Adiccin

drogas de abuso
y circuitos de recompensa

La adiccin se considera como una enfermedad recurrente caracterizada por

el abuso y la bsqueda compulsiva de
droga y por cambios qumicos de larga
duracin en el cerebro. Durante la adiccin se producen cambios bioqumicos
y fisiolgicos que determinan una menor respuesta ante una misma cantidad
de droga, lo que lleva al adicto a aumentar
la dosis en forma progresiva para poder
obtener un mismo efecto, es decir se desarrolla tolerancia a la droga. Esta serie de
alteraciones psicofisiolgicas aumenta
en el adicto el deseo de la autoadministracin de la droga, creando una dependencia a la misma de ah que se les llame drogas de abuso, pues llevan de su
uso al abuso, lo que puede generar
cambios conductuales graves para tratar
de conseguir la sustancia adictiva. Durante este proceso se puede producir progresismo o tendencia al uso de toda clase de drogas para potenciar el efecto.
Qu sucede si se suprime una droga
en forma brusca? Se producen sntomas

desagradables, como temblores, mareos,

ansiedad y depresin, entre otros, dependiendo del tipo de adiccin y de la dosis
de droga utilizada. stos son conocidos
bajo el nombre de sndrome de abstinencia y son peligrosos, por lo que deben ser atendidos. Sin embargo aunque
la drogadiccin es una enfermedad cerebral compleja se puede tratar y actualmente existen terapias farmacolgicas
y psicolgicas bien desarrolladas.
Paradigmas experimentales de estudio

Los diferentes modelos experimentales

para el estudio de la adiccin estn basados en las primeras teoras que trataron de definir dicho fenmeno. Cuando
un individuo consume por primera vez
una sustancia que tiene la capacidad de
producir un efecto placentero o gratificante, va a desarrollar una dependencia
hacia ella como resultado de su inclinacin recurrente a la gratificacin; esto es
el reforzamiento positivo que produce la

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droga de abuso y se ha considerado por

muchos aos como el factor primario
en el que yace la dependencia. Sin embargo, son muchas las drogas que producen tolerancia a la repeticin, lo cual
disminuye el reforzamiento de la droga
y el enfermo incrementa entonces su
consumo.
Por otra parte, el uso de la droga
durante largo tiempo tiene como consecuencia efectos fisiolgicos y psicolgicos aversivos al descontinuarse.
Esto determina su utilizacin continua,
es decir, que se siga utilizando para evitar las consecuencias aversivas de la
abstinencia, lo cual es su reforzamiento negativo. Sin embargo, tales teoras
de condicionamiento y reforzamiento
positivo y negativo no pueden explicar
algunos aspectos de la dependencia a
las drogas, como es el regreso recurrente a ciertas conductas de bsqueda y
consumo de drogas despus de periodos prolongados sin consumirla, cuando el sndrome de abstinencia se ha
superado completamente.
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Las teoras ms recientes intentan

explicar la complejidad de la adiccin
por medio de la hiptesis de la adaptacin neural y la plasticidad cerebral,
que contribuyen a la naturaleza duradera y compulsiva de los estados adictivos. La adiccin ahora se aborda mediante modelos homeostticos en los
que la exposicin a la droga produce en
el adicto un cambio en el nivel de referencia hednico normal, creando un
desequilibrio en los sistemas de recompensa del cerebro, con lo que el sujeto
pierde el control sobre la utilizacin de
la droga y se favorece la naturaleza compulsiva del adicto. En esta situacin la
capacidad homeosttica de alcanzar la
estabilidad ante el cambio no se puede
mantener.
Aunque los avances en los mtodos
neurobiolgicos en humanos, particularmente las tcnicas de neuroimagen,
nos han permitido develar cules son
los sustratos neurales en los que yace
la adiccin, los modelos animales siguen siendo una herramienta funda-

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mental para el conocimiento de las

bases biolgicas del comportamiento
adictivo. Estos modelos incluyen paradigmas de condicionamiento, autoestimulacin intracraneana y autoadministracin, entre otros; por ejemplo, en
el paradigma de autoestimulacin intracraneana, se emplean animales a los que
se les colocan electrodos crnicos en reas
cerebrales relacionadas con la motivacin
y la recompensa, y que respondern al
recibir un cierto estmulo elctrico. Partiendo de la hiptesis que los electrodos
se encuentran colocados en reas de motivacin y recompensa, al recibir drogas
de abuso estos animales requieren una
menor estimulacin para llevar a cabo la
respuesta, puesto que debido a sus propiedades de reforzamiento estas drogas
reducen la cantidad de estimulacin que
requiere el sujeto y cuanto ms adictiva
es la sustancia mayor es su capacidad de
reducir el umbral.

Dicho paradigma es por tanto til para evaluar el potencial de abuso de la droga as como para determinar cambios en
el estado hednico del animal despus de
la exposicin a stas. En el sndrome de
abstinencia, por ejemplo, todas las drogas
de abuso aumentan el umbral de estimulacin como lo contempla este paradigma. Las ratas, al igual que el humano, son capaces de autoadministrarse
drogas y desarrollar dependencia. Los
estudios de microinfusin de drogas directamente en reas cerebrales han desarrollado mapas de los sitios en que determinadas drogas causan adiccin; la
herona y la nicotina actan sobre el
rea tegmental ventral, mientras la cocana lo hace en el ncleo acumbens uno
de los blancos principales del sistema
dopaminrgico.
Puesto que aqu lo que nos interesa
es hacer una introduccin somera a las
bases neurobiolgicas que nos permita
comprender los mecanismos que subyacen a la accin de las drogas de abuso, no
abundar en la descripcin de los diferenes modelos animales, entre los que actualmente se encuentran incluso los moleculares, como la inactivacin gnica
(genes noqueados).

anfetaminas y cocana), alucingenos (cido lisrgico y xtasis), inhalantes (tolueno y xido nitroso), entre otras. Aunque
toda estas drogas tienen la habilidad de
producir estados de placer y aliviar los estados emocionales negativos, poseen distintas propiedades neurofarmacolgicas
y conductuales, ya que actan unindose
a receptores diferentes e interaccionando con diferentes neurotransmisores. Sin
embargo, todas ellas comparten una caracterstica: la facilitacin de la actividad
dopaminrgica del sistema mesocorticolmbico, aunque la interaccin de cada una
de ellas con dicho sistema ocurre a diferentes niveles.
Pero, qu es la dopamina y qu tiene
que ver con este circuito cerebral? Es un
neurotrasmisor que, como la norepinefrina, es una catecolamina. La accin sinptica de las catecolaminas se termina por
recaptura, y son dos drogas, la cocana y
las anfetaminas, las que la bloquean, pero
tambin estimulan su liberacin. Es muy

probable que los efectos estimulantes de

la cocana y las anfetaminas se deban a
estos mecanismos. Pero adems, dichas
drogas tienen tambin una accin adictiva debida a su facilitacin sobre la dopamina del circuito mesolmbico durante el abuso de la droga.
Este circuito, que est ntimamente
relacionado con las propiedades gratificantes de estmulos naturales como el
alimento, la bebida y el sexo, pero tambin con las de las drogas adictivas, est
compuesto por las proyecciones dopaminrgicas que parten de los somas del rea

Drogas de abuso y de recompensa

Las drogas de abuso se clasifican en diferentes categoras: narcticos (como los

opiceos), canabinoides (mariguana), depresores (etanol), estimulantes (nicotina,
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ventral tegmental del mesencfalo hacia varias estructuras del sistema lmbico, como la amgdala, el palium ventral, el
hipocampo y el ncleo acumbens (va
mesolmbica) y hacia reas corticales (la
va mesocortical) incluyendo la corteza
prefrontal, la corteza orbitofrontal y el
cngulo (figura 1). Estos circuitos corticoestriado-lmbicos operan paralelamente
pero pueden desempear tambin papeles distintos en la adiccin; por ejemplo, mientras que el ncleo acumbens

est relacionado con el reforzamiento

de las drogas de abuso, la amgdala y el
hipocampo participan en el aprendizaje
condicionado de la adiccin, en el cual
intervienen tambin la amgdala y el hipocampo, en tanto que el cngulo regula las respuestas emocionales, el control cognitivo y la ejecucin motora.
En resumen, los resultados experimentales ms recientes sugieren que la
va mesolmbica es la responsable del
reforzamiento de las drogas y de varias
respuestas relacionadas con la ansiedad
por la droga y la recada en la adiccin,
en tanto que los cambios en la va mesocortical median la experiencia consciente de la droga, la ansiedad y la prdida
de la inhibicin conductual relacionada con la bsqueda y consumo de droga.
Mariguana, endocanabinoides y adiccin

Contemplemos ahora cmo una droga

considerada casi inocua y sujeta a debate legal desde hace varias dcadas debido a sus propiedades teraputicas puede
participar activamente en los mecanis-

ncleo acumbens
liberacin de dopamina

corteza prefrontal

liberacin de dopamina
opioides (canabis)
estimulantes
etanol
nicotina

activacin
y disparo
neural
opioides
etanol

rea tegmental ventral

producin de dopamina

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Figura 1. Estructuras cerebrales implicadas en el sistema de recompensa.

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mos neurobiolgicos que conducen a la

adiccin: la canabis.
El camo, cuyo nombre cientfico es
Cannabis sativa, es una planta fibrosa utilizada a lo largo de la historia del hombre no slo para elaborar cuerdas y ropa,
sino tambin para conseguir una mayor
resistencia en diferentes objetos. A pesar
de que la fibra de camo se conoce hace ms de 100 000 aos, las propiedades
psicoactivas de esta planta se reconocieron en China hace 4 000 aos y el mundo occidental no conoci sus propiedades intoxicantes y narcticas hasta el siglo
XIX, cuando las tropas de Napolen III regresaron a Francia de la campaa de Egipto llevndola consigo.
A dosis bajas esta canabis o mariguana puede producir euforia, una sensacin
de calma y relajacin, as como estados
alterados, reduccin del dolor, risa, extroversin y aumento de apetito, pero tambin produce un decremento en la atencin, la capacidad de resolucin de tareas
en la memoria a corto plazo y el desem-

peo psicomotor, como el jugar tenis o

conducir un automvil. Las dosis altas de
canabis pueden producir cambios profundos en la personalidad y alucinaciones.
El ingrediente activo de esta planta
es una sustancia qumica oleosa denominada Delta 9 Tetrahidrocanabinol o THC.
A finales de 1980 se descubri que el THC
en el cerebro se puede unir a una protena G acoplada a receptores canabinoides, particularmente en las reas de control motor, la corteza cerebral y las vas
dolorosas. De forma simultnea, otro grupo de investigadores clon un gen para
un receptor desconocido o hurfano
(orphan en ingls) acoplado a una protena G. Trabajos posteriores demostraron
que este misterioso receptor era el de canabinoides (CB), pero ahora conocemos
dos tipos de estos receptores, los CB1, que
se encuentran en el cerebro, y los CB2,
principalmente en el sistema inmune,
aunque tambin estn presentes en el tallo cerebral, la corteza y las neuronas cerebelares. Todos estos hallazgos, aunados a experimentos neurofisiolgicos y
picofisiolgicos, han contribuido al conocimiento del sistema canabinoide.
El cerebro posee un mayor nmero
de receptores CB1 que otros receptores
acoplados a protena G, y la pregunta que
surge es qu hacen all estos receptores?
Ciertamente no deben haber evolucionado para unirse al THC del camo. El ligando natural de un receptor nunca es
una droga sinttica o natural de otra especie como una toxina o un veneno, por
lo tanto lo ms probable es que los receptores de canabinoides existan para unirse a una molcula cerebral endgena, es
decir a neurotransmisores endgenos
similares al THC, esto es, los endocanabinoides. Dos de los ms prometedores son
la anandamida y el araquidonilglicerol
(2-AG), ambos son pequeas molculas

lipdicas muy diferentes a todos los neurotrasmisores conocidos.

En los ltimos aos, el conocimiento
de la neurofisiologa del sistema endocanabinode se ha incrementado. Est formado por los receptores endocanabinoides, ligandos endgenos como el 2-AG y
la anandamida, y por varias protenas encargadas tanto de su sntesis como de su
degradacin. Pero lo ms interesante para
el conocimiento del mecanismo de la accin de las drogas es que aparentemente el sistema endocanabinode es un buen

candidato para el control de las propiedades gratificantes de las drogas. Los receptores CB1 son abundantes en el circuito
de gratificacin cerebral y participan en
los mecanismos de adiccin inducidos
por diferentes drogas de abuso. Las neuronas dopaminrgicas de la va mesocorticolmbica estn controlados por entradas aferentes excitatorias e inhibitorias,
que a su vez son moduladas por receptores CB1. La presencia de estos receptores
en otras estructuras neurales relacionadas con la motivacin y la gratificacin,
como la amgdala y el hipocampo, indica que el sistema endocanabinoide participa en tales funciones. Actualmente se
considera que, aunque el sistema endocanabinoide es el primer sitio para las
respuestas farmacolgicas y gratificantes inducidas por los canabinoides exgenos como la mariguana y el hashish,
tambin participa en las propiedades gratificantes y adictivas de todas las drogas
de abuso.
Nicotina, alcohol y opiceos

La adiccin a la nicotina es un proceso

neuroqumico complejo en el cual interSEPTIEMBRE 2013

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vienen muchos neurotrasmisores. Recientemente se ha descubierto que el sistema endocanabinoide es crucial en el

efecto adictivo de dicha droga. En ratones
a los que se les ha noqueado el gen que
expresa el receptor CB1, las propiedades
gratificantes de la nicotina estn ausentes; estas propiedades son debidas a que
la nicotina favorece la liberacin de do-

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pamina. Los experimentos conductuales

en ratas han demostrado que ciertos
estmulos ambientales inducen una
recada en la adiccin a la nicotina, la
cual se puede suprimir mediante la administracin de un frmaco que es un
antagonista del receptor CB1, el rimonabant, una droga que inhibe el apetito y se empleaba contra la obesidad
hasta que se prohibi por sus repercusiones nocivas.
Los efectos de los endocanabinoides
en las propiedades gratificantes de la nicotina que llevan a la adiccin parecen
ser debidos a su modulacin sobre la activacin que produce la nicotina sobre la
va dopaminrgica del sistema mesolmbico.
Es muy interesante el que este frmaco sea muy efectivo en la supresin
del hbito de fumar, ayudando a disminuir la adiccin del tabaco. Seguramente
en pocos aos los receptores canabinoides se van a convertir en molculas claves en la terapia del tabaquismo.
Los canabinoides y el alcohol activan
las mismas vas de recompensa y son
tambin los receptores CB1 los que parecen regular el reforzamiento producido
por el alcohol, pues la administracin
de antagonistas de los canabinoides estimula la ingesta de alcohol en ratas y el
bloqueo de los receptores CB1 reduce este consumo. Por otra parte, la exposicin
de los animales a THC promueve la recada de animales abstinentes y el rimonabant reduce la bsqueda del alcohol
en ratas condicionadas.Los endocanabinoides participan de la siguiente manera, al igual
que en el caso de la nicotina, en las propiedades
gratificantes del alcohol, modulando sus efectos en la activacin
de la trasmisin dopaminrgica.

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Se ha demostrado que existen interacciones funcionales de naturaleza

bidireccional entre los sistemas opioide
y endocanabinoide y que ambos circuitos participan en vas neurales relacionadas con las propiedades adictivas de
diferentes drogas de abuso. Aqu tambin son los receptores CB1 los que participan en las propiedades gratificantes
de los opiceos como la herona, la
morfina y la codena. Se puede abolir
la preferencia por la morfina en animales de laboratorio que carecen de receptores CB1. El rimonabant, a su vez, reduce la autoadministracin de herona
en roedores condicionados, aunque
ciertos antagonistas del THC reinstalan
la bsqueda desesperada de herona en
estos animales.
Se considera que el sistema endocanabinoide participa en las propiedades
adictivas de todas las drogas de abuso
tpicas mediante tres mecanismos complementarios: 1) est involucrado de forma directa en los efectos gratificantes de
los canabinoides, la nicotina, el alcohol y
los opiodes mediante mecanismos celulares comunes y permitiendo la accin

de estas drogas en la trasmisin mesolmbica de dopamina; 2) est involucrado en la motivacin para la bsqueda de
droga mediante un mecanismo independiente de la dopamina, todava no dilucidado; y 3) participa en la recada en la
bsqueda de droga despus de la abstinencia, probablemente actuando sobre

Mara Luisa Fanjul de Moles

Facultad de Ciencias,
Universidad Nacional Autnoma de Mxico

la plasticidad sinptica que subyace en

los sistemas de memoria del cerebro.
Como se ve, se requieren todava
muchos estudios para elucidar los
mecanismos subyacentes a la fisiologa
de este sistema; sin embargo, los hallazgos sobre los CB1 y sus antagonistas son
tan promisorios que los laboratorios

farmacuticos estn encontrando nuevos frmacos relacionados para tratar

no slo el tabaquismo y otras enfermedades relacionadas, tales como la obesidad
y el riesgo cardiovascular, sino tambin
la adiccin a diferentes drogas. La investigacin neurobiolgica sobre la adiccin
sigue abierta y es promisoria.

Referencias bibliogrficas
Fanjul-Moles, Mara Luisa. 1997. El cerebro y sus drogas
endgenas, en Ciencias, nm. 47, pp. 12-15.
Feltenstein, M. W. y R. E. See. 2008. The neurocircuitry
of addiction: an overview, en British Journal of Pharmacology, vol. 154, nm. 2, pp. 261-274.
Maldonado, Rafael, Olga Valverde y Fernando Berrendero. 2006. Involvement of the endocannabinoid system in
drug addiction, en Trends in Neuroscience, vol. 29, nm. 4,
pp. 225-232.

Imgenes
Jos Guadalupe Posada, pp: 146-147: Do, Los patos; p.
148: El lego sabio; Amores tempestuosos, Argos, 1904; p.
150: Dcimas, la perra brava; El renegado, p. 151: El invierno en Mxico, La Patria Ilustrada, 1889; p. 152: Manjar sabroso, el To Sam comindose a Cuba, Gil Blas, 1897; El
espanto espantado, ca. 1898; La ltima suicida, 1904; p.
153: Los primeros presos en la penitenciara, El Popular,
1900. Pp. 146, 149 y 151: Ignacio Cumplido, flor, Libro de
muestras, 1871. P. 149: Manuel Manilla, botellas; hombre
fumando, ca. 1882-1892.

Addiction, drugs of abuse, and reward circuits.

Palabras clave. Adiccin, abstinencia, canabinoides, nicotina, alcohol, opiacios, cerebro.
Key words. Addiction, abstinence, cannabinoids, nicotine, alcohol, opiates, brain.
Resumen. En este trabajo de manera sencilla se revisan algunos aspectos tanto de adiccin como de abstinencia, enfocndolos en los mecanismos relacionados con

la drogadiccin. De manera breve y sencilla se explican estos procesos neurobiolgicos a travs de la descripcin de centros y vas neurales subyacentes a la adiccin
y la recompensa a las drogas, como son el alcohol y la marihuana.
Abstract. This article offers a simple examination of aspects of both addiction and abstinence, focusing on mechanisms related to drug addiction. In brief and simple
terms it explains these neurobiological processes by describing the neural centers and pathways underlying addiction and reward in relation to drugs such as alcohol
and marijuana.

Mara Luisa Fanjul de Moles es doctora en ciencias y profesora de tiempo completo en la Facultad de Ciencias de la unam, es miembro del Sistema Nacional de Investigadores y de la Academia de la Investigacin Cientfica. Ha publicado numerosos artculos cientficos sobre neurofisiologa comparada y cronobiologa.
Recibido el 1 de julio de 2012; aceptado el 10 de abril de 2013.

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