Rev. Toxicol.

(2004) 21: 51-63

Ricina: una fitotoxina de uso potencial como arma

Pita R, Anadn A y Martnez-Larraaga MR
Departamento de Toxicologa y Farmacologa. Facultad de Veterinaria. Universidad Complutense de Madrid. 28040 Madrid
Recibido 2 de Junio de 2004 / Aceptado 16 de Junio de 2004

Resumen: La ricina es una fitotoxina con actividad citotxica

que est presente en las semillas de ricino (Ricinus communis
L.). Su estructura consta de dos cadenas polipeptdicas: una con
propiedades de lectina, que le permite fijarse a glicolpidos y
glicoprotenas presentes en la superficie de la membrana celular, y otra capaz de inhibir la sntesis de protenas a nivel de los
ribosomas. El acceso desde la superficie de la clula hasta los
ribosomas supone un complejo proceso que incluye un transporte retrgrado desde el aparato de Golgi hasta el retculo
endoplasmtico, donde se produce la translocacin al citosol.
Hoy se sabe que algunas publicaciones paramilitares y manuales
relacionados con la red terrorista Al Qaeda explican procedimientos para la extraccin de ricina a partir de las semillas de
ricino. Esto ha llevado a la actual preocupacin por que la ricina pueda ser empleada con fines terroristas. La ricina fue incluida en los programas de armamento qumico y biolgico de distintos pases, en los que se comprob la dificultad que presenta
para ser diseminada de forma eficaz con el fin de causar un elevado nmero de afectados. Las ventajas que presentara la intoxicacin por ricina, utilizada como arma, incluyen: un perodo
de latencia de varias horas; la poca especificidad de los sntomas
y signos por cualquier va de exposicin; y la inexistencia de un
tratamiento antidtico.
Palabras clave: Bioterrorismo. Guerra biolgica. Guerra qumica. Protenas inactivadoras de ribosomas. Ricina. Toxinas.
Abstract: Ricin: a phytotoxin with potential use as a weapon.
Ricin is a phytotoxin with cytotoxic activity present in castor
plant (Ricinus communis L.) seeds. Its structure consists of two
polypeptide chains: one with lectin properties that allows it to
bind to glycoproteins and glycolipids on the cell surface and the
other one which inhibits protein synthesis at the ribosomes level.
Access of the toxin from the cell surface to the ribosomes is a
complex process with retrograde transport from the Golgi complex to the endoplasmic reticulum, followed by translocation to
the cytosol. It is now known that some paramilitary publications
and manuals related to the Al Qaeda terrorist network detail procedures regarding the method for extracting ricin from the castor plant seeds. This has increased the fear that ricin may be used
for terrorist purposes. Ricin has been part of the chemical and
biological weapons programs in different countries and it was
found that this toxin is not easy to disseminate for the purpose
of causing a large number of casualties. Advantages of ricin
intoxication, if used as a weapon, include a latency period of

Correspondencia: Cap. Ren Pita, Escuela Militar de Defensa NBQ,

28240 Hoyo de Manzanares (Madrid). e-mail: renepita@arrakis.es

several hours; nonspecific symptoms and signs regardless of the

exposure route; and the lack of an antidotal treatment.
Key words: Bioterrorism. Biological warfare. Chemical warfare. Ribosome-inactivating proteins. Ricin. Toxins.

Introduccin
La ricina es una fitotoxina presente en las semillas de ricino
(Ricinus communis L., familia Euphorbiaceae), una planta originaria de frica, si bien algunos autores apuntan a que pueda proceder de otros pases como India o China [1]. Su denominacin
se debe al parecido de las semillas con la especie de garrapata
Ixodes ricinus. Actualmente el ricino se encuentra ampliamente
distribuido por su cultivo con fines industriales, por su crecimiento espontneo y por su uso como planta ornamental. Brasil,
India, China, Rusia y Tailandia son sus principales productores
[2]. El ricino presenta numerosas variedades que van desde
plantas herbceas anuales hasta arbolillos y arbustos perennifolios.
Las semillas son ovaladas, con un tamao entre 8 y 20 mm de
largo y entre 4 y 12 mm de ancho, en funcin de la variedad de
ricino (Fig. 1). Estas semillas contienen un 46-53% de aceite,
compuesto de glicridos de distintos cidos como los cidos
ricinoleico e iso-ricinoleico [2]. La accin purgante del aceite es
debida a estos dos cidos, que se producen por hidrlisis de los
glicridos. El aceite se utiliza en la fabricacin de pinturas, jabones, barnices, productos de cosmtica y lubricantes, entre otros.
El prensado de la obtencin del aceite tiene un alto contenido
proteico y de ah que se utilice como fertilizante orgnico, aunque no es apto para la alimentacin del ganado porque contiene
ricina. De hecho, se han dado casos de intoxicacin en animales
por su ingesta [3]. En algunas zonas se lleva a cabo un tratamiento trmico del prensado, con el fin de destruir la ricina y
poder utilizarlo en la alimentacin del ganado [4]. El tratamien-

Fig. 1. Semillas de distintas variedades de Ricinus communis L.:

(a) carmencita roja; (b) carmencita rosa; (c) gibsonii; (d) impala;
(e) sanguineus; (f) zanzibariensis; y (g) zanzi palm.
51

Pita R, Anadn A y Martnez-Larraaga MR

to trmico a 80 C durante 10 minutos o a 50 C durante aproximadamente 1 hora es capaz de detoxificar la toxina [5]. Este tratamiento tiene el inconveniente de que puede alterar tambin los
nutrientes del prensado. Con el propsito de evitar este tipo de
problemas se han obtenido variedades de Ricinus communis en
las cuales se reduce el contenido de ricina en la semilla [6]. Otro
problema aadido es la presencia de alergenos como las protenas heterodimricas Ric c 1 y Ric c 3, que han sido identificadas como los principales alergenos de las semillas de ricino [7].
Se han descrito casos de asma, dermatitis e incluso de reaccin
anafilctica tras estar en contacto con las semillas [8-13], observndose reactividad cruzada entre el polen y las semillas [14].
Por este motivo, tambin se trabaja en el desarrollo de variedades de Ricinus communis en las que no estn presentes los alergenos.
Estructura qumica
La ricina forma parte del grupo de protenas inactivadoras de
ribosomas (RIPs) de tipo 2, que se caracterizan por presentar dos
cadenas polipeptdicas: una capaz de inhibir la sntesis de protenas y otra con propiedades de lectina, es decir, capaz de unirse
a hidratos de carbono [15-17]. La ricina es el principal representante de las RIPs de tipo 2 [18,19] y est constituida por una
cadena A (RTA), de 267 aminocidos y 30-32 kDa, unida por un
puente disulfuro a una cadena B (RTB), de 262 aminocidos y
32-34 kDa (Fig. 2). El puente disulfuro entre ambas cadenas se
establece mediante los restos de cistena en la posicin 259 de la
RTA y 4 de la RTB [20]. La RTA puede inhibir la sntesis de protenas al tener actividad enzimtica de N-glicosidasa (ARNr Nglicosilasa, ARNr N-glicosidasa, EC 3.2.2.22), hidrolizando el
enlace N-glicosdico entre una adenina (A4324 en hgado de
rata) y una ribosa del cido ribonucleico ribosmico (ARNr) 28
S de las clulas eucariotas [21-23]. La RTB es una lectina que
presenta preferencia de unin a la galactosa [24]. En su estructura hay cuatro puentes disulfuro y dos dominios, cada uno con
cuatro subdominios (, , y ) [20, 25]. Los subdominios 1
y 2 son los que tienen capacidad de unirse a la galactosa
[20,26], si bien se ha planteado la posible existencia de un tercer
punto de unin en el subdominio 1 [27]. La ricina es una glicoprotena, con dos zonas de glicosilacin en la RTB (Asn95 y
Asn135) y una o dos en la RTA (Asn10 y, en algunas ocasiones,
Asn236) [20, 28-31].

Se han descrito dos isoformas de la ricina, denominadas ricina

D [32, 33] y ricina E [34]. Se diferencian en el punto isoelctrico [33-36] y en la mayor afinidad de la ricina D por la Sepharose
4B (nombre comercial de una matriz de agarosa, un polmero de
D-galactosa y de 3,6-anhidro-L-galactosa) [34, 36-38]. Por otra
parte, in vitro la citotoxicidad de la ricina D es mayor que la de
la ricina E [36, 37, 39], aunque la citotoxicidad de las cadenas A
aisladas es similar [40]. Esto indicara que la distinta citotoxicidad podra ser debida a diferencias en las cadenas B. Hatakeyama et al. [41] observaron que el subdominio 1 de la RTB
de ambas isotoxinas presenta igual afinidad por la galactosa,
pero el subdominio 2 de la ricina E tiene menor afinidad que el
de la ricina D. De hecho, el subdominio 2 de la ricina E posee
una histidina en la posicin 248 [42], en vez de un resto de tirosina presente en la ricina D, un aminocido clave en unin a la
galactosa [20]. La menor capacidad de unin de la ricina E a la
galactosa se traduce en una menor unin a la superficie de la
membrana celular y en una menor internalizacin en la clula,
lo que explicara la menor citotoxicidad in vitro en distintos cultivos celulares [36,37,41].
Se ha observado que la ricina D es la nica isotoxina presente en
las semillas de ricino de gran tamao que tienen su origen en
Tailandia, mientras que las semillas de menor tamao de variedades de ricino originarias de Japn y Texas (EE.UU.) contienen
las dos isotoxinas [33, 34, 38, 39, 41, 42]. Sin embargo, el tamao de la semilla no es un buen indicador de la cantidad de isotoxina que contiene, ya que tambin influyen la variedad y el
pas de origen de la planta [43]. En las semillas de ricino, adems de las dos isotoxinas, est presente una aglutinina [24, 38,
44], con dos cadenas A y dos cadenas B en su estructura [45]. A
pesar de haberse descrito dos isoformas de la ricina y otras dos
de la aglutinina, hay datos que indican la existencia de otras lectinas o variantes de las ya conocidas, que podran explicarse por
su origen en una familia multignica [43, 46, 47]. En la tabla 1
se muestran las distintas lectinas identificadas en las semillas de
ricino. Los distintos valores informados de masa molecular y
punto isoelctrico indicaran distintas composiciones de aminocidos en las cadenas A y B, o distintos tipos de glicosilacin. A
fecha de hoy no se ha llevado a cabo un estudio exhaustivo de
las distintas lectinas presentes en las semillas de las diferentes
variedades de Ricinus communis.
Mecanismo de accin
Inhibicin de la sntesis de protenas

Fig. 2. Estructura de la ricina. La cadena A est a la derecha y la

cadena B a la izquierda. La lnea gruesa en la parte inferior es el
puente disulfuro que une ambas cadenas. Con autorizacin de
Olsnes y Kozlov [19].
52

La determinacin de la estructura de la ricina por tcnicas de

difraccin de rayos X con resolucin de 2,8 [29] y, posteriormente, de 2,5 [20, 31, 52], as como la obtencin de distintos
mutantes de la RTA [53-58] permitieron establecer los aminocidos responsables de la actividad N-glicosidasa: el cido glutmico en la posicin 177 (Glu177) y la arginina en la posicin
180 (Arg180). Tambin se identificaron dos restos de tirosina,
Tyr80 y Tyr123, en medio de los cuales encajara la adenina del
ARNr 28 S, estabilizando as la estructura. Monzingo y Robertus [59] proponen un mecanismo de accin molecular en el que
la ruptura del enlace entre el nitrgeno N-9 de la adenina y el
carbono C-1 de la ribosa del ARNr se vera facilitada gracias a
la protonacin del nitrgeno N-3 por el resto Arg180 (Fig. 3a).

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Fig. 3. Hidrlisis del enlace N-glicosdico entre la adenina (A4324) y la ribosa del ARNr 28 S segn Monzingo y Robertus [59]. Con autorizacin de Elsevier.

Tabla 1. Lectinas presentes en las semillas de Ricinus communis.

Lectina
Ricina D
Cadena A1(1)
Cadena A2(1)
Cadena B
Ricina E
Cadena A1(1)
Cadena A2(1)
Cadena B(2)
Aglutinina

Masa molecular
(kDa)

Otras denominaciones
RCA60 [24]; RCAII [48]; RCL III [38]; CI [35]

RCL IV [38]; CII [35]

RCA120 [24]; RCAI [48]; RCL I y RCL II(3) [38];

DII [35]; RCB-PHA I y RCB-PHA II(3) [44]

60 [24,49]; 62,4 [50]; 60-65 [35,48]

30 [28]; 30,892 [40]
32 [28]; 32,179 [40]
34 [18,48]
62 [36]; 64 [34]; 60-65 [35]
30 [36]; 31,059 [40]
32 [36]; 32,266 [40]
28,871 [42]; 32 [36]
118-120 [48]; 120 [24]; 120-140 [35]

Punto isoelctrico
(pI)
5,9 [49]; 7,34 [33]; 8 [35]
7,4 [40]
7,3 [40]
5,2 [37]; 7,3 [42]
8,8 [34]; 8,9 [36]; 9 [35]
7,6 [40]
7,4 [40]
8,4 [37]; 8,8 [42]
8 [35]

RCA: aglutinina de Ricinus communis; RCL: lectina de Ricinus communis; RCB-PHA: fitohemaglutinina de las semillas de Ricinus communis.
(1)
Las dos cadenas A (A1 y A2) parecen diferenciarse en la glicosilacin del resto Asn236 [30].
(2)
La cadena B de la ricina E presenta una mitad similar a la cadena B de la ricina D y otra mitad similar a la cadena B de la aglutinina [42,51].
(3)
Se han descrito dos tipos de aglutininas.

Esto da lugar a que la ribosa se transforme en un in oxicarbonio, estabilizado por la carga negativa del resto Glu177 (Fig. 3b).
Al protonarse el nitrgeno N-3 de la adenina aumenta el carcter bsico del resto Arg180, lo que le permite capturar un tomo
de hidrgeno de una molcula de agua que, a su vez, forma un
in hidroxilo. ste ataca finalmente al carbono C-1 de la ribosa y neutraliza la carga positiva (Fig. 3c). Posteriormente,
Weston et al. [60] determinaron la estructura de la RTA con una
resolucin de 1,8 , lo que permiti plantear otra posibilidad en
el mecanismo de accin molecular que consistira en que la
molcula de agua fuese activada por el resto Glu177, y no por el
resto Arg180. Se ha demostrado que la accin inhibitoria de la
RTA sobre la sntesis de protenas es cataltica e irreversible, con
una actividad de 1.500 ribosomas/minuto aproximadamente
[61].
Curiosamente, los ribosomas de las clulas del endosperma del
Ricinus communis, donde se sintetiza la ricina, son tambin sensibles a su accin citotxica [62]. Sin embargo, al sintetizarse lo
hace en forma de un precursor, la proricina, que no es capaz de
depurinar el ARNr 28 S [63]. La proricina es transportada desde
el retculo endoplasmtico al aparato de Golgi [64, 65], y una
vez en las vacuolas, por proteolisis, se transforma en ricina y
queda almacenada [62, 66].

Otros mecanismos de accin

Recientemente, se ha observado que la ricina presenta actividad
enzimtica de lipasa, con un centro activo constituido por una
trada de aminocidos de las dos cadenas: RTA-Ser221, RTAHis40 y RTB-Asp94 [67, 68], de manera que una mutacin en la
serina en posicin 221 da lugar a una disminucin de la actividad citotxica [68]. Tambin se ha planteado la hiptesis de que
la accin apopttica de la ricina est mediada por otros aminocidos (Leu74, Asp75 y Val76), distintos a los que intervienen en
la inhibicin de la sntesis de protenas, que actuaran activando
la caspasa-3 [69].
Acceso de la ricina a los ribosomas
Resulta bastante complejo el camino que tiene que recorrer la
ricina desde que entra en contacto con la membrana celular
hasta que llega a los ribosomas para ejercer su actividad inhibitoria sobre la sntesis de protenas. El primer paso consiste en la
unin de la toxina a la superficie de la membrana celular, como
paso previo a su internalizacin. Se ha estimado que el nmero
de sitios de unin es de 2-3 X 106 en un eritrocito y de 1-3 X 107
en una clula HeLa [70]. Sin embargo, nicamente dos tipos de
sitios de unin intervienen en la internalizacin de la ricina: res-

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tos de galactosa, que forman parte de glicolpidos y glicoprotenas de membrana, que se uniran a la RTB; y receptores de
manosa que se uniran a los restos de manosa presentes tanto en
la RTA como en la RTB [71-78]. De hecho, el anlisis de los
hidratos de carbono unidos a los restos de asparagina en la RTA
y en la RTB muestran un elevado contenido de manosa [79].
La internalizacin se lleva a cabo por endocitosis [80], a travs
de depresiones recubiertas (coated pits) que forman vesculas
cubiertas de clatrina [75, 78, 81], si bien se ha demostrado la
existencia de otras vas alternativas independientes de la presencia de clatrina [75, 78, 82-86]. Magnusson et al. [75, 78] vieron
que el proceso de internalizacin a travs de vesculas cubiertas
de clatrina predominaba en la ricina unida a receptores de manosa, mientras que en la internalizacin por unin a restos de
galactosa de superficie predominaban otros mecanismos de
endocitosis.
Una vez internalizada la ricina en endosomas tempranos puede
ser reciclada y volver a la superficie de la membrana plasmtica
[87], o ser transportada por endosomas tardos a lisosomas,
donde es degradada [88]. Slo una pequea proporcin de la
ricina es transportada al aparato de Golgi, si bien no estn claros los mecanismos por los cuales la ricina accede desde los
endosomas tempranos hasta el aparato de Golgi [88]. Se ha
determinado que transcurrida una hora despus de la internalizacin de la ricina slo un 4-6% llega al aparato de Golgi, del
cual el 70-80% se encuentra en la red del trans-Golgi (TGN)
[89, 90]. A continuacin se produce el transporte retrgrado
desde el TGN al retculo endoplasmtico [89, 91]. Para ejercer
la accin inhibitoria de la sntesis de protenas en los ribosomas,
es necesario que la RTA se separe de la RTB [92, 93], dado que
la cadena RTB ejerce una obstruccin estrica sobre el centro
activo de la RTA. Se desconoce donde tiene lugar esta separacin, aunque debe ser en un paso posterior a su llegada al retculo endoplasmtico, presuntamente antes del traslado al citosol. El paso desde el TGN al retculo endoplasmtico parece
necesitar la capacidad de la RTB para unirse a restos de galactosa. Se ha planteado la posible interaccin entre la RTB y la calreticulina, una chaperona que presenta restos de oligosacridos
con galactosa [94], que podra intervenir en el transporte retrgrado de la ricina desde el TGN al retculo endoplasmtico.
Desde el lumen del retculo endoplasmtico se produce la translocacin al citosol [91], aprovechando el mecanismo de degradacin proteica asociado al retculo endoplasmtico (ERAD) a
travs del complejo Sec61 [95-99]. El ERAD se encarga normalmente de trasladar al citosol las protenas con plegamiento
anmalo, con el fin de que sean degradadas por proteosomas. En
su fase final este proceso requiere la unin de la protena a ubiquitina, para posteriormente ser degradada por proteosomas. El
que la RTA posea un bajo nmero de restos de lisina disminuye
las posibilidades de degradacin, ya que la lisina es la principal
zona de ubiquitinacin [95, 99, 100]. El ERAD requiere que la
RTA sea parcialmente desplegada, aunque se ha demostrado que
in vitro el replegamiento de la cadena se produce en los propios
ribosomas [101].
Clnica y fisiopatologa de la intoxicacin por ricina
La clnica y los efectos fisiopatolgicos de la intoxicacin por
ricina dependern de la dosis o la concentracin y del tiempo y
va de exposicin. Dado que la ricina es una toxina de naturale54

za proteica de elevado peso molecular, no parece probable que

la va drmica permita su acceso al interior del organismo. La
exposicin por va parenteral posee inters en el caso de una
posible utilizacin de la ricina en asesinatos selectivos, mientras
que la va digestiva y, sobre todo, la va inhalatoria seran las
ms relevantes si se pretende utilizar esta toxina de forma intencionada con el fin de causar un elevado nmero de afectados.
Exposicin por va digestiva
La informacin disponible sobre los efectos producidos por la
ricina por va digestiva proviene de los casos de intoxicacin por
ingesta de semillas de Ricinus communis y de estudios in vivo
con animales a los que se administra ricina por va oral. En
India, Mxico, Jamaica y en algunos pases de frica las semillas de ricino se utilizan en la fabricacin de collares y en medicina natural como purgante, emtico, anticonceptivo, e incluso
en el tratamiento de la lepra y de la sfilis [1, 4, 102-105]. De ah
que sean frecuentes las intoxicaciones por ingesta de semillas.
En algunos casos, stas son previamente tostadas con el fin de
inactivar la toxina [1,4]. Son frecuentes los casos de intoxicacin
en nios, ya que los dibujos y colores de las semillas, as como
la carncula pequea, le dan un aspecto que les resulta atractivo
[102, 105-108], a pesar de que el fuerte sabor amargo descrito al
masticarlas debera provocar su rechazo [107]. Kopferschmitt et
al. [109] indicaron que la dosis letal de ricina por va oral en el
hombre es de 1 mg/kg de peso corporal, aunque no explican en
qu se basan para establecer este valor.
Existen discrepancias en la cantidad mnima de semillas que
pueden ser letales para el hombre, y en la relacin entre la cantidad de semillas ingeridas y el grado de intoxicacin. Si no son
masticadas antes de ser deglutidas, la testa de la semilla parece
impedir la liberacin de la toxina, por lo que la posibilidad de
que se presenten manifestaciones clnicas es menor o, en su
caso, los sntomas y signos sern menos graves. Por otra parte,
se observan diferencias en el tamao de las semillas y en el contenido en ricina que presentan las distintas variedades de Ricinus
communis [43]. Estas diferencias se dan incluso en semillas de
una misma variedad pero de distinta zona geogrfica. De hecho,
Challoner y McCarron. [110] describieron dos casos de personas habituadas a comer semillas de ricino en sus pases de origen, Jamaica (donde se utiliza para el tratamiento del estreimiento) y Nigeria, con signos de intoxicacin tras masticar 4
semillas adquiridas en Los ngeles (EE.UU.). Habitualmente, si
la ingesta es superior a 1 semilla en nios o superior a 8 en adultos, se suele considerar que hay riesgo de muerte [4, 111]. Sin
embargo, de forma general el nmero de semillas ingeridas no
es til para predecir la gravedad de la intoxicacin.
En casos de ingestin de semillas de ricino por el hombre hay un
perodo de latencia de 1-6 horas hasta que se manifiestan los primeros sntomas y signos [105, 106, 108-110, 112-114], aunque
en algunos casos este perodo ha sido menor (15-45 minutos)
[110, 115]. Las manifestaciones clnicas ms frecuentes incluyen vmitos [105, 106, 108-110, 112-118], dolor abdominal
[105, 106, 109, 110, 113, 114, 116-118] y diarrea [105, 106,109,
110, 112, 113, 115-118]. En los casos de intoxicacin grave la
diarrea profusa puede dar lugar a deshidratacin [105, 106, 109,
110, 112, 116, 118], con riesgo de shock hipovolmico. Rauber
y Heard [111] revisaron 751 casos de intoxicacin por ingesta de
semillas de ricino posteriores a 1900 y encontraron una mortali-

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dad del 1,9%. Cinco aos despus, Challoner y McCarron. [110]

realizaron una actualizacin de la revisin inicial, encontrando
una mortalidad del 3,4%. La mortalidad observada antes y despus de la Segunda Guerra Mundial era del 8,1% y 0,4%, respectivamente. Plantean que esta disminucin podra deberse al
incremento de las comunicaciones de casos de ingesta de semillas de ricino en publicaciones biomdicas y a los avances en el
tratamiento de soporte, especialmente en la fluidoterapia endovenosa.
Ishiguro et al. [119], tras administrar por va oral dosis de 30
mg/kg de peso corporal de ricina a ratas Wistar, encontraron erosiones superficiales en el estmago, as como inflamacin y
atrofia de las vellosidades del intestino delgado, sin que se viesen afectados otros rganos. Por otra parte, en autopsias humanas y en animales se han observado, adems de lesiones en el
tracto gastrointestinal, lesiones en hgado, rin, bazo, timo,
pulmn y corazn [3, 111, 120-122]. Cabra pensar que estas
lesiones seran debidas a la hipovolemia, que provoca una irrigacin inadecuada de los tejidos, ms que a un efecto citotxico
directo de la ricina, dada su baja absorcin gastrointestinal [109,
119, 123]. Sin embargo, no se debe descartar que esta baja
absorcin sea suficiente para producir citotoxicidad sistmica en
distintos tejidos.
El tratamiento incluye descontaminacin digestiva [102, 106,
108, 110-115, 118], describindose casos en los que la administracin inmediata de jarabe de ipecacuana pemiti que, a pesar
de la ingestin de un nmero considerable de semillas, los
pacientes no presentasen sntomas o signos de intoxicacin
[102, 111]. El tratamiento de soporte con fluidoterapia es fundamental, con el fin de recuperar y mantener el equilibrio hidroelectroltico [106, 109, 110, 112-116, 118].
Exposicin por va parenteral
El establecimiento de defensa qumica y biolgica del Reino
Unido ha estimado que la dosis letal en el hombre por esta va
es de 1-10 g/kg de peso corporal [124]. En el hombre se cono-

Fig. 4. Cara interna del muslo en el que se administr el extracto

obtenido de masticar 13 semillas de ricino. Se observa necrosis en
el lugar de administracin. Con autorizacin del Dr. T. Passeron.

cen al menos tres casos de administracin parenteral de extracto de semillas de ricino. El primero fue un qumico de 36 aos
que se administr por va intramuscular dos dosis que, segn los
autores, contenan un total de 150 mg de ricina obtenida de la
extraccin acuosa de una semilla [125]. Sin embargo, esta elevada cantidad de ricina no parece lgico que provenga de la
extraccin de una sola semilla y quizs los autores se refieran a
la cantidad total de extracto acuoso administrada. Tras un perodo de latencia de 10 horas, se manifestaron los signos y sntomas, que incluan cefalea, escalofros, fiebre, taquicardia e inflamacin de ndulos linfticos y eritema en el lugar de administracin (muslo anterior izquierdo y glteo derecho). Aunque la
fiebre persisti durante 8 das el paciente se recuper sin ms
complicaciones. Inicialmente se pens que era un intento autoltico, pero la persona indic que haba sido por curiosidad
tras leer un artculo de Griffiths et al. [126]. El segundo caso fue
un intento de autolisis de un varn de 20 aos que se administr
por va subcutnea una cantidad no determinada de extracto de
semillas de ricino [127]. Fue ingresado 36 horas despus con
nuseas, vrtigo, cefalea, opresin en el pecho, dolor abdominal,
mialgia en las extremidades, taquicardia, hipotensin, anuria,
acidosis metablica y equimosis y edema en el lugar de administracin. Se produjo fallo multiorgnico y muri 18 horas despus de haber sido ingresado. El tercer caso fue el intento autoltico de un varn de 53 aos que se administr por va intramuscular en el muslo izquierdo el extracto que obtuvo de masticar 13 semillas de ricino [128]. Se observ necrosis en el lugar
de administracin (Fig. 4).
El asesinato del periodista blgaro, exiliado en el Reino Unido,
Georgi Markov se suele citar como un caso demostrado de terrorismo de Estado en el que se administr ricina con el ya famoso
paraguas asesino, un paraguas modificado para disparar una
pequea bola que poda contener hasta 500 g de la toxina
[4,124]. El 7 de septiembre de 1978 Markov se encontraba en el
puente de Waterloo esperando un autobs para ir a su oficina.
Sinti un pinchazo en la parte posterior del muslo derecho y al
girarse un hombre que portaba un paraguas le pidi perdn. Al
da siguiente fue ingresado con fiebre, vmitos, dificultad para
hablar y el recuento leucocitario era de 10.600/mm3. El 11 de
septiembre el recuento de leucocitos haba aumentado a
33.200/mm3. Ese mismo da muri tras sufrir paro cardaco. En
la autopsia se encontr en el muslo derecho una bola metlica de
1,53 mm de dimetro con dos agujeros de 0,34 mm de dimetro.
Se observ hemorragia intestinal, edema pulmonar, hgado
graso y hemorragia y necrosis en ndulos linfticos. Das antes
de este incidente, el 26 de agosto, otro exiliado blgaro residente en Pars, Vladimir Kostov, se encontraba en el metro y sinti
un pinchazo en la espalda. Estuvo ingresado durante 12 das y el
nico signo observado fue fiebre. Por las coincidencias con el
caso Markov una brigada antiterrorista del Reino Unido se traslad a Pars y el 26 de septiembre se extrajo de su espalda una
bola de 1,52 mm de dimetro con dos agujeros de 0,34 mm de
dimetro, es decir, prcticamente idntica a la de Markov. La
realidad es que nunca se lleg a detectar ricina en las muestras
de tejidos y fluidos biolgicos de Markov y Kostov. La posibilidad de que fuese ricina fue indicada por los cientficos del establecimiento de defensa qumica y biolgica del Reino Unido en
Porton Down, basndose en las observaciones histopatolgicas,
parecidas a las descritas en estudios in vivo en distintos modelos
animales [129], y en los informes de los servicios de inteligen-

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Pita R, Anadn A y Martnez-Larraaga MR

cia sobre la existencia de programas militares con ricina en pases del antiguo Pacto de Varsovia [130]. Los investigadores de
Porton Down incluso llegaron a administrar ricina a un cerdo,
con el fin de comparar las manifestaciones clnicas con las de
Markov. Tras un perodo de latencia de 6 horas se observ hipertermia y leucocitosis, producindose la muerte a las 24 horas.
Estudios in vivo en distintos modelos animales muestran que,
tras administrar ricina marcada con I125 por va parenteral, sta
se distribuye especialmente en hgado, bazo y ndulos linfticos
[131-134], sobre todo paraarticos [133, 135], y se excreta en
orina [131, 134], una vez degradada [131]. En los estudios histopatolgicos se ven lesiones de tipo necrtico y apopttico
[124, 129, 132, 136-138]. En el hgado las primeras lesiones
celulares se producen 4 horas despus de la administracin
parenteral y afectan a las clulas de Kupffer [137], modificndose la propia degradacin de la ricina en el sistema reticuloendotelial.
La actividad citotxica de la ricina se utiliza en la terapia experimental del cncer y de ah que se disponga de informacin de
ensayos clnicos controlados con ricina y, sobre todo, con inmunotoxinas formadas por la unin de la RTA a un anticuerpo
monoclonal. En un estudio clnico con pacientes que padecan
cncer se administr ricina durante dos semanas por va intravenosa en dosis de 4,523 g/m2 de superficie corporal [139].
Dosis superiores a 18-20 g/m2 daban lugar a fiebre y sntomas
similares a la gripe, con fatiga y mialgia, tras un perodo de
latencia de 4-6 horas, aunque desaparecan 1-2 das despus. En
algunos casos, los pacientes tambin presentaban nuseas y
vmitos. En distintos ensayos clnicos controlados con inmunotoxinas administradas por va intravenosa los principales efectos
adversos eran debidos al denominado sndrome de derrame vascular, que se caracteriza por un aumento de la permeabilidad
vascular que da lugar a edema con extravasacin [140-143]. En
los casos graves existe riesgo de fallo multiorgnico. El mecanismo de este sndrome parece estar en un efecto directo de la
RTA sobre las clulas endoteliales vasculares [69,144,145].
Exposicin por va inhalatoria
nicamente se ha informado de un caso de exposicin accidental a ricina por va inhalatoria en el hombre, que tuvo lugar en
los aos 40 [146]. Tras un perodo de latencia de 4-8 horas, las
manifestaciones clnicas incluan fiebre, dolor en el pecho, tos,
disnea, nuseas y artralgia. En la mayora de los afectados la
aparicin de diaforesis preceda la desaparicin de los sntomas
y signos clnicos. Adems de este caso poco detallado en el
hombre, se dispone de informacin de estudios in vivo en ratas
y ratones, destinados a la investigacin de medios de proteccin
ante el posible uso de ricina como arma en forma de aerosol
[147-160]. Los roedores eran expuestos a distintas concentraciones letales de ricina en aerosoles con un dimetro aerodinmico de masa media (MMAD) que variaba entre 0,89 y 1,2 m.
Tras un perodo de latencia de 12-24 horas, los animales se mostraban letrgicos y parecan tener dificultad para respirar [147,
149, 150, 157]. La muerte sobrevena entre 27 y 96 horas despus de la exposicin [147-150, 154, 155]. Los estudios histopatolgicos mostraban apoptosis y necrosis difusa del epitelio
de vas respiratorias y alvolos, as como edema e inflamacin
perivascular y alveolar [149, 150, 154, 155, 157]. Brown y
White [157] informaron que el edema intraalveolar era visible a
56

partir de 12-15 horas despus de la exposicin, si bien a las 6

horas se observaban macrfagos alveolares aislados con condensacin de cromatina en la periferia nuclear, primeros signos
de apoptosis celular [161]. Estudios in vitro con clulas de endotelio pulmonar bovino han mostrado que, si bien no se observaba una disminucin de la viabilidad celular hasta varias horas
despus de la incubacin con una dosis letal de ricina, la inhibicin de la sntesis de protenas poda detectarse ya a los 30
minutos [162]. El principal efecto txico de la ricina administrada por va inhalatoria en forma de aerosol parece ser, por
tanto, a nivel del tracto respiratorio y nicamente Griffiths et al.
[149] informaron de congestin venosa en hgado, bazo y rin,
as como de ectasia sinusoidal heptica.
Wilhelmsen y Pitt [163] realizaron un estudio con cinco primates (Macaca mulatta) que recibieron una dosis de 20,9541,8
g/kg de peso corporal de un aerosol con un MMAD de 1,2 m.
Tres de ellos murieron a las 36, 40 y 48 horas despus de la
exposicin y los otros dos fueron sacrificados a las 47,5 y 48
horas, tras presentar dificultad respiratoria grave. Los estudios
post mortem mostraron lesiones en todo el tracto respiratorio,
sobre todo a nivel de los bronquiolos terminales y sus ramificaciones. Se observ necrosis y edema en vas respiratorias y alvolos, as como depsito de fibrina en los alvolos. Tambin se
observaron lesiones necrticas e inflamacin en ndulos linfticos de la zona traqueobronquial, pleura y mediastino.
Todos estos estudios in vivo recogidos en las publicaciones biomdicas utilizaron aerosoles con un MMAD de 1 m aproximadamente, un dimetro aerodinmico de partcula adecuado para
su depsito en las vas bajas del tracto respiratorio y de ah que
las lesiones se produjesen sobre todo a nivel de los bronquiolos
y los alvolos. En un estudio reciente, Roy et al. [159] investigaron la influencia de los dimetros aerodinmicos de partcula
del aerosol en su depsito en el tracto respiratorio de ratones
BALB/c. Al utilizar un aerosol de ricina con un MMAD de 1 m
(g= 1,3) se observaba que, una hora despus de la exposicin,
el 55,8 17,8% de la ricina detectada se encontraba en bronquios, bronquiolos y alvolos, mientras que esta proporcin se
reduca al 18,4 3,3% (p<0,01) si se utilizaba un aerosol polidisperso con una distribucin bimodal en el que un 85% de la
masa presentaba un MMAD de 5 m (g=1,9) y con una distribucin secundaria de 12 m (g=1,1). Por el contrario, el 19,8
8,1% del aerosol de partculas ms pequeas y el 80,0 12,1%
(p<0,01) del aerosol de partculas mayores se encontraba en la
trquea. Lo ms significativo era que los ratones expuestos al
aerosol con un MMAD de 5 m no mostraban signos de intoxicacin y los examenes histolgicos eran normales transcurridos
14 das despus de recibir una dosis de 45 g/kg de peso corporal (dosis determinada a partir del volumen respiratorio por
minuto y del tiempo y concentracin de exposicin), equivalente a 3,7 veces el valor de la dosis letal media (DL50) con un aerosol de 1m. Estos resultados reflejan la importancia del dimetro aerodinmico de la partcula en la toxicidad del aerosol.
La ricina como arma
EE.UU. inici un programa de investigacin y desarrollo (I+D)
con ricina, a la que denominaron compuesto W, a finales de la
Primera Guerra Mundial, con el fin de sustituir al fosgeno, el
agente neumotxico de guerra de eleccin en aquel momento
[164, 165]. La principal ventaja consista en que, por va inhala-

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Ricina: una fitotoxina de uso potencial como arma

toria, la ricina era 40 veces ms txica que el fosgeno y, por lo

tanto, la cantidad de agente a incorporar a los sistemas de diseminacin en aeronaves con el fin de conseguir un determinado
efecto en el rea de operaciones tambin sera menor. Durante la
Segunda Guerra Mundial EE.UU. lleg a producir 1.700 kg de
ricina y colabor en los programas de I+D blicos con ricina de
Canad, el Reino Unido y Francia [165]. El Reino Unido dise
una bomba de 500 libras con submunicin, que finalmente no
fue empleada durante la Guerra. En 1939 la Comisin de
Profilaxis, encargada del programa de I+D de armamento biolgico en Francia, tras realizar varias pruebas en Le Bouchet,
lleg a la conclusin de que los pulmones no eran una buena
va de absorcin para la ricina [166]. Sin embargo, el problema
observado en estas pruebas no se encontraba en la ricina en s,
sino en la dificultad que supona modificar los proyectiles, para
que el efecto trmico de la explosin no alterase la toxina, y en
la dificultad de obtener aerosoles con dimetros aerodinmicos
de partcula adecuados para su diseminacin. Los trabajos de
diseminacin de ricina durante la Segunda Guerra Mundial seran posteriormente aprovechados en los programas de I+D de
armas biolgicas, puesto que la ricina, al igual que los agentes
biolgicos, es un slido a temperatura ambiente y presenta problemas de estabilidad y de diseminacin ms prximos a los
agentes biolgicos de guerra que a los agentes qumicos [166,
167].
A travs de los antiguos miembros de los programas de armas
biolgicas y qumicas de la ex-Unin Sovitica, hoy se sabe que
estos programas tambin incluyeron la ricina. De hecho, habra
sido el KGB quien suministr al servicio secreto blgaro el paraguas asesino con el que asesinaran a Georgi Markov [130].
No est claro si el programa sovitico de ricina habra surgido
por casualidad o como resultado de la informacin obtenida por
los servicios de inteligencia soviticos en EE.UU. a finales de
los aos 30 [130,168]. El programa se llev a cabo desde finales de los aos 30 hasta 1950 y se encontr con los mismos problemas para la diseminacin de la toxina que haban tenido
EE.UU. y sus aliados. La solucin sovitica consista en incorporar la ricina dentro de agujas huecas de metal que la protegeran del efecto trmico de la municin al explotar. Si bien esta
solucin pareca ser eficaz, las bombas no llegaron a fabricarse
por el elevado coste econmico que supona. Sin embargo, no se
descart su uso para asesinatos selectivos e incluso se habran
hecho experimentos con presos, en los que se observ que a
ciertas dosis la ricina tena efectos sobre el sistema nervioso
central que permitiran su uso como droga de la verdad en
interrogatorios [130]. Presumiblemente, este efecto no era debido a la ricina, sino a la ricinina, un alcaloide presente en las
semillas de ricino que a dosis bajas en estudios in vivo con ratones ha mostrado efectos beneficiosos sobre la memoria [169].
Tambin hay referencias que indican que en 1944 Japn habra
probado semillas de ricino en presos de guerra [170].
En los aos 90 las autoridades iraques declararon a la Comisin
Especial de las Naciones Unidas (UNSCOM) la preparacin de
10 litros de una solucin de ricina que fueron incorporados a
proyectiles de artillera, con el fin de determinar la eficacia de
estos dispositivos en la diseminacin de la toxina [171]. Las
pruebas se habran llevado a cabo en 1988, pero los resultados
fueron tan desastrosos que abandonaron el programa para centrarse en otras armas qumicas con las que ya tenan experiencia.

La actual preocupacin por que la ricina sea utilizada como

arma se basa en la existencia de publicaciones paramilitares con
procedimientos para su extraccin y en la fcil adquisicin de
las semillas de ricino, utilizadas a nivel industrial en todo el
mundo, lo que podra encubrir un programa de carcter blico en
otro tipo de actividades industriales [172, 173]. Por este motivo
y por la incapacidad para poner en marcha un protocolo de verificacin de la Convencin para la prohibicin de Armas
Biolgicas y Toxnicas (CABT), se ha incluido la ricina en las
listas de sustancias sujetas a inspecciones de verificacin de la
Convencin para la prohibicin de Armas Qumicas (CAQ)
[174-176]. Desde el siglo pasado se han descrito al menos 30
incidentes relacionados con el uso criminal de ricina, pero slo
en menos de la mitad de stos se consigui identificar de forma
inequvoca la toxina [177-179]. El denominador comn en estos
casos fue la obtencin de ricina a partir de procedimientos de
distintas publicaciones paramilitares [180-183]. Sin embargo,
estos procedimientos nicamente permiten obtener extractos de
semilla con un contenido en ricina inferior al 1%, que difcilmente podran ser utilizados con el fin de conseguir un elevado
nmero de intoxicados [184]. Estos mismos procedimientos se
describen en manuales relacionados con la red terrorista Al
Qaeda que, en algunos casos, han resultado ser copias literales
de procedimientos incluidos en publicaciones paramilitares norteamericanas [178].
Hoy en da existen detectores porttiles de ricina, que estn en
dotacin en unidades de las Fuerzas Armadas y de los Cuerpos
y Fuerzas de Seguridad del Estado. Sin embargo, estos detectores tienen el inconveniente de que pueden dar falsos positivos en
presencia de otras sustancias, siendo necesario realizar una toma
de muestras y su envo a un laboratorio de referencia para su
anlisis, y as poder identificar de forma inequvoca el agente.
En el caso de que la ricina sea utilizada en forma de aerosol,
sobre todo con dimetros aerodinmicos de partcula adecuados,
hay que tener en cuenta la posible reaerosolizacin en el rea de
ataque, que puede dar lugar a nuevos casos de intoxicacin por
exposicin por va inhalatoria. Esto hace imprescindible la descontaminacin del personal y materiales en la zona afectada.
Soluciones de hipoclorito sdico al 0,5% (peso/volumen) han
demostrado ser eficaces en la descontaminacin de la ricina
[185].

Conclusiones
Como ha demostrado la experiencia militar, la ricina, al igual
que la mayora de las toxinas, tiene importantes inconvenientes
para su utilizacin como arma de destruccin masiva, es decir,
con el fin de causar un elevado nmero de afectados. Estos
inconvenientes incluyen la obtencin de aerosoles con partculas
de dimetro aerodinmico adecuado, as como la estabilizacin
de la toxina en el sistema de diseminacin y, una vez diseminada, en el ambiente. De hecho, las recetas para la obtencin de
ricina de las publicaciones paramilitares y relacionadas con la
red terrorista Al Qaeda, hasta ahora conocidas, no permiten
obtener un producto final adecuado para una diseminacin eficaz.
Por otro lado, no se debe descartar el aliciente que podra suponer el intentar obtener, por otros procedimientos ms apropiados, una ricina ms adecuada para su diseminacin, dadas las
ventajas que presenta esta toxina como arma. El tratamiento por

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Pita R, Anadn A y Martnez-Larraaga MR

parte de los medios de comunicacin de la posibilidad de que se

produzcan atentados con armas qumicas o biolgicas, tras los
atentados terroristas del 11 de septiembre de 2001, ha generado
una percepcin del riesgo amplificada y distorsionada en la opinin pblica, sobre todo con respecto a algunos agentes de guerra como el carbunco, la viruela, los agentes neurotxicos y la
ricina. Esto favorece el importante efecto psicolgico que provocara un atentado con estos agentes, que podra ser un problema incluso mayor que el tratamiento de los afectados directamente por el agente. De hecho, uno de los objetivos de utilizar
armas qumicas o biolgicas en una operacin militar es el de
mermar la moral de las tropas, lo cual, en un atentado terrorista
contra la poblacin civil, se podra traducir en una sensacin de
miedo y pnico generalizada en la poblacin. Por otra parte, no
se dispone de tratamiento antidtico contra las intoxicaciones
por ricina y de ah que el tratamiento sea de soporte. El diagnstico diferencial se ve tambin dificultado por los sntomas y
signos poco especficos de la intoxicacin. El perodo de latencia que presenta la ricina, por cualquier va de exposicin, hasta
que empiezan a manifestarse los primeros signos o sntomas de
la intoxicacin, puede dificultar la identificacin inmediata de la
zona en la que se ha producido el ataque, sobre todo en ausencia de otros indicadores externos que puedan ser detectados por
los sentidos. nicamente la aparicin de un elevado nmero de
personas afectadas con alguna caracterstica comn podra hacer
sospechar de un posible ataque intencionado.

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