ORIGINAL ARTICLE

Propanolol, Doksisiklin dan Terapi Kombinasi untuk Pengobatan

Rosacea
Jung-Min PARK,1 Je-Ho MUN,1 Margaret SONG,1 Hoon-Soo KIM,1 ByungSoo KIM,1,2 Moon-Bum KIM,1,2 Hyun-Chang KO1,3
1

Departement of dermatology, School of Medicine, Pusan National University, 2Biomedical

Research Institute, Pusan National University Hospital, and 3Research Institute for Convergence
of Biomedical Science and Technology, Pusan National Universuty Yangsan Hospital, Busan,
Korea

ABSTRAK
Doksisiklin adalah pengobatan sistemik standar untuk rosacea. Baru-baru ini,
telah ada beberapa laporan tentang -adrenergik blockers seperti nadolol,
carvedilol dan propranolol untuk menekan reaksi kemerahan di rosacea. Untuk
pengetahuan kita, tidak ada studi banding dari propanolol dan doksisiklin dan
terapi kombinasi menggunakan keduanya. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk
menyelidiki dan membandingkan efikasi dan keamanan monoterapi dari
propanolol, doxycxycline dan terapi kombinasi. Sebanyak 78 pasien yang
mengunjungi Rumah Sakit Universitas Nasional Pusan dan didiagnosis dengan
rosacea dilibatkan dalam penelitian ini. Di antaranya, 28 pasien berada dalam
kelompok propanolol, 22 dalam kelompok doxycyclin dan 28 kelompok
kombinasi. Kami menyelidiki penilaian global pasien (PGA), penyidik penilaian
global (IGA), penilaian skor rosacea klinis (ARCS) dan efek sampingnya.
Peningkatan skor PGA dan IGA dari baseline tercatat pada semua kelompok, dan
terapi kombinasi ditemukan untuk menjadi efektif selama seluruh periode, tetapi
statistik ini tidak signifikan, tingkat pengurangan dari ARCS selama masa
pengobatan juga tertinggi dalam kelompok kombinasi (57,4%), diikuti oleh
kelompok doksisiklin (52,2%) dan kelompok propanolol (51,0%). Tiga pasien
dalam kelompok kombinasi memiliki efek ringan dan gangguan pencernaan
sementara tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan dari kelompok lain. Kami
menyimpulkan bahwa terapi kombinasi doksisiklin dan propanolol merupakan

pengobatan yang efektif dan aman untuk rosacea dan berhasil mengurangi
kemerahan dan penderita rosacea.
Kata kunci : kombinasi, doksisiklin, propanolol, rosacea, terapi.
PENDAHULUAN

toksisitas lebih rendah dari tetrasiklin,

Rosacea adalah kondisi dermatologis

sehingga

umum kronis yang ditandai dengan

rosacea.6

episode

berulang

eksaserbasi

dan

banyak

digunakan

Beta-adrenergic

untuk
nadolol,

remisi. Hal ini biasanya mempengaruhi

carvedilol

dan

orang antara usia 30 dan 50 tahun dan

dilaporkan

untuk

perempuan lebih terpengaruh daripada

kemerahan, terutama bila dikaitkan

laki-laki.1,2

dengan

klasifikasi

diantaranya
(ETR),

rosacea

erythematotelangiectatic
papulopustular

(PPR),

propanolol

telah

menekan

reaksi

kecemasan.7,8

mekanisme

terapeutik adalah untuk memblokir

reseptor 2-adrenergik pada otot polos

phymatous dan subtipe okular.3-5 ETR

pembuluh

ditandai dengan kemerahan dan eritema

mengakibatkan vasokontriksi. Untuk

pusat wajah menetap dan PPR saat ini

pengetahuan kita, tidak ada studi

dengan eritema wajah menetap dan

banding

papul atau pustule sementara, atau

doksisiklin untuk rosacea dan juga

keduanya,

tidak ada laporan sebelumnya untuk

wajah.

dalam

distribusi

pusat

antara

kemanjuran

Etiologi rosacea masih belum

diketahui

darah

dan

menyebabkan

kondisi
tantangan

ini

telah

terapeutik.

propanolol

arteri

propanolol

terapi
dan

yang

dan

kombinasi

doksisiklin.

Oleh

karena itu, kami meneliti khasiat dan

keselamatan

monoterapi

dari

Meskipun tidak ada pengobatan kuratif

propanolol dan doksisiklin, dan terapi

untuk rosacea, senyawa tetrasiklin

kombinasi propanolol dan doksisiklin.

merupakan terapi sistemik andalan

untuk

rosacea.

Diksisiklin

METODE

menunjukkan efek anti-inflamasi dan

Pasien

antioksidan.

Pasien rosacea berusia diatas 18 tahun

keuntungan

Ini

menunjukkan

farmakokinetik

dan

yang mengunjungi klinik rawat jalan

Departement

of

di

kelompok doksisiklin, wanita hamil

Universitas Nasional Rumah Sakit di

atau menyusui dan pasien yang disertai

Pusan dari Agustus 2008 sampai

dengan gagal ginjal kronis, gagal hati

Agustus 2012 yang terdaftar. Kriteria

dan

eksklusi adalah pasien yang telah

diikutsertakan.

diobati

propanolol,

dengan

Dermatology

obat

topical

dan

miastenia

gravis
Untuk

pasien

tidak
kelompok

dengan

asma

sistemik yang dapat mempengaruhi

bronchial, hipotensi, bradikardi, blok

gejala rosacea (misalkan antibiotic lain,

atrioventrikular, blok sinoatrial dan

isotretinoin, kortikosteroid, siklosporin)

gagal jantung kongestrif juga tidak

atau dengan laser yang ditargetkan ke

diikutsertakan.

pembuluh darah, seperti denyut pompa

flash laser celup dan intens cahaya,
untuk tahun sebelumnya. Untuk

Metode

dan ARCS pada awal dan pada minggu

Protokol penelitian ini telah disetujui

ke 4, 8 dan 12. Tes laboratorium

oleh tinjauan lembaga dewan Rumah

dilakukan untuk hitung sel darah

Sakit Universitas Nasional Pusan.

lengkap, fungsi hati dan fungsi ginjal,

Pada kunjungan pertama mereka, usia

dan urinalisis sebelum dan selama

pasien, jenis kelamin, dan penyakit

pengobatan.

pasien dicatat dan keparahan dari

Pasien dengan rosacea dibagi

rosacea dinilai. Subtipe rosacea (ETR

menjadi tiga kelompok: 28 pasien yang

dan PPR), distribusi faktor perancu dan

diobati dengan propanolol 10 mg 3 x

gejala-gejala juga diperiksa.

sehari

Penilaian perubahan global dalam

kondisi rosacea, sebagaimana dinilai
oleh penilaian global pasien (PGA) dan
penyidik

penilaian

global

(IGA),

dibandingkan dengan awal pada skor

dengan 7- skala titik, dengan +3
menjadi

peningkatan

nyata,

tidak berubah, 1 agak buruk, 2 cukup

buruk dan 3 nyata buruk.9 Penilaian
diperiksa.4

rosacea (ARCS) juga

PGA

dan

IGA

propanolol);

22

pasien yang diobati dengan doksisiklin

100

mg

sehari

(kelompok

doksisiklin); dan 28 pasien diobati

dengan propanolol 10 mg 3 x sehari
dan doksisiklin 100 mg 2 x sehari
(kelompok kombinasi).

+2

peningkatan sedang, +1 cukup baik, 0

skor klinis

(kelompok

yang

diperiksa pada minggu 2, 4, 8 dan 12

Analisis Statistik
Uji kruskal-Wallis dilakukan untuk
mengevaluasi perbedaan antara tiga
kelompok menggunakan PASW untuk
windows (IBM, Amonk, NY, USA).
Dua-sampel t-test siswa dilakukan

untuk memperkirakan perbedaan skor

Dari 78 subjek yang terdaftar, 63

untuk fitur utama dari ARCS antara

menyelesaikan studi. Dalam kelompok

awal

dan

pengobatan.

setelah

12

minggu

propanolol, 78,6% (22/28) dari pasien

Signifikansi

statistik

menyelesaikan

didefinisikan sebagai P < 0,05.

penelitian.

Diantara

enam pasien yang keluar, agen sistemik

lainnya ditambahkan dalam pengobatan

HASIL

lima pasien (tiga dengan doksisiklin,

satu dengan minosiklin, satu dengan
isotretinoin) dan satu pasien diputuskan
untuk diubah ke doksisiklin karena
efek tidak memuaskan dari propanolol
untuk

eritema

dan

papula.

Pada

kelompok doksisiklin, 68,2% (15/22)

dari pasien menyelesaikan studi. Tiga
pasien ditambahkan propanolol, satu
pasien ditambahkan terapi laser, dan
tiga pasien dirubah ke propanolol
karena efek tidak memuaskan untuk
kemerahan

selama

penelitian.

masa

Dalam

periode
kelompok

kombinasi, 92,9% (26/28) dari pasien

menyelesaikan
dirubah

dari

roxithromycin

studi.

Satu

doksisiklin
dan

pasien
ke
lainnya

ditambahkan terapi laser karena efek

yang tidak memuaskan.
Usia rata-rata adalah 50,6 tahun
(kisaran, 16-76), 47 pasien perempuan
dan 16 laki-laki. Menurut subtype, 32
pasien ETR dan 31 PPR. Rata-rata
durasi penyakit adalah 29,7 bulan
(kisaran, 1-200) (Tabel 1).

Rata-rata

nilai

PGA

di

propanolol, doksisiklin dan kelompok

kombinasi adalah 1,7; 1,9 dan 2,0
setelah 12 minggu pengobatan. Ratarata skor IGA yang sama dengan ratarata nilai PGA pada akhir penelitian.
Propanolol dan kelompok kombinasi
cenderung menunjukkan peningkatan
pesat dalam 4 minggu tetapi kelompok
doksisiklin

terjebak

dengan

peningkatan kelompok ini antara 4 dan

8 minggu (Gbr. 1). Namun, tidak ada
perbedaan

yang

signifikan

secara

statistic antara tiga kelompok ini.

Rata-rata ARCS 10,2; 11,3 dan
11,6 di propanolol ini, doksisiklin dan
kelompok kombinasi, masing-masing,
pada awal dan menurun menjadi 5,0;
5,6

dan

5,5

setelah

12

minggu

pengobatan. Rasio pengurangan ARCS

antara

baseline

dan

akhir

dari

penelitian ini adalah 51,0%, 52,2% dan

57,3% di propanolol, doksisiklin, dan
kelompok kombinasi, masing-masing
(Gbr.2). ada juga beberapa perbedaan
yang signifikan secara statistic antara
tiga kelompok pada awal dan selama
pengobatan.

Sifat

utama

dalam

ARCS

dianalisis secara terpisah untuk menilai

efek

khusus

pengobatan.

dari

setiap

Dalam

regimen
kelompok

propanolol, skor papula dan pustule

menunjukkan pengurangan sebagian
sedangkan

skor

kemerahan

menunjukkan penurunan besar setelah

12

minggu

pengobatan,

dengan

signifikansi statistik. Dalam doksisiklin

dan kelompok kombinasi, semua sifat
utama menunjukkan penurunan yang

signifikan

setelah

12

minggu

kelompok doksisiklin pada minggu ke-

pengobatan, dan skor papula dan putula

4,

menunjukkan penurunan terbesar pada

presentase perubahan sama setelah 8

akhir periode (Tabel 2). Pada tabel 3,

minggu (Gbr. 3).

perubahan presentase total ARCS dari

baseline dianalisis. Pada minggu ke-4
dan

12,

menunjukkan

kelompok
perubahan

kombinasi
presentase

secara signifikan lebih tinggi dari pada

kelompok lain. Kelompok propanolol
menunjukkan

perubahan

presentase

lebih rendah secara signifikan daripada

tetapi

mereka

menunjukkan

Efek samping telah dilaporkan di

antibakteri

topical

atau

sistemik,

12,7% (8/63) dari pasien. Dyspepsia

retinoid dan terapi laser.14 Tetrasiklin

dan sakit kepala yang dialami 4,5%

oral, terutama tetrasiklin dan dosisiklin,

(22/01) dari pasien dalam kelompok

telah lama menjadi andalan pengobatan

propanolol. Gangguan gastrointestinal

untuk rosacea. Mereka sangat efektif

ditemukan di 20,0% (15/03) dan 11,5%

dalam mengobati PPR dan juga ETR

(3/26)

melalui penghambatan leukosit-derived

dari

dengan

masing-masing

doksisiklin

dan

pasien

kelompok

matrix-defrading

metalloproteinase.

kombinasi. Efek samping ini bersifat

Kemerahan biasanya tidak berespon

sementara dan terbatas dan tidak ada

pada pengobatan konvensional rosacea.

kejadian serius atau ketidaknyamanan

Oleh karena itu, pengobatan ETR

yang membuat pasien menghentikan

dengan

pengobatan (Tabel 4).

menantang

meskipun

DISKUSI

keberhasilan

dengan

Rosacea adalah penyakit kulit inflamasi

seperti

kronis dan belum ada patofisiologi

propanolol

dasar yang sepenuhnya diketahui.10 Hal

Propanolol belum menunjukkan bukti

ini ditandai oleh eritema menetap,

objektif untuk efek langsung pada

telangiectasia,

pembuluh darah kulit yang kemerahan,

pustula

papula

pada

dan

wajah.11

penyebab

telah

dilakukan

sebagai

bahkan
Berbagai

ditemukan
faktor

kemerahan

nadolol,

tetapi

parah

adalah
beberapa

beta-blocker

carvedilol

telah

penelitian

dan

dilaporkan.7,17

sebelumnya

untuk

melaporkan bahwa 88,9% (8/9) pasien

pencetus

menunjukkan perbaikan gejala dan

rosacea, seperti perubahan emosional,

memiliki sedikit episode kemerahan

panas, olahraga, berenang, alcohol,

saat meminum propanolol.7 mekanisme

dingin dan paparan sinar matahari, dan

dari propanolol dalam mengobati ETR

sulit untuk menghindari semua faktor

seharusnya

pencetus

ini.12,13

pendekatan

namun

terapi

demikian,

rosacea

lebih

dengan

menghalangi

reseptor 2-adrenergik pada otot polos

pembuluh darah arteri, sehingga terjadi

tergantung pada subtype klinis dari

vasokontriksi.5

etiologi yang dikenal.14

oksigen reaktif yang dikeluarkan oleh

Pengobatan

untuk

rosacea

termasuk agen anti-inflamasi topical,

sel-sel

Selain

inflamasi

itu,
local

spesies
yang

berkontribusi untuk peradangan pada

rosacea dapat dikendalikan oleh sifat

antioksidan dari propanolol.18,19

Mengenai
kombinasi

ARCS,

kelompok

mempunyai

rasio

Meskipun ETR ditandai dengan

pengurangan tertinggi diantara ketiga

kemerahan dan PPR ditandai oleh

kelompok. Dalam ciri analisis primer,

papula dan pustule, gejala dari kedua

setelah 12 minggu terapi dengan

subtipe dapat dibagi dalam bentuk

pengecualian papula dan pustule pada

ringan. Seperti dijelaskan sebelumnya,

kelompok propanolol, semua parameter

diketahui

menunjukkan

bahwa

doksisiklin

lebih

perbaikan

yang

efektif dalam mengobati PPR dan

signifikan secara statistic dibandingkan

propanolol tampaknya lebih efektif

dengan baseline. Kelompok propanolol

dalam pengobatan ETR. Oleh karena

terutama menunjukkan respon cepat

itu, kami melakukan penelitian ini

pada

dengan

doksisiklinterutama menunjukkan efek

antara

membandingkan
monoterapi

efektivitas

doksisiklin

dan

propanolol dan kombinasi keduanya.

Dalam penelitian ini, kelompok

kemerahan,

dan

kelompok

lebih cepat pada papula dan pustule.

Pengobatan kombinasi efektif dalam
mengatasi kemerahan dan papula serta

propanolol menunjukkan respon lebih

pustule.

Mengenai

cepat daripada kelompok doksisiklin

presentase

dari

mengenai PGA dan IGA dalam 4

baseline,

minggu pertama. Kedua kelompok

menunjukkan

menunjukkan efektivitas yang sama

perubahan

pada minggu ke-8 dan, akhirnya,

pertama dan setelah 12 minggu. Hasil

kelompok doksisiklin memiliki skor

ini

PGA dan IGA lebih tinggi daripada

kombinasi doksisiklin dan propanolol

kelompok

akhir

dapat menunjukkan perbaikan yang

doksisiklin

cepat dan konstan pada ARCS pada

propanolol

penelitian.
menunjukkan

Kelompok

pada

peningkatan

drastic

perubahan

total

ARCS

dari

kelompok

kombinasi

secara

signifikan

tinggi

menunjukkan

pada

kunjungan

bahwa

terapi

pasien rosacea selama 12 minggu

antara minggu ke-4 dan 8. Kelompok

pengobatan

kombinasi menunjukkan efek terbaik di

monoterapi.

dibandingkan

dengan

antara ketiga kelompok selama seluruh

Hasil kami menunjukkan bahwa

periode dan perbaikan juga cepat dalam

kombinasi doksisiklin 200 mg/hari dan

4 minggu pertama.

propanolol 30 mg/hari secara signifikan

mengurangi kemerahan (70%) dan

sudah dipilih sebelumnya. Akanlah

populasi (82%) pada rosacea selama

bermanfaat

12 minggu. Wise20 melaporkan bahwa

kelompok-kelompok yang sudah dibagi

doksisiklin 40 mg/hari meningkatkan

dalam beberapa subtipe dikarenakan

80-100%

dan

rosacea dibagi berdasarkan subtip-

Dibandingkan

subtipe tersebut. Bagaimanapun juga,

dengan penelitian sebelumnya, terapi

di dalam penelitian ini jumlah pasien di

kombinasi doksisiklin dan propanolol

dalam

sesuai untuk pasien dengan kemerahan

sedikit dan sulit untuk melakukan

dan populasi rosacea.

analisa menggunakan statistik. Tetapi

dari

mengurangi

lesi

inflamasi

eritema.

untuk

suatu

menganalisa

kelompok

tergolong

Efek samping minimal dan dapat

kami percaya hasil yang dihasilkan

ditoleransi dengan baik di semua

mendukung data yang sudah ada untuk

kelompok. Tidak ada efek samping

mendemonstrasikan tingkat efektivitas

hipotensi dan bradikardi meskipun

yang

semua pasien yang dirawat dengan

menggunakan terapi doksisiklin dan

propanolol dengan tensi normal. Tidak

propranolol

ada

Penelitian

kasus

fotosensitifitas

yang

tinggi
pada
yang

dari

kombinasi

pasien

rosacea.

dilakukan

dengan

dilaporkan baik pada doksisiklin dan

menggunakan jumlah data yang besar

kelompok kombinasi.

dan terandomisasi dengan baik akan

Terdapat beberapa keterbatasan

pada

penelitian

seperti:

membantu

untuk

menginvestigasi

kemanjuran

ketidakseimbangan pada jumlah pasien

keamanan

dari

kombinasi

antara

di

doksisiklin

dan

propranolol

lebih

masing-masing

ini,

sangat

subtipe;

ukuran

dan

kelompok dari pasien-pasien tersebut

akurat. Penelitian ini adalah penelitian

terjumlah kecil; dan penelitian tidak

pertama

dilakukan secara random, dan tidak

data sebagai pembuktian akan terapi

dikontrol menggunakan teknik plasebo.

yang

Lebih tepatnya, kelompok-kelompok

doksisiklin

dari pasien dalam penelitian ini dibagi

efektif

terhadap cara penanganan dan subtipe-

terutama setelah menjalankan terapi

subtipe

terdistribusi

tersebut selama 4 minggu dan setelah

secara merata dari ketiga subtipe yang

12 minggu. Aturan pola hidup yang di

rosacea

tidak

yang berhasil memberikan

menggunakan
and

kombinasi

propranolol

dibandingkan

lebih

monoterapi,

sarankan dalam terapi ini juga lebih

10.

Conde JF, Yelverton CB, Balkrishnan R et al.

Managing rosacea: a review of the use of

bisa di toleransi.

metronidazole alone and in combination with oral

antibiotics. J Drugs Dermatol 2007; 6: 495498.
11.

DAFTAR PUSTAKA
1.
2.

2007; 18: 326328.

Powell FC. Clinical practice. Rosacea. N Engl J Med

12.

clinical study of patients with rosacea. Korean J

Berg M, Liden S. An epidemiological study of

Dermatol 2001; 39: 636642.

13.

Wilkin J, Dahl M, Detmar M et al. Standard

Rosacea

Society

Expert

Committee

on

the

Clin Exp Dermatol 2003; 28: 188 192.

14.

classification and staging of rosacea. J Am Acad

11: 7987.
15.

and

Tetracyclines:
their

clinical

265.
16.

Webster G, Del Rosso JQ. Anti-inflammatory

Lee JY. Rosacea: clinical aspects, pathogenesis and

activity of tetracyclines. Dermatol Clin 2007; 25:

treatment. Dermatol Sinica 2005; 23: 121130.

133135.

Valent_n S, Morales A, S_anchez JL, Rivera A.

17.

Hsu CC, Lee JY. Pronounced facial flushing and

Safety and efficacy of doksisiklin in the treatment of

persistent erythema of rosacea effectively treated by

rosacea. Clin Cosmet Investig Dermatol 2009; 2:

carvedilol, a nonselective b-adrenergic blocker. J Am

Craige H, Cohen JB. Symptomatic treatment of

Acad Dermatol 2012; 67: 491493.

18.

Mak IT, Weglicki WB. Potent antioxidant properties

idiopathic and rosacea associated cutaneous flushing

of 4-hydroxylpropranolol. J Pharmacol Exp Ther

with propranolol. J Am Acad Dermatol 2005; 53:

2004; 308: 8590.

19.

Hsu CC, Lee JY. Carvedilol for the treatment of

refractory facial flushing and persistent erythema of
Draelos ZD, Ertel K, Berge C. Niacinamide-

Jones D. Reactive oxygen species and rosacea. Cutis

2004; 74 (Suppl): 1720, 324.

20.

rosacea. Arch Dermatol 2011; 147: 12581260.

9.

properties

R.

implications. J Am Acad Dermatol 2006; 54: 258

881884.
8.

Fleischmajer

nonantibiotic

129140.
7.

AN,

Society Expert Committee on the classification and

907912.

6.

Sapadin

system for rosacea: report of the National Rosacea

staging of rosacea. J Am Acad Dermatol 2004; 50:
5.

Alikhan A, Kurek L, Feldman SR. The role of

tetracyclines in rosacea. Am J Clin Dermatol 2010;

Dermatol 2002; 46: 584587.

Wilkin J, Dahl M, Detmar M et al. Standard grading

Oztas MO, Balk M, Ogus E et al. The role of free

oxygen radicals in the aetiopathogenesis of rosacea.

classification of rosacea: report of the National

4.

Lee SY, Choi JH, Sung KJ, Moon KC, Koh JK. A

2005; 352:793803.
rosacea. Acta Derm Venereol 1989; 69: 419423.
3.

Marks R. The enigma of rosacea. J Dermatolog Treat

Wise RD. Submicrobial doksisiklin and rosacea.

Comp Ther 2007; 33: 7881.

21.

Ertl GA, Levine N, Kligman AM. A comparison of

containing facial moisturizer improves skin barrier

the efficacy of topical tretinoin and low-dose oral

and benefits subjects with rosacea. Cutis 2005; 76:

isotretinoin in rosacea. Arch Dermatol 1994; 130:

135141.

319324.