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ACTA MEDICA 1998;8(1):28-39

Penicilinas
Dr. DAVID LOZANO VALDS, 1 Dra. HILEV LARRONDO MUGUERCIA,1 Dra. MARA LUISA HERRERA TORRES,2
Dr. EDMUNDO RIVERO ARIAS,3 Prof. Dr. REN ZAMORA MARN 4 y Dr. LEOPOLDO JOS ARAJO PRADERES 1

RESUMEN
En el presente artculo se aborda el tema de las penicilinas y se hace nfasis en la clasificacin, mecanismo de accin, utilid ad clnica y
principales efectos adversos. Se particulariza en la asociacin de penicilinas con inhibidores de las betalactamasas y se muest ran las dosis de las
penicilinas ms usadas.
Descriptores DeCS:

PENICILINAS.

HISTORIA
Aunque desde hace milenios el hombre usaba empricamente en el tratamiento de heridas y otras enfermedades, tierra y vegetales que son fluentes de mohos
y bacterias productores de antibiticos y ya en el siglo
pasado varios investigadores hicieron notar la accin
bactericida de diversos hongos, no es hasta 1928 con
el descubrimiento fortuito en el St. Marys Hospital de
Londres por Fleming de un hongo que contamin y
des-truy varios cultivos de Staphylococcus, que se
inicia la era antibitica en la medicina, por tratarse de
hongos del tipo Penicillum Notatum, Fleming llam al
com-puesto que producan penicilina.
No es hasta 10 aos despus, en 1938,que se logra
de-sarrollar como agente teraputico y slo hacia 1941
es posible acumular suficiente medicamento para iniciar
ensayos clnicos en pacientes afectados de sepsis por
Streptococcus y Staphylococcus.
Desde 1942 se comienza la expansin y
desarrollo del antibitico en los Estados Unidos, se
alcanzan gran-des avances en su depuracin y usos
clnicos en estu-dios efectuados en la Universidad de
Yale y en la Clni-ca Mayo, y en 1943 se haban
tratado ya 200 pacientes con el nuevo producto.
Hacia 1950 se logra la produccin masiva del frmaco en los Estados Unidos y se llega a 150 toneladas
en ese ao (200 trillones de U de penicilina.1-3

Especialista de I Grado en Medicina Interna. Mdico Intensivista. UCIM-P.

Especialista de I Grado en Cardiologa. Mdico Intensivista. UCIM-P.


Especialista de I Grado en Neurologa. Mdico Intensivista. UCIM-P.

En la misma dcada del 50 se crea la primera penicilina semisinttica, fenoximetilpenicilina hacia 1954 y
en 1959 se introduce la meticilina, primera de la generacin antiestafiloccica. Hacia finales de los aos 60 comienza a usarse la carbenicilina y as se da inicio a las
penicilinas con propiedades antipseudomnicas y ya
des-de 1984 se inicia el uso del cido clavulnico
asociado a las penicilinas, comienza la era de los
inhibidores de betalactamasas.2
ESTRUCTURA QUMICA
El ncleo activo de las penicilinas es el cido 6aminopenicilnico, constituido por una estructura lactmico-tiazolidnica anillada, la cual se une a una cadena lateral variable.

Especialista de II Grado en Medicina Interna. Mdico Intensivista. Asistente de Medicina Interna. J de Servicios UCIM-P.

S
CH3

CH + NH2

CH

CH

C
CH3

A
0
A: Anillo lactmico
B: Anillo de tiazolidina
R: Cadena lateral

B
N

COOH

29

PENICILINAS

Productos anlogos a la benzilpenicilina, se


produje-ron a partir de la introduccin de precursores
decadenas laterales, en caldos de cultivo fermentados,
pero el ni-co compuesto teraputico til, obtenido por
esta va, fue la penicilina V (fenoximetilpenicilina).
En 1959, el mismo cido 6-aminopenicilnico, fue
hallado en fermentaciones, en las cuales no se haban
introducido precursores de cadenas laterales. Ms tar-de
se vio, que era posible la produccin de cantidades
significativas de bencilpenicilina, con la utilizacin de
enzimas microbianas, conocidas genricamente como
amidasas, aciclasas, o acil-transferasas o por procesos
qumicos, que dan lugar a la aparicin de los
acilderivados del cido 6-aminopenicilnico. Surgi as,
un gran n-mero de variantes estructurales de la
molcula origi-nal, como el mecillinam, en el cual, la
cadena lateral estunida por un puente amidnico, otros
compuestos en los cuales se adi al anillo lactmico, un grupo 6-metoxi, etc.
As, con la modificacin de la molcula de bencilpenicilina, aparecieron formas de accin prolongada y
gracias al desarrollo de derivados semisintticos,
conta-mos ahora con nuevos compuestos con grandes
venta-jas sobre sus antecesores, como son: accin ms
pro-longada, mayor absorcin digestiva, estabilidad
frente a -lactamasas y espectro antimicrobiano
ampliado. Es-tas nuevas caractersticas, han dado lugar
a la divisin de las penicilinas en 6 grupos, de acuerdo
con sus pro-piedades.1-4
CLASIFICACIN POR GRUPOS
1. Bencilpenicilina y sus formas parenterales de accin prolongada
- Bencilpenicilina
- Penicilina benetamina
- Penicilina benzatnica
- Penicilina clemizol
- Penicilina procanica
2. Penicilinas absorbibles oralmente, semejantes a la
bencilpenicilina
- Azidocilln
- Fenetecilln
- Fenoximetilpenicilina
3. Penicilinas
resistentes
a
-lactamasas
staphyloccicas: 3.1 Isoxazolil-penicilinas
- Cloxacilln
- Dicloxacilln
- Oxacilln
- Fluoroxacilln

3.2 Meticilln
3.3 Nafcilln
4. Penicilinas de amplio espectro
4.1 Ampicilln
4.2 steres del ampicilln
- Bacampicilln
- Lenampicilln
4.3 Compuestos similares al ampicilln
- Amoxicilln
- Mecillinam (amdinocilina)
- Ciclacilln
5. Penicilinas antipseudomnicas
5.1 Acilureidopenicilinas
- Azlocilln
- Mezlocilln
- Piperacilln
5.2 Carboxipenicilinas
- Carbenicilln
- Ticarcilln
6. Penicilinas resistentes a -lactamasas
enterobac-terias)

(de

- Foramidocilln
- Temocilln

MECANISMO DE ACCIN
Las penicilinas, conjuntamente con las cefalosporinas,
fosfonicina, cicloserina, bacitracina y los glicopptidos
telcoplanina y vancomicina inhiben selectivamente diferentes pasos de la sntesis del pptido glicn (murena),
sustancia que le confiere la forma, rigidez y estabilidad a
la membrana celular de casi todas las bacterias de
importancia mdica, excepto los Mycoplasmas.1,4,5

SNTESIS DEL PPTIDO GLICN

1,4,5

El pptido glicn de todas las clulas bacterianas, es


bsicamente similar, aunque existen diferencias estructurales de este compuesto, entre grmenes grampositivos
y gramnegativos. En ambos tipos de microorganismos, la
cadena macromolecular bsica, consiste en Nacetilglucosamina, y alterna con su ter lctico, el cido
N-acetil murmico. Cada unidad de cido murmico, est
unida a una pequea cadena pentapeptdica, cuyo tercer
aminocido, esL-lisina en la mayora de los co-cos
grampositivos y cido M-diaminopimlico en los bacilos
gramnegativos. La pared celular debe su rigidez
y estabilidad a los enlaces cruzados entre este aminocido y el penltimo aminocido de las cadenas adyacentes (el cual es siempre D-alanina).

30

Los bacilos gramnegativos, poseen una capa muy


fina de pptido glicn, con enlaces cruzados dbiles, en
contraste con los cocos grampositivos, cuya capa de
pptido glicn es muy gruesa y sus puentes interpeptdicos estn fuertemente enlazados. Tambin se
caracterizan las bacterias grampositivas, por su alto contenido de fosfatos polimricos de azcares-alcoholes
(cidos teicoico y teicurnico), mientras que los
gramnegativos estn cubiertos por una envoltura externa que semeja una membrana compuesta de complejos
lipopolisacridos-lipoprotenas, la cual impide a muchos
antibiticos penetrar la bacteria y alcanzar estructuras
diana dentro de la clula.
El proceso de ensamblaje del pptido glicn, es el
punto de accin de diversos antibiticos en su accin
teraputica, los cuales inhiben o bloquean diversos pasos del proceso que a continuacin detallamos.
El cido N-acetil murmico es un derivado de la Nacetil glucosamina por la adicin de cido lctico derivado del fosfoenolpirvico, reaccin sta bloqueada por
fosfomicina. Los primeros 3 aminocidos de la cadena
pentapeptdica que se une al cido murmico son aadidos secuencialmente, pero el terminal D-alanil! Dalanina se aade como una sola unidad, para formar esta
uni-dad, la forma natural del aminocido debe ser
racemizada a su enantiomorfo D-alanina, paso catalizado
por la en-zima D-alanina sintetasa que es bloqueada por
el anti-bitico cicloserina.
Inmediatamente que el complejo muramil-pentapptido es formado en el citoplasma celular pasa a
unirse a una molcula transportadora de naturaleza
lipdica situada en la membrana celular, all se le
adicio-na una unidad de N-acetilglucosamina
conjuntamente con el aminocido necesario para formar
el puente peptdico, entonces esta armazn bsica
formada est lista para pasar a travs de la membrana
celular y com-pletar la fase final del crecimiento de la
macromolcula, este transporte es inhibido por los
glicopptidos teico-planina y vancomicina. La molcula
lipdica que sirve como vehculo es fosforilada en esta
reaccin y debe ser desfoforilada para recuperar su
funcin de trans-porte, paso ste que es interferido por
el antibitico bacitracina. Finalmente las unidades del
pptido preformadas se unen mediante enlaces cruzados
para formar la macromolcula que le brinda estabilidad
a la pared celular, este ltimo paso es abortado por las
peni-cilinas y otros betalactmicos (fig.).
Los cocos grampositivos y los bacilos gramnegativos y
grampositivos responden a las penicilinas de diferen-tes
formas. En Staphilococcus expuestos a dosis supe-riores a
la concentracin inhibitoria mnima (CIM), se

D. LOZANO VALDS et al.

NAG Fosfom icina


Fos foenolpirvico
ANAM
Am inocido
Cic loserina
ANAM -TRIPCTIDOS
D -ala- D- ala

L-ala

ANAM -PEN TAPCTID OS


Lpi do

NA G

NAG- ANAM -PENTAPCTIDOS/FOSFOLPIDO


Vancom icina y Teic oplanina
Fos folpido
PARED CELULAR
Bacitracina
Betalac tmicos
ENLA CES CR UZA DOS DE LAS CAD ENAS D E PPTIDO GLICN
NA G: N-ac etilgluc osam ina; ANAM : cid o N -acetilm urm ico; Al a: Alanina

Fig. Esquema de la sntesis del pptido glicn y sitio de accin de algunos


antibiticos.

mantiene un ritmo normal de crecimiento hasta que la


pared bacteriana est lo bastante debilitada y se destruye el microorganismo por lisis osmtica. La respuesta
de una poblacin bacteriana es heterognea, muchas de
las bacterias experimentan severos y extensos daos de
la pared celular, pero otras slo presentan prdida de
sustancia celular sin aparentar mayores lesiones. Las
bacterias sobrevivientes a la exposicin a la penicilina
reanudan su crecimiento despus de un perodo de
inhi-bicin o quietud al retirarse el antibitico.
Concentraciones cercanas a la CIM detienen
la di-visin celular en bacilos gramnegativos
pero contina el crecimiento bacteriano con un
ritmo cercano al normal de tal manera que los
bacilos llegan a formar largos fila-mentos. En
presencia de altas concentraciones del fr-maco
y en depedencia de la cepa bacteriana ocurre
lisis celular espontnea, sin que sea posible
distinguir ningn cambio morfolgico evidente o
puede ocurrir su trans-formacin en

esferoplastos, los cuales a veces son ca-paces de


sobrevivir como formas celulares de pared

PENICILINAS

deficiente o secundariamente lisarse en dependencia de


la osmolaridad del medio u otros factores locales.4,5
La variedad de estos cambios frente a las diversas
penicilinas y dosis empleadas hizo pensar que podan
existir otros puntos de accin de estos frmacos, y as
en 1975 Spratt demostr que las membranas aisladas
de bacterias contienen cierto nmero de protenas que
son capaces de unirse a las penicilinas y otros betalactmicos. Estas protenas de unin a las penicilinas
(PUP) son numeradas en orden decreciente sobre la
base de su peso molecular, de acuerdo con el corrido
electrofortico en gel de poliacrilamida.
La cantidad de PUPs encontradas en la pared
bacteriana vara de una especie microbiana a otra: E.
coli posee al menos 7, S. aureus, 4, etc. La afinidad de
los diferentes betalactmicos es diferente para cada
PUP, as vemos que la cefradina, temocilln y los
monobac-tmicos aztreonam y carumonam se unen a
PUP 3 y mecillinam se fija exclusivamente a PUP 2;
otros betalactmicos cuando su concentracin es
adecuada pueden unirse a ms de una PUP (PUP1a y
PUP1b) lo cual desencadena una rpida respuesta
celular ltica en algunos bacilos gramnegativos a las
penicilinas y cefalosporinas.
La PUP de bajo peso molecular4-6 de E. coli son
carboxipeptidasas las cules parecen controlar la extensin de los enlaces cruzados en la pared celular; grmenes mutantes que carecen de estas protenas escapan de la accin letal de los betalactmicos y crecen
normalmente.
Las PUP de alto peso molecular (1 a, 1 b, 2 y 3) se
comportan como transpeptidasas que por diversas vas
complementan la configuracin de la complicada arquitectura de las clulas bacterianas cilndricas o esfricas
durante el crecimiento, tabicacin y divisin. 4,5

FARMACOCINTICA
Absorcin. La penicilina G tiene una pobre absorcin por el tubo digestivo, el pH tan bajo de las secreciones gstricas destruye rpidamente al antibitico y
se absorbe apenas una tercera parte de la dosis administrada oralmente. Dada la elevacin del pH gstrico
que se observa en las edades extremas de la vida (recin nacidos y ancianos mayores de 65 aos) se explica
una mayor absorcin oral en estos grupos de edades.
La absorcin se produce principalmente en el duodeno y alcanza niveles sanguneos mximos de 30 a 60
minutos, habitualmente el resto de la dosis ingeri-

31

da (2/3), no se absorbe y pasa al colon donde es


inactivado por las bacterias y una pequea cantidad es
excretada por las heces. Por lo antes expuesto, la dosis
oral de penicilina G debe ser 4 5 veces mayor que la
intra-muscular, para obtener concentraciones sanguneas
te-raputicas. La ingestin de alimentos simultneamente
disminuye an ms la absorcin del frmaco.
La penicilina V (fenoximetilpenicilina) posee la
ven-taja sobre la G de que es relativamente estable
frente a la acidez gstrica, por lo que se absorbe en el
tubo di-gestivo. Esta forma del antibitico despus que
escapa al medio cido del estmago se solubiliza en el
lquido duodenal y es absorbida bastante bien, aunque
incom-pletamente, en la porcin alta del intestino
delgado; con dosis similares se alcanzan
concentraciones plasmticas 4 5 veces mayores que
de penicilina G. La concentra-cin sangunea en un
adulto despus de ingerir una dosis de 500 mg de
fenoximetilpenicilina es de 3 microgramos por mL, una
vez absorbida se distribuye por el organis-mo y luego
es excretada por el rin de igual forma que la G.
Otras penicilinas que en mayor o menor medida son
absorbibles por la va oral son: la dicloxacilina, cloxacilina,
oxacilina (isoxazolil-penicilinas) cuyo rango de absor-cin
vara entre el 30 y el 80 % por la va enteral, la nafcilina, que
aunque utilizable oralmente, su absorcin es irregular y
menos eficaz que las anteriores; la ampicilina, muy estable
en medio cido y con muy bue-na absorcin oral, aunque es
superada por la amoxicilina cuya absorcin digestiva es ms
rpida y completa1-.4
Las penicilinas parenterales se aprovechan en el 100 %
sus semidesintegraciones varan de acuerdo con el derivado
y al grado de funcionalismo renal. Se han creado preparados
de penicilina de accin prolongada como la procanica y la
benzatnica, las que administradas por va intramuscular
alcanzan concentraciones sricas efica-ces de 12 a 24 horas
y 3 a 4 semanas respectivamente.
Las penicilinas, por lo general, no se metabolizan
en forma extensa a nivel heptico a excepcin de las
isoxazolil y las uredo-penicilinas.
Las penicilinas se eliminan por secrecin activa a
nivel de las clulas del epitelio tubular del rin la
cual puede ser bloqueada con probenecid que eleva los
nive-les sanguneos del antibitico y prolonga su
semiden-sintegracin.
En la insuficiencia renal se requiere modificar las
dosis de la mayor parte de las penicilinas, debido a su
excrecin extrarrenal, las antiestafiloccicas y antipseudomonas tambin deben reajustarse sus dosis en
caso de falla heptica asociada. La ticarcilina y la

32

carbenicilina son las que ms prolongan su semidensintegracin en la insuficiencia renal, que puede llegar de 1 hasta ms de 12 horas.
Los compuestos penicilnicos se distribuyen bien
por casi todas las cavidades y lquidos corporales,
aunque su concentracin intracelular es baja por su
insolubilidad en lpidos y sus caractersticas polares;
en ausencia de inflamacin penetran poco en el LCR
y en el humor acuoso del ojo.
Las concentraciones biliares de las penicilinas casi
siempre exceden a las sricas, especialmente la
nafcilina y la mezlocilina alcanzan concentraciones en
la bilis 100 veces superiores a las sricas 1.-3
Todas las penicilinas pasan a la placenta y se
excretan con la leche materna.1,3,4 A pesar de que en la
clasificacin anteriormente expuesta la penicilina G es
subdividida en sus formas orales y parenterales, por razones de comodidad y teniendo en cuenta que su uso
clnico, espectro antimicrobiano y composicin qumica
son similares, en esta seccin las comentaremos como un
solo tpico o aspecto nombrado: Bencilpenicilinas.
BENCILPENICILINAS, SUS FORMAS PARENTERALES

DE ACCIN PROLONGADA Y SUS FORMAS


ABSORBIBLES ORALMENTE (GRUPOS 1 Y 2)

Este grupo est compuesto por: penicilina G (sdica o


potsica), penicilina V o fenoximetilpenicilina, feneticilina, penicilina G benzatnica, penicilina G procanica.
La penicilina G propiamente dicha es un preparado
para uso parenteral en sus formas acuosas potsica y
sdica de accin rpida. Cuando est indicado el tratamiento con una penicilina de eficacia oral con espectro
de accin similar a la penicilina G, es posible
aprovechar las propiedades acidoestables de sus
anlogos penicilina V y feneticilina, que tienen una
adecuada absorcin gastrointestinal.
ESPECTRO ANTIMICROBIANO

- Grmenes aerobios grampositivos y gramnegativos.


. Staphylococcus (no productores de penicilinasas)
. Streptococcus pneumoniae
. Streptococcus pyogenes
. Streptococcus viridans
. Streptococcus faecalis
. Neisseria gonorrhoeae
. Neisseria meningitidis
- Bacilos grampositivos
. Clostridium tetani y welchi

D. LOZANO VALDS et al.

.
.
.
.
.
.
.
.
.

Corynebacterium diphteriae
Bacillus anthracis
Listeria monocytogenes
Treponema pallidum
Actinomices israelii
Leptospira
Streptobacillus moniliformis
Pasteurella multocida
Erysipelothrix rhusiopathiae

Comnmente las bacterias anaerobias, excepto


algunos bacteroides productores de beta- lactamasas,
son sensibles a estas penicilinas. Lamentablemente el
Bacteroides fragilis (anaerobio de mayor importancia
en infecciones intestinales) requiere el uso de otros
antimicrobianos.1,3,4,7
INDICACIONES CLNICAS

La penicilina G contina siendo el frmaco de eleccin de gran variedad de enfermedades infecciosas. Este
antibitico se ha utilizado en infecciones del rbol bronquial, pulmonares, cardacas, del sistema nervioso central, tales como leptospirosis, difteria, gangrena gaseo-sa,
actinomicosis, sepsis puerperal, septicemias, etc.
Ninguno de los preparados orales de penicilinas
de-ben administrarse con los alimentos para as
reducir la fijacin e inactivacin cida, tal es el caso
de la penicili-na V, cuya administracin est indicada
slo en infec-ciones menores, por ejemplo, de las vas
respiratorias o estructuras relacionadas, especialmente
en nios (faringitis, otitis, sinusitis). La administracin
oral est sujeta a eficacia variable, por lo que no debe
adminis-trarse en pacientes gravemente enfermos.
La penicilina G inhibe los Enterococos (Streptococcus faecalis), pero con frecuencia es necesaria la
administracin simultnea de un aminoglucsido para
lograr efectos bactericidas, por ejemplo, en la
endocar-ditis enteroccica.
En infecciones graves donde se requieren dosis
ele-vadas de penicilina G se debe emplear la va
intravenosa y puede administrarse en inyeccin
directa o en perfu-sin lenta, diluido en suero
glucosado o clorurado isotnico.
La penicilina G benzatnica es una sal de muy baja
hidrosolubilidad para inyeccin Intramuscular (IM) y
produce concentraciones bajas pero prolongadas, por lo
que una sola inyeccin de 1,2 millones de unidades IM
es tratamiento satisfactorio para la faringitis estreptoccica betahemoltica y proporciona adems, una pro-

33

PENICILINAS

Queda restringido su uso contra infecciones cuya


causa conocida o sospechada sean los Staphylococcus
filaxis adecuada contra la reinfeccin por este germen.
La penicilina G benzatnica es teraputica eficaz en la
,6,8-10

sfilis latente.
TOXICIDAD Y EFECTOS SECUNDARIOS

Las Penicilinas son empleadas con gran frecuencia


por su eficacia teraputica y escasa toxicidad.
Dentro de las acciones indeseables, se cuentan las
reacciones de hipersensibilidad que son los efectos adversos ms comunes, stos pueden producir fiebre, asma,
prpura trombocitopnica, anemia hemoltica, neutropenia, pancitopenia y vasculitis, las ms frecuentes son
las cutneas (urticarias). En ocasiones puede haber shock
anafilctico, muchas veces mortal1,3,6.
Las reacciones de hipersensibilidad pueden ocurrir
con cualquier dosis de penicilinas, la presencia de aler-3,6

gia a una expone al paciente a mayor riesgo si recibe


otra.
La penicilina G administrada en dosis elevadas por
va intratecal o endovenosa puede producir como toxicidad directa efectos irritativos sobre el sistema nervio-so
central al alcanzar concentraciones elevadas en el lquido
cefalorraqudeo, pueden presentarse convulsio-nes,
hiperreflexia y coma. La penicilina G potsica al
administrarse en dosis elevada y por va intravenosa
puede ocasionar hiperpotasemia fundamentalmente en
-3,6,8

pacientes con insuficiencia renal. La penicilina G sdica


puede descompensar a un paciente con insuficiencia
cardaca.
PENICILINAS PENICILINASA-RESISTENTES
Este grupo tambin denominado antiestafiloccicas
no son hidrolizados por la penicilinasa estafiloccica e
incluye los siguientes compuestos:

. Meticilina
. Nafcilina
Isoxazolil-penicilinas
. Oxacilina
. Dicloxacilina
. Cloxacilina
. Floxacilina
ESPECTRO ANTIMICROBIANO

productores de penicilinasas. Estas drogas son menos


activas que la penicilina G contra otros
microorganismos sensibles, incluso estafilococos que
no producen peni-cilinasas.
Las penicilinas penicilinasa-resistentes siguen
sien-do los agentes de eleccin para casi todas las
enferme-dades estafiloccicas pese a la creciente
frecuencia de aislamiento de los microorganismos
meticilina resisten-te. En caso de grmenes resistentes
a la meticilina, cefalosporinas, aminoglucsidos,
tetraciclinas, eritro-micina y clindamicina, el
antibitico de eleccin sera la vancomicina como
nico agente o asociado a rifam-picina.2-4,8
Meticilina

Esta penicilina semisinttica se prepara con cido


6-aminopenicilnico. Es bactericida frente a la mayora
de las cepas de Staphylococcus aureus en concentraciones de 1 a 6 Fg/mL. No tienen efecto sobre las bacterias gramnegativas. La meticilina se absorbe mal por
va oral y cuando se utiliza por va intramuscular, las
concentraciones plasmticas mximas se alcanzan de
30 minutos a 1 hora. El 40 % de la meticilina se une a
protenas plasmticas4,8.
ISOXAZOLIL-PENICILINAS

Oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, floxacilina.


To-das ellas son anlogas por eso se consideran
juntas3,8,9.
Estos agentes son relativamente estables en medio
cido y por eso se utilizan por va oral, adems de la
parenteral. Se absorben rpida e incompletamente (3080 %) por el tracto gastrointestinal; aunque su absorcin es ms eficiente cuando se ingieren en ayunas. Se
excretan rpidamente por el rin y tienen significativa
eliminacin heptica. De este grupo la dicloxacilina es
la ms activa8,9.
Nafcilina

Es una penicilina semisinttica que se inactiva por


el pH cido del estmago y su absorcin intestinal es
muy irregular. Su volumen de distribucin es mayor
que la oxacilina y es ms activa que sta contra el
Staphilococcus aureus resistente a la penicilina G. La
concentracin plasmtica mxima es de unos 8 Fg/mL
60 minutos despus de una dosis IM de 1 gramo.
Su unin a protenas plasmticas es del 90 %. Las
concentraciones mximas son mayores que las plasmticas. En el lquido cefalorraqudeo llega a alcanzar ni-

34

D. LOZANO VALDS et al.

veles adecuados que permiten tratar la meningitis


esta-filoccica. 1,8
Toxicidad y efectos secundarios

Alteraciones gastrointestinales (en especial cuando se


utilizan por va oral). Leucopenia en caso de trata-miento
prolongado con dosis elevadas. Hepatitis colestsica. La
administracin intravenosa puede pro-ducir flebitis, por lo
que debe perfundirse diluida y en un perodo no inferior a
30 minutos. La administracin intramuscular es dolorosa.
En pacientes con fibrosis qustica la vida media de la
cloxacilina se reduce, por lo que se hace necesario
suministrar a estos pacientes do-sis superiores a las
habituales. En caso de insuficiencia renal, se debe reducir
la dosis. La meticilina puede oca-sionar nefritis
intersticial. El resto de los efectos secun-darios son los
que se describen para las dems penicilinas.4,8,9

PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO


(AMINOPENICILINAS) ABSORBIBLES ORALMENTE

SEMEJANTES A LA PENICILINA

. Ampicilina
. Amoxicilina
. Bacampicilina
. Heatacilina
. Pivanpicilina
. Talampicilina
. Epicilina
. Ciclacilina
Estos agentes tienen actividad antibacteriana
seme-jante. Todos se destruyen con las betalactamasas
(de bacterias grampositivas y gramnegativas) y por
ello son ineficaces contra casi todas las infecciones
estafi-loccicas. 4,8,9
Dentro de las aminopenicilinas se destacan la ampicilina y la amoxicilina. La amoxicilina tiene biodisponibilidad del 80 %, es estable en medio cido y se
absorbe bien por va oral y la administracin con alimentos no altera la absorcin. Alcanza el doble de concentracin plasmtica que la ampicilina cuando se administra por va oral. La fijacin a protenas plasmticas es del
20 % y tiene una eliminacin renal del 70 %. 8,9
Espectro antibacteriano
El espectro es parecido al de la penicilina G, pero
abarca tambin algunas enterobacterias. Los entero-

cocos y la Listeria monocytogenes son ms sensibles a


la amoxicilina que a la penicilina G. La mayora de los
Staphylococcus spp son resistentes, pero el S. saprophyticus es sensible, frente a los bacilos grampositivos,
Neisseria spp y anaerobios no difiere de la penicilina G.
Haemophilus spp, E.coli, Proteus mirabilis, Salmone-lla
spp, Shigella spp y Gardenella vaginalis son sen-sibles,
pero existen porcentajes progresivamente mayo-res de
cepas resistentes por produccin de betalac-tamasas. El
resto de las enterobacterias incluyendo
Proteus vulgaris, Klebsiella, enterobacter, Serratia y
Yersinia enterocoltica son resistentes.1,8-10
Ampicilina

El espectro antimicrobiano es semejante al de la


amoxicilina. Es 2 veces ms activa frente aShigella
spp, pero menos activa frente a Salmonella. spp y
Entero-coccus spp.
A diferencia de la amoxicilina, su absorcin disminuye cuando se administra con comidas, se excreta por la
orina y aparece en la bilis (ya que experimenta circulacin enteroheptica a concentraciones efectivas). Su
unin a protenas plasmticas es del 20 %.8,9
Toxicidad y efectos secundarios

Adems de las toxicidades que se describen para el


resto de las penicilinas, producen erupcin maculopapulosa, nuseas, molestias abdominales, y diarreas
(menos frecuente que con la ampicilina). 8-12
Indicaciones clnicas

Estos antimicrobianos se administran por va oral


para tratar las infecciones comunes de las vas urinarias
por bacterias coliformes gramnegativas o infecciones
bacterianas mixtas de las vas respiratorias (sinusitis,
otitis, bronquitis). La ampicilina por va intravenosa es
una elec-cin para la meningitis bacteriana causada por
H. influenzae en nios. Sin embargo, para el H.
influenzae productor de betalactamasa, debe utilizarse
cloranfenicol de forma concomitante o ceftriaxone. La
ampicilina es menos efectiva contra las infecciones por
Enterobacter, Pseudomonas y Proteus indol positivo. En
las infec-ciones invasivas por Salmonella (por ejemplo,
la tifoi-dea), puede suprimir los signos y sntomas y
eliminar los microorganismos de algunos portadores, sin
embargo, no es benfica en la gastroenteritis no invasiva
por Salmonella e incluso puede prolongar la infeccin y
el estado de portador.6,8,9

35

PENICILINAS

La ampicilina y la amoxicilina pueden ser


protegi-das de la accin de las betalactamasas, si se
adminis-tran junto a inhibidores de estas enzimas,
como son el cido clavulnico y el sulbactam.
Estos compuestos aisladamente carecen de accin
antimicrobiana significativa, pero cuando se asocian a
las penicilinas, protegen a stas de la hidrlisis
enzimtica y le permiten ejercer su actividad. 1,8-10
Amoxicilina + clavulnico (augmentn)

Esta asociacin ampla el espectro de la amoxicilina


a muchas bacterias que han desarrollado resistencia por
produccin de betalactamasas plasmdicas ( Staphylococcus, N. Gonorrhoeae, H. influenzae, E. coli, P.
mirabilis, P. vulgaris, Klebsiella, Salmonella y
Shigella) y frente a algunas cepas que producen betalactamasas cromosmicas ( M. Catarrahalis, Klebsiella, Bacteroides y Prevotella), excepto las inducibles
por Serratia, Enterobacter, Citrobacter y P. aeruginosa.
La biodisponibilidad de c. clavulnico es del 75 %
y su administracin con alimentos no modifica la absorcin. La vida media es de una hora y tiene el 22 % de
fijacin a protenas plasmticas, se elimina por el rin y
alcanza una concentracin biliar del 50 % del valor srico.1,3,4,8,9

Ampicilina + sulbactam (sultamicilina)

Otro inhibidor de las betalactamasas que se comercializa unido a la ampicilina es el sulbactam. Es de 2 a 5


veces menos activo que el cido clavulnico en relacin
con el peso. Tiene cierto efecto inhibidor de las betalactamasas cromosmicas inducibles por Citrobacter,
Enterobacter y Serratia spp, pero in vivo no resulta til
porque se requieren concentraciones muy altas. Es
intrnsecamente activo frente al Acinetobacter.
La administracin de sultamicilina con alimentos
aumenta la absorcin, la vida media es 1,1 hora, tiene
fijacin proteica del 30 % y se elimina por el rin.
Al-canza en la bilis el 30 % del valor srico. 1,3,8-10
Gracias a los adelantos de la quimioterapia de enfermedades neoplsicas y el mayor desarrollo de las
unidades de atencin al paciente quemado se demostr
la importancia de un germen tan agresivo como la
Pseudomona y la necesidad de contar con compuestos
potentes para combatirla, surgi as el 5 to. Grupo de
pe-nicilinas con accin especfica contra bacterias
gramne-gativas.4,8,9

PENICILINAS ANTIPSEUDOMNICAS

Carboxipenicilinas:
. Carbenicilina
. Ticarcilina
. Caxfecilina
. Carindamicina
. Sulbenicilina
Ureidopenicilinas:
. Alpacillina
. Azlocillina
. Mezlocillina
. Piperacillina

ESPECTRO ANTIBACTERIANO

Las penicilinas antipseudomnicas: carbenicilina,


ticarcilina, mezlocillina, piperacillina y azlocillina
expan-den de manera considerable el espectro de la
ampicillina. No son resistentes a la actividad
betalactamasa de los estafilococos y por tanto no
tienen actividad contra es-tos microorganismos
productores de la enzima. Son menos potentes que el
ampicilln contra estreptococo y enterococo.
Su espectro incluye muchas cepas de enterobacter,
proteus positivo al indol, Providencia, Morganella y
Pseudomona.
La carbenicilina, aislada en Inglaterra en 1967, fue el
primer antibitico betalactmico con actividad
antipseudomnica confiable y represent una mejora
sustancial en el pronstico de las infecciones por
Pseudomonas. Su uso ha sido superado por la ticarcilina
o piperacillina para la mayora de sus indicaciones.
En su espectro de accin se encuentran grmenes
como:8-10,13
Sensibilidad

Grmenes

Sensibles

Streptococo A,B,C,G, S. Faecalis, N. Gonorrheae L.


Monocytogenes, N. Meningitidis, Salmonella sp,
Shigella sp, P. mirabilis, Aeromonas sp, P. multocida,
Clostridium (no difficile), Peptoestreptococcus sp.
Sensib. Variable S. Pneumoniae, S. Viridans, H. influenzae, E. Coli, Enterobacter sp, Serratia sp, P. vulgaris, Providencia sp, B. fragilis,
Morganella sp, Citrobacter sp, P. aeruginosa, X. maltophila, Y.
Enterocoltica, P. melanogenica.

Carbenicilina indanil sdica (geocilln)

Es estable en medio cido y es idnea para ser ingerida; as se transforma rpidamente en carbenicilina

36

D. LOZANO VALDS et al.

por la hidrlisis de la unin ster; la fraccin activa se


excreta por la orina, de modo que se destina a
combatir infecciones de vas urinarias causadas por P.
aeruginosa y Proteus diferentes al P. mirabilis.8,9
Existen diferencias entre los miembros de este
gru-po, en particular en relacin con Pseudomona y
Enterobacterias.
La ticarcilina tiene un espectro de actividad similar
al de la carbenicillina, pero es ms activa por peso y
acta contra ms cepas dePseudomonas, lo que implica la posibilidad de administrar dosis ms pequeas y
con menos carga de sal.
La mezlocillina es ms activa contra laKlebsiella
que la ticarcilina contra el Enterococo faecalis.
La azlocillina y piperacillina, inhiben algunos
culti-vos resistentes a ticarcillina y carbenicillina.
La piperacillina, conocida desde la dcada del 80, es
considerada la de mayor efectividad por ser til fren-te a
grmenes multirresistentes como la Klebsiella.
Todas las penicilinas antipseudomnicas tienen
muy buena actividad sobre grmenes anaerobios, se
inclu-yen especies de B. fragilis aun las productoras de
betalactamasas.1,3,9

Infecciones en el tracto biliar por sus altas


concen-traciones a ese nivel.8,9,13,14

INDICACIONES CLNICAS

PENICILINAS COMBINADAS CON INHIBIDORES


BETALACTMICOS. ESPECTRO
Y UTILIDAD CLNICA

Carboxipenicilinas

Su uso est destinado a:


Infecciones causadas por P. aeruginosa.
Activa contra bacilos gramnegativos resistentes a
ampicillim, tales como P. vulgaris, Enterobacter,
Morganella y especies de Providencia.
Infecciones del tracto urinario.
Infecciones sistmicas debidas a Pseudo-monas.9,11,13,14
Ticarcilina

Reemplaza ampliamente a la carbenicilina y es la


preferida para tratar infecciones graves por Pseudomonas.1,3,8,9
UREIDOPENICILINAS
Mezlocillina

Similar a las carboxipenicilinas.


Sepsis por Klebsiella
Infecciones severas por gramnegativos, incluye
las debidas a P. aeruginosa.

Azlocillina

Similar al uso de la mezlocillina, excepto que es 2 a


4 veces ms activa contraP. aeruginosa, pero relativamente inactiva contra especies de Klebsiella.9,13,14

Piperacillina

Es 4 veces ms activa que la mezlocillina contraP.


aeruginosa.
Sepsis debidas a Klebsiella.
El uso mayor de estas penicilinas es para tratar
bacteriemias, neumonas, sepsis en quemados e infecciones de vas urinarias por microrganismos
resistentes a la penicilina G y a la ampicillina.
Hacen buen sinergismo con los aminoglucsidos y
esta asociacin es til en el paciente neutropnico y en
las sepsis graves en general.
La actividad de las penicilinas antipseudomnicas
frente a grmenes gramnegativos puede compararse a
la de la 3ra. generacin de cefalosporinas. 8,9,11,13

El sulbactam, clavulanato y el tazobactam son


compuestos que se unen a las enzimas betalactmicas, las
inactivan de manera irreversible y destruyen la ba-rrera
enzimtica de la bacteria. Cuando se combinan con
ampicilina, ticarcilina y piperacilina, impiden su destruccin por las betalactamasas. Estos agentes combinados tienen un espectro ampliado que incluye S. Aureus,
B. fragilis, as como bacilos gramnegativos aerobios.
Existen betalactamasas mediadas por cromosomas
halladas en especies de Citrobacter, Enterobacter,
Proteus indol positivas, Providencia y especies de
Serratia, las cuales pueden no ser inhibidas de manera
uniforme.1,8,15-17
Ticarcilina + c. clavulnico (timentn)

Los microorganismos que eran susceptibles a la


ticarcilina lo siguen siendo a la combinacin; el S.
aureus, B. fragilis (productores importantes de
betalactamasas) son ahora susceptibles.
Se usa en:
- Neumona nosocomial
- Infecciones intrabdominales

37

PENICILINAS

- Infecciones severas de piel y tejidos blandos


- Efectiva contra Xanthomonas maltophilia.8,9,14,16,17
El c. clavulnico unido a la ticarcilina ampla su
espectro a tal grado que se asemeja al imipenen,
aunque es vlido sealar que no se advierte mayor
accin con-tra pseudomonas.8
Piperacillina + Tazobactam (Zozyn)

El tazobactam es un derivado de la sulfona de


betalactmico del cido penicilnico. Esta combinacin
no incrementa la accin de la primera contra, la P.
aeruginosa dado que la resistencia depende de betalactamasas cromosmicas o una menor permeabilidad
de antibitico en el espacio periplmico.
Sus indicaciones son similares a la combinacin
an-terior. Asociado a un aminoglucsido es eficaz en
sepsis graves por Pseudomona, pero no debe utilizarse
como monoterapia en estas infecciones. Cepas de P.
aeru-ginosa resistentes a piperacillina suelen serlo
tambin a la asociacin con taxobactam. 1,8,10,13
Toxicidad y efectos secundarios

Son poco txicas en sentido general, aunque pueden causar reacciones de hipersensibilidad como
urtica-ria, rash, eritema multiforme. Otros efectos son
neutropenia, convulsiones y aumento de enzimas hepticas.
La carbenicilina y ticarcilina originan disfuncin
plaquetaria al interactuar con los receptores en la superficie plaquetaria, pero el sangramiento clnico es raro.
Debemos destacar que cada gramo de
carbenicilina contiene 4,7 mEq. de sodio, y altas dosis
pueden precipi-tar manifestaciones de insuficiencia
cardaca y reten-cin lquida. La hipocaliemia que
producen es debida a la accin en el tbulo distal, crea
un gradiente favorable y excreta as exceso de potasio.
En el tracto gastrointestinal provocan enterocolitis
por Clostridium difficile, lo cul es comn a todas las
penicilinas.8,13,16
PENICILINAS RESISTENTES A BETALACTAMASAS

DE ENTEROBACTERIAS

El hallazgo de que la resistencia a la cephamycina


C es debida a la presencia de un grupo 7 Bmetoxi,
facilit primero la produccin de cephamycinas semi-

sintticas y ms tarde de anlogos de penicilinas con


sustitutos en la posicin 6. Entre las que fueron sintetizadas se incluyen la foramido- penicilina que tiene un
grupo 6 foramido, pero la que ha sido mejor estudiada es
la temocilina, que es el derivadlo 6 metoxi de la
ticarcil-ina. Sus propiedades difieren grandemente de
su pre-cursora.
La temocilina es altamente resistente a un amplio
rango de betalactamasas, pero prcticamente inactiva
contra P. aeruginosa. Su uso clnico por su potente actividad, es contra enterobacterias productoras de
betalactamasas como H. influenzae y B. catharralis.4

Foramidocilina

Es una 6 foramido-penicilina con potente actividad


contra enterobacterias y bacilos gramnegativos no
fermentadores sobre todo P. aeruginosa.
Pobre inductor de betalactamasas cromosmicas y
es resistente a las betalactamasas comunes mediadas
por plsmidos y a las enzimas cromosmicas de
Enterobacter cloacae, Klebsiella oxytoca y P. aeruginosa.4,8

Temocillina (Temopen)

Derivada de la ticarcillina, es muy resistente a la


inactivacin por betalactamasas. Activa contra
enterobacterias productoras de betalactamasas, H.
influenzae y B. catarrhalis.
Acinetobacter, Serratia y P. aeruginosa son resistentes a la temocillina, en contraste con lo que ocurre
con su antecesor la ticarcillina. La P. cepacea y P.
acidovorans son sensibles, as como las Aeromonas.4,8,10
Uso clnico

- Infecciones severas por gramnegativos.


- Eleccin en infecciones contra enterobacterias productoras de betalactamasas.
Efectos txicos

- Bien tolerada.
- 4 g EV c/4h no producen efecto significativo en el
tiempo de sangramiento, tiempo de protrombina o
agre-gacin plaquetaria. 4,11,18

38

RESISTENCIA BACTERIANA
La sntesis de gran nmero de antibiticos en las 3
l-timas dcadas, as como el abuso en la utilizacin de
los mismos, han generado un incremento de la resistencia
antimicrobiana. Las bacterias se han hecho resistentes a
los antibiticos como resultado de cambios cromosmicos o intercambio de material gentico, ya sea mediado por plsmide o transposones1,3,8,10,19.
Las penicilinas son antibiticos potentes, de amplio
espectro, bactericidas y de baja toxicidad. La susceptibilidad a las mismas refleja el efecto combinado de varios mecanismos, de forma similar la resistencia antimicrobiana refleja un cambio de dichos mecanismos.10,19,20

COMPONENTES INVOLUCRADOS
EN LA RESISTENCIA BAC-TERIANA
A LAS PENICILINAS
MODIFICACIONES DE LAS PROTENAS DE UNIN
A LAS PENICILINAS (PUP) O REEMPLAZAMIENTO
POR OTRAS NUEVAS, CON DISMINUCIN
DE LA AFINIDAD DE LA BACTERIA POR EL AGENTE

D. LOZANO VALDS et al.

DISMINUCIN DE LA PERMEABILIDAD POR REDUCCIN


DE LAS PORINAS DE LA PARED BACTERIANA

Los microorganismos gramnegativos tienden a ser


ms resistentes que los grampositivos, ya que contienen
protenas especficas (PORINAS) que conforman ca-nales
a travs de los cuales las pequeas molculas hidroflicas
de las penicilinas no tienen acceso a las PUP. Esta barrera
es al menos responsable de la relativa in-sensibilidad de la
P. aeruginosa a los betalactmicos1,3,8.

CON EL NOMBRE DE TOLERANCIA SE DEFINE UNA FORMA


PARTICULAR DE RESISTENCIA

Las clulas bacterianas contienen enzimas autolticas


que destruyen el peptidoglican, pero existen cepas de
Staphylococcus y Streptococcus pneumoniae que
carecen de este sistema, y aunque en presencia de penicilinas su crecimiento es inhibido, la lisis celular no
ocurre.
Estos
organismos
son
llamados
TOLERANTES y las penicilinas frente a ellos
funcionan como bacte-riostticos3,20.

En la membrana citoplasmtica bacteriana existen


protenas a las cuales se unen los betalactmicos mediante enlaces covalentes. Estas protenas varan de
una especie a otra en relacin con el tamao, nmero o
afi-nidad por los betalactmicos, pueden variar de una
es-pecie a otra en relacin con el tamao, el nmero, y
la afinidad por los betalactmicos.
En cepas aisladas de S. aureus resistentes a la
meticilina se encontr que el incremento de la
concen-tracin inhibitoria mnima (CIM) de la droga
se acom-pa de un decrecimiento selectivo de su
afinidad por las PUP-1 y PUP-2.3,21

Penicilinas

INACTIVACIN POR BETALACTAMASAS EXCRETADAS


AL MEDIO EXTRACELULAR (BACTERIAS GRAMPOSITIVAS)
O CONTENIDAS EN EL ESPACIO PERIPLSMICO
(BACTERIAS GRAMNEGATIVAS)

Perspectivas: Los nuevos betalactmicos que estn


en estudio poseen mayor actividad contra grmenes
resis-tentes como Pseudomonas, S. aureus meticilln
resisten-tes, S.pneumoniae resistente a la penicilina y
entero-cocos.1

La sntesis de betalactamasas es mediada por genes


cromosmicos o plsmidos. stas se pueden sintetizar
de forma permanente o en presencia del betalactmico.
En 1941, virtualmente todas las cepas de Staphylococcus eran susceptibles a las penicilinas G; a
partir de 1944, este microbio se hizo resistente a este
antibitico a travs de la sntesis de betalactamasas.
Hoy da la mayora de las cepas son resistentes a la
penicili-na
G,
ampicilina,
penicilinas
3,19
antipseudomnicas y a la meticilina.

Penicilina G
Nafcilina
Meticillina
Oxacilina
Ampicillina
Amoxacillina
Amoxacilina/clavulnico
Ticarcilina/clavulnico
Ampicilina/sulbactam
Carbenicilina
Ticarcillina
Piperacillina
Azlocillina
Mezlocillina

Dosis

Va

2-4 mill. de unidades

im, ev

2-12 g/da
1-12 g/da
2-12 g/da
2-12 g/da
2-12 g/da
750 mg-1,5 g/da
3-12 g/da
6-12 g/da
25-30 g/da
6-18 g/da
18-24 g/da
8-20 g/da
25-30 g/da

Oral, ev
im, ev
Oral
Oral, ev, IM
Oral
Oral, ev
ev
Oral, ev
im, ev
im, ev
ev
ev
im, ev

SUMMARY
In present paper, topics on penicillines is approached. Classification,
action mechanisms, clinical usefulness, and main side effects are focused.
We give details about association of penicillins with betalactamases
inhibitors. Dose of penicillines widely used are signaled.
Subject headings: PENICILLINS.

PENICILINAS

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Recibido: 7 de octubre de 1997. Aprobado: 23 de diciembre de 1997. Dr.
David Lozano Valds. Hospital Clinicoquirrgico Hermanos Amei-jeiras.
San Lzaro No. 701 entre Belascoan y Marqus Gonzlez, Municipio
Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.

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