Cirrosis e Hgado Graso no

Alcohlico

Cirrosis: Qu es ?
Es el estado final de mltiples enfermedades hepticas
Se caracteriza por la fibrosis progresiva con distorsin de la
histoarquitectura heptica y la formacin de ndulos de
regeneracin
El rol de las clulas estrelladas como evento crucial
Irreversible

Cirrosis: causas
1) Hepatitis virales (B y C)
2) NAFLD
3) Alcohol
4) Hemocromatosis
5) Hepatitis autoinmune
6) Cirrosis biliar primaria/secundaria
7) Colangitis esclerosante primaria
8) Enfermedad de Wilson
9) Medicaciones
10) Dficit de a1 AT
11) Fibrosis portal idioptica
12) Enfermedad poliqustica
13) Telangiectasia hereditaria familiar
Gastroenterology 2015

Cirrosis: Sntomas asociados

Asintomtico
Sintomas inespecficos (astenia, fatiga,
prdida de peso)
Ictericia
Prurito
Signos de encefalopata portosistmica
Ascitis
Sangrado digestivo
Infecciones

Signos sugestivos al examen fsico

Eritema palmar
Spiders
Clubbing nails
Xantomas y
xantelasmas
Hipertrofia parotdea
Atrofia testicular
Asterixis
Dupuytren

Que buscar en el laboratorio?

Citopenias (plaquetopenia)
Macrocitosis
Elevacin de la bilirrubina
Inversin de tgo/p
GGT elevada
Hipoalbuminemia
Aumento de gamaglobulinas
Disminucin de tiempo de quick

La utilidad de las imgenes: que

indicios buscar
Datos
sugestivos de
circulacin
colateral en el
doppler
Hepatomegalia
?
Ascitis
El diagnstico de cirrosis es CLINICO

Evaluacin No Invasiva de la
fibrosis
Mtodos Fsicos

Elastografa por
Fibroscan

Elastografa por
shear wave (ARFI)

Fibrosis por
Resonancia

Evaluacin No Invasiva de la fibrosis

Fibroscan

25 to 65 mm

Duracin entre 5 y 10
Resultado inmediato
Alta reproducibilidad
Castera L. Hepatology 2010;51:828-835.

Fibroscan: aspectos tcnicos

Se han realizado 10 mediciones

vlidas...se obtuvo un valor de 6.1
Kpa, lo cual equivale a un estadio F1
de METAVIR acorde a la patologa
de base. IQR 0.3

Castera L. Gastroenterol 2005;128:343-50

Hgado Graso no Alcohlico

EHGNA. Primera descripcin

Ludwig J et al.; Mayo Clin Proc 1980

Principal motivo de consulta

en Hepatologa
Prevalencia creciente en
los ltimos 10 aos
20 %

Principal causa de enfermedad heptica

3 a 10 veces ms prevalente que la hepatopata por VHC
Dallas Heart Study, Hepatology 2004

Magnitud del problema

La EHGNA es una de las causas ms frecuentes
de
hipertransaminemia asintomtica en la
consulta ambulatoria
Un porcentaje de pacientes puede evolucionar a
hepatopata crnica, inclusive hepatocarcinoma
No existe hasta el momento ninguna terapetica
realmente efectiva

Hgado Graso no Alcohlico

Enfermedad caracterizada por la presencia de
esteatosis heptica macrovesicular en ausencia de un
consumo significativo de alcohol

Hgado Graso no Alcohlico

Enfermedad caracterizada por la presencia de
esteatosis heptica macrovesicular en ausencia de un
consumo significativo de alcohol

Hombre: 2 vasos de vino / da

Mujer: 1 vaso de vino / da

Hgado Graso No - alcohlico

(NAFLD)
Hgado graso Esteatohepatitis (NASH) Cirrosis
(NAFL)

Esteatosis
(Macrovesicular)

Esteatosis
Inflamacin
Balonizacin
Hialina
Mallory
Fibrosis

Fibrosis
Inflamacin
Esteatosis

Hepatocarcinoma

Secuencia histolgica de Injuria heptica por grasa

Esteatosis

Esteatohepatitis

El diagnstico diferencial slo puede hacerse por medio

de la biopsia heptica

Esteatohepatitis con cirrosis

Esteatohepatitis con fibrosis

Desarrollo de cirrosis criptognica

a partir del NASH

2/3 de las cirrosis criptognicas seran NASH evolucionados

Presentan los rasgos del sndrome metablico

Edad media 10 aos mayor que pacientes con HGNA

Recurrencia NASH post-trasplante heptico
Powell, Hepatology 1990
Caldwell, Hepatology 1999
Contos, Liver Transplantation 2001

Cun importante es el problema?

Hgado Graso no Alcohlico

Epidemia de los pases industrializados

Epidemiologa
Poblacin

Esteatosis

(NAFL)

NASH

Poblacin general

16-23%

2-3%

Obesos

65-85%

19%

Obesos mrbidos

Diabticos

> 90%
5%
cirrticos
21-78%

~ 50%

35%

Prevalencia del Sndrome Metablico

Afecta al 25 % de la poblacin occidental

Vivimos ms
Comemos ms y peor
Nos movemos menos

Prevalencia del Sindrome Metablico

Mayor riesgo de desarrollo de enfermedades crnicas

DBT2, HTA, dislipemia

Enfermedades cardiovasculares
Cncer: esfago, recto, mama, endometrio, rion
World Health Organization

Prevalencia del Sndrome Metablico

Ao 2005: 20 millones de nios obesos menores de 5 aos

Ao 2010: 42 millones de nios obesos menores de 5 aos
World Health Organization

Etiopatogenia

1er HIT

Normal

Esteatosis
( vulnerabilidad)

Stress
oxidativo

2do HIT

Esteatohepatitis

Day P et al.; Gastroenterology 1998

Obesidad

Factores ambientales
Predisposicin gentica

Sindrome metablico
Resistencia insulnica

Hiperinsulinemia

1er HIT

Liplisis

Llegada de AGL al hgado

Salida de AGL del hgado

ESTEATOSIS

- Disfuncin mitocondrial
- ROS mitocondrial
- Lipoperoxidacin
Productos de lipoperoxidacin (HNE MDA)
Citoquinas (TGF - IL8 - TNF - FAS)

NASH

Obesidad

Factores ambientales
Predisposicin gentica

Sindrome metablico
Resistencia insulnica

Hiperinsulinemia

Liplisis

Llegada de AGL al hgado

Salida de AGL del hgado

1er HIT

ESTEATOSIS

- Disfuncin mitocondrial
- ROS mitocondrial
- Lipoperoxidacin
Productos de lipoperoxidacin (HNE MDA)
Citoquinas (TGF - IL8 - TNF - FAS)

NASH

Obesidad
visceral

TNF e IL-6
Leptina
Angiotensingeno

Acidos grasos libres

Adiponectina
Resistina

Sindrome de resistencia
insulnica

McCullough AJ. AASLD 200

Grasa visceral no es igual a obesidad

En individuos con peso normal puede haber aumento de la

grasa visceral que condicione la aparicin de insulinoresistencia

Justificara la insulinoresistencia en pacientes con BMI normal

Esteatohepatitis no alcohlica
y resistencia insulnica

Resistencia insulnica : 98%

55 pacientes con
NASH
Sindrome metablico : 87%

Chitturi S et al.; Hepatology 2002

Sensibilidad a la insulina

Relacin entre volumen de tejido graso visceral

y sensibilidad a la insulina

Volumen de tejido adiposo visceral

A mayor volumen de grasa visceral, mayor resistencia a la insulina

Banery MA, J Clin Endocrinol Metab 1999

Diagnstico
Datos clnicos
Laboratorio
Imgenes (ecografa)

Exclusin del consumo excesivo de alcohol

Exclusin de otras causas de hepatopata
Biopsia heptica

Datos clnicos
Adulto joven
Relacin hombre / mujer: 1/1

Elementos del sindrome metablico

- Obesidad (47-90%)

- Diabetes tipo 2 (28-55%)

- Dislipemia (4-92%)

Definicin de obesidad
Clasificacin BMI (kg/m2)
Bajo peso
Peso normal
Sobrepeso
Obesidad

<19
>19 - <25
>25 - <30
>30

Moderada >30 - <35

Severa
>35 - <40
Muy severa
>40

WHO 2000

Formas de presentacin
Esteatosis simple

Esteatohepatitis

Cirrosis

Asintomtica (45-100%)
Hepatomegalia (85%)
Sntomas: - Dolor hipocondrio
derecho
- Astenia

5-10%

Laboratorio
leve a moderado (x2-x5) de ALAT/ASAT

de FAL y GGT
Bilirrubina normal o levemente aumentada

Triglicridos y colesterol
Hiperglicemia

Ferritina (50%) y % saturacin de transferrina

FAN (+) (10-46%)

Resistencia insulnica

Resistencia insulnica
HOMA score = Insulinemia (U/ml) x glicemia (mmol/l)
22.5

HOMA score = > 1,64

Resistencia insulnica

Imagenologa
Ecografa

TAC

Puncin Biopsia heptica

En favor

Confirma el diagnstico
Descarta causas alternativas
Distingue esteatosis pura de EHNA
Estima el pronstico

En contra

Enfermedad de buen pronstico

Ausencia de terapia efectiva
Complicaciones
Costos

Spectrum of NAFLD pathology

Steatohepatitis

Steatosis

Cirrhosis

Implicancias pronsticas de la historia

natural

Higado graso
simple

Ms de 10 aos

1-3 %

5 a 10 aos

Esteatohepatitis
con fibrosis

24-30 %

Diferencias interindividuales en tendencia a desarrollo de cirrosis

Mc Cullough AJ, Clin Liver Dis 2004
Matteoni C, Gut 1999

Factores de riesgo de
fibrosis avanzada / cirrosis
Edad mayor a 50 aos
DBT tipo II
Obesidad
Altamente inespecficos !!

Angulo, Hepatology 1999

Ratziu V, Gastroenterology 2000

Estado histolgico en relacin a los

niveles de ALT

18 pacientes (35%) de los ptes con tgp normal tienen estados de

fibrosis avanzada
Mofrad P, Hepatology 2003;37:1286-1292.

Anomalas de laboratorio en pacientes portadores

de hgado graso no alcohlico
Anomalas de
laboratorio
TGO (<75 IU/L)
TGP (<75 IU/L)
Fosfatasa Alcalina (<110 IU/L)
Bilirrubina total (<2 mg/dL)
Albumina (3.5-4.5 g/dL)
Tpo de Protrombina (<11 sec)

Esteatosis

Esteatohepatitis no OH

n= 75

n=325

Media DS

65 55
135 70
132 21
0.8 0.3
3.8 0.4
10.9 0.6

Media DS

76 66
148 78
128 34
0.7 0.7
3.7 1
11.1 0.6

No hay diferencias de laboratorio que permitan distinguir ES de NASH

Virginia Commonwealth University (2005)

Implicancias pronsticas de
la historia natural
Ms de 10 aos

Higado graso
simple

1-3 %

5 a 10 aos

Esteatohepatitis
con fibrosis

24-30 %

Mortalidad en Sindrome Metablico:

1- Cardiovascular
2- Cirrosis Heptica / Cancer
Mortalidad a 10 aos: 35 %
Mc Cullough AJ, Clin Liver Dis 2004
Matteoni C, Gut 1999

Diagnstico de certeza y severidad requiere

de la biopsia heptica

Establecer diagnstico de esteatohepatitis

Valorar grado de fibrosis (Grado 3-4)

NAFLD: Historia natural

17%

NAFL

Estable
5-7 aos
50%

28%
5%

NASH

CIRROSIS
25-35%

65-70%

Falla
heptica

Progresin a la
fibrosis

22-33% Muerte

OLT
9-20%

7 aos
10%

HCC

Estable y/o
reversible
Harrison SA et al.; 2003
Lindor K et al.; 2004
Fassio E et al.; 2004
Adams LA et al.; 2005
McCullogh AJ et al.; 2005

Evaluacin No Invasiva de la fibrosis

Fibroscan

25 to 65 mm

Duracin entre 5 y 10
Resultado inmediato
Alta reproducibilidad
Castera L. Hepatology 2010;51:828-835.

Fundamentos del Fibroscan

Hgado normal
Baja velocidad
Baja rigidez

Ziol M. Hepatol 2005;41:48-54.

Castera L. Gastroenterol 2005;128:343-50.

Hgado cirrtico
Alta velocidad
Alta rigidez

Fibroscan: aplicaciones en pacientes con

esteatosis

Fibroscan
N: 246

< 7.9 kPa

N: 148

< F3: 143

VPN 96%

7.9-9.5 kPa
N: 40

> 9.5 kPa

N: 58

F3: 42
VPP 72%

Tratamiento

Enfoque teraputico de la EHNA

ALT y Esteatosis ecogrfica

Descartar otras hepatopatas

Evaluar elementos del sindrome metablico
Abstinencia completa
Indicar cambios en el estilo de vida
6 meses
Persistencia de ALT
Factores predictivos de fibrosis

Plantear PBH

Cambios en el estilo de vida

Correccin de los factores de riesgo

Dieta hipocalrica (dficit calrico de
500 a 1000 caloras/da)
Ejercicio aerbico (caminatas de 30, 3
a 5 veces por semana)

Tratamiento del HGNA con dieta

Se desconoce grado de prdida de peso necesario

para mejora histolgica

No es recomendable una prdida de peso

mayor a 1.6 Kg/semana

Andersen.Hepatology 1991

Ciruga Baritrica
Es el rea de la cirugia dedicada al tratamiento de la
obesidad severa mediante la modificacin del tracto
gastrointestinal

Mtodos
restrictivos

Mtodos
malabsortivos

Mtodos
mixtos

By pass
yeyuno ileal
Derivacin
bilio-pancreatica
Banda gastrica

By-pass gstrico

Tratamiento del HGNA con ciruga baritrica

en la obesidad mrbida
Mltiples estudios han demostrado reduccin significativa
de la esteatosis, inflamacin, injuria celular y fibrosis

(>2 aos con prdidas>50%)

Regresin de la esteatohepatitis
Regresin de cirrosis (?)
Dixon et al, Hepatology 2004, Srivastava et al,Hepatology 2005,
Stratopoulos, Obes Surg 2005, De Almeida, Obes Surg 2006,
Klein, Gastroenterology 2006.

Metformina en EHNA

Droga de bajo costo

Buen perfil de seguridad
Posibilidad de
administrar
por largos periodos
Efecto anorexgeno
Efecto primordialmente
heptico

Farmacoterapia propia de
la injuria heptica en el HGNA
Beneficio demostrado

Tiazolinidedionas
(pioglitazona)

48 semanas

Pre tratamiento

Post tratamiento

signos de fibrosis
Efecto adverso: aumento del peso corporal
Neuschwander-Tetri, Hepatology 2003

Farmacoterapia propia de
la injuria heptica en el HGNA
Beneficio an no confirmado
en estudios controlados

Silimarina

Antioxidantes

N-acetilcisteina
Vitamina E

Betana

S-ame
Vitamina C

Los resultados ms promisorios se observaron con vitamina E,

pero en estudios de pequeo tamao y/o seguimiento corto.

Arteriopata perifrica
Cardiovascular
Vasos de Cuello

Funcin renal
Sist Nervioso Central

Considerar dao vascular

Ante todo paciente con HGNA

Evaluar sindrome metablico y

los factores de riesgo vascular independientes

Intervenir agresivamente para limitar los efectos

de los mismos

Conclusiones
El paciente con obesidad presenta una alta
incidencia de enfermedad heptica

La prevalencia de esta patologa va en aumento y esta

en camino a ser la principal causa de trasplante heptico

El conocimiento de la fibrosis tiene

implicancias pronsticas

Un adecuado manejo diettico, el ejercicio fsico y

el control de la insulinoresistencia constituyen la base
teraputica en estos enfermos

Conclusiones
Pendiente: Prevenir la obesidad en la infancia y la
adolescencia.