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GENETICA DEL

JOHN I. NURNBERGER, JR. Y LAURA JEAN BIERUT

ALCOHOLISMO
S

e sabe desde hace tiempo que la tendencia al


alcoholismo viene de familia. Para algunos,
ello no hace ms que abonar el estigma social
que conlleva un estado desgraciado. Para los
expertos, en cambio, el carcter en apariencia
hereditario de la sensibilidad a los problemas con el alcohol sugiri la existencia de un componente hereditario
que se transmita de una generacin a otra.
Merced a los rpidos avances del ltimo decenio en
el descubrimiento y anlisis de las funciones gnicas,
podemos ahondar en las races biolgicas de trastornos
complejos, tales como el abuso y la adiccin de ciertas
sustancias. Ya es posible examinar patrones de herencia
en poblaciones extensas y analizar cientos de miles de
minsculas variaciones en el genoma de cada sujeto
afectado. Con ello se dispone de medios para localizar
genes especcos que inuyan con mayor o menor fuerza
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sobre la siologa de una persona y que conlleven el


riesgo de una enfermedad.
Como sucede en numerosas patologas, la causa del
alcoholismo no es nica, ni su origen enteramente gentico. Con todo, los genes desempean una funcin de
suma importancia, pues afectan a procesos somticos y
psquicos que interactan entre s y con las experiencias
vitales de un individuo, para protegerle o hacerle ms
sensible. Deslindar esos efectos constituye todo un reto.
Hasta ahora apenas se ha identicado una docena de
genes que afecten al riesgo de alcoholismo, pero habr
ms sin duda.
Las variantes de cada uno de los genes conocidos
slo alteran ligeramente la vulnerabilidad del individuo
al alcohol. Sin embargo, abundan las variantes comunes
para la mayora, por lo que pueden ejercer efectos ms
sealados en los hbitos de bebida, otras adicciones o
INVESTIGACIN Y CIENCIA, junio, 2007

IAN MCKINNELL Photonica/Getty Images (hombre con vaso);


BRIAN BERMAN Taxi/Getty Images (cara del nio);
EMILY HARRISON (fotoilustracin)

La identificacin de las bases genticas de la sensibilidad


al alcoholismo encauza los tratamientos y ayuda a quienes
estn expuestos a la adiccin

INVESTIGACIN Y CIENCIA, junio, 2007

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comportamientos irregulares; tambin en la depresin, la ansiedad y


otros trastornos de pareja ndole. El
hallazgo de los genes involucrados
en nuestras respuestas al alcohol y
la comprensin de sus efectos quiz sirvan, adems, para descubrir un
cuadro ms extenso de enfermedades.
Sin duda alguna, sacar a la luz los
procesos biolgicos responsables de
la aparicin del alcoholismo y de su
potenciacin, facilitar la mejora de
los tratamientos existentes y la concepcin de otros nuevos que liberen
de esa dependencia.

Variantes gnicas
Los genes inuyen poderosamente
en la siologa humana. Dan origen
a unos 100.000 tipos de protenas,
cada una con intervencin directa
en el funcionamiento diario del organismo o en la regulacin de la
actividad de otros genes. La estrecha
relacin entre las variaciones de la
siologa bsica y la sensibilidad al
alcoholismo queda ilustrada por el
primer gen que se descubri implicado en el riesgo de dependencia
del alcohol.
Hace varios decenios comenz a
investigarse la tendencia de individuos originarios del Extremo Oriente a enrojecer cuando tomaban alguna bebida alcohlica. El anlisis
de sangre revel un aumento del
nivel de acetaldehdo, un producto
de descomposicin del alcohol que
genera una incmoda sensacin de
quemazn en la piel, palpitaciones
y debilidad. En los aos ochenta, se
descubri que la reaccin se deba
a una enzima que interviene en el
metabolismo del alcohol, la aldehdo deshidrogenasa, y, en ltimo
trmino, al gen que la codifica,
ALDH1. La enzima descompone

el acetaldehdo, pero las variantes


del gen de esos individuos hacan
que la enzima actuara con mayor
lentitud. Cuando ingeran alcohol,
sintetizaban acetaldehdo, txico en
dosis elevadas.
Se ha encontrado que esta variante
de ALDH1 es comn en las poblaciones asiticas. Son portadores un
44 por ciento de japoneses, un 53
por ciento de vietnamitas, un 27 por
ciento de coreanos y un 30 por ciento
de chinos, con un 45 por ciento de
chinos Han. En cambio, es rara en
personas de ascendencia europea. De
acuerdo con lo esperado, los individuos con la variante de metabolismo
lento corren un riesgo de alcoholismo
hasta seis veces menor. Se trata, por
tanto, de una mutacin que protege
contra el trastorno.
Se ha estudiado tambin la contribucin gentica al alcoholismo de
otras enzimas que descomponen el alcohol. As, la alcohol deshidrogenasa
(ADH), que controla la primera etapa
de la conversin del alcohol en acetaldehdo; viene codicada dicha enzima por una familia de genes, cada
uno de los cuales afecta a propiedades distintas de la misma. Los genes
que revisten mayor importancia para
el metabolismo del alcohol son el
ADH4 y el grupo ADH1. Nuestros
anlisis sobre la poblacin estadounidense de ascendencia europea han
encontrado pruebas inequvocas de
que las variaciones en ADH4 potencian el riesgo de alcoholismo en los
miembros de esa poblacin. Queda
por descubrir la repercusin exacta
de cada variante en el metabolismo
del alcohol.
La gentica del alcoholismo es
compleja. Intervienen mltiples genes. Y se necesita examinar su interaccin mutua y con el entorno para

Resumen/Genes del alcoholismo

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El alcoholismo constituye un trastorno complejo y controvertido. La


sensibilidad al mismo muestra patrones hereditarios, lo que sugiere
una base gentica de la enfermedad.
Mediante el estudio de los patrones de actividad cerebral, genuinos de
los alcohlicos y su progenie, se identican las variantes gnicas que
inciden en la respuesta al alcohol.
La investigacin exitosa sobre los mecanismos genticos del
alcoholismo y otros trastornos anes arroja luz sobre el desarrollo de
tales enfermedades, abre el camino para la mejora de los tratamientos
y facilita a las personas con alto riesgo la toma de decisiones
informadas sobre su propia salud y conducta.

componer una imagen completa de


los procesos que conducen a la adiccin. Tambin las personas son complejas y maniestan de modos diversos los efectos del alcohol, sobre todo
en las primeras fases del trastorno; en
las ltimas fases, los casos convergen
hacia un cuadro clnico comn. Por
eso, la investigacin de la biologa
del alcoholismo exige una denicin
cuidadosa del problema. De entrada,
distinguir entre dependencia y abuso
del alcohol, un sndrome de menor
gravedad.
El diagnstico de la dependencia,
sea del alcohol o de otras sustancias,
suele realizarse a partir de un patrn
psiquitrico. La persona debe haber
sufrido, en los ltimos 12 meses,
al menos tres de los sntomas siguientes: tolerancia a dosis elevadas,
sndrome de abstinencia, prdida de
control sobre el consumo de la sustancia, voluntad de detener o cortar
la adiccin, largo tiempo invertido
en la actividad, abandono de otras
actividades y uso continuado pese a
los problemas fsicos o psicolgicos
resultantes. Es frecuente que quienes
cumplen esos requisitos cuenten con
varios casos de alcoholismo en su
familia. Con la participacin voluntaria de esos sujetos, hemos empezado a relacionar los sntomas individuales con las causas siolgicas
y, en ltimo trmino, con los genes
responsables.

Endofenotipos
En la bsqueda de genes que afecten
al riesgo de dependencia alcohlica
reviste inters primario el examen de
los endofenotipos. La investigacin
sobre esos rasgos fsicos (fenotipos)
no externamente visibles, aunque s
mensurables, determina la existencia
de patrones ms comunes en gente
afectada por una patologa compleja
y el vnculo de los mismos con el
riesgo de sufrir tal enfermedad.
Se parte de un supuesto bsico: los
endofenotipos revelan mejor que los
sntomas conductuales las bases biolgicas de un trastorno, por la sencilla razn de que representan un rasgo
fsico fundamental ms ntimamente
ligado a su origen en una variante gnica. Ese enfoque del estudio de los
comportamientos complejos arranca
de los aos setenta, en el marco de la
investigacin sobre la esquizofrenia.
Pero su valor se ha realzado con los
INVESTIGACIN Y CIENCIA, junio, 2007

VINCULOS GENETICOS
La identicacin de los genes del alcoholismo comienza
con la asociacin de sus rasgos distintivos a determinadas regiones cromosmicas. Este anlisis de vnculos
es directo en los grupos emparentados: familias con
miembros alcohlicos en mayor o menor grado. Los
Sujetos en estudio
Adicto al alcohol
Sin afectar

marcadores cromosmicos, presentes con mayor frecuencia en los parientes afectados, sealan segmentos
de ADN de posible inters. La investigacin de esas
regiones revela un gen que participa en las respuestas
al alcohol.
ATCGATT
GCACACA
CACACACA
CACACACA
CACACACA
CACATGAC
GGTACG

Marcador

Marcador
microsatlite

Marcador
Genes

+
Muestra de ADN

LUCY READING-IKKANDA

Pacientes

Familias

ENROLAMIENTO

ESTUDIO CROMOSOMICO

ANALISIS DE VINCULOS

Se entrevistan alcohlicos
que hayan solicitado
tratamiento y familiares
suyos, dispuestos colaborar;
se les diagnostica el grado
de alcoholismo segn
criterios psiquitricos
aplicables a la adiccin.
Todos ellos proporcionan
muestras de ADN.

Se analizan los cromosomas de cada


persona para descubrir patrones
de repeticin de ADN (marcadores
microsatlite). En un individuo, la
secuencia alternada de las bases
citosina y adenina podra repetirse
17 veces, por ejemplo, mientras que
en la misma posicin otro familiar
mostrara slo 12 repeticiones de tal
secuencia.

Los marcadores que


suelen hallarse en
personas con un
rasgo especco del
trastorno, aunque con
menor frecuencia en los
parientes no afectados,
sealan una regin
cromosmica relacionada
con ese rasgo.

medios modernos de evaluacin de procesos biolgicos


y anlisis de datos genticos.
Los patrones de actividad elctrica cerebral constituyen una forma de endofenotipo. La electroencefalografa (EEG), que detecta esa actividad mediante la
aplicacin de electrodos al cuero cabelludo, registra los
patrones de excitacin neuronal. Los datos se analizan
con refinados algoritmos para acotar en qu regiones
del cerebro se han originado las seales. De ese modo
se recaban nuevas pistas sobre el tipo de proceso cognitivo en curso.
En los electroencefalogramas aparecen ondas cerebrales
y picos de actividad neuronal en respuesta a estmulos
especcos. Puesto que esos patrones varan de un individuo a otro, constituyen una suerte de huella digital
neurolgica. Asimismo, reejan el equilibrio general
entre los procesos excitadores en el interior del cerebro,
que agudizan la respuesta de las neuronas a las seales
enviadas por otras, as como los procesos inhibidores
que atenan tales respuestas.
Los patrones electrosiolgicos presentan un componente hereditario notable. De los ofrecidos por alcohlicos
dieren los patrones de los sobrios. En los cerebros de
sujetos alcohlicos predomina la excitacin sobre la
inhibicin. Ese desequilibrio, o desinhibicin, aparece tambin en los hijos de alcohlicos; permite prever
una conducta alcohlica el da de maana. Con otras
INVESTIGACIN Y CIENCIA, junio, 2007

ASOCIACION
DE GENES

Una cartografa ms
detallada de la regin
del ADN prxima a
un marcador revela
genes especcos
cuya funcin en
el trastorno podra
investigarse.

palabras, los patrones nos revelaran una predisposicin


hereditaria al alcoholismo.
Adase que tales rbricas identificadoras pueden
apuntar a la propia sensibilidad heredable. Se cree
que la desinhibicin responde a una carencia general de neuronas inhibidoras funcionales en las reas
del cerebro responsables de la emisin de juicios y la
toma de decisiones; las personas con semejante carencia seran quiz ms propensas a actuar por impulsos
originados en las regiones inferiores del cerebro, como
la amgdala.
En los aos ochenta, varios laboratorios demostraron
que la actividad elctrica cerebral revelaba el riesgo de
dependencia alcohlica. Ello anim a pensar que resultaba, a la vez, factible y provechoso emprender la bsqueda
de los genes subyacentes bajo los fenotipos asociados al
alcoholismo. Con el apoyo del estadounidense Instituto
Nacional de Abuso del Alcohol y Alcoholismo, se acometi en 1989 un estudio sobre la gentica del alcoholismo, el COGA (de Collaborative Study on Genetics
of Alcoholism), en el que participamos los autores del
artculo. Hoy trabajan en el proyecto ocho centros de
investigacin y miles de alcohlicos y familiares.

Lazos familiares
En los comienzos del COGA, se buscaron por todo el
pas familias gravemente afectadas de alcoholismo. Los
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HUELLAS CEREBRALES
Ciertos patrones de la actividad elctrica cerebral constituyen
rasgos mensurables (endofenotipos) que revelan caractersticas siolgicas distintivas de los alcohlicos y otros sujetos

La respuesta P300

Respuestas promedio
Varones
Varones
alcohlicos
no alcohlicos

Hijos de varones
alcohlicos

Hijos de varones
no alcohlicos

30
20
10
0
0 100

300

500 700
0 100 300
Tiempo tras el estmulo (milisegundos)

500

700

Diseccin de la respuesta

Relacin con un gen

La P300 comprende seales neuronales en las bandas de baja frecuencia


delta y theta, que estn asociadas con la consciencia y la toma de
decisiones. La cartografa en esas bandas de los EEG de sujetos no
alcohlicos (debajo) y alcohlicos (ms abajo) revela seales ms dbiles
en los alcohlicos al cabo de 300 milisegundos. En los estudios por
familias, este rasgo apareca vinculado al alcoholismo y la depresin.

Se ha relacionado la intensidad reducida


de las seales de frecuencias delta y theta
en los alcohlicos con variantes de CHRM2.
Ese gen codica un receptor celular para el
neurotransmisor acetilcolina, regulador de la
excitabilidad neural.

Respuestas promedio

Amplitud (microvolt)

4
3
2
1

Frecuencia (hertz)

10

Varones
no alcohlicos

5
0
10

Varones
alcohlicos

Alfa
Theta

Anlisis de relacin
Gen CHRM2

Delta

0
0
0

100

300

500

700

Cromosoma 7

Tiempo tras el estmulo (milisegundos)

estudios anteriores sobre familias, hermanos gemelos e


hijos adoptados indicaban una fuerte tendencia a heredar la adiccin al alcohol. De hecho, cabe atribuir a
factores heredados ms del 50 por ciento del riesgo de
alcoholismo. Por eso, los grupos familiares constituyen
un valioso recurso para el rastreo de rasgos especcos
y su vinculacin con los genes correspondientes.
Se entrevistaron alrededor de 1200 sujetos alcohlicos que solicitaban tratamiento para su dependencia; la
entrevista se extenda a sus familiares: ms de 11.000
personas en total. Haba 262 familias gravemente afectadas, lo que signicaba que al menos dos parientes en
primer grado del paciente (progenitores o hermanos) eran
dependientes. Se evaluaron los endofenotipos electrosiolgicos cerebrales de los miembros de esas familias,
estuvieran o no afectados. Los sujetos se sometieron
luego a nuevas entrevistas para evaluar las caracters16

ticas adicionales asociadas al riesgo de alcoholismo e


inuidas por la gentica. En esos rasgos se incluyen
la respuesta baja (cuando el afectado debe consumir
cantidades de alcohol por encima de la media para sentir
sus efectos), experiencias anteriores de depresin mayor
y datos histricos (verbigracia, nmero mximo de vasos
bebidos en 24 horas).
Se extrajeron de los voluntarios muestras de ADN.
Se examinaron los cromosomas de cada individuo; se
determinaron las caractersticas moleculares que servan
de marcadores para una regin cromosmica de inters.
Los marcadores que aparecan con mayor frecuencia en
los parientes con fenotipos asociados al alcoholismo sugeran una relacin causal entre la regin cromosmica
y el rasgo fenotpico.
Se identicaron as vnculos en los cromosomas 1,
2, 4 y 7. Tras largos aos de cartografa gentica, se
INVESTIGACIN Y CIENCIA, junio, 2007

LUCY READING-IKKANDA; DE EVENT-RELATED POTENTIALS IN COAS, POR BERNICE PORJESZ Y HENRI BEGLEITER, EN ALCOHOL HEALTH & RESEARCH WORLD,
VOL. 21, N. o 3; 1997 (grfica de arriba a la derecha); DE THE UTILITY OF NEUROPHYSIOLOGICAL MARKERS IN THE STUDY OF ALCOHOLISM, POR BERNICE PORJESZ ET AL.,
EN CLINICAL NEUROPHYSIOLOGY, VOL. 116, N. o 5; MAYO DE 2005; UTILIZADOS CON EL PERMISO DE ELSEVIER (grficas superior e inferior a la izquierda)

Amplitud (microvolt)

La medicin de la actividad cerebral por


electrodos aplicados al crneo revela que entre
300 y 500 milisegundos despus de un estmulo
(un destello de luz, por ejemplo) aparece un
pico de intensidad (amplitud) de la seal. Esa
respuesta distintiva, la P300, es ms dbil en
los alcohlicos, incluso cuando no beben, que
en los no alcohlicos. En los hijos de padres
alcohlicos es usual una P300 mutada. Ello
indica que esa diferencia de funcin cerebral es
precursora de acin a la bebida; constituye un
factor de riesgo de alcoholismo.

con riesgo elevado de adiccin. Esas huellas cerebrales se


han utilizado para descubrir genes vinculados al alcoholismo
y trastornos anes.

acotaron varios genes especcos en


esas regiones: ADH4 y GABRA2 en el
cromosoma 4, y CHRM2 en el cromosoma 7. Otros grupos que investigan
poblaciones separadas hablan de asociaciones entre un riesgo de alcoholismo y esas regiones cromosmicas
y genes, lo que conrma su probable
intervencin en el trastorno.
Las investigaciones en curso han
revelado que algunas variantes gnicas que codican puntos de anclaje en la supercie celular para
la protena GABA (cido gammaaminobutrico), portadora de seales entre ciertas clulas nerviosas,
aumentan la vulnerabilidad ante el
alcoholismo. La GABA constituye
el neurotransmisor inhibidor predominante en el sistema nervioso de
los mamferos. Modula la actividad
de las neuronas mediante la unin
a receptores especcos de GABA,
sitos en la membrana celular, e inhibicin de su capacidad de respuesta
a las seales.
Cierta clase de esos receptores,
los GABAA, consta de subunidades
proteicas dispuestas en torno de un
canal que admite la entrada de iones
cloruro en el interior de la clula.
Se ha descubierto que las variaciones del gen GABRA2, que codica
una de las subunidades de GABAA,
inuye de un modo poderoso en un
endofenotipo del EEG, la frecuencia
beta, que participa en la desinhibicin neuronal, segn se cree.
En la corteza frontal del cerebro,
donde abundan las neuronas con receptores GABA, la prdida general
de inhibicin provoca ataques de
apopleja. Tales trastornos suelen
tratarse con una medicacin que
aumenta la actividad de GABA y
promueve la inhibicin. Se da por
cierto que una prdida de inhibicin
menos extensa e inducida por GABA
se hallara asociada a la conducta
descontrolada o impulsiva que caracteriza al trastorno afectivo bipolar,
al abuso de sustancias, a problemas
de conducta crnicos y a otras enfermedades mentales.
Los estudios del COGA hallaron
variantes del gen GABRA2 vinculadas
al alcoholismo, descubrimiento conrmado despus por cuatro grupos al
menos. Las mutaciones de GABRA2
no modican la estructura protenica
del receptor GABAA; en cambio, s
parecen alterar la produccin de la
INVESTIGACIN Y CIENCIA, junio, 2007

subunidad proteica afectada, tal vez


reduciendo el nmero total de receptores funcionales.
Se investiga de qu modo la variante gnica del receptor GABA repercute en la desinhibicin del cerebro.
Es plausible que exista una conexin
entre la actividad de GABA y la dependencia del alcohol, ya que la impulsividad se da en numerosos casos
de adiccin alcohlica. Ese rasgo va
asociado a un tipo de adiccin que
aparece de forma precoz, sobre todo
en varones. Los individuos que la sufren tienden a presentar trastornos de
exteriorizacin que implican conductas problemticas; se contraponen
a los trastornos de interiorizacin
como la ansiedad y la depresin. Sin
haber examinado siquiera la gentica
de ese paciente, la comprensin de la
probable participacin de GABA en
tal perl de adiccin puede ofrecernos, en consecuencia, una estimable
orientacin teraputica.

Acetilcolina
El estudio de los endofenotipos ha
trado a primer plano otro neurotransmisor en el desarrollo del alcoholismo: la acetilcolina, que, como
el GABA, afecta a neuronas distribuidas profusamente por el sistema
nervioso central. Las neuronas que
responden a la acetilcolina (neuronas
colinrgicas) desempean una funcin esencial en la modulacin del
equilibrio global entre excitacin e
inhibicin en el cerebro. Nuestras
mediciones de la respuesta cerebral
en los sujetos que participan en el
COGA descubrieron una conexin
con la regin cromosmica que contiene el gen CHRM2; ste codica
un tipo particular de receptor colinrgico, el receptor de acetilcolina
muscarnico M2 (CHRM2).
La activacin del receptor CHRM2
altera la sealizacin neuronal en las
frecuencias lentas delta y theta, que
se asocian a la toma de decisiones,
la atencin y otras funciones cognitivas. Tambin se han vinculado
variantes del gen CHRM2 con el
cuadro clnico del alcoholismo y la
depresin mayor. Como sucede con
el GABRA2, las variantes de CHRM2
que condicionan la actividad elctrica cerebral, no parece que ni el
alcoholismo ni la depresin alteren
la estructura de la protena receptora,
sino su proceso de sntesis.

Dicha asociacin reviste especial


inters porque conrma parte de una
hiptesis esbozada en 1976 por el
grupo de David Janowsky, de la Universidad Vanderbilt: para funcionar
con normalidad, el cerebro necesita
mantener un delicado equilibrio entre los procesos que regulan la sealizacin. El equipo de Janowski
propuso que la hipersensibilidad a
la muscarina efecto potenciado de
la acetilcolina sobre los receptores
colinrgicos muscarnicos, en las
personas propensas a la depresin y
enfermedades anes, constitua una
fuente de desequilibrio cerebral.
Los vnculos entre el CHRM2,
el alcoholismo y la depresin descubiertos en fecha reciente son los
primeros que revelan una conexin
directa entre la hipersensibilidad
denunciada y un gen determinado.
Esos hallazgos relativos al sistema
colinrgico sealan nuevos objetivos
para el desarrollo de tratamientos
farmacolgicos del alcoholismo y
la depresin. Subrayan, asimismo,
la necesidad de comprender por qu
unas diferencias siolgicas tan sutiles desatan un trastorno tan complejo
como la adiccin.

Discernimiento, no destino
El proyecto COGA se ha estructurado
en torno a las familias. Pero la investigacin no deja de ilustrar el riesgo
que ciertas variantes gnicas comportan en grupos tnicos distintos. No
se arma que determinadas etnias
sean ms propensas al alcoholismo.
Antes bien, indicamos que ciertas
variantes de riesgo prevalecen ms
en unos grupos tnicos que en otros,
a la manera en que la variante de
ALDH1 causa intolerancia al alcohol
en numerosos asiticos.
El conocimiento de que tales genes puedan inuir en la dependencia
del alcohol en pacientes que pertenecen a alguno de los grupos aludidos
constituye otro instrumento de gran
utilidad para la personalizacin del
tratamiento.
Nuestro equipo descubri en fecha
reciente que la variabilidad de un
gen que codica un receptor involucrado en la percepcin del sabor,
el hTAS2R16, guardaba relacin con
el alcoholismo en los voluntarios del
COGA. La forma variante, que rebaja
la sensibilidad a numerosas sustancias de sabor amargo, es rara en los
17

norteamericanos de origen europeo, pero aparece en el


45 por ciento de los negros, lo que constituye un factor
de riesgo mayor para esa poblacin.
El grado de participacin de la gentica en la dependencia identicado hasta ahora incide en numerosos
aspectos de la siologa humana: desde el metabolismo
del alcohol hasta la actividad cerebral y la percepcin
del sabor. El efecto individual de cada gen mencionado es moderado, pues aumenta el riesgo entre un 20
y un 40 por ciento. Sin duda hay otros genes, an no
identicados, que contribuyen a la vulnerabilidad ante
el alcoholismo.
Para conrmar y depurar los hallazgos genticos, debe
comprobarse su inujo en edad precoz, incluso antes
de que el sujeto empiece a beber con desmesura. Ha
de averiguarse si las variantes gnicas predicen el desarrollo ulterior del alcoholismo. Con este n, el COGA
ha incorporado una rama dedicada al seguimiento de
los miembros jvenes de familias de alto riesgo. Los
resultados iniciales demuestran que, en los adolescentes,
las variantes de riesgo del gen ADH se hallan asociadas
a la precocidad en el beber y el consecuente desarrollo
de trastornos alcohlicos.
Sin embargo, es ms probable que los portadores
de las variantes de riesgo de CHRM2 presenten, en

la adolescencia, sntomas precoces de depresin que


problemas con la bebida. Los muchachos con la variante
de riesgo GABRA2 desarrollan conductas conflictivas
(peleas callejeras, altercados con la polica, expulsin
de la escuela) con mayor frecuencia que una iniciacin temprana en el alcohol. Por otra parte, no hay
duda de que las variantes de riesgo del gen receptor
de GABA en los adultos jvenes estn vinculadas a
la adiccin.
Los hallazgos reseados refuerzan la tesis de una
adiccin alcohlica de origen dispar; a la dependencia
se llega por distintas vas siolgicas. Las variantes
de riesgo del ADH quiz contribuyan al desarrollo del
alcoholismo mediante la incitacin a beber en demasa,
mientras que las variantes de GABRA2 predisponen a
alteraciones de la conducta, que constituyen en s mismas un factor de riesgo para el alcoholismo. Sin olvidar
que el CHRM2 puede inducir a la bebida a travs de la
depresin y otros trastornos de interiorizacin.

Tratamiento personalizado
Conforme se van desentraando las relaciones entre
genes y alcoholismo, avanza la evaluacin del riesgo
individual de caer en la adiccin y se camina con mayor solidez hacia la identicacin de los afectados que

GENES DE RIESGO
En el riesgo de alcoholismo inuyen genes asociados
a una gran variedad de procesos siolgicos: la
degradacin del propio alcohol, el equilibrio de las
funciones cerebrales, el gusto y el refuerzo de la
recompensa. Las variaciones de los genes que controlan
esos rasgos en unos casos protegen al individuo ante

respuestas al alcohol que potencien la adiccin; en otros


casos, le predisponen a tales respuestas. Algunas de las
mismas variantes gnicas se han relacionado tambin con
otros rasgos o trastornos, lo que sugiere solapamientos
en el origen de ciertas alteraciones de la conducta, el humor
y la dependencia.

GEN;
POSICION

PROTEINA CODIFICADA;
FUNCION

EFECTO DE LA
VARIANTE GENICA

OTRAS CARACTERISTICAS
O TRASTORNOS RELACIONADOS

ADH4;
cromosoma 4

Alcohol deshidrogenasa;
enzima que metaboliza el alcohol

Aumento del riesgo


(ciertas variantes)

Ninguno

ALDH1;
cromosoma 4

Aldehdo deshidrogenasa;
enzima que metaboliza el alcohol

Protector

Ninguno

CHRM2;
cromosoma 7

Receptor de acetilcolina muscarnico M2;


regula la sealizacin neuronal

Aumento del riesgo

Depresin profunda; variaciones de EEG


en frecuencias delta y theta

*DRD2;
cromosoma 11

Receptor de dopamina D2; regula


el refuerzo de la seal de recompensa

Aumento del riesgo

Hbito de fumar

GABRG3;
cromosoma 15

Subunidad g3 del receptor GABAA;


regula la sealizacin neuronal

Aumento del riesgo

Ninguno

GABRA2;
cromosoma 4

Subunidad a2 del receptor GABAA;


regula la sealizacin neuronal

Aumento del riesgo

Drogodependencia; trastornos
de conducta; variaciones de EEG
en frecuencias delta y theta

HTAS2R16;
cromosoma 7

Receptor de hTAS2R16; contribuye


a la sensibilidad al sabor amargo

Aumento del riesgo

Ninguno

OPRK1;
cromosoma 8
PDYN;
cromosoma 20

Receptor opioide Kappa y prodinorna,


pptido al que se une el receptor; ambos
participan en la regulacin de la aversin
y la recompensa

Aumento del riesgo

Respuesta al estrs;
puede intervenir en la habituacin
a la herona y la cocana

*Hasta la fecha, los hallazgos sobre DRD2 son contradictorios. La investigacin debe proseguir para conrmar la funcin de ese gen en la dependencia del alcohol o la nicotina.

18

INVESTIGACIN Y CIENCIA, junio, 2007

SCOTT GIBSON Corbis

puedan responder mejor a tratamientos determinados.


Cuando un mdico piensa en combinar frmacos y recomendaciones conductuales para el tratamiento de la
hipertensin, el cncer, el trastorno afectivo bipolar y
otras patologas complejas, considera el perl gentico
del paciente, junto con otros factores de riesgo familiares y ambientales. Los mdicos estn comenzando a
utilizar las variantes gnicas para anar el tratamiento
del alcoholismo; esperamos que en el futuro dispongan
de directrices moleculares que apoyen el desarrollo de
esas terapias individualizadas.
Asimismo, los descubrimientos genticos recientes
sobre el alcoholismo pueden mejorar la prevencin y
el tratamiento del tabaquismo y otras formas de dependencia, a menudo maniestas en los alcohlicos y
con tendencia a agruparse en una misma familia. Los
trastornos del humor y la ansiedad caen tambin dentro
de esa categora. La asociacin entre las variantes de
CHRM2, el alcoholismo y la depresin sugiere un posible
origen comn para estas alteraciones, al menos en parte.
Por tanto, una mejor comprensin de la dependencia del
alcohol ayudar a discernir los factores implicados en
el desarrollo de trastornos anes.
Pese a todo, la gentica no predestina ineluctablemente. Los genes podran interaccionar con determinados
entornos txicos, como el abuso o la negligencia, lo
que acarrea problemas para algunos portadores del gen,
aunque no para otros. Adems, si la mitad del riesgo de
alcoholismo es heredable, la otra mitad proceder de otras
fuentes. Nadie se convierte en alcohlico si no comete
algunas torpezas; si bien, a igualdad de circunstancias,
hay personas ms vulnerables. Los expertos trabajan para
identicar los orgenes de esa proclividad.
Las voces crticas sostienen que la investigacin gentica de la adiccin alcohlica y otras, tabaquismo
incluido, no es rentable desde una perspectiva de salud
pblica. Hay quienes reclaman que sera ms razonable destinar los recursos a un recorte del consumo de
sustancias potencialmente adictivas que identicar y
posiblemente estigmatizar a los individuos ms afectados por las restricciones acometidas.
Nadie cuestiona la necesidad de limitar el consumo
de alcohol, nicotina y otras drogas perturbadoras. Pero
no podemos dejar de apoyar el autoconocimiento de
nuestras propias inclinaciones, de suerte que podamos
tomar decisiones informadas.
Las pruebas genticas ofrecen herramientas de autoevaluacin antao imposibles; la demanda de perles
gnicos crecer en los prximos aos. Se utilizan micromatrices (o chips de ADN) para detectar las variantes
gnicas de una persona y el rango de variabilidad de
la funcin de los genes en cuestin. De esos resultados
se extraen recomendaciones mdicas, psiquitricas y de
conducta que el individuo puede tomar o dejar como
le plazca.
El uso del conocimiento cientco parece inevitable,
sobre todo en pases libres con economa de mercado.
Por tanto, compete a la comunidad cientca y acadmica orientar el proceso. Para ello deben distinguir las
relaciones siolgicas verdaderas de las que pretenden
serlo y velar por la responsabilidad social en la aplicacin que se d a tales descubrimientos.
INVESTIGACIN Y CIENCIA, junio, 2007

Los autores
John I. Nurnberger, Jr. y Laura Jean Bierut colaboran
en el estudio de las influencias genticas sobre la adiccin,
la depresin y el trastorno bipolar. Nurnberger, profesor de
psiquiatra en la Universidad de Indiana, dirige el Instituto de
Investigacin Psiquitrica. Bierut imparte clases de psiquiatra
en la Universidad de Washington en St. Louis. Ambos
participan en un proyecto sobre la gentica del alcoholismo
(COGA). Los autores desean expresar pblico reconocimiento
a la memoria de Henri Begleiter y Theodore Reich, por su
inestimable legado en la creacin y el desarrollo de COGA.

Bibliografa complementaria
THE COLLABORATIVE STUDY ON THE GENETICS OF ALCOHOLISM: AN
UPDATE. Howard J. Edenberg en Alcohol Research & Health,
vol. 26, n.o 3, pgs. 214-218; 2002.
EVIDENCE OF COMMON AND SPECIFIC GENETIC EFFECTS: ASSOCIATION
OF THE MUSCARINIC ACETYLCOLINE RECEPTOR M2 (CHRM2) GENE
WITH ALCOHOL DEPENDENCE AND MAJOR DEPRESSIVE SYNDROME. Jen
C. Wang et al. en Human Molecular Genetics, vol. 13, n.o 17,
pgs. 1903-1911; 30 de junio, 2004.
ENDOPHENOTYPES SUCCESSFULLY LEAD TO GENE IDENTIFICATION: RESULTS
FROM THE COLLABORATIVE STUDY ON THE GENETICS OF ALCOHOLISM.
Danielle M. Dick et al. en Behavior Genetics, vol 36, n.o 1,
pgs. 112-126; enero, 2006.

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