INTRODUCCIN

El uso exitoso de cualquier agente teraputico est comprometido

Por el desarrollo potencial de tolerancia o resistencia a ese
Compuesto desde el momento en que se emplea por primera vez. Esto es
cierto para
Agentes utilizados en el tratamiento de bacterias, hongos, parsitos y
Infecciones virales y para el tratamiento de enfermedades crnicas
Cncer y diabetes; Se aplica a las enfermedades causadas o sufridas
Por cualquier organismo vivo, incluyendo seres humanos, animales, peces,
Plantas, insectos, etc. Una amplia gama de productos bioqumicos y
fisiolgicos
Los mecanismos lgicos pueden ser responsables de la resistencia. En el
Casos especficos de agentes antimicrobianos, la complejidad de
Procesos que contribuyen al surgimiento y difusin de
Resistencia no puede ser exagerada, y la falta de
Conocimiento sobre estos temas es una de las principales razones
Ha habido tan pocos logros significativos en la
Prevencin y control del desarrollo de la resistencia. Ms inter
Nacionales, nacionales y locales reconocen esta grave amenaza
problema. Muchas resoluciones y recomendaciones han sido
Y numerosos informes han sido escritos, pero para
No vale nada: el desarrollo de la resistencia a los antibiticos es implacable.
Los ejemplos ms llamativos, y probablemente los ms costosos
Trminos de morbilidad y mortalidad, se refieren a bacterias. El dis
De estos agentes infecciosos a finales del siglo XIX
La bsqueda de medidas preventivas y teraputicas apropiadas.
Regmenes; Sin embargo, el xito del tratamiento slo
Descubrimiento e introduccin de antibiticos medio siglo despus.

Los antibiticos han revolucionado la medicina en muchos aspectos, y

Incontables vidas se han salvado; Su descubrimiento fue un giro
Punto en la historia humana. Lamentablemente, el uso de estas maravillas
Drogas ha sido acompaada por la aparicin rpida de cepas resistentes.
Los expertos mdicos advierten ahora de un retorno a la
Era preantibitica; Una base de datos reciente enumera la existencia de
ms
Ms de 20.000 genes potenciales de resistencia (r genes) de casi 400
Diferentes tipos, predichos en la mayora de las bacterias disponibles
Secuencias del genoma (85). Afortunadamente, el nmero existente como
Determinantes de la resistencia funcional en patgenos es
menor.
Muchas reseas excelentes que describen la gentica y la bioqumica de los
orgenes, evolucin y mecanismos de los antibiticos
Resistencia han aparecido en los ltimos 60 aos. Dos de la nota en
Recientes son los de Levy y Marshall (82) y White et
Alabama. (149). El objetivo de este breve artculo no es resumir tales
Una gran cantidad de informacin, sino para revisar la situacin tal y como
la vemos
Ahora (sobre todo con respecto a los orgenes y la evolucin de los genes de
resistencia) y proporcionar algunas opiniones personales
Sobre el futuro de la terapia antibitica de las enfermedades infecciosas.
El descubrimiento de antibiticos, los modos de accin y los
Resistencia han sido temas de investigacin productiva en la academia
(27) y, hasta hace poco, en la industria farmacutica. Como
Naturales, proporcionan ejercicios intelectuales desafiantes y sorpresas con
respecto a su naturaleza qumica, vas biosintticas, evolucin y modo
bioqumico de accin
(26, 134). La sntesis total de tales productos naturales en la
Es difcil, ya que estas pequeas molculas son frecuentemente
Extremadamente compleja en funcionalidad y quiralidad (98). El antibitico
penicilina fue descubierto en 1928, pero el
Estructura de esta molcula relativamente simple no se revel
Hasta 1949, por los estudios de cristalizacin de rayos X de Dorothy
Crowfoot Hodgkin (73), y se confirm por sntesis total
En 1959 (125). Los estudios sobre los modos de accin han proporcionado
informacin bioqumica sobre ligandos y dianas a lo largo de la historia de
los antibiticos (59, 147), y el uso de antibiticos como "mutantes
fenotpicos" ha sido un enfoque valioso en la fisiologa celular
Estudios (142). El campo de la biologa qumica / gentica creci de
Estudios de esas interacciones. Tenemos un entendimiento escaso
De cmo funcionan los antibiticos, y en tan slo unos pocos
Las interacciones ntimas de la molcula pequea y su receptor
macromolecular se interpretan en trminos de fenotipos definidos.
Ms sorprendentemente, hay una escasez de conocimiento de las funciones
biolgicas naturales de los antibiticos, y la evolucin
Y los aspectos ecolgicos de sus reacciones qumicas y biolgicas siguen
siendo temas de considerable inters y valor (3, 8).
Para comenzar, la definicin de "antibitico", tal como se propuso
Selman Waksman, el descubridor de la estreptomicina y pionero en la
deteccin de suelos para detectar la presencia de
Ha sido muy mal interpretado; Es simplemente una descripcin de un
Uso, un efecto de laboratorio, o una actividad de un compuesto qumico
(146). No define una clase de compuesto o su naturaleza
Funcin, slo su aplicacin. A riesgo de ataque del purista
Colegas, el trmino genrico "antibitico" se utiliza aqu para denotar
Cualquier clase de molcula orgnica que inhibe o mata a los microbios
Especficas con objetivos bacterianos, sin ninguna consideracin de la
fuente del compuesto o clase particular.
As, los tratamientos puramente sintticos se consideran antibiticos;
Despus de todo, interactan con receptores y provocan clulas especficas
Respuestas y mecanismos bioqumicos de resistencia cruzada
Patgenos. Las fluoroquinolonas (FQs), sulfonamidas y trimetoprim son
buenos ejemplos.
Como en cualquier campo de estudio biolgico, la historia de los antibiticos
est repleta
Con malentendidos, malas interpretaciones, predicciones errneas y otros
errores que ocasionalmente han llevado a la
verdad. Este relato aspira a centrarse en la verdad. El descubrimiento
De los antibiticos es justamente considerado como uno de los
Eventos relacionados con la salud de los tiempos modernos, y no
Impacto en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Estudios con
Estos compuestos han mostrado a menudo inesperados no antibiticos
Efectos que indican una variedad de otras actividades biolgicas; el
Resultado ha sido un nmero significativo de terapias teraputicas
adicionales
Aplicaciones de "antibiticos" como agentes antivirales, antitumorales o
anticancerosos. En algunos casos, las aplicaciones alternativas
Super los de actividad antibitica en importancia, como en
El tratamiento de enfermedades cardiovasculares o el uso como agentes
inmunosupresores (45).
Desafortunadamente, la necesidad colosal de estos valiosos frmacos
Ha tenido un inconveniente medioambiental significativo. En los 60 aos
Desde su introduccin, millones de toneladas mtricas de antibiticos
Han sido producidos y empleados para una amplia variedad de propsitos.
Las mejoras en la produccin han proporcionado
Compuestos menos costosos que fomentan la prescripcin y
Fuera de la etiqueta. El costo de los ms antiguos y utilizados con mayor
frecuencia
Antibiticos es (probablemente) principalmente en el envase. El planeta es
Saturado con estos agentes txicos, lo que por supuesto ha contribuido
significativamente a la seleccin de cepas resistentes. El desarrollo de
generaciones de microbios resistentes a los antibiticos y
Su distribucin en poblaciones microbianas en toda la biosfera son los
resultados de muchos aos de seleccin incesante
La presin de las aplicaciones humanas de antibiticos, a travs de la
subutilizacin,
Uso excesivo y mal uso. Esto no es un proceso natural, sino una situacin
humana superpuesta a la naturaleza; Quizs no hay mejor ejemplo de las
nociones darwinianas de seleccin y supervivencia.
UNA PEQUEA HISTORIA ANTIBIOTICA
Desde la introduccin en 1937 de los primeros antimicrobianos efectivos, a
saber, las sulfonamidas, el desarrollo de
Mecanismos de resistencia han plagado su uso teraputico.
La resistencia a la sulfonamida se inform originalmente
Los aos treinta, y los mismos mecanismos operan unos 70 aos despus.
Una compilacin de los antibiticos de uso comn, sus modos
De accin, y los mecanismos de resistencia se muestra en la Tabla 1

La penicilina fue descubierta por Alexander Fleming en 1928, y en

1940, varios aos antes de la introduccin de la penicilina como
Teraputico, se identific una penicilinasa bacteriana por dos
Miembros del equipo de descubrimiento de penicilina (1). Una vez que el
anti
Biotic se utiliz ampliamente, cepas resistentes capaces de inactivar
El frmaco se hizo prevalente, y los estudios sintticos estaban bajo
Para modificar la penicilina qumicamente para evitar la
Penicilinasas (\ beta - lactamasas). Curiosamente, la identificacin
De una penicilinasa bacteriana antes del uso del antibitico
A la luz de los recientes descubrimientos de que un gran nmero de
Nmero de genes r de antibiticos son componentes de micro natural
Bial (43). Cul vino primero, el antibitico o resis
Tancia
En el caso de la estreptomicina, introducida en 1944 para el tratamiento
Tuberculosis (TB, "La Gran Peste Blanca"), mutante
Cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes a la
Se observ que las concentraciones del antibitico se
Tratamiento del paciente. Como se han descubierto otros antibiticos
Y se introduce en la prctica clnica, un curso similar de eventos
Se ha producido. La figura 1 muestra la secuencia de descubrimiento y
Resistencia para las clases principales de antibiticos.
La inesperada identificacin de anticuerpos genticamente
Resistencia bitica en Japn a mediados de la dcada de 1950 (inicialmente
Con escepticismo en Occidente) (39) cambi el cuadro completo por
Introduciendo el concepto hertico gentico de que las colecciones de
Los genes antibiticos r podran ser diseminados por conjuga bacteriana
En toda una poblacin de patgenos bacterianos
(Con algunas excepciones notables) (58, 72).
Slo en los ltimos aos se ha apreciado que el gen
El intercambio es una propiedad universal de las bacterias que ha ocurrido
A lo largo de eones de evolucin microbiana. El descubrimiento del
Presencia de putativo secuencias de genes bacterianos en eucariotas
Genomas ha aumentado la conciencia de la gran importancia de
Transferencia horizontal de genes (HGT) en la evolucin del genoma. Subse
Otros aspectos de la transferencia de genes han sido revelados por
La identificacin y distribucin de las islas genmicas que
Genes de patogenicidad (69) y otros grupos de genes funcionales
En diferentes gneros bacterianos. No es sorprendente que el plsmido-
medi
Cin de resistencia a los antibiticos ha sido uno de los principales
Investigacin por sus caractersticas mdicas y, ms recientemente,
(100).
SUPERRUGOS Y SUPERRESISTENCIA
Muchos de los patgenos bacterianos asociados con las epidemias
De las enfermedades humanas han evolucionado hasta convertirse en
resistentes a mltiples frmacos
(MDR) despus del uso de antibiticos. Por ejemplo,
MDR M. tuberculosis es un patgeno importante encontrado tanto en
Pases desarrollados y industrializados y se convirti en el
De un viejo patgeno. Otras infecciones graves
Incluyen infecciones nosocomiales (vinculadas al hospital) con Acineto
Bacter baumannii, Burkholderia cepacia, Campylobacter jejuni,
Citrobacter freundii, Clostridium difficile, Enterobacter spp., En
Terococcus faecium, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Hae
Mophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis,
Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp., Serratia spp., Staph
Ilococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Stenotrophomo
Nas maltophilia, y Streptococcus pneumoniae. El trmino "su
Perbugs "se refiere a microbios con mayor morbilidad y
Mortalidad debida a mltiples mutaciones que

Resistencia a las clases de antibiticos especficamente recomendadas

Para su tratamiento; Las opciones teraputicas para estos microbios
Se reducen y se amplan los perodos de atencin hospitalaria
ms costoso. En algunos casos, las cepas superresistentes tambin
Adquirieron mayor virulencia y transmisibilidad mejorada.
De forma realista, la resistencia a los antibiticos puede considerarse un
factor de virulencia.
La tuberculosis es el patgeno humano arquetpico; Evolucion
Con la raza humana y actualmente infecta hasta un tercio
De la poblacin mundial. Mientras que los descubrimientos innovadores de
estreptomicina e isoniazida proporcionaron tratamientos vitales,
El desarrollo de la resistencia fue rpido. George Orwell, que sufra de
tuberculosis al escribir la novela de 1984, aparentemente
Infectados por una cepa de M. tuberculosis resistente a los antibiticos
(122). La introduccin de ccteles de medicamentos antituberculosos se ha
convertido en un rgimen teraputico esencial, con un xito considerable;
Sin embargo, por una variedad de razones, la resistencia a mltiples
frmacos
Contina comprometiendo la terapia de TB en todo el mundo. METRO.
Cepas de tuberculosis resistentes a cuatro o ms de la lnea de frente
Tratamientos (es decir, cepas extremadamente resistentes a frmacos
[XDR])
Apareci y se extendi rpidamente en la ltima dcada aproximadamente
(124, 130).
Y ahora hay cepas de TDR, que son totalmente resistentes a los frmacos
(143)! No ha habido informes validados de un papel para
HGT en el desarrollo de resistencia en M. tuberculosis. La resistencia a
antibiticos en M. tuberculosis ocurre exclusivamente por mutacin
espontnea.
Los patgenos Gram-negativos ms prevalentes, como Escherichia coli,
Salmonella enterica y Klebsiella pneumoniae,
Una variedad de enfermedades en los seres humanos y animales, y una
Correlacin entre el uso de antibiticos en el tratamiento de estos
Las enfermedades y el desarrollo de la resistencia a los antibiticos se ha
observado en el ltimo medio siglo. Esto es especialmente evidente
Con la clase \ beta - lactama de antibiticos y sus enzimas de inactivacin
relacionadas, las \ beta - lactamasas. En este momento, varios grupos
Y se han identificado clases que comprenden hasta 1.000 \ alpha -
lactamasas relacionadas con la resistencia (Figura 2). Estos incluyen novelas
Clases de genes y sus radiaciones mutantes (28, 78, 86, 112,
116). HGT ha desempeado un papel predominante en la evolucin y
Transmisin de resistencia a los antibiticos \ beta - lactama entre
Las bacterias entricas en la comunidad y las infecciones hospitalarias.
En cuanto a las enfermedades adquiridas en el hospital, Pseudomonas
aeruginosa ha evolucionado de ser una
Principal amenaza nosocomial. En este caso, de nuevo, los mecanismos de
resistencia a los antibiticos evolucionaron coincidentemente con la
introduccin
De nuevos derivados de antibiticos, comprometiendo los
Tratamientos (tales como los \ beta - lactamas y los aminoglucsidos). PAG.
Aeruginosa es de considerable preocupacin para los pacientes con
Fibrosis (76); El patgeno es muy persistente y puede evitar
Las defensas inmunitarias humanas. El desarrollo de la resistencia se asocia
con el tratamiento antibitico prolongado de la fibrosis qustica
Pacientes.
Acinetobacter baumannii es un Gram-negativo ms reciente
Patgeno y tambin es principalmente nosocomial. Al igual que con las
pseudomonadas, viene equipado con una serie de r genes y determinantes
de la patogenicidad que resulta en mayores tasas de mortalidad y
morbilidad (107). Se cree que las enfermedades infecciosas
Propiedades de los organismos Acinetobacter derivan de su
Supervivencia y biodegradacin en el medio ambiente; en
Adems, muchas cepas son naturalmente competentes para la absorcin de
ADN y tienen altas tasas de transformacin natural. A. baumannii est
evolucionando rpidamente; Estudios recientes sobre la secuencia del
genoma
Mostr que algunos derivados tienen por lo menos 28 islas genmicas
Codificacin de los determinantes de la resistencia a los antibiticos; Ms de
la mitad de
Estas inserciones tambin codifican funciones de virulencia en forma de
Sistemas de secrecin tipo IV (14, 64).
Actualmente, la superbacteria ms notoria es el Gram-positivo
Organismo Staphylococcus aureus. Si es el ms serio
Puede ser debatido, ya que uno se pregunta en qu medida su
Mala reputacin se debe a su amplia cobertura de prensa. S. aureus
Tiene una estrecha asociacin con la humanidad: se lleva como una nasal
Comensal en el 30% de la poblacin, y su presencia ha
Han sido vinculados a infecciones comunes de la piel, tales como
furnculos. Lo hace
Resistencia a las clases de antibiticos especficamente recomendadas
Para su tratamiento; Las opciones teraputicas para estos microbios
Se reducen y se amplan los perodos de atencin hospitalaria
ms costoso. En algunos casos, las cepas superresistentes tambin
Adquirieron mayor virulencia y transmisibilidad mejorada.
De forma realista, la resistencia a los antibiticos puede considerarse un
factor de virulencia.
La tuberculosis es el patgeno humano arquetpico; Evolucion
Con la raza humana y actualmente infecta hasta un tercio
De la poblacin mundial. Mientras que los descubrimientos innovadores de
estreptomicina e isoniazida proporcionaron tratamientos vitales,
El desarrollo de la resistencia fue rpido. George Orwell, que sufra de
tuberculosis al escribir la novela de 1984, aparentemente
Infectados por una cepa de M. tuberculosis resistente a los antibiticos
(122). La introduccin de ccteles de medicamentos antituberculosos se ha
convertido en un rgimen teraputico esencial, con un xito considerable;
Sin embargo, por una variedad de razones, la resistencia a mltiples
frmacos
Contina comprometiendo la terapia de TB en todo el mundo. METRO.
Cepas de tuberculosis resistentes a cuatro o ms de la lnea de frente
Tratamientos (es decir, cepas extremadamente resistentes a frmacos
[XDR])
Apareci y se extendi rpidamente en la ltima dcada aproximadamente
(124, 130).
Y ahora hay cepas de TDR, que son totalmente resistentes a los frmacos
(143)! No ha habido informes validados de un papel para
HGT en el desarrollo de resistencia en M. tuberculosis. La resistencia a
antibiticos en M. tuberculosis ocurre exclusivamente por mutacin
espontnea.
Los patgenos Gram-negativos ms prevalentes, como Escherichia coli,
Salmonella enterica y Klebsiella pneumoniae,
Una variedad de enfermedades en los seres humanos y animales, y una
Correlacin entre el uso de antibiticos en el tratamiento de estos
Las enfermedades y el desarrollo de la resistencia a los antibiticos se ha
observado en el ltimo medio siglo. Esto es especialmente evidente
Con la clase \ beta - lactama de antibiticos y sus enzimas de inactivacin
relacionadas, las \ beta - lactamasas. En este momento, varios grupos
Y se han identificado clases que comprenden hasta 1.000 \ alpha -
lactamasas relacionadas con la resistencia (Figura 2). Estos incluyen novelas
Clases de genes y sus radiaciones mutantes (28, 78, 86, 112,
116). HGT ha desempeado un papel predominante en la evolucin y
Transmisin de resistencia a los antibiticos \ beta - lactama entre
Las bacterias entricas en la comunidad y las infecciones hospitalarias.
En cuanto a las enfermedades adquiridas en el hospital, Pseudomonas
aeruginosa ha evolucionado de ser una
Principal amenaza nosocomial. En este caso, de nuevo, los mecanismos de
resistencia a los antibiticos evolucionaron coincidentemente con la
introduccin
De nuevos derivados de antibiticos, comprometiendo los
Tratamientos (tales como los \ beta - lactamas y los aminoglucsidos). PAG.
Aeruginosa es de considerable preocupacin para los pacientes con
Fibrosis (76); El patgeno es muy persistente y puede evitar
Las defensas inmunitarias humanas. El desarrollo de la resistencia se asocia
con el tratamiento antibitico prolongado de la fibrosis qustica
Pacientes.
Acinetobacter baumannii es un Gram-negativo ms reciente
Patgeno y tambin es principalmente nosocomial. Al igual que con las
pseudomonadas, viene equipado con una serie de r genes y determinantes
de la patogenicidad que resulta en mayores tasas de mortalidad y
morbilidad (107). Se cree que las enfermedades infecciosas
Propiedades de los organismos Acinetobacter derivan de su
Supervivencia y biodegradacin en el medio ambiente; en
Adems, muchas cepas son naturalmente competentes para la absorcin de
ADN y tienen altas tasas de transformacin natural. A. baumannii est
evolucionando rpidamente; Estudios recientes sobre la secuencia del
genoma
Mostr que algunos derivados tienen por lo menos 28 islas genmicas
Codificacin de los determinantes de la resistencia a los antibiticos; Ms de
la mitad de
Estas inserciones tambin codifican funciones de virulencia en forma de
Sistemas de secrecin tipo IV (14, 64).
Actualmente, la superbacteria ms notoria es el Gram-positivo
Organismo Staphylococcus aureus. Si es el ms serio
Puede ser debatido, ya que uno se pregunta en qu medida su
Mala reputacin se debe a su amplia cobertura de prensa. S. aureus
Tiene una estrecha asociacin con la humanidad: se lleva como una nasal
Comensal en el 30% de la poblacin, y su presencia ha
Han sido vinculados a infecciones comunes de la piel, tales como
furnculos. Lo hace
Han sido bien descritos para una variedad de comensales (89) y
Patgenos; La mayora puede ser diseminada por uno o ms
Mecanismos de transferencia de genes. Algunos de los tipos de resistencia
que
Ilustran las dificultades para mantener una actividad antibitica efectiva
frente a la flexibilidad gentica y bioqumica de
Merecen una mencin especial.
Jugglery gentico
Los genes para las enzimas \ beta - lactamasa son probablemente los ms
Internacional en distribucin; Mutaciones aleatorias de los genes
Que codifican las enzimas han dado lugar a catalizadores modificados con
Cada vez ms espectros de resistencia (63). La \ alpha - lactamasa
codificada por el plsmido arquetpico, TEM, ha dado lugar a una inmensa
Tribu de familias de enzimas relacionadas, proporcionando una amplia
adaptabilidad. Los genes de \ beta - lactamasa son antiguos (15) y tienen
Han sido encontrados en ambientes remotos y desolados (4),
Implica que las \ beta - lactamasas nuevas con rangos de substrato
alterados
Ocurren en el ambiente. Como otro ejemplo, se adquiri una nueva \ beta -
lactamasa de espectro extendido (CTX - M) de cepas de Kluyvera
ambientales y apareci en la clnica en la
Aos noventa; Esta fue la primera enzima que se encontr a hidrolizar
expandir las cefalosporinas espectrales a un nivel clnicamente significativo
(86).
Los genes CTX-M y las variantes posteriores (ms de 100
Diferentes sustituciones de aminocidos se han identificado hasta el
momento)
Son muy exitosos en la transmisin y son un fenmeno global y amenaza
(Fig. 3) (71). Tales epidemias de r genes con
El HGT eficiente y la radiacin mutacional rpida son casi imposibles de
controlar.
Se introdujeron antibiticos macrlidos, tales como eritromicina y sus
sucesores, para hacer frente al problema de la resistencia a la meticilina y
se usan ampliamente para el tratamiento de infecciones por
Grampositividad. No es sorprendente que las cepas resistentes debido a una
Nmero de mecanismos diferentes estn ahora ampliamente difundidos
(120). Los macrlidos y los antibiticos relacionados actan
Diferentes sitios en el tnel de salida peptdica del ribosoma 50S
Subunidad La resistencia puede ocurrir por modificacin del ARN o
Protena del tnel. Una modificacin especfica de rRNA que genera
resistencia a todos los antibiticos que actan en este
Sitio en el ribosoma se describi recientemente (88), y este
La modificacin se est extendiendo.
Otro ejemplo de malabarismo gentico bacteriano proviene de
La reciente aparicin de un nuevo mecanismo de resistencia FQ.
Cuando se introdujeron las FQs muy potentes en 1987,
Expertos temerarios predijeron que la resistencia a esta nueva clase de
Girasa fue improbable, ya que al menos dos mutaciones
Sera necesario para generar un fenotipo de resistencia significativa.
Tambin se sugiri que FQ de transmisin horizontal
Era poco probable que ocurriera resistencia. Sin embargo, los mutantes de
los genes de girasa bacteriana diana y el flujo de salida de los FQs de la
clula
Se han encontrado cada vez ms (110). Ms inesperadamente,
Un mecanismo transmisible de inactivacin de FQ ha hecho su
apariencia. Este mecanismo se debe a que uno de los
Muchas aminoglucsidos N-acetiltransferasas tiene la capacidad de
Modificar una amina secundaria en las FQ, lo que
(46, 99). Este ltimo no da lugar a un alto nivel de FQ
Pero puede impartir una tolerancia de bajo nivel que favorezca la
Seleccin de mutaciones de resistencia (121). Otro impredecible
El mecanismo de resistencia FQ se conoce como Qnr,
Familia de protenas de unin al ADN (105), y es responsable
Bajos niveles de resistencia a las quinolonas (133). No hemos escuchado
El final de la saga de resistencia quinolona. La moraleja del
historia . . . Uno no debera tratar de adivinar los microbios! Si
La resistencia es bioqumicamente posible, ocurrir.
Resistencia intrnseca
La resistencia intrnseca se refiere a la existencia de genes en genomas
bacterianos que podran generar un fenotipo de resistencia, es decir,
Proto- o cuasi-resistencia. Diferentes gneros, especies, cepas,
Etc, exhiben rangos de fenotipos de respuesta antibitica. Desde el
Principios de este milenio, la disponibilidad de todo el genoma
Las tcnicas de mutagnesis y la rpida secuenciacin del genoma
bacteriano ha revelado muchas funciones genticas potenciales / intrnsecas
en
Bacterias que pueden conducir a fenotipos de resistencia en
Situaciones. Por ejemplo, una ruta gentica comn para
La resistencia a los antibiticos es la amplificacin gnica, especialmente
para la resistencia a las sulfonamidas (79) y trimetoprim (25). Estas
Los estudios proporcionan buenas pistas sobre lo que puede suceder en el
futuro.
Anlisis fenotpicos de knockout parcial o "completo" del gen
Las bibliotecas por mutagnesis por saturacin de genomas bacterianos
permiten la identificacin de mutantes especficos que provocan respuestas
de hipersensibilidad a antibiticos. Se supone que la sobreexpresin
Del gen de tipo salvaje correspondiente generara un fenotipo de
resistencia. Estos estudios pronsticos han sido
Con una serie de organismos y han conducido a la prediccin
De nuevas clases de resistencia. Este tipo de anlisis se realiz por primera
vez
Con una biblioteca mutante parcial de Acinetobacter baylyi (64). UN
Un estudio ms completo del gen mutante de Keio E. coli
Biblioteca identific un total de 140 aislamientos distintos que eran
hipersensibles a una gama de diferentes clases de antibiticos (137);
Se han realizado estudios relacionados con Pseudomonas aeruginosa
(51). Muchos de los supuestos genes de "susceptibilidad" identificados,
Tales como los genes que son genticamente recesivos, podra no conducir
a
Un fenotipo de resistencia. No obstante, estos enfoques
Potenciales r genes y proporcionar informacin sobre los sistemas de
biologa de la resistencia. ARN anlisis de microarrays de los efectos de
Los antibiticos han proporcionado informacin predictiva similar
(23). En pocas palabras, aumentar el nmero de copias del
Los genes diana para un antibitico puede conducir a una
Concentracin intracelular del inhibidor como resultado
valoracin.
Yassin y Mankin utilizaron un enfoque mutante para identificar putativo
sitios de destino de los inhibidores de la funcin ribosoma (151].
Los estudios con ARNr caracterizaron una serie de segmentos de ARN
Que pueden ser nuevos objetivos para los inhibidores de molculas
pequeas de
traduccin. Estos anlisis innovadores indican que, a pesar
Sugerencias en sentido contrario, muchos objetivos potenciales
Para ser explotados en el descubrimiento antimicrobiano. Prediccin de la
resistencia
De manera fiable y actuando apropiadamente sera un enfoque valioso para
prolongar la vida de los antibiticos (91).
El resistente
Desde hace tiempo se sabe que las cepas bacterianas resistentes a los
antibiticos pueden ser
Bacterias en medios antibiticos en el laboratorio. Esta
No es sorprendente para los actinomicetos productores de antibiticos, ya
que
Poseen genes que codifican la resistencia a los compuestos que
ellos producen. En varios casos, los mecanismos de resistencia
Han sido identificados y se ha demostrado que son modificaciones
enzimticas especficas de los antibiticos. Streptomycetes se conocen
desde hace mucho tiempo
Para producir una variedad de \ beta - lactamasas que bien puede ser la
Fuente de algunas de las formas clnicas de resistencia a \ beta - lactama
(57,
102). Como se mencion anteriormente, las especies de Kluyvera
medioambientales
Se ha encontrado que son los orgenes de los genes CTX-M. En
En otros casos, se ha identificado que la resistencia de los organismos
productores a sus productos se debe a sistemas de eflujo (68, 111)

Mltiples mecanismos de resistencia, como se encuentran en la tetraciclina

Productor Streptomyces rimosus (109), son frecuentes en la produccin de
bacterias. Basado en similitudes bioqumicas y genticas,
Tales mecanismos de resistencia han presagiado los encontrados
posteriormente en patgenos resistentes a antibiticos (18).
En un enfoque reciente, todo incluido para cuantificar los r genes /
Densidad de fenotipo en el medio ambiente, Wright y colegas
Una coleccin de actinomicetos formadores de esporas morfolgicamente
distintos (incluyendo muchos conocidos productores de antibiticos
Cepas) para la resistencia a 21 antibiticos diferentes (43). Un nmero
significativo de cepas fueron resistentes a un promedio de 7 u 8
Antibiticos; Eran naturalmente multirresistentes. La poblacin de r genes
en la naturaleza se conoce como el antibitico resistente al medio ambiente
(17, 150). Evidentemente, se esperara que diferentes entornos variaran en
nmero y
Tipo de resistencias. Nuevos mecanismos de resistencia, as como
Muchos mecanismos relacionados con los hallados en patgenos,
Identificados en la coleccin. Esta es la mejor evidencia disponible para la
presencia de un vasto grupo ambiental de genes
Con el potencial de ser capturado y expresado como resistencia
Determinantes para cualquier inhibidor de uso excesivo. Sin embargo, ms
Los estudios son necesarios para establecer una fuerte conexin
ambienteclnica (30).
Estudios similares de otras bacterias productoras de antibiticos, como
Como las Bacillaceae, las pseudomonas, las cianobacterias y la extensa
familia de Actinobacterias (144), un grupo filogentico
Conocidos por producir muchas molculas de bajo peso molecular,
Ser tiles para ampliar nuestra comprensin de la naturaleza de
Genes existentes en la naturaleza.
El Subsistome
Dantas y compaeros de trabajo han adoptado un enfoque complementario
al de D'Costa et al. Cribando las bacterias del suelo
Procesos bioqumicos que degradan o inactivan los antibiticos
(36). Cientos de cepas fueron aisladas aleatoriamente de 11
Diversidad de suelos urbanos y rurales y probado la capacidad de subsistir
O crecen en uno o ms de 18 diferentes antibiticos como nico
Carbono y nitrgeno. Quizs sorprendentemente, muchos
Se aislaron cepas que crecieron eficientemente sobre antimicrobianos
comunes, incluyendo aminoglucsidos, fluoroquinolonas y
Otras clases. La mayora de las cepas identificadas en este estudio fueron
Proteobacteria, y ms del 40% fueron Burkholderia spp .;
Las pseudomonas tambin estaban bien representadas. Obviamente, las
vas catablicas responsables de la digestin de antibiticos en la
naturaleza
Proporcionan una rica fuente de potenciales determinantes de la resistencia;
Estudios adicionales deberan revelar nuevos mecanismos de resistencia a
la mayora de las clases de antibiticos. El trabajo sobre las bacterias de
catabolizacin de antibiticos se inform en la dcada de 1970 (53), pero
los estudios de
Dantas y sus colegas han expuesto toda la extensin y distribucin de los
genes de degradacin / r en el medio ambiente y
Verific el papel desempeado por los depsitos de bacterias del suelo
como orgenes
De los genes del antibitico r.
Anlisis metagenmicos de muestras ambientales
La clonacin, la PCR y las tcnicas de expresin gnica han sido
Aplicados para detectar r genes naturales en recombinante aleatorio
Clones derivados de bibliotecas de ADN bacteriano de suelos y
Sedimentos (3, 119). Un problema potencial es que la identificacin de la
resistencia funcional requiere la expresin gnica (transcripcin y
traduccin) de los genes clonados en un gen heterlogo
anfitrin; Hasta la fecha, slo se ha utilizado E. coli. Algunos r genes fueron
Identificado, pero uno se pregunta cuntos se habran encontrado
Utilizando una gama ms amplia de sistemas de expresin y huspedes; Los
siguientes enfoques de secuenciacin global por D'Costa et al. (43) y
Dantas et al. (36) indican que el nmero habra sido
grande. En conjunto, estos estudios confirman la existencia de
Muchos genes y mecanismos antibiticos potenciales en la naturaleza.
Quedan muchas preguntas. Los papeles de estos
Reservorios en el desarrollo de la resistencia clnica siguen siendo
hipotticos, y las principales funciones metablicas de proto- / cuasi-r
Genes en las poblaciones microbianas son an desconocidos. Tenemos
Poca o ninguna evidencia de que alguno de los genes putativos r
identificados
En estos estudios ambientales se han movilizado
Patgenas y expresadas como fenotipos de resistencia. Si
Las concentraciones de compuestos antibiticos son esencialmente
indetectables en ambientes naturales, cules son las presiones selectivas
para la variedad de genes r?
Resistencia debido a las actividades antropognicas
El papel predominante de las actividades humanas en la generacin
De los depsitos ambientales de resistencia a los antibiticos no
cuestionado. Desde la dcada de 1940, cantidades cada vez mayores de
antibi
Ticas designadas para aplicaciones humanas han sido
Utilizados clnicamente, liberados al medio ambiente, y
Ampliamente difundido, proporcionando as una seleccin
Presin de mantenimiento para poblaciones de cepas resistentes en
Ambientes. Obtener cifras exactas sobre las cantidades de
Antimicrobianos producidos por la industria farmacutica es
(No es en el mejor inters de las compaas farmacuticas
Para proporcionar esta informacin), pero se puede estimar que muchos
Millones de toneladas mtricas de compuestos antibiticos han sido
Liberado en la biosfera durante el ltimo medio siglo. Desde el
Slo la evidencia disponible indica que poco en el camino de anti
Biticos es aportado por la produccin de antibiticos natural
En sus ambientes nativos (65), debemos asumir que
Que la produccin comercial proporciona la mayor parte del
Tibioticas encontradas en la biosfera. Algunos usos alternativos de un
Los agentes timicrobianos son los siguientes: (i) promocin del crecimiento /
profilaxis
Uso actico en animales; (Ii) uso teraputico / profilctico en
Seres humanos (Iii) uso teraputico / profilctico en acuicultura; (Iv)
Uso teraputico / profilctico en mascotas domsticas; (V) pest con
Control / clonaje para plantas y agricultura; (Vi) uso como biocidas en
Artculos de tocador y productos para el cuidado de las manos y el hogar;
Y (vii) esterilidad de la cultura, clonacin y seleccin en investigacin y
industria. Cabe sealar que el uso teraputico en seres humanos
Representa menos de la mitad de todas las aplicaciones de antibiticos
Producido comercialmente.
Teniendo en cuenta la eliminacin a gran escala de
Residuos, metales, desinfectantes, biocidas y residuos de manu
Procesos de fabricacin, las cantidades de xenobiticos nocivos
Arrendados a la biosfera son inestimables. El hecho de que muchos
De los productos qumicos dispuestos son recalcitrantes a la biodegradacin
Slo agrava el problema. El vertido de ciprofloxacino en
Rios a niveles superiores a los 50 kg al da mediante
Los fabricantes de Hyderabad, en el centro de la India (54),
La ms extrema de las historias de horror concernientes a irresponsi
Ble eliminacin; Sin embargo, niveles similares de contaminacin
probablemente oc
(No declarada) en otras partes del mundo. Aparte de
Proporcionando una potente seleccin para la formacin de
En todos los gneros bacterianos (esta informacin an no se ha
Publicado), dao fisiolgico a las poblaciones locales residentes
De insectos, pjaros, animales y seres humanos no puede ser sobrestimado
(31).
Numerosos tipos de actividad antropognica, incluyendo el uso de
antibiticos en la agricultura y la acuicultura, otras aplicaciones no humanas
de antibiticos y eliminacin de desechos, crean importantes reservas
ambientales de resistencia (Fig. 4) (49) y,
Probablemente, de los genes de virulencia y los organismos que
(95). Como otros ejemplos, los estudios genticos y genmicos de
Plantas de tratamiento de aguas residuales han demostrado que son
Reservorios de r genes y organismos resistentes (123, 136); el
Los genes se llevan con frecuencia como islas genmicas en los plsmidos
transmisibles y proporcionan fuentes listas de determinantes de la
resistencia. Tienen estas poblaciones alguna relacin con la resistencia en
los hospitales? Estas plantas de tratamiento, establecidas para
El bien comn, se han convertido en el mal comn (13, 34). Pasos
Para garantizar un mejor control de la liberacin de antibiticos y
eliminacin ambiental de todos los usuarios debe ser inmediata y
obligatoria.
Se han encontrado enigmas interesantes en las investigaciones de los
vnculos entre el uso de antibiticos y el desarrollo de
Resistencia antibitica. Estudios recientes han descubierto la presencia de
genes antibiticos e incluso de integrones que codifican la resistencia en la
flora intestinal de los pueblos que viven en reas aisladas
Aparentemente intacta por la civilizacin moderna y no expuesta
A terapias con antibiticos (16, 103, 104). Dnde hicieron los r genes
viene de?
GENTICA DE LA RESISTENCIA
La aparicin y diseminacin de antibiticos resistentes
Patgenos han estimulado innumerables estudios de la gentica
Aspectos de los diferentes fenmenos asociados con la resistencia
Desarrollo, tales como recoleccin de genes, expresin heterloga,
HGT y mutacin (29, 58, 149). La gentica de los plsmidos es
No se discuten en detalle aqu, ni tampoco las interacciones entre
resistencias codificadas por plsmidos y cromosmicas, excepto
Para decir que los primeros preconceptos sobre la estabilidad, la ubicuidad,
Y los rangos de husped de r genes y sus vectores se han convertido en
gran parte ficcin. Por ejemplo, la adquisicin de resistencia
Se supone que incurre en un serio costo de energa para el microorganismo,
y de hecho, muchos mutantes resistentes pueden ser el crecimiento
Limitada en condiciones de laboratorio. Como resultado, se consider que
las cepas multirresistentes seran inestables y
De corta duracin en ausencia de seleccin (10). Sin embargo, como se ha
demostrado con frecuencia, las condiciones.
Ture) no duplican las circunstancias de la vida real; disponible
Evidencia sugiere que los patgenos con mltiples mutaciones y
Las combinaciones de r genes evolucionan y sobreviven exitosamente in
vivo.
Dos estudios recientes sobre el desarrollo de S. aureus multirresistente y
multirresistente y M. tuberculosis proporcionan ejemplos
Que revierten las creencias anteriores. En el primer estudio, los aislamientos
Pacientes hospitalizados tratados con vancomicina fueron
Frecuentes despus del ingreso hospitalario y analizados por
Secuenciacin del genoma. En los pasos hacia el desarrollo del
Aislamiento final (mortal), se pudieron identificar 35 mutaciones
Curso de 3 meses (96)! Del mismo modo, se ha informado de que
La secuenciacin del genoma de cepas resistentes a los antibiticos de M.
tuberculosis revel 29 mutaciones independientes en una cepa MDR
Y 35 mutaciones en una cepa XDR. Las funciones de estos
Las mutaciones no se entienden; Bien podran ser cambios compensatorios.
Esos estudios hacen hincapi en la necesidad de
Anlisis de biologa de sistemas de desarrollo de resistencia in situ.
Transmisin de genes de resistencia
Esencialmente, cualquiera de los elementos genticos accesorios
encontrados en
Bacterias son capaces de adquirir r genes y promover su
transmisin; El tipo de elemento implicado vara con el gnero del patgeno.
Existen similitudes pero tambin claras diferencias entre las bacterias Gram-
positivas y Gram-negativas; No obstante, la transmisin mediada por
plsmidos es
El mecanismo ms comn de HGT (100). Sorprendentemente, los
bacterifagos que llevan antibiticos r genes rara vez
Han sido identificados en el medio ambiente o en aislamientos
Bacterias resistentes; Sin embargo, no hay duda de que
Asociacin de fagos con los mecanismos de insercin requeridos
Para la formacin de elementos de resistencia mviles y con la
Funciones de cromosomally asociados r genes. Son frecuentemente vistos
como fagos "fingerprints" que flanquean genes que codifican
Resistencia o virulencia en diferentes vectores. Parece que
Tales eventos son bastante comunes en S. aureus (127).
La transmisin gnica por conjugacin ha sido estudiada extensamente en
el laboratorio y en microcosmos que se aproximan a las condiciones
ambientales, y las frecuencias de la transferencia
Los eventos a menudo varan significativamente. Los experimentos sugieren
que las frecuencias de transmisin conjugativa en la naturaleza son
probablemente
Varios rdenes de magnitud ms altos que los de laboratorio (129). Se ha
demostrado que la transferencia en el
Intestinal de animales y humanos se produce ad libitum (126);
Es un burdel abajo all! Estudios recientes han demostrado
Diversos genes del antibitico r en el microbioma del intestino humano
(128).
En los estreptococos, meningococos y gneros relacionados,
El intercambio de ambos genes de virulencia y patogenicidad es altamente
promiscuo; El mecanismo principal para el trfico de ADN
Para ser transformacin (52, 70, 131). Por ltimo, con respecto a
Adquisicin directa de ADN en el medio ambiente, Acinetobacter spp.
Son naturalmente competentes, y el HGT es frecuente (14); patgeno
Las cepas suelen llevar grandes islas genmicas (83, 108). Podra
Acinetobacter y gneros ambientales relacionados desempean
La captura y el paso de r genes desde el medio ambiente a la clnica?
Tales procesos implican seguramente mltiples pasos e intermedios
Cepas bacterianas, pero se ha sugerido que las cepas heterogneas
El intercambio de genes se produce fcilmente en las redes de multihost
interacciones (48].
La transferencia horizontal de genes ha ocurrido a lo largo de la evolucin.
Historia, y se pueden considerar dos conjuntos independientes de
Eventos, en gran parte diferenciados por su lapso de tiempo y
Fuerza de la presin de seleccin. Lo que ocurri durante la evolucin de
bacterias y otros microbios y organismos durante varios miles de millones
de aos no puede compararse con el fenmeno
Desarrollo de la resistencia a los antibiticos y su transferencia en
siglo. Presin de seleccin contempornea de uso de antibiticos y
La eliminacin es mucho ms intensa; La seleccin es en gran parte para la
supervivencia
En ambientes hostiles en lugar de por los rasgos que proporcionan la aptitud
En poblaciones que evolucionan lentamente.
De acuerdo con el concepto de la evolucin reciente de los plsmidos
resistentes a los antibiticos y cepas multirresistentes, los estudios
Con colecciones de patgenos bacterianos aislados antes de la "era
antibitica" mostr que los plsmidos eran comunes pero r genes
Fueron raros (38). Anlisis de la secuencia del genoma de
Microbios revelaron que estn repletos de plsmidos-en su mayora
Vas multignicas grandes ya menudo portadoras de
La biodegradacin de molculas xenobiticas, como los compuestos
fenlicos policlorados que se han utilizado y distribuido ampliamente desde
los das de la revolucin industrial. En
Resumen, lo que est ocurriendo en nuestras vidas es una evolucin
Proceso intensificado por las influencias antropognicas en lugar de
Ms lento y aleatorio de la evolucin natural. Los procesos existentes de
adquisicin, transferencia, modificacin y expresin de genes que estaban
en su lugar se estn expandiendo y acelerando en la
Biosfera moderna.
Los estudios de laboratorio han caracterizado numerosos
Mecanismos implicados en la evolucin de los antibiticos resistentes
Poblaciones; Las funciones de los plsmidos, fagos y transformacin
Estn bien establecidos, pero pueden existir otros procesos. Por ejemplo, la
fusin celular-clula bacteriana podra ser favorecida en complejos
Comunidades microbianas mixtas, como las encontradas en biofilms
(61). La eficiencia de los procesos no es crtica; seleccin
Y la eficiencia de la expresin gnica heterloga es probable
Las limitaciones ms importantes. Sin embargo, la expresin de bajo nivel
De un gen potencial r en un nuevo husped puede proporcionar proteccin
parcial frente a un antagonista (5); La posterior adaptacin gnica por
mutacin con seleccin conducira a una mejor expresin. La funcin del
promotor en condiciones ambientales no est bien
Entendido (32); Parece que los promotores de
Puede funcionar bien en bacterias Gram-negativas, pero que el
Conversar no suele ser cierto. Esto implica una direccin favorecida
Para la transferencia de genes bacterianos, como Brisson-Noe l et al. Han
sugerido (24)? Durante el uso teraputico, la exposicin de bacterias
Patgenos a altas concentraciones de antibiticos para
Periodos crean una severa presin de seleccin y conducen a
Niveles de resistencia. El camino de un gen medioambiental
A un gen r clnico no se conoce, pero obviamente ocurre con
Alguna instalacin El conocimiento de los pasos intermedios en este
importante proceso sera revelador: cuntos pasos hay
De la fuente a la clnica?
En el laboratorio, el HGT se produce bajo una variedad de condiciones
Y puede ser potenciado por medios fsicos que faciliten el ADN
Intercambio, por ejemplo, proximidad fsica por inmovilizacin
En un filtro o en una superficie de agar, y es probable que exista
Factores ambientales que promueven la captacin de genes. Vale la pena
Observando que los antibiticos, especialmente a concentraciones
subinhibitorias, pueden facilitar el proceso de desarrollo de la resistencia a
los antibiticos (41). Por ejemplo, se ha demostrado que
Transferencia de genes y recombinacin (35), en parte a travs de activat,
Tipos de elementos de resistencia a los antibiticos en diferentes
Entornos naturales implica probablemente una variedad de
Procesos genticos. Otros mecanismos de adquisicin y transferencia
Han sido identificados, y la naturaleza combinatoria del proceso de
desarrollo de la resistencia no debe ser subestimada
(46, 139, 148)
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