Genmica Nutricional

Ricardo Fujita, Ph.D.

Centro de Gentica y Biologa Molecular
Facultad de Medicina
Universidad de San Martn de Porres
rfujita@usmp.edu.pe

Ph.D. Ricardo Fujita

Fertilizacin

Informacin Gentica
Medio ambiente

nutricin
historia

edad

sexo
actividad
hbitos

Ph.D. Ricardo Fujita

2 X 1014 clulas

We should more interested in

humanity genes than the human
genome, moving from individuals to
populations

Sidney Brenner, Nobel Prize

Ph.D. Ricardo Fujita

Diferencia poblacional
Alimentos
Frmacos
Contaminacin
Respuesta
fisiolgica
Comportamient
o

Respuesta 1

Respuesta 2
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Respuesta 3

Rutas de la expansin humana

Ph.D. Ricardo Fujita

Distribucin de diferencial variantes genogeogrficas

Background gentico
Moldeado por medio ambiente (temp., riqueza-escasez
alimentos, xenobiticos, patgenos, etc.)
Poblaciones sudamericanas poco estudiadas

Algunos avances para el desarrollo de la

biotecnologa moderna

Biologa Molecular: Reconocimiento de estructuras y

funcionamiento de la expresin de genes. Identificacin de
herramientas para analizar y manipular material gentico.
Clonacin Molecular: DNA recombinante, da capacidad de
identificar y aislar genes. Bancos genmicos, bancos de
expresin, protenas recombinantes, transgnicos, K.O.
Transcriptasa Reversa: Permite analizar expresin especfica
de genes. Tejidos, rganos, estados, emdio ambiente, etc.
Bancos de expresin, cDNAs.
Amplificacin PCR: Anlisis de pequeos segmentos de ADN.
Diagnstico, marcadores.
Secuenciacin: Anlisis a nivel de una letra (base de DNA: A,
T, C, G). Anlisis de genes, identificacin de mutaciones
Bioinformtica: identificacin y comparacin de millones de
secuencias ente miles de organismos
Ph.D. Ricardo Fujita

Genoma Humano

Mitocondrial:
1 solo cromosoma; pero miles de mitocondrias,
16, 569 bp
37 genes
Nuclear:
22 pares cromosomas + XX/XY
3.2 X 109 pares de bases
~ 25, 000 genes (>500,000 protenas?), empalme
alternativo de exones
1.3% traducido en protenas
Inmensas cantidades de secuencias repetidas (40%
del total), muchas polimrficas. Ejm. Alu (cicatriz de
transposones), Kpn (cicatriz de retrovirus),
microsatlites.
Ph.D. Ricardo Fujita

Diferencias entre Genomas

Genoma plstico y variable a travs de la

evolucin
Causas de variaciones: mutaciones y
recombinaciones meioticas
Genoma humano = chimpanc 98% Genoma
humano = humano 99.9%
0.1% ~ 3 X 10 6 bp responsables de
polimorfismos, variaciones individuales, etnicas,
en fsico, comportamiento, enfermedades,
propensiones, etc.
Ph.D. Ricardo Fujita

Efecto de una mutacin en una protena

Mutacin en promotor

Prom.

Regin traducida en aminocidos

(protena)

Promotor: expresin => cmo,

cunto, cundo
Mutacin altera: cantidad,
rapidez, estado,
acumulacin/desaparicin
Ph.D. Ricardo Fujita

Enfermedades genticas
mendelianas y nutricin

Fenilcetonuria
Enfermedad del jarabe de arce
Favismo-G6PD
Galactosemia
Wilson Disease
Menkes disease
Prader-Willi
Avitaminosis
Ph.D. Ricardo Fujita

Enfermedades polignicas
relacionadas con nutricin

Obesidad
Diabetes tipo 2
Hipertensin
Arteriosclerosis
Enfermedad celiaca
Cncer
Gota
Osteoporosis
Alergias
Eclampsia
Adiccin/alcoholismo

Ph.D. Ricardo Fujita

Ph.D. Ricardo Fujita

Gen Calpaina 10 (CAPN10) asociado a Diabetes Melitus tipo 2

2q37.3

GPC1

RNPEPL1

CAPN10

UC-65

GPR-35

Ph.D. Ricardo Fujita

SNP-43, 44

SNP-19

SNP-63

Exon

8 9 10

11

13

14

15

Variantes asociadas a diabetes en Mjico-americanos, Pima y mayas.

12
Hiptesis: Poblacin Amerindia = mismo factor de riesgo gentico
Zonas de alta prevalencia en Per: Piura, Chincha.
Paredes-Anaya M., Lizaraso Soto F., Lissn-Abanto, Rodrguez E.G., Caldern J.R.
Rodrguez-Zrate E, Garca Nores G. y Fujita Alarcn R. (2005). Horizonte Mdico 5 (2):
7-11.

Ph.D. Ricardo Fujita

Causas de obesidad

Entrada energtica > gasto en un periodo

largo de tiempo.
Multifactorial

Cambios ambientales
Entrada energtica (dietary intake)
Salida energtica (expenditure)
Factores genticos (60-80% hereditabilidad):
monocigticos-dicigticos, hermandades,
grupos tnicos, adoptados.

Ph.D. Ricardo Fujita

Algunos lazos causales entre gentica, ambiente y fisiologa para

el balance energtico.

Ph.D. Ricardo Fujita

Regulacion fisiolgica del

balance de energa-apetito

Pituitaria

The Genetics of Human Obesity, Bell

Walley and Froguel (March 2005) NRG 6:
221-233

Ph.D. Ricardo Fujita

Bsqueda de genes de obesidad

Identificacin de gen de obesidad:

presencia de mutacin causal o
asociacin a obesidad

Ph.D. Ricardo Fujita

Genes candidatos por funcin: en fisiologa,

metabolismo, apetito (Ghrelin), inflamacin,
etc
Formas monognicas de obesidad (LEPR)
Sindromes con obesidad (Prader-Willi)
Modelos animales. ob mouse => Leptin
murina => humana
Ligacin con marcadores aleatorios por todo
el genoma (genome-wide-scan)

Ph.D. Ricardo Fujita

ORahilly S, Farooqi I S, Yeo G S, Challis B G

(2003) Minireview: human obesity-lessons
from monogenic disorders. Endocrinology
144: 37573764

Mutationsa)

Diabetes (db)b)

Mouse
C
hr
4

Fatty liver dystrophy

(fld)
Fat (fat)

12

OLETF

Little

11

Obese (ob)

Tubby (tub)

Mahogany (mg)

Mahoganoid (md)

16

Agouti yellow (Ay)

Gen Inherita
es
nce
Lepr Recessiv
e
Lpin Recessiv
1
e
Cpe Recessiv
e
Cck Recessiv
ar
e
Gh
Recessiv
e
Lep Recessiv
e
Tub Recessiv
e
Atrn Recessiv
e
Mg
Recessiv
m1
e
Dominan
Ay
t

Human homolog

References

Chr

Genes

Gene product

1p31

LEPR

leptin receptor

2p21

lipin

(339)

4q32

LPIN
1
CPE

carboxypeptidase E

(340)

4p15.2p15.1
8q12.3

CCK
AR
GH

cholecystokinin
receptor A
growth hormone

7q31.3

LEP

leptin

11p15.5

TUB

20p13

ATRN

insulin signaling
protein
Attractin

16p13.3

MGR
N1

20q11.2q12
Ph.D. Ricardo Fujita

ASIP

Mahogunin, ring
finger 1
agouti signaling
protein

(337, 338)

(341, 342)
(343)
(344)
(345, 346,
347)
(348, 349)
( 64)
(350)

Ratones mutantes ob (leptina)

1994
Ph.D. Ricardo Fujita

67 g

35 g

No leptina
exgena

Inyecciones diarias
de leptina

11
22*
33
11
22
33

11
22
33

11
22*
33

Chequear segregacin de
una enfermedad (humanos)
o un caracter (otros
organismos)

11
22
33
11
22*
33

11
22
33

Marcadores
Cromosoma 1
Cromosoma 2
Cromosoma 3....

....Cromosoma 22
Ph.D. Ricardo Fujita

11
22*
33

11
22*
33

11
22
33

11
22
33

11
22*
33

Mapeo Gentico Monogenico(Linkage)

Mapa gentico de
la obesidad

Ph.D. Ricardo Fujita

The Genetics of Human Obesity, Bell

Walley and Froguel (March 2005) NRG 6:
221-233

Bsqueda de gen de obesidad 1

Ph.D. Ricardo Fujita

Glut ac decarboxilasa

The Genetics of Human

Obesity, Bell Walley and
Froguel (March 2005) NRG
6: 221-233

FTO

Gen anlogo ratn fused toe

1er gen identificado por asociacin
genomewide (2007)
38,759 europeos: alelo rs9939609 A:
1.3 Kg ms heterocigoto, 3 Kg ms
homocigoto
Expresado en adultos: hipotlamo y
islotes pancreticos
Corroborada en chinos; pero no en
hindes.
Ph.D. Ricardo Fujita

INSIG2

Insulin induced gene 2

Protena del R.E.
Bloquea el procesamiento y movilidad de
protenas adhirientes al elemento
regulatorio del esterol (transportadores
SREBPs) => inhibe sntesis de colesterol
Asociada a obesidad en algunas
poblaciones

Ph.D. Ricardo Fujita

Ph.D. Ricardo Fujita

Gen ahorrador (thrifty gene)

James Neel (U of M) 70s

Diabetes o hipertensin tienen
patrn familiar (gentico)
Diabetes o hipertensin
demasiado frecuente en la
poblacin
Gen (o genes) beneficiosos
antes (ancestros); pero
perniciosos ahora.
Ph.D. Ricardo Fujita

Historia de lecheros
Leena Peltoneen, HGM 2005

Finlandia: aislada 2,000 anos, en siglo XVI, 50

familias colonizaron zonas aisladas => 450,000 fam.
Registros parroquiales.

Intolerancia a lactosa (LPH lactasephlorizin

hydrolase y AC) haplotipo comun en 47 kb. 2
variantes dentro de los 8 kb promotor (sitio de factor
de transcripcion) conservado en monos pero no en
ratones. Mutacion trazada a los Nor Urales (inicio de
ganaderia). Ethnic Group% Intolerant: Asians90%,
African Americans75%, Mexican Americans75%,
Caucasians15%
Ph.D. Ricardo Fujita

Ph.D. Ricardo Fujita

Conclusin

Hay interaccin gentica-nutricin

Enfermedades mendelianas
Enfermedades polignicas
Muchos genes no son causales;
pero predisponen (ejm. FTO en
obesidad)
Varios loci (sin gen identificado
todavia) por marcadores.
La identificacin de genes y sus
protenas facilitarn las terapias del
futuro
Somos producto de la historia
evolutiva de nuestra especie