FUNCION DE LAS CLULAS DENDRTICAS:

Clulas presentadoras de antgenos (CPAs)

Las CDs son clulas especializadas del sistema inmune conocidas principalmente por su
papel como CPAs a los linfocitos T, lo que permite el establecimiento de una respuesta
inmune apropiada. Pero no son las CDs las nicas que desempean esta funcin
presentadora de antgenos, ni tampoco esta presentacin es realizada a un solo tipo de
linfocito T. Para que tenga lugar este proceso de presentacin, es necesaria la presencia de
una molcula denominada complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). En humanos, el
CMH es denominado sistema HLA (Human leukocyte antigen), ya que estas protenas se
descubrieron como antgenos presentes en los leucocitos. Los receptores de linfocitos T
(TCR - T cell receptor) son incapaces de reconocer antgenos intactos (como hacen los
linfocitos B), por lo que necesitan que el antgeno sea procesado por una CPA y que sta lo
presente en su superficie como fragmentos unidos al CMH.
Existen 2 tipos de molculas CMH, denominadas CMH tipo I y tipo II. La primera se
expresa en la mayora de clulas nucleadas, que van a presentar antgenos intracelulares a
los linfocitos T citotxicos (CTL o CD8+), como es el caso de las nuevas protenas
sintetizadas en las clulas infectadas por virus. Una vez activados, los linfocitos T
citotxicos pueden destruir directamente la clula diana.
Las molculas CMH tipo II, sin embargo, se localizan principalmente en linfocitos B,
macrfagos y clulas dendrticas, que son responsables de la presentacin a linfocitos T
colaboradores (Th o CD4+) de antgenos extracelulares que han sido captados por la CPA
mediante fagocitosis o por endocitosis mediada por receptores. Estos linfocitos T CD4, al
activarse se transforman en potentes reguladores de la respuesta inmune. Las CDs
presentan una particularidad ausente en los macrfagos denominada presentacin cruzada
mediante la cual, antgenos no replicativos, normalmente procesados por la va exgena y
presentados en el contexto de molculas CMH-II, son presentados por molculas CMH-I
con la consiguiente induccin de respuestas de linfocitos T CD8+.
La mayora de clulas nucleadas del organismo pueden actuar como CPA por su capacidad
de presentar antgenos a linfocitos T CD8+ por medio de las molculas CMH-I; sin

embargo, este trmino es a menudo utilizado para referirse nicamente a las clulas capaces
de presentar antgenos a los linfocitos T CD4, es decir, las que expresan CMH-II. Existen
clulas que en determinadas ocasiones pueden activarse y expresar CMH-II, como es el
caso de algunas clulas epiteliales (endotelio vascular, epiteliales del timo), siendo por
tanto consideradas como CPA no profesionales.
Por otro lado, las CPA que expresan CMH-II mejor definidas son las CDs, los fagocitos
mononucleares y los linfocitos B, tambin denominadas CPA profesionales, siendo su
capacidad fagoctica y procesadora de antgenos muy superior a la de cualquier otro tipo
celular. Dentro de estas ltimas, los macrfagos y linfocitos B presentan antgenos a
linfocitos T colaboradores activos, es decir, linfocitos que han tenido un contacto previo
con el antgeno. Las CDs en cambio, adems de presentar antgenos a linfocitos T
colaboradores activos, tienen la habilidad nica de inducir respuestas inmunes primarias
mediante la activacin de linfocitos T vrgenes.
Las CDs expresan adems una cantidad de complejos CMH-II-pptido muy superior a la
expresada por linfocitos B o monocitos, siendo las CPAs ms potentes de todo el sistema
inmune.
Circulacin de las CDs e interaccin con los linfocitos T
Las CDs tienen su origen en la mdula sea, donde las clulas madre se diferencian y
migran como precursores de CDs hacia la sangre. Desde all, las CDs inmaduras buscan los
tejidos en los que actan como clulas centinela, vigilando la posible entrada de patgenos
invasores, a los cuales capturan, procesndolos en fragmentos antignicos. Una vez que se
ha capturado el patgeno, la DC inmadura recibe seales de activacin, que inician su
maduracin y migracin a los rganos linfoides secundarios donde presentan los antgenos
procesados a los linfocitos T vrgenes para la induccin de una respuesta inmune especfica
frente a esos antgenos. La maduracin y la migracin de las CDs estn minuciosamente
dirigidas por diversas quimiocinas y molculas de adhesin. Una vez en las reas T de los
ndulos linfticos, las quimiocinas atraen a los linfocitos T vrgenes hacia las CDs,
permitiendo que se establezca la interaccin entre la CD y el linfocito T.

En esta interaccin o sinapsis inmunolgica intervienen diversas molculas: En primer

lugar, se establece la seal 1 resultado de la interaccin entre la molcula CMH-II de la
CD, cargada con el antgeno, y el receptor del linfocito T. Las CDs expresan adems
distintas molculas coestimuladoras que incluyen miembros de la familia B7 como CD80
(B7-1) y CD86 (B7-2), que pueden interactuar con CD28 y CD152 (CTLA4) presentes en
el linfocito T, as como miembros de la familia TNF, como es el caso de CD40, cuyo
ligando en el linfocito T es CD154 [21]. Esta segunda seal (seal 2) generada por las
molculas coestimuladoras, presentes tambin en otras CPA, es necesaria para la correcta
activacin de los linfocitos T. Dicho de otro modo, la seal 2 debe acompaar a la seal 1
para que se produzca inmunidad, ya que la seal 1 en ausencia de coestimulacin se asocia
con la induccin de tolerancia.
Hay que matizar que esta segunda seal inmungena es resultado de la interaccin con
CD28 en el linfocito T, ya que si se produce con CTLA4, tendr lugar una inactivacin del
linfocito, es decir, una respuesta tolerognica. Existen adems interacciones en las que
intervienen molculas de adhesin intercelular, que proporcionan estabilidad a la unin,
como es el caso de CD58 (LFA-3) y CD54 (ICAM-I) presentes en la CD, cuyos
correceptores en el linfocito T son LFA-2 y LFA-1 respectivamente. Se han identificado
nuevas molculas de la superficie celular de las CDs que pueden contribuir en su funcin,
como es el caso de las lectinas de tipo C [24], que regulan muchas funciones implicadas en
el establecimiento de la inmunidad innata y adaptativa. Algunas de estas molculas pueden
no solo reconocer patgenos sino tambin regular la interaccin celular con los linfocitos T,
como es el caso de CD209 (DC-SIGN) .
Clulas dendrticas e Inmunidad innata:
Las CDs son conocidas por el importante papel que juegan enlazando la inmunidad innata y
la adaptativa. La respuesta inmune innata limita la infeccin y activa a la CPA para
desencadenar la inmunidad adaptativa, que incrementa la especificidad y crea memoria
inmunolgica. Existen varios mecanismos que llevan a la activacin innata de las CDs,
compartiendo todos ellos un nexo de unin con las infecciones. Las clulas del sistema
inmune, incluyendo las CDs poseen los denominados receptores de reconocimiento de
patrones moleculares (PRR Patternrecognition receptor) que como su propio nombre

indica, reconocen distintos patrones moleculares asociados a patgenos (PAMP - Pathogenassociated molecular pattern) presentes en virus, bacterias, hongos y protozoos, como
pueden ser su material gentico, lipopolisacridos (LPS), etc. Los PRR mejor estudiados
son los Receptores de tipo Toll (TLR - Toll-like Receptors), los cuales tienen un importante
papel en la biologa de las CDs, aunque se ha visto que el repertorio de TLRs entre los tipos
de CDs no es el mismo entre distintas especies como es el caso de ratones y humanos.
Es posible hacer una distincin entre las distintas vas de activacin de CDs, que pueden ser
dependientes o independientes de los PAMPs. La activacin dependiente de PAMP puede
producirse de manera directa por contacto con PAMPs, o bien de manera indirecta mediada
por citoquinas producidas por otros tipos celulares que han contactado con el patgeno. La
activacin independiente de PAMP se produce en respuesta a molculas propias del
organismo o alteraciones del medio interno, como las protenas de choque trmico. Adems
de los TLRs, responsables de sealizaciones intracelulares, existen otros PRR incluidos en
la familia de lectinas de tipo C, que estn siendo objeto de numerosos estudios debido a su
presencia en las CDs (DEC205, langerina, DC-SIGN, BDCA-2, etc.).
La activacin de las CDs implica que stas secreten distintas citoquinas proinflamatorias
implicadas en la defensa del hospedador. El mejor ejemplo de ello son las CDs
plasmacitoides, las cuales son conocidas por ser grandes productoras de INF de tipo 1, de
gran importancia en la inmunidad innata frente a los virus.
Clulas dendrticas e Inmunidad adaptativa:
Las CDs han demostrado ser de vital importancia no slo para la induccin de respuestas
inmunes primarias (inmunidad innata), sino tambin para la regulacin del tipo de respuesta
inmune de linfocitos T, que va a ser especfica del antgeno que procesa y presenta. En este
sentido, las CDs van a desencadenar respuestas de linfocitos T colaboradores de tipo 1
(Th1) y de tipo 2 (Th2) [31, 35]. Existe la denominada seal 3 para referirse
precisamente a estas seales que dan las CDs a los linfocitos T para que estos se diferencien
en clulas efectoras como Linfocitos Th1, Th2 o citotxicos. La IL-12 es un ejemplo de
mediador que proporciona una seal 3 inductora de linfocitos Th1 o CTL.

Existe mucha controversia acerca de si los distintos tipos de inmunidad son producidos por
distintos tipos de CDs en respuesta a diferentes PAMPs o si una sola subpoblacin de CDs
tiene el potencial suficiente de producir distintas citoquinas dependiendo del estmulo
activador [28]. Parece ser que las subpoblaciones estn en cierto modo especializadas para
inducir distintos tipos de inmunidad, pero conservando una plasticidad suficiente para
ajustar su respuesta a las seales de los patgenos.
Clulas dendrticas y tolerancia inmunolgica
Las clulas dendrticas no solo estn relacionadas con la activacin de linfocitos T para
desencadenar respuestas inmunes adaptativas sino que tambin estn implicadas en la
induccin de tolerancia inmunolgica [38-39], de gran importancia para evitar que el
cuerpo produzca un ataque inmune contra antgenos inocuos, incluidos los de los tejidos,
clulas o protenas del propio organismo. Dependiendo de dnde se produzcan estos
fenmenos de tolerancia, hablamos de tolerancia central o de tolerancia perifrica. La
tolerancia central tiene lugar en el timo, donde se produce no slo un proceso de seleccin
positiva de aquellos linfocitos T que no reconocen antgenos propios, sino tambin un
proceso de seleccin negativa mediado por las CDs de la mdula, en el que se destruyen
aquellos linfocitos T que reconocen complejos CMH-pptidos con alta afinidad. Dado que
algunos linfocitos T pueden esquivar el primer proceso de tolerancia, que adems existen
otros antgenos propios que no estn presentes en el timo, o que otros surgen ms tarde en
la vida, las clulas dendrticas tambin participan en los fenmenos de tolerancia perifrica
que restringen su actividad. Estos mecanismos incluyen la muerte, anergia o supresin
activa de linfocitos T, para lo cual las CDs pueden inducir linfocitos T reguladores (Treg) a
nivel perifrico. Fallos en el mantenimiento de la tolerancia inmune pueden conducir a la
aparicin de enfermedades autoinmunes al igual que un exceso de tolerancia puede crear un
ambiente permisivo para agentes infecciosos crnicos, como el VIH.
Tradicionalmente se ha considerado que las CDs fenotpicamente inmaduras son las
tolerognicas y que las fenotpicamente maduras son las CDs inmungenas. Sin embargo,
observaciones recientes muestran que las CDs fenotpicamente maduras no siempre
promocionan inmunidad de linfocitos T sino que pueden de hecho inducir tolerancia. Ver
apartado de tipos de CDs segn madurez.

PAPEL DE LAS CLULAS DENDRTICAS EN LA TOLERANCIA INMUNITARIA

La tolerancia inmunitaria es uno de los fenmenos fisiolgicos ms controversiales y
desconocidos de la inmunologa. La ruptura o alteracin del mismo determina la aparicin
de enfermedades tan frecuentes y letales como las autoinmunitarias. No obstante, se sabe,
hoy da, que es un fenmeno activo donde las clulas dendrticas tienen un rol fundamental.
Ese papel lo juegan tanto en la tolerancia central como en la perifrica
Tolerancia central: desde 1989, Matzinger y su grupo de trabajo sugiere que las clulas
presentadoras de antgenos son importantes en la induccin de tolerancia inmunitaria
central. Posteriormente, se demostr que la delecin de timocitos especficos para antgenos
presentados por las clulas dendrticas, es un mecanismo bsico de generacin de tolerancia
central, en la cual antgenos, propios o extraos, presentados por estas clulas a los
timocitos inmaduros promueve la eliminacin o delecin de los mismos.

Tolerancia perifrica: debido a que muchos timocitos pueden escapar a los mecanismos de
eliminacin central y al hecho de que, en el timo, no se pueden presentar todos los
autoantgenos posibles de un individuo, existen mecanismos de tolerancia que se ponen en
juego en los tejidos perifricos (tolerancia perifrica). Las clulas dendrticas participan de
manera fundamental en la generacin de dichos mecanismos permitiendo la delecin clonal
de linfocitos T autorreactivos, favoreciendo desarrollo de linfocitos T supresores o
inhibiendo, directa o indirectamente, a travs de citocinas, la actividad de linfocitos T
potencialmente autorreactivos. Para ello expresan, en su membrana, y de manera variable
segn el estado de maduracin o tipo de clula dendrtica, dos tipos de receptores de
reconocimiento de patrones moleculares o PRRs: los receptores tipo lectina (CLR) y los
receptores de sealizacin (TLR o toll-like receptors). As, por ejemplo, las clulas
dendrticas mieloides expresan TLR2, 4 y 6 y las linfoides TLR7 y 9 lo que les permite
responder frente a diferentes antgenos. Los CLR reconocen residuos de carbohidratos,
tanto en autoantgenos como en antgenos extraos (72,77) y los TLR reconocen antgenos
lipdicos, glucolipdicos o lipoproteicos presentes en patgenos o producidos durante el
dao o muerte celular (seales de peligro). En estado de equilibrio, es decir en ausencia de
seales de alarma o peligro, se produce tolerancia perifrica con delecin o supresin de los

linfocitos reactivos por intermediacin de los CLR presentes en clulas dendrticas

inmaduras. En sentido inverso, el reconocimiento por parte de los TLR induce una
poderosa respuesta inmunitaria. Si bien, los CLR predominan en clulas inmaduras, no es
menos cierto que estos receptores residen en la membrana de las clulas dendrticas junto a
los TLR. Esto plantea un problema mayor ya que se supone que los dos tipos de receptores
pueden unirse a los mismos antgenos y, sin embargo, unos inducen tolerancia y otras
respuestas de defensa. Por ello se ha planteado que, en estos casos de interaccin de los dos
tipos de receptores, la sealizacin intracelular inducida por los TLR sobrepasa las
propiedades tolerognicas de los CLR (80). Incluso, se ha propuesto un modelo segn el
cual estos dos tipos de receptores "se comunican" o "interactan" de tal manera que se
produce un fino equilibrio entre tolerancia y activacin inmunitaria. Es importante destacar
que estos primeros reportes sugiriendo una comunicacin o interaccin entre estos dos tipos
de receptores involucran, de manera importante, a DC-SIGN (receptor, tambin, para el
VIH), receptor tipo CLR implicado en un disbalance de la respuesta TH1/TH2, que permite
la persistencia, y en consecuencia infecciones crnicas, de patgenos como el
Mycobacterium tuberculosis que, al interactuar con este receptor, inhibe la maduracin de
la clula dendrtica e induce la produccin de citocinas inmunosupresoras como IL10. Esto
significa que algunos patgenos utilizan a los CLR para evadir la respuesta inmunitaria.