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Diagnóstico y Tratamiento de la

Enfermedad Fúngica Invasiva por Mohos

(EFI) en Pacientes Hematológicos

Dr Ricardo Illescas Servicio de Medicina Interna-Infectología Hospital Guillermo Almenara

Dujardin JC, Herrera S, do Rosario V, Arevalo J, Boelaert M, et al. (2010) Research

Dujardin JC, Herrera S, do Rosario V, Arevalo J, Boelaert M, et al. (2010) Research Priorities for Neglected Infectious Disea ses in Latin America and the Caribbean Region. PLoS Negl Trop Dis 4(10): e780. doi:10.1371/journal.pntd.0000780

El diagnóstico de la EFI por Mohos Pre y Post-Mortem

¿Por qué no se hace el diagnóstico? 40 Premortem Autopsia 35 30 28 30 25
¿Por qué no se hace el diagnóstico?
40
Premortem
Autopsia
35
30
28
30
25
%
20
15
12
8
10
5
5
0
Pagano
Cornely
Pagano
Kume
Camilos

Pagano et al. Haematologica 2001:86:862-7 Pagano et al. Haematologica 2006;91:1068-75 Cornely et al. N Engl J Med 2007;356:348-59.

Kume et al. Pathol International 2003;53:744-50 Chamilos et al. Haematologica.2006:91:1068-75.

Infecciones Fúngicas Invasivas en Autopsias

4

MCZ 1980 FLCZ 1989 ITCZ 1993 F-FLCZ 2004 VRCZ 2005
MCZ 1980
FLCZ 1989
ITCZ 1993
F-FLCZ 2004
VRCZ 2005

5-FC 1979

1980 FLCZ 1989 ITCZ 1993 F-FLCZ 2004 VRCZ 2005 5-FC 1979 AMPH-B 1962 MCFG 2002 L-AMB
AMPH-B 1962 MCFG 2002 L-AMB 2006 (%) 5 Total number of Mycosis 4 Candidiasis Aspergillosis
AMPH-B 1962
MCFG 2002
L-AMB 2006
(%)
5
Total number of Mycosis
4
Candidiasis
Aspergillosis
Cryptococcosis
3
Mucor
2
1
Frequency (%)
0
1960
1970
1980
1990
2000
2007
Year

Kume et al. Med Mycol J , 2011 (Japón)

Desafíos en el Diagnóstico Temprano de

Enfermedades Invasivas por Mohos en Pacientes Hematológicos

Manifestaciones clínicas inespecíficas: fiebre, tos.

La manifestaciones clínicas más específicas aparecen tardíamente

en el curso de la EFI: dolor torácico, hemoptisis, escara nasal,

lesiones cutáneas diseminadas.

Las imágenes típicas aparecen tarde en el curso de los EFI: signo del halo, la semiluna aérea, lesiones cavitarias, destrucción ósea en la sinusitis, infarto cerebral.

Limitaciones para obtener tejido para biopsia: trombocitopenia.

Serología: La detección de anticuerpos poco fiable debido a la

inmunosupresión severa.

Nucci & Anaissie. Blood 2014;124:3858-69

Clasificación Clínica y Patológica de las Micosis

Invasivas

     

Presentación clínica característica

Patógeno

Fisiopatología

Sinusitis,

Hemocultivo

Lesiones

neumonía

cutáneas

Levaduras

Candida

 

-

+

+

Trichosporon

Citoquinemia

-

+

+

Geotrichum

-

+

+

Mohos

Aspergillus

 

+

-

-

Zigomicetos

Angioinvasión

+

-

-

Mohos con esporulación adventicia

Fusarium

 

+

+

+

Acremonium

Angioinvasión +

+

+

+

citoquinemia

 

S. prolificans

+

+

+

Anaissie, Nucci, Grazziutti. Clinical Mycology, 2nd Ed

Enfermedad Fúngica Invasiva

Definiciones EORTC-MSG 2008

Microscopía

Histología
Histología
Cultivo
Cultivo

= Probada

Factores del Cuadro + Micología = Probable huésped + clínico Factores Micología Cuadro del negativa
Factores
del
Cuadro
+ Micología
=
Probable
huésped
+ clínico
Factores
Micología
Cuadro
del
negativa o
+ clínico
=
Posible
huésped
no hecha
Factores
Caracterís- Micología
del
+ ticas clínicas
negativa o
=
huésped
menores
no hecha
Factores
del
+ Ninguna
Micología
=
Sin clasificación
huésped
Caracterís-
Factores
del
ticas clínicas
=
Micología
huésped
menores

Micología: Definición (2008)

Micología
Micología

Antígeno (GM) en sangre, LBA

o LCR

Cultivo del moho en el LBA o esputo

Beta-D-glucano en LBA, LCR

o sangre

PCR para detectar ácidos

nucleicos:

No hasta que se desarrolle un sistema de PCR que haya sido validado externamente para sangre, tejido o fluido del LBA.

Aspergilosis Invasiva Aguda

Conidia de Aspergillus
Conidia de Aspergillus
Conidia de Aspergillus

Conidia de Aspergillus

Conidia de Aspergillus
Conidia de Aspergillus
Conidia de Aspergillus
Infección por Aspergillus • Más de 180 especies descritas • Diversos cuadros clínicos en pacientes
Infección por Aspergillus
Infección por Aspergillus
Infección por Aspergillus
Infección por Aspergillus
Infección por Aspergillus

Infección por Aspergillus

Infección por Aspergillus
Infección por Aspergillus
Infección por Aspergillus
Infección por Aspergillus
Infección por Aspergillus

Más de 180 especies descritas

Diversos cuadros clínicos en pacientes

inmunocompetentes e inmunosuprimidos

Inmunocompetentes: Además de las formas

invasivas hay que diferenciar los cuadros de

aspergilosis alérgica de aspergilosis invasiva. También existe la colonización por Aspergillus

los cuadros de aspergilosis alérgica de aspergilosis invasiva. También existe la colonización por Aspergillus
los cuadros de aspergilosis alérgica de aspergilosis invasiva. También existe la colonización por Aspergillus
Ecología • El A. fumigatus es ubícuo • Especialmente en sótanos, bodegas, en plantas en
Ecología
Ecología

Ecología

Ecología
Ecología
Ecología
Ecología
Ecología
Ecología
Ecología
Ecología
Ecología

El A. fumigatus es ubícuo

Especialmente en sótanos, bodegas, en plantas en maceta, en la pimienta y especias

Se encuentra en todo el orbe incluyendo la

Antártida

El nicho ecológico primario es la materia

vegetal en descomposición. Las granjas son

un gran reservorio

Antártida • El nicho ecológico primario es la materia vegetal en descomposición. Las granjas son un
Antártida • El nicho ecológico primario es la materia vegetal en descomposición. Las granjas son un
Infección por Aspergillus • Especies que causan infección invasiva más comunmente: – A. fumigatus :
Infección por Aspergillus
Infección por Aspergillus

Infección por Aspergillus

Infección por Aspergillus
Infección por Aspergillus
Infección por Aspergillus
Infección por Aspergillus
Infección por Aspergillus
Infección por Aspergillus
Infección por Aspergillus
Infección por Aspergillus
Infección por Aspergillus

Especies que causan infección invasiva más comunmente:

A. fumigatus : 90%. Las pequeñas conidias evaden al sistema inmune

A. flavus :

10% (Sinusitis)

A. niger :

2% (Otomicosis)

A. terreus :

2%

A. nidulans :

<1%

10% (Sinusitis) – A. niger : 2% (Otomicosis) – A. terreus : 2% – A. nidulans
10% (Sinusitis) – A. niger : 2% (Otomicosis) – A. terreus : 2% – A. nidulans
Infección por Aspergillus • Enfermedad no invasiva: – Sinusitis alérgica – Aspergilosis broncopulmonar
Infección por Aspergillus • Enfermedad no invasiva: – Sinusitis alérgica – Aspergilosis broncopulmonar
Infección por Aspergillus • Enfermedad no invasiva: – Sinusitis alérgica – Aspergilosis broncopulmonar

Infección por Aspergillus

Enfermedad no invasiva:

Sinusitis alérgica

Aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA)

Aspergilosis saprofítica: aspergiloma (micetoma)

Aspergilosis superficial: onicomicosis/otomicosis/cutánea

– Aspergilosis saprofítica: aspergiloma (micetoma) – Aspergilosis superficial: onicomicosis/otomicosis/cutánea
– Aspergilosis saprofítica: aspergiloma (micetoma) – Aspergilosis superficial: onicomicosis/otomicosis/cutánea
Infección por Aspergillus Enfermedad invasiva: – Aspergilosis pulmonar » Invasiva aguda » Crónica necrotizante

Infección por Aspergillus

Infección por Aspergillus Enfermedad invasiva: – Aspergilosis pulmonar » Invasiva aguda » Crónica necrotizante
Infección por Aspergillus Enfermedad invasiva: – Aspergilosis pulmonar » Invasiva aguda » Crónica necrotizante

Enfermedad invasiva:

Aspergilosis pulmonar

» Invasiva aguda

» Crónica necrotizante

Rinosinusitis aguda

Sinusitis crónica invasiva

Aspergilosis diseminada

» Cerebral : 10-20% de A.I.

» Endocarditis y pericarditis

» Renal

» Intestinal

» Osteomielitis

diseminada » Cerebral : 10-20% de A.I. » Endocarditis y pericarditis » Renal » Intestinal »
diseminada » Cerebral : 10-20% de A.I. » Endocarditis y pericarditis » Renal » Intestinal »
Incidencia de Aspergilosis TMO Alogé nico – No 10.3% relacionado TMO Alogénico – 6.7%

Incidencia de Aspergilosis

Incidencia de Aspergilosis TMO Alogé nico – No 10.3% relacionado TMO Alogénico – 6.7%
Incidencia de Aspergilosis TMO Alogé nico – No 10.3% relacionado TMO Alogénico – 6.7%

TMO Alogé nico No

10.3%

relacionado

TMO Alogénico

6.7%

Relacionado

Transplante de pulmón

8.4%

Transplante de corazón

6.2%

TMO autólogo

2.6%

Transplante de hígado

1.7%

Transplante de pancreas

1.3%

Transplante de riñón

0.7%

Leucemias agudas:

Enfermedades hematóogicas (no LA)

Neoplasias linfáticas:

24%

10%

7%

Transplante de riñón 0.7% Leucemias agudas: Enfermedades hematóogicas (no LA) Neoplasias linfáticas: 24% 10% 7%
Transplante de riñón 0.7% Leucemias agudas: Enfermedades hematóogicas (no LA) Neoplasias linfáticas: 24% 10% 7%
Manifestaciones Pulmonares Rinosinusitis Diseminación multi- orgánica Compromiso de SNC 75% 5 – 10% 25% 10

Manifestaciones

Manifestaciones Pulmonares Rinosinusitis Diseminación multi- orgánica Compromiso de SNC 75% 5 – 10% 25% 10 –
Manifestaciones Pulmonares Rinosinusitis Diseminación multi- orgánica Compromiso de SNC 75% 5 – 10% 25% 10 –

Pulmonares

Rinosinusitis

Diseminación multi-

orgánica

Compromiso de SNC

75%

5 10%

25%

10 40%

Manifestaciones Pulmonares Rinosinusitis Diseminación multi- orgánica Compromiso de SNC 75% 5 – 10% 25% 10 –
Manifestaciones Pulmonares Rinosinusitis Diseminación multi- orgánica Compromiso de SNC 75% 5 – 10% 25% 10 –
Inicio después de TMO • Precoz – Neutropenia • Tardío – EIVH (GVHD) – Esteroides
Inicio después de TMO • Precoz – Neutropenia • Tardío – EIVH (GVHD) – Esteroides
Inicio después de TMO • Precoz – Neutropenia • Tardío – EIVH (GVHD) – Esteroides

Inicio después de TMO

Precoz

Neutropenia

Tardío

EIVH (GVHD)

Esteroides

Otros factores

Inicio después de TMO • Precoz – Neutropenia • Tardío – EIVH (GVHD) – Esteroides –
Inicio después de TMO • Precoz – Neutropenia • Tardío – EIVH (GVHD) – Esteroides –
Inicio después de TMO • Precoz – Neutropenia • Tardío – EIVH (GVHD) – Esteroides –
Mortalidad-TRANSNET • TCPH (HSCT) vs TOS • Comprobada vs probable • SNC vs no-SNC 68%
Mortalidad-TRANSNET • TCPH (HSCT) vs TOS • Comprobada vs probable • SNC vs no-SNC 68%
Mortalidad-TRANSNET • TCPH (HSCT) vs TOS • Comprobada vs probable • SNC vs no-SNC 68%

Mortalidad-TRANSNET

TCPH (HSCT) vs TOS

Comprobada vs probable

SNC vs no-SNC

68% v 41% 68% v 49%

88% v 53%

Mortalidad-TRANSNET • TCPH (HSCT) vs TOS • Comprobada vs probable • SNC vs no-SNC 68% v
Mortalidad-TRANSNET • TCPH (HSCT) vs TOS • Comprobada vs probable • SNC vs no-SNC 68% v
Hifas Indistinguibles Aspergillus Fusarium Penicillium Pseudallescheria/Sc edosporium
Hifas Indistinguibles Aspergillus Fusarium Penicillium Pseudallescheria/Sc edosporium
Hifas Indistinguibles Aspergillus Fusarium Penicillium Pseudallescheria/Sc edosporium

Hifas Indistinguibles

Hifas Indistinguibles Aspergillus Fusarium Penicillium Pseudallescheria/Sc edosporium

Aspergillus

Fusarium

Penicillium

Pseudallescheria/Sc

edosporium

Hifas Indistinguibles Aspergillus Fusarium Penicillium Pseudallescheria/Sc edosporium
Hifas Indistinguibles Aspergillus Fusarium Penicillium Pseudallescheria/Sc edosporium
Hifa Ramificadas
Hifa Ramificadas
Hifa Ramificadas

Hifa Ramificadas

Hifa Ramificadas
Hifa Ramificadas
Hifa Ramificadas
Conidia de Aspergillus
Conidia de Aspergillus
Conidia de Aspergillus

Conidia de Aspergillus

Conidia de Aspergillus
Conidia de Aspergillus
Conidia de Aspergillus

El Desenlace de las Enfermedades Fúngicas

Invasivas Dependen de la Carga Fúngica

Imágenes inespecíficas

Dependen de la Carga Fúngica Imágenes inespecíficas A u t o p s i a Pronóstico

Autopsia

Fúngica Imágenes inespecíficas A u t o p s i a Pronóstico Carga fúngica Nucci et
Pronóstico Carga fúngica
Pronóstico
Carga fúngica

Nucci et al. Haematologica 2013;98:1657-60

¿Qué tan Temprano es el Signo del Halo para

el Diagnóstico de la Aspergilosis Invasiva?

es el Signo del Halo para el Diagnóstico de la Aspergilosis Invasiva? Edema y hemorragia Necrosis
es el Signo del Halo para el Diagnóstico de la Aspergilosis Invasiva? Edema y hemorragia Necrosis

Edema y

hemorragia

Necrosis de coagulaicón

La Primeras 96 horas de la Aspergilosis

Pulmonar (modelo en conejos neutropénicos):

IGM en el BAL IGM en suero Infarto
IGM en el BAL
IGM en suero
Infarto

Hope et al. AAC 2010;54:4879-86

El Signo del Halo es un Signo Tardío en la

Aspergilosis Invasiva

Inflamación temprana

Neutropénico

H

O R A
O
R
A

S

Invasiva Inflamación temprana Neutropénico H O R A S Angioinvasión Compromiso bronquial y alveolar Signos del

Angioinvasión

temprana Neutropénico H O R A S Angioinvasión Compromiso bronquial y alveolar Signos del halo Infarto

Compromiso bronquial y alveolar

H O R A S Angioinvasión Compromiso bronquial y alveolar Signos del halo Infarto pulmonar Injuria

Signos del halo

Infarto pulmonar

bronquial y alveolar Signos del halo Infarto pulmonar Injuria pulmonar de progreso rápido No neutropénico D

Injuria pulmonar de progreso rápido

No neutropénico

D

Í A S
Í
A
S

Nucci et al. Haematologica 2013;98:1657-60

TEM de Alta Resolución de dos Pacientes Distintos

TEM de Alta Resolución de dos Pacientes Distintos (A) nódulos con signo del halo revelando aspergilosis

(A)

nódulos con signo del halo revelando

aspergilosis angioinvasiva en un paciente con leucemia aguda.

(B)

nódulos centrolobulillar y opacidades en árbol-en-brote que muestran la aspergilosis broncoinvasiva en un paciente que se sometió a TCPH alogénico.

Anne Bergeron et al. Blood 2012;119:1831-1837

Características Radiológicas (TEM de Alta Resolución de Tórax) al Momento del

Diagnóstico

 

Alotrasplante de CPH

Leucemia aguda (n=22) (Angioinvasiva)

(n=23)

(Broncoalveolar)

Angioinvasiva

13%

45%

Bronquial

44%

14%

Ambas

13%

9%

Ninguna

30%

32%

CPH: células precursoras hematopoyéticas

Bergeron et al. Blood 2012; 119(8):1831-7

EVOLUCI

N CL NICA DE LA ASPERGILOSIS

INVASIVA

Imagen Patrón
Imagen
Patrón
Semiluna aérea Cavidad Consolidación Nódulo con halo Vidrio esmerilado Árbol en flor Bronquiectasias Carga
Semiluna aérea
Cavidad
Consolidación
Nódulo con halo
Vidrio esmerilado
Árbol en flor
Bronquiectasias
Carga fúngica
Sin hallazgos

Bronquioinvasivo

Angioinvasiva

Galactomanano

- BAL

- BAL

- SUERO

- SUERO

4

3

2

1

0

Bronquioinvasivo Angioinvasiva Galactomanano - BAL - SUERO 4 3 2 1 0 Nucci et al. Haematologica
Bronquioinvasivo Angioinvasiva Galactomanano - BAL - SUERO 4 3 2 1 0 Nucci et al. Haematologica

Nucci et al. Haematologica 2013;98:1657-60

EVOLUCI

N CL NICA DE LA ASPERGILOSIS

INVASIVA

Semiluna aérea Cavidad Consolidación Nódulo con halo Vidrio esmerilado Árbol en flor Bronquiectasias Carga
Semiluna aérea
Cavidad
Consolidación
Nódulo con halo
Vidrio esmerilado
Árbol en flor
Bronquiectasias
Carga fúngica
Imagen
Sin hallazgos
Patrón
Bronquial
Angioinvasiva
Galactomanano
4
- BAL
3
- SUERO
2
1
0

Nucci et al. Haematologica 2013;98:1657-60

EVOLUCI

N CL NICA DE LA ASPERGILOSIS

INVASIVA

Semiluna aérea Cavidad Consolidación Nódulo con halo Vidrio esmerilado Árbol en flor Bronquiectasias Carga
Semiluna aérea
Cavidad
Consolidación
Nódulo con halo
Vidrio esmerilado
Árbol en flor
Bronquiectasias
Carga fúngica
Imagen Sin hallazgos Patrón Bronquial Angioinvasiva Galactomanano 4 - BAL 3 - SUERO 2 1
Imagen
Sin hallazgos
Patrón
Bronquial
Angioinvasiva
Galactomanano
4
- BAL
3
- SUERO
2
1
0

Nucci et al. Haematologica 2013;98:1657-60

EVOLUCI

N CL NICA DE LA ASPERGILOSIS

INVASIVA

Semiluna aérea Cavidad Consolidación Nódulo con halo Vidrio esmerilado Árbol en flor Bronquiectasias Carga
Semiluna aérea
Cavidad
Consolidación
Nódulo con halo
Vidrio esmerilado
Árbol en flor
Bronquiectasias
Carga fúngica
esmerilado Árbol en flor Bronquiectasias Carga fúngica Sin hallazgos Imagen Patrón Bronquial Angioinvasiva
Sin hallazgos Imagen Patrón Bronquial Angioinvasiva Galactomanano 4 - BAL 3 - SUERO 2 1
Sin hallazgos
Imagen
Patrón
Bronquial
Angioinvasiva
Galactomanano
4
- BAL
3
- SUERO
2
1
0

Nucci et al. Haematologica 2013;98:1657-60

Signo del Halo

Signo del Halo
Signo del Halo
Signo del Halo
Signo del Halo
Signo del Halo
Signo del Halo
Nuevos Nódulos Pulmares
Nuevos Nódulos Pulmares
Nuevos Nódulos Pulmares

Nuevos Nódulos Pulmares

Nuevos Nódulos Pulmares
Nuevos Nódulos Pulmares
Nuevos Nódulos Pulmares
Nódulo Solitario
Nódulo Solitario
Nódulo Solitario

Nódulo Solitario

Nódulo Solitario
Nódulo Solitario
Nódulo Solitario
Signo de la Semiluna de Aire
Signo de la Semiluna de Aire

Signo de la Semiluna de Aire

Signo de la Semiluna de Aire
Signo de la Semiluna de Aire
Signo de la Semiluna de Aire
Signo de la Semiluna de Aire

Signo del halo alrededor de un nódulo

Signo del halo alrededor de un nódulo Día 0, Halo Día 4  tamaño,  halo

Día 0, Halo

Signo del halo alrededor de un nódulo Día 0, Halo Día 4  tamaño,  halo

Día 4 tamaño,halo

Signo del halo alrededor de un nódulo Día 0, Halo Día 4  tamaño,  halo

Día 7: Semiluna aérea

El Compromiso de SNC es común
El Compromiso de SNC es común
El Compromiso de SNC es común

El Compromiso de SNC es común

El Compromiso de SNC es común
El Compromiso de SNC es común
El Compromiso de SNC es común
El Compromiso de SNC es común
Limitaciones para el Diagnóstico Hallazgos Sensibilidad Especificidad Rx de tórax 94% 60% TEM
Limitaciones para el Diagnóstico Hallazgos Sensibilidad Especificidad Rx de tórax 94% 60% TEM

Limitaciones para el Diagnóstico

Limitaciones para el Diagnóstico Hallazgos Sensibilidad Especificidad Rx de tórax 94% 60% TEM

Hallazgos

Sensibilidad

Especificidad

Rx de tórax

94%

60%

TEM (cualquier

78%

7%

signo)

TEM (signo del halo)

28%

93%

Cultivos

50%

92%

Galactoma-

94%

85%

nano (EIA -CO = 1)

TEM (signo del halo) 28% 93% Cultivos 50% 92% Galactoma- 94% 85% nano (EIA -CO =
TEM (signo del halo) 28% 93% Cultivos 50% 92% Galactoma- 94% 85% nano (EIA -CO =
Evolución de las Imágenes Pulmonares Caillot Clin Microbiol ID 2001;7S:54-61
Evolución de las Imágenes Pulmonares Caillot Clin Microbiol ID 2001;7S:54-61
Evolución de las Imágenes Pulmonares Caillot Clin Microbiol ID 2001;7S:54-61

Evolución de las Imágenes Pulmonares

Evolución de las Imágenes Pulmonares Caillot Clin Microbiol ID 2001;7S:54-61
Evolución de las Imágenes Pulmonares Caillot Clin Microbiol ID 2001;7S:54-61
Evolución de las Imágenes Pulmonares Caillot Clin Microbiol ID 2001;7S:54-61

Caillot Clin Microbiol ID 2001;7S:54-61

Detección de Antígeno: Galactomanano (Índice de GM: IGM)

Polisacárido de la pared celular liberado por el crecimiento de

hifas de Aspergillus; no es liberado por la estructura fúngica

colonizante (conidios). Reacción cruzada con algunos hongos, incluyendo Fusarium e Histoplasma capsulatum.

Prueba: ensayo inmunoenzimático en sándwich, relativamente

fácil de realizar (resultados en 3 h), buena reproducibilidad. Resultados expresados en valores del índice. Puntos de corte:

Sangre: 0.5

Lavado bronquioloalveolar (BAL): 0.7? 1.0?

Schuetz. Clin Lab Med 2013;33:505-25

Índice de Galactomanano (IGM)

El IGM se incrementa en paralelo a una mayor carga fúngica en el

tejido

Buena correlación con la evolución

Falsos-positivos:

Antibióticos: piperacilina-tazobactam (en EEUU ya no es un problema), amoxicilina-clavulanato Nutrición enteral, fluidos endovenosos que contengan

gluconato (vg: Plasma-Lyte)

Nouer et al. CID 2011;54:e173-e83 Schuetz. Clin Lab Med 2013;33:505-25

Uso Clínicos del Galactomanano

Suero

Monitorización de pacientes de alto riesgo Diagnóstico de aspergilosis

Monitorización de la respuesta al tratamiento

BAL

Diagnóstico de aspergilosis (fusariosis, histoplasmosis)

Schuetz. Clin Lab Med 2013;33:505-25

Huésped apropiado

Hallazgos clínicos inespecíficos:

Diagnóstico de

Aspergilosis

Invasiva Precoz

Que podrían estar ausentes: fiebre, dolor torácico pleurítico, hemoptisis

Galactomanano sérico positivo

Galactomanano en BAL positivo

Imágenes

Bronquiectasias

Árbol en flor

Infiltrados en vidrio esmerilado

Micronódulos (<1 cm)

Nucci et al. Clin Infect Dis 2010;51:1273-80 Girmenia et al. Clin Microbiol Infect 2012;18:990-6

Terapia Antifúngica Anticipada vs. Empírica en Pacientes Neutropénicos

Estudio randomizado, etiqueta abierta, n: 240

Trasplante de células hematopoyéticas o leucemia aguda Tx empírico: fiebre persistente

Cultivos de sangre, orina, esputo, heces

TEM de tórax

Inicio de terapia antifúngica

Tx anticipada (pre-emptive): PCR y GM positivo

TEM de tórax

Se inicia terapia antifúngica solo con EFI probable

Morrissey et al. Lancet Infect Dis 2013;13:519-28

Terapia Antifúngica Anticipada vs. Empírica en

Pacientes Neutropénicos

 

Estrategia basada en

Estrategia de biomarcadores Tx Anticipada. (n 118)

Valor de

cultivos e histologia. Tx Empírica Convencional

P

(n 122)

 

Terapia antifúngica

32%

15%

0.002

Mortalidad

5%

3%

0.5

A.I.

1%

15%

<0.001

probada/probable

Morrissey et al. Lancet Infect Dis 2013;13:519-28

Terapia Antifúngica Anticipada vs. Empírica en

Pacientes Neutropénicos

IGM y PCR en el Grupo Empírico (evaluación restrospectiva):

- 10 casos adicionales de A.I. (9% vs. 14% en el grupo de tx anticipado)

- Diagnóstico tardío de A.I.

- No se uso profilaxis secundaria

- 64% de los pacientes que usaron terapia antifúngica tuvieron PCR e IGM negativos

- 55% de los casos de aspergilosis invasiva diagnosticados con

el enfoque basado en biomarcadores no tuvieron fiebre

persistente.

Morrissey et al. Lancet Infect Dis 2013;13:519-28

Beneficios y Limitaciones en el Enfoque

Basado en el Diágnóstico

BENEFICIOS

Reduce el uso innecesario de antifúngicos

Se hace el diagnóstico de EFI con más frecuencia

El diagnóstico temprano de EFI tiene el potencial de reducir la morbimortalidad y reduce el tiempo de tratamiento

LIMITACIONES

Requiere monitoreo seriado de biomarcadores y TEMs de tórax, y con resultados oportunos.

Necesita de manejo multidisciplinario

El rendimento de la prueba no es tan bueno si se usó un agente anti-moho como profilaxis o en pacientes no neutropénicos.

Estrategias Terapéuticas Antifúngicas Guiadas por el

Diagnóstico

Monitoreo activo de TODOS los pacientes

Comenzar al principio del período de

riesgo

Biomarcador fúngico: 2-3/semana (galactomanano +/- PCR)

TEM de tórax si:

Biomarcador positivo

Fiebre persistente o recurrente

Nuevos signos o sintomas

BAL si hay imagen y el

biomarcador sérico es negativo

Maertens et al. Clin Infect Dis 2005;41:1242-50

Estudio diagnóstico intensivo desencadenado por los hallazgos

clínicos

Comenzar si hay fiebre

persistente (>3d) o recurrente, o hay aparición de un nuevo

signo o síntoma

Galactomanano en 3 días consecutivos, y

TEM de tórax

Pruebas adicionales según indicación

Girmenia et al. J Clin Oncol 2010;28:667-24

Manejo de la Aspergilosis Invasiva

Anfotericina B Azoles

Equinocandinas

Terapia combinada

60

40

20

0

Voriconazol vs. Anfotericina B en la Terapia Primaria para Aspergilosis Invasiva

Estudio doble ciego, randomizado

Voriconazol 128 mg/kg (144 pts) vs. AMB 1-1.5 mg/kg/d (133 pts)

53

p<0.001 32
p<0.001 32
p<0.001 32
p<0.001 32
p<0.001 32
p<0.001 32
p<0.001 32
p<0.001 32
p<0.001 32

p<0.001

32

p<0.001 32
p<0.001 32
p<0.001 32
p<0.001 32

Voriconazolpts) vs. AMB 1-1.5 mg/kg/d (133 pts) 53 p<0.001 32 AnfB Éxito a las 12 semanas

AnfB1-1.5 mg/kg/d (133 pts) 53 p<0.001 32 Voriconazol Éxito a las 12 semanas Herbrecht et al.

Éxito a las 12 semanas

Herbrecht et al. N Engl J Med 2002;347:408-15

Voriconazol vs. Anfotericina B en la Terapia Primaria

para Aspergilosis Invasiva

vs. Anfotericina B en la Terapia Primaria para Aspergilosis Invasiva Herbrecht et al. N Engl J

Herbrecht et al. N Engl J Med 2002;347:408-15

Recomendaciones para el tratamiento de Aspergilosis.

Condición

Tratamiento de Elección

Alternativa

Aspergilosis Pulmonar

Voriconazol (6 mg/kg IV cada

Al regimen primario: L-AMB (35 mg/kg/day IV), Isavuconazol

Invasiva

12 h por 1 día, seguido por 4

200 mg c/8 horas por 6 dosis y luego 200 mg/d

mg/kg IV cada 12 h; dosis oral es 200 mg cada 12 h)

Rescate: ABLC (5 mg/kg/día IV); caspofungina (70 mg día 1 IV y 50 mg/día IV después), micafungina (IV 100150 mg/día; dosis no establecida); posaconazol: suspensión oral: 200 mg c/8h; tabletas: 300 mg c/12h en el día 1, y luego 300 mg/d; EV: 300mg c/12h en el día 1, luego 300 mg/d ; itraconazol (dosis depende de la formulación)

Aspergilosis Invasiva sinusal

Similar a aspergilosis invasiva pulmonar

Similar a aspergilosis invasiva pulmonar

Aspergilosis

Similar a aspergilosis

Similar a aspergilosis invasiva pulmonar

Traqueobronquial

invasiva pulmonar

IDSA Guidelines - CID 2016

Recomendaciones para el tratamiento de

Aspergilosis (cont )

Condición

Tratamiento de Elección

Alternativa

Aspergilosis pulmonar

Similar a aspergilosis

Similar a aspergilosis

necrotizante crónica

invasiva pulmonar

invasiva pulmonar

(aspergilosis pulmonar subaguda invasiva)

Aspergilosis del CNS

Similar a aspergilosis invasiva pulmonar

Similar aaspergilosis invasiva pulmonar

Aspergillus en infecciones como (endocarditis, pericarditis, y miocarditis)

Similar a aspergilosis invasiva pulmonar

Similar a aspergilosis invasiva pulmonar

IDSA Guidelines - CID 2016

Recomendaciones para el tratamiento de

Aspergilosis (cont )

Condición

Tratamiento de Elección

Alternativa

Aspergillus en osteomielitis y artritis séptica

Similar a aspergilosis invasive pulmonar

Similar a aspergilosis invasiva pulmonar

Aspergilosis del Ojo (endoftalmitis y queratitis)

Voriconazol como A.I.P. más AMB Intraocular o con vitrectomía parcial

Similar a aspergilosis invasiva pulmonar; datos limitados con equinocandinas

Aspergilosis cutánea

Similar a aspergilosis

Similar a aspergilosis

invasiva pulmonar

invasiva pulmonar

IDSA Guidelines - CID 2016

Recomendaciones para el tratamiento de Aspergilosis

(cont )

Condición

Tratamiento de Elección

Alternativa

Peritonitis por Aspergillus

Similar a aspergilosis invasiva pulmonar

Similar a Aspergilosis invasiva pulmonar

Terapia antifúngica empírica y anticipada

L-AMB (3 mg/kg/d IV), caspofungina(70 mg día1 IV y 50 mg/día IV después),micafungina

 

100 mg/d; voriconazol (6 mg/kg IV

cada 12h por 1 día, seguido por 3 mg/kg IV cada 12 h; dosis oral 200 mg cada 12 h)

Profilaxis contra Aspergilosis Invasiva

Posaconazol: Suspensión oral: 200 mg c/8h; tabletas: 300 mg c/12h en el día 1, y luego 300 mg/d; EV:

Voriconazol (200 mg VO c/12 h), itraconazol suspensión (200 mg VO c/12h); micafungina (50100 mg/día), caspofungina (50 mg/día)

300mg c/12h en el día 1, luego 300

mg/d

 

IDSA Guidelines - CID 2016

Recomendaciones para el tratamiento de Aspergilosis (Cont )

Condición

Tratamiento de Elección

Alternativa

Aspergiloma

No terapia o resección quirúrgica

Itraconazol o voriconazol: Similar

a aspergilosis invasiva pulmonar

Aspergilosis crónica cavitaria

Similar a aspergilosis invasiva

Similar a aspergilosis invasiva

pulmonar

pulmonar

pulmonar

Aspergilosis broncopulmonar Alérgica

Itraconazol

Voriconazol (200 mg PO c/12 h) o posaconazol (suspensión oral:

Exacerbaciones: Añadir corticoides

400 mg c/12h; tabletas: 300 mg c/12h en el día 1, y luego 300 mg/d)

Sinusitis alérgica por aspergilus

Polipectomía y lavado intranasal con corticoides

Terapia antifúngica solo para casos refractarios o recurretes.

IDSA Guidelines - CID 2016

Terapia de Combinación en Aspergilosis Invasiva

Ensayo randomizado, doble ciego, controlado com placebo, n:

454, nMITT: 277

Pacientes con enfermedad hematológica o transplante de

precursores hematopoyéticos con aspergilosis invasiva probada

o probable

Voriconazol (6 mg/kg c/12 h → 4 mg/kg c/12 h) + placebo o anidulafungina (200 mg D1 → 100 mg) por ≥2 semanas

Voriconazole EV → VO: Se permitió el cambio después de una semana de terapia (300 mg c/12 h)

Punto de corte primario= mortalidad por cualquier causa a las 6

semanas.

Marr et al. Ann Intern Med 2015;162:81-9

Terapia de Combinación en Aspergilosis Invasiva

Base científica

Pobre pronóstico

Modelos animales

Datos in vitro Diseño del estudio Combinación de un azol con una equinocandina

Punto de corte primario: supervivencia global a las 6

semanas en A.I. probada y probable Vori + anidula vs. Vori + placebo No hay detalles sobre el cálculo del tamaño muestral

Marr et al. Ann Intern Med 2015;162:81-9

Terapia de Combinación en Aspergilosis Invasiva

 

Monoterapia

Combinación

Alotrasplante de CPHP

30%

33%

LMA

30%

35%

LLA

13%

9%

Neutropenia

61%

58%

A.I. probable

98.5%

98%

Galactomanano

77.5%

80%

Diagnóstico convencional

21%

18%

A.I. probada

1.5%

2%

Marr et al. Ann Intern Med 2015;162:81-9

Terapia de Combinación en Aspergilosis Invasiva

Punto de Corte Primario

27.5% 19.3%
27.5%
19.3%

Marr et al. Ann Intern Med 2015;162:81-9

Terapia de Combinación en Aspergilosis Invasiva

Supervivencia a las 6 semanas em Pacientes con GM Positivo

p=0.04 27.3% 15.7%
p=0.04
27.3%
15.7%

Marr et al. Ann Intern Med 2015;162:81-9

Tratamiento de Aspergilosis Invasiva en Pacientes Hematológicos

Controlar la curva de galactomanano si:

Hay respuesta rápida (<7d), o lenta

Considerar el cambio en la terapia si el GM es persistentemente

positivo:

¿Terapia combinada? ¿Cambio de clase terapéutica? Medir niveles séricos de voriconazol

La duración del tratamiento es guiada por la carga fúngica, la

respuesta y el plan de tratamiento para la enfermedad subyacente

Carga fúngica baja y/o respuesta rápida: curso corto de

terapia

Carga fúngica alta: curso de terapia largo

Nouer et al. CID 2011;54:e173-e83 Nucci & Anaissie. Blood 2014;124:3858-69

Profilaxis Antifúngica en

Oncohematología

Definición de la Estrategia Profiláctica en Pacientes con LMA

Evaluación del Riesgo Basal

Relacionados a Leucemia: citogenética, perfil de mutación genética, leucocitosis, edad avanzada, leucemia secundaria,
Relacionados a Leucemia: citogenética, perfil de mutación genética, leucocitosis, edad avanzada, leucemia secundaria,

Relacionados a Leucemia: citogenética, perfil de mutación genética, leucocitosis, edad avanzada, leucemia secundaria, recaída Relacionados al hospedero: Alta puntuación de comorbilidades, EPOC, infección viral respiratoria, fumar Relacionados con EFI: neutropenia basal, aspergilosis previa, alta exposición

EPOC, infección viral respiratoria, fumar Relacionados con EFI: neutropenia basal, aspergilosis previa, alta exposición
EPOC, infección viral respiratoria, fumar Relacionados con EFI: neutropenia basal, aspergilosis previa, alta exposición
EPOC, infección viral respiratoria, fumar Relacionados con EFI: neutropenia basal, aspergilosis previa, alta exposición
EPOC, infección viral respiratoria, fumar Relacionados con EFI: neutropenia basal, aspergilosis previa, alta exposición
EPOC, infección viral respiratoria, fumar Relacionados con EFI: neutropenia basal, aspergilosis previa, alta exposición
Bajo
Bajo
neutropenia basal, aspergilosis previa, alta exposición Bajo Intermedio Alto Nucci & Anaissie. Blood 2014;124:3858-69

Intermedio

Alto
Alto

Nucci & Anaissie. Blood 2014;124:3858-69

Estratificación del Riesgo para IFI
Estratificación del Riesgo para IFI

Riesgo bajo

Riesgo intermedio -

bajo

Riesgo intermedio -

alto

Riesgo alto

TPH autólogo.

Leucemia linfoblástica aguda infantil. Linfoma. Mieloma Múltiple

Neutrófilos < 500/mm 3 y > 100 mm 3 menos de 3 semanas. Edad avanzada.

Catéter venoso central.

Neutrófilos < 500/mm 3 y > 100 mm 3 más de 3 semanas y menos de 5 semanas. Leucemia mieloide aguda. TPH alogénico HLA idéntico. Colonización > 1 sitio por Cándida spp.

Neutrófilos < 500/mm 3 más de 5 semanas. Neutrófilos < 100/mm 3 más de 3 semanas. Enfermedad injerto contra huésped. Corticoesteroides > 1mg/kg y neutropenia < 100/mm 3 más de 1 semana. Corticoesteroides > 2 mg/kg durante más de 2 semanas. Colonización por C. tropicalis. Altas dosis de citarabina. Fludarabina. Alemtuzumab

Prentice HG. Br J Haematol 2000; 110:273

Definición de la Estrategia Profiláctica en Pacientes con LMA

Bajo
Bajo
de la Estrategia Profiláctica en Pacientes con LMA Bajo Intermedio Profilaxis para levaduras + Monitoreo activo

Intermedio

Profiláctica en Pacientes con LMA Bajo Intermedio Profilaxis para levaduras + Monitoreo activo Alto

Profilaxis para

levaduras + Monitoreo activo

Alto
Alto

Profilaxis para levaduras + Estudio diagnóstico

intensivo desencadenada

por los hallazgos clínicos

Profilaxis para

levaduras y mohos + Estudio diagnóstico intensivo desencadenada por

los hallazgos clínicos

intensivo desencadenada por los hallazgos clínicos Evaluación del riesgo al día 14-15: % blastos en M.O.

Evaluación del riesgo al día 14-15: % blastos en M.O.

Evaluación del riesgo al día 14-15: % blastos en M.O. <5%: Continuar con la misma profilaxis

<5%: Continuar con la misma

profilaxis y estrategia

<5%: Continuar con la misma profilaxis y estrategia >5%: cambiar a la profilaxis de levadura y

>5%: cambiar a la profilaxis de levadura

y moho + estudio diagnóstico intensivo desencadenada por los hallazgos clínicos

Profilaxis para levaduras: fluconazol

Profilaxis para levaduras y mohos:

voriconazol, posaconazol

Nucci & Anaissie. Blood 2014;124:3858-69

Definición de la Estrategia Profiláctica en el Período

Pre-Prendimiento en TCPH

 

Grupo de Riesgo

 

Bajo

Intermedio

Alto

Acondicionamiento

No-mieloablativa

Mieloablativa

Fuente de las células

Sangre períférica

Médula ósea

Cordón umbilical

progenitoras

Ambiente

Con filtro HEPA

Sin filtro HEPA

Donor

Sibling

Haplo, unrelated

Concordancia HLA

No concordante

Concordante

Profilaxis para EICH

Convencional

Irradiación corporal total

GAT, alentuzumab, depleción de células T

Comorbilidad

No

Diabetes, enfermedad pulmonar, sobrecarga de fierro, enfermedad respiratoria viral

Enfermedad por mohos antes del trasplante

No

ESTRATEGIA

Profilaxis para levaduras + trabajo diagnóstico intenso

Profilaxis para mohos y levaduras + monitoreo activo

Profilaxis para mohos y levaduras + trabajo diagnóstico intenso

Definición de la Estrategia Profiláctica en el Período Post-Prendimiento en TCPH

   

Grupo de Riesgo

 

Bajo

Intermedio

Alto

EICH

No

Sí, con respuesta a los esteroides

Sí, refractaria

Reactivación de CMV

No

Sí, sin otro factor

Sí, con EICH y/o neutropenia

Falla del injerto

No

Sí, sin otro factor

Sí, con EICH y/o reactivación de

CMV

Comorbilidad

No

Diabetes, enfermedad pulmonar, sobrecarga de fierro, enfermedad respiratoria viral

Enfermedad por mohos antes del trasplante

No

 

ESTRATEGIA

Profilaxis para levaduras + trabajo diagnóstico intenso

Profilaxis para mohos y levaduras + monitoreo activo

Profilaxis para mohos y levaduras + trabajo diagnóstico intenso

Profilaxis con Fluconazol
Profilaxis con Fluconazol

Estudio doble ciego randomizado, multicéntrico

356 TPH (52% auto)

Fluconazol 400mg/día desde QT hasta leucos >1000)

 

Placebo

Fluconazol

p

Cultivo positivo hongos

67,2%

29,6%

NS

IF superficial

33,1%

8,4%

<0.001

IF invasora

15,8%

2,8%

<0.001

Muertes por IFI

5,6%

0,6%

<0.001

Goodman JL et al. NEJM 1992;326:845-51

Fluconazole vs Itraconazole for prevention of IFI in 304 allogeneic SCT patients

Incidence of infection

p=NS 16% 15% 13% p=0.03 12% p=0.03 7% 5%
p=NS
16%
15%
13%
p=0.03
12%
p=0.03
7%
5%

Marr et al. Blood 2004;103:1527-33

Voriconazol vs Itraconazol para la profilaxis primaria de IFI en TPH alogénicos. Estudio IMPROVIT
Voriconazol vs Itraconazol para la profilaxis primaria
de IFI en TPH alogénicos. Estudio IMPROVIT
   

VORI (n=234)

ITRA (n=255)

p

 

Éxito profilaxis d 100*

54%

39.8%

<0.01

Éxito profilaxis d 180*

48.7%

33.2%

0.0002

Completan profilaxis suficientemente*

53.6%

39%

<0.01

(media 96 días)

(media 68 días)

Necesitan otro AF

37.1%

46.5%

0.04

Incidencia IFI

1.3%

2.1%

NS

IFI durante prof.

3

5

NS

Superv dia 180

81.9%

80.9%

NS

*(1) supervivencia; (2) sin desarrollar IFI probada/probable y (3) sin suspensión de la profilaxis >14

días durante los primeros 100 o 180 días. GM no utilizado de rutina.

D. Marks et al. Br J Haematol 2011;155:318-27.

  FLU/ITRA POS/VOR   (n=116) (n=150) p IFI de brecha 20% 8%   (25%FLU;16%ITRA)
 

FLU/ITRA

POS/VOR

 

(n=116)

(n=150)

p

IFI de brecha

20%

8%

 

(25%FLU;16%ITRA)

(14%VOR;3%POS)

0.011

Necesidad tto.

     

empírico

31%

8.5%

<0.001

Sospecha de IFI sólo CT

10%

4%

0.004

Suspensión

     

precoz

46%

22%

<0.001

Ananda-Rajah MR et al. Haematologica 2012; 97: 459

  FLU/ITRA POS/VOR   (n=116) (n=150) p IFI de brecha 20% 8%   (25%FLU;16%ITRA)
 

FLU/ITRA

POS/VOR

 

(n=116)

(n=150)

p

IFI de brecha

20%

8%

 

(25%FLU;16%ITRA)

(14%VOR;3%POS)

0.011

Necesidad tto.

     

empírico

31%

8.5%

<0.001

Sospecha de IFI sólo CT

10%

4%

0.004

Suspensión

     

precoz

46%

22%

<0.001

Ananda-Rajah MR et al. Haematologica 2012; 97: 459

Profilaxis con Posaconazol (EICH)

Profilaxis con Posaconazol (EICH) Ullmann AJ et al. N Engl J Med 2007;356:335-47

Ullmann AJ et al. N Engl J Med 2007;356:335-47

  ITRACONAZOL POSACONAZOL   (n=93) (n=260) P Todas las IFIS 38.7% 18.9% <.001
 

ITRACONAZOL

POSACONAZOL

 

(n=93)

(n=260)

P

Todas las IFIS

38.7%

18.9%

<.001

Probables/Probadas

10.7%

2.7%

.02

Tratamiento sospecha IFI

45.1%

26.6%

.001

Duración tratº antifúngico

15 (10-22)

12 (8-15)

.05

Mortalidad global

9.7%

3.5%

.02

Mortalidad por IFI

4.3%

0.8%

.04

3.5% .02 Mortalidad por IFI 4.3% 0.8% .04 Pagano L et al. Clinical Infectious Diseases 2012;55:1515

Pagano L et al. Clinical Infectious Diseases 2012;55:151521

ANC (cells/mm3)

Profilaxis Antifúngica

500

Quimoterapia para LMA/SMD

TCPH Pre- Prendimiento
TCPH
Pre-
Prendimiento

prendimiento

EICH +

Terapia inmunosupresora

Posaconazol: AI
Posaconazol: AI
AmB-L: CI
AmB-L: CI
Fluconazol: CI
Fluconazol: CI
Itraconazol VO: CI
Itraconazol VO: CI
Amb-L aerosol: BI
Amb-L aerosol: BI
Posa: BII
Posa: BII
Micafungina: CI
Micafungina: CI
Fluconazol: AI
Fluconazol: AI
Posaconazol: AI
Posaconazol: AI
Fluconazol: CI
Fluconazol: CI
Itraconazole EV/VO: BI
Itraconazole EV/VO: BI
Voriconazol: AI Voriconazol: BI
Voriconazol: AI
Voriconazol: BI

Maertens J et al. Bone Marrow Transpl. 2011: 46: 709 - 718

ANC (cells/mm3)

Antifungal prophylaxis: reimbursement

500

Quimoterapia para LMA/SMD

HSCT Pre- Prendimiento
HSCT
Pre-
Prendimiento

prendimiento

Posaconazol: AI
Posaconazol: AI
Fluconazol: AI
Fluconazol: AI
Prendimiento prendimiento Posaconazol: AI Fluconazol: AI EICH + Terapia inmunosupresora Posaconazol: AI Maertens J

EICH +

Terapia inmunosupresora

Posaconazol: AI
Posaconazol: AI

Maertens J et al. Bone Marrow Transpl. 2011: 46: 709 - 718

El posaconazol en las Guidelines de profilaxis de Aspergillus y Candida

 

LMA/SMD

Alo-TCPH

TCPH

(con neutropenia)

(con neutropenia)

Con EICH

NCCN 1

La única recomendación de categoría 1

Recomendación de Categoría 2-B

La única recomendación de categoría 1 a

 

La única recomendación de categoría A-I para Aspergillus

Recomendación de categoría A-I para Candida

La única recomendación de categoría A-I para Aspergillus

IDSA 2,3

Recomendación de categoría

A-I para Candida

ASBMT 4,b

No se menciona esta población

Recomendación de categoría B-I

Recomendación de categoría B-I

ECIL 5

Recomendación de categoría

Sin datos

Recomendación de

Al

categoría Al

1.NCCN Practice Guidelines in Oncology. Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections. v.1.2013. www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/infections.pdf; 2. Walsh TJ et al. Clin Infect Dis. 2008;46:326360; 3. Pappas PG et al. Clin Infect Dis. 2009;48:503535; 4. Tomblyn M et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15:11431238; 5. Maertens J et al. Bone Marrow Transplant. 2011;46:709718.

Voriconazol

La potencia in vitro para las levaduras es 60

veces mayor que el fluconazol

Fungicida para Aspergillus y otros mohos

La potencia in vitro se traslada a la eficacia

in vivo en los estudios en animales severamente inmunocomprometidos

Voriconazol

Biodisponibilidad oral de 96%

Volumen de distribución: 4.6 L/kg

Unión a proteínas plasmáticas: 58%

Voriconazol

Metabolismo y Excreción

Es metabolizado primariamente por las isoenzimas del citrocromo P450 hepático CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4

La isoenzima CYP2C19 exhibe polimorfismo genético

Se metaboliza extensamente al metabolito circulante mayor N- óxido (72% a la hora) y a varios metabolitos menores

Menos del 2% de la dosis se elimina sin cambios por la orina

Voriconazol

Farmacocinética no lineal

Debido a la saturación del

metabolismo (cinética de

Michaelis-Menten)

El incremento de la exposición

con las dosis crecientes es mayor a

la proporcional

En promedio, una escalación de la dosis oral de 1.5 veces, de 200 mg c/12 h a 300 mg c/12 h, conducirá

un incremento de la exposición de

2.5 veces

8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 100 200 300 400 Promedio
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0 100 200
300
400
Promedio de la Concentración
Plasmática en el Estado Estable
(g/ml)

Dosis dos veces al día (mg)

Voriconazol

Factores que Influencia la Farmacocinética

Genotipo CYP2C19

Raza

Género y edad en los adultos

Niños (2 - < 12 años)

Peso corporal

Compromiso hepático

Compromiso renal

Medicación concomitante

Peso corporal • Compromiso hepático • Compromiso renal • Medicación concomitante No requiere ajuste de dosis

No requiere ajuste de dosis

Voriconazol Factores que Influencia la Farmacocinética

Genotipo CYP2C19

Raza

Género y edad en los adultos

Niños (2 - < 12 años)

Peso corporal

Compromiso hepático

Compromiso renal

Medicación concomitante

años) • Peso corporal • Compromiso hepático • Compromiso renal • Medicación concomitante No ajuste de

No ajuste de dosis

Voriconazol Factores que Influencia la Farmacocinética

Genotipo CYP2C19

Raza

Género y edad en los adultos

Niños (2 - < 12 años): dosis de mantenimiento de 4mg/kg EV

c/12 h

Peso corporal

Compromiso hepático

Compromiso renal

Medicación concomitante

Voriconazol Factores que Influencia la Farmacocinética

Genotipo CYP2C19

Raza

Género y edad en los adultos

Niños (2 - < 12 años)

Peso corporal: por debajo de los 40 kg dar la mitad de la dosis de mantenimiento oral

Compromiso hepático

Compromiso renal

Medicación concomitante

Voriconazol Factores que Influencia la Farmacocinética

Genotipo CYP2C19

Raza

Género y edad en los adultos

Niños (2 - < 12 años)

Peso corporal

Compromiso hepático: dar la mitad de las dosis de mantenimiento

Compromiso renal

Medicación concomitante

Voriconazol Factores que Influencia la Farmacocinética

Genotipo CYP2C19

Raza

Género y edad en los adultos

Niños (2 - < 12 años)

Peso corporal

Compromiso hepático

Compromiso renal: usar solo la vía oral si la creatinina sérica es > 2.5 mg/dL

Medicación concomitante

Voriconazol Factores que Influencia la Farmacocinética

Genotipo CYP2C19

Raza

Género y edad en los adultos

Niños (2 - < 12 años)

Peso corporal

Compromiso hepático

Compromiso renal

Medicación concomitante: interacciones droga-droga

Voriconazol

Interacciones droga-droga: Contraindicaciones

Las siguientes drogas están contraindicadas:

Rifampicina*, barbitúricos (de acción prolongada), carbamazepina (disminuyen la exposición al voriconazol)

Sirolimus*, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina,

alcaloides del ergot (el voriconazol incremente la exposición a estos fármacos)

* Estudios en voluntarios, puede predecirse otras interacciones

Voriconazol

Interacciones droga-droga: Ajuste de dosis

Medicación

concomitante

Rifabutina*

Phenytoin*

Ajuste de dosis

Monitoreo

Incrementar la dosis

de voriconazol a 5

mg/kg IV; 400 mg VO

c/12 h

Hemograma

completo

Concentración

sérica de

fenitóina

* Estudios en voluntarios

Voriconazol

Interacciones droga-droga: Ajuste de dosis

Medicación

concomitante

Ciclosporina*

Tacrolimus*

Warfarina*

Ajuste de droga

concomitante

Mitad de la dosis

Reducir dosis a

un tercio

A necesidad

Monitoreo

Concentración de

ciclosporina en

sangre

Concentración de

tacrolimus en

sangre

Tiempo de

protrombina

Sulfonilúreas

A necesidad

Glucosa

Omeprazol*

Mitad de la dosis

Ninguno

Benzodiacepinas,

A necesidad

Efecto clínico,

estatinas,

toxicidad

alcaloides de la

Vinca

* Estudiado en voluntarios; otras interacciones predecibles

Voriconazol

Resumen de la Farmacocinética

Absorción rápida y consistente con alta biodisponibilidad oral (96%)

Gran volume de distribución (4.6 L/kg)

Eliminación no lineal

Metabolismo hepático por las isoenzimas CYP2C19, 2C9 y 3A4

Exposición incrementada en cirrosis

Interacciones medicamentosas bien caracterizadas

Voriconazol

Cualidades

Desenlaces y supervivencia superiores como terapia

primaraia en aspergilosis invasive aguda

Eficacia en pacientes con infecciones por Scedosporium y Fusarium

Eficacia en las infecciones por Candida

Mejor tolerado que anfotericina B

Perfil de seguridad global aceptable

Interacciones medicamentosas manejables.

Voriconazol

Dosis y Administración

Endovenoso

Oral

Pacientes con

40 kg o más

Dosis de carga (primeras 24 horas)

Dos dosis de

6 mg/kg

c/12h

Dos dosis de

400 mg

c/12h

Dosis de mantenimiento

(después de las primeras 24 horas)

Terapia empírica para infecciones serias

por Candida infections

3 mg/kg c/12

horas

200 mg c/12

horas

Infecciones invasivas por Aspergillus/

Scedosporium o Fusarium/ U otras

infecciones serias por mohos

4 mg/kg c/12

horas

200 mg c/12

horas

Si la respuesta es inadecuada, incremente las dosis a 4 mg/kg EV o 300 mg VO c/12h