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NEOPLASIAS

Augusto Schneider
Carlos Castilho de Barros
Faculdade de Nutrio
Universidade Federal de Pelotas

INTRODUO
Multiplicao celular ocorre constantemente
Indispensvel para repor clulas que morrem
Proliferao e diferenciao recebem influncia de agentes
internos e externos as clulas
(fatores de crescimento locais e endcrinos)

NEOPLASIA
Hipoplasia reduzido nmero de clulas
Hiperplasia aumentado nmero de clulas
Metaplasia converso de tipo celular
Displasia mudana no fentipo celular
Anaplasia perda da diferenciao celular
Neoplasia proliferao celular anormal

NEOPLASIA
No organismo taxa de multiplicao celular controlada dentro de certos
limites
Uma das principais caractersticas das neoplasias a proliferao celular
descontrolada
Em geral h uma correlao inversa entre reproduo e diferenciao
Clulas neoplsicas sofrem perda de diferenciao
Vrios receptores celulares controlam a resposta a estmulos de crescimento
Clulas neoplsicas sofrem alteraes e conseguem evitar a apoptose,
tornando a proliferao constitutiva

NEOPLASIA
Leso constituda por proliferao celular anormal,
descontrolada e autnoma, em geral com perda ou reduo
de diferenciao, em consequncia de alteraes em genes
e protenas que regulam a multiplicao e a diferenciao
das clulas.

Pode ser uma neoplasia benigna ou maligna

NOMENCLATURA

Tumor qualquer leso que tem como consequncia aumento de


volume pode ser uma inflamao localizada.
Cncer normalmente este termo usado para identificar qualquer
neoplasia maligna.

NEOPLASIA
Classificadas em:

Benignas crescem de maneira localizada, circunscrita. No so


letais nem causam transtornos ao hospedeiro, podem evoluir
despercebidas por muito tempo.

Malignas crescimento muito acelerado, infiltram tecidos vizinhos e


sofrem mettase, provocando perturbaes homeostticas graves que
podem levar a morte.

CLASSIFICAO

1. Pelo comportamento clnico (maligno e benigno)


2. Pelo aspecto microscpico
3. Pela origem da neoplasia

Mais comum identificar pelo aspecto histomorfolgico

NOMENCLATURA
Nome da clula, tecido ou rgo
+ sufixo
oma: qualquer neoplasia, maligna ou benigna
-sarcoma: neoplasia maligna de cls de origem mesenquimal
Osso, cartilagem, gordura, musculo, vascular
Mais raro em torno de 1% dos casos
-carcinoma: neoplasia maligna de tecido de epitlio de revestimento
-

Linfoma clulas sanguineas que maturam na medula - linfide

Leucemia clulas sanguineas que maturam na circulao - mielide

CLULAS SISTEMA IMUNE

NOMENCLATURA
Estrutura

Tumor Benigno

Tumor Maligno

Epitlio de revestimento

Papiloma

Carcinoma

Epitlio glandular

Adenoma

Adenocarcinoma

Tecido fibroso

Fibroma

Fibrossarcoma

Tecido adiposo

Lipoma

Lipossarcoma

Condroma

Condrossarcoma

Ganglioneuroma

Ganglioneuroblastoma

Sanguneos

Hemangioma

Angiosarcoma

Linfticos

Linfangioma

Linfangiossarcoma

Tecidos epiteliais

Tecidos conjuntivos

Tecido cartilaginoso
Tecido nervoso
Neuroblasto
Vasos

NEOPLASIAS BENIGNAS

Clulas no to diferentes do tecido original bem diferenciadas


Clulas crescem unidas entre si e no infiltram em tecidos vizinhos
Compresso do tecido adjacente forma cpsula fibrosa
Crescem de maneira lenta ... boa vascularizao ... no formam zona
de necrose e hemorragias so incomuns
Pode haver migrao somente em caso de leso ou rompimento

NEOPLASIAS BENIGNAS
Apesar de benignos podem trazer consequncias
Compresso de rgos e vasos, produo de excesso de alguma
substncia
Tumores pancreticos
Secretores de insulina ... podem levar a hipoglicemia fatal
Gliomas localizados em regies profundas do encfalo
Difcil remoo ... podem levar a compresso, necrose de regies
vitais e morte

Portanto, viso mais ampla da definio de maligno ou benigno


necessria

NEOPLASIAS MALIGNAS
Caracterstica e propriedades das clulas malignas
Crescimento e diferenciao
Multiplicao fora do controle normal do organismo
Tumores diferenciados so menos agressivos e crescem mais
lentamente
Tumores malignos so menos diferenciados e tem ritmo de
crescimento mais rpido
Clulas malignas induzem a angiognese para garantir suprimento
durante a fase de rpido crescimento

NEOPLASIAS

Malignidade

Grau 1
Bem diferenciado

Grau 2
Moderadamente
diferenciado

Grau 3
Pouco
diferenciado

Grau 4
No diferenciado

NEOPLASIAS MALIGNAS
Caracterstica e propriedades das clulas malignas
Adesividade
Reduzida adesividade entre si
1. Irregularidades na membrana
2. Diminuio de estruturas juncionais
3. Reduo de molculas de adeso
4. Reduo da adeso ao interstcio

NEOPLASIAS MALIGNAS
Caracterstica e propriedades das clulas malignas
Funo celular
Perda da diferenciao pode estar associada a perda da funo
Alguns perdem totalmente a funo do tecido original
Alguns perdem parcialmente
Ex.: Adenoma ou carcinoma da suprarenal
Continua com funo de produo de hormnios esterides
Porm se tornam insensveis aos mecanismos de controle
Consequncia = nveis excessivos na circulao

NEOPLASIAS MALIGNAS
Caracterstica e propriedades das clulas malignas
Bioqumicas
Captam mais aminocidos
Realizam mais gliclise (suportam hipxia)
Clulas cancerosas consomem muita glicose
Consumo de glicose permite rastrear localizao
Caractersticas de clulas embrionrias
Proliferao e metabolismo rpido

Fludeoxiglicose

NEOPLASIAS MALIGNAS
Caracterstica e propriedades das clulas malignas
Motilidade
Devido a menor adesividade e modificao da estrutura
Podem infiltrar tecidos adjacentes
Primeiro passo da disseminao
No novo local podem originar novas colnias tumorais

NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias
Propriedade mais importante das clulas malignas
Infiltrao = via de disseminao para tecidos adjacentes
A gravidade do cncer depende deste fator

Podem ser localmente invasivos mas no originar metastses

NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias
Metastse = mudana de lugar
Formao de nova leso tumoral a partir de uma primeira sem
continuidade entra as duas
Processos:
1. Destacamento das clulas da massa tumoral
2. Deslocamento pela matriz extracelular
3. Invaso de vasos linfaticos ou sanguneos
4. Adeso ao endotlio do vaso no rgo alvo
5. Sada do vaso
6. Proliferao no tecido alvo

NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias
Migrao da metstase para o tecido hspede no aleatria
Alguns tecidos so mais preparados para receber a metstase
Constituem o chamado nicho pr-metasttico
Teoria da Semente e do Terreno

Processo de metastizao pode inciar precocemente


Podem continuar a sofrer diferenciao no foco secundrio
Pode originar uma colnia com caractersticas diferentes

NEOPLASIAS MALIGNAS

NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias
Destacamento de clulas tumorais do tumor primitivo
Clulas normais esto aderidas umas as outras
Principal molcula -catenina

Inibio das molculas que fazem a adeso celular e expresso


daquelas que aumentam adeso a MEC e emisso de pseudpodes

NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias
Deslocamento de clulas isoladas
feito por movimentos amebides orientados por agentes
quimiotticos
De origem na prpria clula e no estroma
Exemplo Carcinoma de prstata
Expresso de receptores para quimiocinas CXCR 4 e 6 relacionados
com a progresso tumoral
Facilitam colonizao em tecidos que possuem agonistas destes
receptores CXCL 12 e 16 tecido sseo

NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias
Deslocamento em bloco
Clulas migram em conjunto
Depende da expresso de MMP e molculas de adeso especficas
Molculas TIMP inibem expresso de MMP
Quanto mais TIMP menor a invasividade de clulas tumorais
Clulas conseguem deslocar-se entre as fibras do MEC sem destrulas

NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias
Invaso de vasos sanguneos e linfticos
Migrao para os vasos se d por atrao em quimiocinas
produzidas em clulas endoteliais CCL 19 e 21
Principalmente em capilares e vnulas de parede fina
Receptores CCR7 nas clulas tumorais
Macrofagos associados as clulas tumorais auxiliam a penetrao das
clulas nos vasos secretam MMPs e fatores de crescimento

NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias
Sobrevivncia de clulas tumorais na circulao
Na circulao clulas tumorais so destrudas
Sistema complemento, anticorpos, clulas citotxicas
Clulas tumorais estimulam coagulao
Formao de capa de fibrina e plaquetas
Protege as clulas do ataque
99% das clulas tumorais na circulao morrem
Trombocitopenia ou tratamento com heparina reduz o nmero de
metastses

NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias
Sada de clulas tumorais para os rgos
Tem que ter molculas de adeso que permitam se ligar ao endotlio
no local de extravasamento
Depende de fatores quimiotticos secretados no rgo de destino
Ex.: carcinoma colorretal tecido heptico (MET e selectina E)

Clulas tumorais pouco diferenciadas migram para nichos (medula


ssea) de onde se alojam e depois migram para os tecidos definitivos

NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias
Nicho pr-metasttico
Clula tumoral induz modificaes a distncia no rgo alvo
Esta mudana antecede a saida das clulas na circulao
A formao deste nicho indica local de instalao da metstase
Fatores sinalizadores envolvidos: VEGF, PIGF, TNF- e TNF-

NEOPLASIAS MALIGNAS
Vias de disseminao das neoplasias
Via linftica
Principal via de disseminao
1o stio linfonodo sentinela
Linfonodos acometidos aumentados de volume
Nem todo aumento de volume significa metstase

Via sangunea
As que penetram podem ir a qualquer parte do corpo
99% das clulas tumorais na circulao morrem
Clulas tumorais podem ser detectadas na circulao
Grande nmero na fase de progresso do tumor

NEOPLASIAS
Benignas

Malignas

Baixa

Alta

Bem diferenciadas

Podem ser anaplsicas

Raras

Frequentes

Degenerao

Ausente

Presente

Crescimento

Expansivo

Infiltrativo

Cpsula

Presente

Ausente

Limites

Definidos

Impreciso

Efeitos

Inexpressivos

Graves/Letais

Recidiva

Ausente

Presente

Metstase

Ausente

Presente

Taxa de crescimento
Diferenciao
Atipias celulares

NEOPLASIAS

Estgio 0
Carcinoma in
situ
Remoo
cirurgica

Estgio 1
Localizado
Remoo
cirurgica

Estgio 2
Localizado
avano inicial

Estgio 3
Localizado
avano tardio

30% dos novos diagnsticos j possuem metstase evidente


20% possui metastse oculta

Estgio 4
Metastizado

NEOPLASIAS
Sistema TNM
T Tamanho do tumor
0 in situ
1 a 4 Tamanhos crescentes
N Metstase em linfonodos
0 ausente
1 a 3 de acordo com a regio comprometida
M Metstase em outros rgos
0 ausente
1 presente

FORMAO E DESENVOLVIMENTO
Originam-se de clulas normais que sofreram mutao gnica ou
alteraes epigenticas
Genes alvo de mutaes no cncer:
1.Estimulam multiplicao celular
2.Inibem proliferao celular
3.Regulam apoptose
4.Regulam reparo do DNA
5.Regulam metilao e acetilao de DNA
Genes supressores de tumor:
p53 inibe diviso celular e ativa apoptose
BRCA-1,-2 atuam no reparo do DNA

Quando mutados:
Maior sobrevivncia celular
Reduo apoptose
Crescimento autonomo

FORMAO E DESENVOLVIMENTO
Originam-se de clulas normais que sofreram mutao gnica ou
alteraes epigenticas

Cada ciclo de diviso celular DNA replicado


Replicao envolve uma porcentagem baixa de erros

FORMAO E DESENVOLVIMENTO

FORMAO E DESENVOLVIMENTO

Maior mortalidade

FORMAO E DESENVOLVIMENTO
Originam-se de clulas normais que sofreram mutao gnica ou
alteraes epigenticas
No metilado
Metilado

Induzidos por agentes quimicos e alguns hormnios

Expresso gnica
Ilha CpG

Expresso gnica reprimida


Ilha CpG

FORMAO E DESENVOLVIMENTO

Alteraes culminam com surgimento de clulas imortalizadas que


adquirem capacidade de se multiplicar autonomamente
Surgimento de uma mutao favoravel permite proliferao e invaso
de tecidos vizinhos, com possvel metastizao
Formados a partir de um clone que tornou-se imortal, origina
subclones com capacidade variada de invadir outros tecidos

FORMAO E DESENVOLVIMENTO

FORMAO E DESENVOLVIMENTO
Certos agentes qumicos e fisicos podem facilitar o surgimentos de
tumores. Individuo deve ser geneticamente suscetivel.
Cada fator ambiental tem uma chance determinada de causar o
desenvolvimento de um tumor em um determinada condio
gentica.

Gene

Cancer

Ambiente

FATORES AMBIENTAIS
1. Vrus
1. HPV, hepatite B (risco aumentado em 200 vezes)
2. Qumicos
1. Levam a alteraes no DNA
2. Hidrocarbonetos policclicos aromticos (G T, A G)
3. Nitrosaminas presente em alimentos
4. Metablitos da aflatoxina (G T)
3. Radiao ultravioleta (dmeros de T)
4. Radiao ionizante