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Neoplasias
Su origen est en la prdida de la capacidad de respuesta a los controles normales del
crecimiento: es excesivo e incoordinado respecto de un T normal y contina luego de
interrumpido el estmulo que induce el cambio.
TUMOR: aumento de volumen. Benigno: localizado, no se propaga a otros sitios, y susceptible e
extirpacin quirrgica. Maligno: lesin puede invadir y afectar estructuras adyacentes,
propagarse y causar muerte.
El parnquima est formado por las clulas transformadas. Mientras que el estroma del tumor
est formado por clulas no neoplsicas del husped.
Tumores benignos
Todo lo que es seguido del sufijo oma excepto: mesotelioma, linfoma, melanoma y seminoma,
que son malignos.
ADENOMA: neoplasia epitelial benigna, que toma patrn glandular y derivados de glndulas
(aunque no tengan patrn glandular)
PAPILOMA: crecen sobre cualquier superficie, y presentan aspecto micro/macro similar a dedos
de guante, o verrucosos.
POLIPO: masa prolongada a partir de una superficie mucosa, macroscpicamente visible.
CISTADENOMAS: masas qusticas huecas (++ovario).
Tumores malignos
SARCOMAS: origen de tejido MESENQUIMATOSO (no epitelial).
CARCINOMAS: originados de tejido EPITELIAL.
La mayora de las neoplasias tienen origen monoclonal. Puede haber tumores mixtos (por ej:
fibroadenoma de la gda mamaria, que tiene mezcla de elementos ductales proliferantes
adenoma- integrados a un tejido fibroso laxo).
TERATOMA: clulas maduras, inmaduras o tejidos representativos de ms de una capa germinal.
Se originan de clulas totipotenciales y mayormente respetan la lnea media. Pueden
diferenciarse hacia cualquier tipo celular.
Si todos los componentes estn bien diferenciados, el teratoma es benigno.
HEMARTOMA: masa de tejido desorganizado, nativo del sitio particular de donde se encuentre.
CORISTOMA: residuo de clulas heterotpicas: por ejemplo en submucosa gstrica encontrar
pequeos ndulos de tejido pancretico.
Los tumores benignos y malignos se distinguen en base a:
Difere Neoplasias benignas: son clulas bien diferenciadas, muy parecidas a sus contrapartes
nciaci normales, con mitosis escasas y normales.
n
y DISPLASIA: proliferacin no neoplsica, donde hay una prdida de la uniformidad de
anapl las clulas y prdida de la orientacin estructural.
asia
CARCINOMA IN SITU: cuando los cambios displsicos son acentuados y afectan todo
el espesor del epitelio. Displasia no indica cncer ni tiene que evolucionar hacia l. Es
reversible si no afecta todo el espesor del epitelio.
Neoplasias malignas estn compuestas por CLULAS ANAPLSICAS:
Alto pleomorfismo (variado tamao y forma)
Ncleos hipercromticos y grandes (prdida de relacin ncleo/citoplasma)
Ncleos variables en forma y tamao
Mitosis son abundantes y atpicas (en sitios atpicos tambin, por ejemplo en
epitelio estratificado, donde no solo se vern mitosis en el nivel basal.)
Se pierde la polaridad normal
Cuanto ms anaplsico sea un tumor, y cuanto ms rpido el crecimiento, es menos

probable que presente actividad funcional especializada.

Tasa
de
creci
mient
o
Invasi
n

Mets
tasis

Benignos crecen lentamente (hay excepciones, como leiomioma de tero, influenciado

por E circulante).
La tasa de crecimiento de tumores malignos se asocia con su diferenciacin. Pueden
crecer lentamente durante aos y de pronto rpido porque apareci un subclon. Los de
crecimiento rpido contienen frecuentemente reas de necrosis isqumica, porque el
riego sanguneo no puede suplir las necesidades de la clula en expansin.
N benigna: localizada en el sitio de origen y casi todas desarrollan cpsula fibrosa, que
las encierra y separa del T del husped (aparece por compresin del parnquima o nace
del tumor). No todas son encapsuladas: ej leiomioma uterino (limitada por miometrio
adelgazado), neoplasias de la dermis.
N maligna: crece por infiltracin, invasin, destruccin, penetracin de los tejidos que lo
rodean. No desarrolla cpsula.
Desarrollo de implantes secundarios en tejidos distantes, posible curso distinto del
tumor primario. Sarcomas ostegenos, casi siempre metstasis a pulmn. Diseminacin
se produce por:
Siembra: cuando la neoplasia invade una cavidad del cuerpo. Carcinoma de colon
puede penetrar la pared del intestino y reimplantarse en sitios distantes dentro de la
cavidad peritoneal. Cncer de pulmn: puede reimplantar dentro de la cavidad pleural.
SNC: puede penetrar en ventrculos del encfalo y ser arrastrados por el LCR
reimplantarse en superficies menngeas.
Propagacin linftica: ms comn de los carcinomas. Prop hematgena: es ms
comn para los sarcomas. Ambas vas estn interconectadas. Al invadirse las venas, las
clulas cancerosas siguen el flujo sanguneo que drena el sitio donde se encuentra la
neoplasia. Se entiende as que hgado y pulmn sean los ms afectados de la
diseminacin hematgena.
La localizacin y drenaje venoso no explican la distribucin de las metstasis. Por ej:
carcinoma prosttico se propaga a hueso, neuroblastomas a hgado y hueso.

Incidencia de cncer
Hombre:
Mujer:
Incidenci Muerte
Incidenci
a
s
Factores ambientales: luz UV, cigarrillo, a
Prstata
14%
Mama
alcohol.
41%
Edad:
la frecuencia
aumenta
por 31%
Pulmn
32%
acumulacin de mutaciones somticas y Pulmn
13%
13%
declinacin de la inmunocompetencia.
Colon/rec 9%
Colon/rec
Cncer ms letal en nios: leucemias, to
to
del SNC, linfomas, sarcomas de tejido 9%
9%
sarcomas de hueso.

Muerte
s
17%

dieta,

25%
10%

tumores
blando,

Herencia:
*Retinoblastoma de la infancia: el 40% son familiares. Es autosmico dominante. Alto riesgo de
desarrollo de 2do cncer (tipo sarcoma ostegeno)
*Poliposis adenomatosa de colon: hereditaria con alto riesgo de cncer.
Enfermedades preneoplsicas
Predisponen al desarrollo de una neoplasia maligna.
Replicacin celular regenerativa persistente (x ej carcinoma hepatocelular en cirrosis
heptica).

Proliferaciones hiperplsicas y displsicas (x ej carcinoma endometrial en la hiperplasia

atpica del endometrio)
Colitis ulcerativa crnica (mayor riesgo de carcinoma colorrectal)
Gastritis atrfica crnica (carcinoma gstrico en anemia perniciosa)

Bases moleculares
Blanco del dao gentico: proto oncogenes promotores del crecimiento, genes supresores que
inhiben el crecimiento de cncer, genes que regulan la apoptosis. Para que ocurra una
transformacin deben daarse los dos alelos normales de los genes supresores del tumor. Para
que haya progresin del tumor, las neoplasias malignas deben experimentar crecimiento
excesivo, invasibilidad local, y capacidad de metstasis a distancia.
La mutacin del genoma celular, en genes de reparacin, apoptosis y crecimiento, se da:
*Activacin de oncogenes promotores del crecimiento
*Alteraciones de genes que regulan la apoptosis
*Inactivacin de genes supresores del cncer
Factores ambientales pueden volver un protoncogen en oncogn, que codifica oncoprotenas.
Carecen de elementos reguladores importantes y su produccin en las clulas transformadas no
depende de factores de crecimiento o seales externas.
Mutaciones en genes de factores de crecimiento pueden volver a la clula oncgena.
Receptores para factores de crecimiento: al mutarse recibirn seales mitgenas
continuas de las clulas, incluso en ausencia de factor de crecimiento. Tambin pueden
sobreexpresarse sobre la clula
Protenas traductoras de seales: ciertas oncoprotenas imitan las funciones de las
protenas citoplasmticas normales traductoras de seales. Reciben seales de los
receptores activados para el factor de crecimiento y los transmiten al ncleo. Dos
ejemplos c-ras y c-abl. 30% de los tumores humanos tienen una versin mutada del gen
ras.
La ras normal tiene un estado activo e inactivo. El activo activar reguladores de la
proliferacin. Su actividad es breve, interrumpida por la GTPasa. Las ras mutantes se unen a
GTPasa, estimulando reguladores de la proliferacin descontroladamente.
El protooncogn c abl codifica protenas traductoras de seales que pertenecen a la
membrana plasmtica. Si se traslada a un sitio anormal como el cromosoma 22, estimular
un tirosina kinasa que promueve la proliferacin.
Las mutaciones que afectan a genes reguladores del ADN se asociarn a transformacin
maligna. Protoncogn myc se expresa en casi todas las clulas en reposo que reciben seal de
dividirse. Se unir al ADN activando la transcripcin de genes de crecimiento. Si se sobre
expresa: proliferacin sostenida. En el linfoma de Burkitt hay desregulacin de myc.
Protoncogenes que se transforman en oncogenes sintetizan producto anormal o bien cantidad
inapropiada de factores de crecimiento.
Genes supresores del cncer
Gen del retinoblastoma: se necesitan 2 mutaciones (2 golpes) para producir la mutacin. Se
deben inactivar ambos alelos normales del locus para que se desarrolle el Rb. El retinoblastoma
se desarrolla cuando el gen se pierde en los retinoblastos como resultado de una mutacin
somtica. La transmisin familiar, sigue patrn de herencia dominante.

Una clula retinal que pierde ambas copias normales del gen Rb se convierte en cancerosa.
Protenas producto de genes supresores de tumor
Factores inhibidores del crecimiento (gen BCRA1 ausente en cncer de mama. TGF
incrementa la transcripcin de inhibidores del crecimiento).
Molculas que regulan la adhesin celular (CDC suprimidor de carcinoma de colon. Se
inactiva en cncer)
Molculas que regulan la traduccin de seales (producto del gen NF, activa GAP para
inactivar a ras e interrumpir la estimulacin de la proliferacin).
Molculas que regulan la transcripcin celular y ciclo celular: Rb codifica a pRb, regulando
el ciclo celular. La clula en reposo contiene pRb no fosforilado, que secuestra factores de
transcripcin y estimula sntesis de ADN. Regula el avance desde la fase G1 hacia la fase
S. Se pierde as la regulacin del factor de transcripcin E2F y las clulas continan en el
ciclo, sin estmulo.
Virus oncognicos como el HPV pueden afectar el funcionamiento de pRb, unindose a este e
impidiendo que interacte con E2F.
p53
La herencia de un alelo mutante predispone al desarrollo de tumores malignos. Acta en el
ncleo y tiene la capacidad de inhibir el ciclo celular. No es que vigila como el Rb, sino que
es un freno de emergencia cuando hay dao en el ADN. Detiene a la clula en fase G1.
Tambin induce transcripcin de protenas reparadoras de ADN. Si no hay arreglo, activar
genes de apoptosis (BAX).
SIN p53 LAS MUTACIONES SE HACEN PERMANENTES. HBV, EBV, HPV, pueden alterar las
funciones de p53. Est mutado en el 50% de las neoplasias humanas.
Pacientes con sndrome de Li Fraumeni: tienen alelo de p53 mutado, y se hallan en mayor
riesgo de desarrollo de tumores malignos por la inactivacin del segundo alelo.
Genes que previenen la apoptosis
BCL2: acta por medio de la va mitocondrial, regulando la salida del citocromo c de las
mitocondrias. Citocromo C activara la caspasa 9.
La hiperexpresin de BCL2 aumentara la supervivencia celular, y continuaran as sumndose
mutaciones en oncogenes y genes supresores de tumores.
Ejemplo: linfoma B, donde se hiperexpresa BCL2.
Crecimiento de un Tumor
1) Cintica de crecimiento de las clulas tumorales: el 80% de las clulas est en G0, porque
pasan a la reserva no proliferativa.
2) Angiognesis tumoral: necesitan estar vascularizados para crecer. Hay factores secretados
que estiulan angiognesis y se producen por las clulas tumorales, o inflamatorias que
filtran a los tumores. El riego sanguneo aporta nutrientes y O2. Las clulas endoteliales
recin formadas estimulan el crecimiento tumoral por secrecin de factores de
crecimiento.
Angiognesis facilita la produccin de metstasis. P53 bloquea angiognesis estimulando
sntesis de la molcula antiangiognica TROMBOSPONDINA 1.
3) Progresin y heterogeneidad: progesin implica adquisicin de un potencial maligno:
INVASIVIDAD, TASA DE CRECIMIENTO, CAPACIDAD METASTSICA, SUSCEPTIBILIDAD A
FCOS, etc. Casi todos los tumores malignos tienen origen monoclonal.

4) Propagacin local y a distancia:

a) Invasin de la matriz extracelular:
Separacin de las clulas tumorales entre s (Prdida de E cadherina)
Fijacin a los componentes de la matriz (como laminina y fibronectina)
Descomposicin de la matriz extracelular (enzimas proteolticas,
metaloproteinasas)
Migracin (mediada por citocinas de las clulas tumorales)
b) Diseminacin vascular: algunas clulas tumorales forman mbolos al agregarse y
unirse a clulas sanguneas circulantes (plaquetas+++). Se protegen as del sist
inmune.
La mayor parte de los tumores circula libre y debe extravasarse para salir a los
tejidos.
Carcinognesis
Iniciacin: exposicin de la clula a dosis de un cargingeno. La clula se vuelve ms proclive a
formar un tumor. Con la llegada de un promotor habr un tumor.
Promocin: se da en clulas iniciadas, pero no son tumorignicos por s solos. No producen
alteraciones en el ADN per se, y son reversibles.
Ejemplos de carcingenos:
*agentes alquilantes
*hidrocarburos policclicos
*aminas aromticas y colorantes
*Sacarina y ciclamato (en animales).
Radiacin: produce rompimiento de cromosomas, traslocaciones, mutaciones puntuales. Cncer
surge cuando las clulas acumulan mutaciones adicionales por otros factores ambientales.
Virus:
*HTLV1 (virus de la leucemia humana de clulas T). tiene actividad transformadora como el gen
tax: que codifica para protena que puede activar la transcripcin de varios genes de la clula
husped. Las clulas son susceptibles a mutar.
*HPV: productos virales tempranos se unen a pRb y a p53.
*EBV: tiene tropismo por las clulas B. las infecta obligndolas a proliferar. En inmuno
comprometidos, se produce la activacin del gen myc, descontrolndose el crecimiento
(transformacin neoplsica).
*HBV: lesin crnica a los hepatocitos, acompaada por regeneracin, predisponiendo a posibles
mutaciones causadas por agentes ambientales. La protena X altera el crecimiento anormal de
las clulas hepticas por activacin a protooncogenes de las clulas del husped. Tambin puede
unirse a p53 e inactivarlo.
Inmunidad tumoral
Antgenos tumorales pueden ser especficos de tumor, por ende ausentes en clulas normales y
reconocidos por TCD8. O bien pueden estar relacionadas con tumor, como el antgeno prottico
especfico, que se encuentra en clulas prostticas y en adenocarcinoma prosttico.
LTCD 8: reconocen CMHI de clulas tumorales, y estimulan apoptosis.
Clulas NK: destruyen clulas tumorales sin sensibilizacin previa. Lisan tambin clulas
tumorales por CCDA.
M: se activan por NK y linfocitos T que secretan IFN
Mecanismos humorales: complemento y CCDA

El tumor puede evadir, mediante variacin antignica, prdida de expresin de HLA,

inmunosupresin (algunos tumores secretan TGF).
Caquexia cancerosa: astenia, prdida de peso, deterioro general, anorexia, aumento del
metabolismo basal. Quizs mucho de esto est causado por el M activado, que libera IL1 y TNF.
Sme paraneoplsico
No pueden explicarse por el tumor. Ej:
SME de CUSHING en ptes con cncer de pulmn, pncreas. Aumenta la ACTH o sustancia
similar.
SME de SECRECIN INAPROPIADA de ADH: cncer de pulmn.
HIPERCALCEMIA: en cncer de pulmn, mama: se produce protena smil PTH.
MIASTENIA GRAVIS: carcinoma bronquial.
ANEMIA: neoplasias tmicas.
Marcadores tumorales
Antgeno carcino embrionario: producido normalmente por intestino, hgado y pncreas
fetales, puede ser elaborado por carcinomas de colon, pncreas, estmago o mama.
Calcitonina: en carcinoma tiroideo.
Gonadotrofina corinica humana: en tumores trofoblsticos, testiculares.
Alfa fetoprotena: en carcinoma hepato celular y los de clulas germinales de testculos.