Abstrak

Ulasan ini berkaitan dengan karakteristik berbagai mediator inflamasi yang

diidentifikasi dalam telinga tengah selama otitis media dan di kolesteatoma.
Peran masing-masing mediator inflamasi dalam patogenesis otitis media dan
kolesteatoma telah dibahas. Selanjutnya, hubungan masing-masing mediator
inflamasi untuk patofisiologi telinga tengah dan bagian dalam bersama dengan
mekanisme yang perubahan patologis telah dijelaskan. Mekanisme gangguan
pendengaran termasuk gangguan pendengaran sensorineural (SNHL) sebagai
gejala sisa dari otitis media juga dibahas. Bagian dari mediator inflamasi melalui
jendela membran putaran ke timpani scala ditunjukkan. Dalam model hewan
percobaan, aplikasi sitokin dan lipopolisakarida (LPS), racun bakteri, pada
membran jendela bundar yang disebabkan gangguan pendengaran sensorineural
seperti yang diidentifikasi melalui pendengaran batang otak pergeseran ambang
respon. Peningkatan permeabilitas sawar darah-labirin (BLB) diamati mengikuti
penerapan ini mediator inflamasi dan LPS. Kebocoran komponen darah ke
dinding lateral koklea melalui peningkatan BLB permeabilitas tampaknya terkait
dengan gangguan pendengaran sensorineural dengan menghambat K + daur
ulang melalui dinding lateral mengganggu homeostasis ion dari endolymph.
Penelitian lebih lanjut pada peran dari berbagai mediator inflamasi dan racun
bakteri dalam mendorong hilangnya pendengaran sensorineumral di otitis media
harus dikejar.
Kata kunci: Otitis media, mediator inflamasi, sitokin, kemokin, kolesteatoma,
sensorineural hearing loss
Pergi ke:
PENGANTAR
Sistem kekebalan tubuh merespon cedera atau iritasi melalui kaskade bawaan
yang dikenal sebagai peradangan. Ada banyak peristiwa seluler dan biokimia
yang terjadi sebagai akibat dari cedera jaringan yang bertanggung jawab untuk
hasil peradangan. Pusat untuk pembentukan peradangan adalah mediator
inflamasi, yang meliputi protein, peptida, glikoprotein, sitokin, metabolit asam
arakidonat (prostaglandin dan leukotrien), oksida nitrat, dan oksigen radikal
bebas. Senyawa ini diproduksi oleh sel-sel epitel, sel endotel, dan infiltrasi sel
inflamasi. mediator inflamasi adalah pedang bermata dua, memiliki potensi
untuk melawan infeksi, tetapi juga merusak tuan rumah.
Otitis media (OM) adalah respon inflamasi terhadap rangsangan baik akut atau
persisten, ditandai oleh akumulasi dari kedua mediator seluler dan kimia di
telinga sumbing tengah (1). mediator ini memiliki peran dalam proses inflamasi
dari telinga tengah seperti perubahan permeabilitas pembuluh darah,
kemotaksis, stimulasi aktivitas sekretori epitel, peningkatan sekresi glikoprotein
lendir, dan produksi mediator lainnya. Makalah ini bertujuan untuk meninjau
studi penting dari mediator inflamasi dalam patogenesis OM dan kolesteatoma
dalam rangka untuk menjelaskan yang mediator yang paling signifikan. Selain
itu, makalah ini ulasan penelitian yang telah mengidentifikasi faktor kunci yang
mungkin bertanggung jawab untuk kronisitas OM.
Pergi ke:
INFLAMASI DAN OM
Inisiasi peradangan

OM sering disebabkan oleh bakteri yang masuk ke telinga tengah dari nasofaring
melalui tuba eustachius. Dalam kasus bakteri otitis media, sumber bakteri saat
diyakini amandel nasofaring (kelenjar gondok). Namun, kasus OM steril yang
tidak biasa dan mekanisme kondisi ini saat ini tidak jelas. Endotoksin, komponen
dari dinding sel bakteri, diyakini bertanggung jawab untuk memulai peradangan
pada telinga tengah. Endotoksin merupakan inducer poten berbagai mediator
inflamasi, serta modulator dari respon imun, dan merangsang makrofag lokal
untuk menghasilkan tumor necrosis factor- (TNF-) dan interleukin-1 (IL-1).
Selain itu, keratinosit memiliki kemampuan untuk menghasilkan banyak
mediator larut secara independen dari sel-sel kekebalan tubuh dalam
menanggapi cedera, termasuk TNF-, IL-, IL-1, IL-6, dan IL-8 (2-5). Banyak
sitokin ini berkontribusi pada fase akut respon inflamasi, prime sistem kekebalan
tubuh untuk aktivitas yang cepat, dan mempromosikan pelepasan sitokin lainnya
(Gbr. 1).
Ara. 1
Ara. 1
Patogenesis otitis media.
Sumber mediator inflamasi
mediator inflamasi penting dalam OM diproduksi oleh infiltrasi sel-sel kekebalan
tubuh seperti neutrofil, monosit, dan limfosit. Selain itu, sel-sel lokal seperti
keratinosit dan sel mast telah terbukti menghasilkan mediator inflamasi. Hal ini
juga datang untuk cahaya bahwa selain telinga tengah, jaringan telinga bagian
dalam yang mampu menghasilkan sitokin inflamasi dan menggunakan aktivasi
NF-kB (6). Sumber dan fungsi mediator inflamasi yang terlibat dalam OM
diringkas dalam Tabel 1.
Tabel 1
Tabel 1
Sumber dan fungsi mediator inflamasi penting dalam otitis media
komplemen
Pelengkap adalah salah satu mediator pertama kali diaktifkan dalam inisiasi
peradangan di seluruh tubuh dan di OM. jalur ini dapat bertindak sebagai respon
sitotoksik pertama yang invasi sementara juga memulai perekrutan leukosit dan
perubahan vaskular. Pelengkap adalah bagian dari sistem imun humoral dan
terdiri dari beberapa komponen yang ketika diaktifkan, biasanya melalui
pembelahan, berinteraksi untuk membentuk enzim atau berfungsi sebagai
protein yang mengikat. aktivasi intravaskular komplemen dimulai melalui
berbagai agen termasuk kompleks antigen-antibodi, produk bakteri, dan racun;
sel endotel yang cedera juga dapat mengaktifkan sistem komplemen (7). Sistem
komplemen disusun sebagai dua jalur dengan C3 menempati posisi sentral di
kedua. Pengikatan antibodi terhadap antigen atau molekul asing hasil di aktivasi
antibodi-dependent jalur klasik, sedangkan jalur alternatif diaktifkan oleh
lipopolisakarida (LPS) sebagian dari endotoksin dan agen nonprotein lainnya. C3
secara biologis tidak aktif, tetapi pembelahan oleh hasil konvertase C3 fragmen
aktif termasuk C3a dan C3b. Deposisi dari produk pembelahan aktif C3b pada
permukaan partikel asing atau sel target memungkinkan pengakuan oleh
reseptor pada sel fagosit. C3a adalah aktivator ampuh sel mast dan basofil dan
mengarah untuk melepaskan histamin dari butiran sekretori. pembelahan

proteolitik C5 terjadi baik melalui jalur dan menghasilkan C5a, mediator ampuh
peradangan. C5a adalah agen kemotaktik pelengkap yang diturunkan utama
untuk neutrofil, eosinofil, monosit, dan makrofag. C5a juga memiliki kemampuan
untuk mengaktifkan trombosit, menyebabkan mereka agregasi dan permukaan
ekspresi P-selectin.
aktivasi komplemen telah diamati pada efusi telinga tengah manusia oleh
beberapa penulis (8, 9). Dalam model hewan otitis media akut (AOM), hewan
diperlakukan dengan racun kobra untuk menguras pelengkap dan kemudian
telinga tengah mereka antigen ditantang (10). hewan melengkapi-habis
mengalami radang signifikan kurang dan penurunan volume efusi bila
dibandingkan dengan kontrol. mukosa telinga tengah dari anak-anak dengan
otitis media kronis (COM) dengan efusi telah menunjukkan sejumlah besar
fragmen komplemen C3 dan C9 bila dianalisis dengan mikroskop
immunofluorescence (11). Pada manusia, kekurangan dari sistem komplemen
diketahui menyebabkan berulang atau COM (12). Meskipun fakta ini, tampak
bahwa pelengkap itu sendiri dapat membahayakan telinga mukosa tengah.
Membran kofaktor protein (MCP) dan protectin (CD59) adalah dua protein telinga
tengah yang membantu mencegah kerusakan pelengkap terbatas (11).
sitokin
Sitokin adalah glikoprotein, yang diproduksi oleh sel inflamasi dan sel epitel,
yang memodulasi respon imun. Sitokin secara ekstensif melakukan komunikasi
antar-sel. Sel-sel inflamasi termasuk neutrofil, makrofag, dan limfosit
menggunakan sitokin untuk mengkoordinasikan semua tahapan respon
inflamasi. Produksi sitokin dilakukan oleh berbagai jenis sel. Misalnya, IL-1
diproduksi dan disekresikan oleh makrofag, limfosit, sel endotel vaskular,
neutrofil, fibroblas, dan monosit. Ada banyak efek biologis termasuk: kemotaksis
dari sitotoksik T-sel dan B-limfosit, sintesis sitokin IL-2 dan IL-8 dan TNF, neutrofil
chemotaxis dan degranulasi, fibroblast dan proliferasi epitel, dan pelepasan
histamin (13, 14). Teori ini adalah bahwa sitokin bertanggung jawab untuk
banyak perubahan inflamasi yang disebabkan oleh organisme patogen selama
OM (15).
sitokin yang berbeda terlibat dalam tahap awal dan akhir dari peradangan dan
telah diamati dalam studi bilateral efusi bahwa produksi sitokin dan konsentrasi
dapat bervariasi antara telinga (16). IL-1 dan TNF- merupakan sitokin awalrespon dengan IL-1 menjadi aktivator lebih kuat daripada TNF- (17). IL-1
mungkin lebih penting daripada TNF- dalam tahap elisitasi peradangan,
sedangkan ada lebih dari kebutuhan untuk TNF- pada tahap perekrutan dan
pemeliharaan (18, 19). IL-1 dan TNF- dari makrofag menginduksi ekspresi
glikoprotein molekul adhesi pada permukaan sel endotel vaskular yang mengikat
leukosit sehingga mereka dapat meninggalkan sirkulasi dan masuk ke situs
infeksi.
IL-1
IL-1 pada awalnya diidentifikasi sebagai limfokin yang mitogenik untuk
thymocytes murine (20). Sekarang IL-1 diketahui diproduksi oleh banyak sel
yang berbeda untuk mengatur respons kekebalan tubuh (21). IL-1 adalah salah
satu zat yang paling aktif mendorong resorpsi tulang melalui aktivasi osteoklas
(22). destruksi tulang IL-1-dimediasi ini adalah salah satu karakteristik klinis

yang menandakan terjadinya OM kronis. Neutrofil adalah produsen utama IL-1.

IL-1 menginduksi produksi IL-1 pada neutrofil dalam mekanisme umpan balik
positif (23). IL-1 telah terbukti merangsang sintesis TNF, IL-2, IL-6, dan IL-8 (2427). IL-1 terdiri dari dua polipeptida 17kDa pokok, IL-1 dan IL-1. Gen yang
ditemukan pada kromosom 2 encode dua spesies molekul ini (28). Mereka
memiliki kegiatan biologis yang sama dan mengikat reseptor yang sama pada
permukaan sel (28, 29). Kedua IL-1 dan IL-1 yang diperoleh pembelahan
proteolitik dari 33 molekul prekursor kDa (28). tindakan IL-1 sebagai zat
membran-terkait, sedangkan IL-1 ditemukan bebas dalam sirkulasi (30).
IL-1 mempromosikan pelepasan sitokin lain dan merangsang metabolisme asam
arakidonat di kedua siklooksigenase dan lipoksigenase jalur (21, 31). IL-1
terutama disintesis oleh makrofag diaktifkan. Dalam hal ini, IL-1 produksi
dirangsang oleh LPS dan leukotrien (28, 32, 33). TNF juga merangsang sintesis
IL-1 (14). Platelet activating factor (PAF) dapat meningkatkan IL-1 rilis oleh
produksi metabolit leukotrien (34). IL-1 terutama diproduksi dan dirilis ekstrasel
oleh sel inflamasi seperti makrofag / monosit (35) dan IL-1 terlokalisasi
intraseluler atau pada permukaan sel-sel tersebut (36). IL-1 menginduksi molekul
adhesi sel (adhesi antar molekul-1 dan adhesi sel vaskular molekul-1) yang pada
gilirannya merangsang migrasi leukosit (18, 37).
IL-l telah terbukti memainkan peran penting dalam patogenesis otitis media
dengan efusi (OME). Ketika diperkenalkan ke dalam telinga tengah murine,
endotoksin berasal dari Haemophilus influenzae diproduksi efusi telinga tengah
(MEE) dengan tingkat signifikan lebih tinggi dari IL-1 dari kontrol, dan inokulasi
IL-1 menyebabkan perubahan patologis mirip dengan endotoksin. Ia telah
mengamati bahwa IL-1 meregulasi aktivitas cotransporters natrium-kalium
klorida. Juga, IL-1 menekan epitel Na + channel-dependent transportasi fluida.
upregulation ini cotransporters mungkin salah satu faktor penting dalam
akumulasi cairan berlebih yang diamati dalam OM (38, 39).
Selain itu, administrasi-IL-1 anti reseptor antibodi dengan endotoksin
mengurangi kejadian MEE dan perubahan patologis mukosa telinga tengah (40).
pneumokokus layak diinokulasi ke dalam telinga tengah Chinchilla menyebabkan
konsentrasi peningkatan IL-1 setelah 6 jam (41). Dalam marmot Model OM
diinduksi dengan nonviable H. influenzae, Sato et al. (42) menyarankan bahwa
IL-1 dan TNF- diproduksi oleh telinga mukosa tengah dalam tahap awal OM,
yang menyebabkan akumulasi sel inflamasi berikutnya dan produksi lebih lanjut
dari sitokin seperti IL-8 dan TNF- dalam tahap akhir.
Barzilai et al. (43) menunjukkan bahwa IL-1 tingkat secara signifikan lebih tinggi
dalam budaya-positif dibandingkan AOM budaya-negatif. Kadar IL-1 secara
signifikan menurun pada hari 4-5 terapi antibiotik apakah bakteri dibasmi atau
tidak. Hal ini berbeda dengan mengukur kadar TNF-, yang berkorelasi lebih
dekat dengan keberadaan bakteri (44). Di sisi lain, telah menunjukkan bahwa
usia berbanding terbalik dengan tingkat konsentrasi atau deteksi IL-1 oleh
enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) dalam MEE pasien OME. Oleh
karena itu, perawatan yang mengurangi IL-1 mungkin adjuvan yang efektif
pada tahap awal dari OM pada anak-anak (45, 46).
IL-2
IL-2 adalah glikoprotein 15,5 kDa disintesis terutama oleh sel T diaktifkan,

meskipun sel B diaktifkan juga mungkin memiliki kemampuan untuk

menghasilkan sejumlah kecil IL-2 (47). Gen IL-2 terletak pada kromosom manusia
4q26. Menginduksi proliferasi dan diferensiasi T-sel, sel B, sel NK, monosit, dan
makrofag. Setelah dibebaskan, IL-2 terikat oleh T-sel yang telah prima oleh
paparan antigen khas mereka. Helper T-sel dirangsang oleh sitokin IL-2
mensekresikan untuk merangsang limfosit lainnya. Sitotoksik T-sel dan sel-sel
pembunuh alami dirangsang oleh IL-2 juga berkembang biak dan mensekresi
sitokin, IFN-, colony-stimulating factor granulosit-makrofag (GM-CSF), dan TNF-
yang istimewa mengaktifkan monosit dan makrofag. IL-2 mencapai tingkat
puncak di awal kaskade inflamasi, dan tingkat cepat menjatuhkan sebelum ada
bukti klinis peradangan. IL-2 merupakan faktor kunci dalam menentukan respon
TH1 dari T-sel untuk mempromosikan respon diperantarai sel yang kuat. Sel-sel
TH1 yang bertanggung jawab dalam imunitas seluler, sementara sel-sel TH2
(dirangsang oleh IL-4) memberikan sinyal untuk kekebalan humoral. Namun, IL-2
tidak terdeteksi dalam MEE pasien AOM dengan ELISA atau itu ditemukan dalam
sebuah model tikus percobaan AOM disebabkan oleh inokulasi Streptococcus
pneumoniae tipe 3 dan nontypable H. influenzae dengan reverse reaksi berantai
transkripsi-polimerase (RT-PCR ) (44, 48). Sebaliknya, IL-2 terdeteksi dalam MEE
pasien OME kronis dengan ELISA (45, 49). Hal ini diyakini bahwa inflamasi upregulasi IL-2 yang seimbang dengan efek down-regulasi IL-10. Smirnova et al.
(50) melaporkan bahwa ketidakseimbangan dalam produksi sitokin ini
menginduksi beralih ke tahap kronis. Berlebihan IL-2 produksi dapat
menyebabkan proses peradangan humoral dan / atau proses yang diperantarai
sel kronis sedangkan defisiensi IL-2 mempromosikan kegigihan OME, yang dapat
mengakibatkan OME kronis. Dari ini, dapat disimpulkan bahwa kondisi
peradangan kronis yang sedang berlangsung terkait dengan OME kronis dapat
berkontribusi jenis sel yang berbeda, dan sitokin sehingga berbeda,
dibandingkan dengan AOM.
tumor necrosis factor (TNF)
TNF adalah sepasang sitokin awalnya disebut cachectin (TNF-) dan limfotoksin
(TNF-). TNF- adalah polipeptida yang dihasilkan terutama oleh makrofag
dirangsang tetapi dibuat oleh berbagai sel termasuk fibroblas, sel T dan sel B
(51). TNF- diproduksi didominasi oleh limfosit dan bentuk aktifnya adalah
glikosilasi polipeptida 25 kDa (52). Kedua bentuk TNF 30% identik di tingkat
asam amino (53).
sel endotel dan sel epitel semua memiliki kapasitas untuk memproduksi TNF. TNF
menginduksi fase akut respon inflamasi dan pelepasan sitokin lainnya. TNF
mengaktifkan leukosit polimorfonuklear, mempromosikan proliferasi fibroblas,
menghambat endotel vaskular dan B-limfosit proliferasi, dan merangsang tulang
rawan dan resorpsi tulang (54). Dengan demikian, TNF memiliki banyak fungsi
yang sama seperti IL-1. Bahkan, IL-1 dan TNF-alpha menginduksi produksi
masing-masing dan memiliki efek sinergis in vivo (55-57). TNF merangsang
metabolisme asam arakidonat, yang mengarah ke produksi prostaglandin dan
leukotrien yang penting dalam patogenesis OM (58, 59). TNF- merupakan
inducer kuat dari IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, dan molekul adhesi endotel termasuk
adhesi antar molekul-1 (ICAM-1) dan adhesi sel vaskular molekul-1 (VCAM-1 )
(60-63). TNF- adalah chemotactic untuk neutrofil, monosit, makrofag, dan

limfosit (17).
TNF- terdeteksi pada MEE manusia dan sekarang jelas bahwa TNF- merupakan
salah satu mediator inflamasi yang paling signifikan di OM (64). model hewan
OM disebabkan oleh S. pneumoniae dan LPS memiliki semua menunjukkan
peningkatan kadar TNF- pada tahap awal OM. Bola et al. (65) menunjukkan
bahwa TNF merupakan mediator penting dari LPS-induced MEE dalam model
tikus. ekspresi yang lebih tinggi dari TNF- di OM manusia menganugerahkan
risiko lebih tinggi dari episode berikutnya dari OM, program lagi dari OM, dan
kronisitas OM (66-68). Hasil studi ini menunjukkan peran terapi yang potensial
dengan aplikasi klinis dari TNF inhibitor, seperti mengikat reseptor larut protein
atau inhibitor TNF TNF, untuk mengontrol gejala AOM atau untuk mencegah
kronisitas dan kekambuhan OM (65, 66).
IL-4, IL-5, IL-13, dan GM-CSF
IL-4, 20 kDa glikosilasi polipeptida, diproduksi terutama oleh sel CD4 + T, tetapi
juga oleh sel mast dan basofil. Ini berfungsi terutama sebagai faktor
pertumbuhan untuk sel B dan beberapa jenis sel T (14). IL-4 mendukung
proliferasi sel T diaktifkan dan mendorong diferensiasi mereka untuk sel TH2. Sel
T ini mendukung produksi antibodi dalam respon imun humoral. IL-4 merangsang
sel-B untuk meningkatkan IgG dan IgE isotipe (21). Ada juga efek anti-inflamasi
yang dirangsang oleh IL-4. Dia mengontrol berbagai proses molekuler yang
menyebabkan deaktivasi makrofag inflamasi, penekanan peradangan, downregulasi produksi dan sekresi sitokin pro-inflamasi TNF-, IL-1, dan IL-8 (50).
Meskipun Melhus et al. (48) melaporkan bahwa mereka tidak bisa mendeteksi
mRNA IL-4 dalam model AOM hewan yang disebabkan oleh S. pneumoniae dan
H. influenzae, Jang dan Kim (49) bisa mendeteksi IL-4 di MEE pasien OME kronis
dan menyarankan bahwa elevasi TH2 sitokin, seperti IL-4 dan IL-6, mungkin
menjadi faktor dalam kegigihan OME dengan alergi. Selain itu, produksi IgG
menunjukkan kenaikan dalam kaitannya dengan IL-4 prevalensi di AOM pada
tikus sistemik yang diimunisasi karena IL-4 memiliki efek merangsang
diferensiasi sel B menjadi sel plasma IgG-mensekresi (69). Hal ini berpikir bahwa
ini adalah jalur yang mengarah ke peradangan pada pasien dengan gangguan
alergi menyebabkan OM. Smirnova et al. (50) melaporkan bahwa beralih dari
akut peradangan kronis dapat disebabkan oleh IL-4 karena kemampuannya
untuk up-mengatur ekspresi reseptor mannose pada makrofag diaktifkan.
Diaktifkan makrofag fusi dan pembentukan sel multinukleat raksasa
dipromosikan oleh reseptor mannose dan menciptakan latar belakang selular
untuk timbulnya peradangan kronis.
IL-5 diproduksi oleh limfosit T sebagai glikoprotein dengan Mr 40-45 dan juga
terlibat dalam jalur TH2 peradangan (70). IL-5 berfungsi untuk menginduksi
diferensiasi eosinofil dan menambah proliferasi diaktifkan B-sel (14). IL-5 khusus
bekerja pada B-sel untuk merangsang dan mempertahankan produksi IgA (71).
Dalam otitis media kronis dengan efusi (DATANG) pada tikus sistemik
diimunisasi, IL-5 sel positif lebih banyak dari IL-4 sel (69). Temuan ini konsisten
dengan temuan dari peningkatan produksi IgA lokal terlihat selama otitis media
kronis yang disebabkan oleh alergi.
Temuan terbaru oleh Iino et al. menunjukkan bahwa IL-5 mungkin memainkan
peran kunci dalam patogenesis eosinophilic otitis media (EOM), suatu bentuk

infeksi sering dikaitkan dengan asma bronkial dan / atau rhinitis alergi. EOM
umumnya terjadi pada orang dewasa berbeda dengan AOM dan OME yang lebih
sering didiagnosis pada anak-anak. Peran IL-5 di EOM dapat dikaitkan dengan
efek kemotaktik terhadap eosinofil. EOM ditandai dengan memiliki efusi nyata
kental atau agar-agar dengan jumlah eosinofil yang tinggi dan membran mukosa
telinga tengah yang menebal dengan berbagai eosinofil. Infiltrasi eosinofilik
dianggap karena diproduksi secara lokal IL-5. Iino et al. (72) menunjukkan bahwa
konsentrasi yang lebih tinggi dari IL-5 muncul di EOM efusi telinga tengah
dibandingkan pada mereka dari pasien OME. Temuan ini merupakan bukti lebih
lanjut dari peran IL-5 telah di EOM dan pasien OME.
IL-13 juga telah terlibat dalam patogenesis OME. sitokin inflamasi ini ditemukan
pada 25,9% (7/27) dari efusi dalam studi oleh Smirnova et al. (73) Ia juga
menemukan bahwa kedua IL-4 dan IL-13 memiliki korelasi positif yang signifikan
dengan konsentrasi musin di Mees. Ini telah ditunjukkan dalam model
peradangan alergi saluran napas yang menekan kedua IL-4 dan IL-13 mungkin
diperlukan untuk mengurangi produksi lendir dan peradangan alergi (74).
Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memahami fungsi dari bagaimana IL-13
karya dalam hubungannya dengan IL-4 sebagai sitokin pro-inflamasi selama OM.
GM-CSF juga telah ditemukan untuk memainkan peran dalam OM. GM-CSF
mempromosikan aktivasi dan keberadaan berkepanjangan eosinofil. Bersamasama dengan IL-5, adalah mungkin bahwa up-regulasi GM-CSF dapat
menyebabkan peradangan eosinofil-dimediasi. Sebaliknya, GM-CSF juga dapat
membuktikan menjadi down-regulator peradangan alergi karena kemampuannya
untuk menginduksi apoptosis di eosinofil (75). Penelitian lebih lanjut diperlukan
untuk mendapatkan pemahaman yang lebih baik dari GM-CSF di telinga tengah.
IL-6
IL-6 adalah glikoprotein dengan berat molekul 25 kDa. IL-6 diproduksi oleh
banyak sel, termasuk pembantu sel-T, makrofag, sel mast, neutrofil, sel-sel
epitel, dan fibroblas. Merangsang sel B untuk membedakan dan sering diregulasi
infeksi berikut (76). Fungsi utamanya adalah regulasi respon imun, reaksi fase
akut, dan hematopoiesis (77). IL-6 telah ditunjukkan untuk memainkan peran
kunci dalam reaksi fase akut, termasuk induksi protein C-reaktif (78). C-reactive
protein umumnya digunakan sebagai penanda infeksi bakteri. Namun,
penggunaannya sebagai tes skrining untuk AOM bakteri dibatasi oleh sensitivitas
terbatas dan nilai prediksi negatif (79).
IL-6 tampaknya memainkan peran penting dalam jaringan sitokin dari OM.
Konsentrasi IL-1, IL-6, dan TNF- di MEE dari anak-anak tersebut sangat terkait
satu sama lain (80). Kerschner et al. (81) juga menemukan hubungan yang
signifikan antara MEE IL-6 konsentrasi dan tingkat gangguan pendengaran.
Dalam sel-sel epitel telinga tengah berbudaya, sekresi musin diregulasi oleh IL-6
dalam dosis dan cara tergantung waktu. Menariknya, dalam studi anak-anak
dengan AOM, sampel serum dari pasien AOM terinfeksi S. pneumoniae
mengandung tingkat signifikan lebih tinggi dari IL-6 dari mereka yang terinfeksi
dengan bakteri lain atau tidak ada bakteri (82). Tampaknya S. pneumoniae
merangsang IL-6 produksi lebih dari jenis lain dari bakteri. Sebaliknya, IL-6 tidak
terdeteksi dalam model OM guinea pig yang disebabkan oleh nonviable H.
influenzae (41). Fogle-Ansson et al. (83) menemukan bahwa hewan diinokulasi

dengan bakteri gram negatif dimediasi lebih cepat respon IL-6 dari hewan
diinokulasi dengan bakteri gram positif. Mereka juga menemukan bahwa adalah
mungkin untuk menentukan apakah infeksi itu grampositive atau negatif dengan
menganalisis konsentrasi IL-6. Dalam model tikus, IL-6 mRNA meningkat di AOM
disebabkan oleh S. pneumoniae dan H. influenzae (48). Selain itu, ditemukan
bahwa semakin pendek saja dari OM, semakin tinggi konsentrasi IL-6 di MEE
(67).
Kesimpulannya, ekspresi IL-6 diduga menjadi calon potensial untuk deteksi
keparahan atau kronisitas AOM. bukti lebih lanjut dari ini dapat dilihat dalam
temuan terbaru yang menghubungkan IL-6 untuk musin peningkatan regulasi.
Namun, lebih laporan menunjukkan korelasi langsung antara IL-6 dan
peningkatan regulasi musin sekresi yang diperlukan untuk menunjukkan transisi
ke kronisitas OM.
IL-10
IL-10, dikenal sebagai sintesis sitokin inhibitory factor, dianggap sebagai
regulator imunosupresif peradangan akut. Hal ini dihasilkan oleh monosit, sel
CD4 + T, sel CD8 + T diaktifkan, dan sel B diaktifkan setelah induksi oleh produk
bakteri seperti LPS. Hal ini dihasilkan relatif terlambat bila dibandingkan dengan
sitokin lain, tetapi ada bukti bahwa IL-10 ekspresi diregulasi tak lama setelah
atau bahkan bersamaan dengan sitokin pro-inflamasi. IL-10 adalah TH2-jenis
sitokin utama yang meregulasi respon imun humoral dan melemahkan reaksi
kekebalan yang dimediasi sel. Jika IL-10 hadir untuk jangka di zona peradangan
dapat menyebabkan amplifikasi proses inflamasi humoral kronis. Melalui
amplication inflamasi humoral ini IL-10 diperkirakan berkontribusi switching
infeksi ke tahap kronis. Kekurangan IL-10 juga telah terlihat untuk menghasilkan
kondisi kronis karena tindakan radang IL-1, TNF-, dan IL-6 tidak menurunkan
regulasi (50). IL-10, menjadi kunci sitokin anti-inflamasi, menghambat monosit /
makrofag dan produksi TNF, IL-1, IL-6 dan IL-8 (84). Selain itu, produksi radikal
oksigen dan protease dari neutrofil diaktifkan secara langsung ditekan. IL-10
terdeteksi dalam MEE dari model OM eksperimental dengan ELISA (85), dan
telinga tengah peningkatan regulasi mukosa ekspresi mRNA yang juga
dilaporkan pada awal dan pada tahap akhir dari OM eksperimen diinduksi (48,
85). Diperkirakan bahwa IL-10 memberikan kontribusi untuk pemberantasan
peradangan telinga tengah dan menyediakan mekanisme umpan balik negatif
yang terkait dengan TNF- di OM.
Hal ini juga percaya bahwa produksi IL-10 harus relatif seimbang untuk produksi
IL-2. Sitokin ini harus proporsional dalam telinga tengah untuk membatalkan efek
dari yang lain. IL-10 bertanggung jawab atas down-regulasi peristiwa inflamasi
akut sementara IL-2 mengarah ke up-regulasi peristiwa inflamasi seluler dan
molekuler (50).
Transformasi faktor pertumbuhan (TGF)
TGF dibagi menjadi dua kelas faktor pertumbuhan polipeptida. Transforming
growth factor alpha (TGF-) dan beta (TGF-) tidak struktural atau genetik terkait
satu sama lain dan mereka bertindak melalui mekanisme reseptor yang berbeda.
TGF- diketahui ada di setidaknya lima subtipe: TGF-1 melalui TGF-5. TGF-
adalah bagian dari keluarga supergen sitokin berat molekul rendah yang
memainkan peran penting dalam inisiasi dan pematangan proses inflamasi

termasuk perekrutan, aktivasi, dan proliferasi sel-sel inflamasi (86). TGF- telah
ditemukan untuk merangsang pembentukan matriks ekstraselular (fibronektin,
kolagen, dan proteoglikan), protease inhibitor, dan kemotaksis fibroblast. TGF-
juga diyakini memiliki efek pada proliferasi fibroblast (87). Kelebihan produksi
TGF- pada telinga tengah dapat memperoleh respon yang dapat menyebabkan
OME kronis. akumulasi fibroblast dan aktivasi, sekresi sel IgA + B, dan akumulasi
monosit dan aktivasi adalah hasil dari TGF- kelebihan. Di hadapan sitokin
seperti IL-10, IL-4, dan GM-CSF, efek ini dapat menyebabkan peradangan seldimediasi, peradangan humoral, dan fibrosis progresif yang mengarah ke kondisi
kronis OME (50). Dalam sebuah studi oleh Cooter et al. (86), ditemukan bahwa
terdeteksi jumlah TGF-1 dan TGF-2 terjadi pada 100% dan 98% dari efusi
telinga tengah, masing-masing. Peran utama dari TGF- terjadi pada tahap akhir
dari peradangan dan tingkat yang lebih tinggi menunjukkan bahwa ia
berpartisipasi dalam perbaikan jaringan yang rusak di telinga tengah (50).
IL-12
IL-12, sebuah sitokin pro-inflamasi heterodimeric, diproduksi oleh sel fagosit
seperti makrofag, neutrofil, dan sel Langerhans. Ketika dirangsang oleh bakteri
atau racun bakteri seperti LPS, sel-sel ini melepaskan sejumlah besar IL-12. Efek
ini lebih ditingkatkan dengan adanya interferon- (IFN-). IL-12 adalah inducer
kuat produksi IFN- oleh sel T dan NK. IL-12 yang diinduksi IFN- diberikannya
umpan balik positif dalam peradangan dengan meningkatkan IL-12 produksi.
Wang et al. (88) menemukan bahwa IL-2 meregulasi ekspresi IL-12 dan
meningkatkan respon NK untuk IL-12. IL-12 adalah sitokin utama yang
bertanggung jawab untuk diferensiasi sel TH1, yang merupakan produsen dari
IFN-. Efek meningkatkan IFN- pada IL-12 produksi mungkin merupakan
mekanisme yang respon TH1 dipertahankan. IFN- mengaktifkan makrofag dan
sel NK, dan mempotensiasi proliferasi sel T diaktifkan. IL-12 adalah penting
dalam imunitas awal karena merangsang resistensi bawaan dan menghasilkan
TH1-jenis respon imun. Hal ini diyakini untuk membentuk hubungan antara
imunitas bawaan dan adaptif. Tidak ada laporan tentang ekspresi IL-12 di OM
sampai sekarang. Diperkirakan bahwa fungsi IL-12 pada telinga tengah terbatas.
kemokin
Kemokin adalah keluarga dari protein-protein kecil yang strukturnya sama, yang
berperan utama adalah untuk merangsang leukosit kemotaksis (89). Dengan
cara ini, mereka berpikir untuk mengatur respon imun. Ada 2 keluarga kemokin,
-kemokin (CXC) dan -kemokin (CC) kemokin. CXC kemokin termasuk IL-8 dan
kemotaksis untuk neutrofil. kemokin CC adalah kemotaksis untuk monosit dan
limfosit.
IL-8
IL-8 berasal dari monosit, makrofag, fibroblast, sel endotel, dan limfosit (90). Hal
ini dihasilkan dari stimulasi dengan IL-1, TNF-, IL-13, LPS, Concanavalin A, atau
virus dari sel sebelumnya tercatat (5, 17, 91, 92). Sejak IL-8 ekspresi dapat
dikendalikan oleh sitokin utama, IL-1 dan TNF-, itu dianggap sebagai sitokin
sekunder di telinga peradangan tengah (73). IL-8 adalah agen chemotaxic
selektif untuk neutrofil (93, 94). IL-8 menginduksi neutrofil chemotaxis, aktivasi
dan degranulasi, ekspresi permukaan molekul adhesi, meledak pernapasan, dan
peningkatan kalsium sitosol (93). IL-8 meningkatkan molekul adhesi untuk

lampiran dan migrasi neutrofil selama respon inflamasi akut (95). Sejak IL-8
mampu menginduksi lisosomal rilis enzim, IL-8 dapat memainkan peran kunci
dalam menyebabkan kerusakan jaringan, yang mengarah ke perpanjangan
telinga peradangan tengah (96, 97). Ketika langsung disuntikkan ke dalam
telinga tengah tikus yang sehat, IL-8 menyebabkan perubahan lebih inflamasi
daripada ketika S. pneumoniae disuntikkan ke telinga tengah tikus (98). IL-8
sekresi ditingkatkan di kedua S. pneumoniae dan H. influenzae memprovokasi
kasus OM (73).
Beberapa penulis terdeteksi IL-8 di MEE manusia. Transkrip IL-8 terdeteksi di
75% dari kedua anak dan orang dewasa Mees (97). Tingkat rata-rata IL-8 di MEE
dari anak-anak itu lebih tinggi dari orang dewasa (99). Tingkat puncak TNF- dan
IL-1 dalam MEE dalam model OM guinea pig didahului puncak di IL-8 (41).
Penundaan ini dari tingkat puncak IL-8 menunjukkan bahwa IL-8 diproduksi oleh
sel inflamasi yang terkumpul melalui pengaruh TNF- dan IL-1.
Kadar IL-8 yang erat berkorelasi dengan kehadiran bakteri dan neutrofil dalam
MEE dari OM. Dengan memulai terapi antibiotik, tingkat IL-8 dilaporkan jatuh
sebagai bakteri dibasmi dari telinga tengah (100). IL-8 juga telah terbukti
menjadi prediksi dari jumlah neutrofil di MEE (100-103).
Smirnova et al. (104) menilai efek dari IL-8 dan cyokines proinflamasi lainnya
pada sel goblet menggunakan garis sel goblet manusia HT29-MTX yang
mengeluarkan dua musin OME terkait, MUC5AC dan MUC5B. Mereka
mengusulkan bahwa sel-sel goblet merupakan sel target untuk IL-8, TNF-, dan
IL-1 dan IL-8 merangsang sekresi musin berkepanjangan dari sel goblet dan
mungkin terlibat dalam pemeliharaan OM di tahap kronis. Selain itu,
kekambuhan dari AOM dalam waktu 1 bulan dikaitkan dengan tinggi IL-8 tingkat
dalam cairan telinga tengah awal (101). Hasil penelitian ini menunjukkan
kemungkinan menggunakan tingkat IL-8 sebagai faktor prognostik atau
parameter dari hasil klinis.
Monosit chemotactic protein-1 (MCP-1)
MCP-1 diekspresikan oleh sel endotel, fibroblas, dan sel-sel epitel dirangsang
oleh salah IL-1 atau TNF (18). MCP-1 adalah chemotactic untuk kedua monosit
dan limfosit in vitro (105, 106). Baru-baru ini, MCP-1 telah terbukti chemotactic
untuk monosit dan limfosit in vivo (107). MCP-1 saja tidak mengaktifkan sel-sel
ini, tapi mengarah ke respon ditingkatkan inflamasi pada pengobatan dengan
rangsangan lainnya seperti LPS (107).