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3.2.

1 Agentes antioxidantes y antiinflamatorios


Muchos documentos sugieren que el estrs oxidativo juega un papel importante en la
patognesis de la Retinopata Diabtica ( DR) . Por lo tanto, el uso de antioxidantes
puede ser visto como agentes teraputicos potenciales en el tratamiento de la
DR. Muchos fitoqumicos han sido ampliamente examinados, aunque se necesita mucho
ms trabajo para evaluar definitivamente su eficacia como terapias alternativas en la
RD.
Los flavonoides poseen propiedades antioxidantes, antiangiognica ( que impide el
desarrollo de nuevos vasos sanguneos ) , y anti-inflamatorias; as los flavonoides
seleccionados pueden ser eficaces en la prevencin o el tratamiento de enfermedades
oculares, incluyendo DR [ 207 ]. En este sentido , la quercetina reduce el estrs
oxidativo, la neuroinflamacin, y la apoptosis en las ratas tratadas con
estreptozotocina. De hecho, el tratamiento de seis meses con quercetina restaura los
niveles de glutatin y la actividad de las enzimas antioxidantes, reduce los niveles de
citoquinas inflamatorias, y protege a las clulas ganglionares de la muerte celular
apopttica [ 208 ]. Numerosos estudios han investigado el papel del resveratrol en la
prevencin o tratamiento de las complicaciones diabticas, incluyendo DR. De cuatro
meses de la administracin oral de resveratrol a ratas tratadas con estreptozotocina se
cree que previene parcialmente la disminucin de las defensas antioxidantes, hay un
adelgazamiento de la retina, se aument la produccin de citoquinas inflamatorias, y se
vi la apoptosis de clulas de la retina, sin que estos resultados afectaran a los niveles
plasmticos de insulina [ 209 , 210 ]. El resveratrol tambin reduce la expresin de los
genes de la retina implicados en la angiognesis, inflamacin y estrs oxidativo en ratas
diabticas [ 211 ]. Las propiedades angiogenicas y antioxidantes de la curcumina han
sido consideradas como caractersticas adecuadas a fin de proponer a la curcumina
como un nuevo frmaco para el tratamiento de la DR.
Luego de la administracin de dos meses de curcumina a ratas tratadas con
estreptozotocina , se vio que esta inhibe la expresin de VEGF ( Factor de crecimiento
endotelial vascular ) [ 212 ], mientras que el tratamiento de tres meses con la
curcumina inhibe el estrs oxidativo , protege las clulas de Mller y evita que la
regulacin a la baja de la glutamina sintasa en la retina de ratas diabticas [ 213 ].
Un tratamiento de cuatro meses con curcumina induce la actividad hipoglucmica
significativa, reduciendo la disminucin de los niveles de glutatin y la actividad de
enzimas antioxidantes, disminuye los niveles de factor inflamatorio, y previene la
degeneracin estructural y el aumento de grosor de la membrana basal de los capilares
en la retina de ratas diabticas [ 214 ].
El tratamiento con el hesperidina durante seis meses rescata la retina del estrs
oxidativo, la neuroinflamacin, y la apoptosis en las ratas diabticas [ 215 ].
La genistena, se administr a ratas tratadas con estreptozotocina , atenuando la
inflamacin de la retina por la orientacin de la activacin microglial [ 216 ] y confiere
proteccin contra la gliopata y la vasculopata [ 217 ]. Curiosamente, la administracin
oral de genistena en asociacin con cido lipoico y vitaminas para pre pacientes de
retinopata diabtica ( porximos a desarrollar la enfermedad ) , aument los niveles
plasmticos de antioxidantes, y se pudo ver el xito de la admistracion en las ondas del
electroretinograma [ 218 ].

Finalmente, (galato de epigalocatequina protege la retina contra la toxicidad del


glutamato a travs de un mecanismo antioxidante en ratas hipertensas diabticas [ 219 ].
Los carotenoides son tambin potentes antioxidantes. En particular, la lutena y la
zeaxantina, que en la diabetes son disminuidos en suero y en retina, se ha informado
que inhiben la diabetes inducida por el dao oxidativo de la retina [ 220 , 221 ]. El
tratamiento con la zeaxantina se ha probado en un gran ensayo sobre la degeneracin
macular relacionada con la edad con un xito moderado [ 222 ].
En general, los datos de la literatura indican fitoqumicos (no slo los flavonoides o
carotenoides, como se describe brevemente aqu, pero tambin cidos fenlicos,
terpenoides, etc.) como molculas eficaces en el tratamiento de las complicaciones de la
retina en la diabetes, aunque se necesitan ms investigaciones utilizando estudios
clnicos en humanos para confirmar los efectos beneficiosos de los fitoqumicos en el
tratamiento de la DR.
Dado que los modelos diabticos de ratas no desarrollan anormalidades vasculares
avanzados, los estudios experimentales mencionados anteriormente han demostrado la
utilidad de los agentes neuroprotectores para prevenir el desarrollo de la
neurodegeneracin de la retina y la prdida vascular inicial. Aunque podra ser
razonable especular que la neuroproteccin de la retina ser til en cualquier etapa de la
DR, se necesita ms evidencia que demuestra esta cuestin. En particular, ms trabajo,
tanto en modelos animales, el uso de un nmero suficientemente grande de animales
para tener poder estadstico, y en las clnicas es necesario proporcionar una
neuroproteccin preventiva para evitar no solo la muertes de las neorinas sino tambin
su degeneracin
3.3. Otros enfoques
3.3.1. La mejora de la funcin acoplamiento neurovascular
Las alteraciones de la retina neurosensorial y el sistema vascular de la retina se
relacionan integralmente, y el estudio de las interacciones entre los vasos sanguneos y
la retina neurosensorial es crucial para entender la patognesis de la DR. El
acoplamiento neurovascular es el mecanismo fisiolgico intrnseco por la que la
actividad neural se acopla con el flujo sanguneo y el metabolismo, permitiendo as que
la retina pueda regular el flujo sanguneo en respuesta a la actividad neural o demandas
metablicas. De hecho, el aumento del suministro de oxgeno en respuesta al aumento
de la actividad de las neuronas de la retina es una consecuencia del acoplamiento entre
la actividad neural y la vasculatura. El acoplamiento neurovascular en la retina se ve
alterado en la diabetes [ 223 ].
La estimulacin visual es un potente modulador del flujo sanguneo de la retina y del
nervio ptico [ 224 ]. Dado que los vasos sanguneos no responden directamente a la
luz, los cambios inducidos por la luz en el flujo sanguneo o la entrega de oxgeno
deben ser iniciados por los cambios inducidos por la luz en la actividad neuronal de la
retina. Un aumento de la actividad neural de la retina conduce a una dilatacin venosa y
arterial [ 225 ]. La estimulacin de la luz por el parpadeo (flash intermitente) se ha
utilizado para investigar este proceso, lo que resulta alterada en pacientes diabticos sin
anomalas estructurales micro vasculares en la retina [ 226 - 228 ].
La retina tiene un alto metabolismo y consumo de oxgeno y, por lo tanto, es
particularmente susceptible a la hipoxia causada por el flujo sanguneo

comprometido. La prdida de esta respuesta vascular podra afectar a la retina por la


deficiencia de oxgeno y glucosa necesario, poner las neuronas en riesgo y contribuir a
la patologa de la retina. La mejora de la hiperemia funcional podra ser un objetivo
teraputico til. En este sentido, se ha demostrado que el bloqueo del xido ntrico
sintasa inducible con la administracin sistmica de aminoguanidina se recupera la
vasodilatacin del parpadeo en retinas diabticas [ 229 ].
Entre los mediadores de la insuficiencia hemodinmica del acoplamiento neurovascular
que se produce en los pacientes diabticos, la endotelina parece jugar un papel
importante. Cabe sealar que la endotelina 1 (ET-1), un potente vasoconstrictor, se
sobreexpresa en las clulas endoteliales en el contexto de DR y mejora la
neurotoxicidad inducida por glutamato en las clulas neuronales de la retina
[ 230 , 231 ]. Adems, vale la pena mencionar que, a travs de receptores ETB, ET-1
contribuye a la prdida de clulas ganglionares de la retina en estudios con ratas con
glaucoma y lesin del nervio ptico [ 231 , 232 ]. Por otra parte, la neurodegeneracin
progresiva de retina se ha encontrado en ratones transgnicos con una sobreexpresin de
ET-1 en las clulas endoteliales vasculares [ 233 ]. Por ltimo, se ha demostrado
recientemente que el bloqueo de los receptores de ETA, adems de mejorar la patologa
vascular retinal, reduciendo la prdida de pericitos y capilares acelulares, evita el
adelgazamiento tanto en el nervio ptico y la periferia de la retina en ratones db / db
[ 234 ]. Por lo tanto, la ET-1 parece ser un actor clave involucrado en el dilogo cruzado
entre la neurodegeneracin y las anomalas vasculares en el contexto de la DR. Por esta
razn, la inhibicin de la ET-1 podra conducir no slo a una mejora de la
hemodinmica microvascular en la retina, sino tambin a una mejora de la
neurodegeneracin de la retina asociada con la diabetes. Sin embargo, se necesitan
ensayos clnicos para confirmar estos hallazgos experimentales.
3.3.2. El bloqueo de glutamato en su va de sealizacin
Dado que la acumulacin extracelular de glutamato juega un papel clave en la muerte de
neuronas de la retina, los tratamientos dirigidos a la reduccin de los niveles de
glutamato parecen ser apropiados. En este sentido, las sustancias dirigidas a los
receptores de glutamato, tales como memantina, han mostrado efectos beneficiosos
sobre la neurodegeneracin y anormalidades vasculares en ratas diabticas inducidas
con estreptozotocina [ 235 ]. No obstante la memantina ha fallado en demostrar
neuroproteccin en experimentos clnicos de fase III para glaucoma [ 236 ]. Sin
embargo, desde la fisiopatologa de la neurodegeneracin de la retina es diferente en la
diabetes y glaucoma, estudios especficos estn examinando si la memantina puede
ejercer un efecto neuroprotector en la retina diabtica o si simplemente es incensario.
3.3.3. Las terapias a base de clulas
Varias terapias potenciales utilizando clulas precursoras endoteliales se han
explorado. Sin embargo, la utilidad y seguridad de estos enfoques para DR no se haban
determinado. En cuanto a las estrategias de desarrollo y trasplante de retina, la ltima
dcada ha visto un enorme progreso en la investigacin para el reemplazo de los
fotorreceptores y la regeneracin [ 237 ]. La restauracin de la funcin visual por el
reemplazo de clulas parece ser una posibilidad real para las enfermedades
neurodegenerativas tales como la retinitis pigmentosa.
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4. Nuevas perspectivas
Los avances tanto en imgenes de la retina y la evaluacin funcional permitirn detectar
cambios tempranos y acelerarn las estrategias de descubrimiento de frmacos y la
entrega de mejorar el pronstico visual en pacientes diabticos. Adems, este nuevo
enfoque fomentar la aplicacin de tratamientos personalizados. En este sentido, la
angiografa PTU y la ptica adaptativa confocal oftalmoscopio de barrido (AOSLO) son
dos nuevas tecnologas que desempearn un papel clave en el futuro cercano para el
diagnstico y seguimiento de los tratamientos en las primeras etapas de DR. L
angiografa de retina demostr ser capaz de mostrar vasos sanguneos con 10 micras de
espesor, dejando al descubierto reas de no perfusin vascular y la identificacin de
microexudates que no eran de otro modo visible en el examen clnico y la fotografa del
fondo. Por otra parte, la angiografa de retina permite la apreciacin de las relaciones
espaciales de los vasos del fondo de ojo y hace que sea posible visualizar por separado
los grandes vasos de la retina, as como el vaso mas superficial y el plexo capilar
profundo [ 238 ]. La imagen ptica adaptativa se puede esperar que aada nuevos
aspectos al conocimiento de DR porque la resolucin fotogrfica ha mejorado mediante
la reduccin de la influencia de las aberraciones pticas en las imgenes de la retina
[ 239 ]. El AOSLO confocal permite ver los detalles de la microvasculatura,
fotorreceptores, y los parmetros de reologia sangunea y, por lo tanto, es un mtodo no
invasivo y muy prometedor para examinar los acontecimientos fisiopatolgicos que
estn teniendo lugar en la retina de los pacientes diabticos y pueden ser usados para
evaluar los efectos de intervenciones clnicas [239 , 240 ]. En este sentido, los ensayos
clnicos dirigidos a examinar el efecto de control de los factores de riesgo y nuevos
tratamientos en el dimetro de los vasos de la retina y el flujo de sangre seran de
particular inters.
Desde el punto de vista teraputico, como se ha mencionado anteriormente, en las
primeras etapas de la RD es primordial darle un objetivo teraputica , por tanto sera
inconcebible para recomendar un tratamiento agresivo o invasivo , como las inyecciones
intravtreas. Hay evidencia experimental de que la administracin tpica es eficaz para
el tratamiento de las primeras etapas de DR [ 157 , 194 , 202 ]. Por lo tanto, la va
tpica de administracin de frmacos para el tratamiento de la DR se podra prever
como un tratamiento revolucionario, en particular en las primeras etapas de la
enfermedad. Sin embargo, menos del 5% de la dosis aplicada por va tpica llega a los
tejidos oculares ms profundos [ 241 ]. Para superar las barreras de administracin de
frmacos oculares y mejorar la biodisponibilidad de la retina, se estn desarrollando
sistemas de administracin de frmacos convencionales y novedosos.
En conclusin, el papel central de la neurodegeneracin en la patognesis de la DR es
una base slida para proponer la neuroproteccin como una estrategia eficaz para
prevenir o detener DR. Sin embargo, los ensayos clnicos para determinar no slo la
eficacia y la seguridad, sino tambin el cumplimiento de una ruta no invasiva de
administracin de frmacos, as como una estandarizacin de los mtodos de control de
la neurodegeneracin, se necesitan. Adems, la neuroproteccin en el entorno de DR
debe contemplarse como un tratamiento temprano; Por lo tanto, este enfoque
experimental emocionante parece estar an muy lejos de la aceptacin en la prctica
clnica.