Envejecimiento Cerebral y Aspectos celulares y moleculares de la

enfermedad de Alzheimer
El Alzheimer es una enfermedad que no tiene cura y afecta al 25% de personas mayores de 60 aos. Se
define como una enfermedad neurodegenerativa donde se produce muerte crnica de neuronas de
forma patolgica. Afecta a los nucleos colinergicos que proyectan hacia la corteza (memoria de largo
plazo) y hacia el hipocampo, especficamente la corteza entorrinal (memoria de corto plazo)

Envejecimiento normal y patolgico

El envejecer es una condicin NO es patolgica, caracterizado por un proceso inflamatorio
(principalmente por disfuncin glial) y neurodegeneracin (muerte neuronal), dada por acumulacin de
compuestos txicos en el citoplasma que las neuronas ya no son capaces de eliminar.
Envejecimiento normal: La muerte neuronal empieza aprox. a los 70 aos sin mayores signos clnicos.
Cerca de los 80 aos aumenta la muerte neuronal y se observa un dficit cognitivo leve-moderado. A lo
largo de este proceso las neuronas mantienen su citoarquitectura y dendritas.
Envejecimiento patolgico: La muerte neuronal comienza antes y progesa de manera ms rpida. A los
70 aos se observa ya un dficit cognitivo severo o la fase clinica del Alzheimer. A lo largo de este
proceso las neuronas se atrofian y no mantienen su citoarquitectura ni su cantidad de dendritas (arbol
dendrtico casi inexistente, disminuyendo las redes neuronales).

Enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de alzheimer se caracteriza por la muerte neuronal debido a acumulaciones celulares
(placas seniles y ovillos neurofibrilares) y moleculares (mal procesamiento del APP, hiperfosforilacin de
TAU, alteraciones a nivel del citoesqueleto de actina).
Consta de 2 fases; una fase preclnica con muerte neuronal sin sntomas clnicos, y una fase clnica donde
hay una gran prdida de neuronas y sintomatologa

Epidemiloga

- El principal factor de riesgo es la edad

- El 99% de los casos son espordicos y el 1% por variante familiar (gentica, PAISA mutation en
presenilina 1 del cromosoma 14)

- Se han identificado algunos genes en relacin con la EA, y cualquier mutacin en estos genes puede
facilitar y predisponer el desarrollo de la enfermedad
- Cromosomas 1 y 14: Preselinas 1 y 2, asociadas al procesamiento del precursor amiloideo
- Cromosoma 21: Precursor de la protena amiloidea (Pacientes con trisoma 21 presentan antes
enfermedades asociadas a esa protena debido a que la a tienen mayor concentracin)
- Cromosoma 12: Protena LRP1, receptor de ApoE (facilita el clearence de las APP)
- Cromosoma 19: Apoliproprotena E (facilita el clearence de APP)
- Factores de riesgo o daino: ECV, habito fumador, obesidad, diabetes mellitus tipo II
- Factores protectores: Educacin (estimulacin de las reas de neurogenesis adulta que podran
compensar el dao de la muerte neuronal), actividad fsica, dieta mediterranea.
- Factores ambiguos: La hipertensin arterial puede ser un factor de riesgo como un factor protector
(sobretodo bajo tratamiento farmacolgico con antihipertensivos)

Diagnstico

- Rx e imageneologa para realizar PET: Pesquisa de zonas

cerebrales ms activas mediante compuestos que ingresan a los

vasos sanguineos del cerebro. Las zonas rojas son las activas y
las azulas poco activas (bajo metabolismo). Generalmente se
muestra una atrofia temporo-cortical. No tienen mucha utilidad
ya que normalmente se solicitan cuando el paciente ya tiene
muerte neuronal asociada a cuadros clnicos.
- El diagnstico definitivo del Alzheimer slo se puede realizar
sobre la base del examen anatomopatolgico post-mortem

Alteraciones anatomopatolgicas

Alteraciones macroscpicas:
- Espesor cortical reducido por
muerte neuronal
- Giros y surcos ms profundos
- Hipocampo reducido y
atrofiado
- Ventrculos laterales atrofiados y
a veces hidrocefalia moderada
- Peso y volumen del cerebro
reducido

Alteraciones microscpicas
- Alteraciones obligadas
- Ovillos neurofibrilares intracelulares: Producidas por mal plegamiento y agregacin de Tau
- Placas seniles extracelulares: Lesiones producidas por el mal procesamiento del precursor del
peptido amiloideo (APP), formando acumulaciones del peptido amiloide.
- Alteraciones no obligadas
- Inclusiones eosinfilas tipo bastn (hirano): Alteraciones en el citoesqueleto de actina
- Degeneracin granulo vacuolar: Neuronas vacuoladas
- Prdida sinptica, muerte neuronal
- Gliosis: Modificacin de microglias y astrocitos (activacin) en un intento por reparar las lesiones,
generando una reaccin inflamatoria
- Depsito amiloide a nivel vascular (tanto a nivel central como perifrico)

Alteraciones neuropatolgicas
- Se observan placas seniles y ovillos neurofibrilares en tinciones histoqumicas (tincin por anticuerpos)
- La distribucin de estos elementos se correlaciona con la aparicin de signos clnicos
- Fase primaria: Lesiones localizadas en ncleos colinrgicos de la corteza y en la capa CA1 del
hipocampo. Se tiene alteracin en la memoria a corto plazo y desorientacin espacio-temporal
- Fase secundaria: Lesiones aparecen tambin en el sistema lmbico y corteza cerebral. Se presentan
alteraciones en la memoria de largo y corto plazo
- Fase terciaria: El paciente queda postrado en cama, no reconoce familiares y olvida datos de su propia
vida. Suele morir por enfermedades asociadas al estado postral (lesiones ulcerosas, infecciones por
posicin de cbito, etc)

Modelos Animales en el estudio del Alzheimer

Permiten estudiar los mecanismos moleculares que conducen a la formacin de placas amiloideas y ovillos
neurofibrilares desde lo anatomopatolgico, ya que si bien no cursan con la clnica de la enfermedad (no
se percatan de la enfermedad en s) las lesiones anatmicas son las mismas que un humano. Principalmente
se utilizan ratones transgnicos

1. Formacin de ovillos neurofibrilares por la protena TAU

Funcin normal: La protena TAU es

una protena asociada a los

microtbulos para estabilizarlos y
facilitar el transporte axonal.
Normalmente quinasas o fosfatasas
regulan su unin a los microtbulos al
fosforilar a TAU, haciendo que sta se
suelte del citoesqueleto y se
desestabilicen los microtbulos

Funcin patolgica: Tau presenta muchos sitios de unin al

citoesqueleto y un sitio de agregacin o nucleacin. Bajo

circunstancias patolgicas Tau se hiperfosforila (fosforilacin en
sitios anormales), exponiendo su dominio de agregacin,
formando filamentos helicoidales pareados (fibrillas de Tau), los
cuales se agregan entre s para constituir ovillos neurofibrilares
(intracelularmente). Los ovillos neurofibrilares comienzan en
ncleos colinrgicos y desde ah se extienden al hipocampo y la
corteza a medida que producen degeneracin axonal, prdida de dendritas y muerte neuronal.
- Constitucin ovillo neurofibrilar: Fibrillas de Tau, Microtubulos, amiloide, colinesterasa y ubiquitina.
- Otras alteraciones de Tau: Mal plegamiento (missorting) de Tau, procesamiento proteoltico,
ubiquitinizacin, mutaciones en el gen TAU (FTDP17), Tau en somas y dendritas (normalmente es
axonal), glicosilacin, acetilacin, etc.

2. Formacin de depsitos amiloideos y placas seniles extracelulares

El precursor del pptido amiloideo (APP) es una protena transmembrana ubicua (distribuda en todo el
organismo). Dentro de esta protena hay un segmento de 42 a con caractersticas lipoflicas y agregativas.

Procesamiento proteoltico extracelular

a) Va no amiloidognica: Procesamiento proteoltico normal por secretasas, que rompe a APP,

formando fragmentos solubles (sAAP) con roles biolgicos normales, principalmente durante el
desarrollo embrionario (plasticidad neuronal, proliferacin, neurognesis, proteccin contra
exotoxicidad, etc)
- secretasa corta APP formando sAAP y C83
- secretasa corta a C83 formando p3 (segmente extracelular) y C59 (segmento intracelular)

b) Va amilloidognica: Procesamiento proteoltico

anormal por secretasas, que rompe a APP en un

sitio diferente, formando peptidos solubles ms
cortos (sAAP) y segmentos transmembranas
(amiloides ) que pueden ser de diferentes
tamaos segn el clivaje ,37a, 40 a y 42 a,
siendo los 2 ltimos altamente neurotxicos y con
mayor capacidad agregativa
- secretasa corta a APP formando sAAP y C99
- secretasa corta a C99 formando amiloides de
diferentes tamaos (segmento extracelular de
mayor tamao y neurotxico) y otro segmento
intracelular. El peptido amiloideo es altamente
lipoflico y capaz de agregarse extracelularmente,
formando precipitados insolubles llamados placas seniles, adems por s slo (soluble) tiene la
capacidad de perforar membranas
Tratamientos farmacolgicos apuntan a disminuir la anidad de secretasa por APP,
disminuir su ac8vidad o aumentar la anidad de APP por la secretasa

Procesamiento proteoltico intracelular

Una cantidad excesiva de A es capaz de producir muerte celular por su procesamiento extracelular
amiloidognico y formacin de placas ceniles. Sin embargo, niveles bajos de A aumentan la potenciacin
a largo plazo del hipocampo y mejoran la memoria. Se ha observado un procesamiento intracelular del
precursor que permitira la secrecin del pptido A como NT o neuropeptido a nivel de la regin
preterminal del axn y de las dendritas

Componente de las placas seniles o neurtica

Est compuesta por ovillos neurofibrilares, agregados de A, restos de neuronas que degeneran y
microglas. Todo lo anterior hace que tenga un efecto neurotxico sobre el SNC, impidiendo las sinapsis,
generando una respuesta inflamatoria (microgla en fenotipo proinflamatorio), y por ende llevando a la
neurodegeneracin.

Degradacin proteoltica y clearence del pptido amiloide

No slo el exceso de sntesis del A puede llevar a la enfermedad de alzheimer, sino tambin un dficit en
su degradacin o clearence.
- Degradacin proteoltica: Est dado por metaloproteasas, serinproteasas y cisteinproteasas ubicadas en
el espacio extracelular y dentro de organelos. Actan como factores protectores neuronales, evitando la
acumulacin del pptido.
- Clearence: La mayor parte del tiempo el pptido se encuentra soluble en el espacio extraceluar, llegando
al LCR por flujo en masa hacia los ventrculos. Debido a su naturaleza hidrofbica, el pptido A se une a
lipoprotenas para ser transportado junto con ellas hacia fuera de la BHE, saliendo del SNC.
- ApoE2 acta como factor protector ya que tiene gran afinidad por el pptido A
- ApoE4 acta como factor de riesgo ya que tiene poca afinidad por el pptido A
- LA LRP (lipoprotein receptor protein) es una protena que permite la entrada del A producido
perifericamente al SNC. Esta protena se puede afectar por el envejecimiento, principalmente a nivel de
los plexos coroideos, actuando como factor de riesgo para la enfermedad de alzheimer.

Ciclo de A

Expresin de las enzimas -secretasa y -secretasa que permiten la produccin de A

Alta concentracin de A , facilitando su depsito y formacin de placas seniles
Degradacin de A por protesas y eflujo de A a travs de la BHE por lipoprotenas
Depsito de A en vasos sanguneos del cerebro, causando demencia vascular y menos flujo sanguneo
Drenaje de A desde el cerebro al lquido intersticial a travs de membrana basal de capilares,
pudiendo viajar a todo el organismo

3. Formacin cuerpos de Hirano (HB)

Inclusiones eosinfilas intracelulares con forma de bastones formadas principalmente por filamentos de
actina, protenas de unin a actina y otras protenas ( actinina, actinina, cofilina, APP, FAC1, HCNP, Hsp27,
iNOS, Tau, Vinculina, MAP1, MAP2 y tropomiosina)
Se ubican en el sector CA del hipocampo de un cerebro normal, pero en la enfermedad de alzheimer son
desplazados desde el estrado lacunar hacia el estrato piramidal de la corteza cerebral.

Cascada Amiloide
-Produccin del peptido amiloideo soluble
-El pptido amiloideo en condiciones solubles es capaz de perforar

la membrana neuronal produciendo disfuncin sinptica y neuronal

y adems, anormalidades en la protena Tau
-La mal formacin de la protena Tau permitira la agregacin
extracelular de A. Esta placa surge en un comienzo
como mecanismo protector para secuestrar el peptido
e impedir su acumulacin.
-Todo lo anterior lleva a neurodegeneracin,
deficiencia de la neurotransmisin y problemas de
memoria

Estrategias actuales para un diagnstico o intervencin temprana

- Biomarcadores de inicio y progreso de EA: Presencia del peptido A o Tau en LCR y sangre,

sobretodo en aquellos con riesgo de tener enfermedad de alzheimer.

- Signos preclinicos: A tiene mayor concentracin al principio de la enfermedad (despus forma placas)
- Signos clinicos: Tau tiene mayor concentracin en etapas posteriores de la enfermedad (se libera a la
sangre por muerte neuronal)
- Pudiese usarse como marcador disfunciones olfatorias: Normalmente hay neurogenesis postnatal en
el hipocampo y en la zona subventricular de las paredes de los ventrculos laterale, las cuales se dirigen al
bulbo olfatorio. Si hay muerte neuronal en el bulbo olfatorio indicara una alteracin en la neurogenesis.
Frmacos que regulen enzimas del procesamiento de APP, fosforilacin de Tau o degradacin y
clearence de A
Vacuna anti-A: Administracin de anticuerpoes que permitan atrapar al A y mantenerlo en bajas
concentraciones
Regulacin de la respuesta inflamatoria: Disminucin de compuestos proinflamatorios (gliosis) que
contribuyen al dao
Transplante de clulas madres para permitir crecimiento de neuronas y contrarrestar la muerte neuronal
CRISP (tcnica de edicin de genoma mediante virus que cortan el DNA y lo reparan.