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AMINOGLUCSIDOS

Los Aminoglucsidos, son antibiticos que inhiben la sntesis proteica de los


microorganismos, son relativamente txicos en comparacin con otras clases de
antibiticos pero siguen siendo tiles para tratar infecciones causadas por bacterias
gramnegativas aerobias. A pesar de que casi todos los inhibidores de la sntesis proteica
de los microbios son bacteriostticos, los Aminoglucsidos son bactericidas.
Todos los Aminoglucsidos consisten en dos o ms aminoazcares unidos por
enlaces glucosdicos a un ncleo de aminociclitol o hexosa, por esto, son
aminociclitoles aminoglucsidos aunque se les describe como aminoglucsidos, que es
un trmino ms sencillo. Todos son policationes y su polaridad es la que explica, en
parte, las propiedades farmacocinticas compartidas por todos los miembros del grupo.
Los Aminoglucsidos son utilizados ampliamente y son medicamentos
importantes, pero una limitacin grave es su toxicidad notable, entre las consecuencias
de su toxicidad estn la nefrotoxicidad y ototoxicidad.

Farmacodinamia
Mecanismos de accin
Los antibiticos Aminoglucsidos son bactericidas rpidos. La destruccin de la
bacteria depende de la concentracin, y cuanto ms alta es esta, mayor es la rapidez con
que destruye a los microorganismos. Los Aminoglucsidos actan fundamentalmente
sobre bacterias gram (-), por lo tanto deben atravesar una membrana externa, que las
gram (+) no poseen, y la membrana citoplasmtica para llegar a su sitio de accin
intracelular.
Pasaje de la membrana externa
Los Aminoglucsidos atraviesan esta membrana difundiendo por poros formados por
unas protenas denominadas porinas. En clulas bacterianas mutantes en las que la
densidad de porinas es del 3%, con respecto al control, no se afect la susceptibilidad a
estos antibiticos, por lo que la disminucin de la densidad de porinas no parece ser un
mecanismo efectivo de resistencia (la ausencia de porinas es incompatible con la vida
bacteriana).
Pasaje de la membrana celular
Este paso se efecta por un mecanismo no bien aclarado, pero que requiere energa
proveniente del transporte de electrones en la membrana (la membrana de las bacterias
tiene las funciones de las membranas plasmtica y mitocondrial de las clulas
eucariotas), por la necesidad de que haya un potencial de membrana para impulsar el
paso de los antibiticos al interior de la bacteria. Este transporte es concentrativo (contra
gradiente) y permite que los Aminoglucsidos alcancen altas concentraciones en el
interior de la bacteria. La resistencia por falla de este transporte es muy rara; esta fase
de transporte ha sido llamada fase 1 que depende de energa. Es cintico-limitante y
puede ser bloqueada por cationes divalentes (Calcio o Magnesio), hiperosmolaridad,
disminucin del pH y anaerobiosis. Los dos ltimos factores reducen la capacidad de la
bacteria para conservar la fuerza impulsora necesaria para el transporte (potencial de
membrana). De este modo, por ejemplo, disminuye extraordinariamente la actividad
antimicrobiana de los Aminoglucsidos en el entorno anaerbico de un absceso, en
orina cida hiperosmolar y en otros medios.

Efectos sobre la funcin ribosomal


Los Aminoglucsidos se unen a la subunidad 30s de los ribosomas. Los sitios de unin
de los Aminoglucsidos son protenas que constituyen, a su vez, el sitio de unin del
ARNt al ribosoma, esto provoca una alteracin en la interaccin codn anticodn,
resultando una mala lectura del cdigo gentico, existe una correlacin importante entre
la actividad bactericida y la capacidad de inducir lecturas errneas.
En las bacterias susceptibles, este error conduce a una retroalimentacin positiva del
mismo, acelerando la produccin de protenas anmalas (ms termolbiles y que se
destruyen fcilmente) con el consiguiente aumento de la incorporacin de aminocidos.
Este mecanismo es una de las explicaciones del efecto bactericida de los
Aminoglucsidos.
Otra consecuencia de la unin de los Aminoglucsidos a la fraccin ribosomal
30s es la aceleracin del ingreso del antibitico a la clula, este feedback positivo esta
mediado por protenas anmalas. Estas protenas aberrantes pueden ser insertadas en la
membrana bacteriana, alterando su permeabilidad y estimulando el paso de mas
cantidad de aminoglucsido. Esta fase del transporte de Aminoglucsidos, llamada fase
2 que depende de energa (EDP2), no se conoce a fondo pero se ha sugerido que en
alguna forma esta vinculada con la perturbacin de la estructura de la membrana
citoplasmtica quiz por protenas aberrantes. Esto es congruente con la progresin
observada de la fuga de iones pequeos seguida por molculas de mayor tamao y, al
final, por protenas desde la bacteria, antes de su muerte, inducida por el
Aminoglucsido.
Algunas evidencias sugieren que los aminoglucsidos, adems, podran inhibir los
procesos de iniciacin y elongacin de la sntesis de protenas:
Los aminoglucsidos se uniran a los ribosomas 70s impidiendo su separacin
en subunidades, paso necesario para la formacin del complejo de iniciacin.
La elongacin estara afectada por que las drogas impediran la unin del
aminoacil-ARNt al ribosoma.
Otros efectos
Se han descrito otras acciones que podran relacionarse con el efecto bactericida
de los Aminoglucsidos, como la alteracin de funciones de la membrana por altas
concentraciones del antibitico, mucho mayores a las obtenibles con dosis teraputicas.
Sin embargo, el transporte concentrativo y el feedback positivo podran favorecer la
obtencin de concentraciones suficientemente elevadas para obtener este efecto.
En bacterias resistentes, la mala lectura del cdigo gentico puede producir la
supresin fenotpica de una mutacin desfavorable para la bacteria; lo que explicara los
fenmenos de hrmesis y dependencia.

Resistencia
Las bacterias pueden ser resistentes a la actividad antimicrobiana de los
aminoglucsidos porque:
El medicamento es inactivado por enzimas del microbio.
El antibitico no penetra al interior de la clula.
El compuesto tiene escasa afinidad por el ribosoma.
La gran mayora de las cepas salvajes se hacen resistentes a los Aminoglucsidos
sintetizando enzimas que catalizan la inactivacin de estas drogas, que puede realizarse
a travs de 3 reacciones diferentes:
Adenilacin de grupos hidroxilos.
Fosforilacin de grupos hidroxilo.
Acetilacin de grupos amino.
La informacin gentica de estas enzimas generalmente esta codificada en plsmidos,
quienes estn ampliamente distribuidos en la naturaleza. El nmero de enzimas
identificadas es grande (mas de 20) y varia de una especie bacteriana a otra.
Existen diferencias entre las drogas y las enzimas que las inactivan, estas diferencias
tienen importancia en teraputica. Por ejemplo, estas enzimas disminuyen mucho la
utilidad clnica de la Kanamicina, mientras que la Amikacina es menos vulnerable por
poseer cadenas laterales moleculares protectoras.

Los metabolitos de los Aminoglucsidos pueden competir con el frmaco no alterado


por el transporte para ingresar a la clula, pero no pueden unirse al ribosoma e interferir
la sntesis proteica.
Otra forma frecuente de resistencia natural a los Aminoglucsidos esta dada por la
incapacidad del frmaco para penetrar en la membrana citoplasmtica (interna). El
transporte es un proceso activo que depende de oxigeno, por eso, las bacterias
anaerobias estrictas son resistentes a los aminoglucsidos. De la misma manera, casi
siempre las bacterias facultativas son mucho ms resistentes cuando proliferan en
medios anaerobios.
La penetracin de los frmacos por los poros, en la membrana externa de los gram (-)
puede retardarse; Pero la resistencia de este tipo tiene poca importancia clnica.
La resistencia como consecuencia de alteraciones en la estructura del ribosoma es poco
importante en clnica.
La resistencia a los Aminoglucsidos es frecuente y segn el mecanismo involucrado,
una bacteria puede hacerse resistente a todas las drogas del grupo o solamente a
algunas.
En consecuencia el resultado de un antibiograma no puede extrapolarse de una droga a
otra.
Efecto bactericida
Una vez superada la CIM, el efecto bactericida de un aminoglucsido es ms marcado
cuanto mayor es la concentracin del antibitico, no siendo tan importante el tiempo de
exposicin (el efecto es concentracin dependiente).

Interacciones que incrementan el efecto bactericida:


Los Aminoglucsidos potencian el efecto bactericida de los -lactmicos, en
combinacin con estos compuestos con actividad en la pared bacteriana, muestran
accin contra cepas de Enterococos y estreptococos en las concentraciones que se
alcanzan en clnica. Estas combinaciones poseen un efecto bactericida ms rpido que el
uso de cada uno solo (presentan sinergismo). Se aprovecha esta interaccin para el
tratamiento de infecciones por Enterococos y Pseudomonas aeruginosa, sin mezclar
ambas drogas en la misma solucin.
Interacciones que disminuyen el efecto bactericida:
Los Antibiticos que inhiben la sntesis proteica inhiben tanto el feedback positivo para
el ingreso del Aminoglucsido a la clula bacteriana como su efecto bactericida (salvo
excepciones, como el caso de las brucelas). Por esto se piensa que el feedback positivo
estara relacionado con la sntesis de protenas anmalas inducida por los
Aminoglucsidos.
Efecto postantibitico

Es una actividad bactericida residual que persiste despus de que disminuye la


concentracin srica a menos de la concentracin inhibitoria mnima. El efecto
postantibitico es muy marcado en bacterias gram (-) susceptibles, llegando a superar
las 8 horas en algunas especies bacterianas. Este efecto a comenzado a tener aplicacin
clnica, pues es uno de los fundamentos del empleo de monodosis diarias de
aminoglucsidos.

Farmacocintica
Absorcin
Los Aminoglucsidos son drogas altamente polares, por este motivo, su
biodisponibilidad oral es excesivamente baja y, lo que es peor, errtica. Los frmacos no
son inactivados en el intestino y se les elimina cuantitativamente en las heces. Sin
embargo, en casos de lesin de la mucosa intestinal, puede absorberse una fraccin del
frmaco que carece de importancia si la funcin renal es normal, pero que no es
despreciable en casos de tratamiento prolongado o de administracin rectal en pacientes
con insuficiencia renal (figura 3, A).
Administrados por va intramuscular, se absorben completa y rpidamente. Las
concentraciones mximas en plasma se alcanzan despus de 30 a 90 minutos. En
pacientes que se encuentran en choque, puede disminuir la absorcin del compuesto
despus de su administracin intramuscular por el riego sanguneo deficiente.
La instilacin de estos frmacos en cavidades corporales con serosas puede estimular su
absorcin rpida y toxicidad inesperada (por ej. bloqueo neuromuscular).
Lo mismo pasa en la aplicacin local por periodos largos, donde puede aparecer
intoxicacin, en particular si hay insuficiencia renal.
Distribucin
La distribucin de los Aminoglucsidos es fundamentalmente extracelular (no hay
mecanismos de transporte para aminoglucsidos en clulas eucariotas), y su volumen de
distribucin es similar al del lquido extracelular. Excepto la
Estreptomicina, cuya unin a protenas va de un 20 a un 45%, los otros
Aminoglucsidos tienen unin casi nula a protenas (figura 3, B).
Luego de la administracin por va parenteral, las concentraciones en LCR son menores
del 10% de las del plasma con la BHE sana; en casos de meningitis pueden llegar a un
25%. Por eso las cifras alcanzadas son inadecuadas para el tratamiento de meningitis
por bacilos gram (-) en adultos. En neonatos, tal vez por la inmadurez de la BHE, las
concentraciones en LCR son mayores. Actualmente es innecesaria la administracin
intrarraqudea o intraventricular, gracias al desarrollo de Cefalosporinas de 3ra
generacin.
Los Aminoglucsidos atraviesan placenta y pueden causar embriotoxicidad. Su
administracin al final del embarazo puede hacer que se acumulen en plasma fetal y
lquido amnitico y por ello se recomienda utilizarlos con cautela en el embarazo.
Las concentraciones en secreciones y tejidos son pequeas, solamente se detectan cifras
altas en corteza renal y en la endolinfa y perilinfa del odo interno; por esto, su
nefrotoxicidad y ototoxicidad. Las concentraciones en bilis se acercan al 30% de las
detectadas en plasma, como consecuencia de la secrecin heptica activa.

Eliminacin
La eliminacin se efecta por filtracin glomerular de la droga activa, con una vida
media de 1,5 a 3 horas (figura 3, C).
Una pequea fraccin de la droga se fija fuertemente a las membranas celulares
(incluyendo la de los eritrocitos) y se elimina mucho mas lentamente, dando origen a
una cintica de eliminacin trifsica, con una vida media gamma de 20 a 50 horas. Esto
explica porque pueden detectarse Aminoglucsidos en orina 7 a 14 das despus de
suspender la medicacin, pero la fase es la que determina la acumulacin de la droga.
Si se administra una sola dosis de Aminoglucsido, la droga recuperada a las 24 horas
en orina (si bien supera el 85%) no llega al 100% de la dosis; pero luego de 2 a 4 dosis
la recuperacin en orina es, prcticamente, total; se interpreta que una fraccin de las
primeras dosis se fija a los sitios tisulares y luego, cuando estos se saturan, la totalidad
de la droga se excreta rpidamente por rin.
En los pacientes con insuficiencia renal, la vida media de los Aminoglucsidos se
prolonga marcadamente y debe efectuarse una disminucin importante de su dosis
(figura 3, D).
Existe una correlacin importante entre el clearance de creatinina y la vida media de
los Aminoglucsidos. Sin embargo, el clearance plasmtico de estos antibiticos es de
un 66% del clearance de creatinina, lo que sugiere la existencia de reabsorcin tubular.
Si bien hay evidencias de niveles teraputicos de aminoglucsidos en vescula biliar, la
eliminacin por va biliar es cuantitativamente despreciable.
Por razones desconocidas, aumenta la depuracin y aminora la vida media de los
Aminoglucsidos en sujetos con fibrosis qustica; en personas con leucemia, aumenta el
volumen de distribucin. Los anmicos con un hematocrito menor de 25% muestran una
concentracin plasmtica mayor de la prevista, tal vez por la disminucin del numero de
sitios de unin en los eritrocitos.
En individuos con infecciones sistmicas que pueden ser letales, hay que medir varias
veces por semana las concentraciones del Aminoglucsido (con mayor frecuencia si la
funcin renal es fluctuante) y debe cuantificarse siempre 24 horas despus de cambiar
las dosis.
La excrecin de Aminoglucsidos es semejante en adultos y nios mayores de 6 meses
de edad, pero en el neonato la vida media puede prolongarse significativamente:
En los recin nacidos que pesan menos de 2 kg. la vida media de 8 a 11 horas.
En los que pesan mas de 2 kg. la vida media es de aproximadamente 5 horas.

Efectos adversos
Los principales efectos adversos de los aminoglucsidos son la nefrotoxicidad y
la ototoxicidad, que pueden ser reversibles o irreversibles.

Nefrotoxicidad: elevacin reversible de la creatinina y la urea. Es conveniente


controlar la dosis del medicamento. El ms nefrotxico es gentamicina.
Ototoxicidad: alteran neuronas sensitivas de las ramas coclear o vestibular del VIII
nervio craneal. Generalmente irreversible porque se produce una muerte neuronal.
El ms ototxico es estreptomicina.