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NEUROL-613; No.

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revue neurologique xxx (2011) xxxxxx

Revue generale

Utilisation des biomarqueurs du LCR dans le diagnostic


de la maladie dAlzheimer en pratique clinique
Use of CSF biomarkers in the diagnosis of Alzheimers disease in clinical
practice
L. Koric a,*, O. Felician a,b, M. Ceccaldi a,b
a
b

Service de neurologie et neuropsychologie, APHM, hopital de la Timone, 264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille cedex 5, France
Inserm U751, laboratoire epilepsie et cognition, faculte de medecine, universite de la Mediterranee, 13005 Marseille, France

info article

r e s u m e

Historique de larticle :

Introduction. Le diagnostic de maladie dAlzheimer (MA) repose actuellement sur des

Recu le 6 septembre 2010

crite`res cliniques, axes sur la presence dun syndrome amnesique evocateur dun dysfonc-

Recu sous la forme revisee le

tionnement temporal interne. Depuis quelques annees, la possibilite de doser dans le LCR

20 octobre 2010

les proteines directement impliquees dans la physiopathologie de la MA offre des per-

Accepte le 26 octobre 2010

spectives diagnostiques nouvelles. Un profil suggestif de MA a ete defini, caracterise par une
diminution du peptide beta-amylode, combine a` une augmentation de la proteine Tau et de

Mots cles :

sa fraction phosphorylee.
Etat des connaissances. Les donnees de la litterature indiquent que, dans les formes usuelles

Maladie dAlzheimer

de MA satisfaisant les crite`res cliniques en vigueur, la valeur ajoutee de lutilisation des

Debut precoce

biomarqueurs reste modeste. En revanche, ils semblent endosser une meilleure valeur

Debut focal

predictive chez les patients jeunes (avant lage de 65 ans), notamment dans les formes

Biomarqueurs

atypiques ou` les perturbations inaugurales sont de nature non mnesique (visuelles, lin-

Diagnostic differentiel

guistiques ou comportementales). De plus, du fait de leur relation etroite avec le processus

LCR

pathologique, ils peuvent apporter des informations pronostiques utiles sur lagressivite de
la maladie.

Keywords:

Conclusion et perspectives. Ainsi, la realisation des biomarqueurs du LCR en pratique

Alzheimers disease

clinique doit principalement etre indiquee dans le bilan de troubles cognitifs du sujet jeune,

Early onset

en particulier lorsque les premie`res manifestations sont de nature non mnesique. Leur

Focal onset

developpement offre cependant de multiples perspectives dans les champs de la recherche

Biomarker

clinique et therapeutique.
# 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

Differential diagnosis
CSF

abstract
Introduction. The diagnosis of Alzheimers disease (AD) currently relies on clinical criteria
that are primarily based on the presence of an amnestic syndrome of the mesial temporal
lobe type. In recent years, new diagnostic tools have been developed, such as the possibility

* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : lejla.koric@ap-hm.fr (L. Koric).
0035-3787/$ see front matter # 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.
doi:10.1016/j.neurol.2010.10.007
Pour citer cet article : Koric L, et al. Utilisation des biomarqueurs du LCR dans le diagnostic de la maladie dAlzheimer en pratique clinique. Revue
neurologique (2011), doi:10.1016/j.neurol.2010.10.007

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of measuring a set of proteins directly involved in the pathophysiological process of AD. A


profile suggestive of AD has been defined, characterized by decreased beta-amyloid
peptide, combined with increased Tau protein and phopho-Tau.
State of knowledge. According to current data available in the medical literature, the
potential usefulness of CSF biomarkers in the common forms of AD fulfilling usual clinical
criteria remains modest. In contrast however, they could be of significant help in the
diagnosis of early-onset AD, in particular in atypical forms with prominent non-memory
impairment (involving vision, language or behavior). In addition, due to their close relationship with the pathological process, they bring useful prognosis information upon the
aggressiveness of the disease.
Conclusion and perspective. Taken together, in the current state of knowledge, use of CSF
biomarkers in clinical practice should first be recommended for the assessment of earlyonset cognitive disturbances, in particular when initial symptoms are of a non-memory
type. Their development, however, offers new avenues in the fields of clinical and
pharmacological research.
# 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1.

Introduction

La maladie dAlzheimer (MA) est la cause principale de


demences neurodegeneratives dont lincidence augmente avec
lage (Letenneur et al., 1999). Son diagnostic reste a` ce jour
clinique, principalement base sur la presence dun syndrome
dementiel dinstallation progressive, caracterise par des perturbations initiales de la memoire episodique, auxquelles
sassocient des deficits touchant au moins un autre domaine
cognitif (McKhann et al., 1984). Lexamen du tissu cerebral
reve`le la presence dune atrophie corticale en rapport avec une
perte neuronale, des plaques seniles localisees au sein des
espaces extracellulaires et majoritairement constituees dagregats de peptide beta-amyloide (notamment sous sa forme
Ab42), et de depots intracellulaires de degenerescences neurofibrillaires (DNF), formees de la proteine Tau sous une forme
hyperphosphorylee. Les symptomes de la MA sont tre`s
etroitement lies a` la repartition anatomique des DNF. Leur
distribution, le plus souvent, predomine au debut au niveau du
cortex temporal interne, connu pour son implication dans la
memoire episodique, puis progresse secondairement vers les
cortex associatifs, avant daffecter les cortex moteurs et
sensoriels primaires (Arriagada et al., 1992 ; Braak et Braak,
1991 ; Delacourte et al., 1999 ; Duyckaerts et al., 1997). Cette
sequence lesionnelle rend compte du tableau clinique de la
forme commune de la MA, caracterise par des troubles
mnesiques inauguraux, auxquels sassocie progressivement
une atteinte de lensemble du fonctionnement cognitif,
conduisant au classique syndrome aphaso-apracto-agnosique.
Cependant, il existe egalement des formes cliniques
atypiques de MA dont les premie`res manifestations affectent
dautres domaines que la memoire, principalement la vision,
le langage ou le comportement (Galton et al., 2000). Ces
formes, qui debutent souvent avant lage de 65 ans, ont la
particularite de preserver durablement la memoire autobiographique, suggerant une topographie lesionnelle differente des formes a` debut mnesique (Galton et al., 2000 ; Renner
et al., 2004 ; Tang-Wai et al., 2004 ; pour revue, Poncet et al.,
2006). Les series clinicopathologiques disponibles montrent
que les cerveaux de patients presentant des manifestations
visuelles prevalentes sont porteurs de lesions caracteristiques

de la MA dans deux tiers des cas (Renner et al., 2004 ; Tang-Wai


et al., 2004). De meme, un tiers des patients presentant une
aphasie progressive primaire seraient atteints dune authentique MA (Knibb et al., 2006).
` lexception des rares formes autosomales dominantes, il
A
nexiste pas de marqueur biologique permettant de poser avec
certitude un diagnostic de MA du vivant des patients. Le
diagnostic de probabilite repose sur des crite`res diagnostiques
cliniques, axes sur la mise en evidence dun syndrome
amnesique (Dubois et al., 2007 ; McKhann et al., 1984). Or,
ces crite`res sont mis en defaut dans les formes atypiques de la
maladie, dominees par des symptomes non mnesiques,
soulevant ainsi la question du diagnostic differentiel avec
dautres pathologies neurodegeneratives. Ce proble`me se pose
avec dautant plus dacuite que des therapeutiques susceptibles dagir specifiquement sur les proteines causales de la MA
sont en voie de developpement.
Pour etre applicable a` la pratique clinique, un marqueur
diagnostique doit etre fiable, sensible et specifique (au-dela` de
80 %), reproductible, peu invasif, de realisation aisee et peu
couteux (Consensus report of the Working Group on:
Molecular and Biochemical Markers of Alzheimers Disease,
1998). Limagerie cerebrale morphologique constitue loutil
paraclinique de reference, mettant en evidence un profil
datrophie corticale evocateur de MA. Ainsi, lemploi de
mesures automatisees ou semi-automatisees par IRM du
volume hippocampique pourrait constituer une methode
choix pour le diagnostic precoce de la MA (Chupin et al.,
2007 ; Morra et al., 2009). Mais, si cette approche est susceptible
de trouver son champ dapplication dans les formes communes de MA, elle save`re difficilement applicable aux formes
atypiques. La scintigraphie cerebrale et surtout le TEP scanner
au FDG, par lapproche topographique de la souffrance
neuronale quelles procurent, peuvent egalement apporter
une contribution importante dans le bilan diagnostique des
demences. Cependant, leur manque de specificite et leur
niveau daccessibilite tre`s variable selon les sites hospitaliers
en limitent la portee en tant que biomarqueurs de reference de
la MA en pratique clinique (Greene et al., 1996 ; Jagust et al.,
2001). La possibilite recente de detecter in vivo la presence de
plaques seniles, a` laide de divers traceurs radioactifs

Pour citer cet article : Koric L, et al. Utilisation des biomarqueurs du LCR dans le diagnostic de la maladie dAlzheimer en pratique clinique. Revue
neurologique (2011), doi:10.1016/j.neurol.2010.10.007

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specifiques, constitue une avancee indeniable dans le


domaine de la recherche clinique sur la MA (Klunk et al.,
2004). Toutefois, le cout eleve de cette approche, sa faible
accessibilite et sa specificite discutee ne permettent pas pour
linstant den generaliser lutilisation.
Depuis une dizaine dannees, le dosage dans le liquide
cephalorachidien des peptides directement impliques dans la
physiopathologie de la maladie dAlzheimer (Ab42, Tau et
Phospho-Tau [P-Tau]) occupe une place croissante dans le
diagnostic de la MA. Lobjectif de cet expose est de faire le
point sur linteret et les limites de lutilisation des biomarqueurs du LCR en pratique clinique quotidienne, a` la lumie`re
des donnees de la litterature actuellement disponibles.

2.
Etat des connaissances sur les
biomarqueurs du LCR
2.1.

Proteine beta-amylode dans le LCR

Le peptique Ab 1-42 est le produit du clivage de la proteine


amyloid precursor protein (APP). Cette dernie`re est une proteine
neuronale transmembranaire soumise lors de sa degradation
a` laction des secretases. Une premie`re voie de degradation,
dite non-amylodoge`ne , fait successivement intervenir
lalpha- puis la gamma-secretase pour donner naissance a` des
composes solubles. La seconde voie metabolique, impliquant
la beta- puis la gamma-secretase, conduit a` la formation du
fragment peptidique Ab 1-42, molecule hydrophobe qui
participe, par un mecanisme dagregation, a` la formation
des plaques seniles (Fig. 1).

La concentration de Ab42 diminue precocement dans le


LCR des patients atteints de MA. Lhypothe`se la plus
couramment admise pour rendre compte de ce fait serait
que le peptide, capte par les plaques seniles, ne passerait pas
dans le LCR (Weller, 2001). Son taux diminuerait avant les
premie`res manifestations cliniques de la maladie, comme le
sugge`rent les etudes menees dans les formes familiales de MA,
montrant que les taux de Ab42 dans le LCR sont significativement plus bas chez les sujets asymptomatiques porteurs
dune anomalie sur le ge`ne de la preseniline 1 que chez des
sujets sains du meme age (Moonis et al., 2005). De meme, le
LCR des sujets sains porteurs dun (ou deux) alle`le(s) du ge`ne
ApoE4 (le principal facteur de susceptibilite genetique identifie
dans les formes sporadiques de la MA) presente un taux de
Ab42 diminue, avec un effet dose (valeurs inferieures chez les
homozygotes que chez les heterozygotes) (Shaw et al., 2009).
Une etude longitudinale sur trois ans portant sur 57 sujets
ages, initialement depourvus de plainte et de deficit cognitifs,
a revele que le developpement secondaire dune plainte
cognitive significative etait associee a` des valeurs basses des
taux initiaux de Ab42 (Stomrud et al., 2007).
La diminution du peptide Ab42 dans le LCR serait ainsi un
marqueur relativement sensible de MA. Pour une valeur seuil
fixee a` 500 pg/mL, sa sensibilite a ete estimee a` 85 %, et sa
specificite a` 55 %, chez les patients pour lesquels un diagnostic
de MA probable (clinique) a ete porte (Hulstaert et al., 1999).
Dans une etude ou` le diagnostic de reference a ete obtenu par
lanalyse neuropathologique des cerveaux des patients, la
sensibilite et la specificite du dosage du peptide Ab42 etaient
respectivement de 95 % et de 76,9 %, pour un seuil fixe a` 192 pg/
mL (Shaw et al., 2009).

` gauche, la formation des


Fig. 1 Representation schematique du processus pathologique de la maladie Alzheimer (MA). A

plaques seniles a partir des agregats du peptide Ab42 dont les taux sont diminues dans le LCR des patients atteints de la
` droite, degenerescence neurofibrillaire (DNF) avec laugmentation de la proteine Tau totale, marqueur de
MA. A
degenerescence axonale et de destruction cellulaire, et laugmentation de la proteine Tau hyperphosphorylee, marqueur
specifique de la DNF.
Schematic view of the pathophysiology of Alzheimers disease (AD). On the left, senile plaques composed of the Ab42 amyloid
peptide, the level of which is decreased in the CSF of AD patients. On the right, formation of neurofibrillary tangles (NFTs), leading to
increased CSF level of total Tau protein (hallmark of axonal degeneration and cell destruction) and increased level of phosphorylated
Tau (hallmark of NFTs).
Pour citer cet article : Koric L, et al. Utilisation des biomarqueurs du LCR dans le diagnostic de la maladie dAlzheimer en pratique clinique. Revue
neurologique (2011), doi:10.1016/j.neurol.2010.10.007

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Ainsi, le dosage dans le LCR du peptide Ab42 semble revetir


une bonne sensibilite au diagnostic de MA, mais une
specificite variable, parfois mediocre selon les methodologies
et les valeurs seuils retenues dans les etudes disponibles. La
maladie a` corps de Lewy diffus peut egalement etre associee a`
une diminution de ce peptide (Andreasen et al., 2001). Cette
observation se rapproche de celle faite au plan neuropathologique selon laquelle les trois-quarts des patients avec un
diagnostic clinique de maladie a` corps de Lewy sont egalement
porteurs des lesions caracteristiques de MA (Troster, 2008). En
outre, la diminution des taux de Ab42 est plus importante dans
les angiopathies amylodes que dans la MA (Verbeek et al.,
2009). Des valeurs inferieures a` 500 pg/mL ont egalement ete
mises en evidence dans dautres pathologies neurodegeneratives telles que latrophie multisystematisee (Holmberg et al.,
2003) et la sclerose laterale amyotrophique (Sjogren et al.,
2002), ou la maladie de Creutzfeld-Jakob (Otto et al., 2000).

2.2.

La proteine Tau

` letat physiologique, la proteine Tau joue un role dans la


A
polymerisation et la stabilisation des microtubules impliques
dans le transport axonal (Fig. 1). La destruction neuronale
saccompagne dune augmentation de la proteine Tau dans les
espaces extracellulaires. Sa concentration dans le LCR
refle`terait de facon non specifique lagressivite dun processus
pathologique, quelle quen soit la nature (Blennow et al., 2010).
La concentration en proteine Tau totale (ou Tau totale ) est
augmentee dans les maladies neurologiques caracterisees par
une destruction neuronale intense et rapide, comme les stades
initiaux des accidents ischemiques corticaux ou la maladie de
Creutzfeld-Jakob (Hesse et al., 2000 ; Otto et al., 1997). Ces taux
sont egalement eleves dans le LCR des patients atteints de MA,
au dela` de 400 pg/mL, mais generalement inferieurs a` 1500 pg/
mL. Pour une valeur seuil fixee a` 450 pg/mL, la sensibilite est
estimee a` 85 % pour une specificite de 65 % (Hulstaert et al.,
1999). Temoignant de lintensite du processus lesionnel, la
concentration de la proteine Tau dans le LCR est correlee a`
levolutivite du declin cognitif. En effet, des donnees recentes
indiquent que les patients presentant initialement une
concentration elevee de la proteine Tau dans leur LCR
souffrent dun declin clinique plus rapide et repondent moins
bien aux traitements par inhibiteurs de lacetylcholinesterase
(Kester et al., 2009 ; Wallin et al., 2010).
La proteine Tau dans le LCR augmente progressivement
avec lage, ce qui necessite une adaptation des valeurs
pathologiques seuils selon lage des sujets (300 pg/mL de
20 a` 50 ans ; 450 pg/mL de 51 a` 70 ans ; et 500 pg/mL au dela` de
70 ans) (Sjogren et al., 2001). Or, a` linverse de ce qui est
rapporte dans le vieillissement physiologique, les concentrations de la proteine Tau dans le LCR sont plus elevees chez
les patients MA les moins ages (avant 65 ans) (Schoonenboom
et al., 2008). Cela est probablement lie a` une plus grande
agressivite du processus pathologique de la MA dans les
formes a` debut precoce, en comparaison avec celles a` debut
tardif (Delay et Brion, 1962). Ainsi, la valeur predictive de la
proteine Tau dans le LCR apparat dautant plus importante
que le dosage a ete effectue chez un patient jeune, diminuant
ensuite avec lage (Bouwman et al., 2009). Le genotype
ApoE4 influence egalement les valeurs de Tau. Les patients

porteurs dau moins une copie de lalle`le ApoE4 presentent des


valeurs de Tau plus elevees dans le LCR et une evolution
clinique plus pejorative (Shaw et al., 2009).

2.3.

La proteine Phospho-Tau

Les degenerescences neurofibrillaires (DNF) sont composees


de la proteine Tau sous une forme hyperphorsphorylee. La
fraction phosphorylee de la proteine Tau dans le LCR (ou
P-Tau) est egalement augmentee chez les patients souffrant de
MA. La proteine Tau peut etre phosphorylee au niveau de
differents sites (Fig. 1), qui peuvent etre mis en evidence par
une methode immunoenzymatique : P-Tau (Thr 181), P-Tau
(Thr 181 et 231), P-Tau (Thr 231), P-Tau (Ser 199), P-Tau (Ser
396 et 404). Lisoforme faisant le plus couramment lobjet dun
dosage est la P-Tau (Thr 181). Selon les isoformes etudiees et la
methode immunoenzymatique employee, la sensibilite peut
varier de 40 a` 100 % (Blennow et Hampel, 2003). En tant que
marqueur des DNF, la P-Tau est le marqueur le plus specifique
de la MA. Pour des valeurs seuils fixees a` 60 pg/mL, la
sensibilite diagnostique est de 80 % pour une specificite a`
92 % (Blennow et Hampel, 2003). En revanche, dans dautres
pathologies telle que la maladie de Creutzfeld-Jakob, en depit
de valeurs totales tre`s elevees de Tau dans le LCR et parfois, de
valeurs diminuees de Ab42, la P-Tau reste dans des valeurs
physiologiques (Riemenschneider et al., 2003).

2.4.

Interpretation des valeurs combinees

Letude simultanee des dosages de ces trois biomarqueurs du


LCR ameliore significativement la specificite et la sensibilite de
leur valeur diagnostique, en comparaison avec leur prise en
compte de facon isolee. Letude combinee des concentrations
des peptides Ab42 et de la valeur totale de Tau a conduit a`
letablissement dune ligne seuil, illustrant la relation
lineaire observee entre la diminution du peptide Ab42 et
laugmentation de la Tau totale, selon une equation
(Ab42 = 240 + 1,18 Tau). Cette ligne ainsi definie permet de
distinguer les patients avec un diagnostic de MA probable des
sujets sains selon une sensibilite de 85 % et une specificite de
86 % (Hulstaert et al., 1999).
LInnotest Amylode Tau Index (index IATI) a par la suite ete
introduit, qui correspond au rapport de lAb mesuree sur lAb
calculee (a` partir de lequation Ab42 = 240 + 1,18 Tau). Les
patients chez lesquels le IATI est inferieur a` 0,8 presenteraient
plutot un pronostic defavorable. De plus, lorsque la valeur du
IATI est inferieure a` 0,8 et celle de P-Tau superieure a` 60 pg/
mL, un diagnostic de MA pourrait etre evoque avec une
sensibilite de 85 % et une specificite de 95 % (Vanderstichele
et al., 2006).

2.5.

Technique de dosage

2.5.1.

Methode de prele`vement et de conservation

Le prele`vement necessite la realisation dune ponction


lombaire. Le LCR est recueilli dans un tube en polypropyle`ne.
` linverse du tube en verre classique, le tube en polypropyle`ne
A
empeche ladhesion du peptide Ab42 (hydrophobe) a` la paroi
du tube. La ponction lombaire ne doit pas etre traumatique,
car il existe un risque dinterference avec les proteines

Pour citer cet article : Koric L, et al. Utilisation des biomarqueurs du LCR dans le diagnostic de la maladie dAlzheimer en pratique clinique. Revue
neurologique (2011), doi:10.1016/j.neurol.2010.10.007

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seriques. La conservation doit etre realisee a` 80 8C car la


chaleur denature le peptide Ab42. Le delai dacheminement du
tube au laboratoire doit etre inferieur a` quatre heures, des
delais plus longs etant susceptibles de perturber le dosage de
la proteine Tau.

2.5.2.

Technique danalyse

Le dosage des biomarqueurs du LCR repose sur une technique


immuno-enzymatique (Elisa). Les anticorps monoclonaux
reconnaissent les cibles antigeniques que sont les acides
amines constituants des fragments peptidiques de lAb42, de
la Tau totale et de la P-Tau, permettant ainsi une reaction
enzymatique colorimetrique quantifiable. Les kits les plus
utilises pour ce dosage sont ceux elabores par le laboratoire
Innogenetics* (Innotest beta-amylode 1-42, Innotest hTau Ag,
Innotest P-Tau 181 P).

soulever dimportants proble`mes ethiques. Neanmoins, a`


partir des donnees dune meta-analyse recente, Van Rossum
et al. (2010) ont suggere que lintegration des valeurs
combinees des taux de Ab42 et de la Tau totale du LCR aux
crite`res de selection de futurs essais therapeutiques tournes
vers les stades prodromaux de la MA pourrait permettre de
reduire la taille de la population de letude de 67 %, et par
consequence son cout de 60 %, comparativement a` une etude
qui nutiliserait que les crite`res de MCI actuellement en
vigueur (Petersen, 2004). Ces considerations sont cependant a`
envisager avec precaution, car lutilisation des biomarqueurs
comme crite`re dinclusion est susceptible dentraner un biais
de selection, en excluant des essais therapeutiques une
proportion des patients dont les biomarqueurs du LCR seraient
peu modifies (Schneider et al., 2010).

3.1.3.

3.
Perspectives : limites et interets dans la
pratique clinique actuelle
3.1.

Limites

3.1.1.

Quel niveau de certitude diagnostique ?

De facon generale, les estimations de sensibilite et de


specificite pour ces marqueurs, etudies isolement ou de
manie`re combinee ont ete etablies a` partir detudes de
patients dont la maladie a ete diagnostiquee sur la base de
crite`res cliniques, en labsence de confirmation anatomopathologique. La comparaison directe de la fiabilite de cette
approche diagnostique avec celle basee sur lutilisation des
crite`res cliniques usuels (McKhann et al., 1984) en reference
aux resultats anatomopathologiques obtenus par autopsie, na
ete realisee a` ce jour que dans une seule etude (Engelborghs
et al., 2008). Les cerveaux et les echantillons de LCR preleves du
vivant dune centaine de patients, chez lesquels un diagnostic
de MA probable avait ete porte, firent lobjet dune etude
independante. Les resultats de cette etude montrent que la
precision diagnostique des crite`res cliniques (81,6 %) est tre`s
proche de celle des biomarqueurs du LCR (82,7 %) et ame`nent a`
relativiser linteret du dosage des biomarqueurs du LCR dans le
cas ou` les crite`res cliniques usuels de demence de type MA
sont remplis.

3.1.2. Dans le champ des troubles cognitifs legers (mild


cognitive impairment)
Dans le champ des troubles cognitifs legers, la valeur
predictive de ces biomarqueurs en faveur ou non une
conversion ulterieure au stade de demence de type MA reste
encore debattue. Selon le type detude (mono- ou multicentrique), les valeurs seuils retenues et la duree moyenne de
suivi clinique (de deux a` cinq ans), la sensibilite de ces
biomarqueurs varierait de 83 a` 87 % et leur specificite de 72 % a`
96 % (Hansson et al., 2006 ; Mattsson et al., 2009). En outre,
compte tenu des incertitudes sur le delai dapparition de la
demence, de labsence actuelle de traitement efficace au stade
prodromal de la MA et des consequences psychologiques et
sociales que peut induire un tel diagnostic, lusage des
biomarqueurs du LCR au stade de mild cognitive impairment
(MCI) ne pourrait etre etendu a` la pratique quotidienne sans

Limites analytiques

Les conditions de prele`vement et de conservation doivent etre


rigoureusement respectees, ce qui limite leur accessibilite,
notamment pour les centres ne disposant pas dun laboratoire
danalyse a` proximite.
La presence doligome`res dAb42, formes en cas de perte
synaptique, a tendance a` masquer celle des monome`res. Or,
les anticorps utilises par la technique immunoenzymatique ne
detectent que les monome`res, dont les taux peuvent etre ainsi
sous-estimes (Stenh et al., 2005).

3.1.4.

Risques

Les risques encourus sont ceux dune ponction lombaire. Le


diagnostic de MA ne necessitant pas detre etabli de facon
urgente, le prele`vement doit etre realise dans des conditions
de securite optimale, notamment apre`s setre assure de
labsence de troubles de lhemostase qui augmentent le risque
dhematome epidural. Lutilisation des anticoagulants contreindique la PL. Il faut arreter des antiagregants plaquettaires
pendant huit jours, en labsence de contre indication a` cette
interruption de traitement (pathologie coronarienne, etc.)i. Le
risque dhypotension du LCR ( syndrome post-PL ) est assez
rare chez les sujets ages (Zetterberg et al., 2010). Ce risque
diminue avec lutilisation de dispositifs adaptes, notamment
avec lusage daiguilles fines.

3.2.

Interets

Comme cela a ete mentionne ci-dessus, la valeur ajoutee de


lutilisation des biomarqueurs du LCR dans le diagnostic de la
MA au stade de demence est faible, quand les crite`res cliniques
universellement reconnus sont remplis. En revanche, les
donnees recentes de la litterature indiquent que leur usage a
toute sa place dans les formes a` debut precoce et dans les
formes cliniques atypiques de MA.

3.2.1.

Maladie dAlzheimer a` debut precoce

Des etudes recentes ont souligne linteret du dosage des


biomarqueurs du LCR chez les patients dont la maladie a
debute avant lage de 65 ans (Schoonenboom et al., 2008). Chez
i
Ce principe de precaution nest pas reconnu partout. Dans la
litterature il ny a pas encore de consensus sur ce point (Hillemacher et al., 2006).

Pour citer cet article : Koric L, et al. Utilisation des biomarqueurs du LCR dans le diagnostic de la maladie dAlzheimer en pratique clinique. Revue
neurologique (2011), doi:10.1016/j.neurol.2010.10.007

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les patients souffrant de MA a` debut precoce, il existe une forte


correlation entre la severite clinique et la charge lesionnelle
(quantite de plaques seniles et DNF) retrouvee a` lautopsie,
contrairement a` ce qui est observe chez les patients plus ages
(Prohovnik et al., 2006). Alors que dans les tranches dages les
plus elevees, la zone de chevauchement entre sujets sains et
patients avec MA est large, notamment pour les valeurs de la
Tau totale et du peptide Ab42, les valeurs seuils de ces
marqueurs semblent mieux definies chez les patients plus
jeunes (Bouwman et al., 2009). En dautres termes, la valeur
predictive des biomarqueurs du LCR serait inversement
proportionnelle a` lage des sujets. Parmi les explications
possibles, peuvent etre evoques, dune part, laspect souvent
multifactoriel des demences du sujet age, avec notamment la
coexistence de lesions cerebrovasculaires et, dautre part, la
presence frequente de lesions de MA a` lautopsie de cerveaux
de sujets ages encore cognitivement intacts au moment de
leur dece`s.

3.2.2.

Maladie dAlzheimer atypique

Les crite`res diagnostiques usuels de MA probable (McKhann


et al., 1984), ainsi que ceux proposes plus recemment (Dubois
et al., 2007), caracterisent les formes communes de cette
affection, dont latteinte clinique est centree sur le deficit
mnesique. En revanche, le diagnostic reste difficile dans les
formes atypiques, dont les manifestations initiales interessent
dautres domaines cognitifs que la memoire. De plus, etant
donne la plus grande frequence de ces formes cliniques
atypiques chez les patients jeunes, le proble`me du diagnostic
differentiel avec dautres pathologies neurodegeneratives
frequentes dans cette tranche dage se pose regulie`rement.
Paradoxalement, peu detudes se sont interessees aux
variations des biomarqueurs selon les profils cliniques de la
MA. Dans une etude recente, Van der Vlies et al. (2009) ont
montre que, dans un groupe de patients presentant une
atteinte seve`re de la memoire de travail et des fonctions
executives, les taux de proteine Tau et de la P-tau etaient
particulie`rement eleves et les taux du peptide Ab42 bas.
Letude dune serie de 35 patients avec MA dont les premiers
symptomes sont apparus avant lage de 65 ans nous a permis
dobserver que, a` valeur egale du taux de peptide Ab42, les taux
de proteine Tau et au moindre degre de la P-Tau dans le LCR
etaient plus eleves chez les patients dont le mode dentree
dans la maladie fut atypique (linguistique, visuel ou comportemental), en comparaison avec ceux ayant presente de`s le
debut un profil amnesique (Koric et al., 2010). Pour expliquer
ces differences, lhypothe`se dune charge lesionnelle en DNF
plus etendue dans les formes atypiques de la MA pourrait etre
evoquee, eventuellement refletant une duree devolution
superieure dans ces formes de la maladie. Cependant les
etudes neuropathologiques qui ont tente de correler la charge
en DNF avec les biomarqueurs du LCR (la Tau et/ou la P-Tau)
ont fait etat de resultats discordants, laissant cette question
encore en suspend (Buerger et al., 2006 ; Engelborghs et al.,
2007 ; Tapiola et al., 1997). Les differences methodologiques
entre ces etudes (nombre de sujets inclus, techniques de
quantification, echantillons de cerveaux retenus pour lanalyse) pourraient expliquer la divergence des resultats retrouves. Cependant, la proteine Tau etant le reflet de lintensite
du processus pathologique, une hypothe`se alternative serait

de considerer les formes de MA a` debut neocortical comme


plus agressives que les formes communes, affectant
initialement les structures temporales internes. Il sagirait
probablement dune agressivite topographique, qui refle`te
lintensite du processus pathologique au sein des structures
neocorticales par rapport aux structures temporales internes.
Ces resultats pourraient etre rapproches de letude de TangWai et al. (2004), portant sur la comparaison des donnees
anatomopathologiques obtenues a` partir dun groupe de
patients avec une variante visuelle de MA a` un groupe
ayant presente une forme clinique typique : a` age comparable,
la densite en DNF dans les cerveaux des premiers est
significativement plus forte dans les cortex visuels et
parietaux inferieurs et plus faible au sein des structures
temporales superieures et internes que dans ceux des seconds
(Tang-Wai et al., 2004). De meme, les cerveaux des patients
presentant une variante linguistique de MA se caracterisent
par une atteinte pathologique seve`re des regions temporales
supero-externes et une epargne relative des structures
temporales internes (Galton et al., 2000 ; Greene et al., 1996).
` noter que ces differences de distribution du processus
A
lesionnel ne semblent pas imputables au statut allelique pour
lapolipoproteine E, les profils de ces patients etant globalement similaires a` ceux des formes communes de MA. En
resume, le site initial du processus pathologique de la MA
(temporal interne versus neocortical) pourrait etre un facteur
influencant lintensite de lagressivite lesionnelle, elle-meme
refletee par la valeur totale de la proteine Tau dans le LCR, plus
elevee (et donc discriminante) dans les formes atypiques de
cette maladie.

3.2.3. La place des biomarqueurs du LCR par rapport aux


autres marqueurs diagnostiques
Dans une etude recente comparant une mesure automatisee de
latrophie corticale aux dosages des biomarqueurs du LCR, la
valeur predictive du diagnostic et les correlations avec la
clinique se sont revelees meilleures pour la neuroimagerie
(Vemuri et al., 2009). Cependant, lage moyen de la population
etudiee etant de 76 ans, ces resultats ne peuvent etre extrapoles
aux malades plus jeunes. En effet, les biomarqueurs du LCR ont
une meilleure valeur discriminative que lIRM cerebrale chez les
sujets de moins de 65 ans (Schoonenboom et al., 2008). Enfin, il
existe une bonne correlation entre le marquage des plaques
seniles au PIB et la diminution du taux de peptide Ab42 dans le
LCR (Fagan et al., 2009 ; Grimmer et al., 2009). Un seul cas de
discordance entre le marquage des plaques seniles au PIB
(negatif) et les taux de Ab42 et de la Tau totale dans le LCR
(positif) a ete retrouve chez un patient ayant debute un declin
cognitif a` lage de 88 ans (Cairns et al., 2009). Chez ce patient
decede a` lage de 91 ans, lexamen anatomopathologique du
cerveau revela la presence de nombreuses plaques seniles
associees a` quelques rares, voire une quasi-absence, de DNF.
Ces donnees sugge`rent que les correlations entre la clinique, les
biomarqueurs et les lesions neuropathothologiques pourraient
etre plus difficiles a` etablir aux ages tre`s avances de la vie. En
revanche, peu de correlations ont ete retrouvees entre le PET au
18-FDG (F-18 fluorodeoxyglucose) et les biomarqueurs du LCR
(Jagust et al., 2009).
Les biomarqueurs actuellement disponibles dans le diagnostic de la MA feraient lobjet dune dynamique propre,

Pour citer cet article : Koric L, et al. Utilisation des biomarqueurs du LCR dans le diagnostic de la maladie dAlzheimer en pratique clinique. Revue
neurologique (2011), doi:10.1016/j.neurol.2010.10.007

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variant selon les differentes etapes evolutives de la MA. Le


peptide Ab42 du LCR se positiverait en premier, suivi
secondairement de modifications touchant les autres biomarqueurs (proteine Tau totale du LCR, PET au 18-FDG, IRM
structurale), paralle`lement a` lapparition des premiers signes
cliniques (Trojanowski et al., 2010).
Enfin dun point de vue purement economique, lutilisation
des biomarqueurs du LCR gene`re un cout relativement faible
(162 euros), comparativement au prix de lIRM (environ
300 euros) et du PET au FDG (entre 500 et 800 euros). La
perspective de nouveaux biomarqueurs dans le diagnostic de
la MA, notamment a` partir de prele`vements de tissus
peripheriques (sang, peau, etc.) fait egalement lobjet de
nombreux travaux. Quelques candidats potentiels pourraient
saverer prometteurs, tels que la detection serique des
differentes isoformes du peptide Ab, le dosage dautres
peptides par methodologie proteomique (Blennow et al.,
2010), le dosage plasmatique des sphyngolipides associees
aux plaques seniles (Mielke et al., 2010), la detection
plasmatique des isoprostanes comme facteur de risque de
conversion des MCI (Trojanowski et al., 2010), ou encore
letude du metabolisme de lAPP dans les plaquettes et les
fibroblastes cutanees (Gasparini et al., 1998 ; MalaplateArmand et al., 2009).

3.2.4. Illustration de propos : cas cliniques


3.2.4.1. Cas no 1. Une femme, agee de 55 ans, droitie`re,
infirmie`re en activite, consulta pour des troubles visuels
progressifs apparus depuis environ un an (Tableau 1). Elle
rapportait des difficultes pour suivre les presentations
projetees sur ecran au cours de ses formations professionnelles et une gene a` la lecture avec une tendance a` se perdre
dans le texte, notamment au niveau des prescriptions
medicales quelle devait mettre en uvre. En dehors du
retentissement professionnel de ces difficultes, a` lorigine
dune importante reaction depressive, la patiente etait
parfaitement adaptee et autonome dans la vie quotidienne.
Lexamen somatique etait normal. Son fonctionnement
cognitif global etait moderement altere (MMS a` 23/30) et
levaluation neuropsychologique mit en evidence des troubles visuospatiaux au premier plan, caracterises par une
simultagnosie, associes a` un syndrome de Gertsmann et a` un
discret syndrome dysexecutif (Tableau 1). La memoire autobiographique etait relativement preservee. Limagerie cerebrale IRM montrait une atrophie corticale dans les regions
parietales posterieures contrastant avec une relative preservation des regions temporales internes (Fig. 2A). Bien que
ce tableau clinique fut juge compatible avec un diagnostic de
MA, en labsence de syndrome amnesique, il ne correspondait
pas aux crite`res de MA probable. Lelement contributif au
diagnostic fut apporte par lanalyse des biomarqueurs du LCR
montrant un profil compatible avec la MA (Tableau 1). Au
cours du suivi evolutif, apparurent des troubles linguistiques
et praxiques conduisant progressivement a` une perte dautonomie et une demence.

3.2.4.2. Cas no 2. Un homme age de 57 ans, droitier, boulanger


en arret maladie pour depression, fut adresse en consultation
pour une plainte visuelle et attentionnelle. Il lui arrivait
frequemment de faire cuire insuffisamment les viennoiseries

Tableau 1 Caracteristiques cliniques, demographiques


et valeurs des biomarqueurs du LCR des patients 14. Les
valeurs soulignees sont pathologiques.
Demographic and clinical characteristics of patients 14 and
values of CSF biomarkers. Impaired scores are underlined.
Patients

No 1

No 2

No 3

No 4

ge
A
Sexe

55
F

57
H

68
H

73
H

MMSE
RL (RL/RI 16)
RT(RL/RI 16)

23
25
45

25
23
45

18
echec
echec

19
n/r
n/r

DMS 48 (Set II)


BREF
Empan chiffre direct
Empan chiffre indirect
TMT A (s)
TMT B (s)
Evocation lexicale ( p)
DO 80
Benton lignes

n/r
17
5
2
echec
echec
16
78/80
echec

94 %
17
4
2
80
echec
17
80/80
13/30

96 %
14
2
2
56
289
4
41/80
25/30

75 %
3
4
0
n/r
n/r
1
75
echec

Tau (pg/mL)
P-Tau (pg/mL)
Abeta 42 (pg/mL)
IATI

960
103
440
0,6

102
27
338
1,2

810
90
127
0,1

412
57
760
1,04

Diagnostic retenu

MA

DCL

MA

DFT

n/r : non realise ; MA : maladie dAlzheimer ; DCL : demence a`


corps de Lewy ; DFT : degenerescence frontotemporale ; RL : rappel
libre ; RT : rappel total ; RL/RI 16 : rappel libre/rappel indice
16 items (Grober et al., 1988) ; DMS48 : Delayed Matching to Sample
48 items (Barbeau et al., 2004) ; TMT : Trail Making Test ; BREF :
batterie rapide devaluation frontale (Dubois et al., 2000) ; Benton
lignes : Benton Judgement of Line Orientation (Eslinger et Benton,
1983) ; DO80 : denomination orale dimages (Deloche et al., 1996) ;
IATI : Innotest Amyloide Tau Index.

ou, a` linverse, de les faire bruler. Il rapportait egalement des


difficultes pour evaluer les distances et une tendance a` heurter
les trottoirs quand il manuvrait son vehicule. Lexamen
neurologique somatique initial etait normal. Malgre un
fonctionnement cognitif global relativement preserve (MMS
a` 25/30), levaluation neuropsychologique mit en evidence des
troubles visuospatiaux et dysexecutifs au premier plan
(Tableau 1). En depit dune IRM cerebrale interpretee comme
normale (Fig. 2B), le diagnostic dune forme atypique debutante de MA fut evoque. Toutefois, a` lexception dune lege`re
diminution du peptide Ab42 (338 pg/mL), les valeurs des
biomarqueurs du LCR se revele`rent normales, avec un index
IATI a` 1,2. Il sagissait donc dun profil de biomarqueurs du LCR
non caracteristique de la MA. Dans lannee qui suivit,
apparurent des hallucinations visuelles, un syndrome parkinsonien akineto-rigide asymetrique predominant au cote
gauche et des fluctuations cognitives, conduisant a` porter le
diagnostic de maladie a` corps de Lewy diffus.

3.2.4.3. Cas no 3. Un homme age de 68 ans, droitier, agent


immobilier a` la retraite, consulta pour des troubles linguistiques
et comportementaux apparus progressivement depuis quatre
ans. Ces difficultes setaient installees au moment de son depart
a` la retraite. Le patient rapportait essentiellement un manque
du mot et des difficultes decriture qui lempechaient de
participer aux conversations et de soccuper des formalites

Pour citer cet article : Koric L, et al. Utilisation des biomarqueurs du LCR dans le diagnostic de la maladie dAlzheimer en pratique clinique. Revue
neurologique (2011), doi:10.1016/j.neurol.2010.10.007

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Fig. 2 IRM cerebrale en coupe axiales, sequence T1 avec injection de gadolinium des patients no 13. Sequence flair axial
pour le patient no 4. A. Atrophie biparietale contrastant avec une preservation relative des regions temporales internes. B.
IRM normale . C. Atrophie biparietale predominant au niveau du carrefour posterieur gauche. D. Atrophie cortico-souscorticale diffuse predominant au niveau de lhemisphe`re cerebral gauche.
Brain MRI: axial T1 sequence with gadolinium (patients no. 13), axial flair sequence (patient no. 4). A. Bilateral parietal atrophy
contrasting with a relative sparing of medial temporal lobe regions. B. Normal MRI. C. Bilateral parietal atrophy that
predominates in the left posterior cortex. D. Diffuse atrophy, involving both cortical and subcortical structures, more pronounced in
the left hemisphere.

administratives. Son epouse se plaignait essentiellement de son


irritabilite et depisodes dagressivite ayant necessite la prescription de neuroleptiques. Lexamen neurologique somatique
etait normal, en dehors dune lege`re amimie. Lors la consultation initiale, le score obtenu au MMS etait diminue (18/30),
notamment du fait de lechec aux epreuves impliquant le
langage. La presentation clinique etait dominee par une anomie
seve`re, et le bilan neuropsychologique revela une atteinte de la
memoire de travail (plus marquee dans la modalite verbale) et
des capacites de planification ainsi quun ralentissement
ideatoire. Les capacites mnesiques (sur modalite visuelle), les
praxies, les capacites visuoperceptives et visuospatiales etaient
globalement preservees. LIRM cerebrale montra une atrophie
corticale dans les regions temporoparietales gauche (Fig. 2C). Le
dosage des biomarqueurs du LCR revela un profil en faveur de la
MA (Tableau 1).

avaient egalement ete releves par lentourage. Le patient ne


gerait plus ses finances depuis deux ans.
Dans les antecedents familiaux, on retrouvait plusieurs cas
de demence precoce, apparue avant lage de 65 ans,
notamment chez le pe`re du patient, son oncle paternel, et chez
deux membres de sa fratrie composee de cinq enfants. Malgre
une plainte essentiellement linguistique, le bilan neuropsychologique objectiva une alteration de lensemble des domaines cognitifs (Tableau 1). LIRM cerebrale montrait une
atrophie corticale diffuse predominant dans les regions
parietales posterieures et hemispheriques gauche (Fig. 2D).
Devant le profil des biomarqueurs du LCR, non compatible
avec le diagnostic de la MA, et les antecedents familiaux de
demence, la recherche dune anomalie genetique rapportee
dans les formes familiales de degenerescence frontotemporale a ete realisee, aboutissant a` la mise en evidence dune
mutation sur le ge`ne de la progranuline.

3.2.4.4. Cas no 4. Un homme age de 72 ans, droitier,


ambulancier a` la retraite, se presenta en consultation
accompagne par sa fille pour des troubles linguistiques
saggravant progressivement depuis quatre ans. Les troubles
avaient debute par un manque du mot qui setait nettement
accentue dans les suites dune intervention chirurgicale pour
carcinome prostatique in situ deux annees auparavant. Dans
les suites, lentourage avait egalement constate une modification comportementale avec une tendance apathique et une
hypersomnie diurne. Des elements delirants (persecution),

4.

Conclusion

Le dosage des biomarqueurs du LCR constitue indeniablement


une approche diagnostique nouvelle de la maladie dAlzheimer. En presence dun tableau clinique compatible avec un
diagnostic de MA a` un stade dementiel, la combinaison dune
diminution du peptide beta amylode et dune augmentation
de la proteine Tau et de sa fraction phosphorylee permettent

Pour citer cet article : Koric L, et al. Utilisation des biomarqueurs du LCR dans le diagnostic de la maladie dAlzheimer en pratique clinique. Revue
neurologique (2011), doi:10.1016/j.neurol.2010.10.007

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Tableau 2 Recommandations de lHaute Autorite de sante (HAS) sur lanalyse du LCR dans les demences.
Recommendations of the Haute Autorite de sante (HAS) for the CSF analysis in the diagnosis of dementias.
Lanalyse standard du LCR (cellules, proteines, glucose, electrophore`se des proteines) est recommandee chez les patients ayant une
presentation clinique atypique, inquietante et/ou rapidement evolutive (suspicion de maladie inflammatoire, infectieuse, paraneoplasique,
Maladie de Creutzfeld-Jakob- proteine 14.3.3).
En cas de doute diagnostique, et en particulier chez les patients jeunes, le dosage dans le LCR des proteines Tau, P-Tau, Ab42 est
recommande.

den conforter le diagnostic. Lapport diagnostique des trois


biomarqueurs etudies conjointement est plus important que
lorsquils sont pris en compte separement. Leur interpretation
doit sintegrer dans une vision globale, combinant egalement
les donnees des autres marqueurs diagnostiques neuropsychologiques et neuroradiologiques.
Leur benefice dans lapproche diagnostique des formes
communes de demence du patient age repondant aux crite`res
cliniques usuels de MA ne semble pas evident. En revanche,
dans les formes touchant les patients jeunes et les formes
atypiques, le dosage des biomarqueurs du LCR apporte une
reelle valeur ajoutee au diagnostic etiologique. Cest dans ces
formes que leur utilisation en pratique clinique semble
actuellement la plus justifiee, en accord avec les recommandations de lHAS emises en mars 2008 (Tableau 2). En outre, ils
apportent egalement des renseignements pronostiques utiles
sur levolutivite du processus pathologique et du declin cognitif.
Leur lien direct avec le processus physiopathologique ouvre
de multiples perspectives. Dans le champ de la recherche
clinique, les biomarqueurs du LCR offrent la possibilite de
mieux definir les populations detude, ce qui pourrait
permettre une meilleure caracterisation des phenotypes
cliniques de la MA et de ses stades prodromaux (Blennow
et al., 2010). Dans le champ de la recherche therapeutique, ils
devraient permettre une meilleure caracterisation des groupes etudies, lelargissement des crite`res dinclusion aux
formes atypiques de la MA et, eventuellement, constituer
lun des crite`res de jugement de lefficacite dun traitement
(Schneider et al., 2010 ; Van Rossum et al., 2010).

Conflits dinterets
Aucun.

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