Tema 8: El receptor del Linfocito B y T.

Generacin de la diversidad

Tema 10: Receptores implicados en la respuesta

adaptativa: el receptor del linfocito B y del linfocito T.
Generacin de diversidad

- El receptor del Linfocito B

- Receptor del Linfocito T
Receptor /
Receptor /
- Generacin de la diversidad del Receptor BCR
(Ac)
- Generacin de la diversidad del TCR

El receptor del Linfocito B

El linfocito B posee muchos receptores idnticos en su

membrana, mas de 100.000, que son los encargados de
reconocer especficamente al antgeno. Cada linfocito B tiene una
especificidad diferente, es decir sus receptores son diferentes a
los existentes en el resto de las clulas B.
Estos receptores son inmunoglobulinas que tras su sntesis,
quedan ancladas a la membrana, con una regin transmembrana
y un tallo citoplasmtico corto. Tras su activacin, las clulas B
ase activan, proliferan y se convierten en plasmocitos o clulas
productoras de anticuerpos. Estos anticuerpos son copias exactas
del receptor pero sin la regin transmembrana ni citoplasmatica,
por lo que tras su sntesis, no pueden anclarse a la membrana y
se secretan al exterior como molculas solubles.
Debido a la cortedad de la regin intracitoplasmtica, no
se produce el estmulo necesario (Transduccin) para que
lleguen las seales al ncleo an cuando un antgeno entra en
contacto con el receptor (inmunoglobulina) de superficie 1. Por
ello es necesario la cooperacin de otras dos molculas, que son
las que verdaderamente transducen la seal al ncleo, al tener
la regin intracitoplasmtica mas larga. Estas molculas,
pertenecientes a la familia de las inmunoglobulinas se
denominan Ig e Ig, y estn asociadas, no covalentemente a
las Ig de superficie en los linfocitos B maduros. De esta forma
ambas junto al receptor del antgeno forman el denominado
Complejo receptor para el antgeno del linfocito B.

As pues resumiendo, el receptor del Linfocito B, consta de

1
Es necesario que se unan dos o ms molculas para que se produzca el entrecruzamiento de las
Inmunoglobulinas.

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una inmunoglobulina del tipo IgM e IgD unidas a su superficie,

que son las encargadas de reconocer al antgeno, y unas
molculas accesorias Ig e Ig, encargadas de trasmitir la
correspondiente seal al interior celular.

Receptor del Linfocito T

Tal y como sucede con los linfocitos B, en el caso de los

linfocitos T, tambin existen unos receptores especficos que les
permiten el reconocimiento y reaccin con las molculas
antignicas. De este modo la funcin que cumplen los
receptores, BCR y TCR respectivamente, de ambas clulas es la
misma, diferencindose tan slo en el modo con que lo hacen. El
linfocito B efecta un reconocimiento directo, es decir, reconoce a
los antgenos nativos sin modificar. Por el contrario el linfocito T
necesita de un procesamiento previo del antgeno, as como que
se asocie con otra molcula (CMH) para que pueda ser
reconocido, es decir efecta un reconocimiento indirecto.

Receptor

Cada clula T presenta del orden de 50.000 receptores

idnticos. El receptor, es un heterodimero, formado por dos
pptidos denominados y de distinto peso molecular, unidos
por puentes disulfuro, que conjuntamente configuran el sitio de
fijacin para el antgeno. Presentan, como las inmunoglobulinas, a
cuya superfamilia pertenecen, dos dominios, uno variable, con
sus zonas hipervariables (3 CDR en cada cadena) y otro constante
(el ms prximo a la superficie celular), que lo hacen similar a las
cadenas ligeras de las Ig. De hecho, la porcin extracelular de
dicho heterodimero puede considerarse estructuralmente similar
a la porcin Fab de una molcula de Ig, y presentando los
dominios variables unas estructuras terciarias similares a los
dominios V de las Ig. La diferencia mas acusada se presenta a
nivel del dominio constante de la cadena , que no es tpica de
una dominio de Ig clsica. Asimismo y al igual que ocurre con las
Ig, las cadenas y presentan una regin bisagra. La principal
diferencia que presenta con el receptor del linfocito B, es la ya
mencionada, en cuanto al reconocimiento indirecto, y la menor
afinidad de unin del TCR a los complejos pptido-MHC, en
comparacin con la Unin del BCR al antgeno. Esto es debido
posiblemente a la mayor rigidez del TCR y al propio mecanismo
de seleccin tmica en la que se seleccionan las clulas T con TCR
de baja afinidad.
Esta estructura esta anidada a la superficie celular por una
regin transmembrana formada por aminoacidos hidrofbicos,

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cargados positivamente, que se continua por una regin ci-

toplasmtica muy corta (3 aminocidos). Al igual que suceda con
el receptor del linfocito B, esta cortedad de la regin
citoplasmtica hace que la seal provocada por la unin del
antgeno no pueda llegar al interior celular (transduccion de la
seal). Por ello es necesario, al igual que en los B, la asociacin
del receptor anterior, a otras molculas para formar un complejo
receptor. En este caso dicho complejo est constituido por cinco
protenas. Por un lado a tres protenas del grupo de las
inmunoglobulinas denominadas , y 2, que presentan un solo
dominio constante, y por otro a otra protena, estructuralmente
no emparentada con las Ig, denominada zeta, y que constituyen
el grupo CD3. Una de las funciones del grupo CD3 es facilitar la
expresin en superficie del TCR. Todas estas protenas accesorias,
al contrario del receptor presentan la porcin transmembrana car-
gada negativamente, lo que facilita la interaccin con la regin
citoplasmtica del TCR. Esta regin cargada negativamente de las
protenas del tipo inmunoglobulina del CD3, permiten la
neutralizacin de cargas con las porciones de las cadenas y
del receptor, estabilizndose as la estructura. Estos polipeptidos
cuentan con regiones ITAM (un solo motivo), por lo que podran
fosforilarse y contribuir a transducir la seal al ncleo. Las otras
cadenas no inmunoglobulinicas ( zeta y eta), presentan tres
motivas ITAM y son las mximas responsables de transducir la
seal al ncleo a travs de la tirosin Kinasa. Estas protenas se
encuentran, realmente, rodeando al receptor del linfocito
formando un complejo receptor. As al unirse el antgeno al
receptor, este sufre una deformacin, que es captada por el
complejo proteico circundante, cambiando la estructura del
mismo generndose una seal que es transmitida hacia el interior
celular producindose as la interiorizacin de la misma.
La asociacin del receptor TCR con las protenas que los
rodean para formar el complejo receptor se produce, ya, en el
retculo endoplasmtico, pasando el conjunto al aparato de Golgi,
donde se glicosila, siendo posteriormente, el complejo entero
transportado a la membrana, transporte que no tiene lugar si el
complejo esta incompleto. Parece ser que en ello participa una
fosfoprotena calnexina, cuya funcin sera retener al TCR en
el retculo endoplsmico hasta el ensamblamiento de todas las
molculas.

Receptor

Otro tipo de TCR, menos habitual, que se encuentra en una

pequea poblacin de linfocitos T( entre el 5% en sangre y el
2
Las tres cadenas son entre s muy homologas, y sus genes estn adyacentes en el cromosoma 11

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15% en los epitelios). Esta compuesto por las cadenas y ,

distintas a las que se presentan en el receptor . Son similares
estructuralmente a las cadenas y , pero mas parecidas a las
Ig que estas ltimas. Como el anterior esta asociado al CD3. Se
encuentran principalmente en el epitelio gastrointestinal, piel y
vagina. A diferencia de los , los no recirculan entre la
sangre y los tejidos. Esto es debido a que el reconocimiento del
antgeno y por tanto su activacin, no se efecta en los ganglios
ni son necesarias CPAs. Su mayor similitud con la estructura de
los anticuerpos hace que sean capaces de
De esta manera, se ha comprobado que los antgenos que
reconocen, no son necesariamente pptidos y que no requieren
el procesamiento clsico a travs del CMH, siendo capaces de
reconocer protenas intactas del mismo modo que hace el
linfocito B. Asimismo, por lo menos, algunas clulas T
reconocen antgenos relacionados con las CMH de clase I (MICA
y MICB) que se expresan en la superficie de clulas estresadas.
Asi, las clulas son capaces de reconocer dos tipos de
ligandos:
1.- Molculas que sealan el estrs celular
2.- Molculas orgnicas pequeas que sirven de marcadores de
la infeccin. Estas molculas pueden ser tanto peptdicas como
no peptdicas, secretadas por ciertos microorganismos. As se ha
comprobado que reconocen pirofosfatos, y el monoetilfosfato
secretado por micobacterias y algunos eucariotas.
Todas estas caractersticas, hace que este grupo de
clulas, pertenecientes a la respuesta adaptativa, al menos,
compartan algunas de las caractersticas de la Respuesta innata.
De este modo las caractersticas principales de este grupo de
linfocitos podra resumirse en los siguientes puntos:

1.- Parecen ser mas primitivos:

2.- Su maduracin, se puede producir fuera del timo.
3.- El mecanismo de reconocimiento antignico es distinto del que
tienen los T. En este aspecto reconocen, aparentemente,
estructuras distintas del complejo pptido-CMH. Incluso existen
ciertas evidencias de que reconocen al antgeno directamente, sin
necesidad de procesamiento previo.
4.- Carecen de unas molculas de superficie, imprescindibles en
los T. (CD4 y CD8).3
5.- Presentan una diversidad mucho ms limitada, por lo que
podran iniciar respuestas inmunitarias frente a un pequeo
nmero de microorganismos comunes.
3
Una lnea T especfica para la glucoprotena del virus del herpes simple se puede estimular
por la protena intacta, no solo en solucin sino adherida a plstico, lo que indica que las
clulas se estimulan por el antgeno nativo al igual que hace el receptor del linfocito B.

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6.- se encuentran mayoritariamente en piel y mucosas y su

nmero aumenta con las infecciones parasitarias
7.- Son activados por protenas de choque trmico (Hp60) 4
8.- Reconocen una variedad mas amplia de antgenos no
peptidicos5

La funcin de estas clulas T gamma / delta, no est

claramente dilucidada, pero por su ubicacin entre el medio
externo y el medio interno es posible que representen la primera
lnea de defensa contra los agentes invasores, lo que tambin
est en correspondencia con la mayor rapidez que tienen para
actuar.
La mayora de los antgenos con los cuales interactan los
linfocitos gamma / delta corresponden a agentes invasores pero
tambin lo hacen contra clulas huspedes que se encuentren
atacadas por patgenos o lesionadas. Las cepas de ratones que
no producen clulas T gamma / delta tienen respuestas ms
lentas en la reparacin de las lesiones de piel, adems de ser
mucho ms propensos al cncer de piel que los ratones
normales por lo que se piensa que una de las funciones que
tendran estos linfocitos sera la vigilancia inmunitaria.

Hemos estado hablando de los receptores presentes en los

dos tipos de linfocitos y de la gran variabilidad o diversidad que
presentan para unirse, potencialmente a cualquier antgeno.
Ahora bien la pregunta que se plantea sera la siguiente. Cmo
se genera tal diversidad.?

Generacin de la diversidad de las Inmunoglobulinas

La evidencia de la existencia del repertorio linfocitario

supone la existencia de mecanismos que permitan a cada
linfocito, durante su desarrollo, especializarse para producir un
tipo concreto de Ac. Dicha especializacin se consigue a travs de
la organizacin gnica de las Ig. En efecto, en este sentido, si
cada cadena ligera y pesada de las inmunoglobulinas fuese
codificada por un solo gen, estara claro que se podra solucionar
el problema, ya que cada uno de ellos sera distinto a los dems.
Sin embargo, dada la gran cantidad de diversidad existente 1015,
si esto fuese as se necesitara ms de la tercera parte del
genoma para codificar estas protenas. Obviamente esto no es as
4
La protena de choque trmico hsp-60 de los queratinocitos estresados autlogos y las
micobacterias son activadores potentes de las clulas T
5
En el caso de las micobacterias se ha identificado como estimulantes a un grupo de
molculas pequeas, no proticas y ricas en fosfatos, como el iso-pentenil-pirofosfato, que
aparece en clulas microbianas y de mamferos, lo que expande an ms la variedad de
antgenos no peptdicos que pueden reconocerse por las clulas T

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y los linfocitos B han desarrollado mecanismos genticos ms

eficaces, capaces de generar el repertorio con un nmero de
genes mucho ms limitado. Cul es este mecanismo?
Cada dominio variable esta codificado por ms de un gen.
Las regiones variables de las cadenas ligeras estn codificadas
por dos genes denominados V y J., que codifican
aproximadamente 97 y 13 aminocidos respectivamente (en el
ratn). Estos genes estn ligados a cada una de los genes que
codifican las cadenas ligeras y pesadas. En el hombre existen 40
copias del gen Vk y 30 del V, y 5 y 4 respectivamente del gen J.
De esta forma se pueden generar 320 cadenas ligeras diferentes.
En la maduracin del ARN, los genes transcritos de los dominios
variables se pueden combinar con cualquiera de los dos genes
que codifican el dominio constante de las cadenas ligeras para
formar las cadenas kappa o lambda respectivamente.
El proceso de formacin de una cadena ligera sera el
siguiente: En la lnea germinal, es decir en la clula pluripotencial,
los cinco genes J estn cercanos entre s y a su vez cerca de los
genes que codifican las regiones constantes, y separados a su vez
de los genes V. Durante el desarrollo de la clula B, el gen V que
se va expresar (al azar), se desplaza para quedar junto al gen J
elegido tambin al azar. El ADN intercalado entre ambos se
elimina. En la maduracin del ARN, los genes transcritos se
combinan con el gen de la cadena . Cuando se selecciona, en
este ejemplo, la cadena para su expresin, se bloquea, por
exclusin allica la expresin de la otra cadena . Solo en el caso
de que el reordenamiento no sea productivo se produce la
expresin de . En el caso de que ninguno de los ordenamientos
sea productivo, la clula muere.
En el caso de las cadenas pesadas, el proceso es
bsicamente el mismo, con la diferencia de que existe otro
minigen denominado D, (del que existen ms de 20 alelos), que
tambin interviene en la codificacin del dominio variable, con lo
que este tendr una mayor diversidad. Otra diferencia, se refiere
a los dominios constantes, que estn codificados por 9 genes
diferentes que se corresponden con las diferentes clases y
subclases de inmunoglobulinas. De esta manera, como el lugar
de fijacin al antgeno se forma por la conjuncin de las cadenas
ligeras y pesadas, el nmero total de combinaciones posibles
sera el producto de ambas: 320 para las cadenas ligeras y 10.530
para las pesadas (en las cadenas pesadas existen en el hombre
65 minigenes Vh, 27 segmentos Dh y 6 segmentos Jh). De esa
forma el nmero total de combinaciones que se pueden formar es
de 3,5 *106.
Adems de este proceso de generacin de diversidad
existen procesos adicionales que aaden diversidad al repertorio.

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Los mecanismos bsicos son dos:

1.- Por la diversidad de unin

Es probablemente el proceso que mas contribuye a la
diversidad. Durante el proceso de recombinacin se producen
adicin o eliminacin de nucletidos entre los segmentos V y D y J
en las cadenas pesadas, en el momento del empalme. Este
fenmeno que provoca variabilidad en las uniones y por tanto
variaciones en la secuencia de aminocidos es lo que se conoce
como diversidad de unin. , el proceso comienza por el corte
del ADN en el proceso de los minigenes que se van a combinar,
durante el proceso de recombinacin gentica. Ese corte es
reparado me diante la formacin de un bucle final en la hebra.
Posteriormente intervienen las enzimas RAG 1 y 2, para efectuar
un nuevo corte, al azar, en los dos bucles en el proceso normal
de volver a fusionar la doble hebra de DNA, partida en el proceso
de recombinacin gentica. Los nucletidos que quedan en soso
puntos finales despus del corte se denominan Nucleotidos P.
Una vez efectuado el corte por las RAG, la enzima TdT
(deoxirribonucleotidil transferasa terminal), adiciona nuevos
nucletidos (Nucleotidos N), hasta un mximo de 15. En la
direccin 3 5, en cada una de las hebras. Entre ellos habr
siempre algn nucletido complementario que unira las dos
hebras. Los nucletidos adicionados que no sean
complementarios de los existentes en la otra hebra, son
eliminados por una exonucleasa. Finalmente el proceso se
completa adicionndose nuevos nucletidos complementarios en
los huecos que quedan por una polimerasa. Tanto los nucletidos
P como los N, son nucletidos no codificados en el genoma y que
provocan un cambio en la lectura del codn que provoca la
transcripcin de aminocidos no codificados que hacen cambiar la
conformacin inicial provocando una mayor diversidad.
2.- Por Hipermutacin somtica
La gran diferencia, es que este mecanismo opera ya en
Linfocitos B maduros y que han tenido contacto con el antgeno.
Consiste en la introduccin, al azar, de pequeas mutaciones
puntuales en las regiones V de los genes ya reordenados. Al ser al
azar, algunas clulas unirn al antgeno con menor afinidad por lo
que sern desplazadas por las existentes y morirn por apoptosis,
pero en cambio otras se unirn al antgeno con mayor afinidad,
siendo por tanto seleccionadas. Este fenmeno se conoce como
maduracin de la afinidad, y es muy importante para hacer
ms eficaz la respuesta
Con ello y efectuando unos sencillos clculos se puede
comprobar, como este mecanismo es capaz de general la enorme
diversidad existente.

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1 factor: Diferentes posibilidades combinatorias de los genes

Cadena Pesada: 65*27*6 = 11.000 combinaciones diferentes
Cadena Ligera: (40*5)+ (30*4) = 320 combinaciones
Total 320 *11.000 = 3,5 * 106
2.- factor: imprecisin de las uniones de las cadenas: se estima
que esto contribuye con un factor de 107
3,5 * 106 * 107 = 3,5 * 1013
3.- Posibilidad de mutaciones somticas puntuales. La posibilidad
de que se produzcan aqu es 1000 veces mayor que en cualquier
otro gen. Esto contribuye a su vez con otro factor de 10
3,5 * 1014* 10 = 3,5 * 1014

Generacin de la diversidad del TCR

La diversidad del TCR, se genera por mecanismos similares

a los descritos anteriormente. La cadena solo contiene
segmentos V y J, mientras que la presenta V, D y J.
Las principales diferencias en relacin con la diversidad
presentada por las Inmunoglobulinas radican en los siguientes
aspectos:
Se calcula que el tamao del repertorio para las clulas T
es de 1015 a 1018.
Existen menos genes V que en las Ig, pero esto es
compensado ampliamente por la mayor diversidad de unin de
los distintos genes que alcanza un orden de 10 11. Esto es debido
sobre todo a que la regin V puede asociarse tanto con genes de
la regin D como de la J. Situacin esta que no tiene lugar en las
Ig en las que el gen V solo puede unirse a la regin D. Como esa
diversidad se concentra sobre todo en la regin CDR3, Esto
explicara el porque el centro del receptor T es altamente
variable y en cambio, la periferia presenta variaciones
relativamente pequeas.
Otra diferencia es que en este caso, una vez producido el
gen funcional del TCR, no se producen ms cambios que alteren
la especificidad o la afinidad del receptor antignico.
Posiblemente esto es debido a la necesidad de reconocimiento
de la molcula CMH.
Con todo ello, en el hombre existen para la cadena , 70
alelos V y 61 J y para la 52 J, 2 D y 13 J. Con esto el nmero de
combinaciones posibles sera de aproximadamente 1018.
En el caso de los linfocitos se pueden combinar con
menos segmentos V que los , aunque esto parcialmente se
compensa por tener mayor diversidad de unin al poder
incorporarse dos genes D a la cadena

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