REVIEW: BIOMARKER SEPSIS

ABSTRAK
Pendahuluan: biomarker dapat berguna untuk mengidentifikasi atau mengetahui
terjadinya sepsis, mengidentifikasi pasien untuk mendapatkan terapi yang spesifik
atau mengetahui respons dari sebuah terapi.
Metode: Telah dilakukan pencarian secara elektronik pada database PubMed
dengan menggunakan kata kunci sepsis dan biomarker untuk mengidentifikasi
penelitian klinis maupun eksperimental yang mengevaluasi biomarker untuk
sepsis.
Hasil: Pencarian mendapatkan 3370 referensi yang mencakup 178 biomarker yang
berbeda.
Kesimpulan: Banyak biomarker yang telah dievaluasi penggunaanya pada sepsis.
Sebagian besarnya telah diuji secara klinis, sebagai penentu prognosis dari sepsis,
dan separuhnya telah digunakan untuk diagnosis.Tidak ada yang mempunyai
spesifitas ataupun sensitivitas yang cukup untuk digunakan secara rutin dalam
praktek klinis. PCT dan CRP merupakan yang paling banyak digunakan, namun
tetap mempunyai kemampuan yang terbatas untuk membedakan sepsis dari proses
inflamasi yang lain.

PENDAHULUAN
Sepsis adalah penyebab utama kematian pada pasien dengan sakit berat walaupun
sudah banyak ditemukan penggunaan antibiotik dan terapi resusitasi (1). Respon

sepsis adalah rangkaian proses sangat komplek yang meliputi proses inflamasi dan
anti-inflamasi, reaksi humoral dan seluler serta abnormalitas sirkulasi (2,3).
Diagnosis sepsis dan evaluasi nya memiliki kerumitan yang tinggi mengingat
banyaknya tanda dan gejala dari sepsis (4).

Tapi, diagnosis secara dini dan

klasifikasi derajat sepsis sangat penting, karena dapat meningkatkan kemungkinan

penanganan sepsis yang cepat dan spesifik (5,6).
Biomarker memiliki peran penting dalam proses ini karena dapat menentukan ada
atau tidaknya sepsis, serta derajat keparahan sepsis (7,8). Dan dapat membedakan
infeksi bakteri dari infeksi jamur & virus. Penggunan biomarker yang lain dapat
juga meliputi penentuan prognosis, panduan terapi antibiotik, evaluasi respon dari
terapi dan pemulihan dari sepsis, membedakan mikroorganisme Gram-positif atau
Gram negatif penyebab sepsis, memprediksi komplikasi dan disfungsi organ
(jantung, ginjal, hati atau disfungsi organ multipel) pada sepsis. Tapi, peran
sebenarnya dari biomarker pada penanganan pasien sepsis belum terdefinisikan
(9). C-reactive protein (CRP) telah digunakan bertahun-tahun(10,11) tapi
spesifisitasnya masih dipertentangkan (12). Pro-calcitonin (PCT) telah diajukan
sebagai marker yang lebih baik dan spesifik dari CRP, walaupun nilainya masih
dipertentangkan (15). Karena masih sulit untuk membedakan sepsis dari penyebab
non-infeksius yang lain pada systemic inflammatory response syndrom (SIRS),
(16) oleh karenanya pencarian masih terus dilakukan untuk mendapatkan
biomarker sepsis yang lebih baik.
Dengan latar belakang yang telah kita ketahui, kami mereview literatur tentang
biomarker sepsis yang digunakan pada penelitian klinis maupun eksperimental,
untuk mengevaluasi kegunaan biomarker.

BAHAN DAN METODE

Beragam database Medline telah dicari pada Februari 2009 menggunakan kata
kunci sepsis dan biomarker. Semua penelitian, baik klinis maupun

eksperimental, yang mengevaluasi biomarker diinklusi. Untuk setiap biomarker

yang

teridentifikasi,

dilakukan

pencarian

lagi

pada

database

Medline

menggunakan nama biomarker dan kata kunci biomarker.

HASIL
Sebanyak 3370 studi tentang biomarker pada sepsis telah didapatkan, 178 macam
biomarker telah dievaluasi pada 3370 studi. Biomarker dan temuan penting
tentangnya dari studi yang menggunakan biomarker itu telah dituliskan dalam
Tabel 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,dan 9. Dari 178 biomarker, 18 telah dievaluasi pada
studi eksperimental saja, 58 pada studi klinis & eksperimental, dan 101 pada studi
klinis saja. 34 biomarker telah ditemukan dapat digunakan secara spesifik untuk
diagnosis sepsis.(Tabel 10) walaupun hanya lima yang mempunyai nilai spesifitas
dan sensitivitas lebih besar dari 90%.
Tabel 1. Biomarker cytokine/chemokine yang diidentifikasi pada sumber
literatur (dengan beberapa pilihan referensi)
Petanda Sepsis

Dievaluasi pada
penelitian
eksperimental

GRO-alpha [49,50]

Dievaluasi
pada
penelitian
klinis
C (m)

Dievaluasi
sebagai
faktor
prognosis

HMGB-1 (High
mobility group-box 1
protein) [51,52]
IL-1 reseptor antagonis
[53-55]
IL-1 [56,57]

IL-2 [58]

IL-4 [59]

C (s)

IL-6 [48,60]

IL-8 [61,62]
IL-10 [63-65]

B
B

***
**

Keterangan

Meningkat pada syok septik

daripada sepsis
Tidak ada perbedaan diantara
yang bertahan dengan yang
tidak bertahan selama 28 hari
Berhubungan dengan skor
SOFA
Meningkat pada septik
dibandingkan indivu yang
non-septik
Meningkat sesuai keparahan
penyakit
Peningkatan level
berhubungan dengan
perkembangan sepsis
Tampak diantara kelompok
yang bertahan dengan yang
tidak bertahan selama 28 hari
Prediksi dari MOF,DIC
Tinggi pada syok septik
daripada sepsis, timbul
diantara yang bertahan
dengan yang tidak bertahan

selama 28 hari
Memprediksi timbulnya
sepsis post operasi
IL-13 [68,69]

Tinggi pada syok septik

daripada sepsis
IL-18 [37,70]

B (s)

Tampak diantara kelompok

yang bertahan dengan yang
tidak bertahan selama 28 hari
Macrophage

Meningkat pada sepsis yang

inflamatory protein
disertai dengan kesehatan
(MIP)-1 and 2 [71,72]
yang terkontrol
Macrophage migration

A
**
Tampak diantara kelompok
inhibitory factor (MIF)
yang bertahan dengan yang
[42,73]
tidak bertahan selama 28 hari
Monocyte chemotactic

B
*
Tampak diantara kelompok
protein (MCP)-1 and 2
yang bertahan dengan yang
[42,74]
tidak bertahan selama 28 hari
Osteopontin [75]
B
Meningkat pada sepsis yang
disertai dengan kesehatan
yang terkontrol
Rantes [76,77]

B
Meningkat pada sepsis yang
disertai dengan kesehatan
yang terkontrol
TNF [78,79]

Tampak diantara kelompok

yang bertahan dengan yang
tidak bertahan selama 28 hari
dengan syok septik
*sensitivitas dan spesifisitas kurang dari 90%; ** sensitivitas lebih dari 90% tetapi spesifisitas
kurang dari 90%; *** sensitivitas dan spesifisitas lebih dari 90%; A, penelitian klinis denga pasien
kurang dari 20; B, penelitian klinis dengan pasien 20-50; C, penelitian klinis dengan pasien lebih
dari 50; (s), hanya pasien operasi; (m), hanya pasien medis.
DIC: disseminated intravascular coagulopathy; MOF: multiple organ failure; SOFA: sequential
organ failure assesment.
IL-12 [66,67]

PEMBAHASAN
Beragam biomarker telah diajukan pada sepsis, lebih banyak dari biomarker
penyakit lain; sebagai contoh: studi pada pasien dengan infark miokard
menemukan 14 biomarker yang cocok untuk mendiagnosis dan menentukan
prognosis (17) dan pada pasien dengan penyakit Alzheimer hanya 8 biomarker
yang dapat teridentifikasi (18). Perbedaan yang besar dalam jumlah biomarker
untuk sepsis dikarenakan begitu kompleksnya patofisiologi dari sepsis, yang
meliputi banyak mediator inflamasi (19). juga mekanisme patofisiologi lainnya.
Koagulasi, komplemen, aktivasi sistem kontak, inflamasi dan apoptosis adalah
bagian dari proses sepsis; dangkan n pembagian marker untuk setiap bagian dari
proses telah dipaparkan (Tabel 1 sampai 9). Sebagai tambahan, riwayat sistemik

sepsis dan begitu banyaknya jenis sel, jaringan dan organ yang terlibat menambah
jumlah kandidat biomarker potensial; dibandingkan proses penyakit yang hanya
melibatkan satu organ atau lebih terlokalisir.
Menjadi menarik untuk dicatat bahwa kebanyakan biomarker baru diuji secara
klinis dan belum secara eksperimental. Hal ini dikarenakan kesulitan dalam
membuat model eksperimen yang secara akurat merefleksikan semua aspek dari
sepsis pada manusia, masalah dalam perbedaan spesies, dan masalah dalam
menentukan titik akhir dari studi hewan coba. Dan juga, respons sepsis bervariasi
waktunya, dimana waktu yang tepat pada setiap biomarker bervariasi, dan inilah
kesulitannya dalam menentukan model eksperimen yang cocok. Bagaimanapun,
selama tidak ada standar baku dalam diagnosis sepsis, efektifitas dari biomarker
memerlukan perbandingan dengan metode yang dipakai sekarang untuk diagnosa
dan memantau sepsis pada praktek klinis sehari-hari, dengan menkombinasi tanda
klinis dan pemeriksaan laboratorium (20); dimana model eksperimental tidak
dapat digunakan.
Studi kami menunjukkan bahwa banyak biomarker potensial untuk sepsis yang
telah digunakan rutin pada studi klinis. Sebagian marker membutuhkan waktu,
tenaga, dan biaya untuk diukur. Sebagian lainnya sudah digunakan secara rutin
untuk kegunaan yang lain dan mudah didapatkan, seperti tes koagulasi atau
konsentrasi kolesterol. Pada banyak kasus, reliabilitas dan validitas biomarker
yang digunakan belum teruji (8). Dari sekian banyak biomarker, protein fase akut
paling banyak digunakan secara luas. PCT telah digunakan beberapa tahun
terakhir. Spesifitas dan sensitivitas PCT untuk diagnosis sepsis masih rendah
(dibawah 90%) (21,22). Kenaikan level PCT juga dapat ditemukan pada kondisi
lain yang berkaitan dengan respon inflamasi seperti trauma (23) operasi bedah
(24), dan bedah jantung (25). Walaupun CRP sering dilaporkan lebih inferior
dibandingkan dengan PCT dalam diagnosis sepsis, namun lebih sering digunakan
dalam praktek klinik karena ketersediannya yang mudah didapat. Kenaikan
konsentrasi serum CRP memiliki korelasi dengan kenaikan resiko gagal organ

dan kematian (26). Dan studi tentang hal ini sangat bermanfaat untuk
mengevaluasi respon dari terapi pada pasien sepsis (11).
Tabel 2. Biomarker petanda sel yang diidentifikasi pada sumber literatur
(dengan beberapa pilihan referensi)
Petanda Sepsis

Dievaluasi Pada
Penelitian
Eksperimental

CD 10 [80,81]

Dievaluasi
Pada
Penelitian
Klinis
A

CD11b [82,83]

B (s)

CD11c [84]

CD14 (cellular and

soluble) [85]

CD18 [86]
CD25 (cellular and
soluble) [87]

Dievaluasi
Sebagai
Faktor
Prognosis

Keterangan

Menurun pada syok septik

yang disertai dengan
kesehatan yang terkontrol
Berhubungan dengan skor
SOFA
Menurun pada syok septik
yang disertai dengan
kesehatan yang terkontrol
Tampak diantara kelompok
yang bertahan dengan yang
tidak bertahan selama 28 hari

Tampak diantara kelompok

yang bertahan dengan yang
tidak bertahan selama 28 hari
CD28 (soluble) [88]
B

Tampak diantara kelompok

yang bertahan dengan yang
tidak bertahan selama 28 hari
CD40 (cellular and
B

Tampak diantara kelompok

soluble) [89]
yang bertahan dengan yang
tidak bertahan selama 28 hari
CD48 [90]
B
Tinggi pada sepsis yang
disertai dengan kesehatan
yang terkontrol
CD64 [91]
B

Berhubungan dengan
APACHE II dan nilai SOFA
CD69 [92]
A
Tinggi pada sepsis yang
disertai dengan kesehatan
yang terkontrol
CD80 [88]
B

Memprediksi perkembangan
dari syok septik
CD163 (soluble) [93]
C

Tampak diantara kelompok

yang bertahan dengan yang
tidak bertahan selama 28 hari
mHLA-DR (soluble)
C
*
Tampak diantara kelompok
[94]
yang bertahan dengan yang
tidak bertahan selama 28 hari
dengan syok septik
*sensitivitas dan spesifisitas kurang dari 90%; A, penelitian klinis denga pasien kurang dari 20; B,
penelitian klinis dengan pasien 20-50; C, penelitian klinis dengan pasien lebih dari 50; (s), hanya
pasien operasi;.

APACHE: acute physiology and chronic health evaluation; SOFA: sequential organ failure
assesment.

Golongan bahan lain yang dapat digunakan sebagai biomarker potensial adalah
sitokin. Sitokin adalah mediator penting dalam patofisiologi sepsis, dan
meningkat secara cepat pada onset sepsis. Pada studi klinis, kadar TNF dan IL-10
meningkat dalam 24 jam pertama pada pasien sepsis (27). Tapi, konsentrasi
sitokin dalam darah jarang meningkat dan waktunya juga

tidak jelas pada

sepsis(27,28) membuat intepretasi menjadi sulit.

Diagnosis sepsis adalah sebuah tantangan. Klinis dan tes laboratorium standar
tidak terlalu banyak membantu, karena pada banyak pasien kritis terjadi respons
inflamasi walaupun mereka tidak sepsis. Bahkan oemeriksaan mikrobiologi tidak
reliabel karena banyak sampel kultur bukan merupakan mikroorganisme yang
terdapat dalam tubuh pasien. Bagaimanapun, biomarker menunjukkan potensi
untuk diagnosis sepsis. Walaupun, beberapa biomarker harus dievaluasi sebagai
marker diagnosa. (tabel 10) Pencarian kami mendapatkan hanya 10 biomarker
yang telah diperiksa kemampuannya untuk memisahkan pasien sepsis dari pasien
non-sepsis dengan SIRS. Tapi, belum ada biomarker yang telah diuji baik
sensitivitas dan spesifitasnya dan karena itu belum ada biomarker yang dapat
secara jelas membedakan sepsis dengan sindrom dari respon inflamasi akibat
penyebab lain.

Tabel 3. Biomarker reseptor yang diidentifikasi pada pencarian literatur

(dengan beberapa pilihan referensi)
Petanda Sepsis

CC chemokine receptor
(CCR) 2 [95]
CCR 3 [96]

Dievaluasi Pada
Penelitian
Eksperimental

Dievaluasi
Pada
Penelitian
Klinis

Dievaluasi
Sebagai
Faktor
Prognosis

Keterangan

Tampak diantara kelompok

yang bertahan dengan yang

C5L2 [97]

CRTh2 [98]

Fas receptor (soluble)

[99]
Fc-gamma RIII [100]

FLT-1 (soluble)
[101,102]
GP 130 [103]

IL-2 receptor (soluble)

[104]
Group II phospholipase
A2 (PLA2-II) (soluble)
[105,106]
RAGE (soluble) [107]

B (m)

ST2 (soluble, IL-1

receptor) [108]

A(s)

Toll-like receptor
(TLR) 2 and 4 [109]

Transient receptor
potential vanilloid
(TRPV) [110]
TREM-1 (soluble)
[111,112]

tidak bertahan selama 28 hari

Memprediksi perkembangan
dari MOF
Tampak diantara kelompok
yang bertahan dengan yang
tidak bertahan selama 28 hari
Memprediksi perkembangan
dari MOF
Meningkat pada sepsis yang
disertai dengan kesehatan
yang terkontrol, berhubungan
dengan skor APACHE II
Berhubungan dengan skor
APACHE II
Meningkat pada sepsis yang
disertai dengan kesehatan
yang terkontrol
Memprediksi perkembangan
dari syok septik
Tampak diantara kelompok
yang bertahan dengan yang
tidak bertahan selama 28 hari
Tampak diantara kelompok
yang bertahan dengan yang
tidak bertahan selama 28 hari
Meningkat pada sepsis yang
disertai dengan kesehatan
yang terkontrol
Meningkat pada septik yang
disertai dengan kesehatan
yang terkontrol

Tampak diantara kelompok

yang bertahan dengan yang
tidak bertahan selama 28 hari
Prediksi perkembangan dari
MOF
Tampak diantara kelompok
yang bertahan dengan yang
tidak bertahan selama 28 hari

TNF-receptor (soluble)
B
[113]
Urokinase type
C (m)

plasminogen activator
receptor (uPAR)
(soluble) [114]
*sensitivitas dan spesifisitas kurang dari 90%; A, penelitian klinis denga pasien kurang dari 20; B,
penelitian klinis dengan pasien 20-50; C, penelitian klinis dengan pasien lebih dari 50; (s), hanya
pasien operasi;.
APACHE: acute physiology and chronic health evaluation; MOF: multiple organ failure; TERM:
triggering receptor expressed on myeloid cell; RAGE: receptor for advanced glycation andproducts.

Tabel 4. Biomarker koagulasi yang diidentifikasi pada sumber literatur

(dengan beberapa pilihan referensi)
Petanda Sepsis

Dievaluasi Pada

Dievaluasi

Dievaluasi

Keterangan

Spenelitian
Eksperimental
Antithrombin [115]

Pada
Penelitian
Klinis
B

Sebagai
Faktor
Prognosis
**

Tampak diantara kelompok

yang bertahan dengan yang
tidak bertahan selama 28
hari
Activated partial
C

Berhubungan dengan MOF

thromboplastin time
score pada pasien dengan
(aPTT)
sepsis dan DIC, nilai
[35
prediksi negatif tinggi
D-dimers, TAT, F1.2, PT
C

Tampak diantara kelompok

[116]
yang bertahan dengan yang
tidak bertahan selama 28
hari, berhubungan dengan
skor APACHE II
Fibrin [36]
C
Meningkat pada pasien
dengan bakteriemia gramnegatif
PF-4 [117]
A

Memprediksi respon
terhadap terapi
Plasminogen activator
B

Tampak diantara kelompok

inhibitor (PAI)-1
yang bertahan dengan yang
[118,119]
tidak bertahan selama 28
hari, memprediksi
perkembangan dari MOF
Protein C and S

C
*
Tampak diantara kelompok
[ 120,121]
yang bertahan dengan yang
tidak bertahan selama 28
hari
Thrombomodulin

Memprediksi perkembangan
[122,123]
dari MOF, DIC, dan respon
terhadap terapi
*sensitivitas dan spesifisitas kurang dari 90%; ** sensitivitas lebih dari 90% tetapi spesifitas
kurang dari 90%; A, penelitian klinis dengan pasien kurang dari 20; B, penelitian klinis dengan
pasien 20-50; C, penelitian klinis dengan pasien lebih dari 50.
APACHE: acute physiology and chronic health evaluation; DIC: disseminated intravascular
coagulopathy; MOF: multiple organ failure; TERM: triggering receptor expressed on myeloid
cell; PT: prothrombin time; PF: platelet time; TAT: thrombin-antithrombin complex.

Tabel 5. Biomarker yang dihubungkan terhadap kerusakan endotelial

pembuluh darah yang diidentifikasi dari sumber literatur (dengan beberapa
pilihan referensi)
Petanda Sepsis

ADAMTS-13
[124,125]
Angiopoietin ( 1 and 2)

Dievaluasi Pada
Penelitian
Eksperimental

Dievaluasi
Pada
Penelitian
Klinis
B

Dievaluasi
Sebagai
Faktor
Prognosis

Keterangan

Menurun pada pasien septik

dengan DIC dibandingkan
dengan tanpa DIC
Tampak diantara kelompok

[126]
Endocan [127,128]

Endothelial leukocyte
adhesion
molecule (ELAM)-1
(cellular and
soluble) [129,130]
Endothelial progenitor
cells (cEPC) [131]

B (s)

Intracellular adhesion
molecule (ICAM)-1
(soluble) [38]
Laminin [132]

Neopterin [133,134

Platelet-derived growth
factor (PDGF)-BB
[135]
E-Selectin (cellular
and soluble)
[123,136]
L-Selectin (soluble)
[137]
P-Selectin [138]
Vascular cell adhesion
molecule
(VCAM)-1 [139,140]
Vascular endothelial
growth factor
(VEGF) [141,142]

B (m)

Tampak diantara kelompok

yang bertahan dengan yang
tidak bertahan selama 28 hari

Meningkat pada sepsis yang

dihubungkan dengan kontrol
non-infeksi
Tampak diantara kelompok
yang bertahan dengan yang
tidak bertahan selama 28 hari
Tampak diantara kelompok
yang bertahan dengan yang
tidak bertahan selama 28 hari
Prediksi perkembangan dari
MOF, dihubungkan dengan
skor SAPS
Tampak diantara kelompok
yang bertahan dengan yang
tidak bertahan selama 28 hari
Prediksi perkembangan dari
MOF

Tampak diantara kelompok

yang bertahan dengan yang
tidak bertahan selama 28 hari,
prediksi perkembangan dari
MOF
von Willebrand factor
B (m)

Tampak diantara kelompok

and antigen
yang bertahan dengan yang
[143,144]
tidak bertahan selama 28 hari,
prediksi perkembangan dari
cedera akut pada paru-paru
*sensitivitas dan spesifisitas kurang dari 90; A, penelitian klinis dengan pasien kurang dari 20; B,
penelitian klinis dengan pasien 20-50; C, penelitian klinis dengan pasien lebih dari 50; (s): hanya
pasien operasi; (m): hanya pasien medik.
DIC: disseminated intravascular coagulopathy; MOF: multiple organ failure; SAPS: simplified
acute physiology score.

yang bertahan dengan yang

tidak bertahan selama 28 hari
Prediksi terhadap
perkembangan syok septik
Tampak diantara kelompok
yang bertahan dengan yang
tidak bertahan selama 28 hari

10

Tabel 6. Biomarker-biomarker yang berhubungan dangan vasodilatasi yang

diidentifikasi dari sumber literatur (dengan beberapa pilihan referensi)
Petanda Sepsis

Adrenomedullin
and proadrenomedullin
[145,146]
Anandamide [ 147]

Angiotensin
converting enzyme
(ACE) (activity and
serum)
[148,149]
2arachidonoylglycer
ol [150]

Dievaluasi
Pada Penelitian
Eksperimental

C (m)

C-type natriuretic
peptide (CNP)
[152]

47 kD HK [158]
Neuropeptide Y
[ 159,160]

A (m)

C(s)

B (m)

Keterangan

Prediksi terhadap
perkembangan syok
septik
Meningkat pada sepsis
dihubungkan dengan
kesehatan yang
terkontrol
Meningkat pada sepsis
dihubungkan dengan
kesehatan yang
terkontrol

Elastin [155]

cGRP [156,157]

Dievaluasi
Sebagai
Faktor
Prognosis
*

Copeptin [151]

Cycling
nucleotides
[ 153,154]

Dievaluasi
Pada
Penelitian
Klinis
B

Meningkat pada sepsis

dihubungkan dengan
kesehatan yang
terkontrol
Tampak diantara
kelompok yang bertahan
dengan yang tidak
bertahan selama 28 hari,
dihubungkan dengan
skor APACHE II
Meningkat pada sepsis
yang dihubungkan
dengan kesehatan
terkontrol
Tampak diantara
kelompok yang bertahan
dengan yang tidak
bertahan selama 28 hari
Menurun pada sepsis
yang dihubungkan
dengan kesehatan
terkontrol
Tampak diantara
kelompok yang bertahan
dengan yang tidak
bertahan selama 28 hari,
dihubungkan dengan
skor APACHE II
Berhubungan dengan
tingkat keparahan sepsis
Meningkat pada sepsis
yang dihubungkan

11

Nitric oxide (NO),

nitrate, nitrite
[161,162]
Substance P
[ 156,163]

C (s)

dengan kesehatan
terkontrol
Prediksi perkembangan
dari syok septik

Tampak diantara
kelompok yang bertahan
dengan yang tidak
bertahan selama 28 hari
(hanya memprediksi fase
akhir dari sepsis, 2 hari
sebelum meninggal)
Tetrahydrobiopteri
A
Meningkat pada sepsis
n [164,165]
yang dibandingkan
dengan pasien sakit
kritis tanpa sepsis
Vasoactive

A
Meningkat pada sampel
intestinal peptide
jaringan dari pasien
(VIP) [166,167]
dengan peritonitis
dibandingkan dengan
yang tidak peritonitis
*sensitivitas dan spesifisitas kurang dari 90; A, penelitian klinis dengan pasien kurang dari 20; B,
penelitian klinis dengan pasien 20-50; C, penelitian klinis dengan pasien lebih dari 50; (s): hanya
pasien operasi; (m): hanya pasien medik.
APACHE: acute physiology and chornic health evaluation; cGRP: calcitonin gene-related peptide;
HK: high-molecular weight kininogen.

Table 7 Biomarkers dari dysfungsi organ yang diidentifikasi dari literatur (dengan referensi
pilihan)

Petanda Sepsis

Dievaluasi
Pada
Penelitian
Ekspeime
ntal

Atrial natriuretic
peptide (ANP)
[168,169]

Brain natriuretic
peptide (BNP)
[170-172]

*
*

Carbomyl phosphate
synthase
(CPS)-1 [173]

Endothelin-1 and
pro-endothelin1 [174-177]

Tampak pada survivors

dan non-survivors
Pada 28 hari
Tampak pada
survivorsddan nonsurvivors pada 28
hari, berhubungan

Tampak pada survivors

dan non-survivors
pada 28 hari,
berhubungan

12

Filterable
cardiodepresa
nt substance
(FCS) [178]

Gc-globulin [179]
Glial fibrillary acidic
protein (GFAP)
alpha glutathione Stransferase
(GST)
[181]
Hepatocyte
growth factor
(HGF)
MEGX (cellular
test [184,185]

C
(
s
B

Myocardial
angiotensin
NSE [187] II [186]

Pancreatitisassociated
protein-I
Pre B cell[188]
colony-

enhancing factor
(PBEF)
Protein[189]
S-100b

Prediksi
pembangunan
dari MOF
Meningkatpada syok
sepsis

C
(
mA

Memprediksi
respon dari
terapi
Berhubungan

dengan SAPS II
B

Berhubungan
dengan SOFA
scores

Meningkat pada sepsi

dibandingkan dengan
with
kontrol
kesehatan
Tampak
dengan

[187,190]
Surfactant
protein (A, B, C,
D) [191,192]
Troponin [193]

survivors dan nonsurvivors

28
Meningkat
padapada
sepsis

dibandingkan d e n g a n
kontrol kesehatan
B

Tampak di antara
survivors dan nonsurvivors pada 28 days,
*sensitivitas dan spesificitas kurang dari 90%; **sensitivitas lebih dari 90% tapi spesifitas kurang
dari 90%; A,Studi klinis dengan kurang dari 20 patients; B, Studi klinis dengan 20sampai 50
patients; C, Studi klinis dengan lebih dari 50 pasien; (s), pasien bedah saja; (m), medical pasien
saja .
APACHE: acute physiology and chronic health evaluation; MEGX: monoethylglycinexylidide;
MOF: multiple organ failure; NSE: neuron-specific enolase; SAPS:
simplified acute physiology score; SOFA: sequential organ failure assessment.
Tabel 8. Biomaker Protein Fase Akut di Identifikasi Dalam Pencarian Literatur (dengan
beberapa Refrensi yang dipilih)
Sepsis Marker
Evalusi pada
Evalusi pada Evalusi pada
Komentar
Kajian percobaan Percobaan KlinisFaktor Perkiraan
Serum amyloid A (SAA)

B(s)
berkolaborasi dengan CRP
pada
[194,195]
pasien dengan syok septik
Ceruloplasmin [196,197]
pada

disfungsi hati diperkirakan

pasien dengan Sepsis

C-reactive protein (CRP)

[11,198,199]

prediksi respon terhadap

terapi

13

Ferritin (200)
dan

B(m)

Dibedakan antara korban

bukan korban pada 28 hari
berkorelasi dengan skor

SOFA
Alpha1-acid glycoprotein
dan
[201,202]

Dibedakan antara korban

bukan korban pada 28 hari
berkorelasi dengan skor

SOFA
Hepcidin [203]

Meningkat pada sepsis

dibandingkan dengan

control
yang sehat dan pasien
dengan
gagal ginjal kronis
lipopolysaccharide binding
protein (LBP) [39,204)
ada

C(s)

Meningkat pada sepsis

dibandingkan dengan tidak
sepsis, tidak ada nilai

Prognostic
Procalcitonin [21,134,205]

Pentraxin 3 [206,207]
dan

*
meningkat pada sepsis
dibandingkan dengan pasien
non-infeksi

Dibedakan antara korban

bukan korban pada 28 hari
berkorelasi dengan skor

APACHE II
* Sensitivitas dan spesifisitas kurang dari 90%, A, studi klinis dengan kurang dari 20 pasien, B,
studi klinis dengan kurang dari 20 sampai 50 pasien, C, studi klinis dengan lebih dari 5o pasien;
(s), pasien bedah saja; (m), pasien medis saja.
APACHE: fisiologi akut dan evaluasi kesehatan kronis, SOFA: sekuensial penilaian kegagalan
organ.

Diagnostis awal sepsis juga merupakan isu penting sebagai lembaga awal terapi
yang tepat, termasuk antibiotik, dikaitkan dengan hasil yang lebih baik. kami
mengidentifikasi 16 faktor yang telah dievaluasi secara khusus untuk diagnosis
dini sepsis;lima ini telah melaporkan sensitivitas dan spesifisitas lebih dari 90%.

14

IL-12 pertama kali dicurigai secara klinis dan lebih tinggi pada pasien dengan
sepsis dibanding mereka yang tanpa sepsis. interferon diinduksi protein 10 (IP-10)
lebih tinggi pada neonatus dengan sepsis dan necrotizing enterocolitis
dibandingkan pada neonatus yang hanya necrotizing enterocolitis. kedua
biomarker belum dievaluasi untuk tujuan ini pada orang dewasa. Kelompok II
fosfolipase 2 (PLA2-II) dilaporkan memiliki sensitivitas tinggi dan spesifisitas
untuk diagnosis bakteremia pada pasien orang dewasa yang sakit kritis dalam
waktu 24 jam setelah masuk. CD64 memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang
tinggi untuk diagnosis dini sepsis pada orang dewasa, tapi tidak bisa diandalkan
membedakan virus dari infeksi bakteri, atau infeksi lokal dari sepsis sistemik.
neutrofil CD11b bisa membedakan pasien anak septik dari orang-orang dengan
infeksi mungkin dengan sensitivitas dan spesifisitas yang baik. sensitivitas dan
spesifisitas 11 biomarker lain yang digunakan untuk mendiagnosa sepsis awal
tidak dilaporkan atau kurang dari 90%.
Biomarker

dapat

lebih

berguna

untuk

menyingkirkan

sepsis

daripada

menegakkan. kami mengidentifikasi tiga biomarker dengan tinggi nilai prediksi

negatif untuk menyingkirkan sepsis: PCT (99% dengan nilai cut-off 0,2 ng/ml);
parsial waktu tromboplastin yang diaktifkan (aPTT) gelombang (96%), dan
produk degradasi fibrin (100% untuk sepsis gram-negatif dengan uji ELISA).
adalah penting untuk menekankan bahwa sepsis kultur positif umumnya
digunakan sebagai standar emas dalam semua studi ini, meskipun budaya dapat
tetap negatif pada banyak pasien dengan sepsis.
Mayoritas biomarker yang diidentifikasi dalam pencarian kami dinilai untuk
kemampuan mereka untuk membedakan pasien mungkin bertahan hidup dari
orang-orang mungkin meninggal. Memang, biomarker apapun diharapkan
memiliki beberapa nilai prognostik dan biomarker sepsis tidak terkecuali; Namun,
ini bukan aturan mutlak karena beberapa biomarker sepsis gagal memiliki nilai
prognostik. apalagi, sensitivitas dan spesifisitas diuji hanya beberapa penanda
prognostik yang diusulkan, dan tidak cukup (lebih dari 90%) sensitivitas dan
spesifisitas untuk memprediksi pasien berada pada risiko meninggal lebih besar
untuk sepsis. biomarker lain dinilai karena kemampuan mereka untuk
memprediksi perkembangan gagal organ multiple dan mengevaluasi respon

15

terhadap terapi. diketahui bahwa tingkat infeksi dan tingkat keparahan kegagalan
organ memiliki dampak yang signifikan terhadap prognosis pasien dengan sepsis.
tambahan, respon terhadap terapi bervariasi antara pasien. Baru-baru ini, model
PIRO telah diusulkan sebagai cara stratifikasi pasien sepsis sesuai dengan kondisi
predisposisi mereka, keparahan infeksi, respon terhadap terapi dan derajat
disfungsi organ. di masa mendatang, biomarker sepsis dapat berkontribusi untuk
klasifikasi bukan hanya digunakan sebagai penanda prognostik.
Sepsis Marker
Alpha2 macrogobulin
[196.208]
Albumin [209]

Evalusi pada
Kajian percobaan

Evalusi pada
Percobaan Klinis

Evalusi pada
Faktor Perkiraan

Komentar

Anti-endotoxin core
Antibodies (EndoCab) [210]

Dibedakan antara korban dan

bukan korban pada 28 hari

Apolipoprotein Cl [211,213]

Dibedakan antara korban dan

bukan korban pada 28 hari

Bcl-2 [214]

Dibedakan antara korban dan

bukan korban pada 28 hari

Beta-thromboglobulin [215]

prediksi respon terhadap terapi

Caspase-1 [216]

Meningkat pada syok septik

dibandingkan dengan control
yang sehat

Ceramide [217]

** Respon prediksi pada terapi

Cholesterol [218]

Dibedakan antara korban dan

bukan korban pada 28 hari
pada pasien dengan sepsis

B(m)

Dibedakan antara korban dan

bukan korban pada 28 hari

Dibedakan antara korban dan

bukan korban pada 28 hari,
berkorelasi dengan skor SOFA

dipeptidylpeptidase [224]

menurun pada syok septik

dibandingkan dengan kontrol
yang sehat

Diiodotyrosine (DIT) [225]

parah
Complement (C3,C4,C5a
Levels) [219,220]
Terminal complement
Complex [221]

Dendritic cell [222,223]

Meningkat pada sepsis

Dibandingkan dengan non-

septic

16

Kritis III
Eicosanoid [226,227]
SAPS,

A(s)

Berkorelasi dengan skor

respon prediksi pada terapi

Elastase [228,229]
pada

C(s)

respon prediksi pada terapi

Pasien infeksi sendi

Elastase-a1-antytrisin
Complex [230,231]

Respon prediksi pada terapi

Erythropoietin [232]

Dibedakan antara korban dan

bukan korban pada 28 hari

pada
pasien dengan syok septik
berkorelasi dengan laktat level
F2 isoprostanes [233]

B(m)

meningkat pada infeksi pasien

diabetes dibandingkan dengan
tidak terinfeksi diabetes

Fatty acid amide hydrolase

[234]

Free DNA [235]

G-CSF dan GM-CSF

[236,237]

** Dibedakan antara korban dan

bukan korban pada 28 hari

B(s)

Dibedakan antara korban dan

bukan korban pada 28 hari

berkorelasi dengan APACHE

Gelsolin [238]

Ghrelin [239,240]

menurun pada sepsis

dibandingkan dengan control
yang sehat
* Dibedakan antara korban dan
bukan korban pada 28 hari

Growth arrest specific

II
Protein (GAS) 6 [241]

Heat shock protein (HSP)70,

72,73,90 dan 32 [242-245]

skor pada pasien dengan

Sepsis parah

HDL cholesterol

HLA-G5 protein (soluble)

[246]
H2S [247]

Hyaluronan [248,249]

C(s)

meningkat pada sepsis

dibandingkan dengan kontrol
yang sehat

** Dibedakan antara korban dan

bukan korban pada 28 hari,
prediksi terhadap lama dari
prolonged ICU

C(m)

* Dibedakan antara korban dan

bukan korban pada 28 hari,
pada pasien dengan syok septic

Dibedakan antara korban dan

bukan korban pada 28 hari,
Pada pasien dengan syok septic

17

Hydrolytic lgG antibodies

[250]

Dibedakan antara korban dan

bukan korban pada 28 hari,
Korelasi dengan skor SAPS II

Inter-alpha inhibitor
MOF
Proteins (IaIphalp) [251]

Prediksi perkembangan dari

Intracellular nitric oxide in

Leukocyte [252]

berkorelasi negative dengan

skor SOFA

IP-10 [30]

meningkat pada sepsis

dibandingkan dengan kontrol
yang sehat

Lactate [253-254]

Dibedakan antara korban dan

bukan korban pada 28 hari,
prediksi respon pada terapi

Lactoferrin [255,256]

C(s)

Leptin [240,257]
lebih

Prediksi respon pada terapi

Tidak ada nilai prognostic,

Tinggi dalam septic daripada
Pasien non-septik ICU

Serum lysozyme (enzyme

Activity) [258]

B(s)

Meningkat pada sepsis

dibandingkan dengan control
yang sehat

Matrix-metalloproteinase
(MMP)-9 [259]

Meningkat pada sepsis parah

dibandingkan dengan kontrol
yang sehat

Microparticles (cell derived)

[252]

Dibedakan antara korban dan

bukan korban pada 28 hari
Berkorelasi dengan skor SOFA

Nociceptin/orphanin FQ
(N/OFQ) [262]

Dibedakan antara korban dan

bukan korban pada 28 hari

NF-kB (activity and

Expression) [263]
pada

** Dibedakan antara korban dan

bukan korban pada 28 hari

Neurotensin [260]

Nirate excretion (urinary

And expired) [261]

Pasien dengan sepsis parah,

Berkorelasi dengan skor
APACHE II
Nucleosomes [264]

peptidoglycan [265]
dibanding

B(s)

Dibedakan antara korban dan

bukan korban pada 28 hari

Meningkat pada sepsis

dengan control kesehatan

18

PIGF [266]

Plasma amino acids

[267-269]

Dibedakan antara korban dan

bukan korban pada 28 hari,
prediksi perkembangan dari

MOF
Plasma fibronectin (270)
disbanding

Meningkat pada sepsis

Dengan kontrol kesehatan

Plasmin alpha2-antiplasmin
MOF
Complex [271]

Renin [272]
laktat pada

Prediksi perkembangan dari

korelasi dengan tingkatan

Pasien dengan syok septik

Resistin [273]
APACHE II

Korelasi dengan skor

Pada pasien dengan sepsis

parah
Selenium [274]
pada

Korelasi dengan APACHE II

pasien dengan sepsis parah

Selenoprotein P [275]
dibanding

Menurun pada sepsis

Dengan kontrol kesehatan

Serum bicarbonate [276]

syok

A(m)

prediksi perkembangan dari

Septic pada pasien neutropenic

Sphingomyelinase (enzime
Activity) [277]

Dibedakan antara korban dan

bukan korban pada 28 hari,
Pada pasien dengan sepsis

parah
Sulfite [278]

B(m)

Transforming growth factor

(TGF)-1 [279,280]

A(m)

TIMP-1 and 2 [259]

TIMP-3 [281]
Uric acid [282]
operasi

Prediksi respon pada terapi

Dibedakan antara korban dan
bukan korban pada 28 hari

* Dibedakan antara korban dan

bukan korban pada 28 hari

C(s)

menurun pada pasien pasca

Dengan sepsis dibandingkan
Dengan tanpa sepsis

Urinary 8-OhdG [283]

Dibedakan antara korban dan

bukan korban pada 28 hari

19

Urinary Bilirubin Oxidative

APACHE II
Metabolites (BOMs) [284]

Annexin V Binding [285]

dibanding

B(s)

Berkorelasi dengan skor

Meningkat pada sepsis

dengan kontrol kesehatan

Xanthine oxidase (activity)

[286]

Dibedakan antara korban dan

bukan korban pada 28 hari

* Sensitivitas dan spesifisitas kurang dari 90%; ** Sensitivitas lebih dari 90% tetapi spesifisitas kurang dari
90%; Sebuah studi klinis dengan kurang dari 20 pasien, B, studi klinis dengan kurang dari 20 sampai 50
pasien, C, studi klinis dengan lebih dari 5o pasien; (s), pasien bedah saja; (m), pasien medis saja.
APACHE: fisiologi akut dan evaluasi kesehatan kronis, G-CSF, koloni granulosit stimulating factor, GMCSF: granulosit makrofag koloni stimulating factor, MOF, kegagalan organ multiple, NF-kB: faktor nuklir
kappa B; PIGF: faktor pertumbuhan plasenta; SAPS : disederhanakan skor akut physilogi, SOFA: sekuensial
penilaian kegagalan organ, TIMP: inhibitor jaringan metaloproteinase

Telah adanya biomarker, oleh karena itu, cukup untuk menjadi bantuan besar bagi
dokter dalam praktek klinis sehari-hari. karena setiap biomarker memiliki
sensitivitas dan spesifisitas yang terbatas, mungkin menarik untuk
menggabungkan beberapa biomarker, namun, hipotesis ini memerlukan studi lebih
lanjut. sebuah studi klinis menunjukkan bahwa kombinasi aPTT gelombang
dengan PCT meningkatkan spesifisitas gelombang aPTT dalam diagnosis sepsis.
Studi menggunakan panel biomarker sepsis juga telah menyediakan hasil yang
menggembirakan. keefektifan biaya dari semua metode ini juga harus dievaluasi.
Dalam penelitian ini, kami mencoba untuk mengkategorikan biomarker sepsis
sesuai dengan peran mereka dalam patofisiologi sepsis.
Tabel 10. Biomarker yang telah diinilai untuk digunakan dalam diagnosis sepsis
Sepsis Biomarker

Clinical
Study

Type of
Measurement

Outcome

aPTT**[35]

Tinggi nilai prediksi negatif

CD11b***[33]

Nilai yang lebih tinggi pada neonatus dengan sepsis

dibandingkan pada mereka dengan kemungkinan
infeksi

CD25 [87]

Membedakan antara sepsis dan SIRS

Sensitivitas dan spesifisitas rendah untuk

4 CD64 *** [32,287]

membedakan

antara infeksi virus dan bakteri

5

Complement (C3,C4,C5a) [219]

Membedakan antara sepsis dan SIRS

EA Complex [230]

diagnosis sepsis, meningkat lebih awal dari CRP

ELAM-1 (cellular and soluble)

[129]

C(s)

meningkat pada pasien trauma dengan sepsis

dibandingkan dengan tidak ada sepsis

Endocan [127]

Membedakan antara sepsis dan SIRS

E-selectin (cellular and soluble)

Membedakan antara sepsis dan SIRS

20

[136]
10 Fibrin degradation products [36]

Tinggi nilai prediksi negatif

11 Gas6 [241]

nilai yang lebih tinggi pada pasien dengan sepsis berat

Dibandingkan dengan pasien dengan gagal organ
tetapi tidak ada sepsis

12 G-CSF [237]

Membedakan antara sepsis dan SIRS

13 Gelsolin [238]

B(s)

lebih tinggi pada pasien septic dibandingkan pasien

tanpa sepsis

14 IL-1 receptor antagonist [55]

diagnosis dini sepsis sebelum gejala pada bayi

baru lahir

15 IL-8* [61]

lebih tinggi pada pasien neutropenia septic

dibandingkan dengan pasien neutropenia febril
tanpa sepsis

16 IL-10 [65]

lebih tinggi pada syok septik dibandingkan

dengan syok kardiogenik

17 IL-12*** [29]

diagnosis sepsis pada pasien anak

18 IL-18 [70]

B(s)

membedakan antara sepsis gram positif dan gram

negatif. lebih tinggi pada pasien trauma dengan
sepsis maka pada mereka yang tidak

19 IP-10*** [30]

diagnosis dini sepsis pada bayi baru lahir

20 Laminin [38]

Dibedakan antara candida sepsis dan

sepsis bakteri

21 LBP [204]

Dibedakan antara gram positif dan gram negatif

22 MCP-1 [61]

Dibedakan antara sepsis dan SIRS pada

pasien
anak neutropenic
23 NO, Nitrate, Nitrite [161]

lebih tinggi pada syok septik dibandingkan

dengan syok kardiogenik

24 Osteopontin [75]

Membedakan antara sepsis dan SIRS

25 PAI-1 [118]

Lebih tinggi pada pasien dengan sepsis dan DIC

dibandingkan dengan pasien tidak ada septic
dengan DIC

26 Pentraxin 3 [207]

Membedakan antara syok septik dan SIRS

27 Peptidoglycan [262]

B(s)

Lebih tinggi pada pasien dengan infeksi pasca operasi

dibandingkan dengan pasien non-infeksi pasca operasi

28 pFN [270]

Membedakan antara sepsis dan SIRS

29 PLA2-II (soluble)*** [31]

Membedakan antara infeksi bacteremic dan

non- bacteremic

30 Serum lysozyme (enzyme

Activity) [258]

Membedakan antara sepsis dan penolakan organ pada

pasien transplantasi

21

31 ST2 (soluble) [108]

Lebih tinggi pada pasien sepsis dibandingkan dengan

mereka yang tidak sepsis

32 Surfactan protein (A,B,C,D)

[192]

diagnosis dini ARDS pada pasien sepsis

33 TREM-1 (solulble) [288,289]

membedakan antara sepsis dan SIRS,

didiagnosis pneumonia

34 Troponin [193]

Diagnosis disfungsi miokard pada pasien septik

* Sensitivitas dan spesifisitas kurang dari 90%; ** Sensitivitas lebih dari 90% tetapi spesifisitas kurang dari
90%; *** Sensitivitas dan spesifisitas lebih dari 90%; A, Sebuah studi klinis dengan kurang dari 20 pasien, B,
studi klinis dengan kurang dari 20 sampai 50 pasien, C, studi klinis dengan lebih dari 5o pasien; (s), pasien
bedah saja; (m), pasien medis saja; s, nilai tunggal, c, nilai dari waktu ke waktu.
aPTT: diaktifkan waktu tromboplastin parsial, ARDS: sindrom gangguan pernapasan akut, CRP: protein Creaktif, DIC: disebarluaskan koagulopati intravaskular, EA: elastase alpha 1-proteinase inhibitor, ELAM:
endotel molekul edhesion leukosit; G-CSF, koloni granulosit stimulating faktor; IP: interferon diinduksi
protein, LBP: protein lipopolisakarida mengikat, MCP: protein chemotactic monosit, NO: oksida nitrat, PAI:
penggerak zat yg mencegah pertumbuhan plasminogen; pFN: plasma fibronektin; PLA2: phospholipase A2;
SIRS: sindrom respon inflamasi sistemik; TREM: memicu reseptor diekspresikan pada sel-sel myeloid.

Penanda sepsis berguna tidak hanya harus membantu mengidentifikasi atau

mengesampingkan sepsis, tetapi juga harus dapat digunakan untuk memandu
terapi. telah menunjukkan bahwa menggunakan PCT untuk memandu terapi
mengurangi penggunaan antibiotik dan mungkin terkait dengan hasil yang lebih
baik.
Penggunaan terapi baru yang memodifikasi proses patofisiologi sepsis dapat juga
dipandu oleh biomarker. Penelitian sedang berlangsung untuk mengevaluasi nilai
tingkat protein C untuk memandu administrasi activated protein C. di masa depan,
biomarker sepsis dapat membantu kita mengelola terapi ini untuk pasien yang
tepat pada waktu yang tepat.
KESIMPULAN
Tinjauan literatur kami menunjukkan bahwa ada banyak biomarker yang dapat
digunakan pada sepsis, tetapi tidak memiliki kekhususan yang cukup atau
sensitivitas untuk secara rutin digunakan dalam praktek klinis. PCT dan CRP telah
paling banyak digunakan, tapi memiliki keterbatasan kemampuan untuk
membedakan sepsis dari kondisi inflamasi lain atau untuk memprediksi hasil.
dalam pandangan kompleksitas dari respon sepsis, tidak mungkin bahwa

22

biomarker yang ideal tunggal akan ditemukan. kombinasi dari beberapa biomarker
sepsis mungkin lebih efektif, tetapi hal ini membutuhkan evaluasi lebih lanjut.
KATA KUNCI
Lebih dari 170 biomarker yang berbeda telah dinilai untuk menggunakan
potensi dalam sepsis, lebih untuk prognosis daripada diagnosis.
Tidak memiliki kekhususan atau sensitivitas yang cukup untuk secara rutin
digunakan dalam praktek klinis.
Kombinasi beberapa biomarker mungkin lebih efektif dari biomarker tunggal,

tetapi hal ini membutuhkan evaluasi lebih lanjut

TINJAUAN PUSTAKA

1. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR:

Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence,
outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001, 29:1303-1310.
2. Hotchkiss RS, Karl IE: The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med
2003, 348:138-150.
3. Gullo A, Bianco N, Berlot G: Management of severe sepsis and septic shock:
challenges and recommendations. Crit Care Clin 2006, 22:489-501.
23

4. Lever A, Mackenzie I: Sepsis: definition, epidemiology, and diagnosis. BMJ 2007,

335:879-883.
5. Kumar A, Roberts D, Wood KE, Light B, Parrillo JE, Sharma S, Suppes R, Feinstein D,
Zanotti S, Taiberg L, Gurka D, Kumar A, Cheang M: Duration of hypotension
before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of
survival in human septic shock. Crit Care Med 2006, 34:1589-1596.
6. Zambon M, Ceola M, Almeida-de-Castro R, Gullo A, Vincent JL: Implementation of
the Surviving Sepsis Campaign guidelines for severe sepsis and septic shock:
we could go faster. J Crit Care 2008, 23:455-460.
7. Biomarkers Definitions Working Group: Biomarkers and surrogate endpoints:
preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther 2001,
69:89-95.
8. Marshall JC, Reinhart K: Biomarkers of sepsis. Crit Care Med 2009, 37:2290-2298.
9. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, Bion J, Parker MM, Jaeschke R, Reinhart K,
Angus DC, Brun-Buisson C, Beale R, Calandra T, Dhainaut JF, Gerlach H, Harvey
M, Marini JJ, Marshall J, Ranieri M, Ramsay G, Sevransky J, Thompson BT,
Townsend S, Vender JS, Zimmerman JL, Vincent JL: Surviving Sepsis
Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and
septic shock: 2008. Crit Care Med 2008, 36:296-327.
10. Povoa P, Coelho L, Almeida E, Fernandes A, Mealha R, Moreira P, Sabino H: Creactive protein as a marker of infection in critically ill patients. Clin
Microbiol Infect 2005, 11:101-108.
11. Schmit X, Vincent JL: The time course of blood C-reactive protein
concentrations in relation to the response to initial antimicrobial therapy
in patients with sepsis. Infection 2008, 36:213-219.

14.
15.
16.
17.
18.
19.

20.

21.
22.
23.

12. Clyne B, Olshaker JS: The C-reactive protein. J Emerg Med 1999, 17:1019-1025.
13.
Nakamura A, Wada H, Ikejiri M, Hatada T, Sakurai H, Matsushima Y,
Nishioka J, Maruyama K, Isaji S, Takeda T, Nobori T: Efficacy of procalcitonin in the early diagnosis of bacterial infections in a
critical care unit. Shock
2009, 31:591.
Luzzani A, Polati E, Dorizzi R, Rungatscher A, Pavan R, Merlini A:
Comparison of procalcitonin and C-reactive protein as markers of sepsis.
Crit Care Med 2003, 31:1737-1741.
Tang BM, Eslick GD, Craig JC, McLean AS: Accuracy of procalcitonin for sepsis diagnosis in critically ill patients: systematic
review and meta- analysis. Lancet Infect Dis 2007, 7:210-217.
Giamarellos-Bourboulis EJ, Giannopoulou P, Grecka P, Voros D,
Mandragos K, Giamarellou H: Should procalcitonin be introduced in the diagnostic criteria for the systemic inflammatory
response syndrome and sepsis?. J Crit Care 2004, 19:152-157.
Penttila I, Penttila K, Rantanen T: Laboratory diagnosis of patients with acute chest pain. Clin Chem Lab Med 2000, 38:187197.
Tang BL, Kumar R: Biomarkers of mild cognitive impairment and
Alzheimers disease. Ann Acad Med Singapore 2008, 37:406-410.
Marshall JC, Vincent JL, Fink MP, Cook DJ, Rubenfeld G, Foster D, Fisher CJ Jr, Faist E, Reinhart K: Measures, markers, and
mediators: toward a
staging system for clinical sepsis. A report of the Fifth Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 2526, 2000. Crit Care Med 2003, 31:1560-1567.
Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus D, Cook D, Cohen J, Opal SM, Vincent JL, Ramsay G: 2001
SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS
International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003,
31:1250-1256.
Ugarte H, Silva E, Mercan D, de Mendonca A, Vincent JL: Procalcitonin
used as a marker of infection in the intensive care unit. Crit Care Med
1999, 27:498-504.
Suprin E, Camus C, Gacouin A, Le Tulzo Y, Lavoue S, Feuillu A, Thomas R: Procalcitonin: a valuable indicator of infection in a
medical ICU?. Intensive Care Med 2000, 26:1232-1238.
Mimoz O, Benoist JF, Edouard AR, Assicot M, Bohuon C, Samii K: Procalcitonin and C-reactive protein during the early
posttraumatic systemic inflammatory response syndrome. Intensive Care Med 1998,
24:185-188.

24