MAKALAH SITOSTATIKA

SISPLATIN/CISPLATIN
(PLATOSIN)

Disusun Oleh :

Eva Apriliyana Rizki

723901S.10.026

Tugas PKL Rumah Sakit Umum Daerah A.W.S Sjahranie

Samarinda
Akademi Farmasi Samarinda
2013

Kompleks Koordinasi Platinum

Kompleks koordinasi platinum pertama kali diidentifikasi sebagai
senyawa sitotoksik oleh Rosenberg dan rekan-rekan kerjanya pada
tahun 1965. Mereka mengamati bahwa penghantaran arus antara
elektroda

platinum

menghasilkan

proliferasi

E.

coli.

Efek

penghambatan terhadap replikasi bakteri kemudian diduga disebabkan

oleh

pembentukan

senyawa-senyawa

yang

mengandung

platinum

anorganik dengan adanya ion-ion amonium dan klorida (Rosenberg et

al., 1965, 1967). cis-Diamindikloro-platinum (II) (sisplatin) merupakan
yang paling aktif di antara senyawa-senyawa ini pada sistem tumor
eksperimental dan telah terbukti memiliki nilai klinis yang tinggi
(Rosenberg, 1973). Selanjutnya, lebih dari 1000 senyawa yang
mengandung platinum telah disintesis dan diuji. Sisplatin memiliki
aktivitas

luas

sebagai

bahan

antineoplastik,

dan

obat

tersebut

khususnya berguna dalam pengobatan kanker-kanker epitelium. Obat

ini telah menjadi dasar bagi regimen kuratif untuk kanker testis
stadium lanjut dan memiliki aktivitas yang menonjol terhadap kanker
ovarium dan kanker pada kepala dan leher, kandung kemih, esofagus,
dan paru-paru (Goodman dan Gilman, 2008).
Kompleks koordinasi platina memiliki aktivitas antineoplastik yang
luas dan telah menjadi dasar pengobatan kanker testis, kanker ovarium,
serta kanker kepala dan leher, kandung kemih, esofagus, paru, dan
kolon. Meskipun kompleks sisplatin dan platina lain tidak membentuk
intermediet ion karbonium atau secara formal mengalkilasi DNA,
kompleks ini terikat secara kovalen pada tempat nukleofilik DNA dan
memiliki banyak sifat farmakologis yang sama dengan senyawa
pengalkilasi. Sisplatin, karboplatin, oksaliplatin memasuki sel melalui
difusi dan melalui transporter Cu 2 + aktif. Di dalam sel, atom klorida
pada sisplatin digantikan oleh air, menghasilkan molekul bermuatan

positif yang bereaksi dengan tempat nukleofilik DNA dan protein.

Akuasi lebih banyak terjadi pada konsentrasi Cl - yang rendah di dalam
sel dan urin. Konsentrasi Cl - tinggi menstabilisasi obat, dan ini
menjelaskan keefektifan diuresis Cl - dalam mencegah nefrotoksisitas
(Goodman dan Gilman, 2011).
Kimia.

cis-Diamindikloroplatinum

(II)

(sisplatin)

adalah

suatu

kompleks anorganik divalen larut air yang mengandung platinum.

Kompleks platinum lain, yang beberapa di antaranya tidak memiliki
resistensi silang dengan sisplatin pada uji-uji praklinis , pada saat ini
sedang dalam pengujian klinis; kompleks ini meliputi tetraplatin,
ormiplatin, iproplatin, dan oksaliplatin (Kelland, 1993). Pada tiap
kasus, koordinasi platinum divalen atau tetravalen dengan berbagai
kompleks

inklusi-organik

mengurangi

toksisitas

ginjalnya

dan

menstabilkan ion logam, tetapi tidak satupun dari kompleks tersebut

yang memiliki efek klinis khas sebagai bahan antitumor pada titik ini
dalam pengembangan.
Sisplatin memperlihatkan efek alkilator dan diberikan intravena, efektif
untuk beberapa tumor padat di antaranya kanker ovarium, teratoma
testis, namun ini sangat toksik. Efek samping umum adalah mual,
muntah yang berat, nefrotoksisitas (terapi hidrasi sebelum pengobatan
dan

monitoring

fungsi

ginjal

harus

dilakukan),

mielotoksisitas,

ototoksisitas (hilang pendengaran dan tinitus), neurofati periferal dan

hipomagnesia. Karena efek toksik ini, maka perlu pengurangan dosis
obat atau dihentikan (Anonim, 2000).
Mekanisme Kerja. Sisplatin tampaknya memasuki sel dengan cara
difusi. Atom-atom klorida mungkin dipindahkan secara langsung
melalui reaksi dengan nukleofil-nukleofil seperti tiol; penggantian
klorida oleh air menghasilkan suatu molekul bermuatan positif dan

mungkin bertanggung jawab atas pembentukan spesies aktif obat

tersebut, yang selanjutnya bereaksi dengan asam nukleat dan protein.
Akuasi (aquation) ini lebih disukai pada konsentrasi klorida yang
rendah. Anion konsentrasi tinggi menstabilkan obat tersebut, dan ini
menjelaskan

keefektifan

diuresis

klorida

dalam

mencegah

nefrotoksisitas. Hidrolisis karboplatin menghilangkan gugus siklobutanadikarboksilato bidentat; reaksi aktivasi ini terjadi lebih lambat
dengan karboplatin daripada dengan sisplatin. Kompleks platinum
dapat bereaksi dengan DNA, membentuk sambung silang intrauntai dan
antaruntai. N 7 pada guanin sangat reaktif , dan platinum menyambungsilang antara guanin-guanin yang berdekatan pada untai DNA yang
sama;

sambung-silang

guanin-adenin

juga

mudah

terbentuk.

Pembentukan sambung-silang antaruntai adalah proses yang lebih

lambat dan terjadi dalam jumlah yang lebih sedikit. Kompleks-inklusi
(adduct) DNA yang dibentuk oleh sisplatin menghambat replikasi dan
transkripsi
pengodean.

DNA

serta

Meskipun

menyebabkan
tidak

ada

pemutusan

hubungan

dan

yang

kesalahan

pasti

antara

pembentukan kompleks-inklusi DNA-platinum dan tidak ada efikasi

yang telah terdokumentasi, kemampuan pasien untuk membentuk dan
mempertahankan kompleks-inklusi platinum tampaknya merupakan
suatu prediktor respon klinis yang penting. Pada saat menguantisasi
efek pembentukan kompleks-inklusi platinum, sulit untuk mengukur
signifikansi relatif faktor farmakogenetik dan pajanan lingkungan yang
lazim pada jaringan tumor maupun jaringan normal, selain peranan
kemoterapi yang diberikan bersamaan. Meskipun demikian, data
praklinis

menunjukkan

bahwa

pembentukan

kompleks-inklusi

platinum-adenosin pada guanosin mungkin merupakan kompleksinklusi yang paling kritis dalam hal sitotoksisitas (Reed et al., 1986;
Parker et al., 1991b; Corness et al., 1992; Fichtinger-Schepman et al.,
1995; Welters et al., 1999).

Spesifitas sisplatin berkaitan dengan fase pada siklus sel tampaknya

berbeda antartipe sel, meskipun efek-efek pada sambung-silang paling
nyata selama fase S. Sisplatin bersifat mutagenik, teratogenik, dan
karsinogenik. Leukemia sekunder setelah pemberian sisplatin telah
dilaporkan,

dan

penggunaan

kemoterapi

berbasis

sisplatin

atau

karboplatin untuk wanita pengidap kanker ovarium dihubungkan

dengan peningkatan empat kali lipat risiko berkembangnya leukemia
sekunder (Jeha et al., 1992; Travis et al., 1999).
Penyebab resistensi sel tumor terhadap sisplatin dan analog-analognya
belum

sepenuhnya

dipahami.

Berbagai

analog

memiliki

tingkat

resistensi silang yang berbeda dengan sisplatin pada sistem-sistem

tumor eksperimental. Karboplatin cenderung mengalami resistensi
silang

pada

sebagian

besar

tumor

eksperimental,

sedangkan

oksaliplatin dan analog tetravalennya tidak. Hal ini adalah suatu

temuan yang menarik perhatian dalam evaluasi klinis obat-obat
tersebut. Sejumlah faktor memengaruhi sensitivitas sisplatin dalam selsel

eksperimental,

termasuk

akumulasi

obat

intraseluler,

kadar

glutation dan sulfhidril lain seperti metalotionein intraseluler yang

berikatan dengan obat tersebut dan menginaktifkannya (Meijer et al.,
1990), serta laju perbaikan kompleks-kompleks inklusi DNA (Parker et
al., 1991a). Kompleks-inklusi sisplatin dengan DNA menghasilkan
lengkung pada heliks, suatu perubahan yang dikenali oleh proteinprotein spesifik pada gugus bermobilitas tinggi (Huang et al., 1994)
yang diyakini menghambat proses perbaikan. Perbaikan kompleksinklusi sisplatin-DNA terjadi melalui jalur perbaikan pemotongan
nukleotida yang disebut NER (nucleotide excision repair) (Dabholkar
et al., 1994; Reed, 1998; de Laat et al., 1999). Melalui serangkaian
tahap enzimatik, NER mengenali dan memotong basa yang dipengaruhi,
menyisipkan basa baru, dan mereligasi untai yang dipengaruhi tersebut
(Goodman dan Gilman, 2008). Penghambatan atau hilangnya NER

dapat meningkatkan sensitivitas terhadap sisplatin pada pasien kanker

ovarium,

sedangkan

ekspresi

komponen

NER

secara

berlebihan

menyebabkan respons yang buruk terhadap terapi berbasis sisplatin

pada kanker paru (Goodman dan Gilman, 2011).
Hingga tingkat tertentu, resistensi terhadap sisplatin tampaknya
diperantarai melalui protein-protein perbaikan salah-pasang (mismatch
repair,

MMR).

Kerusakan

atau

defisiensi

pada

protein

MMR,

khususnya hMLH1 atau hMSH6, mungkin penting dalam pengenalan

kompleks-kompleks

inklusi

platinum-DNA

dan

dalam

memulai

apoptosis. Hilangnya MMR dihubungkan dengan resistensi terhadap

sisplatin in vitro (Vaisman et al., 1998). Selain itu, protein MMR juga
mungkin

terlibat dalam memperantarai apoptosis. Melalui

suatu

peristiwa yang tergantung-hMLH1, sisplatin menginduksi ekspresi

berlebihan p73, yaitu salah satu anggota famili p53, serta c-ABL tirosin
kinase dan akibatnya mengaktifkan apoptosis (Gong et al., 1999).
Sebagai respon terhadap pajanan sisplatin, induksi apoptosis tidak
tampak pada sel-sel yang kekurangan MMR dan pada sel-sel yang tidak
mampu meningkatkan jumlah reseptor c-ABL tirosin kinase tersebut
(Goodman dan Gilman, 2008).
Tanpa adanya perbaikan produk adisi platinum-DNA, sel yang sensitif
tidak dapat bereplikasi atau mentranskripsi bagian untai DNA yang
terpengaruh. Beberapa DNA polimerase dapat mengelilingi produk
adisi,

kemungkinan

berkontribusi

terhadap

resistensi.

Ekspresi

transporter efluks Cu 2+ ATP7A dan ATP7B secara berlebihan berkaitan

dengan kelangsungan hidup yang rendah setelah terapi berbasis
sisplatin untuk kanker ovarium (Goodman dan Gilman, 2011).
Sisplatin. Absorpsi, Nasib, dan Ekskresi. Setelah pemberian dosis
lazim secara intravena dengan cepat, obat ini memiliki waktu paruh

eliminasi awal dalam plasma sebesar 25 sampai 50 menit; konsentrasi

total obat, yang terikat dan tak terikat, selanjutnya menurun dengan
waktu paruh 24 jam atau lebih lama. Lebih dari 90 % platinum dalam
darah terikat secara kovalen pada protein plasma. Fraksi obat bebas,
yang terutama terdiri dari obat induk, dibersihkan dalam beberapa
menit. Konsentrasi sisplatin yang tinggi ditemukan pada ginjal, hati,
usus, dan testis, tetapi penetrasinya ke SSP buruk. Hanya sedikit obat
ini yang diekskresikan melalui ginjal selama 6 jam pertama; dalam
waktu 24 jam, hingga 25 % obat ini diekskresikan, dan dalam 5 hari,
hingga 43 % dosis yang ditemukan dalam urin. Sebagian besar terikat
secara kovalen dengan protein dan peptida. Jika diberikan melalui infus
sebagai pengganti injeksi cepat, waktu paruh plasma lebih singkat dan
jumlah obat yang diekskresikan lebih besar. Ekskresi sisplatin melalui
empedu atau usus tampaknya minimal (Bajorin et al., 1986).
Penggunaan Terapeutik. Sisplatin (PLATINOL-AQ) tersedia untuk
pemberian dosis intravena. Dosis lazim sisplatin intravena adalah 20
mg/m 2 per hari selama 5 hari atau 100 mg/m 2 , diberikan sekali setiap 4
minggu. Dosis sebesar 40 mg/m 2 setiap hari selama 5 hari berturutturut telah digunakan tersendiri atau bersama dengan siklofosfamid
untuk pengobatan pasien kanker ovarium stadium lanjut, tetapi
menyebabkan toksisitas yang lebih besar pada ginjal, pendengaran, dan
saraf (Ozols et al., 1984). Untuk mencegah toksisitas ginjal, dianjurkan
untuk melakukan hidrasi pada pasien melalui pemberian infus 1 sampai
2 liter salin normal sebelum pengobatan. Jumlah sisplatin yang sesuai
selanjutnya diencerkan dalam larutan dekstrosa dan salin dan diberikan
secara intravena selama periode 6 sampai 8 jam. Karena aluminium
bereaksi dengan sisplatin dan menginaktifkannya, jarum atau peralatan
lain yang terbuat dari aluminium tidak boleh digunakan saat penyiapan
atau pemberian obat tersebut.

Kombinasi kemoterapi dengan sisplatin, bleomisin, etoposid, dan

vinblastin bersifat kuratif untuk 85 % pasien kanker testis stadium
lanjut (Williams and Einhorn, 1985; Einhorn, 1986). Obat ini juga
bermanfaat dalam karsinoma ovarium, khususnya jika digunakan
bersama paklitaksel, siklofosfamid, atau doksorubisin (Durant and
Omura, 1985). Sisplatin secara konsisten menghasilkan respons pada
kanker kandung kemih, kepala dan leher, dan endometrium; karsinoma
sel-kecil pada paru; dan beberapa neoplasma pada anak-anak. Yang
menarik, obat ini juga mensensitisasi sel terhadap efek-efek sitotoksik
terapi radiasi (lihat Pearson and Raghavan, 1985).
Toksisitas Klinis. Nefrotoksisitas yang diinduksi sisplatin sebagian
besar telah ditiadakan dengan penggunaan hidrasi dan diuresis secara
rutin. Amifostin (ETHYOL) merupakan senyawa sitoprotektif tiofosfat
yang disetujui untuk mengurangi toksisitas ginjal yang terjadi pada
pemberian berulang sisplatin. Amifostin didefosforilasi oleh alkalin
fosfatase menjadi metabolit tiol bebas yang aktif secara farmakologis.
Defosforilasi yang cepat dan ambilan khusus oleh jaringan normal
menghasilkan konsentrasi metabolit tiol yang lebih tinggi untuk
membuang metabolit sisplatin yang reaktif pada jaringan normal.
Amifostin juga digunakan untuk mengurangi xerostomia pada pasien
yang menjalani iradiasi untuk kanker kepala dan leher, ketika bagian
radiasi mencakup bagian kelenjar parotid yang besar (Goodman dan
Gilman, 2011). Meskipun demikian, ototoksisitas yang disebabkan oleh
sisplatin tidak dipengaruhi oleh diuresis, dan manifestasinya berupa
tinitus dan hilangnya pendengaran pada rentang frekuensi-tinggi (4000
sampai 8000 Hz). Ototoksisitas dapat unilateral maupun bilateral,
cenderung lebih sering dan lebih parah dengan dosis berulang, dan
mungkin lebih menonjol pada anak-anak. Mual dan muntah yang parah
terjadi pada hampir semua pasien dan biasanya dapat dikontrol dengan
ondansetron atau kortikosteroid dosis tinggi. Pada dosis yang lebih

tinggi atau setelah siklus pengobatan berulang, sisplatin menyebabkan

neuropati perifer, yang dapat memburuk setelah penghentian obat.
Mielosupresi ringan sampai sedang dapat terjadi, disertai leukopenia,
trombositopenia, dan anemia sementara. Gangguan elektrolit, termasuk
hipomagnesemia,

hipokalsemia,

hipokalemia,

dan

hipofosfatemia,

lazim terjadi. Hipokalsemia dan hipomagnesemia akibat pembuangan

elektrolit
Penentuan

ginjal

telah

rutin

teramati

konsentrasi

dan
Mg 2+

dapat
dalam

menimbulkan
plasma

tetani.

dianjurkan.

Hiperurisemia, seizure, anemia hemolitik, dan kelainan jantung telah

dilaporkan. Reaksi-reaksi mirip-anafilatik, yang ditandai oleh edema
wajah, bronkokonstriksi, takikardia, dan hipotensi, dapat terjadi dalam
beberapa menit setelah pemberian dan harus diobati dengan injeksi
intravena

epinefrin

dan

dengan

kortikosteroid

atau

antihistamin

(Goodman dan Gilman, 2008). Sisplatin menyebabkan berkembangnya

AML, umumnya 4 tahun atau lebih setelah pengobatan (Goodman dan
Gilman, 2011).

Senyawa Kompleks Platinum (Alkilator)

Sisplatin (Platiblastin , Platinex)
Sisplatin

ClNH3
Pt
ClNH3

Penggunaan Terapi
Cisplatin : tumor testis, karsinoma ovarium, serviks, kandung kemih,
prostat dan bronkus, karsinoma epitel uterus, karsinoma di daerah
kepala dan leher.
Farmakodinamik
Mekanisme :
a. Pembentukan kompleks dengan atom platinum yang sentral
pembentukan kompleks cairan intraseluler

ikatan kovalen

dengan basa

gangguan sintesis DNA melalui interkalasi utas-

utas DNA.
b. Penguatan efek mematikan sel dari sinar-sinar yang mengionisasi.
Farmakokinetik
Absorpsi Oral Ikatan Protein Plasma
t (Platin Tot.)
Tidak Cukup
Tinggi
40-50 menit
t (terminal)
Eliminasi ginjal
5 hari
Efek Samping Khusus
Nefrotoksik (pada sisplatin), hidrasi tidak boleh dilupakan, sangat
Sisplatin

emetogen, ototoksik, neurotoksik, kardiotoksik.

Kontra Indikasi
Kemampuan pendengaran berkurang di daerah berfrekuensi tinggi.
Kreatinin serum > 2,0 mg/dl.
Interaksi

Dosis
Cara
Pemberia

Sisplatin

100
g/m 2 i.v.
setiap

Potensial
%

Emetoge

Frekuensi

nik
Awal

Mual &

Mual &

Muntah

Muntah

> 90 %
sangat
tinggi

Potens

Neutrop

ial

Mu

Nekr

kos

osis
Para
masa

Keistim

Nadir

enik
Tingkat

itis
Der
ajat

ewaan

(hari)

Supresi

Ker

Kem

usa

ungk

kan

inan
Nefroto

Setelah
1-6 jam

14-21

minggu

Sangat
lemah

Rend

ksisitas

ah

kuat
Hidrasi

Efek Samping
Gangguan telinga, seperti alat koklear dan vestibular akibat sisplatin
(Schmitz et al, 2009).

SISPLATIN
CDDP, Platinol, Platinol-AQ
KLASIFIKASI :
Antineoplastik (agen pengalkilasi)

Kategori Kehamilan Tidak Diketahui

Sisplatin (cis-diamindikloroplatinum [II]) adalah suatu kompleks metal
anorganik, ditemukan oleh Rosenberg dan kawan-kawan secara tidak
sengaja

pada

observasinya,

di

mana

kompleks

platinum

metal

menghambat pembelahan dan merangsang pertumbuhan filamen E. coli.

Pelbagai obat yang mengandung analog platinum ini sudah disintesis.
Meskipun belum jelas mekanisme kerjanya, sisplatin bekerja analog
dengan alkilator. Dapat membunuh sel pada semua tahap siklus sel,
menghambat biosintesis DNA, mengikat DNA melalui pembentukan
interstrand cross-links. Tempat ikatan utama adalah N 7 guanin, tetapi
interaksi kovalen dengan adenin dan sitosin juga terjadi. Kompleks
platinum bersifat sinergistik dengan obat antikanker tertentu. Setelah
pemberian IV, reaksi toksik utama adalah mual dan muntah. Sisplatin
relatif

kecil

pengaruhnya

pada

sumsum

tulang

tetapi

dapat

menimbulkan disfungsi ginjal yang nyata dan disfungsi saraf pendengar

pada keadaan tertentu. Hidrasi dengan infus garam saja atau bersama
dengan manitol/diuretik lain akan mengurangi nefrotoksisitas.

H3NClPt2+
H3NCl-

Sisplatin

Sisplatin mempunyai aktivitas utama terhadap kanker genitourinaria,

terutama testis, ovarium, dan kanker kandung kemih. Penggunaan
bersama vinblastin dan bleomisin merupakan perkembangan kemajuan
penting dalam mengobati non semi nomatus testicular cancer. Suatu
analog platinum (carboplatin) yang efek toksisitas gastrointestinal dan

ginjal jauh lebih kecil tetapi dengan toksisitas mielosupresi merupakan

suatu pilihan lain dari sisplatin.
Dosis dan Toksisitas Obat Alkilator
Obat alkilator digunakan untuk pengobatan pelbagai kanker darah dan
tumor padat, yang biasanya bersama obat lain dalam bentuk pengobatan
kombinasi. Hal ini dibicarakan pada tumor-tumor khusus.
Efek toksik penting yang sebenarnya terjadi pada dosis terapi dari obat
alkilator adalah depresi sumsum tulang dan yang berikutnya adalah
leukopenia dan trombositopenia. Infeksi hebat dan septisemia dapat
terjadi, dengan granulositopenia di bawah 600 PMNs/uL. Penurunan
trombosit

di

bawah

40.000/uL

dapat

menginduksi

fenomena

perdarahan.
Efek hematopoetik dosis toksik dari obat alkilator diobati dengan cara
pemberhentian obat. Transfusi sel darah merah dan trombosit dan
antibiotik untuk mengatasi infeksi diberikan secukupnya sampai sel
sumsum tulang berkembang kembali.

Zat Alkilator

Cisplatin
(Platinol)

Dosis Obat
Tunggal
20 mg/m 2 /hari IV

Toksisitas Akut

untuk 5 hari/50-70
mg/m 2 sebagai
dosis tunggal tiap

Toksisitas Lambat

Disfungsi renal.
Mual dan muntah

Disfungsi saraf
pendengaran.

3 minggu

(Katzung, 1998).
INDIKASI :
Digunakan sendiri atau dalam kombinasi (dengan antineoplastik lain,
pembedahan atau radiasi) dalam penatalaksanaan : 1. Testikular
metastatik dan karsinoma ovarium, 2. Kanker kandung kemih tingkat

lanjut, 3. Kanker kepala dan leher, 4. Kanker servikal, 5. Kanker paru,

6. Tumor lain.
KERJA OBAT
~ Menghambat sintesis DNA dengan memproduksi hubungan silang
dengan

rantai

DNA induk

(fase

siklus

sel

nonspesifik).

Efek

Terapeutik : ~ Kematian sel yang bereplikasi dengan cepat, terutama

sel-sel ganas.
FARMAKOKINETIK
Absorpsi : Diabsorpsi sempurna setelah pemberian IV.
Distribusi : Didistribusi secara luas. Terakumulasi selama berbulanbulan setelah pemberian.
Metabolisme dan Ekskresi : Diekskresi terutama oleh ginjal.
Waktu Paruh : 30-100 jam.
KONTRAINDIKASI DAN PERHATIAN
Dikontraindikasikan pada : - Hipersensitivitas, - Kehamilan atau
laktasi.
Gunakan secara hati-hati pada : a) Kehilangan pendengaran, b)
Kerusakan ginjal (dianjurkan pengurangan dosis), c) Abnormalitas
elektrolit, d) Pasien-pasien dengan potensi kehamilan, e) Infeksi aktif,
f) Depresi sumsum tulang, g) Penyakit debilitasi kronik.
REAKSI MERUGIKAN DAN EFEK SAMPING*
SSP : KEJANG.
Mata dan THT : ototoksisitas , tinitus .
GI : mual berat , muntah , diare, hepatotoksisitas.
GU : nefrotoksisitas, infertilitas.
C dan E : hipomagnesemia , hipokalemia , hipokalsemia .
Hemat : anemia , leukopenia , trombositopenia .

Lokal : flebitis pada sisi penyuntikan IV.

Metab : hiperurisemia.
Neuro : neuropati perifer.
Lain-lain : reaksi anafilaktoid.
*Garis bawah mengindikasikan yang paling sering terjadi; HURUF
BESAR mengindikasikan kejadian yang mengancam kehidupan.
INTERAKSI
Obat-obat : ~ Nefrotoksisitas dan ototoksisitas bertambah bila
digunakan bersama obat

nefro- dan ototoksik (aminoglikosida,

diuretik loop), ~ Depresi sumsum tulang bertambah bila digunakan

bersama agens antineoplastik lain atau terapi radiasi.
RUTE DAN DOSIS
IV (Dewasa) : 20 mg/m 2 sehari selama 5 hari atau 50-70 mg/m 2 ,
diulang tiap 3-4 minggu dalam kombinasi dengan agens lain (sampai
100 mg/m 2 tiap 4 minggu bila digunakan sebagai agens tunggal).
SEDIAAN

Injeksi : 10 mg, 50 mg, 100 mg vial.

WAKTU/PROFIL KERJA OBAT

(efek pada hitung darah)
IV

AWITAN
Tidak diketahui

IMPLIKASI KEPERAWATAN
PENGKAJIAN

PUNCAK
18-23 hari

DURASI
39 hari

 Pantau tekanan darah, nadi, pernapasan, dan suhu dengan sering

selama pemberian. Beritahu dokter bila terjadi perubahan yang
bermakna.
Pantau asupan dan haluaran serta berat jenis dengan sering selama
terapi. Dokter harus segera diberitahu bila terjadi perbedaan. Untuk
menurunkan risiko nefrotoksisitas, haluaran urin minimal 100
ml/jam harus dipertahankan selama 4 jam sebelum memulai terapi
dan setidaknya 24 jam setelah pemberian.
Anjurkan pasien untuk minum 2000-3000

ml/hari

guna

meningkatkan ekskresi asam urat. Alopurinol dan alkalinisasi urin

dapat diintruksikan untuk membantu mencegah nefropati asam urat.
Kaji kepatenan sisi penyuntikan IV dengan sering selama terapi.
Obat ini dapat menyebabkan iritasi berat dan nekrosis jaringan bila
terjadi ekstravasasi.
Mual dan muntah berat yang berkepanjangan dapat terjadi 1 jam
setelah terapi dan dapat berlangsung sampai 24 jam. Agens
antiemetik parenteral harus diberikan 30-45 menit sebelum terapi
dan secara rutin dalam 24 jam sampai 24 jam berikutnya atau sesuai
indikasi. Pantau jumlah emesis dan beritahu dokter bila emesis
melebihi panduan untuk mencegah dehidrasi.
Kaji adanya demam, menggigil, sakit tenggorok, dan tanda-tanda
infeksi. Beritahu dokter bila gejala tersebut muncul.
Pantau jumlah trombosit selama terapi. Kaji adanya perdarahan
(perdarahan gusi, memar, petekia, guaiac feses, urin, dan emesis).
Hindari

injeksi

IM

dan

pengukuran

suhu

rektal.

Tekan

sisi

penyuntikan vena selama 10 menit.

Dapat terjadi anemia. Pantau adanya peningkatan keletihan, dispnea,
dan hipotensi ortostatik.
Pantau adanya tanda-tanda

anafilaksis

(edema

wajah,

mengi,

takikardia, hipotensi). Hentikan pengobatan dengan segera dan

beritahu

dokter

bila

tanda-tanda

itu

perlengkapan resusitasi harus siap tersedia.

terjadi.

Epinefrin

dan

 Obat ini dapat menyebabkan ototoksisitas (terutama pada anak-anak)

dan neurotoksisitas. Kaji pasien dengan sering untuk adanya pusing,
tinitus, kehilangan pendengaran, kehilangan koordinasi, rasa kebas
atau kesemutan pada ekstremitas. Gejala tersebut dapat menetap.
Segera beritahu dokter bila gejala tersebut muncul.
Pertimbangan Tes Lab : Pantau HSD sebelum dan secara rutin
selama terapi. Nadir leukopenia, trombositopenia, dan anemia terjadi
dalam 18-23 hari. Tunda dulu pemberian dosis berikutnya sampai
jumlah sel darah putih > 4000/mm 3 dan trombosis > 100.000/mm 3 .
Pantau fungsi hati dan ginjal sebelum dan secara periodik selama
terapi. Dapat menyebabkan nefrotoksisitas (peningkatan BUN dan
kreatinin, serta penurunan kadar kalsium, magnesium, fosfat, dan
kalium). Jangan memberikan dosis tambahan sampai BUN < 25
mg/100

ml

dan

kreatinin

serum

<

1,5

mg/100

ml.

Dapat

menyebabkan peningkatan kadar asam urat. Hepatotoksisitas dapat

dimanifestasikan dengan peningkatan AST (SGOT), ALT (SGPT),
dan bilirubin.
DIAGNOSIS KEPERAWATAN POTENSIAL
Risiko tinggi infeksi (efek merugikan).
Risiko tinggi cedera (efek samping).
Kurang pengetahuan sehubungan dengan

program

pengobatan

(penyuluhan pasien/keluarga).
IMPLEMENTASI

Informasi Umum : Lakukan hidrasi pasien dengan sedikitnya 1-2

liter cairan IV 8-12 jam sebelum memulai terapi sisplatin.

Jangan menggunakan jarum atau peralatan aluminium

selama

persiapan atau pemberian. Aluminium bereaksi dengan obat ini,

membentuk endapan hitam atau cokelat, dan menyebabkan obat ini
menjadi tidak efektif.

Bubuk dalam vial yang belum dibuka harus disimpan dalam lemari

pendingin.
Larutan harus disiapkan dalam kabinet biologik. Gunakan sarung
tangan, skort, dan masker selama berhubungan dengan obat ini.

Buang semua peralatan dalam wadah yang dirancang khusus.

Infus Intermitten : Larutkan 10 mg vial dengan 10 ml air steril
untuk injeksi dan 50 mg vial dengan 50 ml. Stabil selama 2 jam bila
dilarutkan dengan air steril, selama 72 jam dengan air bakteriostatik.
Jangan

menyimpannya

dalam

lemari

pendingin,

karena

dapat

terbentuk kristal. Larutan harus jernih dan tidak berwarna; buang

bila keruh atau mengandung endapan.

Dianjurkan untuk mengencerkan 2 liter dekstrosa 5 % dalam NaCl

0,3 % atau 0,45 % yang mengandung manitol 37,5 g.

Kecepatan : Diinfuskan 6-8 jam.
Infus Kontinu : Sudah diberikan sebagai infus kontinu selama 24

jam sampai 5 hari dengan hasil berkurangnya mual dan muntah.

Kompatibilitas spuit : - bleomisin, - siklofosfamid, - doksapram, doksorubisin, - droperidol, - fluorouracil, - furosemid, - heparin, kalsium lukovorin, - metotreksat, - metoklopramid, - mitomisin, -

vinblastin, - vinkristin.
Kompatibilitas Y-site : - bleomisin, - siklofosfamid, - doksorubisin,
- droperidol, - fludarabin, - fluorourasil, - furosemid, - heparin, kalsium leukovorin, - metotreksat, - metoklopramid, - mitomisin, -

ondansetron, - sargramostim, - vinblastin, - vinkristin.

Kompatibilitas Tambahan : - etoposid, - floksuridin, - hidroksizin,
- kalsium leukovorin, - magnesium sulfat, - manitol, NaCl 0,9 %, -

D5/NaCl 0,9 %.
Inkompatibilitas Tambahan : - fluorourasil, - mesna, - natrium
bikarbonat, - tiotepa.

PENYULUHAN PASIEN/KELUARGA
o Instruksikan pasien untuk segera melaporkan adanya nyeri di sisi
penyuntikan.

o Instruksikan pasien untuk segera memberitahu dokter bila terjadi

demam, sakit tenggorok, tanda-tanda infeksi, perdarahan gusi,
memar, petekie, darah dalam feses, urin, atau emesis; peningkatan
keletihan, dispnea, atau hipotensi ortostatik. Peringatkan pasien
untuk menghindari kerumunan dan orang-orang yang diketahui
menderita infeksi. Instruksikan pasien untuk menggunakan sikat gigi
lembut dan pencukur elektrik, serta menghindari jatuh. Peringatkan
pasien untuk tidak meminum minuman beralkohol atau obat yang
mengandung aspirin atau ibuprofen, karena dapat mencetuskan
perdarahan lambung.
o Instruksikan pasien untuk segera melapor pada dokter bila terjadi
kebas atau kesemutan pada ekstremitas atau wajah, kesulitan
mendengar atau tinitus, pembengkakan yang tidak wajar, atau nyeri
sendi.
o Instruksikan pasien untuk tidak menerima vaksinasi apapun tanpa
nasehat dokter.
o Beritahu pasien perlunya kontrasepsi meskipun sisplatin dapat
menyebabkan infertilitas.
o Tekankan perlunya tes lab periodik untuk memantau adanya efek
samping.
EVALUASI
Efektivitas terapi ditunjukkan dengan : - Berkurangnya ukuran atau
penyebaran keganasan, - Terapi tidak boleh diberikan lebih sering dari
setiap 3-4 minggu, dan hanya bila nilai labnya dalam parameter yang
dapat

diterima

dan

pasien

tidak

memperlihatkan

tanda-tanda

ototoksisitas atau efek merugikan serius lainnya (Peglin dan April,

2005).

CISPLATIN

Cisplatin merupakan salah satu obat antikanker golongan kompleks

platinum.

Karena

dikembangkan.

toksisitas

Efektivitas

cisplatin
terapi

yang

kedua

hebat,
obat

karboplatin
sama

tetapi

farmakokinetik, pola distribusi dan toksisitas tergantung dosis berbeda.

Cisplatin mempunyai sitotoksisitas sinergistik dengan radiasi dan obat
kemoterapi lain.
1. Mekanisme kerja : Mekanisme kerja sama dengan alkilator. Pada
lingkungan plasma yang tinggi klorida, cisplatin menetap sebagai
jenis netral, yang masuk sel dan terikat pada N 7 guanin DNA,
membentuk crosslink inter- dan intra- strand. Lesi sitotoksik yang
terjadi menghambat sintesis DNA dan RNA. Kedua obat juga
mengikat protein dan senyawa lain yang mengandung grup SH.
Sitotoksisitas dapat terjadi pada setiap tahap pengembangan siklus
sel, tetapi sel yang paling peka adalah fase G, dan S.
2. Resistensi : Sensitivitas pada alat-alat ini menurun jika sel
meningkatkan kadar glutation atau mempercepat perbaikan DNA,
atau jika metionin dipacu (suatu protein kaya dengan gugus SH).
3. Penggunaan dalam terapi : Cisplatin banyak digunakan untuk
pengobatan

tumor

padat

seperti

metastatis

karsinoma

testis

dikombinasikan dengan vinblastin dan bleomisin, karsinoma ovarium

kombinasi dengan siklofosfamid, atau tunggal untuk karsinoma
kandung kemih. Karboplatin diberikan jika pasien tidak dapat diberi
cairan banyak seperti yang diperlukan untuk pengobatan dengan
cisplatin atau jika mengalami gangguan disfungsi ginjal atau
cenderung mengalami toksisitas saraf atau telinga.
4. Farmakokinetik : Cisplatin dan karboplatin diberikan IV dalam
cairan garam; obat-obat ini dapat juga diberikan intraperitoneal
untuk kanker ovarium. Lebih dari 90 % cisplatin diikat oleh serum
protein. Konsentrasi tertinggi ditemukan dalam hati, ginjal, usus,
sel-sel testis dan ovarium, tetapi sedikit yang dapat masuk ke dalam

cairan serebrospinal (CSS). Ginjal merupakan saluran ekskresi yang

utama.
5. Efek samping : Muntah yang hebat dan persisten terjadi 1 jam
setelah pemberian cisplatin dan dapat berlangsung sampai 5 hari.
Premedikasi dengan antiemetik biasanya dapat menolong. Toksisitas
terbatas yang paling sering adalah nefrotoksisitas yang tergantung
dosis, menyangkut tubulus renalis kontortus distal dan tubulus
renalis rektus. Keadaan ini diperburuk oleh hidrasi hebat dan
diuresis.

Hipomagnesemia

dan

hipokalsemia

biasanya

terjadi

bersamaan; penting untuk memperbaiki kadar kalsium sebelum

koreksi kadar magnesium. Toksisitas lain termasuk ototoksik,
dengan kehilangan pendengaran dan tinitus, supresi sumsum tulang
ringan;

beberapa

neurotoksisitas

ditandai

oleh

parestesi

dan

hilangnya propriosepsi; reaksi hipersensitivitas mulai dari ruam kulit

sampai anafilaksis. Pasien yang mendapat aminoglikosida bersamaan
mempunyai risiko yang lebih besar mendapatkan nefrotoksisitas dan
ototoksisitas.

Berbeda

dengan

cisplatin,

karboplatin

hanya

menyebabkan mual dan muntah ringan dan tidak nefro-neuroototoksik. Intoksikasi yang terbatas dosis adalah mielosupresi
(Mycek, 2001).

Cisplatin : Platamine RTU, Platinol

Senyawa-diaminodiklor ini dari platina (1979) bekerja sitostatis dengan
jalan penghambatan sintesis DNA dan RNA. Mirip dengan zat-zat
alkilasi,

rantai-rantai

DNA saling

disambung

dengan

jembatan-

jembatan platina (cross-linking). Obat ini terutama digunakan pada

kanker testis dan ovarium yang sudah tersebar, biasanya dikombinasi
dengan bleomisin dan vinblastin/etoposida. Pada kanker ovarium,
dewasa ini kombinasi dari cisplatin + siklofosamida + paclitaxel
dianggap sebaga pilihan pertama. Begitu pula digunakan pada jenis

tumor-tumor lain, misalnya dari kepala dan leher, prostat dan kandung
kemih.
Efek samping yang sering terjadi adalah nausea dan muntah-muntah
hebat, juga dapat merusak fungsi ginjal dan telinga (nefro- dan
ototoksis). Oleh sebab itu, senyawa ini tidak dapat dikombinasi dengan
aminoglikosida.
Dosis : infus i.v. 50-200 mg/m 2 setiap 3-4 minggu atau 15-20 mg/m 2
selama 5 hari dengan istirahat 3-4 minggu (Tjay et al, 2008).

Platosin Combiphar/Pharmachemie
Combiphar /Pharmachemie
Antineoplastik,

imunosupresan

dan

terapi

paliatik antineoplastik

(cisplatin dbl, cisplatin ebewe, cisplatin kalbe, platinox).

Sisplatin 10 mg/ml; 50 mg/ml. Indikasi : karsinoma dengan metastatis
dari testis, ovarium atau kandung empedu. Tumor kepala dan leher
dengan/tanpa terapi kombinasi. Kerusakan fungsi ginjal, mielo supresi
berat, kerusakan pendengaran, depresi sumsum tulang, hamil. Efek
Samping : Nefrotoksik, gangguan elektrolit, mual, muntah, ototoksik,
mielo supresi, lekositopenia, trombositopenia, anemia, neurotoksik.
Jarang : reaksi anafilatik. Perhatian : monitor fungsi ginjal, telinga,
hati, saraf, jumlah jenis darah selama terapi. Interaksi Obat :
meningkatkan toksisitas dari aminoglikosida, sefalotin, furosemid.
Dosis : Dewasa : 50-100 mg/m 2 dosis tunggal iv atau 20 mg/m 2 )
minimal 5 hari berturut-turut. Bisa diulang tiap 3-4 minggu. Kemasan :
1 vial (Anonim, 2010).
Sub Kelas Terapi,

Peresepan

Nama Dagang

Kode

Nama Generik,
Sediaan/Kekuatan

Maksimal

dan Restriksi

Pabrik

Penggunaan
Infus i.v 100
mg/m 2 /hari
dosis tunggal

Cisplatin

20 mg/m 2 /hari 5
hari berturutturut

1. Serb.

inj.

Platosin RTUS

10

Cisteen

mg/vial

2. Serb.

Kifa

Cisplatin
Platosin RTUS
inj.

50

mg/vial

Comb
Kalb
Comb

Cisteen

Kifa

Cisplatin

Kalb

Cisplatin

Pfiz

Sisplatin
_
a

_b

2,39

6,31,2

0,280,07
c

Penelitian-penelitian

0,530,10

_ 2 jam: 3,41,1 g/ml c

7 jam: 1,00,4 g/ml c

Setelah pemberian dosis intravena tunggal 100

awal mengukur platinum

mg/m 2 dalam bentuk infus -2 atau -7 jam pada pasien

total,

kanker ovarium.

bukan

induknya;

senyawa

nilai

yang

dilaporkan di sini adalah

Referensi : Reece, P.A., Stafford, I., Davy, M., and

nilai senyawa induk pada

Freeman, S. Disposition of unchanged cisplatin in

tujuh

patients with ovarian cancer. Clin. Pharmacol. Ther.,

pasien

ovarium

(mean

kanker
CL c r

6627 ml/menit.
b

Sisplatin tidak berikatan

secara reversibel dengan

protein plasma. Meskipun
demikian,
membentuk
kuat

dengan

platinum
kompleks
protein

1987, 42 : 320-325

plasma (90 %).

Tabel Toksisitas Ekstramedulari Bahan Pengalkilasi Tunggal yang

Membatasi Dosis
Obat

MTD,*mg/m 2

-Kali

Peningkatan

di Toksisitas

Atas Dosis Standar

Organ Utama
Sisplatin 200
2,0
NP, ginjal
*Dosis maksimum yang dapat ditoleransi (maximum tolerated dose,
MTD;

kumulatif)

neuropati perifer

dalam

protokol

pengobatan.

Singkatan:

NP,

DAFTAR PUSTAKA
Anonim. 2000. Informatorium Obat Nasional Indonesia . Jakarta :
Depkes RI.
Anonim. 2010. Informasi Spesialite Obat Indonesia Vol. 46-2011
s/d 2012. Jakarta : ISFI.
Anonim. 2013. Daftar Obat PT ASKES (PERSERO) Edisi XXXII .
Jakarta : PT. ASKES (PERSERO).
Goodman dan Gilman. 2008. Goodman dan Gilman :

Dasar

Farmakologi Terapi Edisi 10, Volume 2. Jakarta : EGC.

Goodman dan Gilman. 2011. Goodman dan Gilman : Manual
Farmakologi dan Terapi. Jakarta : EGC.
Katzung, Bertram G. 1998. Farmakologi Dasar & Klinik Edisi VI .
Jakarta : EGC.
Mycek, Mary J et al. 2001. Farmakologi Ulasan Bergambar Edisi
2. Jakarta : Widya Medika.

Peglin, Judith Hopfer dan April Hazard Vallerand. 2005. Pedoman

Obat untuk Perawat Edisi 4. Jakarta : EGC.
Schmitz, Gery et al. 2009. Farmakologi & Toksikologi Edisi III.
Jakarta : EGC.
Tjay, Drs. Tan Hoan et al. 2008. Obat-Obat Penting : Khasiat,
Penggunaan, dan Efek-Efek Sampingnya Edisi VI . Jakarta : PT. Elex
Media Komputindo.