Physiopathologie de lhypersensibilit immdiate (HSI)

Cyril Hoarau,
Nisen Abuaf, Frdric Brard, Jacques Bienvenu, Sylvie Chollet-Martin,
Jean Franois Nicolas, Joana Vitte
I-Dfinitions ........................................................................................................................... 2
II-Classification des hypersensibilits .................................................................................... 2
III-Gnralits sur les allergnes ........................................................................................... 2
IV-Mcanismes immunologiques de lhypersensibilit immdiate .......................................... 3
IV-1.Phase de sensibilisation ............................................................................................. 3
IV-2.Phase effectrice.......................................................................................................... 4
IV-3.Autres cellules et mdiateurs impliqus dans lhypersensibilit immdiate ................. 7
V-Facteurs intervenant dans la physiopathologie de lallergie ............................................... 7

I-Dfinitions
Lhypersensibilit est une rponse anormale et excessive vis--vis dune substance
trangre (terme gnrique = antigne). Selon le mcanisme, on diffrencie lallergie ou
hypersensibilit allergique de lintolrance ou hypersensibilit non allergique (Figure 1).
Lallergie est une rponse immunitaire spcifique, anormale et excessive vis--vis dun
antigne de lenvironnement appel dans ce cas allergne. On diffrencie les allergies
conscutives la reconnaissance de lallergne par des immunoglobulines de type E
(allergies IgE-dpendantes) de celles qui ne sont pas lies aux IgE (allergies non-IgE
dpendantes). Ces dernires peuvent impliquer des IgG ou des lymphocytes T. Lallergie se
traduit par des symptmes multiples non spcifiques mais reproductibles systmatiquement
aprs chaque nouvelle exposition. Un allergne est donc un antigne capable, chez les
individus prdisposs et dans un environnement favorable, dinduire des rponses immunes
de type allergique.
Lhypersensibilit non allergique est une rponse anormale et excessive vis--vis dune
substance trangre mais dont le mcanisme nest pas li la reconnaissance spcifique
par le systme immunitaire. Les rcepteurs de limmunit inne (TLRs) qui reconnaissent
cette substance trangre comme un signal de danger sont trs souvent impliqus.
Latopie correspond un ensemble de symptmes associs une prdisposition le plus
souvent familiale produire des immunoglobulines de type IgE en grande quantit.
II-Classification des hypersensibilits
En fonction des cellules et des mdiateurs impliqus, les hypersensibilits peuvent tre
classes en quatre types (Classification de Gell et Coombs) :
Type I dpendant des IgE encore appel hypersensibilit immdiate car les symptmes
apparaissent rapidement aprs contact avec lallergne.
Type II dpendant des IgG et/ou du complment
Type III dpendant des complexes immuns, appel hypersensibilit semi-retarde
Type IV dpendant de lymphocytes T et des cytokines quils produisent, appel
hypersensibilit retarde
Seuls les mcanismes de type I, dpendant de la reconnaissance par les IgE, sont dtaills
ici.

III-Gnralits sur les allergnes

Un allergne est un antigne induisant une rponse allergique, chez des individus
gntiquement prdisposs et dans un environnement propice. Les allergnes sont
gnralement inoffensifs en tant que tels : protines des pollens, du lait, des fruits, parfois
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des homologues de protines humaines. Nanmoins, comme dans lallergie aux acariens de
la poussire de maison, les proprits fonctionnelles des allergnes, telles quune activit
enzymatique, peuvent contribuer linduction dune rponse IgE. La propension induire
des rponses IgE augmente avec la taille, la complexit molculaire, la stabilit physicochimique et lubiquit de lallergne. Cependant, toutes les protines ne sont pas des
allergnes et seules 5% des familles protiques contiennent des allergnes prouvs. En
ralit, un pollen, un aliment ou des phanres danimal contiennent des dizaines de
protines, dont certaines seulement sont des allergnes. Il est donc important de distinguer
la source allergnique (un pollen, un aliment, un animal), ses composants (protines
allergniques ou non) et au sein de ceux-ci les pitopes allergniques. Le terme allergne
majeur caractrise une structure reconnue par des IgE prsentes chez au moins 50% des
patients qui y sont allergiques. Inversement, un allergne pour lequel moins de 50% des
patients allergiques prsentent des IgE spcifiques est dit allergne mineur. Une source
allergnique peut contenir un ou plusieurs allergnes majeurs et mineurs. Ces allergnes
sont aujourdhui classs par familles molculaires hautement conserves dans lvolution.
Ceci explique lexistence de ractions croises entre diffrentes espces loignes sur le
plan de la taxonomie.
IV-Mcanismes immunologiques de lhypersensibilit immdiate
Comme dans toutes les rponses dhypersensibilit, il existe deux phases immunologiques
dans lhypersensibilit immdiate. Une premire phase de sensibilisation / immunisation
conduit la synthse des IgE spcifiques. Elle est cliniquement muette. La deuxime phase,
dite de rvlation ou encore effectrice , est cliniquement symptomatique, lie
lactivation immdiate par lallergne des cellules (principalement mastocytes et basophiles)
porteuses des IgE leur surface (Figure 2).

IV-1.Phase de sensibilisation
Les tissus frontires de lorganisme (comme la peau ou les muqueuses respiratoires ou
digestives) constituent linterface entre lenvironnement et le systme immunitaire et ont une
double fonction de dfense anti-infectieuse et de maintien de la tolrance vis vis des
antignes environnementaux. Selon la taille ou la nature de lantigne, les tissus frontires
empchent la pntration des antignes, ou, si cette pntration a lieu (par exemple dans le
tube digestif), maintiennent et entretiennent la tolrance par diffrents mcanismes.
Les cellules dendritiques, prsentes dans tous les tissus frontires, capturent en
permanence les antignes qui y pntrent. Les cellules dendritiques ayant internalis des
antignes migrent vers les ganglions lymphatiques locorgionaux en achevant leur
maturation. Elles induisent alors une rponse immunitaire cellulaire en interagissant avec les
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lymphocytes T. Une rponse B spcifique est galement mise en place avec laide des
lymphocytes T-helper (cf. livre L2).
Dans lhypersensibilit de type I, il existe une production prfrentielle dIgE par les
plasmocytes rsultant de cette activation B. Cette production excessive dIgE est lie un
environnement particulier en cytokines :

riche en IL-4, IL-5 et IL-13 (on parle dhyperpolarisation Th2),

prsentant un dficit relatif en IL-10, et en TGF (dfaut de Tregs),

dficitaire en interfron (dfaut de polarisation Th1),

Ce profil particulier de production de cytokines (IL-4, IL-5, IL-13) est par ailleurs responsable
dune augmentation du nombre de mastocytes, de basophiles et dosinophiles dans les
tissus ou le sang.
Les IgE produites sont prsentes dans le sang circulant et dans les tissus, libres ou fixes
la surface des mastocytes et des polynuclaires basophiles. A la surface de ces cellules, les
IgE sont fixes par leur fragment constant Fc la sous-unit du rcepteur de forte affinit
pour les IgE FcRI, laissant la rgion variable Fab libre pour la reconnaissance de lallergne
correspondant. La trs forte affinit du FcRI pour les IgE explique que le taux circulant de
ces dernires est en gnral faible car les cellules exprimant ce rcepteur encaptent la plus
grande partie. Les IgE persistent plusieurs mois la surface des cellules mais seulement
quelques jours sous forme libre dans le sang priphrique. Il existe aussi un rcepteur de
faible affinit pour les IgE, FcRII ou CD23. Comme les autres rcepteurs Fc de faible
affinit, et linverse de FcRI, il ne lie pas les IgE tant que celles-ci ne sont pas couples
leur allergne. En dautres termes, CD23 lie des IgE dj engages dans des complexes
immuns IgE-allergne. FcRI et CD23 diffrent par plusieurs points. Lexpression cellulaire
de CD23 tant beaucoup plus large que celle de FcRI, le rle de ces rcepteurs de basse
affinit est non ngligeable.
Lensemble des processus dcrits jusquici correspond la phase dimmunisation, ou
rponse immune primaire, appele sensibilisation dans le cas de lallergie, aboutissant la
production dIgE contre un antigne donn. La production dIgE vis--vis dune protine
donne est polyclonale. La phase de sensibilisation peut durer de quelques semaines
quelques annes.
IV-2.Phase effectrice
La phase effectrice de lhypersensibilit immdiate dpendante des IgE est surtout lapanage
des mastocytes. Dans certains cas, les polynuclaires basophiles peuvent galement jouer

ce rle. La fonction la plus importante des mastocytes en pathologie est la phase effectrice
de la rponse allergique.
Aprs la sensibilisation dcrite dans le paragraphe prcdent, en cas de nouveau contact
avec lallergne, la reconnaissance du mme allergne par les IgE portes par les FcRI la
surface des mastocytes ou des polynuclaires basophiles conduit lactivation en cascade
de ces cellules. Cette activation ncessite que lallergne soit multivalent ou au moins
divalent, permettant de relier entre elles deux IgE adjacentes. On appelle ce phnomne le
pontage ou lagrgation des IgE par lallergne.
Le FcRI, exprim par les mastocytes et les basophiles sous forme de ttramre 2,
dispose en effet de motifs ITAM (Immunoreceptor tyrosine-based activation motif) coupls
aux tyrosine-kinases lyn et syk, et, lorsquil y a un pontage, un signal dactivation est
transmis la cellule par la voie de la protine kinase C. Rapidement amplifi, ce signal
provoque la migration des granulations scrtoires vers la membrane plasmique et
lexocytose du contenu granulaire dans le milieu extracellulaire. Le phnomne dexocytose
mastocytaire est rapide et brutal, do le nom dhypersensibilit immdiate. Le couple IgEFcRI la surface de la cellule la rend prte dgranuler brutalement lors dun nouveau
contact avec lallergne.

Les granulations scrtoires contiennent les nombreux mdiateurs prforms de la phase

immdiate : amines vasoactives (histamine principalement), protoglycanes, polypeptides,
enzymes lysosomales, chmokines et cytokines. Elles sont trs grosses, avec des diamtres
compris entre 500 nm et 1 m, et de ce fait faciles distinguer des petites vsicules de
scrtion des cytokines qui ne dpassent pas 80 nm. La formation des granulations
scrtoires, galement appeles lysosomes scrtoires , ncessite la coopration des
voies endocytique et scrtoire, avec la particularit biochimique dune importante synthse
de protoglycanes et notamment de lhparine, qui stabilisent et protgent le contenu
granulaire. Un mastocyte peut librer en une fois jusqu 100% du contenu de ses
granulations scrtoires et participer de multiples pisodes de dgranulation, avec un
temps de rgnration des granulations de 72 heures. Ceci explique la ncessit de
respecter un certain dlai entre la survenue dun pisode allergique et la ralisation de tests
in vivo (tests cutans) ou ex vivo (mesure de lactivation des basophiles) pour dterminer
ltiologie de cet pisode.
Lors de lexocytose du contenu granulaire, lhistamine diffuse travers les tissus pour se lier
ses rcepteurs et provoquer une vasodilatation et une augmentation de la permabilit
capillaire (consquences cliniques : urticaire, dme des tissus profonds, insuffisance
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circulatoire allant jusquau choc), un bronchospasme (consquence : crise dasthme), une

hyperscrtion de mucus bronchique. Les protases libres, comme la tryptase, la NOsynthase, la bta-hexosaminidase, initient linflammation et la dgradation tissulaire locales.
Les chmokines attirent et activent les leucocytes, effet complt par celui des cytokines
prformes TNF-alpha et IL-4, dont le relargage oriente ds le dbut une nouvelle rponse
immunitaire locale vers le bras Th2.
La phase effectrice de lhypersensibilit immdiate comprend une seconde tape aprs cette
phase immdiate. Lactivation mastocytaire par stimulation du FcRI conduit en effet non
seulement lexocytose rapide du contenu granulaire, mais aussi la production diffre de
mdiateurs noforms. Ce sont des mdiateurs lipidiques drivs des phospholipides de la
membrane des granulations qui contenaient les mdiateurs prforms, des cytokines et des
facteurs de croissance rsultant de linduction de la transcription et de la traduction.
Llvation de la concentration de Ca2+ intracellulaire au cours de la signalisation active la
phospholipase

A2

cytosolique,

qui

libre

de

lacide

arachidonique

et

de

la

lysophosphatidylcholine partir des phospholipides membranaires. Lacide arachidonique

est le substrat de cyclooxygnases et de peroxydases, ce qui induit la production de
prostaglandines (prostaglandine D2), et de la 5-lipooxygnases qui conduisent la
production de leucotrines (leucotrines B4, C4). La lysophosphatidylcholine est le
prcurseur du Platelet Activator Factor, PAF. Les mdiateurs lipidiques sont de puissants
chmoattractants leucocytaires, mais aussi des agents bronchoconstricteurs, algognes ou
proinflammatoires. La synthse et le relargage des mdiateurs lipidiques ont lieu environ six
heures aprs la dgranulation. Douze 24 heures plus tard, une dernire vague de
mdiateurs transcrits et synthtiss de novo, principalement des cytokines et des facteurs de
croissance, est mesurable. Un large ventail de ces mdiateurs peut tre produit, mais la
scrtion est adapte au type de stimulus reu par le mastocyte et son environnement.
Parmi les cytokines et facteurs de croissance mastocytaires nosynthtiss les plus
importants, on retrouve des agents proinflammatoires (IL-1, TNF-, IL-6), des cytokines
impliques dans lorientation des rponses Th (IL-10, IL-4, IL-13), lIL-5 qui favorise le
recrutement et lactivation des polynuclaires osinophiles, le Stem Cell Factor, principal
facteur de croissance du mastocyte, le GM-CSF, facteur de croissance des cellules
mylodes. Ensemble, ces mdiateurs noforms, sur un mode souvent autocrine,
contribuent linstallation dune raction inflammatoire chronique avec remodelage tissulaire
(exemples : remodelage bronchique dans lasthme, remodelage de la muqueuse nasale
dans la rhinite chronique). Le dfaut de rsolution est frquent et conduit lapparition de
lsions anatomiques irrversibles, autoentretenues.
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Au total, la phase effectrice de lhypersensibilit dpendante des IgE est dclenche par
lactivation du mastocyte par pontage antignique des IgE portes par le FcRI. Elle met en
action une machinerie complexe de signalisation, conduisant la libration de mdiateurs
prforms stocks dans les granules scrtoires (phase immdiate) et la nosynthse de
mdiateurs lipidiques et protiques (phase retarde) (Figure 3).
IV-3.Autres cellules et mdiateurs impliqus dans lhypersensibilit immdiate
Aux cts des mastocytes, de nombreuses autres cellules sont impliques dans la
physiopathologie

de

lhypersensibilit

immdiate.

Les

polynuclaires

osinophiles

(renfermant de nombreux mdiateurs tels que lECP ou lEDN lintrieur de leurs granules),
neutrophiles et basophiles, attirs sur le site de la raction grce aux mdiateurs solubles,
prennisent les lsions. Le rle des basophiles pourrait tre prpondrant dans lorientation
Th2 des rponses immunes ds le contact avec lallergne.
V-Facteurs intervenant dans la physiopathologie de lallergie
Les facteurs gntiques sont importants, en effet, plusieurs gnes de susceptibilit ont t
associs aux maladies allergiques :
-

Molcules HLA (assurant la prsentation des allergnes aux lymphocytes T CD4)

Chane pour le rcepteur de haute affinit pour les IgE (FcRI )

IL-4

.Rcepteur bta adrnergique

TNF

CD14 (co-rcepteur du lipopolysaccharide)

Des modifications gntiques ne peuvent expliquer laugmentation des allergies sur les
dernires dcennies, lapparition intempestive de nouvelles mutations tant peu probable.
Cependant, il est reconnu maintenant que la transcription des gnes est modulable par
lenvironnement (dfinissant le terme pigntique ).

De nombreux facteurs environnementaux (gographie, mode de vie, habitudes alimentaires,

prcarit, niveau social, type et degr de pollution environnementale) peuvent influencer
lexposition aux allergnes potentiels (nature de lallergne, dose, ge dexposition) et
interagir avec lorientation des rponses immunes (effet adjuvant).
A la suite de certaines tudes pidmiologiques, la thorie hyginiste suggre que
lexposition prcoce et constante certains antignes bactriens (en particulier les bactries
saprophytes du microbiote intestinal) pourrait moduler les rponses immunes pour induire
davantage de tolrance et moins dallergie. La diffrenciation lymphocytaire se ferait alors
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davantage vers une voie Th1 et / ou T rgulateurs qui sopposerait lhyperpolarisation Th2
de lallergie.

A retenir :

Lhypersensibilit immdiate, dite de type I dans la classification de Gell et Coombs,

correspond aux ractions aux allergnes (allergies) dpendantes des IgE.

La phase de sensibilisation correspond la synthse dIgE spcifiques et est

cliniquement muette.

La cellule effectrice principale est le mastocyte, portant des FcRI fixant les IgE par
leur fragment Fc.

Lors dun nouveau contact avec lallergne, les IgE reconnaissent et lient les pitopes
correspondants par leurs Fab, sagrgent (pontage) et induisent un signal transmis et
amplifi par les sous-units du FcRI.

La

dgranulation

mastocytaire

est

lorigine

de

symptmes

immdiats

potentiellement trs svres (anaphylaxie).

La dgranulation mastocytaire est suivie par la libration de mdiateurs lipidiques et

par une nosynthse protique responsable de linduction des phases tardives de
lhypersensibilit, de linflammation chronique et du remodelage tissulaire.

Des facteurs gntiques et environnementaux interviennent dans la physiopathologie

de lallergie.

Figure 1 : Hypersensibilit / allergie / intolrance

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Figure 2

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Figure 3. Phase immdiate et phase retarde de lhypersensibilit immdiate.

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