Cas groups dinfections Klebsiella pneumoniae rsistante toutes les bta-lactamines

y compris limipnme en rgion parisienne. Note dinformation technique InVS/RAISIN

aux responsables des C.CLIN et coordinateurs des rseaux BMR, 18/06/2004.
Rdaction : V. Jarlier, A. Carbonne, P. Astagneau (C.CLIN Paris-Nord), B. Coignard (InVS)
Alerte
Du 2/12/03 au 30/05/04, une souche de Klebsiella pneumoniae rsistante toutes les btalactamines, y compris limipnme, a t isole chez 6 patients dun service de chirurgie en rgion
parisienne ; 3 patients sont dcds dont 1 de sepsis. Le cas index lorigine de ces cas groups est
un patient transfr de Grce, trouv porteur de cette souche son admission. La souche est sensible
la colistine, qui parat tre le seul antibiotique commercialis actif utilisable par voie gnrale.
Ltude des empreintes digitales gnomiques ne permet pas de distinguer les souches des 6 patients.
Cet pisode a fait lobjet dun signalement au C.CLIN et la DDASS le 25/05/04 ; 1 des 6 patients,
transfr dans un centre de rducation, a aussi fait lobjet dun signalement par ltablissement
receveur. Des mesures de contrle ont t mises en place dans les 2 tablissements concerns.
Aucun autre cas secondaire na t signal en dehors du service hospitalier dorigine au 17/06/04.
Infections K. pneumoniae
K. pneumoniae est une bactrie commensale de lhomme et des animaux ; elle est responsable
dinfections communautaires (urinaires et respiratoires) et dinfections opportunistes chez les
malades hospitaliss (infections urinaires, broncho-pulmonaires, septicmies avec choc, ). En
2001 en France, K. pneumoniae reprsentait 3% des micro-organismes isols dinfection
nosocomiale.1 Des pidmies hospitalires de souches rsistantes aux cphalosporines de 3me
gnration (C3G) par production de bta-lactamases spectre tendu (BLSE) sont observes depuis
le milieu des annes 1980 dans de nombreux pays ; les souches classiques de K. pneumoniae
productrices de BLSE sont encore sensibles limipnme. La transmission des souches de
K. pneumoniae en milieu hospitalier est surtout manuporte.
Phnotype de sensibilit aux antibiotiques de la souche multirsistante identifie
Cette souche est rsistante (ou intermdiaire) :
-

toutes les bta-lactamines y compris C3G, aztronam, cefpirome, cfpime, cfoxitine,

imipnme et associations avec les inhibiteurs de bta-lactamase ;
tous les aminosides, y compris ispamycine ;
aux fluoroquinolones ;
au cotrimoxazole, chloramphnicol, aux cyclines, la rifampicine.

Elle est normalement sensible la colistine. La souche initiale (cas index) tait sensible la
fosfomycine mais celle des cas secondaires est rsistante cet antibiotique.
Ce phnotype de rsistance correspond l'association d'une bta-lactamase spectre tendu et
dune imipnmase ; les caractristiques dtailles de la souche sont prcises en Annexe 1.
Ce phnotype de rsistance est exceptionnel chez K. pneumoniae
et doit amener dclencher une alerte immdiate,
sans attendre les rsultats dventuels tests microbiologiques complmentaires.
1

Rseau dAlerte, dInvestigation et de Surveillance des Infections Nosocomiales (RAISIN). Enqute nationale de
prvalence des infections nosocomiales 2001 Rsultats. Editions InVS, 2003, 84 p.
http://www.invs.sante.fr/publications/2003/raisin_enp_2001/index.html

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Recommandations pour lalerte et la surveillance

Bien que la diffusion de cette souche soit jusqu prsent trs limite, une vigilance particulire
simpose dans les tablissements de sant en raison des possibilits thrapeutiques trs rduites pour
cette bactrie multi-rsistante mergente et dune transmission croise toujours possible, notamment
lors de transferts inter-tablissements.
Si vous suspectez ou avez connaissance de lisolement dune telle souche, les recommandations
pour lalerte et la surveillance dans les tablissements de sant sont les suivantes :
1. conserver la souche pour expertise ultrieure ; 2
2. contacter votre rfrent microbiologiste habituel et le responsable du rseau Bactries MultiRsistantes (BMR) de votre interrgion (C.CLIN) pour conseil ; la liste des coordonnateurs
BMR est rappele en Annexe 2 ;
3. prvenir lquipe oprationnelle dhygine de votre tablissement pour mise en place sans dlai
de mesures de contrle adaptes (cf. ci-dessous) ;
4. procder dans les plus brefs dlais au signalement de ce cas au C.CLIN et la DDASS 3, quil
sagisse dune infection ou dune colonisation : 4
a. en joignant lantibiogramme complet la fiche de signalement ;
b. en rappelant sur la fiche le contexte du signalement ( alerte RAISIN du 18/06/04 ).
Recommandations pour le contrle
A appliquer ds quun cas dinfection ou de colonisation cette souche de K. pneumoniae
multirsistante est identifi, et maintenir au moins 2 mois aprs identification du dernier cas.
1. Isolement gographique du patient porteur. Si plus d1 cas, sectorisation avec du personnel
ddi et rduction de lactivit (limiter les admissions) ;
2. Isolement technique renforc : prcautions standard (hygine des mains, solutions hydroalcooliques), prcautions contact (selles, urines) et ventuellement gouttelettes (pour les
patients avec foyer infectieux pulmonaire) ;
3. Renforcement de la surveillance : dpistage du portage digestif des patients de lunit ou du
service concern 2 fois par semaine (en utilisant ventuellement un milieu slectif contenant de
limipnme : contacter son rfrent microbiologiste pour les dtails) ;
4. Considrer 2 mois de prlvements ngatifs avant de transfrer le patient porteur en raison dun
risque de diffusion inter-tablissements :
a. si le transfert dans un autre tablissement de sant est ncessaire, signaler de faon claire
le caractre porteur du patient aux correspondants mdicaux et lquipe oprationnelle
dhygine de ltablissement daccueil ;
b. si retour domicile, signaler le caractre porteur du patient aux correspondants
mdicaux susceptibles de raliser des soins domicile (mdecin traitant, infirmier,
kinsithrapeute, etc.).
2

Les patients concerns par cette alerte tant ce jour originaire dun seul service, il ny a pas lieu de centraliser les
souches pour expertise et comparaison. Si de nouvelles souches taient isoles dans dautres tablissements de sant,
le laboratoire centralisant les souches au niveau national sera alors prcis.
Dcret n 2001-671 du 26 juillet 2001 relatif la lutte contre les infections nosocomiales dans les tablissements de
sant et modifiant le code de la sant publique (deuxime partie : Dcrets en Conseil d'Etat).
Circulaire DHOS\E2 - DGS\SD5C N 21 du 22 janvier 2004 relative au signalement des infections nosocomiales et
linformation des patients dans les tablissements de sant (voir notamment lencadr page 7 et les pages 8 et 9
propos du signalement de bactries au phnotype de rsistance mergent).

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Information du patient
Le patient doit tre inform du fait quil est porteur dun bactrie multi-rsistante et de son origine
nosocomiale (loi du 4 mars 2002, article L. 1111-2 du code de la sant publique).
Lui indiquer s'il est encore porteur lors de son retour domicile que, si la transmission de bactries
multi-rsistantes peut se faire entre personnes, aucune consquence nest craindre pour ses
proches sils sont en bonne sant. Pour les patients risque dinfections (nouveau-ns, personnes
ges, immunodprimes, ...), le lavage des mains est une mesure de prvention efficace.
Pour plus dinformation
Les recommandations prcdentes sont volontairement rsumes et doivent tre adaptes la
situation pidmiologique de votre tablissement.
Pour plus de dtails sur la prvention et le contrle de la diffusion des bactries multi-rsistantes :
a) consulter les recommandations nationales :
-

Matrise de la diffusion des bactries multirsistantes aux antibiotiques,

recommandations pour les tablissements de sant. CTIN, 1999.

Isolement septique, recommandations pour les tablissements de soins. CTIN, 1998.

Ces documents sont disponibles sur le site Nosobase [ http://nosobase.univ-lyon1.fr/ ].

b) contacter le C.CLIN de votre interrgion (coordonnes en Annexe 2).

Cette note dinformation sera disponible en ligne sur le site web de lInVS
et actualise si ncessaire [ http://www.invs.sante.fr/ ].

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ANNEXE 1 - CARACTERISTIQUES MICROBIOLOGIQUES DE LA SOUCHE

Phnotype de sensibilit aux antibiotiques
Comme le montrent les photographies ci-aprs, la souche est rsistante (ou intermdiaire) :
-

toutes les bta-lactamines y compris cfoxitine, C3G, aztronam, cefpirome, cfpime,

imipnme et associations bta-lactamines- inhibiteurs de bta-lactamase ;
tous les aminosides, y compris ispamycine ;
aux fluoroquinolones ;
au cotrimoxazole, chloramphnicol, aux cyclines, la rifampicine.

La souche est normalement sensible la colistine (CMI : 0,5 mg/l).

La souche initiale (cas index) tait sensible la fosfomycine mais celle des cas secondaires est
rsistante cet antibiotique (Figures 1 et 2).
Ce phnotype de rsistance aux antibiotiques est exceptionnel chez Klebsiella pneumoniae
et doit amener dclencher une alerte immdiate,
sans attendre les rsultats dventuels tests microbiologiques complmentaires.

Une zone de synergie, parfois trs discrte, est visible entre aztronam et acide clavulanique (disque
daugmentin) comme le montre la Figure 3 ci-aprs, sur laquelle on voit un disque dassociation
amoxicilline-clavulanate plac au centre de la boite. Malheureusement, cette synergie nest pas
suffisante pour esprer une activit in vivo (CMI de laztronam en prsence de 2 mg/l de
clavulanate >=128 mg/l).
Malgr la persistance dune zone dinhibition autour des disques de gentamicine, amikacine, et
ttracyclines (Figures 4 et 5), les CMI sont respectivement de 8 mg/l (gentamicine), 16 mg/l
(amikacine) et 16 mg/l (ttracyclines) ; elles ne permettent pas sur le plan thrapeutique desprer
mieux quune modeste activit en complment de la colistine.
Mcanismes de rsistance aux bta-lactamines
Les souches isoles hbergent les gnes codant pour la bta-lactamase spectre tendu (BLSE)
SHV-5 et limipmnase VIM-1.

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Brivement, les enzymes VIM ont dabord t dcrites en 1999 en Italie chez Pseudomonas
aeruginosa 5 puis ont t trouves chez des entrobactries : chez Klebsiella pneumoniae en 2002
en Grce Athnes (VIM-1) 6,7, chez Escherichia coli en Grce Heraklion (VIM-1)8 et chez
K. pneumoniae et Enterobacter cloacae en Italie (VIM-4)9. En France, une souche de P. aeruginosa
produisant VIM-2 a t isole Marseille en 1996.10
Particularit biochimique de la souche
La souche exprime peu la lysine dcarboxylase et peut donner un test LDC - par la galerie
API 20 E, ce qui donne un codage API 1215773.
Recommandations aux laboratoires de microbiologie
Sur le plan microbiologique, il est recommand :
-

de ne pas attendre les rsultats dventuels tests complmentaires, enzymatiques (tude de

leffet des inhibiteurs des bta-lactamases sur la BLSE et limipnmase de la souche, ) ou
gntiques pour procder au signalement ;

de se mfier des souches dentrobactries rsistantes aux C3G (cfotaxime, ceftazidime)

dtectes sur milieu de criblage contenant ces antibiotiques dans le cadre de la surveillance de
colonisation digestive par des entrobactries productrices de BLSE. Veiller vrifier le statut
de telles souches vis--vis de limipnme ;

de contacter son rfrent microbiologiste habituel en cas de doute, ainsi que le coordinateur
rgional du rseau de surveillance BMR du C.CLIN dont dpend son tablissement ;

de conserver toute souche suspecte pour expertise ultrieure.

Origine des informations

Les photographies des boites dantibiogramme ont t ralises par le service de microbiologie de
ltablissement ayant signal les 6 cas ; cet tablissement sest adress au service de microbiologie
de la Facult de Mdecine Saint-Antoine Tenon (Pr Guillaume Arlet et Dr Dominique Decr)
pour lidentification des gnes codant la BLSE et limipnmase.

10

Lauretti L, Riccio ML, Mazzariol A, Cornaglia G, Amicosante G, Fontana R, Rossolini GM. Cloning and
characterization of blaVIM, a new integron-borne metallo-beta-lactamase gene from a Pseudomonas aeruginosa
clinical isolate. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:1584-90.
Giakkoupi G, Xanthaki A, Kanelopoulou M, Vlahaki A, Miriagou V, Kontou S et al. VIM-1 Metallo--LactamaseProducing Klebsiella pneumoniae Strains in Greek Hospitals. Journal of Clinical Microbiology 2003;41:3893-6.
Karabinis A, Paramythiotou E, Mylona-Petropoulou D, Kalogeromitros A, Katsarelis N, Kontopidou F, Poularas I,
Malamou-Lada H. Colistin for Klebsiella pneumoniae-associated sepsis. Clin Infect Dis 2004;38:e7-9.
Scoulica EV, Neonakis IK, Gikas AI, Tselentis YJ. Spread of bla(VIM-1)-producing E. coli in a university hospital
in Greece. Genetic analysis of the integron carrying the bla(VIM-1) metallo-beta-lactamase gene. Diagn Microbiol
Infect Dis 2004;48:167-72.
Luzzaro F, Docquier JD, Colinon C, Endimiani A, Lombardi G, Amicosante G, Rossolini GM, Toniolo A.
Emergence in Klebsiella pneumoniae and Enterobacter cloacae clinical isolates of the VIM-4 metallo-betalactamase encoded by a conjugative plasmid. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:648-50.
Poirel L, Naas T, Nicolas D, Collet L, Bellais S, Cavallo JD, Nordmann P. Characterization of VIM-2, a
carbapenem-hydrolyzing metallo-beta-lactamase and its plasmid- and integron-borne gene from a Pseudomonas
aeruginosa clinical isolate in France. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:891-7.

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Photographies des boites dantibiogramme par la mthode de diffusion en glose

(mthode des disques).
Les sigles utiliss pour identifier les disques sont ceux du CA-SFM.

Figure 1

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Figure 2

Figure 3

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Figure 4

Figure 5

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ANNEXE 2 CONTACTS

Au niveau national (RAISIN)

-

Pr Vincent Jarlier, Coordonnateur national rseau BMR-RAISIN, C.CLIN Paris-Nord

(Tel : 01 42 16 20 71 ou 01 40 77 97 46, E-mail : vincent.jarlier@psl.ap-hop-paris.fr )

Dr Bruno Coignard, Responsable de lUnit Infections Nosocomiales et Rsistance aux

Antibiotiques, Institut de Veille Sanitaire
( Tel : 01 41 79 69 47, Fax : 01 41 79 67 69, E-mail : b.coignard@invs.sante.fr )

Dans les interrgions (C.CLIN) : coordonnateurs C.CLIN et rseaux BMR 11

C.CLIN Est
-

Dr Stephane Gayet, Coordonnateur C.CLIN, Strasbourg

Dr Odile Bajolet-Laudinat, Coordonnateur BMR , Reims
Dr Daniel Talon, Coordonnateur BMR , Besanon

C.CLIN Ouest
-

[ http://www.cclinouest.com/ ]

Dr Bernard Branger, Coordonnateur C.CLIN, Rennes

Pr Roland Leclercq, Caen

C.CLIN Paris Nord

[ http://web.ccr.jussieu.fr/cclin/ ]

Dr Anne Carbonne, Coordonnateur C.CLIN, Coordonnateur BMR , Paris

Pr Vincent Jarlier, Coordonnateur BMR , AP-HP, Paris

C.CLIN Sud-Est
-

[ http://cclin-sudest.univ-lyon1.fr/ ]

Dr Anne Savey, Coordonnateur C.CLIN, Coordonnateur BMR , Lyon

Dr Thierry Fosse, Coordonnateur BMR , Nice

C.CLIN Sud-Ouest

[ http://www.cclin-sudouest.com/ ]

Dr Pierre Parneix, Coordonnateur C.CLIN, Coordonnateur BMR

Pr Nicole Marty, Coordonnateur BMR , Toulouse

Les coordonnes compltes (Tel, Fax, E-mail) de chaque correspondant C.CLIN et BMR font
lobjet dune diffusion spare par e-mail exclusivement.

11

selon la liste des membres du groupe de travail BMR-RAISIN 2004.

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