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ADAPTACIONES CELULARES
Hiperplasia: Es el aumento en el nmero de clulas de un rgano o tejido, dando lugar habitualmente a un aumento
del volumen del rgano o tejido.
o Hiperplasia Hormonal: Puede ser fisiolgica o patolgica, aumenta la capacidad funcional de un tejido en
condiciones normales o por un estmulo excesivo de hormonas o factores de crecimiento.
o Hiperplasia Compensadora: Aumenta la masa tisular tras el dao o reseccin parcial.
Hipertrofia: Aumento del tamao de las clulas, lo que da aumento al tamao del rgano. Este aumento de tamao
se debe a la sntesis de ms componentes celulares. Puede ser fisiolgica o patolgica
Atrofia: Disminucin del tamao de la clula por prdida de sustancia celular.
Atrofia Fisiolgica: Es comn durante los principio del desarrollo embrionario
Atrofia Patolgica:
o Carga de trabajo disminuida (atrofia por desuso): Por ejemplo cuando un miembro roto se inmoviliza.
o Prdida de inervacin (atrofia por desnervacin)
o
Riego
sanguneo
disminuido
o Nutricin inadecuada
o Prdida de estmulo endocrino
o
Envejecimiento (atrofia
senil)
o Presin
Metaplasia: Cambio reversible en el cual una clula de tipo adulto se sustituye por otra clula del tipo adulto. Se da
por una reprogramacin de las clulas madre ante diferentes estmulos.
Apoptosis
Causas:
o En situaciones fisiolgicas:
Destruccin programada de las clulas durante la embriognesis
Involucin hormonodependiente en el adulto
Eliminacin celular en las poblaciones proliferativas
Muerte de clulas que han cumplido su propsito
o En situaciones patolgicas:
Muerte celular inducida por linfocitos T citotxicos
Muerte celular producida por estmulos lesivos
Lesin celular en ciertas enfermedades vricas
Atrofia patolgica en los rganos parenquimatosos tras obstruccin ductal
Muerte celular en tumores
Morfologa:
o Encogimiento celular
o Condensacin de cromatina
o Formacin de Protrusiones citoplasmticas y cuerpos apoptticos
o Fagocitosis de las clulas apoptticas o cuerpos celulares, por macrfagos.
o No desencadena inflamacin
Caractersticas Bioqumicas
o Escisin de protena: Producida por proteasas cistenicas denominadas caspasas., c por ser una proteasa
cistenica y aspasa por la capacidad de escindir cido asprtico.
o Fragmentacin del ADN:
o Reconocimiento Fagoctico: Las clulas expresan fosfatidilserina y trombospondina, en las capas externas de
sus membranas, permitiendo su reconocimiento por los macrfagos.
Mecanismos de Apoptosis
o Va extrnseca (muerte iniciada por
receptor): Existen receptores de muerte
(FAS) que, al unirse a determinados ligandos
(FASL), inducen una cascada enzimtica
que acabar activando caspasas.
o Va intrnseca (mitocondrial): La esencial de
esta va, es el equilibrio entre molculas proapoptticas y protectoras que regulan la
permeabilidad mitocondrial y la liberacin
de inductores de muerte que estn
normalmente secuestrados dentro de la
mitocondria. El aumento de la permeabilidad
mitocondrial, deja escapar citocromo C,
factor inductor de apoptosis, entre otros.
Estos desencadenan una cascada enzimtica
que finaliza con la activacin de caspasas.
o Fase de ejecucin: Las caspasas activadas escinden el citoesqueleto y las protenas de la matriz nuclear, y
activan ADNasas.
o Eliminacin de clulas muertas: Las clulas segregan factores que reclutan fagotitos, facilitando la
eliminacin antes de que sufran necrosis secundaria y liberacin de sus contenidos, evitando la infamacin.
Acmulos Intracelulares
Se da por 3 motivos:
- Una sustancia endgena normal se produce a un ritmo normal o aumentado pero el del metabolismo es
inadecuado para eliminarla
- Una sustancia endgena normal o anormal se acumula pro defectos genticos o adquiridos en el metabolismo,
empaquetamiento, trasporte o secrecin de estas sustancias
- Una sustancia exgena anormal se deposita y se acumula
Lpidos:
o Esteatosis: Acmulos anormales de triacilgliceroles dentro de las clulas parenquimatosas. Puede ser el
resultado de defectos en cualquiera de los acontecimientos de la secuencia, desde la entrada de cido graso
hasta la salida de apoprotena.
o Colesterol y steres de colesterol: Los macrfagos fagocitan las lipoprotenas oxidadas, transformndose en
clulas con acmulos de colesterol (clulas esponjosas o espumosas). Dependiendo el lugar en donde se
agrupen, desencadenan diferentes trastornos:
Aterosclerosis: Formacin de placa de ateromas en vasos.
Xantomas: Formacin de masas tumorales en tejido conectivo.
Inflamacin y Necrosis: Presente alrededor de dichos focos.
Colesterolosis: Acmulo en la lmina propia de la vescula biliar
Enfermedad de Nuemann-Pick tipo C: En mltiples rganos por la mutacin de una enzima implicada
en el trfico de colesterol.
Protenas:
o Gotitas de Reabsorcin en los tmulos renales proximales: Debido a enfermedades renales asociadas a
proteinuria
o Sntesis Excesiva: Ocurre en ciertas clulas plasmticas
o Defectos en el plegamiento de protenas: Se acumulan protenas por 3 mecanismos
Defectuosos transporte intracelular y secrecin de protenas.
Respuesta de la protena no plegada: Estrs del RE inducido por protenas mal o no plegadas, que da
lugar a apoptosis
Agregacin de protenas anormales: Estas protenas mal plegadas pueden tambin almacenarse e
depsitos intracelulares y/o extracelulares.
Cambio Hialino: Se refiere, habitualmente, a una alteracin de las protenas dentro de las clulas o en el espacio
extracelular que confiere una apariencia homognea cristalina rosada en los cortes histolgicos.
Glucgeno: Su exceso en depsitos intracelulares se ve en anomalas en el metabolismo de la glucosa o del
glucgeno.
Pigmentos:
o Exgenos: Por ejemplo el carbn, que produce antracosis.
o Endgenos:
Lipofuscina: Compuesta por polmero de lpidos y fosfolpidos, derivados de la peroxidacin lipdica
de los lpidos poliinsaturados de la membranas subcelulares. Su importancia radica en que es un signo
delator de lesin por radicales libres.
Melanina: nico pigmento negro endgeno
Hemosiderina: Derivado de le hemoglobina con hierro. Se da cuando hay un exceso local de hierro y
la ferritina forma grnulos de hemosiderina
Bilirrubina: Derivado de la hemoglobina pero sin hierro.
Calcificacin Patolgica: es el depsito anormal en los tejidos de sales de calcio junto con cantidades menores
de hierro, magnesio y otras sales minerales.
o Calcificacin distrfica: Se encuentra en zonas de necrosis. Es casi siempre inevitable en ateromas de
aterosclerosis avanzada. Tambin se desarrolla en vlvulas cardacas envejecidas o daadas. Se da porque las
2+
mitocondrias de las clulas muertas o moribundas acumulan Ca que luego se une con el P de los fosfolpidos
de vesculas, para formar fosfato-clcico.
o Calcificacin metastsica: Puede ocurrir en tejidos normales cuando hay hipercalcemia.
Envejecimiento Celular:
Existen 3 factores, siendo muy probable que el envejecimiento celular este determinado por los 3
Senescencia replicativa: Se cree que las clulas tienen una capacidad limitada de replicacin.
Envejecimiento determinado genticamente: Se cree que existen genes que influyen sobre el proceso del
envejecimiento.
Envejecimiento por acumulacin de dao metablico o gentico: Como fue comentado anteriormente, la
acumulacin de lesiones celulares puede inducir apoptosis.
INFLAMACIN AGUDA
Es una respuesta rpida ante un agente agresor que sirve para liberar mediadores de defensa del husped
Estmulos:
Infecciones y toxinas microbianas
Traumatismo (romo o penetrante)
Agentes fsicos y qumicos
Necrosis tisular (por cualquier causa)
Cuerpos extraos
Reacciones inmunitarias (de hipersensibilidad)
Cambios Vasculares:
Cambios en el flujo y calibre vasculares:
o Vasodilatacin: por histamina y NO.
o Estasis: flujo sanguneo lento y hemates concentrados, por prdida de
lquido.
Aumento de la permeabilidad de la microvasculatura: Signo distintivo de la inflamacin. Se da en 2 fases, la
primera transitoria inmediata que dura 30 minutos o menos, mediada por histamina y leucotrienos, la segunda
retardada que empieza 2 horas mas tarde y dura unas 8 horas mediada por cininas, productos del complemento y
otros factores.
o Formacin de hiatos endoteliales por contraccin endotelial:
Ubicacin: Vnulas
Agentes causantes: Mediadores vasoactivos
Frecuencia: Ms frecuentes
Duracin: Rpido y de corta duracin
o
Agresin
directa:
Ubicacin: Arteriolas, capilares y vnulas
Agentes causantes: Toxinas, quemaduras, agentes qumicos
Duracin: Rpido y de larga duracin
o
Lesin
dependiente
de
leucocitos::
Ubicacin: Vnulas
Agentes causantes: Leucocitos
Frecuencia: Frecuentemente en pulmn
Duracin: Larga duracin
o Trascitosis aumentada:
Ubicacin: Vnulas
Agentes causantes: Factor de crecimiento derivado del endotelio vascular
o
Angiognesis::
Ubicacin: Sitios de formacin de nuevos vasos
Duracin: Persiste hasta que se forman los nuevos vasos celulares
Extravasacin de Leucocitos:
Est regulada por la unin de molculas complementarias de adhesin en el leucocitos y en la superficie del endotelio, y
los mediadores qumicos, que afectan este proceso modulando la expresin en a superficie.
Rodadura:
o Induccin de molculas de adhesin por las clulas endoteliales:
Histamina, trombina y el factor activador plaquetario estimulan la redistribucin de la selectina P
desde sus almacenes intracelulares en grnulos (cuerpos de Weibel-Palade) a la superficie celular
Macrfagos residentes, mastocitos y clulas endoteliales responde a agentes agresores segregando
citocinas (TNF, IL-1 y quimiocinas) induciendo varias molculas de adhesin.
Luego de unas horas las clulas endoteliales segregan selectina E.
o Expresin de ligandos por leucocitos: Los leucocitos expresan ligandos de hidratos de carbono (Sialil-Lewis
X) para las selectinas. Como son de baja afinidad, los leucocitos ligados se desprenden y fijan otra vez,
rodando por la superficie endotelial (rodadura).
Adhesin:
o Induccin de expresin de ligandos por el endotelio: Las citocinas inducen la expresin endotelial de ligandos
para integrinas (protenas presentes en la superficie leucocitaria)
o Activacin de integrinas: Las quimiocinas convierten las integrinas a un estado de alta
afinidad.
o Unin integrinas-ligandos: La unin, de alta afinidad, hace que los leucocitos dejen de rodar, su citoesqueleto
se reorganiza y se extienden sobre la superficie endotelial.
Diapdesis o Transmigracin: Migracin de los leucocitos a travs del endotelio. Se da por quimiocinas que
estimulan dicha migracin, as como tambin ciertas molculas de adhesin endotelial facilitan este proceso.
Atraviesan la membrana basal segregando colagenasas. Predomina en las vnulas. Una vez que penetran en el
tejido conectivo, son capaces de adherirse a la matriz extracelular por medio de integrinas, retenindose en el
lugar en donde se necesitan.
Quimiotaxis: Migracin de leucocitos hacia el rea infectada, luego de la transmigracin. Se da por diferentes
agentes los cuales se unen a receptores asociados a protena G de los leucocitos, desencadenando una
modificacin del citoesqueleto.
Agentes exgenos: Los ms frecuentes son los productos bacterianos.
Agentes endgenos:
Componentes del sistema del complemento, especialmente el C5a
Productos de la va lipoxigenasa, particularmente el leucotrieno B4
Citoquinas
2+
Es el resultado de varias vas de seales que se desencadenan en los leucocitos, dando lugar a aumentos en la [Ca ]i y
la consiguiente activacin de enzimas como proteincinasa C y fosfoliapasa A2.
Estmulos: Microbios, productos de clulas necrticas, complejos antgeno anticuerpo y citocinas.
Respuestas funcionales:
de cido araquidnico: Como resultado de la activacin de fosfolipasa A2, por el
o Produccin de metabolitos
2+
aumento de la [Ca ]i
o Desgranulacin y secrecin de enzimas lisosomales y activacin del estallido oxidativo.
o Secrecin de Citocinas: Amplifican y regulan las reacciones inflamatorias
o Produccin de receptores de superficie implicados en la activacin:
Receptores de tipo Toll: Asociados a cinasa que desencadena la produccin de sustancias
microbicidas y citocinas. Desempean papeles esenciales en las respuestas celulares a:
Lipopolisacridos bacterianos
Nucletidos CpG no metilados
ARN de doble cadena
Diferentes receptores asociados a protena Gq: Producen quimiotaxis y reconocen
Pptidos cortos conteniendo residuos N-fomilmetionil
Quimiocinas
Elementos del sistema de complemento como C5a
Mediadores lipdicos de la inflamacin: Como factor activador de plaquetas, prostaglandina E,
leucotrieno B4.
Receptores para citoquinas
Receptores para opsoninas: Favorecen la fagocitosis de microbios. Las opsoninas ms comunes son
las Ig, especialmente la IgG, protenas del complemento, particularmente C3, y lectinas.
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Fagocitosis
Reconocimiento y unin:
o
Receptores:
Receptores de manosa: Se encuentra en el macrfago y fija residuos terminales de manosa y fucosa de
las glucoprotenas y glucolpidos, azcares que forman parte de la pared celular de las clulas
microbianas.
Receptores limpiadores (scavenger): Median la endocitosis de LDL oxidadas o acetiladas.
o Eficacia: Se potencia en gran medida cuando los microbios estn opsonizados por protenas especficas para
las cuales los fagotitos expresan receptores de alta afinidad.
Interiorizacin: Una vez que los receptores se unen a sus ligando, se crean seudpodos, los cuales fluyen
alrededor de la partcula que se va a interiorizar, dando lugar, finalmente, a un encerramiento completo dentro
del fagosoma. Luego se une a un grnulo lisosomal, formando el fagolisosoma, en el cual se descargan los
contenidos del lisosoma. Durante este proceso el neutrfilo y el monocito se desgranulan progresivamente. La
fagocitosis implica la polimerizacin de filamentos de actina, por lo tanto, muchas de las seales que
desencadenan fagocitosis son las mismas que las implicadas en la quimiotaxis.
Muerte y degradacin:
o Mecanismos dependientes de O2: La fagocitosis estimula un estallido en el consumo de O2 y la produccin de
intermediaros de oxgeno reactivos:
NADPH oxidasa: Esta enzima se localiza en la membrana plasmtica, y una vez que forma parte de la
pared del fagolisosoma puede ser activada para generar radicales libres dentro del mismo. Oxida
NADPH y en el proceso, reduce el oxgeno a anin superxido (O2), que luego se convierte en
perxido de hidrgeno (H2O2) y que tambin puede reducirse al radical hidroxilo (OH).
Mieloperoxidasa: Esta enzima se encuentra en los grnulos azurfilos de los neutrfilos y, en
presencia de haluro como el Cl , convierte el H2O2 en hipoclorito (HOCl), siendo el sistema
bactericida ms eficaz de los neutrfilos.
o Mecanismos independientes de
O2:
Protena bactericida de aumento de la permeabilidad (BPI): Activa fosfolipasas que degradan los
fosfolpidos de la membrana
Lisozima: Hidrolizan la unin del cido murmico-N-acetil-glucosamina, que se encuentra en el
revestimiento glucopeptdico de todas las bacterias
Lactoferrina: Protena fijadora de hierro por el cual compite con las bacterias.
Protena bsica mayor: Presente en eosinfilos, bactericida limitada pero altamente citotxica para
parsitos.
Defensinas: citotxicas para microbios y ciertas clulas animales
Hidrolasas cidas: Tras la muerte, degrada los microbios dentro de los lisosomas.
Liberacin de productos del leucocito y lesin tisular inducida por el leucocito: Algunos componentes
lisosomales son liberados al medio extracelular produciendo lesin endotelial y dao tisular, pudiendo amplificar
los agentes nocivos iniciales. Por esto la produccin de protenas lisosomales es regulada. Tras la fagocitosis, los
neutrfilos rpidamente sufren apoptosis y son ingeridos por los macrfagos.
Defecto
Cadenas b de las integrinas CD11/CD18
Fucosil transferasa requerida para la sntesis de oligosacrido
sializado (receptor de selectina)
Disminucin del estallido oxidativo
NADPH oxidasa (de membrana)
NADPH oxidasa (citoplasmtica)
Sistema MPO-H2O2 ausente
Protena implicada en el atraque
Quimiotaxis
Adhesin
Fagocitosis y actividad microbicida
La produccin de mediadores activos est desencadenada por productos microbianos o por proteanas del husped, tales
como las protenas del complemento, cinina y sistema de coagulacin que, a su vez, son activadas por microbios y
tejidos daados.
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Aminas Vasoactivas:
o Histamina:
Sntesis: Mastocitos, basfilos y plaquetas
Estmulos: Agresin fsica, reacciones inmunitarias que impliquen mastocitos, anafilotoxinas (C3a y
C5a), protenas liberadoras de histamina derivadas de leucocitos, neuropptidos (sustancia P) y
citocinas (IL-1)
Accin: vasodilatacin arteriolar, aumento de la permeabilidad de las vnulas y vasoconstriccin de
las grandes arterias.
Receptores: H1 de las clulas endoteliales
o Serotonina:
Sntesis: Plaquetas y clulas enterocromafines
Estmulos: Cuando las plaquetas toman contacto con colgeno, trombina, ADP y complejos antgenoanticuerpo, factor activador plaquetario (PAF) segregado por los mastocitos en infecciones mediadas
por IgE.
Accin: Aumento de la permeabilidad.
Protenas Plasmticas:
o Sistema del complemento: Las protenas que lo integran se enumeran desde C1 hasta C9, las cuales al
activarse pueden degradar otras protenas del complemento, formando una cascada de una gran
amplificacin enzimtica. El complemento comienza con:
Activacin de C3 convertasa que puede darse por 3 vas:
Va clsica: Fijacin de C1 al complejo antgeno- anticuerpo IgM o IgG.
Va alternativa: Molculas de superficie bacteriana, polisacridos complejos, veneno de cobra
y otras sustancias.
Va lectina: La lectina plasmtica se une a manosa y activa directamente a C1.
Escisin de C3 en C3a, que se libera, y C3b: Por la C3 convertasa.
Activacin de C5 convertasa: C3b se une covalentemente a clulas o molculas donde est
activndose el complemento, para formar C5 convertasa.
Escisin de C5 en C5a que se libera y C5b: Por la C5 convertasa.
Activacin del resto del complemento: C5b activa a C6, C7, C8 y C9.
Formacin del complejo de ataque de la membrana (CAM): Compuesto por mltiples C9.
Funciones:
Fenmenos vasculares: C3a y C5a, denominados anafilotoxinas, estimulan la liberacin de
histamina, C5a activa la va de la lipoxigenasa en el metabolismo de cido araquidnico.
Adhesin, quimiotaxis y activacin de leucocitos: C3a y C5a en mayor medida
Fagocitosis: C3b acta como opsonina.
Adems de las vas mencionadas C3 y C5 pueden activarse por varias enzimas presentes en el
exudado inflamatorio, tales como plasmina, calicrena, etc.
La activacin del complemento esta estrechamente controlada por protenas reguladoras en las clulas
y en la circulacin.
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o Quimiocinas: Familia de protenas pequeas que actan principalmente como quimioatrayentes para tipos
especficos de leucocitos
Quimiocinas C-X-C ( ):
Qumica: Tienen un residuo aminoacdico separado de los 2 primeros residuos de cistena.
Ejemplo: IL-8.
Sntesis: Macrfagos activados y clulas endoteliales.
Estmulo: Productos microbianos, TNF e IL-1.
Accin: Actan primariamente sobre neutrfilos, activndolos y produciendo quimiotaxis.
Quimiocinas C-C ( ):
Qumica: Tiene los 2 primeros residuos conservados de cistena adyacentes
Ejemplo: Protena quimioatrayente del monocitos (MCP-1), eotaxina, protena 1-a inflamatoria
de macrfagos (MIP-1a) y RANTES (regulada y expresada y secretada por la clula T normal)
Accin: Atraen monocitos, eosinfilos, basfilos y linfocitos pero no neutrfilos.
Quimiocinas C ( ):
Qumica: Les faltan la 1 y la 3 de las 4 cistenas conservadas
Ejemplo: Linfotacina
Accin: Atraen linfocitos
Quimiocinas CX3C
Qumica: Posee 3 aminocidos entre 2 cistenas
Ejemplo: Fractalina (nico conocido)
Sntesis: Clulas endoteliales
Estmulo: Citocinas inflamatorias
Accin: Atraen monocitos y clulas T.
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Origen
Mastocitos, plaquetas
Sustrato plasmtico
Protena plasmtica va hgado
Macrfagos
Prostaglandinas
Leucotrieno B4
Leucotrienos C4, D4, E4
Metabolitos del O2
Fosfolpidos de membrana,
mastocitos
Leucocitos
Leucocitos, mastocitos
Leucocitos
PAF
IL-1 y TNF
Quimiocinas
NO
Extravasacin
+
+
+
+
Quimiotaxis
-
Otros
Dolor
Fragmento opsnico (C3b)
Adhesin, activacin leucocitaria
Potencian otros
mediadores
+
+
+
-
Leucocitos, mastocitos
Macrfagos, otros
Leucocitos, otros
Macrfagos, endotelio
+
+
+
Broncoconstriccin, cebado
leucocitario
Reacciones de fase aguda, activacin
endotelial
Activacin leucocitaria
Vasodilatacin, citotoxicidad
Fiebre
Dolor
Dao tisular
Prostaglandinas
NO
Histamina
Aminas vasoactivas
C3a y C5a (a travs de la liberacin de aminas)
Bradicidina
Leucotrienos C4,D4, E4
PAF
Sustancia P
C5a
Leucotrieno B4
Quimiocinas
IL-1, TNF
Productos bacterianos
IL-1, TNF
Prostaglandinas
Prostaglandinas
Bradicidina
Enzimas lisosomales del neutrfilo y macrfago
Metabolitos de oxgeno
NO
INFLAMACIN CRNICA
Es una inflamacin de duracin prolongada en la cual la inflamacin activa, destruccin tisular e intento de reparacin
se suceden simultneamente.
Caractersticas morfolgicas
Infiltracin por clulas mononucleares:
o Macrfagos:
Reclutamiento de monocitos de la circulacin: Similar al reclutamiento de neutrfilos
Formacin de macrfagos tisular
Activacin de macrfagos
Proliferacin local de macrfagos
Inmovilizacin de macrfagos
o
Linfocitos:
Ver captulo 6
Infiltracin de otras clulas:
o Eosinfilos: Abundantes en reacciones inmunitarias mediadas por IgE y parsitos. El reclutamiento implica
extravasacin de la sangre y su migracin similar a la de otros leucocitos.
Destruccin Tisular: Inducida por la persistencia del agente agresor y/o por las clulas inflamatorias.
Intento de curacin del tejido daado por sustitucin con tejido conectivo: Conseguido por la proliferacin
de pequeos vasos (angiognesis) y, en particular, fibrosis.
Inflamacin granulomatosa:
Es un patrn distintivo de inflamacin crnica caracterizada por acumulacin focal de macrfagos activados que, con
frecuencia, desarrollan apariencia semejante al epitelio (epitelioide).
Inflamacin granulomatosa de cuerpo extrao: Ver captulo 9.
Granulomas inmunitarios: Ver captulo 6.
Linfticos en la inflamacin:
El sistema linftico sirve para drenar el edema provocado en la zona de infeccin. En las lesiones graves, el drenaje
puede trasportar el agente ofensor, sea qumico o microbiano. Los linfticos pueden inflamarse secundariamente
(linfangitis), lo mismo que los ganglios linfticos de drenaje (linfadenitis).
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Clulas Madre:
o Clulas madre embrionarias: Son clulas madres pluripotenciales (CME), las cuales pueden dar lugar a todos
los tejidos del cuerpo humano. Se pueden aislar a partir de blastocistos normales.
o Clulas madre adultas: Tienen una capacidad de diferenciacin ms restringida y, generalmente son
especficas de un linaje.
Clulas progenitoras adultas multipotenciales (CPAM): Localizadas en mdula sea, msculo,
cerebro y la piel. Pueden diferenciarse hacia tipos celulares, endodrmicos, mesodrmicos y
neuroectodrmicos. Constituyen una poblacin de clulas madre derivadas a partir de o estrechamente
relacionadas con las CME.
Clulas madres hematopoyticas (CMH): Pueden generar todas las clulas sanguneas, reconstruir la
mdula sea. Recientemente se ha descubierto que pueden diferenciarse, bajo determinadas
condiciones, a hepatocitos, neuronas y otros tipos celulares. Pueden migar de la mdula sea y
contribuir a la generacin en otros rganos.
Clulas estromales de la mdula sea: Pueden generar condorcitos, osteoblastos, adipositos,
mioblastos y precursores de clulas endoteliales. Como las anteriores, pueden migar de la mdula
sea y contribuir a la generacin en otros rganos.
Clulas madre tisulares: Localizadas en nichos y encontradas, como residentes en la mayora de los
rganos:
Piel: Estrato basal, bulbo de los folculos pilosos
Epitelio Gastrointestinal: En el istmo de las glndulas gstricas, base de las criptas intestinales.
Muchos otros rganos y tejidos
o Papel de las clulas madre en la homeostasis tisular:
Hgado: Se han encontrado clulas madre en los canales de Hering, las cuales dan lugar a las clulas
ovales, capaces de de diferenciarse hacia hepatocitos y hacia clulas biliares. De todas formas, como
los hepatocitos son clulas quiescentes, slo necesitan de regeneracin, a partir de las clulas ovales,
cuando el dao heptico es muy severo, es crnico y/o hay un impedimento en la autorreplicacin.
Cerebro: Si bien el cerebro es el prototipo del tejido no proliferativo, se han descubierto clulas
madres neuronales o clulas precursoras neuronales en el bulbo olfatorio y en el giro dentado del
hipocampo.
Msculo esqueltico y cardiaco: Igual que el cerebro, no hay divisin celular, sin embargo se han
descubierto que puede haber regeneracin muscular a partir de clulas satlites, ubicadas en el
endomisio, alrededor de la fibra muscular.
Tejido epitelial: Los epitelios autorrenovables contienen clulas madre, unas clulas intermedias muy
proliferativas que constituyen un compartimiento amplificador, y las clulas en diferentes estadios de
diferenciacin. Las clulas terminalmente diferenciadas no se dividen y existe una perdida constante
en la superficie externa del epitelio. Luego de un dao se reconstituyen siguiendo 3 estrategias no
excluyentes entre si:
Aumento del nmero de clulas madres en divisin activa.
Aumento del nmero de replicaciones celulares en el compartimiento amplificador.
Descenso del tiempo de ciclo celular para la replicacin.
Smbolo
Fuente
Funciones
Factor de crecimiento
epidrmico
EGF
Factor de crecimiento
transformador
TGF-
Factor de crecimiento
hepatocitario/ factor
dispersador
Factor de crecimiento de
la clula endotelial
vascular
Factor de crecimiento
derivado de plaquetas
HGF
Plaquetas, macrfagos,
saliva, orina, leche,
plasma
Macrfagos, linfocitos T,
queratinocitos y diversos
tejidos
Clulas mesenquimales
VEGF
Clulas mesenquimales
PDGF
Plaquetas, macrfagos,
clulas endoteliales,
queratinocitos, clulas del
msculo liso
Factor de crecimiento de
fibroblastos
FGF
Factor de crecimiento
transformador
TGF
Macrfagos, mastocitos,
linfocitos T, clulas
endoteliales, fibroblastos y
diversos tejidos
Plaquetas, linfocitos T,
macrfagos, clulas
endoteliales,
queratinocitos, clulas
musculares lisas,
fibroblastos
Facto de crecimiento
queratinoctico
Factor de crecimiento
tipo insulina
KGF
Fibroblastos
IGF-1
Macrfagos, fibroblastos y
otras clulas
Factor de necrosis
tumoral
TNF
Macrfagos, mastocitos,
linfocitos T
Interleucinas
IL-1, etc.
Macrfagos, mastocitos,
queratinocitos, linfocitos y
diversos tejidos
Interferones
IFN- , etc.
Linfocitos y fibroblastos
o Receptores:
Receptores protena-tirosina quinasa intrnseca: Los ligandos incluyen la mayora de los factores de
crecimiento como la EGF, TGF- , HGF, PDGF, VEGF, FGF, ligando de c-KIT e insulina.
Receptores protena-tirosina quinasa extrnseca: Los ligandos incluyen citocinas como la IL-2, IL-3,
entre otras, interferones , y ; la eritropoyetina, el factor estimulador de colonias de granulocitos;
STH, y la prolactina.
Receptores asociados a protena G: Los ligandos incluyen ADH, serotonina, histamina, adrenalina y
noradrenalina, calcitonina, glucagn, hormona paratiroidea, corticotropina, rodopsina, y un enorme
grupo de frmacos.
Receptores intracelulares: Hormonas esteroideas, hormonas tiroideas, Vitamina D y retinoides.
o Sistemas de transmisin de
seales:
AMPc: Implicado a receptores asociados a protena Gs y Gi, se produce por la enzima
adenilatociclasa.
Fosfatidilinositolbifosfato (FIP2): Implicado a receptores asociados a protena Gq. La enzima PLC,
genera IP3 y DAG, a partir de FIP2, los cuales, mediante diferentes mecanismos, elevan la
2+
concentracin
de Ca intracelular y2+modifican la actividad de protenas efectoras.
2+
Seal de Ca : Un aumento de [Ca ]i, generalmente dada por el IP3, provoca la unin del mismo a
2+
calmodulina, dando el complejo Ca -Calmodulina, el cual integrar cascadas de fosforilacin que
modifican la actividad de enzimas, canales de iones y factores de transcripcin.
Sistemas RAS y quinasas MAP: Implicado a receptores con actividad tirosina quinasa intrnseca. Una
vez asociado el receptor al ligando, se forman sitios de unin para protenas con dominios SH2, como
Grb, la cual se asocia a protenas llamadas Sos, formando el complejo Srb-Sos. Este complejo
interacta con protenas Ras, la cual se activa fijando GTP. As iniciar una cascada de fosforilacin
de enzimas llamadas MAP. La 1 es MAPKKK (Raf), que fosforila a MAPKK (MEK), que fosforila a
MAPK (REK). Esta ltima, ingresa al ncleo e influye sobre la proliferacin y diferenciacin celular.
Sistemas JAK-STAT: Implicado a receptores con actividad tirosina quinasa extrnseca. La unin del
ligando a estos receptores activa la quinasa JAK, la cual produce fosforilacin, a la cuales se fijan
protenas STAT por sus dominios SH2. La fosforilacin de STAT promueve su dimerizacin y
translocacin hacia el ncleo, donde estimula la transcripcin.
o Factores de transcripcin: Los sistemas antes sealados transfieren informacin al ncleo y modulan la
transcripcin gentica a travs de la actividad de los factores de transcripcin. Entre los que regulan la
proliferacin celular, se encuentran productos de diversos genes promotores de crecimiento, como son c-MYC
y c-JUN y genes inhibidores del ciclo celular, como p53. Estos factores tienen un dominio que se une a una
porcin especfica de ADN y otro que regula su transcripcin.
Ciclo celular y regulacin de la replicacin celular: Las clulas que han entrado en fase G1 avanzan a travs
del ciclo y alcanzan un punto crtico en la transicin G1/S, conocido como punto de restriccin. La progresin da
travs del ciclo celular se encuentra estrechamente regulada por protenas denominadas ciclinas y enzimas
asociadas denominadas quinasas dependientes de ciclinas (CDK). Cuando las CDK se unen a ciclina, se activan
y fosforila protenas que son indispensables para las transiciones del mismo. Una de estas es la protena de
susceptibilidad al retinoblastoma (RB), la cual normalmente se encuentra unida al factor de transcripcin E2F,
inhibindolo. Cuando el RB se fosforila, se libera y el E2F se convierte en activo y estimula la transcripcin de
genes cuyos productos provocan la progresin de las clulas en el ciclo. Inmersos en el ciclo celular se
encuentran mecanismos de vigilancia que estn dedicados, principalmente, a detectar daos en el DNA y en los
cromosomas. Estos controles de calidad, denominados puntos de control, actan principalmente inhibiendo a la
CDK, asegurando as que las clulas no completen su duplicacin.
25
Qumica
Produccin
Agentes inductores
Receptores
Funciones
Estrs mecnico
Tejido necrtico
Proteccin ropas
Tcnicas quirrgicas
Tipo de tejido
Malnutricin
Obesidad
Infeccin sistmica
Temperatura
Trauma, hipovolemia e hipoxia
Uremia
Deficiencia Vitamnica (vitamina C)
Deficiencia de metales traza (cinc, cobre)
27
Fibrosis
o Ejemplos:
Cirrosis
Pancreatitis crnica
Fibrosis pulmonar
29
Morfologa:
Edema subcutneo: Se distingue ms fcil macroscpicamente que microscpicamente. La presin de los dedos
sobre el tejido subcutneo sustancialmente edematoso desplaza el lquido intersticial y deja una depresin con la
forma del dedo, el denominado edema con fvea. Se puede dar de 2 formas:
o Localizado: Se denomina dependiente por ser influido por la gravedad. Es una caracterstica prominente de
la insuficiencia cardiaca congestiva, particularmente del ventrculo derecho.
o Generalizado o difuso: Afecta todas las partes del cuerpo, sin embargo puede manifestarse inicialmente, en
tejidos con matriz laxa, como los prpados (edema periorbitario). Es tpico de disfuncin renal.
Edema de pulmn: Es visto frecuentemente, ms comnmente en el contexto de una insuficiencia ventricular
izquierda, pero tambin ocurre en insuficiencia renal, sndrome de distrs respiratorio agudo, infecciones
pulmonares y las reacciones de hipersensibilidad.
Edema cerebral:
o Localizado: Debido a un absceso, neoplasia,
etc.
o Generalizado: Debido a encefalitis, crisis hipertensivas u obstruccin del flujo de salida
venoso.
o Por traumatismo: Puede ser generalizado o localizado dependiendo de la naturaleza y extensin de la
lesin.
Significado Clnico: Dependiendo de su localizacin, pueden ser de molestos (ya que impiden curacin de infecciones
y cicatrizacin de heridas) hasta mortales (por ejemplo en el cerebro).
Hiperemia y Congestin:
Hiperemia: Proceso activo consecuencia de un aumento del aflujo a los tejidos por una dilatacin arteriolar.
Congestin: Proceso pasivo consecuencia de un flujo de salida disminuido en un tejido. En la congestin
crnica, la estasis de la sangre poco oxigenada produce hipoxia crnica, lo que puede conducir a una
degeneracin del parnquima o a la muerte, a veces con fibrosis microscpica. La rotura capular tambin puede
causar pequeos focos de hemorragia; la destruccin y fagocitosis de los restos de hemates, puede, finalmente
producir pequeos grupos de macrfagos cargados de hemosiderina.
Hemorragia
Es una extravasacin de sangre debida a la rotura de vasos.
Causas:
o
Traumatismo
o
Aterosclerosis
o Erosin inflamatoria
o Erosin neoplsica
o Congestin crnica
o Diapdesis hemorrgica:
Patrones:
o Hemorragia externa
o Hematoma: Acumulacin de sangre dentro de un
tejido
Petequias: Hemorragias diminutas (1 a 2 mm) en la piel, membranas mucosas o superficies serosas.
Se deben usualmente a presin intravascular aumentada, trombocitopenia, funcin plaquetaria
defectuosa o deficiencia de los factores de coagulacin.
Prpura: Hemorragias ligeramente mayores (2 mm a 1 cm). Se puede asociar a las causas anteriores,
traumatismos, vasculitis o aumento de la fragilidad vascular.
Equimosis: Hematomas subcutneos mayores (1 a 2 cm). En estas situaciones los eritrocistos son
degradados y fagocitados por los macrfagos; posteriormente, la hemoglobina se convierte en
bilirrubina y finalmente en hemosiderina, reflejando los cambios de color caractersticos de un
hematoma.
o Hemotrax, hemopericardio, hemoperitoneo y hemartrosis: Acumulacin de sangre dentro de cavidades
corporales. Los pacientes pueden presentar ictericia por la liberacin sistmica de bilirrubina.
Significado Clnico: Depende del volumen, ritmo y localizacin del sangrado.
Hemostasia Normal
Anexo 1
Trombosis
Patogenia: Tres influencias primarias predisponen a la formacin del trombo, la denominada Triada de
Virchow. o Lesin Endotelial: Es la influencia dominante por s misma. La prdida del endotelio conducir a la
exposicin del MEC, sin embargo cualquier perturbacin en el equilibrio dinmico de los efectos pro y
antitrombticos
del endotelio pueden influir en los eventos locales de formacin del cogulo.
Ejemplos: Lesin endocrdica, placas ulceradas de arterias aterosclerticas, o lugares de lesin
vascular traumtica o inflamatoria (vasculitis), fuerzas hemodinmicas de hipertensin, flujo
turbulentos sobre vlvulas fibrosas, endotoxinas bacterianas, hipercolesterolemia, radiacin,
tabaquismo, mayor sntesis de factores procoagulantes y menor sntesis de efectores
anticoagulantes.
o Alteraciones en el flujo sanguneo normal: Son producidas por estasis y las turbulencias
que:
Alteran el flujo laminar y acercan las plaquetas al contacto con el endotelio.
Evitan la dilucin de los factores de coagulacin activados por la sangre fresca circulante.
Retrasasan el aflujo de inhibidores de factores de coagulacin.
Favorecen la activacin celular endotelial.
Ejemplos: Placas aterosclerticas, estenosis de vlvula mitral, aneurismas, infarto de miocardio
(defecto en la sstole), fibrilacin auricular, etc.
31
o Hipercoagulabilidad
Estados de hipercoagulabilidad
Primario (gentico)
Frecuente
Mutacin en el gen del factor V (factor V de Leiden)
Mutacin en el gen de la protrombina
Mutacin en el gen de metiltetrahidrofolato
Infrecuente
Deficiencia de antitrombina III
Deficiencia de protena C
Deficiencia de protena S
Muy infrecuente
Defectos de la fibrinolisis
Secundario (adquirido)
Riesgo elevado de trombosis
Reposo en cama o inmovilizacin prolongados
Infarto de miocardio
Fibrilacin auricular
Dao tisular (ciruga, fractura, quemadura)
Cncer
Vlvulas cardacas protsicas
Coagulacin intravascular diseminada
Trombocitopenia inducida por heparina
Sndrome de anticuerpo fosfolippido (sndrome de anticoagulante lpico)
Riesgo bajo para trombosis
Miocardiopata
Sndrome nefrtico
Estados hiperestrognicos (embarazo)
Uso de anticonceptivos orales
Anemia de clulas falciformes
Tabaquismo
Trombos arteriales
Lugar de lesin endotelial
En direccin retrgrada
En lugares de gran flujo, poseen laminaciones (lneas de
Zahn), producidas por capas plidas alternantes de
plaquetas mezcladas con fibrina y placas oscuras con
ms hemates
Cuando salen de la aorta o el corazn se adhieren a la
pared de la estructura adyacente denominndose
trombos murales. Son de color gris blanco y friables
Frecuentemente
Arterias coronarias, cerebrales y femorales
La isquemia del tejido irrigado por la arteria trombosada
y el posible embolismo hacia cerebro, rin y bazo (por
sus grandes volmenes de flujo)
Trombos venosos
Lugares de estasis
En direccin al flujo
En lugares de poco flujo, los trombos se
parecen a sangre coagulada estticamente, sin
embargo poseen laminaciones irregulares, mal
definidas
Tienden a contener
ms eritrocitos
entremezclados denominndose trombos rojos
o de estasis
Casi invariablemente
Venas de las extremidades inferiores (90%),
extremidades superiores, plexo prosttico o
venas ovricas y periuterinas.
Embolismo hacia los pulmones
Embolismo
mbolo: Masa intravascular slida, lquida o gaseosa que es transportada por la sangre a sitios distantes desde el punto
de origen.
Tromboembolismo pulmonar: Es la obstruccin de vasos pulmonares por mbolos trombticos.
o Origen del trombo: En el 95% de los casos, en las venas profundas de las piernas, por encima del nivel de la
rodilla.
o Trayecto: Viajan por las venas ilacas, vena cava inferior, aurcula derecha, ventrculo derecho, arterias
pulmonares y pueden generar obstrucciones diferentes dependiendo del tamao del mbolo.
o
Destino
y
consecuencias:
La mayora de los mbolos (60-80%) son clnicamente silentes porque son pequeos, sufriendo
organizacin e incorporacin a vasos.
Cuando el 60% o ms de la circulacin pulmonar queda obstruida ocurre muerte sbita, insuficiencia
cardiaca derecha o colapso cardiovascular.
La obstruccin emblica de las arterias de tamao medio y arteriolas puede producir hermorragia pero
no suele causar infarto debido a la circulacin dual.
Tromboembolismo sistmico: mbolos que viajan dentro de la circulacin arterial.
o Origen del trombo: el 80% de trombos murales intracardiacos (1/3 infarto ventricular izquierdo, 1/3 aurcula
izquierda dilatada y fibrilante) y el 20% restante originadas en aneurismas articos, trombos sobre las placas
aterosclerticas ulceradas o fragmentacin de una verruga valvular.
o Trayecto: Muy diverso, dependiendo del lugar de origen y de la cantidad de
flujo.
o Destino: Los principales lugares de embolizacin arteriolar son las extremidades inferiores (75%) y el cerebro
(25%), afectndose en menor grado, los intestinos, riones, bazo y extremidades superiores.
o Consecuencias: Dependen de la extensin del aporte vascular colateral en le tejido afectado, la vulnerabilidad
del tejido a las isquemia y el calibre del vaso ocluido.
Embolismo graso: Glbulos microscpicos de grasa que se encuentran en la circulacin
o Origen: Fracturas de huesos largos, que desprenden la mdula sea grasa al torrente
sanguneo
o Destino: Muy amplio, principalmente pulmn y
cerebro.
o Consecuencias:
Obstruccin mecnica: cerebro y pulmones
Lesin bioqumica: liberacin de cidos grasos libres, lesin txica endotelial, reclutamiento de
granulositos con liberacin de radicales libres, proteasas, etc.
o Signos: Taquipnea, disnea, taquicardia, anemia, trombocitopenia, exantema petequial difuso en las reas no
dependientes.
Embolismo areo: Burbujas de gas dentro de la circulacin
o Origen: Cuando hay descensos bruscos de presin y el nitrgeno pierde solubilidad en lquidos, formando
burbujas (Enfermedad descompresiva)
o Destino: Muy amplio, como pulmones, msculo esqueltico y articulaciones (the bends), cerebro y
corazn.
o
Consecuencias:
Isquemia
generalizada.
Embolismo de lquido amnitico: lquido amnitico, junto con otros componentes fetales, en la circulacin
materna.
o Origen: Feto (lquido amnitico, lanugo, clulas escamosas de piel fetal, grasa del unto sebceo, y mucina del
tracto respiratorio o gastrointestinal fetal)
o Causas: Desgarro en las membranas placentarias o de una rotura de las venas
33
uterinas.
o
Destino:
Pulmones
o Consecuencias: Si bien es infrecuente tiene una alta mortalidad (20-40% de los
casos).
o Signos: Disnea grave sbita, cianosis y shock hipotensivo, seguido de convulsiones y
coma.
34
Infarto
rea de necrosis isqumica causada por la oclusin del riego arterial o del drenaje venoso en un tejido concreto.
Causas:
o Acontecimientos trombticos y emblicos, (99%) y casi todas son consecuencia de oclusin arterial.
o Vasoespasmo local
o Expansin de una placa de ateroma debida a una hemorragia dentro de la misma
o Compresin extrnseca de un vaso
o Retorcimiento de los vasos
o Rotura traumtica del riego
Morfologa:
o La mayora tiende a tener forma de cua con el vaso ocluido en el pex y la periferia del rgano formando la
base.
o Los mrgenes perifricos pueden ser irregulares, reflejando el patrn de riego vascular de los vasos
adyacentes. Al principio todos los infartos estn mal definidos y son ligeramente hemorrgicos, con el tiempo
tienden a definirse los bordes mediante un rea estrecha de hiperemia perifrica por inflamacin.
o La caracterstica histolgica del infarto es la necrosis por coagulacin, excepto en cerebro que se da necrosis
por licuefaccin.
o Si poco despus del infarto el paciente muere, no se observarn cambios histolgicos importantes.
o En minutos u horas, existe una leve inflamacin inducida por el material necrtico. La mayora de los infartos
sern reemplazados por tejido cicatrizal.
o Infartos Rojos (hemorrgicos): Ocurren en:
Oclusiones venosas
Tejidos laxos, que permite que la sangre se acumule en la zona infartada
Tejidos con circulaciones duales, que permite el flujo de los vasos no obstruidos hacia zonas
necrticas
En tejidos que ya estaban previamente congestionados por un flujo de saluda venoso lento
Cuando se restablece el flujo en una zona con oclusin arterial previa y necrosis.
o Infartos Blancos (anmicos): Ocurren en:
Oclusiones arteriales de rganos slidos y con circulacin arterial terminal.
o Infartos Spticos (blandos): Ocurren por.
Fragmentacin de una verruga bacteriana de una vlvula cardiaca o cuando los microbios siembran un
rea de tejido necrtica.
Factores que influyen en el desarrollo de un infarto:
o Naturaleza del aporte vascular: La disponibilidad de un riego sanguneo alternativo es un factor de
importancia en la determinacin de si la oclusin de un vaso causar dao.
o Ritmo de desarrollo de la oclusin: Las oclusiones que se desarrollan lentamente son menos probables de
producir infartos puesto que proporcionan tiempo para desarrollar vas de perfusin alternativas.
o Vulnerabilidad a la hipoxia: La susceptibilidad a la hipoxia influye en la probabilidad del infarto, y esto
depende de la resistencia de las clulas afectadas.
o Contenido de oxgeno de la sangre: La presin parcial de O2 tambin determina el resultado de la oclusin
vascular. (Ej: paciente anmico o ciantico)
Shock
Tambin denominado colapso cardiovascular, es la va final comn de una serie de acontecimientos clnicos
potencialmente mortales. Independientemente de la patologa el shock produce un hipoperfusin sistmica causada por
la reduccin del gasto cardaco (VMC) o del volumen sanguneo circulante efectivo, con resultados de hipotensin,
seguida de una perfusin tisular alterada e hipoxia celular.
Hipovolmico
Sptico
Neurgeno
Anafilctico
Ejemplos Clnicos
Infarto de Miocardio
Rotura Ventricular
Arritmia
Taponamiento cardiaco
Embolismo pulmonar
Hemorragia
Prdida de lquido (vmitos, diarrea, quemaduras,
traumatismo
Infecciones microbianas imponentes
Shock endotxico por bacilos gramnegativos
Sepsis por bacilos grampositivos
Sepsis fngica
Superantgenos
Accidente anestsico
Lesin de la mdula espinal
Respuesta generalizada de hipersensibilidad
mediada por IgE
Principales mecanismos
Insuficiencia de la bomba miocrdica debida a dao
miocrdico intrnseco, presin extrnseca u
obstruccin al flujo de salida
Volumen de sangre o plasma inadecuado
Vasodilatacin perifrica y remansado de la sangre,
activacin-lesin endotelial; dao inducido por
leucocitos, CID, activacin de las cascadas de
citocinas
Prdida del tono vascular y de la localizacin
perifrica de la sangre
Vasodilatacin sistmica y aumento de
permeabilidad vascular
Morfologa:
Los cambios celulares y tisulares inducidos por el shock, son esencialmente, los de una lesin hipxica. Los cambios
son particularmente evidentes en:
o Cerebro: Puede desarrollar la denominada encefalopata isqumica (captulo 28)
o Corazn: Puede sufrir una necrosis de coagulacin focal o diseminada o mostrar una hemorragia
subendocrdica y/o necrosis en bandas de contraccin (captulo 12)
o Riones: Lesin isqumica tubular extensa o necrosis tubular aguda (captulo 20)
o Pulmones: Slo afectados por el shock sptico, denominado pulmn de shock.
o Glndulas suprarrenales: Deplecin de los lpidos de las clulas corticales.
o Tracto gastrointestinal: Hemorragias mucosas parcheadas y necrosis, enteropatas hemorrgicas.
o Hgado: Cambio graso y necrosis hemorrgica central.
Clnica: En el shock hipovolmico y cardiognico, el paciente presenta hipotensin, pulso dbil, taquicardia y
una piel ciantica, fra y pegajosa. Sin embargo, en el shock sptico, la piel puede estar inicialmente caliente y
enrojecida debido a la vasodilatacin perifrica.
Mutaciones: Se pueden definir como cambios permanentes en el DNA y son las causas de las enfermedades
genticas.
Se pueden clasificar en 3 categoras:
Mutaciones del genoma: Suponen la prdida o ganancia de cromosomas enteros
Mutaciones de un cromosoma: Derivan del reordenamiento del material gentico y dan lugar a cambios estrucutrales
visibles en el cromosoma. La mayora son incompatibles con la vida.
Mutaciones genticas: Forma parte de la gran mayora de las enfermedades hereditarias.
Mutaciones puntuales en las secuencias de codificacin: Sustitucin de una nica base por otra en un exn.
o Silenciosa: Cambia la 3 base nitrogenada del triplete, codificando el mismo aminocido, para la misma
protena.
o Conservadora: Cambia la 1 o 2 base nitrogenada del triplete, codificando otro aminocido, para otra
protena pero con la misma funcin.
o No conservadora:
Missense: Cambia la 1 o 2 base nitrogenada, codificando otro aminocido muy diferente, para otra
protena y con diferente funcin.
Nosense: Cambia la 1 o 2 base nitrogenada, creando o anulando un stopcodon, as cambiando la
longitud de la protena traducida.
Mutaciones en las secuencias de no codificacin: Sustitucin de una base por otra en un intrn, ya sea en un
sitio de inicio o regulacin de transcripcin, dando lugar a una reduccin marcada o a una falta total de
transcripcin.
Deleciones o inserciones: Se da cuando una o varias bases se quitan o se agregan al gen, causando un
corrimiento en la lectura de los tripletes y dando lugar a la traduccin de otra protena, salvo que sea un cambio
de bases mltiplo de 3, en la cual se traducir una protena parecida con 1 o varios Aa de ms o de menos.
Mutaciones por repeticin de trinucletidos: Pertenecen a una categora especial ya que se caracterizan por la
amplificacin de una secuencia de tres nucletidos.
37
Esqueltico
o Enfermedades ms
frecuentes:
Metablico
Sndrome de Marfan
Sndrome de Ehlers-Danlos (algunas variantes)
Osteognesis imperfecta
Acondroplasia
Hipercolesterolemia familiar
Porfiria intermitente aguda
o Caractersticas:
Generalmente no hay un padre afectado
Afecta ms a hombres que a mujeres
Penetrancia: Frecuentemente completa
Incidencia: Depende del caso
No presenta expresividad variable
El inicio suele presentarse precozmente
Existen saltos generacionales
38
o Casos:
Alteraciones Morfolgicas:
Deleciones: Prdida de una porcin de un cromosoma.
o Intersticiales: Prdida de una porcin del cromosoma, dada por 2 roturas dentro del brazo, seguida de la fusin
de los extremos fracturados.
o Terminales: Prdida de un telmero por 1 corte.
o Cntricas: Afectan al centrmero.
o
Acntricas:
No
afectan
al
centrmero.
Cromosoma en anillo: Es una forma especial de delecin en la cual se produce la rotura de ambos extremos de
un cromosoma con fusin de los extremos daados.
Inversin: Doble rotura dentro de un nico cromosoma con reincorporacin invertida de los segmentos.
o Paracntrica: Afecta slo al brazo
o Pericntrica: Afecta a los 2 brazos
Isocromosomas: Se produce cuando se pierde un brazo de un cromosoma y el brazo que queda est duplicado,
lo que da lugar a un cromosoma formado por 2 brazos cortos slo, o por 2 brazos largos.
Translocacin: Cuando un segmento del cromosoma es transferido a otro.
o Translocacin recproca equilibrada: Existen roturas nicas en uno de los cromosomas con intercambio de
material.
o Translocacin Robertsoniana: Se da en cromosomas acrocntricos, en las cuales las roturas se producen cerca
de los centrmeros de cada cromosoma, para luego formar 1 cromosoma muy largo, formado por los 2 brazos
largos, y otro muy corto, formado por los 2 brazos cortos, que eventualmente se pierde. La prdida no es tan
importante ya que estos brazos poseen informacin gentica redundante (RNA ribosomal)
o Retroposicional: RNA se transcribe inversamente en el
ADN
o Duplicatoria: Dada por la duplicacin de un fragmento, la cual su copia se transfiere a otra porcin de
ADN.
Enfermedades ms frecuentes que afectan a los autosomas:
Trisoma 21: Sndrome de Down
o
Incidencia: 1 de cada 700
nacimientos
1 de cada 1550 si la madre es menor de 20 aos.
1 de cada 25 si la madre es mayor de 45 aos.
o Cariotipos:
Tipo trisoma 21 (95%):
47,XX, +21
Tipo translocacin (4%):
46,XX,der(14;21)(q10;q10), +21
Tipo mosaico (1%):
46 XX/47,XX, +21
o Manifestaciones Clnicas:
Externas:
Aplanamiento facial.
Hendiduras palpebrales oblicuas.
Pliegues epicndricos.
Hipotona
Surco simiesco
Abundante piel en el cuello
42
o Manifestaciones Clnicas:
Externas:
En la lactancia presentan edema del dorso de las manos y pies y en la nuca
Cuello palmeado (producto del edema de nuca)
Implantacin del pelo posterior baja
Baja talla
Trax ancho y pezones separados
Cbito valgo
Nevus pigmentado
En la pubertad no se presentan los caracteres sexuales secundarios (genitales infantiles, escaso
vello pbico)
Cardiovasculares:
Puede haber coartacin de aorta
Puede haber vlvula artica bicspide
Reproductivas:
Amenorrea primaria
Cintillas ovricas (bandas fibrosas atrficas)
Hermafroditismo verdadero: Supone la presencia de tejido ovrico y testicular.
o Incidencia: Extremadamente raro
o Cariotipo:
Aparentemente normal*:
46,XX
Mosaicismo:
46,XX/46,XY
*Existen pruebas de la presencia del gen SRY en el cariotipo aparentemente normal, el cual desencadenara el desarrollo testicular en
principio que luego no puede continuar por la ausencia del resto de los genes del cromosoma Y. Tambin se han descubierto
translocaciones del cromosoma Y a autosomas.
o Manifestaciones Clnicas: En algunos casos existe un testculo de un lado y un ovario del otro, en otros casos
existen tejidos ovrico y testicular combinados (ovotestes).
Pseudohermafroditismo femenino:
o Cariotipo: 46,XX
o Causas: Exposicin excesiva e inapropiada a esteroides andrognicos durante una etapa precoz de la gestacin,
derivados habitualmente de las glndulas suprarrenales fetales, afectadas por una hiperplasia suprarrenal
congnita, que se transmite como un rasgo autosmico recesivo.
o Manifestaciones Clnicas: Gnadas y rganos genitales internos femeninos, rganos genitales externos
ambiguos o virilizados.
Pseudohermafroditismo masculino:
o Cariotipo: 46,XY
o Causas: Defectos determinados genticamente en la sntesis y/o la accin de los andrgenos. La forma ms
frecuente es el sndrome de insensibilidad completa a los andrgenos, debida a mutaciones en el gen del
receptor de andrgeno, localizado en Xq11-Xq12, enfermedad recesiva ligada al cromosoma X.
o Manifestaciones Clnicas: Poseen testculos, pero sus conductos genitales o los genitales externos estn
incompletos en cuanto a su diferenciacin con el fenotipo masculino.
Gen
Locus
Protena
Repeticin
Normal
Enfermedad
Xq27.3
FMRP
CGG
6-53
Ataxia de Friederich
FMRI
(FRAXA)
X25
19q13-21.1
Frataxina
GAA
7-34
Distrofia miotnica
DMPK
91q13
Proteinasa de la distrofia
miotnica (DMPK)
CTG
5-37
AR
Xq13-21
Receptor de andrgeno
CAG
9-36
38-62
HD
DRLA
4p16..3
12p13.31
Hungtingtina
Atrofina-1
CAG
CAG
6-35
6-35
36-121
49-88
SCA1
SCA2
SCA3
6p23
12q24.1
14q32.1
Ataxina-1
Ataxina-2
Ataxina-3
CAG
CAG
CAG
6-44
15-31
12-40
39-82
36-63
55-84
SCA6
19p13
CAG
4-18
21-33
SCA7
3p12-13
CAG
4-35
37-306
45