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Derechos de Publicacin 2008 Boletn Latinoamericano y del Caribe de Plantas Medicinales y Aromticas, 7 (6), 296 - 311
BLACPMA ISSN 0717 7917
Revisin | Review
Especial sobre Interaccin de Productos Naturales y Frmacos / Special Issue on Natural Products and Drug Interactions
Recibido Febrero 18, 2008; Aceptado Marzo 8, 2008; Published Online 15 October 2008
Abstract
The ATP-binding cassette (ABC) transporters constitute one of the largest protein families widely distributed and evolutionarily conserved
which are involved in detoxifying and transport processes. Mainly they efflux metabolites and toxins and protect and benefit the cell
function. They are characterized by the wide substrate specificity being responsible for the active secretion of several drugs some of them
with therapeutic relevance in cell targets. This transport could be the origin of multidrug resistance (MDR) in some cases. The knowledge of
these proteins is relevant in order to optimize cancer therapies or toxin elimination. Flavonoids are an integral component of our common
diet. They are found in fruits, vegetables, teas, wine and beer. Their intake has been associated with lesser risk of some types of cancer,
cardiovascular diseases, osteoporosis and age-related degenerative diseases. All these health promoting effects had increased dramatically its
consumption. Flavonoids interact with ABC transporters as substrate or inhibitor compounds; in addition they could be involved in
controlling the gene expression of some of them. This interaction might have important consequences affecting drug treatment itself and
multidrug resistance with special relevance regarding toxin removal. This review will show and discuss the current literature regarding
flavonoids and ABC transporters such as P-glycoprotein, MRPs and BCRP/ABCG2
Keywords: P-glycoprotein, Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), Multidrug Resistance Protein 1 (MRP1), Multidrug Resistance Protein 2 (MRP2),
Flavonoids, Efflux.
Resumen
Los transportadores de membrana dependientes de ATP (ABC) son protenas ampliamente distribuidas y conservadas evolutivamente que
participan en procesos de transporte y detoxificacin celular. De forma fundamental transportan metabolitos y txicos cuya expulsin
beneficia y protege las funciones celulares. Se caracterizan por tener amplia especificidad de sustratos pudiendo transportar de forma activa
compuestos de distinta naturaleza, muchos de ellos con importantes acciones teraputicas en dianas celulares. Este transporte puede ser
responsable de la multirresistencia a frmacos (MDR). El conocimiento y modulacin de estas protenas es necesario para optimizar distintos
tipos de terapias o para promover o controlar la eliminacin de txicos. Los flavonoides forman parte de nuestra dieta siendo especialmente
abundantes en frutas, verduras y bebidas de origen vegetal. Son conocidos sus efectos beneficiosos en la salud. Su presencia se asocia a un
menor riesgo de cncer, enfermedades cardiovasculares, osteoporosis y otras enfermedades degenerativas propias del envejecimiento. Estas
cualidades pro-saludables, han hecho que aumente extraordinariamente su consumo. Los flavonoides interaccionan con los transportadores
de tipo ABC, porque actan tanto como sustratos e inhibidores de los mismos e incluso inducen su transcripcin gnica. Esta interaccin
puede tener importantes consecuencias en las terapias convencionales de los frmacos y en la presencia de resistencias, y, se puede constituir
en una posible forma de modulacin de la presencia de txicos. Esta revisin intentar exponer y discutir las aportaciones que existen
relativas a flavonoides y transportadores de tipo ABC, del tipo glicoprotena P, MRPs, y BCRP/ABCG2.
Palabras clave: Glicoprotena P, BCRP, MRP1, MRP2, Flavonoides, Bombas exportadoras.
INTRODUCCIN
Transportadores de membrana dependientes de
ATP (transportadores ABC)
Los transportadores de membrana dependientes de
ATP, tambin conocidos como transportadores ABC,
debido a su denominacin en ingls: ATP-Binding
Cassette, constituyen una superfamilia de protenas
que actan como transportadores activos primarios o
bombas exportadoras. La amplia presencia de estas
protenas, prcticamente en todos los organismos
vivos (Glavinas et al., 2004) con una estructura muy
conservada, sugiere un papel importante en la funcin
celular, as, estas protenas juegan un papel esencial en
la proteccin de los organismos frente a metabolitos
txicos y compuestos presentes en la dieta estando
implicadas en transporte de compuestos en el intestino, barrera hemato-enceflica, placenta, etc. (Borst y
Elferink, 2002, Eisenblatter y Galla, 2002). Tambin
es importante considerar que estos transportadores
participan, en el fenmeno de multirresistencia a frmacos antitumorales y anti-retrovirales (Mizuno et al.,
2003; Sugimoto et al., 2005).
La estructura bsica que define a los miembros de
esta familia de protenas es la combinacin de un
lugar de unin al ATP y diferentes dominios
transmembrana. En mamferos, las protenas ABC
funcionalmente activas contienen doce dominios
transmembrana distribuidos en dos mitades homlogas, dos zonas de unin al ATP ubicadas en la parte
citoplasmtica y un sitio de glicosilacin. Esta
estructura bsica puede estar presente en una nica
protena de una cadena polipptida (full-transporters), o en dos protenas separadas (half-transporters), en este ltimo caso los transportadores ABC
necesitan una dimerizacin especfica para su funcin
(Glavinas et al., 2004).
La secuenciacin del genoma humano ha permitido
caracterizar, hasta el momento, 48 genes ABC y ms
de 50 tipos distintos de transportadores. Estos 48
genes ABC en el genoma humano se dividen en 7 subfamilias basndose en la estructura gnica, alineamiento de los amino cidos y anlisis filogentico
(Dean, 2002)
Las mutaciones en los transportadores ABC (Dean
y Allikmets, 2001) causan o contribuyen a diferentes
desrdenes de tipo Mendeliano tales como adrenoleucodistrofia, fibrosis qustica, degeneracin retiniana
y alteraciones en el transporte de colesterol y cidos
biliares. Estas mutaciones tambin intervienen en deswww.blacpma.org
Glicoprotena P
Ext.
Int.
NBD
NBD
C
NBD
N
N
MRP 1,2
Ext.
Int.
NBD
NBD
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Flavonoides
Los flavonoides constituyen un amplio grupo de
productos naturales presentes en los vegetales, y de
los que se han descrito ms de 6500 compuestos
diferentes. Su estructura est caracterizada por la
presencia de un anillo de cromano al que se une un
anillo aromtico en posicin 2, 3 o 4. La clasificacin
de los flavonoides est basada en las diferentes
sustituciones y en el estado de oxidacin del anillo C,
por lo que se consideran las siguientes subclases:
flavonas, flavonoles, flavanonas, flavanoles, isoflavonas y chalconas (Fig. 2). Los flavonoides forman
parte de nuestra dieta y son especialmente abundantes
en frutas, verduras y bebidas de origen vegetal tales
como el vino y el t. Por ejemplo, el mosto (zumo de
uva) presenta un contenido total de flavonoides de
200850 mg/L de los cuales de la naringina es el ms
abundante (145638 mg/L) (Ross et al., 2000),
mientras que el zumo de naranja contiene hesperidina
en una concentracin de 200450 mg/L (Erlund et al.,
2001; Manach et al., 2003). Si consideramos que 100
g de soja contienen 100200 mg de isoflavonas,
(genistena, daidzena, glicitena, y sus correspondientes glucsidos), se calcula que en un da la asimilacin de flavonoides procedentes de la dieta en un
adulto, pueden ser 200300 mg (Hollman et al., 1999).
Setchell et al., (2001) han descrito que mujeres premenopusicas sanas presentan concentraciones plasmticas de genistena de 1 M en el caso de la ingesta
diaria de 50 mg de genistena.
Existen excelentes revisiones centradas en diversos
aspectos de los flavonoides tales como nutricionales,
mdicos e interacciones con frmacos (Havsteen,
2002; Morris y Zang, 2006; Moon et al., 2006),
aunque los procesos sobre absorcin y biodisponibilidad de flavonoides, todava no se conocen en
profundidad (Hendrich, 2002). La mayora de los
flavonoides se presentan en forma de glucsidos, pero
su carcter hidrofbico hace que se absorban en el
tracto gastrointestinal, como agliconas. Los glucsidos
son hidrolizados por las glucosidasas presentes en la
mucosa o secretadas por la flora presente en el colon o
en el hgado (Day et al., 1998). El tiempo necesario
para obtener concentraciones mximas plasmticas
tras administraciones orales de genistina o daidzina
(que son glucsidos de genistena y daidzena) es
mucho mayor que el obtenido cuando se administran
las correspondientes agliconas (9 h vs. 2 h) sin
detectarse concentraciones de glucsidos en plasma
(Setchell et al., 2001). En el caso de quercetina ocurre
el mismo proceso, este compuesto est presente en la
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ATP
E ST E R O I DE S
F L A V O N O ID E S
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REFERENCIAS
Aklilu M, Kindler HL, Donehower RC, Mani S, Vokes EE.
2003 Phase II study of flavopiridol in patients with
advanced colorectal cancer. Ann Onc 14:1270-1273.
Antignac JP, Cariou R, Le Bizec B, Cravedi JP, Andre F.
2003. Indentification of phytoestrogens in bovine milk
using liquid chromatography/electrospray tandem mass
spectrometry. Rapid Commun Mass Spectrom
17:1256-1264.
Bailey DG, Arnold JM, Munoz C, Spence JD. 1993.
Grapefruit juice felodipine interaction: mechanism,
predictability, and effect of naringin. Clin Pharmacol
Ther 53:637642.
Becquemont L, Verstuyft C, Kerb R, Brinkmann U, Lebot
M, Jaillon P, Funck-Brentano C. 2001. Effect of
grapefruit juice on digoxin pharmacokinetics in
humans. Clin Pharmacol Ther 70:311-316.
Benderra Z, Faussat AM, Sayada L, Perrot JY, Chaoui D,
Marie JP, Legrand O. 2004. Breast cancer resistance
protein and P-glycoprotein in 149 adult acute myeloid
leukemias. Clin Cancer Res 10:7896-7902.
Borst P, Elferink RO. 2002. Mammalian ABC transporters
in health and disease. Annu Rev Biochem 71:537-592.
Borst P, Evers R, Kool M, Wijnholds J. 2000. A family of
drug transporters: the multidrug resistance-associated
proteins. J Natl Cancer Inst 92(16):1295-1302.
Boumendjel A, Di Pietro A, Dumontet C, Barron D. 2002.
Recent advances in the discovery of flavonoids and
analogs with high-affinity binding to glycoprotein
responsible for cancer cell multidrug resistance. Med
Res Rev 22:512-529.
Buchler M, Konig J, Brom M, Kartenbeck J, Spring H,
Horie T, KepplerD. 1996. cDNA cloning of the
hepatocyte canalicular isoform of the multidrug
resistance protein, cMrp, reveals a novel conjugate
Bol. Latinoam. Caribe Plant. Med. Aromaticas Vol. 7 (6) 2008 | 306
www.blacpma.org
Bol. Latinoam. Caribe Plant. Med. Aromaticas Vol. 7 (6) 2008 | 307
Bol. Latinoam. Caribe Plant. Med. Aromaticas Vol. 7 (6) 2008 | 308
www.blacpma.org
Bol. Latinoam. Caribe Plant. Med. Aromaticas Vol. 7 (6) 2008 | 309
Bol. Latinoam. Caribe Plant. Med. Aromaticas Vol. 7 (6) 2008 | 310
www.blacpma.org
Wang, YH, Chao PD, Hsiu SL, Wen KC, Hou YC. 2004.
Lethal quercetindigoxin interaction in pigs. Life Sci
74:1191-1197.
Wijnholds J, deLange EC, Scheffer GL, van den Berg DJ,
Mol CA, van der Valk M, Schinkel AH, Scheper RJ,
Breimer DD, Borst P. 2000. Multidrug resistance
protein 1 protects the choroid plexus epithelium and
contributes to the blood-cerebrospinal fluid barrier. J
Clin Invest 105:279-285.
Williams RJ, Spencer JP, Rice-Evans C. 2004. Flavonoids:
antioxidants or signalling molecules? Free Rad Biol
Med 36: 838-849.
Williamson G, Aeberli I, Miguet L, Zhang Z, Sanchez MB,
Crespy V, Barron D, Needs P, Kroon PA, Glavinas H,
Krajcsi P, Grigorov M. 2007 Interaction of positional
isomers of quercetin glucuronides with the transporter
ABCC2 (cMOAT, MRP2). Drug Metab Dispos
35:1262-1268.
Wolffram S, Block M, Ader P. 2002. Quercetin-3-glucoside
is transported by the glucose carrier SGLT1 across the
brush border membrane of rat small intestine. J Nutr
132:630-635.
Zhang H, Wong CW, Coville PF, Wanwimolruk S. 2000.
Effect of the grapefruit flavonoid naringin on
pharmacokinetics of quinine in rats. Drug Metab Drug
Interact 17:351-363.
Zhang L, Lin G, Kovcs B, Jani M, Krajcsi P, Zuo Z. 2007.
Mechanistic study on the intestinal absorption and
disposition of baicalein. Eur J Pharm Sci 31:221-231.
Zhang S, Morris ME. 2003. Effects of the flavonoids
biochanin A, morin, phloretin and silymarin on Pglycoprotein-mediated transport. J Exp Pharmacol Ther
304:1258-1267.
Zhang S, Yang X, Morris ME. 2004a. Flavonoids are
inhibitors of breast cancer resistance protein (ABCG2)mediated transport. Mol Pharmacol 65:1208-1216.
Zhang S, Yang X, Morris ME. 2004b. Combined effects of
multiple flavonoids on breast cancer resistance protein
(ABCG2) mediated transport. Pharm Res 21:12631273.
Zhang S, Wang X, Sagawa K, Morris ME. 2005.
Flavonoids chrysin and benzoflavone, potent BCRP
inhibitors, have no significant effect on topotecan
pharmacokinetics in rats or Mdr1a/1b (-/-) mice. Drug
Metab Dispos 33(3):341-348.
Zhu BT. 1999. A novel hipothesis for the mecanism of
action of P-glycoprotein as a multidrug transporte. Mol
Carcinog 25:1-13.
Bol. Latinoam. Caribe Plant. Med. Aromaticas Vol. 7 (6) 2008 | 311