La eficacia y seguridad a largo plazo de una vacuna contra el dengue en las

Regiones de Enfermedades Endmicas

RESUMEN
FONDO
Una vacuna contra el dengue tetravalente candidato est siendo evaluado en
tres ensayos clnicos con ms de 35.000 nios entre las edades de 2 y 16 aos
en Asia y el Pacfico y los pases de Amrica Latina. Presentamos los resultados
de seguimiento anlisis provisionales a largo plazo y anlisis de eficacia
integrado.
MTODOS
Estamos evaluando la incidencia de hospitalizacin por dengue confirmados
virolgicamente como punto final de seguridad sustituta durante el
seguimiento en el ao 3 al 6 de de dos estudios de fase 3, CYD14 y CYD15, y
un ensayo de fase 2b, CYD23 / 57. Estimamos eficacia de la vacuna a partir de
datos agrupados de los primeros 25 meses de CYD14 y CYD15.
RESULTADOS
Estaban disponibles para 10 165 de 10 275 participantes (99%) en CYD14 y
19.898 de 20.869 participantes (95%) en CYD15 Los datos de seguimiento.
Hubo datos disponibles para 3203 de los 4002 participantes (80%) en el juicio
CYD23 incluido en CYD57. Durante aos las 3 de la CYD14, CYD15 y ensayos
CYD57 combinado, hospitalizacin por dengue virolgicamente confirmado
ocurri en 65 de 22 177 participantes en el grupo de la vacuna y 39 de 11.089
participantes en el grupo de control. Riesgos relativos combinados de
hospitalizacin por dengue fueron 0,84 (95% intervalo de confianza [IC], 0,561,24) entre todos los participantes, 1,58 (IC 95%, 0,83-3,02) entre los menores
de la edad de 9 aos, y 0,50 (95% CI, 0,29 a 0,86) entre los 9 aos de edad o
ms. Durante aos 3, hospitalizacin por dengue grave, segn la definicin de
los criterios del comit de monitoreo de datos independientes, se produjo en 18
de 22 177 participantes en el grupo de la vacuna y 6 de 11 089 participantes
en el grupo de control. Tasas combinadas de eficacia para el dengue
sintomtica durante los primeros 25 meses fueron 60,3% (IC 95%, 55,7-64,5)
para todos los participantes, el 65,6% (IC 95%, 60,7-69,9) de los 9 aos de
edad o ms, y 44,6 % (IC 95%, 31,6-55,0) para los menores de 9 aos de edad.
CONCLUSIONES
Aunque la mayor incidencia inexplicable de hospitalizacin por dengue en el
ao 3 entre los nios menores de 9 aos de edad debe ser monitoreado
cuidadosamente durante largo plazo de seguimiento, el riesgo entre los nios

de 2 a 16 aos de edad fue menor en el grupo de la vacuna de en el grupo de

control.

Introduccion
Un recombinante, vivo, atenuado, vacuna contra el dengue tetravalente (CYDTDV) se ha evaluado en dos ensayos de fase 3 de eficacia aleatorios que
incluyeron a ms de 31.000 nios entre las edades de 2 y 14 aos en la regin
de Asia-Pacfico (ensayo CYD14) y entre las edades de 9 y 16 aos en Amrica
Latina (ensayo CYD15) .1,2 La vacuna se administr en tres dosis: al inicio del
estudio, a los 6 meses ya los 12 meses. Eficacia de la vacuna contra el dengue
y la seguridad virolgicamente confirmada fueron evaluados durante una fase
de vigilancia eficacia de 25 meses (es decir, hasta que se administr 13 meses
despus de la tercera dosis). Reactogenicidad e inmunogenicidad tambin
fueron evaluados en un subgrupo de participants.1,2 vacunacin redujo
significativamente la incidencia de dengue confirmados virolgicamente y
mostr un perfil de seguridad y reactogenicidad aceptable, resultados que
fueron consistentes con los resultados anteriores.
En el curso de seguimiento a largo plazo (a partir del ao 3 al ao 6) para
evaluar la seguridad, estamos monitoreando la incidencia de hospitalizacin
por dengue como punto final sustituto para la gravedad de la enfermedad a fin
de evaluar una predisposicin potencial en las personas vacunadas a una
mayor severidad de enfermedad.3 Adems, se invit a los 4002 nios entre las
edades de 4 y 11 aos de un ensayo de fase 2b de un solo centro (CYD23) en
Tailandia que tena un diseo de estudio similar a la de los ensayos CYD14 y
CYD15 para participar en un estudio separado (CYD57) de 4 aos de
seguimiento en el que estamos evaluar la seguridad de una manera similar a la
forma en que se est evaluando en el bifsico 3 trials.4 Aqu mostramos los
anlisis provisionales de los datos de la larga fase de la seguridad -term y
anlisis integrados de datos de la fase de vigilancia eficacia para proporcionar
una visin global del perfil clnico de la vacuna contra el dengue CYD-TDV.
MTODOS
Procedimientos judiciales y de Supervisin
Los anlisis provisionales seguridad a largo plazo
Los anlisis de seguridad a largo plazo se basan en los datos recogidos en el
ao 3 de dos estudios de fase 3 en cinco pases de Asia y el Pacfico (CYD14) y
cinco pases latinoamericanos (CYD15) y durante los aos 3 y 4 del estudio de
extensin CYD23 (CYD57) en Tailandia (Figura 1). Los participantes fueron

originalmente asignados al azar en una proporcin de 2: 1 para el grupo de la

vacuna o el grupo de control, estratificados segn la edad, con un subgrupo de
participantes asignados a un estudio de immunogenicity.1,2,4 representantes
del patrocinador de los ensayos , Sanofi Pasteur, se inform acerca de las
asignaciones estudio de grupo despus de los anlisis de la fase de vigilancia
de eficacia se realizaron. Sin embargo, todos los participantes, sus padres, y los
miembros del personal en los sitios de estudio se mantienen al tanto de las
asignaciones de estudio del grupo. Todos los detalles con respecto a los tres
estudios se proporcionan en el protocolo del estudio, disponible con el texto
completo de este artculo en NEJM.org.
Los participantes asistieron a las visitas clnicas anuales, con un contacto
regular (1 contacto cada 3 meses por telfono, mensaje de texto, o visita
domiciliaria) entre las visitas. La hospitalizacin por fiebre aguda fue grabado
durante los contactos de estudio y visitas, as como por su propio informe y
vigilancia en los hospitales nonstudy. Las muestras de sangre durante la fase
aguda de la enfermedad se obtuvieron para la confirmacin virolgica de la
infeccin por dengue.
Los anlisis de eficacia agrupados
En los anlisis de la eficacia combinada, se evaluaron los datos de la fase de
vigilancia eficacia de 25 meses en los ensayos CYD14 y CYD15 (Figura 1) .1,2
Los diseos de estudio, objetivos, formulacin y calendarios de vacunacin,
hiptesis y puntos finales fueron idnticos en los dos ensayos. Los tamaos de
muestra diferan para dar cuenta de los datos de incidencia locales.
Prueba de Supervisin
El patrocinador dise los ensayos y realiz pruebas de muestras y anlisis de
datos. Los investigadores recogieron los datos, y el patrocinador y los
investigadores interpretan los datos y colaboraron en la preparacin del
manuscrito. Los representantes del patrocinador tenan acceso completo a los
datos de los ensayos y de dar fe de la integridad y exactitud de los datos y el
anlisis. Los autores no los patrocinadores tenan acceso a los anlisis
estadsticos, pero no a los datos a nivel de los participantes, de modo que el
cegamiento en los ensayos en curso podra mantenerse. El primer borrador del
manuscrito fue escrito por un escritor mdico que fue empleado por MediCom
Consult y fue pagado por el patrocinador. Todos los autores proporcionaron
informacin crtica en la preparacin del manuscrito y aprob la versin
presentada.
Resultados del estudio
Todos los anlisis que se presentan aqu se especific previamente, a excepcin
de anlisis post hoc de los datos de los participantes menores de 9 aos de

edad y los 9 aos de edad o ms en el CYD14 y CYD23 / 57 ensayos. Edad

refieren a las edades en la inscripcin inicial.
A largo plazo de seguimiento anlisis
El objetivo de los anlisis de seguimiento fue describir la seguridad a largo
plazo de la vacuna candidata del dengue, segn lo recomendado por la
Organizacin Mundial de la Salud (OMS), para verificar que la respuesta
inmunitaria a la vacunacin no confiere una predisposicin a una enfermedad
grave y que el riesgo de enfermedad grave no aumenta con el tiempo debido a
la menguante ttulos de anticuerpos inducidos por la vacuna en personas en las
que la inmunidad no se ha impulsado de forma natural. Estamos evaluando la
incidencia de hospitalizacin por dengue confirmados virolgicamente (de
cualquier gravedad o cualquier serotipo) durante 4 aos despus del final de
los perodos de vigilancia eficacia 25 meses como un resultado sustituto de
enfermedad grave. (Para ms detalles, consulte la seccin Mtodos en el anexo
complementario). Adems, entre los participantes hospitalizados, estamos
evaluando la incidencia de dengue grave segn los criterios de la comisin de
seguimiento de datos independientes y los criterios de 1997 de la OMS para el
dengue hemorrgico. Estamos grabando signos y sntomas clnicos de los
participantes hospitalizados para describir el perfil de la enfermedad y
recolectando datos sobre eventos adversos graves que se producen durante
los 4 aos de seguimiento de seguridad.
Los anlisis de eficacia agrupados
El objetivo del agruparon CYD14 y analiza CYD15 fue evaluar la eficacia de
CYD-TDV contra el dengue virolgicamente confirmada, la hospitalizacin por
dengue y enfermedad grave (definida segn los criterios de la comisin de
seguimiento de datos independientes y los criterios de la OMS para la fiebre
hemorrgica del dengue ) asociado con cualquier serotipo. Repetimos los
anlisis segn la edad y, en los participantes en los subgrupos de
inmunogenicidad, de acuerdo con el estado serolgico del dengue lnea de
base.
Conjuntos de datos incluidos en los anlisis
Para el anlisis intermedio de largo plazo de seguimiento, la seguridad conjunto
anlisis incluy a los participantes que haban recibido al menos una dosis de la
vacuna; participantes se analizaron en el grupo correspondiente a la primera
inyeccin recibido, independientemente de la asignacin de grupos. Para el
anlisis de eficacia combinada del resultado primario (es decir, los sntomas del
dengue, virolgicamente confirmado de cualquier gravedad o cualquier
serotipo), se realiz el anlisis en la poblacin por protocolo de eficacia, que
incluy a los participantes que haban recibido tres dosis de la vacuna y que
tena no hay desviaciones del protocolo preespecificados. Para todos los otros

resultados, los anlisis se realizaron en la poblacin por intencin de tratar de

eficacia, que incluy a todos los participantes que haban recibido al menos
una inyeccin y que fueron evaluados en el grupo al que haban sido asignados
al azar, independientemente de por protocolo criterios (vase la seccin
Mtodos en el anexo complementario).
Anlisis estadstico
Se calcularon las tasas de incidencia anuales y los intervalos de confianza del
95% para la hospitalizacin por dengue virolgicamente confirmada y por
enfermedad grave (como se define de acuerdo a los criterios de la comisin de
seguimiento de datos independientes y los criterios de la OMS para la fiebre
hemorrgica del dengue) para cualquiera y para todos los serotipos, por todos
los participantes, y por grupos de edad en la inscripcin. Se calcularon las
tasas de incidencia (expresadas en porcentajes) como el nmero de
participantes que tuvieron al menos un evento dividido por el nmero de
participantes presentes en el inicio del perodo de estudio. Puesto que los datos
fueron recogidos durante 11 meses durante el ao 3 (de 25 meses a 36
meses), la incidencia anual se calcula como el nmero de casos dividido por el
nmero total de participantes, dividido por 11 y multiplicado por 12. Se calcul
el riesgo relativo como el las razones de tasas de incidencia anuales en el
groups.1,2 vacuna y control
Los mtodos estadsticos que se utilizaron para el clculo de las estimaciones
de eficacia de la vacuna se han reportado previously.1,2 Se utiliz un modelo
de regresin de Cox para estimar la eficacia de la vacuna combinada, con el
grupo de la vacuna y el juicio incluyeron como efectos fijos. Se aadi un
anlisis de la interaccin en el modelo para probar la heterogeneidad, con un
valor de p menor de 0,10 considerado estadsticamente significativo.
Interacciones sospechosos fueron evaluados por su relevance.5 clnica y
estadstica
RESULTADOS
Participantes en el estudio
Un total de 3203 de los 4002 participantes (80%) en el juicio CYD23 que
estaban entre las edades de 4 y 11 aos en la matrcula se inscribieron
posteriormente en el ensayo de extensin, CYD57 (2.131 en el grupo de la
vacuna y 1.072 en el grupo control) . Un total de 10.165 de 10.275
participantes (99%) en el juicio CYD14 y 19.898 de 20.869 participantes (95%)
en el juicio CYD15 que estaban entre las edades de 2 y 16 aos estn siendo
seguidos (6778 en el grupo vacunado y 3387 en el grupo de control en el juicio
CYD14 y 13.268 y 6.630, respectivamente, en el juicio CYD15). Los grupos de
vacuna y de control estaban bien equilibrados con respecto a la edad y el sexo
(Tabla S1 en el anexo complementario). Ms participantes en el ensayo CYD15

que en el juicio CYD14 eran seropositivos para el dengue al inicio del estudio,
aunque las cifras fueron similares entre los que estaban los 9 aos de edad o
ms (Fig. S1 en el anexo complementario).
Los anlisis provisionales seguridad a largo plazo
Todos los participantes
Durante el ao 3, la incidencia anual de hospitalizacin por dengue
virolgicamente confirmada fue de 0,4% (27 de 6.778 participantes) en el
grupo de la vacuna y el 0,4% (13 de 3.387) en el grupo control en el juicio
CYD14, 0,1% (16 de 13 268 participantes ) en el grupo de la vacuna y 0,2% (15
de 6630) en el grupo control en el ensayo CYD15, y 1,1% (22 de 2131
participantes) en el grupo de vacuna y 1,1% (11 de 1.072) en el grupo control
en el CYD57 ensayo (Tabla 1). El riesgo relativo de hospitalizacin por dengue
virolgicamente confirmado en el grupo vacunado, en comparacin con el
grupo control fue de 1,04 (95% intervalo de confianza [IC], 0,52-2,19) en el
juicio CYD14, 0,53 (IC 95%, 0,25-1,16) en el juicio CYD15 y 1,01 (IC 95%, 0,472,30) en el juicio CYD23 / 57 (Tabla 1). El riesgo relativo combinado para los
tres ensayos fue de 0,84 (IC 95%, 0,56-1,24). La mayora de los pacientes tena
serotipo 1 o 2 infeccin; serotipo 4 era el serotipo menos frecuentemente
identificado (Tabla 1).
La duracin de la hospitalizacin, la duracin de la fiebre y los sntomas clnicos
fueron similares en los tres ensayos (Tablas S2A, S2B y S2C en el anexo
complementario). No se observaron diferencias clnicamente importantes en
las frecuencias de signos y sntomas entre los grupos de vacuna y de control, lo
que sugiere que no hubo cambios relacionados con la vacuna en el cuadro
clnico de los participantes hospitalizados. Se observaron niveles similares de
viremia entre los participantes hospitalizados en el grupo vacunado y el grupo
control (Tabla S3 en el anexo complementario).
En general, durante el ao 3, dengue grave, definida segn los criterios de la
comisin de seguimiento de datos independientes, se inform en 18 de 22 177
participantes en el grupo de la vacuna y en 6 de las 11 089 en el grupo control
(Tabla S4 en el anexo complementario). En el ensayo CYD23 / 57 durante el ao
4, dengue grave se produjo en 1 participante en el grupo vacunado y en 2
participantes en el grupo de control. Todos los casos que fueron clasificados
como graves segn los criterios de la comisin de seguimiento de datos
independientes fueron clasificados como grado de la OMS I o II, a excepcin de
los casos en 2 participantes en el grupo de la vacuna durante el ao 3 del juicio
CYD23 / 57, que eran clasificados como de grado III. Todos los participantes que
fueron hospitalizados por dengue virolgicamente confirmado durante el
seguimiento tuvieron una recuperacin completa despus de recibir
tratamiento de soporte adecuado.

A largo plazo de seguimiento segn grupo de edad

En el ensayo CYD14, los anlisis especficos de la edad pre-especificados
mostraron una clara tendencia hacia un mayor riesgo relativo de
hospitalizacin por dengue confirmados virolgicamente entre los nios ms
jvenes, aunque el nmero de casos fue bajo; los riesgos relativos fueron 7,45
entre los nios entre las edades de 2 y 5 aos, 0,63 entre aquellos entre las
edades de 6 y 11 aos, y 0,25 entre aquellos entre las edades de 12 y 14 aos
(Tabla 1). Los anlisis por edad pre-especificado en el juicio CYD23 / 57
mostraron un riesgo relativo de (IC 95%, 0,27 a 115,34) 2,44 entre los
participantes que eran 4 o 5 aos de edad durante el ao 3 (Tabla 1). En aos 4
del juicio CYD23 / 57, el riesgo relativo entre los nios que eran 4 o 5 aos de
edad fue de 0,81, pero el lmite superior del intervalo de confianza del 95%
permaneci ms de 1 (IC 95%, 0,16-5,24). Otros anlisis del ensayo CYD15, en
el que se inscribieron participantes entre las edades de 9 y 16 aos, no
mostraron ninguna tendencia segn el grupo de edad entre los que estaban
entre las edades de 9 y 11 aos y los que estaban entre las edades de 12 y 16
aos.
En el ao 3, los riesgos relativos entre los participantes menores de 9 aos de
edad fueron similares en el CYD14 y CYD23 / 57 ensayos, con un riesgo
combinado estimado relativo de 1,58 (IC 95%, 0,83-3,02), lo que sugiere una
tendencia general a aumento del riesgo en el grupo de vacuna, aunque el
lmite inferior del intervalo de confianza del 95% fue menor de 1 (Tabla 1). El
riesgo relativo entre los que eran de 9 aos de edad o ms era de 0,57 (IC
95%, 0,18-1,86) en el juicio CYD14 y 0,31 (IC 95%, 0,05-1,58) en el juicio
CYD23 / 57, los resultados que eran similares a los resultados del ensayo
CYD15, en la que todos los participantes eran de 9 aos de edad o ms (riesgo
relativo: 0,53; IC 95%, 0,25-1,16). El riesgo relativo combinado entre los
participantes que tenan 9 aos de edad o mayores de esa edad fue de 0,50 (IC
del 95%, 0,29 a 0,86). Un anlisis exploratorio en el juicio CYD14 mostr que
entre los participantes entre las edades de 9 y 11 aos, el riesgo relativo fue de
1,01 (IC 95%, 0,22-6,23), en comparacin con un riesgo relativo de 0,25 (IC del
95%, 0,02 a 1,74) entre aquellos entre las edades de 12 y 14 aos. Esta
tendencia no se observ en el ensayo CYD15 (Tabla 1). En aos 4 en el ensayo
CYD57, el riesgo relativo entre los participantes que eran 9 aos de edad o ms
fue similar a la del ao 3 (riesgo relativo: 0,31; IC 95%, 0,05-1,58), mientras
que el riesgo relativo entre los ms jvenes los participantes haban disminuido
a 0,54 (IC del 95%, 0,23 a 1,29) (Tabla 1).
En el ensayo CYD14, entre los participantes menores de 9 aos de edad que
fueron hospitalizados por dengue, enfermedad grave (de acuerdo con los
criterios de la comisin de seguimiento de datos independiente) ocurri en 8
de 19 participantes en el grupo de la vacuna y en ninguno de los 6
participantes el grupo de placebo (riesgo relativo no puede ser calculado).

Entre los que eran de 9 aos de edad o ms, enfermedad grave ocurri en 3 de
8 participantes en el grupo de la vacuna y en 1 de 7 participantes en el grupo
de control (riesgo relativo: 1,50; IC del 95%, 0,12 a 78,9). Los tres casos en el
grupo vacunado ocurrieron en participantes que estaban entre las edades de 9
y 11 aos en la inscripcin. En el ensayo CYD23 / 57, todos los casos graves se
produjeron en los participantes que eran menores de 9 aos de edad. En el ao
3, los dos participantes en el grupo de la vacuna en los que la enfermedad se
clasific como la fiebre hemorrgica del dengue grado III de acuerdo a los
criterios de la OMS tenan choque clnica.
Para el ao 3, la estimacin combinada global del riesgo relativo de
hospitalizacin por dengue grave fue 1,50 (IC 95%, 0,60-3,79) para todos los
participantes, en comparacin con (IC 95%, 0,16-1,55) 0,50 para los
participantes que eran 9 aos de edad o ms viejos. Entre los participantes
menores de 9 aos, hubo 12 casos de dengue grave (8 en el juicio y 4 CYD14
en el juicio CYD23 / 57) en el grupo vacunado y ninguno en el grupo control; en
consecuencia, el riesgo relativo para este anlisis no se pudo calcular. El riesgo
relativo combinado fue impulsado principalmente por los casos que se
producen en los participantes menores de 9 aos de edad.
Hospitalizacin desde Vacunacin
Aunque el riesgo relativo de hospitalizacin por dengue vari en los tres
estudios, -dentro de juicio estimaciones mostraron reducciones en el riesgo en
el grupo de la vacuna durante los aos 1 y 2 de la fase de vigilancia eficacia.
Con la excepcin de 1 ao en el ensayo CYD23 / 57, los lmites superiores de
los intervalos de confianza del 95% fueron todos menos de 1 (Tabla S5 en el
anexo complementario). Riesgos relativos acumulados para hospitalizaciones
que se produjeron ms de 3 aos despus de la vacunacin fue de 0,46 (IC del
95%, 0,32 a 0,65) en el juicio CYD14, 0,28 (IC 95%, 0,18-0,44) en el juicio
CYD15, y 0,66 (IC del 95% , 0,43 a 1,02) en el juicio CYD23 / 57 (cuadro S5 en
el anexo complementario). Riesgos relativos acumulados durante este perodo
en el juicio CYD14 fueron 0,61 (IC del 95%, 0,39 a 0,95) entre los participantes
menores de 9 aos de edad y 0,27 (IC del 95%, 0,14 a 0,48), entre los que se
encontraban los 9 aos de edad o ms . Una parcela de Kaplan-Meier mostr
que haba una mayor proteccin entre los participantes que tenan 9 aos de
edad o ms que entre los que estaban bajo la edad de 9 aos, y la incidencia
parece ser estable (Fig. S2 en el anexo complementario). Los casos se
produjeron a lo largo del seguimiento, con los patrones de acumulacin
similares a travs del tiempo.
La duracin de la hospitalizacin y la duracin de la fiebre y los sntomas
clnicos fueron similares para los hospitalizados durante la fase de vigilancia
eficacia y la fase de seguimiento a largo plazo en los tres ensayos (Tablas S2A,
S2B y S2C en el anexo complementario). No clnicamente importantes

diferencias en las frecuencias de varios signos y sntomas en los participantes

hospitalizados se observaron entre la fase de vigilancia eficacia y la fase de
seguimiento a largo plazo en cualquiera de los estudios o entre los grupos de
vacuna y de control, lo que sugiere que no haba los cambios en el cuadro
clnico de los casos hospitalizados durante largo plazo de seguimiento. Los
niveles de viremia son similares a los de la fase de vigilancia eficacia y
similares entre los grupos (Tabla S3 en el anexo complementario).
Los anlisis combinados de eficacia de la vacuna
Eficacias de la vacuna para el dengue causado por cualquiera y cada serotipo
fueron generalmente consistentes en el por protocolo y por intencin de tratar
los anlisis en los ensayos individuales y en el combinado anlisis para todos
los resultados, pero el anlisis multivariado incluyendo edad como una variable
categrica (grupo de edad ) o como una variable continua mostr una
interaccin significativa entre la edad y grupo de la vacuna (Fig. S3 a S6 en el
anexo complementario). En comparacin con eficacias de vacunas entre todos
los participantes, para todos los resultados, eficacias fueron mayores entre los
participantes que eran de 9 aos de edad o ms y menor entre los
participantes que eran menores de 9 aos de edad. Eficacias de vacunas
contra el dengue en los participantes que eran 9 aos de edad o ms fueron
similares en los ensayos individuales, con una estimacin combinada del 65,6%
(IC del 95%, 60,7-69,9) (Figura 2), en comparacin con 44,6% (95% IC, 31,655,0) entre los participantes menores de 9 aos (Figura 2B).
Las eficacias de vacunas de serotipo especfico agrupados para este resultado
vari de 47,1% (IC 95%, 31,3-59,2) para el serotipo 2 a 83,2% (IC 95%, 76,288,2) para el serotipo 4 entre los participantes que tenan 9 aos de edad o
mayores (Figura 2A). Entre los menores de 9 aos, el rango fue de 33,6% (IC
95%, 1,3-55,0) para el serotipo 2 a 62,1% (IC 95%, 28,4-80,3) para el serotipo
3 (Figura 2B).
Aproximadamente el 80% de los participantes de 9 aos de edad o mayores en
el subgrupo inmunogenicidad en los ensayos CYD14 y CYD15 fueron
seropositivos para el dengue al inicio del estudio (Fig. S1 en el anexo
complementario). Eficacia de la vacuna agrupado entre los participantes
seropositivos fue de 81,9% (IC 95%, 67,2-90,0), entre los que estaban los 9
aos de edad o ms (Figura 2), en comparacin con el 70,1% (IC 95%, 32,387,3) de los que eran menores de 9 aos de edad (Figura 2B). En cada estudio,
eficacias de vacunas fueron menores entre los participantes seronegativos que
eran 9 aos de edad o ms que entre los participantes seropositivos en el
mismo grupo de edad, y los lmites inferiores de los intervalos de confianza del
95% tenan menos de 0. Sin embargo, la eficacia de la vacuna combinada en
este grupo de edad era de 52,5%, con un lmite inferior del intervalo de
confianza del 95% de los ms de 0 (Figura 2), en comparacin con una eficacia

de la vacuna de 14,4% (IC del 95%, -111,0-63,5) entre los participantes en el

marco del edad de 9 aos (Figura 2B).
Eficacias de vacunas contra la hospitalizacin por dengue estaban ms del 80%
en los ensayos individuales entre los participantes que eran 9 aos de edad o
ms, con una eficacia de la vacuna combinada del 80,8% (IC del 95%, 70,187,7) (Figura 3), en comparacin con el 56,1% (IC 95%, 26,2-74,1) entre los
participantes menores de 9 aos (Figura 3B). Agrupado eficacias de vacuna
para el dengue grave, tal como se define de acuerdo a los criterios de la
comisin de seguimiento de datos independientes, fueron 93,2% (IC 95%, 77,398,0) entre los participantes que tenan 9 aos de edad o ms y CI 44,5 (95%, 54,4-79,7) entre los menores de la edad de 9 aos. Las eficacias de vacunas
contra la fiebre hemorrgica del dengue, como se define de acuerdo a los
criterios de la OMS, fueron 92,9% (IC 95%, 76,1-97,9) y 66,7% (IC del 95%, -4,7
a 90,2) en los dos grupos, respectivamente (Figura 3A y 3B).
DISCUSIN
Los tres ensayos clnicos que evalan la posible vacuna CYD-TDV incluyen una
fase a largo plazo de seguimiento de seguridad de 4 aos, que fue diseado en
consonancia con la OMS guidelines.6 Durante aos 3 en el juicio CYD14, 40
participantes fueron hospitalizados por virolgicamente confirmada dengue (27
en el grupo vacunado y 13 en el grupo control). Sin embargo, el riesgo relativo
en el grupo de la vacuna cambi a 1.0, impulsado por los 15 casos que se
produjeron entre los nios ms jvenes en el grupo de la vacuna,
especialmente aquellos que fueron 5 aos de edad o menos. El anlisis
combinado del CYD14, CYD15 y ensayos CYD57 durante aos 3 mostr un
menor riesgo de hospitalizacin por dengue entre los participantes que tenan
9 aos de edad o ms en el grupo de la vacuna que entre los del grupo de
control. Esta reduccin en el riesgo no se observ entre los nios menores de 9
aos. Sin embargo, la variabilidad en los riesgos relativos entre el ao 3 (1,01;
IC del 95%, 0,47-2,30) y el ao 4 (0,47; IC del 95%, 0,22 a 1,00) en el juicio
CYD23 / 57 sugiere que los resultados de aos 3 del CYD14 y ensayos CYD15
deben interpretarse con cautela.
La hospitalizacin por dengue fue utilizado como un punto final para minimizar
el riesgo de subregistro durante largo plazo de seguimiento, ya que los
participantes con enfermedad febril ms graves tienen ms probabilidades de
ser hospitalizados que son los que tienen una enfermedad leve. Aunque las
prcticas de hospitalizacin vara entre los pases y entre los centros de
atencin de salud en el mismo pas, la aleatorizacin debera haber asegurado
una probabilidad similar de hospitalizacin entre los participantes vacunados y
no vacunados en cada centro. Los datos son limitados en cuanto a marcadores
de gravedad del dengue, y algunos de tales marcadores (por ejemplo, prdida
de plasma) se basan en la variable, la evaluacin clnica impreciso que es

dependiente del tiempo transcurrido desde el inicio. Dado que los mtodos que
se utilizaron para capturar hospitalizacin por dengue en los ensayos CYD14 y
CYD15 difieren entre la fase de vigilancia eficacia y la fase de seguimiento a
largo plazo, las comparaciones de los riesgos relativos de las dos fases y los
riesgos relativos de la totalidad de los estudios deben interpretarse con
cautela, ya que bien.
Aunque hubo ms hospitalizaciones y casos de dengue grave reportados entre
los participantes menores de 9 aos que entre los mayores de 9 aos de edad
en el grupo de la vacuna, el patrn clnico de estos casos durante la fase de
seguimiento de seguridad a largo plazo fue similar a la reportada para la
hospitalizacin durante la fase de vigilancia eficacia, sin diferencias observadas
en la gravedad clnica o viremia. En todos los casos, los participantes tuvieron
una recuperacin completa. Adems, no hubo diferencias significativas entre
los casos que ocurren en el grupo de la vacuna y el grupo control entre los
participantes en virtud de la edad de 9 aos. Revisin de seguridad en curso
durante el seguimiento a largo plazo de seguimiento supervisa los casos entre
los anlisis intermedios planificados. Datos clnicos disponibles son
insuficientes para sacar conclusiones definitivas sobre el desequilibrio
observado en los nios ms pequeos. Sin embargo, en el lugar de las
investigaciones han demostrado que las principales formas de sesgo (por
ejemplo, desenmascaramiento) son poco probable para explicar el
desequilibrio.
Varias hiptesis biolgicas plausibles interrelacionados podran explicar el
desequilibrio entre los participantes ms jvenes. Algunos de estos nios
pueden haber tenido una respuesta inmune de reaccin cruzada de calidad
inferior a la vacunacin que es propenso a la decadencia; esto puede haber
sido el caso en particular entre los nios que eran seronegativos en el
momento de la vacunacin y, por tanto, ms propensos a ser ms jvenes. Tras
la primera infeccin de tipo salvaje (que es tpicamente menos grave) puede
haber ocurrido en un entorno inmunolgica inducida por la vacunacin, que es
ms anloga a una infeccin secundaria (que se asocia con un mayor riesgo de
enfermedad grave) 0.7 Vacunacin durante el condensada perodo de
inscripcin podra haber agrupado a estos nios, en comparacin con los
controles no vacunados, quienes cebar de forma natural durante un perodo
ms largo. Se requiere ms vigilancia para evaluar si existe equiparacin con el
tiempo. Sin embargo, si una hiptesis de mejora inmunolgico explica nuestras
observaciones, nos esperaba viremia clnica elevada y un perfil de citocinas
alterada, que no observamos. Edad de por s tambin puede ser importante, ya
que los nios ms pequeos tienen menos desarrollada la fisiologa vascular y
respuestas parcialmente inmunes inmaduros, lo que podra explicar el
desequilibrio observado de eventos entre los vacunados ms jvenes en el
juicio CYD14 durante aos 3.8-10 investigaciones estadsticos y clnicos estn
en curso para explorar estas hiptesis. Dado que es esencial continuar la

evaluacin de eficacia de la vacuna a largo plazo y la seguridad, los protocolos

para los ensayos CYD14 y CYD15 fueron modificadas para permitir la
documentacin de los casos de dengue entre ambos participantes
hospitalizados y no hospitalizados como puntos de seguridad y de fin eficacia
durante el 4- aos de seguimiento a largo plazo.
A pesar de que se llevaron a cabo los ensayos en diferentes reas geogrficas
y entre diferentes grupos de edad, las estimaciones puntuales de eficacia de la
vacuna fueron similares entre los ensayos en la mayora de los anlisis. Eficacia
de la vacuna contra el dengue agrupado de cualquier gravedad y cualquier
serotipo de la fase de vigilancia de eficacia entre los participantes que eran 9
aos de edad o ms era de 65,6%; eficacias de vacunas combinadas para
dengue serotipo especfico eran ms altas que las eficacias de vacunas
nonpooled. Sobre la base de un nmero limitado de participantes en los
subgrupos de inmunogenicidad, se reunieron los anlisis de los datos de los
participantes que eran 9 aos de edad o ms mostraron que las eficacias de
vacunas fueron 81,9% (IC 95%, 67,2-90,0) entre los participantes seropositivos
y 52.5 % (IC 95%, 5,9-76,1) entre los participantes seronegativos.
Los datos del ensayo CYD23 no se incluyeron en el anlisis agrupado porque
aunque el juicio CYD23 tena un diseo similar al de la CYD14 y ensayos
CYD15, haba algunas diferencias notables - en particular, la definicin de
fiebre aguda. Sin embargo, los anlisis de sensibilidad que los datos incluidos
en la prueba CYD23 mostraron resultados similares a los reportados aqu,
aunque con una mayor heterogeneidad.
Adems de pruebas de los ensayos de eficacia, seguridad y eficacia de datos a
largo plazo de estos estudios y otros (incluyendo posibles estudios posteriores
a la autorizacin de seguridad y eficacia) en un plan de gestin integral del
riesgo proporcionar un perfil clnico ms completo de la CYD- vacuna contra el
dengue candidato TDV. Aunque el seguimiento adicional de los nios menores
de 9 aos que se necesita para proporcionar ms informacin sobre el
desequilibrio observado, nuestros resultados muestran un menor riesgo de
hospitalizacin por dengue durante el ao 3 entre los nios vacunados que
eran 9 aos de edad o mayores que entre los controls.1,2 La poblacin en
riesgo de dengue vara en funcin de la epidemiologa local, con la mayor
carga de la enfermedad se observa generalmente en los grupos de edad que
representan la poblacin ms grande (es decir, adolescentes y adultos) .11,12
En conclusin, los datos disponibles de los perodos de seguimiento de
vigilancia de eficacia y de largo plazo a travs de tres estudios en regiones
tropicales y subtropicales de Asia-Pacfico y Amrica Latina en el que el dengue
es endmico mostraron una reduccin en la enfermedad del dengue en la fase
de vigilancia de eficacia entre los nios que recibido la vacuna. Adems, haba
un menor riesgo de hospitalizacin por dengue en general para un mximo de

2 aos despus de la finalizacin del programa de vacunacin de tres dosis

entre los nios entre las edades de 9 y 16 aos.