Obat dengan Reseptor membran sel

Berbagai obat yang kami gunakan pada tindakan anestesi dengan menganggu pengikatan
neurotransmitter alami ke sisi reseptor pada membran sel. Yang paling penting adalahligandgated ion channels dan reseptor protein-G. Mekanisme transduksi yang tergantung pada
membran lainnya mungin juga penting misalnya aktivasi reseptor thyrosin kinase oleh
insulin.
Ligand-gated ion channels
Ini sangat penting untuk membedakan saluran ion yang terbuka sebagai akibat dari perubahan
potensial membran di sekitar saluran ion yang berhubungan dengan pengikatan
neurotransmitter. Ligand-gated ion channel umumnya ditemukan di sinaps, yang terkait
dengan membran pre dan postsinaps. Walaupun beberapa voltage-gated ion channelmuncul
di presinaps, saluran ini paling sering ditemukan di saraf akson atau di daerah yang tidak
bersinaps dari membran otot polos dan skelet.
Anestesi lokal seperti pada lidokain dan bupivacaine bekerja dengan memblok voltage-gated
sodium channels. Obat ini biasanya diberikan pada lokasi yaang dekat dengan saraf perifer,
aktivitas ini membutuhkan akses ke sisi sitosolik akson sehingga kelarutan dalam lemak
cukup penting, walaupun bentuk yang terionisasi masih aktif. Beberapa antikonvulsan seperti
obat lamotrigin dan carbamazepin bekerja dengan memblok pusat saluran natrium sehingga
mengurangi rangsangan dari saraf. Obat Voltage-gated calcium-channel blockers seperti
nefedipine dan verapamil bekerja dengan memblok saluran kalsium tipe-L: dimana timbulnya
efek antihipertensi dan antiangina dikaitkan dengan aksi otot polos pembuluh darah,
sedangkan efek myokardium menghasilkan aksi antiaritmia. Saluran kalsium tipe-T sentral
diblok dengan obat anticonvulsant ethosuxamide.
Berbagai obat yang kami gunakan untuk menganggu saluran ion neurotransmitter yang
memediasi transmisi informasi yang cepat melalui sistem saraf pusat dan perifer.
Aktivasiligand-gated channels baik depolarisasi membran postsinaps yang memungkinkan
transmisi sinyal listrik ke depan atau hiperpolarisasi membran, dalam menghambat sinyal.
Terdapat tiga jenis reseptor ligand yang berbeda yang dapat dibedakan dari struktur
subunitnya yang meliputi : reseptor pentamerik, ionotropic glutamat dan purinergic
ionotropic. (gambar MD1)
Reseptor Cys-loop pentamerik
Contohnya yaitu nicotinic acetylcholine receptor (nAChR), -aminobutyric acid type A
receptor (GABAA), inhibitory
glycine
receptors (GlyR)
dan
5hydroxytryptamine(serotonin) type 3 receptor (5-HT3).
Setiap subunit dari jenis pentamerik memiliki 4 domain transmembran heliks (TMD)-domain
adalah bagian dari rantai protein yang berperan penting dalam fungsi protein tersebut, sering
tidak berbentuk lipatan 3D (istilah yang digunakan ketika rantai protein melewati membran
dan loop yang melengkung tanpa keluar dari sisi yang berlawanan dari membran). Nama cysloop sendiri berasal dari sebuah fakta bahwa di dekat terminal-N eksraseluler terdapat 2
jembatan sistein disulpida yang dapat membuat terminal-N kembali ke struktur loop.
Gambar MD1 skema ilustrasi dari golongan reseptor ionotropik. (A) Golongan pentametrik
ditandai dengan adanya reseptor asetilkolin nikotinik pada neuromuskular junction; (i)
konfigurasi subunit- terdapat 4 domain transmembran dan 2 jembatan sistein di dekat

terminal NH2; (ii) pengaturan subunit seperti yang terlihat di atas- pada tanda panah tersebut
memperlihatkan 2 sisi tempat pengikatan asetilkolin. (B) golongan glutamat ionotropik
ditandai dengan adanya reseptor NMDA dengan tiga domain transmembran dan satu loop
yang melengkung. (C) reseptor P2x ionotropik purinergik dengan dua domain transmembran
sebuah loop ekstraseluler yang besar.
Golongan pentamerik memberikan tempat paling penting dalam kerja obat penghambat
neuromuskuler (nAChR) dan telah diakui untuk berbagai obat anestesi umum (GABA A):
mekanisme kerja anestesi umum akan didiskusikan lebih detail di bawah ini. Komposisi
subunit dapat bervariasi untuk reseptor asetilkolin nikotinik. Pada daerah neuromuskular
junction, komposisinya adalah , tetapi pada fetus komposisinya , asetilkolin
mengikat hubungan subunit - dan -. Hubungan ikatan dari dua molekul asetilkolin ini
diperlukan untuk menghasilkan perubahan konformasi dan untuk membuka saluran, yang
memerlukan lima kali lebih selektif pada kation monovalen-Na+ dibandingkan kation divalen
seperti Ca2+. Penghambat depolarisasi seperti suksamethonium, mengikat sisi yang sama
seperti asetilkolin transmitter alami dan menyebabkan pembukaan saluran ion dengan
memicu perubahan konformasi yang sama dengan yang diinduksi oleh asetilkolin, walaupun
waktu pembukaan saluran meningkat. Akan tetapi, suksamethonium tidak dapat dihidrolisis
dengan cepat, selama terpisah dengan reseptornya karena ini bukan merupakan substrat untuk
asetilkolin. Akibatnya, reseptor tidak dapat kembali ke bentuk istirahat, namun mengalami
desensitasi dan tidak lagi mampu berespon terhadap agonis. Ini kemudian menghasilkan
blokade neuromuskular. Asetilkolin sendiri juga dapat menghasilkan penghambatan seperti
yang terlihat ketika asetilkolinesterase dihambat oleh organofosfat. Pada kenyataannya, obat
pelumpuh otot non-depolarisasi bersaing untuk menempati tempat yang sama dengan
asetilkolin namun, adanya perubahan konformasi ini dapat mencegah pembukaan saluran ion.
Sementara itu, peningkatan konsentrasi asetilkolin di celah sinaps oleh penghambatan
asetilkolinesterase akan mengatasi penghambatan ini.
Reseptor nikotinik dapat ditemukan di tempat selain neuromuskuler junction (NMJ),
khususnya di ganglia otonom dan di sistem saraf pusat (CNS). Komposisi subunit di CNS
sangat berbeda dengan di NMJ, yaitu subunit 23 atau 5, yang memberikan perbedaan
sensitivitas reseptor pada obat kolinergik. Selain itu, permeabilitas kalsium jauh lebih besar
pada reseptor nikotinik CNS. Seperti yang dibahas di bawah ini, reseptor nikotinik neuron
cukup sensitif terhadap efek bahan anestesi umum tertentu.
Reseptor GABAA dan glisin adalah penghambat sinyal transduser utama pada CNS,
sedangkan glisin ditemukan lebih banyak di sumsum tulang belakang dan otak belakang, dan
GABA di supraspinal. Berbeda dengan saluran nACh, saluran GABAA merupakan saluran
anionik yang menyebabkan klorida melewati membran sinaps, sehingga terjadi
hiperpolarisasi dan penghambatan sinyal. Subunit stoikiometri bergantung pada lokasi
anatomisnya namun biasanya ditemukan di 1:2:2 dan 2:2:1. Sisi reseptor
benzodiazepin dikaitkan dengan reseptor GABAA dan bertanggung jawab terhadap timbulnya
efek sedatif dan antikonvulsan akibat modulasi alosterik positif dari hiperpolarisasi sinyal
yang berhubungan dengan transmisi GABA. Tempat pengikatan benzodiazepin
membutuhkan subunit dan untuk memunculkan modulasi allosterik positif sedangkan
etomidate berikatan dengan reseptor yang afinitasnya lebih tinggi dengan subunit 2 atau 3.
Tempat pengikatan obat pada reseptor GABAA diperlihatkan pada gambar MD2.

Gambar MD2 sisi aktif dari kompleks reseptor GABAA/Cl ionophore/

Benzodiazepine terlihat pada gambar di atas. Lingkaran kelabu menunjukkan 2 sisi agonis
pada GABA yang dihambat secara kompetitif oleh gabazine dan bicucullin.
Ondansetron menghambat saluran iontropik 5-hydroxytryptamine type 3 (5-HT3). Seperti
pada saluran nACh, reseptor 5-HT3 merupakan saluran kation yang lebih monovalen
dibanding divalen. Terdapat beberapa tipe reseptor serotonergik nemun hanya subtipe-3 yang
ionotropik, sedangkan yang lainnya merupakan gabungan reseptor protein-G. Mekanisme
anti emetik dikaitkan dengan adanya efek vagolitik, dimana reseptor ini juga ditemukan pada
saraf aferen vagal dari traktus gastrointestinal (GIT). Ondansetron sendiri memiliki efek
sentral dan perifer.
Reseptor glutamat ionotropik
Terdapat tiga tipe reseptor glutamat ionotropik yaitu NMDA, AMPA dan kainite. Reseptor
glutamat lainnya adalah gabungan reseptor protein-G metabotropik. Reseptor NMDA
memerlukan ko-aktivasi oleh glisin dan glutamat. Reseptor ini terbagi atas 2 subunit, satu
pembentuk pori (NR1) dan satu regulator, yang mengikat glisin (tipe NR2 A-D). Pada invivo, diperkirakan bahwa reseptor dimerisasi membentuk sebuah kompleks dengan 4 subunit.
Setiap subunit NR1 memiliki 3 membran heliks, dua diantaranya dipisahkan
oleh loop pembentuk pori yang melengkung masuk dan keluar dari membran pada
permukaan sitoplasmanya. Terminal-C terdapat sitoplasma dan terminal-N di ekstraseluler.
Semua reseptor glutamat sama-sama permeabel terhadap Na + dan K + namun memiliki
permeabilitas yang tinggi terhadap kation divalen yaitu Ca2+, berbeda dengan saluran
eksitator pentamerik yang telah dibahas di atas. Seorang dokter anestesi lebih tertarik pada
reseptor NMDA karena disinilah tempat ketamin bekerja, sedangkan oksida nitrat dan xenon
merupakan penghambat glutamat yang non-kompetitif. Reseptor NMDA banyak terdapat di
hipokampus dan regio yang berhubungan dengannya, dimana semuanya ini penting dalam
pembentukan dan pengingatan memori. Beberapa bukti menunjukkan bahwa obat
antikonvulsan topiramat bekerja dengan menghambat reseptor kainate, walaupun ini juga
dapat mengurangi hantaran saluran natrium.
Reseptor purinergik ionotropik : subtipe P2X
Golongan reseptor ini memiliki 2 TMD dan tidak memiliki loop pembentuk pori. Keduanya
sama-sama membentuk saluran kation yang permeabel terhadap Na + dan K + serta Ca2 +.
Reseptor ini tidak segera diaktivasi pada potensial membran yang tinggi, agak mirip
dengan voltage-gated Na+ channels dalam membran saraf. Reseptor ini diaktifkan oleh ATP
dan metabolitnya dan kemudian disebarluaskan di neuron sentral dan perifer. Efek analgesik
dari pentobarbital diperkirakan sebagai akibat penghambatan reseptor P2X di pangkal ganglia
dorsalis. Reseptor purinergik ionotropik tidak dapat dikelirukan dengan reseptor protein-G
yang menbentuk reseptor purinergik : semua subtipe P1 (reseptor adenosin) dan P2Y.
Gabungan Reseptor protein-G (GPCR)
Hampir 1000 gen GPCR telah diidentifikasi, dan beberapa diantaranya memiliki ciri tertentu.
GPCR memiliki TMD heliks yang melingkari membran sel, dimulai pada terminal-N
ekstraseluler dan berakhir pada terminal-C intraseluler. Struktur kuarter pada kelompok
heliks, terjadi akibat keselarasan interaksi antara domain ekstraseluler dan intraseluler. Ketika

ligand berikatan, struktur heliks diperkirakan akan terputar satu sama lain, sehingga
menyebabkan perubahan konformasi yang ditrasmisikan ke elemen sitoplasma bersama
dengan penggabungan protein-G. Domain transmembran ketiga spesifik pada GPCR dan
tidak memperlihatkan urutan homolog tingkat tinggi antara golongan reseptor, berbeda
dengan TMD lainnya. Ini akan berkorelasi dengan sisi tempat pengikatan ligand, yang
dikaitkan dengan lengkung ekstraseluler kedua dan ketiga. Lengkung intraseluler kedua dan
ketiga berhubungan dengan ikatan protein-G. Telah diidentifikasi tujuh golongan GPCR yang
berbeda, dan ketujuh golongan ini dibedakan berdasarkan kedekatannya dengan sisi
pengikatan ligan ke domain heliks dalam membran. Jika dibandingkan dengan GPCR lain,
reseptor glutamat metabotropik memiliki komponen ekstraseluler yang lebih besar.
Semua reseptor adrenoreseptor, muskarinik, kolinergik dan opioid bekerja melalui
mekanisme GPCR. Protein-G berhubungan dengan lapisan dalam membran sel dan biasanya
tidak terkait dengan reseptor. Pada pengikatan ligand, perubahan konformasi meningkatkan
kemungkinan reseptor terkait dengan subtipe protein G. Interaksi kinetik protein G-GPCR
memerlukan model yang kompleks untuk menjelaskan respon yang terjadi. Pada dasarnya,
reseptor berada pada sejumlah tempat, yang membedakannya adalah hal afinitasnya untuk
agonist, antagonist atau kebalikan dari agonist; masing-masing mungkin atau tidak terkait
dengan penggabungan protein-G. Respon akan membesar ketika bagian agonis berikatan
dengan protein-G. Setelah terjadi ikatan protein G-GPCR, terjadi perubahan konformasi pada
subunit protein-G yang menyebabkan pemisahan subunit dari dimer . Ikatan GTPsubunit memiliki kekuatan yang cukup untuk berinteraksi dengan enzim intraseluler atau
dengan ikatan saluran ion-membran sel dan mengaktivasi atau menghambat mekanisme
sekunder tersebut. Aktivitas GTP-ase dari subunit membatasi durasi aktivitas ini dan setelah
GTP dihidrolisis ke GDP, interaksi lebih lanjut tidak dibutuhkan dan subunit kemudian
dihubungkan kembali dengan dimer yang sebelumnya telah dipisahkan dari GPCR. Di
beberapa situasi, dimer juga dapat bekerja sebagai aktivator mekanisme sekunder.
Terdapat berbagai tipe protein-G yang berbeda dengan subfamili yang diklasifikasi
berdasarkan aktivitas subunit--nya. Berbagai tipe tersebut yaitu subfamili Gs, Gi, Gq dan
G12: dimana protein Gs dan Gi dapat mengaktifkan dan menghambat adenylyl cyclase, Gq
menyebabkan hidrolisis phospolipase C menjadi phosphatidylinositol, yang merupakan
komponen fosfolipid membran sel, untuk menghasilkan diasil gliserol (DAG) dan inositol
trifosfat (IP3) yang keduanya merupakan pengantar pesan sekunder; protein G12
berhubungan dengan GPCR yang menyebabkan saluran K+ terbuka pada membran sel.
Semua aksi katekolamin dimediasi melalui GPCR, walaupun subtipe adrenoreseptor yang
berbeda dikaitkan dengan subfamili protein-G yang berbeda. Gambar MD3 merupakan daftar
beberapa GPCR dan hubungannya dengan protein-G yang sangat penting diketahui oleh
seorang dokter anestesi.
Ligand alami/tipe reseptor

Tipe subunit-
protein-G

Obat agonis/antagonist

Acetylcholine M1, M3 dan M5

Gq

Atropine,
glycopyrrolate
adalah antagonists

Acetylcholine M2 dan M4

Gi

Atropine,
ipratropium,
glycopyrrolate antagonists

Noreadrenalin 1

Gq

Phenylephrine

agonist;

phentolamine antagonist
Noreadrenalin 2

Gi

Clonidine
agonist;
yohimbine antagonist

Noreadrenalin 1 dan 2

Gs

Isoprenaline,
salbutamol
agonist (2); atenolol,
propranolol,
antagonist

labetolol

Reseptor opioid (semua tipe)

Gi

Morphine, fentanyl,
alfentanil, remifentanil ();
pentazocine ()

Reseptor GABAB

Gi

Baclofen agonist

Reseptor adenosin P1

Gi

Adenosine agonist

Reseptor P2Y1 dan P2Y2

Gi

ADP agonist; clopidogrel

antagonist yang irreversible

Reseptor histamin H1

Gq

Cetirizine antagonist

Reseptor histamin H2

Gs

Ranitidine antagonist

Reseptor dopamin D1 dan D5 Gs

(postsinaps)

Dopamine dan dobutamine

agonist pada ginjal

Reseptor dopamin D2, D3, dan Gi

D4 (presinaps)

Bromocriptine
agonist;
haloperidol, risperidone,
chlorpromazine
dan
clozapine (D4 selektif)
antagonists

Reseptor serotonin 5-HT1A

Gi

Buspirone antagonist

Reseptor serotonin 5-HT2

Gs

Ketanserin antagonist

Reseptor angiotensin II AT1

Gq

Losartan,
antagonist

valsartan

Gambar MD3 beberapa GPCR yang penting beserta agonis dan antagonisnya.
Reseptor tirosin kinase (TRK)
Berbeda dengan GPCR, reseptor TRK tidak bergantung pada protein perantara untuk berkerja
tetapi menggabungkan sisi enzim pada transmembran protein itu sendiri, bagian sitoplasma
dari reseptor merupakan kinase yang diaktivasi oleh ligan yang berikatan dengan bagian
ekstraseluler dari reseptor. Reseptor insulin merupakan tipe TRK dan diperkirakan bahwa 2
reseptor harus bekerja bersama-sama (dimerise) untuk menimbulkan sebuah rangsangan.
Reseptor intraseluler

Reseptor dalam sel dapat dihubungkan dengan sitosol atau berbagai membran intraseluler
tertentu; yang terpenting adalah reseptor pada retikulum sarkoplasmik yang dapat meregulasi
pelepasan kalsium.
Reseptor hormon sitoplasma
Hormon yang larut dalam lemak berinteraksi dengan reseptor sitoplasma intraseluler.
Terdapat sebuah golongan yang besar dari reseptor ini yang meliputi hormon seks,
kortikosteroid, tiroksin dan vitamin D3. Reseptor ini bekerja sebagai faktor transkripsi regulasi
ligan yang berikatan dengan DNA dan dapat mempengaruhi pola RNA dengan meningkatkan
atau menghambat produksi protein spesifik. Dalam sitoplasma, reseptor ini menjadi tidak
aktif akibat berikatan dengan penghambat protein. Pengikatan ligand menyebabkan
perubahan konformasi yang mengaktivasi reseptor dan memulai translasi ke nukleus dan
bergabung dengan urutan DNA spesifik. Transkripsi gen dipengaruhi oleh pengerahan protein
tambahan yang bekerja sebagai ko-aktivator atau ko-represor untuk remodeling struktur
kuarter DNA. Struktur kromatin dapat terlepas, sehingga mendorong transkripsi atau
kondensasi kromatin menjadi baik, sehingga menghambat proses transkripsi. Oestrogenreceptor modulator tamoxifen menghambat transkripsi sel tumor pada kanker tertentu. Selain
itu, reseptor nukleus lainnya juga dapat mempengaruhi produksi protein : sebuah obat
antidiabetik baru, rosiglitazone merupakan reseptor agonist tipe- yang mengaktivasi
proliferasi peroksisom (PPAR-) dapat menstimulasi transkripsi protein, memicu aktivitas
sensitasi insulin dalam jaringan lemak.
Hormon steroid adrenal
Terdapat 2 tipe reseptor kortikosteroid yaitu : MR (atau tipe 1) yang merupakan reseptor
mineralokortikoid dan GR (atau tipe 2) yang merupakan reseptor glukokortikoid. Reseptor
MR dan GR terbagi atas 4 daerah protein yang berbeda, meliputi daerah terminal-N sebagai
tempat aktivasi transkripsi, pengikatan DNA-domain, lokalisasi nuklear, dan daerah
pengikatan hormon terminal-C. Pengikatan glukokortikoid menyebabkan perpindahan protein
penghambatan panas dan memicu perubahan konformasi yang menyebabkan translokasi dan
pengikatan ke daerah spesifik pada DNA. Reseptor GR tersebar di dalam sel sedangkan
reseptor MR terbatas di jaringan epitel seperti tubulus kolektivus ginjal. Kortisol dan
aldosteron equipotent terhadap reseptor MR : aktivasi pemicu aldosteron disebabkan oleh
adanya 11-hydroxysteroid dehydrogenase pada sel epitel, yang memetabolisme kortisol
menjadi bahan campuran yang tidak aktif pada reseptor MR.
Reseptor yang terikat pada membran sel
Membran intrasel memiliki GPCR sebagai reseptor yang merespon pembawa pesan sekunder
yang dihasilkan oleh penggabungan ligand- GPCR pada membran sel. Hal yang penting
adalah pengaturan kalsium intrasel sedangkan pada retikulum endoplasmik, yang paling
penting adalah reseptor IP3 (inositol triphosphate). Dalam retikulum sarkoplasma (SR),
reseptor ryanodine berhubungan erat dengan saluran kalsium tipe-L dengan calmodulin dan
kalsium sebagai modulator, yang memicu pelepasan kalsium melalui mekanisme kontraksieksitasi. Dantrolene bekerja pada reseptor ryanodin untuk menghambat pelepasan kalsium
dari retikulum sarkoplasma. Beberapa keluarga yang mengalami hipertermi malignan
memiliki kelainan genetik yang berkaitan dengan reseptor ryanodine.
Mekanisme farmakokinetik

Obat dapat memunculkan efeknya dengan mengganggu penyerapan, distribusi dan

metabolisme zat endogen yang terkait dengan sistem biokimia dan fisiologi. Pada bagian ini
kami mempertimbangkan mekanisme obat-enzim dan transpor-obat.
Interaksi obat dengan enzim
Enzim yang relevan dengan anestesi adalah enzim yang memetabolisme neurotransmitter dan
yang menghambat sistem homeostatik non-neuronal seperti unsur imun atau jalur koagulasi.
Interaksi dengan metabolisme neurotransmitter Asetilkolin: acetylcholinesterase
Secara klinis, semua obat pelumpuh otot berguna untuk mengganggu transmisi asetilkolin
pada neuromuskular junction. Durasi aktivitas asetilkolin dibatasi oleh asetilkolinesterase,
sebuah enzim metabolik yang berada pada celah membran sinaps. Beberapa molekul enzim
yang membentuk oligomer akan bermuara pada membran sinaps namun memiliki sisi enzim
yang menghadap ke celah tersebut. Obat pelumpuh otot yang tidak terdepolarisasi seperti
vecuronium dan atracurium, secara kompetitif menghambat penggabungan asetilkolin dengan
reseptor nACh, penghambatan ini merupakan hasil dari penggunaan obat penghambat
asetilkolin seperti neostigmin, sehingga menyebabkan peningkatan konsentrasi asetilkolin
pada celah sinaps. Kurva respon-dosis asetilkolin mengalami pergeseran ke kanan oleh
adanya vecuronium, dengan adanya neostigmin konsentrasi asetilkolin meningkat sehingga
menyebabkan kembalinya kontraksi otot (gambar MD4). Ini sangat penting diketahui bahwa
beberapa aktivitas muncul sebelum neostigmin diberikan atau peningkatan konsentrasi
asetilkolin yang relatif tidak cukup untuk mengatasi hambatan yang sempurna.
Terdapat dua tempat pengikatan pada asetilkolinesterase yaitu pada sisi anionik dan esteratik.
Sisi anionik menarik muatan positif nitrogen kuarter dari asetilkolin, yang memungkinkan
substrat mendekati sisi esteratik. Sisi esteratik mengandung residu serine yang sangat penting
untuk memperbaiki kerusakan dan diasetilasi untuk sementara. Neostigmin berikatan dengan
sisi anionik dan esteratik sehingga terjadi carbamilasi, ini merupakan substrat untuk enzim
dan bukannya metabolisme yang menghasilkan asetilasi enzim. Meskipun kelompok
carbamoyl dapat dipisahkan dari sisi esteratik, angka kejadiannya sangat rendah
dibandingkan pada kelompok asetil.; sisa-sisa enzim cukup lama menghambat konsentrasi
sinaps dari obat penghambat neuromuskular untuk berada pada tingkat yang tidak signifikan.
Gambar MD4. Penambahan obat vecuronium menyebabkan kurva respon-dosis-log bergeser
ke kanan. Sedangkan penambahan neostigmin menimbulkan efek pergeseran kurva kembali
ke arah kiri (ditunjukkan dengan garis panah), selama konsentrasi asetilkolin ditingkatkan
(ditunjukkan oleh panah tebal) pada penghambat asetilkolinesterase.
Neurotransmisi Katekolamin
Obat-obatan seperti metildopa merupakan substrat untuk jalur sintetik alami dan dapat
dikemas ke dalam vesikel sinaps yang sama seperti transmitter endogen. Selain itu, obat ini
juga kurang aktif jika dibandingkan dengan noradrenalin, dan menyebabkan kontrol otonom
tekanan darah terganggu.
Katekolamin endogen dimetabolisme oleh monoamine oksidase (MAO) dan catechol-Omethyltransferase; penghambatan MAO terjadi berkaitan dengan mekanisme kerja
antidepresan. Keberadaan MAO tersebar luas namun dapat ditemukan khususnya pada
membran mitokondria pada terminal sinaps dan hepatosit. Terdapat 2 bentuk MAO yaitu

MAO-A dan MAO-B. Penghambat MAO yang non-selektif (MAOI) seperti tranylcypromine
dan phenelzine merupakan obat yang kerja lama (long-acting). Penghambat MAO-A yang
selektif (misalnya moclobemide) sekarang tersedia dan bersifat kerja pendek (shorter-acting);
penghambat MAO-B misalnya selegile digunakan pada penanganan penyakit Parkinson.
Penggunaan petidine dan katekolamin sintetik kerja tidak langsung seperti ephedrin
kontraindikasi digunakan bersama dengan obat pengghambat MAOI. Ini menunjukkan bahwa
penggunaan obat MAOI harus dihentikan selama 2 minggu sebelum operasi.
Metabolisme GABA
Peningkatan transmisi GABA merupakan sasaran untuk mengembangan obat antikonvulsant.
Baik Sodium valproat maupun vigabatrin dapat menghambat GABA-transaminase, yang
bertanggung jawab terhadap kerusakan GABA.
Aksi Imunomodulator
NSAID dan parasetamol mengerahkan efeknya dengan menghambat siklo-oksigenase, yang
merupakan enzim yang bertanggung jawab untuk menghasilkan berbagai variasi
prostaglandin dan terkait autosoid. Enzim ini berasal dari asam arakidonat, yang dihasilkan
oleh aktivasi pospolipase C pada membran dalam menanggapi respon terhadap mediator
inflamasi. Terdapat 2 bentuk siklo-oksigenase yang ditentukan secara genetik yaitu : siklooksigenase 1 (COX-1) yang cukup aktif dan siklo-oksigenase 2 (COX-2) yang muncul jika di
induksi. Bentuk terakhir ini dihasilkan sebagai respon terhadap proses inflamasi dan akibat
nyeri inflamasi. Obat aspirin dan NSAID non-selektif bekerja dengan menghambat kedua
bentuk enzim tersebut, mengurangi kerja bentuk konstitutif yang dianggap bertanggung
jawab terhadap berbagai aksi yang tidak diinginkan dari kelompok obat ini.
Obat NSAID yang selektif seperti etoricoxib, memiliki afinitas yang lebih besar terhadap
bentuk induksi yaitu COX-2, yang menyebabkan pengurangan berbagai efek yang tidak
diinginkan seperti erosi lambung dan ulserasi. Bukti terbaru menunjukkan bahwa tipe ketiga
dari siklooksigenase, COX-3, telah ditemukan banyak pada otak, termasuk di hipotalamus.
Bentuk ini merupakan modifikasi pasca-transkripsi dari produk gen COX-2, yang berada
tidak begitu luas seperti COX-2 itu sendiri. Saat ini, Parasetamol diperkirakan dapat
menghambat COX-3 sebagai bagian dari mekanisme kerja obat. Aspek ini memberikan
kesatuan mekanisme untuk semua obat analgesik minor.
Interaksi obat dengan transport protein
Durasi kerja berbagai neurotransmitter dibatasi oleh proses pengambilan kedalam neuron,
yang diikuti dengan pengemasan ke dalam vesikel atau oleh metabolisme. Transpor protein
berkaitan dengan membran presinaps yang bertanggung jawab terhadap efek ini akan
meningkatkan ketersediaan neurotransmitter pada membran postsinaps. Yang menarik adalah
obat-obat penghambat ambilan serotonin yang selektif (SSRI) seperti paroxetine yang
merupakan obat antidepresan yang efektif memiliki efek samping yang lebih sedikit
dibandingkan dengan obat yang kurang selektif seperti imipramide.
Di tubulus renalis, furosemide menghambat mekanisme Na+/K+/2Cl symport dalam
bagian ascending yang tebal dari lengkung henle untuk menghasilkan efek diuresis. Thiazide
diuretik menghambat Na + / Cl-symport di tubulus distal, dan efeknya lemah jika konsentrasi
elektrolit pada cairan tubulus distal relatif rendah.

Mekanisme transpor lainnya yang lebih penting adalah mekanisme pompa proton dalam
lambung, yang bertanggung jawab untuk sekresi ion hidrogen dan mempertahankan pH
lambung. Sistem enzim H+K+ATPase pada permukaan sel parietal lambung merupakan
sasaran untuk penghambat pompa proton seperti pada omeprazole.
Obat antikonvulsan tiagabine merupakan penghambat mekanisme transpor GABA yang
bertanggung jawab terhadap ambilan sel glia pada GABA dari sinaps yang berdekatan.
Mekanisme kerja anestesi umum
Mekanisme kerja obat telah dijelaskan sebelumnya pada bab ini, yaitu obat yang relevan
digunakan pada anestesi yang melibatkan fungsi neurotransmitter. Gambar MD5 merangkum
berbagai cara dimana jalur neuron dapat diubah oleh obat-obatan.
Salah satu mekanisme kerja obat yang paling sukar dipahami adalah mekanisme kerja pada
obat anestesi umum itu sendiri. Selama beberapa tahun, diperkirakan obat ini melibatkan
mekanisme yang fisikokimia yang tidak spesifik namun sekarang, diperkirakan bahwa yang
berperan dalam mekanisme ini adalah mekanisme yang berdasar pada reseptor spesifik.
Gambar MD5 diagram skematik yang memeprlihatkan bagaimana obat dapat mengganggu
jalur neuronal.
A. Penghambatan/aktivasi reseptor postsinaps
B. Penghambatan ikatan enzime-membran
C. Penghambatan/ aktivasi reseptor presinaps
D. Penghambatan ambilan neurotransmiter
E. Penghambatan metabolisme intraneuronal
F. Kesalahan Pembentukan transmitter
G. Penghambatan axonal voltage-gated ion channels
H. Penghambatan transpor pada sel glial
Salah satu masalah utama dalam menyelidiki mekanisme yang mendasari kerja anestesi
adalah kurangnya kejelasan defenisi dari anestesi umum. Defenisinya harus mencakup
pengamatan klinis tertentu: yaitu hilangnya kesadaran, hilangnya respon terhadap rangsangan
berbahaya (efek antinosiseptik). Dan yang paling penting adalah efek seharusnya bersifat
reversibel. Pemberian anestesi pada hewan coba dapat memberikan efek antinosiseptif dan
bersifat reversibel namun tidak dapat mengukur tingkat kesadaran.
Hal ini memungkinkan bahwa obat anestesi umum yang berbeda memberikan profil aktivitas
pre dan postsinaps yang berbeda pula pada saluran ligand dalam CNS. Semua efek tersebut
mengakibatkan depresi sinyal dalam mencapai hippocampus dan kortex sehingga berkas
memori tidak dapat ditentukan, proses informasi terganggu dan terjadilah ketidaksadaran.
Efek sedatif nampaknya dimediasi melalui nukleus tuberomammillary dan immobilitas
terjadi lebih tinggi melalui spinal dibandingkan dengan di supraspinal. Sisi molekul sebagai
tempat anestesi bekerja adalah pada sisi lipofilik molekul pada ligand-gated ionic channels,
meskipun begitu kami tidak dapat mengeluarkan efek padavoltage-gated channels. Sebagai
hasilnya, perubahan konformasi allosterik pada saluran ion dapat meningkatkan

penghambatan atau menghambat arus rangsangan. Bukti terbaik adalah untuk meningkatkan
penghambatan efek GABA pada reseptor GABAA dan/atau penghambatan arus rangsangan
pada reseptor NMDA. Hasil yang dibuat oleh aksi glisin dan reseptor neuronal nikotinik
belum terlalu ditampilkan. Apapun efek dari anestesi umum, anestesi dalam klinis dapat
dicapai dengan adanya keseimbangan kombinasi antara obat yang berperan dalam
menimbulkan efek ini.
Lokasi anatomis dari kerja obat
Lokasi anatomis dari kerja obat anestesi umum adalah di otak dan sumsum tulang belakang
(spinal cord). Di Tempat tersebut terdapat respon fisiologi terhadap nosiseptif dan kesadaran;
yang cukup jelas namun kemungkinan juga terdapat mekanisme memori yang sebaiknya
dihambat. Memori dikaitkan dengan sistem limbik dan derajat kewaspadaan dikaitkan dengan
kedalaman anestesi yang terjadi. Input afferent kortikal dan eferen motorik juga terganggu.
Ini menandakan adanya keterlibatan spinal dan supraspinal.
Pendengaran dan sensori memberikan data untuk membantu menentukan tempat anatomis
dari aksi obat anestesi yang mudah menguap yaitu di tempat antara batang otak dan korteks,
dengan thalamus sebagai sasaran utamanya. Hal ini sesuai dengan fungsi dari thalamus, tanpa
mengecualikan sistem limbik atau area kortikal tertentu. Adanya bukti telah menunjukkan
bahwa beberapa area di otak dapat dipengaruhi oleh aktivitas anestesi, dimana masingmasing memediasi komponen anestesi yang berbeda. Efek sedatif anestesi terjadi
berhubungan dengan nukleus tuberomammilary. Penghambatan reseptor GABA pada daerah
ini, dengan menggunakan obat gabazine yang merupakan GABA antagonist, dapat
mengurangi efek sedatif propofol dan pentobarbital, tetapi tidak pada ketamin.
Teori Molekuler
Pada awal abad kesembilan belas, ketika efek anestesi pada sejumlah obat telah diselidiki
pada hewan coba, Overton dan Meyer menggambarkan sebagai hubungan lurus antara
kelarutan lemak dari bahan anestesi (khususnya pada minyak zaitun) dan potensinya (gambar
MD6). Hubungan ini cukup mengesankan, memberikan variasi yang besar dari struktur obat
tersebut, yang menunjukkan bahwa terdapat mekanisme kerja yang tidak spesifik yang
berdasar pada sifat fisikokimia. Interpretasi selanjutnya menunjukkan bahwa setiap daerah
yang sangat lipofilik merupakan tempat aksi potensial obat dengan membran sel sebagai
pesaingnya, yang dapat meningkatkan konsentrasi lemak. Tidak semua lemak memberikan
korelasi kelarutan dan potensi yang baik. Korelasi yang paling sering terjadi yaitu pada
lecitin, yang merupakan bagian utama dari membran sel. Akan tetapi, terdapat masalah
dengan teori yang berdasar pada interaksi lemak yaitu pada beberapa obat anestesi umum
yang terlalu keras seperti ketamin. Pasangan stereoisometrik dari obat steroid yaitu
alphaxalone dan betaxalone memiliki kelarutan lemak yang serupa tetapi hanya alphaxalone
yang memiliki sifat anestesi (akan dijelaskan oleh mekanisme sifat agonisme GABA A). Jadi,
kelarutan lemak terlihat cukup relevan namun tidak dapat dijelaskan pada anestesi sendiri.
Membran lipid (lemak)
Hubungan fisikokimia antara kelarutan lemak dan potensinya sebagai obat anestesi dengan
struktur yang berbeda sangat mengesankan. Dalam beberapa hal, penolakan dari berbagai
bahan dengan daya kelarutan lemaknya yang rendah telah dilakukan dan lebih mengarahkan
dalam mencari sisi reseptor yang spesifik. Terdapat beberapa bagian lipofilik pada membran
sel, yang meliputi lapiran lipid itu sendiri dan lipid yang mengelilingi saluran ion.

Bahan anestesi yang bersifat lipofilik dapat menembus lapisan tersebut dan mengubah
susunan molekul dari fosfolipid dengan cara yang digambarkan sebagai membran
fluidising. Perluasan membran diperkirakan dapat mengganggu fungsi saluran ion pada
membran. Teori ini menjelaskan mengapa bahan anetesi umum dapat mempengaruhi
sejumlah arus ion, karena terdapat perubahan yang tidak spesifik pada struktur membran.
Penghitungan dapat mengidentifikasi volume bahan anestesi yang diperlukan untuk
memperluas membran dan disebut 'hipotesis volume yang kritis'. Hal ini menunjukkan bahwa
anestesi dapat terjadi jika volume dari bahan anestesi masuk ke dalam membran. Pada teori
tersebut, peningkatan suhu 1C dapat meningkatkan ketebalan membran sampai batas yang
sama seperti yang terlihat dengan bahan yang mudah menguap, akan tetapi dengan adanya
peninkatan tersebut dapat mengurangi efek dari anestesi yang diberikan. Alasan terakhir
menjelaskan mengapa teori tersebut memegang berbagai aksi yang terjadi karena adanya
tekanan balik dari anestesi. Pada hewan coba, efek anestesi yang mudah menguap dapat
diatasi dengan melakukan penekanan pada faktor lingkungan. Ini adalah salah satu
pengamatan yang belum sepenuhnya dijelaskan dalam mekanisme aksi anetesi.
Akan tetapi, berbagai molekul yang kelarutan lipidnya tinggi yang dapat menginduksi
perubahan pada lapisan lipid bukan merupakan sifat anestesi. Beberapa hidrokarbon
terhalogenasi, termasuk beberapa pengganti fluorin, gagal dalam menimbulkan efek anestesi
dan beberapa diantaranya menimbulkan kejang.
Karena teori fisikokimia tidak lagi mendukung setiap lingkungan lipid tertentu, maka deviasi
dari garis Overton-Meyer dapat dijelaskan dengan mengidentifikasi bagian lipid tertentu di
mana bahan anestesi dapat memberikan aksi tersebut. Ketidaksesuaian kemudian dapat
dijelaskan dengan adanya perbedaan sterik. Telah diketahui bahwa komposisi fosfolipid di
sekitar saluran ion berbeda dengan lapisan lipid umum, khususnya pada saluran tertentu. Oleh
karena itu, ditentukan bahwa gangguan pada lipid yang mengelilingi saluran ion ini dapat
mengubah fungsi saluran ion spesifik dan oleh karena itu perlu diperhitungkan untuk anestesi
teori pertubasi.
Kemajuan yang pesat dalam mengidentifikasi reseptor protein dalam sistem saraf pusat,
bersama dengan pengamatan pada bahan anestesi dapat mengubah fungsi enzim,
menyebabkan timbulnya teori terbaru yang berdasar pada interaksi dengan protein yang
spesifik. Saat ini terlihat bahwa hubungan antara potensi dan kelarutan lipid dapat
mencerminkan sifat lipofilik alamiah dari ikatan protein spesifik.
Protein dalam mekanisme kerja obat
Bukti mengenai bagian protein dalam mekanisme kerja obat
-

konsentrasi tertentu dari obat anestesi umum, dapat menghasilkan efek anestesi,
menghambat enzyme luciferase. Untuk mencapai penghambatan yang efektif memiliki
potensi yang sama bagi setiap obat anestesi.

Ikatan jenuh antara halotan dan synaptosomes otak tikus menunjukkan sejumlah
pembatasan tempat ikatan. Ini tidak akan menjadi contoh kasus untuk interaksi non-spesifik.

Para enansiomer dari obat anestesi umum tertentu menunjukkan perbedaan stereolektif
dalam perubahan arus ion.
Jika tempat ikatan tersebut spesifik dan jenuh, maka ini menunjukkan bahwa stereoisomer
dari obat anestesi akan menampilkan ikatan yang berbeda dan ciri khas responnya. Adanya

perbedaan tersebut merupakan bukti yang baik untuk keberadaan tempat ikatan yang spesifik,
khususnya yang berhubungan dengan protein.
Anestesi dapat mencegah sinyal afferen sampai ke otak dengan meningkatkan penghambatan
atau dengan mengurangi jalur eksitasi atau dengan menggabungkan kedua aksi tersebut.
Dalam percobaan, digunakan aksi eksitasi dan hambatan fungsi saluran ion,
termasuk voltage-gated channel dan ligand-gated channels pada obat anestesi.
Diketahui bahwa obat anestesi dapat mengubah hantaran natrium dan kalsium, walaupun
pengaruh konsentrasi keduanya dapat dipicu sedikit lebih besar daripada yang ditemukan di
vivo. Kurva respon-dosis-log pada anestesi memperlihatkan tampilan yang lebih curam,
kurva yang bergeser ke kiri dibandingkan pada depresi voltage-gated sodium channels.Ini
menunjukkan bahwa tidak hanya efek anestesi yang terjadi jika konsentrasi obat rendah
namun yang juga berperan adalah adanya mekanisme yang berbeda.
Beberapa ligand-gated ionic channels lebih sensitif terhadap aksi anestesi umum
dibandingkan pada voltage-gated channels. Interaksi antara saluran penghambat (GABAA
dan glycine) dan saluran pengeksitasi (neuronal nikotinik dan NMDA) telah dipelajari
sebelumnya. Gambar MD7 merupakan ringkasan dari aktivitas relatif dari sejumlah obat pada
reseptor tersebut.
Reseptor GABAA
Reseptor GABAa memiliki tempat modulasi pada subunit untuk benzodiazepin, barbiturat,
propofol dan bahan yang mudah menguap. Pada pemeriksaan stereospesivisitas secara in
vitro pada mekanisme kerja barbiturat dan isofluran mendukung ide tempat ikatan spesifik
dari setiap obat.
-

Etomidate muncul sebagai preparat enantiopure pada isomer R(+); sedangkan bentuk
isomer S(-) tidak aktif. Pada Reseptor GABAa, terdapat 30 kali lipat aktivitas yang berbeda.

Stereoisomers pada barbiturates, pentobarbital dan thiopental menunjukkan dua kali

perbedaan peningkatan aktivitas GABA pada reseptor GABAA. Belum ada penelitian
mengenai stereoisomers barbiturate pada manusia, namun pada penelitian menggunakan
hewan coba menunjukkan 2 kali lipat perbedaan potensi, dimana s-barbiturat lebih poten
dibandingkan R-barbiturat.

Stereoisomer pada isofluran memiliki 1,5 kali perbedaan efikasinya pada reseptor GABAA,
meskipun belum terdapat bukti klini terhadap perbedaan potensinya.
Gambar MD7 efek obat anestesi intravena pada ligand-gated ion channels
Obat Anestesi dapat memperpanjang waktu pembukaan saluran, sehingga memungkinkan
banyaknya klorida yang masuk sehingga menyebabkan hiperpolarisasi. Efek ini terlihat pada
pemakaian obat etomidate, propofol, barbiturat, alphaxalone sebagai gas anestesi. Reseptor
pentamerik lainnya dipengaruhi oleh beberapa obat tersebut, namun etomidate terlihat
selektif untuk reseptor GABAA. Pada kenyataannya, propofol juga akan meningkatkan waktu
pembukaan dari saluran glisin dan menghambat reseptor neuronal nikotinik dan 5-HT3.
Penelitian mutasi menunjukkan setiap obat menempati sisi yang terpisah, walaupun semua
terlihat terkait dengan subunit- dan dibedakan dari sisi reseptor benzodiazepin. Sedikitnya
terdapat 30 tipe reseptor GABAA , dan masing-masing memiliki stoikiometri komposisi
subunit yang berbeda. Bentuk yang berbeda cenderung memiliki sensitivitas yang berbeda

pula. Pada pemeriksaan in-vitro menunjukkan bahwa subunit 2 dan 3 lebih sensitif
terhadap efek etomidate dibandingkan subunit 1. Penggantian asam amino tunggal pada
subunit 2 dapat mengurangi efek etomidate pada penghantaran klorida. Akan tetapi,
percobaan pada hewan dengan tikus yang telah dimodifikasi secara genetik menunjukkan
pemulihan yang cepat dari efek anestesi; perubahan EEG dan hilangnya righting
refleks dimana ini menyerupai tikus tipe liar. Mutasi subunit 2 terjadi dalam mencegah
penekanan hind-limb withdrawal dan righting reflex akibat etomidate. Dengan adanya hewan
coba, dapat memberikan bukti akan pentingnya reseptor GABA dalam menghasilkan tahapan
yang kita sebut anestesi.
Reseptor glisin
Glisin merupakan transmitter penghambat yang utama pada sumsum tulang belakang (spinal
cord) dan batang otak. Reseptor glisin dihubungkan dengan saluran klorida yang menyerupai
reseptor GABAA. Adanya bukti elektrofisiologis menunjukkan bahwa walaupun spinal
cord bukan merupakan tempat yang utama untuk pelemahan rangsangan dengan memberikan
anestesi intravena, anestesi dengan obat anestesi yang mudah menguap dapat berpotensi
dalam kerja glisin, walaupun belum terdapat bukti mengenai stereolektivitasnya. Ini
menunjukkan bahwa sumsum tulang belakang merupakan tempat yang penting untuk
mekanisme kerja obat anestesi yang mudah menguap (volatil) dibandingkan dengan obat
anestesi intravena. Efikasinya berhubungan dengan immobilitas dibanding dengan tingkat
keadarannya.
Reseptor NMDA
Sinyal neuron juga dapat dikurangi dengan penghambatan jalur eksitasi. Pengeksitasi asam
amino glutamat menerima banyak perhatian, namun yang menarik difokuskan pada reseptor
NMDA seperti yang terlibat dalam potensiasi sinyal jangka panjang yang berhubungan
dengan proses belajar dan memori.
Reseptor NMDA diaktivasi oleh glutamat, dimodulasi oleh magnesium dan dihambat oleh
ketamin, oksida nitrat dan xenon melalui mekanisme non-kompetitif. Oleh karena itu
kemungkinan bahwa mekanisme yang dimediasi glutamat merupakan jalur tambahan untuk
terjadinya tahap anestesi. Bebrapa obat anestesi, seperti barbiturat, dapat menguragi
efektivitas glutamat namun potensinya lebih rendah dibandingkan dalam menghambat fungsi
reseptor GABAA. Oleh karena itu, Berbagai teori anastesi sebaiknya melibatkan jalur yang
dimediasi oleh NMDA dan GABAA.
Efek samping
Efek samping obat-obatan dapat diprediksikan atau bersifat idiosikrasi, dapat bersifat kecil
atau mengancam jiwa. Faktor genetik mempengaruhi kerentanan terhadap efek samping yang
terjadi. Efek samping yang dapat diprediksi biasanya tergantung pada dosis yang digunakan
dan dapat terjadi pada siapa saja yang menggunakan obat ini. Tingginya dosis obat yang
diberikan maka semakin besar kemungkinan efek samping yang akan terjadi. Akan tetapi,
faktor farmakogenetik dan lingkungan juga berperan dalam luasnya variabilitas antarindividu dalam terjadinya efek samping tersebut.
Efek fisikokimia

Berbagai obat yang memiliki struktur heterosiklik yang kompleks seperti sulponamide, dapat
difotoaktivasi untuk menimbulkan perubahan warna dan dermatitis. Dermatitis yang
disebabkan oleh fotosensitivitas terlihat dalam bentuk ekstrim dalam porfiria.
Aktivitas kimia dari obat tertentu dapat mengubah valensi ion logam yang berperan dalam
aktivitas enzim. Oksida nitrat dapat menginduksi perubahan kobalt dari bentuk monovalen
menjadi bivalen yang tidak aktif pada sianokobalamin (vitamin B12) yang merupakan koaktivator untuk methionin sintase. Paparan oksida nitrat yang terus-menrus dapat
menyebabkan timbulnya anemia megaloblastik.
Efek farmakodinamik
Efek farmakodinamik biasanya muncul dari tempat obat bekerja selain yang bertanggung
jawab terhadap efek yang dibutuhkan. Ini melibatkan aktivitas pada sasaran protein yang
sama (enzim atau reseptor) tetapi pada lokasi anatomis yang berbeda, aktivitas subtipe yang
berbeda, atau karena obat dapat berinteraksi dengan lebih dari satu target. Efek tersebut
bergantung pada dosis yang diberikan dan dapat diprediksi tetapi terdapat berbagai variasi
antar individu yang bergantung pada faktor pasien seperti umur, patofisiologi dan susunan
genetiknya.
Efek depresi pernapasan dari morfin ditandai pertama kali oleh mekanisme berikut :
analgesik dan depresi pernapasan disebabkan oleh adanya reseptor opioid - tetapi pada pusat
lokasi yang berbeda. Efek konvulsi timbul dari tingkat toksisitas dari obat anestesi lokal
seperti lidokain atau bupivacaine yang disebabkan oleh hambatan dari saluran natrium neuron
: dose-dependent
phenomenon terjadi pada lokasi anatomis yang berbeda.
Efek gastrointestinal dari aspirin diakibatkan oleh karena hambatan dari bentuk konstitutif
dari siklooksigenase, COX-1, sedangkan efek anti-inflamasinya timbul akibat asetilisasi dari
bentuk induksi, COX-2, sehingga ini merupakan tipe kedua dari efek samping
farmakodinamik. Contoh lainnya adalah terjadinya asma yang dipicu oleh obat antihipertensi
yaitu propanolol, yang disebabkan oleh aksi adrenoreseptor-2, sedangkan aksi 1
menyebabkan efek penurunan tekanan darah.
Mekanisme ketiga diperlihatkan dengan terjadinya mulut kering dan takikardi akibat
penggunaan obat cyclizine intravena, yang merupakan antihistamin H1 yang digunakan
sebagai obat anti-emetik, yang disebabkan karena adanya efek muskarinik dari reseptor
asetilkolin.
Obat yang diberikan dengan infus di unit perawatan intensif (ICU) seringkali menimbulkan
efek yang tidak diinginkan selama peningkatan durasi infus. Salah satu efek yang dapat
timbul adalah tachypilaksis (penurunan respon sistem fisiologis terhadap obat akibat paparan
yang terus-menerus) yang memerlukan peningkatan dosis dan akhirnya kehilangan respon.
Hal ini dibuktikan dengan adanya agonist dan dikaitkan dengan reseptor down-regulation.
Sebaliknya, reseptor up-regulation dapat menghasilkan peningkatan respon yang dapat
menimbulkan efek samping misalnya jika terpapar dengan suxomethonium selama beberapa
hari setelah cedera denervasi. Regulasi reseptor akan dibahas di bawah ini. Efek samping
lainnya yang dapat terlihat adalah dengan pemakaian obat pelumpuh otot non-depolarisasi
yang jika diberikan secara terus-menerus dapat memicu terjadinya myelopathy dan dengan

pemberian sodium nitroprusside melalui infus secara berlebihan dapat menyebabkan

toksisitas sianida akibat pelepasan fosforilasi oksidatif yang memicu hipoksia jaringan.
Regulasi aktivitas reseptor
Beberapa mekanisme molekuler dari regulasi reseptor pada GPCR dan reseptor ionotropik
saat ini telah dipahami. Interaksi GPCR dengan agonist meningkatkan reseptordownregulasi dan internalisasi. Sejauh mana internalisasi terjadi tergantung pada sistem yang
bersangkutan. Pengikatan agonist dapat mengaktivasi GPCR-kinase (GRK), yang
memfosforilasi baik terminal-C dan domain yang berhubungan dengan ikatan protein-G.
Fosforilasi terminal-C akan meningkatkan afinitas GPCR untuk arrestin-, yang merupakan
sebuah protein yang memicu internalisasi reseptor. Aktivitas down-regulation reseptor terlihat
pada agonist adrenoreseptor-1 seperti dobutamin. Terdapat golongan protein kinase yang
meregulasi aktivitas reseptorbeberapa diantaranya menjadi sasaran sebagai lokasi untuk
tindakan terapi yang potensial.
Peningkatan dan penurunan regulasi juga terlihat pada kelompok reseptor ionotropik. Yang
paling penting adalah adanya perubahan yang terlihat pada motor endplate setelah cedera
denervasi seperti yang terlihat setlah terjadi cedera tulang belakang. Pada keadaan dimana
reseptor tidak tersedia untuk mengaktivasi reseptor postsinaps, maka respon homeostatik
akan aktif untuk menghasilkan lebih banyak reseptor. Sejumlah besar reseptor akan masuk ke
dalam ekstrajunctional ; dan yang paling penting adalah reseptor tersebut akan
menyesuaikan diri dengan konfigurasi subunit fetus () dibandingkan dengan reseptor
orang dewasa. Reseptor tipe fetus memiliki waktu pembukaan saluran yang lebih lama, yang
memungkinkan pengeluaran kalium yang lebih besar, yang cukup untuk meningkatkan kadar
potasium plasma dan memicu aritmia. Efek yang sama juga terlihat pada cedera luka bakar
dan penyakit degeneratif akut. Dibutuhkan waktu yang lebih lama untuk membentuk reseptor
yang baru, suxamethonium dapat aman digunakan segera setelah terjadinya cedera namun
sebaiknya tidak digunakan setelah 48-72 jam setelah cedera.
Efek farmakokinetik
Efek samping yang dihasilkan dari mekanisme farmakokinetik dapat disebabkan oleh
perubahan dalam distribusi, metabolisme atau eliminasi bioagen endogen atau efek tersebut
timbul dari pengaruh biotransformasi dari obat itu sendiri.
Bradikardi yang timbul akibat pemberian neostigmin disebabkan karena adanya peningkatan
konsentrasi asetilkolin pada daerah otonom, khususnya reseptor muskarinik M2 pada jantung,
sama seperti pada neuromuskular junction. Dalam prakteknya, kami mengantisipasi efek ini
dengan sebelumnya telah memberikan obat antimuskarinik seperti glikopyrrolate.
Metabolit obat-obatan dapat menimbulkan efek yang tidak diinginkan. Metabolit parasetamol
sebagian besar diubah menjadi senyawa yang tidak aktif dengan mekanisme konjugasi
dengan sulfat dan glucuronida, tetapi sebagian kecilnya lagi dimetabolisme melalui sistem
enzim sitokrom P450. Enzim ini berperan dalam proses oksidasi parasetamol menjadi
metabolit yang sangat reaktif yaitu N-acetyl-pbenzo-quinone imine (NAPQI). Dalam keadaan
normal, NAPQI mengalami detoksifikasi oleh konjugasi dengan glutathione. Dalam hal
kelebihan jalur konjugasi yang berubah menjadi jenuh, produksi NAPQI mengalami
peningkatan. Ketika suplai glutation pada hepatoseluler berkurang sebanyak lebih dari 70%,
NAPQI akan bebas bereaksi dengan unsur membran sel dan mneyebabkan nekrosis hepatik
akut dan kematian.

Efek samping idiopatik

Efek samping ini umumnya tidak berkaitan dengan dosis dan seringkali tidak dapat
diprediksi. Beberapa efek melibatkan reaksi hipersensitivitas yang telah diketahui mulai dari
timbulnya ruam kulit yang ringan sampai syok anafilaktik. Baik faktor farmakokinetik dan
lingkungan dapat berkontribusi terhadap respon masing-masing individu. Efek idiosinkrasi
lainnya dapat timbul akibat kelainan keturunan.
Reaksi hipersensitivitas
Reaksi ini mulai dari timbulnya ruam kulit yang ringan melalui edema angioneurotik sampai
terjadinya serangan anafilaktik. Mekanisme ini melibatkan aktivasi imun dengan (anafilaktik)
atau tanpa (anafilaktoid) paparan sebelumnya dan ini telah dijelaskan pada bagian1, bab 2
(hal. 27-9). Dalam praktek anestesi, obat pelumpuh otot memegang peranan sebanyak 80%
terhadap terjadinya reaksi hipersensitivitas; obat yang utama menyebabkan ini adalah
suxamethonium dan vecuronium. Mekanisme yang dimediasi imun diperkirakan dapat
mendasari terjadinya hepatitis halothan, dimana metabolisme oksidatif dari halothan
menghasilkan zat perantara reaktif yaitu trifluoroacetylchloride yang dapat memicu produksi
protein membran yang ter-trifluoracetylasi yang bekerja sebagai hapten terhadap nekrosis
hepatik fulminan akibat imun pada paparan kedua. Tingkat keparahan meningkat sebanyak
50% walaupun insiden terjadinya masih relatif rendah yaitu sekitar 1 pada 10.000 paparan.
Pengaruh farmakogenetik
Kelainan farmakogenetik dapat berperan dalam menimbulkan beberapa efek samping yang
serius. Hipertermia malignan dapat dipicu oleh suxamethonium dan halogenasi bahan yang
mudah menguap. Morbiditas yang terjadi sekitar 50% pada keluarga terjadi akibat kelainan
reseptor ryanodin, yang erat hubungannya dengan kontrol pelepasan kalsium dari retikulum
sarkoplasma pada otot skelet. Sifat keturunannya adalah autosomal dominan dan juga
berhubungan dengan kejadian myopati kongenital.
Keadaan suxamethonium apnoe bersifat autosomal co-dominan yang berespon terhadap
kelainan kolinesterase plasma (pseudokolinesterase) (lihat bagian 1, bab 4 hal 63). Keadaan
Homozigot menunjukkan blokade neuromuskular total yang terus-menerus setelah
menggunakan suxamethonium, sehingga memerlukan alat bantu ventilasi. Pada keluarga
yang rentan, sebaiknya menghindari penggunaan obat suxamethonium dan mivacurium
sehingga dapat mencegah timbulnya berbagai masalah.
Farmakogenetik dari enzim dalam memetabolime obat, melibatkan sistem sitokrom P450,
dapat mempengaruhi tingkat dan lamanya respon. Walaupun bukan merupakan efek yang
merugikan, adanya kelainan isozyme CYP2D6 dapat mencegah efek samping dari analgesik
yang tidak adekuat. Asetilator lemah akan menimbulkan efek obat yang berkepanjangan
seperti pada pemakaian obat hidralazine, khususnya jika digunakan secara intravena untuk
menimbulkan efek antihipertensi jangka pendek.
Mekanisme interaksi obat
Kami dapat menggambarkan mekanisme interaksi antara obat sebagai mekanisme
fisikokimia, farmakokinetik atau farmakodinamik. Interaksi fisikokimia mempengaruhi
farmakokinetik obat yang nantinya dapat mempengaruhi rangsangan. Beberapa interaksi
tersebut (penisillin dan probenecid) dapat digunakan untuk keperluan terapi.

Interaksi obat yang signifikan melibatkan obat antikoagulan, antiaritmia, antikonvulsan dan
obat hypoglikemik, dimana perubahan sedikit dalam konsentrasi plasma akan menimbulkan
efek yang tidak diinginkan, yaitu adanya indeks terapi yang sempit. Selanjutnya, polyfarmasi
akan meningkatkan risiko interaksi obat yang signifikan: pasien yang menggunakan lebih
dari enam obat memiliki 80% kemungkinan interaksi obatnya. Karena orang tua lebih
cenderung menjalani multipel terapi, dan seringkali lebih sensitif terhadap efek obat, maka
mereka lebih mungkin mengalami efek samping dari interaksi obat tersebut.
Fisikokimia
Interaksi kimia dari dua obat dapat menghasilkan produk yang tidak dapat larut atau tidak
dapat diserap oleh tubuh. Yang terpenting adalah interaksi antara obat yang asam seperti
thiopental dan obat yang bersifat basa seperti sodium bikarbonat- ketika diberikan secara
intravena melalui jalur yang sama akan mengalami presipitasi. Maslah yang sama terjadi
pada thiopenthal (asam) dan suxamethonium (basa), dapat digunakan dalam percepatan
induksipembilasan dengan larutan garam sebaiknya dilakukan sebelum memberikan obat
pelumpuh otot. Untuk pemberian secara oral, dua obat yang dapat berinteraksi di dalam
lambung, dapat mengurangi penyerapan dan menyebabkan tingkat sub-terapi plasma satu
atau keduanya. Antasida adalah obat yang terkenal dapat mengurangi absorpsi antibiotik di
traktus gastrointestinal, khususnya obat siprofloksasin, ripamfisin dan tetrasiklin.
Ketokonazol yang diberikan secara oral, memiliki dasar kelarutan yang lemah sehingga harus
diubah ke bentuk garam hidroklorida yang lebih larut dalam asam lambung. Antagonist-H2
(seperti ranitidin) dan penghambat pompa proton (seperti omeprazole) dapat meningkatkan
pH lambung sehingga mengurangi penyerapan ketokonazol di lambung.
Farmakokinetik
Obat yang mengubah penyerapan, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat lain dikatakan
berinteraksi secara farmakokinetik. Absorpsi seringkali dipengaruhi oleh interaksi fisikokimia
dan tertundanya absorpsi dapat terjadi pada obat yang mengalami stasis pada traktus
gastrointestnal, seperti opioid, namun pada umumnya, keterlambatan absorpsi tidak
mencegah obat memasuki plasma, yang diperirakan bahwa ini akan mengurangi peninggian
konsentrasi.
Distribusi obat dapat dipengaruhi oleh proses kompetisi protein plasma berikatan pada
tempatnya. Ini dapat memicu peningkatan kadar plasma yang secara teoritis dapat mencapai
kadar toksik. Walaupun berbagai obat merupakan ikatan plasma-protein, perubahan dalam
tingkat pengikatan protein akibat perpindahan jarang terjadi. Peningkatan fraksi bebas dapat
terjadi namun meningkatkan eliminasi dalam melawan efek ini. Interaksi yang melibatkan
persaingan terhadap tempat pengikatan dapat terjadi hanya pada obat yang ikatan proteinnya
cukup besar (lebih dari 95%) dan jika obat ini dieliminasi tanpa melibatkan dosisnya,
misalnya mekanisme kinetika nol (lihat Bagian 3, bab 3, hal 538). Sebagai tambahan,
interaksi yang paling penting adalah yang berkaitan dengan perubahan metabolisme obat
yang mengalami pergantian. Sebagai contoh, obat amiodaron dan warfarin merupakan obat
dengan ikatan protein yang tinggi terhadap albumin (99%); nilai INRnya akan meningkat jika
obat tersebut digunakan bersama yang dianggap sebagai akibat dari penggantian warfarin,
namun amiodaron sendiri juga dapat menghambat metabolisme warfarin-S. Perubahan kecil
pada obat juga menjadi hal yang penting ketika 2 obat bereaksi pada sistem efektor yang
sama namun melalui mekanisme yang berbeda. NSAID menggantikan warfarin, namun salah

satu nya dapat menyebabkan pembekuan darah dengan mengurangi adesi trombosit
sementara yang lainnya mengganggu jalur koagulasi, dan kombinasi dari hal tersebut dapat
meningkatkan risiko terjadinya perdarahan.
Sebagian besar interaksi obat diakibatkan oleh faktor farmakokinetik yang melibatkan
induksi atau hambatan metabolisme. Berbagai obat dimetabolisme oleh sistem enzim
sitokrom P450. Enzim ini berperan dalam proses induksi atau hambatan oleh berbagai obat,
termasuk tembakau, obat-obatan dan jus buah (khusunya buah cranberry dan jeruk). Induksi
enzim oleh salah satu obat dapat meningkatkan clearance dari yang lain, sehingga
mengurangi peningkatan konsentrasi dan lamanya aktivitas. Obat antikonvulsan seperti
fenitoin, fenobarbital dan carbamazepin merupakan obat penginduksi sitokrom yang dapat
mempersingkat waktu durasi dari obat aminosteroidal (misalnya vecuronium dan
rocuronium) yang merupakan obat non-depolarising neuromuscular blokade ; sedangkan
obat bisbenzylisoquinoliniums tidak terpengaruh karena metabolisme keduanya berbeda.
Pemberian bersama obat penghambat sitokrom seperti ranitidin, flukonazol, clarithromisin
dan amiodaron dapat memicu toksisitas; dimana kombinasi flukonazol dan terfenidin dapat
meningkatkan resiko aritmia ventrikel (lihat gambar MD8 sebagai interaksi yang penting).
Kolinerterase plasma berperan dalam metabolisme suxamethonium dan terdapat beberapa
obat yang dapat menghambat atau merupakan substrat terhadap enzim ini. Neostigmin dapat
menghambat kolinesterase plasma sama seperti pada asetilkolinesterase; blokade
neuromuskuler oleh suxamethonium diperpanjang dengan pemberian neostigmin.
Ecothiopate, obat yang digunakan pada penanganan glaukoma, merupakan penghambat
kolinesterase plasma yang irreversibel.
Interaksi antara probenesid (obat urikosurik yang digunakan dalam penanganan gout) dan
penisillin dapat digunakan untuk terapi. Kedua obat ini akan berkompetisi untuk
penghantaran protein pada asam lemah (seperti asam urat) pada tubulus renalis, dimana
probenesid dapat mengurangi ekskresi dari penisillin.
Kombinasi obat
Simetidin
theofilin

Obat
yang Hasil
berpengaruh
+ Theophylline

Mekanisme

Agitasi
SSP, Penghambatan
aritmia, nausea
CYP1A2

Antidepresan
TCAs
trisiklik (TCA) +
Paroxetene

Toksisitas
Penghambatan
serotonin; agitasi, CYP2D6
hiperrefleksia,
aritmia

Amiodarone
fenitoin

+ S-warfarin

Peningkatan INR, Penghambatan

risiko perdarahan
CYP2C9

Fluoxetin
fenitoin

+ Fenitoin

Toksisitas
Penghambatan
fenitoin: ataksia, CYP2C19
nistagmus,slurred
speech,
nausea
dan vomitus

Claritromisin

+ Terfenidine

Aritmia ventrikel

Penghambatan

terfenidin

CYP3A4

Carbamazepin
vecuronium

+ Vecuronium

Pengurangan
Penghambatan
durasi
blok CYP3A4
neuromuskular

Rifampisin
warfarin-S

+ S-warfarin

Penurunan INR; Penghambatan

risiko
kejadian CYP2C9
trombotik

Chlorpropamide + Chlorpropamide
rifampicin

Kontrol diabetik Penghambatan

yang
buruk, CYP2C9
penurunan level

Gambar MD8 interaksi obat terhadap sistem sitokrom P450. CYP2D6 tidak diinduksi tidak
seperti isoform lainnya. Berdasarkan British National Formulary, interaksi ini dianggap
penting dalam klinis.
Farmakodinamik
Dua obat yang bekerja pada sistem fisiologi tubuh mungkin meyebabkan efek yang sama
(contohnya vecuronium dan suxamethonium yang dapat memblok neuromuskular) atau
menyebabkan efek yang berlawanan (contohnya phenylephrine menyebabkan vasokostriksi
sedangkan nifedipin menyebabkan vasodilatasi). Dalam kombinasinya, Obat yang memiliki
efek fisiologi yang sama akan menghasilkan respon berupa aditif, sinergis atau antagonis.
Aditivitas menunjukkan efek dari mekanisme kerja yang sama, sedangkan sinergistik atau
antagonisme merupakan bukti terhadap adanya mekanisme kerja yang berbeda. Sebagai
contoh, sifat aditif ini dapat terlihat pada penggunaan bersama antara vecuronium dan
rocuronium dan sevofluran dan isofluran. Baik obat antidepresan trisiklik (TCA) maupun
obat penghambat ambilan serotonin yang selektif (SSRI) dapat menghambat ambilan
biogenik amine pada pusat sinaps. Kombinasi TCA dan SSRI menimbulkan sifat aditif dan
dapat menimbulkan gejala toksisitas serotonin seperti agitasi, hiperrefleksia, dan
hiperpireksia. Jika konsentrasi serotonin di sinaps meningkat akibat 2 mekanisme yang
berbeda, maka sinergisme dapat menyebabkan sindrom serotonin yang membahayakan. Saat
ini, Interaksi antara petidin dan obat penghambat monoamin oksidase dianggap dapat
menyebabkan sindrom serotonin, dimana petidhine merupakan obat penghambat ambilan
serotonin yang tergantung pada dosisnya.
Sinergisme juga dapat dilihat jika nifedipe dan obat penghambat ACE digunakan bersama
untuk menimbulkan efek antihipertensi; dosis mungkin perlu disesuaikan untuk mencegah
hipotensi yang tidak diinginkan. Demikian pula, efek hipotensi pada bahan anestesi yang
mudah menguap dapat terjadi pada pemakaian obat penghambat ACE. Sinergsime pada
aktivitas trombosit dapat terlihat dengan pemakaian obat aspirin dan clopidogrel, serta aspirin
dan abcizmab. Diuretik dapat meningkatkan pelepasan potasium melalui mekanisme yang
berbeda, misalnya golongan loop diuretik (furosemid) dan thiazide (bendroflumethiazide),
jika digunakan bersama dapat menimbulkan hipokalemia yang berat dengan risiko aritmia
pada pasien yang beresiko. Dalam kenyatannya, pemberian kombinasi diuretik menimbulkan
efek yang berlawanan berupa pelepasan potasium dapat aman digunakan bersama-sama,

tanpa membutuhkan tambahan potassium seperti bendroflumethiazide dan amiloride yang

secara klinis dapat berguna.
Antagonisme timbul pada pemakaian kombinasi bat penghambat ACE dan obatangiotensin II
receptor (AT1) antagonists : dimana penghambatan reseptor dapat meminimalkan efektivitas
penurunan konsentrasi angiotensin II dan gabungan efek antihipertensi tidak sama besar
seperti yang diperkirakan dari aktivitasnya masing-masing.