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f ISIOTOGIA DE

tA

HEMOSTASIS

Dr. Julio Csar Snchez Avalos


Dr. Samuel Dorantes Mesa
CONCEPTO

D[

HEMOSTASIS

5e entiende por hemostasis el conjunto de mecanismos y procesos que mantienen

las extravasaciones sanguineas espontneas, cohla sangre en circulacin Iquida y circunscriben.el


mantienen
ben las"hemorragias,
al rea donde se produio la lesin.del
estrictamente
pr-"."i" de Ia cagulacin
estrechamente asociados a aqullos
estn
mecanismos
Lndotelio vascularl Estos
trombosado.
vaso
de
un
ecanalizacin
que conducen a la

iu int"griau vascular, evitan

La hemostasia es un fenmeno complelo en que participan: la calidad de la pared


vascular y sus propiedades de reactividad y contractilidad (factor vascular); la can-

t;dad y capacidad funcional de tas plaquetas (factor plaquetario); Ia integridad


del sisiema de coagulacin plasmtico con su sistema de inhibidores y el sistema
iibrinoltico {factor plasmtico). Asimismo, tienen relacin con la hemoslasis: la
circulacon d'e la sangre. otros elementos celulares sanguineos, el complemento y
Ias qu ininas.

Factor vascular de la hemoslasia


La intervencin de los vasos sanguineos en el mecanismo de la hemostasia es mltipletl) comenzando con la propiedad del endotelio vascular normal que es una

superficie "no activante" de la coagulacin y de la adhesividady agregacin plaquetaria, lo que contribuye al mantenimiento de Ia sanS:e en estado liquido Esta
prpiedad
depende de caractersticas biofisicas de su membrana celu"ndot"liu
iur i.ureu elctrica, componentes qumicos, etc.), de su metabolismo (capacidd
enzimiica para degradar metalJolitos con actividad agregante plaquetaria, especialmente los derivdos de p:staglandina o para generar metabolitos antiagregantes o pa.a mantener una actividad normal de su membrana, etc.), de su interonexin normal con otras'ilulas endoteliales (cemento intercelular) y tambin
de una nterrelacin normal con las plaquetas, lo que mantendria un trof ismo ceIular normat(2 v:1. La calidad de los elementos onstituyentes del subendotelio y
del resto de la pared vascular tambin son importantes, habindose descrito tendencias hemorragiparas o trombticas por alteraciones cualitativas del colgeno
subendotelial o dei colgeno de la parediz). Las alteraciones endoteliales pueden
iniciar el proceso de adhesin y agregacin plaquetaria por diferentes mecanismos (lberacion de ADP, de intermediarios de la prostaglandina, por denudaein
17

del colgeno subendotelial, etc.), a la vez que puede activar la,,fase contacto,,
de la coagulacin sanguinea (factores XII y Xl)(2,3.:a.3by3c1.
Las propiedades funcionales de la pared vascular relacionarlas a la hemostasia
son la contractilidad, la fragilidad y Ia permeaslidad. La hemostasia en las lesiones de vasos capilares se produce por simple adosamiento endotelial, mientras
que en otros vasos pequeos y en heridas puntifoimes de vasos mayores la lesin
se cierra por contraccin de la pared. En arteriolas y vnulas, adems de la
contraccin segmentaria de la pared a la altura de ia Iesin, se observa cierta
retraccin vascular, necesitndose tambin la formacin de un trombo plaquetario(a). Estos cambios estarian todos relacionados, pues la serotonina y/o los intermediarios de las prostaglandinas liberados por las plaquetas seran los agentes inductores de la vasoconstriccin temporara(4a). En los vasos de gran Jalibre, la
contraccin vascular, el trombo plaquetario y el cogulo de fibria son los cmponentes necesaros para una hemostasis normal; debindose sealar tambin el
papel que tiene para cohibir una hemorragia la compresin extrnseca por el he
matoma perivacular. La permeabilidad vascular estara relacionada fundamentalmente con la integridad de la unin intercelular endotelial y, la fragilidad vascular, con igual integridad, pero en todos los componentes de la pare vascular.
Las alteraciones congnitas de la pared vascular (dilataciones o aneurismas, como en el Rendu-Osler; dficit del colgeno, en el Ehlers-Danlos; Iesiones eniote_
liales de la homocistinuria, etc.) o las alteraciones adquiridas (df icit de vitamina
C; alteracin de Ia accin trfica plaquetaria en las trom boc itopen ias y
trombocitopatas; por fenmenos inmunolgicos, metablicos o inf Iamtorios de
la p.ared; por accin de d isproteinem ias; por tratamiento corticoide prolngado,
etc.)..son causas que pueden provocar la aparicin de fenmenos heorrgiios o
t romht icos
Estas funcones de Ia pared vascular pueden ser influenciadas por diversas hormonas, tales como los glucocorticoides, esteroides anablicos, estrgenos, tiroxina, etc.. a travs de diversos mecanismos(s). El bazo podra tener ciert accin, pero su mecanismo es an desconocido. La existencia de influencias neurohormonales iobre la funcin vascular ha sido probada por las observaciones experimentales y por la patologa humana que demuestian un aumento,de las.manifestaciones hemorrgicas en situaciones de stress, postulndose que su efecto es a
travs de los cambios en la pared o en Ia presin intravascular(o).

otras funciones de la pared vascurar recientemente conocidas, se relacionan con


la actividad f ibrinoltica(7) y con la produccin y liberacin del factor Vlll(s), aciividades que tendran alguna regulacin de tipo neurohormonal. Er endoterio vascu-

a
ls
1
1

t-

lar o Ia adventicia, de acuerdo al tipo de vaso en estudio, forman y libreran a la


circulacin activadores del plasmingeno que tienen importancia fisiolgica en
la depuracin de f ibrina o trombos intravasculares{7); su liberacin aumenta mar.uJurnunt" por la accin de sustancias vasoactivas y por la estimulacin adrenrgi.uirL for deiectos congnitos o adquiridos (vasculitis. tratamiento anticonceptivo,
eic.) de esta funcin seran responsables de procesos trombtcos arteriales y
liberacin por el en,"rol. , iuanto al factor Vltl, se ha observado quey su
por
diversas drogas vabeta-adrenrgica
por
Ia estimulacin
i"",u aumenta
soactivas(r).

Todo lo expuesto con anterioridad demuestra Ia importancia del factor vascular


en la hemostasis, que, desafortunadamente, no siempre es fcil de explorar o inlos pcientes, debido a los escasos mtodos que se tienen para ello'
uurtigui

"n

Las plaquetas en la hemostasis

de globulinas debido a su
En 1842, Donn describi las plaquetas con el nombre-1882
con el trmino de plaen
las
describi
globu
Blzzozero
la
.
mano'y aspecto
de
los otros elementos
independencia
su
definitiva
quetas y est;bleci en forma
los
trombos y su papel
en
participacin
su
su
adhesividad,
iiuruat de la sangre,
que
correspondian a
en
estabteci
'1906
Wright
la
en'la coagulacin ie sangre.
Corresponde a
megacari6its5(e)
Ios
de
iitoplasma
pr.ion"t"d"tprend idas del
'Brohm
y Krauis el mrto de hater establecido en 1883, la relacin entre la dismi;r;i; ;" lai plaquetas en la sangre y Ia presentacin de cuadros hemorrgibos
caracterizados poi mculas hemoirgicas y sangrado por mucosas(10), y a Clanzmann el haber planteado en 1918, la existencia del fenmeno hemorrgico explicable por una alteracin en la funcin de las plaquetas(11)'
El tr.abajo

de Bizzozero,conf irmado por otros investigadores, establec.i.'que las

plaqets de los mamferos se aglutinan rpidamente en el sitio de una lesin vascular. Hay.. demostr la aglut-inacin plaquetaria y. la hemostasis en Ia herida
experimental de la vena yugular de un perro. Lubnitzky en 1885,-la confirm, en
la herida experimental de Ia arteria crural de un coneio; sus estudios histolgicos
mostraron que en la herida de la arteria se haba formado en 15 segundos un tapn incompletold plaquetas que se vofvia ms completo a los 60 segundos Aptz.
en1942yZucker,en1947, confirmaron los trabajos de Lubnitzky, adems, en animales pqueos, encontraron tambin en 1G30 segundos un acmulo visible de
pfaquetas que se haca efectivo, desde el punto de vista de hemostasis en 4 minuios. Zuckei encontr el mismo fenmeno en los seres humanos bajo los efectos
de la anestesia suministrada para alguna intervencin quirrgica, en quienes se
practicaba una puncin de 3 a 4 mm de profundidad con una aguja Hagedorn;
19

despus de 15 a 20 miutos el cirujano, al practicar la intervencin programada,


retiraba la porcin de piel en que se haba hecho la puncin(12). Hugues inform
sobre la adhesin de las plaquetas en las heridas de vasos microscpicos del me
senterio. observados a trasluz y le llam Ia atencin la rapidez del fenmeno, ya
que en el 73"/o de los casos, observ la unin de las plaquetas a los labios de la herida en los.dos prmeros segundos transcurridos a partir del traumatismo, y la unin

igualmente precoz, de los trombocitos a finas estructuras filamentosas fiiadas


por su base al contorno de las brechas vasculares(13), Shimamoto, Yamazaki y Shimamoto, expusieron las cartidas de 3 perros, las ligaron en la porcin proximaly
distal, las puncionaron con una aguja del nmero 28 y a los 30 segundos, retiraron
la porcin ligada, la abreron y la fijaron con glutaraldehdo; estudiaron la cara
interna de la arteria mediante ei depsito de oro y microscopia elctrnica y en 3
experimentos encontraron que muchas plaquetas estaban adherdas, ais[adas o
agregadas, pero todas tenian {orma esfrica y varios pseudpodos{1a).
Aunque la valoracin de la importancia relativa de los vasos, las plaquetas y el
mecanismo de coagulacin en la hemostasis, han dado lugar a controversias, los
conocimientos actuales hacen totalmente improcedente esta discusin{15 y.16). No
hay duda de que el endotelio vascular, el subendotelio, las fibras musculares de
los vasos, la inervacin; y Ias substancias vasoactivas, las plaquetas, las protenas
que participan en la coagulacin y los sistemas conexos, estn relacionados, por
Ia interaccin de grupos quimicos que los hacen partcipes de un sstema, de cuyo
funcionamiento depende la fluidez de la sangre, el control de Ia extravasaciones
y la trmbosis.

!n lo tocante a las plaquetas y protenas de la coagulacin esta interaccisn se


ejemplifica con un experimento sencillo: se recalcifica el plasma normal ftesqo;
con su concentracin original de plaquetas y se observan los fenmenos que
ocurren ent.e la Imina y laminilla, con contraste de fases: en un promedio de 2.25
minutos.despus de la recalcif icacin, se forman grumos de plaquetas; estos grumos inicialmente carecen de cohesin, porque son suficientes las pequeas
corrientes determinadas por el calentamiento del plasma por la fuente de luz, pa.ta obserar que las plaquetas se separan y vuelven a unirse; pero en un tiempo
promedio de 6.4 mnutos, se consolidan los grumos y se realiza la unin firme
entre las plaquetas, al mismo tiempo que se aprecian bandas de f ibrina en la preparacin; es notoro que las bandas de fibrina irradian de los grupos de plaquetas
y son ms gruesas en la vecindad ds 5f95{tz). Estas observaciones, que implican Ia
adhesin rpida de las plaquetas a una herida vascular, el ac mu Io fe nuevas plaquetas sobre las dheridas previamente, la contraccin vascular pbr Ia accin de
substancias liberadas de las plaquetas y la relacin de las plaquetas con la formacin de fibrina, tienen su explicacin tanto n los aspectos estructurales de las
plaquetas como en las funciones que se mencionan a continuacin. En algunos
20

'1
I
l

I
l

aspectos la informacin ha alcanzado niveles rnuy satisfactorios, en otros, evidentemente se han aclarado solamente los aspectos bsicos.
Las plaquetas contenidas en el plasma tierien forma discoide. un dimetro promedio de 2.31 micras en los adultos normales y 2.26 micras en los nios{18). Se derivan de los megacariocitos(1e), por la coalicin de la membrana citoplsmica de
estas clulas, en invaginaciones de la superfice{20). Dversos autores han observado cifras promedio de 248,000 a 350,000 plaquetas por mm3 en sangre venosa y
de 242,000 a 409,000 en sangre capilar; en cuanto a los minimos se han obtenido
valores de 140,0OO a 322,OOO en sangre venosa y 122,OOO a 273,000 en sangre capa1121); con f ines prciicos se pueden aceptar un miimo de 150,000 y un mximo
de 500,000 plaquelas por mm3 durante toda la vida. Es interesante observar que
se han informado valores ligeramente inferiores en las primeras semanas de la vida y sign if icativamente ms bajos en fas mujeres, inmediatamente antes o durante el primer dia del periodo menstrual(22). La constancia de estas cifras dentro de
ciertos lmites, implica la exstencia de un sistema de homeostasis.

La plaqueta posee una membrana plasmtica trilaminar semejante a la de otras


clulas, pero est cubierta con una capa amorfa que se tie cotrlo un hidrato de
carbono. Probablemente el fibringeno, la lg M y los factores V, Vlll y Xl adsorbidos a las plaquetas, estn localizados en esta capa. La membrana plaquetaria
presenta invaginaciones profundas hacia el interior de la plaqueta, que integran
una red de canales que se denomina sistema abierto de canales, que repiesenta
una ampliacin muy importante de la superf icie y que permite el paso hacia el interior de los constituyentes del plasma y hacia el exterior de los productos de los
grnulos de las plaquetas. Al lado de este sistema tubular, hay otro que se denomina sistema tubular denso. Se observan adems: grnulos alfa moderadamente'densos que contienen, entre otras enzimas, hidrolasas cidas y catepsinas; grnulos densos que contienen Ca; serotonina, ATP y ADP; un peque,io nmero de
mitocondrias y ocasionalmente ribosomas(23).
En 1964, Fawcett y Witebsky demostraron la presencia de microtbulos en las
plaquetas de peces y anfibios; el hallazgo fue confirmado en otras clulas y se
pens que tenian una funcin de armazn. En la sangre humana recibida en una
mezcla de anticoagulantes y de aldehidode cido glutrico que fija inmediatamente las plaquetas, se confirm la presencia en stas de estructuras tubulares con un
dimetro aproximado de 250 angstrms, dispuestas en forma de anillo, en el borde de la plaqueta; la desorganizacin de estos tbulos se ha planteado como etapa de la agregacin plaquetaria; esto le permitira adoptar una forma esfrica y
formar pseudped65(24 v 2s). Por ltimo, inrediatamente por debajo de la membrana, existe una red paralela de m icrof ibrillas{2s).
11

'':]:']::]

::

En cuanto a la constitucin qumica, se puede sealar que 1x1010 plaquetas huma

nas, llevadas a peso constante, pesaron 20.64 + O.7li mg, con un contenido de
hidratos de carbono que correspondio al g.4yo (glucosa, giactosa. manosa, fucol
sa, ribosa. glucosamina, galactosamina, cido glucurniIo, cido silico y
siuc_
geno}26i. Tamtin se sabe que Ia actomiosina representa del 15 al 2oo/o de las
protenas plaquetarias y que stas se encuentran distribuidas en forma asimtrica
dentro de la membrana(23). La plaqueta contiene 2 veces ms ATp que un eritrocto y 10 a 20 veces ms enzimas glicolticas que el eritrocito en relacin at contenido en proteina(24. Se han estudiado en especial: la deshidrogenasa del fosfogliceroaldehdo y su relacin con la retraccin del cogulo{2}) y con el trazo
trom.boelastogrficofza, , isomerosa de la fosfohexosa, la aldolasa de la fructo.
sa, la deshidrogenasa lctica, la deshidrogenasa miica, la deshidrogenaia
isocitrica, la deshidrogenasa del cido 6 fosfoglucn ico(2er y la deshidrolenasa
de la glucosa 6 fosfat(3o). Por mtodos histoquicos se demostr la presecia de
d iaforasas en las plaquetas(31)
Adems de algunas protenas plasmticas de la coagulacin (fibringeno, factor
v, factor Vlll y factor XlJ, las plaquetas contienen dol substancias im[ortantes en
las interacciones de las plaquetas y las proteinas de la coagulacin; a saber, Ios
Ilamados factores 3 y 4123 y 32). Fraccionando la porcin.hidrinsolu bf e de las'plaquetas, fue posible aislar un componente con actividad antiheparnica, el factor
4(33). Se encontr que la fosfatidil. serina, que est presente en ias plaquetas y
en

los eritrocitos, puede substituir la accin del exiracto lpido toial E i;;;_
quetas, en los sistemas de coagulacin in vitro y que Ia accin es ms intensa
cuando hay presencia de lecitina(34). Aunque se ha'demostrado la preseni:ia Je
factor 3 en los grnulos, su concentracin es mayor en Ia membran;(3s y 36).
La formacin del tapn hemosttico implica Ia activacn del mecanismo
de Ia
coagulacin y I adhesin de las plaquetas a la solucin de continuidad del endotelio vascular, seguida del agregado e *"u", plaquetasy " fi"r*" A" rl*
compuestos qumicos de las mismas, lo que da como res.ultado un tapn pla_
quetario inicialmente labil y posteriormente consolidado firmemente,
.oro.onsecuenca de Ia transformacin del fibringeno en fibrina y la retraccin posterior
del cogulo.

cuando hay lesin en las paredes_ vaicurares las praquetas se adhieren muy bien
al co.lgeno expuesto por dicha lesin; tambin se pueden adherir a las microfibrillas asociadas con Ia elastina.(pero no a la elastina), a la membiana basal de
losvasos pequeos y a la substaniia amorfa de los vass grandes{23). La adhesin
incluye probablemente varias etapas; el contacto u,,"g,iido por.u-Ul, n fu
forma de la plaqueta
-de discoide a esfrica*, con Jor*uiin de prolonga_
ciones a lo largo de las f brillas(37). Este cambio en a forma de las plaquetas, g;ai_
f

22

.l

da relacin con el incremento del ion Ca+ + en la porcin submembranosa y con


su disminucin en la membrana; se ha demostrado que el Ca+ + depolimeriza a
los microtbulos responsables de la forma discoide y determina la activacin del
sstema contrctil, con Ia formacin de pseudpodos(38). La adhesn consume
energia, pero requiere un umbral minimo de ATP relativamente baio(37).
Inicialmente se denomin " agregacin", al depsito de nuevas plaquetas sobre
las adheridas inicialmente a las ieas lesionadas del endotelio vascular. Se pudo
demostrar que en la agregacin no intervenian los factores de contacto de la cadena de coagulacin, sino una substancia soluble que se podia ajslar de los eritrocitos, y que se identif ic con rapidez como

ADP(3e,a0 v a1).

EI trmino " agregacion" se hizo extensivo al fenmeno inducido por varios agen-

tes quimcos y estudiado en un tubo, llamndose agregacin primaria o de primera fase a la determinada directamente por ADP, adrenalina, serotonina, trombin
y ristocetina y agregacin secundaria o de segunda fase a la determinada por el
ADP procedente de las plaquetas que participaron primero en el Jenmeno. Este

ADP proviene de los organelos plaquetarios, junto con el factor plaquetario 4,


hidrolasas cidas, serotonina, prostagland nas. tromboxano A2, Ca y un estimulante del crecimiento de msculo liso; esta salida se denomin reaccih de Iiberacionl2t,a2 a3 v 4]. Aunque in ic ia lmen te se plante tambin Ia sa lida del factor 3 plaquetario como parte de Ia reaccin de liberacin, se han acumuado datos en el
sentido de que la accin de este factor se efecta en Ia membrana y se vuelve disponible por cambios un lu *itrnu(ro v 0). La liberacin de las substancas mencionadas puede ser inducida por ADP, trombina, colgeno, complejos inmunes,
virus, cristales de cido rico, adrenalina y vasopresina(23) y se demostr que la incubacin previa de las plaquetas con inhibidores metablicos, bloquen la libera6iS(37). s ha podido precisar que la salida de substanaias de los organelos plaquetarios se debe a la fusin de la memlrana de los organelos con la membrana
plaquetaria o con la membrana del sistema canalcular de superf icie; iusin en la
que juega un papel fundamental Ca+ + y que determina la formacin de soluciones de continuidad que comunican a los organelos con el medio que rodea a la
Plaqueta(J81.

El estmulo mecnico o qumico de la membrana plaquetaria activa ua enzima


de esta structura, la fosfolipidasa A2. Esta enzima cataliza la hidrlisis del cido
araquidnico de Ia posicin 2 de la fosfatid ilcolina y de Ia tosfatidilinositina pla-

quetaras. El cido araquidnico asi liberado, bajo la accin de la ticlooxigenasa


plaquetaria, da lugar a los endoperxidos ciclicos llamados prostaglandinas
PCC2 y PCH2. En los microsomas de las plaquetas exste una enzima denominada
sntetasa del tromboxano, que determina la transformacin de la pCC2 y de la
23

PCH2 en un componente inestable, el tromboxano, que se considera como el


agreiante de las plaquetas ms poderoso que se conoce hasta el momento actrial. El tromboxano A2 es convertido subsecuentemente en otros compuestos.
por otra parte, los microsomas de la aorta de coneio y de cerdo y los de arterias y
vehas humanas, transforman las prostaglandinas PCCz y PCH2 en prostaciclina
o prostaglandina X (PCX yPClz), que inhibe la agregacin; la generacin de prostaticlina-parece ser el mecanismo fisiolgico que protege la pared vascular del
depsito de agregado de plaquetas Aparentemente es vlido resumr estos conocientos platendo en las plaquetas ta existencia de un coniunto de mecanismos qumicos que conducen a su depsito en una rea lesionada del endotelio
urrauiar, mientias ste, ntegro, cuenta con un mecanismo que inhbe este deposito{lb,4a,4a,a5 y 46).

Mientras la fosfodiesterasa cataliza el paso de AMP ciclico a AMP y ATP, la adenil ciclasa produce un aumento del AMP ciclico. Se ha postulado que la pro.staciclina inhite la agregacin plaquetaria a travs del estimulo de la adenil ciclasa
y del incremento del AMP ciclico(). Esto colocara al AMP ciclico como u me'
iador unidireccional que inhibira los procesos intracelulares que dependen del
6++, probablemente determnando una disminucin en la concentracin del
Ca++ en gl 6if65sl(a7). Mentras el transportador de Ca++ denominado A 23187
tiene una accin sobre la agregacin y la liberacin, semejante a la de la trombina, un anestsico local como el TMB-8, que acta como antagonsta del Ca++
intracelular en el msculo, inhibe la agregacin y Ia liberacin inducidas tanto
por trombina como por transportador de Ca+ +(48)

fibrina, las plaquetas. in{egras desde el


por
y
lo
tanto de efectuar gluclisis; la.actopunto de vista funcional capaces
y
presencia
de Ca++ y de Mg++.
glucosa
de
miosna, un aporte adecuado
En la retraccin del cogulo, intervenen la

t,,

Meanismo de la coagulacin sangunea

::

El proceso de la coagulacin sanguinea es un mecaismo de activacin enzimti


.u n cad"nu{0r,50), que puede ser iniciado por diversas causas y que de superar los
mecanismos inhibidores naturales, lleva a la formacin de un cogulo de f ibrina.
Esta activacin de los factores plasmticos de la coagulacin no se produce como un fenmeno independiente y aislado, sino relacionado e influenciado por
cambios en los elementos celuIares sanguineos, especialmente en las plaquetas(2,3b y 5), en los vasos sanguneosfl y 3.) y en la hrod'nr*,u,u', ), constituyendo en
su conjunto el mecanismo de la hemostasis.

,'

'a

el plasma humano existen otros sistemas enzimticos con parecidos mecanis'


mos y secuencia de activacin de sus componentes o factores, tales como el sisteEn

24

--=----:

PCH2 en un componente inestable, el tromboxano, que s considera como el


agre;ante de las plaquetas ms poderoso que se conoce hasta el momento actJal. El tromboxano A2 es convertido subsecuentemente en otros compuestos.
por otra parte, los microsomas de la aorta de conejo y de.cerdo y los de arterias y
vehas humanas, transforman las prostaglandinas PCC2 y PCH2 en prostaciclina
o prostaglandina X (PCX yPCl2), gue inhibe la agregacin; la generacin de prostaticliniparece ser el mecanismo fisiolgico que protege la pared vascula del
depsito de agregado de plaquetas. Aparentemente es vlido es.n:r estos conociientos plantendo en las plaquetas Ia existencia de un conjunto-de mecanismos quimicos que conducen a su depsito en una rea lesionada del endotelio
,ur"riar, mientias ste, integro, cuenta con un mecanismo que inhibe este depositot3b,4a.,r4.a5 Y 46).

Mientras la fosfodiesterasa catalza el paso de AMP ciclico a AMP y ATP, la adenil ciclasa produce un aumento del AMP cclico. Se ha postulado que la pro.staciclna inhite la agregacin plaquetaria a travs del estmulo de la adenil ciclasa
y del incremento el AMP gisli66(aa). Esto colocara al AMP ciclico como un me'
iador unidireccional que inhibira los procesos intracelulares que dependen del
6++, probablemente determinando una disminucin en la concentracin def
Ca++ en el citosol{z). Mientras el transportador de Ca++ denominado A,23187
tiene una accin sobre la agregacin y la liberacin, semejante a la de la trombina, un anestsico local como el TMB-8, que acta como antagonista del Ca++
intracelular en el msculo, inhibe Ia agregacin y Ia liberacin inducidas tanto
por trombina como por transportador de Ca+ +(48).

fibrina, las plaquetas. in{egras desde el


por
y
lo
ianto de efctur gluclisis; la.actopunto de vista funcionl capaces
y
presencia
de Ca++ Y de Mg++.
glucosa
de
miosna, un aporte adecuado
En la retraccin del cogulo, intervienen la

Meianismo de la coagulacin sangunea


El proceso de la coagulacin sanguinea es un mecanismo de activacin enzimti.a
.ad"n{or,5o), que puede ser nciado po dversas causas y que de superar los

"n
inhibidores naturales. lleva a la formacin de un cogulo de fibrina.
mecanismos
Esta activacin de los factores plasmticos de la coagulacin no se produce como un fenmeno independiente y aislado, sino relacionado e influenciado por
cambos en los elementos celulares sanguineos, especialmente en las plaquetas(2,3b y s), en los vasos sanguineos(1 y3c) y en la hmodin i3f51), constituyendo en
su conjunto el mecanismo de la hemostasis.
el plasma humano existen otros sistemas enzimticos con parecidos mecanis'
mos y secuencia de activacin de sus componentes o factores, tales como el sisteEn

24

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,,

ma complemento. el sistema de quininas, el sistema fibrinoltico, etc., con los


cuales Ia coagulacin sanguinea tiene factores comunes o diversos puntos de
contacto y a travs de ellos la coagulacin puede relacionarse a otros mecanismos fis iopatogn icos, como reacciones inflamatorias o inmunolgicas, cambios
VaSomotOreS, etC.

(52.s3,54,55,s5a y s6)

Los factores de Ia coagulacin bien identificados ahora y aceptados por el Comit lnternacional de Hemostasia y Trombosis son trece, y se detallan en la labla l.
Exsten otros descritos recientemente, que an no tienen numeracin, y que tambin se incluyen. Estos factores'de coagulacin son protenas plasmticas
(glicoproteinas), cuyo peso molecular. Iugar probatrle de sintesis y vida media es-

Concepto actual del mecanismo de'activacin de la coagulacin


Desde los primeros trabaios relacionados con el esquema de la coagulacin
sangunea se postul que el mecanismo de activacin tene tres etapas importan!95(s7) '1. La generacin de la "tromboplastina" o "activador de Ia protrombina",
o "protrombinas a" . 2. La generacin de trombina. 3. La formacin de f ibrina. Esta
secuencia resulta didctica, razn por la cual seguiremos el mismo orden.
L Ceneracin de la tromboplastina, activador de la protrombina o protrombinasa
(Primera fase de la coagulacn sanguinea). (Figura 1).

Fsta enzima o complejo activador no se encuentra de manera circulante sino que


se genera durante la activacin de Ia coagulacin, lo que puede ocurrir por un
doble mecanismo o vas de activacin: extrnseco e intrinseco.

El mecanismo extrnseco se inicia cuando la sangre entra en contacto con elementos tisulares; un factor tisular relacionado con los mcrosomas y Ias membranas celulares y compuesto por fosfolipidos y una fraccin proteica, se combina
en forma estequiomtrica con el F. Vll y en presencia del calcio inico, forma una
enzima o complejo enzimtico capaz de activar el F. X ("Tenase" para algunos
autoreslss v 5e)" El F. X activado (F. Xa), que adquiere una importante actividad pro
tesica, formaria con molculas de fosfolipidos (plasmticos yio plaquetarios),
calco y el F. V, un complejo activador o "protrombinasa" que acta sotre la
protrombina (F. ll) y genera la trombina iF. lla). La prueba de laboratorio que
explora esta via de activacin es el "tiempo de Quick" o tiempo de protrombina.
i

El mecanismo intrnseco ocurre cuando la sangre tiene minimo contacto con lactores tisulares. Esta va de activacin se inicia por la accin sobre el Factor Hage.
man (F. Xll) de superficies rugosas, cogeno. ciertos m ucopolisacridos o cidos
25

grasos, plaquetas activadas, endotoxinas, etc., que modificando la


conformacin
molecuiar facilitan su convesin en F. Xlla por diversas s7i5(60y60a). El F. Xlla

tiene una menor solubilidad en medio acuoso y adquiere una actividad protesica
qu la ejerce sobre diversos sustratos plasmticos, especiarmente ei r ir. r
r. irl
se convierte entonces en F. Xra o "Factor contacto". El F. Xra contina ia reaccin en cadena activando el F. lX y transf ormndolo, en presencia de calcio, en F.
xa.- Esta activacin provoca cambios en el p.m. y la movilidad electrofortica del
F. lX, lo que es consecuencia de la ruptura de dos uniones peptdicas y liberacin
de un fragmento elsgul(52 y s3). Eli. lXa se une posteriormente al . Vlll sobre
partculas o micelas 8e fos{olipidos (prasmticos yio praquetarios) y
en presencia
de calcio, forma un complejo activador der r. x, smrr ar'referido en la va extrinseca(s2,53 v s5). El F. X compesto de dos cadenas polipeptdicas,
liuluna y f.sJu,
es activado por ruptura de una unin argin ina-leucina
Iu .udnu p"rr";;;;
convierte en F. Xa o la que es seguida de una segunda
"n protelisii de la cadena
pesada con eliminacin de un pequeo glucopeptid, que lo convierte
en
F. Xa,frt. Tanto et F. xa cr y et r. xa
B t";u;r;;i;;;.cin coagutante.
Una vez generado el F. Xa, ste es capaz de degradar la protrombina (F. ll) y gene-

rar trombina, a travs del complejo activador que ya referimor fo#a" con
fosfolpidos, calcio y F. V(62). La prueba de laboiatoilo que explora esta via
intrnseca de activacin es er riempo parciar de Tromboprastina cr"rin
ipiicr.-

Esta.primera fase de la coagulacin consiste en una serie de,,activaciones en


caden o cascada", mecanismo a la vez amplificador de la coagulacin. Se trata
de
rupturas de
y especficas uniones peptdicas que provocan modifi_
caciones de-determnadas
la conformacin o de. ra estructur morecurar i" rern; fr.i"i;i,
que siendo proteinas inertes, adquieren en esa forma actividad.i pr"t"r.1,

cuy'o sustrato ms importante ser otro factor de la coagulcin. iodas


las ac'_
tividades enzimticas estn determinadas por un ncle-activo, qru, pon"
ul
descubierto durante su activacin, dependiente.der aminocido r"rn" pi

v
cual tambin se denominan ,,serinoproteasas,,. Existen sin embargo Ao, iu.Jr.,
(F. V y F. Vlll), que slo actuaran como cofactores
de estai pr;t":;;;;, ;;;;;:
tando marcadamente su actividad(s,s2.53,s4 y s5). La participacin ms
los factores V y Vlll en esta activacin en .ud"u;;;;; r"" modifica.in
"f;.i;;;"p
viade su.molcu.la por parte de la trombinato3), por lo uai la generaciA" a" lJntdades mnimas de trombina tendra una funcin acereradoriy amprif icadora
de
ia primera etapa de la coaguracin (fenmeno positivo de,.retroaiientacian;.
Por otra parte, mayor cantidad o mayor accin irombnica inactivara
ambos fac_
tores, como tambin lo hacen otras proteasas, lo que puede constituir
r. fi"ro o
fase. interpretabte tambien .o*'o ,n .*.unismo de autorreguilll!:ll,9"::ta
acron
de ta coagulacin (fenmeno negativo de.,ref roa limentac n,,). La
a< tia_
26

-f
:

cin del F. Vlll tambin podria ser inducida por el F. Xa y tal vez por otras se.ino
P

rotea

sa 516rl.

Es dificil segur manteniendo Ia estricta separacin entre Ias vias extrinseca e


intrnseca de Ia generacin de Ia "protrombinasa" dadas las interrelaciones que
existen entre ambas, las que in vivo podran an ser mayores. Sin embargo las
deficiencias de los factores y la alteracin de una via de activacin no siempre
pueden ser reemplazadas por la integridad de Ia otra va, como en el caso del df icit de los factores Vlll, lX y Vil, razn por la cual tampoco debe restrsele importanca a estos diferentes mecanismos de activacin. La falta de manifestaciones hemorrgicas en el dficit de factores Xll y la poca expresin hemorrgica
del dficit de F.Xl, estarian en favor de que in vrvo Ias alteraciones de esta primera
etapa pudieran ser reemplazadas eficazmente por mecanismos alternativos de activacin.

Recientemente se han poslulado algunas modificaciones o com plementaciones


del esquema anterormente descrito que trataremos de enumerar brevemente, si
bien ellas pueden no ser definitivas y surgir nuevas o diferentes interpretaciones
en el futu ro.
a) Factor Hageman (F. Xll); protena con una cadena polipeptidica, que puede actvarse por superficies rugosas o por elementos con cargas negatvas o con d+

terminada configuracin estersica, tales como caolin, membranas celulares,


colgeno, lipopolisacridos, cido eglico, etc.(60). Esta activacin ocurriria
luego de ser adsorbido a la superficie de estas partculas o molculas, en lo que
se ha dnominado "activacin de fase slida"{60) (activacin por contactoJ, en
la cual modif icara su estructura molecular, sin cambio en su p.m., adquiriendo
con ello mayor susceptiLrilidad para su protelisis por otas enzimas (calicreina,
plasmina, F. Xla, tripsna, proteasas celulares, etc.); estas enzmas provocaran
una primera ruptura molecular sin cambio en el p.m., generando el F. Xlla \, el
que conserva la capacidad de fijarse a superficies rugosas y adquiere actividad
proteoltica para activar la precalicrena, el proactivador del plasmingeno y
especialmente activa el F. Xlf60a). Una mayor protelisis de la molcula del F.
Xll, por accin de estas mismas enzimas, genera f ragmentos de menor p.m.,
uno de los cuales de p.m.28.000, denominado E o F. Xlla So F. Xllaf , posee una
importante accin activadora de la precalicreina, pero escasa actividad sobre
el F. Xl(60 v 6oa). Este fragmento (F. Xlla ) ya no tiene la porcin de molcula
por la cual el F. Xll se fija a superficies rugosas y por lo tanto puede liberarse a
circulacin y activar otras molculas circulantes de precalcreina. lgualmente,
una vez generadas Ia calicrena, plasmina, F. Xla, etc., estas enzimas pueden
actvar molculas circulanies de F. Xll, lo que se ha denominado "activacin

27

:
].

de fase lquida"(6o y60a{Fg. 2). Las acciones proteolticas del F. Xlla A y B sobre
6us diferentes sustratos son potenciadas por un quinngeno plasmtico de alto
p.m., que actualmente se puede identificar con los nuevos factores de coagulacin denominados Fitzgerald, Williams, Flau.ieac o Reid(66,67.6s,6e.70 y 6da). Otras
acciones identificadas en los diferentes fragmentos del F. Xlla es su capacidad
activadora de f actores del. sistema complement y propiedades quimiotcticas{sa

56)(Fg. 2).

bl En la pr,mera etapa de la coagulacin o fase de contacto, es donde


intervendran algunos factores recientemente descritos cuyas deficiencias no
slo provocan una menor y ms lenta generacin de F. XIa, sino tambin una
menor formacin de calicrerfas y ouininas y un dficit en la actividad
fbrino'itica generada por el F,.Xlla a travs de su accin sobre un proactivador
del plasmingeno (cofctor del F. Xlla). Ello llev a comprobar que dichos factores son elementos comunes a estos diferentes sistemas enzimticos plasmticos; entre ellos nombraremos a:

1. Factor
2): identif icado como una precalicrena plasmtica,
.r,",.'ruzt{Fi8.
proenzima
que por accin del F.Xlla<r oF.XllaB u otras vas de activacin
es convertida en calicrena, enzima que al attuar sobre los quiningenos
plasmticos libera quininas. EI F. Fletcher actuara en la coaguiacin omo
iniciador de la activacin del F. Xll, en forma directa o a travi de la calicreina, y como cofactor en la posterior activacin def F. Xl por el F. Xlla, en el fenmeno de retroalimentacin que parece existr en esta etapa(6oa). Tambin
intervendra como cofactor de Ia generacin del activador del plasmingeno
o sera el propio proactivadolT?). La deficiencia de F. Fletcher no proroca
manf estaciones hemorrgicas, pero s un macado alargamiento de T. parcial.de tromboFlastina- caoln (PTTC), que se normaliza luego de un contacto
prolongado del plasma con elcaoln, hecho que no ocurre en la deficiencia de
F. Xll. lgualmente es anormal la generacin de calicreina y quininas, de la actividad libinoltica, de Ia actividad qumotctica y de la generacin de un
factor de la permeabilidad vascula z.t).
2. Factor Fitzgeraldt't) o " cofactor de la actividad de contacto,,(): identificado
como un quiningeno de alto peso molecular, actuaria como un,,cofactor
no enzimtico" en la activacin del F. Xll por Ia calicrena(6oa o12z) y a su vez
faciiitara Ia activacin de la precalicrena, del F. Xl y del proactivador del
plasmingeno, por el F. Xlla O 167,68.6s,7 3,74 y 6oa). Es decir, su ctividad es mltiple en esta fase, pues tambin es s(6trato de la calicrena para formar las
quninas(67). Los factores Williams(6s), Flauieac() y Reid(zo), descritos por otros
autores, parecen ser dnticos al F. Fitzgerald y tratarse del mismo quininge.
28

de fas-e lquida"(@ y6oa{Fig. 2). Las acciones proteoliticas del F. Xlla A y


B sobre
sus diferetes sustratos son potenciadas por un quiningeno plasmtico de alto
p.m.. que actualmente se puede identificar con los nuevos factores de coagula-

cin denominados Fitzgerald, Williams, Flaujeac o Red(66.67,6s,69.70 y 6da). Q5


acciones identificadas en los diferentes fragmentos del F. Xlla es su capacidad
activadora de factores del. sistema complement y propiedades quimiotcticas(sa y 56)(Fig. 2).

b)

En la pr,imera etapa de la coagulacin o fase de contacto, es donde

intervendran algunos factores recientemente descritos cuyas deficiencias no


slo provocan una menor y ms lenta generacin de F. Xla, sino tambi una
menor formacin de calicrer&s y cuininas y un dficit en la actividad
fibrinoftica generada por el F. Xlla a travs de su accin sobre un proactivador
del plasmingeno (cofactor del F. Xlla). Ello llev a comprobar que dichos factores son elementos comunes a estos diferentes sistemas enzimticos plasmticos; entre ellos nombraremos a:

1. Factr t'",..ruzr{Fig. 2): identif icado como una precalicrena plasmtica,


proenzima que por accin del F. Xllae o F. XllaB u otras vas de activacin
es convertida en calicrena, enzima que al attuar sobre los quiningenos
plasmticos libera quininas. EI F. Fletcher actuara en la coaguiacin omo
iniciador de la activacin del F. Xll, en forma directa o a travs de la calicrena, y como cofactor en la posterior activacn del F. Xl por el F. Xlla, en el fenmeno de retroalimentacin que parece existir en esta etapa(6oa). Tambin
intervendra como cofactor de Ia generacin del activador del plasmingeno
o seria el propio proactivador02). La deficiencia de F. Fletcher no prouo.u
manif estaciones hemorgicas, pero s un marcado alargamiento de T. parcial de tromboplastina- caoln (PTTC| que se normaliza luego de u contacto
prolongadodel plasma con elcaoln, hecho que no o.urre ei la deficiencia de
F. Xll. lgualmente es anornial Ia generacin de calicreina y quininas, de la actividad fibrinoltica, de la actividad quimotctica y de la generacin de un
factor de Ia permeabilidad vascular(21).
2. Factor Fitzgerald(671o "cofactor de la actividad !s 6st6fq/,(66): identificado
como un quiningeno de alto peso molecular, actuaria como un,,cofactor
no enzimtico" en la activacin del F. Xll por la calicrena(60a o127) y a su vez
faclitara la activacin de la precalicrena, del F. Xl y del proactvador del
plasmingeno, por el F. \ll4 6 67,68.6e,7374 y (oa). Es decir, su ctividad es mltiple en esta fase, pues tambin es srstrato de la calicreina para formar las
quninas(67). Los factores Williamst0g), Flaujeac(6e) y Reid0o), descritos por otros
autores, parecen ser idnticos al F. Fitzgerald y tratarse del mismo quininge28

=
:i

tt
f

.l
:'

no de alto peso molecular. Su deficiencia no provoca manifestaciones heirorrgicas, pero si un marcado alargamiento del PTTK. el que no se corrige
con u mayot tiempo de incubac!n del plasma con caolin u otra superf icie
rugosa(6e). Este defecto es corregido por el agregado de F. Xla, pero no con F'
!ll(67 y 69). Trabajos g6ists5(6oa) demostraron que este quiningeno posee
gran afinidad por las super{icies rugosas y que circula en el plasma formando
omplejo con la precalicreina y el F. Xl. Al adherirse a las superficies rugosas
provoca la fiiacin simultnea de molculas de precalicrena y F. Xl junto a
molculas de F. Xll, facilitando la protelisis reciproca entre calicrena y F.
X1, F. XllacY y precalicreina y de F. Xlla a y F. Xl. Considerando que el orige
de la activacin de Ia "fase contacto" es la interaccin reciproca F. Xlt-precalicrena, falta explicar en qu forma se inicia Se ha postulado: a. La precalicreina tendria minima actividad enzimtica (calicrena). b El F. Xll al fijarse
a superficies rugosas adquirira minima actividad enzimtica c. Otras enzimas, .omo plasmina o proteasas celulares (endotelio, leucocitos. plaquetas,
etc.) iniciarian la activacin del F. Xll.
3. Factor Passovoy(75): su deficiencia provoca algunas manifestaciones hemorragparas, semeindose a un defecto del F. Xl, con alargamiento del PTTK. Se
postula que actuara en el nivel de la fase contacto, antes de la activacin
del F. lX, pero s mecanismo de accin an no est dilucidado. No es dependiente de la vitamina K.

c) El F. Xllao o sus fragmentos de degradacin enzimtica (F. Xllf), en forma directa a travs de la formacin de F. Xla y de lXa, de plasmina o de calicrena,
tendrian la capacidad de activar o modificar la molcula del F. Vll(76 Y 77), lo
que establecera una interaccin entre las vias intrinseca y extrinseca de la generaci n de protrombinasa.
d) Las plaquetas tienen una importante participacin en la activacin de la va

intrnseca y podrian generar Xla en la atmsfera periplaquetaria y catalizar la


secuencia de activacin de los otros factores hasta generar trombina, a la vez
que las protegera de Ia inactivacin por los inhibdores plasmticos circulan[s5(78).

e) lmportantes adelantos se han adquirido respecto a Ia estructura molecular del


F. Vlll(8).-Varios trabajos probaran que su molcula es un "complejo molecular" constitu id o por:
1. Una porcin de bajo peso moiecular que lleva Ia actividad coagulante
(Vlllc) y cuya ausencia, disminucin o alteracin funcional provoca la hemof

ilia

ls ica()

29

2. Una porcin de alto peso molecular (p.m. )1 .000,000) que posee Ios sitios
antignicos (V1, RAC) que provocan los anticuerpos precipitantes en la inyeccin heterloga de F. Vlll y que llevaria adems: Ia actividad de factor
agregante de plaquetas (Vlll vW o cofactor de la ristocetina), la actividad de
inducir retencin plaquetaria en perlas de vidrio, ia capacidad de iltluenciar
el T. de Sangra y la de inducir la produccin o Iiberacin de F. Vlll coagu
lante (F. Vlllc){a). El ,lf icit o alteracin funcional de este lragmento es el responsable de Ia enfermedad de Von Willebrand. Las mltipies actividades
que se localizan en este fragmento, las cuales pueden no estar siempre alteradas en igual proporcin. explicarian las diferentes variedades de alteraciones de la hemostasia descritas en la enfermedad de Von Willebrandtvzst.
El lugar de sintesis del fragmento de alto peso molecular es el endotelio vascular, pero tambin se ha encontrado en megacariocitos y plaquetas. Elsitio
de formacin del fragmento coagulante no es conocido, como tampoco lo
es e lugar y Ia forma en que se uniria al fragmento mayor, el cual como se
ha visto, es necesario para su formacin o liberacin{79).

fJ En relacin con el mecanismo extrinseco de activacin, diversos trabajos han


demostrado que el F. Vll (VIlo) circuiante en plasma es una molcula de una
sola cadena polipeptdica y que su unin al fosfolpido del factor tisuiar y al
calco es ms rpida y estable cuando ha sido previamente modif icada por el F.
Xlla, F. Xllf, F. Xla. F. Xa, F. lXa, la trombina, la plasmina 6l 6ll6si(72 y 53).
Esta molcula modificada que se denomina F. Vll" o VllB tendria una mayor
afinidad o facilidad para unirse al fosfolipido y al calcio y ser convertida entonces en F. Vla(53). Esta activacin se realiara por una ruptura molecular y
la conversin a una'doble cadena polipeptidica. Su transformacin posterior a
una molcula de tres cadenas seria la forma habitual de inactivacin, probablemente por mayor y ms prolongada accin protesica del F. Xa o Ia trombinatss).

ll. Ceneracin de la trombina (segunda fase de la coagulacin sangunea)


El F. Xa activado por la via intrnseca o extrnseca o por enzimas exgenas como
el veneno de vbora de Russell(Stypven) o la tripsna, es capaz a su vez, de activar
en forma directa a la protrombina (F- ll), pero esta accin se acele.ra y aumenta
marcadamente (hasta 20,000 veces) en presencia de F.V, fosfolpidos y del calcio,
con los cuales forma un "compleio activador de la protrombina" "protrombina5"(80). [ ella el fosfolipido daria la matriz lipdica en forma de interfase agulpido, al que se adhieren el F. V, y el F. Xa y la protrombina, siendo el cacio el
factor aglutinante de este complejo enz ima-sustrato(so).
30

t
:

i
i

I
:

La protrombina (F. ll) es degradada por la "protrombinasa" en dos rupturas moleculares sucesivas, dando origen a tres fragmentos igmsdi65(80) (Fig. 3), uno de
los cuales es el precursor de Ias dos cadenas polipeptdicas (A y B) de la trombina,
que adquiere as una importante actividad proteotica y puede actuar sobre el
fibringeno y transformarlo en fibrina. Similar, pero no idntica degradacin de
la protrombina puede obtenerse por la accin de otras enzimas como la
tripsina(80) y ciertos venenos de vboras (Taipn)(811 y Equis Carinatus(821, que tambin generan un fragmento trombina, accin para la cual no es necesaria la presencia de calcio.

En los fragmentos de degradacin de [a protrombina, el fragmento'l tendra los


sitios "fuertes" de adsorcin de calcio y 'fosf olpid65te:), muy importante para

la formacin del complejo protrombina-protrom binasa, mientras que en el fragmento 2 estaran los sitios fijadores del F.V y de adsorcin "dbiles" del calcio(oo v83).

Trabaios recentes referidos a esta segunda fase de la coagulacin sanguinea han


aportado adelantos en cuanto a conocimiento de la estructura molecular y a
'funcin de los factores protrombinicos, y respecto a su forma de activacin, los
crrales resumiremos brevemente
a) La protrombina {F. ll) es una glicoprotena, de una sola cadena polipeptdica
que se forma en el ribosoma del hepatocito, y se modfica posteriormente en

los microsomas, por accin de la vitamina K, la que al actuar como cofactor


de una enzima "carboxilasa" provoca la formacin de grupos cidos ]-carboxilos en los diez primeros residuos de glutamina, cambio molecular que le
permite adquirir capacidad para fiiar el calcio y las sales ds $le(80 v 8a). l
fiiacin de calcio provocaria un marcado cambio en la conformacin molecular de la protrombina y la posibilidad de adherirse al fosfolpido de la
"protrombinasa" y por lo tanto ser activado por el F. Xa(80). Estos grupos carboxilos se hallan en la porcin molecular correspondiente al f ragmento 1, zona en
donde se une al compleio actvador. De dicho fragmento molecular no se gene
ra la trombina (Fig. 3).
En casos de dficit de vitamina K o de tratamiento con drogas antivitamina K
(dicumarnicos, warfarina) la molcula precursora de protrombina formada y liberada a circulacih tiene similares caracteristicas con Ia protrombina normal
en cuanto a su composicin de aminocidos, cabohidratos, p.m., etc., pero
carece o estn disminuidos los grupos qumicos ] -carboxilos, por lo que algunos autores lo denominan acarboxi o hipocarboxi protrombna(80 v 0s). Estas
31

molcuas no pueden f ijar el calcio o lo hacen en forma def iciente, por lo cual
carecen de actividad biolgica para ser activadas por el mecanismo del F. Xa
(alteracin del T. de Quick, PTTC, etc.). 5in embargo, en estos pacientes es nor-

mal la cantidad de protena plasmtica con caiactersticas antignicas de


protrom bina(86), y normales o poco alteradas las pruebas de coagulacin que
miden su activacin a trombina, sin necesidad de ii;ar el calcio, tJes.o.olas
mediadas por certos venenos de vibora, tripsina o enzimas de estafilococo (estaf ilocoagulasalBl,s2 v s6).
lguales cgnsideraciones pueden hacerse para los factores Vll, X y lX, dependientes de la vitamina K, cuyas mofculas piecursoras sufriran similar proieso
de ] -carboxilacin. En la def iciencia de vitamina K, estas molculas piecurso.
ras ciculantes en plasma habian sido identificadas como pIVKA (protena lnhibidora en Ausencia de Vitamina K)(ozl, 6"no-,nandoselas actualmente acaboxi o hipocarboxi factores Il, Vll, X y lXfas).

i 1r. t t por el p.Xa (Fi. 3) se desarro lla sigu iendo


el orden de provocar primero Ia ruptura de ra uniln morecular 2, con"fornracin del "fragmento 1-2 protrombina,,y del ,,fragmento 2 pretrombina,,, luego
de lo cual, a pa.rtir de la "pretrombina 2,,, por deidoblamiento de la unin 3,Ie
generan las cadenas A y B (doble cadena) de Ia trombina verdadera, con sus ac_
ciones estersica y coagulante sobre el fibringeno(s0). La ruptura de la unin
molecular -l con formacin de Ios ,,f ragmento -l -protrom bina;. y,,fragmento 2_
protrombina" s6lo se efectuara por accin de la trombina, cuando
ha sido
generada y acta luego simutneamente con el F. Xa, no requiriendofapara
ello
F.. V, calcio. o fosf olpidotoo). Esta separacin del ,,f ragmento 1-protrombina,,
por la trombina podria tener un efecto autolimitante la geneiacin d",nu_
yor cantidad de trombina, lo que.ocurrira principalmente a- separarse la por_
cin molecular que mantiene f ijada Ia protrombina al calcio y al fosfolpid de
la protrombinasa, con lo cual ie dsoiia el complejo enzima-sustrato(s). Re-,
cientemente se han identificado en el plasma bovino otras oroteinas ? -car-'
boxiladas, dependientes de
k, f ijadoras de carco v i"rr.ripil,
(protenas C, M, S y Z) y en el_la.vitamina
plasma humano (C y S), pero no
luro,, ,itio y
modo
",
por l
.de accin en la coagu lacin. La protena C, previa activacin
trombina, tendra accin inhibidora de la coagulaci4 y activadora
fibrinoltica(ssa.7a y s7b). Protenas con similares propieades se'hn encontajo
tambin en el hueso, dientes, rin y en calcificaciones heterotpcas (vlvulas
cardacas y ateromas), y se ha estudiado su intervencin en el metabolismo clcico y en la patognesis de las calcificacnes heterotp cas(B7a y B7bl.

b) La activacin .de la protrornb

t
K.

)rJe
J

ls
s-

to
t-

lll.

Formacin de fibrina (tercera fase de la coagulacin


sanguinea)

La,.molcula

de fibringeno se_ halla formada por tres pares de cadenas


polipeptdicas, llamadas CY. (p m. 68,000)
, tp.^. S[lOo y ] (p.m. 47,000), unidas entre.s por puentes disutfuros y q;"'?;;;;,rl;;;;
r" dmero
uniones disulfuros entre las cdenas y y y (sst. Su trnsformaciO" a travs de
i iiUi" ,"
puede separar en tres etapas. En la primeia, ia
trobn] actua sobre er fihrinoeno rompiendo cuatro uniones argininas por molcula
de i;;;;;;;;;
;;;il;;:;
asi la liberacin sucesiva de porciones au .ua.n" 16,
d";;;;JJ;;ti;i;.:
pptidos A y B. una vez riberados ros f ibrinopptidos,
esfeciarment" a.rpreia" i-u
separacin del fibr.inopptido A, com ienza'tu',erlal-;trpu,
u, lu.r;i;i a;;:
mento restante de la molcula del fibringeno, dnomlnada
r,or".non*".o-?
fibrina adquiere cambios en su conforma.lO, rn.f".ri",
V se agregan entre si por
unioes de tipo hidrgenos, no covarentes,
r".li!i.no.term
y Iatera_
les,, f6no polimeros de Iibrina, ,.ur..ian
"n qr" iI o'."'lu* po, i,inares
pr"rJr."
a?
y
616i6r52.51.s5 Be). Los polimeros tienen
aspectl d; ;i,
de fibrina y confieren
(drau por tas uniones'lrru-i"rl, p",o consrtuye
una f ibrina
ll..Jd:l_r1,.^:.1*-rlo
50ruore en crertos agentes reductores alcalinos
o cidos (urea 5 M, cido actco.
etc.).e, En la tercera etapa, dificil.de s"puru.. d" lu uni"rir,
i., p.ii.;;;;;#
na se estabilizan. hacindose insolublei por to,
ug"nt"; ,"r.i,i,."i _"#"""a".,
a la vez que el.cogulo adquiere niuy"r."turti.iJiJ;l;;;."
cohesiva y mayor re_
sistenca a su degradacin por enzimas fibrinolitic;le0i -Er,o
o.rrr" por la forma_
tin de uniones cruzadas covalentes (uniones a
gfr,rrif
i7
Iisina) entre cade.
nas de dos molculas de monomeos, de
aparicin pr".or, aunorninr;;;; ;*;
ros J - r " y las uniones de aparicin ms ienta
unti. .r"r* cy de varias mor_
culas de monmeros, denominados ,,potir"r",
;roll-"
Para que se produzcan estas reacciones qumicas,
deben ser catalizadas por una
enzima de tpo transpeptidasa, er Factor rrt"uir."aa" ra Fibrina, ra Fibrinorigasa o F. Xllltgo y e1). Esta enzima se encuentra
normalmente en el plasma y en Ias
plaquetas, en forma inactiva.y
igurano
(p.m. 25.0001 y dos cadenas O .conf "s,00l u; ;;;;;;r" con dos cadenas a
fp,,.
rflar"r"
catalitica en.las cadenas a, siendo lu, ""uiliJ et sitio con actividad
,"nu protuina portadora,
aunque tambin podran tener participacin
.on"
" lu u..n
ca Las cadenas a, parte morecuiar activa. * ri"iJi""
"n "i
"n)]iftll
ios
megacariocitos
y dversos teiidos (hsado. bazo. tero,
""
etc.), n,i"rtrui qu. irr'.ud"ru,
b
se forman s_
lo en el higadors:) La Fibrinotisar"'(F xiii p;;;;;;;;
su accn de forma_
cin de uniones isopeptidicas entre.los girp"r _rrriie
";;., la lisina y los grupos
a
] - carboxamida de la glutamina, aJ"-r*i r*#ent"e"actraaa
por Ia trombi_
na y el calcio, activacin orrq.suig en
dos etapas *.uriras con separacin de
un "fragmento de activacin,,
tp.rn +,oool, qrJ!io.""
activo ,,cistena,,
en la cadena a.
"i'r,r,"

Con referencia a esta ltima fase de Ia coagulacin sangunea, conversin fibringeno-fibrina, trabajos recientes han comunicado con frecuencia creciente el
hallazgo de modif icaciones moleculares del f ibringeno o de su comportamiento
biolgico, ya sea congnitas (hasta el momento aproximadamente O fibringe
nos anormales) o adquiridai en enfermedades hepatocelulares(8g,93 y e4). Esto piovoca habitualmente alteraciones en la libeacin de los fibrinopptidos o en su
normal polimerizacin y son ref eridas con el nombre genrico de,,disf ibrinogenemias". Estas alteraciones pueden a veces ser causantes de manifestaciones he
morrgicas o trombtcas(89 y el).

lnhibidoes natuales de la coagulacin sangunea


n el plasma existen sistemas de inhibidores o sistemas antproteasas, siendo los
meior caracterizados hasta el momento: 1. 0 -2-macroglobu linas. 2. Antitrombina
lll o antitrombina-cof actor de heparina. 3. lnhibidor de la C1 esterasa. 4. cr-1antitripsna. Todos ellos inhibiran o inactivarian "factores activados" o enzimas
de los sistemas de coagulacin, fibrinlisis, cornplemento y quininas, por Io cual
seran moduladores importantes de diversos mecanismos fisiolgicos y fisiopatolgicos(es v e6).

u -2-macroglobulinas. Es una glicoproteina, cuya molcula posee cierta hete


rogeneidad, pudiendo variar su p.m. entre 650,0O0 y 820,000.

1.

Su espectro de inhibicin es muy amplio y abarca la mayoria de las protenaEntre las relacionadas con la coagulacin y la f ibrinlisis se hallan la trombina,. Ia plasmina y todos los factores activados intermedios. No tene accin sobre
las proenzimas, por ejemplo el plasmingeno y la protrombna(es).

sas(es).

El mecanismo de inhibicin de las enzimas seria a travs de formar complejos con


ellas, de tal forma de ser sustrato de Ias enzimas por poseer un sito reactvo
especfico. Las. enzimas romperan la molcula en un rea determinada, provocando un cambio en la confomacin molecular del inhibidor que determinaria
que la enzima quedar atrapada en forma irreversble(e5). .

El comple.jo @-2-M-enzima posee una actividad proteoltica que la cv-2-M.aislada no tiene; esto demostr que Ia enzima es capaz de mantener cierto grado de
actividad protesica una vez formado el complejo con este inhibidor, cLmo fue
observado. con la tripsina, trombina. plasmina y calicrena, pero igual comportamiento debe tener con todas las enzimas por ella inhibidas. Esta cracterstica de
la Cu-2-M de presrvar Ia actividad biolgica de Ia enzima y permitir ejercer su accin aun en presencia de otros inhibidores, es lo que distingue a este inhibidor de
34

'
el
:

&
u
3-

,s

otros qe puedan exstir en el plasma o los teidos. Este fenmeno puede tener im_
portanca en el catabolismo de diversas proteinas, y cierto grado de fibrinogenl!
sis mediado por este mecanismo puede ser parte del melabolismo ,or-11 d"l
fibringeno.
La vida media de la a-2-M es aproximadamente de 135 horas. mientras que el
complejo 0 -2-M-enzima es.rpidamente depurado de Ia circulacin (en algunas
horas), encontrndosele en los macrfagos e diferentes tejidos (e5). E;i;;r;;;;;
de rpida remocin del complejo seria el verdadero *"curr',o de defensa aportado por este ihibidor contra las enzimas.

2. Antitrombina Ilt o antitrombina-cofactor de la heparina. Es una cy -2-globulina


y se le consider como un inhibidor especfico de ra trombina i" tp" pr-.ir,
pero actualmenrc se sabe que es un inhibidor potente de las serinoproteasai,
entre
las c-uales estn la mayoria de los factores actjvados de la coagulacin y la fibrinolsisfe5.e6 v e7).

rl

Otros autores postulan que la heparina poteciaraa esta accin, modi_

lrcando as serno-proteasas o faciritando ra formacin de un comprejo terciario


con Ia enzima y la AT lJl(s5a)_

)-

El mecanismo de inhibicin de la trombina y de las otras enzimas est dado por la

t-

'l

l
t

formacin de.un complejo enz ima-antitiom b ina lll. El complejo trombna_


antitrombina ll I se f ormara de manera lenta en ausencia de la heparina, pero ell,c
ocurre en forma instantnea en s presencia, aun en minimas concentraciones. La
heparina se unira a travs de sus grupos sulfatos (cargas negativas) con los grupos $ -aminolisinas {cargas positivs) de ra antitrombln, pduciendo
.u*i*
en la contormacin molecurar der inhibidor que faciritan su unin a ra trombina.
Es decir,.la funcin de la heparina seria provocar una arteracin
l

antitrombina, aumentando ra disponibiridad o er acceso ar ncreo"rtr".tri


o ncreos reactivos (grupos arginina), acelerando su unin con er ncreo serina de ru trolna
v
aumentando con ello su capacidad de inhibicin(ss v gz.

La antitrombina Ill tiene tambin una importante accin inhibidora sobre


el F..
Xlla, F. Xla, F lXa, F. Xa y la plasmina(e5 v sz).

La importancia de la antitrombina

[] en ra reguracin de ra coaguracin

sangunea y Ia fibrinlisis, estara probada por la rercin que se bserva-entre


su

ausencia o disminucin y la aparicin de fenmenos tromticos


riales.

u"no-,

uitJ

3. l.nhibidor de la C1 esterasa. Es una cv-2-groburina. su especto de inhibicin


incluye, adems de enzimas del, complemenio y quininas, tu ptus-ina, i. ill;;
sus otros fragmentos (F. Xlf), el F. Xla y el proactivador dei plasmingenorssi.
'
"i
35

4. or-1-antittipsina. Es una cv-1-globulina. Dentro de su espectro de inhibicin se


incluye la plasmina, la trombina, el F. Xla, el proactivador del plasmingeno, la
calicrena y elastasas y colagenasas leucocitarias(gs).
Considerando individualmente los diferentes factores de la coagulacin, pode
mos resum ir Io siguiente:
a) lnhibidores

del

F.

Xlla y

F.

Xtlf: cY-2-macroglobu lin as, antitrombina

lll,

inhibi-

dor de la C1 esterasa.
b) lnhibidores del F. Xla: c!-2-macroglobu linas, antitrombina lll. inhibidor de laCl
esterasa y cY-1-antitripsina(ss). Se postul ta.mbin la existencia de un inhibidor
esPecf ico dsl [. Il(se],

c) Inhibidores del F. lXa: d-2-macroglobulnas y anttrombina Ill


d) lnhibidores del F. Xa: d -2-macrog lobu linas y antitrombina

lll.

Este ltimo inhibidor es el ms potente y se identifica, al menos parcialmente,


con el inhibidor o antlxa de otros stes5(es v e6).

e) Antitrombinas: Como antitrombina I se denomina al fibringeno y/o a la fibrina, por su capacidad para adsorber la trombina sobre la malla de fibrina. Antitrombina Il se denomin al inhibidor que actuaba unido a la heparina (cofac-

tr de la heparina), pero estudios posterores lo identificaron con la antitrombina llly el anti-Xa(%). La antitrombina lll.ya ha sido referida. Antitrombina lV
fue denominada una actvidad inhibidora que persista en el plasma luego de
su extraccin con ter, pero seguramente se trata de los sistemas inhibidores
inespecficos anterormente mencionados. La antitrombina V se describi como relacionada a la fraccin gammaglobulina de pacientes con hipergammaglobulinemia (artritis reumatoidea, cirrosis).

La mayoria de las acciones sealadas respecto a los inhibidores naturales de la


coagulacin sanguinea han sido estudiadas in vitro, infiindose que in vivo tie'
nen un comportamiento similar, pero podra ocurrir que en el organsmo existan variables que modificaran su activdad o el mecanismo de accin. Al mismo
tiempo, debemos recordar que in vivo un mecanismo mportante en la inactivacin e inhibicin de factores activados de la coagulacin est constituido por la
depuracin por diversos rganos, f u ndamentalmente el hgado, o su fagocitosis
por los macrfagos del sistema monoc itomacrf ago, aunque ello sea probablemente un fenmeno que ocurre posteriormente a la formacin de un compleio
con los inhibidores plasmticos.
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