VARIACIONES EN LA

EXPRESI
EXPRESIN FENOT
FENOTPICA

RED DE INTERRELACIONES

GENICOS

GENOTIPO

FENOTIPO

AMBIENTALES

Factores que pueden complicar los patrones

de herencia principalmente autosmicos
No Penetrancia del gen
Expresividad variable
Heterogeneidad de locus
Alta frecuencia de un carcter recesivo
Mutaciones nuevas
Retraso en la edad de aparicin
Mosaicismo en la lnea germinal
Impronta genmica (genomic imprinting)

Penetrancia
Es la P de que un gen tenga expresin fenotpica
100% penetracin completa y < reducida o incompleta
Dado un genotipo % individuos expresan la enfermedad
Mutacin cromosoma X-frgil 80% y 20-30%
Mutaciones con alta penetrancia 90-100% son causa enfermedades, 1-10% son
factores de riesgo
Causa: Interaccin con otro genes (epistasia, fenotipo Bombay) o ambiente

Expresividad
Grado de expresin del fenotipo causado por el gen
Sndrome Marfn, Neurofibromatosis, Polidactilia
En sndrome Marfn 3 sistemas (esqueltico, ocular y cardiovascular) variedad
en la afectacin de distintos sistemas se llama Pleiotropia
Pacientes pueden no tener alteraciones 1 o 2 sistemas
Gravedad diferentes en pacientes esto es expresividad variable
Causas: heterogeneidad allica (distrofia), interacc gnica, efectos ambientales

Heterogeneidad de locus
Mutaciones distintas en genes diferentes producen el mismo efecto
fenotpico
Enfermedad renal poliqustica del adulto: gen PKDI cromos 16 y
PKDII cromos 4
Se crean incongruencias generadas por las heterogeneidades de las
familias
Si el carcter fuese recesivo podria dar individuos normales

Mutacin nueva

Edad de inicio
Aspectos de la expresividad
No todas enfermedades hereditarias son congnitas
Algunas se expresan desde la infancia a la vejez
Congnito v/s Hereditario
Presentes en Prenatal: desarrollo, Al nacer: fenilcetonuria,
Infancia: fibrosis qustica, Adolescencia: esquizofrenia.
Edad Adulta: hemocromatosis, canceres hereditarios,
Personas mayores > 65: Alzheimer

Pleiotropia
Diversos efectos fenotpicos originados por mutaciones en
un nico gen
Una mutacin patognica en un gen tiene un solo efecto 1
alteracin RNA o protena resultante
Sndrome Marfn afecta 3 sistemas (vas metablicas
semejantes)

EPISTASIA
Proceso anlogo a la dominancia entre alelos de un gen
Interaccin entre genes no allicos en la formacin del
fenotipo
Se denomina gen episttico al que enmascara
Se denomina gen hiposttico al enmascarado
Efecto Bombay

ANTIGENO H Y EL FENOTIPO BOMBAY

AB

Fenotipos influidos por el sexo

Fenotipos limitados por el sexo: son aquellos que se transmiten
forma dominante, se expresan en uno de los sexos
Ej.- testoxicosis pubertad precoz y no ambos la transmiten
Fenotipos influidos por el sexo: se expresan en los dos sexos son
mas grave en uno de los sexos
Ej.- hemocromatosis recesiva penetracin 70-80% 20-30%.
En aparece 40-50 aos en 50-60
Perdidas mensuales y < ingesta de Fe en
Calvicie diferentes en machos y hembras

Patrones no clsicos de
herencia monognica

Herencia Mitocondrial
No confundir alteraciones v/s enfermedad mitocondrial
Alteraciones mitocondriales origen protenas por genes
nucleares
Herencia mitocondrial enfermedades causadas por alteraciones
DNAm
DNAm 16.569pb cdigo un poco diferente, rodeado radicales
libres, no posee histonas, ndice alto mutacin
Herencia materna, transmisin ocasional padre
Enfermedades por DNAm neuropata ptica Lever (hereditaria)
Heteroplasmia heterogeneidad secuenc DNAm
Enfermedades expresividad variable

Herencia mitocondrial

Mosaicismo
Presencia de por lo menos 2 lneas celulares que difieren en
el genotipo
Derivan de un solo cigoto
Origen como consecuencia mutaciones viables que tienen
lugar en cell aisladas vida prenatal o postnatal
Origen: Cromosmicas (muchos canceres)
Origen: Genes concretos (observaciones clnicas raras)

Mosaicismo somtico
Presencia 2 lneas cell somticas causadas mutacin
postcigticas
Ej.- neurofibromatosis tipo I segmentaria (afecta slo una
parte del cuerpo)
Padres ambos normales

Mosaicismo germinal o gonadal

Se reconoce bien en caso de enfermedades dominantes con penetrancia
del 100% en donde existe mas de un hijo afecto con padres normales
Origen mutaciones en alguna 30 div mitoticas linea germinal en o
cientos divisiones linea germinal
Ej. Esclerosis tuberosa, Osteogenesis imperfecta tipo II
Riesgo de recurrencia puede ser elevado en la descendencia del
parental con mosaicismo

Impronta genmica
Imprinting cambios de los genes no relacionados con
modificacin secuencias de bases
Cambios de citosinas por metilacin
Metilacin importante en regulacin expresin gnica
Puede reprimir o activar un gen
y en sus lneas germinales cambian estado de
metilacin de ciertos genes en forma diferente
Un gen mutado reprimido o activado dependiendo si es
transmitido por o un
Descendencia presenta enfermedad o no depende quien
transmite o

Conversin de la impronta materna y paterna

Sndromes de Prader-Willi y de Angelman

Prader : (obesidad, polifagia, manos y pies pequeos, talla
baja, hipogonadismo y RM
Deleccin 15q heredada en el padre
Angelman: (RM, aspecto de marioneta feliz) deleccin 15q
heredada de la madre
A nivel molecular las diferencias se originan como
consecuencia de diferencias metilacin imprintadas por las
lneas germinales y resulta genes regin deleccin se
expresen o queden reprimidos
Estos sndromes tb. pueden ser por disomia uniparental o
mutacin puntual (Angelman)

Sndrome de Prader-Willi

Sndrome de Angelman

Mecanismo del sndrome de PW y AS

Disomia uniparental
Lnea celular dismica contiene 2 cromosomas heredados
un solo progenitor
Isodisoma (mismo cromosoma) Heterodisoma 2
cromosomas homlogos
Cromosoma dismico es normal patrn de imprinting
(inform epigentica) es uno de los 2 padres
Algunos genes imprintados no se expresan causando
ausencia productos gnicos y aparecen patologas
Disomia uniparental mayora de los cromosomas

Disomia uniparental materna con PW

Inactivacin del cromosoma X

Inicia por gen XIST es activo en el cromosoma X inactivo
El X se inactiva al azar fases iniciales desarrollo embrionario
Mujeres son mosaico, grados variables de penetrancia y
expresin del fenotipo con mutaciones cromosoma X
Ej.- cromosoma X-fragil penetrancia 80% y penetrancia 2030 % se explica inactivacin cromosoma X en

Hiptesis de Lyon

Corpsculo de Barr

Mutaciones dinmicas
En c/ divisin celular (meitica o mittica) mutacin sufre
cambio respecto a lo anterior
Cambio es una expansin (raro contraccin) de un triplete
repetitivo forma parte de la secuencia del gen
Zona repetitiva es polimorfica en la poblacin dentro
ciertos lmites
Superado el umbral deja ser polimrfico se convierte
mutacin asociado patologa
Zona repetitiva ubicado zona codificante o no codificante
Fenmeno de Anticipacin

Mutaciones dinmicas

PATOLOG
PATOLOGAS M
MS COMUNES
RM sndrome X frgil CGG cromosoma X
Enfermedad de Huntington CAG
Atrofia muscular espinal y bulbar (enfermedad de Kennedy)
Distrofia miotnica de Steinert (autosmica dom CTG)
5 copias
50 copias
1000 copias
Se puede predecir con cierta facilidad aparicin de la enfermedad

Factores modificadores de la expresin

Sexo, ambiente, edad, genes actan como modificadores
Tambin polimorfismos en genes actan como modificadores
Haba variaciones expresin enfermedades clsicas fibrosis,
anemia
Existencia de SNP en genes modificaciones expresin:
Modificadores enfermedades monognicas y multifactoriales
Diferencias de sensibilidad a frmacos
Susceptibilidades agentes infecciosos

Deteccin de mutacin