METABOLISMO DEL GLUCOGENO

La gluclisis tena como papel fundamental la produccin de energa. En

msculo es fundamental. A nivel del hgado la glucosa se requera para realizar
diferentes procesos: sntesis de glicgeno, sntesis de ribosa 5 fosfatos,
formacin de NADPH, obtencin de acetil CoA para la sntesis de cidos grasos,
sintetizar colesterol, etc.
Hoy vamos a mirar como logramos mantener la homeostasis de la glucosa.
Como se puede hacer que los niveles de glucemia siempre estn en mi
organismo dentro de un rango, a nivel contante, ms o menos a 60 y 100 mg
dl, a pesar de UD tener en estados de ayuno lbil, a pesar de UD tener una
comida rica en carbohidratos, e independiente de que tipo de actividad tenga
UD
SISTESIS DE GLUCOGENO: GLUCOGENESIS
Cuando se hace ingesta de carbohidratos, tenemos un pico mximo en los
niveles de la glucemia, alcanza sus picos, niveles mximos alrededor de la
primera hora o antes, pero supuestamente en un paciente en condiciones
saludables, esa glicemia no debe ser mayor a 200 mg -dl, debe estar en un
rango bajo, luego de ese primer pico, se hace un descenso de los niveles de
glucemia, hasta llegar a los rangos de referencia, entre 60 y 100,
supuestamente debemos alcanzar estos valores en la 2 hora, es lo que se
espera, cuando hay alteraciones en estos comportamientos, empezamos a
tener pacientes con alteraciones de la glucemia en ayuna, pacientes
diabticos, con intolerancia a la glucosa, hipoglicemicos.
Junto con ese pico de glucosa plasmtica, de esa glucemia, encontramos
tambin la secrecin de la insulina que se hace en dos fases:
1. Un primera fase que ocurre muy tempranamente, que encontramos un
pico alto de los niveles de insulinemia, que es reflejo bsicamente de la
insulina que UD sintetiz durante la noche, si hablamos de un estado
pospandrial, y que ante una descarga de glucosa, recordemos que las
clulas beta pancreticas responden liberando la insulina.
2. Luego ese primer pico desciende y se encuentra un segundo pico un
poco menos alto, de aquella insulina que estamos sintetizando de novo,
y liberando inmediatamente.
Estos dos picos se reflejan en los niveles de glucemia, el primer pico de insulina
largo, hace que glucemia que encontrbamos con valor mximo antes de la
primera hora, comience a hacer un descenso rpido, y el segundo pico de
insulina hace que la glucemia todava tienda a descender hasta que alcanza los
niveles mnimos de 60 hasta cuando se frena la produccin y liberacin de
insulina que esta solo cuando hay exceso de glucosa.
Sin embargo el problema esta en el exceso de glucosa, el hgado absorbe la
glucosa, recordemos que el trasportador de la glucosa es GLUT2 que depende
de la concentracin de la glucosa plasmtica, la glucosa entra fcil al hgado,

es fosforilada por al hexocinasa, y una enzima que en hgado es hexocinato o

glucocinato, no responde a la regulacin de la glucosa 6 fosfato, tiene un KM
un poco mas alto, sea que la glucosa que entra debe estar en
concentraciones muy altas para que sea fosforilada y llevada a glucosa 6
fosfato. Y esa glucosa 6 fosfato, hasta ahora le hemos dado el destino de la
gluclisis, pero cuando yo tengo exceso de glucosa el nico destino no va a ser
la gluclisis, entonces abrimos otro camino para hacer reserva de glucosa, un
deposito. Bsicamente esa reserva la hacemos en dos tejidos que tienen mayor
facilidad de reserva: que son el hgado y msculo. En peso tiene ms glicgeno
el hgado que el msculo.
Entonces aunque esta descarga de glucosa, hacemos liberacin de insulina y
esta estimula el deposito de glicgeno, los niveles de glucemia disminuyen y
volvemos a estar en condiciones normoglicemicas, cuando nosotros estamos
en estado de ayuno entonces ocurre lo contrario, las clulas alfa del pncreas
responden ante esa hipoglicemia liberando glucagon, la relacin
insulina/glucagon se altera, se estimula la va contraria que es la
glucogenolisis, y se empieza a liberar y degradar glicgeno, para producir
glucosa que pasa a circulacin a nivel heptico, el hgado es el que me va a
aportar glucosa a los niveles plasmticos.
Entonces miremos como vamos a tomar esta glucosa y la vamos a llevar hasta
glicgeno, las reacciones que se dan son bsicamente 4 reacciones, son muy
sencillas pero de nuevo lo importante es la regulacin, como se regula esta
molcula.
Entonces tenemos esta primera molcula que es fruto de la fosforilacin de la
glucosa: glucosa 6 fosfato por una hexocinasa, la glucosa 6 fosfato se puede ir
hacia la gluclisis, o hacia la glucognesis (sintetizar glicgeno):

Glucosa 1 fosfato

La primera enzima que va a actuar va ser la fosfoglucomutasa, esta enzima me

convierte la glucosa 6 fosfato en glucosa 1 fosfato, pero antes pasa por un
intermediario que es la glucosa 1,6bifosfato es una reaccin completamente
reversible.
Activacin de la glucosa 1 fosfato
Esta glucosa 1 fosfato vamos a tener que activarla para poderla depositar en
forma de glicgeno, activarla es asociarla a un nucletido, el uridil di fosfato
(UDP), entonces hacemos la asociacin de la glucosa 1 fosfato al UDP para
formar una UDPglucosa, esta reaccin, la miramos, este dinucleotido (la base
nitrogenada: el uracilo, una ribosa, 3 fosfatos) seria un UTP, aqu esta la
glucosa fosforilada, entonces este fosfato va a asociarse sobre el primer fosfato
del uridil (alfa) , se asocia el azcar a la base nitrogenada y al primer fosfato de
la base nitrogenada, formando el glucosa UDP, quedando la glucosa unida a
una base nitrogenada con dos fosfatos.
Esta secunda reaccin es reversible completamente, pero para garantizar que
la direccin de la reaccin sea la dada se hace hidrlisis de los pirofosfatos
sobrantes, entonces cuando se hace esa hidrlisis para tener dos fosfatos
inorgnicos, reaccin bastante exergnicas, entonces as la reaccin siempre
va a ser en este sentido.
El pirofosfato lo que hace fundamental mente es direccionar la reaccin, ella no
aporta energa neta a la reaccin solo su direccin.
Sntesis de glicgeno

El sustrato para hacer sntesis de glicgeno va a ser la UDP GLUCOSA,

entonces a partir de esta molcula se hace depsito de glicgeno.
Entonces la primera reaccin es catalizada por la glicgeno sintasa, en ella, se
toma la UDP GLUCOSA, y se asocia a una cadena de carbohidratos por el

extremo no reductor (carbono 4 en glucosa) se pega la glucosa y se libera el

nucleotido, la energa para esta reaccin la aporta la hidrlisis de ese enlace.
Siempre vamos a hacer extensin por el extremo no reductor.
La glicgeno sintasa es una enzima que necesita Cebador para poder trabajar,
una molcula sobre la cual pueda ella actuar, en este caso es la glucogenina,
que es una protena glucosilada, tiene residuos de glucosa dentro de su
cadena, y esos residuos de glucosa presentan un extremo no reductor libre,
una cadenita de generalmente 4 glucosa pegadas a la glucogenina, entonces
sobre esa glucogenina es que acta la glicgeno sintasa, a pegar residuos de
glucosa a travs del extremo 4, estableciendo enlaces (alfa 1-4), todos los
enlaces de las cadenas lineales (del glicgeno)son (alfa 1-4).
RAMIFICACIONES
La siguiente reaccin es cuando ya le tengo una cadena larga y se a pegado
bastantes glucosas al extremo 4 de la cadena, extremo no reductor, aparece la
segunda enzima, una enzima ramificante, que coge por lo menos 7 residuos de
glucosa, rompe el enlace alfa 1-4 de los siete residuos y los va a trastear a un
carbono de una glucosa hacia delante para establecer un nuevo enlace alfa 16, as empiezan a parecer las ramificaciones. El glicgeno sintasa no puede
pegar ramificaciones adyacentes, tiene que dejar por lo menos 4 residuos de
glucosa entre una ramificacin y la otra, y si Uds. encuentran el glicgeno
presenta ms o menos cada 8 a 10 residuos de glucosa, sus ramificaciones.
Las ventajas que tiene la ramificacin de glicgeno son 3:
1. Incrementa la solubilidad: el glicgeno es un depsito intracelular, en
forma de grnulos, cada vez que se deposita 1 gr. de glicgeno se
requieren 2 gr. de agua, entonces eso hace que la clula necesite mucho
lquido para obtener este depsito.
2. Limita la cantidad de glicgeno que podemos depositar, precisamente
por los requerimientos de agua para su hidrlisis es mayor, entonces la
clula puede colapsar, se va a lisar.
3. Se va a obtener muchos extremos no reductores libres, entonces cada
vez que se hace ramificacin queda un carbono 4 libre, en todas las
ramificaciones. Esos carbonos no reductores son el objeto o sitio sobre el
cual trabaja las enzimas de degradacin de glicgeno, entonces cuando
UD requiere degradar glicgeno, tiene muchos sitios de donde agarrarse
la enzima y empezar a liberar la glucosa. Sino no tuviera muchas
ramificaciones, la degradacin seria muy lenta, y el aporte de glucosa a
circulacin seria muy lento. Como tenemos muchos extremos no
reductores libres, tenemos mayor probabilidad, mayor velocidad de
liberacin de glucosa.
La enzima ramificante rompe un enlace alfa 1-4 y formando un nuevo enlace
alfa 1-6.
Fjense que nunca hay ramificaciones al tercer, dejamos un espacio entre la
una y la otra.

La enzima clave de la sntesis de glicgeno es la glicgeno sintasa, quien

lleva la batuta en este proceso. Esta enzima responde a dos estmulos, dos
mecanismos regulatorios:
1. Mecanismo de modificacin covalente: la presencia de fosforilarla o
desfosforilarla.
2. Mecanismo alostrico: que permite la regulacin de la velocidad de
formacin de glicgeno. Este mecanismo alostrico lo activa la presencia
de glucosa 6 fosfato, lo va a activar, va a aumentar la velocidad. Pero a
medida que se hace depsito de glicgeno, y la cantidad de glicgeno
celular aumenta, la actividad de la glicgeno sintasa comienza a ser
cada vez ms lenta, de tal forma que vamos a tener un lmite para hacer
el depsito de glicgeno. Cuando llegamos a una cantidad critica, la
glicgeno sintasa esta completamente inactiva.
Esta enzima es totalmente inducible, entonces algunos deportistas cuando
quieren aumentar el deposito de glicgeno, lo que hace es degradar
completamente la reserva completa de glicgeno a nivel muscular, hacen
ayuno de carbohidratos, hacen actividad fsica, esto hace que los depsitos de
glicgeno se reduzcan al mximo, luego hacen un consumo masivo de
carbohidratos, estas ingestas masivas inducen la expresin de glicgeno
sintasa, y los depsitos de glicgeno van a aumentar. Lo cierto es que a
medida que el depsito de glicgeno aumenta, en la medida que la masa
muscular aumenta, recordemos que el tamao de la reserva de glicgeno,
tiene una desventaja sobre la osmolaridad celular, es una partcula
osmticamente activa.
Estas reservas de glicgeno a nivel muscular, y a nivel heptico nos deben
soportar hasta por 48 horas, la normoglicemia, dependiendo de la actividad
fsica del paciente, ya que no es lo mismo perder los depsitos de glicgeno en
completo reposo que en estado de actividad fsica.
DEGRADACION DEL GLUCOGENO
Nuevamente tenemos dos enzimas:
1. glicgeno fosforilasa: lo que hace fundamentalmente es coger
extremos no reductores, romper enlaces alfa 1-4 utilizando una molcula
de fosfato inorgnico que hay en la clula de manera libre, y liberamos
molculas de glucosa 1 fosfato, mantenemos los extremos no reductores
libres, para que la nuevo glicgeno fosforilasa siga rompiendo y
liberando molculas de glucosa 1 fosfato. Esta enzima es dependiente
de Fosfato de priridoxal, esta coenzima tiene como mecanismo de
accin, la formacin de la base intermedia de shiff, y que funciona en
reacciones de transaminacion, todas las enzimas que intervengan en el
catabolismo proteico necesita fosfato de piridoxal (PLP). Y el PLP solo se
utiliza en enzimas que tengan que ver con el metabolismo de las
protenas, excepto en la glicgeno fosforilasa, que no tiene que ver con
metabolismo de protenas.

Liberamos glucosa 1 fosfato, hay una limitante para la glicgeno

fosforilasa y es que no puede romper enlaces alfa 1-6 ni tampoco
enlaces alfa 1-4 que estn cerca de una ramificacin alfa 1-6, hasta ah
ella acta y pierde actividad.

2. Entonces aparece otra enzima, enzima desramificante, esta enzima

aparece con dos actividades (en algunos libros se habla de dos enzimas
en una sola cadenas polipeptdicas).
Las dos actividades son:
Actividad glucosidasa
Actividad transferasa.
La actividad transferasa, se encarga de coger los residuos de la ramificacin,
rompe el enlace alfa 1-4 y los trasfiere a un nuevo enlace alfa 1-4 lineal, as
queda una sola glucosa con un enlace alfa 1-6 solamente. Mientras que sobre
la cadena lineal que queda se sigue rompiendo por la accin de una glicgeno
fosforilasa, rompiendo enlaces alfa 1-4 y liberando glucosa 1 fosfato.
Y la alfa 1-6 glucosidasa, rompe ese enlace alfa 1-6 y libera una glucosa libre.

Al final se obtiene liberacin de glucosa 1 fosfato, o se libera una molcula de

glucosa libre, esa molcula tiene dos destinos: si es en msculo la hexocinasa
se encarga de convertirla en glucosa 6 fosfato y entra a la gluclisis. Si
estamos en hgado la glucosa libre pasa a circulacin para mejorar los niveles
de glucemia plasmtica.
La mayora de la glucosa que se libera en forma de glucosa 1-fosfato
secuestrada y esto tiene dos ventajas:
Desde que se libera la glucosa 1 fosfato, se libera secuestrada, para el hgado
es un problema, por que el hgado requiere liberarla, pero ella tiene una
enzima que se llama glucosa 6 fosfatasa, que convierte la glucosa 6 fosfato
en glucosa libre y para afuera.
Para el msculo es una ventaja por que se libera de la accin de la
hexocinasa, y rinde ms desde el punto de vista energtico. Por que cuando
se pasa de glucosa a glucosa 6 fosfato se consume un ATP y en este caso por
accin de una fosfoglucomutasa pasa de glucosa 1 fosfato a glucosa 6
fosfato, entonces se salta el paso por la hexocinasa ahorrndose un ATP.
La glucosa 1 fosfato en msculo y en hgado, y por la fosfoglucomutasa la
convierte en glucosa 6 fosfato que se va utilizar para el entramado metablico
nuevamente.
Cuando se llega a glucosa 6 fosfato desde glicgeno, la hormona que
predomina es el glucagon, entonces como predomina, se disminuye los niveles
de fructosa 2-6 bifosfato, la gluclisis se inhibe, entonces esta glucosa 6 fosfato
no se utiliza para obtener energa a nivel heptico, no se va a gastar en
obtener energa, sino en aumentar los niveles de glucosa en sangre. Ya en el
msculo, el glicgeno se puede degradar no solo por accin del glucagon sino
tambin por la adrenalina, y esta no es inhibidora de la FFK2, entonces cuando
se somete al paciente a estrs, a la actividad fsica, entonces se aumenta la

adrenalina, se libera glucosa desde el glicgeno pero la gluclisis esta activa,

se utiliza la glucosa como fuente de energa.
El hgado tiene una enzima, que no tiene el msculo, la glucosa 6 fosfatasa,
entonces lo que hace es quitarle ese fosfato a esa glucosa y convertirla en
glucosa libre que puede ser exportada a circulacin. Este fosfato inorgnico se
reutiliza para la accin de la glicgeno fosforilaza, para liberar glucosa 1 fosfato
en sntesis de glicgeno.
REGULACION DEL METABOLISMO DEL GLUCOGENO:
2 sitios donde hacemos sntesis de glucgeno importantes fisiolgicamente:
hgado (en peso mas glucgeno) y msculo (mas cantidad de glucgeno). Pero
tambin se puede hacer en otros rganos: rin, intestino, encfalo.
La regulacin est a cargo de 2 enzimas
La glucgeno sintasa por el lado de la va de sntesis de glucgeno, llamada
glucognesis o glucogenogenesis

La degradacin del glucgeno o glucogenolisis va a estar a cargo de la

glucgeno fosforilasa

En el metabolismo del glucgeno hay dos enzimas claves:

GLUCOGENO SINTASA: tiene dos mecanismos regulatorios uno de

regulacin covalente y otro de regulacin alostrica la cual, recordemos,
la da bsicamente la glucosa 6 fosfato a nivel heptico cuando los
niveles de glucosa 6 fosfato se aumentan, la enzima se inhibe, reduce su
actividad. Vamos a dejar lo de la regulacin covalente para poderlo
asociar a la glucgeno fosforilasa porque van de la mano.
GLUCOGENO FOSFORILASA: es una enzima que tiene mecanismo de
regulacin covalente, es decir, fosforilarla o desfosforilarla y de
regulacin alostrica.

Como estamos hablando de dos tejidos que tienen depsitos de glucgeno, las
enzimas pueden estar en dos estadios:
Una forma A que es muy activa
Una forma B que es menos activa.
El paso de la forma B a la forma A depende de modificacin covalente.
Entonces, la glicgeno fosforilasa fosforilada es activa y la glicgeno sintasa
fosforilada es inactiva, y viceversa, la glicgeno fosforilasa no fosforilada es
inactiva y la glicgeno sintasa no fosforilada es activa.
REGULACION POR MECANISMO ALOSTERICO
Adems la GLICOGENO FOSFORILASA tiene regulacin alostrica. En el
msculo como la principal funcin del glicgeno es brindar energa. Cuando yo
tengo altas concentraciones de ATP la glicgeno fosforilasa pasa de la forma R
(relajada) que es la ms activa, a la forma T (tensa) que es menos activa.
Entonces el ATP inactiva la glicgeno fosforilasa o por lo menos le reduce la

actividad. Otra vez, vmonos con el glicgeno fosforilasa: En msculo, la

finalidad del glucgeno es producir energa, entonces cuando se tiene exceso
de energa el ATP va a hacer regulacin alostrica negativa sobre la glicgeno
fosforilasa, la va a inactivar;
esto lo logra como se logra
en
todas
las
enzimas
alostricas, disminuyendo la
afinidad de la enzima por el
sustrato. Cuando los niveles
de energa en una clula
muscular se disminuyen el
AMP aumenta, y ese AMP
activa
la
glicgeno
fosforilasa y se ha visto que
quien es ms sensible a la
accin del AMP es la forma B
de la glicgeno fosforilasa.
Entonces el AMP permite
que la forma B, que es
menos activa, pase del
estado tenso al estado
relajado. Entonces miren
que la glicgeno fosforilasa
tiene dos formas de estar
activada: la puedo activar
alostericamente y la puedo
llevar del estado tenso al estado B relajad que sera una forma activa de la
enzima y la puedo llevar a la forma A relajada que sera la forma ms activa de
la enzima. LA MAYOR ACTIVIDAD LA TENDR CUANDO ESTE FOSFORILADA Y
HAYA AMP.
En el hgado como la finalidad de la degradacin de glucgeno es mantener
los niveles de glucemia, el regulador alostrico va a ser la glucosa, la cual pasa
la forma A relajada a la forma A tensa, reduce la actividad de la glicgeno
fosforilasa.
Aqu da un consejo para tener claridad sobre la regulacin anterior: miren,
ubquense en la finalidad de los tejidos, y ubquense en la finalidad del
glicgeno y les queda ms fcil mirar la regulacin. Hgado tiene como
finalidad depositar glucgeno para brindar glucosa luego el regulador
alostrico va a ser la glucosa; niveles altos de glucosa van a disminuir la
actividad de la enzima por mecanismo alostrico. En msculo la finalidad del
glucgeno es obtener ATP, entonces cuando hay buenos niveles de ATP la
glucgeno fosforilasa va a pasarse a la forma menos activa, del estado R al
estado T, se vuelve menos activa; cuando hay mas AMP me esta indicando que
hay menor cantidad de energa, que la condicin energtica de la clula es
desfavorable, bajo esas circunstancias la glicgeno fosforilasa se va a
aumentar la actividad por mecanismo alostrico,
EL AMP ES UN MODULADOR POSITIVO DE LA GLICGENO FOSFORILASA
MUSCULAR

EL ATP ES UN MODULADOR NEGATIVO DE LA GLUCGENO FOSFORILASA

MUSCULAR.
LA GLUCOSA ES UN MODULADOR NEGATIVO DE LA GLUCGENO FOSFORILASA
HEPTICA.

Respuesta a la pregunta de un estudiante: una cosa es el AMP y otra cosa es el

cAMP. El AMP tiene un solo fosfato en el carbono 5, el cAMP tiene un fosfato en
el carbono 5 pero tiene enlace con el carbono 3. El cAMP es un segundo
mensajero, el AMP es un indicador de nivele energtico.
REGULACION POR MODIFICACION COVALENTE
Viene el otro mecanismo regulatorio que tiene que ver con MODIFICACION
COVALENTE y ese mecanismo regulatorio si depende de la accin de las
hormonas. Vamos a mirar bsicamente la accin de tres hormonas sobre el
metabolismo del glucgeno: insulina, adrenalina y glucagon.

Y vamos a arrancar por LAS QUE ESTIMULAN:

Adrenalina y glucagon tienen el mismo tipo de receptor, es un receptor en
serpentina acoplado a protena G. entonces, tenemos la hormona, se asocia
la hormona al receptor, se activa la protena G, miren que la protena G tiene
3 subunidades alfa, beta y gamma, la unin al receptor hace que la
subunidad alfa y beta se desprendan, la subunidad alfa cambia un GTP por
un GDP, esta forma de la protena G es una forma activa pero la subunidad
alfa de la protena G tambin tiene actividad GTPasa (va a coger ese GTP y lo
va a convertir nuevamente en GDP) entonces ah hay un mecanismo de
regulacin, la actividad GTPasa hace que la funcionalidad de esta subunidad
alfa sea limitada, va a reducir el tiempo de actividad de esa subunidad alfa.
Entonces miremos nuevamente GTP pegado a la subunidad alfa, esta
subunidad alfa activa cuando tiene GTP activa la enzima ADENILATO
CICLASA, la cual me convierte el ATP en AMPc. Aqu aparece el segundo
mecanismo regulatorio: el AMPc es degradado por la FOSFODIESTERASA
entonces de forma el 5-adenosil monofosfato. Este cAMP es segundo
mensajero y activa la proteinquinasa A y la proteinquinasa A va a fosforilar
y de ah para adelante lo que hacemos es fosforilacion. Entonces miren que
la adrenalina como el glucagon a travs de la protena G son capaces de
activar la proteinquinasa A.

Activada la proteinquinasa A entonces empezamos de ah para abajo la

cascada: se activo la proteinquinasa A, esta activacin de la proteinquinasa A
me va a activar una QUINASA DE LA FOSFORILASA, y esta me va a activar la
glicgeno fosforilasa y esta a su vez me degrada glicgeno. Entonces si ven
que la fosforilacion activa la glicgeno fosforilasa. Ahora, la proteinquinasa A
tambin me fosforila la glicgeno sintasa y entonces me la vuelve inactiva.
No voy a tener activacin del mecanismo degradatorio del glucgeno que se
llama GLUCOGENOLISIS al mismo tiempo que esta activa la glucognesis. La
una debe tener mayor actividad que la otra. Sobre el msculo acta mas la
adrenalina y a nivel del hgado acta mas el glucagon para activar esta ruta
aunque tambin puede actuar la adrenalina pero utiliza un segundo
mensajero diferente; As pues, se une al receptor, el receptor activa la
protena G la cual ya no va a activar la adenilatociclasa sino que va a activar
la FOSFOLIPASA C, la cual a su vez coge un fosfolipido que se llama
FOSFATIDILINOSITOL BIFOSFATO que es un constituyente de la membrana
celular y lo rompe liberndome TRIFOSFATO DE INOSITOL y una molcula de
DIACILGLICEROL. El trifosfato de inositol va a aumentar los niveles de calcio
liberando el que est en los depsitos intracelulares y el diacilglicerol junto
con el calcio activa la calmodulina, entonces cuando yo tengo niveles de
calcio altos dentro de la clula a travs de la calmodulina se puede activar la
glucgeno fosforilasa porque esto activa una PROTEINQUINASA C
dependiente de calcio y empieza la cascada igual que la hace la
proteinquinasa A. de esa forma trabaja la adrenalina en el hgado aunque
quien prima en actividad a nivel heptico es el glucagon, la adrenalina prima
en actividad a nivel del musculo. La diferencia esta en el segundo mensajero
mientras que en el musculo la adrenalina utiliza como segundo mensajero el
cAMP, en el hgado la adrenalina usa como segundo mensajero el calcio.

Glucagn

Ahora vamos con LAS QUE INHIBEN: la insulina a diferencia de la adrenalina y

el glucagon lo que tiende es a quitar fosfatos luego ella coge y activa una
FOSFOPROTEINFOSFATASA la cual le quita fosfatos a las protenas (a la
glicgeno sintasa y a la glicgeno fosforilasa) entonces, cuando yo le quito el
fosfato a la glicgeno sintasa me voy del estado inactivo al estado activo
pero si se lo quito a la glicgeno fosforilasa va a pasar del estado activo al
estado inactivo. La quinasa de la fosforilasa tambin puede ser objeto de la
accin de la fosfoproteinfosfatasa por ser una protena y queda inactiva. De
esa manera LA INSULINA AUMENTA LA ACTIVIDAD DE LA GLICGENO
SINTASA Y DISMINUYE LA DE LA GLICGENO FOSFORILASA.
La QUINASA DE LA FOSFORILASA es una protena que tiene 4 subunidades
(alfa, beta, gamma y delta), la subunidad delta se puede modificar porque yo

le pegue un fosfato, entonces cuando yo tengo la subunidad delta

fosforilada, la actividad de la enzima aumenta, la subunidad beta es
susceptible de activacin por el calcio entonces si yo le doy calcio la
subunidad beta se activa y la actividad de la fosforilasa de quinasa tambin
aumenta, si estn los dos estmulos la actividad es mucho mayor entonces,
en el msculo cuando utd va a hacer la contraccin muscular a travs de la
adrenalina utd fosforila la quinasa de la fosforilasa pues lo que va a hacer es
aumentar la actividad de esa enzima y acurdense que en la contraccin
muscular uno de los fenmenos que va a suceder es un aumento en la
concentracin de calcio intracelular entonces el calcio se pega tambin a esa
enzima y multiplica la actividad de esa forma logramos tener mucha energa
en un corto tiempo cuando estamos ante un estimulo de estrs por ejemplo o
en ayuno para el msculo.
Respuesta a la pregunta de una estudiante: empezando la insulina tiene un
receptor tipo tirosinquinasa entonces acurdense lo que veamos en la
primera clase que se activaba era un sustrato de respuesta a la insulina y
que este era capaz de fosforilar una serie de protenas, una de las cuales es
la fosfoproteinfosfatasa y cuando esta se activa ella empieza a quitar
fosfatos a las enzimas glicgeno sintasa, glicgeno fosforilasa y quinasa de
fosforilasa. Este mecanismo es el mismo en msculo y en hgado.
La adrenalina y el glucagon van a fosforilar ambas luego inactivan la
glicgeno sintasa y activan la glicgeno fosforilasa y la insulina tiende a
desfosforilar ambas luego activo la glicgeno sintasa e inactivo la glicgeno
fosforilasa.
ENFERMEDADES POR DEFECTOS EN EL METABOLISMO DE GLICOGENO
Pegado a ese metabolismo del glucgeno hay una serie de enfermedades de
tipo congnito que son defectos en el metabolismo del glucgeno que se
llaman glucognesis, la intencin es que miren que las alteraciones de la
glicemia es decir, de los pacientes hipoglicemicos sobre todo e
hiperglicemicos no siempre se deben a un defecto en la accin de la insulina
o un defecto en la accin del glucagon. Son varias y se clasifican respecto a
la enzima que est inactiva.
Entonces por ejemplo, la enfermedad de Von gierke hay deficiencia o
alteracin de la glucosa 6 fosfatasa; acurdense que esta enzima lo que hace
es liberar glucosa, convierte la glucosa 6 fosfato en glucosa libre y esta es la
que supuestamente me debe aportar niveles de glicemia luego en este
paciente vamos a tener un problema para mantener niveles de glucosa en
ayuno luego es un paciente que tiende a ser hipoglicemico. Enfermedad de
Pompe es un defecto en la alfa 1,4 glucosidasa, que es la que rompe los
enlaces alfa 1,4; todos los rganos se afectan porque no hay capacidad para
donar glucosa a circulacin, el msculo no tiene como obtener glucosa.
Enfermedad de Cori por deficiencia de una enzima desramificante, se afectan
todos los tejidos. Enfermedad de Anderson que el problema es en la enzima
ramificante entonces lo vemos como cadenas largas. Enfermedad de Mc
ardle, deficiencia en la glucgeno fosforilasa a nivel muscular entonces se

afecta el msculo esqueltico. Enfermedad de Hers que es la glucgeno

fosforilasa a nivel heptico entonces se afecta el higado o el msculo si es la
fosfofructoquinasa. A esos pacientes se les ve con hepatomegalia, hacen
convulsiones, tienen retraso mental, hipoglucemias severas muchos de ellos
hacen cataratas por el aumento en los niveles de la glucosa.

GLUCONEOGENESIS
Como tenemos tejidos que son glucosa dependiente (encfalo, eritrocito), tenemos
que garantizarles un aporte de glucemia mnimo y resulta que nuestro consumo de
CH no es constante por lo tanto tenemos cortos periodos de ayuno y en estos
periodos yo debo garantizar niveles de normo glicemia, un mecanismo para
garantizarlos es el depsito de glucgeno y la liberacin de glucosa. Pero a veces
esos estado de ayuno se prolongan, y entonces los depsitos de glucgeno
comienzan a hacerse deficientes.
Nuestra respuesta a eso es lo siguiente:
La primera respuesta es degradar glucgeno, el pncreas no libera tanta insulina y
empieza a liberar mucho ms glucagon (se liberan ambos para modular la
actividad del glucagon, pero prima el glucagon), al liberarlo se altera la relacin
insulina y glucagon se altera y esto hace que yo activa ciertas rutas metablicas.
Entonces como esta primando el glucagon se activa la glucgeno fosforilasa y
empieza a degradar glucgeno es decir a liberar glucosa. Cuando los depsitos
de glucgeno hepticos ya han disminuido empiezo yo a arrancar la otra ruta que
se llama gluconeogenesis, el objetivo de esta es coger y sintetizar glucosa a partir
de molculas diferentes a los CH. Pero a la par que activo estas dos rutas voy y
prendo el metabolismo de los lpidos como mi objetivo es mantener los niveles de
normo glicemia y tengo un montn de tejidos pidindome energa pues aquellos
tejidos que pueden usar acidos grasos (AG) les voy a regalar AG y empiezo a
activar la LIPOLISIS. Los AG aumenta en circulacin y entonces el musculo
empieza a utilizar AG y no glucosa entonces los niveles de glicemia empiezan a
aumentar por el ahorro que estoy haciendo. La otra hormona que pesa ah es el
CORTISOL el cual activa la lipolisis pero tambin activa la protelisis, entonces,
empieza a liberar aminocidos (AA) para poder hace gluconeogenesis pero libera
AG tambin para que haya ahorro energtico.
En esta gluconeogenesis vamos a arrancar nosotros con metabolitos que no son
CH y los vamos a convertir en CH (lactato que tenemos cantidades grandes de
lactato circulando porque el eritrocito no hace ms sino liberar lactato, el otro que
usamos es el piruvato el cual lo obtenemos de la degradacin de los AA cuando
los metemos al ciclo de krebs y el otro metabolito es el glicerol 3 fosfato que se
mete como gliceraldehido 3 fosfato a la gluconeogenesis; este glicerol 3 fosfato lo
obtenemos de la degradacin de los triacilgliceroles al quitarle los tres AG al

glicerol
ultimo
AA

y
sustrato

fosforilarlo y el
para esto son los

Cuando hacemos liberacin de AA, tenemos de tres clases:

GLUCOGNICOS:
Son aquellos que me pueden aportar glucosa, terminan en productos
intermedios del ciclo de krebs:
o Algunos terminan en piruvato: alanina cistena, glicina, serina,
triptofano;
o algunos terminan en succinil CoA: isoleucina, metionina, treonina,
valina;
o otros terminan en alfa-cetoglutarato: arginina, glutamato, glutamina,
histidina, prolina;
o otros en fumarato: fenilalanina, tirosina;
o otros en oxalacetato: asparagina, aspartato.

 CETOGENICOS:
Que terminan en acetil CoA que son bsicamente la leucina y la lisina y como
terminan en acetil CoA no existe una enzima en mi organismo que sea capaz de
coger la acetil CoA y volverla piruvato por una razn acurdense que los
carbonos que traiga la acetil CoA nosotros terminamos liberndolos como CO 2
no hacen parte de ningn metabolito en el ciclo de krebs. Entonces, no hay una
enzima que coja el acetil CoA y me la devuelva a piruvato. Si nosotros
hubisemos tenido esa enzima tenamos un problema resuelto, el ayuno, porque
as entre mas AG tuviramos mas posibilidades tendramos de mantener
normoglicemia. Cuando utd esta en ayuno libera grandes cantidades de AG, y la
oxidacin de AG me produce acetil CoA, si yo tuviese la enzima capaz de
convertir acetil CoA piruvato, toda esa acetil CoA que yo obtengo de la oxidacin
de AG podra desviarla y convertirla en glucosa y entonces no necesitara
degradar AA, pero no la tenemos entonces el paso de la acetil CoA a piruvato
esta claudicado.
MIXTOS:
Son aquello que pueden terminar como glucognicos o como cetogenicos.

MANTENIMIENTO DE NORMOGLICEMIA
CICLO DE CORI
El lactato es uno de los principales sustratos, y lo obtenemos de la gluclisis
anaerobia a nivel del eritrocito y el msculo; el lactato lo transportamos por
circulacin hasta el hgado, en el hgado el lactato se transforma en piruvato y
el piruvato se convierte en glucosa por el mecanismo de la gluconeogenesis y
esa glucosa puede ser exportada a circulacin y mantenemos niveles de
normoglicemia. Eso es lo que se conoce como el CICLO DE CORI,
reutilizacin del lactato nuevamente para convertirlo en glucosa.

CICLO DE LA ALANINA/GLUCOSA
Y esta el otro ciclo que es el de la alanina, glucosa-alanina. Entonces ese ciclo
consiste en que cuando nosotros hacemos degradacin proteica nosotros
liberamos muchos AA. La primera reaccin que deben sufrir esos AA es la
transaminacion del grupo amino (quitarle el grupo amino). Cuando a estos AA
yo les quito el grupo amino, se convierte en cetoacidos y esos cetoacidos son
los que se meten al ciclo de krebs.

Entonces lo que tenemos aqu es precisamente eso: al aminocido se le hace

la transaminacion (le quitamos el grupo amino), y lo convertimos en un
cetoacido, en este caso alfa-cetoglutarato que se puede meter al ciclo de krebs
pero miren que al mismo tiempo esta glucosa que yo estoy utilizando aqu en la
gluclisis la voy a convertir en alanina, estoy reutilizando el piruvato, lo
convierto en alanina, y esa alanina se va hasta el hgado, en el hgado vuelve a
ser piruvato y el piruvato nuevamente glucosa. Estoy recogiendo cetoacidos
como el piruvato para volverlo a reutilizar como glucosa. Podra ser otro
mecanismo de la gluconeogenesis.
En los msculos y ciertos otros tejidos que degradan aminocidos para
combustible, los grupos amino se recogen en forma de glutamato por
transaminacin. El Glutamato se puede convertir en alfa-cetoglutarato por
accin de la alanina aminotransferasa, formando simultneamente alanina, por
transferencia de sus grupos aminos al piruvato. As constituida la alanina pasa
a la sangre y viaja hasta el hgado. En el citosol de los hepatocitos, la alanina
aminotransferasa, transfiere el grupo amino de la alanina a un alfacetoglutarato, formando glutamato y piruvato.
Los AA entran al ciclo de krebs a diferentes sitios y terminan en oxalacetato; la
condicin que debo tener ahora es sacar ese oxalacetato y reutilizarlo,
entonces para poder utilizar ese oxalacetato tengo esta enzima la
FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA. Esta enzima me permite coger
el oxalacetato y convertirlo en fosfoenolpiruvato entonces de esa forma puedo
yo entrar a utilizar los aminocidos.
Entonces que es la gluconeogenesis? Es coger la glucolisis y ponerla en
reversa. De piruvato pasar a fosfoenol piruvato, de fosfoenol piruvato a 2
fosfoglicerato, luego a 3 fosfoglicerato luego a 1,3 bifosfiglicerato luego a
gliceraldehido 3 fosfato, fructosa 1,6 bifosfato, fructosa 6 fosfato y terminar
nuevamente en glucosa 6 fosfato para poderla exportar.
En esto vamos a tener 3 barreras, por ser reacciones irreversibles:

HEXOQUINASA
FOSFOFRUCTOQUINASA
PIRUVATO QUINASA

PIRUVATO CINASA
Cataliza el paso de fosfoenol piruvato a piruvato y esa reaccin es irreversible.
Entonces mi organismo tiene que buscar la forma de devolverse en esa primera
reaccin; para eso tenemos dos enzimas. Las cuales me permiten coger el
piruvato y convertirlo en fosfoenol piruvato.

Piruvato carboxilasa
La primera es la PIRUVATO CARBOXILASA la cual coge el piruvato y lo convierte
en oxalacetato, esa enzima es activada por la acetil CoA los cuales los tenemos
altos cuando estamos haciendo degradacin de AG, que la estamos haciendo
cuando tenemos un ayuno prolongado. Entonces el ayuno me esta estimulando de
manera alosterica la piruvato carboxilasa.
La piruvato carboxilasa actua en presencia de biotina (coenzima de
enzimas carboxilasas) y le agrega al piruvato un bicarbonato en presencia
de ATP.

Fosfoenolpiruvato carboxilasa
Entonces tengo ese oxalacetato que
luego sufre una modificacin en
presencia de GTP, pierde el CO2, pierde
un
carbono
que
proviene
del
bicarbonato
y
se
convierte
en
fosfoenolpiruvato y empezamos a
devolvernos en la gluconeogenesis aqu
actua
la
FOSFOENOLPIRUVATO
CARBOXIQUINASA; ya pasamos la
primera barrera.
DOS ENZIMAS ME AYUDARON LA
PIRUVATO CARBOXILASA Y LA
FOSFOENOLPIRUVATO
CARBOXIQUINASA.

Entonces de aqu en adelante esas reacciones de fosfoenolpiruvato hasta fructosa

1,6 bifosfato son completamente reversibles. Entonces lo que hago es devolverme
en esa ruta hasta llegar al fosfoenol piruvato.
Sin embargo hay que mirar que la formacin de fosfoenolpiruvato se puede dar de
dos formas segn la concentracin de piruvato o lactato que haya en el hgado, y
segn los requerimientos de NADH que requiera la clula durante la
gluconeogenesis.

FOSFOFRUCTOCINASA 1
Aqu esta el segundo escollo: la FOSFOFRUCTOQUINASA.
La FOSFOFRUCTOQUINASA: cataliza el paso de fructosa 6 fosfato a fructosa 1,6
bifosfato. La reaccin era irreversible.
Fructosa 1,6 bifosfatasa
Pero aparece una segunda enzima la FRUCTOSA 1,6 BIFOSFATASA la cual
convierte la fructosa 1,6 bifosfato en fructosa 6 fosfato, en una reaccin bastante
exergnicas de hidratacin y donde se pierde un fosfato inorgnico.
Y de ah para abajo cogemos la fructosa 6 fosfato y la vamos a convertir en
glucosa 6 fosfato; esto lo pueden hacer dos enzimas: la FOSFOGLUCOMUTASA
O LA HEXOSA MUTASA.
HEXOCINASA
Glucosa 6 fosfatasa
Y aparecen esta enzima que ya la conocamos en el hgado que es la GLUCOSA
6 FOSFATASA que convierte la glucosa 6 fosfato en glucosa libre, es una reaccin

exergnicas, de hidratacin y donde se pierde de nuevo un fosfato inorgnico. Y

miren que ya cogimos sustratos provenientes de diferentes rutas (piruvato, AA,
lactato) y los convertimos en glucosa, la cual en el hgado se va a exportar.
TEJIDOS GLUCONEOGENICOS
Y que tejidos hacen gluconeogenesis? Fundamentalmente el hgado. la ruta es
activada por el glucagon el cual a su vez es el inhibidor de la glucolisis y la
glucogenesis y entonces no podemos hacer las dos rutas al tiempo. Por eso esa
glucosa que viene de la gluconeogenesis no la vamos a depositar en forma de
glucgeno, tiene que se para exportacin. Hay otro tejido que puede hacer
gluconeogenesis pero en condiciones muy tardias: el rion hace algo de
gluconeogenesis pero no tiene mucha importancia desde el punto de vista
fisiolgico; Pero si se sabe que es capaz de hacer gluconeogenesis.
BALANCE ENERGETICO DE LA GLUCONEOGENESIS
Vamos a sacarle la cuenta energtica a la gluconeogenesis: esta gastando 2 ATP
los cuales vienen de la oxidacin de AG que la estoy haciendo en condiciones de
ayuno y vamos a tener aqu una conexin grande entre el metabolismo de los AG
y el metabolismo de la gluconeogenesis. Recuerden que en este proceso estoy
gastando 4 ATP porque la primera parte la tengo que hacer dos veces para
obtener la fructosa 1,6 bifosfato.