S300 Es

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Actualizacin del sndrome antifosfolipdico

51.487
Juan Antonio Ortsa, ngel Zigab y Mara Orerac

a
Unidad de Autoinmunidad. rea de Diagnstico Biolgico. Hospital de la Ribera. Alzira. Valencia.

Unidad de Biologa Molecular. rea de Diagnstico Biolgico. Hospital de la Ribera. Alzira. Valencia. Espaa.
c
Unidad de Gentica. Hospital Universitario Gregorio Maran. Madrid. Espaa.
El sndrome antifosfolipdico fue definido hace 20 aos por Hughes

como el estado tromboflico (arterial y/o venoso) y/o de prdidas fetales
recurrentes en presencia de anticuerpos antifosfolpido, como el anticoagulante lpico o anticardiolipina, acompaado, a veces, de trombocitopenia. Se puede estimar que presenta una prevalencia entre 3-200
casos por 100.000 habitantes; sin embargo, muchos de ellos no son
diagnosticados correctamente. Los episodios trombticos recurrentes
pueden presentarse en cualquier parte del rbol vascular, pero las venas profundas y las arterias cerebrales son las afectadas con mayor
frecuencia. Su amplio abanico de manifestaciones ha llevado a incluirlo en la prctica totalidad de las especialidades clnicas. A pesar del
gran avance efectuado en la comprensin de la etiologa y los mecanismos patognicos del sndrome, su etiologa y etiopatogenia todava no
se conocen con certeza. El tratamiento es difcil debido a la ausencia
de una orientacin clara sustentada en la evidencia cientfica, pero sigue estando basado en los medicamentos anticoagulantes y antiagregantes, tanto para el tratamiento de los problemas vasculares como de
los obsttricos; sin embargo, se detecta una tendencia a reclamar un
tratamiento individualizado del paciente acorde con su riesgo trombtico o de prdida fetal. En esta revisin se pretende, con una exhaustiva bsqueda bibliogrfica sobre el tema en las publicaciones de los
dos ltimos aos, dar una visin del estado actual del conocimiento,
abordando los requisitos diagnsticos, la etiopatogenia, las principales
presentaciones clnicas asociadas, el manejo y el tratamiento de esta
enfermedad, que sigue siendo un reto para el mdico clnico.
Palabras clave: Sndrome antifosfolipdico. Anticuerpos anticardiolipina.

Anticoagulante lpico. Anti-2-glucoprotena. Trombosis.
Antiphospholipid syndrome updating

The antiphospholipid syndrome (APS) was defined 20 years ago by
Hughes as a thrombosis (arterial and/or venous) state and/or recurrent
pregnancy loss in the presence of antiphospholipid antibodies like lupic anticoagulant and/or anticardiolipin, which sometimes coexist
with thrombocytopenia. Although the prevalence of APS is estimated
to be 3 to 200 cases per 100,000 inhabitants, many cases remain
without a proper diagnosis. Recurrent thrombosis events can happen
at any site in the vascular tree, yet most common affected sites are
deep veins and cerebral arteries. As a result of its vast and protean
manifestations, APS is currently being dealt with by most medical
specialties. But despite research advances and improvements in its
knowledge, many features of this syndrome such as its etiology and
pathophysiology are not well understood yet. Standard therapy for vascular and obstetric problems is difficult because of the abscence of
evidence-based guidance and continues to be based on antiplatelet
and anticoagulation drugs. Yet some authors claim individual treatments according to the risk of thrombosis or fetal loss. In this review
we offer, through an extensive bibliographical search of the subject
over the last 2 years, a view of the state-of-the-art of APS including
current criteria for diagnosis, molecular basis, main associated clinical manifestations, management and treatment.
Key words: Antiphospholipid syndrome. Anticardiolipin antibody. Lupus

anticoagulant. Anti-beta2-glycoprotein. Thrombosis.
Correspondencia: Dr. J.A. Orts Costa.

Unidad de Autoinmunidad. rea de Diagnstico Biolgico.
Hospital de la Ribera. Ctra. Alzira.
Corbera, Km 1. 46600 Alzira. Valencia. Espaa.
Correo electrnico: jaorts@hospital-ribera.com
Recibido el 14-1-2003; aceptado para su publicacin el 29-4-2003.
27
El sndrome antifosfolipdico (SAF) fue definido por Hughes

en 1983 como el estado de trombofilia y/o abortos de repeticin, asociado a la presencia de autoanticuerpos antifosfolpido (aFL) a ttulo moderado o alto y acompaado, con cierta
frecuencia (aproximadamente el 30%), de trombocitopenia1.
Actualmente se considera una de las causas ms frecuentes de trombofilia adquirida y accidente cerebrovascular
(ACV) en menores de 50 aos.
La presencia de aFL frente a antgenos treponmicos fue
demostrada en pacientes sifilticos por Wassermann en
1906, mediante la prueba para la deteccin serolgica de
les. En la dcada de 1950 se detect, en enfermos de lupus eritematoso sistmico (LES), la presencia de un anticoagulante que ocasionaba falsos positivos en la prueba serolgica de la sfilis (venereal disease research laboratory
[VDRL]) y que fue conocido, posteriormente, como anticoagulante lpico (AL). Paradjicamente, la presencia del anticoagulante lpico comenz a relacionarse con una elevada
incidencia de embolia y fenmenos trombticos, as como
de prdidas fetales recurrentes.
Un paso decisivo se dio al desarrollarse una prueba especfica (radioinmunoanlisis en fase slida, 200-400 veces
ms sensible que el VDRL) para determinar los anticuerpos
frente a la cardiolipina (aCL), el antgeno primario de la
VDRL2.
Se han empleado diversos sinnimos para el SAF, que se
conoce, indistintamente, como sndrome anticardiolipina,
sndrome antifosfolipdico/protena, sndrome cofactor antifosfolpido, sndrome de Hughes, sndrome de anticuerpos
antifosfolpido; y en Francia es conocido como sndrome
Soulier-Boffa.
Si el SAF no se asocia a LES o a otras enfermedades autoinmunes, se denomina SAF primario; si se presenta asociado
con enfermedades autoinmunes (principalmente LES y artritis reumatoidea), se define como secundario3.
En 1992 se describi un subtipo de SAF de curso fulminante y a menudo fatal (un 50% de fallecimientos a pesar del
tratamiento), con fallo multiorgnico secundario a trombosis
masiva: el SAF catastrfico, que presenta mltiples episodios vasculares oclusivos que afectan, usualmente, a los pequeos vasos que alimentan diferentes rganos y sistemas4.
Los aFL implicados en el SAF son un grupo heterogneo de
autoanticuerpos. La etiologa y patogenia de estos anticuerpos no estn dilucidadas, el gran abanico de manifestaciones clnicas podra explicarse por mltiples mecanismos. Se
presupone que slo un nmero limitado de los aFL inducidos (quiz por una infeccin banal) podran ser patognicos
en individuos genticamente predispuestos5.
Ms del 50% de los pacientes lpicos con aFL acaban desarrollando SAF, cuyo diagnstico y tratamiento es un reto
para las diferentes especialidades clnicas, aunque el pronstico a largo plazo no es, ciertamente, muy optimista, ya
que una gran parte acaba por desarrollar dao orgnico y
ver afectada su funcionalidad6.
Med Clin (Barc) 2003;121(12):459-71
459
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ORTS JA, ET AL. ACTUALIZACIN DEL SNDROME ANTIFOSFOLIPDICO
Requisitos diagnsticos
Bases moleculares, etiologa y etiopatogenia
En 1992 Alarcn Segovia et al7, basndose en criterios clnicos y analticos, clasificaron preliminarmente el SAF en
cierto y probable7. Esta clasificacin se fue redefiniendo y perfilando a lo largo de los aos, modificndose de
acuerdo con los criterios para el diagnstico del SAF concretados en el Sptimo Simposio Internacional sobre Anticuerpos Antifosfolpido y las opiniones de expertos reconocidos8.
Durante el Octavo Simposio Internacional sobre Anticuerpos
Antifosfolpido (Sapporo, 1998), se alcanz un consenso sobre las condiciones que ha de reunir un paciente para considerarse afectado de SAF9. Segn estos criterios, para ser
diagnosticado de SAF (SAF cierto) el paciente debe cumplir, como mnimo, una de las dos condiciones clnicas ms
una de las dos condiciones analticas establecidas. Queda
excluida la presencia de trombocitopenia y algunos criterios
clnicos menores (tabla 1). Estos criterios fueron evaluados
favorablemente al contrastarlos con los del del Colegio Americano de Reumatologa10.
No obstante, estos requisitos estn sujetos a revisin crtica
y, muy probablemente, sern modificados en un futuro
prximo. As, en el Noveno Simposio Internacional sobre
Anticuerpos Antifosfolpido (Tours, 2000) se consider la
definicin de otras dos categorias de SAF: probable y
posible11,12 (tabla 1). Igualmente, los anticuerpos anti-2glucoprotena I (a2GPI) estn sujetos a examen para poder
ser incluidos dentro de los criterios diagnsticos para el
SAF. La asociacin de SAF con otros aFL (antiprotrombina,
antifosfatidilserina, antianexina V, antifosfatidiletanolamina,
etc.), puede permitir nuevas condiciones clasificatorias en
el SAF13.
La gnesis de los anticuerpos en el SAF y sus especificidades antignicas todava no se conocen con exactitud, aunque se esbozan principalmente dos modelos etiolgicos:
uno que atribuye a los aFL un origen infeccioso y el otro,
trombognico. Tambin se han aventurado mltiples mecanismos patognicos explicativos de los fenmenos trombticos y de prdida fetal. Sin embargo, hasta el momento no
se ha podido evidenciar, en seres humanos, una relacin
directa causal entre los aFL y las manifestaciones clnicas
del SAF5,14.
Etiologa infecciosa
La elevada prevalencia de aFL observada en algunas infecciones e infestaciones ha permitido conjeturar el papel inductor de stas en la gnesis de aFP patognicos15. Gharavi
et al16 (fig. 1) han defendido recientemente la existencia de
cierto mimetismo molecular entre determinados eptopos de
origen infeccioso y la 2GPI, por lo que una infeccin generara aFL, que en huspedes susceptibles podran provocar
procesos trombticos. No obstante, la trascendencia clnica
de los aFL en procesos infecciosos todava permanece por
elucidar.
Etiologa trombognica
Se hipotetiza que un proceso patognico primario expondra
fosfolpidos y los aFL apareceran en la respuesta autoinmune de los individuos susceptibles. La 2GPI desempeara
un papel protector frente a la trombosis, y los aFL, generados por exposicin antignica de la 2GPI, seran efecto, no
causa, de la trombognesis17.
TABLA 1
Requisitos diagnsticos para el sndrome antifosfolipdico
A. Requisitos clnicos
Mayores (Sapporo)
A.1. Trombosis vascular
Uno o ms episodios clnicos de trombosis arterial, venosa o de pequeos vasos en cualquier tejido u rgano. Debe confirmarse por tcnicas de
imagen, estudios Doppler y/o histopatologa. Se excluye la trombosis superficial venosa. Histopatolgicamente la trombosis debe estar presente sin
evidencia de inflamacin en la pared de los vasos
A.2. Morbilidad gestacional
A.2.1. Una o ms muertes fetales inexplicadas de fetos morfolgicamente normales (documentados por ecografa o examen directo del feto) en la
semana 10 o posterior de gestacin
A.2.2. Uno o ms nacimientos prematuros de neonatos normales en la semana 34 de gestacin o anterior debidos a preeclampsia, eclampsia o
insuficiencia placental grave
A.2.3. Tres o ms abortos consecutivos espontneos inexplicados antes de la semana 10 de gestacin. Se excluyen anormalidades anatmicas u
hormonales maternas, o bien cromosmicas tanto maternas como paternas
Menores (Tours)
A.3. Dos prdidas fetales espontneas consecutivas antes de la semana gestacional 10. Accidente isqumico transitorio. Trombocitopenia. Anemia
hemoltica autoinmune. Corea. Mielopata transversa. Anormalidades valvulares no reumticas (por engrosamiento o vegetaciones). Livedo. lceras en
pierna. Hemorragia adrenal bilateral. Historia familiar de LES o SAF. ACV? Hipertensin pulmonar primaria? Nefropata con aFL?
B. Requisitos analticos
Mayores (Sapporo)
B.1. IgG y/o IgM aCL presentes a ttulos medios o altos (> 10 GPL/MPL U/ml) en dos o ms ocasiones (separadas por lo menos 6 semanas),
determinadas por un mtodo ELISA con 2GPI como cofactor
B.2. AL presente por lo menos en dos o ms ocasiones (separadas por lo menos 6 semanas) determinado segn las normas de la Sociedad Internacional
de Trombosis y Hemostasis (Subcomit de Anticoagulante Lpico/Anticuerpos Dependientes de Fosfolpidos), siguiendo los pasos:
1. Tiempo de coagulacin dependiente de fosfolpidos (TTPA/TVVR/TPD/tiempo de textarina/tiempo de Taipan) prolongado
2. Fallo en la correccin del tiempo de coagulacin prolongado mediante la adicin de plasma pobre en plaquetas
3. Correccin por adicin de fosfolpidos en exceso
4. Exclusin de otras coagulopatas
Menores (Tours)
B.3. Presencia de a2GPI. Presencia de IgA aCL. Anticuerpos antimitocondriales (M5). Anticuerpos antifosfatidiletanolamina?Antifosfatidilserina?aPT?
Anti-LDL-oxidada?
SAF cierto (Sapporo): 1 requisito clnico mayor (A.1 y/o A.2.) + 1 analtico mayor (B.1 y/o B.2)
SAF probable (Tours): 1 requisito clnico mayor (A.1 y/o A.2) + 1 requisito analtico menor (B.3)
2 requisitos clnicos menores (A.3) + 1 requisito analtico mayor (B.1 y/o B.2.)
SAF posible (Tours): 1 requisito clnico menor (A.3) + 1 requisito analtico mayor (B.1 y/o B.2.)
SAF: sndrome antifosfolipdico; LES: lupus eritematosos sistmico; ACV: accidente cerebrovascular; aFL: anticuerpos antifosfolpido; aCL: anticuerpos anticardiolipina; 2GPI: 2-glucoprotena I; AL: anticoagulante lpico; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado; TVRD: tiempo de veneno de vbora Russell diluido; TPD: tiempo de protrombina diluido; aPT: anticuerpos antiprotrombina; LDL: lipoprotenas de baja densidad. Sapporo: VIII Simposio Internacional sobre aFL9; Tours: IX Simposio Internacional sobre aFL12.
460
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28
Linfocitos B de pacientes con SAF
58LKTPRV64
Pptidos sintticos
Uso de librera
de pptidos en fagos
II
La presencia de aFL se incrementa con la edad, postulndose una relacin causal entre la apoptosis, en la que antgenos ocultos son presentados al sistema inmunitario, y los
aFL inducidos18.
Transmisin hereditaria
Se considera que en un 10% de los casos de SAF pueden
intervenir factores de transmisin hereditaria. Actualmente
se est realizando un estudio multicntrico europeo sobre el
SAF familiar con objeto de identificar su base gentica19.
Los factores genticos especficos de la produccin de aFL
se desconocen, aunque diversos autores apuntan hacia polimorfismos del gen de la 2GPI o a determinados alelos de
antgeno leucocitario humano (HLA) clase II20.
Dianas antignicas
La 2GPI (glucoprotena plasmtica con un peso molecular
de 50 kDa) parece ser el principal, aunque no el nico, cofactor para el reconocimiento de los fosfolpidos aninicos
por los aFL. Es miembro de las protenas de control del
complemento, tambin denominadas superfamilia SCR21.
La funcin fisiolgica de la 2GPI se desconoce; estudios in
vitro han demostrado que inhibe la actividad protrombinasa,
el sistema de coagulacin por contacto y la agregacin plaquetaria inducida por la adenosina 5'-difosfato. Tambin se
ha planteado que la 2GPI podra tener un papel como receptor depurador (scavenger) de los fosfolpidos aninicos
expuestos tras la apoptosis22.
La protrombina es tambin una diana antignica frecuente
para los aFL. Los anticuerpos antiprotrombina (aPT) reconocen la superficie de las clulas activadas, donde hay una
mayor densidad antignica, y representan, aproximadamen-
133TLRVYK138
IV
Clulas hibridoma productoras

de anticuerpos anti-B2GPI
Etiologa apopttica
29
Fig. 1. La anti-b2-glucoprotena I
(2GPI) es una glucoprotena altamente glucosilada con 5 dominios
sushi, que interacciona con los fosfolpidos de membrana a travs de
su dominio V, rico en lisina. A partir
de linfocitos B de pacientes con sndrome antifosfolipdico (SAF) se han
obtenido a2GPI monoclonales. Al
enfrentarlos con una librera de pptidos en fagos, se ha visto la existencia de al menos tres hexapptidos
localizados en diferentes dominios
de la molcula de 2GPI. El pptido
133
TLRVYK138, segn Blank et al15,
puede comportarse como una de las
dianas de los a2GPI patognicos.
III
208KDKATF213
+ + + + +
te, dos tercios de los AL caracterizados en pacientes con

SAF. En ocasiones aparecen tipos de alta afinidad que producen hipoprotrombinemia. Este hecho es frecuente en nios con complicaciones hemorrgicas asociadas23.
Otras dianas antignicas identificadas, adems de la 2GPI
y la protrombina son: trombomodulina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina, fosfolipasa A2, quiningenos de bajo y alto peso molecular, anexina V, factor XI, factor XII, protena C, protena C activada
(PCA), factor H del complemento, y protena S24. En algunos
pacientes se han encontrado aFL que reconocen a la heparina y que inhiben la formacin de los complejos antitrombina (AT-III). Los aFL podran mostrar reaccin cruzada contra las lipoprotenas de baja densidad (LDL) oxidadas
(LDLox) y, por ello, estar asociados con un aumento en el
riesgo de aterosclerosis25.
La marcada heterogeneidad de estos aFL, incluso en un
mismo paciente, como recientemente se ha demostrado por
anlisis clonal, se suma a las dificultades para definir la respuesta patognica de los aFL26.
Mecanismos patognicos propuestos
1. Prdida fetal. La anexina V se dispone sobre las membranas fosfolipdicas cubrindolas con un entramado que bloquea la capacidad de los fosfolpidos para participar en las
reacciones de la coagulacin27. De este modo, ejercera una
funcin trombomoduladora en la circulacin placentaria. La
eliminacin de anexina V de la superficie celular por los aFL
dejara expuesta la membrana apical de los sincitiotrofoblastos, con el consiguiente incremento de la actividad trombtica. Las clulas endoteliales en cultivo tambin expresan
gran cantidad de anexina V, y su exposicin a agentes quelantes o a anticuerpos antianexina V tambin provoca la coagulacin del plasma en contacto con ellas, por lo que se
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Formacin de fibirina
Formacin de fibirina
Xa-Va
IXa-VIIIa
TF-VIIa
IIa
Xa-Va
Sin anexina V
IIa
X, XI
Con anexina V y aFL
B
Anexina V
aFL
Cofactor
Membrana celular
Con anexina V
Fig. 2. Hiptesis de la desorganizacin de la capa de anexina V por los anticuerpos (aFL). A: los fosfolpidos aninicos de la superficie de la membrana celular
actan como cofactores para el ensamblaje de los complejos de la coagulacin: TF-VIIa; IXa-VIIIa y Xa-Va. La presencia de los fosfolpidos acelera la formacin
de fibrina. B: la anexina V forma una capa que recubre los fosfolpidos aninicos de la membrana celular y les impide participar en las reacciones de coagulacin. C: en presencia de aFL, la capa de anexina V se desorganiza por interaccin directa de los aFL o a travs de cofactores unidos a los fosfolpidos de membrana. De este modo queda expuesta la superficie celular que puede intervenir en los procesos de coagulacin promoviendo la trombosis.
supone que debe tener un papel similar en la interfase sangre-pared vascular de la circulacin sistmica. Los aFL interferiran en la formacin de la capa antitrombtica de anexina V, con lo que ocasionaran una mayor disponibilidad de
los fosfolpidos para el proceso coagulativo (fig. 2). Basndose en la competicin entre la anexina V y los aFL, se ha
desarrollado un mtodo para determinar la presencia de
aFL plaquetarios en el SAF28.
Los aFL tambin pueden originar abortos mediante otros
mecanismos como son: a) fallo en la invasin de la endovasculatura por los trofoblastos; b) disminucin en la produccin de interleucina (citocina favorecedora de la gestacin) y
del factor estimulador de las colonias de granulocitos; c) alteracin de la secrecin placentaria de gonadotropina corinica, y d) la activacin del complemento en la placenta, lo
que producira dao fetal29.
2. Activacin plaquetaria. En pacientes con SAF se detecta
la existencia de plaquetas activadas, y los aFL pueden estimular la agregacin plaquetaria, bien aumentado la concentracin de agonistas o actuando directamente sobre las plaquetas aglutinadas. Los aFL podran desequilibrar la sntesis
de eicosanoides, confirindoles un carcter protrombtico.
Tambin se ha descrito que los aFL inducen activacin plaquetaria incrementando la expresin de los marcadores de
superficie GPIIb/IIIa (CD41a) y GPIIIa (CD61). Esta activacin es abolida por la hidroxicloroquina, frmaco utilizado
con xito en la profilaxis trombtica de pacientes afectados
de SAF secundaria30.
462
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3. Activacin endotelial. Los aFL reconocen, daan y/o activan las clulas endoteliales cultivadas31. Algunos de los enfoques teraputicos al SAF tienen como objetivo prevenir
este efecto de activacin endotelial32. En los pacientes de
SAF con trombosis arterial hay un aumento en los valores
plasmticos de endotelina 1, que podra desempear un
papel en la modulacin del tono vascular y la oclusin arterial trombtica. Algunos aFL que reconocen la anexina V inducen apoptosis en las clulas endoteliales.
4. Aterosclerosis. Datos indirectos de estudios en animales y
observaciones in vitro apoyan la hiptesis de que los aFL
aceleran el desarrollo de las placas de ateroma33, aunque
otros autores no han encontrado esta correlacin34.
Se ha demostrado que las cardiolipinas oxidadas son eptopos para muchos aCL y que tanto la 2GPI como las LDLox
comparten eptopos reconocidos por aFL monoclonales. Por
otra parte, se ha observado que ttulos altos de aCL son un
factor de riesgo independiente para el engrosamiento de la
ntima media.
5. Otros efectos protrombticos. Los aFL pueden inducir
una resistencia adquirida de la PCA35. En pacientes afectados de LES y con resistencia a la PCA se ha demostrado
una prevalencia aumentada de trombosis arterial y prdidas
fetales36. Los aFL tambin podran incrementar la actividad
del factor tisular y la generacin de Xa a travs de la supresin del sistema inhibitorio del factor tisular37. Algunos aFL
tienen reaccin cruzada con la heparina y las molculas heparinoides, inhibiendo la activacin de la AT-III por stas.
30
Se han descrito anticuerpos antitrombina que interfieren en

la unin AT-III-trombina impidiendo la inactivacin de esta
ltima38. La fibrinlisis podra estar inhibida en el SAF, donde se observa una elevacin de los valores del inhibidor del
activador del plasmingeno de tipo 1 (PAI-1)39.
Cabe destacar el efecto sinrgico que los genotipos tromboflicos tienen en los pacientes con SAF40. As, la presencia
de los alelos del factor V Leiden, PT G20210A y MTHFR
C677T, implica una mayor probabilidad de sufrir trombosis
y desarrollar un SAF catastrfico. Igualmente, la presencia
simultnea de anticuerpos frente a la protena S, adems de
los a2GPI, se asocia con un mayor registro de episodios
trombticos41. La alta prevalencia de hiperhomocisteinemia
(31%) encontrada en pacientes con SAF puede tambin
contribuir a una mayor gravedad de la enfermedad42.
Aspectos analticos
Los aFL son una familia heterognea de inmunoglobulinas
cuya especificidad se ha definido experimentalmente. Se ha
demostrado que estos anticuerpos presentan distintas afinidades hacia diversas protenas asociadas a fenmenos
trombticos. Las determinaciones de anticoagulante lpico,
aCL y a2GPI no son en absoluto excluyentes sino complementarias, puesto que no detectan los mismos anticuerpos.
Hay concordancia parcial entre los aFL; as el 80% de los
pacientes con anticoagulante lpico tienen aCL, aunque
menos del 50% de los pacientes con aCL presenta anticoagulante lpico. De los tres aFL manifiestamente tromboflicos, ninguno en concreto ha mostrado, segn los estudios
publicados, ser ms importante que el resto; por tanto, la
realizacin de anlisis mltiples suele ser necesaria3. No
obstante, un reciente estudio sobre la exactitud diagnstica
para el SAF concluye que una simple determinacin de
IgG/IgM aCL o a2GPI es suficiente para detectar un SAF
cuando los pacientes presentan 4 o ms criterios diagnsticos del mismo43.
Se ha considerado que los anticuerpos antianexina V pudieran ser un factor de riesgo para abortos de repeticin44.
Tambin se han propuesto, sin evidencias concluyentes, la
presencia de anticuerpos antifosfatidilserina, antifosfatidiletanolamina y aPT como criterios diagnsticos del SAF45.
Anticoagulante lpico
El denominado anticoagulante lpico es una poblacin heterognea y no definida de inmunoglobulinas (principalmente de los tipo IgG, IgM e IgA) con actividad anticoagulante,
dirigidas fundamentalmente hacia la 2GPI y la protrombina
como eptopos. Esta denominacin tradicional induce a
error, puesto que gran parte de los pacientes que presentan
anticoagulante lpico no estn afectados de LES. Aproximadamente dos tercios de los anticoagulantes lpicos en pacientes con SAF tienen actividad antiprotrombina44.
Para la determinacin del anticoagulante lpico se precisa
un cuidadoso estudio analtico siguiendo las recomendaciones de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia23.
La determinacin del anticoagulante lpico es funcional y se
basa en su efecto interferente al prolongar las pruebas de
coagulacin dependientes de fosfolpido, fundamentalmente: tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), tiempo de coagulacin caoln (TCC), tiempo de tromboplastina
tisular (TTT), tiempo de protrombina diluido (TPD) y tiempo
de veneno de vbora Russell diluido (TVVRD). Para el cribado es preciso realizar, al menos, dos pruebas distintas antes
de descartar un anticoagulante lpico, ya que no existe una
31
determinacin completamente especfica. Es preferible la

utilizacin de reactivos altamente sensibles a la deteccin
del anticoagulante lpico en el TTPA46.
El TVVRD es ms sensible que el TCC como predictor del
riesgo trombtico y se perfila como el de eleccin para el
cribado (con baja concentracin de fosfolpidos) y para la
confirmacin (con alta concentracin de fosfolpidos) del
anticoagulante lpico. Si la prueba de cribado se realiza con
diferentes concentraciones de fosfolpidos y se refiere a
un plasma normal, se incrementa notablemente su sensibilidad47. La utilizacin de plaquetas como sustrato fosfolipdico no es recomendable.
La determinacin del anticoagulante lpico tiene mayor especificidad, pero menor sensibilidad diagnstica que la de
los aCL para el SAF, aunque la mayora de los pacientes
con SAF son positivos a ambos48. La presencia de anticoagulante lpico se muestra como el factor de riesgo ms importante para el desarrollo de episodios trombticos en pacientes con aCL44.
Anticuerpos anticardiolipina
Los aCL pertenecen (al igual que el anticoagulante lpico) a
distintos isotipos, fundamentalmente a: IgG, IgM e IgA. La
cardiolipina, tambin conocida como difosfatidilglicerol, es
un complejo antignico constituido principalmente por fosfolpidos de la membrana mitocondrial.
El descubrimiento de que los anticuerpos iban dirigidos,
preferentemente, no hacia el antgeno cardiolipina, sino
contra la 2GPI llev a su utilizacin como cofactor en la determinacin de aCL; este hecho y la introduccin de placas
de alta exposicin antignica han mejorado sustancialmente
la sensibilidad analtica y clnica44.
El isotipo IgG aCL es el que mejor se correlaciona con los fenmenos trombticos. Existen discrepancias en la concordancia del isotipo IgA con la IgG y los isotipos de a2GPI, as
como sobre su carcter trombtico, y algunos autores encuentran mayor relacin del isotipo IgA con trombocitopenia, manifestaciones cutneas y vasculitis49.
Como la determinacin de aCL presenta mayor sensibilidad
diagnstica para el SAF (aunque menor especificidad) que
la del anticoagulante lpico y los a2GPI, es un mtodo adecuado de cribado para poblaciones de riesgo con baja razn
de verosimilitud para el SAF como, por ejemplo, mujeres
embarazadas o pacientes que han padecido algn episodio
isqumico.
Anticuerpos anti-2-glucoprotena I
Los a2GPI son anticuerpos de baja afinidad, cuya unin a
los eptopos es dependiente de la densidad antignica en el
sistema analtico (requiriendo un umbral). De los isotipos de
a2GPI: (IgG, IgM e IgA) es la IgG (como en el caso de aCL)
el que mejor se correlaciona con la presencia de anticoagulante lpico y con los principales fenmenos del SAF. No
obstante, algunos autores han observado tambin una excelente relacin entre el isotipo IgA y algunas presentaciones
clnicas de SAF y han aconsejando la determinacin conjunta de los isotipos IgG e IgA50.
Los a2GPI son ms especficos y poseen mayor valor predictivo positivo (VPP) que los aCL para el SAF51. Sin embargo, los a2GPI no se consideran un factor de riesgo trombtico independiente de los aCL52.
Por otra parte, se estn mejorando sustancialmente los procedimientos analticos tanto de los aCL como de los a2GPI,
introducindose patrones internacionales y de anticuerpos
monoclonales53.
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463
Prevalencia y riesgo asociado
Entidades clnicas asociadas y presentaciones
Prevalencia de los anticuerpos antifosfolpido y riesgo asociado
Puesto que el SAF est ligado a la aparicin de fenmenos

trombticos de tipo microangioptico, su patologa depender de la naturaleza y el tamao de los vasos afectados, de
si la presentacin es aguda o crnica, y de los rganos implicados.
Ante un paciente con SAF, es aconsejable la realizacin de
una resonancia magntica (RM) cerebral, para descartar
posible infartos asintomticos, y un ecocardiograma para
detectar valvulopatas.
La posibilidad de un SAF y, por consiguiente, la determinacin de aFL ha de considerarse en las siguientes situaciones
clnicas: a) tromboembolia venosa (idioptica, asociada a enfermedad autoinmune o sin historia familiar); b) trombosis
arterial (especialmente en jvenes sin historia de aterosclerosis); c) ACV inexplicado o asociado a enfermedad autoinmune; d) trombosis venosa cerebral, y e) mujer con prdidas fetales recurrentes o tardas (segundo o tercer trimestres)23.
Se ha estimado una prevalencia de aCL y anticoagulante

lpico de entre el 1 y el 8%18,54, pero los trabajos que valoran su riesgo trombtico asociado son contradictorios. As,
en un metaanlisis se concluye que existe un riesgo incrementado de trombosis en aquellos sujetos sin episodios previos ni LES, pero con valores de anticoagulante lpico o aCL
por encima de la referencia, considerando la presencia de
anticoagulante lpico como un factor de riesgo ms importante que la de aCL55. Otros autores han observado que,
cuanto mayor es el ttulo de aCL, mayor es la probabilidad
de desarrollar un SAF53. Sin embargo, un estudio prospectivo reciente56 demuestra que la presencia de aFL en sujetos
sanos no es factor de riesgo de tromboembolia venosa, aunque s que lo es, segn otro trabajo, en pacientes con LES57.
Los estudios transversales de aFL en el LES subestiman su
prevalencia real, puesto que los pacientes con LES pueden
producir estos anticuerpos intermitentemente. Pese a todo,
en los pacientes con LES la prevalencia de aFL se sita en
un intervalo del 17-44% para aCL, del 15-34% para el anticoagulante lpico y del 23-50% de a2GPI. Otras enfermedades del tejido conjuntivo con relativa frecuencia de aCL
son la artritis reumatoidea (AR) (16%), la enfermedad mixta
del tejido conjuntivo (9%), la polimiositis (8%) y las vasculitis (7%)3.
En pacientes con prpura trombocitopnica autoinmune y
trombocitemia esencial la presencia de aFL se asocia como
un importante factor de riesgo para el desarrollo del SAF58.
Los estudios que asocian la presencia de aFL a un mayor
riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) o ACV son contradictorios59.
En poblacin peditrica afectada de LES la prevalencia de
aFL se ha establecido en torno al 65%; sin embargo, la frecuencia de episodios trombticos en nios es baja, probablemente por falta de factores de riesgo adicionales en los adultos, que podran actuar como condicin necesaria. Esta alta
prevalencia de aFL no patognicos pudiera ser debida a una
mayor frecuencia de infecciones comunes adquiridas60. Recientemente se ha creado, para su seguimiento y evaluacin,
un registro europeo de nios con madres afectadas de SAF61.
Prevalencia del sndrome antifosfolipdico
Un 82% de los pacientes afectados son mujeres (relacin
de 5:1 con los varones) y la diferencia se acenta cuando
se trata de SAF secundario.
Un 85% son diagnosticados de SAF entre los 15-50 aos62.
En un 3% se presenta en menores de 15 aos y el SAF se
considera el principal responsable de la mayora de los episodios trombticos en poblacin peditrica63. En un 13% el
primer episodio ocurre a partir de los 50 aos, en este caso
es ms prevalente entre varones que en mujeres (2:1), lo
que indica (al igual que en el LES) una influencia hormonal
en el desarrollo de la enfermedad. Un 53% de los SAF son
primarios y el resto (36%), secundarios, principalmente a
LES62. Se ha estimado que un 30% de los pacientes afectados de LES presentan SAF. El 44% de los enfermos de lupus
con ttulos altos de aCL presentan fenmenos trombticos; la
cifra se reduce al 29% cuando los ttulos son bajos. En un
seguimiento a 7 aos, hasta un 30% de pacientes con LES y
aFL acaban desarrollando SAF; cuando el estudio se prolonga a 20 aos, esta cifra aumenta hasta un 50-70%3.
Indirectamente, a partir de la prevalencia del LES, que es mejor conocida, podemos inferir que la prevalencia del SAF oscilara entre 3-200/100.000 habitantes, segn poblaciones.
464
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Principales entidades clnicas asociadas

Lupus eritematoso sistmico y otras enfermedades
autoinmunes
El LES es la entidad clnica asociada a SAF por excelencia.
Se estima que un 10-20% de los pacientes con LES desarrollarn SAF secundario. Los pacientes con SAF secundario
(36%) presentan una clnica similar a la del SAF primario,
aunque se ha descrito una mayor prevalencia de artritis, livedo reticularis, trombocitopenia, leucopenia, disminucin de
C4, anemia hemoltica autoinmune y valvulopata cardaca62.
El SAF tambin se puede presentar en otras enfermedades
autoinmunes, como la AR, sndrome de Sjgren, esclerosis
sistmica, vasculitis sistmica, miositis, enfermedad mixta
del tejido conjuntivo, enfermedad de Behet, hepatitis autoinmune y sarcoidosis, entre otros, siendo la ms frecuente
la AR. La escasa prevalencia de algunas presentaciones facilita su descripcin en la bibliografa como casos clnicos.
Infecciones e infestaciones
Numerosas referencias constatan la presencia de aFL asociados a enfermedades infecciosas por distintos agentes, vricos o parasitarios: Treponema pallidum, Mycobacterium
leprae, Mycoplasma penetrans, Salmonella typhi, Helicobacter pylori, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
(entre un 50 y 80% de los pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana terminales presentan aFL64), virus de
las hepatitis A, B y C, citomegalovirus, y virus de EpsteinBarr, baculovirus, parvovirus B19, rubola, fiebre Q, Borrelia burgdorferi, leptospirosis, leishmaniasis, malaria, amebiasis, entre otros.
La alta prevalencia de aFL en algunas infecciones o infestaciones no ha podido correlacionarse clnicamente, hasta
ahora, con el desarrollo del SAF, siendo generalmente los ttulos bajos. Es ms, se ha considerado que los anticuerpos
generados bajo estos procesos infecciosos no suelen ser
tromboflicos, y se ha comprobado que, a diferencia de los
producidos por enfermedades autoinmunes o los no ligados
a enfermedad de base (SAF primario), carecen, en su mayora, de la capacidad de unin de los aCL a la 2GPI65. Pudiera haber una reaccin cruzada entre los antgenos de los
agentes infecciosos y los fosfolpidos que condujera al desarrollo de aFL, o tratarse simplemente de un epifenmeno
del proceso infeccioso. Por tanto, mientras no existan certezas clnicas sobre su capacidad trombognica, no se debera referir como SAF secundario a procesos infecciosos.
32
Principales presentaciones clnicas del sndrome

antifosfolipdico
Trombosis venosa profunda y trombosis arteriales
La trombosis venosa profunda (TVP) es la manifestacin clnica ms frecuente del SAF, sucede en un 29-55% de los
pacientes que son controlados durante al menos 6 aos3.
Dentro de la TVP, la de las extremidades inferiores es la
ms usual, seguida por la tromboembolia pulmonar, que se
presenta en un tercio de los pacientes con TVP y SAF66, las
de las venas torcicas, abdominales (principalmente de la
vena cava inferior o superior) y plvicas. Se estima que un
15% de las TVP son debidas a la presencia de aFL23.
Las trombosis arteriales, aunque menos frecuentes que las
venosas, cursan, en mayor proporcin, con episodios isqumicos o necrticos, suelen afectar a los miembros superiores y a las arterias plvicas o abdominales. Los estudios de
imagen proporcionan una excelente herramienta diagnstica para localizar las trombosis que pueden ser multiorgnicas y en sitios inusuales. Las trombosis recurrentes suelen
mantenerse dentro del sistema afectado, es decir venosavenosa y arterial-arterial23.
Vasculitis
La verdadera vasculitis se observa raramente en el SAF y se
atribuye a los fenmenos trombticos. En el SAF secundario
se considera originada por el LES. La presentacin clnica
es indistinguible de las microangiopatas (sndrome hemoltico-urmico, prpura trombtica trombocitopnica, prpura de Schonlein-Henoch)3.
Manifestaciones abdominales
La mayor parte de las complicaciones abdominales del SAF
corresponden a trombosis venosas (72%) y, dentro de stas,
las profundas son las ms frecuentes (39%)62. La posibilidad
de un SAF debe considerarse cuando la tomografa computarizada (TC) abdominal muestra infartos multiorgnicos.
Se ha considerado el SAF como la segunda causa etiolgica
no neoplsica del sndrome de Budd-Chiari67.
La afectacin gastrointestinal es infrecuente y slo se han
descrito casos clnicos aislados.
Manifestaciones cardacas
La frecuencia de anomalas valvulares cardacas en pacientes con SAF es, dependiendo de los autores del 12-63%, la
mayora sin trascendencia clnica, siendo la insuficiencia mitral la ms frecuente (91%)62. Tambin se ha descrito una
mayor prevalencia de disfuncin diastlica, en particular del
ventrculo derecho. Se aconseja un control ecocardiogrfico
en todo paciente diagnosticado de SAF68. Adems, los pacientes con SAF pueden desarrollar una endocarditis de Libman-Sacks por deposicin de aCL y componentes del complemento69.
Un 23% presenta oclusiones arteriales cardacas3 y un 57%
muestra una tendencia a desarrollar una placa ateromatosa
carotdea. Entre el 5,5 y el 12% presenta IAM y un 5,5%,
angina62. La prevalencia del SAF primario en pacientes que
han sufrido un IAM es superior que la de la poblacin normal, y es especialmente destacable en los jvenes.
sis venosa en extremidades) y constituye un factor de mal

pronstico. El diagnstico de SAF se debe considerar ante
una tromboembolia, una hipertensin pulmonar o portopulmonar66. La presencia de hipertensin pulmonar en el embarazo complicado con un SAF incrementa notablemente el
riesgo de mortalidad posparto, y precisa una aproximacin
multidisciplinaria en el tratamiento de estas pacientes70. Se
ha descrito un sndrome pulmonar-renal causado por SAF71.
La asociacin de la hipertensin pulmonar con la portal (hipertensin portopulmonar) tambin se ha registrado en casos de SAF72.
Manifestaciones neurolgicas
La trombosis arterial cerebral es, despus de la TVP, la manifestacin ms frecuente de trombosis en el SAF. Las manifestaciones neurolgicas ms usuales incluyen migraa,
ACV, accidente isqumico transitorio, epilepsia, demencia
multiinfarto, mielitis transversa y corea. Muchos pacientes
jvenes afectados de SAF padecen un ACV como consecuencia de una embolia originada por una valvulopata mitral o artica23.
La afectacin cerebral del SAF puede mimetizar a la esclerosis mltiple y es difcil distinguir ambas entidades, sin que
las tcnicas de imagen como la RM sirvan de ayuda. La determinacin de aFLP debera ser habitual en el diagnstico
diferencial de la esclerosis mltiple73.
Segn algunos autores, la isquemia cerebral podra considerarse un criterio neurolgico dentro del diagnstico del SAF74.
Histolgicamente, se han descrito en el SAF las siguientes
afectaciones neurolgicas: proliferacin vascular, endarteritis obliterante, hemorragia y depsito de hemosiderina; la
vasculitis necrosante no es un hallazgo usual. Tras la afectacin cerebral, la cerebelar es la ms frecuente, seguida de
mielopata y neuritis ptica73.
En un estudio se ha observado que el 56% de los pacientes
con SAF y presencia de anticoagulante lpico eran dementes y con mayor edad que los restantes; adems, la mitad
de ellos presentaban dao cerebral objetivado por TC, lo
que apunta a un papel etiolgico importante de los aFL en
el desarrollo de la demencia con la edad75.
Recientemente se ha demostrado experimentalmente en ratas que aparece dao neurolgico 18 semanas despus de
su inmunizacin con 2GPI76.
Manifestaciones cutneas
La manifestacin de livedo reticularis ha sido una caracterstica del SAF (24%)62, aunque no se ha incluido entre los criterios diagnsticos (tabla 1). Puede asociarse a episodios de isquemia cerebrovascular, el denominado sndrome de
Sneddon, que puede iniciarse con demencia. Este sndrome
tiene una prevalencia de aFL de alrededor del 41% y, en estos casos, cursa frecuentemente con soplos de insuficiencia
mitral audibles, livedo reticularis menos extensa y suele
acompaarse de hipertensin arterial (HTA). La determinacin de aFL se ha revelado de inters para clasificar en diferentes subclases a los pacientes con sndrome de Sneddon77.
En casos avanzados de SAF se pueden producir fenmenos
isqumicos en zonas acras con necrosis y gangrena digitales.
Manifestaciones renales
Manifestaciones pulmonares
La tromboembolia pulmonar se presenta en un tercio de los
pacientes con TVP y SAF. La hipertensin pulmonar se ha
descrito con baja frecuencia (1,8-3,5%) en el SAF, puede
ser de origen trombtico o emblico (secundario a trombo33
Se han descrito mltiples complicaciones renales del SAF:

microangiopata trombtica (fundamentalmente), trombosis
venosa renal, infarto renal, HTA secundaria a la microangiopata y/o infarto renal78, estenosis arterial renal e hipertensin maligna y glomerulonefritis. Algunos pacientes slo maMed Clin (Barc) 2003;121(12):459-71
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nifiestan una ligera proteinuria, mientras que otros acaban

desarrollando un fallo renal progresivo con sndrome nefrtico, sedimento urinario activo e hipertensin. La HTA y la insuficiencia renal son ms prevalentes, pero con mejor pronstico, en el SAF que en la afeccin renal por LES, en la
que un tercio de los pacientes desarrolla glomerulonefritis
que conduce, con frecuencia, a sndrome nefrtico. El SAF
debera considerarse en el diagnstico diferencial del sndrome hemoltico-urmico.
En enfermos crnicos renales dializados, la presencia de
aFL se ha asociado con una alta incidencia de episodios coagulativos en hemodilisis. En trasplantados renales, se
considera un factor de riesgo importante para la supervivencia del injerto. El cribado para aFL en los candidatos a trasplante renal es de utilidad para indicar qu pacientes se beneficiaran de tratamiento anticoagulante79.
Insuficiencia suprarrenal
El SAF es una etiologa infrecuente (8%) de hemorragia suprarrenal, pero debe tenerse en consideracin como causa
de insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison) por hemorragia o infarto. Se aconseja un cribado para
aFL en aquellos pacientes aquejados de hipoadrenalismo
con dao abdominal y debilidad o astenia no justificadas. El
tratamiento esteroideo sustitutivo es el tratamiento obligado,
seguido por la anticoagulacin80.
Manifestaciones hematolgicas
La trombocitopenia es la manifestacin clnica ms frecuente del SAF, despus de la TVP. Pese a que un 20-40% de
los pacientes con SAF la presentan durante su evolucin,
no se ha incluido entre los criterios diagnsticos vigentes
para el diagnstico del SAF (tabla 1). No existen diferencias
clnicas o serolgicas entre los pacientes afectados de SAF
con trombocitopenia y aquellos que no la presentan. Normalmente es moderada y no suele cursar con episodios hemorrgicos ni precisar tratamiento. Su prevalencia es similar
tanto en el SAF primario como en el SAF secundario. Aunque la trombocitopenia grave y sus complicaciones hemorrgicas son poco habituales, se correlaciona con un incremento de mortalidad en pacientes con SAF secundario81. Si
la cifra de plaquetas desciende por debajo de 50 x 109/l, se
recomienda la administracin de corticoides a dosis altas;
otros tratamientos alternativos son las inmunoglobulinas por
va intravenosa, el cido acetilsaliclico y/o la cloroquina, el
danazol, la ciclofosfamida y la esplenectoma.
La anemia hemoltica se observa en un 10% de los casos62.
Manifestaciones oftalmolgicas
Los fenmenos oclusivos vasculares oftalmolgicos (trombticos y retinopata isqumica) aparecen entre un 0,5-15%
de los pacientes con SAF primario. El SAF debe ser considerado en el diagnstico diferencial de las enfermedades
vasculares retinianas cuando no concurran los factores de
riesgo habituales en stas (p. ej., diabetes). Aparece tortuosidad venosa en un 70% de los pacientes con SAF, y en
ms de la mitad de estos casos se asocia a oclusin que
puede ser arterial y mltiple. Otros hallazgos son neuritis isqumica, neovascularizacin retiniana, edema del nervio
ptico, hemorragia vtrea y cambios en el epitelio pigmentario retiniano82.
La determinacin de aFL est justificada en todos los casos
de oclusiones vasculares retinianas sin una etiologa evidente.
Un examen meticuloso del fondo de ojo muestra alteraciones
significativas, no siendo imprescindible la angiografa83.
466
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Manifestaciones obsttricas y de infertilidad

Durante el embarazo y posparto de la paciente afectada de
SAF coexisten dos problemas: a) el riesgo de trombosis
propio del estado gestacional (un 1,8% de las embarazadas de 20-40 aos padecen TVP durante la gestacin y
posparto), aadido al de un estado tromboflico propio del
SAF, y b) el peligro de prdida fetal inherente al SAF (5075% en el primario e incluso superior en el secundario). En
cualquier caso, la gestacin de una paciente con SAF se
considera de alto riesgo y debe inducirse el parto o practicarse una cesrea si aparecen signos de oclusin de la arteria umbilical o de sufrimiento fetal. Se debe solicitar, antes
del embarazo o durante las primeras semanas gestacionales, la determinacin de aFL a la mujer con prdidas fetales recurrentes.
Est aceptado que el SAF es el causante de un 7-48% de
las prdidas fetales (de la semana 10 de gestacin en adelante) recurrentes (tres o ms) que no tienen causa conocida.
Tambin se le supone responsable de prdidas preembrionarias (hasta la cuarta semana gestacional) y embrionarias (de
la semana 5 a la 9 de gestacin)84.
La presencia de aFL (a ttulos moderados o altos) se considera asociada a morbilidad durante la gestacin. Sin embargo, la concurrencia de otros efectos adversos, como
preeclampsia, parto prematuro, desprendimiento de placenta o retraso de crecimiento intrauterino, no se considera en todos los estudios realizados y distorsiona las conclusiones.
Un reciente estudio longitudinal en embarazadas con aFL y
abortos recurrentes demuestra que la presencia de anticuerpos antinucleares es un predictor independiente de
evolucin a conectivopata85.
Las ltimas revisiones (incluyendo un metaanlisis) coinciden en afirmar que los estudios prospectivos no encuentran
relacin significativa entre la ausencia-presencia de aFL y el
xito-fracaso de la fertilizacin86,87. Actualmente no est justificado el tratamiento con heparina o antiagregantes para
incrementar la fertilizacin88.
Sndrome antifosfolipdico catastrfico
Para el diagnstico de SAF catastrfico (SAFC) se considera
que debe haber oclusin microvascular como mnimo en
tres rganos. El diagnstico por imagen puede ser fundamental para objetivar microinfartos subclnicos89,90. Suele
presentarse en pacientes con SAF primario o secundario a
LES; en raras ocasiones sucede en pacientes con otras enfermedades autoinmunes y adems puede presentarse en
pacientes sin historia trombtica previa.
Se han identificado como posibles factores desencadenantes
de la tormenta trombtica del SAFC la infeccin concomitante (35%), ingestin de frmacos, trauma o procedimiento
invasivo o quirrgico (13%), abandono del tratamiento anticoagulante (8%), tumores (8%), desequilibrio hormonal (incluido el tratamiento con anticonceptivos orales, especialmente cuando la dosis de estrgenos es elevada) y estado
tromboflico preexistente. De todos ellos, la infeccin parece
ser el ms frecuente91.
La trombosis masiva es, preferentemente, microangioptica
(principamente de los vasos que irrigan rganos intraabdominales), aunque en aproximadamente un 15-20% se desarrolla en grandes vasos (como la TVP complicada con embolia pulmonar) y con oclusiones arteriales (fundamentalmente
cerebrales y perifricas). La afectacin renal es la ms frecuente (78%), seguida de la pulmonar (66%), cardaca
(50%), dermatolgica (50%), gastrointestinal, suprarrenal y
del sistema nervioso central, aunque la mayora de los pa34
TABLA 2
rganos y sistemas afectados por el sndrome antifosfolipdico catastrfico93
Sistema
nervioso central
Gastrointestinal
y abdominal
Piel
Corazn
Adrenal
Hematolgico
Rin
Pulmn
Microtrombos y microinfartos cerebrales. Confusin, desorientacin, semicoma y coma. Pueden observarse hemiplejas e incluso
ataques epilpticos. Se ha documentado mononeuritis mltiple como resultado de dao vascular en nervios secundarios perifricos
En un tercio de los pacientes. La afectacin heptica es frecuente, pero los infartos hepticos son raros. Se ha descrito pancreatitis
trombtica. La ulceracin isqumica del tracto gastrointestinal puede conducir a perforacin y muerte por mediastinitis o peritonitis
Livedo reticularis, isquemia digital con gangrena franca, necrosis drmica superficial y ulceracin isqumica de las extremidades
Hipotensin y fraccin de eyeccin reducida. El IAM es infrecuente. Tambin se pueden encontrar lesiones valvulares o trombosis
intracardacas
El infarto hemorrgico de las glndulas suprarrenales causa una alta frecuencia de afectacin adrenal. Uno de los principales factores
predisponentes es la embolia pulmonar
Se ha descrito trombocitopenia en un 60%, anemia hemoltica en el 39%, CID (19%) y esquistocitos en el 9%
Microangiopata renal trombtica. Hipertensin (a veces de tipo maligno). Pueden encontrarse infartos renales, si se afectan grandes
vasos. Un 25% requieren dilisis
Sndrome del distrs repiratorio del adulto. Embolia pulmonar mltiple (con o sin infartos). Tpicas manifestaciones del sndrome
antifosfolpido pulmonar: hemorragia pulmonar alveolar, infiltracin intersticial, capilaritis, edema pulmonar. La oclusin de la
arteria principal pulmonar es rara. Una infeccin puede estar subyacente o sobreimpuesta
IAM: infarto agudo de miocardio; CID: coagulacin intravascular diseminada.
TABLA 3
Diagnstico diferencial del sndrome antifosfolipdico catastrfico (SAFC)
SAFC
PTT
Mecanismos trombticos
Autoanticuerpos (?)
Dianas antignicas
2GPI, PT, anexina V,
Localizacin anatmica de la trombosis
Microvasculatura
Esquistocitos
Plaquetas
Factores de la coagulacin
Productos de degradacin de la fibrina
Anticuerpos antifosfolpido
/+
N
N
+++
TIH
CID
Autoanticuerpos/
Anticuerpos contra factores
ausencia enzimtica
plaquetarios que forman
complejos con heparina
Metaloproteasa que Heparina-factor plaquetario 4
rompe el factor
von Willebrand
Microvasculatura
Arterial/venosa/microvasculatura
(inusual)
+++
Raramente
N
N
+
/+
Infecciones agudas, septicemias

neoplasias, inducida por
frmacos, cirrosis, etc.
(?)
Arterial/venosa microvasculatura
+/
VIII/XIII
+++
/+
Adaptada de Triplett y Asherson91.

SAFC: sndrome antifosfolipdico catastrfico; PTT: prpura trombtica trombocitopnica; TIH: trombocitopenia inducida por la heparina; CID: coagulacin intravascular diseminada;
2GPI: 2-glucoprotena I; PT: protrombina.
cientes mueren como consecuencia de una combinacin de

fallo pulmonar y cardaco. Los rganos y sistemas afectados
con mayor frecuencia se reflejan en la tabla 2.
El diagnstico diferencial se debe realizar con la prpura
trombtica trombocitopnica, sndrome urmico-hemoltico,
coagulacin intravascular diseminada y trombocitopenia inducida por heparina (tabla 3). La coagulacin intravascular, que no es frecuente en el SAF primario ni en el secundario, puede coexistir en un 25% de los casos de SAF
catastrfico92,93.
Tratamiento y prognosis
El tratamiento del SAF, que es complejo y sigue sometido a
revisin por estudios recientes, a veces contradictorios, aparece resumido y segn las ltimas tendencias en la tabla 4.
No afectados de sndrome antifosfolipdico
pero con anticuerpos antifosfolpido
Sin LES: no tratamiento. Existe controversia sobre si el tratamiento profilctico con cido acetilsaliclico a dosis bajas
TABLA 4
Tratamiento del sndrome antifosfolipdico y estados asociados
Clnica
Presencia de aFL sin otros acontecimientos

Sin LES
Con LES
SAF
SAF venoso
SAF arterial
Embarazo, abortos y presencia de aFL pero sin SAF
Ttulos bajos o medios de aFL
Ttulos altos aFL
Embarazo y SAF por abortos pero sin trombosis
Embarazo, SAF y trombosis
SAFC
Actitud teraputica
Frmacos
No tratamiento
Tratamiento
Hidroxicloroquina/AO
Tratamiento
Tratamiento
AO (INR: 2,5-3,0)
AO (INR: 3,0-4,0)
No tratamiento
No tratamiento (?) Tratamiento*
Tratamiento
Tratamiento
Tratamiento
AASDB/AASBD + HBPM
AASDB/ AASBD + HBPM/HBPM
AASDB + HBPM/AO**
Anticoagulacin + inmunodepresores + otros
SAF: sndrome antifosfolipdico; SAFC: sndrome antifosfolipdico catastrfico; aFL: anticuerpos antifosfolpido; LES: lupus eritematoso sistmico; AO: anticoagulacin oral; AASBD: cido
acetilsaliclico a dosis bajas; HBPM: heparina de bajo peso molecular. *Dado los estudios contradictorios, lo ms razonable sera tratar con AASBD o individualizar el tratamiento; **se admite AO en casos muy concretos y siempre a partir de la semana gestacional 15.
35
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(AASDB, dosis de 75-125 mg/da) protege frente al riesgo

trombtico en pacientes asintomticos con aFL94, 95. El valor
predictivo para trombosis en los pacientes sin historia previa
de trombosis, sin LES y con aFL no parece ser lo suficientemente elevado como para aconsejar un tratamiento preventivo.
Con LES. En pacientes afectados de LES con aCL pero
que todava no han desarrollado trombosis, los estudios son
ms concluyentes, y se aconseja la profilaxis con hidroxicloroquina3. Otros autores preconizan la anticoagulacin por
va oral para los afectados de LES con anticoagulante lpico
y bajo riesgo hemorrgico96.
Afectados de sndrome antifosfolipdico
Los pacientes con SAF deben ser tratados con anticoagulantes orales a intensidades medias o altas segn la evalucin del riesgo trombtico.
SAF venoso y de riesgo menor. En casos de trombosis venosas y en pacientes cuyo riesgo no se estime muy elevado
puede ser suficiente un INR entre 2,5-3,0 para obviar riesgos hemorrgicos95,97.
SAF arterial. Un INR de 3,5 (3,0-4,0) es considerado por
algunos autores como el valor diana. El tratamiento suele ser
indefinido, dado el alto riesgo de recurrencia (del 70-75%).
Existen discrepancias sobre la interpretacin del INR en los
pacientes que toman anticoagulantes orales y presentan anticoagulante lpico, aunque no es un problema significativo
en la mayora de los pacientes. Lgicamente, el mayor riesgo hemorrgico se produce cuando al tratamiento con anticoagulantes orales se suma el de AASDB (algunos autores
recomiendan su asociacin en trombosis arteriales) y la presencia de HTA; este riesgo no aumenta segn la edad o la
duracin del tratamiento.
Los trasplantados renales recientes, de riesgo trombtico
muy alto, precisan una anticoagulacin por va oral intensa
para la supervivencia del injerto98.
Tratamiento alternativo a la anticoagulacin oral
En los pacientes en los que la anticoagulacin oral no es eficaz, que presentan complicaciones o en quienes est contraindicada, se han utilizado con xito las heparinas de bajo
peso molecular (HBPM), aunque se ha publicado un fracaso con este tratamiento en un caso de SAF primario99. La
monitorizacin del tratamiento con HBPM, normalmente no
necesaria, se puede realizar mediante la determinacin de
la actividad anti-factor Xa 98.
Embarazo sin diagnstico de sndrome antifosfolipdico
Pacientes con ttulo bajo de aFL y asintomticas. No se
precisa tratamiento. Se recomienda una supervisin clnica
cuidadosa, pero no el tratamiento profilctico para prevenir
prdidas fetales.
Con aFL a ttulos medios/altos y/o prdidas fetales pero sin
SAF. Se recomienda tratamiento con AASDB. La bibliografa
es contradictoria a este respecto; unos autores no encuentran mejora en la supervivencia fetal con AASDB o AASDB y
prednisona; otros s la encuentran con AASDB y heparina o
bien con HBPM (enoxaparina a dosis de 30-40 mg/da)84.
Sin embargo, y a la luz de los ltimos trabajos, lo ms razonable sera prescribir AASDB, especialmente si el ttulo de
aFL es alto100.
Para el tratamiento profilctico de episodios trombticos venosos durante el posparto se ha aconsejado la administra-
468
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cin de HBPM durante 6 semanas (si se ha aplicado anestesia epidural el tratamiento se iniciar como mnimo 4 h
despus de sta)101.
Gestacin y sndrome antifosfolipdico
Con abortos pero sin trombosis: AASDB junto a HBPM o
slo AASDB.
En pacientes con SAF sin manifestaciones trombticas se
ha evidenciado, en la mayora de los estudios, una menor
tasa de prdidas fetales tempranas mediante combinacin
de AASDB y HBPM (30-40 mg/da de enoxaparina subcutnea)., Una reciente publicacin considera suficiente el tratamiento con AASDB102. Los resultados discrepantes pudieran justificarse por el amplio espectro clnico que abarca el
SAF y la falta de ajuste con los criterios diagnsticos establecidos103. La utilizacin de inmunoglobulina intravenosa
no se ha demostrado ms eficaz que el uso combinado de
HBPM y AASDB. Si la mujer no desea o no puede gestar, se
puede tratar profilcticamente con AASDB para evitar posibles episodios trombticos.
Embarazada diagnosticada de SAF y con trombosis: HBPM
junto a AASDB.
Se tratar desde el comienzo del embarazo con HBPM (4060 mg de enoxaparina dos veces al da) y AASDB, dada la
teratogenicidad independiente de la dosis de la anticoagulacin oral (especialmente entre las semanas 6 y 9). La
HBPM no es teratgena al no atravesar la barrera placentaria. El perodo de transicin de anticoagulacin oral a HBPM
es crtico porque la retirada de la anticoagulacin oral puede desencadenar trombosis en pacientes con SAF. Slo en
casos muy seleccionados se puede admitir la reinstauracin
del tratamiento con anticoagulacin oral a partir de la semana 15 (cuando el riesgo teratgeno ya es menor), aunque
puede causar hemorragia fetal o placentaria.
El tratamiento con HBPM se ha de mantener hasta 24-48 h
antes del parto; durante ste (especialmente en caso de cesrea) el perodo sin anticoagulacin debe ser el mnimo
dado el alto riesgo de trombosis101.
Tratamiento del sndrome antifosfolipdico catastrfico
Se preconiza un tratamiento combinado: anticoagulantes
(heparina por va intravenosa o subcutnea en la fase aguda, anticoagulacin oral), antiagregantes (AASDB, dipiridamol) e inmnosupresores (prednisona, ciclofosfamida, azatioprina) asociados a plasmafresis o inmunoglobulina
intravenosa. Durante la fase aguda, ha mostrado su utilidad
la ciclofosfamida en pulsos por va intravenosa95. Se est experimentando con xito el defibrtido, un modulador del
epitelio vascular con efectos antitrombticos y propiedades
fibrinolticas, en el tratamiento del SAFC refractario a cualquier otro tratamiento32. Tambin se han utilizado, con respuesta variable, agentes fibrinolticos para el tratamiento de
la microangiopata trombtica en los casos intratables que
no responden a heparina98.
Pronstico
Los estudios prospectivos de cohortes de pacientes con SAF
indican que la supervivencia a largo plazo es comprometida. La presentacin clnica del primer episodio trombtico
parece condicionar la probabilidad de desarrollar otro; as,
los pacientes que presentan a2GPI y hemlisis autoinmune
parecen ser los de mayor riesgo para desarrollar un segundo episodio trombtico; por el contrario, los que carecen de
36
a2GPI y presentan abortos recurrentes son los de menor

riesgo104.
Los daos irreversibles causados por los fenmenos trombticos ocasionan disfuncin orgnica y morbilidad105. En
cualquier caso, la prognosis a largo plazo del SAF, ya sea
primario o secundario, es mala. En un seguimiento a 10
aos de pacientes con SAF primario, un tercio desarroll
dao orgnico y la quinta parte se vio afectada en su funcionalidad6. La supervivencia de los pacientes afectos de LES y
SAF secundaria est ms comprometida que la de los enfermos de LES104. La mortalidad de los pacientes con SAF
ingresados en unidades de cuidados intensivos es de un
53%, y la afectacin renal preingreso un factor de mal pronstico106.
Conclusiones
Desde que hace 20 aos fue definido por Hughes, el SAF
se ha investigado exhaustivamente. Sin embargo, todava
hoy no han podido elucidarse con claridad su etiologa ni
sus mecanismos patognicos. La multiplicidad de hiptesis
propuestas pone de manifiesto un conocimiento slo parcial
de su origen y de su mecanismo de accin, que probablemente sean multifactoriales. Ni siquiera se puede afirmar
con certeza que los aFL sean patognicos en el ser humano, y por tanto la causa de los fenmenos trombticos y de
los abortos de repeticin. Por consiguiente, la definicin del
SAF que ha servido y sirve para estudiar, diagnosticar y tratar esta enfermedad todava no se apoya en una evidencia
slida. La debilidad de esta base afecta a los criterios diagnsticos de SAF y al resto de clasificaciones propuestas que
intentan acercarse a la realidad clnica cotidiana.
Con todo ello, no es de extraar que existan contradicciones
en los resultados de los estudios, ya que al no estar los pacientes perfectamente ajustados, en muchas ocasiones, a
los criterios diagnsticos, pueden surgir discrepancias en
sus conclusiones.
Se han efectuado indudables avances analticos, tratando
de incrementar la especificidad y la sensibilidad analtica y
clnica mediante la estandarizacin de la determinacin de
los aFL. Los a2GPI aportan mayor especificidad, aunque no
mayor sensibilidad diagnstica, y no estn incluidos, de momento, entre los criterios diagnsticos para el SAF cierto.
Tambin se estn evaluando otros muchos aFL, aunque
ninguno de ellos parece aportar una mejora diagnstica
sustancial a los ya conocidos.
La diversa presentacin clnica del SAF, fruto de su afectacin multiorgnica, se enriquece da a da con una gran variedad y cantidad de casos clnicos que se publican continuamente en la bibliografa mdica.
En cuanto al tratamiento, hay acuerdo en que los pacientes
con SAF y algn episodio trombtico deben ser anticoagulados, que las pacientes afectadas de SAF con abortos de repeticin embarazadas se deben tratar con AASBD y HBPM
(o slo cido AASBD segn otros autores), que los pacientes con aFL y LES pero sin criterio de SAF deben ser antiagregados, y que no deben ser tratados los pacientes con
aFL sin LES ni criterios de SAF. Diversos autores reclaman
la instauracin de tratamientos individualizados ajustados al
riesgo trombtico del paciente en concreto. Mencin aparte
merece el SAFC, en el que se aconseja un tratamiento combinado y agresivo.
En definitiva, pese a lo avanzado y al gran inters internacional sobre el tema, estamos lejos de conocer en profundidad esta enfermedad, que ofrece, pese al tratamiento y a
los avances para obtener un diagnstico temprano, un pronstico comprometido.
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Williams FM, Chinn S, Hughes GR, Leach RM. Critical illness in systemic lupus erythematosus and the antiphospholipid syndrome. Ann
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Med Clin (Barc) 2003;121(12):459-71
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Actualizacin del sndrome antifosfolipdico

Juan Antonio Ortsa, ngel Zigab y Mara Orerac

Unidad de Autoinmunidad. rea de Diagnstico Biolgico. Hospital de la Ribera. Alzira. Valencia.

El sndrome antifosfolipdico fue definido hace 20 aos por Hughes

Palabras clave: Sndrome antifosfolipdico. Anticuerpos anticardiolipina.

Antiphospholipid syndrome updating

Key words: Antiphospholipid syndrome. Anticardiolipin antibody. Lupus

Correspondencia: Dr. J.A. Orts Costa.

El sndrome antifosfolipdico (SAF) fue definido por Hughes

ORTS JA, ET AL. ACTUALIZACIN DEL SNDROME ANTIFOSFOLIPDICO

Bases moleculares, etiologa y etiopatogenia

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Linfocitos B de pacientes con SAF

Clulas hibridoma productoras

te, dos tercios de los AL caracterizados en pacientes con

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Con anexina V y aFL

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ORTS JA, ET AL. ACTUALIZACIN DEL SNDROME ANTIFOSFOLIPDICO

Se han descrito anticuerpos antitrombina que interfieren en

determinacin completamente especfica. Es preferible la

ORTS JA, ET AL. ACTUALIZACIN DEL SNDROME ANTIFOSFOLIPDICO

Prevalencia y riesgo asociado

Entidades clnicas asociadas y presentaciones

Prevalencia de los anticuerpos antifosfolpido y riesgo asociado

Puesto que el SAF est ligado a la aparicin de fenmenos

Se ha estimado una prevalencia de aCL y anticoagulante

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Principales entidades clnicas asociadas

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Principales presentaciones clnicas del sndrome

sis venosa en extremidades) y constituye un factor de mal

Se han descrito mltiples complicaciones renales del SAF:

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nifiestan una ligera proteinuria, mientras que otros acaban

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Manifestaciones obsttricas y de infertilidad

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IAM: infarto agudo de miocardio; CID: coagulacin intravascular diseminada.

2GPI, PT, anexina V,

Localizacin anatmica de la trombosis

Infecciones agudas, septicemias

Adaptada de Triplett y Asherson91.

cientes mueren como consecuencia de una combinacin de

Presencia de aFL sin otros acontecimientos

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(AASDB, dosis de 75-125 mg/da) protege frente al riesgo

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a2GPI y presentan abortos recurrentes son los de menor

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31. Riboldi P, Gerosa M, Raschi E, Testoni C, Meroni PL. Endothelium as a

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