Universidad Nacional

FEDERICO VILLARREAL

FACULTAD DE MEDICINA
Escuela Acadmico Profesional de
Medicina Humana

TRABAJO MONOGRFICO

ENFERMEDADES
NEURODEGENERATIVAS.PLEGAMIENTO
ERRNEO DE PROTENAS. ALZHEIMER Y
PARKINSON

Curso: Bioqumica
Profesor: Dr. Miguel Zaldvar
Alumnas: * Wendy Viera Agero
*Denisse Villachica Alata

Lima Per 2016

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

Dedico este trabajo a mi

madre por su esfuerzo y
apoyo constante en mis
estudios, por darme aliento
en los momentos difciles; y
tambin al docente del
curso por su asesora en
este trabajo.

Dedico el presente trabajo

a Dios, por darme una
nueva oportunidad cada
da; a mis padres que a
pesar de las dificultades me
han brindado su apoyo en
todo momento y al docente
encargado de la asignatura,
por alentarnos en el gran
campo de la investigacin.

BIOQUMICA

Pgina 2

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

ndice

Contenido
1. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER.................................................................5
1.1. Antecedentes :....................................................................................... 5
1.2. Rasgos clnicos:..................................................................................... 6
1.3. Fisiopatologa :...................................................................................... 6
1.4. Alteraciones bioqumicas.....................................................................7
1.5. Factores de riesgo.................................................................................8
1.6. Avances teraputicos :.........................................................................8
2. ENFERMEDAD DE PARKINSON.................................................................9
2.1. Antecedentes :...................................................................................... 9
2.2. MANIFESTACIONES CLINICAS:...........................................................10
2.3. Fisiopatologa...................................................................................... 12
2.4. Alteraciones bioqumicas y apoptosis.............................................13
2.5. Aspectos genticos.............................................................................15

BIOQUMICA

Pgina 3

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

1.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

1.1. Antecedentes :
La investigacin de esta enfermedad comenz con una cuidadosa investigacin
por parte del Alois Alzheimer durante el ao 1901 en la Institucin para Enfermos
mentales y Epilpticos de Frankfurt (Alemania), donde Augusta Deter de 47 aos
de edad, una paciente recin internada presentaba un
cuadro clnico
caracterizado por un delirio, prdida de memoria seguida de alucinaciones,
desorientacin, alteraciones conductuales, paranoia, y un gran dificultad del
habla.
El caso de Augusta Deter es considerado el primer caso y la primera paciente
diagnosticada con la enfermedad de Alzheimer en el cual se recogi
simultneamente el curso clnico (que la llev a su muerte a los 55 aos de edad)
pero la interpretacin clnica no estaba clara ya que pareca que se trataba con
una forma especialmente grave de demencia senil por lo que se realiz estudio
histolgico de su cerebro post mortem , lo cual no era ajeno a l ya que posea
una slida formacin en histologa y microscopia conocimientos fundamentales
para el estudio de anomalas anatmicas de cerebros enfermos en el cual
encontr que una gran cantidad de neuronas haban muerto, lo que formaba
placas seniles, y otras pareca que se encontraban entre una maraa de hilos.
Alzheimer publico el caso de Auguste en 1911 adems de otro paciente Johan F
que difera de la anterior en la ausencia de cambios de las neurofibrillas pero si
exhiba las tpicas placas amiloideas (pero con los conocimientos actuales se la
hubiera diagnosticada una variante menos frecuente de la enfermedad).
A inicios de 1930 se comienza a sealar la posible influencia de la herencia en
la enfermedad de Alzheimer .En ese ao en una reunin de psiquiatra en
Baviera se menciona la presencia del padecimiento en familias; en 1932 Schottky
describi la enfermedad en un padre y su hija y en 1933 Gillespie present un
informe sobre la aparicin familiar de la enfermedad de Alzheimer en la Royal
Society of Medicine de Londres.
Las primeras investigaciones realizadas en enfermos de Alzheimer aportaron
poca informacin, debido a que solo en situaciones muy avanzadas se apreciaba
la reduccin de volumen cerebral. Actualmente ha cambiado, primeramente por la
mejor resolucin de los equipos de Tomografa computarizada, por el prolongado
seguimiento de pacientes diagnosticados con la enfermedad y su posterior
confirmacin por estudios anatomopatolgicos y adems por la aparicin de una
tcnica moderna mucho ms certera, la imagen por resonancia magntica. A todo
esto hay que agregarle el gran avance en la terapia gnica que se est
consolidando cada vez ms.

BIOQUMICA

Pgina 4

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

1.2. Rasgos clnicos:

La enfermedad de Alzheimer, adems de otras formas de demencia senil,
constituye hoy en da un grave problema mdico.
Sus rasgos clnicos son los siguientes:
1) Una afectacin de la memoria de tipo amnsico
2) Un deterioro del lenguaje
3) Un dficit viso espacial
La enfermedad de Alzheimer desemboca en una diversidad de sntomas
neuropsiquitricos y problemas de comportamiento durante las ltimas fases de
su evolucin volvindose frecuente las alteraciones motoras y sensitivas, los
trastornos de la marcha y las convulsiones. , la necesidad de cuidados
permanentes y al final la muerte

1.3. Fisiopatologa :
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza fisiopatolgicamente como una
atrofia notable de la corteza cerebral. Los hallazgos neuropatolgicos en
referencia a las placas que son depsitos de un fragmento de protena llamado
amiloide acumulada en los espacios ubicados entre las clulas nerviosas
(extraneuronales) y a los enredos que son haces neurofibrilares de otra protena
llamada tau que se acumula dentro (intraneuronales) de las clulas siguen siendo
hasta la actualidad de gran importancia para hacer el diagnstico de esta
enfermedad siendo hoy la causa ms frecuente de demencia en el adulto.

Las cifras de amiloide (la cual es producida por divisin proteoltica de una
protena de mayor tamao conocida como protena precursora amiloide),
aumentan, y adems pasa por una transformacin conformacional desde un
estado rico en hlice soluble hacia un estado abundante en hoja y propenso a
la auto agregacin formndose las conocidas placas.

BIOQUMICA

Pgina 5

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

La presencia de agregados de protena tau es comn y puede presentarse

durante la juventud, pero alteraciones en la expresin de tau, alteran el
citoesqueleto de la neurona y favorecen la presencia de maraas neurofibrilares
encontradas en los cerebros de los enfermos con enfermedad de Alzheimer
teniendo en cuenta que la formacin de una protena tau patgena puede ser
mayor por la presencia de mutaciones que favorezcan su hiperfosforilacin.

El cambio ms temprano en la enfermedad es la disminucin del metabolismo y el

flujo sanguneo en la corteza parietal superior, con extensin a la corteza temporal
y, por ltimo, a la frontal. Se observa ausencia relativa de afeccin de los giros
precentral y poscentral, los ganglios basales, el tlamo, el tallo enceflico y el
cerebelo.

1.4. Alteraciones bioqumicas

Los pptidos de amiloide son productos de la protena precursora de amiloide
(APP) una protena producida normalmente en nuestro organismo, la cual se
coloca en disposicin transmembrana, enviando
proyecciones al lquido
extracelular (ECF), desde todas las clulas nerviosas. La APP se hidroliza en tres
sitios diferentes por tres secretasas, , y .
Cuando la protena precursora de amiloide es hidrolizada por la secretasa , se
generan productos pptidos atxicos. Sin embargo, cuando es hidrolizada por las
secretasas y se producen pptidos con 40 a 42 aminocidos; su longitud real
vara por cambios en el sitio donde la secretasa corta la cadena protenica. Los
pptidos mencionados son txicos y el ms nocivo es el A1-42.
Los polipptidos forman agregados extracelulares que se adhieren a receptores
de cido -amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propinico y conductos de calcio, y
as incrementa la penetracin de este ltimo ion. Los polipptidos tambin
desencadenan una respuesta inflamatoria, y se producen haces neurofibtilares
intracelulares. La neurona afectada termina por morir.

BIOQUMICA

Pgina 6

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

1.5. Factores de riesgo

Existen factores que contribuyen a que aparezca la enfermedad como:
- Edad
- Mutaciones en la presenilina 1 (cromosoma 14)
- Mutaciones en la presenilina 2 (cromosoma 1)
- Mutaciones en el gen de la protena precursora de amiloide (cromosoma 21)
- Alelos de apoE (cromosoma 19)
- Trisoma 21
Recientemente se ha dicho que una mutacin en el gen de macroglobulina 2
interviene en la enfermedad de comienzo tardo

1.6. Avances teraputicos :

La investigacin se ha orientado a identificar estrategias para evitar que aparezca
la enfermedad, retrasar su inicio, lentificar su evolucin o disminuir los sntomas
de la enfermedad como:
-El uso de inhibidores de acetilcolinesterasa (como rivastigmina, donepezil o
galantamina) en etapas iniciales del trastorno incrementan la disponibilidad de la
acetilcolina en la sinapsis.
-La memantina (un antagonista del receptor de NMDA) evita la excitotoxicidad
cerebral inducida por glutamato y se utiliza para tratar las formas moderadas o
graves de la enfermedad. Se ha demostrado que enlentece el empeoramiento de
los sntomas en algunos enfermos.
-Los antidepresivos (como paroxetina, imipramina) son eficaces para tratar la
depresin en enfermos con Alzheimer.
-Los frmacos tambin disminuyen el empeoramiento de los sntomas hasta por
12 meses en casi 50% de los casos estudiados.
-Se encuentran en desarrollo frmacos utilizados para antagonizar la produccin
de protena amiloide . Un ejemplo es el R-fl urbiprofeno.
-Tambin se encuentran en marcha trabajos para obtener vacunas que permitan
al sistema inmunitario del cuerpo generar anticuerpos que ataquen dichas
protenas.

BIOQUMICA

Pgina 7

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

ACTUALIDAD
Enero-2014:

Se realiza el ensayo clnico de fase I con la

vacuna ABvac40 contra la enfermedad de Alzheimer la cual no ha
presentado hasta el momento ningn efecto adverso en los pacientes
en los que se administr la vacuna. El mecanismo de accin consiste
en inmunizar a la masa neuronal del pptido -amiloide (40 y 42). El
Protena precursora miloidea se libera al espacio extracelular a travs
de una secretasa (). ste APP no es amiloidognico.
El APP puede tomar una ruta alternativa siendo procesado por otro
tipo de secretasas ( y ) produciendo A que puede permanecer en
estado soluble pasando al lquido cefalorraquideo (LCR) o agregarse
formando fibras amiloides insolubles.La vacuna ABvac40 no es la
nica candidata a tratar la enfermedad de alzhimer por la va de la
inmunizacin, aunque el objetivo no est centrado solo en la
inmunizacin contra la protena beta amiloide, sino tambin contra
otra protena vinculada al alzhimer, la protena Tau.

BIOQUMICA

Pgina 8

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

ENERO-2016: La organizacin britnica Alzheimer

Society esta investigando una vacuna que acta sobre los ovillos
neurofibrilares de Tau para evitar su acumulacin y para su posterior
eliminacin.

SEPTIEMBRE 2016:

En el nuevo estudio, publicado en Cell

Reports, el equipo de Carlos Dotti, investigador del Centro de Biologa
Molecular Severo Ochoa, en Madrid, ha demostrado el papel
fundamental de esta molcula para mantener la memoria en buen
estado.

OCTUBRE -2016 : En el Imperial College de Londres

se est
investigando al gen PGC1-alpha. Estudios anteriores en el mismo
laboratorio haban demostrado que este gen previene la formacin de
la protena beta amiloideLos cientficos inyectaron un virus con el gen
en dos regiones del cerebro de ratones modificados genticamente
para tener alzhimer como parte de terapia gnica que est
revolucionando .
Las aproximaciones teraputicas que se estn realizando se centran
en el diseo de frmacos neuroprotectores, entendiendo por tales
todas aquellas sustancias que disminuyen en definitiva la liberacin de
los aminoacidos excitatorios controlando de esa manera sus efectos
intracelulares. As se pueden considerar como tales el desarrollo de
antagonistas del receptor NMDA, antagonistas del receptor
AMPA,bloqueadores de canales de calcio, inhibidores de la sintasa del
oxido ntrico, captadores de radicales libres, antagonistas de los
canales de sodio,inhibidores de la liberacin de glutamato o
activadores de canales de potasio.

BIOQUMICA

Pgina 9

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

AVANCES EN DIAGNTICO
Hay un gran inters por la bsqueda de biomarcadores de deteccin
precoz, los cuales se reunen en dos grupos: bioqumicos y de
neuroimagen. Los primeros se basan en la determinacin de pptido
amiloide y de proteina tau en el LCR tras una puncin lumbar mientras
que los anlisis por neuroimagen representan un mtodo no invasivo
que se puede realizar a travs de resonancia magntica para medir
diversos parmetros en el cerebro, o con tcnicas de PET, en las que
se inyecta un trazador para observar los depsitos anormales de
pptido amiloide en el mismo.

BIOLOGA MOLECULAR
La biologa molecular acompaada de la patognesis de la
enfermedad se centra en la presencia del pptido -amiloide (A4) en
las placas seniles acumuladas en grupos de neuronas atrofiadas.
engendrado a partir de la protena precursora -amiloide (APP)
-protena transmembranar que se expresa en casi todas las clulas de
mamferos.El A depende de la ruptura enzimtica de la protena
precursora de amiloide (APP).Tres enzimas son responsables de este
proceso de ruptura. APP puede fragmentarse por accin de la secretasa, seguida de la accin de la -secretasa. De manera que se
genera fragmentos solubles de APP. Sin embargo, cuando sobre APP
acta en primer lugar las -secretasa seguido de la accin de secretasa se libera los fragmentos de A (1-40)y A (1-42),ponindose
en marcha la ruta amiloidognica.
Los ovillos neurofibrilares constituyen la principal lesin intraneuronal
y se encuentran fundamentalmente en los cuerpos neuronales y
dendritas apicales, aunque en menor proporcin se detectan lesiones
neurofibrilares tambin formadas por PHFs en dendritas distales como
los filamentos de la neuropila y en neuritas distrficas que rodean los
ncleos centrales de algunas placas del amiloide. Dichas estructuras
anmalas de la neurona se forman principalmente a partir de tau ,una
BIOQUMICA

Pgina 10

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
protena asociada a los filamentos que forman el citoesqueleto
neuronal.
En condiciones normales de la neurona, la protena tau juega un papel
fundamental en la modulacin de la formacin de los microtbulos,
polmeros claves de la arquitectura neuronal y que son adems
esenciales para mantener la dinmica del citoplasma, procesos de
transporte en el interior de la neurona y en la formacin del huso
mittico en clulas en divisin. Debido a una alteracin de las seales
regulatorias, tau deja de cumplir su papel en el mantenimiento de la
estabilidad del citoesqueleto y se transforma en una protena con una
capacidad aberrante de asociarse consigo misma para formar
polmeros intracelulares. Dichos polmeros de tau son los que se
organizan en las estructuras helicoidales altamente resistentes de los
PHFs.
Por otro lado, durante el proceso de degeneracin neurofibrilar que
caracteriza esta enfermedad se produce una perdida notable de
la inervacin colinrgica de la corteza cerebral, sobre todo en el
hipocampo y en el neocortex. Se ha encontrado una disminucin
importante en los niveles de ciertos neurotrasmisores. Concretamente
se ha notado una reduccin considerable de los niveles de acetilcolina
y disminucin de la colinacetiltransferasa, lo que se ha relacionado
con perdida de neuronas colinrgicas en regiones del cerebro que
estn implicados en los procesos de memoria y aprendizaje. Adems
se ha observado dficits en otros sistemas como el noradrenrgico,
dopaminrgico y serotoninrgico.
Hiptesis colinrgica
De todas las hiptesis que intentan describir la patognesis de la EA
la que ms se ha estudiado y probado ha sido probablemente la
llamada "hiptesis colinrgica ".Con datos que van desde
experimentos a nivel molecular hasta ensayos clnicos basados en
terapias colinrgicas. De hecho los nicos tratamientos
farmacolgicos que actualmente se administran para la mejora
cognitiva de los pacientes son frmacos colinrgicos.
La correlacin encontrada entre el dficit colinrgico (entre otros
disminucin del neurotransmisor acetilcolina) y la perdida de las
BIOQUMICA

Pgina 11

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
capacidades cognitivas de los enfermos es lo que ha motivado la
intensa investigacin en este punto, siendo una de las aproximaciones
teraputicas ms explotada y desarrollada en los ltimos aos.Como
resultado de la misma ha sido la puesta en el mercado los nicos
frmacos comercializados hasta el momento para el tratamiento
paliativo de esta enfermedad.
Basndose en la estructura y los mecanismos bioqumicos de la
sinapsis se estn desarrollado las siguientes estrategias teraputicas:
precursores de acetilcolina, agonistas nicotnicos, liberadores de
neurotransmisores, agonistas muscarnicos M1 o antagonistas
muscarnicos M2 y inhibidores de acetilcolinesterasa. Concretamente
los frmacos actualmente comercializados actan por este ltimo
mecanismo. Tal es el caso de tacrina (Cognex),donepezilo (Aricept)o
rivastigmina (Exelon).
Hiptesis excitotxica
Esto como resultado del aumento desmesurado de las cantidad de
calcio intraneuronal que induce a la activacin de gran variedad de
compuestos neurotxicos que aberran y disminuyen la viabilidad
neuronal,conduciendo a la muerte neuronal finalmente.
Dao oxidativo y procesos neuro-inflamatorios
El dao producido por el aumento de las especies radicales es algo
asociado a los procesos de envejecimiento y en la EA el dao
oxidativo juega un papel importante ya que los radicales libres atacan
a las neuronas produciendo la oxidacin de lpidos, protenas y ADN,
lo que se traduce en la muerte neuronal. En condiciones normales las
especies radicales son controladas por una eficiente cascada de
mecanismos de anti oxidacin, que incluye tanto la intervencin de
diferentes enzimas antioxidantes como de agentes antioxidantes noenzimticos. Otro punto importantes que durante los procesos
neurodegenerativos se produce una descompensacin entre la la
defensa antioxidante celular y produccin de los radicales libres, como
consecuencia se producen fallos en la fisiologa citolgica.
En cerebros con Alzheimer se producen un gran nmero de factores
neuro-inflamatorios como son: inmunoprotenas y citoquinas
BIOQUMICA

Pgina 12

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
generadas por neuronas, astrocitos y microglia. Adems de la
generacin de radicales libres, contribuyendo a agravar las
situaciones de dao oxidativo. De manera que el dao oxidativo y la
cascada neuro-inflamatoria contribuyen de gran sobremanera a la
patognesis de esta enfermedad ofreciendo nuevas estrategias para
el desarrollo de frmacos. De acuerdo con el punto de intervencin
farmacologico se podran clasificar como:antioxidantes, captadores de
radicales libres o anti-inflamatorios neuronales.

BIBLIOGRAFA
INSTITUTO NACIONAL SOBRE EL ENVEJECIMIENTO (ESPAA)
Disponible en : https://www.nia.nih.gov/espanol
CECILIA GONZLEZ DE ORDUA. ULTIMOS AVANCES EN DIAGNOSTICO
MOLECULAR E IMAGEN DE ALZHEIMER

2. ENFERMEDAD DE PARKINSON

2.1. Antecedentes :
La primera descripcin clnica y sistemtica de esta enfermedad
neurodegenerativa se realiz en 1817 por el medico ingles James
Parkinson , quien en su monografa titulada An Essay on the
shaking palsy (Un ensayo sobre la parlisis agitante), describi
las caractersticas tpicas de la enfermedad luego de observar y
estudiar a seis pacientes que presentaban signos y sntomas en
comn como los
movimientos temblorosos involuntarios ,
disminucin de la potencia muscular y adopcin de posturas
anormales ( curvatura del tronco hacia adelante). A este conjunto
BIOQUMICA

Pgina 13

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
de manifestaciones clnicas Parkinson los agrupo bajo el nombre
de una parlisis agitante .
En su hiptesis acerca de la explicacin de la enfermedad,
Parkinson refiri que
el problema se podra encontrar en
alteraciones a nivel de la medula y bulbo espinal , descartando la
corteza cerebral ya que infera que no poda tener implicancia al
no hallar en los pacientes de estudio cambios a nivel de los
sentidos o intelecto.
Ms adelante, el mdico francs Jean Charcot acuo el trmino de
enfermedad de Parkinson al padecimiento , asociando la
prdida de memoria y rigidez muscular como signos
caractersticos. Tambin realizo investigaciones para determinar
semiologas distintivas en pacientes con esclerosis, sealando la
posicin de las manos y tipo de escritura como tales elementos de
distincin.
Ya en el ao 1912 , Friedreich Lewy ( psiquiatra alemn ) describi
una serie de inclusiones eosinofilas presentes en el citoplasma
neuronal , a las que se denomin cuerpos de Lewy .
Arvid Carlsson (Premio Nobel 2000), en 1956 descubri en su
estudio la disminucin del neurotransmisor dopamina en los
pacientes con Parkinson. En 1960 se identifica a la perdida de
clulas neuronales productoras de dopamina (sustancia
fundamental implicada en el control del movimiento), como el
defecto cerebral fundamental y distintivo de la enfermedad.

2.2. MANIFESTACIONES
CLINICAS:
La enfermedad generalmente inicia con alteraciones motoras en un sitio
focalizado ( empieza con una extremidad) ; estos se van extendiendo y
progresando de acuerdo al grado del proceso neurodegenerativo del
sistema dopaminergico en la sustancia nigra( explicado mas adelante).
BIOQUMICA

Pgina 14

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
El diagnstico es netamente clnico , basado en las historias clnicas ,
presencia de los sntomas y signos ( de manera establecida), y con
exmenes de exploracin neurolgica.
El diagnstico clnico ms utilizado por su certeza en un 90% es el
creado por Banco de Cerebros de la Sociedad de Enfermedad de
Parkinson del Reino Unido, que abarca criterios como los sntomas
esenciales, los criterios de exclusin y sntomas que apoyan el
diagnostico.
La progresin de la enfermedad tambin esta valorada de acuerdo a la
presencia o avance de la alteracin de los sntomas motores y no
motores , asi como las complicaciones del tratamiento presentadas en
el curso del tratamiento. . La escala de valoracin clnica ms utilizada
actualmente es la UPDRS (Unified Parkinsons Disease Rating Scale:
Escala Unificada para Estratificar la Enfermedad de Parkinson).(2)

CARDINALES
1.Bradicinesia(lentitud para

MOTO NO

MOTO
RES

SINTOMAS DEL PARKINSON

*Transtornos del sueo.
*Lentitud en pensamiento y
deterioro cognitivo.

DIAGNOSTICO CLINICO
Sntomas esenciales

BIOQUMICA

Criterios de exclusin

Pgina 15

Sntomas de apoyo al
diagnotico

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
1. Presencia de un
ao a ms de los
sntomas
cardinales.
2. Mejora de los
sntomas con
administracin de
levodopa.

*Uso de neurolpticos *Curso clnico de 10 aos a

al inicio de sntomas
mas.
*Exposicion a drogas
*Comienzo unilateral de
con efecto
sntomas cardinales.
parkinsoniano.
*Asimetria persistente en
*Paralisis de la mirada
miembro donde comenz
vertical
enfermedad.
*Encefalitis previa
*Signos cerebelosos o
afectacin de neurona
motora inferior.
*Falta de respuesta a
levodopa.
*Desarrollo de tumor
cerebral
*Demencia precoz
ESCALA Unificada de Evaluacin de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS)7
Puntaje

Signos motores evaluados

Estado
Estado mental, comportamiento y
estados de nimo (0-4)
II.
Actividades de la vida diaria
(determinar en on/off) (0-4)
III. Exploracin de signos motores(04)
IV. Complicaciones del tratamiento
(0-4)

BIOQUMICA

0=Signo
se
encuentr
a normal
4=afecci
n
avanzada
.

Pgina 16

1. Lenguaje.
2. expresin facial.
3. temblor de reposo en
miembros superiores
4. temblor de reposo en
miembros inferiores.
5. temblor de accin o
postural de las manos.
6. rigidez
7. rigidez en miembros
superiores
8. rigidez en miembros
inferiores
9. golpeteo de los dedos
10. movimientos alternantes
con las manos
11. movimientos rpidos
alternantes de manos
12. agilidad con los talones
13. levantarse de la silla
14. postura.
15. marcha

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

2.3. Fisiopatologa
La caracterstica fisiopatolgica principal
del estado de Parkinson consiste en la
hiperactividad del ncleo subtalmico y el
consecuente aumento en la actividad
inhibitoria eferente desde el globo plido
interno y sustancia negra reticulata, que
provoca
una
hipoactividad
de
las
proyecciones motoras tlamo-cortical y
del tronco enceflico(3)
En condiciones normales, el circuito motor
de los ganglios basales empieza en el
putamen , que recibe proyecciones
excitadoras glutamatergicas ( usan al
acido glutmico como neurotransmisor)
que salen de las reas motoras precentrales de la corteza cerebral. La
estimulacin del putamen genera acciones de excitacin inhibicin
para los movimientos coordinados
actuando sobre
los ncleos de
salida del circuito, constituidos por el globo plido interno y la sustancia
nigra reticulata (responsables de la inhibicin Gabargica hacia el
tlamo) a travs de dos circuitos o vas paralelas:
1.-Circuito motor directo; activa los movimientos coordinados al facilitar
la actividad del tlamo. La dopamina aumenta la actividad de los
receptores D1 del putamen, esto favorece la proyeccin monosinptica
gabargica hacia los ncleos de salida, inhibiendo su actividad de
inhibicin al tlamo. As, se aumenta la actividad de los ncleos
talmicos que envan sinapsis excitatorias a la corteza motora
suplementaria que a su vez remiten a la corteza motora primaria y estas
ordenan a las motoneuronas de la medula espinal a ejecutar el
movimiento pensado.
2.-Circuito motor indirecto; inhiben los movimientos coordinados al
inhibir al tlamo. El putamen enva sus axones GABAergicos inhibitorios
al globo plido externo (cuya actividad consiste en inhibir al ncleo
subtalmico usando el GABA como neurotransmisor). Por tanto, eso
provoca la desinhibicin del ncleo subtalmico activando su funcin
que es
excitar (usando acido glutmico) al globo plido interno y

BIOQUMICA

Pgina 17

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
sustancia nigra reticulata, que inhiben al tlamo. La dopamina mantiene
apagado este tipo de circuito.
En la enfermedad del Parkinson, el dficit de dopamina genera que se
mantenga activo el circuito motor indirecto, produciendo un aumento
excesivo en la actividad del ncleo subtalmico que genera la
sobrestimulacin del globo plido interno y sustancia nigra reticulata,
inhibiendo al tlamo y por consiguiente a los movimientos coordinados
por la corteza, explicando as la aparicin de movimientos involuntarios
caractersticos de la enfermedad.

2.4. Alteraciones bioqumicas y

apoptosis
La perdida de las neuronas en la sustancia nigra reticulata productoras
de dopamina , hacen que los niveles de dicho neurotransmisor se
reduzcan alterando el balance existente en la expresin de las dos vas
paralelas del circuito motor de los ganglios basales . En el transcurso de
la enfermedad, la deficiencia de dopamina alcanza la mayor parte de las
esctructuras constituyentes de los ganglios basales hasta extenderse a
otras zonas y reas neuronales.
Aunque aun no se ha determinado la causa o factor desencadenante
que produzca la perdida inicial de las neuronas dopaminergicas ,
diversos estudios han podido comprender los procesos subsiguientes
por los cuales a partir de la perdida inicial de la dopamina se estimula la
apoptosis de las dems neuronas dopaminergicas .
La dopamina es un neurotransmisor perteneciente a la familia de las
catecolaminas , y que media un nmero importante de procesos
cerebrales como el control de los movimientos, el sistema lmbico de
recompensa y procesos cognitivos. (5). Su concentracin esta mediada
por procesos equilibrados de sntesis y degradacin .
Es sintetizado a partir del aminocido tirosina al que se le agrega un
grupo hidroxilo en su anillo aromtico formando el compuesto llamado
L-dopa . Esta reaccin es catalizada por la enzima tirosina hidroxilasa
(TH) , que tiene como cofactor importante al hierro . Luego , la L- Dopa
sufre un proceso de descarboxilacion mediado por la enzima dopadescarboxilasa , que produce finalmente la dopamina .

BIOQUMICA

Pgina 18

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
La actividad de la dopamina sucede a partir de su interaccion con los
receptores metabotrpicos acoplados a protenas G existentes en los
ganglios basales. Estos receptores han sido divididos en dos familias:
1. Familia I (receptores D-1 y D-5); activan el enzima
adenilatociclasa, incrementando los niveles de AMPc.
2. Familia II (receptores D-2, D-3 y D-4); inhiben a la adenilato ciclasa
produciendo la disminucin de AMPc.
La activacin de estos receptores es lo que regula la actividad neuronal
mediada por la dopamina.
Cuando la dopamina ya ejercido su funcin , es captado con gran
especificidad por receptores de la membrana plasmtica de las
neuronas dopaminrgicas denominada transportador de
dopamina(DT).Estas internalizan al neurotransmisor dentro del
citoplasma neuronal , y una vez all es transportada y captada por el
transportador vesicular de monoaminas(VMAT), para que as se
almacenadas hasta su posterior reutilizacin.

De no ser captada por estas vesculas , la dopamina se transfunde

hacia la membrana externa de la mitocondria y reacciona con la enzima
monoamina oxidasa (MAO) , produciendo un aldehdo altamente
reactivo y agua oxigenada . Estos productos , en condiciones normales
pasan por un proceso de detoxificacion y no generan mayor dao
celular.
En lo que respecta a las alteraciones bioqumicas del Parkinson , la
deficiencia inicial de dopamina genera que las neuronas restantes
compensen esta disminucin aumentado su produccin de dopamina .
El exceso de produccin dopaminrgicas asociado con la disminucin en
la expresin de las enzimas glutatin , superxido dismutasa y varias
peroxidasas, adems del aumento de los niveles de hierro y procesos de
peroxidacion lipdica y la reduccin del potencial de membrana
mitocondrial( produce mayor permeabilidad de la membrana
mitocondrial) ; hacen que se generen una alta cantidad de radicales
libres y especies reactivas del oxigeno(ROS) . Estas al no poder ser
degradadas causan dao celular y provocan finalmente la apoptosis de
las neuronas dopaminrgicas. As , este proceso origina constantemente
la perdida de produccin de dopamina estimulada por su precedente
deficiencia y alteraciones enzimticas .

BIOQUMICA

Pgina 19

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

2.5. Aspectos genticos

En el 10%-15% de los casos la enfermedad es de tipo familiar, donde
los aspectos genticos son causa directa o confieren susceptibilidad ,
siguiendo una herencia de tipo mendeliano . Por ello , los
descubrimientos en gentica en la enfermedad del Parkinson
constituyen un avance importante en el establecimiento de la
etiopatogenia .
Entre los genes que inducen Parkinson familiar se encuentran un
grupo de genes llamados PARK 1-10 , de los cuales solo en algunos
se conoce exactamente la protena que codifican . Asi tenemos :
Nombr
e del
gen
PARK1

BIOQUMICA

Locus

Protena que
codifican

Herencia

Fenotipo

4q21q23

-sinuclena
(almacenamient
oy
compartimentaci
n de
neurotransmisor
es)

Autosmi
ca
dominant
e

*Aparicin
temprana
*Desarroll
o rpido
de la
enfermed
ad.

Pgina 20

Cuerpo
s de
Lewy
Si

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
PARK2

6q25.2
-q27

PARK5

4p1415.1

Parkin
(funcin de
ubiquitina
ligasa)
UCH-L1
(Ubiquitina C-

Autosmi
ca
recesiva

terminal
hidrolasa)

Autosomi
co
dominant
e

PARK6

1p3536

PINK1
(Proten-cinasa
mitocondrial)

Autosomi
ca
recesiva

PARK7
(DJ-1)

1p3536

Autosomi
ca
recesiva

LRRK2

----

Factor nuclear
NURR
(antioxidante,
coactivador
transcripcional y
chaperona)
Homologas a
GTPasas y
MAPKKK
(protenas
reguladoras de
vas de
sealamiento
intracelular)

Autosomi
co
dominant
e

*Aparicion
temprana
*Desarroll
o lento
*Comienz
o
temprano
*Progresi
n rpida
*Temblor
escaso
*Comienz
o
temprano
*Progresi
n lenta
*Origen
temprano

No

*Casos
espordic
os

-----

SI

SI

---

Entre el grupo de genes que confieren una mayor predisposicin a la

enfermedad se encuentran :

GSTT1( enzima Glutation transferasa Tipo 1) ; el gen que codifica

esta enzima presenta polimorfismos y una de esas variantes
confiere mayor susceptibilidad a padecer Parkinson tardo.
Citocromo CYP2D6 (isoforma tipo 4); la alteracin del gen tambin
confiere susceptibilidad al Parkinson tardo .
N-acetilasa(enzima de destoxificacin; isoforma de acetilacin
lenta)

BIOQUMICA

Pgina 21

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

BIOQUMICA

Pgina 22