RESPUESTA DEL CORTISOL AL DESPERTAR EN EL TRASTORNO DE

PNICO SIN USO DE FRMACOS PSICOTRPICOS

Antecedentes: No est claro si el eje hipotlamo-pituitaria-adrenal est
implicado en la patofisiologa del trastorno de pnico (TP). Los hallazgos siguen
siendo inconsistentes. La respuesta del cortisol al despertar (RCD) es un
biomarcador no invasivo de la actividad del sistema de estrs. Diseamos el
estudio para evaluar la RDC en pacientes con TP sin frmacos.
Materiales y mtodos: Se evalu la RCD en 14 pacientes ambulatorios no
tratados con frmacos psicotrpicos con TP y 14 controles sanos. La severidad
de la TP se evalu con Escala de Pnico y Agorafobia. La severidad de la
ansiedad y la depresin fue examinada con la escala de la ansiedad en el
hospital y de la depresin.
Resultados: No se encontr diferencia significativa en la RCD entre pacientes
con TP y el grupo de control. No se observaron correlaciones entre las RCD y la
gravedad de la ansiedad en pacientes con TP y de control.
Limitaciones: El nmero de sujetos participantes fue relativamente pequeo,
y los resultados del estudio se aplican a los pacientes o suicidas y no tratados
con frmacos psicotrpicos con TP sin agorafobia y con corta duracin de la
enfermedad. Hubo una falta de control sobre el cumplimiento de los sujetos
con las instrucciones de muestreo.
Conclusin: El estudio no proporciona apoyo para los niveles de RCD altos en
pacientes no tratados con frmacos psicotrpicos con TP sin agorafobia.
Palabras clave: trastorno de pnico, TP, RCD, respuesta del cortisol al
despertar, eje HPA, eje hipotlamo-pituitaria-adrenal
Introduccin
Una irregularidad del eje hipotlamo-pituitaria-adrenal (HPA) con anomalas de
la secrecin de cortisol son reportados en los trastornos de ansiedad. La
disfuncin del eje HPA puede no ser una consecuencia de estos trastornos. Sin
embargo, la manifestacin de anomalas neurobiolgicas persistentes que
predisponen a su desarrollo depende de combinaciones especficas de
exposicin al estrs puede dar lugar a una disfuncin del eje HPA. El eje HPA
acta a travs del cortisol, que se secreta en un patrn diario distinto.
La respuesta del cortisol al despertar (RCD) es un aumento de cortisol que se
produce durante la primera hora despus de despertar del sueo. Refleja un
aumento natural y agudo en el cortisol desencadenado por el despertar
matutino y es un biomarcador confiable de la actividad del eje HPA que es
distinta de la variacin diurna con numerosos episodios secretores de corta
duracin y alta amplitud y declinacin constante a lo largo del da con los

niveles ms bajos durante el Primera mitad de la noche. El nivel absoluto de

cortisol libre en la saliva es 10%-35% menor que su nivel en la sangre. Los
cambios en los niveles plasmticos y cortisol salivar estn fuertemente
correlacionados. Los niveles salivales de cortisol se comportan en forma no
lineal a los niveles sricos en respuesta a un desafo o en condiciones que
afectan a la protena que se une al cortisol, tales como anticonceptivos orales,
embarazo o ciclo menstrual.
Se sugiri que la RCD est bajo control del hipocampo, y el volumen reducido
del hipocampo se asoci con la RCD embotada. Parece que los factores de
estrs agudos conducen a un aumento de la RCD, mientras que el estrs
crnico, prolongado o traumtico parece estar asociado con un
empobrecimiento de los niveles de cortisol despus del despertar, lo que indica
dficit en la integridad del eje HPA con respuesta maladaptativa a los
estresores. Por lo tanto, la RCD tambin puede ser visto como una medida de
excitacin que puede variar en respuesta a las demandas anticipadas del da
siguiente.
Estudios recientes producen resultados ambiguos con respecto a la asociacin
del nivel de ansiedad en relacin con la regulacin del eje HPA y la secrecin de
cortisol. La RCD alta puede estar asociada con la aparicin del trastorno de
pnico (TP) con agorafobia, mientras que la RCD baja parece predecir un caso
crnico desfavorable de trastornos de ansiedad y puede ser un indicador del
agotamiento consecuente del eje HPA definido como agotamiento de su
actividad con una disminucin de los niveles basales de cortisol y la reduccin
de la respuesta inducida por el estrs por cortisol. No est claro si el eje HPA
est involucrado en la fisiopatologa de la TP. Los resultados pueden
confundirse debido a las limitaciones metodolgicas, incluyendo el tamao de
las muestras, la exposicin a psicotrpicos, la heterogeneidad de los pacientes
con TP relacionados con las etapas de la enfermedad, la gravedad y los
diferentes tiempos y perodos de muestreo del da.
Para abordar estos factores, se dise un estudio de casos y controles para
evaluar la RCD en una cohorte bien definida de pacientes no tratados con
frmacos psicotrpicos con TP sin agorafobia y sujetos sanos en condiciones
basales no estimuladas.
Sujetos
Se examinaron 14 pacientes no tratados con frmacos psicotrpicos con TP. Los
criterios de inclusin fueron: 18-60 aos de edad y diagnstico de TP sin
agorafobia a partir de la Entrevista Clnica Estructurada para los Trastornos del
Eje I del DSM-IV (DSID-I) (DSM-IV-TR). Los criterios de exclusin fueron:
presencia de cualquier enfermedad somtica crnica, cualquier historia
positiva de medicacin psicotrpica incluyendo suplementos dietticos,

antecedentes de problemas endocrinos, inflamatorios, autoinmunes, orales y

dentales, incluyendo trastornos de las glndulas salivales o enfermedades
neurolgicas, respuesta inflamatoria en las 2 semanas anteriores, embarazo o
lactancia, abuso de alcohol o drogas en los ltimos 12 meses, anticoncepcin
hormonal en los ltimos 12 meses, antecedentes de intento de suicidio,
tabaquismo con ms de 25 cigarrillos al da, perodo de trabajo por turnos, jetlag (dentro de 7 das).
El grupo control consisti en 14 sujetos sanos emparejados por edad y sexo,
consumo de tabaco, estado menopusico y parmetros metablicos. Fueron
entrevistados usando la Entrevista Clnica Estructurada para DSM-IV-TR, edicin
no paciente. Todos los sujetos fueron sometidos a un examen fsico de rutina.
Ninguno de ellos tena antecedentes de enfermedad mdica grave, ningn
antecedente positivo de medicacin psicotrpica, incluyendo suplementos
dietticos, problemas de salud bucodental, respuestas inflamatorias en las 2
semanas anteriores, embarazo o lactancia, abuso de alcohol o drogas en los
ltimos 12 meses, tratamiento hormonal con anticonceptivos en los ltimos 12
meses, tabaco con ms de 25 cigarrillos al da, perodo de trabajo por turnos,
retraso en el jet (dentro de los 7 das).
El estudio se llev a cabo de conformidad con la Declaracin de Helsinki con la
aprobacin del Comit de Investigacin tica de la Universidad Mdica de
Gdansk. Se obtuvo el consentimiento escrito de cada participante.
Protocolo de estudio
La gravedad de la TP en el grupo de pacientes se evalu con la Escala de
Pnico y Agoraphobia (EPA). El nivel de ansiedad y depresin se midi con la
Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresin (EHAP).
El estudio sigui un diseo caso-control. Los sujetos fueron instruidos para
recolectar muestras de saliva en el hogar, en un da de trabajo regular, en el
tiempo de despertar habitual, un da despus de la entrevista, al inicio. Se
requiri a los participantes registrar el tiempo de muestreo. Todas las muestras
se realizaron en las horas de la maana, despus del despertar y 14 sujetos de
estudio devolvieron las muestras. Se obtuvieron muestras de saliva utilizando
dispositivos de muestreo Salivettes (Sarstedt AG & Co., Nmbrecht, Alemania).
Los participantes recibieron instrucciones de recolectar muestras de saliva
inmediatamente despus del despertar y 15 y 30 minutos despus. Todos los
sujetos recibieron instrucciones especficas como cubrir muestras de saliva,
lista de alimentos prohibidos, bebidas (caf, t), evitar fumar y cepillar los
dientes antes de completar el muestreo. El muestreo se realiz entre los das 3
y 10 del ciclo menstrual en mujeres premenopusicas. Aunque los pacientes
recibieron instrucciones cuidadosas, seis sujetos presentaron conjuntos
incompletos de muestras de saliva y fueron excluidos del anlisis. Todos los

sujetos ayunaron a partir de la medianoche antes del da de la prueba y

llegaron a la clnica con muestras de saliva el da de la prueba. Las muestras
de saliva se almacenaron a -80C, con centrifugacin a 3.000 rpm durante 15
minutos despus del descongelamiento para el anlisis por campo.
El rea bajo la curva se calcul con respecto al incremento (ABCi) y con
respecto al suelo (ABCs) usando las frmulas de Pruessner. El ABCs es una
estimacin de la secrecin total de cortisol durante los 30 minutos despus del
despertar, mientras que el ABCi es una medida de la dinmica de la RCD, ms
relacionada con la sensibilidad del sistema, enfatizando los cambios con el
tiempo despus del despertar.
Ensayos
El anlisis de cortisol se realiz mediante un inmunoensayo enzimtico
utilizando un kit ELISA (Kit de Etiologa de Cortisol Salival de Alta Sensibilidad
Salimtrica, Salimetrics LLC, State College, PA, EUA). Los ensayos se realizaron
en duplicados. El lmite de deteccin de este ensayo en nuestro laboratorio fue
de 0,007 g / dL, y los coeficientes de variacin intra e interensayo para todos
los ensayos fueron del 10%.
Anlisis estadstico
El
anlisis
estadstico
se
realiz
con
StatsDirect
v.2.7.9
(http://www.statsdirect.com). Las diferencias entre los grupos de variables
discretas se evaluaron mediante la prueba de chi-cuadrado, mientras que la
prueba t de Student se utiliz para las variables distribuidas normales. El
coeficiente de correlacin de Pearson se utiliz para evaluar las correlaciones
entre las variables obtenidas. Todas las pruebas fueron de dos colas. El nivel de
significacin se estableci en P, 0,05.
Resultados
No hubo diferencias significativas en trminos de sexo, ndice de masa
corporal, relacin cintura-cadera, o edad entre los pacientes y los de control.
Hubo diferencias entre los dos grupos en la subescala HADS-ansiedad (P,
0,0001, intervalo de confianza del 95% [IC] = 8,5 [6,0, 11,0]) y subescala de
depresin HADS (P, 0,0001; IC del 95% = 5,7 [2,8, 8,6]); PAS (media = 26,5; IC
del 95% = [22,4, 30,6]); Y la impresin global clnica (mediana = 4, intervalo
intercuartil = [4, 5]).
El aumento de los niveles de cortisol en el despertar se observ en ambos
sujetos de la TP y los de control. Sin embargo, la diferencia en la RCD no fue
estadsticamente significativa. No hubo diferencias entre los sujetos de la TP y
los controles sanos en los niveles del RCD con cambios en el tiempo y los
parmetros del RCD. No hubo correlacin estadsticamente significativa entre

los niveles de RSD y EPA en los sujetos con TP. No se observaron correlaciones
entre las puntuaciones de RCD y EHAP tanto en pacientes con TP como en los
de control.
Discusin
No se observ diferencia significativa en RCD entre los pacientes con EP y los
de control sanos. Las medidas de gravedad de la ansiedad no se encontraron
correlacionadas significativamente con la RCD en ninguno de los dos grupos.
Los resultados no proporcionan apoyo para la hipottica relacin entre TP y la
elevacon de RCD correlacionado con las medidas de gravedad y angustia en la
TP.
Nuestros resultados son consistentes con los estudios que informan o no o
poco aumento de cortisol en pacientes con TP, incluyendo tambin medidas
realizadas durante ataques de pnico natural. La falta de reactividad aguda
est en lnea con la hiptesis de la falta de respuesta del eje HPA en pacientes
con TP. Aunque los eventos estresantes de naturaleza fsica o psicolgica
generalmente activan el eje HPA, resultando en una mayor secrecin de
cortisol; los TP puede ser una excepcin a esta regla. Los resultados actuales
apoyan la opinin de que la RCD en pacientes con TP sintomtica no se altera
en comparacin con los controles.
Parece que las alteraciones sutiles en la actividad del eje HPA pueden ms bien
correlacionarse con la gravedad de la ansiedad anticipatoria, la evitacin y la
gravedad general de la enfermedad en la TP. Se encontr que los niveles de
cortisol libre de orina estaban elevados en sujetos con TP cuando se midieron
durante la noche o presentaban comorbilidad psiquitrica. Un RCD ms alto se
asoci con depresin mayor actual o remitida y/o TP actual con agorafobia. Sin
embargo, otros trastornos de ansiedad, por ejemplo, fobia social, trastorno de
ansiedad generalizada, y TP sin agorafobia no mostraron diferentes niveles de
cortisol en comparacin con los de control. Por lo tanto, las disfunciones del eje
HPA en el TP pueden reflejar ms bien la consecuencia de la angustia inducida
por la comorbilidad psiquitrica, y el curso de la enfermedad junto con la
metodologa RCD puede influir en las observaciones obtenidas. Se podra
hipotetizar que una menor respuesta al despertar del cortisol como indicativo
de un hipocortisolismo puede predecir un curso crnico desfavorable de
trastornos de ansiedad y puede ser un indicador del agotamiento subyacente
del eje HPA.
Limitaciones del estudio y futuras investigaciones
Se observaron varias limitaciones en el estudio al explicar los resultados. En
primer lugar, el nmero de sujetos participantes fue relativamente pequeo.
Por lo tanto, los resultados deben ser replicados en una muestra ms grande.
En segundo lugar, los resultados del estudio se aplican a los pacientes con PD

sin frmacos y sin agorafobia con duracin de enfermedad corta, que estaban
libres de las enfermedades conrbidas del eje I y II. Por lo tanto, la seleccin de
los sujetos de estudio puede reflejarse en el resultado que limita la
generalizacin de los resultados. En tercer lugar, realizamos el estudio en un
grupo de pacientes no suicidas con el fin de minimizar la influencia de las ideas
suicidas sobre los niveles de cortisol. Cuarto, aunque la tcnica de muestreo de
saliva que utilizamos es un mtodo no invasivo, libre de estrs y fcil de
realizar para estudiar las anomalas endocrinas en la TP, los problemas
metodolgicos de este estudio incluyeron la baja tasa de retorno de los
conjuntos de muestras y la falta del control del cumplimiento de las
instrucciones de muestreo por parte de los sujetos, su ingesta de alimentos
antes de recolectar muestras de saliva y sus estados emocionales cuando se
recolectaron las muestras de saliva. El incumplimiento de las instrucciones de
muestreo podra haber dado lugar a un error de medicin. Las muestras de
cortisol salival slo se midieron en un da. El muestreo en varios das podra
haber aumentado la fiabilidad de las mediciones. Por lo tanto, los estudios
futuros con medidas repetitivas a lo largo de das consecutivos en sujetos
individuales que se corroboran con la metodologa de muestreo se justifican. Es
importante recordar que numerosos factores pueden tener una influencia
confusa en los niveles de cortisol. Las investigaciones futuras deben emplear
estrategias objetivas para la verificacin de los tiempos de despertar y de
muestreo y tambin los sistemas de registros diarios para reportar cualquier
violacin de las instrucciones.
Conclusin
No hubo diferencias en RCD entre los grupos deTP y de control. El estudio no
proporciona apoyo para el RCD elevado en pacientes no tratados con frmacos
psicotrpicos con PD sin agorafobia y sugiere que la TP no activa el eje HPA.