Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
kaalj - jedan
16
simptom,
brojni uzroci
glasilo
Koprivnica,
sijeanj 2015.
broj 183
KRONIKA
LUPOCETU
BEST BUY AWARD
HEALTH 2014/2015
RAZGOVOR
kronika
aktualno
20
zajednitvo je imperativ
uspjeno obavljena posla
Sadraj
KRONIKA
snanije internacionalno
poslovanje
7 Grupa Podravka nudi
stimulativne otpremnine
radnicima obuhvaenim
programom zbrinjavanja
8 KOPRIVNICA I OVE GODINE IMA
KLIZALITE I PRVI PUT KOLU
HOKEJA
8 Alerdin povuen iz prometa
u tijeku dodatna studija
bioekvivalencije
RAZGOVOR
8
TATJANA
PRENA
TRUPEC, MAG.ING.
EL.,RAVNATELJICA HZZO-A
Moemo napraviti odriv
zdravstveni sustav
bez smanjivanja prava
osigurnicima
KRONIKA
LUPOCETU
BEST BUY
AWARD HEALTH
2014/2015
6
Interview
13
impressum
glasilo
issn: 13312286 - Izdava: BELUPO d.d. - Lijekovi i kozmetika - Ulica Danica 5 - 48000 Koprivnica - www.belupo.hr - www.zdravob
udi.hr - www.belupo.com - E-mail: public.relations@belupo.hr - Glavna i odgovorna urednica: Snjeana Foschio-Bartol
- Urednik: dr. Ivo Belan - Lektura: Sanja Sabljar - Grafika priprema i dizajn: Gens 94 d.o.o. - Tisak: Printera grupa,
Sveta Nedelja - Redakcija: I Savica 36, 10000 Zagreb - Telefon: 01 2481 201; Fax: 01 2371 411 - Naklada 1500 primjeraka
uvodnik
MEDICINA I BIZNIS
zdravstvenom sustavu
ZDRAVLJE
brojni uzroci
LIJENIKI KUTAK
eernu bolest, a da to ne
znaju
TRENDOVI
19 Personalizirani lijek
AKTUALNO
20 Zajednitvo je imperativ
kaalj, koji moe imati brojne uzroke. On, kau lijenici nije
bolest, kaalj je simptom brojnih bolesti i u pravilu je zatitni
refleksni mehanizam dinog sustava na brojne imbenike. Kako
se s kaljem nositi, proitajte u redovitoj kolumni nae stalne
je za uspjean zavretak
nabave
PSIHOLOKA SAMOPOMO
26 Predrasude o upotrebi
lokalnih kortikosteroida
kod pacijenata i
zdravstvenih djelatnika u
Makedoniji
VA ZDRAVKO
29 obitelj
KOMENTARI I ANALIZE
30 Kinetika oslobaanja
djelatne tvari iz
farmaceutskih oblika
5
kronika
Potroai ocijenili
Belupov Lupocet najboljim
Na pitanje koje sredstvo protiv glavobolje u obliku tableta - onih koje se najee kupuju u
ljekarnama - nudi najbolji omjer cijene i kvalitete na hrvatskom tritu?, najvei broj ispitanika
odgovorio je Lupocet
Podravka
razgovor
medicina
kronika i biznis
Moemo n
odriv zdr
sustav
bez
Koprivnica i ove godine ima
klizalite i prvi put kolu hokeja prava osig
Pie i snima: Marijan Suenj
Jedanaestu godinu za redom na Zrinskom
trgu je za graane postavljeno klizalite,
koje je ove godine zbog neuobiajeno visokih temperatura proradilo 29. prosinca,
znatno kasnije nego inae. Zbog toga, ali
i utede novca, ove godine nije bilo slubenog otvorenja klizalita, objasnio je direktor gradske Turistike zajednice Renato
Labazan:
Planiramo da klizalite bude otvoreno do
kraja sijenja, no ako e vremenski uvjeti
to dopustiti, klizai e moi i dulje biti na
ledu od 10 do 20.30 radnim danom, subotom od 10 do 21 sat, a nedjeljom od 12 do
21 sat. Cijena iznajmljivanja klizaljki je pet
kuna, a svi koji imaju svoje klizaljke platit
napraviti
ravstveni
z smanjivanja
gurnicima
razgovor
uinkovitost i kvaliteta pruanja usluge koje e se oitovati u jasno definiranim zdravstvenim postupcima,
ljudskim resursima i vremenskokadrovskim normativima. Takvim modelom ugovaranja, s ugovorenim postupcima i financiranju po izvrenim
uslugama jasno je definirano koje se
sve zdravstvene usluge obavljaju u kojoj zdravstvenoj ustanovi, a koliko e
biti plaene ovisit e o izvrenju. Ove
godine limiti bolnicama poveani su
od 15 do 25 posto.
MEDICINA I BIZNIS
Za Belupo pie:
Diana Glavina
snih limita. Sijeanj obiljeava poetak procesa kojim se ukida avansno plaanje bolnica uplaivanjem tzv. financijskih limita, pa
e 2015. biti godina tranzicije i prilagoavanja. HZZO je poeo plaati rad zdravstvenih ustanova po izvrenim uslugama tek
manjim dijelom.
Izlazak HZZO-a iz dravne riznice veliki je
korak u upravljanju zdravstvenim sustavom i novcem za zdravstvenu zatitu, no
to je tek jedna promjena u ovom iznimno
bitnom sektoru. Novi izazovi i svakako golemi posao eka i nove sanacijske upravitelje etiri klinika bolnika centra u Hrvatskoj. Na prijedlog ministra zdravlja Sinie
Varge, Vlada je sredinom sijenja smijenila
sanacijske upravitelje KBC-a Zagreb, KBCa Sestre milosrdnice, KBC-a Rijeke i KBC-a
Osijek, zbog, prema slubenom tumaenju
loeg poslovanja i izostanka rezultata u dosadanjem procesu sanacije bolnica koji je
otpoeo prije otprilike godinu i po dana. Dr.
Zlatko Giljevi, dr. Vesna eri, dr. Herman
Haller i ekonomist Saa Lamza vraaju se
svojim strukama. Novi sanacijski upravitelj
KBC-a Zagreb je ginekolog dr. Hrvoje Vri,
dosadanji Giljeviev pomonik, iroj javnosti poznat kao strunjak za medicinski
potpomognutu oplodnju. U ured ravnatelja KBC-a Sestre milosrdnice ulazi onkolog
dr. Danko Vrdoljak, dosadanji predstojnik
Klinike za tumore. Novi sanacijski upravitelj
KBC- a Rijeka je dr. Davor timac, dosadanji predstojnik Klinike za internu medicinu,
a novi sanacijski upravitelj KBC-a Osijek je
dr. Sven Kurbel, koji je obnaao dunost
Lamzinog pomonika za kvalitetu zdrav-
12
INTERVIEW
Razgovor s dr. sc. Petrom Kesom, dr. med., redovitim profesorom u trajnom
zvanju Medicinskog fakulteta Sveuilita u Zagrebu, Klinika za unutarnje bolesti,
Zavod za nefrologiju, hipertenziju, dijalizu i transplantaciju, Kliniki bolniki
centar Zagreb lokacija Rebro
U Hrvatskoj
ima dovoljno
bolnikih i
poliklinikih
centara za dijalizu
dostupnih bolesnicima
B Profesore Kes, molim Vas, pribliite malo
naim itateljima hemodijalizu. Za poetak,
to znai sam pojam hemodijaliza?
Dva najea oblika lijeenja dijalizom su
hemodijaliza i peritonealna dijaliza. Izraz
hemodijaliza izveden je od rijei hemo
(grki haima), to oznaava krv i dijaliza
13
INTERVIEW
(grki dialysis), odrijeiti iz neega drugoga. U klinikom znaenju hemodijaliza je
postupak s pomou kojega se iz krvi uremiara uklanjaju razgradni produkti (toksini),
elektroliti koji su u suviku (npr. kalij) i voda,
a istodobno dodaju vane supstancije koje
manjkaju, a potrebne su organizmu (npr.
bikarbonati).
B Koji su osnovni principi, u emu se sastoji
terapeutski postupak?
Dijaliza se temelji na pretpostavci da e dvije otopine u kojima se nalaze razliite koncentracije supstancija, a dijeli ih polupropustljiva membrana, teiti izjednaavanju
koncentracija tih supstancija (preduvjet je
da se radi o molekulama male teine koje
mogu proi kroz pore u membrani). Kretanje molekula iz otopine u kojoj se nalaze u
veoj koncentraciji kroz polupropustljivu
membranu u otopinu s manjom koncentracijom, temelji se na razlici u koncentraciji
otopine (koncentracijski gradijent), a proces se zove difuzija.
Molekule vode su vrlo malene i mogu proi
kroz sve vrste polupropustljivih membrana.
Proces se zove ultrafiltracija, a pokretaki
mehanizmi su hidrostatski i osmotski tlak
mijenjanjem hidrostatskog tlaka u krvnom prostoru odnosno prostoru s dijalizatom moe se mijenjati veliina ultrafiltracije
(odnosno koliina vode koja se oduzima iz
krvi bolesnika). Veliina ultrafiltracije ovisi
o transmembranskom tlaku razlici u tlaku
s obje strane membrane, kao i o koeficijentu ultrafiltracije membrane dijalizatora.
Proces ultrafiltracije, a osobito prilikom filtriranja velikih koliina tekuine kroz vrlo
propustljive membrane s relativno velikim
porama, moe pospjeiti odstranjivanje
malih do srednje velikih molekula iz krvi
bolesnika na dijalizi - konvekcija. Princip
konvekcije najee se rabi u postupcima
hemofiltracije i hemodijafiltracije, s pomou kojih je mogue iz plazme uremiara odstraniti srednje velike molekule poput
beta2-mikroglobulina, homocisteina, AGE
produkte, apoC-III inhibitor lipaze i inhibitore eritropoeze.
Neke bjelanevinaste supstancije mogue
je tijekom hemodijalize ukloniti iz plazme
uremiara apsorpcijom na membranu dijalizatora. Apsorpcija ovisi o stupnju hidrofobnosti membrane, odnosno o njezinoj
grai i naboju. Vezanje i uklanjanje tetnih
bjelanevina je korisno, ali je ogranieno
kapacitetom membrane dijalizatora i moe
smanjiti propustljivost membrane.
B Koje su glavne indikacije za primjenu dijalize?
U lijeenju se koriste
suvremeni aparati koje
proizvode vodee svjetske
tvrtke
Zatajivanje bubrega privremeni je ili trajni
gubitak ekskretorne funkcije bubrega odnosno nemogunost bubrega da primjereno
izluuje toksine supstancije i viak tekuine iz tijela. Do oteenja bubrega moe doi
zbog brojnih bubrenih i izvanbubrenih bolesti, kao i zbog utjecaja razliitih otrova, a
do gubitka funkcije moe doi naglo (akutno zatajivanje bubrega) ili postepeno (kronino zatajivanje bubrega). Najei uzrok
kroninog zatajivanja bubrega u R. Hrvatskoj je eerna bolest (30%) i to preteno
dijabetes tipa 2, zatim slijedi pijelonefritis
(16%), glomerulonefritis (15%), vaskularne
bolesti bubrega (11%), policistoza (8%), intersticijski nefritis (8%), sistemske bolesti sa
zahvaanjem bubrega (5%), te endemska
nefropatija (2%). Najei uzroci akutnog
zatajivanja bubrega su razliite uglavnom
bakterijske i virusne infekcije, sepsa, teki
kirurki zahvati, radioloki postupci pomou
kontrastnih sredstava (npr. koronarografija
u osoba starije dobi ili bolesnika s ve postojeom kroninom ozljedom bubrega),
presaivanje organa, nefrotoksini lijekovi
(posebno citostatici i antibiotici). Uestalosti akutnog zatajivanja bubrega doprinose
starije populacije i sve vei broj kroninih
bolesti drugih organskih sustava.
B Osim izvantjelesne hemodijalize aparatima, mogue je za dijalizu upotrebljavati i
prirodne tjelesne membrane. Opiite nam
ukratko taj postupak.
14
Peritonejska dijaliza je metoda nadomjetanja bubrene funkcije kojom se lijei zavrni stadij zatajenja bubrega. Peritonejsku
dijalizu bolesnik provodi kod kue, sam ili uz
pomo lana obitelji (npr. roditelj provodi
peritonejsku dijalizu kod djeteta). Odstranjivanje tekuine i toksinih tvari iz tijela
bolesnika obavlja se putem peritonejske
membrane (potrbunice), polupropusne
opne bogate krvnim ilama koja obavija
unutranjost trbune upljine. Transport
tvari kroz peritonejsku membranu ovisi o
njenoj povrini i o njenim karakteristikama.
Prije zapoinjanja peritonejske dijalize potrebno je kirurki postaviti kateter za peritonejsku dijalizu u trbunu upljinu. Kateter
je nainjen od mekog, savitljivog materijala
i obino se postavlja laparaskopski, a izlazite na trbunoj stjenci mu se obino nalazi
postranino od pupka.
Za peritonejsku dijalizu je potrebna otopina
(dijalizat) koja se utae u trbunu upljinu
kroz kateter. Obujam tekuine koja se jednokratno utae u trbunu upljinu odreuje
lijenik i iznosi od 1500 do 2500 ml. Vrijeme tijekom kojeg bolesnik ima tekuinu u
trbunoj upljini (vrijeme izmjene) takoer
odreuje lijenik i ono obino iznosi oko 4-6
sati. Nakon to je proteklo vrijeme izmjene,
tekuina iz trbune upljine se istoi i baci,
te se utoi nova, za to je ukupno potrebno
30-40 minuta. Jedan takav ciklus zove se izmjena i obavlja se 4-5 puta dnevno. Broj izmjena koje bolesnik treba obaviti u jednom
danu kako bi se u zadovoljavajuoj mjeri
odstranili toksini produkti metabolizma i
viak tekuine ovisi o preostaloj bubrenoj
funkciji i obiljejima pojedinog bolesnika.
Tekuina za dijalizu se utae i istae iz trbune upljine pomou gravitacije, tj. vreica sa svjeom otopinom za peritonejsku
dijalizu objesi se na stalak iznad razine trbuha, a kada se dijalizat istae prazna vreica
se stavlja na pod, ispod razine trbuha. Cijeli
postupak mora biti izveden s puno panje i
iznad svega sterilno, kako ne bi dolo do razvoja infekcije. Bolesnik ili osoba koja e bolesniku provoditi peritonejsku dijalizu moraju prije zapoinjanja lijeenja biti dobro
poueni o metodi i njenim komplikacijama.
Peritonejska dijaliza se moe provoditi i pomou ureaja; takav oblik dijalize zove se
automatizirana peritonejska dijaliza. Ureaj u tom obliku dijalize automatski vri izmjene tijekom noi, dok bolesnik spava. U
nekih bolesnika se uz izmjene tijekom noi
mora uiniti jo koja izmjena runo i tijekom
dana, ili se ujutro utoi otopina za peritonejsku dijalizu i ostavi u trbunoj upljini tijekom dana. Bolesnici na automatiziranoj
Medicinska skrb za
bolesnike na hemodijalizi,
peritonejskoj dijalizi ili
transplantiranog bubrega
u Hrvatskoj dobro je
organizirana
peritonejskoj dijalizi openito tijekom dana
imaju vie vremena za posao, obitelj i drutvene aktivnosti nego bolesnici na programu kontinuirane ambulatorne peritonejske
dijalize i kronine hemodijalize. Nedostatak je to se bolesnik mora naviknuti na rad
ureaja uz sebe tijekom noi i na povremena buenja zbog eventualnog oglaavanja
alarma na ureaju.
B Koliko esto pacijent mora dolaziti u Centar za hemodijalizu, koliko dugo traje jedno
dijaliziranje i je li to doivotna terapija?
Najvei broj bolesnika mora dolaziti na
hemodijalizu 3 puta tjedno, a pojedinani postupak dijalize traje prosjeno 4 sata.
Lijeenje je doivotno. Ako je bolesnik u
dobroj fizikoj i psihikoj kondiciji hemodijaliza ili peritonejska dijaliza mogu se
zamijeniti transplantacijom bubrega (koja
je najbolji oblik nadomjetanja bubrene
funkcije).
B Mogu li se pojaviti neke komplikacije za
vrijeme hemodijalize?
Komplikacije do kojih moe doi u bolesnika koji su lijeeni hemodijalizom dijele se
u akutne i kronine, ovisno o tome da li se
dogaaju tijekom postupka hemodijalize
ili su posljedica dugogodinjeg lijeenja (ili
bolje reeno odravanja bolesnika na ivotu) dijalizom.
Posljednjih 15 godina dolo je do znaajnog unapreenja lijeenja dijalizom, ali su
usprkos tomu mogue akutne komplikacije u oko 20 % postupaka hemodijalize.
Meu najee akutne komplikacije do kojih moe doi tijekom hemodijalize pripadaju: hipertenzija (20 % 30 %), grevi (5
% 20 %), munina i povraanje (5 % 15
%), glavobolja (5 %), bol u prsima 2 % 5
%), bol u leima (2 % 5 %), svrbe koe (1
% 5 %) i vruica (<1%). Zrana embolija,
toniko-kloniki grevi, hemoliza, sindrom
disekvilibrija i nagla smrt (uglavnom zbog
zloudne aritmije srca) pripadaju u vrlo rijetke komplikacije.
Pobolijevanje u bolesnika lijeenih hemodijalizom moe biti posljedica tehnike lijeenja i krvoilnog pristupa, ali je najee
ivani sustav
Danas se rijetko viaju bolesnici s uremijskom encefalopatijom, ali se uremijska
polineuropatija pojavljuje u oko 65 % bolesnika. Etiologija ove periferne, mijeane,
senzomotorike polineuropatije je sloena
i nedovoljno jasna. U uremiara moe nastati i mononeuropatija (ulnarni ivac, vestibularni i sluni ivac). Zbog amiloidoze,
edema i ishemije moe nakon vie godina
lijeenja hemodijalizom nastati sindrom
karpalnog tunela. Lijeenje je operativno.
Nastanak polineuropatije i mononeuropatije moe se odgoditi adekvatnim, najee
visokoprotonim, hemodijalizama.
lijezde s unutarnjim luenjem
U dijaliziranih bolesnika postoje razliiti,
sloeni poremeaji endokrinog sustava, a
tumaenje funkcionalnih testova i postavljanje dijagnoze je oteano. U najee endokrine poremeaje pripadaju otpornost
na inzulin, sekundarni hiperparatiroidizam,
poremeena funkcija nadbubrenih lijezda, hipofize, titne lijezde, ovarija i testisa.
Imunosni sustav
Imunosni sustav uremiara u stanju je kronine upale, a posljedica je steena imunodeficijencija koja se oituje uestalim
infekcijama i poveanom sklonosti zloudnim bolestima. Uzroci takvoga stanja su:
uremijski toksini, pothranjenost, anemija,
hemodijaliza i drugi postupci lijeenja koji
stimuliraju imunosni odgovor. Zbog imunosnih poremeaja koji su posljedica uremije
i lijeenja dijalizom, kao i zbog vee izloenosti mikroorganizmima, infekcije su u
dijaliziranih bolesnika po uestalosti drugi
uzrok smrti iza sranoilnih bolesti.
Koa i osjetila
Unato intenzivnu ispitivanju jo nisu sasvim poznati etiologija ni patofiziologija
uremijskog svrbea. Lijeenje je simptomatsko, ukljuuje ispravak poremeaja
kalcija i fosfata, adekvatnu hemodijalizu, a
u nekih bolesnika potrebna je terapija ultraljubiastim zrakama B spektra. Bolesnici s kroninim zatajenjem bubrega imaju u
odnosu na opu populaciju iste ivotne dobi
ee oteena osjetila sluha, vida, okusa i
mirisa. Promjene u funkciji osjetila dovode
se u vezu s uremijskim toksinima i neuropatijom.
B Za vrijeme dok je bolesnik na dijalizi, treba li provoditi poseban reim ivota? to je
s prehranom, fizikom aktivnosti itd?
ivot bez fizike aktivnosti nosi rizik za sva-
zdravlje
Kod svih vrsta kalja korisna je i inhalacija toplih (ne vruih) ljeko
kupke s obilnom vodenom parom ili medicinska inhalacijska terapija
Pie: Mirjana agar-Petrovi, dr. med.
Jedan od najeih posjeta lijeniku su infekcije dinih putova praene kaljem. Kaalj nije bolest, ve simptom brojnih bolesti i u pravilu je prirodni, zatitni refleksni
mehanizam dinog sustava na brojne imbenike radi odravanja prohodnosti dinih
putova i normalnog disanja. Najei uzrok
kalja je akutna infekcija dinih putova,
najei uzronici su virusi, najee traje
od 7 do 14 dana te uglavnom nije potrebna nikakva specifina terapija, osim simptomatske. Budui da je kaalj simptom
mnogobrojnih bolesti moe biti razliitog
intenziteta, karaktera i duine trajanja. Za
pravilno lijeenje kalja najbitnije je odrediti njegov uzrok, stoga je jako vana dobra
anamneza.
Vrste kalja
Kaalj se razlikuje prema duini trajanja
te moe biti akutni, subakutni i kronini.
Akutni kaalj poinje naglo i traje manje od
tri tjedna, moe ga pratiti poviena temperatura. Najee je uzrok virusna infekcija
praena hunjavicom, posebno su izloena
djeca i to najee zimi. Subakutni kaalj
traje 3 - 8 tjedana i obino prati komplicirane infekcije dinih putova, a kronini kaalj
traje dulje od 8 tjedana. Od kroninog kalja pati 10 % odraslih osoba, a uzrokovan
je mnogim imbenicima GERB-om, puenjem, alergijom, astmom ili tuberkulozom.
Najei uzroci kroninog kalja su astma,
gastroezofagealni refluks (GERB) i kronina upala sinusa s postnazalnim iscjetkom.
Prema kvaliteti razlikujemo:
l suhi, podraajni kaalj
l kaalj s iskaljavanjem oskudnog bjelkastog sekreta i
l kaalj s iskaljavanjem obilnog, gustog
sekreta.
Suhi, podraajni kaalj najee je posljedica infekcije dinih putova, moe biti poput
lavea psa, moe biti iscrpljujui i za bolesnika i za njegovu okolinu, no najee
spontano prolazi uz odgovarajuu simptomatsku terapiju. Nakon virusne infekcije
16
esto ostaje hiperreaktivnost sluznice dinih putova praena kaljem i do tri tjedna.
Vlaan tzv. produktivan kaalj s iskaljavanjem obojenog sekreta najee je uzrokovan upalom bronha ili plua, kroninom
opstruktivnom bolesti plua, astmom,
alergijom, kroninom upalom sinusa sa
postnazalnim slijevanjem sekreta iz nosa
i sinusa u grlo ili refluksnom boleu uzrokovanom prekomjernim vraanjem kiselog
eluanog sadraja u jednjak i u grlo, posebno u leeem poloaju. Kaalj kod alergije
17
trendovi
lijeniki kutak
Visoke razine eera u krvi oteuju stijenke krvnih ila i tako oteavaju cirkulaciju. S
vremenom to oteuje srce, ivce, bubrege
i oi.
Eksperti preporuuju kontrolu eera u krvi
u trogodinjim intervalima, poevi od 45.
godine ivota. Ranije ili ee kontrole preporuuju se onima izloenima veem riziku primjerice, svaki onaj s prekomjernom
tjelesnom teinom, koji je fiziki neaktivan,
koji ima povieni krvni tlak ili koji ima u obitelji eernu bolest.
Ne samo odrasli
Personaliz
za pravu o
Pie: dr. Ivo Belan
Trokovi istraivanja i razvoja novog lijeka
su enormni. Jo 2012. godine, prosjena cijena donoenja novog lijeka na trite bila
je oko 1,3 milijarde dolara.
Prosjeno vrijeme koje protekne od poetka istraivanja do trita je od 13 do 16 godina. Samo klinika testiranja uzmu 6 do 8
godina za kronine bolesti, kao to su kronini oblici raka. ak 50 posto toga vremena
potroi se samo na pronalaenje pacijenata
dobrovoljaca za te pokuse i tako se produuje vrijeme dolaska lijeka na trite.
Meu milijunom kemijskih entiteta ili biolokih proizvoda, koji prou skrining ili testiranje svake godine, a koje sve te poslove
obavi 50-ak najveih farmaceutskih kompanija, samo mali dio tih kemijskih spojeva
dobije odobrenje za stavljanje na trite.
Samo 21,5 posto svih lijekova koji zaponu
prvu fazu klinikih ispitivanja, s vremenom
dou na trite. Imajui sve to u vidu, moe
se kazati da se ak 5 milijardi dolara potroi svake godine na pokusne lijekove koji
nikada nee vidjeti trite. U 2013. godini,
amerika agencija za hranu i lijekove (FDA)
izdala je odobrenja za svega 27 novih medicinskih proizvoda.
Patentna zatita lijeka u svijetu traje, u prosjeku, 20 do 25 godina. Istraivake kompanije, koje mnogo investiraju u svoja istraivanja u prosjeku vie od 15 posto svog dohotka ele osigurati i zatiti svoja otkria
to je prije mogue.
U tom kontekstu jedini put koji preostaje
farmaceutskim kompanijama da ostanu
profitabilne je reducirati vrijeme i trokove
lansiranja lijeka na trite i osvajati populaciju pacijenata to je vie mogue.
Meutim, pritisak generikih kompanija, jo
od 80-ih godina prolog stoljea, zatim injenica da novi lijekovi obavezno ne obeavaju
dovoljno, kao i nastojanja gotovo svih vlada
da smanje trokove zdravstvene zatite, rezultiralo je drastinim poremeajem i zastojem inovacija u farmaceutskoj industriji.
rije
Velike kompanije, u novije vrijeme, u poslovima razvoja lijeka esto koriste usluge (po
modelu outsourcinga) vanjskih ugovornih
istraivakih organizacija. Takve organizacije su u mogunosti poslove klinikih pokusa obaviti bre i uz manji troak, nego
to bi to bilo u reiji same farmaceutske
kompanije. Njihovo organiziranje klinikih
testiranja u prosjeku je 30 posto bre nego
to bi to sama kompanija obavila u kui.
Utede na vremenu su obino 4 do 6 mjeseci, to izraeno u novcu iznosi 120 do 150
koja e vjerojatno imati neugodne nuspojave lijeka i onda se takve pacijente ne ukljuuje u kliniki pokus.
Ali, ne radi se samo o vjerojatnosti pojave
teih nuspojava, nego i o mnogo vanijoj
injenici. Uz pomo preciznih genetskih
testova i molekularnih dijagnostikih metoda, mogue je selekcionirati pacijente za
klinike pokuse. Na primjer, kada se radi o
raku dojke kod ena, uz pomo spomenutih testova, ne treba ukljuiti sve one koje
imaju rak dojke. U 3. fazi klinikog testiranja lijeka kandidata, mogue je identificirati one ene iji e tumor bolje reagirati
na primjenu lijeka kandidata. Zahvaljujui
tome, kompanija Genentech, za vrijeme testiranja svojeg lijeka Herceptina, ukljuila je
450 pacijentica, u usporedbi s procijenjenih
2200 bolesnica, koje bi trebale biti ukljuene kod klasinog testiranja lijeka za rak.
Genentech je bio u mogunosti reducirati
vrijeme klinikog pokusa od uobiajenih 5
do 10 godina, na 2 godine! To je povuklo za
sobom ubrzani prihod od 2,5 milijardi dolara zbog ranijeg dolaska na trite. 120.000
pacijentica imalo je pristup terapiji, koju si
inae ne bi mogli priutiti. Sve te inovacije
u farmaceutskoj industriji dovode do pojave
lijekova dizajniranih i za male, lake i precizno dijagnosticirane bolesti.
Personalizirani lijek esto se definira kao
pravo lijeenje, za pravu osobu, u pravo
vrijeme.
Najvea i najvanija amerika regulatorna
agencija za poslove unutar farmaceutske
industrije, FDA, pretprole je godine objavila izvjetaj u kojem izraava spremnost
dati pomo i kompletnu podrku razvoju
medicinskih proizvoda u novoj eri personaliziranih lijekova i dijagnostikih sredstava.
Agencija izraava spremnost prilagoavanja i usavravanja kritinih regulatornih
procesa i politike kako bi se olakao dolazak
takvih lijekova na trite.
Trend prema personaliziranim lijekovima je
zapoeo i postao neizbjean.
aktualno
podataka u bazama podataka, ime informacije postaju bre i kvalitetnije te dostupnije za koritenje, naglasila je Pencinger.
Na radionici smo uili kako se sluiti podacima iz kojih proizlaze informacije te kako ih
uklopiti u nae znanje i vjetine. Pronaeni
podaci iz spomenutih baza podataka, meusobno povezani te ispravno protumaeni, pruaju nam nove korisne informacije.
Te informacije i nae poznavanje poslovne
situacije daju nam novo znanje koje e, primijenimo li ga ispravno, pridonijeti ostvarivanju bolje uinkovitosti, uspjenosti i realizaciji zadanih ciljeva.
Direktor Trita RH Ivo Muura, mr. pharm.,
prezentirao je analizu rezultata Prodaje
2014 /2013. godinu. Upozorio je na ozbiljnost i teinu trenutne situacije s obzirom
na stanje trita, predstavio oekivanja
20
21
aktualno
ISO 9001:2008
temelji sustav upravljanja kvalitetom iz norme ISO 9001:2008. Sustav upravljanja kvalitetom obuhvaa organizacijsku strukturu,
odgovornost, postupke i resurse za osiguranje kvalitete proizvoda i usluge, a da bi
se taj sustav implementirao treba utvrditi
potrebe i oekivanja pacijenata, uspostaviti
Politiku i ciljeve kvalitete, ustvrditi potrebne
postupke i odgovornosti, osigurati sredstva
za postizanje ciljeva i kvalitete, uspostaviti
metode za mjerenje procesa, utvrditi uinkovitost i djelotvornost procesa, odrediti
nain za sprjeavanje nesukladnosti i evaluirati postupke za trajno poboljanje sustava, naglasio je Juri. Koristi uinkovitog sustava upravljanja kvalitetom su obostrane i
za zaposlenike (poboljanje komunikacije,
razmjena znanja, lake delegiranje, poveana produktivnost, usmjereno osposobljavanje osoblja) i za pacijente (lake odreivanje
znaaja problema, sposobnost ispunjenja
zahtjeva pacijenata, otkrivanje problema
prije nego to dou do pacijenta)
Tijekom ove edukacije voditeljice ljekarnikih jedinica Ljekarne Deltis Pharm upoznate
su sa zahtjevima norme ISO 9001:2008, podruju primjene, opim zahtjevima sustava
22
Belupo klub
23
Belupo klub
24
se uspjeno zavri proces nabave odreenih materijala. Vrlo sam zadovoljan svojim
radnim okruenjem. Zahvaljujui timskom
radu, dobroj organizaciji i svakodnevnoj
komunikaciji unutar tima problemi koji se
javljaju vrlo se brzo i kvalitetno rjeavaju.
I na kraju elim rei da sam vrlo zadovoljan i
sretan poslom koji obavljam u Belupu.
Psiholoka samopomo
Oni ne vole svoj posao, ne vole svoju kompaniju, smatraju da se efovi prema njima
odnose ne-fer. Kako bilo da bilo, pogoena osoba moe biti sigurna da se situacija
nee poboljati sama od sebe. Ako ne poduzme nita, situacija obino postaje i gora.
To jest, konflikt tiho vrije neposredno ispod
povrine i esto kontraproduktivno izbije
na povrinu. Jednom kad ovjek postane
svjestan to se dogaa i spreman je due
vremena ivjeti s takvom situacijom, to nije
preporuljiva opcija. Daleko je bolje obratiti se tekoj osobi jo dok moete odravati
objektivnost i emocionalnu kontrolu. Stalno se aliti na kolegu/kolegicu ili na takvu
situaciju, brzo vam moe priskrbiti titulu
dosadnjakovia ili cmizdravca, nitavca. A
i ef se moe uditi kako to da niste sposoban rijeiti svoje probleme.
Ono to je jo vanije, ako stalno ulazite u
konflikte na poslu, ne samo da vam se moe
predbaciti kako niste sposobni rijeiti situaciju na nain zrelog profesionalca, nego
vas se moe okriviti da ste i sami teka
osoba. Tu je etiketu teko izbjei i moe
imati razorne posljedice za vau karijeru.
Na kraju, ako se situacija vremenom pogorava, kompanija i va ef mogu postati
umorni od vas i moglo bi se dogoditi da izgubite posao.
Pristupi rjeavanju problema mogu biti vrlo
raznoliki. Suoiti se sa svaalicom, izazivaem, nasilnikom javno moe rezultirati katastrofom. Postoje drugi produktivniji naini suoavanja s tekim kolegom na poslu.
Svaka osoba moe svladati, poboljati svoju vjetinu tog suoavanja.
Jedna od prvih preporuka je: izdignuti se
iznad svih tih svaa i prepirki. Naprosto
morate svladati svoj strah od konfrontacije i
25
aktualno
Predrasude o
pacijenata i
Bez obzira kakva vam je naobrazba ili titula, ako niste sposobni
odravati dobre meuljudske odnose neete uspjeti u ivotu
niti nego da jedan drugog traaju. Traa se
svoja kompanija, svoje kolege na poslu i
svoje efove. Svakog se traa. Razumljivo,
treba odstraniti sve traeve sa svog radnom
mjesta.
Dakle, kako postupati s tekim ljudima?
Prvo treba poeti s preispitivanjem samog
sebe. Jeste li sigurni da druga osoba stvarno
predstavlja problem i da ne reagirate pretjerano? Doivljavate li potekoe uvijek s istim
tipom osobe ili u istim situacijama? Razmislite malo, preispitajte to doivljavate u odnosu s prijateljem ili kolegom u koje imate
povjerenja. Kada ste objekt nekog napada
ili vidite da ef podrava udno ponaanje
kolege, esto je teko objektivno procijeniti
koje vam opcije preostaju. Ljutnja, bol, ponienje, strah i zabrinutost da ete situaciju
uiniti jo gorom legitimne su emocije.
Uvijek je preporuljivo prii osobi s kojom
imate problem i zamoliti za privatni razgovor. Porazgovarajte s kolegom o tome to
vas smeta, ali na nain Ja poruke. Koritenje Ja poruke je komunikacijski pristup
koji se vie fokusira na va doivljaj situacije. Produktivnije je i poeljnije zapoeti suoavanje s: Nije mi drago kad ti ili Smeta
mi kad ti ili Osjeam se ponien i uvrijeen kad ti, nego krenuti s napadom i optuivanjem druge osobe. Nitko se ne moe i
nee ljutiti na vas niti se s vama svaati, ako
izraavate svoje osjeaje. Objasnite kolegi
otvoreno i direktno kako njegovo ponaanje djeluje na vas.
Budite ugodni i pozitivni u razgovoru s dru-
gom osobom. Ta osoba moe ak biti nesvjesna utjecaja svojih rijei ili ponaanja na
vas. Naalost, neke teke osobe naprosto
ne vode nikakvu brigu o svom odnosu s drugim ljudima. Za vrijeme razgovora pokuajte postii suglasnost o pozitivnim akcijama,
onima koje pruaju podrku i njemu i vama.
Pratite rezultate takvih diskusija. Je li se ponaanje druge osobe promijenilo? Na bolje?
Ili na gore? Procijenite je li potreban dodatni razgovor. Radite na ostvarivanju mira.
Moe se koristiti i lagani humor ili lagani
sarkazam. Neutralizirati razblaiti neugodnu situaciju s humorom moe biti vrlo
dobar obrambeni mehanizam.
Uvijek budite svjesni negativnog utjecaja kojeg teki suradnik moe imati na vas.
Konano, vaa je odgovornost brinuti se o
sebi, a ne predati se njegovoj/njezinoj taktici. Pokuajte pronai osobe na poslu ili izvan
posla koje vam mogu pruiti psiholoku podrku u ventiliranju svojih frustracija.
Preporuljivo je voditi dnevnik svih razgovora i incidentnih situacija. Ti dnevnici pomau kada teka osoba pokua lagati ili
iskriviti ono to se ustvari dogodilo. Dobro
je ukljuiti u dnevnik datum, vrijeme, mjesto i imena eventualnih svjedoka.
Ako, konano, ipak ne moete izai na kraj
s takvim ljudima, bez obzira na sve to ste
probali, nemojte pokuavati prolongirati
svoju agoniju, svoje muke due nego to
je apsolutno potrebno. im vam se ukae
prilika, naprosto udaljite se iz radnog okruenja takve zle osobe.
26
Materijali i metode
Anonimni upitnik pripremljen specijalno za ovu studiju odnosio se na
demografsko pitanje, TC lijeenje koriteno tijekom prole godine i izvor
i prevalencije kortikosteroidne fobije
kod pacijenata. Kvalitativni podaci
aktualno
Biografija
Vanja ulevski je nakon zavrenog Farmaceutskog fakulteta u Skoplju 1990. zapoeo svoj profesionalni angaman
u ljekarni. Godine 1995. zaposlio se u makedonskoj farmaceutskoj kompaniji Replek, a 1998. g., kada je osnovano
Predstavnitvo, poinje raditi za Belupo. 2000. g. zavrio je
i Poslovnu kolu na Bledu IEDC.
Poslijediplomski znanstveni studij na Farmaceutskom fakultetu u Skoplju upisao
je 2012. g. na katedri Farmaceutske tehnologije, smjer Kozmetologije. Dugogodinji rad s dermatolokim preparatima, a ujedno i s dermatolozima bili su motiv
za izradu znanstvenog rada Predrasude o upotrebi lokalnih kortikosteroida
priroda, porijeklo i frekvencija. Rad je obranio 31. listopada 2014. g. Mentorica
je bila prof. dr. Marija Glava Dodov, dok su u Povjerenstvu obrane bili prof. dr.
Aneta Dimitrovska i doc. dr. Zoran Sterjev.
28
LITERATURA
1. Charman C, Williams H, The use of corticosteroids and corticosteroid phobia in atopic
dermatitis. Clinics in Dermatology 2003; 21:
193-200.
2. Moret L, Anthoine E, Aubert-Wastiaux H,
Le Rhun A, Leux C et al. TOPICOP: A New
Scale Evaluating Topical Corticosteroid Phobia
among Atopic Dermatitis Outpatients and Their
Parents. PLoS ONE 2013; 8(10): e76493.
3. Brown K.K, Rehmus W.E, Kimball A.B, Determining the relative importance of patient motivations for nonadhering to topical corticosteroid therapy in psoriasis. J. Am. Acad. Dermatol.
2006; 55: 607-613.
Va Zdravko
obitelj
Ljudi danas imaju stanove i kue, odjeu s potpisom, skije, skupe satove,
sjajno ulatene cipele. Ali sve je to zamjenjivo, samo je ta stara fotografija
dragocjena. Fotografija obitelji
Obitelj je sve. Imaju ljudi stanove, automobile, perilice, plazme, mobitele. Ali
stanovi se prodaju i zamijene veima,
automobili ostare, a perilice naprosto
otkau suradnju. Jedino to ovjek sa sigurnou ima jest ba obitelj. Kau da je
vrijeme Boia i Nove godine za mnoge
stresno ili ak tuno. Sve one koji su iz
raznoraznih razloga ostali sami. Negdje
u neki daleki grad, dravu ili kontinent
otili su sin i ki, u bolja sjeanja otputovali stara majka, otac ili umorna baka.
Nismo mala djeca da ne bismo znali to
je ivot. Svi smo poput gorespomenute
perilice. Radimo, radimo, a onda nam
jedan dan ponu kripati kosti. Kvarljiva
smo roba.
Teka su vremena. Svi to jako dobro
osjeamo na svojoj koi. Da bi opstali
ljudi puno rade, ne diu se sa stolca,
jure neprestano, jedu brzu hranu i
stalno negdje kasne. Neki su zbog
krize osiromaili pa nemaju novca za
potegnuti nekoliko stotina kilometara
dalje i tamo sjesti za stol s najboljim
stolnjakom koji se uva samo za svearske prigode, vaditi juhu ih sto godina
stare zdjele ili piti bijelo vino iz aa na
stalku koje se ve sutradan pakiraju
u kutiju i ekaju slijedeu godinu da bi
bile koritene. Ako nita drugo, najblie
treba, ak i ako su daleko nazvati i pitati:
Kako si?
Nije to zamjena za vienje, ali to emo?
Uostalom, nismo li odrastali smijui se
prii o pokojnom tetecu Anti kojeg bi
njegova ljutita ena navikala jer je opet
pio vinjak iz boce, a on tvrdio da je stvar
u loem epu zbog kojeg alkohol hlapi. A
strina nam Ana? Zar moemo zaboraviti
kako je uvijek za subotnjih ljetnih noi
bila na prozoru? I htjela-nehtjela morala
vidjeti tko se u koje doba vraa iz disko
klubova koji su bili u modi. Naravno,
Komentari i analize
gdje je Jix fluks tvari (koliina otopljene supstancije koja proe po jedinici povrine okomito na tu povrinu), D difuzijski koeficijent
i gradijent koncentracije c po x osi.
Prvi Fickov zakon pokriva samo difuziju
u ravnotenom stanju, meutim kako se
koncentracija otopljene tvari mijenja s vremenom govori drugi Fickov zakon. Koliina
tvari koja se nakuplja u elementu volumena
u odreenom vremenskom intervalu jednaka je razlici koliina tvari koja ue i izae iz
promatranog dijela volumena (slika 1).
(2)
(1)
30
(3)
(4)
(5)
(6)
gdje je D difuzijski koeficijent, h debljina nepominog difuzijskog sloja i v volumen medija. Jednadba 7 opisuje kinetiku otapanja
prvog reda gdje je logaritam koncentracije
proporcionalan vremenu, a nagib tog pravca je konstanta brzine otapanja (slika 3).
Ako je u jednadbi 7 volumen medija relativno velik tako da je ct << cs (obino manje
od 10%) govori se o sink uvjetima. U tom
sluaju koncentracijski gradijent (cs ct) se
moe reducirati na cs (cs je konstanta), a
jednadba 6 pisati kao:
(7)
Komentari i analize
(8)
vivo uvjete, budui da su bioloke studije apsorpcije lijekova pokazale da se s obje strane epitelnog sloja crijevnog zida vrlo brzo
uspostavlja ravnotena koncentracija lijeka
te da se lijekovi gotovo odmah nakon otapanja apsorbiraju. Drugim rijeima, gastrointestinalni sustav djeluje kao prirodni lijevak (sink) u kojem se lijek apsorbira odmah
Slika 3. Kinetika prvog reda (brzina otapanja kod ne-sink uvjeta) i kinetika nultog reda (brzina
otapanja kod sink uvjeta)
Slika 5.
Moenje povrine vrstog dozirnog oblika
kontrolira pristup otapala na povrinu doze
i vrlo esto je ograniavajui faktor u procesu otapanja. Brzina moenja direktno je
proporcionalna povrinskoj napetosti na
meufazi i dodirnom kutu , kutu izmeu
vrste povrine i tekuine. Openito, dodirni kut vei od 90 ukazuje na slabo moenje.
Slika 6.
Dodatkom surfaktanta u formulaciju lijeka
ili u medij smanjuje se dodirni kut izmeu
vrste povrine i medija te na taj nain po-
Slika 5. S
- krivulja
otapanja
vrstih
dozirnih
oblika
(9)
(10)
sabijen prosjena veliina pora r, se smanjuje ime dolazi do poveanja vremena deagregacije, odnosno usporavanja otapanja.
Kod tableta otapalo mora prodrijeti kroz
pore da bi se tableta raspala. Sve gore navedeno za prah unutar kapsula vrijedi i za
tablete, jedina razlika je da su pore u tabletama znatno manje nego pore u prahu kapsula. Time samo prodiranje medija u matriks tablete znatno ne utjee na raspadanje
i deagragaciju tableta. Stoga se u tablete
dodaju tvari za poboljanje raspadljivosti
koje pojaavaju bubrenje granula i naprezanje unutar same tablete to na kraju vodi
do pucanja i brzog raspada tablete. Vrijeme
raspadanja tableta D, dano je izrazom:
(11)
(12)
gdje je dw /dt brzina pojavljivanja soluta u
otopini u vremenu t pri ne-sink i nereaktivnim uvjetima, te pri konstantnoj povrini
tablete.
U sluaju sink uvjeta (cs >> c) jednadba 12
se moe pojednostaviti u:
odnosno u
(13)
Prema izrazu 13 pri nereaktivnim, sink uvjetima i konstantnoj povrini oslobaanje djelatne tvari iz neraspadljivih tableta slijedi kinetiku nultog reda. Graf w o t je pravac s
nagibom K S cs. Meutim, na otapanje djelatne tvari iz konvencionalnih (uobiajenih)
tableta i kapsula znatno utjee povrina.
U sluaju farmaceutskih oblika s odgoenim oslobaanjem opaeno je da in vitro
podaci za oslobaanje slijede kinetiku pseudo prvog reda. Prikaz postotka neotopljenog lijeka pri sink uvjetima u logaritamskoj
skali u ovisnosti o vremenu u linearnoj skali
uobiajeno je pravac nakon poetnog vremena kanjenja (engl. lag time). Meutim,
pri ne-sink uvjetima pokazano je da podaci
slijede prividnu kinetiku drugog reda.
Wagnerova teorija
Godine 1969. Wagner je predstavio novi nain interpretacije podataka dobivenih iz in vitro testova oslobaanja lijeka iz tableta i kapsula. Njegov koncept povezuje prividnu kinetiku prvog reda pri sink uvjetima s injenicom
da vrijednost postotka osloboenog lijeka u
vremenu t moe biti ekvivalentna postotku
povrine nastale u tome vremenu. Wagner je
pretpostavio da se povrina kod uobiajenih
tableta i kapsula prilikom oslobaanja dje-
Komentari i analize
KRONIKA
latne tvari smanjuje te je izveo sljedei izraz:
(14)
Jednadba 14 je teorijska osnova za prividnu kinetiku prvog reda oslobaanja lijeka iz
uobiajenih kapsula i tableta. Da bi se dokazalo da je kinetika prvog reda kod oslobaanja posljedica samo brzine prvog reda pri
kojoj se povrina dozirnog oblika tijekom
procesa poveava (zbog raspada tablete
na manje estice i poveanja njene specifine povrine), pretpostavljeno je da u vremenu t = 0 povrina je gotovo nula. Nakon
vremena kanjenja (lag time - kod tableta
vrijeme potrebno za raspadanje), povrina
raste dok ne postigne svoj maksimum i tada
postane nula u t = .
Zbog toga se postotak osloboenog lijeka
u nekom vremenu t moe izraunati kao:
(16)
(17)
(15)
(18)
(19)
Takoer, i u ovom sluaju prikaz Q o bi
trebao biti pravac.
Higuchiev zakon drugog korijena se koristi
za interpretaciju podataka o oslobaanju lijeka iz oblika s produenim djelovanjem, ali
takoer i za otputanje lijeka iz dermatolokih pripravaka, npr. krema, gelova i masti.
Zakljuak
Ispitivanjem oslobaanja djelatne tvari iz
farmaceutskih oblika mogue je relativno
jednostavno i brzo dobiti informacije o mehanizmima koji se dogaaju u lijeku tijekom
njegovog izlaganja mediju, a dobiveni podaci se mogu povezati s bioraspoloivosti.
Zbog toga se testovi oslobaanja intenzivno koriste u fazi razvoja lijeka kako bi se razvila i optimizirala formulacija koja osigurava kvalitetan i djelotvoran proizvod.
34
Coolinarika.com sve
popularnija
Podravkina web stranica Coolinarika.
com iji je moto Hrana, zabava, druenje uvijek sa srcem prosjeno je
svakog mjeseca tijekom 2014. godine
biljeila preko 8 milijuna posjeta.
Imala je oko 61 milijun uitavanja stranica to je svrstava na 9. mjesto najposjeenijih internetskih stranica u Hrvatskoj.
Svjedoi to o iznimnoj popularnosti jednog od najmlaih Podravkinih brandova
koji tijekom 11 godina postojanja biljei
konstantan uspon. Svojim prisustvom
na internetskoj sceni pokriva prostor
zabavnih, edukativnih i kreativnih kulinarskih sadraja te postaje platforma
koja povezuje korisnike razliitih interesa. Coolinarika.com kao prva hrvatska
drutvena mrea s ciljanom tematikom
koju se ponajprije posjeuje radi razmjene recepata i kulinarskih iskustava,
a zatim zbog meusobnog druenja i
komunikacije korisnika (chat, privatne poruke, forum, komentari) danas
broji preko 132.000 aktivnih registriranih korisnika.
U prosjeku se svakog sata registriraju 2
nova korisnika i sklopi 5 prijateljstava, a
dnevno unese oko 45 recepata, 2 lanka i 400 slika. Barem jedan stanovnik
svake zemlje svijeta posjetio je stranice
Coolinarike, izuzetak su jedino zemlje
sredinje Afrike, Kuba, Sjeverna Koreja,
Solomonski otoci i Gvajana. Mukih korisnika na stranici je oko 16%, ali neki od
njih su izgradili vrlo jak kredibilitet kod
drugih korisnika.
Baza Coolinarike uva pravo kulinarsko
blago s vie od 145.000 recepata, a zanimljivo je da postoji pet korisnica koje
su na stranice Coolinarike unijele preko
1.000 svojih recepata.
Specifinost Coolinarike je redovito godinje Cool okupljanje korisnika na PRCu gdje mnoga virtualna prijateljstva dobivaju stvaran oblik.
35
48