mdecine/sciences 2000 ; 16 : 1045-50

Diabte de type 1 et environnement

Danile Dubois-Laforgue
Jos Timsit
D. Dubois-Laforgue : Unit de diabtologie
adulte, Service dimmunologie clinique,
Hpital Necker, 149, rue de Svres, 75015
Paris et Inserm U. 342, Hpital Saint-Vincent-de-Paul, avenue Denfert-Rochereau,
75014 Paris, France.
J. Timsit : Unit de diabtologie adulte, Service dimmunologie clinique, Hpital Necker, Paris, France.

 Le diabte de type 1 est une

maladie auto-immune dirige
contre les cellules
pancratiques survenant sur un
terrain gntique de
susceptibilit. Les mcanismes du
dclenchement de la maladie
auto-immune ne sont pas connus
mais semblent pouvoir intervenir
trs tt dans la vie. La survenue
de lhyperglycmie est prcde
dune longue phase prclinique.
Labsence de concordance
complte pour la maladie chez
les jumeaux monozygotes et
laugmentation rapide de
lincidence du diabte de type 1
suggrent que des facteurs
denvironnement peuvent
moduler les stades initiaux et
lvolution de la maladie autoimmune. 
TIRS PART
J. Timsit.

e diabte de type 1 est la

consquence dune carence
de linsulinoscrtion due
la destruction spcifique des
cellules des lots de Langerhans par un processus auto-immun
(m/s 1993, n 10, p. 1137). Le taux de
concordance pour le diabte de type
1, deux quatre fois plus lev chez
les jumeaux monozygotes que chez
les jumeaux dizygotes, indique le rle
des facteurs gntiques dans le dveloppement de la maladie.

Physiopathologie
et donnes
pidmiologiques
Le diabte de type 1 est une maladie
polygnique avec un locus majeur
situ dans la rgion HLA de classe II
(gnes DR et DQ) qui rend compte
denviron 40 % de la susceptibilit;
de nombreux autres locus ont t
suggrs mais non confirms. Chez
lhomme, comme dans les modles
animaux de diabte de type 1 spontan rat Bio Breeding (BB) et souris
non obese diabetic (NOD) le stade
clinique de la maladie (hyperglycmie chronique) est prcd dune
longue phase au cours de laquelle
des marqueurs dactivation du sys-

tme immunitaire, autoanticorps et

lymphocytes T autoractifs, sont prsents. Une insulite, infiltrat des lots
de Langerhans par des cellules mononucles, prcde la survenue du diabte. Il est classiquement admis que
lactivation du systme immunitaire
fait suite une rupture de tolrance
vis--vis dauto-antignes insulaires,
conduisant lactivation de lymphocytes Th1, mais sa cause nest pas
connue. Chez la souris NOD, au
cours de la phase pr-clinique, cette
rponse se diversifie la fois vis--vis
dpitopes diffrents du mme antigne et dantignes diffrents [1]. Des
donnes similaires ont t observes
chez les enfants ns dun parent diabtique et qui voluent vers le diabte de type 1.
Chez lhomme, le rle de lenvironnement dans la physiopathologie de
la maladie a t voqu sur des arguments indirects. Le taux de concordance pour la maladie clinique chez
les jumeaux monozygotes nest que
de 30 % 70 % [2]. Il existe de fortes
variations gographiques de lincidence annuelle du diabte de type 1 :
en Europe, lincidence varie dun facteur 10 (de 3,2/100 000 en Macdoine 41/100 000 en Finlande) [3]
et un gradient dcroissant Nord-Sud a

n 10, vol. 16, octobre 2000

1045

t dcrit. Lincidence de la maladie

augmente chez les migrants dune
rgion faible incidence vers une
zone de forte incidence [4]. Des
pidmies saisonnires et lagrgation de nouveaux cas dans des aires
gographiques restreintes ont t rapportes. Surtout lincidence annuelle
du diabte de type 1 augmente considrablement en Europe, un rythme
trs variable dun pays lautre, en
moyenne de 3,4 % par an [3]. En Finlande, pays o lincidence annuelle
est la plus leve, lincidence du diabte de type 1 a quadrupl en 40 ans.
Cette augmentation concerne particulirement les enfants de moins de
5 ans et ne peut sexpliquer par des
facteurs gntiques.
Cependant, linterprtation de ces
donnes nest ni simple ni probablement univoque. Chez lhomme, le
diabte de type 1 est une affection
dont lexpression clinique est htrogne en ce qui concerne la grande
variabilit de lge de survenue de
lhyperglycmie, son association
ventuelle dautres affections autoimmunes spcifiques dorgane, et son
caractre familial ou beaucoup plus
souvent sporadique (90 % des cas).
Les facteurs qui dterminent cette
htrognit ne sont pas connus.
La phase prclinique du diabte de
type 1 peut tre trs longue, jusqu
plus de 30 ans. Une proportion leve de jumeaux considrs comme
discordants a en fait des auto-anticorps anti-cellules dlots et dans la
population gnrale la prvalence
des marqueurs dauto-immunit anticellules dlots est suprieure celle
du diabte de type 1, ce qui suggre
lexistence de formes de la maladie
auto-immune non ou trs lentement
volutives. De mme, chez la souris
NOD, dans un mme levage, 60 %
des femelles et moins de 30 % des
mles dveloppent un diabte alors
que tous les animaux prsentent des
signes histologiques dinsulite. Dans
ce contexte, les facteurs denvironnement pourraient intervenir de faon
prcoce au stade du dclenchement
du processus auto-immun pour le
favoriser ou au contraire le bloquer,
ou plus tard, lorsque la maladie autoimmune est engage pour en moduler, positivement ou ngativement,
lagressivit. De plus, un stade tardif
de la rduction de la masse de cellules , des facteurs augmentant les

1046

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besoins en insuline via une insulinorsistance, comme par exemple une

infection, peuvent prcipiter la survenue de lhyperglycmie.
Lhistoire naturelle du diabte de type 1 est mal connue. Ltude prospective des enfants ns dun parent diabtique (situation qui correspond
moins de 5 % des cas de diabte) a
montr que lapparition des premiers
auto-anticorps (le plus souvent anticorps anti-insuline) est prcoce, dans
les deux premires annes de vie [5].
Dans ce contexte, lapparition des
auto-anticorps est particulirement
frquente chez les enfants porteurs
des gnotypes DRB1* 03/04 et 04/04.
De mme, chez les germains de
patients atteints de diabte de type 1,
lacquisition des auto-anticorps, qui
est prdictive de lvolution ultrieure
vers le diabte, est prcoce, le taux
de sroconversion tant trs faible
aprs lge de 5 7 ans. Ces donnes
suggrent que si un agent de lenvironnement est impliqu dans le
dclenchement de la maladie autoimmune son intervention est trs prcoce, ds la vie ftale ou la petite
enfance. Elles ont de fortes implications pour llaboration de stratgies
de prvention de la maladie. Cependant, il nest pas certain que ces
observations puissent tre extrapoles
aux cas sporadiques qui sont majoritaires. La cintique de la maladie
auto-immune et de la destruction des
cellules est variable. Les tudes
familiales prospectives ont tabli le
fort caractre prdictif de la prsence,
chez les apparents du premier degr
de patients atteints de diabte de type
1, des auto-anticorps anti-cellules
dlot (ICA), anti-GAD (dcarboxylase
de lacide glutamique), anti-IA-2
(tyrosine phosphatase) et anti-insuline, particulirement chez les sujets
porteurs danticorps multiples.
Cependant, chez ces sujets, il nest
pas possible de dterminer la vitesse
dvolution vers le diabte de type 1
sur la base des marqueurs immunologiques ou gntiques actuellement
disponibles [6]. Des facteurs denvironnement pourraient donc moduler
cette volution.

La piste des agents

infectieux
Les agents infectieux, en particulier
de nombreux virus, ont depuis long-

temps t incrimins dans la physiopathologie du diabte de type 1. Les

observations de diabte aigu succdant une destruction des cellules
par une infection cytopathogne restent exceptionnelles. Un authentique
diabte auto-immun est observ dans
10 % 20 % des cas de rubole
congnitale, dans un dlai de 5
25 ans. Une infection du pancras par
le virus a t montre chez certains
des sujets atteints. La survenue du
diabte pourrait tre secondaire
leffet cytopathogne direct du virus
pour les cellules et un mimtisme
molculaire entre la protine de capside et un antigne -pancratique de
52 kDa non encore identifi. Le lien
entre infection virale et diabte de
type 1 repose surtout sur des arguments pidmiologiques. En GrandeBretagne et en Sude, la distribution
des naissances des enfants diabtiques est relativement restreinte en
terme de date et de lieu, ce qui suggre le rle potentiel dinfections
prinatales [7]. Plusieurs tudes ont
rapport une association entre infections par entrovirus, plus particulirement le virus coxsackie B et la survenue ultrieure dun diabte de type
1 [8]. Les infections entrovirus au
cours de la grossesse pourraient
constituer un facteur de risque de diabte de type 1 chez lenfant. En
Sude, des IgM anti-entrovirus et/ou
lARN viral ont t recherchs au
cours du premier trimestre dans le
srum de 85 femmes dont lenfant a
dvelopp un diabte de type 1 avant
lge de 15 ans et de 172 femmes
dont les enfants nont pas dvelopp
la maladie. Le risque relatif de diabte de type 1 associ ces marqueurs dinfection est de 13 [9]. En
Finlande, o lincidence du diabte
de type 1 a augment, la prvalence
des IgG anti-entrovirus (en particulier coxsackie) chez les femmes
enceintes de la population gnrale a
diminu, ce qui pourrait augmenter le
risque dinfection chez les femmes et
leurs enfants [10]. Chez les sujets
rcemment diabtiques, les tudes de
prvalence des marqueurs srologiques dinfection par entrovirus
sont contradictoires ou dinterprtation difficile pour des raisons mthodologiques. Cependant, lARN du
virus coxsackie est dtect plus frquemment dans le plasma des enfants
prsentant un diabte de type 1 de

dcouverte rcente que dans la population gnrale [11]. De mme, une

tude prospective a montr une relation chronologique entre marqueurs
dinfection par entrovirus et sroconversion pour les anticorps anticellules dlot chez des enfants apparents du premier degr des patients
atteints de diabte de type 1 [12].
Des donnes analogues ont rcemment t obtenues en ce qui concerne
les infections rotavirus [13].
Les virus pourraient intervenir dans le
dclenchement ou la modulation du
processus auto-immun par diffrents
mcanismes possiblement intriqus.
Un effet cytopathogne direct, responsable de la libration dautoantignes insulaires squestrs (ou
cryptiques ) pourrait expliquer
lactivation de clones T quiescents,
nayant pas subi de slection thymique ngative, et le dveloppement
de lauto-immunit (figure 1). De fait,
certaines souches de virus coxsackie

B peuvent infecter les cellules

humaines et induire des anomalies
fonctionnelles et/ou la mort cellulaire
[14]. Dautres virus (par exemple le
virus de la rubole et le cytomgalovirus) ont un tropisme pour les cellules . Ce mcanisme pourrait aussi
bien dclencher la maladie autoimmune que participer la diversification et lamplification dune
rponse auto-immune dj engage.
Lexpression la surface des cellules
dantignes viraux peut galement
dclencher la rponse lymphocytaire
T comme dans le modle des souris
transgniques pour le virus SV40
[15].
Une autre hypothse fait intervenir le
concept sduisant de mimtisme
molculaire [16]. Une rponse immunitaire normale vis--vis dun antigne environnemental deviendrait
pathogne pour les cellules du fait de
lexistence dhomologies de structure
avec un antigne insulaire (figure 2).

LT
CBV

GAD

Figure 2. Mimtisme molculaire.

Linfection par le virus (ici, le virus
coxsackie, CBV) dclenche une
rponse immunitaire antivirale normale impliquant lactivation de lymphocytes T (LT) spcifiques. Des
homologies de squence entre antignes viraux et antignes de la cellule (ici la dcarboxylase de lacide
glutamique, GAD) sont responsables
dune raction croise conduisant
la destruction des cellules .

Bystander

Cytopathogne
Infection
des cellules

CBV
Cytokines
Infection
locale

LT
Ag cryptiques
LT
LT

CBV

Figure 1. Effet cytopathogne et effet bystander. Un effet cytopathogne

direct du virus (ici le virus coxsackie, CBV) sur la cellule () induit la libration dantignes insulaires normalement squestrs (Ag cryptiques). Cette
libration conduit lactivation dune rponse immunitaire normale impliquant lactivation de lymphocytes T (LT) autoractifs spcifiques de ces antignes, nayant pas subi de slection thymique ngative et antrieurement
quiescents. Cet effet pourrait engendrer le processus auto-immune ou participer son extension. Linfection locale par un virus tropisme pancratique
conduit galement la production de cytokines qui fournissent un signal
dactivation bystander des lymphocytes T autoractifs quiescents de
spcificits varies. Les cytokines peuvent galement, par un effet cytopathogne direct, induire la libration dantignes cryptiques par les cellules .
Ces mcanismes peuvent participer la diversification et lextension du
processus auto-immune.

Cette hypothse a reu un support

exprimental dans un modle de souris transgnique. Dans ce modle,
lexpression constitutive dune glycoprotine virale dans les cellules ,
dune part, et dun rcepteur T dirig
contre cet antigne sur les lymphocytes T, dautre part, ne conduit pas
la destruction des cellules . En
revanche, linfection des animaux par
le virus dclenche un diabte autoimmun du fait de lactivation normale des lymphocytes T [17]. De
multiples homologies de squence
entre des auto-antignes de la cellule
et des virus ont t rapportes
(Tableau I). Lexemple le plus tudi
a t celui de lhomologie entre la
GAD et la protine P2-C du virus
coxsackie B. Une ractivit lymphocytaire T croise a t dmontre
chez la souris, mais reste trs controverse chez lhomme et, lheure
actuelle, aucun argument formel ne
permet dimpliquer le mimtisme
molculaire dans le dclenchement
de la maladie auto-immune [16].
Un mcanisme dactivation non spcifique (bystander*) a t rcemment
* Phnomne de toxicit de proximit dcrit
sous le terme anglais de bystander effect.

n 10, vol. 16, octobre 2000

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Tableau I. Exemples de mimtisme molculaire entre agents de lenvironnement et

antignes exprims par les cellules pancratiques (liste non exhaustive).
Agent li lenvironnement
Virus coxsackie B
Rubivirus
Cytomgalovirus
P73 rtrovirus A
Rotavirus
k-casine
Albumine bovine

Antigne insulaire
GAD
Protine de 52 kDa
Protine de 38 kDa
Insuline
IA2, GAD
IA2
P69 (ABBOS)

CMV : cytomgalovirus ; BSA : albumine srique dorigine bovine.

dmontr dans un modle de souris

transgnique exprimant un clone T
diabtogne, dirig contre un antigne des cellules diffrent de la
GAD (figure 1). Chez ces souris,
linfection par le virus coxsackie B 4
induit un diabte, dont la survenue
est donc sans rapport avec le mimtisme molculaire entre le virus coxsackie B et la GAD. Le tropisme pancratique (en loccurrence pour le
pancras exocrine) du virus est une
condition ncessaire au dclenchement de la maladie. La libration
dantignes cryptiques et lactivation
locale de la rponse autoimmune par
des cytokines pro-inflammatoires
pourraient tre impliques [18]. Chez
la souris NOD, linfection par le virus
coxsackie B 4 (CBV 4) de la souris
NOD nacclre la survenue du diabte clinique que lorsque linsulite est
dj tendue. Ces donnes suggrent
que linfection par le virus coxsackie 4
ne peut dclencher la maladie mais
que linfection locale peut amplifier
le processus auto-immun [19]. Elles
montrent galement quun mme
agent li lenvironnement peut
avoir des effets variables sur lvolution de lauto-immunit anti-cellules
selon la chronologie de son intervention. Chez lhomme, ltude castmoin la plus rcente confirme que
les infections nonatales sont associes une augmentation du risque
de diabte de type 1 avant lge de
15 ans (avec un risque relatif de 1,6),
sans quil soit possible dincriminer
un agent infectieux en particulier
[20].
La mise en jeu dune activation polyclonale massive de lymphocytes T,

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n 10, vol. 16, octobre 2000

incluant des lymphocytes T autoractifs, par un superantigne a galement

t voque chez lhomme (figure 3).
Chez deux patients dcds peu
aprs le diagnostic de diabte de type
1, une sur-reprsentation de la sousfamille lymphocytaire T V7 a t
observe au sein de linsulite [21].
Cela suggre un autre mcanisme
non spcifique damplification de la
maladie auto-immune anti-cellule .
Les agents infectieux en cause restent
inconnus. En effet, les travaux suggrant limplication dun rtrovirus
(HERV) ont t infirms par plusieurs
groupes (m/s 1997, n 11, p. 1362).
Chez la souris NOD, on nobserve
dailleurs pas de biais du rpertoire
lymphocytaire T dans linsulite. Les
rtrovirus sont en thorie susceptibles
dinduire une rponse auto-immune
par de nombreux autres mcanismes :
expression au niveau de la cellule
cible dantignes viraux, mimtisme
molculaire (ractivit croise des
auto-anticorps anti-insuline avec
lantigne rtroviral p73), activation
de lexpression dauto-antignes, effet
cytopathogne.
Lenvironnement peut galement
exercer des effets protecteurs vis--vis
du dveloppement du diabte de type 1. Chez la souris NOD, les infections prcoces par divers virus
(choriomningite lymphocytaire, lactico-deshydrognase, hpatite) rduisent lincidence du diabte. A
linverse, la prvalence du diabte est
accrue chez les souris NOD et les
rats BB levs en conditions striles
[1]. Chez lhomme, les gradients
Nord-Sud dincidence du diabte de
type 1 et de lhpatite A sont inverses,

ce qui suggre galement un rle protecteur de certains agents infectieux.

Dautres agents infectieux, en particulier les mycobactries, pourraient
avoir le mme effet protecteur. Chez
la souris NOD et le rat BB, condition dtre prcoce, linjection dadjuvant complet de Freund mulsion
contenant des mycobactries
confre une protection contre le diabte [22]. Ces rsultats ont t reproduits par vaccination par le BCG. Le
mcanisme de cette protection, qui
est transfrable des animaux nafs,
nest pas spcifique et fait probablement intervenir une immunomodulation par des cytokines suppressives.
Chez lhomme, les donnes pidmiologiques nindiquent pas le rle
protecteur de la vaccination par le
BCG [23].

Le rle des facteurs

dittiques
Chez les modles animaux, diverses
interventions dittiques peuvent
moduler lhistoire naturelle de la
maladie. Chez lhomme, les premiers
travaux suggrant linfluence de facteurs nutritionnels sur lincidence du
diabte de type 1 ont montr un lien
entre la consommation daliments
riches en nitrosamines (composs
toxiques pour les cellules ) ou en
nitrites, ou de nitrates contenus dans
leau de boisson [24].
Depuis, sur la base dune corrlation
positive entre consommation de lait
de vache et prvalence du diabte de
type 1, un intrt particulier a t
port au lien potentiel entre modalits dallaitement dans la petite
enfance et survenue dun diabte de
type 1. Cette association a conduit
deux hypothses : dune part, un
allaitement maternel suffisamment
long (3 18 mois) pourrait protger
contre la survenue ultrieure dun
diabte de type 1 ; dautre part,
lintroduction prcoce de protines
du lait de vache, chez des sujets
risque gntique de diabte de type
1, pourrait constituer un facteur de
risque. Deux mta-analyses dtudes
rtrospectives ont confirm une augmentation modeste (risque relatif de
1,5) du risque de diabte de type 1
chez les enfants non allaits par leur
mre ou de faon brve [25]. Le
risque serait plus lev chez les sujets
porteurs des haplotypes HLA de sus-

Virus

casine. Chez le rat BB, cependant,

leffet aggravant du rgime standard
est d des constituants vgtaux et
non aux protines du lait de vache
[28].

SuperAg

LT

Conclusions

LT V7
LT

LT

LT

LT

LT autoractifs
Figure 3. Activation par un superantigne. Les superantignes (SuperAg)
produits par les virus induisent lactivation polyclonale dune sous-famille
lymphocytaire T (ici, V7), comportant des lymphocytes T (LT) autoractifs
dirigs contre les cellules ().

ceptibilit au diabte de type 1 [26].

Lanalyse intermdiaire dun essai de
prvention du diabte de type 1 par
exclusion des protines de lait de
vache dans les 6 premiers mois de vie
(essai TRIGR chez les enfants haut
risque gntique) suggre une rduction dun facteur 4 de la frquence
dapparition des auto-anticorps anticellules chez les enfants ayant
bnfici de lallaitement maternel
[25]. Cependant, trois tudes nont
pas montr dassociation entre
lapparition de marqueurs dautoimmunit anti-cellules et les modalits dallaitement chez les enfants
haut risque (apparents du 1er degr
dun sujet diabtique de type 1) [2729].
La physiopathologie de cette association reste trs floue. La composition
protique du lait de vache diffre de
celle du lait humain par sa plus forte
concentration protique (notamment
en casine), par la prsence de -lactoglobuline, et par les squences
dacides amins de lalbumine et de
linsuline. Ltude de la rponse
immunitaire vis--vis des protines du
lait de vache chez les sujets prsentant un diabte de type 1 rcent na
pas apport dargument dcisif. La
prsence chez ces patients danticorps anti-albumine (BSA) et anti--

lactoglobuline a t dcrite et semble

tre lie au gnotype HLA de classe II
et de frquence comparable celle
observe chez les sujets tmoins.
Jusquici, ltude de la rponse lymphocytaire T contre les protines du
lait de vache, chez les sujets haut
risque et chez les sujets rcemment
diabtiques, na pas t plus contributive essentiellement pour des raisons mthodologiques. De mme, le
rle dune homologie entre un peptide de la BSA (ABBOS) et une protine insulaire de 69 kDa (P69) na
pas t confirme (absence de ractivit croise des anticorps, non spcificit des anticorps anti-P69 pour le
diabte de type 1). Plus rcemment,
lhypothse dune immunisation
contre linsuline bovine, induite par
lallaitement artificiel, a t avance.
Plus gnralement, des anomalies de
maturation de la muqueuse intestinale exposant des immunisations
multiples ont t voques [28].
Chez lanimal, le rle des protines
du lait de vache est galement
controvers. Lincidence du diabte
est plus faible chez les souris NOD et
chez les rats BB qui reoivent une alimentation compose dacides amins
et dhydrolysat de casine, comparativement aux animaux nourris par un
rgime standard contenant de la

Limplication de nombreux autres

facteurs denvironnement a t suggre (voir revue dans [24, 25]). Dans
ltude EURODIAB par exemple, un
environnement plus froid (ou un
ensoleillement rduit ?) est associ
un risque accru de diabte de type 1,
une carence relative en vitamine D
galement [20]. Cela est peut-tre
rapprocher des puissants effets protecteurs de la vitamine D et de ses
analogues dans le modle de la souris
NOD. En revanche, lincidence du
diabte de type 1 nest pas modifie
par le calendrier vaccinal (type et ge
des vaccinations) [20, 30].
La multiplicit des agents incrimins,
qui constituent autant de facteurs
confondants, souligne la difficult de
lidentification, sur la base des seules
donnes pidmiologiques, des facteurs modulant le risque de diabte
de type 1. Aucun des facteurs denvironnement suspects ce jour ne
semble jouer un rle majeur, en particulier dans le dclenchement de la
maladie. Les donnes disponibles
sont en faveur de lintervention de
plusieurs facteurs, certains favorisant,
dautres limitant lagressivit de
lauto-immunit anti-cellules , ventuellement diffrents dun individu
lautre en fonction du terrain gntique, et dont les effets peuvent galement varier selon le moment de leur
intervention dans lhistoire naturelle
du diabte de type 1. Lidentification
de ces facteurs pourrait conduire
des interventions thrapeutiques destines limiter la destruction des cellules un stade infraclinique chez
les patients porteurs de marqueurs
dauto-immunit prdictifs. Une
meilleure comprhension des phases
initiales de la maladie auto-immune
conduisant au diabte de type 1 est
ncessaire, reposant en particulier sur
des tudes prospectives chez les
sujets risque gntique issus de la
population gnrale. Si lintervention
de facteurs initiateurs tait confirme,
elle conduirait envisager une vritable prvention primaire du diabte
de type 1

n 10, vol. 16, octobre 2000

1049

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Summary
Type 1 diabetes
and environment
Type 1 diabetes is a chronic
autoimmune disease directed
towards the pancreatic beta-cells
and resulting in absolute insulin
deficiency. Its long preclinical
stage is characterized by specific
markers of ongoing autoimmune
disease. Type 1 diabetes occurs in
genetically predisposed individuals. However, in monozygotic
twins, the concordance rate for the
disease is only partial. This, and
the rapid increase in the incidence
of type 1 diabetes over the recent
years suggest that environmental
factors modulate the onset or the
progression of the autoimmune
process. Many putative agents,
particularly viruses and diet factors, have been suspected, mainly
on the basis of epidemiological
studies. Among viruses, enteroviruses, particularly coxsackie, may
either initiate the disease by
materno-ftal infection or
enhance autoimmune disease
through bystander activation. A
short duration of breast-feeding
and the early introduction of cows
milk have been also epidemiologically involved in the onset of type
1 diabetes, but the mechanisms of
this association remain elusive.
The identification of environmental promoters of type 1 diabetes is
a difficult task because various
agents may be implicated, and
some may be also protective as
shown in experimental models.
Prospective studies in at-risk individuals are needed to identify
common environmental triggers of
type 1 diabetes before primary prevention may be envisaged.