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Annu. Rev. Immunol. 2011.29:1-21. Descargado de www.annualreviews.org

por el Real Colegio de Cirujanos en Irlanda (RCSI) el 09/04/11. Solamente para uso personal.

IY29CH01-Brown

ARI

07 de febrero 2011

20:04

A

Adicion

N

al

U

Inmunidad Innata antifúngico:

El papel fundamental de los fagocitos

A

  • L Gordon D. Brown

C

O

Aberdeen Fungal Group, la Sección de Inmunología e Infección de la División de Applied

  • M Medicina, Instituto de Ciencias Médicas de la Universidad de Aberdeen, Foresterhill, Aberdeen AB25 2ZD, Reino Unido, correo electrónico: @ gordon.brown abdn.ac.uk

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receptor de reconocimiento de patrones, la fagocitosis, la inflamación, oxidativo y muerte microbiana no oxidativa, Th17

Annu. Rev. Immunol. 2011. 29:1-21

Publicado por primera vez en línea como una opinión anticipada sobre

11 de octubre 2010

La Annual Review of Immunology está en línea en

immunol.annualreviews.org Este artículo de doi:

10.1146/annurev-immunol-030409-101229

Copyright c

2011 por Annual Reviews.

Reservados todos los derechos

0732-0582/11/0423-0001 $ 20.00

Abstracto

Las enfermedades fúngicas se han convertido en una importante causa de morbilidad y mortalidad, particularmente en individuos inmunocomprometidos, inmediata- ING mayor interés en la comprensión de los mecanismos de acogida resis- tencia a estos patógenos. Por consiguiente, las últimas décadas han visto un enorme aumento en nuestro conocimiento de la innata y adaptativa componentes subyacentes a los protectores (y nonprotective) mecanismos de la inmunidad antifúngica. Lo que ha surgido a partir de estos estudios es que las células fagocíticas son esenciales para la protección y defectos que en estos comprometer la capacidad de las células del huésped para resistir la infección por hongos. Esta re- vista abarca las funciones de los fagocitos en la inmunidad innata antifúngico, junto con ejemplos seleccionados de las estrategias que se utilizan por hongos patógenos para subvertir estas defensas.

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INTRODUCCIÓN

Hay más de un millón de especies de

hongos, pero sólo unos pocos pueden ser considerados verdaderamente patógena y capaz de causar enfermedad en

las personas con el sistema inmune intacto. Sin

a la vez, muchas especies de hongos (incluyendo

sapro-

phytes, tales como Aspergilo, O comensales, tales

como

Candida) Son patógenos oportunistas

que

causará enfermedad cuando hay una alteración en el estado inmunitario o si las barreras físicas de el huésped no se cumplen. De hecho, las infecciones con este último grupo se han incrementado significativamente durante las últimas décadas como resultado de mod- ern intervenciones médicas, inmunosupresor terapias y el SIDA. Por ejemplo, se estima

un millón de infecciones nuevas

Cryptococcus

se producen cada año, y Candida ahora se ubica

cuarto lugar en la lista de agentes de sepsis nosocomial

(1, 2). Por otra parte, a pesar de la disponibilidad de agentes antifúngicos, infecciones sistémicas con

estos organismos tienen un mal pronóstico y

las altas tasas de mortalidad. Las infecciones con

Como-

Aspergillus, Por ejemplo, puede tener una tasa de

mortalidad

superior a 80% y son una de las más temidas complicaciones en pacientes con hematológica

tumores malignos (3). El interés por la inmunología de hongos

infecciones ha ido a la zaga de los otros

patógenos, tal vez por necesidad médica

ha sido históricamente bajo. Sin embargo, la aumento considerable en la prevalencia y gravedad de enfermedades fúngicas más recientemente ha la atención se centró en la comprensión del anfitrión respuesta a estos patógenos. Durante los dos últimos décadas, en particular, han sido muy emocionante, con importantes nuevos conocimientos sobre la mecanismos subyacentes innata y adaptativa inmunidad antifúngica. El núcleo de estos estudios

es la demostración de que las células fagocíticas [Neutrófilos, monocitos, macrófagos, y

Las células dendríticas (DC)] son necesarios para la

protec-

ción contra patógenos fúngicos y que la pérdida de estas células o defectos en su antifúngica efector

funciones resultar en la susceptibilidad.

Mientras la respuesta innata mediada Primar-

ILY por neutrófilos y macrófagos es suficiente

para el control de las infecciones por hongos, algunos

completos

2

Marrón

la protección contra la mayoría de los patógenos también requiere

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una respuesta adaptativa iniciada y realizada por DC con las contribuciones de otras células, tales como
una respuesta adaptativa iniciada y realizada por
DC con las contribuciones de otras células, tales
como monocitos (4). Esto genera una respuesta inmune
respuesta que involucra a varios hongos específica
componentes, pero el aumento de la-una
actividades tifungal de los fagocitos [a través de la
Tabla 1 por hongos PAMP fúngica seleccionada (s) /
receptores de
ligandsa
reconocimiento de
patrones
Ubicación
acciones de interferón (IFN)-γ, por ejemplo] es
requerido para la protección en todos los casos. En esta re-
ver, voy a explorar los mecanismos de la innata anti-
la inmunidad mediada por células fúngicas fagocíticas
y cubrir los mecanismos que utilizan para reco-
Niza, ingerir y matar a estos patógenos, así como
PRR
S
La proteína surfactante A b
c
o
o La proteína surfactante D
l
La galectina-3
n
u
Lectinb unión a manosa
los mecanismos que utilizan para inducir la inflamación
b
o
Pentraxina-3
ción e iniciar el desarrollo de la adaptación
l
ci
inmunidad. Selección de ejemplos de estrategias em-
Ficolina-2
e
d
pleados por los hongos para superar o derribar estos
Complementar
defensas también se discuten.
o Proteína C-reactiva
TLR1b
TLR2b
RECONOCIMIENTO DE LOS HONGOS
TLR4
El reconocimiento innato de hongos por los fagocitos
TLR6b
TLR9b
se logra principalmente a través de la detección de células
constituyentes de la pared, aunque interna otro com-
Dectin-1b
M
componentes (tales como ADN fúngico) también puede ser de-
Dectin-2
e
protegidos (Tabla 1). La pared celular se compone
CR3
predominantemente de polímeros de carbohidratos que los
m
DC-SIGN
proporcionar un marco rígido, que da la o-
Receptor de manosa
b
ganism su forma y su protección frente a la in-
CD14
r
entorno. Aunque la pared de la célula no es así
FcγR
estudiado para muchas especies, se piensa que consiste
a
Mincle
de una malla interior de β-glucanos y quitina,
n
BUFANDA
cubierto por una capa exterior de manosilado pro-
CD36
a
proteínas (manano). Algunos de los componentes internos-
CD5
componentes pueden, sin embargo, estar expuesto en específico ar-
Muy tarde antígeno-5
EAS en la superficie celular, tales como la cicatriz en brote
Langerin
Candida albicans (5). Además, la pared celular
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es una estructura dinámica capaz de cambiar sig- tivamente, en particular durante la morfológica transiciones que experimentan muchos hongos. Por ejem-

amplio, C. albicans reversible puede cambiar entre los

levadura y las formas filamentosas, una actividad que es cree que contribuyen a la virulencia de este patógeno (6). La composición de la pared celular también varía entre diferentes especies de hongos y entre las diferentes formas morfológicas de los la misma especie.

Desconocido

D

e

s

la protección contra la mayoría de los patógenos también requiere IY29CH01-Brown ARI 07 de febrero 2011

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Mannan,

Fosfocolina

β-glucano, manano, BAD-1BD, HSP60Hc, GXMCn

glicoproteína A Ordenador

Desconocido

Mannan, galactomannanAf

personal

PRR: patrón-

 

Mannan,

Mannan, N-mannanCa, GlcNAc, APC glicoproteína

el reconocimiento

Mannan, β-glucano

phospholipomanna Mannan,

GXMCn

del receptor

β-1 ,2-mannosidesCa

nCa, GXMCn

Mannan, GXMCn

Mannan

Mannan, O-

α-manosa

ww

GalactomannanAf

mannanCa,

Mannan, β-glucano

β-1, 3 glucano,

GXMCn

β-glucano

w.a

GlcNAc

Desconocido

β-glucano

nn

Superficies de

ADN fúngico

Ciclofilina AHC

ual

hongos, manano, β-1,

β-1 ,3-glucano

Mannan, β-glucano

rev

6 glucano

α-manano

La quitina

ie

un PAMPs Fungal específicos se indican en superíndice como sigue: Pc, P. carinii; Ca, C. albicans; Af, A. fumigatus;

Cn,

C. neoformans, Bd, B. dermatitidis; Hc, H. capsulatum. Otras abreviaturas: GlcNAc, N-acetil-D- glucosamina (monómero);

GXM, glucuronoxylomannan.

bPolymorphisms en los genes de codificación que se han asociado con la susceptibilidad a las infecciones fúngicas en los seres humanos.

Fungal

componentes

son

detectado por

unida a la membrana

de reconocimiento de

patrones

re-

ceptors (RRP) que

permiten al (directa o

nonopsonic) el

reconocimiento de los

hongos por la

fagocito. Sin embargo,

el reconocimiento de

estos

organismos también

puede ser indirecta,

donde soluble

secretada PRRS (que puede ser producido por

células nonphagocytic)

abrigo o la opsonizar

patógeno,

permitiendo

reconocimiento

de

a través

unidos a la membrana

receptores opsónicos.

Un buen

ejemplo es complemento, que se

activa

a través de varios mecanismos por todos los hongos, incluyendo expuestos β-glucano, lo que permite reco- ción de los organismos opsonizadas por fagocitos

complementar receptores (CR), tales como CR3 (7). La producción de anticuerpos específicos de hongos después de la iniciación de la respuesta adaptativa También mejora el reconocimiento de opsonizante, aunque el papel de los anticuerpos en la inmunidad antifúngica No está claro para todos los patógenos.

De todos los agentes

infecciosos, los

hongos son reco-

ce la más amplia gama de membrana de ruedas

ws.

org

In

mu

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ngi

co

3

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TLR: Toll-like

receptor

MR: manosa

receptor

PAMP:

patógenos

molecular asociado

patrón

y los derechos y responsabilidades parentales

solubles (Tabla 1). No citoplasmática

receptores intracelulares de hongos han sido todavía

descrito, aunque pueden activar la

Evasión hongos de Reconocimiento

Los hongos patógenos emplean varias estrategias para evadir el reconocimiento por los fagocitos, pero-com un

inflamasoma (véase más adelante). Aunque el papel de muchos de estos receptores es pobremente entendido o sólo se ha estudiado con un número limitado de especies de hongos, estos

receptores se ha demostrado que median la unión del organismo a la fagocito y / o a desencadenar vías de señalización intracelular que inducir respuestas celulares, tales como phagocy- tosis, antimicrobianos funciones efectoras, y la producción de citocinas y quimiocinas. Los polimorfismos en varios de estos receptores se han relacionado con la susceptibilidad de los seres humanos (Véase Tabla 1 y abajo). La interacción de los hongos intactas con anfitrión fagocitos es complejo, con múltiples PRRS, y no se entiende muy bien. Todos los principales carbohidratos de la pared celular puede ser rec- ognized por el sistema inmune innato, aunque los reales ligandos estructuralmente definidas por hongos que son reconocidos por los parentales son diferentes en gran parte desconocida. Además, aunque re- ceptors, como los receptores Toll-like (TLRs) y Dectin-1, están implicados en la detección de muchas especies, pero no todos, los hongos, las pruebas sug- sugiere que los receptores particulares se requieren para detección de organismos distintos. Los ejemplos incluyen la lectina tipo C Mincle, que tiene una preferencia rencia para especies de MalasseziaY galectina- 3, que permite a los fagocitos para discriminar

entre

C. albicans y la levadura no patógena

4

(8, 9). Para añadir complejidad adicional, la misma hongos especies puede ser detectada por subconjuntos discretos de re- ceptors que se expresan en diferentes fago- cytic células, lo que puede ser influenciado por la forma morfológica del hongo. Por ejem-

plo, el reconocimiento de manano en Candida

levadura

parece estar mediada principalmente por el hombre-

nariz receptor (MR) en los macrófagos, mientras

que el MR, Dectin-2 y DC-SIGN contribuir a el reconocimiento de estas estructuras en países en desarrollo (10). En contraste, en manano Candida hifas pueden estar preferentemente detectada por Dectin-2 en ambos célula tipos (11-13).

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lun mecanismo consiste en la ocultación de la pared celular asociado a patógenos molecular patrones (PAMP). Uno de los mejores ejem- pios es la cápsula de polisacárido extracelular

de Cryptococcus neoformans, La

la pared exterior α-glucano capa

de Histoplasma capsulatum

o el exterior de Hy-

drophobin capa de Aspergillus fumigatus

resto-

ING conidios, tanto de que máscara subyacente PAMPs, incluyendo β-glucano (15, 16). Ocultar- ción también puede estar asociada con la morfo- forma lógica del patógeno, tal como las hifas

de Candida albicans que, a diferencia de la levadura, no se

dis-

cual está íntimamente vinculada a la virulencia de este patógeno y cubre la pared celular, impidiendo el reconocimiento y la captación por las células huésped (14). Otros patógenos utilizar componentes que no son reconocidos por PRRS, tales como la celda de

jugar β-glucanos en la superficie (5). Existe ahora interés en el desarrollo de enfoques terapéuticos, incluyendo establecidos antifúngicos tales como equinocandinas, para desenmascarar la pared celular PAMPs para mejorar el reconocimiento innato y hongos aclaramiento (17, 18).

Los hongos también utilizan otros mecanismos para sub-

reconocimiento vert, tales como la modulación de

la activación del complemento o la focalización de receptores o células huésped permisivas. Los hongos tales

como Aspergilo y Candida puede evitar que comple- ción opsonización mediante la contratación de acogida derivados proteínas reguladoras a la superficie fúngica (Factor H y proteína de unión a C4, por ejemplo), o mediante la secreción fúngica derivada degradantes de complemento-proteasas y-en

factores inhibitoria (19, 20). Otros hongos, incluyendo

ing

Blastomyces dermatitidis, Orientar activamente

permisivas receptores de los fagocitos, tales como CR3,

evitando o inhibiendo la activación de mecanismos efectores antifúngicos (21). Finalmente,

varias especies patógenas de hongos, tales como CRYP-

tococcus, Candida, Y

Aspergillus, puede inducir

su absorción en endotelial y epitelial células, que es probable que ayude a estos organismos

escapar al reconocimiento por los fagocitos (22).

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ABSORCIÓN DE HONGOS

El reconocimiento de los hongos por los receptores de

fagocitos conduce a su internalización

a través del proceso de actina-dependiente de fago-

cytosis, con lo que las membranas celulares encerrar

la partícula de hongos, lo que resulta en el para-

formación de una vacuola intracelular llamada

fagosoma. Aunque sólo se examina en lim-

ITED detalle para algunas especies, la ingestión de

hongos por los fagocitos parece implicar la va-

rales mecanismos diferentes que dependen de la

tipo de célula huésped, la presencia de opsoninas, célula

fúngica

composición de la pared, y de forma morfológica

el hongo. En países en desarrollo, por ejemplo, la

ingestión

de Candida levaduras u Aspergilo

conidios se produce

a través de la fagocitosis de bobinado, mientras que el hi-

Phae de ambas especies son ingeridos por un distinto

cremallera de tipo mecanismo (23, 24). Algunos hongos

puede inducir la formación de actina basada en Cellu-

lar estructuras que se cree que participan

en su absorción, tales como la estructura de colmena-

como

turas que se asemejan a macropinosomes que están

inducida por Aspergilo conidios en los macrófagos

(25) o los fungipods recientemente descritos que son inducida en DCs y macrófagos por zymosan

(Una célula de partículas de extracto de pared

Saccharomyces

cerevisiae) Y por Candida parapsilosis, Pero no por

otro Candida especies (26). La captación puede ser también influenciada por la localización anatómica en la cual

la interacción fagocito-hongos se produce, tal

como en las superficies mucosas o en los tejidos

(27).

Fagocitosis fúngica es más eficiente cuando

los hongos son opsonizados con opsoninas séricas,

pero varios PRRS nonopsonic (incluyendo el

MR, DC-SIGN, Dectin-1, y SCARF1) puede

mediar en la absorción de hongos, aunque el fagocítica

capacidades de algunos de estos PRRS, tales como la

MR, aún están en debate (28). Mientras que el

procesos involucrados en la fagocitosis por el op-

receptores sónicos son descritas bastante bien,

se sabe menos sobre los mecanismos utilizados por la

receptores nonopsonic, que implican distintos

las vías de señalización y puede variar entre

diferentes tipos de células (véase la referencia 29 para una

revisión reciente). Dectin-1, por ejemplo,

provoca

fagocitosis a través de un immunore- citoplasma

ceptor tirosina basado en la activación

(ITAM)-como

motivo y (como tradicional ITAM- coupled

  • opsonización Fc receptores) requiere Syk de quinasas para

captación en países en desarrollo, sin embargo, esta quinasa es dispen- capaz de Dectin-1 mediada por fagocitosis en macrófagos (30, 31).

Los TLRs, aunque no fagocítica

receptores en su propio derecho, también influyen fagocitosis fúngica. Estos receptores poseen

extracelular

ricas en leucinarepetir

-ligando dominios de unión y un conservadas intracelulares Toll/IL-1R (TIR) de dominio de señalización que induce a través de cascadas de señalización específicas intracelulares TIR que contienen adaptadores, tales como MyD88. Los efectos de estos receptores sobre la fagocitosis de hongos aún no están claros, pero parecen variar dependiendo del tipo de célula huésped y especies de hongos implicados. Por ejemplo, la

captación de

Aspergilo

conidios por los

macrófagos implica TLR2, pero no MyD88, mientras que en neutrófilos este proceso requiere MyD88 y TLR4, pero no TLR2 (32-34). En contraste, la

captación de

Candida

por los macrófagos

requiere MyD88, pero no TLR específico (33,

34).

Maduración del fagosoma

Después de la internalización, el

fagosoma ma- turas a través de varias etapas sucesivas que implican fisión vesícula extensa y eventos de fusión,

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en gran medida con los componentes de la endosomal red, lo que lleva al desarrollo de la fagolisosoma, un compartimento con potente actividades antimicrobianas en las que el ingeridos hongo muere y digerido. Un fuera importante vienen de este proceso, en particular en países en desarrollo, es la generación y presentación de antígenos fúngicos que, junto con citoquinas seleccionados, conducen a la inducción y la conformación de la inmunidad adaptativa (Ver más abajo). Las actividades antimicrobianas son adquirido durante la maduración del fagosoma y

involucrar a la acidificación por las acciones de va- uolar ATPasa (V-ATPasa) y bombas de protones la adquisición de varios oxidativo y-NONOX idative mecanismos efectores, como se discute a continuación.

Los factores que controlan la cinética de

fagocitosis y la maduración del fagosoma son no se entienden completamente, pero parecen ser

regu-

IL: interleucina

acumulado durante la ingestión de hongos. En los

macrófagos,

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por ejemplo, la fagocitosis de calor directo o- muerto Candida resulta en la acumulación rápida

de marcadores de maduración en el fagosoma hongos

(35). Estos efectos pueden estar mediados por

los receptores implicados en el reconocimiento de hongos, en-

incluyendo los TLRs (36). Aunque el papel de la

TLRs en la maduración del fagosoma sigue siendo contro-

trovertido (37), hay pruebas de que influ-

ENCE fagocitosis fúngica y que este puede ser

ligada a su capacidad para realizar la autofagia

vía (38). La evidencia reciente sugiere que el

activación de las enzimas celulares, tales como el grupo

V secretora fosfolipasa A2, y por opsónica

receptores nonopsonic también juega un importante

papel en el control de la maduración del fagosoma en

respuesta a los hongos (39). El reconocimiento de los patógenos extracelulares

por los RRP generalmente se cree que se producen en la

célula

superficie en fagosomas tempranos, pero por hongos reco-

nición también puede ocurrir durante el fagosoma mat-

ración. Por ejemplo, se encontró que el MR

ha sido contratado para fagosomas maduración después la captación de Candida y no está involucrado durante ING el reconocimiento inicial y la ingestión de estos

microbios (40). El reconocimiento también puede ocurrir

en

el fagolisosoma, a pesar de la evidencia de

esto es indirecta. En los macrófagos maduros fago- cromosomas, por ejemplo, la transición de Candida levadura para hifas induce la polimerización de actina (41), mientras que la hinchazón de Aspergilo conidios

estimula el estallido respiratorio (42), las respuestas

que sugieren la presencia de receptor mediada por reco-

reconocimiento y señalización.

Evasión de hongos Maduración phagosomal

Los hongos patógenos utilizan diversas estrategias para

sur-

captación vive siguiente por los fagocitos, incluyendo

la inhibición de la maduración phagosomal, escapando

del fagosoma, y resistiendo a la degradación

entorno fagolisosómico tiva. Dos hongos

especies, Histoplasma capsulatum y Candida al-

bicans, son capaces de alterar phagosomal mat-

ración, aunque los mecanismos subyacentes por la que se consigue son desconocidos. H. cap- sulatum puede tener varios efectos sobre la maduración,

incluyendo la inhibición de fagosoma-

lisosoma

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fusión y modificación de la intraphagosomal pH (que se logra en parte a través de exclusión sión de la V-ATPasa), sin embargo, la magnitud de estas actividades depende del tipo de anfitrión

fagocito (43). C. albicans tiene efectos similares en

maduración, y aunque fagosomas rápidamente adquirir los marcadores de maduración después de la absorción (Discutido anteriormente), estos marcadores son entonces reci-

CLED de fagosomas que contienen hongos viven en posteriores puntos de tiempo (44). C. albicans y A. fumigación Tus También puede escapar del fagosoma por Gen- tense hifas, que conduce a la interrupción de la vesícula y en última instancia a la destrucción de la

la célula huésped. Curiosamente, esto sólo ocurre en cier-

Tain fagocitos (macrófagos seleccionado como

y poblaciones de monocitos), mientras que neu-

trophils puede bloquear el desarrollo de las hifas en ambos

especies, en parte a través de la formación de cel-

agregados lular (45). Además,

C. albicans

También puede ser capaz de escapar por la célula huésped inductor

apoptosis mediante mecanismos que no se conocen

pero que puede involucrar Candida proteasas (46).

Cryptococcus neoformans También puede escapar de

el fagosoma, y el mecanismo utilizado por los

este organismo es destacable porque no hace

conducir a la muerte de la célula anfitrión, sino que implica una

hongos dirigida expulsión del fagocito

que es probable que facilitan la infección de adyacentes

Las células (47). C. neoformans también se ha adaptado a sur-

vive dentro de la vacuola fagolisosómico y ap-

peras para requerir este entorno de replicar,

que lo hace rápidamente, dando lugar a la lisis del hospedador

célula (48). Sin embargo, este patógeno altera el

la integridad de la membrana fagolisosómico, al-

guientes acceso a los contenidos citoplásmicos y

que conduce a la acumulación de hongos derivado que contienen polisacáridos vesículas dentro de la fagocito (49).

MATANZA DE HONGOS Por los fagocitos

Los fagocitos utilizar varios oxidativo y NONOX idative mecanismos que trabajan en sinergia para matar los hongos extracelulares e internalizada. Estos las actividades están fuertemente influenciadas por el estado de la activación celular, la cual es controlada en gran parte, pero no exclusivamente, a través de las acciones de los

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citoquinas y

otros

mediadores

solubles que

pueden mejorar (por ejemplo, IFN- γ) o suprimir (tales

como IL-10) los

mecanismos

efectores

antifúngicos.

Fagocitos

diferentes varían

en su capacidad

para

matar a los hongos o restringir su crecimiento, y estos ac- actividades dependen de las especies de hongos implicados.

Con Candida

albicans, Por

ejemplo,

neutrófilos

son las células

efectoras más

potentes,

seguidas por

monocitos,

macrófagos, y

luego DCs (50).

En contraste, las

DCs poseen

actividad

fungicida

hacia

Histoplasma

capsulatum,

Mientras que

la neu-

trophils son sólo

fungistáticos, y

no activado

macrófag

os y

ti

monocito

co

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oxidati

,

se

vos

antimi

cre

e que

enzima, que

ser un componente

puede barrer a

importante de la

través de MPO

antifúngica de-

MRs

fense mecanismo de fagocitos y está mediada

a través de un complejo

de proteína de varios

componentes,

la NADPH oxidasa

fagocítica (phox). Esta

complejo, que incluye el

fagocito compo-

nente NOX2 (gp91phox), se reúne en el fago-

Somal o membrana

plasmalema (en

respuesta

a partículas

noningestible) tras la

activación por

receptores celulares y

las transferencias de

electrones

NADPH citoplásmico de O2, lo que resulta en la

producción de

superóxido. Superóxido

en sí tiene

limitado, en su caso, la

toxicidad, pero se

convierte a través

procesos tales como la

reacción de Haber-Weiss

a

ROIs tóxicos,

incluyendo radicales

hidroxilo y-HY

drogen peróxido (53).

Otro efectivo fungicida

oxidantes que se pueden

producir son

hipocloroso

y ácido hipoyodoso, que

se generan a partir

de peróxido de

hidrógeno por la

mieloperoxidasa (MPO),

una enzima que se

encuentra en los

gránulos azurófilos de

los

los neutrófilos y en los lisosomas de monocitos (54). Aunque los macrófagos son deficientes en este

y lo transportan a fagolisosomas, donde se

pueden contribuir a la muerte de hongos

(55).

La importancia de la

NADPH fagocito

oxidasa se ejemplifica por crónica granulo- lepromatosa enfermedad (CGD), una enfermedad hereditaria resultando en una incapacidad para generar superóxido. Los pacientes con esta enfermedad

sufren de una crónica

Las actividades antifúngicas

de las vías respiratorias

ráfaga generalmente se considera derivada de la efectos tóxicos de las especies reactivas del oxígeno pro- ducida, pero sugieren varias líneas de evidencia que

inflamación y dio como resultado defectuoso anti-

Aspergilo inmunidad (60).

Varios RRP solubles y

de membrana

puede provocar el estallido respiratorio, incluyendo

la actividad fungicida de esta La galectina-3, Dectin-

respuesta es más complejo. En los neutrófilos, por ejemplo, la res- estallido respiratorio se encontró que inducía una potásico afluencia y un aumento en el pH phagosomal, ambos que se requiere para la liberación y-activa ción de proteasas antimicóticos de la proteo-

1, Fc gamma receptores, y los TLRs. La galectina-3 pueden inducir la respiratoria estallar en neutrófilos

activados a través de

unde-

multado mecanismos, aunque esta actividad no tiene sin embargo, se ha

glicano matriz de gránulos de asociado con hongos

los neutrófilos (59). Más Recientemente, los investigadores mostraron que la suscepti-

(61). Dectin- 1 y la Fc gamma

receptores pueden

ROI: oxígeno

reactivo

intermedios

MPO:

mieloperoxidasa

CGD:

crónico

enfermedad

granulomatosa

  • en- tibilidad de ratones CGD a la desencadenar

inflamatoria condiciones y recurrente y a menudo mortales por hongos (y bacterias) infecciones, parti- cialmente con aspergilosis invasiva, pero también con otros hongos, incluyendo Candida (56). Algunos mu- taciones también resultar en la pérdida de MPO, que en- aumenta el riesgo de infección con Candida, ¿Cómo- a la vez, la mayoría de los individuos con deficiencia de MPO son asintomáticas (56). Deficiente en el gen del ratón modelos han recapitulado la importancia de estos sistemas para varios hongos, incluyendo

aspergilosis se debe

directamente

a un bloque en el catabolismo el estallido respiratorio

del triptófano, catalizada por la indolamina superóxido dependiente de 2,3 - dioxigenasa (IDO), que causó inapropiada comió IL-17-mediada por la activación de neutrófilos y

a través de su citoplasma ITAM y secuencias de señalización intracelular a través Syk quinasa, sin embargo, la capacidad de Dectin-1 a

Candida,Cryptococcus

, Y Aspergilo (57, 58).

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Annu. Rev. Immunol. 2011.29:1-21. Descargado de www.annualreviews.org
por el Real Colegio de Cirujanos en Irlanda (RCSI) el 09/04/11. Solamente para uso personal.

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péptidos antimicrobianos (AMP), hidrolasas, y componentes diseñados para restringir el acceso a los nutrientes esenciales. Varios de los- char mejor

para el control de los patógenos seleccionados, tales como C. neoformans (65).

sistemas za se discuten aquí, pero el funciones de muchos de los antimicrobiano s no oxidativa

componentes,

tales como

gelatinasa de

por los cuales esto se consigue, son poco conocidos (69,

70).

Los péptidos antimicrobianos. Mamíferos expresar

sugerido que estos AMP se unen a sitios específicos en la mem-fúngico brana, induciendo la permeabilización y nonlytic la liberación de ATP intracelular (71).

Las catelicidinas son un grupo

de AMP

caracterizado por la presencia de un conservadas N-terminal de dominio que es

catelina proteolyt- camente escinde de la gran heterogeneidad C-terminal del péptido

catiónico, que posee la actividad antimicrobiana. Los seres humanos (y los ratones) sólo poseen una catelicidina, denominado hCAP-18, que se encuentra en gránulos de los neutrófilos, mono- citos, células asesinas naturales, linfocitos, epitelio células Lial, y un número de las secreciones (por ejemplo, sudor, fluido seminal, y plasma). El cleav- edad de hCAP-18 produce LL- 37 y varios otros péptidos diferencialmente troceados que pos- actividad antifúngica sess (72). LL-37 y otras cathelicidins puede matar

Candiday Cryptococcus por

alterando sus membranas celulares, aunque no parecen ser eficaces contra

intermedi

el estallido respiratorio en

os de

los leucocitos, a través de un

nitrógeno

MyD88 y vía Vav- dependiente y puede

  • neutrófilos- diversos AMP antifúngicos que son secretadas por células epiteliales o

asociada,

primos estas células para un Aunque iNOS no se requiere para la in lipocalina

respiratoria mejorada irrumpió en el reconocimiento de partículas de hongos por parentales, incluyendo Dectin-1 (63, 64).

vivo

Reactivo nitrógeno intermedios.

La producción de intermediarios reactivos del nitrógeno (RNI) por la sintasa de óxido nítrico inducible (INOS o NOS2) es otro sistema oxidativo de fagocitos que se cree que posee fungicida actividad, aunque su importancia en los seres humanos es todavía incierto. Este sistema puede ser inducida por los TLRs y citoquinas tales como un tumor necrosis factor (TNF) e IFN-γ, que conduce a la producción de óxido nítrico (NO) a través la desaminación oxidativa de L-arginina. NO,

que a su vez tiene poca actividad antimicrobiana, también reacciona con el superóxido para producir

control de hongos, tales como Aspergilo bactericidal/per

o Candida, su función aún no se ha explorado a fondo en todas las condiciones ex- contextos experimentales (por ejemplo, oral versus los sistémicos infección) (42, 66). De hecho, los investigadores encontraron ratones deficientes en iNOS y

  • meability- producidos en las secreciones, tales como la β-defensinas y histatina 5, y varios

proteína en

aumento, y

galectina-3, por

  • ejem- Amplificadores que son producidas por células fagocíticas. La α-defensinas (HNP1-HNP4), por ejemplo, son pequeños péptidos catiónicos que se encuentran en la gránulos azurófilos de los humanos, pero no murino, neutrófilos. Estos péptidos pueden matar a numerosos hongos patógenos, incluyendo C. albicans,A. fu- migatus,H. capsulatum, Y C. neoformans, Pero sus mecanismos de fungicidas no son claras. Stud- s con C. albicans han

8

Marrón

plo, sólo se han examinado brevemente o no examinado en absoluto (68, 69). Algunos derechos y responsabilidad es parentales solubles, tal como galectina-3 y las proteínas surfactantes, también contribuyen a la muerte de hongos o crecimiento en- prohibición
pos- directa, pero los mecanismos

gp91phox

son muy susceptibles a la candidiasis, pero, importante, los fagocitos de estos

ratones no muestran ningún defecto en su capacidad de

matar

Candida

in vitro,

lo que pone de manifiesto la

eficacia del fungicida no oxidativa sistemas que también están presentes en estas células (67).

Los mecanismos no oxidativos antimicóticos

Las células fagocíticas,

particularmente los neutrófilos, los

SESS varios mecanismos no oxidativos que son muy eficaz en matar intra-y extracelular hongos oa restringir su crecimiento, incluyendo

por-

oxynitrite, que puede matar hongos (53). Hay una gran cantidad de literatura (algunos de ellos contradictorios tory) examinar el papel de RNI en el control de diversos hongos patógenos in vitro, pero los datos a partir de ratones deficientes en iNOS sugieren que este vía sólo puede ser esencial

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hongos filamentosos, tales como Aspergilo

74).

(73,

Sin embargo, el papel fisiológico de estos amplificadores

Todavía no está claro, ya que la deficiencia del ratón

Cathe-

licidin (mCRAMP) se encontró que no tienen ningún efecto sobre la resistencia in vivo a Candida (75).

Hidrolasas.

catiónico-

La lisozima es un antimicrobiano

enzima microbiana que se encuentra en los gránulos

y lisosomas de los granulocitos, los monocitos y los

macrófagos, sino también en la sangre y-SE algunos

cretions. Aunque tradicionalmente se asocia con

actividad antibacteriana, lisozima también tiene actividad

contra hongos y se ha demostrado para matar o en-

prohibir el crecimiento de los

Candida,Cryptococcus,Histo-

plasma,Aspergilo, Y Paracoccidioides (76). La

efectos de lisozima sobre los hongos están claras, pero pueden

implican la hidrólisis enzimática de N-glicosídico

enlaces dentro de la pared celular de los hongos y / o

lesión

a la membrana celular (77).

Los serprocidins son una familia de serina pro-

burla almacenado dentro de gránulos de los neutrófilos

que

poseen actividad antifúngica pero por-que también

formar muchas otras funciones celulares incluyendo

el procesamiento de catelicidinas (78). Investi-

gadores han demostrado la importancia de

estas proteasas, incluida la proteinasa-3,-cathep

pecado G y elastasa, para varios patógenos, tales

como Histoplasma,Aspergilo, Y Candida (59, 68,

79). La activación de estas proteasas por la

estallido respiratorio (descrito anteriormente) ha sido propuesto como el principal mecanismo de micro-

muerte microbiana (80). Sin embargo, azurocidin, un-

Serpro

homólogo CIDIN que carece de actividad de la proteasa,

es todavía

fungicida, lo que sugiere que la Antimicro-

actividades microbianas de estas proteasas no puede ser

re-

lated únicamente a su actividad enzimática (81).

Limitación de nutrientes.

La limitación de los

nutrientes es un mecanismo eficaz antimicótico

que se consigue mediante la contención de ingerido

hongos dentro del fagosoma y por activa restricción de la disponibilidad de nutrientes.

Limitar

hierro, por ejemplo, es esencial para controlar

muchas infecciones por hongos y se logra a través de

varios mecanismos. Esto incluye el secuestro de

ción por la lactoferrina, una proteína de unión a hierro

que también posee actividad antimicrobiana directa

dad y que se encuentra en los gránulos de los neutrófilos

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y la mayoría de las secreciones exocrinas (incluyendo cáncer de mama

leche, mucus intestinal, la saliva y las lágrimas) (82). Los niveles de hierro también puede ser controlado intracelular- fagocitosis particularmente por la siguiente-downreg ulación de receptores de transferrina, lo que reduce hierro entrega al fagosoma a través de la endosomal de reciclaje de red, y por trans- porter proteínas, como la resistencia natural- macrófagos asociada proteína-1 (Nramp-1), que elimina los cationes divalentes de hierro y otras del fagosoma (83).

Otro mecanismo eficaz de los nutrientes

limitación es el secuestro de zinc por el

dimérica calprotectina molécula (denominada también

MRP8/MRP14 o S100A8/S100A9). CalPro-

tectin, cuya actividad antifúngica se activa

estrés oxidativo, es un componente importante citoplasmática

nente de neutrófilos, pero también se encuentra en mono-

citos y células epiteliales y, aunque no ac-

vamente secretado, se libera después de neutrófilos

la muerte inducida por hongos y en los sitios de inflamación-

ción (84, 85). En efecto, media la calprotectina

la actividad antifúngica de los neutrófilos extracelular-

lular trampas o redes, Antimicro extracelular-

estructuras microbianas que son generados por una novela

ROS-dependiente vía de la muerte. NET consisten

de proteínas de ADN, histonas, y el gránulo y

Se ha demostrado para atrapar y matar levadura y-hy

formas de phal C. albicans (86). NET también con-

Tain PTX3, un PRR soluble que se almacena en neu-

gránulos trophil y que es esencial para la

el reconocimiento, la aceptación, y el asesinato de A. fumigación

Tus por estas células (87). De hecho, la restauración de

Formación NET puede restablecer la resistencia a la

Aspergilo infecciones en pacientes con CGD seguimiento

ING terapia génica (88).

Evasión de hongos Fagocito muerte mediada

Ya se ha examinado más arriba son algunos de los mecanismos por la cual los hongos puede evitar la antimicrobiano ac- actividades de fagocitos, tales como escape de la fagosoma, cinta de la pared celular PAMPs o tar- geting permisivas receptores de los fagocitos para arriba- tomar. Sin embargo, los hongos también emplean varias estrategias para hacer frente al estrés oxidativo y nitrosativo, in- incluyendo la supresión activa de estas respuestas,

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Inmunidad Innata antifúngico

9

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tal como ocurre con Candida y Cryptococcus, Al- aunque los mecanismos subyacentes no están claros

(44, 89, 90). Muchos hongos resistir estas tensiones por

productores de enzimas antioxidantes, como la cata-

lase y la superóxido dismutasa, y mediante la inducción

respuestas protectoras, tales como daño del ADN re-

sistemas de pares y de las proteínas de choque térmico, que ayudan

la célula fúngica enfrentarse al daño oxidativo (91).

Otros mecanismos de resistencia no enzimáticas

incluyen, por ejemplo, la ampliación por cápsula

Cryptococcus y la producción de captadores

de ROI y RNI, tal como la melanina, manitol, o

trehalosa (14, 92). Los hongos pueden resistir la Antimicro-no oxidativa

acciones microbianas de los fagocitos y la adquisición

de nutrientes de acogida, en particular de hierro, ha sido

un

área de interés específica. Algunos patógenos, como como Aspergiloy Histoplasma, Síntesis y

secretan sideróforos para captar el hierro, y al-

aunque los hongos, tales como Candida y

Cryptococcus,

no producen estos quelantes de alta afinidad,

que hacen los transportistas expresos sideróforos y

de alta afinidad hierro permeasas (93). Además,

algunos hongos, incluyendo Candida,Cryptococcus, Y Histoplasma, Se puede obtener hierro atacando anfitrión

proteínas de hierro, tales como transferrina, fer-

ritin, o hemoglobina (93). Estos patógenos también

cambian su metabolismo para responder a la nutrición

privación ent en el huésped, tal como ocurre con

Candida

después de la ingestión por los fagocitos,

lo que resulta en la regulación positiva de la fúngica

la biosíntesis de aminoácidos y nitrógeno assim-

ilation maquinaria y un cambio de la gli-

vía colytic para el ciclo del glioxilato y

gluconeogénesis (94).

HONGOS, PRRS, Y LOS INDUCCIÓN DE SOLUBLE MEDIADORES

El reconocimiento de los derechos y responsabilidades

parentales por hongos en fago-

citos induce vías de señalización intracelular

que dan como resultado la producción de numerosos

citoquinas, quimiocinas, eicosanoides, y

otros mediadores solubles que inician y

modular las respuestas inflamatorias y ayudar

dar forma al desarrollo de la inmunidad adaptativa.

Estas respuestas son cruciales, y la supresión o

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polimorfismos dentro de estos PRRS puede resultar en la susceptibilidad. De señalización intracelulares que dan la altura de estas respuestas está mediada por TLR y no TLR derechos y responsabilidades parentales, incluyendo Dectin-1, MR, los Fc gamma-receptores acoplados (Dectin-2 y Mincle), DC-SIGN, y los receptores scavenger (CD36 y SCARF1), y estos receptores colaborar para iniciar la inmunidad antifúngica óptima.

TLRs

Los TLRs se identificaron en base a su primera capacidad de controlar las infecciones fúngicas en Drosophila,

y cinco TLRs mamífero (a saber, TLR2,

que heterodimeriza con TLR1 o TLR6,

TLR4 y TLR9) han sido posteriormente

implicada en el reconocimiento de la mayor parte de hongos

patógenos. Reconocimiento de los hongos por estos re-

ceptors desencadena la inducción de numerosas cy-

tokines y quimiocinas, y ratones deficientes en

el adaptador MyD88 intracelulares son altamente sus-

susceptibles a infecciones con C. albicans,Paracoc-

cidioides brasiliensis,A. fumigatus, Y C. neofor-

mans, A pesar de los defectos de IL-1 receptor de señal

ING probablemente también contribuyen a estos fenotipo

tipos (33, 95, 96). Lo que es menos evidente, sin

nunca, es el papel de los receptores TLR individuales

en la inmunidad antifúngica, como existe contradicción

toria literatura para casi todos los TLR y hongos

patógeno (96). TLR2-ratones deficientes, por ejem-

plo, han demostrado ser más susceptibles a

infección con C. albicans como resultado de la reducción

la producción de citoquinas proinflamatorias y neu-

reclutamiento trophil (97). Sin embargo, en TLR2

ratones deficientes también se han demostrado ser más

resistentes a la infección con este patógeno como un re- sultado de una disminución de la IL-10 y el aumento de la producción ción de IL-12 e IFN-γ (33, 98). Las razones de estas discrepancias aún no están claros pero pueden estar relacionada, al menos en parte, a la experimental modelo y la cepa del hongo ensayado (99).

En los seres humanos, varios polimorfismos en el

TLRs se han relacionado con la susceptibilidad a infección por hongos. Un polimorfismo en TLR4 (Asp229Gly) se ha asociado con un aumento susceptibilidad a cavitaria invasiva y crónica aspergilosis pulmonar, así como torrente sanguíneo infecciones con Candida (100). Un polimorfismo

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(CTLD)

que

reconoce

varias

especies

de

hongos,

incluso

en el promotor de TLR9 (T- 1237C) ha sido

asociado con el

desarrollo de

alergia

aspergilosis

broncopulmonar,

y-polimorfismo

phisms en

TLR1

(Arg80Thr) y

en ambos

TLR1

(Asn248Ser) y

TLR6 (Ser249

Pro) han sido

asociada a la

aspergilosis

invasiva en

trans-

pacientes de

plantas (100). A

pesar de todos

estos aso-

nes, sin

embargo, ningún

aumento de la

susceptibilidad o

defectos en la

Candid

a,Coccid

ioides,Pn

eumocyst

is,Como

-

Aspergill

us, Y

esporas

de

Cryptoco

ccus

neoform

ans

(102,

103). En

respuesta

a los

hongos,

Dectin-

en-1

reduce la

señalizac

ión

intracelul

ar a

través de

su

citoplasm

a

ITAM-

inmunidad

antifúngica se

han encontrado

en pacientes con

defectos en

MyD88 u otros

crí-

cos aguas abajo

componentes de

señalización,

tales como

IRAK-4 (101).

Dectin-1

La β-glucano

receptor Dectin-

1 posee una

solo extracelular

lectina tipo C-

como dominio

como

motivo

a través

de una

vía que

implica

Quinasa

Syk,

PLCγ2,

y

CARD9

y a

través

de la

Raf-1

quinasa

vía (102,

104).

Dectin-1

sig-

Naling

También

se

cre

e

qu

e

me

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la

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nes fúngicas en ratones

y los seres humanos

(105). La inducción de

estos trayectoria

maneras como resultado

la producción de

numerosos CY-

IL-1β producción son

tokines y quimiocinas,

inducidas en respuesta a

incluyendo GM-CSF,

Candida albicans y

TNF, CXCL2, IL-2, IL-

Aspergillus fumigatus, Y

10, IL-6, IL-23, y

esto requiere la señalización

IL-1β, así como

a través de la Dectin-

liberación de ácido

1/Syk/Card9 vías (95, 108).

araquidónico y

Sin embargo, la

la producción de prostaglandinas. En todos los fagocitos,

mecanismo por el cual estos hongos en realidad acti- var el inflamasoma NLRP3

Dectin-1 puede

citosólica es todavía

colaborar con los TLRs

claro, aunque sí implica la

para

captación de hongos,

modular la producción

el estallido respiratorio, y

de citoquinas (discutido

una salida de potasio.

ser-

Dectin-1 juega un papel

bajo), sin embargo, la

importante en antifun-

capacidad de Dectin-1 a

inmunidad gal, y los ratones

en-

deficientes en este recep-

cir estas respuestas directamente es de tipo celular depen-

tor tienen una mayor susceptibilidad a C. albicans

Dent (102). Por

(En un modelo) y A.

ejemplo, Dectin-1

fumigatus, Lo que resulta

directamente puede

de insuficiencia de las

gatillo producción de

respuestas inflamatorias y

citoquinas en países en

matar hongos y estos

desarrollo, pero no en

animales también muestran

macrófagos, sin

una ligera

embargo, este receptor

defectos en la resistencia a

media la de hongos

Pneumocystis carinii (109 -

unión y captación en

111). Además, los

ambos tipos de células

individuos homocigotos

(106, 107).

para

La producción de

un polimorfismo humano en

IL-1β

Dectin-1 (Y238X),

es de espe-

lo que hace mal plegamiento receptor y la pérdida de ex-

lar interés, como la

depresión de la superficie

generación de esta

celular, son susceptibles a

citocina

infecciones mucocutáneas

requiere la activación de

con C. albicans y

la inflamasoma si-

Trichophyton rubrum (112).

guientes detección por

Esta susceptibilidad

los RRP citoplasmáticas.

se debe a defectos en la

En efecto,

producción de citoquinas,

activación de la

pero

inflamasoma NLRP3 y

no a la absorción de hongos y la muerte, lo que explica ¿por qué estas personas no sucumbir a siste- infecciones sistémicas. Los individuos con mutaciones en

CARD9, así como los ratones deficientes en

intracelularmente dentro de la endocítica vía, y el reconocimiento de

CARD9, son también los hongos por este

susceptibles a las infecciones fúngicas (113, 114).

Receptor de

manosa

El MR (CD206) fue uno de los primeros

en fun- PRRS gal ser identificado y ha sido un fo- cus de interés considerable, aunque muchos de los estudios anteriores son probable que sea inexacta

ya que se basaban en el uso de hongos manano, que también es reconocido por varios otros derechos y responsabilidades parentales (Tabla 1), Como inhibidor. El MR posee ocho CTLDs través del cual se reconoce hongos tales como C. neoformans, C. albicans, Y P. cariniiY, a pesar de carecer de señalización clásica motivos dentro de su cola citoplásmica, la RM tiene sido implicados en la mediación de la producción de citoquinas incluyendo IL-6, TNF, CCL2, GM- CSF, IL-1β, IL-12 e IL-10 (115). Aunque una forma soluble de la MR es generado por pro- escisión teolytic y derramó en el suero, la mayoría se encuentra

Tarjeta:

caspasa

reclutamiento de

dominio

que contiene

proteína

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receptor puede ocurrir sólo la captación siguiente,

ha sugerido que ellos tienen defectos en sus

como se ha descrito anteriormente (40). La deficiencia de la RM en

ratones no altera significativamente la resistencia

capacidad de controlar C. albicans infecciones, por lo menos

en un punto de tiempo temprano después de la infección sistémica, así como defectuosas las respuestas inflamatorias a Malassezia (8, 120).

de estos animales a la infección con C. albicans o

  • P. carinii, Aunque hay efectos menores sobre

DC-SIGN

cargas por hongos y patología pulmonar, re-

respectivamente (116, 117). Sin embargo, el MR

knock-

Los ratones tienen una mayor susceptibilidad a la

infección

ción con C. neoformans, y esto está relacionado con

defectos en el desarrollo de la adaptación a nuevos

respuestas a este patógeno (118).

Human DC-SIGN (CD209) posee un solo

CTLD extracelular, una región del tallo que permite multimerización del receptor, y un-cito cola plasmática que contiene los motivos de internalización. DC-SIGN reconoce varias especies de Candida, Aspergilo fumigatus conidias, Chrysosporium tropicum, Y posiblemente CRYP-

tococcus neoformans (121-123). Hay varios

Fcγ-Receptores acoplados (Dectin-2 y Mincle)

Dectin-2 y Mincle ambos poseen una sola

CTLD extracelular y una corta citoplasmática

dominio que carece de motivos de consenso de

señalización,

pero estos receptores asociar con el ITAM-

homólogos de murina de este receptor, pero sólo SIGNR1 y SIGNR3 puede reconocer hongos (124). DC-SIGN puede inducir intracelular señalización a través de la ruta de la quinasa Raf-1, pero el receptor no parece ser capaz de inducir la producción de citoquinas en los fagocitos di- rectamente. Más bien, DC-SIGN parece modular TLR mediada por la producción de citoquinas (125).

adaptador que contiene molécula, Fc gamma, inducir

señalización intracelular a través de la Syk/Card9

vía. Dectin-2 puede reconocer varios hongos patógenos, incluyendo H. capsulatum,P. brasilien-

sis, No encapsulado C. neoformans, C. albicans,

  • T. rubrum, Y Microsporum audounii, Aunque

este receptor se cree que recono-preferentemente

nocer las formas de hifas de los últimos tres patógenos

(11). Reconocimiento por hongos Dectin-2 y sig

Naling a través de la cadena de Fc gamma puede inducir la

 

producción de numerosas citoquinas, incluyendo

 

TNF, IL-1Ra, IL-2, IL-10, IL-6, IL-1β, IL-12,

y IL-23, y posiblemente cisteinil leucotrienos

Receptores scavenger (CD36 y SCARF1)

Los receptores scavenger CD36 y SCARF1 Se han identificado recientemente como parentales para Candida al-

bicans y Cryptococcus neoformans y son capa-

ble de inducir la producción de citoquinas, aunque las vías de señalización intracelulares que conducen a estas respuestas son desconocidos (126). CD36, en en particular, se encontró que se requiere para la pro- producción de IL-1β, TNF, IL-12p40, CXCL2, CCL3, CCL4, CCL5 y, en respuesta a estos

(11-13, 119). Dectin-2-animales deficientes eran

Jue: T helper

demostrado ser susceptibles a la infección con

  • C. albicans, Pero no con C. neoformans, Y al-

aunque las razones subyacentes para esta suscep-

tibilidad no son claras, que puede estar ligada a un defecto

inducción de tipo Th17 inmunidad adaptativa (ver abajo) (13). Como es el caso con Dectin-2, recono-hongos nición por Mincle induce la producción de citoquinas, incluyendo CXCL2, CXCL1, IL-10, y TNF (8, 120). A pesar de ser inicialmente de- descrito como un receptor implicado en el

reconocimiento

12

incluyendo M. furfur y M. pachydermatis (8, 120). Análisis limitado de los ratones knock-out Mincle

Marrón

de C. albicans, Mincle posteriormente se demostró que

preferentemente reconocer Malassezia especies, en-

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hongos patógenos, y la pérdida de CD36 en los resultados aumento de la susceptibilidad a la infección sistémica

con C. neoformans (126).

Colaboración entre derechos y responsabilidades parentales en respuesta a los hongos

Los hongos poseen una amplia gama de PAMP, y el reconocimiento de organismos intactos implica interacciones con los derechos y responsabilidades parentales muchos. Muchos ejem- plos demuestran que las interacciones entre los

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07 de febrero 2011

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Derechos y responsabilidades parentales, en particular los TLRs y TLRs no,

modular las respuestas a los hongos, a pesar de nuestra in-

comprensión del mecanismo molecular subyacente-

nismos sigue siendo pobre. Cooperativa de señalización ser-

entre Dectin-1-MyD88 y acoplados a TLRs,

por ejemplo, sinérgicamente induce la producción

ción de citoquinas tales como IL-10, IL-6, TNF,

y IL-23, mientras que simultáneamente la represión de la

producción de IL-12 (102). La interacción de los

DC-SIGN con los TLRs induce la producción

ción de IL-10, sino que también estimula o reprime

la inducción de citoquinas, tales como IL-12 y

IL-6, dependiendo de la naturaleza de la carbo-

ligando monohidrato (125, 127). Otros ejemplos de co-

operación entre TLRs y PRRS no TLR incluyen las interacciones entre TLR2 y

La galectina-3 (Candida), SCARF1 (C. neoformans),

y CD36 (C. neoformans) (9, 126). Aunque nos

sabemos prácticamente nada acerca de las interacciones

entre derechos y responsabilidades parentales múltiples,

respuestas óptimas a

Candida Se demostró que requieren (al menos)

TLR2,

TLR4, Dectin-1, y el MR (128).

Modulación de hongos Las respuestas inflamatorias

Además de las diversas estrategias tales como

morfogénica de conmutación que están involucrados en

enmascarando PAMPs de la pared celular y la prevención

de reco-

nición por PRR específico, los hongos han desarrollado

otros mecanismos para evitar, modular

y / o suprimir la inducción de protección en-

las respuestas inflamatorias. P. carinii, Por ejemplo,

puede evitar MR-mediada por el reconocimiento por parte

secreta-

ING una glicoproteína MR-vinculantes y por acces-

ción derramamiento de la MR de los fagocitos (129).

Hongos, tales como

C. albicans,

puede

modular en-

respuestas inflamatorias por los receptores de

 

focalización,

incluyendo DC-SIGN, FcγR, CR3, y TLR2,

para inducir la producción de inmunosupresión

Sive citoquinas, tales como IL-10. De hecho, los ratones

de-

ciente en FcγR, CR3, y TLR2 (al menos en

algunos modelos) son más resistentes a la infección

con C. albicans (98, 125, 130).

Otros hongos se han desarrollado factores de virulencia

que activamente suprimir las respuestas inflamatorias,

como BAD-1 del Blastomyces dermatitidis, que

objetivos CR3 para inhibir la producción de TNF

 

IY29CH01-Brown

ARI

7 February 2011

especí

 

fica

 

20:04

 

mucos

as y

para

patóg

(21). Otro ejemplo es el polisacárido

 

enos

glucuronoxylomannan (GXM), un com-principal

 

desarrollar

especí

componente de la cápsula de C. neoformans, Que

infecciones

ficos

induce la producción de IL-10 por la orientación

 

(es

inhibidores de receptores de Fc en monocitos (14). En-

 

por hongos,

decir,

terestingly, GXM (que también es derramada por el

como

forma

hongos) estimula la producción de la inflamación

Aspergilo

o

s de

citoquinas rios en los neutrófilos, pero su inhibe

Candida (100).

candi

migración, en parte mediante la inducción de la L-selectina

 

Sin embargo,

diasis

cobertizo-

 

estudios

muco

cutáne

ding (14). C. neoformans también produce melanina,

de citoquinas proinflamatorias, aunque la ONU-

 

a partir de los

IL-4,

por ejemplo, se

requiere para la

 

a y no

un factor de virulencia se ha encontrado en muchos otros hongos,

modelos

pulm

que se ha asociado con la supresión

murinos han sugerido que el

onar

mecanismos subyacentes no están claros (131).

 

papel de estas

 

citoquinas es

Asper

por el Real Colegio de Cirujanos en Irlanda (RCSI) el 09/04/11. Solamente para uso personal.

Annu. Rev. Immunol. 2011.29:1-21. Descargado de www.annualreviews.org

LA INDUCCIÓN DE

INMUNIDAD ANTIFÚNGICA

Protección contra infecciones fúngicas requiere re-

reclutamiento y activación de los fagocitos, la cual

está mediada a través de la inducción y sens-

Ing. de citoquinas inflamatorias y quimiocinas,

y se requiere el desarrollo de tipo Th1

la inmunidad adaptativa. Este requisito es sup-

portado por varias líneas de evidencia, particularmente

para infecciones diseminadas, de humano pa-

 

más compleja.

gilo

infec

cione

inducción de

s)

protectores

(137,

138).

De

antifúngicos

respuestas

Th1, mientras

hecho,

IL-10 ayuda a

las

limitar la

respue

pacientes y modelos animales. Los ratones deficientes en el

 

patología

stas

Citoquinas Th1 IL-12 o IFN-γ, por ejemplo,

son susceptibles a la infección con muchos hongos, en-

incluyendo C. neoformans,A. fumigatus,C. albicans,

H. capsulatum, Y P. brasiliensisY seres humanos

con defectos en estas vías son susceptibles a

infecciones diseminadas con H. capsulatum y

P. brasiliensis (100, 132). Datos (ratón knock-

 

inflamatoria

Th17

y promover la

defect

inmunidad a

uosos

largo plazo la

tienen

memoria, en

ahora

parte a través de

ha

las acciones de

relaci

perno de salida, el polimorfismo del gen, y / o clínica

las células T

onado

es) también apoyan el papel de otras enfermedades inflamatorias

 

reguladoras

con la

citocinas, quimiocinas y receptores de quimiocinas-

(135, 136).

susce

res en la inmunidad

protectora antifúngico, incluyendo

 

Más

 

ptibili

ING TNF, IL-1β, CXCL10, CCR2, CXCR2,

recienteme

dad

e IL-6 (45, 100, 132-134).

 

nte, los

fúngic

En contraste, la producción de inmuno-

 

investigado

a que

 

se ha

citocinas supresoras (tales como IL-10) o los

 

res

obser

desarrollo de tipo Th2 inmunidad adaptativa

implicados

vado

Generalmente se cree que contribuyen a hongos

Th17 tipo de

en

susceptibilidad al reprimir el antifúngico actividades de los fagocitos. De hecho, los pacientes con

inmunidad

enfer

 

meda

polimorfismos que dan como resultado la regulación al alza de IL-4 o IL 10-están en riesgo aumentado de

 

adaptativa en el control

de infecciones

des

 

fúngicas, en

tales

 

www.annualreviews.org

Inmunidad Innata antifúngico

13

como

 

particular a la

mucosa,

Hype

rIM-

aunque esto

puede ser

síndr

relevante sólo en

ome

d

ia

ptibilidad

e

a

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partir

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de los

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model

u

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n

ratón

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(139).

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d

prom

e

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n

la

c

susce

fúngica por

conducción

inapropiada-

apropiados

activación de

neutrófilos y la

supresión

de inmunidad

Th1 (140).

Aunque las

razones

para estas

discrepancias no

son claras,

pueden estar

La interacción de los C. albicans con TLR4, para ejemplo, promueve respuestas de Th1, mientras la interacción con FcγR o TLR2 promueve Respuestas Th2 (130, 141). Más recientemente, se Los investigadores han demostrado que la interacción

relacionados

con los

modelos

de C. albicans con Dectin-1, Dectin-2, y el

MR induce respuestas Th17 (12, 13, 142, 143).

experimentales Sin embargo, como se

discutió

empleados

(Por ejemplo,

candidiasis

oral versus

gástrica).

La

interacción

de los

anteriormente, cada PRR indi- individualmente induce un complejo patrón de citoquinas (Y otras respuestas celulares), y cómo estas están todos integrados en un inmune coordinada respuesta es aún desconocido. Además,

hongos con la

PRRS en

PAMPs muestra en la superficie y

fagocitos juega

un papel clave

en la

determinación

de la

citoquinas y

quimioquinas

perfiles que

forma

e influyen en la

respuesta

inmune

resultante.

PROBLE

hongos las estrategias utilizadas por estos patógenos para alterar la disponibilidad de estas estructuras, tales como conmutación morfogénica, pueda tener importantes efectos, apoyada por evidencia experimental. En los ratones, por ejemplo, la interacción de los C. albicans levadura con países en desarrollo induce tipo Th1 respuestas, mientras que las hifas inducir tipo Th2 las respuestas (23).

MAS

FUTUROS

CONCLUSIÓN

Descubrimientos recientes han arrojado

nueva y significativa luz sobre los mecanismos subyacentes que pro- vide resistencia a las infecciones fúngicas. Los fagocitos son los actores centrales en la resistencia del huésped, y deficiencias en estas células o su antifúngicos mecanismos resultado efector en la susceptibilidad a

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infección. Por el contrario, patógenos fúngicos tienen estrategias desarrolladas para superarlos anfitrión de- fensa mecanismos. Una mejor comprensión de los los mecanismos utilizados por el

anfitrión y el patógeno espero que permitirá el desarrollo de nuevos estrategias para la vacunación, inmunoterapia, y medicamentos antifúngicos.

1. Es necesario determinar las diferencias en el reconocimiento de la

levadura, las hifas y otros morfotipos de hongos (incluyendo la composición de la pared celular y la exposición PAMP) y cómo estas diferencias afectan el desarrollo de la inmunidad.

2. Tenemos que entender mejor

el papel de los derechos y

responsabilidades parentales

diferentes en la dirección del

desarrollo

antifúngicos de las respuestas inmunes in vivo y para utilizar esta información para desarrollar nuevos vacuna y estrategias inmunoterapéuticas.

14

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  • 4. Tenemos que mejorar nuestra comprensión del papel de la respuesta inmune en comensal-

ismo con patógenos oportunistas, como Candida, Y los cambios que ocurren en ambos

huésped y el patógeno que cambiar este hacia patogénesis.

  • 5. Tenemos que entender mejor los factores inmunológicos que gobiernan la resistencia y

susceptibilidad a diferentes sitios anatómicos.

  • 6. Necesitamos ampliar nuestro enfoque para incluir las micosis poco estudiadas, en particular los

endémica en los países en desarrollo.

  • 3. Tenemos que entender cómo funciona el reconocimiento por parte de varios derechos y responsabilidades parentales se integra y cómo hongos influir en las respuestas.

DECLARACIÓN DE DIVULGACIÓN

El autor no tiene conocimiento de las afiliaciones, membresías, la financiación o participaciones financieras que pudieran ser percibido como que afecte la objetividad de esta revisión.

AGRADECIMIENTOS

Doy las gracias a Stu Levitz, Kerrigan Ann, y Willment Janet para comentarios críticos sobre el manuscrito

y el Wellcome Trust para la ayuda financiera. Pido disculpas a mis colegas de muchos cuyo valor

contribuciones no he podido citar debido a limitaciones de espacio.

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