El

CUERPO
:
un sistema de

osciladores mltiples
Jorge Mendoza

Existen relojes internos que rigen los ritmos de organismos en diferentes especies, desde plantas hasta el humano. El ncleo supraquiasmtico,
ubicado en el hipotlamo del cerebro, es nuestro reloj maestro y su
principal sincronizador o seal ambiental es el ciclo luz-oscuridad.

Se ha preguntado alguna vez por qu estamos activos durante el da y por qu

dormimos durante la noche? O por qu sentimos hambre exactamente a
ciertas horas del da?
Muchas veces pensamos que el movimiento de la Tierra sobre su propio
eje slo tiene consecuencias sobre los cambios ambientales, como el paso del
da a la noche o los niveles de la temperatura, pero es claro que tambin tiene
efectos de segundo orden sobre nuestro comportamiento y muchos de nuestros
procesos fisiolgicos durante el da, lo que trae como consecuencia que dichos procesos se manifiesten de manera rtmica a lo largo de 24 horas.
Los ritmos circadianos (circa: cerca; diano: da) son todas aquellas expresiones
conductuales y fisiolgicas que se manifiestan de manera endgena (originada al
interior del organismo) cada 24 horas, gracias a la existencia de sistemas internos
o relojes circadianos que tienen periodos cercanos a un da. Esto ayuda a que nuestro organismo est en sincrona con los cambios peridicos ambientales a los cuales estamos sometidos constantemente.
Se sabe de la existencia de relojes circadianos en diferentes especies, desde
plantas hasta el ser humano. En los mamferos, incluida nuestra especie, ha existido controversia acerca de si es un nico reloj circadiano el que genera todos los
ritmos del cuerpo o si existen varios relojes que trabajan conjuntamente, manteniendo un orden temporal.

6 ciencia

enero-marzo 2008

El cuerpo: un sistema de osciladores mltiples

Hasta la fecha, un gran nmero de estudios sugiere la existencia de diversos osciladores circadianos y de una organizacin jerrquica entre stos. El ncleo supraquiasmtico, un grupo
de clulas especializadas que se localizan en una regin del
cerebro llamada hipotlamo, se considera como el reloj maestro
del cual dependen la expresin de todos o casi todos los ritmos
que se manifiestan en una forma circadiana. La evidencia de que
este ncleo constituye un reloj circadiano es que cada una de
sus clulas tiene la capacidad de generar oscilaciones circadianas (cercanas a 24 horas) por s mismas. Una lesin en el
ncleo elimina la mayora de los ritmos circadianos, y el transplante de tejido del hipotlamo de un feto, que contiene clulas del ncleo supraquiasmtico, restaura la ritmicidad circadiana en animales previamente lesionados.
Las neuronas del ncleo supraquiasmtico se caracterizan
por utilizar al cido -aminobutrico (GABA, por sus iniciales
en ingls) como uno de sus principales neurotransmisores.
Adems, la regin dorsal del ncleo se caracteriza por la presencia de vasopresina, mientras que la regin ventral usa como
neurotransmisor a la molcula llamada polipptido vasoactivo
intestinal.
Como mencionamos anteriormente, el ncleo supraquiasmtico, como reloj circadiano, marca el paso del tiempo en

periodos cercanos a las 24 horas, aunque no

exactamente de esta duracin, por lo que se
necesita reajustarlo y ponerlo a la hora cada
da, con el fin de que guarde concordancia con
los ciclos geofsicos diarios. El principal sincronizador o seal ambiental (estmulo capaz de
poner el reloj a la hora) para el ncleo supraquiasmtico es el ciclo luz-oscuridad. La informacin luminosa generada por la alternancia
del da a la noche acta sobre el reloj para
ajustarlo cada da. Este proceso se logra porque la luz activa las clulas ganglionares de la
retina de nuestros ojos, y stas a su vez conducen la informacin hasta el ncleo supraquiasmtico a travs de una va nerviosa llamada
tracto retino-hipotalmico, que utiliza como neurotransmisor al glutamato (Figura 1). La liberacin de este neurotransmisor, y su accin en
las neuronas del reloj, genera ciertos cambios
dentro de cada clula, cuya actividad, como
consecuencia, queda ajustada a la hora de la
estimulacin luminosa. Dicho ajuste o cambio
de hora del reloj depender del momento en

HIL
NSQ
NPY
Rafe
Retina
Glutamato
Serotonina

F i g u r a 1 . El ncleo supraquiasmtico ( N S Q ) en el hipotlamo anterior es el principal reloj circadiano en mamferos. Puede ser sincronizado
(ajustar su hora) por diferentes seales ambientales que se presentan en forma circadiana (cada 24 horas). El ciclo luz-oscuridad es el principal sincronizador que influye en el reloj a travs de la informacin proveniente de la retina. Sin embargo, algunos frmacos y la actividad
locomotora pueden ser sincronizadores no luminosos, es decir, que actan a travs de otras vas neuronales para reajustar al reloj.

enero-marzo 2008

ciencia

Ritmos biolgicos

que haya recibido el estmulo; esto es, si el

reloj recibe luz al inicio de la noche, percibe
un da ms largo y genera un retraso de fase;
por lo tanto, el reloj se retrasa en relacin
con la hora en la que hubiera iniciado su
noche. En cambio, si la estimulacin luminosa coincide con el final de la noche se percibe
un adelanto del inicio del da y, como consecuencia, el reloj se adelanta.
A pesar de la importancia del ciclo luz-oscuridad como principal sincronizador del ncleo supraquiasmtico, se ha demostrado que
otros estmulos distintos a la luz, como el
desplazamiento o los horarios restringidos de
alimento pueden sincronizar el ncleo supraquiasmtico. Desde el punto de vista neuroanatmico, se ha propuesto que otros ncleos
del cerebro, como el dorsal del raf o la hojuela
intergeniculada del tlamo, son las vas por las
cuales estos estmulos tienen acceso al ncleo
supraquiasmtico. Neurotransmisores como la

8 ciencia

enero-marzo 2008

serotonina y el neuropptido Y, respectivamente, han sido propuestos como claves para la sincronizacin no luminosa de estos
ncleos. Esto ha llevado a sugerir que el reloj se puede poner
a la hora no slo mediante cambios en el ciclo luz-oscuridad.
Por otro lado, la susceptibilidad del ncleo supraquiasmtico a responder a los dos tipos de estmulos (luminosos y no
luminosos) depende de la hora de aplicacin del estmulo. Slo
responde a la luz cuando su actividad es baja (en la noche),
pero para los estmulos no luminosos responde cuando la actividad de sus clulas es alta (durante el da). Para poder entender cabalmente sus procesos de medicin de tiempo y las caractersticas de su sincronizacin, se necesita saber cmo trabaja
dicho ncleo a nivel celular y molecular.

El tic-tac molecular del reloj

Gracias a los avances de la ciencia se ha determinado cmo
funciona el ncleo supraquiasmtico a nivel molecular para
generar los ritmos circadianos. Cada una de sus clulas contiene una maquinaria molecular que funciona de manera circadiana e independiente. Dicha maquinaria consta de un sistema

El cuerpo: un sistema de osciladores mltiples

de retroalimentacin positivo y uno negativo, en los cuales la

expresin de una serie de genes especficos y la fabricacin
(sntesis) de las protenas que estos genes codifican forman
todo el mecanismo por el cual se activan las clulas en forma
circadiana. El funcionamiento de los sistemas de retroalimentacin es un tanto complejo, porque se ha encontrado que no
solamente participa en l un grupo de genes especficos del
reloj, sino tambin componentes que activan, suprimen o modulan la expresin de los mismos.
Sin embargo digamos, de manera muy sencilla, que el funcionamiento del sistema de retroalimentacin positivo depende de la unin de dos protenas conocidas como factores
de trascripcin dentro del ncleo de la clula, que reciben
los nombres de CLOCK y BMAL1. Esto lleva a la expresin de
tres genes denominados periodo (Per1, Per2 y Per3) y dos genes
llamados cryptocromo (Cry1 y Cry2). Al salir del ncleo el
cido ribonucleico (ARN) mensajero, que lleva la informacin
de los genes per y cry, y fabricarse sus protenas en el citoplasma, stas regresan al ncleo e inhiben la expresin de los
genes CLOCK y BMAL1 (sistema de retroalimentacin negativo;
Figura 2). El lapso durante el cual transcurre la expresin de
los factores de trascripcin se da cada 24 horas. El sistema
molecular se vuelve complejo pero interesante, no slo por
la caracterizacin de estos genes, sino tambin por los
efectos que tienen las mutaciones en alguno de ellos.
Ciertas alteraciones en la maquinaria molecular del reloj
debidas a mutaciones en alguno de sus genes provocan
alteraciones en la amplitud, el periodo o la frecuencia de
diversos ritmos circadianos. Ms an, se ha demostrado
tambin que en humanos una alteracin puede producir
enfermedades o trastornos relacionados con el ciclo
sueo-vigilia.
Como dijimos, el efecto de la luz sobre la expresin de
estos genes depende de la hora en que se aplique el estmulo
luminoso. Sabemos que su expresin es circadiana, por lo que
un aumento en ella debido a la luz slo se da cuando los niveles de dichos genes son bajos; por el contrario, el efecto de un
estmulo no luminoso opera en forma contraria, es decir, suprime su expresin. A pesar de que el efecto de cada uno de los
sincronizadores es opuesto, el objetivo final es ajustar el reloj
a un nuevo tiempo. Muchos estudios se han enfocado a determinar el nivel de interaccin de los mecanismos luminosos y
no luminosos para sincronizarlo. Los resultados que se obtengan permitirn entender cmo ajustarlo de manera ptima en
un ambiente complejo y multifactorial, as como conocer qu

sincronizadores son ms eficaces en situaciones en que el reloj requiera ajustarse.

Un reloj no es suficiente
Le evolucin ha sido muy amable al proporcionarnos nuestro sistema circadiano:
un equipo de cronometra formado por
diversos osciladores circadianos, necesarios
para adaptarnos mejor a nuestro ambiente. A
pesar de la notoriedad del sistema circadiano,
cuyo reloj es el ncleo supraquiasmtico, diversos grupos de investigacin han demostrado la existencia de otras estructuras dentro y
fuera del sistema nervioso central en mamferos que cuentan con la capacidad de presentar

Ncleo

}
}

Per1
Per2
Per3
E-BOX

PE R
CR Y

Cry1
Cry2

Ci t o pl a s m a

F i g u r a 2 . La maquinaria molecular de cada una de las

clulas del ncleo supraquiasmtico para la generacin y
transmisin de los ritmos circadianos depende de un
bucle de retroalimentacin positiva, debido a la induccin
de los genes per y cry por la unin de dos factores de trascripcin,

CLOCK

(C) y

BMAL1

(B), y un bucle de retro-

alimentacin negativa, debido a la supresin de estos

genes por sus protenas, a travs de su accin sobre
y

CLOCK

B M A L 1.

enero-marzo 2008

ciencia

Ritmos biolgicos

oscilaciones circadianas; stas pueden presentarse incluso en ausencia del ncleo supraquiasmtico.
Los primeros trabajos mostraron que rganos como la retina tienen la capacidad de funcionar como osciladores circadianos locales, es
decir, slo generan ritmicidad circadiana en
sus propias clulas, pero no la imponen a otras
estructuras. Recientemente, se ha demostrado que rganos como el hgado, los pulmones,
el corazn y el rin, y dentro del cerebro, la
corteza y otras estructuras, presentan oscilaciones en la expresin de genes reloj. Sin embargo, estas oscilaciones persisten hasta 20 das y
se atenan paulatinamente. El ncleo supraquiasmtico muestra, en cambio, oscilaciones
circadianas hasta por ms de 100 ciclos. Tales
diferencias sugieren que el sistema circadiano
en mamferos funciona de manera jerrquica.
En animales con lesiones en el ncleo supraquiasmtico, los ritmos de expresin de genes reloj presentes en osciladores perifricos se
atenan rpidamente despus de dos a cinco
ciclos. Por consiguiente, parece claro que el
ncleo supraquiasmtico impone y dirige los
ritmos circadianos que se observan en los osciladores perifricos, en un orden jerrquico.
Sabemos que para el ncleo supraquiasmtico la luz es el principal sincronizador, y esto
es claro por su relacin anatmica con parte
de nuestro sistema visual. Pero, qu sucede
con otros osciladores que no estn en contacto directo con la estimulacin luminosa? Se
cree que el ncleo supraquiasmtico imparte
esta informacin a los dems osciladores por
vas nerviosas o humorales. Lo ms lgico es
pensar, entonces, que dado que el ncleo supraquiasmtico impone los periodos de actividad y reposo, tambin impondr los de otras
conductas como la alimentacin, y que esta
conducta, por influencia del alimento ingerido, actuar sobre los osciladores perifricos
(hgado, pncreas), los cuales se ajustarn directamente a la hora de alimentacin impuesta por el ncleo supraquiasmtico. Sin embar-

10 ciencia

enero-marzo 2008

go, cuando el alimento est fuera de su fase normal (es decir,

cuando los periodos de los animales experimentales se invierten), los osciladores perifricos se separan o desacoplan del
orden temporal que previamente les impona el ncleo supraquiasmtico y presentan una fase de actividad ajustada
ahora al horario en que se ingiri el alimento, mientras que la
fase del ncleo supraquiasmtico contina ajustada al ciclo
luz-oscuridad. Estos resultados mostraron que el alimento es
un potente sincronizador, al menos para los osciladores perifricos. Sin embargo, existe controversia sobre qu tanta influencia tiene el alimento como sincronizador del ncleo supraquiasmtico.
Lo anterior reafirma la existencia de un sistema circadiano
en mamferos que se manifiesta jerrquicamente entre sus osciladores, y en el que el alimento acta sobre los osciladores
perifricos.
El mecanismo por el que estos osciladores pueden expresar
genes reloj y sincronizarlos al alimento no es del todo claro. No
obstante, hasta ahora la propuesta ms clara es que la unin de
los factores de trascripcin (CLOCK y BMAL1), necesarios para la
activacin de genes reloj, depende del estado energtico de las
clulas (estado de xido-reduccin). Adems, no podemos descartar la participacin de un gran nmero de seales qumicas
internas que se desencadenan por la ingestin de alimento y que
pueden ser las que sincronicen los osciladores perifricos.

El director y sus msicos

La existencia de diversas estructuras como osciladores circadianos, en el cerebro o en rganos de la periferia, nos ha
llevado (sin desacreditar al ncleo supraquiasmtico) a entender un poco ms la necesidad de un sistema circadiano
donde un solo reloj no es suficiente. Sin embargo, la existencia
de otros tejidos con capacidades oscilatorias circadianas nos
hace dejar a un lado la pregunta sobre cul es el ms importante, y plantearnos una nueva pregunta ms interesante y a la vez
ms compleja: Cmo se coordinan todos estos osciladores para
dar un orden temporal en todo el organismo?
Si hacemos la analoga del sistema circadiano con una
orquesta filarmnica, podramos decir que nuestro director, el
ncleo supraquiasmtico, tiene la capacidad de dirigir a todos
sus msicos, los osciladores perifricos, para lograr una armona
musical y un mismo ritmo en la interpretacin de una obra,
lo cual se conoce como acoplamiento y sincronizacin interna
de todos los osciladores. A su vez, estos msicos pueden tocar

El cuerpo: un sistema de osciladores mltiples

Hipocampo

Corteza

Hipotlamo

Estriado

NSQ

Hgado

Corazn

Pulmn

Rin

F i g u r a 3 . El ncleo supraquiasmtico (director), que funge como reloj circadiano principal, transmite su ritmo a los dems osciladores perifricos (msicos) con el objetivo de mantener una sincrona necesaria para el organismo. Esto no quita a los dems osciladores la capacidad
de generar ritmos sin la direccin del ncleo supraquiasmtico y bajo la direccin de otra seal circadiana que los ayude a estar en sincrona (alimento). Sin embargo, en un sistema circadiano donde son varios los osciladores responsables del orden temporal de todo el organismo, es necesaria dicha sincrona entre el director y sus msicos.

cada uno de sus instrumentos (mecanismo celular para la expresin circadiana de genes reloj) aun cuando no est el director (lesiones del ncleo supraquiasmtico). No obstante, esto
no garantiza que en nuestro organismo pueda existir un orden
temporal en todos nuestros osciladores biolgicos. En una
orquesta sabemos que las rdenes o seales del director para sus
msicos, se generan a travs de indicaciones con la batuta, movimientos corporales y hasta seas visuales. Lo que debemos
entender entonces, y lo que futuros experimentos deben tratar
de responder, es cules son estos batutazos o movimientos
con los que el ncleo supraquiasmtico (director) indica a los
dems osciladores perifricos (msicos) el ritmo: en qu momento a lo largo del ciclo de 24 horas deben participar y
cundo deben callar.

Por otro lado, siguiendo con nuestra analoga, cuando el ncleo supraquiasmtico (director) es incapaz de dirigir o coordinar dicho
orden temporal (ncleo supraquiasmtico lesionado), los tejidos perifricos tienen la capacidad de oscilar circadianamente, gracias a que
cuentan con mecanismos celulares y moleculares circadianos, por lo cual basta una seal que
supla la funcin de nuestro director (ncleo
supraquiasmtico) y que eche a andar el sistema
nuevamente para que el organismo pueda reestablecer su coordinacin temporal con el medio
ambiente. El alimento ha mostrado ser una de
esas seales, tal vez la ms importante.

enero-marzo 2008

ciencia

11

Ritmos biolgicos

QU HORA VES? QU HORA HUELES?

l descubrimiento de genes que se activan y producen su protena cada 24 horas en una zona definida en el cerebro el ncleo supraquiasmtico hace
pensar que estos genes son parte de la maquinaria para estimar ciclos de 24 horas.
A estos genes se les llama genes reloj y se ha podido comprobar que sus oscilaciones persisten por muchos das con un ritmo de 24 horas, aunque el ncleo supraquiasmtico se mantenga separado del resto del cuerpo. Con ello se confirm que
en ese ncleo existen clulas que funcionan como reloj biolgico.
Sin embargo, en aos recientes las mismas oscilaciones circadianas de estos
genes se han descrito en la retina y en el bulbo olfatorio. Ambos tejidos tienen
como funcin captar seales del medio ambiente y enviarlas al cerebro para procesar seales visuales y olfatorias, respectivamente. An ms sorprendente ha
resultado que cuando ambos tejidos se mantienen separados del cuerpo en medios
de cultivo, los genes reloj siguen expresando sus ritmos de cada 24 horas. La pregunta queda en el aire: Tambin estos tejidos son relojes? Para qu sirven?
Se ha propuesto que a nivel local dictan la hora para que, en el ojo, la retina
sea ms sensible a la luz durante la noche y menos sensible durante el da, cuando hay mucha luz. De igual manera, en el bulbo olfatorio el oscilador circadiano
pudiera controlar la hora de mayor o menor sensibilidad para los receptores. El
problema resulta claro, aunque complicado, ya que recientemente se describieron oscilaciones de genes reloj en el epitelio de la cola de una rata! Habr que
descubrir qu funcin cumplen estas oscilaciones.

12 ciencia

enero-marzo 2008

El cuerpo: un sistema de osciladores mltiples

Entender que el sistema circadiano depende de la organizacin funcional entre un reloj coordinador u orquestador y todos
los dems osciladores que lo retroalimenten, y cmo esta funcionalidad trabaja en relacin con las seales cclicas del medio
ambiente, nos ayudar a entender qu sucede en trastornos en
los que hay una desorganizacin circadiana producida por el
desacoplamiento de nuestros osciladores, como ocurre con el
llamado jet-lag (el conocido desajuste horario generado por los
viajes transmeridionales) y en aquellos relacionados con cambios en los horarios de trabajo, as como los involucrados en
problemas psiquitricos como la depresin o ciertos trastornos
del sueo.
Adems, si analizamos las patologas de rganos como el
hgado, el pncreas o el corazn, que son osciladores circadianos, podramos encontrar que algunas funciones circadianas
resultan alteradas en pacientes con problemas cardiacos o metablicos (diabetes, obesidad). Si tomamos en cuenta que estos
osciladores pueden sincronizarse mediante el alimento, y que
dependen de su acoplamiento o de la coordinacin de su director, el ncleo supraquiasmtico, entonces podemos pensar en
utilizar un tipo de cronoterapia en la que el alimento pueda
ayudar a corregir estos dficits.
An falta mucho para entender por completo el funcionamiento de un sistema tan complejo como el circadiano, pero no
debemos dejar de lado el hecho de que existen patologas de
carcter circadiano, que deben de ser atendidas de manera objetiva y efectiva. Esto slo podr lograrse si entendemos mejor
el funcionamiento de dicho sistema y de cada uno de sus componentes (reloj-osciladores). Al fin y al cabo, dos o ms relojes
circadianos marcan mejor el tiempo que uno.

Bibliografa
Aguilar-Roblero, R. (1994), En la bsqueda del tiempo:
sobre los mecanismos que regulan el orden temporal en los mamferos, en Ciencia y desarrollo, 20,
pp. 30-45.
Aguilar-Roblero, R. y C. Escobar (2002), Ritmos biolgicos y mecanismos generales de regulacin, en C.
Escobar y R. Aguilar (comp.), Motivacin y conducta:

sus bases biolgicas, Mxico, El Manual Moderno,

pp. 57-77.
Cardinalli, D., D. Golombek y R. Rey (1992), Relojes

y calendarios biolgicos. La sincrona del hombre

con el medio ambiente, Buenos Aires, Fondo de
Cultura Econmica.
Golombek, D. (2002), Cronobiologa humana: ritmos

y relojes biolgicos en la salud y en la enfermedad , Quilmes (Argentina), Editorial Universitaria de

Quilmes.
Gruart, A., J. M. Delgado, C. Escobar y R. Aguilar-Roblero
(2002), Los relojes que gobiernan la vida, Mxico,
Fondo de Cultura Econmica (La ciencia para
todos).

Jorge Mendoza es psiclogo y doctor en ciencias

biomdicas por la Universidad Nacional Autnoma de
Mxico ( UNAM ). Actualmente hace estudios de posdoctorado en el rea de neurobiologa de ritmos circadianos
en la Universidad Louis Pasteur, en Estrasburgo, Francia.
jmendoza@neurochem.u-strasbg.fr

enero-marzo 2008

ciencia

13