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Revista Iberoamericana Polmeros

Escobar et al.

Volumen 3(3) Julio 2002


Hidrogeles. Principales caractersticas.....

HIDROGELES. PRINCIPALES CARACTERSTICAS EN EL DISEO DE


SISTEMAS DE LIBERACIN CONTROLADA DE FRMACOS
J.L. Escobar1 , D.M. Garca 1 , D. Zaldivar1 e Issa Katime 2
1

Centro de Biomateriales, Universidad de la Habana. Avenida Universidad e/ G y Ronda,


CP 10600, Caja Postal 6130, Plaza de la Revolucin, Ciudad de la Habana, Cuba. email:
jlescobar@biomat.uh.cu
2

Grupo de Nuevos Materiales, Departamento de Qumica Fsica. Facultad de Ciencias.


Campus de Leioa. Universidad del Pas Vasco, Bilbao, Espaa. email: qfpkaami@lg.ehu.es

INTRODUCCION
Hidrogel. El trmino hidrogel (1) se utiliza para denominar a un tipo de material de
base polimrica caracterizado por su extraordinaria capacidad para absorber agua y
diferentes fluidos. La hidroflia de estos geles es debido a grupos como: -OH, -COOH, CONH2, y -SO3 H. Esta propiedad de absorber agua les convierten en materiales de enorme
inters, sobre todo en la medicina como sistemas de liberacin controlada y/o sostenida de
principios activos, dispositivos para diagnstico, substrato para el cultivo de clulas, geles
para electroforesis, desintoxicantes sanguneos, membranas para hemodilisis, sistemas
teraputicos biodegradables, lentes de contacto e implantes (2). Estos hidrogeles se
obtienen mediante polimerizacin y entrecruzamiento simultneo de uno o varios
monmeros mono o polifuncionales. Las caractersticas de estos monmeros (tipo de
grupos que lo forman) y el grado de entrecruzamiento determina las propiedades de
hinchamiento del xerogel (hidrogel seco) y por tanto su aplicabilidad. En la mayora de los
casos, un solo monmero no proporciona al mismo tiempo buenas propiedades mecnicas y
gran retencin de agua, por ello es necesario recurrir a la copolimerizacin (3), para poder
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obtener un mejor compromiso de estas dos propiedades. Los monmeros ms utilizados


para preparar hidrogeles pueden dividirse estructuralmente en tres categoras:

Monmeros con sustituyentes laterales no ionizables. En esta categora pueden ser


incluidos la N-vinil-2-pirrolidona, el metacrilato de 2-hidroxietilo, etc.

Monmeros con grupos funcionales ionizables, tales como los cidos acrlicos,
metacrlicos,

2-vinilpiridina,

4-vinilpiridina,

cido

vinil-sulfnico,

acrilamida,

metaacrilamida. Los hidrogeles preparados a partir de estos monmeros adsorben, en


general grandes cantidades de agua y por ello presentan muy pobres propiedades
mecnicas por s solos. Por esta razn, las estructuras mencionadas se utilizan para
modificar otros monmeros menos hidrfilos.

Monmeros cuyo grupo lateral consiste en dos grupos cargados y unidos a la cadena
principal (monmeros zwiterinicos).

Hidrogeles cargados y complejos polielectrolitos. La formacin de complejos


polielectrolitos (4) (interpolmeros) es otra de las alternativas posibles para obtener
hidrogeles. Estos complejos se forman mediante la adicin de una disolucin polimrica,
que lleva incorporado un grupo aninico en el sustituyente lateral de la cadena principal,
sobre otra disolucin polimrica que posea grupos potencialmente catinicos. Este proceso
provoca la formacin de enlaces inicos entre las cargas de signos opuestos de ambos
polmeros.

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Complejos con grupos ionizables de signos opuestos en cadenas polimricas.


Los complejos polielectrolitos representan un tipo de hidrogel entrecruzado por enlaces
inicos. Estos enlaces existen en complejos polielectrolitos entre los sitios aninicos y
catinicos de las cadenas polielectrolticas. Dichos complejos se preparan habitualmente
con un exceso de una especie inica o variando la proporcin de un componente aninico o
catinico. A modo de ejemplo se puede mencionar el complejo que se forma mediante la
reaccin del poli(cloruro de vinil-bencil-trimetil-amonio) con el poli(p-estireno-sulfonato
de sodio), usualmente con un exceso de carga negativa.

Complejos polielectrolitos entrecruzados con iones polivalentes. Algunos


complejos polielectrolitos contienen un solo tipo de cadena polielectroltica la cual est
entrecruzada inicamente por pequeos iones polivalentes. Este tipo de complejos
usualmente contiene en su estructura al poli(cido acrlico) o poli(cido metacrlico) o
copolmeros con la acrilamida. Dichos copolmeros se obtienen por copolimerizacin, o a
travs de una hidrlisis parcial de la poliacrilamida o poli(metaacrilamida).

El agente entrecruzante ms utilizado es una sal de un catin polivalente tal como el


sulfato de aluminio, cuya frmula es (Al 2 (SO 4 )3).

Las membranas de estos complejos polielectrolitos presentan buenas propiedades de


transporte, en dilisis y en los procesos donde se realizan variaciones de presin, al igual
que las membranas de poli(cidos carboxlicos) entrecruzados por cationes polivalentes.

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Influencia de los polielectrolitos inicos sobre la cintica de hinchamiento y la


liberacin de frmacos. Estudios recientes (5) muestran claramente que el grado de
ionizacin de la matriz polimrica juega un papel importante en los procesos de liberacin
del frmaco que esta ocluida en dicha matriz as como, en los mecanismos de transporte de
frmacos introducidos dentro de polmeros inicos. El transporte en soluciones tampn es
aparentemente ms rpido que en agua destilada, pero esto en algunos casos puede no ser
as.

Otro factor que influye es la fuerza inica, la cual restringe o suprime la ionizacin
y tambin conduce a un decremento del coeficiente de difusin inicial y final. En los
primeros estadios de la liberacin, debido a que el hinchamiento limita el coeficiente de
difusin del frmaco, la liberacin es lenta y predominantemente desde la capa superficial
del sistema. Cuando el hinchamiento aumenta, el coeficiente de difusin del frmaco puede
aumentar. Sin embargo, la distancia viajada por el frmaco en el gel hinchado es mucho
ms larga. Este balance entre difusin lenta-distancia pequea y difusin rpida-distancia
grande tiende a favorecer una liberacin cuasi-constante en un perodo de tiempo largo.

Cualquier componente adicional que pueda afectar los procesos de ionizacin


influye en la liberacin. La presencia de electrolitos pequeos (que aumentan la fuerza
inica), as como las interacciones polmero-disolvente, pueden afectar el comportamiento
de la liberacin. Cualquier demora en la liberacin, debido a las interacciones, se podr
apreciar como un decremento en el intervalo de liberacin constante (orden cero) para una
liberacin fickiana.

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Tecnologa de la liberacin controlada. La tecnologa de la liberacin controlada


surgi durante la dcada de los ochenta como una alternativa de los sistemas de liberacin
tradicionales. Lo ms importante es crear un medio en el cual se obtenga una respuesta
ptima, con efectos secundarios mnimos y una eficacia prolongada en el organismo.

Para toda sustancia farmacolgicamente activa existen dos concentraciones lmites


que deben estar perfectamente determinadas y que dependen de la propia naturaleza del
frmaco y de sus interacciones con el organismo. Estas son: la concentracin mnima
efectiva, por debajo de la cual las dosis administradas no tiene valor teraputico y el
frmaco resulta totalmente ineficaz, y la concentracin mnima txica, por encima de la
cual el frmaco origina la aparicin de efectos secundarios, resultando txico para el
organismo.

La dosificacin de un determinado frmaco debe estar siempre entre estos dos


lmites, de tal manera que se define el ndice teraputico, IT, como la relacin entre la
concentracin mnima txica y la concentracin mnima efectiva:

IT =

concentracionminimatoxica
concentracionminimaefectiva

(1)

Cuanto ms alto sea el valor del ndice teraputico mayor ser la tolerancia y las
posibilidades de dosificacin de un frmaco.

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Tras una suministracin de frmaco de dosis nica, la concentracin de la droga


aumenta hasta un valor mximo para luego disminuir debido a la excrecin y/o conversin
metablica. Para conseguir un nivel efectivo teraputico durante un amplio perodo de
tiempo se requieren dosis altas, pero la concentracin de la droga ha de permanecer por
debajo de la mnima txica. Una aproximacin ms efectiva a una concentracin de
frmaco constante puede obtenerse a travs de una dosificacin peridica de frmaco cada
poco tiempo, pero este procedimiento es impracticable en muchos casos (Figura 1,
superior).

Figura 1. Sistemas tradicionales de liberacin (figura superior) y sistemas de


liberacin controlada de frmacos (figura inferior).

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La aplicacin de sistemas polimricos de dosificacin controlada ofrece una


atractiva alternativa para conseguir niveles constantes de frmaco en el organismo (parte
inferior de la Figura 1).

El tratamiento clnico de una determinada afeccin se realiza a travs de una


dosificacin generalizada sobre todo el organismo humano, cuando en muchas ocasiones
esta afeccin est localizada en un determinado rgano. En este sentido podramos
considerar que normalmente se recurre a una invasin desproporcionada del frmaco,
cuando solo se necesita una accin local. Este problema es particularmente grave en la
terapia del cncer, ya que los frmacos no distinguen entre las clulas malignas, y las
normales que en estos casos pueden ser fuertemente afectadas por la accin de dichos
frmacos provocndole serios daos y hasta su muerte. Los sistemas conjugados polmerofrmaco pueden disearse para conseguir una vectorizacin del efecto hacia el rgano o
clulas enfermas. Normalmente, la vectorizacin se logra uniendo al conjugado soluble,
receptores especficos como anticuerpos, hormonas o carbohidratos, que idealmente sern
reconocidos especficame nte por receptores de la superficie de las clulas de la zona
daada.

Una primera distincin de los conjugados polmero-frmaco puede hacerse a partir


de su solubilidad en los fluidos corporales (sangre, sistema linftico y tejido intersticial), es
decir, hay conjugados solubles e insolubles. Estos ltimos pueden ser aconsejables para la
liberacin local del frmaco mediante un implante.

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Hidrogeles usados para sistemas de liberacin controlada. Los primeros


polmeros que se utilizaron en los sistemas de liberacin controlada fueron:

Poliuretanos.

Poli(metacrilato de metilo).

Poli(etileno).

Poli(vinil pirrolidona).

Sus usos fueron condicionados por algunas de sus caractersticas, las cuales se
deseaban obtener en el sistema final. Por ejemplo, los poliur etanos les proporcionaban
elasticidad a la matriz, el poli(metacrilato de metilo) le proporcionaba a las muestras fuerza
fsica y transparencia, el poli(etileno) les brinda a las matrices dureza y poca hidroflia y la
poli(vinil pirrolidona) muy utilizada en procesos de suspensin por sus cualidades.

Las estructuras que se emplean con ms frecuencia en la actualidad son:

Poli(metacrilato de 2-hidroxietilo).

Poli(N-vinil pirrolidona).

Poli(vinil alcohol).

Poli(cido acrlico).

Poli(acrilamida).

Polietilenglicol.

cido Poli(metacrlico).

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Por otra parte, existe un grupo de polmeros, en su mayora biodegradable, que


empezaron a utilizarse en el campo de los sistemas de liberacin controlada en las ultimas
dcadas. Aqu podemos mencionar a:

cido polilctico (PLA).

cido poligliclico (PGA).

Poli(lctico-co-gliclico) (PLGA).

Polianhdridos.

Polisteres.

Originalmente, se usaron los cidos polilcticos y poligliclicos como materiales para


suturas internas, porque estos despus de cumplir su funcin son metabolizados por
procesos normales en el organismo. Sin embargo, los materiales biodegradables producen
derivados de degradacin que deben tolerarse con pequea o ninguna reaccin adversa
dentro del ambiente biolgico. Por esta razn es importante verificar la tolerancia del
organismo humano no solo de las matrices polimricas sino tambin de sus productos de
degradacin.

Conjugado

polmero-frmaco.

Los

sistemas

polimricos

con

actividad

farmacolgica pueden presentar una estructura qumica muy variada, aunque


esencialmente existen dos concepciones (6-9) genricamente diferentes:
1.

Una de ellas est basada en la unin fsica de los compuestos farmacolgicamente


activos a matrices polimricas de naturaleza hidrfila o hidrfoba, que pueden ser
macromolculas lineales, ramificadas o entrecruzadas. En este tipo de

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formulaciones, podemos considerar que el frmaco se encuentra embebido en la


matriz que acta como soporte o celdilla de almacenamiento y dosificacin. La
preparacin, mecanismo de accin y aplicacin de este tipo de sistemas se describe
con rigurosidad en tpicos posteriores.
2.

La segunda variante consiste en la preparacin y utilizacin de sistemas en los que


el principio farmacolgicamente activo es la propia macromolcula, o est unido a
ella qumicamente. En este caso, es necesario que la unin covalente entre el
frmaco y la matriz polimrica o entre las diferentes unidades del principio activo
polimerizado, sea fcilmente hidrolizable permitiendo la fcil ruptura del enlace
covalente.

Desde el punto de vista qumico, los sistemas de dosificacin controlada ofrecen la


posibilidad de reunir en la matriz polimrica diferentes grupos funcionales, que pueden
controlar los procesos fisiolgicos y bioqumicos a los que estar sometido el sistema una
vez introducido en el organismo. En este sentido, uno de los modelos de sistemas de
dosificacin controlada que fue desarrollado en la dcada de los setenta, y aceptado hoy
da, es el propuesto por Ringsdorf (10-11). Este modelo propone el sistema constituido por
varios componentes fundamentales, incorporados a una matriz polimrica bioestable o
biodegradable, como se representa en el esquema de la Figura 2.

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Figura 2. Modelo del sistema de dosificacin controlada de naturaleza


macromolecular propuesto por Ringsdorf.

Este modelo incluye los diferentes grupos enlazados al polmero bioestable y


biodegradable tales como:
Frmaco.
Grupo espaciador o separador.
Un sistema de transporte y orientacin.
Grupos solubles.

El frmaco es el agente que proporciona la respuesta fisiolgica, el cual puede


unirse al polmero o de forma permanente a travs de un enlace estable o temporalmente y
ser removido por hidrlisis o procesos enzimticos.

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En ocasiones, resulta adecuada la introduccin de unidades que actan como


separadores o espaciadores entre la matriz polimrica y el frmaco activo. El grupo
espaciador esta constituido por unidades o segmentos de cadenas con grupos funcionales a
los que pueda unirse covalentemente el frmaco, esta unin debe ofrecer una resistencia
qumica adecuada, capaz de mantener estable el compuesto farmacolgicamente activo
hasta el momento de su actuacin.

El sistema de transporte est formado por unidades o segmentos de cadenas cuya


misin es facilitar el transporte del sistema por los fluidos fisiolgicos o a travs de la
membrana celular. Aunque su presencia no es estrictamente necesaria en todos los sistemas
de dosificacin, se trata de restos que contienen grupos funcionales capaces de inducir una
respuesta especfica en determinadas zonas del organismo.

Los grupos solubilizantes, tales como carboxilatos, aminas cuaternarias y sulfonatos


son aadidos para incrementar la hidrofilia y solubilidad del sistema macromolecular en
medio acuoso. Los grupos alqulicos de cadenas largas ajustan la hidrofobia y solubilidad
en regiones grasas.

Mecanismos de liberacin controlada. Existen varios mecanismos por los cuales


pueden liberarse diferentes principios activos a partir de matrices polimricas. Uno de ellos
es sin duda la difusin, la cual ocurre cuando un agente activo atraviesa el polmero que
forma el dispositivo de liberacin.

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En la Figura 3, se han mezclado los monmeros y el agente activo formando un


sistema homogneo. La liberacin del agente activo se produce por simple difusin a travs
de la matriz polimrica hinchada y hacia un ambiente externo. Si el proceso de liberacin es
continuo, la cantidad de frmaco dentro de la matriz polimrica normalmente disminuye en
el tiempo.

Figura 3. Representacin esquemtica de un sistema de liberacin controlada de


frmaco en el tiempo.

En el sistema de liberacin mostrado en las Figuras 4a y 4b, la liberacin del


frmaco puede permanecer constante. En este caso el hidrogel-frmaco slido, hidrogelsolucin diluida o solucin concentrada dentro del polmero es rodeada por una pelcula o
membrana del material de liberacin controlada. La nica estructura que limita la liberacin
del frmaco eficazmente es la capa del polmero y sta mientras cubra mejor el frmaco en
todas sus dimensiones, el intervalo de difusin del agente activo puede ser bastante estable

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a lo largo de la vida del sistema de liberacin controlada. El sistema mostrado en la Figura


4a es representativo de sistemas de liberacin implantables y orales. El sistema mostrado en
la Figura 4b ilustra un sistema de liberacin en el que slo un lado del dispositivo estar
entregando el frmaco realmente. Este es el caso de los sistemas transdrmicos, en los que
una vez que el principio activo se ha liberado al medio ambiente, la penetracin del
frmaco por la piel se realiza a travs de una serie de pasos de difusin y de transporte
activo.

Figura 4. La liberacin de frmacos a partir de hidrogeles (a) implantables o


sistemas orales, y (b) sistemas a travs de la piel (transdrmicos).

En los sistemas controlados por difusin el dispositivo de entrega del frmaco es


fundamentalmente estable en el ambiente biolgico y no cambia su tamao a travs del
hinchamiento. En estos sistemas, las combinaciones escogidas de matrices polimricas y
agentes bioactivos deben permitir la difusin controlada del frmaco dentro del organismo
humano y sin producir cambios en el polmero.

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En la Figura 5 se representa esquemticamente un sistema transdrmico, donde una


vez que el principio activo se ha liberado al medio ambiente, la penetracin de la droga por
la piel se realiza a travs de una serie de pasos de difusin y de transporte activo.

En los sistemas difusin-controlados el dispositivo de entrega de droga es


fundamentalmente estable en el ambiente biolgico y no cambia su tamao a travs del
hinchamiento o degradacin. En estos sistemas, las combinaciones de matrices polimricas
y agentes bioactivos escogidos deben permitir la difusin de la droga a travs de los poros o
macromolculas del polmero en la introduccin del sistema de liberacin controlada dentro
del ambiente biolgico sin producir cambio en el propio polmero.

Figura 5. Procesos de transporte en los sistemas transdrmicos.

Sistemas sensibles al medio ambiente. Es posible disear sistemas de liberacin


controlada que no liberen agentes activos hasta que halla un ambiente biolgico apropiado.
Los sistemas de liberacin controlados estn inicialmente secos y cuando se introduce en el

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cuerpo humano, absorber agua u otros fluidos del cuerpo hasta hincharse. El hinchamiento
aumenta el volumen acuoso dentro del hidrogel as como su tamao tridimensional
permitindole al frmaco difundir a travs de la red hinchando al me dio externos. A
continuacin se muestran ejemplos de estos tipos de dispositivos en las Figuras 6a y 6b
para el sistema de depsito y sistemas de matrices, respectivamente. La mayora de los
materiales usado en sistemas de liberacin controlada son basado en hidrogeles polimricos
que se hincharn sin disolverse cuando se pone en contacto con el agua u otros fluidos
biolgicos. Estos hidrogeles pueden absorber muchos fluidos y llegar al estado de
equilibrio, y comprende de un 60-90% de fluido y slo 10-30% del polmero.

Figura 6. (a) el depsito y (b) hinchamiento de la matriz unido a la liberacin


controlada de frmaco.

Uno de los rasgos ms notables y tiles de los polmeros es que estn relacionados
con la habilidad que se manifiesta cuando el hinchamiento puede ser activado por un
cambio en el ambiente que rodea el sistema de liberacin. Dependiendo del polmero el

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cambio medio ambiental puede ser producto a la variacin de diferentes factores como por
ejemplo: el pH, la temperatura, o la fuerza inica, etc. Varios de stos medios ambientales
sensibles se listan dentro de los hidrogeles mostrando en la Tabla 1. Para la mayora de
estos polmeros, los cambios estructurales son reversibles.

Tabla 1. Factores que influyen en el hi nchamiento de los polmeros.


Factores

Hidrogeles

Temperatura Hidrogeles

Mecanismo

termosensibles Cuando hay cambios en la temperatura

como, por ejemplo, la poli(N- del medio, se producen cambios en la


isopropilacrilamida)

interaccin

polmero-polmero

polmero-solucin provocando de esta


manera variaciones en el hinchamiento
de los hidrogeles y en la liberacin de
los frmacos.
pH

Hidrogeles cido o bsico

Cuando hay Cambios en el pH del medio


ocurren variaciones en el hinchamiento
del polmero y en la liberacin de droga.

Fuerza inica Hidrogeles inicos

Cuando hay cambios en la fuerza inica


se producen cambios en la concentracin
de

iones

dentro

del

gel,

en

el

hinchamiento y en la liberacin de droga


Especies

Hidrogeles

con

Qumicas

electroaceptores

grupos- Los compuestos electroaceptores forman


complejos

de

carga

transferencia

produciendo cambios en el hinchamiento


y en la liberacin de droga.
Magntico

Partculas
alginato

dispersas
en

forma

en Cuando se aplica un campo magntico


de cambia la porosidad del gel, as como el

microesferas

hinchamiento y liberacin de droga.

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Sistemas de liberacin por va oral. Entre las primeras aplicaciones de los


sistemas de liberacin controlada de frmacos por encapsulacin estn los medicamentos
suministrados por va oral. Una vez ms, para este tipo de sistema, la liberacin esta
ntimamente relacionada con el hinchamiento de los sistemas polimricos. Un gran nmero
de los polmeros sensibles al pH se hinchan a altos valores de pH y se deshinchan a valores
bajos de pH, adems que estos sistemas tienen la caracterstica de proteger el frmaco de la
accin de las enzimas y fluidos gstricos que son muy cidos (pH = 1) y bsicos en el
intestino (pH = 8,5). Adems muchos dispositivos orales son diseados para que se
desintegren y se disuelvan despus de pasar por el intestino.

D: frmaco

Figura 7. Sistema de liberacin por va oral sensible al pH.

Son muchas las variables que afectan la proporcin del frmaco liberado, tales
como, el tamao de la tableta y la concentracin del frmaco, el tamao de poro de la
matriz inerte y la solubilidad intrnseca del frmaco en medio acuoso.

Sistemas biodegradables. Todos los sistemas previamente descritos son basados en


polmeros que no cambian su estructura qumica ms all de lo que ocurre en el

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hinchamiento. Estos materiales se degradan dentro del organismo humano como resultado
de procesos biolgicos naturales y eliminan la necesidad de quitar un sistema de entrega de
droga despus que la liberacin del agente activo se ha completado.

La mayora de los polmeros biodegradables son diseados para degradarse como


resultado de la hidrlisis (Figura 8a) de las cadenas polimricas biolgicamente aceptable.
En algunos casos los polmeros se degradan a cido lcti co y cido gliclico, los cuales
entran en el ciclo de Kreb, y son convertidos en dixido de carbono y agua siendo
excretados a travs de procesos normales en el organismo. Para algunos polmeros
degradables (los ms notables son los Polianhdridos y poliortosteres), la degradacin slo
ocurre en la superficie del polmero y produce un intervalo de liberacin que es
proporcional al rea de la superficie del sistema de liberacin del frmaco (Figura 8b).

Figura 8. La liberacin de frma co a) volumen-erosin y b) superficie-erosin de


sistemas biodegradables.

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Tratamiento cintico para los sistemas de liberacin controlada. La movilidad


relativa del frmaco con respecto a la del medio es el factor que controla el mecanismo de
liberacin del frmaco. Para describirla se ha introducido un nmero adimensional, que es
el nmero de interfases de hinchamiento (Sw) (12), de acuerdo a:

Sw =

(t)
Di

(2)

El nmero S w compara el valor de la velocidad de la interfase de hinchamiento (),


con el coeficiente de difusin del medicamento en la fase hinchada, (Di). El parmetro (t)
es el espesor, dependiente del tiempo, de la fase hinchada.

Cuando la velocidad de transporte del soluto a travs de la regin solvatada es


mucho mayor que la velocidad con la que avanza el frente vtreo-elastomrico, el nmero
de interfase de hinchamiento Sw >> 1, el frente de hinchamiento avanza ms rpidamente
que la liberacin del frmaco. En este caso, la difusin tiene lugar a travs de un gel
hinchado en estado de cuasi equilibrio y, por lo tanto, se observa una liberacin de tipo
fickiana. Para valores de Sw = 1 se puede predecir un comportamiento de liberacin del
soluto no-fickiano (anmalo) y no de orden cero (13).

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Los datos de liberacin del frmaco desde una pelcula polimrica originalmente en
estado vtreo, bajo difusin a contracorriente de un agente de hinchamiento puede ajustarse
a la ecuacin (3):

Mi
= kt n
M

(3)

donde Mi/M es la fraccin del frmaco liberado en el tiempo t, k es una constante


caracterstica del sistema pelcula polimrica/medio de disolucin, y n exponente
caracterstico del modo de transporte del soluto. Las velocidades de liberacin pueden
ajustarse a la ecuacin (2) obtenida, por diferenciacin, a partir de la ecuacin (3):

dM i
= nC d kt n 1
Adt

(4)

En esta ecuacin, Cd es la cantidad del medicamento en el polmero. Las ecuaciones


(3) y (4) pueden describir las cinticas de liberacin del frmaco que difunde por
mecanismos que siguen la Ley de Fick, caso en el que n es igual a 0,50 y k puede
expresarse por:
1/2

D
k = 4 i 2

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(5)

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donde Di es el coeficiente de difusin del frmaco desde el polmero y el grosor de la


pelcula polimrica. Esta es la conocida aproximacin, para perodos cortos de tiempo, si se
supone una difusin unidimensional e isotrmica.

Para valores de n entre 0,50 y 1 se observa una difusin anmala (no-fickiana) y el


proceso esta dominado por los procesos de difusin-relajacin de las cadenas polimricas.

En el caso en que n = 1, el mecanismo de transporte es conocido con el nombre de


tipo II y es particularmente interesante debido a que la migracin del soluto se realiza a
velocidades constantes y es puramente controlada por la relajacin de las cadenas. En la
Tabla 2 se muestran los posibles mecanismos que se pueden observar en la liberacin
controlada de un compuesto activo utilizando una matriz hidrfila como sistema regulador.

Tabla 2. Liberacin controlada de compuestos bioactivos a partir de polmeros


hidrfilos.
Mecanismo de

Nmero de interfase

Exponente

Velocidad de liberacin

transporte del soluto

de hinchamiento S w

difusional

del soluto

Transporte tipo II

Sw << 1

n=1

Independiente de t

Difusin anmala

Sw 1

0,50 < n < 1

f t n 1

Difusin Fickiana

Sw >> 1

n = 0,50

f ( t 0,5 )

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Cuando el hidrogel esta inicialmente hinchado y contiene un frmaco soluble, las


ecuaciones que se utilizan en la cintica de liberacin son las mostradas en la Tabla 3.

Tabla 3 Soluciones aproximadas para la liberacin difusional de frmacos a partir


de matrices polimricas.
Geometra
Pelculas

Estados iniciales

Estados finales
2 Dt
Mt
8

= 1 2 exp
2
M

1/ 2

Mt
Dt
= 4 2
M
r

r = espesor
Cilindros

1/2

Mt
Dt
= 4 2
M
r

Dt
r2

( 2.405)2 Dt
4
Mt

= 1
exp
2

M
(2 .405)
r2

r = radio
Esferas
r = radio

1/ 2

Mt
Dt
= 6 2
M
r

Dt
3 2
r

2 Dt
Mt
6

= 1 2 exp
2
M

Davis (14) dedujo la siguiente ecuacin emprica, para calcular el coeficiente de


difusin aparente cuando existe una droga o frmaco soluble en el hidrogel:

D p = Do exp ( 0,05 + 106M ) P

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Hidrogeles. Principales caractersticas.....

donde Dp es el coeficiente de difusin del soluto en el gel hinchado que contiene P del
polmero (% en peso), M es la masa molecular del soluto, Do es el coeficiente de difusin
del soluto en agua.

Existen dos ejemplos que ilustran este tratamiento, a partir de matrices


entrecruzadas como son los casos de los hidrogeles de poli(acrilamida) y de
poli(vinilpirrolidona) con solutos en los cuales el intervalo de peso molecular est
localizado entre 125.000 y 150.000 g/mol.

La cintica de liberacin a partir de hidrogeles secos (xerogeles), es muy


complicada debido al incremento considerable de la difusin del disolvente dentro del
polmero, pero siguen siendo analizadas situaciones complejas donde el mecanismo de
difusin desde diferentes dispositivos esta muy relacionado tanto con el hinchamiento (15,
16) como con los cambios de sus dimensiones.

Agradecimientos. Los autores agradecen al MCYT, al CYTED y a la Universidad


del Pas Vasco (UPV/EHU) las facilidades concedidas durante la realizacin de este
trabajo.

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