FRMACOS AMINOGLUCSIDOS

1. ORIGEN Y QUMICA
Los aminoglucsidos constituyen un grupo de antibiticos de gran
importancia en el tratamiento de las enfermedades infecciosas,
fundamentalmente por su actividad sobre enterobacterias y otras bacterias
Gram negativas (especialmente Pseudomonas), que son con frecuencia
resistentes a otros antibiticos. El primero que se obtuvo fue la
estreptomicina, a partir del Streptomyces griseus. Tambin de diferentes
cepas de Streptomyces se obtuvieron la neomicina, la kanamicina, la
tobramicina y la paromomicina, mientras que la gentamicina y la sisomicina
fueron aisladas de diferentes especies del gnero Micromonospora. La
amikacina y la dibekacina son derivados obtenidos por modificaciones
qumicas de la molcula de la kanamicina, y la netilmicina es un derivado
semisinttico de la sisomicina.
2. MECANISMO DE ACCIN
Para ejercer su accin, los aminoglucsidos tienen que penetrar en el
interior de las bacterias; esto ocurre por un proceso activo puesto que estos
antibiticos son compuestos catinicos, hidrfilos, que pasan con dificultad
las membranas por simple difusin pasiva. Para que el acceso del antibitico
se produzca, ste se une a puntos de la membrana celular por simple enlace
inico. A continuacin, por procesos dependientes de energa, atraviesa la
membrana celular y alcanza el citoplasma bacteriano y posteriormente el
ribosoma; estas dos fases de penetracin dependientes de energa no se
producen en condiciones anaerobias. Una vez en el interior de las bacterias,
todos los aminoglucsidos inhiben la sntesis de protenas, aunque existen
diferencias notables entre la estreptomicina, con estreptidina como anillo
aminociclitol, y los restantes componentes del grupo, cuyo anillo
aminociclitol es la 2-desoxiestreptamina.
La estreptomicina interacta de forma especfica con la subunidad 30 S del
ribosoma. La unin de la estreptomicina induce cambios de conformacin en
el ribosoma y produce la inhibicin de la sntesis de protenas en los
primeros pasos. Para algunos autores, una vez formado el complejo de
iniciacin, la unin de la estreptomicina al ribosoma provoca su paralizacin
sobre el ARNm evitando que se incorporen nuevos ribosomas; de este
modo, los polisomas que se formaran en condiciones normales son
sustituidos por monosomas-estreptomicina. Adems, la estreptomicina
causa la lectura errnea del cdigo gentico y, por lo tanto, altera la
incorporacin correcta de aminocidos.
Complejo de Iniciacin
Elongacin:
-Transferencia
-Reconocimiento
-Translocacin Terminacin

Aunque los restantes aminoglucsidos se unen a los ribosomas y causan la

lectura errnea del cdigo gentico y la inhibicin de la sntesis de
protenas, los sitios de unin son diferentes de los de la estreptomicina, no
compitiendo por tanto con ella. Al parecer, se unen a ambas subunidades
ribosmicas 30 S y 50 S.

Ni en el caso de la estreptomicina ni en el de los restantes aminoglucsidos,

la inhibicin de la sntesis proteica o la sntesis de protenas anormales son
mecanismos suficientes para explicar totalmente su accin bactericida,
sobre todo si se tiene en cuenta que otros antibiticos, que tambin inhiben
la sntesis de protenas, slo producen efecto bacteriosttico. Como
mecanismos adicionales, se sugieren las alteraciones en la membrana
citoplsmica con salida de elementos intracelulares, y alteraciones en el
metabolismo y respiracin celular, adems de otros posibles mecanismos
sin aclarar todava.
3. CLASIFICACIN
Los aminoglucsidos no se subdividen en otros grupos como otros
antibiticos, los ms importantes son:
- Gentamicina
- Tobramicina
- Neomicina
- Sisomicina
- Amikacina
- Netilmicina
- Dibekacina
- Paramomicina
- Estreptomicina

4. ESPECTRO ANTIMICROBIANO
Los aminoglucsidos actan exclusivamente frente a grmenes aerobios y
ejercen una accin bactericida, que es seguida de un efecto postantibitico
relativamente prolongado. Son muy activos y se emplean en clnica
fundamentalmente frente a bacilos aerobios gramnegativos como ser E. coli,
Pseudomonas, H. influenzae, Klebsiella Serratia, Citrobacter, Proteus,

Providencia. Las bacterias grampositivas suelen ser poco sensibles in Vitro,

con la excepcin de Staphylococcus aureus, pero este microorganismo
desarrolla rpidamente resistencia a los aminoglucsidos por lo que no se
emplean como monoterapi para este estas infecciones. Algunos
aminoglucsidos son particularmente activos frente a ciertos
microorganismos:
* Estreptomicina: Y. pestis, M. tuberculosis
* Amikacina, Kanamicina: S. aureus, S. pneumoniae, S. pygenes, C.
diphteriae; N. gonorreae, P. aeruginosa, micobacterias.
* Gentamicina, Tobramicina: S. aureus, S. pneumoniae, S. pygenes, P.
aeruginosa
* Paramomicina: E.histolytica, T. saginata, T. solium.

5. RESISTENCIA BACTERIANA
La resistencia de los microorganismos a los aminoglucsidos vara segn el
frmaco y el microorganismo especfico considerado, las caractersticas de
los pacientes tratados y el patrn de uso local/regional de los
aminoglucsidos.
El mecanismo de resistencia ms frecuente e importante en la prctica
clnica es la sntesis bacteriana de enzimas inactivadotas, que modifican la
estructura qumica del aminoglucsido y reducen su actividad
antimicrobiana. El aminoglucsido modificado enzimticamente tiene
mucha mayor dificultad para atravesar la membrana plasmtica bacteriana
y unirse a los ribosomas y alterar la sntesis proteica. Existen tres tipos de
enzimas inactivadotas: Acetiltransferasas, adeniltransferasas y
fosfotransferasas.

Un mecanismo de resistencia menos frecuente e importante que el anterior

se debe a la alteracin de los sistemas de transporte dependientes de
energa a travs de la membrana citoplasmtica. Este mecanismo produce
resistencia cruzada para todos los aminoglucsidos, aunque el grado de
resistencia suele ser menor que el producido por la modificacin enzimtica,
no es transferible y puede soslayarse mediante la asociacin de un
antibitico inhibidor de la sntesis de la pared celular.

Otro mecanismo de resistencia es la alteracin de los sitios de unin a los

ribosomas del aminoglucsido. Su relevancia clnica es pequea, pues es
poco frecuente, no es transferible y afecta a la estreptomicina pero no a los
restantes aminoglucsidos.
6. FARMACOCINTICA
Por ser sustancias intensamente bsicas al pH del estmago y del intestino
delgado estn muy ionizadas, por lo que su absorcin es casi nula; slo en
pacientes con insuficiencia renal grave, la administracin por va oral puede
llegar a producir concentraciones plasmticas detectables por los
procedimientos analticos habituales, aunque no suelen ser suficientes para
el tratamiento de infecciones sistmicas.
Tras la administracin IM se alcanzan concentraciones similares a las
conseguidas por va IV, pero el pico mximo se produce a los 60 min de la
administracin IM y a los 30 de la IV.
La unin de los aminoglucsidos a las protenas plasmticas es muy escasa
(35 % para la estreptomicina y 10% aproximadamente para el resto). Se
distribuyen en el lquido extracelular, siendo su volumen de distribucin,
segn un modelo bicompartimental, de 0,2 y 0,3 l/kg. La concentracin
intracelular alcanzada por los aminoglucsidos en los diferentes tejidos es
baja respecto a la concentracin plasmtica, excepto en las clulas del
tbulo renal, donde se acumulan hasta alcanzar concentraciones muy
superiores a las plasmticas o las del lquido intersticial. En el LCR, la
concentracin, aproximadamente el 10-20 % de la plasmtica, es
insuficiente para el tratamiento de infecciones del SNC, incluso si existe
inflamacin en el adulto. Sin embargo, en los recin nacidos, en los que el
porcentaje de meningitis por gramnegativos es mayor, las concentraciones
en LCR, incluso tras administracin IM, son en general suficientes. Los
aminoglucsidos alcanzan concentraciones elevadas en la perilinfa,
existiendo correlacin entre el nivel alcanzado y el grado de toxicidad
auditiva. Los efectos adversos pueden producirse tambin en el feto, puesto
que estos antibiticos pasan la placenta.
Los aminoglucsidos no son metabolizados, siendo excretados por filtracin
glomerular en forma activa y, en pequea cantidad, reabsorbidos en el
tbulo renal. Su semivida en personas con funcin renal normal es de 2-3
horas y en anuria se puede prolongar hasta 50-100 o incluso ms horas.
Debido al riesgo de toxicidad dosis-dependiente, grave con estos

antibiticos, es necesario tener en cuenta las modificaciones

farmacocinticas que se producen en la insuficiencia renal. En la prctica, la
mayor parte de las veces hay que hacer una modificacin tanto de las dosis
como del intervalo de administracin.

7. REACCIONES ADVERSAS
Los aminoglucsidos son antibiticos de toxicidad elevada, lo que constituye
una limitacin importante para su utilizacin. Las reacciones adversas ms
importantes son la ototoxicidad, la toxicidad renal y el bloqueo
neuromuscular.
a) Toxicidad acstica. Es clnicamente detectable en el 0,5-5 % de los
pacientes. Los aminoglucsidos alcanzan concentraciones muy altas en la
perilinfa, donde la semivida se prolonga hasta 10-12 horas, tiempo muy
superior a las 2-3 horas de la semivida plasmtica. La toxicidad se
manifiesta fundamentalmente por prdida de la funcin auditiva, que a
veces es precedida de tinnitus y otros signos, como sensacin de ocupacin
del conducto auditivo. La afectacin es habitualmente bilateral, su gravedad
es dosis-dependiente y mayor en tratamientos prolongados. No est
perfectamente demostrado qu compuestos producen ms sordera y cules
ms alteraciones de la rama vestibular. Sin embargo, parece que la
estreptomicina afecta sobre todo la rama vestibular, mientras que la
neomicina, la kanamicina y la amikacina producen ms sordera, la
gentamicina y la tobramicina pueden afectar cualquiera de las ramas, y
algunos estudios sugieren una menor toxicidad para la netilmicina. El riesgo
de ototoxicidad es mayor en tratamientos prolongados, as como si existe
bacteriemia, fiebre o lesin renal o cuando se asocian frmacos ototxicos
(p. ej., cido etacrnico).
Es importante tener en cuenta que los tratamientos repetidos con
aminoglucsidos producen una lesin acumulativa, lo que parece que est
en relacin con la imposibilidad de regeneracin de las clulas cocleares
previamente destruidas.
El primer efecto txico en el odo ocurre en las clulas del rgano de Corti y
no en el VIII par craneal, que se altera ms tarde. El mecanismo por el que
se produce no se conoce con exactitud, aunque se ha sugerido que puede
haber relacin entre la ototoxicidad y la unin de los aminoglucsidos al
fosfatidilinositol.
b) Efecto nefrotxico. Aparece en el 5-20 % de los pacientes tratados.

Este dato es difcil de precisar, puesto que en general los pacientes que
presentan nefrotoxicidad tienen algn factor de riesgo aadido (sepsis o
edad avanzada) o se estn tratando simultneamente con otros frmacos
nefrotxicos. Aunque la lesin ms importante se produce en las clulas del
tbulo proximal, se han demostrado tambin alteraciones en el glomrulo,
consistentes en una reduccin del filtrado glomerular secundario a un
descenso del coeficiente de ultrafiltracin y del flujo sanguneo renal. Con el
microscopio electrnico se han podido demostrar alteraciones morfolgicas
concomitantes que consisten en una reduccin en el nmero y tamao de
los poros de la superficie del endotelio glomerular. En los tbulos se observa
necrosis celular que no llega a afectar la membrana basal. El antibitico se
une inicialmente al fosfatidilinosito de la membrana celular. Posteriormente,
en el interior de la clula, al que llega por pinocitosis, proceso que requiere
energa y que es regulado por la concentracin de calcio intracelular, se
concentra en los lisosomas, donde origina la formacin de unas estructuras
denominadas cuerpos mieloides o citosegregasomas. A nivel bioqumico, los
aminoglucsidos inhiben las fosfolipasas A1, A2 y Cl, y reducen la actividad
de la esfingomielinasa. Una vez superada la capacidad acumulativa de los
lisosomas, stos se rompen y el aminoglucsido es liberado en el citoplasma
de la clula, donde interacta con diferentes estructuras, produciendo
finalmente la muerte celular. Estos cambios se acompaan de un aumento
en la excrecin urinaria de enzimas, protenas, electrlitos y clulas.
La toxicidad renal de los aminoglucsidos es un cuadro reversible que
habitualmente aparece varios das despus de comenzar el tratamiento y
cuya gravedad aumenta con rapidez. Por ello es imprescindible valorar
peridicamente la creatinina plasmtica o el aclaramiento, para realizar un
ajuste de dosis en caso necesario. El riesgo de nefrotoxicidad es mayor en
personas de edad avanzada, en mujeres, en pacientes con insuficiencia
renal previa, estados de deplecin de agua y sodio o acidosis metablica;
este ltimo no es un hecho constante y puede estar ms en relacin con
una mala situacin clnica generalizada del paciente. Adems, el riesgo
aumenta tambin en estados de hipotensin previa, enfermedad heptica o
si se asocian otros frmacos nefrotxicos (anfotericina B, ciclosporina, etc.).
En cuanto a la relacin nefrotoxicidad-dosificacin o nefrotoxicidadconcentracin plasmtica, en este momento parece claro que tanto la dosis
como la duracin del tratamiento y la cantidad total de antibitico recibida
influyen en la toxicidad. Adems, se ha observado que la administracin en
infusin continua origina mayor nefrotoxicidad que la administracin
intermitente y sta ms que la infusin de la dosis diaria total en una sola
vez; no obstante, esto ltimo es todava discutible, no slo desde el punto
de vista farmacocintico, sino tambin desde un punto de vista
bacteriolgico. En cuanto a la relacin toxicidad-concentracin plasmtica,
est claro que mantener los niveles plasmticos en el intervalo teraputico,
en particular el mnimo, reduce notablemente la nefrotoxicidad, aunque
existe una gran variabilidad individual tanto en el nivel alcanzado para una
misma dosis, como en la aparicin de toxicidad.
c) Bloqueo neuromuscular. Ocurre slo cuando se alcanzan
concentraciones muy altas de aminoglucsidos en la placa motriz. Estas

concentraciones se producen si el antibitico se administra en inyeccin

rpida IV o si la absorcin es muy rpida, como ocurre cuando se
administran concentraciones elevadas de aminoglucsidos en lquido pleural
o peritoneal. Por ello se recomienda realizar la administracin IV en forma
de infusin de 20-30 min y, en caso de utilizar los espacios pleural o
peritoneal, emplear concentraciones ms bajas.
El mecanismo del bloqueo consiste tanto en la inhibicin de la liberacin de
acetilcolina a nivel presinptico como en el bloqueo de receptores
colinrgicos postsinpticos. A nivel presinptico parece que los
aminoglucsidos compiten con el Ca2+ por sus sitios de unin, evitando su
participacin en la liberacin de acetilcolina. Esto explica el hecho de que el
bloqueo sea antagonizable por calcio y tambin, aunque en menor grado,
por neostigmina. Sin embargo, es potenciado por los frmacos bloqueantes
de placa motriz, por el magnesio y por la toxina botulnica, as como en
pacientes con miastenia grave.
d) Otros efectos secundarios. Comprenden las reacciones de
hipersensibilidad que aparecen en ocasiones en sus distintas formas; alguna
vez producen reacciones anafilcticas graves. Por va oral pueden provocar
algunas molestias gastrointestinales; en administracin oral crnica pueden
llegar a causar un sndrome de malabsorcin.
Las discrasias sanguneas son muy raras.

8. CONTRAINDICACIONES
Aunque no se tiene seguridad absoluta sobre su posible accin teratgena,
se piensa que podran provocar en el feto una lesin ototxica o nefrotxica,
por lo que su uso en embarazadas queda restringido a infecciones graves
que no responden a otros antibiticos o a casos de hipersensibilidad a otros
antibiticos.
Se debe tener mucha precaucin en ancianos, en pacientes con insuficiencia
renal en quienes se debe adecuar la dosificacin y en pacientes
recientemente anestesiados por la asociacin con bloqueantes
neuromusculares que puede provocar parlisis al igual que en la miastenia
grave que se constituye en una contraindicacin absoluta para la
administracin de aminoglucsidos.
9. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Como ya se ha indicado, la nefrotoxicidad de los aminoglucsidos resulta
aumentada si se asocian a otros frmacos potencialmente nefrotxicos:
metoxifluorano, anfotericina B, vancomicina, cisplatino, ciclosporina y
cefaloridina. El riesgo de ototoxicidad aumenta con la asociacin a cido
etacrnico, siendo ms dudoso el peligro con otros diurticos del asa.

La accin en placa motriz puede ser potenciada por los bloqueantes

musculares de diversa naturaleza. Los aminoglucsidos interactan con
varias penicilinas (incluidas las antipseudomonas) mediante formacin de
enlace covalente. Para ello se requiere una alta concentracin de penicilina
y representa la prdida de actividad de los aminoglucsidos. Esto sucede in
vitro si se mezclan las soluciones en el mismo frasco de infusin, pero puede
ocurrir tambin in vivo si el paciente padece insuficiencia renal. La
neomicina y la kanamicina por va oral pueden reducir la produccin de
vitamina K por parte de bacterias intestinales e incrementar de este modo
la actividad de los anticoagulantes orales. La neomicina puede perturbar
tambin la absorcin de digoxina.
10. INDICACIONES TERAPEUTICAS
La mayor utilidad clnica de los aminoglucsidos es el tratamiento de las
infecciones por bacterias aerobias gram negativas resistentes a antibiticos
de menor toxicidad, principalmente las enterobacterias y P. aeruginosa Es
una excepcin la estreptomicina, cuya utilidad clnica se limita al
tratamiento de la tuberculosis, de las infecciones estreptoccicas en
asociacin a penicilina y de la brucelosis en asociacin a tetraciclinas. En el
tratamiento de las meningitis por gramnegativos continan siendo muy
tiles, aunque en este momento existen b-lactmicos que podran
sustituirlos en algunos casos; sin embargo, es importante tener en cuenta
que con frecuencia hay que recurrir a la administracin intratecal o
intraventricular.
No se pueden dar normas generales para la utilizacin preferente de un
antibitico de este grupo sobre otro, al menos en lo que se refiere a
gentamicina, tobramicina, netilmicina y amikacina. La eleccin debe
basarse en los patrones de sensibilidad y resistencia bacteriana a nivel
local, aunque como norma general puede aceptarse que la amikacina es el
aminoglucsido ms eficaz al ser susceptible a menor nmero de enzimas
bacterianas. Por lo tanto, podra establecerse un primer escaln en el que
estaran situadas gentamicina, tobramicina y netilmicina (y probablemente
sisomicina y dibekacina), y un segundo escaln para infecciones por
grmenes sensibles, pero resistentes a los restantes aminoglucsidos, o en
pacientes de alto riesgo (inmunodeprimidos fundamentalmente), donde
estara situada la amikacina. En cualquier caso, hay que tener presente que
el estudio bacteriolgico individual debe ser, siempre que sea posible, el
que marque la pauta en la utilizacin de estos antibiticos. Asimismo, hay
que sealar que, aunque los aminoglucsidos son activos in vitro sobre un
amplio nmero de bacilos gramnegativos y algunas bacterias grampositivas,
puede producirse una falta de respuesta al tratamiento en infecciones
graves (septicemia, neumona, meningitis, etc.) si se administran solos.
Son asociaciones justificadas: a) las de aminoglucsidos y penicilinas
antipseudomonas en las infecciones graves por P. aeruginosa; b) penicilinas
antipseudomonas y/o cefalosporinas con aminoglucsidos en la teraputica
emprica de pacientes inmunodeprimidos; c) penicilina G o ampicilina con

estreptomicina (para cepas sensibles) o con gentamicina en la endocarditis

bacteriana por S. aureus y por Streptococcus, incluido el E. faecalis ; d)
aminoglucsidos y una cefalosporina en las infecciones graves por Klebsiella
y como teraputica emprica en neumonas nosocomiales; e)
aminoglucsidos ms un agente activo contra Bacteroides fragilis
(metronidazol, clindamicina, cloranfenicol, cefoxitina y penicilina
antipseudomonas) en infecciones plvicas o abdominales en las que es
frecuente la infeccin mltiple, incluido el Bacteroides, y f) cuando sea
preciso ampliar, de forma emprica, el espectro antibacteriano.
En sntesis las principales indicaciones teraputicas de los aminoglucsidos
son las siguientes:
Septicemia, meningitis y artritis neonatal
* Septicemia del adulto
* TBC pulmonar
* Endocarditis bacteriana
* Neumona intrahospitalaria
* Enterocolitis, peritonitis
* Fibrosis qustica
* Husped inmunodeprimido febril
* Heridas quirrgicas, quemaduras
* Infecciones genito-urinarias
* Infecciones otolgicas
* EPI