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ACTUALIZACIN

Trastornos del movimiento (I):

conceptos generales,
clasificacin de los sndromes
parkinsonianos y enfermedad
de Parkinson
F.J. Jimnez-Jimneza,b, H. Alonso-Navarroa, M.R. Luquin Piudoc y J.A. Burguera
Hernndezd
Seccin de Neurologa. Hospital Universitario del Sureste. Arganda del Rey. Madrid. Espaa. bDepartamento de MedicinaNeurologa. Hospital Prncipe de Asturias. Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid. Espaa. cServicio de Neurologa.
Clnica Universitaria de Navarra. Pamplona. Espaa. dServicio de Neurologa. Hospital Universitario La Fe. Valencia. Espaa.
a

Palabras Clave:

Resumen

- Ganglios basales

En esta actualizacin se realiza una introduccin a los trastornos del movimiento en la que se revisan la anatoma, neuroqumica y organizacin funcional de los ganglios basales, se menciona la
clasificacin de los distintos tipos de trastornos del movimiento y los aspectos semiolgicos de los
sndromes parkinsonianos con la clasificacin etiolgica de estos. Asimismo, se revisan todos
los aspectos relacionados con la epidemiologa, neuropatologa, neuroqumica, etiopatogenia, gentica, clnica, diagnstico y tratamiento farmacolgico y quirrgico de la enfermedad de Parkinson idioptica.

- Anatoma funcional
- Trastornos del movimiento
- Sndromes parkinsonianos
- Enfermedad de Parkinson

Keywords:

Abstract

- Basal ganglia

Movement disorders (I): general concepts, classification of parkinsonian

syndromes and Parkinsons disease

- Functional anatomy
- Movement disorders
- Parkinsonian syndromes
- Parkinsons disease

This chapter contains an introduction to movement disorders in which we review the anatomy,
neurochemistry and functional organization of the basal ganglia. The chapter also mentions the
classification of the various types of movement disorders and the semiological aspects of
parkinsonian syndromes, with the etiologic classification of these syndromes. The chapter also
reviews all aspects related to the epidemiology, neuropathology, neurochemistry,
etiopathogenesis, genetics, symptoms, diagnosis and drug and surgical treatment of idiopathic
Parkinsons disease.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (V)

Anatoma, fisiologa y neuroqumica

de los ganglios basales
Los ganglios basales son un grupo de ncleos subcorticales
cuya funcin es muy importante para el inicio y el control de
los movimientos voluntarios. Se ha sugerido que estn implicados en la generacin interna del movimiento, en la ejecucin automtica de los planes motores y en la adquisicin
y retencin de los programas motores1-7.
Los ganglios basales derivan fundamental, aunque no exclusivamente, del telencfalo. Desde el punto de vista filogentico, se distinguen 3 estructuras que de mayor a menor
antigedad son las siguientes2: a) arquiestriado (formado por
el cuerpo amigdalino, se considera parte del sistema lmbico); b) paleoestriado o globus pallidus (GP), compuesto por
un segmento lateral o externo (GPe) y
otro medial o interno (GPi) y c) neoestriado o estriado, compuesto por caudado, putamen, ncleo accumbens y
tubrculo olfatorio.
La sustancia negra (SN) y el ncleo
subtalmico de Luys tienen una importante relacin anatomofuncional con el
neoestriado y el GP. El neoestriado
constituye el componente receptivo o
aferente de los ganglios basales, mientras que el GPi y la SN reticular (SNr)
constituyen el sistema eferente. La anatoma funcional de los ganglios basales
ha sido revisada con cierta profundidad
en la literatura espaola7. Las principales conexiones de los ganglios basales
estn resumidas en la figura 1.

El neoestriado recibe tambin otras aferencias procedentes de los ncleos del rafe (serotoninrgicas), ncleo pedunculopontino (colinrgicas y glutamatrgicas), locus ceruleus
(noradrenrgicas) GP (GABA-rgicas), ncleo subtalmico
(glutamatrgicas) y ncleo amigdalino4,5.
Sus principales eferencias son GABA-rgicas (inhibidoras), aunque contiene neuronas intrnsecas o interneuronas
que contienen acetilcolina, GABA, distintos neuropptidos,
NADPH-diaforasa, xido ntrico sintetasa, etc., dependiendo del tipo celular3. Dichas eferencias se dirigen fundamentalmente hacia ambas porciones del globo plido y SNr, si
bien las destinadas al GPi (al igual que las que van a la SNr)
tambin contienen sustancia P y dinorfina, mientras que las
destinadas al GPe contienen encefalinas6.

Corteza cerebral
GLU
NR

GLU

GLU

5-HT
Neoestriado

LC

NA
D2

D1

GABA
ENK

DA

GABA
SP
DYN

SNc

Neoestriado
El neoestriado es el sistema aferente de
los ganglios basales. Las principales aferencias proceden de la corteza cerebral
(fibras corticoestriadas). Casi todas las reas
de la corteza cerebral (especialmente la 4
y la 6) proyectan fibras hacia el estriado
siguiendo una distribucin topogrfica.
Dichas fibras son glutamatrgicas (excitadoras). Las fibras talamoestriadas proceden fundamentalmente de los ncleos
talmicos intralaminares, centromediano
y parafascicular, y parecen ser tambin
glutamatrgicas (excitadoras), aunque
tambin contienen algunos neuropptidos. Las fibras nigroestriadas proceden
de la SN compacta (SNc), y tienen una
organizacin topogrfica, proyectndose
tanto hacia caudado como hacia putamen. Su neurotransmisor fundamental
es la dopamina, cuya accin principal es
inhibidora.

GLU

GLU

Tlamo

GPe
Va indirecta

Va directa

NST
GLU?
ACh?
PPN

GLU
GPi
SNr

GLU ACh?

Tronco cerebral
Mdula espinal

GABA

GABA

TCS

Fig. 1. Esquema anatomofucional de los circuitos de los ganglios basales. ACh: acetilcolina; 5-HT: serotonina;
DA: dopamina; DYN: dinorfina; ENK: encefalina; GLU: glutamato; GPe/GPi: globus pallidus externo/interno;
LC: locus ceruleus; NA: noradrenalina; NR: ncleos del rafe; NST: ncleo subtalmico; PNN: ncleo pedunculopontino; SNc/SNR: sustancia negra compacta/reticular; SP: sustancia P; TCS: tub. cuadrigminos sup.
Modificada de Herrero Ezquerro MT, et al7.

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TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO (I): CONCEPTOS GENERALES, CLASIFICACIN DE LOS SNDROMES PARKINSONIANOS Y
ENFERMEDAD DE PARKINSON

Globo plido medial y sustancia negra reticular

Aunque localizados en distintas zonas anatmicas, el GPi y la
SNr constituyen una unidad histolgica y funcional. Son el
sistema eferente de los ganglios basales. Reciben aferencias
GABA-rgicas (inhibidoras) del neoestriado (estriopalidales)
y glutamatrgicas (excitadoras) del ncleo subtalmico (subtlamo-palidales), y en menor grado aferencias procedentes
de ncleos del tronco cerebral, como la SNc, ncleos del rafe
dorsal y ncleo pedunculopontino.
Sus eferencias principales (GABA-rgicas, ejercen una
accin inhibidora tnica) van hacia los ncleos ventral anterior y ventral lateral del tlamo (los cuales a su vez se proyectan hacia el crtex premotor), ncleo pedunculopontino y
tubrculos cuadrigminos superiores.

Ncleo subtalmico de Luys

Las principales aferencias del ncleo subtalmico de Luys
(NSL) proceden de la corteza cerebral (sobre todo del rea
motora primaria, glutamatrgicas), del GPe (GABA-rgicas,
parte esencial de la va indirecta entre el estriado y el
GPi/SNr fig. 1) y de los ncleos pedunculopontinos.
Sus principales eferencias (glutamatrgicas) son las fibras
subtlamo-palidales, que proyectan hacia GPe y GPi, y las fibras subtlamo-ngricas, que proyectan hacia SNr. El ncleo
subtalmico tambin proyecta en menor grado eferencias
hacia el ncleo pedunculopontino, estriado, corteza cerebral,
sustancia innominata y formacin reticular mesenceflica y
pontina.

Sustancia negra compacta

La sustancia negra compacta (SNc) parece recibir una modesta proyeccin de crtex prefrontal y de ncleo accumbens, as como del ncleo pedunculopontino. Su eferencia
fundamental son las fibras nigroestriadas (dopaminrgicas,
inhibidoras). Tambin proyecta hacia los ncleos del rafe.

Organizacin de los ganglios basales

Aunque existen varias teoras sobre la organizacin de los
circuitos de los ganglios basales3,7, se distinguen 2 vas de
conexin entre el neoestriado y el GPi/SNr: va directa
(estripalidal/estriongrica) y va indirecta (estriado-GPencleo subtalmico-GPi/SNr). El balance entre el estado
funcional de estas 2 vas determinara el efecto final del
GPi y SNr sobre las neuronas talamocorticales, que sera
desinhibidor en caso de predominio funcional de la va
indirecta e inhibidor en caso de predominio de la va directa (fig. 1).
Segn algunas hiptesis, el efecto de la dopamina del sistema nigroestriado parece ser dual, ejerciendo una accin
excitadora sobre la va directa e inhibidora sobre la va indirecta. De este modo, el efecto final sobre el GPi y la SNr

sera inhibidor, lo que causara un efecto final excitador sobre

las neuronas talamocorticales.

Funciones de los ganglios basales

Los ganglios basales son un sistema antiguo desde el punto
de vista filogentico. En animales superiores parecen estar
involucrados en los movimientos automticos (caminar, balanceo de brazos durante la marcha, deglucin), el control
del tono muscular y del mantenimiento de la postura. Asimismo parecen tener un papel importante en algunas funciones cognitivas (pensamiento estratgico, funciones ejecutivas).

Concepto y clasificacin
de los trastornos del movimiento
Los trminos trastornos del movimiento o movimientos
anormales suelen utilizarse como equivalentes de enfermedades extrapiramidales o de los ganglios basales, a pesar de
que en algunos tipos de trastornos del movimiento no hay
participacin de estos ltimos. Los trastornos del movimiento incluyen un grupo de enfermedades en las cuales predominan las alteraciones en la forma y velocidad de los movimientos corporales. Pueden constituir la nica manifestacin
clnica de una enfermedad o formar parte de las manifestaciones neurolgicas de enfermedades ms complejas.
Desde el punto de vista clnico se distinguen 2 grandes
grupos de trastornos del movimiento8: los que se caracterizan por pobreza o lentitud de movimiento (acinesia), que
suelen acompaarse de un aumento del tono muscular o rigidez (sndromes rgido-acinticos), y los que se caracterizan
por la presencia de movimientos anormales involuntarios
(discinesias). Dependiendo de diversos factores como la distribucin, velocidad, amplitud, estereotipia, ritmicidad, capacidad de supresin, relacin con la postura, sueo o actividad, factores precipitantes y aliviantes y sntomas sensitivos
asociados, las discinesias pueden clasificarse en temblor, corea, balismo, atetosis, distona, mioclonas, tics, estereotipias
o acatisia8. Las definiciones de cada uno de ellos se realizarn
en los apartados correspondientes.

Concepto y clasificacin
de los sndromes parkinsonianos
La asociacin de temblor, rigidez, acinesia-bradicinesia y
prdida de reflejos posturales se denomina sndrome parkinsoniano o parkinsonismo. El diagnstico de parkinsonismo
no precisa la presencia de todos ellos, aunque casi siempre se
basa en la existencia de bradicinesia y al menos uno de los
otros 3, o bien de temblor de reposo aislado.
El modelo principal y ms frecuente de sndrome rgidoacintico o parkinsoniano es la enfermedad de Parkinson
idioptica (EPI), pero existen otras muchas causas de parkinsonismo (ver artculo correspondiente). El diagnstico de
sndrome parkinsoniano suele hacerse cuando estn presenMedicine. 2015;11(74):4415-264417

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (V)

tes al menos 2 de los 3 sntomas cardinales (temblor, rigidez

y/o bradicinesia).
El temblor caracterstico de la enfermedad de Parkinson
es un temblor de reposo lento (4-5 Hz) que aumenta en situaciones de tensin emocional, desaparece durante el movimiento voluntario y puede reaparecer tras mantener una
postura. Desaparece durante el sueo. Suele adoptar forma
de flexin-extensin o de abduccin-aduccin de dedos de la
mano o de pronacin-supinacin de la mano.
La rigidez de los sndromes parkinsonianos afecta tanto
a msculos flexores como a extensores. Puede variar de intensidad durante el movimiento pasivo, dando lugar al fenmeno de rueda dentada.
La acinesia se define como pobreza o lentitud de los movimientos automticos o espontneos. Parece depender de la
lesin del sistema dopaminrgico nigroestriado y es, de hecho, el ms incapacitante de los sntomas cardinales de la
enfermedad de Parkinson. Incluye las siguientes alteraciones:
1. Lentitud para comer, vestirse y asearse.
2. Dificultad para levantarse de un asiento, para darse la
vuelta en la cama y para iniciar la marcha.
3. Prdida de los movimientos asociados de los brazos al
caminar.
4. Lentitud para escribir, micrografa.
5. Disminucin de la frecuencia de parpadeo y de la expresividad facial (hipomimia-amimia).
6. Dificultad para realizar movimientos repetitivos rpidos.
7. Dificultad para hablar (disartria y lenguaje montono
y de expresin pobre) y prdida de saliva por la comisura
bucal.
Los pacientes parkinsonianos presentan trastornos de la
fijacin postural, equilibrio y enderezamiento, sobre todo en
fases avanzadas de la enfermedad. Suelen adoptar una postura en flexin de la cabeza y del tronco, y no son capaces de
efectuar los ajustes posturales para inclinarse o apoyarse o
para enderezarse. Adems, tienen tendencia a desplazarse
con pasos cortos (como si persiguieran su centro de gravedad) o incluso a caerse tras un ligero empujn o al tropezar
con un obstculo (festinacin).
Las entidades que pueden causar sndrome parkinsoniano estn resumidas en la tabla 1. En esta actualizacin se
desarrollar la EPI.

Enfermedad de Parkinson
o parkinsonismo idioptico
Epidemiologa
La enfermedad descrita por James Parkinson en 1817 como
paralisis agitans, es la causa ms frecuente de sndrome parkinsoniano9-12. Las prevalencias crudas estimadas en estudios
epidemiolgicos comunitarios y puerta a puerta oscilan entre
18/105 habitantes en Shangai y 328/105 habitantes en la comunidad Parsi de la India. Las incidencias anuales oscilan
entre 4,5 y 21/105. Antes de los 40 aos de edad la prevalencia es de 3-4/105, mientras que en mayores de 70 aos puede

TABLA 1

Clasificacin etiolgica de los sndromes parkinsonianos

A. Parkinsonismo idioptico o enfermedad de Parkinson
B. Parkinsonismos secundarios o sintomticos
1. Inducido por frmacos (ver seccin II de esta actualizacin)
Neurolpticos y otros bloqueantes dopaminrgicos
Antagonistas del calcio
Litio
Reserpina, etc.
2. Inducido por txicos
Manganeso
Monxido de carbono
Cianuro
Disulfuro de carbono
Solventes
Metanol
Pesticidas
MPTP
3. Postencefaltico y postvacunal
4. Postraumtico (incluye encefalopata pugilstica)
5. Vascular
6. Hidrocefalia
7. Lesiones ocupantes de espacio
Tumores
Abscesos
Hematomas subdurales
8. Trastornos metablicos
Enfermedad de Wilson
Degeneracin hepatocerebral adquirida
Enfermedades paratiroideas, sobre todo hipo y pseudohipoparatiroidismo
Calcificacin idioptica de los ganglios basales (enfermedad de Fahr)
Alteraciones del metabolismo del cido flico
Hipoxia
Mielinlisis extrapontina
9. Enfermedades causadas por priones
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
Sndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker
C. Parkinsonismo asociado a enfermedades neurodegenerativas
1. Parlisis supranuclear progresiva
2. Atrofias multisistmicas
Degeneracin nigroestriada
Atrofia olivopontocerebelosa
Sndrome de Shy-Drager
3. Degeneracin corticobasal ganglinica
4. Enfermedad de cuerpos de Lewy difusos
5.  Complejo esclerosis lateral amiotrfica-parkinsonismo-demencia de la isla
de Guam y pennsula Kii
6. Enfermedad de Alzheimer con parkinsonismo
7. Enfermedad de Huntington (variante rgida o de Westphal)
8. Enfermedad de Hallervorden-Spatz
9.  Enfermedad de Machado-Joseph, DRPLA y otras atrofias espinocerebelosas
(SCA, ver captulo especfico)
10. Atrofias palidales primarias
11. Parkinsonismo con amiotrofia
12. Distona-parkinsonismo
13. Parkinsonismo con demencia de herencia autosmica dominante asociada
a degeneracin palidopontongrica
14. Neuroacantocitosis
15. Demencia frontotemporal con parkinsonismo ligado al cromosoma 17
16. Enfermedades mitocondriales
D. Otros
1. Sndrome hemiparkinsonismo-hemiatrofia
2. Calcinosis estripalidodentada bilateral
3. Parkinsonismo psicgeno.
Fuente: Jimnez-Jimnez FJ, et al8 Suchowersky O, et al9, y Tolosa E, et al10.

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TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO (I): CONCEPTOS GENERALES, CLASIFICACIN DE LOS SNDROMES PARKINSONIANOS Y
ENFERMEDAD DE PARKINSON

ser superior a 500/105. La EPI parece ser algo ms frecuente

en varones que en mujeres.

Neuropatologa
La neuropatologa de la EP tiene 2 datos fundamentales13,14
que exponemos a continuacin.
Prdida neuronal en ncleos pigmentados del tronco
cerebral
Afecta principalmente a la SNc y, en menor grado, al locus
ceruleus, rea tegmental ventral y ncleo dorsal del vago. La
prdida neuronal en la SNc debe estar entre el 60-80% para
que aparezcan los sntomas tpicos de la enfermedad.
Presencia de cuerpos de inclusin eosinfilos
intracitoplasmticos
Se trata de los cuerpos de Lewy, en las reas afectadas (fig. 2).
Tambin se encuentran en hipotlamo, astas intermediolaterales de la mdula dorsal, ganglios simpticos, plexos de
Auerbach y Meissner, hipocampo, amgdala y corteza cerebral.
Su presencia es fundamental para poder hacer el diagnstico
de enfermedad de Parkinson, si bien no son patognomnicos de dicha enfermedad y aparecen en otras entidades neuro
degenerativas.
Actualmente existe una clasificacin de estadificacin
neuropatolgica de la enfermedad, en funcin de la extensin y localizacin de los mismos, desde el estadio 1, en el
que los cuerpos y neuritas de Lewy estaran solo localizadas
en el bulbo, hasta el estadio 6, con una amplia distribucin
cortical que incluye reas de asociacin y reas promotoras
(estadificacin de Braak y Braak)15.

lmbico-mesocortical. Existe, asimismo, una alteracin en el

sistema colinrgico prosenceflico, sobre todo llamativa si
hay deterioro cognitivo. Finalmente, se ha descrito una disminucin de GABA y serotonina en estriado, alteraciones en
el sistema noradrenrgico y disminucin de algunos neuropptidos (met y leuencefalina, sustancia P, colecistoquinina,
etc.) en algunas reas cerebrales.

Etiopatogenia
La causa de la EPI es desconocida9,11,12,17-20. Se han estudiado
numerosos posibles factores de riesgo y protectores (tabla 2).
Los datos que se conocen en la actualidad apoyan la etiologa
multifactorial de la EP, la cual podra ser resultado de la interaccin de los siguientes factores.
Envejecimiento
Diversos datos clnicos, epidemiolgicos, neuroqumicos y
neuropatolgicos no descartan su posible papel, aunque no
parece ser el principal factor etiolgico de la EPI.
Susceptibilidad gentica
Su intervencin era apoyada por la descripcin de grandes
familias con EPI y los datos de estudios clnicos y con tomografa por emisin de positrones (PET) en gemelos, en los
cuales es ms probable la presencia de afectacin clnica o
subclnica para EPI en gemelos monocigticos que en dici-

TABLA 2

Posibles factores de riesgo y protectores para la enfermedad

de Parkinson idioptica (EPI)
A. Factores de riesgo

Neuroqumica
El dato neuroqumico fundamental de la EP es la deplecin
del 75-80% de dopamina en el sistema nigroestriado (mnimo requerido para la aparicin de los sntomas parkinsonianos 16. Tambin hay en menor grado deplecin de dopamina
en otras reas cerebrales, como hipotlamo y sistema meso-

1. Edad y envejecimiento
2. Sexo y raza
3. Susceptibilidad gentica
Incidencia de EPI familiar
Relacin de EPI con temblor esencial familiar
Estudios en gemelos
Relacin con antgenos de histocompatibilidad leucocitarios (HLA)
Hiptesis de la herencia mitocondrial
Polimorfismos genticos
Anlisis de ligamiento, mutaciones PARK
4. Txicos ambientales
1-metil-4-fenil-tetrahidropiridina (MPTP)
 eta-N-metilamino-alanina (BMAA; complejo ELA-parkinsonismo demencia
B
de Guam)
Residencia en medio rural
Aguas residuales o de pozo
Pesticidas
Tareas agrcolas
Txicos industriales
5. Agentes Infecciosos
6. Traumatismos
B. Posibles factores protectores
1. Tabaco-alcohol
2. Caf-cafena
3. Antioxidantes, factores dietticos

Fig. 2. Cuerpos de Lewy. Cortesa de la Dra. A. Cabello.

Fuente: Jimnez-Jimnez FJ, et al12,17.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (V)

gticos. Tanner et al. encontraron unas tasas de concordancia similares en monocigotos y dicigotos con excepcin de
los sujetos de EPI de inicio temprano (por debajo de los
50 aos), en los cuales la tasa de concordancia fue mucho
mayor para monocigotos. Hay mltiples estudios sobre polimorfismos genticos que incluyen polimorfismos del grupo
del citocromo p450 (principal complejo detoxificador heptico), de la N-acetil-transferasa, de la glutation-S transferasa,
de la paraoxonasa, de los genes receptores de dopamina, de
los transportadores de dopamina, de los genes relacionados
con la sntesis y metabolismo de la dopamina, de los transportadores de serotonina e histamina o polimorfismos de
genes relacionados con el estrs oxidativo y de la tau. Los
resultados, la mayora de las veces, no son concluyentes o
confusos, habindose realizado un metaanlisis reciente en lo
referente a esta ltima, que podra aportar cierto peso a dicho polimorfismo.
Asimismo, se han ido identificando mltiples genes que
se relacionan con el desarrollo de EP familiar. El primero
de ellos, descrito por Polymeropoulos et al. en 1997 fue el
gen de la alfa-sinuclena (PARK-1), localizado en el cromosoma 4q21-23, que daba lugar a EP en un grupo de familias
de origen italogriego con parkinsonismo transmitido por
herencia autosmica dominante, y posteriormente en algunas familias alemanas y espaolas. Aunque la mutacin del
gen de la alfa-sinuclena es muy rara, su descubrimiento fue

un importante avance en el conocimiento patognico de la

EPI (los cuerpos de Lewy se tien con anticuerpos contra
dicha protena), y estimul la bsqueda de mutaciones de
otros genes causantes de EP familiar. Poco tiempo despus
se describieron las mutaciones del gen parkin (PARK-2) en
el cromosoma 6p25.2-27 en familias japonesas con parkinsonismo transmitido por herencia autosmica recesiva.
Hasta el momento se han descrito hasta 20 genes PARK
cuyas mutaciones pueden dar lugar a EPI. Las caractersticas clnicas de las distintas mutaciones estn descritas en la
tabla 3.
Factores ambientales
El papel de las infecciones (sugerido por la descripcin del
parkinsonismo postencefaltico y la aparicin de parkinsonismo en relacin con encefalitis vricas) y de los traumatismos
como factor de riesgo es muy improbable.
El descubrimiento del parkinsonismo inducido por
1-metil-4-fenil-tetrahidropiridina (MPTP) en seres humanos y en animales de experimentacin en los aos 80 estimul notablemente el inters por tratar de buscar una causa ambiental de la EPI, especialmente anlogos de dicha
toxina como algunos pesticidas. La hiptesis txica tambin
se apoya en la induccin de degeneracin del sistema dopaminrgico nigroestriatal por el pesticida e inhibidor del
complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial rotenona

TABLA 3

Mutaciones genticas conocidas o loci asociados con enfermedad de Parkinson (EP) familiar
Gen/nombre

Cromosoma/locus

Forma hereditaria

Fenotipo clnico

PARK1/alfa-sinuclena

4q22.1, cuatro mutaciones

sin sentido

AD

EP de comienzo tardo, parkinsonismo familiar con demencia,

respuesta a levodopa. Variable segn tipo de mutacin

PARK2/Parkin

6q26, mltiples mutaciones

AR

Parkinsonismo de inicio precoz con respuesta a levodopa, progresin

lenta, distona focal

PARK3

2p13

AD

EP de comienzo tardo

PARK5/UCH-L1

4p13

AD

EP familiar, comienzo tardo

PARK6/PINK-1

1p35-p36.12

AR

EP familiar, inicio precoz, progresin lenta

PARK7/DJ-1

1p36.23

AR

Inicio precoz, progresin lenta, respuesta a levodopa, distona

y sntomas psiquitricos frecuentes

PARK8/LRRK.2

12q12

AD

Inicio tardo, respuesta a levodopa, distona, demencia y enfermedad

de motoneurona en algunos pacientes. Parlisis supranuclear de
la mirada frecuente

PARK9 (ATP13A2)

1p36.13

AR

Inicio juvenil, parkinsonismo rigido acintico, buena respuesta a

levodopa, piramidalismo, parlisis supranuclear de la mirada, deterioro
cognitivo

PARK10

1p32

No conocida

Inicio tardo, fenotipo parkinsoniano tpico

PARK11/GIGYF2

2q36-q37.1

No conocida

Inicio tardo, fenotipo parkinsoniano tpico

PARK12/ND

Xq21-q25

No conocida

Inicio tardo, fenotipo parkinsoniano tpico

PARK13/HtrA2

2p13.1

No conocida

Inicio tardo, fenotipo parkinsoniano tpico

PARK14/PLA2G6

22q13.1

AR

Parkinsonismo de inicio precoz, con respuesta a lavodopa, distona,

piramidalismo y demencia con atrofia frontotemporal

PARK15/FBX7

22q12.3

AR

Sndrome parkinsoniano-piramidal

PARK16/RAB7L1

1q32

AD

Inicio tardo, fenotipo parkinsoniano tpico, comienzo tardo

PARK17/VPS35

16q11.2

AD

Parkinsonismo tremrico, de comienzo precoz con respuesta

a levodopa

PARK18/EIF4G1

3q27-qter

AD

Inicio tardo, respuesta a levodopa

ND/NR4A2 o NURR1

2q22-q23

No conocida

Inicio tardo, fenotipo parkinsoniano tpico

ND/GBA

1q22

No conocida

Inicio precoz, fenotipo parkinsoniano tpico

ND/Sinfilina-1

5q23.1-q23.3

No conocida

Inicio tardo, fenotipo parkinsoniano tpico

AD: autosmica dominante; AR: autosmica recesiva; GBA glucocerebroosidasa; LRRK2: cinasa rica en repeticiones de leucina (codifica la protena dardarina); ND: no conocido; PINK: cinasa inducida
por PTEN; UCH: ubiquitina carboxiterminal hidrolasa. El gen NURR-1 o NR4A2 codifica un miembro de una superfamilia de receptores nucleares necesario para la diferenciacin de neuronas
dopaminrgicas ntricas y regula la transcripcin del gen de la tirosina-hidroxilasa.
Modificada de Alonso-Navarro H, et al18.

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TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO (I): CONCEPTOS GENERALES, CLASIFICACIN DE LOS SNDROMES PARKINSONIANOS Y
ENFERMEDAD DE PARKINSON

en modelos experimentales. No obstante, ningn txico

ambiental ha podido ser confirmado como factor de riesgo
en todos los estudios epidemiolgicos realizados al respecto. La vida en el medio rural y el hbito de no fumar y de
no beber (aunque es muy difcil que puedan interpretarse
como factor protector) son las variables sugeridas como posibles factores de riesgo en la mayora de dichos estudios.
Ms recientemente algunos estudios longitudinales prospectivos han mostrado una relacin inversa entre el consumo de cafena y el riesgo para EPI y una disminucin de
incidencia de EPI ajustada a la edad con el aumento de consumo de caf y de cafena. Se ha sugerido que la cafena
actuara a travs del antagonismo del receptor de adenosina
y aumento del tono dopaminrgico central. Otros factores
ambientales estudiados incluiran los traumatismos cerebrales repetidos, los factores dietticos e infecciosos, la presencia de factores de riesgo vascular, la exposicin a determinados frmacos o incluso el ejercicio de determinados
oficios o profesiones.
La patogenia de la EP es tambin desconocida, aunque se
piensa que los procesos de muerte neuronal en la SNc podran relacionarse con la interaccin de diversos factores,
incluyendo el estrs oxidativo, neuromelanina, alteraciones
de la funcin mitocondrial (dficit de complejo I), excitotoxicidad, dficit de protena ligadora de calcio, xido ntrico,
dficit de factores trficos, alteraciones de las citocinas, alfasinuclena, alteraciones de la va proteosoma-ubiquitina (va
que incluye a la parkina) y diferentes fenmenos de apop
tosis20.

Manifestaciones clnicas
Los signos cardinales de la enfermedad de Parkinson son:
temblor de reposo, rigidez, bradicinesia-acinesia e inestabilidad postural. La mayora de los casos comienzan a los 50-70
aos de edad. El sntoma inicial ms frecuente es el temblor
de reposo unilateral, aunque a menudo suele haber tambin
torpeza motora manual o tendencia a arrastrar una pierna
durante la marcha. Las caractersticas de los signos cardinales de la EP ya fueron ampliamente descritas en el apartado
anterior.
Adems de los sntomas cardinales, pueden existir otros
sntomas secundarios que no son infrecuentes21-25.
Depresin
Muy frecuente (alrededor del 50% de los casos), en muchos
pacientes (20%) incluso aparece antes que los sntomas motores tpicos.

Trastornos del sueo

Pueden afectar hasta al 75% de los pacientes; pueden ser
debidos primariamente a la enfermedad (fragmentacin del
sueo por acinesia, temblor, rigidez, dolor, sndrome de piernas inquietas) o a complicaciones de los tratamientos farmacolgicos (fragmentacin del sueo, pesadillas, alucinaciones, somnolencia diurna e insomnio). Existe un trastorno
especfico del sueo, llamado trastorno de conducta del sueo REM, comn a otras enfermedades neurodegenerativas,
en las que el paciente presenta una importante actividad motora durante la fase REM del sueo, fase que debera ser
atnica en condiciones normales, llevando a movimientos
amplios, a veces de lucha, carrera, etc., que pueden condicionar repercusiones serias en el paciente y sus acompaantes
de sueo.
Juego patolgico y trastornos del control
de impulsos
Disfuncin autonmica
Incluye salivacin, disfagia, enlentecimiento del trnsito gastrointestinal, estreimiento, urgencia o incontinencia urinaria, disfuncin sexual (impotencia, disminucin de libido)
alteraciones de la termorregulacin, episodios de sudoracin
inexplicados, hipotensin ortosttica, seborrea, etc.
Sntomas sensitivos
Suceden en un tanto por ciento elevado de pacientes y consisten en sensaciones de entumecimiento, tirantez y rigidez;
la exploracin no suele demostrar dficits sensitivos. A menudo coinciden con perodos off de la enfermedad.
Alteraciones de los nervios craneales
Como visin borrosa, dificultad para la mirada hacia arriba,
disartria, disfagia y disfuncin olfatoria.
Alteraciones de la voz y alteraciones respiratorias
Especialmente disfuncin de la va area superior26,27.
La EP tiene un curso progresivo, aunque el grado de
progresin es variable de unos enfermos a otros. Hoehn y
Yahr28 establecieron, en la poca previa a levodopa, 5 estadios
evolutivos. Esta clasificacin en estadios sigue vigente en la
actualidad (tabla 4). Antes de la era de levodopa, muchos pacientes llegaban a estadios IV-V en un perodo de 5-10 aos.
El pronstico ha mejorado significativamente desde la introduccin de dicho frmaco.
TABLA 4

Clasificacin de la enfermedad de Parkinson en sus estadios evolutivos

de acuerdo con Hoehn y Yahr
Estadio I: sntomas unilaterales

Deterioro cognitivo
Frecuencia variable, se estima que el 15-44% de los pacientes desarrollan demencia de distintos tipos, y muchos ms
pacientes sin criterios diagnsticos de demencia presentan
dficit en algunas reas cognitivas, sobre todo de funcin ejecutiva y atencin, alteraciones visuoespaciales y visuoconstructivas.

Estadio II: sntomas bilaterales, generalmente asimtricos, sin alteraciones de

equilibrio
Estadio III: incluyen alteraciones de equilibrio-inestabilidad postural, aunque el
paciente es an independiente para sus tareas cotidianas
Estadio IV: el paciente requiere ayuda para sus actividades de la vida diaria (comer,
vestir, asearse, caminar), aunque es an capaz de mantenerse en pie con ayuda
Estadio V: el paciente es dependiente para todo de los dems, y est confinado a una
cama o silla de ruedas
Fuente: Rajput A, et al30.
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (V)

Diagnstico
Sntomas cardinales
El diagnstico de EP10, 21,25 se apoya en la presencia de al menos 2 sntomas cardinales (excepto en formas que cursan exclusivamente con temblor de reposo) y la exclusin de parkinsonismos secundarios o parkinsonismo-plus. No hay ningn
dato de laboratorio que sea orientativo para el diagnstico.
Signos atpicos
La presencia de signos atpicos para EP (oftalmopleja, ataxia, demencia, sndrome piramidal, inestabilidad postural de
comienzo precoz, mioclonas, alteraciones autonmicas predominantes, etc.) y la ausencia de respuesta a levodopa (con
dosis mnima de 1.000 mg/da durante un mes) y/o agonistas
dopaminrgicos sugieren otra causa de parkinsonismo.
Electroencefalograma
El electroencefalograma (EEG) es normal o presenta un leve
enlentecimiento del ritmo cerebral.
Pruebas de neuroimagen
La tomografa computadorizada (TC) de crneo es normal,
aunque en pacientes con demencia puede demostrar una
atrofia corticosubcortical, y la resonancia magntica (RM)
puede demostrar una disminucin de seal en el ncleo rojo
y en la SNr en secuencias T2, aunque no es un hallazgo especfico.
La tomografa computadorizada por emisin de fotn simple (SPECT) y la PET con marcadores dopaminrgicos muestran una disminucin de captacin estriatal de los trazadores o
ligandos especficos (18F-fluorodopa y 11C-dihidrotetrabenazina permiten valorar terminal presinptica en la PET; algunos
anlogos de cocana permiten valorar el transportador de
membrana de dopamina en PET o en SPECT/DATSCAN)
que suele correlacionarse con la gravedad de la enfermedad
y cuya hipocaptacin suele ser mayor en el estriado contralateral al hemicuerpo ms afectado.
La IBZM/SPECT, que mide la densidad de receptores
D2, ha mostrado una buena capacidad predictiva para el
diagnstico diferencial entre enfermedad de Parkinson y
otros parkinsonismos.
La ultrasonografa con doppler transcraneal modo B (no
disponible en muchos centros) muestra hiperecogenicidad
de la SN en el 90% de los casos, pudiendo permitir diagnsticos ms precoces.

Tratamiento farmacolgico
Los principales frmacos antiparkinsonianos son los siguientes29-34.
Anticolinrgicos
Los ms utilizados en nuestro medio son trihexifenidilo, biperideno y benztropina. Actan bloqueando los receptores colinrgicos muscarnicos y probablemente inhiben la transmisin colinrgica de las interneuronas estriatales, corrigiendo el

exceso relativo de acetilcolina central originado por la deficiencia dopaminrgica. Son tiles para reducir el temblor y la
rigidez, pero tienen poco o ningn efecto sobre la acinesia.
Sus efectos secundarios incluyen sequedad bucal, retencin urinaria, constipacin, visin borrosa, cuadros confusionales y alteraciones cognitivas.
Se est cuestionando su utilizacin, ya que parecen favorecer la formacin de ovillos neurofibrilares y de placas seniles en la corteza cerebral.
Amantadine
Este frmaco, que fue utilizado inicialmente como antiviral,
mejora los sntomas parkinsonianos por aumentar la sntesis
y liberacin de dopamina. Tambin tiene accin anticolinrgica, y ms recientemente se ha demostrado que tiene accin
inhibidora de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA)
del glutamato.
Posee un efecto similar aunque limitado sobre el temblor, la rigidez y la acinesia, y parece ser til para el tratamiento de las discinesias inducidas por levodopa.
Sus efectos secundarios incluyen edema y livedo reticularis
de miembros inferiores, insuficiencia cardiaca congestiva, as
como las mismas complicaciones que los anticolinrgicos.
Levodopa
La L-DOPA o levodopa es el precursor de la dopamina, capaz de atravesar la barrera intestinal y hematoenceflica
(compitiendo con los aminocidos neutros de la dieta en ambas) y de transformarse en dopamina en las terminales dopaminrgicas por medio de la enzima dopa-decarboxilasa.
Es el frmaco ms eficaz en el tratamiento de la EPI, y su
efecto es similar sobre todos los sntomas de la enfermedad
(rigidez, bradicinesia y temblor), de modo que cuando un
paciente no responde al tratamiento con levodopa en dosis
altas (hasta un mximo de 1.500 mg/da), probablemente el
diagnstico de EPI sea incorrecto.
Para evitar efectos secundarios agudos (nuseas y vmitos debidos a la estimulacin de los receptores dopaminrgicos del rea postrema del bulbo raqudeo, hipotensin ortosttica, arritmias) que se deben a la metabolizacin perifrica
por dopa-decarboxilasa, levodopa se utiliza asociada a un
inhibidor de dopa-decarboxilasa perifrica, como benserazida o carbidopa, lo que garantiza que el 80% de la dosis administrada llegue al sistema nervioso central.
Los efectos secundarios ms frecuentes son nuseas y vmitos (que se pueden prevenir administrando previamente
domperidona), hipotensin ortosttica asintomtica y, en
muy raras ocasiones, arritmias cardacas (extrasstoles ventriculares). Algunos pacientes presentan alteraciones del sueo
en forma de pesadillas, insomnio o somnolencia diurna.
No se conocen contraindicaciones, pero debe administrarse con precaucin en pacientes con arritmias cardacas,
glaucoma de ngulo estrecho y melanoma.
Aunque el tratamiento con levodopa es muy eficaz inicialmente, a partir de los 3-5 aos de tratamiento muchos
enfermos presentan complicaciones a largo plazo que estn
resumidas en la tabla 5.
Recientemente se ha desarrollado una nueva formulacin
denominada duodopa que permite administrar levodopa por

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TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO (I): CONCEPTOS GENERALES, CLASIFICACIN DE LOS SNDROMES PARKINSONIANOS Y
ENFERMEDAD DE PARKINSON
TABLA 5

Complicaciones tardas de la levodopaterapia

A. Relacionadas con el tratamiento farmacolgico
1. Prdida de eficacia
2. Discinesias
Distonas (matutina, del perodo off y de pico de dosis
Corea y/o atetosis (de pico de dosis o I-D-I, del perodo de beneficio (square
wave, difsicas y de comienzo y fin de dosis o D-I-D)
Mioclonas
Otras (raras): asterixis, tics
3. Fluctuaciones
Deterioro de fin de dosis (wearing-off)
Acinesia matutina
Acinesia de fin de dosis
Aumento de latencia en dosis individuales
Ineficacia peridica de dosis
Fluctuaciones sbitas no predecibles (on-off)
4. Trastornos psiquitricos
Sueos vvidos
Terrores nocturnos
Alteraciones del patrn del sueo
Alucinaciones benignas

tiles en el tratamiento de las fluctuaciones motoras. En

nuestro medio estn disponibles los siguientes agonistas dopaminrgicos.
Bromocriptina. Actualmente en desuso. Es un alcaloide ergtico con accin agonista D2 y antagonista de receptores
D1. Estimula tambin los receptores de serotonina y noradrenalina. Su vida media es de 3-6 horas y las dosis utilizadas
en el tratamiento de la EP varan de 10 a 60 mg/da.
Los efectos secundarios ms frecuentes son nuseas, vmitos, hipotensin ortosttica, vasoconstriccin y alucinaciones. Como sucede con el resto de ergticos, bromocriptina
debe administrarse con precaucin en aquellos pacientes con
historia de insuficiencia coronaria por su efecto vasoconstrictor. Puede adems, como otros ergticos, producir parestesias en regiones distales del cuerpo como los dedos (por
vasoespasmo), exacerbacin de sntomas de lcera pptica y,
ms raramente, fibrosis pleuropulmonar o retroperitoneal.
Al igual que otros agonistas dopaminrgicos, puede empeorar las discinesias inducidas por levodopa si no se disminuye la dosis de esta.

Psicosis paranoide
Mana
Estado confusional txico
Crisis de angustia
B. Relacionadas con la enfermedad (suelen ser resistentes al tratamiento)
1. Trastornos motores
Inestabilidad postural con cadas
Congelacin o freezing
Trastornos del habla
Aumento del parkinsonismo
2. Trastornos cognitivos y afectivos
Depresin
Bradifrenia
Demencia
3. Trastornos sensitivos
Dolor y otras alteraciones sensitivas
Acatisia
4. Trastornos autonmicos
Hipotensin postural
Trastornos urinarios
Alteraciones gastrointestinales
Disfuncin sexual
Adaptada de Vivancos-Matellano F, et al33.

va intraduodenal utilizando una sonda de duodenostoma y

una bomba de infusin, y que est indicada para el tratamiento de pacientes con fluctuaciones motoras severas. La administracin directa del frmaco en el duodeno mediante gastroduodenostoma (duodopa) solventara problemas de
absorcin o competencia con alimentos o protenas que se
producen cuando la va de administracin es la oral.
Agonistas dopaminrgicos
Actan estimulando directamente los receptores dopaminrgicos, especialmente los D2. Adems de ser eficaces combinados con levodopa, tienen efecto antiparkinsoniano en pacientes previamente no tratados, aunque este es limitado y su
eficacia en monoterapia es inferior a la de la levodopa. Son

Lisuride. Actualmente tambin en desuso. Es un derivado ergtico y estimula preferentemente los receptores dopaminrgicos D2. Tiene una vida corta (1-2 horas) y la dosis media
oscila entre 1-6 mg/da, por lo que es poco utilizado en la actualidad. Es un frmaco hidrosoluble, por lo que se ha administrado por va parenteral en infusin subcutnea continua.
Los efectos secundarios de lisuride son similares a los del
resto de ergticos, aunque su uso en infusin continua se
abandon por la mayor frecuencia de efectos adversos psiquitricos.
Pergolide. En desuso actualmente. Es un derivado ergtico
con afinidad muy alta sobre los receptores D2 y D3 y dbil
sobre los D1.Tiene una vida media larga (15-42 horas). El
rango teraputico es de 0,75 hasta 5 mg/da repartidos en
tres dosis diarias. Los efectos secundarios son similares a los
de otros ergticos, si bien recientemente se han descrito varios casos de fibrosis valvular cardaca que han hecho que su
uso se limite a pacientes que no toleren otros agonistas dopaminrgicos y siempre bajo un control cardiolgico estricto
(ecocardiograma cada 6 meses). La fibrosis valvular suele
revertir al interrumpir el tratamiento.
Ropinirol. Agonista dopaminrgico no ergtico que estimula preferentemente los receptores dopaminrgicos de la familia D2 con una selectividad mayor por los D2 que por los
D3. Carece de actividad sobre los sistemas serotonrgicos y
noradrenrgicos. La vida media es de 3-10 horas y las dosis
utilizadas oscilan entre 1 y 24 mg/da.
En la actualidad, existe una frmula de liberacin retardada que permite una nica toma diaria, las presentaciones
son de 2, 4 y 8 mg.
Los efectos secundarios ms importantes son nuseas,
vmitos, diarreas y alucinaciones. No tiene los efectos secundarios de tipo ergtico de los otros agonistas dopaminrgicos, pero se han descrito casos de somnolencia marcada y
ataque de sueo.
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (V)

Pramipexol. Agonista no ergtico que estimula los receptores dopaminrgicos D2 y D3 (mayor afinidad por los D3).
Tiene una vida media de 3 horas y el rango de dosis utilizado
es de 2-5 mg/da. En la actualidad, existe una frmula de liberacin retardada que permite una nica administracin
diaria. Las presentaciones son de 0,18; 0,26; 0,52; 1,05; 1,57
y 2,1 mg.
Adems de nuseas, vmitos, hipotensin ortosttica y
alucinaciones se han descrito casos de ataques bruscos de
sueo que desaparecieron al interrumpir el tratamiento con
pramipexol (se han descrito posteriormente casos similares
con otros agonistas dopaminrgicos).
Cabergolina. Agonista ergtico que estimula los receptores
dopaminrgicos de tipo D2 y D3 con dbil afinidad por los
receptores serotoninrgicos y adrenrgicos. Es el agonista
dopaminrgico oral de mayor vida media (72 horas); eficaz
tanto en pacientes de novo como asociado a levodopa en pacientes con fluctuaciones motoras. La dosis media es de
4-6 mg/da repartida en 2 dosis (maana y noche).
Los efectos secundarios ms importantes son similares a
los del resto de los agonistas ergticos. Tambin se ha descrito algn caso de fibrosis valvular cardaca, por lo que fue
retirado del mercado por haberse descrito algunos casos de
valvulopatas fibrticas cardiacas secundarias a su empleo.
Rotigotina. Agonista dopaminrgico no ergtico de receptores D3/D1/D2 con dbil afinidad para los receptores serotoninrgicos y adrenrgicos. Se administra en dosis de 20-60 cm2
por va transdrmica. Ha demostrado eficacia en el control de
los sntomas parkinsonianos tanto en monoterapia como en
terapia coadyuvante, permitiendo en este caso, como sucede
con otros agonistas, disminuir la dosis de levodopa. Puede ser
muy til en pacientes con problemas digestivos (disfagia, alteraciones de la motilidad gastrointestinal).
Como principal inconveniente, un tanto por ciento no
determinado de pacientes presentan reacciones drmicas locales que si bien suelen ser leves, a veces hacen tener que
discontinuar el tratamiento.
Apomorfina. Estimula los receptores dopaminrgicos D1 y
D2 y es de estructura no ergtica. Puede administrarse por
va subcutnea y tiene una latencia muy corta (10-20 minutos) y duracin del efecto de 2-3 horas, por lo que se utiliza
como frmaco de rescate en los perodos off de las fluctua
ciones motoras en dosis habituales de 1-8 mg. Los efectos
secundarios ms importantes son nuseas, vmitos, hipotensin ortosttica y somnolencia. En pacientes con complicaciones motoras complejas puede administrarse en infusin
continua por va subcutnea utilizando una bomba.
Inhibidores del metabolismo de la dopamina
Las 2 vas metablicas de la dopamina son las monoaminooxidasas (MAO) intracelulares y la catecol-orto-metiltransferasa (COMT) extracelular. Los inhibidores de estas
dos vas metablicas actuaran aumentando la biodisponibilidad de dopamina. Se ha sugerido un posible efecto neuroprotector de los inhibidores de MAO-B (IMAO-B) deprenil
y rasagilina.

Deprenil (selegilina). Inhibidor selectivo e irreversible de

la monoaminoxidasa tipo B (MAO B). Inhibe tambin los
receptores dopaminrgicos presinpticos y la recaptacin de
dopamina. Posee adems otros efectos farmacolgicos: reduce la produccin de perxidos derivados del metabolismo de
la dopamina, reduce la toxicidad producida por MPTP e inhibe enzimas implicadas en la apoptosis, por lo que se ha
sugerido que pudiera tener un efecto neuroprotector en la
EP.
Tiene un efecto antiparkinsoniano modesto tanto en pacientes no tratados como en los que tienen fluctuaciones motoras por levodopa.
La dosis eficaz es de 10 mg/da, repartida en dos tomas
(desayuno y comida).
No debe administrarse de forma conjunta con inhibidores de la recaptacin de serotonina (ISRS) (riesgo de crisis
hipertensivas). En general, es un frmaco bien tolerado, pero
puede producir alucinaciones y confusin, aumento de discinesias e insomnio. Actualmente est en desuso tras la comercializacin de rasagilina.
Rasagilina. Inhibidor selectivo e irreversible de la MAO-B,
ms potente que selegilina, con accin neuroprotectora a nivel experimental, no confirmada en seres humanos, que incluye inhibicin de la apoptosis. La dosis recomendada es de
1 mg/da en dosis nica matutina. Es eficaz en pacientes de
novo y en fluctuantes asociado a levodopa. Deben tenerse las
mismas precauciones que con selegilina con respecto a la administracin conjunta de ISRS por el riesgo de desarrollar
un sndrome serotoninrgico.
Entacapone. Inhibidor perifrico y reversible de la COMT.
Su vida media es de 2 horas y las dosis eficaces recomendadas
oscilan entre 200 y 800 mg/da, administradas de forma simultnea con levodopa. Existe un preparado comercial asociado a carbidopa/levodopa. En general, la tolerancia es buena y sus efectos secundarios incluyen nuseas, vmitos,
diarrea, coloracin anaranjada de la orina, cefalea, mareo y
aumento de discinesias (este puede controlarse reduciendo la
dosis de levodopa). No se han descrito alteraciones de la funcin heptica.
Existe una preparacin comercial que ana el inhibidor
de la COMT, entacapone, con levodopa y con carbidopa,
postulando que de esta forma, mediante el empleo de dos
sistemas conjuntos de inhibicin de la degradacin de la dopamina, se consigan niveles ms estables de la misma en sangre y se prevengan de alguna forma sntomas y riesgos derivados de una administracin pulstil.
Tolcapone. Inhibidor central, perifrico y reversible de la
COMT. Aunque fue retirado del mercado por la Agencia Europea del Medicamento poco despus de su comercializacin
por 3 casos de hepatitis fulminante, se ha vuelto a comercializar para uso hospitalario. La dosis recomendada es de 300
mg/da repartida en 3 tomas. La tolerancia es buena, pudiendo producir diarrea y aumento de discinesias (se controlan
disminuyendo la dosis de levodopa). Es obligado realizar
monitorizacin de enzimas hepticas durante los primeros
meses de tratamiento.

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ENFERMEDAD DE PARKINSON

Inhibidores de recaptacin de dopamina

Al igual que los anteriores, aumentaran la biodisponibilidad
de dopamina. Entre ellos se incluyen los antidepresivos tricclicos, bupropin, mazindol y benztropina, que tienen un
efecto antiparkinsoniano modesto.
Frmacos adyuvantes
Se utilizan para el tratamiento de sntomas no motores de la
EP o para reducir los efectos secundarios de tipo dopaminrgico.
Domperidona. Resulta eficaz en el control de las nuseas y
vmitos; 20 mg 30-60 minutos antes de levodopa y/o de los
agonistas dopaminrgicos.
Antipsicticos. Se utilizan para el control de los trastornos
psiquitricos, siendo clozapina el frmaco ms eficaz y con
menor repercusin sobre los sntomas motores. La posibilidad de desarrollar leucopenia obliga a realizar controles hematolgicos peridicos en los pacientes que lo toman.
Olanzapina y risperidona son eficaces como frmacos
antipsicticos, pero empeoran notablemente el parkinsonismo.
Quetiapina y ziprasidona tienen afinidad por los receptores dopaminrgicos y serotoninrgicos. Ambos son eficaces
para reducir los sntomas psicticos sin empeorar de forma
importante los sntomas motores. Ziprasidona puede aumentar el intervalo QT en el ECG.
Antidepresivos. Antidepresivos tricclicos (amitriptilina,
desimipramina y nortriptilina), ISRS (fluoxetina, paroxetina,
sertralina, citalopram, escitalopram) y bupropin (inhibidor
de recaptacin de dopamina y noradrenalina). Deben administrarse con precaucin o no utilizarse en pacientes en tratamiento con selegilina. Los ISRS seran de eleccin, sin
embargo, para el tratamiento de sntomas depresivos en pacientes con enfermedad de Parkinson, si bien pueden empeorar los sntomas parkinsonianos.
Inhibidores de la acetilcolinesterasa. Rivastigmina en dosis de 12 mg/da repartida en 2 dosis ha mostrado eficacia
para mejorar los trastornos cognitivos y de conducta asociados a la EPI. Probablemente donepezilo y memantina son
tiles para este problema, si bien no tienen indicacin reconocida.
Modafinilo. Dosis de 200-400 mg/da pueden mejorar la
somnolencia diurna.

Tratamiento quirrgico
El tratamiento quirrgico de la enfermedad de Parkinson29,31
se empez a realizar en los aos 50, pero se abandon tras el
descubrimiento de levodopa en 1960. Sin embargo, las tcnicas quirrgicas se han retomado ms recientemente para pacientes con enfermedad avanzada en los que han fracasado
los frmacos. Esto ha sido posible gracias al desarrollo de las
tcnicas de neuroimagen (RM, PET, etc.), neurofisiologa

(registros intraoperatorios) y ciruga. Las tcnicas quirrgicas incluyen las mencionadas a continuacin.
Ciruga lesiva o ablativa
Ha de realizarse siempre de forma unilateral. La talamotoma del ncleo ventral intermedio (Vim) mejora el temblor
pero no modifica el resto de los sntomas de la EP.
La palidotoma medial mejora la bradicinesia contralateral y reduce de forma espectacular las discinesias inducidas
por levodopa. Est indicada en pacientes con pocos sntomas
axiales y con discinesias unilaterales incapacitantes, as como
en pacientes con sntomas puramente tremricos y unilaterales. No obstante, tiene riesgos de lesin de vas pticas (que
origina trastornos del campo visual) y de hemorragia o edema cerebral.
Estudios preliminares en un nmero reducido de pacientes sugieren que la subtalamotoma uni o bilateral reduce, al
igual que la estimulacin cerebral profunda del NST, la rigidez, el temblor y las discinesias inducidas por levodopa.
El efecto secundario ms importantes derivado de la ciruga es la hemorragia cerebral. No se conocen los efectos
secundarios que puedan aparecer como consecuencia de la
lesin (alteraciones cognitivas, alteraciones de la marcha,
etc.).
Estimulacin cerebral profunda
Sus ventajas frente a la ciruga lesiva son la posibilidad de
ciruga bilateral y la reversibilidad. Se basa en la utilizacin
de estimuladores elctricos de alta frecuencia que por mecanismos desconocidos producen una inhibicin de la actividad
neuronal.
La estimulacin del ncleo Vim del tlamo prcticamente ya no se utiliza en pacientes con EP, y queda limitada al
tratamiento del temblor esencial incapacitante. Por su parte,
la estimulacin del NSL mejora la bradicinesia y las discinesias inducidas por levodopa, pero no mejora los sntomas
axiales como los trastornos de la marcha o la congelacin
(freezing).
Los estudios de seguimiento de los pacientes han demostrado que el efecto antiparkinsoniano y antidiscintico se
mantiene al menos 15 aos, pero no se ha demostrado el
efecto neuroprotector que algunos han sugerido.
Trasplantes neurales
Este tipo de tratamiento debe considerarse todava en fase
experimental.
Los implantes de clulas adrenales inducen una mejora
transitoria de los sntomas parkinsonianos y no se acompaan de una supervivencia de las clulas implantadas, por lo
que en la actualidad se han abandonado.
Los implantes de clulas mesenceflicas ventrales fetales mejoran los sntomas de la enfermedad durante al menos
10 aos. Las clulas implantadas sintetizan y liberan dopamina y son capaces de establecer conexiones sinpticas con las
clulas del husped. Sin embargo, los problemas ticos y
legales que conlleva la utilizacin de tejido fetal hacen que
en realidad esta opcin no pueda considerarse como una
alternativa til. Los dos estudios doble ciego realizados en
EE. UU. han demostrado que esta terapia mejora muy leveMedicine. 2015;11(74):4415-264425

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (V)

mente los sntomas parkinsonianos y un 20% de los sujetos

trasplantados desarrollan discinesias intensas en off.
Otras posibles fuentes de clulas dopaminrgicas son las
clulas mesenceflicas fetales procedentes de cerdos transgnicos y las procedentes del glomus carotdeo.
Los resultados de un estudio doble ciego de la infusin
intraputaminal del factor neurotrfico derivado de gla
(GDNF) han sido contradictorios, por lo que se ha abandonado.
Hay varios estudios observacionales y de seguridad en
pacientes con EPI utilizando lentivirus como vectores vricos
en los que se han insertado diversos transgenes (carboxilasa
de aminocidos aromticos, GAD o nurturine).

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
1. Hoover JE, Strick PL. Multiple output channels in the basal ganglia.
Science. 1993;259:819-21.
2. Carpenter MB. Anatomy of the basal ganglia. En: Vinken PJ, Bruyn GW,
Klawans HL, editors. Handbook of Clinical Neurology, Vol. 49. Extrapyramidal disorders. Amsterdam: Elsevier Science Publishers; 1986.
p. 1-18.
3. Parent A, Hazrati LN. Functional anatomy of the basal ganglia. I. The
cortico-basal ganglia-thalamo-cortical loop. Brain Res Brain Res Rev.
1995;20:91-127.
4. Parent A, Hazrati LN. Functional anatomy of the basal ganglia. II. The
place of subthalamic nucleus and external pallidum in basal ganglia circuitry. Brain Res Brain Res Rev. 1995;20:128-54.
5. Parent A. Extrinsic connections of the basal ganglia. Trends Neurosci.
1990;13: 254-8.
6. Alexander GE. Anatomy of the basal ganglia and related motor structures. En: Watts RL, Koller WC, editors. Movement disorders. Neurologic
principles and practice. New York: McGraw Hill; 1997. p. 73-85.
7. Herrero Ezquerro MT, Luquin MR, Jimnez-Jimnez FJ. Anatoma funcional de los ganglios basales. En: Jimnez-Jimnez FJ, Luquin MR, Molina JA, Linazasoro G, editores). Tratado de los trastornos del movimiento. 2 ed. Vol. 1, Cap. 3. Barcelona: Viguera Editores S.L.; 2008. p. 45-68.
8.
Jimnez-Jimnez FJ, Alonso Navarro H, Luquin MR, Molina
JA, Linazasoro G. Concepto y clasificacin de los trastornos del movimiento. En: Jimnez-Jimnez FJ, Luquin MR, Molina JA, Linazasoro G, editores. Tratado de los trastornos del movimiento. 2 ed.
Vol. 1, Cap. 1. Barcelona: Editores S.L., 2008. p. 1-16.
9.
Suchowersky O, Furtado S. Enfermedad de Parkinson. Diagnstico y tratamiento. Continuum: American Academy of Neurology. Trastornos del movimiento. Barcelona: Medical Trends; 2005.
p. 7-30.
10. Tolosa E, Wenning G, Poewe W. The diagnosis of Parkinsons disease.
Lancet Neurol. 2006;5:75-86.
11. Tanner CM, Hubble JP, Chan P. Epidemiology and genetics of Parkinsons
disease. En: Watts RL, Koller WC, editors. Movement disorders. New
York: McGraw-Hill; 1997. p. 137-52.
12. Jimnez-Jimnez FJ, Alonso-Navarro H, Ort-Pareja M. Epidemiologa y
etiologa no gentica de la enfermedad de Parkinson. En: Jimnez-Jimnez FJ, Luquin MR, Molina JA, Linazasoro G, editores. Tratado de los

trastornos del movimiento. 2 edicin. Vol. 1, Cap. 17. Barcelona: Viguera

Editores S.L.; 2008. p. 391-424.
13. Forno LS. Pathology of Parkinsons disease: the importance of the substantia nigra and Lewy bodies. En: Stern GM, editors. Parkinsons disease.
London: Chapman and Hall Medical; 1990. p. 185-238.
14.
Ferrer-Abizanda I. Neuropatologa de las enfermedades de los
ganglios basales. En: Jimnez-Jimnez FJ, Luquin MR, Molina JA,
Linazasoro G, editores. Tratado de los trastornos del movimiento. 2
ed. Vol. 1, Cap. 9. Barcelona: Viguera Editores S.L.; 2008. p.167-84.
15.
Braak H, Del Tredici K, Rb U, de Vos RA, Jansen Steur EN,
Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinsons
disease. Neurobiol Aging. 2003;24:197-211.
16. Benito-Len J, Alonso-Navarro H, Pascual-Gmez J, Jimnez-Jimnez
FJ. Neuroqumica de los trastornos del movimiento. En: Jimnez-Jimnez FJ, Luquin MR, Molina JA, Linazasoro G, editores. Tratado de los
trastornos del movimiento. 2 ed. Vol. 1, Cap. 7. Barcelona: Viguera Editores S.L.; 2008. p. 133-49.
17.
Jimnez-Jimnez FJ, Alonso-Navarro H, Ort-Pareja M. Gentica de la enfermedad de Parkinson. En: Jimnez-Jimnez FJ,
Luquin MR, Molina JA, Linazasoro G, editores. Tratado de los trastornos del movimiento. 2 ed. Vol. 1, Cap. 16. Barcelona: Viguera
Editores S.L.; 2008. p. 331-90.
18.
Alonso-Navarro H, Jimnez-Jimnez FJ, Garca-Martn E,
Agndez JAG. Genomic and pharmacogenomic biomarkers of
Parkinsons disease. Curr Drug Metab. 2014;15:129-81.
19. Hague SM, Klaffke S, Bandmann O. Neurodegenerative disorders:
Parkinsons disease and Huntingtons disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006;76:1058-63.
20. Alonso-Navarro H, Jimnez-Jimnez FJ, Pilo de la Fuente B, Plaza-Nieto JF. Mecanismos patognicos de la enfermedad de Parkinson. En: Jimnez-Jimnez FJ, Luquin MR, Molina JA, Linazasoro G, editores. Tratado
de los trastornos del movimiento. 2 ed. Vol. 1, Cap. 18. Barcelona: Viguera Editores S.L.; 2008. p. 425-85.
21. Paulson HL, Stern MB. Clinical manifestations of Parkinsons disease.
En: Watts RL, Koller WC, editors. Movement disorders. New York:
McGraw-Hill; 1997. p. 183-99.
22. Linazosoro-Cristbal G. Complicaciones no motoras en la enfermedad
de Parkinson. En: Grandas F, Obeso JA, Tolosa E, editores. Tratado sobre
la enfermedad de Parkinson. 3 ed. Madrid: Luzn 5; 2004. p. 193-206.
23. Adler CH. Nonmotor complications in Parkinsons disease. Mov Disord.
2005;20:S23-S29.
24.
Chaidhuri KR, Healy DG, Schapira AHV. Non-motor symptoms
of Parkinsons disease: diagnosis and management. Lancet Neurol.
2006;5:235-45.
25. Molina-Arjona JA, Berbel-Garca A, Villanueva-Iza C. Enfermedad de
Parkinson: clinica y diagnstico. En: Jimnez-Jimnez FJ, Luquin MR,
Molina JA, Linazasoro G, editores. Tratado de los trastornos del mo
vimiento. 2 ed. Vol. 2, Cap. 19. Barcelona: Viguera Editores S.L.; 2008.
p. 487-508.
26. Gamboa J, Jimnez-Jimnez FJ, Nieto A, Montojo J, Ort-Pareja M, Molina JA, et al. Acoustic voice analysis in patients with Parkinsons disease
treated with dopaminergic drugs. J Voice. 1997;11:314-20.
27. Izquierdo-Alonso JL, Jimnez-Jimnez FJ, Cabrera-Valdivia F, Mansilla
M. Upper airway dysfunction in Parkinsons disease. Lung. 1994;172: 4755.
28. Hoehn MM, Yahr MD. Parkinsonism: onset, progression and mortality.
Neurology. 1967;17:427-42.
29. Goetz CG, Poewe W, Rascol O, Sampaio C. Evidence-based medical review update: pharmacological and surgical treatments of Parkinsons disease: 2001 to 2004. Mov Disord. 2005;20:523-39.
30. Rajput A, Rajput AH. Parkinsons disease management strategies. Expert
Rev Neurotherapeutics. 2006;6:91-9.
31. Luquin MR, Alonso-Navarro H, Jimnez-Jimnez FJ, Molina JA. Trastornos del movimiento. En: Molina JA, Luquin MR, Jimnez-Jimnez FJ,
editores. Manual de diagnstico y teraputica neurolgicas. 2 ed. Cap.
19. Barcelona: Viguera Editores; 2007. p. 457-84.
32. Vaamonde-Gamo J, Flores Barragn JM. Tratamiento farmacolgico de
la enfermedad de Parkinson inicial. En: Jimnez-Jimnez FJ, Luquin MR,
Molina JA, Linazasoro G, editores. Tratado de los trastornos del mo
vimiento. 2 ed. Vol. 2, Cap. 22. Barcelona: Viguera Editores S.L.; 2008.
p. 557-74..
33. Vivancos-Matellano F, Ybot-Gorrin I. Tratamiento farmacolgico de la
enfermedad de Parkinson complicada. En: Jimnez-Jimnez FJ, Luquin
MR, Molina JA, Linazasoro G, editores. Tratado de los trastornos del
movimiento. 2 ed. Vol. 2, Cap. 23. Barcelona: Viguera Editores S.L.;
2008. p. 575-604.
34.
Garca-Ruiz PJ, Martnez-Castrillo JC, editores. Gua oficial
para la prctica clnica en la enfermedad de Parkinson 2009. Guas
Oficiales de la Sociedad Espaola de Neurologa (n 9). Barcelona:
Thomson-Reuters; 2009.

4426Medicine. 2015;11(74):4415-26

02_ACTUALIZ_74(4415-4426).indd 4426

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