Dos fuentes de colesterol

Hiperlipoproteinemias
Dr. Jos G. Castao

Colesterol
de la dieta

Intestino

(~300
(~300700 mg/da
mg/da))

Colesterol
biliar

Heces sales
biliares y
esteroles
neutros

~700 mg/da

(~1000 mg/da
mg/da))

Hgado
Sntesis
(~800 mg/d)

Tejidos
Extrahepticos

Papel del hgado en el control del

metabolismo del colesterol
Sntesis De novo
en hgado

Colesterol
dieta

Estructura del colesterol

Sntesis de colesterol en tejidos

extrahepticos
HDL

Pool de
Colesterol
heptico

Regulacin
HMGHMG-CoA reductasa
Regulacin del LDLLDL-R

Secrecin de HDL
Y LDL

Conversin a sales y cidos biliares

Sitio de unin de cidos grasos

formando esteres de colesterol

Reabsorcin Colesterol libre

secretado en bilis

Sntesis de colesterol
Estadio 1
Acetil CoA (C2)
HMG-CoA
sintasa
HMG-CoA
Enzima limitante de la sntesis de colesterol
NADPH
HMG-CoA inhibicin feed-back por colesterol
Reductasa Regulada por induccin/represin gnica
NADP+
Mevalonato (C6)
control hormonal por fosfo/defosforilacin
Estadio 4
Estadio 2
Estadio 3
Mevalonato
Lanosterol (C30)
Esqualeno (C )
30

3ATP

3ADP

CO2

Isoprenoides Activos (C5)

NADPH

Varias Reac.
de condensacin

NADP+

Esqualeno (C30)

O2
NADPH
NADP+

Ciclacin
Esquqleno
epoxidasa/
ciclasa

Lanosterol (C30)
(4-anillos)

O2

(19 pasos)

Regulacindel
delenzima
enzimaclave
clavede
dela
lasntesis
sntesisde
de
Regulacin
colesterol:HMG-CoA
HMG-CoAreductasa.
reductasa.
colesterol:

z HMG-CoA reductasa el paso limitante, se inhibe

competitivamente por colesterol (y estatinas).

z HMG-CoA reductas se inactiva por fosforilacin (activada

por glucagon--cAMP-PKA) y se inactiva por protelisis
cuando la clula tiene suficiente colesterol

NADPH
NADP+

3 CH3

Colesterol (C27)

Colesterol celular bajo

Regulacintranscripcional
transcripcionalde
dela
lasntesis
sntesisde
decolesterol
colesterol
Regulacin

ER

receptor de LDL requiere la unin de SREBP-1 (un factor de

transcripcin) a la regin promotora de los genes que
codifican estas protenas
z Niveles bajos de colesterol permiten la liberacin de SREBP1 del ER por activacin de una proteasa que libera SREBP-1
de pre-SREBP-1, la forma inactiva. Este se transloca al ncleo
y activa la transcripcin
z Por contra, niveles altos de colesterol mantienen la proteasa
inactiva y pre-SREBP-1 permanece intacto y la transcripcin
de los genes que codifican por HMG- CoA sintasa. HMGCoA reductasa y receptor de LDL se reprime









z Induccin de HMG- CoA sintasa, HMG-CoA reductasa y del

ER

Activacin
transcripcional

Nucleo

SRE

Genes inducidos
1. HMG CoA sintasa
2. HMG CoA
reductasa
3. receptor LDL

Regin promotora
pre-SREBP-1

proteasa
SREBP-1

SRE: Sterol Responsive Element

Colesterol celular normal o alto

ER

X


Ncleo
Genes
Reprimidos

Transporte de lpidos
cidos grasos libres unidos a Albmina
Triglicridos, fosfolpidos y colesterol por
lipoprotenas

Genes reprimidos
1. HMG CoA sintasa
2. HMG CoA reductasa
3. Receptor LDL

SRE
Regin Promotora
pre-SREBP-1

proteasa
SRE: Sterol Responsive Element

Composicin de lipoprotenas plasmticas

90% TG
5% Coles
3% PL
2% Protena

apoB-48,
apoA-I
apoA-II
apoA-IV
apoC-II/
C-III
apoE

Quilomicrones
8% TG
50% Coles
22% PL
20% Protena
LDL

60% TG
20% Coles
15% PL
5% Protena

Estructura de lipoprotenas

apoB-100
apoE
apoC-II/
C-III

VLDL

apoB-100

5% TG
25% Coles
30% PL
40% Protena

apoA-I
apoA-II,
apoC-II/
C-III

HDL

Apoprotenas de lipoprotenas humanas

A-1 (28,300)- principal protena en HDL
90 120 mg% in plasma

A-2 (8,700) es un dmero y est

fundamentalmente en HDL
30 50 mg %

B-48 (240,000) solo en quilomicrones <5 mg %

B-100 (500,000) principal protena en LDL
80 100 mg %

Clases mayoritarias de
lipoprotenas: Quilomicrones
Quilomicrones
densidad <<1.006
diametro 80 - 500 nm
Triglicridos de la dieta
apoB-48, apoA-I, apoA-II, apoA-IV, apoCII/C-III, apoE
permanece en el origen de electroforesis

Clases mayoritarias de
lipoprotenas: IDL
IDL (intermediate density lipoproteins)
densidad: 1.006 - 1.019
dimetro: 25 - 35nm
esteres de colesterol y trigliceridos cholesteryl
apoB-100, apoE, apoC-II/C-III
pre-beta lenta

Apoprotenas de lipoprotenas humanas

C-1 (7,000) se encuentra en quilomicrones, VLDL, HDL.
4 7 mg %
C-2 (8,800) - se encuentra en quilomicrones, VLDL, HDL.
3 8 mg %
C-3 (8,800) - se encuentra en quilomicrones, VLDL, IDL,
HDL. 8 - 15 mg %
D (32,500) - se encuentra en HDL.8 10 mg %
E (34,100) - se encuentra en quilomicrones, VLDL, IDL
HDL. 3 6 mg %

Clases mayoritarias de
lipoprotenas VLDL
VLDL
densidad >1.006
dimetro 30 - 80nm
triglicridos endgenos
apoB-100, apoE, apoC-II/C-III
Regin prebeta en electroforesis

Clases mayoritarias de
lipoprotenas HDL
HDL (high density lipoproteins)
densidad: 1.063-1.210
dimetro: 5-12nm
esteres de colesterol y fosfolpidos
apoA-I, apoA-II, apoC-II/C-III
Regin alfa (electroforesis)

Transporte de lpidos: intestino

Clases mayoritarias de
lipoprotenas LDL

TG DIETA

HIGADO
CE Apo B48
COLESTEROL

Apo B48

LDL (low density lipoproteins)

FFA

densidad: 1.019 - 1.063

dimetro: 18-25nm
esteres de colesterol
apoB-100
regin beta (electroforesis)
< 130 LDL colesterol deseable, 130-159 es
borderline alto y >160 es alto (mg/dl)

FFA-FABP

TG

CII

TG/CE

MICELA

A
CIII
Quilomicrn
ER/golgi
enterocito
Plasma

Procesamiento Quilomicrones
Plasma

B48
CIII

FFA

CII

TG/CE

Lipoprotein
Lipasa

TG
Oxidacin
msculo

FFA
G3P

Plasma

Carbohidratos de la dieta

glucosa
B48

QUILOMICRON
Lipoprotein
Lipasa
FFA

Metabolismo heptico

TG/CE
B48

LDL receptor

Remanente
Quilomicrn
hgado

piruvato

Acetil CoA

Acetil CoA

mitocondria

TG

CII

TG/CE
CIII
E
QUILOMICRON
remanente

Hgado

FFA

colesterol
(exgeno)
FFA

B100
TG

Colesterol
(endgeno)

CE/TG VLDL

ALMACENAJE
TG
adiposo

VLDL

Hgado: Sntesis y Salida de lipoprotenas

MTP : Microsomal Transport protein

Protena de intercambio de lpidos

Heterodmero (55 kDa/97 kDa)
Protena disulfuro isomerasa
Defectos en MTP

Transporte del hgado a otros tejidos

Del hgado

Colesterol
en bilis

B100 E

Receptor de LDL internalizacin

Hgado
Colesterol Endgeno

CII
CE/TG
B100 E
CE/TG
IDL
LPL

receptor LDL
E

FA

B100
CE
Tejidos
extrahepticos
receptor LDL

LDL

FFA
msculo adiposo

CETP intercambia esteres de colesterol de

HDL por triglicridos de LP con B100

Formacin de HDL
Clulas
esteroidognicas

Colesterol
a otras

VLDL

2. Colesterol
lipoprotenas
para sntesis
3. Colesterol-ester
esteroides
transfer protein
1. Colesterol
(CETP)
al hgado
A HDL

Hgado

CE
FFA

LPL

Hgado
(receptor LDL)

ApoA1

Colesterol del
hgado e intestino
va ABCA1

Discoidal/pobre lpidos

A-I
CE

Sntesis
receptor LDL

Reciclamiento
receptor LDL lisosomas/
endosoma tardo

A-I
LCAT

FC

SRSR-BI

CE

FC
FC

FC
ABCA1

endocitosis

CE colesterol
B100 aminocidos

Tjidos

Hgado

LDLR

Receptor
rol
LDL

Directo

CE

Indirecto
B

CETP

CE
TG
VLDL/LDL

CE

LDL

Metabolismo del colesterol en tejidos perifricos

Transporte en reverso de colesterol de

tejidos extrahepticos a hgado HDL

FC

TG
CETP

Rica en colesterol no esterificado

Bilis

HDL

LPL

FFA

A
Pre--HDL

TG
CETP
CE

IDL

Lecitina-colesterol acil
transferasa (LCAT)

A
Pre--HDL

CETP
TG

extrahepticos

LDL
CE

Al hgado para
procesamiento

represin

CERP inducida por

colesterol

Sntesis de
colesterol (en ER)

Golgi
Colesterol
libre

Salida colesterol para

transporte a hgado

Colesterol
membrana

Rin

ER

VLDL

ACAT (estimulada
por colesterol)
Colesterol
esterasa
(CE)

CE almacenados
en gotas
CE CE

Metabolismo de colesterol a
esteroides (suprarenal y
gonadas)

L
C
A
T
CE in
HDL

ABCA1 receptor
Apo A1
Apo A1 se une al receptor y activa
LCAT esterificando el
colesterol para transporte

Abetalipoproteinemia
Enfermedad gentica rara. AR
No hay lipoprotenas que contengan apo-B en plasma.
Dficit de sntesis de Quilomicrones, VLDL
IDL,
LDL
Colesterol es ~25% del nomal.
Malabsorcin de lpidos y acmulo de lpidos en el hgado.
Esteatorrea. Sntomas neurolgicos: ataxia cerebelosa y
deg. pigmentaria de retina.
1) Dficit de colesterol en regiones cerebrales con poca sntesis
2) Trastornos de absorcin de ac. grasos insaturados cadena larga
3) Dficit de absorcin de vitaminas liposolubles A,D,E y K. Esp.
Vit E esencial para evitar peroxidacin de lpidos

Mutacin in MTP

Regulacin de Lipoprotena Lipasa

Alimentado -

LPL sntesis y actividad (adipocitos)

LPL sntesis y actividad (msculo esqueltico y cardaco)

Ayuno/ ejercicio

Lactancia glndula
mamaria

LPL sntesis y actividad (adipocitos)

LPL sntesis y actividad (msculo esqueltico y cardaco)

LPL actividad

Factores dietticos que afectan el

metabolismo del colesterol
cidos grasos saturados (carnes) y trans
(margarinas/bollicaos) promueven sntesis de colesterol,
retrasa captura de LDL por tejidos extrahepticos e
impiden transporte en reverso de colesterol por HDL; en
consecuencia, la relacin LDL / HDL aumenta.
Sin embargo, mono (aceite de oliva) y poli (maz y aceites
de pescado azul) insaturados cidos grasos suprimen
sntesis de colesterol, facilitan captacin de LDL por
receptor de LDL en tejidos extrahepticos, y estimula
transporte en reverso de colesterol por HDL al hgado para
eliminacin; en consecuencia, la relacin LDL / HDL
disminuye

Dficit de LPL perifrica

HiperQuilomicronemia. AR
Acumulacin masiva de quilomicrones-TG en plasma y
no VLDL
No se aclaran los TG normalmente. Cursa con
hepatoesplenomegalia, formacin de xantomas y
Pancreatitis
- Almacen de grasa y peso corporal normal ???!?!?
- Similar- Dficit de ApocII (AR), es el cofactor de LPL,
pero en este caso se altera tanto QM, VLDL, por lo que
es ms grave que la anterior
- Knockout ratn letal
- LPL sobre-expresin
- Disminucin TG plasma
- Aumento de captura de FA uptake en msculo esqueltico
- Protege contra obesidad con dieta rica en grasas

Factores dietticos que afectan el aclaramiento de

Quilomicrones y remanentes de quilomicrones
- Dietas ricas en PUFA pueden reducir la respuesta
postpandrial de TG
- comparado con dietas ricas en SFA
- Auemtan actividad de LPL = Aumenta el aclaramiento
de TG de quilomicrones
- Hidrlisis preferencial de quilomicrones que contienen
PUFA
- Aumento aclaramiento de quilomicrones remanentes
- Los datos en humanos son menos claros que en
anmales
- Omega 3 > Omega 6 > SFA
- no hay muchos trabajos con MUFA aunque son
beneficiosos (aceite de oliva)
PUFA: polyunsaturated fatty acids, MUFA: monounsaturated fatty acids, SFA: saturated fatty acids

Dficit de LCAT
AR
Altera metabolismo de VLDL, LDL y HDL.
Cursa con aumento de colesterol libre y
fosfatidilcolina (PC).
Aumento de colesterol y formacin de
clulas espumosas en mdula sea,
glomrulo, etc; los eritorcitos son ms
rgidos por acmulo de colesterol y PC

Hipercolesterolemia familiar (FH)

Normal
FH heterozigtico
FH homozigtico

Megalina
gp300

LRP

Vitelogenina
sin

Vitelogeninaa

Neuro/ApoE
LR8B

VLDL-R
mamfero

Repeticiones
propias de LDL-R

LDL-R
(FH)

Autosmica dominante.
1/500 (heterozigticos)
Disminucin o ausencia del receptor de LDL. Gen Chr. 19 (18
exones). Mutaciones puntuales, delecciones, inserciones, etc
La falta de aclaramiento heptico de LDL y como
consecuencia el aumento de sntesis de colesterol por el
hgado, lleva a un aumento del colesterol en sangre.
Aumento riesgo de ateroesclerosis e infarto miocardio. Los
homozigticos suelen morir antes de los 20 aos
Colesterol
mg/dl

Familia del receptor de LDL

Repeticiones EGF
YWTD espaciador
Regin de
O-glicosilacin

150-200 mg/dl
250-500 mg/dl (alelo normal y mutado)
600-1000 mg/dl (dos alelos mutados)

Regin de
Transmembrana
Regin Citoplsmica

NPXY, Internalizacin

Mutaciones en FH del receptor de LDL

Clase 1. Sntesis: LDL-R no se sintetiza. Causa
ms frecuente de FH
Clase 2. Transporte: receptor se sintetiza, pero no
sale del ER no llega a membrana plasmtica
Clase 3. Unin de LDL: receptor en la membrana,
pero no liga ApoB de LDL.
Clase 4. Internalizacin: receptor llega a
membrana, une LDL, pero no se internaliza
Clase 5. Reciclamiento: receptor llega a
membrana, une LDL, se internaliza en endosomas,
pero no se recicla de nuevo a la membrana
plasmtica.

Receptor de LDL internalizacin

3

Receptor
rol
LDL

Sntesis
receptor LDL

Reciclamiento
receptor LDL
lisosomas/
5 endosoma tardo

endocitosis

represin

Golgi
NPC-1
mediated Colesterol
transfer
libre

CE colesterol
B100 aminocidos

Salida colesterol para

transporte a hgado

LDL
CE

CERP inducida por

colesterol

Colesterol
membrana

Al hgado para
procesamiento

Sntesis de
colesterol (en ER)
ER

Defectos en el receptor de LDL en FH

ACAT (estimulada
por colesterol)
Colesterol
esterasa
(CE)

CE almacenados
en gotas
CE CE

Metabolismo de colesterol a
esteroides (suprarenal y
gonadas)

L
C
A
T
CE in
HDL

ABCA1 receptor
Apo A1
Apo A1 se une al receptor y activa
LCAT esterificando el
colesterol para transporte

Prevencin y/o Tratamiento

Hipercolesterolemia

Niacina: Actuacin rpida y liberacin prolongada

Estatinas: Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin,
Atorvastatin, Rosuvastatin
Agentes intestinales: Resinas, Esteres de
plantas, Ezetimibe (Zetia)
Inhibidor de CETP: torcetrapib
5

Hipertrigliceridemia
Niacina
Fibratos: Gemfibrozil, Fenofibrato

Hiperlipidemia combinada
Niacina
Estatinas ms FibratoRIESGOS

Balance colesterol y dianas

bioqumicas
Tejidos
extrahepticos

Hgado

Colesterol de la dieta
y biliar
LDL

Colesterol

HDL

Acetil-CoA
Estatinas
Sntesis de colesterol

Estatinas

VLDL

Sntesis

Colesterol
HMG-CoA
reductasa

Niacina (cido nicotnico)

Intestino

Esteroles fecales

Absorcin intestinal

Estatinas: Estructuras

Agentes reductores del

colesterol a nivel intestinal
Inhibicin de la Reabsorcin de cidos
biliares
Sequestradores de cidos biliares (BAS)
Colestiramina
Colestipol (Colestid)
Colesevelam (WelChol)

Inhibicin de la absorcin de colesterol

Esteres stanol Plantas (Benecol) y esterol
esteres (Take Control)
Inhibidores Selectivos de la absorcin del
colesterol
Ezetimibe (Zetia)

Mecanismo de accin de los

agentes intestinales

Metabolismo de HDL: inhibidores de CETP

Bilis
FC

CE

A-I

A-I
LCAT

FC

CE

SRSR-BI
Hgado

FC
FC

CE
FC
ABCA1
Macrfago

CETP

LDLR

CE
TG

Rin

VLDL/LDL

Mecanismo de accin inhibidores CETP

Racionalidad de la terapia combinada
BLOQUEO en la absorcin de
colesterol provoca un aumento
compensatorio en la sntesis de
colesterol.
Estatinas inhiben este aumento
Combinacin puede aumentar la
eficacia
Combinacin puede permitir bajar la
dosis de estatinas.
Brewer, H. B. N Engl J Med 2004;350:1491-1494