Inmunidad Anmicotica - En.es

IY29CH01-Brown
ARI
07 de febrero 2011
20:04
Adicion
A
N
al
Inmunidad Innata antifngico:

El papel fundamental de los fagocitos
Annu. Rev. Immunol. 2011.29:1-21. Descargado de www.annualreviews.org
L
C
O
M
E
N
T
A
R
I
O
S
Gordon D. Brown
Aberdeen Fungal Group, la Seccin de Inmunologa e Infeccin de la Divisin de Applied
Medicina, Instituto de Ciencias Mdicas de la Universidad de Aberdeen, Foresterhill,
Aberdeen AB25 2ZD, Reino Unido, correo electrnico: @ gordon.brown abdn.ac.uk
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receptor de reconocimiento de patrones, la fagocitosis, la inflamacin, oxidativo
y muerte microbiana no oxidativa, Th17
por el Real Colegio de Cirujanos en Irlanda (RCSI) el 09/04/11. Solamente para uso personal.
Abstracto
Annu. Rev. Immunol. 2011. 29:1-21

Publicado por primera vez en lnea como una opinin anticipada sobre
11 de octubre 2010
La Annual Review of Immunology est en lnea en
immunol.annualreviews.org
Este artculo de doi:
10.1146/annurev-immunol-030409-101229
Copyright c 2011 por Annual Reviews.

Reservados todos los derechos
Las enfermedades fngicas se han convertido en una importante causa de morbilidad y

mortalidad, particularmente en individuos inmunocomprometidos, inmediataING mayor inters en la comprensin de los mecanismos de acogida resistencia a estos patgenos. Por consiguiente, las ltimas dcadas han visto
un enorme aumento en nuestro conocimiento de la innata y adaptativa
componentes subyacentes a los protectores (y nonprotective) mecanismos
de la inmunidad antifngica. Lo que ha surgido a partir de estos estudios es que
las clulas fagocticas son esenciales para la proteccin y defectos que en estos
comprometer la capacidad de las clulas del husped para resistir la infeccin por hongos.
Esta revista abarca las funciones de los fagocitos en la inmunidad innata antifngico,
junto con ejemplos seleccionados de las estrategias que se utilizan por hongos
patgenos para subvertir estas defensas.
0732-0582/11/0423-0001 $ 20.00
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completos
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INTRODUCCIN
Hay ms de un milln de especies de
hongos, pero slo unos pocos pueden ser considerados
verdaderamente
patgena y capaz de causar enfermedad en
las personas con el sistema inmune intacto. Sin

a la vez, muchas especies de hongos (incluyendo
saprophytes, tales como Aspergilo, O comensales, tales
como
Candida) Son patgenos oportunistas
que
causar enfermedad cuando hay una alteracin
en el estado inmunitario o si las barreras fsicas de
el husped no se cumplen. De hecho, las infecciones con
este ltimo grupo se han incrementado significativamente
durante las ltimas dcadas como resultado de modern intervenciones mdicas, inmunosupresor
terapias y el SIDA. Por ejemplo, se estima
un milln de infecciones nuevas

Cryptococcus
se producen cada ao, y Candida ahora se ubica
cuarto lugar en la lista de agentes de sepsis nosocomial
(1, 2). Por otra parte, a pesar de la disponibilidad

de agentes antifngicos, infecciones sistmicas con
estos organismos tienen un mal pronstico y
las altas tasas de mortalidad. Las infecciones con

ComoAspergillus, Por ejemplo, puede tener una tasa de
mortalidad
superior a 80% y son una de las ms temidas
complicaciones en pacientes con hematolgica
tumores malignos (3).

El inters por la inmunologa de hongos
infecciones ha ido a la zaga de los otros
patgenos, tal vez por necesidad mdica

ha sido histricamente bajo. Sin embargo, la
aumento considerable en la prevalencia y
gravedad de enfermedades fngicas ms recientemente ha
la atencin se centr en la comprensin del anfitrin
respuesta a estos patgenos. Durante los dos ltimos
dcadas, en particular, han sido muy
emocionante, con importantes nuevos conocimientos
sobre la
mecanismos subyacentes innata y adaptativa
inmunidad antifngica. El ncleo de estos estudios
es la demostracin de que las clulas fagocticas

[Neutrfilos, monocitos, macrfagos, y
Las clulas dendrticas (DC)] son necesarios para la
proteccin contra patgenos fngicos y que la prdida de
estas clulas o defectos en su antifngica efector
funciones resultar en la susceptibilidad.

Mientras la respuesta innata mediada PrimarILY por neutrfilos y macrfagos es suficiente
para el control de las infecciones por hongos, algunos
Marrn

la proteccin contra la mayora de los patgenos tambin requiere

una respuesta adaptativa iniciada y realizada por
DC con las contribuciones de otras clulas, tales
como monocitos (4). Esto genera una respuesta inmune
respuesta que involucra a varios hongos especfica
componentes, pero el aumento de la-una
actividades tifungal de los fagocitos [a travs de la
acciones de interfern (IFN)-, por ejemplo] es
requerido para la proteccin en todos los casos. En esta rever, voy a explorar los mecanismos de la innata antila inmunidad mediada por clulas fngicas fagocticas
y cubrir los mecanismos que utilizan para recoNiza, ingerir y matar a estos patgenos, as como
los mecanismos que utilizan para inducir la inflamacin
cin e iniciar el desarrollo de la adaptacin
inmunidad. Seleccin de ejemplos de estrategias empleados por los hongos para superar o derribar estos
defensas tambin se discuten.
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Tabla 1 por hongosPAMP fngica seleccionada (s) /

receptores de
ligandsa
reconocimiento de
patrones
Ubicacin
PRR
S
o
l
u
b
l
e
b
cLa protena surfactante A
oLa protena surfactante D
La galectina-3
n
Lectinb unin a manosa
o
Pentraxina-3
ci
Ficolina-2
dComplementar
oProtena C-reactiva
TLR1b
TLR2b
RECONOCIMIENTO DE LOS HONGOS
TLR4
El reconocimiento innato de hongos por los fagocitos

se logra principalmente a travs de la deteccin de clulas
constituyentes de la pared, aunque interna otro comcomponentes (tales como ADN fngico) tambin puede ser deprotegidos (Tabla 1). La pared celular se compone
predominantemente de polmeros de carbohidratos que los
proporcionar un marco rgido, que da la oganism su forma y su proteccin frente a la inentorno. Aunque la pared de la clula no es as
estudiado para muchas especies, se piensa que consiste
de una malla interior de -glucanos y quitina,
cubierto por una capa exterior de manosilado proprotenas (manano). Algunos de los componentes internoscomponentes pueden, sin embargo, estar expuesto en especfico arEAS en la superficie celular, tales como la cicatriz en brote
TLR6b
TLR9b
M
e
Dectin-1b
Dectin-2
CR3
DC-SIGN
Receptor de manosa
r
a
CD14
FcR
Mincle
BUFANDA
CD36
CD5
Muy tarde antgeno-5
Langerin
Candida albicans (5). Adems, la pared celular
Desconocido
es una estructura dinmica capaz de cambiar sigtivamente, en particular durante la morfolgica

transiciones que experimentan muchos hongos. Por ejemamplio, C. albicans reversible puede cambiar entre los
levadura y las formas filamentosas, una actividad que es
cree que contribuyen a la virulencia de este
patgeno (6). La composicin de la pared celular
tambin vara entre diferentes especies de hongos y
entre las diferentes formas morfolgicas de los
la misma especie.
D
e
s
Mannan,
Fosfocolina
glicoprotena AOrdenador Desconocido
personal
Mannan, -glucano
Mannan,
-glucano, manano, BAD-1BD, HSP60Hc, GXMCn

Mannan, galactomannanAf
Mannan, N-mannanCa, GlcNAc, APC glicoprotena
phospholipomanna Mannan, GXMCn

-1 ,2-mannosidesCa nCa, GXMCn
Mannan, GXMCn
Mannan
GalactomannanAf
-1, 3 glucano,
GlcNAc
Mannan, O-
-manosa
mannanCa,
Mannan, -glucano
GXMCn
-glucano
Desconocido
-glucano
nn
Ciclofilina AHC
ual
Mannan, -glucano
rev
La quitina
ie
Superficies de
ADN fngico
hongos, manano, -1, -1 ,3-glucano
6 glucano
PRR: patrnel reconocimiento

del receptor
-manano
ww
un PAMPs Fungal especficos se indican en superndice como sigue: Pc, P. carinii;
w.a
Ca, C. albicans; Af, A. fumigatus;
Cn,
ws.
org
C. neoformans, Bd, B. dermatitidis; Hc, H. capsulatum. Otras abreviaturas: GlcNAc, N-acetil-Dglucosamina (monmero);
GXM, glucuronoxylomannan.

bPolymorphisms en los genes de codificacin que se han asociado con la susceptibilidad a las infecciones fngicas en los seres
humanos.
In
activa
mu
Fungal
componentes
son
detectado por
unida a la membrana
de reconocimiento de
patrones
receptors (RRP) que
permiten al (directa o
nonopsonic) el
reconocimiento de los
hongos por la
fagocito. Sin embargo,
el reconocimiento de
estos
organismos tambin
puede ser indirecta,
donde soluble
secretada PRRS (que

puede ser producido
por
clulas nonphagocytic)
abrigo o la opsonizar
patgeno,
permitiendo
reconocimiento
a travs
de
unidos a la membrana
receptores opsnicos.
Un buen
ejemplo es
complemento, que se
a travs de varios
mecanismos por
todos los hongos,
incluyendo expuestos
-glucano, lo que
permite recocin de los
organismos
opsonizadas por
fagocitos
complementar
receptores (CR), tales
como CR3 (7).
La produccin de
anticuerpos
especficos de
hongos
despus de la
iniciacin de la
respuesta adaptativa
Tambin mejora el
reconocimiento de
opsonizante, aunque
el papel de los
anticuerpos en la
inmunidad
antifngica
No est claro para
todos los patgenos.
De todos los agentes
infecciosos, los
hongos son reco-
ce la ms amplia
gama de membrana
de ruedas
nid
ad
Inn
ata
ant
if
ngi
co
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y los derechos y responsabilidades parentales
Evasin hongos de Reconocimiento
solubles (Tabla 1). No citoplasmtica
Los hongos patgenos emplean varias estrategias para

evadir el reconocimiento por los fagocitos, pero-com un
receptores intracelulares de hongos han sido todava
descrito, aunque pueden activar la

TLR: Toll-like
receptor
MR: manosa
receptor
PAMP: patgenos
molecular asociado
patrn
inflamasoma (vase ms adelante). Aunque

el papel de muchos de estos receptores es
pobremente
entendido o slo se ha estudiado con
un nmero limitado de especies de hongos, estos
receptores se ha demostrado que median la unin
del organismo a la fagocito y / o a
desencadenar vas de sealizacin intracelular que
inducir respuestas celulares, tales como phagocy4
tosis, antimicrobianos funciones efectoras, y
la produccin de citocinas y quimiocinas.
Los polimorfismos en varios de estos receptores
se han relacionado con la susceptibilidad de los
seres humanos
(Vase Tabla 1 y abajo).
La interaccin de los hongos intactas con
anfitrin
fagocitos es complejo, con mltiples
PRRS, y no se entiende muy bien. Todos los
principales carbohidratos de la pared celular puede
ser recognized por el sistema inmune innato, aunque
los reales ligandos estructuralmente definidas por
hongos
que son reconocidos por los parentales son
diferentes
en gran parte desconocida. Adems, aunque receptors, como los receptores Toll-like (TLRs)
y Dectin-1, estn implicados en la deteccin de
muchas especies, pero no todos, los hongos, las
pruebas sugsugiere que los receptores particulares se requieren
para
deteccin de organismos distintos. Los ejemplos
incluyen
la lectina tipo C Mincle, que tiene una preferencia
rencia para especies de MalasseziaY galectina3, que permite a los fagocitos para discriminar
entre
C. albicans y la levadura no patgena
(8, 9).
Para aadir complejidad adicional, la misma
hongos
especies puede ser detectada por subconjuntos
discretos de receptors que se expresan en diferentes fagocytic clulas, lo que puede ser influenciado por la
forma morfolgica del hongo. Por ejemplo, el reconocimiento de manano en Candida
levadura
parece estar mediada principalmente por el hombrenariz receptor (MR) en los macrfagos, mientras
que
el MR, Dectin-2 y DC-SIGN contribuir a
el reconocimiento de estas estructuras en pases en desarrollo (10).
En contraste, en manano Candida hifas pueden estar
preferentemente detectada por Dectin-2 en ambos clula
tipos (11-13).
Marrn

lun mecanismo consiste en la la pared exterior -glucano capa

ocultacin de
de Histoplasma capsulatum o el exterior de Hyla pared celular asociado a
drophobin capa de Aspergillus fumigatus restopatgenos molecular
ING conidios, tanto de que mscara subyacente
patrones (PAMP). Uno de los PAMPs, incluyendo -glucano (15, 16). Ocultarmejores ejemcin tambin puede estar asociada con la morfopios es la cpsula de
forma lgica del patgeno, tal como las hifas
polisacrido extracelular
de Candida albicans que, a diferencia de la levadura, no se
de Cryptococcus neoformans, La discual est ntimamente
jugar -glucanos en la superficie (5). Existe ahora
vinculada a la virulencia de inters en el desarrollo de enfoques teraputicos,
este patgeno y
incluyendo establecidos antifngicos tales como
cubre la pared celular,
equinocandinas, para desenmascarar la pared celular
impidiendo el reconocimiento PAMPs
y la captacin por las clulas para mejorar el reconocimiento innato y hongos
husped (14). Otros patgenos aclaramiento (17, 18).
utilizar componentes que no
Los hongos tambin utilizan otros mecanismos para subson reconocidos por
reconocimiento vert, tales como la modulacin de
PRRS, tales como la celda de
la activacin del complemento o la focalizacin de

receptores o clulas husped permisivas. Los hongos tales
como Aspergilo y Candida puede evitar que complecin opsonizacin mediante la contratacin de acogida derivados
protenas reguladoras a la superficie fngica
(Factor H y protena de unin a C4, por
ejemplo), o mediante la secrecin fngica derivada
degradantes de complemento-proteasas y-en
factores inhibitoria (19, 20). Otros hongos, incluyendo
ing Blastomyces dermatitidis, Orientar activamente
permisivas receptores de los fagocitos, tales como CR3,
evitando o inhibiendo la activacin de
mecanismos efectores antifngicos (21). Finalmente,
varias especies patgenas de hongos, tales como CRYPtococcus, Candida, Y
Aspergillus, puede inducir
su absorcin en endotelial y epitelial
clulas, que es probable que ayude a estos organismos
escapar al reconocimiento por los fagocitos (22).
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revisin reciente). Dectin-1, por ejemplo,

provoca
fagocitosis a travs de un immunorecitoplasma

ceptor tirosina basado en la activacin
(ITAM)-como
ABSORCIN DE HONGOS
El reconocimiento de los hongos por los receptores
de
fagocitos conduce a su internalizacin
a travs del proceso de actina-dependiente de fagocytosis, con lo que las membranas celulares encerrar
la partcula de hongos, lo que resulta en el paraformacin de una vacuola intracelular llamada
fagosoma. Aunque slo se examina en limITED detalle para algunas especies, la ingestin de
hongos por los fagocitos parece implicar la varales mecanismos diferentes que dependen de la
tipo de clula husped, la presencia de opsoninas, clula
fngica
composicin de la pared, y de forma morfolgica
el hongo. En pases en desarrollo, por ejemplo, la
ingestin
de Candida levaduras u Aspergilo
conidios se produce
a travs de la fagocitosis de bobinado, mientras que el hiPhae de ambas especies son ingeridos por un distinto
cremallera de tipo mecanismo (23, 24). Algunos hongos
puede inducir la formacin de actina basada en Cellular estructuras que se cree que participan
en su absorcin, tales como la estructura de colmenacomo
turas que se asemejan a macropinosomes que estn
inducida por Aspergilo conidios en los macrfagos
(25) o los fungipods recientemente descritos que

son
inducida en DCs y macrfagos por zymosan
(Una clula de partculas de extracto de pared
Saccharomyces
cerevisiae) Y por Candida parapsilosis, Pero no por
otro Candida especies (26). La captacin puede ser

tambin
influenciada por la localizacin anatmica en la
cual
la interaccin fagocito-hongos se produce, tal
como en las superficies mucosas o en los tejidos

(27).
Fagocitosis fngica es ms eficiente cuando
los hongos son opsonizados con opsoninas sricas,
pero varios PRRS nonopsonic (incluyendo el
MR, DC-SIGN, Dectin-1, y SCARF1) puede
mediar en la absorcin de hongos, aunque el fagoctica
capacidades de algunos de estos PRRS, tales como la
MR, an estn en debate (28). Mientras que el
procesos involucrados en la fagocitosis por el opreceptores snicos son descritas bastante bien,
se sabe menos sobre los mecanismos utilizados por la
receptores nonopsonic, que implican distintos
las vas de sealizacin y puede variar entre
diferentes tipos de clulas (vase la referencia 29

para una
motivo y (como tradicional ITAMcoupled

opsonizacin Fc receptores) requiere
Syk de quinasas para
captacin en pases en desarrollo, sin
embargo, esta quinasa es dispencapaz de Dectin-1 mediada por
fagocitosis en
macrfagos (30, 31).
Los TLRs, aunque no fagoctica
receptores en su propio derecho,

tambin influyen
fagocitosis fngica. Estos receptores
poseen
extracelular
ricas en leucinarepetir
-ligando
dominios de unin y un conservadas
intracelulares
Toll/IL-1R (TIR) de dominio de
sealizacin que
induce a travs de cascadas de
sealizacin especficas
intracelulares TIR que contienen
adaptadores, tales
como MyD88. Los efectos de estos
receptores
sobre la fagocitosis de hongos an no
estn claros, pero
parecen variar dependiendo del tipo de
clula husped
y especies de hongos implicados. Por
ejemplo, la
captacin de
Aspergilo
conidios por los
macrfagos
implica TLR2, pero no MyD88,
mientras que en
neutrfilos este proceso requiere
MyD88 y
TLR4, pero no TLR2 (32-34). En
contraste, la
captacin de
Candida
por los macrfagos
requiere
MyD88, pero no TLR especfico (33,
34).
Maduracin del fagosoma

Despus de la internalizacin, el
fagosoma maturas a travs de varias etapas
sucesivas que implican
fisin vescula extensa y eventos de
fusin,
en gran medida con los componentes de la endosomal

red, lo que lleva al desarrollo de la
fagolisosoma, un compartimento con potente
actividades antimicrobianas en las que el ingeridos
hongo muere y digerido. Un fuera importante
vienen de este proceso, en particular en pases en desarrollo, es la
generacin y presentacin de antgenos fngicos
que, junto con citoquinas seleccionados, conducen a la
induccin y la conformacin de la inmunidad adaptativa
(Ver ms abajo). Las actividades antimicrobianas son
adquirido durante la maduracin del fagosoma y
involucrar a la acidificacin por las acciones de vauolar ATPasa (V-ATPasa) y bombas de protones
la adquisicin de varios oxidativo y-NONOX
idative mecanismos efectores, como se discute a
continuacin.
Los factores que controlan la cintica de
fagocitosis y la maduracin del fagosoma son

no se entienden completamente, pero parecen ser
reguacumulado durante la ingestin de hongos. En los
macrfagos,

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racin, aunque los mecanismos

subyacentes
por la que se consigue son
desconocidos. H. capsulatum puede tener varios efectos
sobre la maduracin,
20:04
por ejemplo, la fagocitosis de calor directo omuerto Candida resulta en la acumulacin rpida
de marcadores de maduracin en el fagosoma hongos
(35). Estos efectos pueden estar mediados por
los receptores implicados en el reconocimiento de

hongos, enincluyendo los TLRs (36). Aunque el papel de la
TLRs en la maduracin del fagosoma sigue siendo controtrovertido (37), hay pruebas de que influ-
ENCE fagocitosis fngica y que este puede ser

ligada a su capacidad para realizar la autofagia
va (38). La evidencia reciente sugiere que el
activacin de las enzimas celulares, tales como el grupo
V secretora fosfolipasa A2, y por opsnica

receptores nonopsonic tambin juega un importante
papel en el control de la maduracin del fagosoma en
respuesta a los hongos (39).

El reconocimiento de los patgenos
extracelulares
por los RRP generalmente se cree que se producen en la
clula
superficie en fagosomas tempranos, pero por

hongos reconicin tambin puede ocurrir durante el fagosoma matracin. Por ejemplo, se encontr que el MR
ha sido contratado para fagosomas maduracin

despus
la captacin de Candida y no est involucrado
durante
ING el reconocimiento inicial y la ingestin de
estos
microbios (40). El reconocimiento tambin puede ocurrir
en
el fagolisosoma, a pesar de la evidencia de
esto es indirecta. En los macrfagos maduros fagocromosomas, por ejemplo, la transicin de Candida
levadura para hifas induce la polimerizacin de
actina
(41), mientras que la hinchazn de Aspergilo conidios
estimula el estallido respiratorio (42), las respuestas
que sugieren la presencia de receptor mediada por reco-
reconocimiento y sealizacin.
Evasin de hongos
Maduracin phagosomal
Los hongos patgenos utilizan diversas estrategias para
surcaptacin vive siguiente por los fagocitos, incluyendo
la inhibicin de la maduracin phagosomal,

escapando
del fagosoma, y resistiendo a la degradacin
entorno fagolisosmico tiva. Dos hongos
especies, Histoplasma capsulatum y Candida albicans, son capaces de alterar phagosomal mat-
incluyendo la inhibicin de fagosomalisosoma

6
Marrn
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fusin y modificacin de la intraphagosomal

pH (que se logra en parte a travs de exclusin
sin de la V-ATPasa), sin embargo, la magnitud
de estas actividades depende del tipo de anfitrin
fagocito (43). C. albicans tiene efectos similares en
maduracin, y aunque fagosomas rpidamente
adquirir los marcadores de maduracin despus de la absorcin
(Discutido anteriormente), estos marcadores son entonces reciCLED de fagosomas que contienen hongos viven en
posteriores puntos de tiempo (44). C. albicans y A. fumigacin
Tus Tambin puede escapar del fagosoma por Gentense hifas, que conduce a la interrupcin de la
vescula y en ltima instancia a la destruccin de la
la clula husped. Curiosamente, esto slo ocurre en cierTain fagocitos (macrfagos seleccionado como
y poblaciones de monocitos), mientras que neutrophils puede bloquear el desarrollo de las hifas en ambos
especies, en parte a travs de la formacin de celagregados lular (45). Adems,
C. albicans
Tambin puede ser capaz de escapar por la clula husped inductor
apoptosis mediante mecanismos que no se conocen
pero que puede involucrar Candida proteasas (46).
Cryptococcus neoformans Tambin puede escapar de
el fagosoma, y el mecanismo utilizado por los

este organismo es destacable porque no hace
conducir a la muerte de la clula anfitrin, sino que implica una
hongos dirigida expulsin del fagocito
que es probable que facilitan la infeccin de adyacentes
Las clulas (47). C. neoformans tambin se ha adaptado a survive dentro de la vacuola fagolisosmico y apperas para requerir este entorno de replicar,
que lo hace rpidamente, dando lugar a la lisis del hospedador
clula (48). Sin embargo, este patgeno altera el
la integridad de la membrana fagolisosmico, alguientes acceso a los contenidos citoplsmicos y
que conduce a la acumulacin de hongos derivado
que contienen polisacridos vesculas dentro de la
fagocito (49).
MATANZA DE HONGOS
Por los fagocitos
Los fagocitos utilizar varios oxidativo y NONOX
idative mecanismos que trabajan en sinergia para
matar los hongos extracelulares e internalizada. Estos
las actividades estn fuertemente influenciadas por el estado de
la activacin celular, la cual es controlada en gran parte,
pero no exclusivamente, a travs de las acciones de los
20:04
citoquinas y
otros
mediadores
solubles que
pueden
mejorar (por
ejemplo, IFN) o suprimir
(tales
como IL-10) los
mecanismos
efectores
antifngicos.
Fagocitos
diferentes varan
en su capacidad
para
matar a los
hongos o
restringir su
crecimiento, y
estos acactividades
dependen de
las especies de
hongos
implicados.
Con Candida
albicans, Por
ejemplo,
neutrfilos
son las clulas
efectoras ms
potentes,
seguidas por
monocitos,
macrfagos, y
luego DCs (50).
En contraste, las
DCs poseen
actividad
fungicida
hacia
Histoplasma
capsulatum,
Mientras que
la neutrophils son slo
fungistticos, y
no activado
macrfag
os y
monocito
s son
permisiv
as para la
el
crecimie
nto
intracelul
ar de
hongos
(51). Los
neutrfil
os
se cree
que son
esenciale
s para la
resistenci
aa
infeccion
es por
hongos
patgeno
s ms,
pero
en
realidad
pueden
contribui
r a la
susceptib
ilidad a
infeccin
con
Cryptococ
cus
neoforman
s, A pesar
el hecho
de que
estas
clulas
muestran
una
actividad
fungicida
hacia
este
patgen
o in
vitro
(52).
Los
mecani
smos
oxidati
vos
antimi
c
ti
co
s
La
ex
pl
osi
n
res
pir
at
ori
a.
La
pr
od
uc
ci
n
de
int
er
me
dia
rio
s
rea
cti
vo
s
de
ox
ge
no
(R
OI
),
ta
mb
in
de
no
mi
na
el
est
alli
do
res
pir
ato
rio
,
se
cre
e que
ser un componente
importante de la
antifngica de-
fense mecanismo de
fagocitos y est
mediada
a travs de un complejo
de protena de varios
componentes,
la NADPH oxidasa
fagoctica (phox). Esta
complejo, que incluye el
fagocito compo-
nente NOX2
(gp91phox), se rene
en el fagoSomal o membrana
plasmalema (en
respuesta
a partculas
noningestible) tras la
activacin por
receptores celulares y
las transferencias de
electrones
NADPH citoplsmico
de O2, lo que resulta
en la
produccin de
superxido. Superxido
en s tiene
limitado, en su caso, la
toxicidad, pero se
convierte a travs
procesos tales como la
reaccin de Haber-Weiss
a
ROIs txicos,
incluyendo radicales
hidroxilo y-HY
drogen perxido (53).
Otro efectivo fungicida
oxidantes que se pueden
producir son
hipocloroso
y cido hipoyodoso, que
se generan a partir
de perxido de
hidrgeno por la
mieloperoxidasa (MPO),
una enzima que se
encuentra en los
grnulos azurfilos de
los
los neutrfilos y en
los lisosomas de
monocitos
(54). Aunque los
macrfagos son
deficientes en este
enzima, que
puede barrer a
travs de MPO
MRs
Las actividades antifngicas inflamacin y dio

de las vas respiratorias
como resultado
rfaga generalmente se
defectuoso anticonsidera derivada de la
Aspergilo inmunidad (60).
efectos txicos de las
Varios RRP solubles y
especies reactivas del
de membrana
oxgeno propuede provocar el
y lo transportan a
fagolisosomas, donde ducida, pero sugieren varias estallido respiratorio,
se
lneas de evidencia que
incluyendo
ROI: oxgeno
pueden contribuir a la actividad fungicida de esta
La galectina-3, Dectinla muerte de hongos respuesta es ms
reactivo
1, Fc gamma
(55).
intermedios
complejo. En los neutrfilos, receptores, y los
La importancia de la
por ejemplo, la resTLRs. La galectina-3 MPO:
NADPH fagocito
mieloperoxidasa
estallido respiratorio se
pueden inducir la
oxidasa se
encontr que induca una
CGD: crnico
respiratoria
ejemplifica por
potsico
estallar en neutrfilos enfermedad
crnica granuloafluencia y un aumento en el activados a travs de granulomatosa
lepromatosa
pH phagosomal, ambos
undeenfermedad (CGD), que se requiere para la
multado mecanismos,
una enfermedad
liberacin y-activa
aunque esta actividad
hereditaria
cin de proteasas
no tiene
resultando en una
antimicticos de la proteo- sin embargo, se ha
incapacidad para
glicano matriz de grnulos de asociado con hongos
generar superxido. los neutrfilos (59). Ms
(61). DectinLos pacientes con
Recientemente, los
1 y la Fc gamma
esta enfermedad
investigadores mostraron que
sufren de una crnica la susceptireceptores pueden
entibilidad de ratones CGD a la desencadenar
inflamatoria
aspergilosis se debe
directamente
condiciones y
a un bloque en el catabolismo el estallido respiratorio
recurrente y a
a travs de su
del triptfano, catalizada
menudo
por la indolamina superxido citoplasma
mortales por hongos dependiente de 2,3 ITAM y secuencias de
(y bacterias)
dioxigenasa (IDO), que caus sealizacin
infecciones, partiintracelular a travs
inapropiada
cialmente con
comi IL-17-mediada por la Syk quinasa, sin
aspergilosis invasiva, activacin de neutrfilos y embargo, la capacidad
pero tambin con
de Dectin-1 a
otros hongos,
incluyendo Candida
(56). Algunos mutaciones tambin
resultar en la prdida
de MPO, que enaumenta el riesgo de
infeccin con
Candida, Cmoa la vez, la mayora
de los individuos con
deficiencia de MPO
son asintomticas
(56). Deficiente en el
gen del ratn
modelos han
recapitulado la
importancia
de estos sistemas
para varios hongos,
incluyendo
Candida,Cryptococcus
, Y Aspergilo (57, 58).
ww
w.a
nn
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ngi
co
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RNI: reactivo
07 de
ind
ucir
esta
res
pue
sta
pue
de

esta
r
rest
rin
gid
oa
SP
Esub
conj
unt
o
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(s)
de
los
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ocit
os
que
pue
den
acti
var
Syk
(62)
.
Los
TL
Rs
tam
bin
pue
de
ind
ucir
dire
cta
men
te

pptidos antimicrobianos (AMP),

hidrolasas,
y componentes diseados para
restringir el acceso a los
nutrientes esenciales. Varios de loschar mejor
sistemas za se por los cuales

sugerido que estos
discuten aqu,
esto
se
consigue,
son
AMP se unen a sitios
pero el
poco
conocidos
(69,
especficos en la mem-fngico
funciones de
muchos de los 70).
brana, induciendo la
antimicrobiano
permeabilizacin y nonlytic
s no oxidativa
Los pptidos
la liberacin de ATP
componentes,
intracelular (71).
antimicrobianos.
intermedi el estallido respiratorio en para el control de los
tales como
os de
los leucocitos, a travs de un
Las catelicidinas son un grupo
Mamferos
expresar
patgenos seleccionados, tales como gelatinasa de
nitrgeno MyD88 y va Vavde AMP
diversos
AMP
neutrfilosC. neoformans (65).
dependiente y puede
caracterizado
por la presencia
antifngicos
que
son
primos estas clulas para un Aunque iNOS no se requiere para la in lipocalina
de
un
conservadas
secretadas
por
asociada,
respiratoria mejorada
vivo
N-terminal de dominio que es
irrumpi en el
control de hongos, tales como Aspergilo bactericidal/per clulas epiteliales o
catelina proteolytproducidos
en
las
meabilityreconocimiento de
o Candida,
camente escinde de la gran
secreciones,
tales
su funcin an no se ha explorado a protena en
partculas de hongos por
heterogeneidad
como
la
-defensinas
y
fondo en todas las condiciones exaumento, y
parentales, incluyendo
C-terminal del pptido
histatina
5,
y
varios
contextos experimentales (por
galectina-3, por
Dectin-1 (63, 64).
catinico, que posee
Amplificadores
que
ejemplo, oral versus los sistmicos
ejemla actividad antimicrobiana.
son
producidas
por
infeccin) (42, 66). De hecho, los
Reactivo
nitrgeno
plo, slo se han
Los seres humanos (y los
clulas
fagocticas.
examinado
intermedios. investigadores encontraron
ratones)
La
-defensinas
ratones deficientes en iNOS y
brevemente o
La
slo poseen una catelicidina,
(HNP1-HNP4),
por
gp91phox
no
produccin de
denominado hCAP-18,
ejemplo,
intermediarios reactivos del son muy susceptibles a la candidiasis, examinado en
que se encuentra en grnulos de
son
pequeos
pptidos
pero,
absoluto (68,
nitrgeno
los neutrfilos, monocatinicos
que
se
importante, los fagocitos de estos
69). Algunos
(RNI) por la sintasa de
citos, clulas asesinas naturales,
encuentran
en
la
ratones
derechos y
xido ntrico inducible
linfocitos, epitelio
grnulos
azurfilos
de
no muestran ningn defecto en su
responsabilidad
(INOS o NOS2) es otro
clulas Lial, y un nmero de las
los
humanos,
pero
no
capacidad de
es parentales
sistema oxidativo de
secreciones (por ejemplo,
murino,
Candida
in vitro, solubles,
fagocitos que se cree que matar
sudor, fluido seminal, y
neutrfilos.
Estos
lo que pone de manifiesto la
tal como
posee fungicida
plasma). El cleavpptidos
pueden
matar
eficacia del fungicida no oxidativa
galectina-3 y
actividad, aunque su
edad de hCAP-18 produce LLa
numerosos
sistemas que tambin estn presentes las protenas
importancia en los seres
37 y varios
hongos
patgenos,
en estas clulas (67).
surfactantes,
humanos
otros pptidos diferencialmente
incluyendo
C.
tambin
es todava incierto. Este
troceados que posalbicans,A.
fucontribuyen a
sistema puede ser inducida
Los mecanismos no oxidativos la muerte de migatus,H.
actividad antifngica sess (72).
por los TLRs y citoquinas antimicticos
LL-37 y otras
capsulatum,
Y
C.
hongos o
tales como un tumor
cathelicidins puede matar
Las
clulas
fagocticas,
neoformans,
Pero
crecimiento ennecrosis factor (TNF) e
Candiday Cryptococcus por
sus
mecanismos
de
prohibicin
particularmente los neutrfilos, los
IFN-, que conduce a
alterando sus membranas
fungicidas
no
son
directa, pero
la produccin de xido
poscelulares, aunque
claras.
Studlos
ntrico (NO) a travs
SESS varios mecanismos no
no parecen ser eficaces contra
s
con
C.
albicans
han
mecanismos
la desaminacin oxidativa oxidativos que son
de L-arginina. NO,
muy eficaz en matar intra-y
8
Marrn
que a su vez tiene poca
extracelular
actividad antimicrobiana, hongos oa restringir su crecimiento,
tambin reacciona con el
incluyendo
superxido para producir
poroxynitrite, que puede matar
hongos (53). Hay una
gran cantidad de literatura
(algunos de ellos
contradictorios
tory) examinar el papel de
RNI en el control
de diversos hongos
patgenos in vitro, pero los
datos
a partir de ratones
deficientes en iNOS
sugieren que este
va slo puede ser esencial
IY29CH01-Brown
ARI
07 de febrero 2011
hierro, por ejemplo, es esencial para controlar

muchas infecciones por hongos y se logra a travs de
varios mecanismos. Esto incluye el secuestro de
cin por la lactoferrina, una protena de unin a hierro
20:04
que tambin posee actividad antimicrobiana directa

dad y que se encuentra en los grnulos de los neutrfilos
hongos filamentosos, tales como Aspergilo
(73,
74).
Sin embargo, el papel fisiolgico de estos amplificadores
Todava no est claro, ya que la deficiencia del ratn
Cathe-
licidin (mCRAMP) se encontr que no tienen

ningn efecto
sobre la resistencia in vivo a Candida (75).
Hidrolasas.
catinico-
La lisozima es un antimicrobiano
enzima microbiana que se encuentra en los grnulos

y lisosomas de los granulocitos, los monocitos y los
macrfagos, sino tambin en la sangre y-SE algunos
cretions. Aunque tradicionalmente se asocia con
actividad antibacteriana, lisozima tambin tiene actividad
contra hongos y se ha demostrado para matar o en-
prohibir el crecimiento de los

Candida,Cryptococcus,Histoplasma,Aspergilo, Y Paracoccidioides (76). La
efectos de lisozima sobre los hongos estn claras,
pero pueden
implican la hidrlisis enzimtica de N-glicosdico
enlaces dentro de la pared celular de los hongos y / o
lesin
a la membrana celular (77).

Los serprocidins son una familia de serina proburla almacenado dentro de grnulos de los neutrfilos
que
poseen actividad antifngica pero por-que tambin
formar muchas otras funciones celulares incluyendo
el procesamiento de catelicidinas (78). Investigadores han demostrado la importancia de
estas proteasas, incluida la proteinasa-3,-cathep

pecado G y elastasa, para varios patgenos, tales
como Histoplasma,Aspergilo, Y Candida (59, 68,
79). La activacin de estas proteasas por la
estallido respiratorio (descrito anteriormente) ha

sido
propuesto como el principal mecanismo de micromuerte microbiana (80). Sin embargo, azurocidin, unSerpro
homlogo CIDIN que carece de actividad de la proteasa,
es todava
fungicida, lo que sugiere que la Antimicroactividades microbianas de estas proteasas no puede ser
re-
lated nicamente a su actividad enzimtica (81).

Limitacin de nutrientes.
La limitacin de los
nutrientes es un mecanismo eficaz antimictico

que se consigue mediante la contencin de ingerido
hongos dentro del fagosoma y por activa

restriccin de la disponibilidad de nutrientes.
Limitar
y la mayora de las secreciones exocrinas (incluyendo cncer de

mama
leche, mucus intestinal, la saliva y las lgrimas) (82).
Los niveles de hierro tambin puede ser controlado intracelularfagocitosis particularmente por la siguiente-downreg
ulacin de receptores de transferrina, lo que reduce
hierro entrega al fagosoma a travs de la
endosomal de reciclaje de red, y por transporter protenas, como la resistencia naturalmacrfagos asociada protena-1 (Nramp-1),
que elimina los cationes divalentes de hierro y otras
del fagosoma (83).
Otro mecanismo eficaz de los nutrientes
limitacin es el secuestro de zinc por el

dimrica calprotectina molcula (denominada tambin
MRP8/MRP14 o S100A8/S100A9). CalProtectin, cuya actividad antifngica se activa
estrs oxidativo, es un componente importante citoplasmtica
nente de neutrfilos, pero tambin se encuentra en monocitos y clulas epiteliales y, aunque no acvamente secretado, se libera despus de neutrfilos
la muerte inducida por hongos y en los sitios de inflamacincin (84, 85). En efecto, media la calprotectina
la actividad antifngica de los neutrfilos extracelularlular trampas o redes, Antimicro extracelularestructuras microbianas que son generados por una novela
ROS-dependiente va de la muerte. NET consisten
de protenas de ADN, histonas, y el grnulo y
Se ha demostrado para atrapar y matar levadura y-hy
formas de phal C. albicans (86). NET tambin conTain PTX3, un PRR soluble que se almacena en neugrnulos trophil y que es esencial para la
el reconocimiento, la aceptacin, y el asesinato de A. fumigacin
Tus por estas clulas (87). De hecho, la restauracin de
Formacin NET puede restablecer la resistencia a la
Aspergilo infecciones en pacientes con CGD seguimiento
ING terapia gnica (88).
Evasin de hongos
Fagocito muerte mediada
Ya se ha examinado ms arriba son algunos de los mecanismos
por la cual los hongos puede evitar la antimicrobiano acactividades de fagocitos, tales como escape de la
fagosoma, cinta de la pared celular PAMPs o targeting permisivas receptores de los fagocitos para arribatomar. Sin embargo, los hongos tambin emplean varias
estrategias para
hacer frente al estrs oxidativo y nitrosativo, inincluyendo la supresin activa de estas respuestas,
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ARI
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10
tal como ocurre con Candida y Cryptococcus, Alaunque los mecanismos subyacentes no estn claros
(44, 89, 90). Muchos hongos resistir estas tensiones por
productores de enzimas antioxidantes, como la catalase y la superxido dismutasa, y mediante la induccin
respuestas protectoras, tales como dao del ADN re-
sistemas de pares y de las protenas de choque

trmico, que ayudan
la clula fngica enfrentarse al dao oxidativo (91).
Otros mecanismos de resistencia no enzimticas
incluyen, por ejemplo, la ampliacin por cpsula

Cryptococcus y la produccin de captadores
de ROI y RNI, tal como la melanina, manitol, o
trehalosa (14, 92).

Los hongos pueden resistir la Antimicro-no
oxidativa
acciones microbianas de los fagocitos y la adquisicin
de nutrientes de acogida, en particular de hierro, ha sido
un
rea de inters especfica. Algunos patgenos, como

como Aspergilo y Histoplasma, Sntesis y
secretan siderforos para captar el hierro, y al-
aunque los hongos, tales como Candida y

Cryptococcus,
no producen estos quelantes de alta afinidad,
que hacen los transportistas expresos siderforos y
de alta afinidad hierro permeasas (93). Adems,
algunos hongos, incluyendo Candida,Cryptococcus,
Y
Histoplasma, Se puede obtener hierro atacando
anfitrin
protenas de hierro, tales como transferrina, ferritin, o hemoglobina (93). Estos patgenos tambin
cambian su metabolismo para responder a la nutricin
privacin ent en el husped, tal como ocurre con
Candida despus de la ingestin por los fagocitos,
lo que resulta en la regulacin positiva de la fngica
la biosntesis de aminocidos y nitrgeno assimilation maquinaria y un cambio de la gliva colytic para el ciclo del glioxilato y
gluconeognesis (94).
HONGOS, PRRS, Y LOS

INDUCCIN DE SOLUBLE
MEDIADORES
El reconocimiento de los derechos y responsabilidades
parentales por hongos en fago-
citos induce vas de sealizacin intracelular

que dan como resultado la produccin de numerosos
citoquinas, quimiocinas, eicosanoides, y

otros mediadores solubles que inician y
modular las respuestas inflamatorias y ayudar
dar forma al desarrollo de la inmunidad adaptativa.
Estas respuestas son cruciales, y la supresin o
Marrn
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polimorfismos dentro de estos PRRS puede resultar

en la susceptibilidad. De sealizacin intracelulares que dan
la altura de estas respuestas est mediada por TLR y
no TLR derechos y responsabilidades parentales, incluyendo Dectin-1, MR, los
Fc gamma-receptores acoplados (Dectin-2 y Mincle),
DC-SIGN, y los receptores scavenger (CD36
y SCARF1), y estos receptores colaborar
para iniciar la inmunidad antifngica ptima.
TLRs

Los TLRs se identificaron en base a su primera

capacidad de controlar las infecciones fngicas en Drosophila,
y cinco TLRs mamfero (a saber, TLR2,
que heterodimeriza con TLR1 o TLR6,
TLR4 y TLR9) han sido posteriormente
implicada en el reconocimiento de la mayor parte de hongos
patgenos. Reconocimiento de los hongos por estos receptors desencadena la induccin de numerosas cytokines y quimiocinas, y ratones deficientes en
el adaptador MyD88 intracelulares son altamente sussusceptibles a infecciones con C. albicans,Paracoccidioides brasiliensis,A. fumigatus, Y C. neoformans, A pesar de los defectos de IL-1 receptor de seal
ING probablemente tambin contribuyen a estos fenotipo
tipos (33, 95, 96). Lo que es menos evidente, sin
nunca, es el papel de los receptores TLR individuales
en la inmunidad antifngica, como existe contradiccin
toria literatura para casi todos los TLR y hongos
patgeno (96). TLR2-ratones deficientes, por ejemplo, han demostrado ser ms susceptibles a
infeccin con C. albicans como resultado de la reduccin
la produccin de citoquinas proinflamatorias y neureclutamiento trophil (97). Sin embargo, en TLR2
ratones deficientes tambin se han demostrado ser ms
resistentes a la infeccin con este patgeno como un resultado de una disminucin de la IL-10 y el aumento de la produccin
cin de IL-12 e IFN- (33, 98). Las razones
de estas discrepancias an no estn claros pero pueden
estar relacionada, al menos en parte, a la experimental
modelo y la cepa del hongo ensayado (99).
En los seres humanos, varios polimorfismos en el
TLRs se han relacionado con la susceptibilidad a

infeccin por hongos. Un polimorfismo en TLR4
(Asp229Gly) se ha asociado con un aumento
susceptibilidad a cavitaria invasiva y crnica
aspergilosis pulmonar, as como torrente sanguneo
infecciones con Candida (100). Un polimorfismo
20:04
en el promotor
de TLR9 (T1237C) ha sido
asociado con el
desarrollo de
alergia
aspergilosis
broncopulmonar,
y-polimorfismo
phisms en
TLR1
(Arg80Thr) y
en ambos
TLR1
(Asn248Ser) y
TLR6 (Ser249
Pro) han sido
asociada a la
aspergilosis
invasiva en
transpacientes de
plantas (100). A
pesar de todos
estos asones, sin
embargo, ningn
aumento de la
susceptibilidad o
defectos en la
inmunidad
antifngica se
han encontrado
en pacientes con
defectos en
MyD88 u otros
crcos aguas abajo
componentes de
sealizacin,
tales como
IRAK-4 (101).
Dectin-1
La
-glucano
receptor Dectin1 posee una

solo extracelular
lectina tipo Ccomo dominio
(CTLD)
que
reconoce
varias
especies
de
hongos,
incluso
Candid
a,Coccid
ioides,Pn
eumocyst
is,Como
Aspergill
us, Y
esporas
de
Cryptoco
ccus
neoform
ans
(102,
103). En
respuesta
a los
hongos,
Dectinen-1
reduce la
sealizac
in
intracelul
ar a
travs de
su
citoplasm
a
ITAMcomo
motivo
a travs
de una
va que
implica
Quinasa
Syk,
PLC2,
y
CARD9
ya
travs
de la
Raf-1
quinasa
va (102,
104).
Dectin-1
sigNaling
Tambin
se
cre
e
qu
e
me
dia
n
la
act
iva
ci
n
de
la
cal
cin
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da
d
es
cr
tic
o
cal
par
a
el
co
ntr
ol
de
las
inf
ec
cio
nes fngicas en ratones

y los seres humanos
(105). La induccin de
estos trayectoria
maneras como resultado
la produccin de
numerosos CYIL-1 produccin son
tokines y quimiocinas, inducidas en respuesta a
incluyendo GM-CSF, Candida albicans y
CARD9, as como intracelularmente dentro de la

los ratones
endoctica
deficientes en
va, y el reconocimiento de
CARD9, son tambin los hongos por este
susceptibles a las
infecciones fngicas
(113, 114).
Receptor de
Aspergillus fumigatus, Y
esto requiere la sealizacin manosa

TNF, CXCL2, IL-2, IL10, IL-6, IL-23, y

a travs de la DectinEl MR (CD206) fue
IL-1, as como
1/Syk/Card9 vas (95, 108). uno de los primeros
liberacin de cido
Sin embargo, la
araquidnico y
en funmecanismo por el cual estos

la produccin de
PRRS gal ser
prostaglandinas. En hongos en realidad actiidentificado y ha sido
todos los fagocitos, var el inflamasoma NLRP3
un focitoslica es todava
Dectin-1 puede
cus de inters
colaborar con los TLRs claro, aunque s implica la
considerable, aunque
captacin de hongos,
para
muchos de
modular la produccin el estallido respiratorio, y
los estudios
de citoquinas (discutido una salida de potasio.
anteriores son
Dectin-1 juega un papel
serprobable que sea
importante en antifunbajo), sin embargo, la
inexacta
capacidad de Dectin-1 a inmunidad gal, y los ratones
ya que se basaban en
deficientes en este recepenel uso de hongos
cir estas respuestas tor tienen una mayor
manano,
directamente es de susceptibilidad a C.
que tambin es
tipo celular depen- albicans
reconocido por
(En un modelo) y A.
Dent (102). Por
varios otros derechos
fumigatus, Lo que resulta
ejemplo, Dectin-1
y responsabilidades
de insuficiencia de las
directamente puede
parentales
gatillo produccin de respuestas inflamatorias y
(Tabla 1), Como
citoquinas en pases en matar hongos y estos
inhibidor. El MR
desarrollo, pero no en animales tambin muestran
posee
una ligera
macrfagos, sin
ocho CTLDs travs
embargo, este receptor defectos en la resistencia a
del cual se reconoce
Pneumocystis carinii (109 media la de hongos
hongos tales como
111). Adems, los
unin y captacin en
C. neoformans, C.
ambos tipos de clulas individuos homocigotos
albicans, Y
para
(106, 107).
P. cariniiY, a pesar
La produccin de un polimorfismo humano en
de carecer de
Dectin-1 (Y238X),
IL-1
lo que hace mal plegamiento sealizacin clsica
receptor y la prdida de ex- motivos dentro de su
es de espedepresin de la superficie cola citoplsmica, la
lar inters, como la
celular, son susceptibles a RM tiene
generacin de esta
infecciones mucocutneas sido implicados en la
citocina
mediacin de la
requiere la activacin de con C. albicans y
Trichophyton rubrum (112). produccin de
la inflamasoma sicitoquinas
guientes deteccin por Esta susceptibilidad
incluyendo IL-6,
los RRP citoplasmticas. se debe a defectos en la
produccin de citoquinas, TNF, CCL2, GMEn efecto,
CSF, IL-1, IL-12 e
pero
activacin de la
IL-10 (115). Aunque
inflamasoma NLRP3 y no a la absorcin de hongos
y la muerte, lo que explica una forma soluble de
por qu estas personas no la MR es generado
por prosucumbir a sisteinfecciones sistmicas. Los escisin teolytic y
individuos con mutaciones derram en el suero,
la mayora
en
se encuentra
Tarjeta: caspasa
reclutamiento de
dominio
que contiene
protena
ww
w.a
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receptor puede ocurrir slo la captacin siguiente, ha sugerido que ellos tienen defectos en sus
capacidad de controlar C. albicans infecciones, por lo menos
como
se ha descrito anteriormente (40). La deficiencia de en un punto de tiempo temprano despus de la infeccin sistmica,
as como defectuosas las respuestas inflamatorias a
la RM en
Malassezia (8, 120).
ratones no altera significativamente la resistencia
de estos animales a la infeccin con C. albicans o
P. carinii, Aunque hay efectos menores sobre
cargas por hongos y patologa pulmonar, re-
DC-SIGN
Human DC-SIGN (CD209) posee un solo

CTLD extracelular, una regin del tallo que permite
multimerizacin del receptor, y un-cito
Los ratones tienen una mayor susceptibilidad a la
cola plasmtica que contiene los motivos de internalizacin.
infeccin
cin con C. neoformans, y esto est relacionado con DC-SIGN reconoce varias especies de
Candida, Aspergilo
fumigatus conidias,
defectos en el desarrollo de la adaptacin a nuevos
Chrysosporium
tropicum,
Y
posiblemente CRYPrespuestas a este patgeno (118).
respectivamente (116, 117). Sin embargo, el MR
knock-
tococcus neoformans (121-123). Hay varios
Fc-Receptores acoplados (Dectin-2

y Mincle)
Dectin-2 y Mincle ambos poseen una sola
CTLD extracelular y una corta citoplasmtica
dominio que carece de motivos de consenso de
sealizacin,
pero estos receptores asociar con el ITAM-
adaptador que contiene molcula, Fc gamma,

inducir
sealizacin intracelular a travs de la Syk/Card9
va. Dectin-2 puede reconocer varios hongos

patgenos, incluyendo H. capsulatum,P. brasiliensis, No encapsulado C. neoformans, C. albicans,
T. rubrum, Y Microsporum audounii, Aunque
este receptor se cree que recono-preferentemente
nocer las formas de hifas de los ltimos tres patgenos
(11). Reconocimiento por hongos Dectin-2 y sig
Naling a travs de la cadena de Fc gamma puede

inducir la
produccin de numerosas citoquinas, incluyendo
homlogos de murina de este receptor, pero slo

SIGNR1 y SIGNR3 puede reconocer hongos
(124). DC-SIGN puede inducir intracelular
sealizacin a travs de la ruta de la quinasa Raf-1,
pero el receptor no parece ser capaz de
inducir la produccin de citoquinas en los fagocitos directamente. Ms bien, DC-SIGN parece modular
TLR mediada por la produccin de citoquinas (125).
Receptores scavenger
(CD36 y SCARF1)
Los receptores scavenger CD36 y SCARF1
Se han identificado recientemente como parentales para Candida albicans y Cryptococcus neoformans y son capa-
ble de inducir la produccin de citoquinas, aunque

las vas de sealizacin intracelulares que conducen a
estas respuestas son desconocidos (126). CD36, en
en particular, se encontr que se requiere para la proproduccin de IL-1, TNF, IL-12p40, CXCL2,
CCL3, CCL4, CCL5 y, en respuesta a estos
TNF, IL-1Ra, IL-2, IL-10, IL-6, IL-1, IL-12,

y IL-23, y posiblemente cisteinil leucotrienos
(11-13, 119). Dectin-2-animales deficientes eran
demostrado ser susceptibles a la infeccin con
C. albicans, Pero no con C. neoformans, Y al-
aunque las razones subyacentes para esta susceptibilidad no son claras, que puede estar ligada a un defecto
Jue: T helper
induccin de tipo Th17 inmunidad adaptativa (ver

abajo) (13).
Como es el caso con Dectin-2, recono-hongos
12
nicin por Mincle induce la produccin de
citoquinas, incluyendo CXCL2, CXCL1, IL-10,
y TNF (8, 120). A pesar de ser inicialmente dedescrito como un receptor implicado en el
reconocimiento
de C. albicans, Mincle posteriormente se demostr
que
preferentemente reconocer Malassezia especies, en-
incluyendo M. furfur y M. pachydermatis (8, 120).

Anlisis limitado de los ratones knock-out Mincle
Marrn
hongos patgenos, y la
con C. neoformans (126).
prdida de CD36 en los
resultados
aumento de la susceptibilidad Colaboracin entre derechos y
responsabilidades parentales
a la infeccin sistmica

en respuesta a los hongos
Los hongos poseen una amplia gama de PAMP, y

el reconocimiento de organismos intactos implica
interacciones con los derechos y responsabilidades parentales muchos.
Muchos ejemplos demuestran que las interacciones entre los
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Otros hongos se han desarrollado factores de virulencia

que activamente suprimir las respuestas inflamatorias,
como BAD-1 del Blastomyces dermatitidis, que

objetivos CR3 para inhibir la produccin de TNF
Derechos y responsabilidades parentales, en

particular los TLRs y TLRs no,
modular las respuestas a los hongos, a pesar de nuestra incomprensin del mecanismo molecular subyacente-
nismos sigue siendo pobre. Cooperativa de

sealizacin serentre Dectin-1-MyD88 y acoplados a TLRs,
por ejemplo, sinrgicamente induce la produccin
cin de citoquinas tales como IL-10, IL-6, TNF,
y IL-23, mientras que simultneamente la represin de la
produccin de IL-12 (102). La interaccin de los
DC-SIGN con los TLRs induce la produccin
cin de IL-10, sino que tambin estimula o reprime
la induccin de citoquinas, tales como IL-12 y
IL-6, dependiendo de la naturaleza de la carboligando monohidrato (125, 127). Otros ejemplos de co-
operacin entre TLRs y PRRS no TLR

incluyen las interacciones entre TLR2 y
La galectina-3 (Candida), SCARF1 (C. neoformans),
y CD36 (C. neoformans) (9, 126). Aunque nos
sabemos prcticamente nada acerca de las

interacciones
entre derechos y responsabilidades parentales mltiples,
respuestas ptimas a
Candida Se demostr que requieren (al menos)

TLR2,
TLR4, Dectin-1, y el MR (128).
Modulacin de hongos
Las respuestas inflamatorias
Adems de las diversas estrategias tales como
morfognica de conmutacin que estn involucrados en
enmascarando PAMPs de la pared celular y la prevencin
de reco-
nicin por PRR especfico, los hongos han

desarrollado
otros mecanismos para evitar, modular
y / o suprimir la induccin de proteccin en-
las respuestas inflamatorias. P. carinii, Por ejemplo,

puede evitar MR-mediada por el reconocimiento por parte
secretaING una glicoprotena MR-vinculantes y por accescin derramamiento de la MR de los fagocitos (129).
Hongos, tales como
C. albicans,
puede
modular enrespuestas inflamatorias por los receptores de
focalizacin,
incluyendo DC-SIGN, FcR, CR3, y TLR2,

para inducir la produccin de inmunosupresin
Sive citoquinas, tales como IL-10. De hecho, los ratones
de-
ciente en FcR, CR3, y TLR2 (al menos en

algunos modelos) son ms resistentes a la infeccin
con C. albicans (98, 125, 130).
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(21). Otro ejemplo es el polisacrido

glucuronoxylomannan (GXM), un com-principal
componente de la cpsula de C. neoformans, Que
induce la produccin de IL-10 por la orientacin
inhibidores de receptores de Fc en monocitos (14). Enterestingly, GXM (que tambin es derramada por el
hongos) estimula la produccin de la inflamacin
citoquinas rios en los neutrfilos, pero su inhibe
migracin, en parte mediante la induccin de la L-selectina
cobertizoding (14). C. neoformans tambin produce melanina,
un factor de virulencia se ha encontrado en muchos otros hongos,
que se ha asociado con la supresin
de citoquinas proinflamatorias, aunque la ONUmecanismos subyacentes no estn claros (131).
LA INDUCCIN DE
INMUNIDAD ANTIFNGICA
Proteccin contra infecciones fngicas requiere rereclutamiento y activacin de los fagocitos, la cual
est mediada a travs de la induccin y sensIng. de citoquinas inflamatorias y quimiocinas,
y se requiere el desarrollo de tipo Th1
la inmunidad adaptativa. Este requisito es supportado por varias lneas de evidencia, particularmente
para infecciones diseminadas, de humano papacientes y modelos animales. Los ratones deficientes en el
Citoquinas Th1 IL-12 o IFN-, por ejemplo,
son susceptibles a la infeccin con muchos hongos, enincluyendo C. neoformans,A. fumigatus,C. albicans,
H. capsulatum, Y P. brasiliensisY seres humanos
con defectos en estas vas son susceptibles a
infecciones diseminadas con H. capsulatum y
P. brasiliensis (100, 132). Datos (ratn knockperno de salida, el polimorfismo del gen, y / o clnica
es) tambin apoyan el papel de otras enfermedades inflamatorias
citocinas, quimiocinas y receptores de quimiocinasres en la inmunidad protectora antifngico, incluyendo
ING TNF, IL-1, CXCL10, CCR2, CXCR2,
e IL-6 (45, 100, 132-134).
En contraste, la produccin de inmuno-
citocinas supresoras (tales como IL-10) o los

desarrollo de tipo Th2 inmunidad adaptativa
Generalmente se cree que contribuyen a hongos
susceptibilidad al reprimir el antifngico
actividades de los fagocitos. De hecho, los pacientes con
polimorfismos que dan como resultado la regulacin al alza
de IL-4 o IL 10-estn en riesgo aumentado de
13
desarrollar
infecciones
por hongos,
como
Aspergilo
Candida (100).
Sin embargo,
estudios
a partir de los
modelos
murinos han
sugerido que el
papel de estas
citoquinas es
ms compleja.
IL-4,
por ejemplo, se
requiere para la
induccin de
protectores
antifngicos
respuestas
Th1, mientras
IL-10 ayuda a
limitar la
patologa
inflamatoria
y promover la
inmunidad a
largo plazo la
memoria, en
parte a travs de
las acciones de
las clulas T
reguladoras
(135, 136).
Ms
recienteme
nte, los
investigado
res
implicados
Th17 tipo de
inmunidad
adaptativa en
el control
de infecciones
fngicas, en
particular a la
mucosa,
aunque esto
puede ser
relevante slo en
espec
fica
mucos
as y
para
patg
enos
espec
ficos
(es
decir,
forma
s de
candi
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muco
cutne
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pulm
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Asper
gilo
infec
cione
s)
(137,
138).
De
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stas
Th17
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(139).
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respu
estas
Th17
en
realid
ad
pued
e
prom
over
la
susce
ptibilidad
fngica por
conduccin
inapropiadaapropiados
activacin de
neutrfilos y la La interaccin de los C. albicans con
TLR4, para
supresin
de inmunidad ejemplo, promueve respuestas de Th1,
mientras
Th1 (140).
la interaccin con FcR o TLR2
Aunque las
promueve
razones
Respuestas Th2 (130, 141). Ms
para estas
discrepancias no recientemente, se
Los investigadores han demostrado que
son claras,
la interaccin
pueden estar
relacionados de C. albicans con Dectin-1, Dectin-2, y el

con los
MR induce respuestas Th17 (12, 13,
142, 143).
modelos
experimentales Sin embargo, como se discuti
anteriormente, cada PRR indiempleados
(Por ejemplo, individualmente induce un complejo
patrn de citoquinas
candidiasis
(Y otras respuestas celulares), y cmo
oral versus
estas
gstrica).
estn todos integrados en un inmune
La
interaccin coordinada
respuesta es an desconocido. Adems,
de los
hongos con la
PRRS en PAMPs muestra en la superficie y
fagocitos juega hongos
un papel clave las estrategias utilizadas por estos
patgenos para alterar
en la
determinacin la disponibilidad de estas estructuras,
tales como
de la
conmutacin morfognica, pueda tener
citoquinas y
quimioquinas importantes
efectos, apoyada por evidencia
perfiles que
experimental.
forma
e influyen en la En los ratones, por ejemplo, la
interaccin de los
respuesta
C. albicans levadura con pases en
inmune
desarrollo induce tipo Th1
resultante.
respuestas, mientras que las hifas inducir
tipo Th2
PROBLE las respuestas (23).
MAS
FUTUROS CONCLUSIN
Descubrimientos recientes han arrojado
nueva y significativa
luz sobre los mecanismos subyacentes
que provide resistencia a las infecciones
fngicas. Los fagocitos
son los actores centrales en la resistencia
del husped, y
deficiencias en estas clulas o su
antifngicos
mecanismos resultado efector en la
susceptibilidad a
infeccin. Por el contrario,

patgenos fngicos tienen
estrategias desarrolladas para
superarlos anfitrin defensa mecanismos. Una mejor
comprensin de los
los mecanismos utilizados por el
anfitrin y el patgeno
espero que permitir el
desarrollo de nuevos
estrategias para la
vacunacin, inmunoterapia, y
medicamentos antifngicos.
1. Es necesario determinar
las diferencias en el

reconocimiento de la
levadura, las hifas y otros
morfotipos de hongos
(incluyendo la
composicin de la pared
celular y la exposicin
PAMP) y cmo
estas diferencias afectan
el desarrollo de la
inmunidad.
2. Tenemos que entender mejor
el papel de los derechos y
responsabilidades parentales
diferentes en la direccin del
desarrollo
antifngicos de las
respuestas inmunes in
vivo y para utilizar esta
informacin para
desarrollar nuevos
vacuna y estrategias
inmunoteraputicas.
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3. Tenemos que entender cmo funciona el reconocimiento por parte de varios derechos y responsabilidades parentales se integra y cmo
hongos influir en las respuestas.
4. Tenemos que mejorar nuestra comprensin del papel de la respuesta inmune en comensalismo con patgenos oportunistas, como Candida, Y los cambios que ocurren en ambos
husped y el patgeno que cambiar este hacia patognesis.

5. Tenemos que entender mejor los factores inmunolgicos que gobiernan la resistencia y
susceptibilidad a diferentes sitios anatmicos.

6. Necesitamos ampliar nuestro enfoque para incluir las micosis poco estudiadas, en particular los

endmica en los pases en desarrollo.
DECLARACIN DE DIVULGACIN
El autor no tiene conocimiento de las afiliaciones, membresas, la financiacin o participaciones financieras que pudieran
ser percibido como que afecte la objetividad de esta revisin.
AGRADECIMIENTOS
Doy las gracias a Stu Levitz, Kerrigan Ann, y Willment Janet para comentarios crticos sobre el manuscrito
y el Wellcome Trust para la ayuda financiera. Pido disculpas a mis colegas de muchos cuyo valor
contribuciones no he podido citar debido a limitaciones de espacio.
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Revisin anual de la
Inmunologa
Contenido
Volumen 29, 2011
Inmunidad Innata antifngico: El papel fundamental de los fagocitos

Gordon D. Brown
ppppppppppppppppppppp ppppppppppppppppppppp ppppppppppppppppppppp ppppppppppppppp 1
Clulas estromales inmune Interacciones celulares

Ramn Roozendaal y Reina E. Mebius
ppppppppppppppppppppp ppppppppppppppppppppp pppppppp p23
Roles de los basfilos no redundantes en la inmunidad

Hajime Karasuyama, Kaori Mukai, Kazushige Obata, Yusuke Tsujimura,
y Takeshi Wada
ppppppppppppppppppppp ppppppppppppppppppppp ppppppppppppppppppppp ppppppppp p45
Reglamento, as como las funciones de la IL-10 familia de las citoquinas

en Inflamacin y Enfermedades
Wenjun Ouyang, Rutz Sascha, Natasha K. Crellin, Patricia A. Valdez,
y Sara G. Hymowitz
ppppppppppppppppppppp ppppppppppppppppppppp ppppppppppppppppppppp ppp p71
Prevencin y tratamiento de cnceres relacionados con el virus del papiloma

A travs de la inmunizacin
Ian H. Frazer, Graham R. Leggatt y Stephen R. Mattarollo
ppppppppppppppppppppp 111 ppp
HMGB1 es una diana teraputica para la inflamacin estril e infeccin

Ulf Andersson y Kevin J. Tracey
ppppppppppppppppppppp ppppppppppppppppppppp pppppppppppppp 139
Las clulas dendrticas plasmacitoides: Avances Recientes y preguntas abiertas

Boris Reizis, Bunin Anna, Hiyaa S. Ghosh, Kanako L. Lewis, y Sisirak Vanja
p p p p p 163
El reconocimiento de cido nucleico por el sistema inmune innato

Barbalat romano, Sarah E. Ewald, Mara L. Mouchess, y Gregory M. Barton
p p p p p p 185
Trata de antgeno de clulas B en los ganglios linfticos

Santiago F. Gonzlez, E. Sren Degn, Lisa A. Pitcher, Matthew Woodruff,
Baltasar A. Heesters, y Michael C. Carroll
ppppppppppppppppppppp pppppppppppppppppppp 215
La inmunidad natural innata y adaptativa al cncer

Matthew D. Vesely, Michael H. Kershaw, Robert D. Schreiber,
y Mark J. Smyth
ppppppppppppppppppppp ppppppppppppppppppppp ppppppppppppppppppppp ppppppp 235
Las respuestas de inmunoglobulina en la interfaz de la mucosa

Andrea Cerutti, Chen Kang, y Chorny Alejo
ppppppppppppppppppppp ppppppppppppppppppppp p 273
HLA / KIR Restriccin de VIH: Surviving the Fittest

Arman A. Bashirova, Rasmi Thomas, Carrington y Mara
ppppppppppppppppppppp pppppp 295
IY29-frontmatter
ARI
04 de febrero 2011
21:56
Mecanismos que promuevan y reprimir translocaciones cromosmicas

en linfocitos
Monica Gostissa, Frederick W. Alt, y Roberto Chiarle
ppppppppppppppppppppp ppppppppppp 319
Patognesis y de control del sistema de Gammaherpesviruses: Lecciones de

el Ratn
Erik Barton, Mandal Pratyusha y Speck Samuel H.
ppppppppppppppppppppp PPPPPPPPPPPP 351
Defectos genticos en la neutropenia congnita grave: Perspectivas emergentes en

Vida y muerte de los granulocitos neutrfilos humanos
Christoph Klein
ppppppppppppppppppppp ppppppppppppppppppppp ppppppppppppppppppppp pppppppppppppp 399
Mecanismos inflamatorios en la obesidad

Margaret F. Gregor y G Okhan S. Hotamisligil
ppppppppppppppppppppp ppppppppppppppppppp
415
TLRs humanos y la IL-1RS en la defensa del husped: Revelaciones Naturales

de Gentica Evolutiva, epidemiolgica y clnica
Jean-Laurent Casanova, Laurent Abel, y Llus Quintana-Murci
p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p 447
Integracin de los conocimientos genticos e inmunolgicos en un modelo de Celacos

Patognesis de Enfermedades
Val'erie Abadie, Ludvig M. Sollid, Luis B. Barreiro, y Bana Jabri
p p p p p p p p p p p p p p p p p p p 493
Biologa de Sistemas en Inmunologa: una perspectiva Modelado Computacional

Ronald N. Germain, Martin Meier-Schellersheim, Aleksandra Nita-Lazar,
Iain Fraser y DC
ppppppppppppppppppppp ppppppppppppppppppppp ppppppppppppppppppppp pppppp 527
Respuesta inmune al virus del Dengue y Perspectivas de una vacuna

Brian R. Murphy y Stephen S. Whitehead
ppppppppppppppppppppp ppppppppppppppppppppp 587 ppp
Foliculares T auxiliares CD4 clulas (TFH)

Shane Crotty
ppppppppppppppppppppp ppppppppppppppppppppp ppppppppppppppppppppp ppppppppppppppppp 621
Receptores de la familia SLAM y adaptadores de SAP en la inmunidad

Jennifer L. Caones, Stuart G. Tangye y Pamela L. Schwartzberg
p p p p p p p p p p p p p p p p p 665
Los NLRs inflamasoma en la inmunidad, la inflamacin,

y enfermedades asociadas
Beckley K. Davis, Haitao Wen, y Jenny P.-Y. Ting
ppppppppppppppppppppp pppppppppppppp
707
ndices
ndice Acumulado de Autores y colaboradores, Volmenes 19-29 ppppppppppppppppppppp pppppp
ndice acumulado de ttulos de los captulos, Volmenes 19-29 ppppppppppppppppppppp pppppppppppppp
737
744
Fe de erratas
Un registro en lnea de las correcciones de Annual Review of Immunology artculos pueden ser encontrados en la
http://immunol.annualreviews.org/errata.shtml
vi
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Inmunidad Anmicotica - En.es

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IY29CH01-Brown

Inmunidad Innata antifngico:

Annu. Rev. Immunol. 2011.29:1-21. Descargado de www.annualreviews.org

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Annu. Rev. Immunol. 2011. 29:1-21

Copyright c 2011 por Annual Reviews.

Las enfermedades fngicas se han convertido en una importante causa de morbilidad y

las personas con el sistema inmune intacto. Sin

un milln de infecciones nuevas

(1, 2). Por otra parte, a pesar de la disponibilidad

las altas tasas de mortalidad. Las infecciones con

tumores malignos (3).

patgenos, tal vez por necesidad mdica

es la demostracin de que las clulas fagocticas

funciones resultar en la susceptibilidad.

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la proteccin contra la mayora de los patgenos tambin requiere

Tabla 1 por hongosPAMP fngica seleccionada (s) /

RECONOCIMIENTO DE LOS HONGOS

El reconocimiento innato de hongos por los fagocitos

Candida albicans (5). Adems, la pared celular

es una estructura dinmica capaz de cambiar sigtivamente, en particular durante la morfolgica

-glucano, manano, BAD-1BD, HSP60Hc, GXMCn

phospholipomanna Mannan, GXMCn

PRR: patrnel reconocimiento

un PAMPs Fungal especficos se indican en superndice como sigue: Pc, P. carinii;

Ca, C. albicans; Af, A. fumigatus;

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secretada PRRS (que

y los derechos y responsabilidades parentales

Evasin hongos de Reconocimiento

solubles (Tabla 1). No citoplasmtica

Los hongos patgenos emplean varias estrategias para

receptores intracelulares de hongos han sido todava

descrito, aunque pueden activar la

inflamasoma (vase ms adelante). Aunque

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lun mecanismo consiste en la la pared exterior -glucano capa

la activacin del complemento o la focalizacin de

revisin reciente). Dectin-1, por ejemplo,

fagocitosis a travs de un immunorecitoplasma

(25) o los fungipods recientemente descritos que

cerevisiae) Y por Candida parapsilosis, Pero no por

otro Candida especies (26). La captacin puede ser

como en las superficies mucosas o en los tejidos

diferentes tipos de clulas (vase la referencia 29

motivo y (como tradicional ITAMcoupled

receptores en su propio derecho,

Maduracin del fagosoma

en gran medida con los componentes de la endosomal

fagocitosis y la maduracin del fagosoma son

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Inmunidad Innata antifngico

racin, aunque los mecanismos

los receptores implicados en el reconocimiento de

ENCE fagocitosis fngica y que este puede ser

V secretora fosfolipasa A2, y por opsnica

respuesta a los hongos (39).

superficie en fagosomas tempranos, pero por

ha sido contratado para fagosomas maduracin

la inhibicin de la maduracin phagosomal,

incluyendo la inhibicin de fagosomalisosoma

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