Les mcanismes

de la mmoire
Serge LAROCHE

La mmoire est lune des composantes essentielles

de lintelligence. La faon dont les souvenirs sont imprims dans le cerveau se prcise: chaque souvenir est associ
un assemblage spcifique, mais remodelable, de neurones.
es organismes vivants acquirent, conservent et utilisent
tout un ensemble dinformations ou de connaissances traites et stockes par le systme
nerveux : il ny a pas de cognition ni
dintelligence sans mmoire. Grce la
mmoire, le pass guide notre perception du prsent et nous permet danticiper et de nous adapter. Toutefois, la
mmoire nest pas un enregistrement
passif des expriences vcues. La
machine neuronale est cratrice
dinformation : le souvenir que nous
avons dun vnement est empreint
dimpressions ou dimages qui refltent notre interprtation de cet vnement et notre propre histoire, auxquelles sajoutent les signaux
lmentaires transmis par nos sens.
Ainsi, notre mmoire renferme non
seulement nos perceptions, nos actions
et leurs buts, mais aussi nos sentiments, notre imagination et le cheminement mme de notre pense.
Lensemble des expriences emmagasines dans le cerveau est la marque de
notre identit.
Quelle est la nature des reprsentations mnsiques? Quels mcanismes
prsident leur construction, leur
stockage et leur vocation? Quel est le
support neuronal et quelle est lorganisation de la mmoire? Progressivement,
les mcanismes de la mmoire se prcisent. Les tudes neuropsychologiques
de personnes dont le cerveau est ls,
ainsi que les nouvelles techniques
dimagerie qui montrent le cerveau

humain en activit ont battu en brche

les anciennes thories de la mmoire.
On distingue aujourdhui la
mmoire court terme, la mmoire de
travail, et la mmoire long terme. La
mmoire court terme est une sorte
de bloc-notes o sont stockes les
informations utiles pour une dure
limite. Cest cette mmoire qui est
dfaillante quand on oublie le numro
de tlphone tout juste lu dans
lannuaire, ou quand on cherche ses
cls ou lendroit o lon a gar sa voiture. Des dficits slectifs de la
mmoire court terme, sans perturbation de la capacit former des souvenirs long terme, sont parfois observs la suite dune commotion
crbrale ou chez des personnes qui
ont des lsions de certaines rgions du
cortex, la substance grise situe la
surface des hmisphres crbraux.

La mmoire plurielle
Plusieurs aires du cortex prfrontal participent la gestion dun systme de
mmoire de travail qui permet de maintenir temporairement une reprsentation
active de linformation et de la manipuler
pour une utilisation immdiate. Un tel
systme, essentiel pour le raisonnement
et la planification de laction, rsulte du
fonctionnement coordonn de plusieurs
aires crbrales qui assurent des oprations mnsiques spcifiques. James
Haxby et ses collgues de lInstitut amricain de la sant (NIH), Bethesda, ont
mesur lactivation du cerveau par une
mthode dimagerie par rsonance
magntique; ils ont montr quune petite

1. LA MMORISATION DUN SOUVENIR

rsulte de modifications des connexions au
sein de rseaux de neurones activs par un
signal. Lorsquune information est traite,
des protines et des gnes sont activs dans
les neurones postsynaptiques ( droite). Des
protines sont produites, achemines vers
les connexions tablies entre les neurones
pr- et postsynaptiques. Ces protines servent au renforcement des synapses, les sites
de communication entre neurones, et la
construction de nouvelles synapses. Lors de
la mmorisation dun souvenir, un rseau
spcifique de neurones slabore dans
diverses structures crbrales, lhippocampe
notamment, puis le souvenir se grave de la
mme faon dans le cortex, le lieu de stockage dfinitif des souvenirs.
POUR LA SCIENCE

rgion du cortex, le sillon frontal suprieur, est temporairement active tant que
des informations spatiales persistent dans
la mmoire de travail; une autre rgion,
dans le cortex frontal infrieur gauche,
est active par des visages. Certains neurones du cortex prfrontal sont activs
lors de larrive de linformation, et ils
restent actifs aussi longtemps que linformation doit tre maintenue en mmoire
de travail ; une interruption fortuite de
cette activation par un lment perturbateur efface immdiatement linformation.
Certaines zones du cortex prfrontal
jouent aussi un rle fondamental dans la
planification des actions. Par ses connexions avec les aires corticales motrices,
le cortex prfrontal joue le rle dun
centre excutif qui planifie les actions et
adapte le comportement aux informations, mesure quelles se prsentent.
Cette fonction cognitive fonde sur lanalyse de la situation en cours joue un rle
fondamental dans llaboration de la pense et de la reprsentation du monde.

POUR LA SCIENCE

Dans la plupart des cas, les mcanismes neurobiologiques de la mmoire

court terme nassurent pas les oprations
de stockage long terme: la mmoire
court terme est plus un espace de travail
quune passerelle entre les informations
reues et la mmoire long terme.
Certaines personnes atteintes de lsions
crbrales ont des dficits notables de la
mmoire de travail, mais ne perdent pas
la capacit dlaborer de nouveaux souvenirs: le cerveau utilise des circuits diffrents pour ces deux types de mmoire.
Pour autant, les souvenirs destins laisser une trace long terme passent ncessairement par lespace de la mmoire
court terme, puis subissent un ensemble
de mcanismes de consolidation et de
maturation qui, chez lhomme, prennent
parfois des annes.
Les interactions des systmes de
mmoire de travail et de ceux de la
mmoire long terme sont plus dynamiques quon ne limaginait : les premiers jouent un rle dans la m-

morisation long terme en commandant

notamment le stockage des souvenirs ;
inversement, tout vnement peut activer trs rapidement des souvenirs long
terme, qui deviennent alors accessibles
la mmoire de travail, laquelle les utilise immdiatement ou remet jour le
stock des souvenirs.
La mmoire long terme repose
aussi sur plusieurs systmes distincts.
Ainsi, les recherches rcentes en psychologie cognitive ont montr quil existe
une mmoire implicite et une mmoire
explicite. La mmoire implicite concerne
les habilets motrices, verbales ou cognitives : quand on acquiert une exprience
et quon la renouvelle ultrieurement, la
mmoire implicite facilite la performance
sans quil soit ncessaire de faire appel
son souvenir conscient. La mmoire
explicite est elle-mme subdivise en
mmoire smantique, cest--dire la
mmoire des faits et des connaissances
gnrales, et en mmoire pisodique, ou
mmoire des vnements, contenant les
lments du pass individuel (que lon
pourrait qualifier de mmoire autobiographique). Par exemple, quand on se souvient que la Femme lombrelle de
Claude Monet est au muse dOrsay, on
se sert de sa mmoire smantique; mais,
quand on se souvient des circonstances
o lon a vu le tableau pour la premire
fois (avec qui lon tait, le temps quil
faisait, ce que lon a fait ensuite, etc.), on
utilise sa mmoire pisodique.

Les circuits de la mmoire

On a commenc comprendre quil
existe plusieurs types de mmoire et
quelles reposent sur des circuits neurobiologiques distincts en 1953 : pour soulager une personne pileptique H. M.
de sa maladie, un chirurgien procde
une ablation partielle des rgions temporales gauche et droite, qui contiennent
une structure sous-corticale, lhippocampe. La lsion de lhippocampe et des
rgions avoisinantes soulagea lpilepsie, mais elle provoqua une perte immdiate et dvastatrice de la mmoire
explicite. H. M. garda des capacits
intellectuelles et une mmoire court
terme normales. Il conserva ses souvenirs les plus anciens, mais perdit ceux
des annes qui avaient prcd lopration. Enfin, aprs lopration, il perdit
toute capacit de former de nouveaux
souvenirs.
En revanche, sa mmoire implicite,
ncessaire pour apprendre comment raliser certaines tches, est relativement
prserve : quand on lui demande de
dessiner les contours dune toile sans
croiser les lignes, en regardant la figure
et ses mains dans un miroir (une tche
que la plupart des participants aux tests
trouvent difficile), ses performances sont
normales et samliorent chaque jour.
Pourtant, dun jour lautre, il oublie
quil a dj pratiqu cette tche et ne
conserve pas de souvenirs conscients de
lexprience. Il ne se souvient ni du nom
ni du visage des infirmires ou des

mdecins quil ctoie tous les jours.

Aujourdhui, on sait que lhippocampe et certaines rgions du lobe temporal sont indispensables la formation de
souvenirs explicites et leur conservation
(de quelques mois quelques annes) ;
puis ces souvenirs sont ventuellement
stocks de faon permanente dans les
rgions corticales. Rappelons que les neurones de lhippocampe, par exemple, ont
des prolongements qui leur permettent de
communiquer avec les neurones de zones
crbrales trs loignes, par exemple
avec ceux du cortex. Le nostriatum, un
ensemble de boucles sous-cortico-frontales, les circuits du cervelet et ceux de
lamygdale (une structure proche de lhippocampe, qui joue un rle fondamental
dans les conditionnements motionnels)
participent llaboration de diffrentes
formes de mmoire implicite.
La mmoire est ainsi constitue de
plusieurs systmes qui traitent et stockent
des composantes spcifiques de linformation. Dans les conditions normales, ces
sous-systmes fonctionnent en troite collaboration, un mme vnement pouvant
avoir un contenu smantique et un
contenu pisodique, et une mme information pouvant tre reprsente sous
forme explicite et sous forme implicite.
De nombreuses rgions du cerveau
traitent diffrentes dimensions des
informations et les mettent en mmoire
sous plusieurs contenus, mais ces
rgions sont assembles en rseaux temporaires ou permanents, sur lesquels
reposent le souvenir dans sa globalit.

2. DANS UN LABYRINTHE, un rat construit une carte cognitive de son environnement, o

sont mmorises les relations spatiales entre les lments remarquables, par exemple entre
la photographie sur le mur et dautres indices de la pice o ont lieu les expriences.

Comment les souvenirs simprimentils dans le cerveau? Quelle est la nature

physique des traces mnsiques et quels
sont les mcanismes qui prsident leur
construction, leur stockage et leur
vocation? Comment apprenons-nous et
comment nous souvenons-nous? Certains
mcanismes cellulaires et molculaires de
la mmoire se rvlent progressivement.

Le support neuronal
des souvenirs
Quand un neurone met une dcharge
spcifique lvocation dun souvenir
ou la prsentation dun mot ou dun
visage, doit-on en conclure que ce neurone est le sige dune mmoire rudimentaire? Lhypothse dune mmoire
situe lintrieur de chaque neurone et
celle dun codage chimique sous forme
de molcules de mmoire ont t abandonnes.
En fait, chaque neurone reoit des
informations de milliers dautres neurones par lintermdiaire de plusieurs
milliers de connexions synaptiques,
rparties le long de ses dendrites (voir la
figure 3). La dcharge spcifique dun
neurone en raction un stimulus donn
ne reflte que les proprits des circuits
o il se trouve, et le support physique des
reprsentations stockes en mmoire est
rparti au sein de vastes rseaux de neurones dune extrme complexit.
La mmoire rsulte de variations
dactivits neuronales dans des rseaux
o chaque souvenir correspond une
configuration unique dactivit spatiotemporelle de neurones interconnects.
Les vnements environnants sont cods
dans les aires sensorielles sous forme de
configurations de dcharges neuronales
qui se propagent vers les aires associatives, qui font le lien entre des informations de natures diffrentes ; elles y
constituent une collection de reprsentations, plus ou moins abstraites, capables
de coordonner les units responsables des
programmes moteurs.
Grce des lectrodes implantes
dans le cerveau dun animal, on peut
suivre la construction des traces mnsiques. Par exemple, pour tester lacquisition dune mmoire associative chez
le rat, on couple systmatiquement un
stimulus sensoriel, un son dune frquence donne, un choc lectrique
bref et peu intense. Le rat acquiert rapidement une connaissance de la relation
entre ces deux vnements : il construit
une reprsentation de cette association
o le son annonce le choc.
POUR LA SCIENCE

 POUR LA SCIENCE

N. Emptage, A. Fine et T. Bliss, Institut britannique de la recherche mdicale, Londres.

Les travaux de Norman Weinberger,

lUniversit de Californie, et de JeanMarc Edeline, dans notre laboratoire,
montrent que, dans ce type dapprentissage, certains neurones des voies sensorielles du traitement de linformation
auditive modifient leur activit : ils sont
raccords la frquence du stimulus
et ragissent ce son de faon plus
intense qu tout autre son dune autre
frquence. Nous avons montr quau
dbut de lapprentissage, les neurones
de lhippocampe ne sont pas activs par
un son, mais que, progressivement, ils
ragissent en mettant des bouffes
dimpulsions lectriques nommes
potentiels daction. Cette rponse neuronale, slective du stimulus signifiant,
se construit en quelques essais, paralllement lapprentissage. Plusieurs mois
aprs, les neurones restent capables de
ragir au mme son : les neurones de
lhippocampe conservent une mmoire
long terme de lassociation apprise.
Le codage des composantes implicites
et motionnelles de telles associations
est ralis par des circuits du cervelet et
par des circuits liant le thalamus et les
noyaux amygdaliens.
La mmoire spatiale, trs tudie
chez lanimal, est un autre exemple de
mmoire explicite. Lorsquil se dplace,
lanimal construit une carte cognitive de
son environnement qui lui permet de se
reprsenter simultanment les relations
spatiales entre diffrents points remarquables. Cette carte, construite grce
lintgration des informations sensorielles acquises successivement au
cours des dplacements, fournit un
cadre de rfrence o les objets, le sujet
lui-mme et tout emplacement, occup
ou non, sont localiss.
En 1971, John OKeefe et ses collgues de lUniversit de Londres ont
dcouvert, dans lhippocampe, des neurones qui sont spcifiquement activs
lorsquun animal passe par une position
particulire de lenvironnement. Ces
neurones, nomms les neurones de lieu,
sont trs nombreux dans lhippocampe.
Certains ont de petits champs spatiaux
et codent des emplacements extrmement prcis, dautres sont activs sur
des zones plus larges de lenvironnement, qui se recouvrent partiellement. De nombreuses recherches
ont montr que les dcharges des neurones de lieu ne dpendent pas dun
indice particulier de lenvironnement,
mais dune combinaison spatiale ordonne dinformations extrieures, telles
les caractristiques de la pice de

3. LACTIVATION DE DEUX NEURONES a t visualise aprs injection dun marqueur fluorescent des ions calcium. Limage dune portion de dendrite avant activation synaptique (le
cartouche en haut droite) et pendant lactivation (le cartouche en bas droite) montre llvation transitoire de la concentration en ions calcium (en jaune) dans une pine dendritique
et dans un prolongement. Les ions calcium activent la synthse de diverses protines utilises pour le renforcement des synapses

lexprience et des objets qui sy trouvent.

Lensemble des neurones qui dchargent dans les diffrents lieux dun
mme environnement formerait un
rseau unique reprsentant cette structure spatiale, et la propagation de lactivit dans ce rseau (par lintermdiaire
des multiples connexions entre neurones) ferait dfiler la reprsentation
de lespace au cours des dplacements.
Qui plus est, aprs apprentissage, les
dcharges slectives des neurones de
lieu persistent en labsence dindices
(par exemple, dans lobscurit), condition que lanimal ait vu ces indices au
moment de son entre dans la chambre
dexprience, cest--dire quil
connaisse son orientation initiale.
Ainsi, la reprsentation neuronale
peut tre active par ce que lanimal sait
et a mmoris de lespace. De plus, il
utilise cette reprsentation mnsique
pour guider ses dplacements. Si chaque
reprsentation spatiale utilise un grand
nombre de neurones, un mme neurone
de lhippocampe participe plusieurs
reprsentations spatiales dans des environnements diffrents, et dautres
types de reprsentations, non spatiales.

Plasticit synaptique

et formation des souvenirs

Ces exemples illustrent comment les neurobiologistes traquent les reprsentations
mnsiques dans le cerveau et tudient
leurs proprits. Pourtant, il ne sagit l
que dun tat transitoire de mmoire :
cette activit lectrique vanescente ne
constitue pas une trace stable long
terme, compatible avec la quasi-permanence des souvenirs. Les activits neuronales spcifiques de chaque souvenir ne
restent pas en permanence sous cet tat:
nous navons pas lensemble de nos souvenirs prsents lesprit en mme temps.
En fait, les motifs dactivation neuronale
forment la mmoire active, prsente seulement au moment de la construction du
souvenir, lorsque les vnements dclencheurs se produisent, ou lors de son rappel et de son utilisation ultrieure. Que se
passe-t-il entre les deux? Comment un
souvenir se maintient-il pendant des
annes, alors que lactivit neuronale qui
reprsente ce souvenir a disparu?
On a dcouvert que les expriences
sensorielles laissent des traces dans le
cerveau en modifiant lefficacit des
liaisons synaptiques entre neurones et la
structure des rseaux neuronaux. Selon
leur degr dactivation pendant lexprience sensorielle, certaines synapses
sont renforces, dautres affaiblies ou

de nouveaux contacts synaptiques apparaissent : la configuration de ces changements synaptiques reprsente le souvenir de lexprience.
Comme le psychologue canadien
Donald Hebb lavait suppos ds 1949,
des modifications cellulaires gravent,
puis stabilisent les rseaux, supports de
la trace mnsique. Ces mcanismes assurent un maintien stable de la trace en
mmoire et permettent la restauration de
lactivit neuronale spcifique lors du
rappel du souvenir. Ainsi, lorsquun animal est nouveau confront un environnement connu, les mmes cellules de
lieu sont actives aux mmes emplacements que lors des visites prcdentes.
Depuis quelques annes, les preuves
que la formation de traces mnsiques
saccompagne de remaniements synaptiques se sont accumules. Tout commence en 1973, lorsque Timothy Bliss,
Londres, et Terje Lmo, Oslo, dcouvrent que certaines synapses de lhippocampe ont une remarquable plasticit, connue sous le nom de potentialisation long terme. Chez lanimal adulte,
une brve stimulation lectrique haute
frquence dune voie nerveuse qui aboutit
dans lhippocampe provoque une augmentation durable de lefficacit de la
transmission synaptique, de telle sorte
que les neurones cibles ragissent davantage toute activation ultrieure des
mmes synapses. La potentialisation
long terme est un exemple de la plasticit
neuronale: la seule activation dun circuit
pendant quelques dizaines de millisecondes (par des stimulations qui imitent
les dcharges spontanes des neurones)
modifie les synapses de ce circuit pendant
plusieurs semaines, voire des mois ou
plus. Ainsi, les neurones conservent une
trace de leur activation antrieure: le circuit est modifi. Un tel mcanisme sert de
filtre pour rejeter les messages trop
faibles et favorise les associations entre
messages dorigines diffrentes dans le
cerveau, mais qui convergent vers les
mmes neurones et les activent de faon
synchrone. Un lien prfrentiel ou chemin spcifique se cre durablement
entre les neurones activs et leurs cibles.
Avec Valrie Doyre, nous avons
mis en vidence une augmentation de
lefficacit de la transmission synaptique
dans les circuits de lhippocampe lors
dapprentissages associatifs. Quand on
bloque cette plasticit synaptique, les
neurones de lhippocampe ne modifient
plus leur activit pour coder linformation mise en mmoire. De telles modifications synaptiques ont aussi t obser-

ves dans dautres structures du cerveau

(le cortex ou les noyaux amygdaliens),
selon le type dinformation mmoriser.
Daprs des tudes que nous avons
ralises, des phnomnes de dpression
long terme, rciproques de la potentialisation long terme, se produisent galement. Tout se passe comme si le renforcement de certaines synapses pendant
lapprentissage saccompagnait de
laffaiblissement dautres synapses. Un
tel systme de modification des
synapses augmente notablement les
configurations possibles, donc les capacits de stockage des rseaux neuronaux.
En outre, lamplitude des modifications synaptiques, pendant lapprentissage, est lie la force du souvenir.
Avec le temps, si les modifications
synaptiques disparaissent, on observe un
oubli de linformation mmorise.
Lvolution de ces modifications, dans
un rseau neuronal spcifique, reflte la
force et laccessibilit dun souvenir.

Mcanismes dinduction
de la plasticit synaptique
Aujourdhui, on connat, le mcanisme
molculaire qui dclenche ces modifications durables des synapses. La synapse a
deux composantes : la terminaison du
neurone prsynaptique (le bouton termi-

nal) et la membrane rceptrice du neurone cible postsynaptique. Quand un neurone est activ, le signal lectrique transmis le long de la fibre nerveuse (laxone)
atteint le bouton terminal, et une substance chimique contenue dans les vsicules synaptiques un neuromdiateur
est libr dans lespace qui spare le neurone prsynaptique du neurone postsynaptique (fente synaptique). La plupart
des synapses modifiables utilisent le glutamate comme neuromdiateur. Une fois
libr dans la fente synaptique, le neuromdiateur se fixe sur des rcepteurs situs
la surface des pines dendritiques des
neurones postsynaptiques ; le signal chimique est transform en signal lectrique,
que transmet le neurone postsynaptique.
Plusieurs types de rcepteurs du glutamate interviennent dans la transmission et la plasticit synaptique. Les
rcepteurs de la molcule AMPA assurent la transmission synaptique rapide
normale, permettant linflux nerveux
de se propager de neurone en neurone.
Un autre type de rcepteurs, le
rcepteur de la molcule NMDA (voir la
figure 4), commande spcifiquement la
plasticit sur la majorit des voies qui
fonctionnent avec le glutamate. Un bloquant spcifique des rcepteurs NMDA
ne modifie pas la transmission synaptique, mais empche le dclenchement

4. LE RCEPTEUR NMDA du glutamate (en orange) est associ un canal ionique. Quand le
glutamate (en violet) sy fixe, le canal, initialement bloqu par les ions magnsium, souvre :
les ions magnsium sont rejets dans lespace intercellulaire, tandis que les ions calcium
pntrent dans le neurone postsynaptique. Lentre massive des ions calcium dclenche des
ractions molculaires qui aboutissent au renforcement des connexions entre les neurones
pr- et postsynaptiques.
POUR LA SCIENCE

de la potentialisation long terme. Dans

les conditions normales, le rcepteur
NMDA est inactif ; il entre en jeu lorsque
lactivit des neurones prsynaptiques
est leve (libration importante de glutamate) et que le seuil critique dactivation des neurones postsynaptiques est
dpass. Lorsque les rcepteurs NMDA
sont activs, le rseau neuronal est
modifi.
Dans ce cas, le canal ionique associ
au rcepteur souvre, et les ions calcium
du milieu extracellulaire entrent massivement dans le neurone postsynaptique.
Les ions calcium dclenchent la plasticit synaptique. Leur entre massive
amorce une cascade de ractions molculaires qui aboutit une modification
durable de la synapse.

teurs. Ces modifications prsynaptiques

seraient dclenches par des messagers
librs par le neurone postsynaptique et
qui agiraient comme des signaux rtrogrades sur la libration du glutamate par
le bouton prsynaptique correspondant.
Or, ces mcanismes de plasticit
crbrale sont essentiels la formation
des traces mnsiques. Avec le groupe de
T. Bliss, nous avons montr que
lapprentissage dune association entre
deux stimulus saccompagne dune augmentation de la capacit des synapses du
gyrus dent (une structure de lhippocampe) et de lhippocampe librer du
glutamate. De plus, les mcanismes mis
en jeu reposent sur les mmes messagers

que lors de la potentialisation long

terme et ils sont bloqus par les antagonistes des rcepteurs NMDA.
Depuis, des modifications similaires
ont t observes dans lhippocampe
aprs un apprentissage spatial, et dautres
changements tels que lactivation des
kinases ou laugmentation de la sensibilit des rcepteurs du glutamate ont t
identifis au niveau postsynaptique. En
outre, la modification exprimentale de
ces mcanismes perturbe notablement la
mmoire : Sabrina Davis et Richard
Morris, de lUniversit ddimbourg, ont
montr que le blocage des rcepteurs
NMDA rend les animaux incapables
dapprendre une tche de localisation

Le rle des ions calcium

Les rcepteurs mtabotropiques, qui forment une autre classe de rcepteurs du
glutamate, nont pas de canal ionique,
mais sont coupls des protines, nommes protines G ; ils semblent amplifier
le phnomne en mobilisant les ions calcium des rserves intracellulaires.
Cette cascade de ractions dclenches par llvation transitoire de la
concentration en ions calcium commence par lactivation dun ensemble de
protines, notamment des kinases, qui
participent la transmission des signaux
dans les cellules. Ces kinases assurent la
phosphorylation dautres protines,
cest--dire quelles y fixent un groupe
phosphate. Plusieurs cascades de phosphorylation ont t identifies. En utilisant des inhibiteurs de ces kinases ou
des animaux gntiquement modifis
qui ne synthtisent pas ces protines, on
a montr que la plasticit synaptique est
peu stable et dcrot en quelques heures.
Ainsi, les cascades de phosphorylation
jouent un rle essentiel dans les premires tapes de la mise en place des
modifications synaptiques durables. La
phosphorylation des rcepteurs AMPA et
NMDA, qui augmente leur sensibilit, est
une des tapes ultimes de ce mcanisme.
Enfin, le bouton terminal prsynaptique subit aussi des modifications, la
plasticit synaptique reposant en partie
sur une augmentation durable de la
capacit des synapses librer du glutamate : lactivation de certaines kinases
semble moduler lactivit des complexes protiques qui participent la
mobilisation, lamarrage et la fusion
des vsicules synaptiques, ce qui augmente la libration des neuromdia POUR LA SCIENCE

5. LA CASCADE DES RACTIONS dclenches lors de la mmorisation commence par la

libration de glutamate dans la fente synaptique qui spare le neurone prsynaptique, qui a
reu le stimulus dclenchant (visuel, par exemple), du neurone postsynaptique. Le glutamate, en se fixant son rcepteur AMPA, assure la transmission rapide de linflux nerveux.
Quand le rcepteur NMDA est activ, des ions calcium entrent dans le neurone postsynaptique. Les rcepteurs mtabotropiques augmentent lafflux dions calcium en favorisant leur
libration des rserves intracellulaires (le rticulum endoplasmique). Les ions calcium activent
toute une srie de protines nommes kinases, lesquelles phosphorylent dautres protines
(elles leur ajoutent un groupe phosphate) ; parmi elles, les rcepteurs AMPA et NMDA, dont
la sensibilit augmente. Les cascades de kinases dclenchent aussi, dans le noyau du neurone postsynaptique, lexpression de divers gnes codant des protines essentielles la
modification de la synapse et la construction de nouvelles synapses.

des kinases, des protines dexocytose,

qui participent la libration du neuromdiateur, des facteurs de croissance
neuronale et, aprs plusieurs jours, des
rcepteurs du glutamate augmente.
Comment ces protines trouvent-elles
les bonnes adresses, cest--dire les
synapses actives, parmi les milliers qui
jalonnent les arborisations dendritiques
des neurones? Uwe Frey et Richard
Morris ont rcemment montr que
lactivation initiale qui potentialise
lefficacit dune synapse laisse une
marque, une sorte dtiquette qui permet aux vagues ultrieures de protines
Les mcanismes molcude trouver leur chemin et de consolider
laires de la mmoire
spcifiquement les synapses tiquetes.
Les nouvelles protines transportes
Si la mmorisation repose sur des modifivers les synapses nouvellement actives
cations synaptiques, celles-ci doivent tre
transformeraient le changement tempostabilises et consolides, sinon la force
raire en un changement permanent, mais
synaptique dcrot rapidement, et le souon ignore encore quelle est ltape finale
venir sestompe. Ces mcanismes de
de remodelage des rseaux neuronaux qui
consolidation ncessitent la synthse de
assure une mmoire stable.
protines. Dans les annes 1960, des
Les tudes morphologiques, en
expriences avaient montr que des inhimicroscopie lectronique, ont rvl la
biteurs de la synthse protique, dlivrs
trace de profonds remaniements des
pendant lapprentissage, ne perturbent
rseaux neuronaux aprs induction de la
pas lacquisition ou la rtention court
plasticit synaptique : changements de
terme, mais produisent des dficits slecforme et de taille des synapses, augmentifs de la mmoire long terme. On sait
tation des surfaces dapposition entre
que la potentialisation long terme
les lments pr- et postsynaptiques,
dclenche par une stimulation lectrique
transformation de synapses silencieuses
repose, dans une premire phase, sur
en synapses actives et croissance de
lactivation de kinases, mais, en prsence
nouvelles synapses. Le remaniement de
dinhibiteurs de la synthse protique,
la structure des rseaux neuronaux
cette potentialisation long terme dcrot
serait un mcanisme fondamental des
rapidement et ne peut se stabiliser au-del
processus de mmorisation.
de quelques heures. Des modifications
Aujourdhui, on comprend mieux les
stables ncessitent donc lactivation de
mcanismes molculaires locaux de forgnes et la synthse de protines.
mation des traces mnsiques en un point
Le dclenchement de la potentialisadonn des circuits crbraux.
tion long terme, aprs lactiMais comment un rseau
vation du rcepteur NMDA et
rparti sur plusieurs relais
de diffrentes voies de signalisynaptiques, voire entre plusation cellulaire, saccompagne
sieurs structures, peut-il stade lexpression de gnes prblir? En tudiant la rgulation
coces (cest--dire activs trs
gnique dans la plasticit
rapidement), tels c-fos, zif268,
synaptique avec S. Davis et
CREB ou des gnes de la
avec le groupe de J. Mallet,
famille jun. Il existe probablenous avons identifi un comment plusieurs centaines de
mutateur molculaire qui pourgnes prcoces; on les estime
rait jouer un rle essentiel dans
plus de 500 dans le cerveau
la propagation de la plasticit
humain, plus de la moiti tant
au sein des rseaux interconspcifiques du systme nernects. Il sagit notamment de
veux central. Ils commandent
la syntaxine, une protine qui
la synthse de facteurs de
intervient dans lamarrage et
transcription
nuclaire,
6. PLUSIEURS GNES sont activs aprs induction de la potentialisadenzymes cytoplasmiques, de tion long terme dans le gyrus dent de lhippocampe. Il sagit de dans la fusion des vsicules
composants structuraux ou de gnes immdiats (IEG), codant par exemple des facteurs de trans- synaptiques la membrane
certains facteurs de croissance. cription, des gnes codant des kinases (CaMKII, PKC, ERK), les sous- neuronale et dans la libration
A. Silva et E. Kandel ont units R1 et R2B des rcepteurs NMDA et une sous-unit (mGluR1C) du neuromdiateur, au cours de
ltape finale de lexocytose.
montr limportance de la des rcepteurs mtabotropiques du glutamate.
spatiale. mesure que les doses de substances bloquantes augmentent, la plasticit synaptique diminue et les dficits
mnsiques se renforcent. De mme, des
dficits mnsiques notables sont observs
chez des souris mutantes dont des gnes
codant des kinases ou des rcepteurs
indispensables au dclenchement et au
maintien de la plasticit synaptique sont
inactivs. Ainsi, les tapes clefs des
mcanismes de plasticit synaptique sont
actives dans le cerveau lors de la mmorisation.

protine CREB dans la plasticit neuronale et dans la mmoire long terme.

Linactivation de cette protine, chez
des souris mutantes, perturbe non pas le
dclenchement de la potentialisation
long terme, mais son maintien. Lors des
tches dassociation de stimulus, de
reconnaissance olfactive des congnres
ou de mmorisation de lespace, les animaux mutants, o cette protine est
inactive, retiennent bien linformation
pendant les quelques heures qui suivent
lapprentissage, mais ils prsentent de
graves dficits de la mmorisation
long terme.
Les facteurs de transcription agissent
comme des commutateurs molculaires. Ils modulent lexpression dautres
gnes tardifs qui commandent la synthse
de protines dites effectrices et qui
assurent la stabilisation des changements
synaptiques et la formation de nouveaux
contacts entre neurones : protines de
structure pour la construction des nouvelles synapses, rcepteurs membranaires, protines du maintien de lintgrit cellulaire, nouvelles kinases, etc.
Quel est laboutissement des cascades de rgulations transcriptionnelles?
Avec S. Davis, et les groupes de
T. Bliss, de Jacques Mallet, Paris, et de
Stephen Hunt, Cambridge, nous avons
dcouvert que le dclenchement de la
potentialisation long terme dans lhippocampe saccompagne de vagues successives dexpression de gnes spcifiques, vagues qui stalent sur plusieurs
jours et se chevauchent partiellement.
Aprs lactivation rapide et transitoire de diffrents facteurs de transcription, lexpression de gnes qui codent

POUR LA SCIENCE

Quand on dclenche la potentialisation long terme dans le gyrus dent,

lexpression du gne de la syntaxine
augmente pendant plusieurs heures
dans les neurones postsynaptiques
(voir la figure 7). Ensuite, la protine
est synthtise et transporte vers les
boutons terminaux des axones de ces
neurones dans une autre rgion de
lhippocampe, laire CA 3 . L, elle
dclenche une augmentation de la libration de glutamate, un indice du
dclenchement dune plasticit transsynaptique. Ainsi, les mcanismes de
plasticit, lentre des circuits de
lhippocampe, produisent, grce un
mcanisme molculaire de rgulation
gnique, des modifications plus loin
dans le rseau, changements qui se propagent de relais en relais.
Rcemment, nous avons montr
que lapprentissage lui-mme entrane
une rgulation de lexpression du gne
codant la syntaxine. Dans une tche de
mmoire spatiale, lexpression de ce
gne augmente dans les diffrents
relais des circuits de lhippocampe, au
moment o les animaux commencent
matriser la tche ; les performances
mnsiques augmentent avec lamplitude de cette rgulation gnique. Dans
dautres tches qui ncessitent une
mmoire de rfrence spatiale, ce marqueur de la plasticit transsynaptique
est exprim dans des circuits plus
larges comportant lhippocampe et des
aires corticales prfrontales. Ce mcanisme molculaire pourrait participer
la construction dun rseau neuronal
interconnect codant la trace mnsique.
On a longtemps pens que les
mcanismes fondamentaux des fonctions mentales suprieures, la mmoire
par exemple, chapperaient toute
analyse biologique. Aujourdhui, on
commence mieux comprendre comment les diffrentes formes de
mmoire sorganisent et quels sont les
circuits et les structures du cerveau qui
y participent. Lanalyse des mcanismes de la communication intra- et
intercellulaire et de la plasticit neuronale qui interviennent dans la formation et dans la conservation des traces
mnsiques a notablement progress.
Cette extraordinaire plasticit des cellules nerveuses qui assure le remodelage des circuits crbraux est une
composante essentielle de la formation
et du stockage des souvenirs. On
dcouvre des mcanismes de rgulation
fine de la machinerie gntique et les
protines spcifiques couples aux
POUR LA SCIENCE

7. DES COUPES DE CERVEAU DE RAT rvlent quaprs dclenchement de la potentialisation long terme lexpression du gne de la syntaxine a t stimule de faon spcifique
dans le gyrus dent, une structure de lhippocampe qui participe la mmorisation. En haut,
le rat tmoin : lexpression du gne de la syntaxine est identique du ct gauche et du ct
droit du gyrus dent. En bas, lexpression est suprieure du ct o la potentialisation a t
dclenche. Lexpression de la syntaxine est augmente dans lensemble des rseaux de
lhippocampe, lors de la mmorisation.

rcepteurs de surface des neurones qui

interviennent dans des cascades susceptibles de modifier la physiologie
des rseaux neuronaux. En fonction de
leur place dans une cascade et de leur
degr dactivation, ces protines peuvent interrompre ou stimuler la propagation dun signal et dclencher un
remodelage coordonn des synapses et
des circuits neuronaux.
De temps en temps, nous avons la
mmoire qui flanche. Au cours du
vieillissement, la plasticit des
synapses diminue, les changements
sont plus phmres. Dans les stades
prcoces de la maladie dAlzheimer,
les circuits de lhippocampe nces-

saires la mmorisation dgnrent et

certaines mutations, identifies dans
des formes familiales de la maladie,
aboutissent, quand on les reproduit
chez lanimal, des perturbations de la
plasticit des synapses. Quand on
connatra mieux ces mcanismes, les
circuits crbraux o ils sexpriment et
les rles spcifiques de ces circuits
dans les diffrentes formes de
mmoire, on disposera de cls pour
percer les causes des dysfonctionnements du cerveau. On pourra alors
mettre au point des outils performants
dinvestigation et de traitement des
troubles cognitifs lis au vieillissement
et aux maladies neurodgnratives.

Serge LAROCHE dirige le Laboratoire de neurobiologie de lapprentissage et de la mmoire,

unit X1491, lUniversit Paris Sud, Orsay.
T. BLISS et G. COLLINGRIDGE, A Synaptic Model of Memory : Long-term Potentiation in the
Hippocampus, in Nature, vol. 361, pp. 31-39, 1993.
S. LAROCHE et B. DEWEER, La mmoire chez lhomme et chez lanimal, in Trait de psychologie
exprimentale, sous la direction de M. RICHELLE, J. REQUIN et M. ROBERT, pp. 473-521, Presses
universitaires de France, 1994.
S. LAROCHE et al., Neural Mechanisms of Associative Memory, in Brain and Memory, sous la
direction de J. MCGAUGH, N. WEINBERGER et G. LYNCH, pp. 277-302, Oxford University Press,
1995.
S. DAVIS et al., Brain Structure and Task-specific Increase in Expression of the Gene Encoding
Synatxin 1B during Learning in the Rat, in European Journal of Neuroscience, vol. 8, pp. 20682074, 1996.
S. DAVIS et S. LAROCHE, A Molecular Biological Approach to Synaptic Pasticity and Learning, in
Comptes Rendus de lAcadmie des sciences, vol. 321, pp. 97-107, 1998.