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SESIN

RECEPTORES TIROSINA-CINASA
COMO BLANCOS FARMACOLGICOS
*Ttulo original: Tyrosine Kinase N.J. Pyne, M. Hollingsworth, K. Huckbody, L.
Coleman, K. Sewell, T.S. Pillay, W. Foster, R. Morgan y J. Walker. British
Pharmacology Society, 2004.

*Traduccin y adaptacin: Claudia Gmez Acevedo y Alfonso Efran

Campos Seplveda.

Departamento de Farmacologa
Facultad de Medicina, UNAM. 2016
I. INTRODUCCIN

II. OBJETIVOS DE LA SESIN III. COMPETENCIAS

Al finalizar el ejercicio los alumnos 1. Conoce la estructura de los diferentes

conocern: tipos de receptor tirosina cinasa.
1. La estructura de los diferentes tipos de 2. Tiene los conocimientos bsicos sobre el
receptor tirosina cinasa. mecanismo de accin del receptor tirosina
cinasa.
2. El mecanismo de accin de la tirosina
cinasa. 3. Reconoce las vas de sealizacin de
este tipo de receptor y sus efectos
3. La interaccin entre la insulina y su metablicos y mitognicos.
receptor.
4. Identifica las posibilidades de
4. Las vas de sealizacin que producen manipulacin farmacolgica en estas vas de
efectos metablicos y mitognicos. sealizacin
5. La posible manipulacin farmacolgica de
estas vas de sealizacin.

Para iniciar la sesin presiona el cono del lado izquierdo:

1
IV. ESTRUCTURA DEL RECEPTOR
TIROSINA CINASA

La familia de receptores tirosina cinasa est

formada por protenas membranales con una
porcin extracelular glucosilada, un dominio
transmembranal y un componente
intrecelular que tiene actividad de tirosina
cinasa cuando es activado.

El siguiente diagrama muestra, de manera

general, un receptor tirosina cinasa.

Presiona las estructuras en la imagen para

VI. RECEPTORES TIPO II
que se despliegue la informacin
correspondiente:
Este tipo de receptor contiene 4 subunidades
que estn unidas a travs de puentes
disulfuro. Las 2 subunidades son
extracelulares y contienen dominios ricos en
cistena. Las subunidades contienen
tirosina cinasa citoplsmica que
normalmente est inhibida por las
subunidades . Esta inhibicin termina
cuando la insulina se une a las subunidades
. [este tipo de receptor ser estudiado
ampliamente a lo largo del presente
ejercicio]. Ejemplos de este tipo de receptor
incluyen a los receptores para la insulina y el
receptor para el factor de crecimiento
parecido a la insulina (IGF-1).

Existen 4 tipos de receptor tirosina cinasa (I,
II, III y IV) de acuerdo a su estructura:
V. RECEPTORES TIPO I
Activacin inducida por ligando.
Los receptores tipo II, como el de la insulina
existen como dmeros. La unin del ligando
(insulina) induce fosforilacin cruzada.

Los receptores tipo I consisten en una

cadena polipeptdica nica de
aproximadamente 175 Kd. La regin
extracelular del receptor tiene 2 dominios
similares ricos en cistena, adems de un
gran nmero de sitios susceptibles de
glucosilacin. Un ejemplo de este tipo de
receptor es el receptor para el factor de
crecimiento epidermal (EGF).

Activacin inducida por ligando.

Los receptores tipo I existen como unidades

separadas (monmeros). La unin del
ligando (por ejemplo el EFG) a los receptores VII. RECEPTORES TIPO III
provoca la formacin de dmeros. Una vez
dimerizados, los receptores sufren Los receptores tipo III tienen dominios
fosforilacin cruzada y se activan. parecidos a las inmunoglobulinas en la

2
regin extracelular. Un ejemplo es el receptor
para el factor derivado de plaquetas (PDGF)
que adems tiene insertado en la porcin
intracelular un dominio adicional de cinasa.
Activacin inducida por ligando
Los receptores tipo III se activan de la misma
manera que los receptores tipo I.
VIII. RECEPTORES TIPO IV
Los receptores tipo IV tienen una dominio
parecido a inmuno-globulinas en la regin
extracelular, pero es ms corto que el que se
encuentra en los receptores tipo III. Un
ejemplo es el receptor para el factor de
crecimiento de fibroblastos (FGF).
a. Activacin inducida por ligando
Los receptores tipo IV se activan de la misma
manera que los receptores tipo I.
b. Protenas tirosina cinasa
Las protenas tirosina cinasa son miembros
de la familia de enzimas cinasas. Se
encargan de fosforilar residuos de tirosina en
su protena blanco. Los grupos fosfato son
proporcionados por molculas de ATP. La
estructura de la tirosina se distingue de la
fenilalanina por un grupo OH. Durante la
reaccin de fosforilacin el grupo fosfato,
proveniente del ATP, reemplaza al OH de la
tirosina.
c. Interacciones entre protenas durante la
sealizacin del receptor tirosina cinasa.
Los receptores existen como unidades
independientes. La unin del ligando, por
ejemplo factor de crecimiento (GF) a los
receptores provoca la dimerizacin del
receptor. Una vez dimerizados, cada
receptor cataliza la fosforilacin de los
residuos de tirosina del receptor contrario; a
este proceso se le llama fosforilacin
cruzada. La transmisin de la seal del
receptor para el factor de crecimiento
fosforilado se realiza inicialmente a travs de
2 tipos de interaccin protena-protena:
1. Los residuos de tirosina fosforilados
interactan con protenas que contienen
dominios para SH2 (Src homlogo 2).
2. Secuencias ricas en prolina interactan
con protenas que contienen dominios para
SH3 (Src homlogo 3)
d. Estructura del receptor a insulina.
El receptor a insulina es un ejemplo de
receptor tirosina cinasa que se ha estudiado
ampliamente.
El receptor a insulina es un tetrmero que
contiene 2 subunidades extracelulares y 2
subunidades transmembranales. Cada
subunidad est conectada a una
subunidad a travs de puentes disulfuro, y
las 2 subunidades estn unidas entre s
por un tercer puente disulfuro.
3

Subunidades : Existen 2 subunidades en
cada receptor a insulina. Cada una de ellas
es un polipptido de aproximadamente 125-
135 Kd. Cada polipptido contiene 719
aminocidos, de los cuales 37 son residuos
de cistena que se encuentran concentrados
en el dominio rico en cistenas en el centro
de la cadena.
Subunidades : Existen 2 subunidades en
cada receptor de insulina. Cada cadena
consiste de 620 aminocidos y contiene 4
sitios de glucosilacin unidos a aspargina en
la porcin extracelular. La porcin
transmembranal es relativamente corta (23
aminocidos) y la porcin intracelular
contiene la actividad de tirosina cinasa.
celular del cuerpo, adems de sus efectos
metablicos.
f. La insulina aumenta la captura de glucosa.
La glucosa es una molcula esencial en el
metabolismo celular. Por lo tanto debe
ingresar al interior de la clula para poder
metabolizarse y producir energa. La glucosa
no puede atravesar la membrana plasmtica
sin la participacin de un acarreador llamado
GLUT4. La insulina incrementa la actividad
de este acarreador cuando ocupa su
receptor.

Mayor informacin acerca de la funcin de la

insulina en el cuerpo: g. La unin de insulina con su receptor activa
a la tirosina cinasa en el dominio intracelular.
e. Funcin de la insulina en el cuerpo. La Esto a su vez activa el reclutamiento de
regulacin de los niveles de glucosa es un transportadores acarreadores GLUT4 hacia
importante mecanismo homeosttico. la membrana plasmtica lo que permite la
captura de glucosa al interior de la clula.
Cuando comemos, los niveles sanguneos de
glucosa aumentan y la insulina es liberada Note que el receptor permanece activo por
desde el pncreas hacia la sangre. algn tiempo despus de que el ligando ha
sido retirado del receptor. Una vez que el
La insulina estimula a los receptores en las receptor se inactiva, los GLUT4 tambin se
clulas del cuerpo, especialmente en desactivan y se alejan de la membrana
msculo, tejido adiposo e hgado. El hgado y celular.
los msculos almacenan el exceso de
glucosa convirtindola en glucogeno y el
tejido adiposo convierte el exceso de glucosa
en grasa. Cuando los niveles de glucosa en
sangre bajan, se libera la hormona glucagon.
El glucagon impide incorporar glucosa (va
insulina) del torrente sanguneo y estimula a
las clulas hepticas para transformar el
glucgeno en glucosa y liberarla a la sangre.
La insulina tambin tiene efecto mitgeno al
activar vas mitognicas a travs del receptor
a insulina o del receptor IGF-1. Por lo tanto,
la insulina puede estimular el crecimiento

4
 insulina, aunque se desconoce su papel
i. Actividad del receptor a insulina en detalle definitivo. Es importante considerar que en el
(Efecto metablico 1): caso de SHP-2, un evento de
desfosforilacin puede disparar la seal (a
El receptor a insulina es un receptor de diferencia de PTB 1B, que lo inactiva).
tirosina cinasa. La unin de insulina provoca
la autofosforilacin del dominio intracelular
del receptor en mltiples sitios.

Las fosforila-ciones mltiples permiten el

inicio de varias vas de sealizacin. El
receptor completamente activado acta
como tirosina cinasa de otros sustratos
incluyendo las protenas IRS (IRS1-4, APS,
SHC, Gab1, Cbl). La fosforilacin de estas
protenas en sus residuos de tirosina les
permite interactuar con otras protenas que
contienen dominios SH2 (Src homlogo 2).

Estos grupos de protenas forman la base

para el transporte de glucosa y las vas
mitognicas activadas por protenas cinasas.
iii. Va de transporte de glucosa.

La insulina facilita la captura de glucosa en

las clulas al estimular el movimiento del
transportador de glucosa GLUT4 hacia la
membrana celular. Esto es mediado por dos
vas, que deben ser activadas para facilitar la
movilizacin del transportador de glucosa.

Inactivacin de la seal del receptor tirosina

cinasa por la tirosina fosfatasa.
La tirosina fosfatasa, PTB 1B tiene la funcin
de retirar el fosfato de la tirosina y por lo
tanto inactivar al receptor a insulina. PTB 1B
modula la seal de este receptor.

ii. Actividad del receptor a insulina en detalle

(Efecto metablico 2):

La unin de APS y IRS 1-4 son requisito para
que la insulina inicie la estimulacin del
transporte de glucosa. La unin de SHC y
Gab 1 es requisito para iniciar la va
mitgena activada por tirosina cinasa que
est relacionada con las propiedades de
promocin del crecimiento de la insulina.
SHP-2 es una fosfatasa de tirosina (retira el
fosfato de la fosfatotirosina) y parece tener
un papel facilitador en la sealizacin de la
iv. Va independiente de cinasa P13.
La protena APS se fosforila y atrae a la
protena CAP y a la Cbl que tambin se
fosforila. La protena Cbl se une al dominio
SH2 de la protena Crkll que est unida al
factor de inetracambio de nucletidos de
guanina C3G. El C3G activa al TC10.
Se destaca que sin la P13K la
translocacin del GLUT4 no ocurre.
5
v. Va dependiente de cinasa P13.
La cinasa P13K es reclutada por la
fosforilacin de las protenas IRS. La P13K
activada convierte PIP2 en PIP3, lo cual
activa al PDK1 estimulando la fosforilacin
de PKC y AKT. Pero como no hay activacin
de TC10 no hay translocacin del GLUT4. En
presencia de la forma activada de TC10, de
la va independiente de cinasa P13K, s hay
movimiento del acarreador de glucosa.
Se destaca que sin la activacin d ela va
independiente de P13K la translocacin
del GLUT4 no ocurre
vi. Velocidad de respuesta.
La autofosforilacin inicial del receptor a
insulina ocurre en segundos. Sin embargo, el
curso temporal para las acciones
metablicas y mitognicas de la insulina son
diferentes debido a los
mecanismosintrnsecos involucra-dos. En
cunto tiempo cree usted que se manifiestan
los efectos metablicos de la insulina (los
que causan la captura celular de glucosa)?
Actividad del receptor a insulina en detalle
(efecto mitognico).
La seal de la insulina sobre su receptor
involucra una serie de eventos moleculares.
Una vez que Grb2-mSOS se asocia con el
receptor, el mSOS (una protena
dependiente de nucletidos de guanina)
permite que la Ras intercambie GDP por
GTP. La Ras-GTP se activa y estimula a la
protena cinasa Raf. Raf activa a MEK por
fosforilacin y a su vez MEK fosforila a
MAPK en los residuos treonina y tirosina
para activarla. La MAPK activada puede
transferirse al ncleo donde estimula los
factores de transcripcin que inducen la
expresin de los genes necesarios para el
crecimiento de la clula.
Transactivacin del receptor tirosina cinasa
por agonistas a travs de receptores
acoplados a protenas G.
La unin del agonista (por ejemplo, trombina)
al receptor acoplado a protenas G (GPCR),
puede en ciertos casos activar una metalo-
proteasa (E) que libera EGF. Este EGF
activa el receptor EGF (como la cinasa MAP
para la insulina).
Esto se denomina transactivacin del
receptor de tirosina cinasa por agonistas de
GPCR.
Modulacin farmacolgica de la actividad de
tirosina cinasa. Ejemplos:
Es posible modificar la actividad de la tirosina
cinasa para producir beneficio clnico. Por
ejemplo:
Pequeas molculas activadoras pueden
estimular al receptor de insulina y disminuir
la glucosa sangunea en pacientes con
diabetes mellitus.
Estimulacin de los receptores: Insulina:
Pequeas molculas que atraviesan la
membrana se unen al receptor a insulina y lo
activan, por lo tanto aumenta la actividad de
la va de la tirosina cinasa. Esto tiene
aplicaciones clnicas potenciales.
Los inhibidores de la fosfatasa de tirosina
pueden usarse para mantener la activacin
del receptor a insulina en el tratamiento de la
diabetes mellitus.
Los inhibidores de la fosfatasa pueden
usarse para aumentar la seal del receptor y
as evitar que se desactive el receptor. Las
fosfatasas de tirosina, como el PTB 1B,
funcionan retirando el fosfato de la tirosina
del receptor y por lo tanto inactivan el
receptor a insulina. Con el uso de un
bloqueador de PTB 1B se evita la
inactivacin del receptor. Este tipo de
frmacos podra ser til en el tratamiento de
la diabetes mellitus.
Los inhibidores del receptor para el EGF
pueden inhibir el crecimiento de tumores.
6
El bloqueo de receptores para EGF.
IX. LECTURAS RECOMENDADAS
La estimulacin de los receptores para EGF
aumenta el crecimiento de los tumores. La
Brunton LL, Lazo JS, Parker KL eds.
inhibicin del receptor a EGF, por ejemplo
Goodman & Gillams Las bases
con ZD 1839) puede inhibir el crecimiento
Farmacolgicas de la teraputica. 11 Ed.
tumoral.
Mxico, McGraw Hill; 2007.
Los inhibidores del factor de crecimiento
Katzung BG, masters SB, Trevor AJ eds.
endotelial (VEGF) pueden disminuir el
Farmacologa bsica y clnica. 11a ed
crecimiento de vasos sanguneos
Mxico. McGraw Hill- Lange, 2009.
(angiognesis) por lo tanto inhibir el
crecimiento de tumores.
Koch S, Tuques S, Li X, Gualandi L,
Claesson-QWlesh L. Signal transduction by
Bloqueo de receptores para VEGF.
vascular endotelial growth factor receptors.
Biochem J 2011,437(2):169-83
El factor de crecimiento endotelial vascular
es secretado por las clulas tumorales. Se
NOTA: Proceda a la evaluacin de esta
produce un gradiente de concentracin
sesin.
donde se favorece el crecimiento de los
vasos sanguneos y por lo tanto el
- Ingrese a la siguiente direccin:
crecimiento del tumor.
www.facmed.unam.mx/encuestas/farmaco
logia/practicas.
Si se detiene el VEGF, no se estimula el
crecimiento de los vasos sanguneos y se
- De respuesta a las preguntas que ah se
detiene el crecimiento del tumor porque no
enlistan. Su opinion ser considerada y
tiene suficiente aporte nutricional. El
favorecer el mejoramiento de la educacin
semaxanib (SU5416) inhibe al VEGFR-2, Flt-
farmacolgica. Gracias por su participacin.
1

Para ir al examen de opcin mltiple, presione el cono del lado derecho:

Examen de opcin mltiple

El siguiente examen est conformado con varias preguntas relacionadas con en el material
contenido en este ejercicio.

Puede haber ms de una respuesta correcta a cada pregunta. Puede usted continuar cuando
complete todas las respuestas correctas de cada pregunta.

7
Cada respuesta correcta sumar un punto. Cada respuesta incorrecta le restar un punto. Su
puntuacin aparecer en la esquina superior derecha.

Pregunta 1

El transporte de glucosa y la regulacin de la glucosa sangunea ocurre de la siguiente manera:

1. La glucosa se difunde pasivamente a travs de la membrana celular

2. La insulina estimula la captura de glucosa
3. La glucosa entra en la clula a travs del receptor a insulina
4. La glucosa entra en la clula a travs de acarreadores de glucosa
5. La insulina estimula el movimiento neto de los acarreadores de glucosa a la superficie de la
clula

Pregunta 2

Cuando el receptor cinasa de la insulina es activado sucede lo siguiente:

1. Otros receptores transmembranales son fosforilados

2. Los sustratos citoslicos son fosforilados
3. AMP cclico es generado
4. El receptor se autofosforila
5. El receptor interacta con las protenas sustrato

Pregunta 3

La insulina provoca que:

1. La glucosa salga de la clula

2. La glucosa entre a la clula
3. El glicgeno se convierta en glucosa
4. La glucosa se convierta en glicgeno
5. Disminuyan los niveles de glucosa en sangre
6. Aumenten los niveles de glucosa en sangre

Pregunta 4

Despus de que se une la insulina al receptor:

1. Hay un cambio conformacional en el receptor

2. El receptor tirosina cinasa se activa
3. La tirosina cinasa se une a ATP
4. La tirosina cinasa se une a ADP
5. El receptor se autofosforila
6. El receptor fosforila otros sustratos
7. Los niveles de AMPc aumentan
8. Los puentes disulfuro se disocian

Pregunta 5

La insulina:

1. Se une a las subunidades alfa

2. Se une a las subunidades beta
3. Se une a las subunidades alfa y a las beta
4. Se difunde en la clula

Pregunta 6

El receptor a la insulina es un ejemplo de:

8
1. Tipo I
2. Tipo II
3. Tipo III
4. Tipo IV

Pregunta 7

Los receptores tirosina cinasa nicamente fosforilan el grupo OH de la tirsoina.

Cul de los grupos OH en las estructuras qumicas es el de la tirosina?

Pregunta 8

Coloque los nombres de las estructuras del receptor a insulina

Pregunta 9

Indique en dnde se unen el ATP y el factor de crecimiento (GF) al receptor a insulina

Pregunta 10

Coloque los nombres en el diagrama de los diferentes tipos de receptor tirosina cinasa

Pregunta 11

Coloque los nombres en el esquema

Pregunta 12

Cuando usted presione el botn de abajo a la derecha (Start question) se le pedir

que complete el diagrama de la va de transporte de la glucosa. Conforme complete secciones
clave del diagrama, se activarn las animaciones. Cuando haya completado de manera correcta el
diagrama, los transportadores de glucosa GLUT4 se activarn y las molculas de glucosa entrarn
a la clula. Cada pieza correcta en el diagrama es un punto.

Cada error es un punto menos. Puede usted abandonar la pregunta sin contestar presionando el
botn quit question.