Encefalopata Heptica por Hiperamonemia

BIOQUMICA
Introduccin

Coma heptico, encefalopata heptica o portal trata de definir aquellas manifes

taciones encefalopticas REVERSIBLES (sndrome neuropsiquitrico) que se origina
n en una disfuncin del hgado.
Primaria: falla hepatocelular Secundaria: trastorno circulatorio (shunt port
osistemico)

Los elementos fundamentales parecen ser las toxinas provenientes del intestino q
ue pasan a la circulacin general. El principal factor es el amonaco; sin embar
go, 10-20% de los pacientes con encefalopata heptica tienen niveles sanguneos
normales de amonaco, lo que sugiere que no es el nico mecanismo responsable.
Encefalopata Heptica: Clasificacin
La
encefalopata heptica se puede clasificar en:
AGUDA: es la que podemos encontrar en
pacientes expuestos a sustancias txicas o que presentan una afeccin viral del
hgado con la forma fulminante de la hepatitis. CRONICA: es la forma que se enc
uentra con mayor frecuencia y es la que corresponde a pacientes con alguna enfer
medad heptica crnica o con derivacin portocava quirrgica sin enfermedad hep
tica.
Encefalopata Heptica: Otras Clasificaciones
Enfermedad cerebral progresiva crnica: es un cuadro de poca frecuencia, la cual
posee aspectos de una enfermedad degenerativa, pero cuya base es una enfermedad
del hgado, que puede ser: cirrosis heptica alcohlica o enfermedad de Wilson.
Encefalopata secundaria a trasplante heptico: Es un cuadro que se presenta
despus de un trasplante, total o parcial, del hgado. Encefalopata subclnic
a: es un cuadro consistente en la deteccin de dficits neuropsicolgicos en pac
ientes sin alteraciones en la exploracin neurolgica rutinaria.
Encefalopata Heptica: Hiptesis

En los ltimos 30 aos se han creado varias hiptesis sobre la gnesis de la enc
efalopata heptica pero solo 2 se han podido estudiar a fondo:
Depsito de Manganeso: se piensa que el depsito
de manganeso en los ganglios basales y en algunos sitios de la corteza, pudiera
desempear un rol en la gnesis de la encefalopata. Presencia de Amonio: se ba
sa en los experimentos realizados con animales, a los cuales se les alimentaba c
on protenas por medio de una fistula porto-cava. El experimento terminaba en un
cuadro de encefalopata heptica.
Aminocidos y Protenas

A diferencia de los CH y Lpidos, las protenas no se almacenan en el cuerpo, po

r lo tanto la fuente principal de aminocidos es la dieta y la sntesis de novo
. Pero si un aminocido rebasa las necesidades biosintticas, ste es destruido
y eliminado de la siguiente manera:
Primera Fase del Catabolismo (transaminacin y
desaminacin oxidativa)
Formacin del amonio Urea* Formacin del cetocido alfa correspondiente
Segunda Fase del Catabolismo Los esqueletos de C de los cetocidos alfa son u
sados para producir energa en las vas metablicas produciendo CO2, Agua, Gluco
sa, cidos Grasos o Cuerpos Cetnicos .
Aminocidos y Protenas: Dieta
El nitrgeno ingresa al cuerpo por medio de la alimentacin, especialmente de la
s PROTENAS que se encuentran en sta. Las protenas ingresan en el bolo aliment
icio y despus pasan al quimo; pero son muy grandes para ser absorbidas por el i
ntestino. Por tal motivo las protenas deben HIDROLIZARSE hasta sus aminocidos
constitutivos por medio de enzimas provenientes de:
Estmago
HCl no hidroliza las protenas Pepsingeno proenzima

Pncreas
Enzimas Especficas (tripsinogeno tripsina) Liberacin y activacin de Cimg
enos por Hormonas
(colecistocinina y secretina)
Intestino Delgado
Aminopeptidasa
exopeptidasa
 Una
vez en el intestino, las clulas epiteliales absorben aminocidos y dipptidos.
Estos ltimos se hidrolizan en el citosol de dichas clulas. Despus los amino
cidos son liberados en el sistema porta para entrar al HIGADO para metabolizars
e y entrar a la circulacin general por medio de 7 sistemas de transporte activo
dependientes de ATP. Una vez en la circulacin general, los aminocidos puede
n llegar a cualquier rgano (principalmente el SNC) y cumplir funciones especfi
cas.
Aminocidos: Metabolismo
Antes de entrar a la circulacin sistemica, los aminocidos llegan al hgado y u
na vez ah, los aminocidos son catabolizados dependiendo de las necesidades del
cuerpo, es decir, se remueve el grupo amino alfa (NH3) del esqueleto de carbono
. Una vez removido el grupo amino alfa, ste se puede usar para formar nuevos
compuestos (AMINAS) o para su excrecin por medio de:
Transaminacin Desaminacin Oxidativa
Aspartato AMONIO Ciclo de la Urea
 El
Amonio: origen y eliminacin
Aminocidos
amonio del cuerpo se origina de las sig. fuentes:
reacciones de aminotransferasas y deshidrogenasa de glutamato Glutamina hidrli
sis Bacterias intestino (ureasa bacteriana) Aminas hormonas y neurotransmisore
s Purinas y Pirimidinas
 El
amonio es producido en los tejidos constantemente pero su presencia en la circul
acin general es muy baja. Esto se debe a 2 cosas:
Eliminacin heptica Urea* Formacin de glutamina Depsito no txico Glutama
to + Amonio (El glutamato es un aminocido capaz de soportar 2 molculas de amon
iaco)
Cuando
las cantidades de amonio exceden la capacidad del ciclo heptico para procesarla
s, el cuerpo cae en HIPERAMONEMIA originando mltiples alteraciones, principalme
nte en el SNC.
Amonio: Neurotoxicidad
El
amonio es muy toxico para el SNC y puede causar una encefalopata heptica de la
cual se hablar ms adelante. En nios con dficit de enzimas del ciclo de Kr
ebs, se produce encefalopata por acumulacin de amonio, al igual que en la infe
ccin urinaria por bacterias productoras de ureasa.
 En
estados normales, el leve exceso de amonio es eliminado por la formacin de glut
amina (amonio + glutamato) en el SNC; pero cuando los niveles de amonio aumentan
demasiado las reservas de alfacetoglutarato (molcula precursora de glutamato)
se pueden agotar ocasionando una inhibicin en el ciclo de ATC (KREBS); esto a s
u vez da origen a la acumulacin de amonio, altamente txico para el SNC.
Aminocidos: Metabolismo en el SNC

Para que el amonio llegue al cerebro debe atravesar la barrera hematoenceflica.

La mayor parte del amonio en el plasma se encuentra como in (NH4). Para pasar
al cerebro debe cambiar al estado gaseoso (NH3), paso que depende muy estrictame
nte del pH extracelular de los pacientes quienes, habitualmente, y por mecanismo
s no muy bien conocidos, presentan una ALCALOSIS respiratoria, en los que el amo
nio participa estimulando directamente el centro respiratorio.
 En
el cerebro no hay produccin de urea, por lo tanto, la eliminacin de amonio se
realiza por sntesis de glutamina, siguiendo dos pasos consecutivos:
Primero: la reduccin aminativadel cido
a-cetoglutrico, que lleva a sntesis de glutamato. Segundo, la aminacin de s
te ltimo (se pueden reducir dos molculas de amonio en cada pasada).
La
glutamina puede seguir un ciclo y transformarse en a-cetoglutaramato para luego
desaminarse, transformndose nuevamente en a-cetoglutarato y comenzar de nuevo e
l ciclo.
 Todo
esto ocurre fundamentalmente en el astrocito. Estudios histoqumicos han demostr
ado que, tanto en las concentraciones de la glutamino sintetasa como en las de g
lutamato deshidrogenasa, las enzimas ms crticas en este ciclo, estn aumentada
s en los astrocitos. En resumen, la sntesis de glutamina est aumentada dentro
de los astrocitos, lo que se correlaciona con el edema cerebral.
La consecuencia de estos procesos es doble: por un lado, el sistema de sntesis
se satura y empieza a liberar glutamato produciendo desastres en los receptores;
por otro, el amonio bloquea algunos de los sistemas de transporte de glutamato,
desde el extracelular hacia el interior de las clulas. Por lo tanto los astr
ocitos como las neuronas, van dejando mayores concentraciones de amonio y amino
cidos excitatorios en el espacio extracelular (HIPERAMONEMIA). A medida que la
sntesis de amonio aumenta se produce una deplecin (consumo anormal) de ATP po
r la sntesis de glutamina, con lo que se retira un sustrato fundamental del cic
lo ctrico, hacindolo menos eficiente. Se produce, entonces, una importante FAL
LA ENERGTICA.
Hiperamonemia
La
Hiperamonemia no es una enfermedad, es un signo que indica la presencia de ciert
as anormalidades en el cuerpo. Los niveles normales de amonio en sangre es de
10-40 mol/L; aunque en ciertos casos estos niveles se pueden elevar ligeramente
pero no lo suficiente como para afectar tejidos (debido a su toxicidad), princi
palmente el SNC.
 Aumento
de los niveles de Amonio en
Sangre:
Insuficiencia heptica Insuficiencia cardaca congestiva severa Eritroblastos
is fetal Sangrado gastrointestinal, por lo general en el
tracto GI superior Enfermedades genticas del ciclo de la urea Leucemia Peric
arditis Sndrome de Reye Algunos medicamentos
Cuando una persona llega a un estado de hiperamonemia es porque el sistema de co
nversin del amonio est afectado ocasionando un estado de acidosis y mltiples
trastornos metablicos. Esta alteracin puede ser de 2 tipos:
Hereditaria trastornos genticos en el CU Adquirida enfermedades hepticas

En un estado normal todos los tejidos del cuerpo generan amoniaco (NH3) pero est
e se transforma en amonio (NH4) para mantener el equilibrio cido-bsico del cue
rpo. Despus de generarse el amonio, ste viaja hasta el hgado (en forma de glu
tamina) para ser metabolizado por el CU y ser desechado del cuerpo.
 Un
metabolismo deficiente en el CU puede causar que los niveles de amonio se eleven
por encima de 1000 mol/L y dar origen a una neurointoxicacin por amonio.
Temblor (falta de sntesis de neurotransmisores) Habla farfullante (falta de n
eurotransmisores) Somnolencia Vmito (cambios en el pH sanguneo) Edema cereb
ral (hinchazn de los astrocitos) Visin borrosa (aumento en la presin craneal
)
Hiperamonemia adquirida

Este tipo de hiperamonemia se caracteriza por la presencia de una enfermedad hep

tica como:
Hepatitis Viral Isquemia Hepatotoxicidad Cirrosis alcohlica Obstruccin bi
liar

Las dos ltimas pueden causar una circulacin colateral (no hay circulacin port
al) y ocasionar que el amonio no sea metabolizado y entre en la circulacin gene
ral en forma directa.
 Este
Hiperamonemia hereditaria
Transcarbamilasa de ornitina Carbamil fosfato sintetasa Arginosuccnico sinte
tasa Arginosuccinasa Arginasa
tipo de hiperamonemia se caracteriza por la presencia de deficiencias genticas
en las 5 enzimas del CU:
cromosoma X
Esta
deficiencia en las enzimas lleva al cuerpo a un mal metabolismo del amonio y por
lo tanto elevar sus niveles en sangre
DFICIT DE CABAMILFOSFATOSINTETASA
En el hgado la CPS se encuentra en 2 tipos: CPSI y CPSII. Un dficit en cualqui
era de estas dos puede causar la mala catalizacin en la formacin de carbamilfo
sfato a partir de NH4+, HCO3- y ATP y por lo tanto originar una hiperamonemia.
Los pacientes con esta anomala presentaran: retraso mental, distintos tipos d
e disfuncin neuropsiquitrica, intolerancia a las protenas e intoxicacin por
amoniaco, lo que provoca crisis de vmitos y estupor a los pocos das del nacimi
ento.
DFICIT DE ORNITINATRANSCARBAMILASA
Es un trastorno metablico en el que existe un dficit de ornitina-transcarbamil
asa, que cataliza la conversin de la ornitina en citrulina en presencia de carb
amilfosfato. La enfermedad se hereda de forma ligada al cromosoma X, aunque la
s hembras heterocigticas pueden tambin presentan la enfermedad. En general la
enfermedad es mucho ms grave en los varones. El varn presenta la enfermedad ya
durante el periodo neonatal, y en todos los caso muere durante dicho periodo. L
as mujeres sufren un cuadro mucho menos grave.
CITRULINEMIA
Es un trastorno metablico en el que existe un dficit de la sintetasa del cido
argininsuccnico, una enzima necesaria para la incorporacin del amonaco en el
ciclo de la urea. La concentracin en orina y sangre de citrulina es muy elev
ada. La excrecin de urea es generalmente normal, pero en esta patologa es de
bida a que la enzima alterada no consigue catalizar la reaccin correspondiente.
Sin embargo, s es capaz de actuar sobre una concentracin suficiente de sustra
to. Estos pacientes pueden padecer vmitos, letargia, convulsiones y coma, dis
funcin neuropsiquitrica e intolerancia a las protenas.
ARGININURIA
Trastorno
autosmico recesivo caracterizado por la presencia de una cantidad creciente de
arginina en la sangre como consecuencia de una deficiencia de arginasa. Sin argi
nasa, el amonio no puede ser metabolizado en urea. La deficiencia parcial puede
dar lugar a hiperamoniemia, alcalosis metablica, convulsiones, hepatomegalia, r
etraso mental y crecimiento insuficiente; la deficiencia total es fatal.
SNDROME DE REYE
El
sndrome de Reye es una enfermedad grave que se produce con mayor frecuencia en
nios menores de 10 aos. Se caracteriza por vmitos, confusiones, hepatomegalia
, somnolencia e incluso coma. La causa del agravamiento y en ciertos casos la
muerte de los pacientes, se debe al cuadro enceflico, que induce al coma, asoci
ado a la hiperamonemia con la presencia caracterstica de esteatosis heptica.
Cuadro Clnico
Las
alteraciones afectan el comportamiento, personalidad, inteligencia, neuromotrici
dad y nivel de conciencia, este ltimo define el diagnstico de la encefalopata
heptica.
Manifestaciones Clnicas

En las formas recurrentes de encefalopata portal, el edema cerebral es poco fre

cuente, pero en el cuadro de la encefalopata aguda heptica, que es la que se e
ncuentra en pacientes con hepatitis aguda fulminante o secundaria a txicos hep
ticos, el edema cerebral es predominante. Rpidamente, dentro de horas o das, e
l individuo evoluciona hacia coma; manifiesta problemas respiratorios, alteracio
nes pupilares y crisis de descerebracin o descorticacin, hasta llegar a la mue
rte, en muchos casos.
Tratamiento para el Edema Cerebral

El manejo de estos pacientes todava es muy difcil. Se han empleado muchas medi
das contra el edema cerebral, entre las que se encuentran:
Hiperventilacin (podra ser deletrea). Agentes osmticos como manitol; pue
den ser tiles como
medida de salvataje y no presentan mayores efectos deletreos. Corticoides. A
pesar de que se dice que no sirven, hay menos evidencias respecto de la utilidad
del manitol o de la hiperventilacin que de los corticoides. Hipotermia. Est
muy de moda, sobre todo en modelos experimentales, aunque los datos no son conc
luyentes.

El compromiso de conciencia y algunos tipos de movimientos anormales son algunas

de las principales manifestaciones de la encefalopata portal.
Diagnstico
La
encefalopata heptica se puede clasificar de varias formas. La clasificacin m
s clsica usada en clnica, va del grado 1 al 4 y mide compromiso de conciencia:
Grado 0, paciente vigil. Grado 1, obnubilado. Grado 2, somnoliento. Grado 3,
soporoso. Grado 4, en coma.
 Ocasionalmente
se encuentran pacientes que llegan a la consulta por un cuadro de demencia en el
que predominan las alteraciones conductuales y los trastornos de la memoria, si
n muchos defectos de lenguaje ni de gnosia, lo que los distingue de los paciente
s con Alzheimer. Adicionalmente, manifiestan un marcado sndrome cerebeloso, tem
blores, ataxia, dismetra y gran disartria (dificultad del habla)
Laboratorio

En cuanto a laboratorio, los elementos ms tiles son el amonio elevado en sangr

e arterial, la alcalosis respiratoria, que es casi regla en los pacientes con en
cefalopata heptica y que sirve mucho en el diagnstico diferencial del coma. L
os nicos estados comatosos que cursan con alcalosis respiratoria son el coma he
ptico y la sepsis por gramnegativos. En el EEG se registran ondas trifsicas: s
e trata de ondas lentas localizadas fundamentalmente en la regin anterior del c
erebro; son relativamente especficas de encefalopata portal, aunque se han enc
ontrado tambin en encefalopatas anxicas. La resonancia nuclear magntica perm
ite medir la cantidad de glutamina dentro del cerebro. Tambin est muy de moda
el anlisis espectroscpico de algunos metabolitos dentro del cerebro. Este tipo
de estudio de imgenes se est realizando en la Clnica Alemana y ha sido de ba
stante utilidad en el diagnstico diferencial entre infarto y tumor, que a veces
resulta difcil. Hay otras causas de hiperamonemia: el sndrome de Reye, que no
se ve en adultos; defectos congnitos del ciclo de la urea y drogas como la L-a
sparaginasa, y tambin el cido valproico.
Tratamiento
Reducir
la ingesta de protenas en la alimentacin. Uso de antibiticos para reducir l
a flora bacteriana en el intestino (productora de ureasa bacteriana). Medicame
ntos que contengan fenilbutirato para ayudar a la eliminacin de amonio. Trata
miento con Fenilacetato de Soido y Benzoato de Sodio intravenoso junto con Argin
ina. En casos graves, el trasplante heptico.
La base fundamental del tratamiento para la encefalopata heptica sigue siendo
la LACTULOSA. sta es un disacrido que al ser ingerido no es absorbido por la m
ucosa intestinal, y al entrar en contacto con las bacterias colnicas se transfo
rma en componentes cidos orgnicos, reduciendo as el pH intestinal. De esta ma
nera, disminuir la absorcin del amonio, y se disminuir la carga que puede lle
gar al sistema nervioso. L-Ornitina, L-Aspartato: Este compuesto aminocido es
un sustrato importante la produccin de urea y de glutamina, logrando as dismi
nuir la concentracin de amonio en cirrticos. Hemodilisis en casos graves pa
ra desechar todo tipo de toxinas del cuerpo, principalmente aquellas que tienen
N en su estructura.
Pronstico
El resultado depende de cul es el tipo de anomala del ciclo de la urea que la
persona tiene, qu tan severa es, qu tan temprano ha sido descubierta y qu tan
to se est cumpliendo la restriccin en el consumo de protena. Los bebs, a qui
enes se les diagnostica el trastorno en la primera semana de vida y que son pues
tos de inmediato en una dieta con restriccin de protenas, logran un buen desem
peo. El cumplimiento continuo de la dieta puede llevar a que se desarrolle la
inteligencia normal en la vida adulta; mientras que los episodios repetitivos a
causa del abandono de la dieta o a causa de sntomas inducidos por el estrs pu
eden llevar a que se presente inflamacin repetitiva del cerebro y dao cerebral
irreversible. Se debe esperar que situaciones mayores de estrs, como una cir
uga o un accidente, puedan ser complicadas para estos pacientes, por lo que se
requiere extremo cuidado para evitar problemas en tales perodos.
Epidimiologa
La mayora de los casos de encefalopata heptica ocurre en pacientes cirrticos
, y menos de 5% se presenta en pacientes no cirrticos. La combinacin de ence
falopata heptica y hemorragia de vas digestivas es de muy mal pronstico. L
uego del primer episodio de encefalopata heptica debida a cirrosis la superviv
encia es de 42% a un ao y de 23% a tres aos, por lo cual se debe considerar el
trasplante heptico.
Encefalopata Heptica por Hiperamonemia
BIOQUMICA
GRACIAS