Вы находитесь на странице: 1из 33

10 Assessing Validation Parameters for Reference and Acceptable Procedures

Guideline for Donors/Instructions for Staff


<10> Evaluacin de parmetros de Validacin para procedimientos de referencia y
aceptables Directrices para donantes / instrucciones para el personal

PURPOSE
This document (Document 5) provides information to determine whether Reference Procedures or
Acceptable Procedures for the Assay and Impurity tests in the USP Medicines Compendium (MC) are
acceptable. The approach is based on a defined set of Procedure Performance Measures (PPMs)
and associated Procedure Performance Acceptance Criteria (PPACs) and experiments. Further
information is provided in the Appendix. While the concepts in the Guideline are general, it is directed
to chromatographic methods for chemical ingredients and products. Adjustments may be needed for
non-separation methods and ingredients/ products.

PROPSITO
Este documento (Documento 5) provee informacin para determinar si los procedimientos
de referencia o los procedimientos aceptables para las pruebas de ensayo e impurezas en el
compendio de medicinas de la USP (MC) son aceptables. El enfoque se basa sobre una
serie definida de Procedimientos de desempeo de medicin (PPMs, por Procedure
Performance Measures) y asociado a Procedimientos de desempeo de criterios de
aceptacin (PPACs, por Procedure Performance Acceptance Criteria) y experimentos. Se
provee ms informacin en el Apndice. Mientras que los conceptos en la Gua son
generales, esta se dirige a mtodos cromatogrficos para ingredientes qumicos y productos.
Pueden ser necesarios ajustes para la separacin en mtodos e ingredientes / productos.
ASSAY
ENSAYO
Precision and Accuracy
Precisin y exactitud
Samples: Six replicate Standard solutions
Analysis: Determine the Precision value and Accuracy value.
Precision value: Determine the % RSD of the Standard solutions.
Accuracy value: Mean of the percentage content of the Standard solutions corrected for
the stated content of the Reference material.
Muestras: Seis rplicas de las soluciones estndar.
Anlisis: Determine la precisin y exactitud.
Precisin: Determine el coeficiente de variacin de las soluciones estndar.

Exactitud: La media del contenido en porcentaje de las soluciones estndar corregidas


por el contenido declarado del material de referencia.

Analyze results using MS Excel:


Analice el resultado usando MS Excel:
Result = NORMDIST(Upper Cert, Mean, SD, TRUE) NORMDIST(Lower + Cert, Mean,
SD, TRUE)
Upper = upper limit of the Acceptance Range (e.g., 102% in the default case)
Cert
= measurement uncertainty of the reference standard used (= 0 unless CRM or
SRM used)
Mean = Accuracy Value
SD
= Precision Value
TRUE = logical operator
Lower = lower limit of the Acceptance Range (e.g., 98% in the default case)
PPAC: NLT 0.95
Upper =Lmite superior del rango de aceptacin (por ejemplo, 102% en el caso de
default).
Cert = Medida de incertidumbre del estndar de referencia usado (=0 o menos si se
usa CRM o SRM).
Mean = Valor de exactitud.
SD = Valor de precisin
TRUE = operador lgico.
Lower = Lmite inferior del rango de aceptacin (por ejemplo, 98% en el caso de
default).
PPAC: NLT 0.95
Specificity
Especificidad
Spiked standard solution(s): Contains the measurand at the same concentration as the
Standard solution and each specified impurity at 10x the specified value and unspecified
impurities at 1.0%. [NOTEExclude all impurities that contribute an acceptable level of
assignable bias.]

Samples: Standard solution and Spiked standard solution(s)


Analysis: Analyze results, and determine the Resolution of each impurity from the primary
peak.
PPAC
Resolution: NLT 1.5 for each impurity
Soluciones estndar adicionadas: Conteniendo los mesurandos a las mismas
concentraciones como la solucin estndar en cada impureza especificada a 10x del valor
especificado e impurezas no especificadas a 1.0% [Nota: Excluya todas las impurezas que
contribuyan un nivel aceptable de sesgo asignable].
Muestras: Solucin estndar y soluciones estndar adicionadas.
Anlisis: Analice los resultados y determine la resolucin de cada impureza del pico
principal.
PPAC
Resolucin: NLT 1.5 para cada impureza.

Linearity and Range


Linealidad y rango
Samples: NLT 6 independent replicate Standard solutions over the range the procedure is
intended to be used, but NLT at 80%, 90%, 100%, 110%, and 120%
Analysis: Analyze the results of each data series of solutions as described in Precision and
Accuracy.
PPAC: NLT 0.95 for each concentration point.
Muestras: No menos de seis rplicas independientes de soluciones estndar sobre el rango
del procedimiento a utilizar, pero no menos de 80%, 90%, 100%, 110% y 120%.
Anlisis: Analice los resultados de cada serie de datos de las soluciones como se describe
en Precisin y Exactitud.
PPAC: No menos de 0.95 para cada concentracin.

ORGANIC IMPURITY LIMIT PROCEDURE


PROCEDIMIENTO DE LMITE DE IMPUREZA ORGNICA
Precision (Repeatability)
Precisin (Repetibilidad)
Test samples: Six independent samples of the material under test, spiked with reference
materials for the specified impurities at the indicated limit.
Muestras de prueba: Seis muestras independientes del material bajo prueba, adicionadas
con materiales de referencia para las impurezas especificadas en el lmite indicada.
PPAC
Relative standard deviation: NMT 2C0.1505%. C is the concentration fraction of the
impurity [and is calculated by dividing the impurity concentration by the major component
concentration.
A spiked impurity present at 0.1% of the major peak would have a concentration fraction,
C, of (0.1%/100%) = 103, which would lead to an acceptable RSD of 5.7%.
Therefore, an alternative impurity procedure would present acceptable precision if it
yielded a repeatability of 5.7%].
[NOTEThe Horwitz equation is based on the comparison of a procedures reproducibility
as compared to the concentration factor. The repeatability has been reported to be 1/2 of that
of the reproducibility. Therefore, the equation
based on the repeatability analysis would lead
to the equation: Acceptable % RSD = C0.1505. However, for the evaluation of a limit test, the
broader reproducibility based equation is used because the precision is less important in this
type of test.]
PPAC
Desviacin estndar relativa: NMT 2C 0.1505%. C es la fraccin de la concentracin de la
impureza [y est calculada dividiendo la concentracin de la impureza entre la concentracin
del componente principal.
Una impureza adicionada presenta a 0.1%
del pico principal tendr una fraccin de la
concentracin, C, de (0.1%/100%) = 10 -3, lo cual llevara a un coeficiente de variacin
aceptable de 5.7%
Por lo tanto, un procedimiento alternativo de impureza presentara una precisin aceptable si
esta diera una Repetibilidad de < 5.7%].
[NOTA: La ecuacin de Horwitz se basa en la comparacin de un procedimiento de
reproducibilidad en comparacin al factor de concentracin. La Repetibilidad ha sido
reportada ser de la reproducibilidad. Por lo tanto, la ecuacin
basada en el anlisis de
Repetibilidad dara lugar a la ecuacin: %RSD aceptable = C 0.1505. Sin embargo para la
evaluacin de una prueba lmite, se usa la ecuacin basada en una reproducibilidad ms
amplia debido a que la precisin es menos importante en este tipo de prueba].

Limit of Detection

Lmite de deteccin
Control sample: A preparation of reference materials for the impurity(ies) of interest at the
target concentration(s).
Muestra control: Una preparacin de materiales de referencia para las impurezas de
inters en la concentracin indicada.
Test sample 1: A sample of material under test, spiked with reference materials for the
specified impurities at the target concentration, prepared in triplicate.
Muestra prueba 1: Una muestra de material bajo prueba, adicionada con materiales de
referencia para las impurezas especificadas a la concentracin indicada, preparada por
triplicado.
Test sample 2: A sample of material
under test, spiked with reference materials for the
specified impurities 100 (2C0.1505)% of the target concentration for the specified
impurity(ies), prepared in triplicate.
Muestra prueba 2: Una muestra de material bajo prueba,
adicionada con materiales de
referencia para las impurezas especificadas 100 - (2C 0.1505)% de la concentracin indicada
para las impurezas especificadas, preparadas por triplicado.
PPAC: Each Test sample 1 provides a peak response equivalent to or greater than that of
the Control sample. Test sample 2 must provide a peak response that is less than that of the
Control sample. [NOTEThe signal from each sample obtained must show a change from
the value obtained compared to a blank determination.]
PPAC: Cada muestra prueba 1 proveer una respuesta de pico equivalente a o ms grande
que la muestra control. La muestra prueba 2 debe proveer una respuesta de pico que es
menor que la de la muestra control. (NOTA: La seal de cada muestra obtenida debe
mostrar un cambio del valor obtenido comparado contra un blanco].
Specificity: The procedure must be able to unequivocally assess, with acceptable Accuracy
and Precision (see previous sections), each specified impurity in the presence of
components that may be expected to be present, including other specified impurities, the
parent compound counter-ions, sol-vent fronts, and matrix components.
Especificidad: El procedimiento debe tener la habilidad de evaluar sin equivocarse, con
exactitud y precisin aceptable (ver las secciones previas) cada impureza especificada en la
presencia de componentes que pueda esperarse estn presentes, incluyendo otras
impurezas especificadas, contraiones del compuesto principal, frentes de solvente y
componentes de la matriz.

Where specified impurities are separated by a resolution of greater than 1.5, then the
procedure has acceptable specificity
Donde las impurezas especificadas sean separadas por una resolucin ms grande
de 1.5, entonces el procedimiento tiene una especificidad aceptable.
Where specified impurities are not well-resolved, then a spike and recovery study
of the closely eluting peaks is completed. If the specified impurity of interest
meets the previous Precision requirements while in the presence of interfering
peak, then the procedure is acceptable.
Donde las impurezas especificadas no estn bien resueltas, entonces se

completa un estudio de adicionado y recuperado de los picos eluyendo


cercanamente. Si las impurezas especificadas de inters cumplen los
requerimientos de precisin previos con la presencia del pico interfiriendo,
entonces el procedimiento es aceptable.
Organic Impurity Quantitative Procedures
Procedimientos cuantitativos de impureza orgnicas
ACCURACY
EXACTITUD
Standard solutions: Prepare solutions of the specified impurities at concentrations ranging
from 50% to 150% of the limit value for each impurity, using appropriate reference materials
or other reliable impurity source.
Soluciones estndar: Prepare soluciones de las impurezas especificadas en el rango de
concentracion desde 50% hasta 150% del valor lmite para cada impureza, usando
materiales de referencia apropiados u otras fuentes confiables de impurezas.
Sample solutions: Prepare solutions of the material under test spiked with appropriate
reference materials at concentrations ranging from 50% to 150% of the indicated limit value
for each specified impurity.
Soluciones muestra: Prepare soluciones del material bajo prueba adicionados con
materiales de referencia apropiados en el rango de concentracin desde 50% hasta 150%
del valor lmite indicado para cada impureza especificada
PPAC
Spike recovery: = C0.1505% for the mean of three replicate preparations at each
concentration. [NOTEThe data obtained for this validation parameter are used for Limit of
Quantitation (LOQ), Range, and Linearity in the following section.]
PPAC
Recobro de adicionado = C0.1505% para la media de tres rplicas a cada concentracin.
[NOTA: Los datos obtenidos para este parmetro de validacin se usa para Lmite de
Cuantificacin (LOQ), Rango, y Linealidad en la siguiente seccin].

PRECISION
PRECISIN
Repeatability
Repetibilidad

Test samples: Six independent samples of material under test, spiked with appropriate
reference materials for the specified impurities at the indicated levels
Muestras de prueba: Seis muestras independientes de material bajo prueba,
adicionadas con materiales de referencia apropiados para las impurezas especificadas a
los niveles indicados.
PPAC
Relative standard deviation: NMT C0.1505%; where C is the concentration fraction of the
impurity
PPAC
Desviacin estndar relativa: No ms de C0.1505%; donde C es la fraccin de concentracin
de la impureza.
RUGGEDNESS
ROBUSTEZ
The effect of random events on the analytical precision of the method must be established.
Acceptable experiments for establishing intermediate precision include performing the
Repeatability analysis
Debe establecerse el efecto de eventos aleatorios sobre la precisin analtica del mtodo.
Los experimentos aceptables para establecer la precisin intermedia incluyen el desempeo
de la Repetibilidad de los anlisis.

On different days
With different instrumentation, or
With different analysts.

Sobre diferentes das


Con diferente instrumentacin.
Con diferentes analistas.

Note that executing only one of the three experiments listed is required in order to
demonstrate intermediate precision.
Observe que se requiere la ejecucin de slo uno de los tres experimentos enlistados
para demostrar la precisin intermedia.
PPAC
Relative standard deviation: NMT 2C0.1505%; where C is the concentration fraction of the
impurity
PPAC
Desviacin estndar relativa: No ms de 2C0.1505%; donde C es la fraccin de
concentracin de la impureza.
SPECIFICITY

ESPECIFICIDAD
The procedure must be able to unequivocally assess each specified impurity in the
presence of components that may be expected to be present, including other specified
impurities, the parent compound counter-ions, solvent fronts, and matrix components.
El procedimiento debe tener la habilidad de evaluar sin equivocarse cada impureza
especificada en la presencia de componentes que se espera estn presentes, incluyendo
otras impurezas especificadas, contraiones del compuesto principal, frentes de solvente y
componentes de la matriz.
Where specified impurities are separated by a resolution of greater than 1.5, then the
procedure has acceptable specificity.
Donde las impurezas especificadas sean separadas por una resolucin ms grande de 1.5,
entonces el procedimiento tiene una especificidad aceptable.
Where specified impurities are not well-resolved, then a spike and recovery study of the
closely eluting peaks is completed. If the specified impurity of interest meets the previous
Precision requirements while in the presence of interfering peak, then the procedure is
acceptable.
Donde las impurezas especificadas no estn bien resueltas, entonces se completa un
estudio de adicionado y recuperado de los picos eluyendo cercanamente. Si las impurezas
especificadas de inters cumplen los requerimientos de precisin previos con la presencia
del pico interfiriendo, entonces el procedimiento es aceptable.
Limit of Quantitation, Range, and Linearity
Lmite de Cuantificacin, Rango y Linealidad
Demonstrated by meeting the Accuracy requirement.
Demostrado por el cumplimiento de los requerimientos de Exactitud.

APPENDIX: THEORETICAL CONSIDERATIONS


APNDICE: CONSIDERACIONES TERICAS
Introduction
Introduccin
The principles of validation are provided in United States PharmacopeiaNational Formulary
(USPNF) general chapter Validation of Compendial Procedures 1225. Principles of
equivalence are presented in the following publication: Acceptable, Equivalent, or Better:
Approaches for Alternatives to Official Compendial Procedures. One form of equivalence
involves demonstrating that a procedure meets pre-set criteria that indicate acceptability of
either a Reference Procedure or Acceptable Procedure in the USP Medicines Compendium
(MC). The pre-set criteria consist of the Procedure Performance Measures (PPM) and the
Procedure Performance Acceptance Criteria (PPAC) for a specific application. Often the PPM
and the PPAC are presented together in a mono-graph or method-specific general chapter
(see Elemental ImpuritiesProcedures 233). The PPAC may also be found in methodspecific general chapters (such as Chromatography 621). This Appendix provides a general
discussion of PPMs in determining whether Reference Procedures or Acceptable Procedures
meet predetermined criteria for acceptable PPACs.
Los principios de Validacin son provistos en el captulo general de Validacin de Mtodos
Compendiales <1225> en la Farmacopea de los Estados Unidos Formulario Nacional
(USP-NF). Los principios de equivalencia se presentan en la siguiente publicacin;
Aceptable, Equivalente o Mejor: Enfoques para procedimientos alternativos a los
procedimientos compendiales oficiales. Una forma
de equivalencia involucra la
demostracin de que un procedimiento cumple con una serie de criterios pre-establecidos
que indican la aceptabilidad de un procedimiento de referencia o un procedimiento aceptable
en el Compendio de Medicinas de la USP (MC). Los criterios pre-establecidos consisten del
procedimiento del desempeo de medicin (PPM) y el Procedimiento de desempeo de
criterio de aceptacin (PPAC) para aplicacin especfica. Frecuentemente la PPM y la PPAC
se presentan juntas en una monografa o captulo general de mtodo especfico (ver
Impurezas elementales Procedimientos <233>). El PPAC tambin puede encontrase en
captulos generales de mtodos especficos (tal como Cromatografa <621>). Este Apndice
provee una discusin general de los PPMs en la determinacin si los procedimientos de
referencia o procedimientos aceptables cumplen con criterios predeterminados para PPACs
aceptables.
Procedure Performance Measures
Procedimiento de desempeo de mediciones
General chapter Validation of Compendial Procedures
Captulo general Validacin de mtodos compendiales
1225 defines the critical validation parameters (CVP) necessary to validate a procedure.
The CVPs can also be considered as the PPMs for the determination of the acceptability of
procedures. The methods (chromatographic, spectroscopic, gravimetric, etc) used in a

monographs test procedures each have terms, measures, and assumptions that are used to
describe critical information about acceptability of the procedure itself. These method-specific
terms and measures may not align well with the PPMs necessary to define an acceptable
procedure. Additional approaches are thus needed to determine acceptability of a
monographs procedure. These approaches are termed PPMs.
<1225> define los parmetros crticos de la validacin (CVP, por critical validation
parameters) necesarios para validar un procedimiento. Los CVPs pueden tambin ser
considerados como los PPMs para la determinacin de la aceptabilidad de los
procedimientos. Los mtodos (cromatogrficos, espectrofotomtricos, gravimtricos, etc.)
usados en los procedimientos de prueba de una monografa tiene cada uno sus trminos,
medidas y los supuestos que se usan para describir la informacin crtica acerca de la
aceptabilidad del mismo procedimiento. Estos trminos y medidas especficas del mtodo
pueden no alinearse bien con los PPMs necesarios para definir un procedimiento aceptable.
Por lo tanto, son necesarios enfoques adicionales para determinar la aceptabilidad del
procedimiento de una monografa. Estos enfoques son llamdos PPMs.
Chromatographic Assay
Ensayo cromatogrfico
The validation parameters for a chromatographic assay are defined as; accuracy, precision,
specificity, linearity, and range. There are thousands of experts practicing chromatography
throughout the pharmaceutical industry and these individuals have all come to a general,
unwritten agreement as to what an adequate procedure would entail. Most of these
individuals would describe the resolution, peak shape, co-elution, baseline drift, dead volume
and other chromatographically relevant terms. However, all of these terms are specific
measures that describe the features of a separation, but do not parallel the CVPs defined
above. For example, the specificity of a procedure can be described in part by the resolution
of critical pairs of peaks, and partially by the likelihood of co-elution and also by the number
and height of theoretical plates, and several others. Each of these measures help an analyst
describe the goodness of their procedure. However, these measures cannot adequately
describe an acceptable procedure in isolation. What is needed is an approach that allows an
analyst to quickly and decisively determine that their procedure is acceptable. The acceptable
values have been included in general chapter Chromatography 621 using the rationale that
follows.
Los parmetros de Validacin para ensayo cromatogrfico se definen como: exactitud,
precisin, especificidad, linealidad y rango. Hay miles de expertos practicando cromatografa
a travs de la industria farmacutica y estos individuos han llegado a un acuerdo no escrito
en cuanto a lo que conllevara un procedimiento adecuado. La mayora de estos individuos
describira la resolucin, la forma del pico, co-elucin, deriva de la lnea base, el volumen
muerto y otros trminos relevantes cromatogrficamente. Sin embargo, todos estos trminos
son medidas especficas que describen las caractersticas de una separacin, pero no son
paralelos a los CVP definidas anteriormente. Por ejemplo, la especificidad de un
procedimiento puede ser descrito, en parte, por la resolucin de pares crticos de los picos, y
en parte por la probabilidad de co-elucin y tambin por el nmero y la altura de platos

tericos, y varios otros. Cada una de estas medidas ayuda a un analista a describir la
"bondad" de su procedimiento. Sin embargo, estas medidas no pueden adecuadamente
describir un procedimiento aceptable en forma aislada. Lo que se necesita es un enfoque
que permite a un analista para determinar con rapidez y decisin que su procedimiento es
aceptable. Los valores aceptables se han incluido en el captulo Cromatografa General
621 usando la lgica que sigue.

PRECISION AND ACCURACY


PRECISIN Y EXACTITUD
The precision of a procedure affects the acceptability of all of the CVPs. As the precision of a
procedure increases, any bias inherent in the system becomes more apparent, the linearity
and range become better defined, the ability to determine an error caused by a lack of
specificity becomes more apparent, and the likelihood of a material meeting the Assay
acceptance criteria receiving a passing result is improved. Of these relationships, Precision
and Accuracy are the most closely linked.
La precisin de un procedimiento afecta la aceptabilidad de todos los CVPs. Como la
precisin de un procedimiento incrementa, cualquier sesgo inherente en el sistema llega a
ser ms aparente, la linealidad y rango llega a ser mejor definido, la habilidad para
determinar un error causado por falta de especificidad llega a ser ms aparente y la
probabilidad de que un material cumpla el criterio de aceptacin del ensayo recibiendo un
resultado que pase se mejora. De estas relaciones, la Precisin y Exactitud son los ms
estrechamente relacionados.

Accuracy: Accuracy of a liquid chromatographic procedure is linked to the accuracy of the


detector, detector sampling rate, and the consistency and quality of the separation. Because
chromatography is a relative technique, the results of an unknown must be compared to
those from a known standard to obtain a quantitative result. The true value or concentration
of the known (Standard) solution must be determined using an orthogonal procedure or
through the use of a standardized material. To empirically determine the accuracy of a CVP,
multiple (6) weighings of a standard material would be used to produce independent
solutions having the same concentration. Each of the solutions would be chromatographed,
and corrected for weighing differences. The difference between the average of the calculated
content of Standard solutions (obtained by using the calibration curve developed during the
validation of the procedure) and the known content of the Standard solution would represent
the procedure bias (accuracy).
Exactitud: La exactitud de un procedimiento de cromatografa de lquidos est ligada a la
exactitud del detector, velocidad de muestreo del detector, y la consistencia y calidad de la
separacin. Debido a que la cromatografa es una tcnica relativa, los resultados de un
desconocido deben compararse contra un estndar conocido para obtener un resultado
cuantitativo. El valor o concentracin verdadero de la solucin del estndar conocido debe
determinarse usando un procedimiento ortogonal o a travs del uso de un material
estandarizado. Para determinar empricamente la exactitud de un CVP, se deben usar

mltiples pesadas (6) de un material estndar para producir soluciones independientes


teniendo la misma concentracin. Cada una de las soluciones deben ser cromatografiadas y
corregidas por las diferencias en la pesada. La diferencia entre el promedio del contenido
calculado de las soluciones Estndar (obtenidos mediante el uso de la curva de calibracin
desarrollada durante la validacin del procedimiento) y el contenido conocido de la solucin
Estndar debe representar el sesgo del procedimiento (exactitud).
Precision: Like accuracy, the precision of a quantitative chromatographic procedure is
directly linked to the precision of the detector used. The precision of a measurement is also
dependent upon the quality of the separation. Precision can be determined empirically using
the data obtained for the Accuracy evaluation. The data obtained and corrected are then
used to calculate the relative standard deviation or %CV.
Precisin: Como la exactitud, la precisin de un procedimiento cromatogrfico cuantitativo
est directamente ligada a la precisin del detector usado. La precisin de una medida
tambin depende sobre la calidad de la separacin. La precisin puede determinarse
empricamente usando los datos obtenidos para la evaluacin de la Exactitud. Los datos
obtenidos y corregidos son usados para calcular la desviacin estndar relativa o %CV.

RELATIONSHIP BETWEEN ACCURACY AND PRECISION


RELACIN ENTRE EXACTITUD Y PRECISIN
When making decisions about the best method for a particular analysis, there are a number
of factors aside from the CVPs. These factors include: length of analysis, cost of sol-vent use
and disposal, column life, solvent-column compatibility, gradient lengths, equilibration times,
pump capacity, etc. Therefore, it is often necessary to weigh Precision and Accuracy
requirements with these outside concerns. Obviously a method with 0 RSD and bias would
be the best available technique, but where it requires solvents and column to be maintained
at 50 C or that requires 2 hours to equilibrate between each analysis, it is unlikely to be
selected. Therefore, the definition of an acceptable procedure must provide flexibility to the
user, while clearly defining the boundary condition between acceptable and unacceptable
chromatography. This boundary is defined statistically as a simple normal distribution that
describes the likelihood (at a 95% confidence level) of a passing value to demonstrate
compliance to an Assay acceptance criterion of 98%102% (see Figure 1).
Cuando tomamos decisiones acerca del mejor mtodo para un anlisis en particular, hay un
nmero de factores aparte de las CVPs. Estos factores incluyen: Longitud del anlisis, costo
del solvente usado y disposicin vida de la columna, compatibilidad solvente-columna,
longitud del gradiente, tiempos de equilibrio, capacidad de la bomba, etc. Por lo tanto,
frecuentemente es necesario sopesar los requerimientos de Precisin y Exactitud con estas
preocupaciones externas. Obviamente un mtodo con 0 RSD y sesgo sera la mejor tcnica
disponible, pero donde se requiere que el solvente y la columna se mantenga a 50C o que
se requiera 2 horas para equilibrar entre cada anlisis, es poco probable que sea

seleccionado. Por lo tanto, la definicin de un procedimiento aceptable debe proveer


flexibilidad al usuario, mientras se define claramente la condicin lmite entre cromatografa
aceptable e inaceptable. Este lmite se define estadsticamente como una simple distribucin
normal que describe la probabilidad (a un nivel de confianza de 95%) de un valor pasable
para demostrar el cumplimiento de un criterio de aceptacin de 98% - 102% (vea la figura 1).

Figure 1. Bias%CV Tradeoff, 98%102% Limits, True Value = 100, Probability Passing 0.95.

For the 98%120% case, a user could simply plot the values of Bias and %CV. If the point
described by a procedures accuracy and precision falls in the shaded area of Figure 1, then
the procedure will (with a 95% probability) provide a passing value when the true value
passes. Because this is a statistical evaluation and not a chemical determination, the results
are conclusive.
Para el caso de 98% -102%, un usuario puede simplemente imprimir los valores del sesgo
y %CV. Si el punto descrito por un procedimiento de exactitud y precisin cae en el rea
sombreada de la figura 1, entonces el procedimiento proveer un valor pasable (con un 95%
de probabilidad) cuando el valor verdadero pase. Debido a que esto es una evaluacin
estadstica y no una determinacin qumica, el resultado es conclusivo.
Although the Assay acceptance criteria of 98%102% is the most prevalent in USPNF,
there are many other criteria in use. For the CVP approach to determining the acceptability of
a procedures accuracy and precision to be applied to cases other than the default, it is
necessary to calculate a new boundary line for each case. The development of a new
boundary line is not difficult, but is time consuming. However, there is another approach.
Because the boundary line is based on the statistical evaluation of a normal distribution, it is
possible to solve for the probability of the precision and accuracy values providing the correct
answer. When the calculated probability is less than 0.95, then the precision and accuracy
are acceptable. One way to speed the calculation is to use a program such as Microsoft
Excel. When using Excel, the probability would be calculated using the following equations:
Aunque el criterio de aceptacin del ensayo es de 985 102% es que ms prevalece en la
USP-NF, hay muchos otros criterios en uso. Para el enfoque CVP para determinar la

aceptabilidad de la exactitud y precisin de un procedimiento a ser aplicados a otros casos


diferentes al de default, es necesario calcular un nuevo lmite para cada caso. El desarrollo
de un nuevo lmite no es difcil, pero consume tiempo. Sin embargo, hay otro enfoque.
Debido a que el lmite se basa en la evaluacin estadstica de una distribucin normal, es
posible resolver para la probabilidad del valor de precisin y exactitud proporcionado la
respuesta correcta. Cuando la probabilidad calculada es menor que 0.95, entonces la
precisin y exactitud son aceptables. Una manera rpida de calcular es usar un programa
como Microsoft Excel. Al utilizar Excel, la probabilidad se calcula usando las siguientes
ecuaciones:
1. Where the acceptance criteria are symmetric around 100%, then calculate:
1. Donde el criterio de aceptacin est simtricamente alrededor de 100%, entonces
calcule:
Result = NORMDIST(Upper Cert, Mean, SD, TRUE) NORMDIST(Lower + Cert, Mean,
SD, TRUE)
Upper = upper limit of the Acceptance Range
Cert
= measurement uncertainty of the Standard used (= 0 for Standards with
unknown measurement uncertainty)
Mean = accuracy value (e.g., 100% in the default case)
SD
= standard deviation
TRUE = logical operator
Lower
= lower limit of the Acceptance Range

Figure 2. Guard Band for a CRM Labeled as 100% 0.06% Applied to Figure 1.

2. Where the acceptance criteria are asymmetric around 100%, but the entirety of the
range is between 97% and 103% (includes about 85%* of monographs in USPNF)
then:
The same equation is used, but the Lower and/or Upper value would be changed to describe
the smallest symmetric range having a mean of 100%.
2. Donde los criterios de aceptacin son asimtricas alrededor de 100%, pero la totalidad
del rango es de entre 97% y 103% (incluye aproximadamente el 85%* de las monografas
de USP-NF) entonces:
Se utiliza la misma ecuacin, pero el valor inferior y / o superior sera cambiado para
describir el rango simtrica ms pequeo que tiene una media de 100%.
3. Where the acceptance criteria are asymmetric mean other than 100%, and the value
of 100% is not included in the range, then calculate:
3. Si los criterios de aceptacin son asimtricos otra media que 100%, y el valor del 100%
no est incluido en el rango, entonces calcule:
Result = NORMDIST(Upper - Cert, Mean, SD, TRUE) - NORMDIST(Lower + Cert, Mean,
SD, TRUE)
Upper = upper limit of the Acceptance Range
Cert
= measurement uncertainty of the Standard used (= 0 for Standards with
unknown measurement uncertainty)
Mean = target content = (Upper + Lower)/2
SD
= standard deviation
TRUE = logical operator
Lower
= lower limit of the Acceptance Range
4. Where the range is larger than 97%103% and is not centered on 100%, the
determination of the intended mean and range need to be considered prior to
calculating the acceptable value. The details of these very rare cases are still being
considered. The problem of intent can be illustrated using an example acceptance
criteria of 85%103%. This criteria could be considered in two different ways:
4. Donde el rango es ms grande que 97% - 103% y no est centrado en 100%, la
determinacin se necesita considerar la determinacin de la media y el rango previsto
antes de calcular el valor aceptable. Todava se estn estudiando los detalles de estos
casos muy raros. El problema de la intencin se puede ilustrar usando un ejemplo los
criterios de aceptacin de 85% - 103%. Este criterio puede ser considerado de dos
maneras diferentes:

A symmetric range around 94% or An asymmetric range around 100%


Un rango simtrico alrededor de 94% o un rango asimtrico alrededor de 100%.
Assuming an SD of 4, case 1 would yield a probability of 0.97 and would be considered
acceptable, while case 2 would yield a probability of 0.54 which would not be acceptable.
Further discussion on this topic is being considered.
Asumiendo una SD de 4, el caso 1 podra dar una probabilidad de 0.97 y podra
considerarse aceptable, mientras que el caso 2 podra dar una probabilidad de 0.54 el
cual no sera aceptable. Se est considerando ms discusin para este tpico.
GUARD BANDS
GUARDA BANDAS
When a reference standard is used that includes a measurement uncertainty value, such
as those found in CRMs or SRMs, the results of the determination of Accuracy and
Precision will need to be adjusted. This adjustment takes the form of a guard band in the
distribution.
Cuando se utiliza un estndar de referencia que incluye un valor de medida de
incertidumbre, tal como los encontrados en CRMs o SRMs, los resultados de la
determinacin de Exactitud y Precisin necesitarn ajustarse. Estos ajustes toman la
forma de una guarda banda en la distribucin.
The guard band effectively tightens the acceptance criteria by the stated uncertainty of the
standard. An example of a guard band for a certified reference material labeled as 100%
0.06% is illustrated in Figure 2. This offset is accomplished by a small change in the
equation used to calculate acceptance probability. The change is accomplished by
adjusting the boundary conditions of the acceptance criteria using the measurement
uncertainty (Cert) in cases 13 in the previous subsection.
La guarda banda
tensa de manera efectiva los criterios de aceptacin por la
incertidumbre declarada del estndar. Un ejemplo de una guarda banda para un material
de referencia certificado etiquetado como 100% + 0.06% se ilustra en la figura 2. Este
desplazamiento se realiza mediante un pequeo cambio en la ecuacin utilizada para
calcular la probabilidad de aceptacin. Este cambio se realiza mediante el ajuste de las
condiciones del lmite del criterio de aceptacin usando la medida de incertidumbre (Cert)
en los casos 1 3 de la seccin previa.
SPECIFICITY
ESPECIFICIDAD
The ability to describe an adequate separation of a critical analyte from interferences is
currently measured using several different approaches including: resolution, separation
factors, capacity factors, peak shape (tailing and fronting), height and number of theoretical
plates, retention times, and several others. All of these separation measures assume that the

detection system being employed is capable of measuring the analyte and other materials
likely to be present. Resolution is the most effective measure of a separation. Generally
speaking, a resolution value of 2 would be described as being baseline separated and a
resolution of 0 would indicate no separation. Complete (baseline) separation is preferred, but
may represent much longer chromatographic run times, difficult chromatographic conditions,
or may be unattainable. Therefore, it is necessary to determine what resolution is necessary
to provide an adequate separation of two close eluting peaks. One way to quantify the effect
of resolution upon a chromatographic procedure is by the evaluation of the error caused by a
co-eluting or over-lapping peak.
La habilidad para describir una separacin adecuada de un analito crtico de las
interferencias es actualmente medido usando varios enfoques incluyendo: resolucin,
factores de separacin, factores de capacidad, forma del pico (coleo y fronteo), altura y
nmero de platos tericos, tiempos de retencin y varios otros. Todas estas medidas de
separacin asumen que el sistema de deteccin que est siendo empleado es capaz de
medir el analito y otros materiales comnmente presentes. La resolucin es la medida ms
efectiva de una separacin. Generalmente hablando, una resolucin de 2 podra describirse
como siendo separada en la lnea base y una resolucin de 0 indicara que no hay
separacin. Se prefiere la separacin completa (lnea base) pero puede representar corridas
cromatogrficas mucho ms largas condiciones cromatogrficas difciles, o no se puede
obtener. Por lo tanto, es necesario determinar qu resolucin es necesaria para proveer una
separacin adecuada de dos picos eluyendo muy cerca. Una forma de cuantificar el efecto
de resolucin sobre un procedimiento cromatogrfico es mediante la evaluacin del error
causado por un pico coeluyendo o traslapado.
SPECIFICITY ERROR
ERROR DE ESPECIFICIDAD
The signal (peak height or peak area) used to measure chromatographic response is
susceptible to error due to peak height or area shifts caused by co-elution of analytes.
Most detectors do not allow the differentiation of chemical entities present in a measured
peak. The exceptions are multi-dimensional detectors with deconvolution algorithms.
Where peaks overlap, there are many different ways to estimate the approximate
individual component concentrations and each has a related error.
La seal (altura o rea del pico) usada para medir la respuesta cromatogrfica es
susceptible de error debido a los cambios de rea o altura causada por coelucin de
analitos. Muchos detectores no permiten la diferenciacin de entidades qumicas
presentes en un pico medido. Las excepciones son los detectores multidimensionales con
algoritmos de deconvolucin. Donde los picos se traslapan, hay muchas maneras de
estimar la concentracin aproximada del componente individual y cada uno tiene un error
relacionado.

Figure 3. Relationship Between Error and Resolution.

From a purely theoretical perspective, it is possible to calculate the percentage error caused
by overlapping peaks by evaluating the effect of secondary Gaussian peak with differing
sizes on a primary peak. The error is directly related to the size of the secondary peak, the
width of the peaks, and the distance between their peak values (retention time). Because
peak width and retention times are the critical variables in calculation of resolution, then
resolution and error are also directly linked. That relationship is described in Figure 3. The
values in Figure 3 are the area counts obtained by the traditional extending the sides of the
peak to baseline approach described in general chapter Chromatography 621 with and
without overlapping peaks. The size of the minor overlapping peaks range from 0.1% to 5%
of the primary peak.
Desde una perspectiva puramente terica, es posible calcular el error de porcentaje causado
por el traslape de picos mediante la evaluacin del efecto del pico secundario Gaussiano con
diferentes tamaos sobre un pico primario. El error es directamente relacionado al tamao
del pico secundario, el ancho de los picos, y la distancia entre sus valores de picos (tiempo
de retencin). Debido a que el ancho de pico y tiempo de retencin son las variables crticas
en el clculo de la resolucin, entonces la resolucin el error tambin est directamente
ligadas. La relacin se describe en la Figura 3. Los valores en la Figura 3 son el conteo de
reas obtenidas por el tradicional enfoque de extendiendo los lados del pico a la lnea base
descrito en el captulo general de Cromatografa <621> con y sin picos traslapados. El
tamao de los picos traslapados van desde 0.1% hasta 5% del pico principal.

The generally accepted rule of thumb for chromatographers is that a resolution of 1.25 is
sufficient to adequately quantify overlapping peaks but that 1.5 is preferred. Based on Figure
3, the rule of thumb appears to be correct. A resolution of 1.25 contributes significantly more
error to a determination than a resolution of 1.5, but with more sophisticated analytics (i.e.,
better peak area approximations) it is possible to reduce that error further. It is also clear that
below a certain level the presence of a small impurity will contribute an insignificant error in
the quantification of the primary component. The size of an insignificant impurity is directly
linked to the Precision and Accuracy evaluation discussed in the previous section. Please
note that the presence of impurities in a drug substance is not desirable, but for the purposes
of assaying the content of the active ingredient, small impurities or undetectable impurities
may not need consideration. The determination of these impurities will be considered
separately
La regla de oro generalmente aceptada para cromatgrafos es que una resolucin de 1.25
es suficiente para cuantificar adecuadamente los picos traslapados, pero se prefiere 1.5.
Basado en la figura 3, la regla de oro parece ser correcta. Una resolucin de 1.25 contribuye
significativamente ms error para una determinacin que una resolucin de 1.5, pero con
anlisis ms sofisticados (es decir, mejores aproximaciones de rea de los picos) es posible
reducir an ms el error. Tambin es claro que debajo de cierto nivel la presencia de una
impureza insignificante contribuir con un error insignificante en la cuantificacin del
componente primario. El tamao de una impureza insignificante est ligada directamente a la
evaluacin de la Precisin y Exactitud discutida en la seccin anterior. Por favor observe que
la presencia de impurezas en un frmaco no es deseable, pero para los propsitos de
ensayo del contenido del ingrediente activo, las pequeas impurezas o impurezas no
detectables pueden no ser consideradas. La determinacin de estas impurezas se considera
aparte.

ASSIGNABLE BIAS
SESGO ASIGNABLE
1. If an impurity that co-elutes with the principal peak is considered a component of the Bias
(assignable bias) in the analysis, then the likelihood of the presence of that impurity impeding
the quantification of the primary component can be calculated. The assignable bias is the
known concentration of the impurity presented as a percentage of the total primary
component concentration. The calculation is the same as given previously, but with the
assignable bias added to the accuracy value.
1. Si una impureza que coeluye con el pico principal se considera un componente del sesgo
(sesgo asignable) en el anlisis, entonces la probabilidad de que la presencia de esta
impureza impida la cuantificacin del componente principal puede calcularse. El sesgo
asignable es la concentracin conocida de la impureza presentada como un porcentaje de la
concentracin total del componente principal. El clculo es el mismo que se dio
anteriormente, pero con el sesgo asignable adicionado al valor de exactitud.

Result = NORMDIST(Upper - Cert, Mean, SD, TRUE) NORMDIST(Lower + Cert, Mean,


SD, TRUE)

Upper = upper limit of the Acceptance Range


Cert
= measurement uncertainty of the Standard used (= 0 for Standards with
unknown measurement uncertainty)
Mean = accuracy value + assignable bias (%)
SD
= standard deviation
TRUE = logical operator
Lower = lower limit of the Acceptance Range
2. If the Result is less than 0.95, then the impurity is inconsequential to the Assay. Where the
Result is less than 0.95, then additional separation is necessary to assure the ability of the
procedure to assay the primary component.
2. Si el resultado es menor que 0.95, entonces la impureza es intrascendente para el
anlisis. Donde el resultado es menor que 0.95, entonces es necesaria una separacin
adicional para asegurar la habilidad del procedimiento para ensayo del componente
principal.
Figure 3 also provides insight into both the source of variability in the analysis and the level of
separation necessary to achieve an acceptable procedure. If an analyst knows the level of
error (accuracy value + assignable bias) it would be possible to approximate the necessary
resolution using Figure 2. However, due to the significant convergence of the curves, it is
safe to say that a resolution of 1.5 will provide sufficient separation for all but very large
impurities
La Figura 3 tambin proporciona la percepcin en la fuente de variabilidad en el anlisis y el
nivel de separacin necesaria para lograr un procedimiento aceptable. Si un analista conoce
el nivel de error (valor de precisin + sesgo asignable), sera posible aproximar la resolucin
necesaria usando la Figura 2. Sin embargo, debido a la convergencia significativa de las
curvas, es seguro decir que una resolucin de 1,5 se proporcionar una separacin
suficiente para todos, pero impurezas muy grandes impurezas

Figure 4. Effect of Random Error on CVP Linearity.

LINEARITY AND RANGE


LINEALIDAD Y RANGO
The linearity and range of a liquid chromatographic procedure are largely controlled by the
detector sensitivity and by column capacity and retention time. Both the linearity and range
can be empirically determined by evaluating Standard solutions ranging in concentration from
80% to 120% of the target concentration of the analyte. There should be five separate
concentrations with each of the solutions being prepared in triplicate. The results are then
evaluated for adequate precision and accuracy as well as the function of a linear regression
of the calculated concentration versus known concentration plot.
La linealidad y rango de un procedimiento de cromatografa de lquidos es controlada
grandemente por la sensibilidad del detector y por la capacidad de la columna y el tiempo de
retencin. La linealidad y el rango pueden determinarse empricamente mediante la
evaluacin de soluciones estndar entre el rango de concentracin de 80% a 120% de la
concentracin indicada del analito. Debe haber cinco concentraciones por separado con
cada una de las soluciones preparadas por triplicado. Los resultados son evaluados para
precisin y exactitud adecuadas as como la funcin de una regresin lineal de la
concentracin calculada contra concentracin conocida
The measurement of the linearity and range are coupled for this discussion because, like
precision and accuracy, the experiments and outcomes are directly linked. Up to this point,
all of the CVPs have been focused on the ability of the procedure to determine the true
value of a sample when present at a target concentration. However, not all samples will be
present at 100.0%. Therefore, it is necessary to ensure that a given procedure will yield
acceptable results over a range of likely concentrations. This range is described as 80%
120% of the target concentration in the previous CVP section.
La medicin de la linealidad y rango estn acoplados para esta discusin porque, al igual
que precisin y exactitud, los experimentos y resultados estn directamente relacionados.
Hasta este punto todos los CVPs han sido enfocados en la habilidad del procedimiento para
determinar el valor verdadero de la muestra cuando est presente a una concentracin
determinada. Sin embargo, no todas las muestras estarn presentes en un 100.0%. Por lo
tanto, es necesario garantizar que un procedimiento dado producir resultados aceptables
en un intervalo de concentraciones posibles. Este rango se describe como 80% - 120% de
la concentracin objetivo en la seccin previa de CVP.

Range: The acceptability of a range is evaluated by calculating the precision and accuracy
values for each of the pre-pared solution concentrations described previously. Although these
solutions are prepared in triplicate and the acceptance values calculated in the Precision and
Accuracy section are based on 6 measurements, the calculations provide an adequate level
of confidence in the acceptability of the measurements. If all of the five solution triplicates
yield a value of 0.95 or greater, then the range of the instrument is adequate for the
measurement.
Rango: La aceptabilidad de un rango se evala calculando los valores de precisin y
exactitud para cada una de las concentraciones preparadas descritas anteriormente.
Aunque esas soluciones son preparadas por triplicada y los valores de aceptacin
calculados en la seccin de Precisin y exactitud se basan en las seis mediciones, los
clculos proveen un adecuado nivel de confianza en la aceptabilidad de las mediciones. Si
las cinco mediciones por triplicado dan un valor de 0.95 o ms grande, entonces el rango de
los instrumentos es adecuado para la medicin.
Linearity: Typically linearity is evaluated by comparing the signal to the concentration.
However, the slope and intercept of the linear regression of that line is of little consequence
as long as it is not too vertical or too horizontal. In addition, there are a number of detection
systems in development and use that provide unique capabilities but require non-linear
relationships between signal and concentration that can be modeled. Therefore, the best
manner to assess the linearity of a system is not to evaluate the signal-response curve, but
instead to evaluate the calculated concentration-known concentration curve. This approach
provides a means to assess the entire system including sample preparation, injection,
separation, detection, and post-processing. The calculated versus know concentration curve
should be very linear, and pass through the origin. However, as random error is introduced
into the system, there is a direct effect on the R 2 value of the linear regression. This effect is
illustrated in Figure 4. This plot represents the results of a linear regression on data that
ranged from 80% to 120% at known values with a random noise of a known percentage
added. As the amount of noise is increased, the variability of the R 2 value increases and the
centers of the ranges de-crease.
Linealidad: Tpicamente la linealidad se evala comparando la seal contra la
concentracin. Sin embargo, la pendiente y el intercepto de la regresin lineal de esta lnea
es de poca importancia, siempre y cuando no sea demasiada vertical ni demasiada
horizontal. Adems, hay un nmero de sistemas de deteccin en desarrollo y uso que
proveen capacidades nicas que requieren relaciones no lineales entre la seal y la
concentracin que puedan ser modelados. Por lo tanto, la mejor manera de evaluar la
linealidad de un sistema no es evaluar la curva de seal respuesta, sino evaluar la curva
de concentracin calculada contra la concentracin conocida. Este enfoque provee un medio
para evaluar el sistema entero, incluyendo la preparacin de la muestra, inyeccin,
separacin, deteccin, y post procesamiento. La curva de la concentracin calculada contra
la concentracin conocida debe ser lineal, y pasar a travs del origen. Sin embargo, como se
introduce error aleatorio dentro del sistema, hay un efecto directo sobre el valor de la R de
la regresin lineal. Este efecto se ilustra en la figura 4. Esta grfica representa los resultados
de una regresin lineal sobre los datos que van desde 80% a 120% en los valores conocidos
con un ruido aleatorio de un porcentaje conocido adicionado. A medida que aumenta la
cantidad de ruido, la variabilidad de los valores de R aumenta y los centros de los rangos

disminuyen.
Viewed another way, the error captured as the % RSD of the data when compared to the
square
of the residuals indicates a strong relationship (see Figure 5). This plot suggests that
a R2 value of greater than 0.994 and 0.990 would de-scribe an acceptable procedure for
98%102% and 97%103% acceptance ranges, respectively.
Visto de otra manera, el error capturado como el RSD% de los datos en comparacin con
el cuadrado de los residuos indica una relacin fuerte (vase la figura 5). Este grfico
sugiere que un valor R2 mayor que 0.994 y 0.990 describiran un procedimiento aceptable
para rangos de aceptacin de 98% -102% y 97% -103%, respectivamente.
In summary, it is clear that the precision and accuracy of an analytical procedure are
pivotal to defining the acceptability of a procedure. The specificity, linearity, and range are
also necessary that ensure the results of a procedure having acceptable precision and
accuracy will provide a meaningful approximation of the true value of an unknown sample.
When taken together, it is possible to describe an acceptable procedure using measures
that are in-dependent of chromatographic figures of merit typically used to describe a
procedure.
En resumen, est claro que la precisin y exactitud de un procedimiento analtico son
fundamentales para definir la aceptabilidad de un procedimiento. La especificidad, linealidad,
y rango tambin son necesarios para asegurar los resultados de un procedimiento teniendo
una precisin y exactitud aceptables proporcionar una aproximacin significativa del valor
verdadero de una muestra desconocida. Cuando se toman juntos, es posible describir un
procedimiento aceptable usando mediciones que son independientes de figuras
cromatogrficas de mrito usadas tpicamente para describir un procedimiento.
Chromatographic Analysis of Impurities
Anlisis cromatogrfico de impurezas
Organic impurities in drug substances are chemical species that should not be present. Their
presence may pose a health risk or may simply indicate a lack of quality. The acceptance
criteria for individual impurities are evaluated by the regulatory agencies prior to the
acceptance of a drug product for use in humans. Impurities are evaluated for safety and
those that show toxicity or have the potential to be a health risk are termed toxic impurities
and are specifically limited to low levels by the regulatory agency. Those organic impurities
that are not toxic at expected levels represent quality issues alone. International standard
setting groups have determined that non-toxic impurities present at less than 0.10% need not
be quantified and those of less than 0.05% may be ignored. Individual regulatory agencies
may lower these limits to better represent the drug substance being approved, but for a
public standard, the levels selected by the international body form an acceptable impurity
level. The acceptability of a procedure to evaluate non-toxic impurities in a drug substance is
directly linked to the CVPs defined by general chapter Validation of Compendial Procedures
1225. The validation chapter subdivides impurity procedures into those used in a semiquantitative limit test and those intended to be quantitative. The requirements for each are
significantly different; however, the requirements described for a limit test are insufficient for
the determination of acceptable limit tests. The means to demonstrate the acceptable limit
test are included in the following Chromatographic Limit Tests subsection. Fortunately,

chromatography is typically used in a quantitative mode, and the validation parameters


described in the validation chapter are a good indicator of those necessary to determine an
acceptable quantitative impurity procedure. The parameters and the performance
characteristics necessary to demonstrate acceptability are also included in the following
subsection.
Las impurezas orgnicas en frmacos son especies qumicas que no deberan estar
presentes. Su presencia puede suponer un riesgo para la salud o puede simplemente indicar
una falta de calidad. Los criterios de aceptacin para las impurezas individuales son
evaluados por las agencias regulatorias antes de aceptar un producto farmacutico para su
uso en seres humanos. Las impurezas son evaluadas por seguridad y las que presenten
toxicidad o tienen el potencial de ser un riesgo para la salud se denominan impurezas
txicas y son especficamente limitadas a niveles bajos por las agencias regulatorias. Las
impurezas que no son txicas en los niveles esperados solo representan problemas de
calidad. Estndares internacionales establecidos por grupos han determinado que las
impurezas no txicas presentes a menos de 0.10% necesitan ser cuantificadas y las de
menos de 0.05% pueden ignorarse. Las agencias regulatorias individuales pueden reducir
estos lmites para representar mejor el frmaco que est siendo aprobada, pero para un
pblico estndar, los niveles seleccionados por el cuerpo internacional forman un nivel de
impureza aceptable. La aceptabilidad de un procedimiento para evaluar las impurezas no
txicas en un frmaco est directamente relacionado a las CVPs definidas por el captulo
general de Validacin de mtodos compendiales <1225>. El captulo de validacin se
subdivide en procedimientos para impureza en las que se utilizan pruebas lmite semicuantitativas y los destinados a ser cuantitativos. Los requerimientos para cada uno son
significativamente diferentes; sin embargo, los requerimientos descritos para una prueba
lmite son insuficientes para la determinacin de pruebas lmites aceptables. Los medios
para demostrar la prueba lmite aceptable estn incluidos en la siguiente subseccin de
Pruebas Lmites Cromatogrficas. Afortunadamente, la cromatografa se utiliza tpicamente
en un modo cuantitativo y los parmetros de validacin descritos en el captulo de validacin
son un buen indicador de lo necesario para determinar un procedimiento cuantitativo de
impureza aceptable. Los parmetros y las caractersticas de desempeo necesarias para
demostrar la aceptabilidad tambin estn incluidas en la siguiente subseccin.

Figure 5. Relationship Between % RSD and R2.

CHROMATOGRAPHIC LIMIT TESTS


PRUEBAS LMITES CROMATOGRFICAS
The CVP necessary to validate a limit test procedure include precision, specificity, and limit
of detection (LOD). The PPM for LOD also provides information about that acceptability of the
accuracy of the procedure for a limit test. The CVP for a limit test must answer the following
questions: (1) Will this procedure consistently provide the correct pass/fail decision for the
specific impurity being evaluated? and (2) What is the smallest change in concentration
between a passing and a failing result? The answer to the first question requires knowledge
of the precision and specificity. The answer to the second question requires knowledge of the
LOD and accuracy of the measurement. However, the accuracy of a limit test and the LOD
can be determined using the same PPM and therefore is only described as the LOD for the
purposes of this discussion.
El CVP necesario para validar un procedimiento de prueba lmite incluye precisin,
especificidad, y lmite de deteccin (LOD). El PPM para LOD tambin provee informacin
acerca de la aceptabilidad de la exactitud del procedimiento para una prueba lmite. El CVP
para una prueba lmite debe contestar las siguientes preguntas: (1) Este procedimiento
proveer consistentemente la decisin correcta de pasa/falla para la impureza que est
siendo evaluada? Y (2) Cul es el cambio ms pequeo en la concentracin entre un
resultado que pasa y uno que falla? La respuesta a la primera pregunta requiere
conocimiento la precisin y especificidad. La respuesta a la segunda pregunta requiere
conocimiento del LOD y exactitud de la medida. Sin embargo, la exactitud de una prueba
lmite y el LOD pueden determinarse usando el mismo PPM y por lo tanto slo se describe
como el LOD para los propsitos de esta discusin.
Precision: Unlike the analysis of an analyte that is a major constituent in a drug substance,
the evaluation of minor components of indeterminate concentration creates complications for

determining the acceptability of a procedure. The major complication concerns the ability of
the detection systems to differentiate a measurand from background noise. The ability to
differentiate is determined through measurement of the LOD, but the conclusion that a
procedure with sufficient LOD has the differentiating power capable of presenting a true result
is unfounded. Instead, it is important to examine the precision of the measurement. The
relationship between the analytical concentration and the acceptable level of variability was
extensively explored by William Horowitz in the 1980s. He found that as the content of the
measurand decreases, the amount of variability from measurement to measurement
increases, regardless of the procedure used. Through the examination of a large body of
data, he developed an empirical relationship for laboratory-to-laboratory reproducibility. The
most common form of that relationship is:
Precisin: A diferencia del anlisis de un analito que es un constituyente principal en un
frmaco, la evaluacin de los componentes menores de concentracin indeterminada crea
complicaciones para determinar la aceptabilidad de un procedimiento. La principal
complicacin se refiere a la capacidad de los sistemas de deteccin para diferenciar un
mesurando del ruido de fondo. La capacidad de diferenciarse se determina mediante la
medicin de la LOD, pero la conclusin de que un procedimiento con suficiente LOD tiene el
poder diferenciador capaz de presentar un resultado verdadero es infundada. En cambio, es
importante examinar la precisin de la medicin. La relacin entre la concentracin analtica
y el nivel aceptable de variabilidad fue ampliamente explorada por William Horwitz en la
dcada de 1980. Se encontr que a medida que el contenido de la magnitud a medir
disminuye, la cantidad de variabilidad de medicin a medicin aumenta, independientemente
del procedimiento utilizado. A travs del examen de una gran cantidad de datos, desarroll
una relacin emprica para la reproducibilidad entre laboratorios. La forma ms comn de
esa relacin es:
Predicted % RSD = 2 (1 0.5 log C)
where C is the concentration as a dimensionless fraction (see Table 1).
Donde C es la concentracin como una fraccin adimensional (ver Tabla 1).
When this equation is extended to concentrations of 100 ppb (100 ng/g) or lower, the
relationship becomes constant. This observation was published by Thompson, et.al. , leading
to the Horowitz-Thompson equation used by the Association of Official Analytical Chemists
(AOAC) and by the Codex Alimentarius to describe acceptable procedures. This relationship
is typically called the Horowitz ratio or HORRAT in these publications. Subsequently, Massart
showed that the Horowitz ratio appears to be approximately twice that found in the evaluation
of repeatability. The Horowitz relationship is plotted in Figure 6 for reproducibility and
repeatability.
Cuando la ecuacin se extiende a concentraciones de 100 ppb (100 ng/g) o ms bajas, la
relacin llega a ser constante. Esta observacin fue publicada por Thompson, et al. dejando
la ecuacin Horwitz-Thompson usada por la Asociacin de Qumicos Analticos Oficiales
(AOAC, por Association of Official Analytical Chemists) y por el Codex Alimentarius para
describir procedimientos aceptables. Esta relacin es llamada tpicamente la relacin Horwitz
o HORRAT, en estas publicaciones. Subsecuentemente, Massart mostr que la relacin
Horwitz parece ser aproximadamente dos veces que la encontrada en la evaluacin de

Repetibilidad. La relacin Horwitz est graficada en la figura 6 para reproducibilidad y


Repetibilidad.
The recommended procedure for specificity is the evaluation of replicates of spiked
standards. This is considered a repeatability study, but for the purpose of defining the PPAC
for a limit test, the use of the Horowitz-Thompson Reproducibility factor is more appropriate
as it allows a larger degree of variability. For ease of use, Table 1 includes com-mon
concentrations, associated fractions, the Horowitz-Massart repeatability value, and the
Horowitz-Thompson reproducibility value.
El procedimiento recomendado para la especificidad es la evaluacin de rplicas de
estndares adicionados. Este se considera un estudio de Repetibilidad, pero para el
propsito de definicin de PPAC para una prueba lmite, el uso del factor de reproducibilidad
Horwitz-Thompson es ms apropiado ya que permite un mayor grado de variabilidad. Para
facilitar su uso, la tabla incluye las concentraciones ms comunes, fracciones asociadas, el
valor de Repetibilidad de Horwitz-Massart, y el valor de reproducibilidad de HorwitzThompson.
Specificity: The specificity of a limit procedure is best stated in general chapter Validation of
Compendial Procedures 1225 as the ability to assess unequivocally the analyte in the
presence of components that may be expected to be present, including other specified
impurities, the parent compound, counter ions, solvent fronts, and matrix components. For
chromatographic procedures, such as for assays, the resolution provides the best approach
PPM for specificity. The rationale for the specificity PPAC is described in the Assay section.
However, the basis for the PPAC is illustrated in Figure 3, but the figure presents the error in
the calculation of major component caused by co-elution with a minor component. In the
case of Impurities testing, co-eluting species will often be of equal or greater concentration
than the impurity of interest (measurand), therefore causing an unresolved peak to be overestimated. However, from an acceptability perspective a false-positive result is preferable to
a false negative. Therefore, the PPAC of a resolution of 1. 5 is acceptable. However, there
are times that a resolution of 1.5 cannot be achieved. In these cases, a complete spike and
recovery study or an orthogonal procedure will need to be completed or used, respectively.
The PPAC for these studies is the requirement to meet the previously described precision
requirements of each of the specified impurities.

Especificidad: La especificidad de un procedimiento lmite est bien declarado en el


captulo general de Validacin de Mtodos Compendiales <1225> como la habilidad de
evaluar inequvocamente el analito en presencia de componentes que se espera puedan
estar presentes, incluyendo otras impurezas especificadas, el compuesto principal,
contraiones, frentes de solventes, y componentes de la matriz. Para procedimientos
cromatogrficos, tal como para ensayos, la resolucin provee el mejor enfoque para
especificidad PPM. La razn de la especificidad PPAC se describe en la seccin de Ensayo.
Sin embargo, las bases para el PPAC se ilustran en la figura 3, pero la figura presenta el
error en el clculo del componente principal causado por la coelucin de un componente
menor. En el caso de pruebas de impurezas, las especies coeluyentes frecuentemente sern
de concentraciones iguales o ms grandes que la impureza de inters (mesurando), por lo
tanto, causando un pico sin resolver a estar sobre estimado. Sin embargo, desde una
perspectiva de aceptabilidad, un resultado falso-positivo es preferible a un falso negativo.
Por lo tanto, la PPAC de una resolucin de 1.5 es aceptable. Sin embargo, algunas veces no
se pude conseguir una resolucin de 1.5. En estos casos, un estudio completo de adicin y
recobro o un procedimiento ortogonal tendrn que ser completados o usados,
respectivamente. El PPAC para estos estudios es el requisito de cumplir los requerimientos
previamente descritos de precisin de cada una de las impurezas especificadas.

Figure 6.

Table 1. Horowitz-Thompson Values

Concentration of Concentration of
Analyte
Analyte
(%)
(ppm)
100%

1%
10,000 ppm
0.1%
1000 ppm
0.05%
500 ppm
0.01%
100 ppm
0.001%
10 ppm
0.0001%
1 ppm
0.00001%
100 ppb
<0.00001%
<100 ppb

Concentration
with w/w Units
1000 g/g
10 mg/g
1 mg/g
500 g/g
100 g/g
10 g/g
1 g/g
0.1 g/g
<0.1 g/g

HorowitzHorowitz-Massart
Thompson
Repeatability
Reproducibility
Concentration
Value
Value
Fraction
(RSD)
(RSD)
1.0
1%
2%
0.01
2%
4%
0.001
2.8%
5.7%
0.0005
3%
6%
0.0001
4%
8%
0.00001
5.7%
11%
0.000001
8%
16%
0.0000001
11%
22%
<0.0000001
11%
22%

Limit of detection: The LOD is a PPM that is intended to assure that a procedure is
capable of detecting an impurity if it is present. There is agreement in the literature that the

best way to determine the LOD is through evaluating serial dilutions until a peak is no longer
detected. This is often a long and tedious process that yields a definitive answer.
However, too often analysts fall back on the 3 times noise rule of thumb that often obtains
results similar to the serial dilution approach. However, for a limit test, neither of these
approaches is optimal. Instead it is important to know that a procedure can differentiate
between a passing and a failing result. The interval between passing and failing must be
linked to the capabilities of the procedure. The best measure of the capability is the precision
of the measure. The PPAC for precision has been defined by the Horowitz equation. To
determine if the procedure has sufficient resolving power to determine whether a procedures
passes or fails, it is necessary to first demonstrate that the peak obtained from a spiked
measurand yields a peak area equal to or greater than the Standard solution at the limit.
Then a solution that has an x% lower than the limit is measured. The x% is defined by the
Horowitz equation. This solution must give a passing result, thereby demonstrating an
acceptable level of detection and an acceptable accuracy of that determination.
Lmite de deteccin: El LOD es un PPM que est destinado a asegurar que un procedimiento
es capaz de detectar si una impureza est presente. Hay un acuerdo en la literatura que el
mejor camino para determinar el LOD es a travs de la evaluacin de una serie de diluciones
hasta que el pico ya no sea detectado. Este frecuentemente es un proceso largo y tedioso
que dar una respuesta definitiva.
Sin embargo, frecuentemente los analistas recurren a la regla de tres veces el ruido que a
menudo obtiene resultados similares al enfoque de dilucin en serie. En cambio, es
importante saber que un procedimiento puede diferenciar entre un resultado que pasa y uno
que falla. El intervalo entre pasa y falla debe estar vinculada a la capacidad del
procedimiento. La mejor medida de la capacidades la precisin de la medida. El PPAC para
la precisin ha sido definido por la ecuacin Horwitz. Para determinar si el procedimiento
tiene suficiente poder de resolver para determinar si un procedimiento pasa o falla, es
necesario primero demostrar que el pico obtenido de una serie de mesurandos adicionados
produce un rea de pico igual o ms grande que la solucin estndar en el lmite. Entonces
se mide una solucin que tiene una x% ms baja que el lmite. La x% se define por la
ecuacin de Horwitz. Esta solucin debe dar un resultado de pasa demostrando un nivel
aceptable de deteccin y exactitud de esta determinacin.
CHROMATOGRAPHIC QUANTITATIVE TESTS
PRUEBAS CROMATOGRFICAS CUANTITATIVAS
Many of the considerations for the CVP described in the Chromatographic Limit Tests
section also apply to the quantitative test. However, due to the need to provide a specific
numerical content of the impurity (measurand) in an article (drug substance or product), a
more exhaustive evaluation of accuracy, precision, and linearity is necessary.
Muchas de las consideraciones para el CVP descritas en la seccin de Pruebas Lmites
Cromatogrficas tambin aplican para las pruebas cuantitativas. Sin embargo, debido a la
necesidad de proveer un contenido especfico numrico de la impureza (mesurando) e un
artculo (frmaco o medicamento), es necesaria una evaluacin ms exhaustiva de
exactitud, precisin y linealidad.

Accuracy: The accuracy of a procedure is defined as the ability to obtain the true value for
a known measurement. In the case of an impurity measurement, like that for a content assay,
the precision and accuracy are very closely related. As the concentration of the measurand
decreases in relation to the concentration of the major component, the ability to accurately
and precisely measure the impurity also decreases as described by the Horowitz equation.
Generally speaking, the accuracy of a procedure is linked to systematic error of a
measurement. The systematic error is independent of the number of analyses and is
generally fixed or varies in a predictable manner. The systematic error so described is also
called the systematic bias. The evaluation of bias is best completed using spike recovery
studies over the range of values that a measurand is expected to be present. The accuracy
or bias of a measurement should not be described by the precision of that measurement, but
should be negligible. However, the term negligible has little meaning without a frame of
reference. For the determination of an acceptable procedure, negligible can be defined as
having a bias that is smaller than the acceptable precision of a measurement. Once again,
the Horowitz/Massart repeatability value describes the acceptable precision relative to the
relative concentration of the measurand.
Exactitud: La Exactitud de un procedimiento se define por la habilididad de obtener el valor
verdadero para una medida conocida. En el caso de una impureza medida, como la de un
ensayo de contenido, la precisin y exactitud estn cercanamente relacionadas. Como la
concentracin del mesurando decrece en relacin a la concentracin del componente
principal, la habilidad de medir exacta y precisamente la impureza tambin decrece como se
describe en la ecuacin de Horwitz. Generalmente hablando, la exactitud de un
procedimiento est ligado a errores sistemticos de una medicin. El error sistemtico es
independiente del nmero de anlisis y est generalmente establecido o vara de una
manera predecible. El error sistemtico as descrito es tambin llamado sesgo sistemtico.
La evaluacin del sesgo es mejor completado usando estudios de recobro adicionado sobre
el rango de valores que se espera est presente el mesurando. La exactitud o sesgo de
una medida no debe ser descrita por la precisin de esta medida, pero debe ser
insignificante. Sin embargo, el trmino insignificante tiene poco sentido sin un marco de
referencia. Para la determinacin de un procedimiento aceptable, insignificante puede
definirse como que tiene un sesgo que es ms pequeo que la precisin aceptable de una
medida. Una vez ms, el valor de Repetibilidad Horwitz/Massart describe la precisin
aceptable relativa a la concentracin relativa del mesurando.
Precision: The precision of a measurement can be split into three different types:
repeatability, intermediate precision, and reproducibility. The first evaluates instrumental and
sample preparation sources of variability, the second examines variability caused by
deliberate changes to the measurement environment, and the third examines the variability
typically found through interlaboratory studies. In the determination of an acceptable
procedure an understanding of all sources of variability does not need to be individually
determined. Instead it is possible to model the types of variability likely to be encountered in
reproducibility through the deliberate changes from the intermediate precision studies.
Precisin: La precisin de la medicin se puede dividir en tres tipos diferentes: repetibilidad,
precisin intermedia y reproducibilidad. La primera evala fuentes de variabilidad de
preparacin de la muestra e instrumentales, el segundo examina la variabilidad causada por
cambios deliberados en el entorno de medicin, y de la tercera examina la variabilidad
normalmente encontrado a travs de estudios entre laboratorios. En la determinacin de un
procedimiento aceptable no necesita determinarse individualmente la comprensin de todas

las fuentes de variabilidad. En cambio, es posible modelar los tipos de variabilidad que es
probable encontrar en la reproducibilidad a travs de los cambios deliberados de los
estudios de precisin intermedia.
RepeatabilityThe repeatability portion of a quantitative procedure validation is
conducted by preparing six spiked sample solutions, each containing one or more
of the impurities of interest at the analytical significant concentration. The relative
standard deviation of these measurements is then compared to the HorowitzMassart value appropriate for the concentration of the measurand(s).
Repetibilidad-La parte de repeticin de un procedimiento de validacin cuantitativa
se lleva a cabo mediante la preparacin de seis soluciones de muestra
adicionadas, cada uno con una o ms de las impurezas de inters en la
concentracin significativa analtica. La desviacin estndar relativa de estas
mediciones se compara entonces con el valor apropiado Horowitz-Massart para la
concentracin del mesurando.
Where it is not possible to spike the analyte with a standard for the measurand,
then the use of a retention time and relative response factor can be used. Although
this approach is not optimal, it may be the only way to evaluate unstable or
transient degradation products. Alternatively, a reference standard with the critical
impurities already present of developed in situ could be used. The knowledge of
the actual concentration of these impurities is impaired, but the materials could be
used to complete the validation of the procedure. Wherever possible, a pure
standard of the degradation product or process impurity is preferred.
Donde no sea posible adicionar el analito con un estndar para el mesurando,
entonces se puede usar el tiempo de retencin y el factor de respuesta relativa.
Aunque este enfoque no es el ptimo, puede ser la nica manera de evaluar
productos de degradacin inestables o transitorios. Alternativamente, se puede
usar un estndar de referencia con las impurezas crticas presentes o
desarrolladas in situ.
El conocimiento de la concentracin actual de estas impurezas se ve afectada,
pero los materiales se podran utilizar para completar la validacin del
procedimiento. Siempre que sea posible, se prefiere un estndar puro del
producto de degradacin o impureza del proceso.
Intermediate precisionThe evaluation of the intermediate precision may be
determined by repeating the Repeatability measurements previously described
after a controlled deliberate change is made to the testing environment. The types
of changes that are most useful for the determination of an acceptable procedure
include different days, different instrumentation, different analysts, and using
different instrumental conditions. The first three are particularly useful because
they link the variability to the Horowitz-Thompson equation. The evaluation of
variability caused by all four specified conditions is not necessary because the
information provided by more than one condition does not generally provide any
additional information. Therefore, the analyst should determine which conditions to
be pursued. The result of the two sets of data (this should be 12 individual
measurements) should be compared to the Horowitz ratio appropriate for the
concentration of the measurement(s).
Precisin Intermedia La evaluacin de la precisin intermedia se puede
determinar mediante la repeticin de las mediciones de Repetibilidad descritas
anteriormente despus de un cambio deliberado controlado en el entorno de
pruebas. Los tipos de cambio que son ms tiles para la determinacin de un
procedimiento aceptable incluye diferentes das, diferentes instrumentos,

diferentes analistas y usando diferentes condiciones del instrumento. Las


primeras tres son particularmente tiles debido a que estn vinculadas a la
ecuacin de variabilidad Horwitz-Thompson. La evaluacin de la variabilidad
causada por las cuatro condiciones especificadas no es necesario debido a que la
informacin proporcionada por ms de una condicin generalmente no
proporciona ninguna informacin adicional. Por lo tanto, el analista debe
determinara cuales condiciones debe de perseguir. El resultado de las dos series
de datos (estas deben ser 12 mediciones individuales) se deben de comparar con
la relacin Horwitz apropiada para la concentracin de la(s) medida(s)

Specificity: The requirements of the specificity in a quantitative procedure are the same as
those described above for a limit test.
Especificidad: Los requerimientos de la especificidad en un procedimiento cuantitativo son
las mismas descritas para una prueba lmite.
Linearity: The linearity of the procedure is intended to assure the analyst that the procedure
being validated is capable of determining an accurate and precise quantity for the measurand
over the range that a typical unknown measurement will be made. The accuracy and
precision requirements described for a quantitative impurity test also provides this assurance.
By determining the precision at several points across the analytical concentration range
appropriate to the measurand, the need for a separate linearity requirement is eliminated.
Linealidad: La linealidad de un procedimiento est destinado para asegurar al analista que
el procedimiento que est siendo validado es capaz de determinar una cantidad exacta y
precisa para el mesurando sobre el rango que se realizar en una medicin desconocida
tpica. Los requerimientos de exactitud y precisin descritos para una prueba de impureza
cuantitativa tambin provee esta seguridad. Mediante la determinacin de la precisin en
varios puntos a travs del rango de la concentracin analtica apropiada para el mesurando,
se elimina la necesidad de un requerimiento separado de linealidad.
Limit of quantification and range: The limit of quantification and the range are values that
are evaluated to ensure that the analytical procedure is appropriate for the evaluation of a
measurand at an unknown value. In the case of a compendial procedure, the value of the
measurand is known before a procedure is validated. Typically, an impurity procedure will
define the maximum concentration that an impurity may be present in a sample. By
completing the accuracy requirement, the analyst knows that the procedure is capable of
quantifying the measurand at half of the maxi-mum acceptable value for the impurity. The
accuracy requirement will also ensure that a procedure will provide acceptable results at
twice the maximum acceptable concentration of the impurity. Successful completion of the
accuracy requirements will provide sufficient confidence in the procedures adequacy, and
therefore no additional evaluation of these characteristics is required to define an acceptable
procedure.
Lmite de cuantificacin y rango: El lmite de cuantificacin y el rango son los valores que
se evalan para asegurar que el procedimiento de anlisis es adecuado para la evaluacin
de una magnitud a medir en un valor desconocido. En el caso de un procedimiento
compendial, el valor de la magnitud a medir se conoce antes de validar un procedimiento.
Tpicamente, un procedimiento de impureza definir la concentracin mxima que una
impureza puede estar presente en una muestra. Al completar el requisito de precisin, el

analista sabe que el procedimiento es capaz de cuantificar la magnitud a medir a la mitad del
valor mximo aceptable para la impureza. El requisito de exactitud tambin se asegurar de
que un procedimiento proveer resultados aceptables al doble de la concentracin mxima
aceptable de la impureza. Completar con xito los requisitos de precisin proporcionar
suficiente confianza en la adecuacin del procedimiento, y por lo tanto no se requiere una
evaluacin adicional de estas caractersticas para definir un procedimiento aceptable
The Meaning of Acceptability
Up to this point, this document has focused on describing an acceptable procedure from a
purely empirical and approachable manner. To that end, the CVPs have been defined and
the performance criteria for each of these CVPs has been described. However, the
fundamental question of the adequacy of the CDP has yet to be discussed. Comprehensive
descriptions of the types of equivalence should be considered when comparing an analytical
procedure with a compendial procedure. The first, and in many ways most appropriate,
approach is that of an acceptable procedure. This is a procedure that with pre-defined
performance criteria that describe a procedure adequate to achieve an approximation of the
true value of an unknown without previously defining the procedure itself.
El significado de la aceptabilidad
Hasta este punto, este documento se ha centrado en la descripcin de un procedimiento
aceptable de una manera puramente emprica y accesible. A tal fin, los CVP han sido
definidos y han sido descritos los criterios de desempeo para cada uno de estos CVP. Sin
embargo, la cuestin fundamental de la adecuacin del CDP an no se ha discutido.
Descripciones completas de los tipos de equivalencia deben ser consideradas cuando se
compara un procedimiento analtico con un procedimiento compendial. El primer enfoque, y
en muchos aspectos el ms apropiado, es el de un "procedimiento aceptable". Este es un
procedimiento que con criterios de desempeo pre-definidos que describen un
procedimiento adecuado para lograr una aproximacin del valor real de un desconocido sin
definir previamente el procedimiento en s.

Looking at the criteria previously described, it should be clear to a chromatographer that


any procedure meeting the PC described herein will provide adequate assurance that the
procedure under question is appropriate. Therefore, any procedure that meets these criteria
should be considered to be equivalent or better than the Standard procedure. Where a
procedure is equivalent to the Standard procedure (or acceptable), then according to the
General Notices of USPNF, that procedure may be used as an alternative procedure without
the need to actively compare these procedures.
En cuanto a los criterios descritos anteriormente, debe quedar claro a un cromatografista
de que cualquier procedimiento que cumpla el PC descrito en este documento permite
garantizar que el procedimiento previsto en cuestin es apropiado. Por lo tanto, cualquier
procedimiento que cumpla con estos criterios debe ser considerado para ser equivalente o
mejor que el procedimiento estndar. Cuando un procedimiento es equivalente al
procedimiento estndar (o aceptable), entonces, de acuerdo con los avisos generales de
USP-NF, este procedimiento se puede usar como un procedimiento alternativo sin la
necesidad de comparar activamente estos procedimientos.