la

Prvo srpsko izdanje

Peto izdanje

Prvo srpsko izdanj6 l

Humphrey P. Rangc~IB BS MA DPhli FMedScl FRS

Senior Research Associate, Novartis Institute for Medical Sciences, London;
Emeritus Professor of Pharmacology, University College, London

Maureen M. Dale MBBChPhD

Senior Teaching Fellow, Department of Pharmacology, University of Oxford;
Honorary Lecturer, Department of Pharmacology, University College, London

James Mi Ritter MADPhilFRCPFMedScl

Professor of Clinical Pharmacology, The Guy's, King's College
and St Thomas' Hospitals' Medical and Dental School, King's College, London

Philip K. Moore BSc PhD

Professor of Pharmacology, National University of Singapore

Ilustracije
Peter Lamb
Urednik srpskog izdanja
Dr Zoran Todorovic
Vanredni profesor farmakologije I toksikologlJe, Instltut za farmakologiju,
klinlcku farmakologiju i tokslkologlju, Medicinskl fakultet, Univerzltet u Beogradu
FARMAKOLOGIJA
Prevod sa engles~og ie.: ka
petog I,donia knlige
PHARMACOLOGY
Cooyrlght
Science Llm~ed, Ali rights rsse!Vsd,
1991,1995,1999,2003

Izdavac
dOMno'VI
Beograd
www.datastatus.co.vu
tel/fax: 011 311 4552
Izvrsnllzdavac
IP NAUKA, Beograd
(
,
Zalzdava6a
PREDRAG DURKOVIC, DIPL. ING.

Za Izvrsnog izdavaca
NIKOLA DONCEV

Urednlk
PROF. DR lORAN TODOROVIC

Lektor
MiUJANA JELOVAC

Tehnlckl urednlk
VOJISLAV NESTOROVIC

Kompjuterska oOrada
VLADIMIR NESKOVIC

Obrade /Iustracga
SRflAN BOJINOVIC

Stampa
SP PRINT, Novl Sad

Tirol:
1000 prlmeraka
Beograd
2005

ISBN 8674780063
No port of this pUblicalk," may be replOduce(t stored in CI relr1eVol system, or t'Onsmltted In orr( form Of meanS. electronic, mechanlCal, photocopy
ing, recording or oft'.erwtse, withOut elli1ef!hie prior permisSion of toe publishers or a .cence permitting copying In the Un~ed KlngClom ~,ued by the
copy1gr.t licensing Agency, 90 Tofi""oorn Court Road, Londoo WIT tL~ Permissions may be sought dlracl1y from Elsevier', Health SCience, ~igh1s Deportment In
Phlladel:>hfo. USA: phone: (+ 1) 215 238 7869, lox: 1+ 1) 215 238 2239, ",-mali: heoithperrr>sslons@elsevler,com. You may also compiete your request oo-line via
the e.ev",r Science homepoge [http://www.elsevler.com). by selecting 'Customer SUopOlt' and Ihen 'Obtaining ~.

Svo provo ladrlano_ Nl )eClon deo ave knlige "e mele bitl reprodukovar" 'nL",llen, III em~ovan no bllo k", nach: eleKlronsld, mehanl6kl, fotokoplran)em II druglm

vldom, be, piSOne dozvole ildavaeo.

ell' - KmaAOrJ.13au,J.1ja y ny6M1Kau,HjH

HapOAHa 6J.16AHOreKa Cp6l-1je, 6eOrpaA

615.03

Farmakologlla I Humphrey P. Rang.. , ret al.l : Hustracije Peter lamb;

urednlk srpskog Izdanja Zoran TodorovIc; 5, izd, [Izvornlkaj [[prevellj Draginja
Andelkovlc ... et al.]. - 1, srpsko izd, Beograd: Data starus, 2005 (Novi Sad:
SP print), XII, 798 str. : llustr, ; 29 cm

Prevod dela: Pharmacology. - Tiraz 1,000.

Napomene uz tekst, - Blbflografija uz svako poglavlje. - Registar.

ISBN 86-7478-008-3
1. PeHr, XeMcppVl n.
aJ Cl>apMaKoAorVlja
COBISS.SR-ID 119906828
Predgovor
U ovom, petom izdanju, kao i u prethodna cetiri, naS pristup
bio je ne same da opisemo dejstvo lekova, vee i da istakne
mo mehanizme kojim to dejstvo ostvaruju - na celijskom i
molekulskoll1 nivou, gde godje moguce. Terapijska sredstva
zastarevaju velikom brzinom a nove supstance se pojavljuju'
svake godine. Usvajanje mehanizama delovanja jedne grupe
lekova kojoj pripada novi agens obezbeduje dobru osnovu
za razumevanje i racionalno koriscenje novog jedi~enja.
FarIJlakologija je dinamicna naucna disciplina koja se
razvija sopstvenim putem i ciji znacaj prevazilazi osnovne
postavke koriscenja lekova u terapiji. Mi smo stoga, gde god
je to bilo prikladno, dodali kratak pregled koriMenja lekova
kao markem za razjasnjenje 6elijskih i fizioloskih funkcija,
cak i kada te supstance nemaju klinicku primenu.
Zadrzali smo kratke preglede znacajnih fizioloskih i bio
heroijskih procesa, uglavnom na pocetku poglavlja, s ciljem
da stvorimo osnove za dalje razmatranje farmakoloskih dej
stava. Kao i ranije, u svim poglavljima nalaze se uokvireni
tekstovi koji sadrZe kratak izvod kljucnih cinjenica. Svrha
uokvirenih tekstova nije da budu sveobuhvatni rezimei, ve6
pre da istaknu farmakoloske informacije koje smo srnatra
Ii vliZnim. Cinjenicno znanje u farmakologiji dostize takve
razmere i razvija se tako brzo da se studentima velika koB
cina inforrnacija moze lako uciniti zatrasujueom; kljucne na
pomene treba da olakSaju studentima dostizanje cilja preko
sustinskih saznanja u okviru predmeta. Takode, kao i u ce
tvrtom izdanju, terapijskoj primeni lekova dato je istaknuto
mesto izdvajanjem u lako uocljive uokvirene tekstove sa
klinickim sadrZajem.
U ovom izdanju, kao sto ee vee primetiti pronicljiv po
smatrac, pdbegli smo zivim bojama. Veeina shema je 08a
vreme~ena, sve su preslikanc u boji i rnnoge nove slike su
dodate. U sldadu sa dosadasnjom praksom iz ranijih izdanja,
koristili smo u shemama, gde godje bilo izvodljivo, pre stvar
nc nego izmi~ljene podatke. Kao i pre, isticali smo hemijsku
strukturu lekova kada ta infomlacija moze da pomogne u
shvatanju njihovog mehanizma dejstva, ali takode smo izo
stavljali mnoge strukturne formule koje ne doprinose razume
vanju farmakologije u zamenu za sheme koje to cine.
Sva poglavlja su osavremenjena i rezimei su uneti na
pocetku svakog, da bi omogueili citaocu lete6i start na te
~u. Pri unosenju novih 8adrZaja, uzeli smo u obzir ne samo
nove agense, vee i nove doprinose bazicnom znanju koje
predstavlja osnovu za buduei razvoj lekova. Takode, dati
smo kmtak pregled novih terapija koje su jo~ u povoju. Novi
pasusi sa {(sitnijim fontom ukljuceni su u mnoga poglavlja.
Oni sadrZe vise detaIja, a nekada i same pretpostavke. koje
uzurbani 9italac moze preskociti bez gubljenja glavne niti, a
mogu bit{ qd interesa citaocima koji zele dublje da proniknu
u materiju.
I u ovom izlaganju, na kraju svakog poglavlja dodali
smo prilicno obiman odeljak sa Referencama i dodatnom Ii
teraturom. P.oto se u programu medicinskihstudija poscb
no mesto daje izradi projekata i pripremi posebnih nastl1vnih
jedinica, reference su pratene komentarima da bi se istakli
~ihovi najvaZniji aspekti i tako studentimaolaksalo kori~ce
~e ovog poglavlja.
Prvi odeljak sada obuhvata novo uvodno poglavlje i dva
nova poglavlja 0 ~elijskim mehanizmima na koje deluju
mnogi znatajni lekovi opisani u daljem tekstu. U Poglavlju
4 bavimo se mehanizmima ukljucenim u kratkotr~jne reak
cije kao sto su ekscitacija, kontrakcija i sekrecija; one su u
osnovi brzog dejstva rnnogih lekova kqji uticu na kardiova
skulami, nervni, respiratomi i endokrini sistem. U Poglavlju
5 bavimo se eelijskom proliferacijom i apoptozom, odnosno
reakcijama koje se desavaju znatno sporije i ukljucene su u
fenomene koji se odigravaju u veeoj meri postepeno, kao ~to
su inflamacija, imuni odgovor, obnova tkiva i maligniteti, i
koje modulisu Iekovi koriSeeni za te poremeeaje. U ovim
poglavljima su koncentrisane, osavremenjene i dopunjene
informacije koje su ranije bile rasute kroz ceo teks!. Te infor
macije Stl namenjene uspostavljanju zajednicke osnove na
kojoj pocivaju mnogi, na prvi pogled razliciti efekti lekova,
ne samo u tekucoj upotrebi, vee i Iekova u razvoju iIi cijc se
stvaranje tek planira.
U novom poglavljuo Otkricu lekovID) dati 81110 pogled
na brz napredak u ovoj oblasti, pokrenut novijim saznanjima
u molekulamoj biologiji. Ovo poglavlje sadrzi kratak bilans
zakonske regulative koja je ukljucena u stavljanje novog le
ka u promet.
Osim pomenutih novih poglavIja i osavremenjenog tck
sta, ovo izdanje sadrZi i sledeee nove informacije:
Koriseenje modela oboljenja, ukljucujuci i modele sa
transgenim zivotinjanla, u testiranju lekova (Poglavlje 6).
Uloga urodenog imuniteta i znacaja dye strane adaptiv
nog imunog odgovora - nova saznanja koja ee verovat
no biti znacajna za budueu farmakoterapiju.
Molekulska kontrola sinteze azot oksida, i znatno vise
spomo pitanje transporta i oslobadanja aktivnog azot ok
sida od strane eritrocita (Poglavlje 14).
Medijatori poreklom iz endotela, ukljucujuei endotelin i ta
janstveni endotelni hiperpolariSuci faktor (Poglavlje 18). V
 Novija otkrica u lecenju srcane insuficijencije (Poglavlje
17).
Statini - danas veoma znacajni u klinickoj praksi do
datno su istaknutj u poglavlju 0 Aterosklerozi i metabo
lizmu lipoproteimm; u Poglavlju 19 razmatraju se mnogi
farmakoloski efekti tib lekova koji nisu direktna posledica
dejstva na LDL~holesterol i danas su u zizi interesovanja.
Tiazolidindioni (danas siroko koriSeeni u lecenju dijabe
tesa), ukljucujuci i njihov mehanizam dejstva preko nu
klearnih PPAR-gama receptora (Poglavlje 25).
! Poglavlje 0 Gojaznosti, koje je iznenadilo mnoge u 4.
! izdanju, sada opravdava sv~je mesto pregledom novih
,lekova u terapiji ovog poremecaja. Ocekuje se da usme
renje ka novim lekovima dovede do stvaranja brojnih
tak,vih sredstava - sto ce sa zadovoljstvom Citati osobe
koje nisu skIone fizickoj aktivnosti. Osavremenjen je sa
driaj posvecen biologiji gojaznosti i ukazano je na cilje
ve koji ee usrneriti razvoj novih lekova.
Novo poglavlje '0 erektilnoj disfunkciji, koje je preslo
put od sarlanatstva do klasicne medicine (Poglavlje 29).
Novi pristup u leeenju neurodegenerativnih bolesti (Po
glavlje 34).
Nov! podaci 0 interakciji izmedu osteoklasta i osteobla
sta; razmatra se i uloga liganda za osteoprotegerin i pro
tegerina, kao i potencijalni novi lekovi za osteoporoZll
(Poglavlje 32).
Razmatraju 'se brojna nova saznanja 0 patogenezi raka i
naglasenje njihov znaCaj u razvoju novih antineoplastic
nih lekova. Poglavlje obuhvata ideo posvecen novim
lekovima koji su nastali na osnovu tib otkriea, a vee su u
klinickoj up'otrebi (Poglavlje 45).
U poglavlju 0 Antivirusnim lekovima, mogu se naei
nove informacije 0 interakciji virusa i organizma doma
cina, mehanizmi dejstva ovih lekova, kao i novi pristup
u lecenju HIV infekcije.
Odeljak 0 Hemioterapiji infekcija i malignih bolesti ima
novi naziv: Lekovi koji se koriste u lecenju infekcija i ma
lignih bolesti. Prvo poglavlje 0 Osnovnim principima he
mioterapije daje pregled osnovnih mehanizama dejstva le
kova koji su zajednicki i za lekove koji deluju na parazitarne
infekcij e i antineoplasticne lekove. Namenj enD je prvenstve
no studentimakoji ne studiraju medicinu vee farmakologiju,
kojima treba letimican pregled ove problematike, a nemaju
dovoljno predznanja iz mikrobiologije, parazitologije i pa
tologije malignih oboljenja da bi pratili preostala poglavlja
iz odeljka 0 Selektivnoj toksicnosti. Po~to su ti studenti
potvrdili da im ovaj pristup koristi, uvodno poglavlje je zadr
tano i osavremenjeno.
Zahvalni smo citaocima koji preuzimaju na sebe i tu
muku da nam ~alju konstruktivne napomene i sugestije; sve
smo dali od sebe da ih usvojimo. Dobrodosli su i komentari
vi na novo izdanje.
ZAHVALNOST
. Zeleli bismo da zahvalimo sledecim saradnicima na pOl11oci
i savetima u pripremi ovog izda'1ja, a to su: profesor J. H.
Abramson, profesor J. Mandelstam, profesor R. J. P. Willi
ams, profesor K. G. H. Duke, dr W. James i zaposleni u Bi
blioteci Kraljevskog medidnskog drustva (Royal Society of
Medicine).
Zeleli bismo da odamo priznanje izdavackom timu Chur
chill Livingstone koji su radili na pripremi ovog izdanja: La
urence Hunter (odgovomi urednik i siva eminencija), Barba
ra Simmons (menadzer koji radi na razvoju projekta), Nancy
Amott (rukovodilac projekta), Erik Bigland (dizajner), Jane
Ward (honorami urednik izdanja), Peter Lamb (honm-ami
ilustrator) i Laurence Errington (honorarni bibliotekar). Do
bijanje izdanja u punom koloru trazi vremena, posvecenosti
j iskustva, sto je izvedeno spokojno i sa savrSenom efikasnos
cu. Barbara Simmons je bila posebno posve6ena resavanju
problema koje su postavljali autori sa Ijubaznom, vedrom
predusretijivoseu i mi joj dugujemo posebnu zabvalnost.
H. P. Rang
M. M.Dale
1. M. Ritter
P. K. Moore
PREDGOVOR PRVOM SRPSKOM IZDANJU
Prvo izdanje na srpskom jeziku populame i rado citane
Farmakologije Ranga i saradnika plod je politike izdavaca
da predstavi nasoj publici prevode najboijih svetskih nasI 0
va iz domena medicine, kao i svih nasih farmakolo~kih kuca
da u tome ucestvuju. Ne bez ponosa, moze se ista6i da su
tekstove cesto prevodili iii priredivali najkompetentniji far
makolozi i toksikolozi u naS~i zemlji za odgovarajuce obla
sti i na tome im posebno hvala. S druge strane, knjiga 6e
ispuniti svrhu ako i Citaoci i prevodioci budu jedva cekali
slede6e izdanje, prvi da bi se ponovo sreli sa zanimljivim i
korisnim tekstom, a drugi i da bi popravili neizbezne greske
iz prvog izdanja. Nadamo se da 6e citaod slobodno i rado
IJcestvovati u proceni ovog prevoda i slati svoje komentare.
Posebno, prevodioci j urednik duboku zahvalnost du
guju svim doma6im autorima udZbenika iz farmakologije,
klinicke farmakologije i toksikoiogije za redovnu i posle
diplomsku nastavu. Da nije osam decenija duge tradicije u
stvaranju posebnog, dragocenog jezika struke i nauke, ovaj
prevod ne bi ni docekao svetlost dana. Zato, hvala nasim
cenjenim uciteljima na hotimicnoj iIi nehoticnoj pomoCi u
prevodenju. Nadamo se da ee ova knjiga posluZiti kao inspi
racija za pisanje budueih udzbenika iz farmakologije na
nasem jeziku.
U Beogradu, Zoran Todorovic
januar 2005. god.
 Sadrzaj

OPSTI PRINCIPI
(lJ iTA JE FARMAKOLOGIJA? 2 6. METOD I MERENJE U FARMAKOLOGIJI 80

FarmakologlJa u 20. veku 3 Blolosko Isplflvanje 80

Modell bolestl na zivotlnjama 84

KAKO LEKOVI DELUJU: OPSTI PRINCIPI 7 Kllnicka ispltlvanja 96

VezivanJe molekula lekova za ceille 7

Uskladivanje.koristll rlzlka 89

Desenzltlzaclja I tahifllakslJa 19

(]) RESORPCIJA I RASPODELA LEKOVA 91

(~) KAKO LEKOVI DELUJU: MOLEKULSKI ASPEKTI 22

Transport molekuld leka 91

.,. Clljna mesfa delovanja leka 22

DispoziclJa (rasporedlvanje) leka 97

ReceptorskJ proteini 26
Resorpcija (apsorpcl)a) leka 98

Jonskl kanall kao cillev! za delovanje leka 45

SpeciJalni sistemi za kontrollsano oslobadanje

Kontrola ekspreslle receptora 47

teka (drug delivery systems) 104

Receptorl i oboljenja 48

@ ELlMINACIJA LEKOVA I FARMAKOKINETIKA 106

(~ CELlJSKI MEHANIZMI: EKSCITACIJA, KONTRAKCIJA

Metabollzam leka 106

, I SEKRECIJA 51 .
Izluclvanje putem bubrega (renalna ekskreolja)

Regulaclja Intracelularnlh nlvoa kalciJuma 51

lekova I meta bolita 111

Ekscltacija 55
Izlueivanje putem zuel (billjarna ekskreolja)

Kontrakcija ml~t6a 62
I enterohepaticka cirkulaciJa 113

Oslobadanje hemijsklh mediJatora 64

Farmakokineflka 114

Epltelni transport Jona 66

5. CELIJSKI MEHANIZMI: CELlJSKA PROI.IFERACIJA I

APOPTOZA 69

Celljska proliferacija 69

Anglogeneza 74

Apoptoza i uklanjanJe cellja 74

Patofizioloske Implikaclje 77

Terapijskl znaeaj 77

vii .
 HEMIJSKI MEDIJATORI
cVHEMIJSKI MEDIJATORII AUTONOMNI NERVNI
@AlOT OKSID 208

SISTEM 122
Biosinteza azot okslda I njena kontrola 209

Istorijat 122
Razgradnja I pranos azot okslda 210

Perlferni nervnl slstem 123

Dejstva azot okslda 212

Neki op!tl principl hemijske transmlslje 126

Terapijske primene 213

Osnovne faze neurohemljske transmisije: mesta

Klinicka stanja u kojima bi azot oksid mogao

delovanja lekova 133

biti od znacaja 214

/HOLINERGICKA TRANSMISUA 136

QOKAlNI HORMONI, ZAPALJENJE IIMUNE

Muskarlnski I nlkotinski efekf! acetllhollna 136

REAKCIJE 217

Hollnerglcki receptorl 137

Komponente akutne zapaljenske

FlzlologiJa hollnerglcke transmlslje 139

reakclJe 21 7

Efektllekova na hOlinerglcku fransmislju 143

Ishod zapaljenskog odgovora 228

iY. NORADRENERGICKA TRANSMISIJA 161

Klaslflkaclja odrenerglcklh receptora 161

MedlJatorl zQpalJenJa Ilmunih reakclJa 229

Savremene teraplje zasnovane na

manlpulacljllmunlm odgovorom 241

FlzlologlJa noradrenerglcke transmlslJe 164 .

Potencljalno nove feraplje 241

Lekovl kojl deluJu no adrenerglcke

receptore 168
QANTIINFLAMATORNIIIMUNOSUPRESIVNI

Lekovl koji deluju na noradrenerglcke

LEKOVI 244

neurone 176
Nesferoidni antllnflamatornllekovl 244

Antagonlstl hlstamlna 252

@ OSTALI PERIFERNI MEDIJAROTI:

Lekovl u terapljl glhta 254

5-HIDROKSITRIPTAMIN I PURINI 184

Antlreumaticl 255

5~hldroksltriptamin 184
Imunosupreslvi 257

Purlnl 192
Moguci dalji pravc! razvoja lekova 260

;~. PEPTIDII
PROTEINI KAO MEDIJATORI 198

OpMi principi farmakologlje peptlda 198

Bloslnteza i regulacija peptlda 202

Peptidnl antagonlsti 204

Protelnl i peptidl kao lekovi 205

Zakljucna zapazanja 206

viii
 LEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA

(!?)SRCE 264
@ ENDOKRINI PANKREAS I KONTROLA

Fiziologija sreane funkelje 264

GLIKEMIJE 380

Lekovl koji utleu na sreanu funkelju 212

Hormoni pankreasnih ostrvaea 380

"\
Kontrola glikemlje 385

(f!p~>NASKULARNI SISTEM 285

Diabetes mellitus 385

Struktura i funkeija krvnlh sudova 285

Kontrola tonusa glatke muskulature

~~ GOJAZNOST 394

krvnih sudova 286

Homeostatski mehanizml koji kontrolisu

Vazoaktivnllekovi 292
energetski bilans 394

Kllnieka primena vazoaktivnlh lekova 298

Gojaznost kao zdravstveni problem 397

19. ATEROSKLEROZA I METABOLIZAM

@. HIPOFIZA I KORA NADBUBR&NE ZLEZDE 404

LlPOPROTEINA 306
Hipofiza 404

Aterogeneza 306
Kora nadbubrezne zlezde 411

Transport lipoprotein a u krvi 307

Hlpollpemiel 309
@ SrITNJACA 421

Sinteza, skladltenje I sekreelja tireoidnlh

20. HEMOSTAZA I TROMBOZA 314

hormona 421

Koagulaeija krvi 315

Regulaelja funkelje stltaste zlezde 422

Lekovi kojl deluju na koagulaeijsku

Delovanje tireoldnih hormona 423

kaskadu 317
Transport i metabolizam 424

Adhezija i aktivaelJa trombocita 323

Poreme6aji funkelJe stitaste zlezde 424

Fibrinoliza (tromboliza) 327

Lekovi koji se koriste kod oboljenja

Sfltaste zlezde 425

21. HEMATOPOEZNI SISTEM 330

Hematopoezni sistem 330

~ REPRODUKTlVNI SIS'rEM 429

Antianemijski lekovi 331

Endokrlna kontrola reprodukelje

Hematopoezni faktorl rasta . 336

I lekovi koji na nju uticu 429

Lekovi kojl se koriste za kontraeepelJu 439

@ RESPIRATORNI SISTEM 340

Uterus 441

Regulaeija disanja 340

Erektilna disfunkeija 443

Poremeeaji disanja 341

~ METABOLIZAM KOSTI
@. BUBREG 352

446

Struktura i grada kostiJu 446

Kratak pregled funkeije bubrega 352

RemodeUranje kosti 446

Struktura i funkelja nefrona 352

Poreme6aji kostiju 451

Lekovi koJi deluju na bubreg 362

Lekovl kojl utleu na pH urina 365

Lekovi koji utleu na izluelvanje organskih

molekula 365

@ GASTROINTESnNALNI TRAKT 367

Inervaelja i hormonl gastrointestinalnog

trakta 367

Zeludacna sekreeija 368

Povra6anje 372

Motllitet gastrolntestlnalnog trakta 375

Lekovi za hronlcnu upalu ereva 377

Lekovi koJi se koriste u teraplji

bolestl zuenlh puteva 378

Ix
 NERVNI SISTEM
HEMIJSKA TRANSMISIJA I DELOVANJE LEKOVA U
(3?) ANTIPSIH01'ICKI LEKOVI (ANTlPSIHOTlCI) 525

CENTRALNOM NERVNOM SISTEMU 456 '~-' Shlzofrenlja 525

Hemljskl slgnali u nervnom slstemu 457

Antlpslhotlckllekovi 528

Clljna mesta dejstva lekova 458

Dejstvo lekova na centralnl nervni slstem 459

.~\EKOVI KOJI SE KORISTE KOD AFEKTIVf>fiH

Klaslflkaclja pslhotropnlh lekova 460

POREMECAJA 535 :

Priroda depresije 535

('9. AMINOKISELINE KAO TRANSMITERI 462

Teorije 0 depresijama 536

Ekscitatorne amlnokiseline 462

Antldepreslvi 538

Glutamat 463
Elektrokonvulzivna terapija 547

Gamaaminobuterna kisellna 470

Kllnlcka delotvornost lecenIa

Glicln 473
antideprestvima 548

Lekovl za stabllizaciju raspolo!enja 548

@. OSTALI TRANSMITERI I MODULATORI 474

Noradrenalin 475
~91 ANTlEPILEPTICI- 550

Dopamln 476
Prlroda epllepsiJe 550

5-Hldroksltrlptomln 480
MehaniZmi delovanja lekova Iz grupe

Acetlholin 483
antleplleptlka 553

Purlnl 485
Antleplleptlci 554

Histamin 485
Mlslcni spazam i miorelaksansi sa centralnim

Ostall medljatori u CNSu 485

delovanJem 559

Zav~na poruka 488

'\
#O~)ANALGETICI 562

G4JNElIRODEGENERATIVNI POREMECAJI 490

Neuralni mehanizmi bola
'-,.? 562

\,...f
MehaniZmi smrtl nervne cellje 490
Analgetlcl 572

Ishemijsko ostecenje mozga 493

Novljl prlstupi 583

A1zhelmerova bolest 494

Parklnsonova bolest 497

(41)CNS STIMULANSII PSIHOTOMIMETSKI

',,-/ LEKOVI 585

Huntingtonova bolest 501

Neurodegenerativne prlonske bolesti 501

Konvulzivll respiratornl stimulansi 585

,""\ Pslhomotoml stimulansi 587

i35i OP8TI ANESTETICI 50S

' ....",F
PSihotomimetski lekovl 591

Mehanizam dejstva anestetlka 504

. ",

DeJstva anestetika na nervni sistem 505

'4Zj ZAVISNOST OD LEKOVA I DRUGIH SUPSTANCII

DeJ~a na kardiovaskularni i resplratorni

". . NJIHOVA ZLOUPOTREBA 594

slstem 506
Priroda zavlsnosti od lekova i druglh
Inhalacloni anestetlcl 506
supstancl 595'

Pojedini inhalacioni anesteticl 509

Nikotin I duvan 598

Intravenski anestetlci 511

Etanol 603

",'M"'" .., v

Kanabls 608

iS6;)ANKSIOLITICKII HIPNOTICKI LEKOVI 515

\"../ Prlroda anksloznosti i mere ankslolitlcke

',43.1 LOKALNI ANES'rETICI 612

\,,-,,'"
aktlvnostl 515
lokalnJ anestetici 612

Klaslflkaclja ankslollticklh I hipnotlcklh

Ostall lekovi kojl utlcu na natrijumske

lekova 516
kanale 616

Benzodiazepinl 51 7

Benzodlazeplnski antagonlsti 523

Busprlon 523

Barbtturati 523

Ostall potencljalnl ankslollticki lekovl 524

x
 LEKOVI KOJI SE KORISTE U LECENJUINFEKCIJA I

MALIGNIH BOLESTI

~. OSNOVNI PRINCIPI HEMIOTERAPUE 620 @ ANTIHELMINTICI 687

Molekulska osnova hemloterapije 620 infekcije helmlntlma 687

Rezlstencija na antibakterljske lekove 629 Antlhelmlnticl 68~

Rezlstencija na antlhelmlntlke 691

@ ANTIBAKTERIJSKI LEKOVI 635

Novl prlstupJ antlhelmint!ckoj teraplji 691

Antimlkrobnl lekovl koJI inhlbisu sintezu I de;stvo

folata 637 () HEMIOTERAPIJA KANCERA 693

Beta-Iaktamski antlblotlcl 639 Patogeneza kancera', 693 .

Antlmikrobni lekovi inhibitor! slnteze protelna Opstl prlncipl delovanja cltofokslcnih

bakterije 643 antlkancersklh lekova 696

Antimikrobni lekovi inhlbitorl Lekovi kOJi se korisfe u hemioferaplJI .

topolzomeraze II 647 kancera 698

Ostall antlmikrobnllekovi 648 Rezlstenclje na anflkancerske lekove 706

Lekov! protiv mikobakteriJa 649 Terapljski rezlml 707

Mogu6i novl antlbakterljskl lekovi 652 TerapiJa povra6anJa i mljelosupresije Izazvanlh

antlkancersklm lekovlma 707

@( ANTIVIRUSNI LEKOVI 654

Budu6e strafeglle u hemioferapiji
Osnovne lnformacije 0 vlruslma 654
kancera 707
Interakcija doma6ln-vlrus 655

HIV I AIDS 657

AntMrusnl lekovi 659

@) ANTIGLJIVICNI LEKOVI 666

GIJlvlcne Infekcije 666

Lekovi u terapljl gljivienlh Infekcija 666

Potencljalno nov! antlgljivieni lekovi 670

'@ ANTIPROTOZOALNI LEKOVI 672

InterakclJe izmedu doma6ina i parazita 672

MalarlJa 673

Pneumocystis pneumonia I njeno leeenje 682

Amebijaza i amebicidni lekovi 682

Lajsmanijaza i lajsmanicidni lekovi 683

Tripanozomljaza i trlpanozomicidni lekovl 684

Trlhomonijaza i trihomonlcidni lekovi 684

Toksoplazmoza I toksoplazmocldni lekovi 684

Novl prlstupi antlprotozoalnoJ teraplji 685

xi
 POSEBNE TEME
Q INDIVIDUALNE VARIJACIJE I INTERAKCIJE IZME>U
~ GENSKA TERAPIJA 738

LEKOVA 712
Tehnlckiaspekti 739

Utlcaj etnlckog porekla 712

Bezbednost 743

Utica) uzrasta 713

Terapijski aspektl 743

Utica) trudno6e 714

Genetskl faktorl 714

@OTKRICEI RAZVOJ LEKOVA 747

Idiosinkrazija 716
\ Pretklinicke studije 747

Utlcaj bolest! 71 7
~linicki razvoj 749

Interakcije Izmedu lekova 718

K:<?mercijalni aspekti 750

Zakljucak 751

(~ NEZEUENA DEJSTVA LEKOVA 724

- Vrste nezelJenlh dejstava lekova 724

Toksicna dejstva lekova 725

DODATAK 753

INDEX 761

ISPRAVKE* 798

Tokom ~tampanja knjige primecena je nekolicina gresaka, pa je

naknadno dodata ova stranica. Molimo citaoce da uvaze ovu do
xii. punu i obrate paznju na navedene ispravke.
/
I
I

 v
Sta Je farmakologija?
. primenu velikih doza kalomela u ranim fazama bolesti - ubi
U uvodnom poglaviJu objasnleemo kako je farmakoJo
gija namla Jkako se razvlJala kao nauena dlsclpllna.
Takode. opisaeemo njenu danainJu strukt~u, kao
I povezanost sa ostallm blomedlclnsklm naukama.
NastaJa strukturo osnovo je organizaclje preostalog
dela knjige. Cltoloc koji iurl do stlgne do savremenih
farmakoJoiklh einjenica, moZe slobodno dopreskoel
ovo poglovlje.
POREKlO I PRETECE
Fannakologija se mote definisati kao nauka koja se bavi ispi
tivanjem delovanja hemijskih supstanci na zive organizme.
Farmakologija kao nau~na disciplina, prvi put se spominje
sredinom 19. veka, kao jedna od brojnih, novih biomedicin
skih nauka koje su se pojavile u tom izuzetnom periodu i
koje su bile zasnovane na principima eksperimentisanja pre
nego na dogmi. Davno pre toga - od samog osvita civilizaci
je bilo je rasprostranjeno kori~cenje biljnih lekova, pisane
su farmakopeje i cvetao je apotekarski zanat Medutim, ute
rapiji nije bilo ni traga od nau~nih principa. Cak je i Robert
Boyle, koji je postavio osnove hemije kao nauke sredinom
17. veka, bio zadovoljan da u domenu terapije (A Collection
of Choice Remedies - Kolekcija odabranih lekova, 1692)
preporuci primenu kuvane me~avine crva, balege, urina i
mahovine sa lobanje-mrtvog coveka. Podsticaj za fannako
logiju potekao je iz potrebe da se pobolj~ ishod terapijske
intervencije lekara, koji su tada bili ve~ti u klinickoj opser
vaciji i dijagnostici, ali POtpWlO neefikasni kada se prede
na le~enje*. Do kasnih godina 19. veka, znanje 0 normal
nom i poremecenom funkcionisanju organizma bilo je.suvi
~e nerazvijeno da bi obezbedilo ~ak i najosnovniju bazu za
2 razumevanje delovanja lekova, a istovremeno su se bolest i
smrt smatrali polusvetim stvarima kojima se na odgovaraju
6i nacin bave osobe koje slede princip autoriteta, pre nego
naucnedoktrine. Klinicka praksa cesto jepodrazumevala sIc
pu poslusnost prema nekom autoritetu, a ignorisala je lako
prepoznatljive cinjenice. Na primer, bilo je pOZllllto da kora
kininovog drveta predstavlja specifican i efikasan Iek protiv
malarije, a Lind je postavio ispravan protokol za njegovu
primenu 1765. godine. Medutim, 1804. godine, Johnson je
objavio da je njegova primena nesiguma sve dok se telesna
temperatura ne smanji, pa je on, umesto toga, preporucivao
stveni savet koji se slepo primenjivao punih 40 godina.
Motivacija za fannakologiju proistekla _je iz klinicke
prakse, ali ova nauka je mogla da se izgradi sarno oa osnovu
pouzdanih temelja u fiziologiji, patologiji i hemiji. To nije
bio slucaj sve do 1858. godine, kada je Vrrchowizneo svoju
celijsku teoriju. Strukturna formula hemijskogjedinjenja pr
vi putje prikazana 1868. godine. Bakterijekao uzrok bolesti
otkrio je Paster 1878. god. Prethodno, fannakologija jedva
da je imala ~ime da se podupre da bi se uspravila i mi moze
mo sarno da se divimo smeloj viziji Rudolfa Buchheima, ko
ji je osnovao prvi farmakolollki institut (u svojoj sopstvenoj
kuci) u Estoniji, 1847. godine. .
U svojim pocecima, pre pojave organske hemije koja se
bavi sintezom, farmakologija se bavila iskljucivo proucava
njem dejstva prirodnih supstanci, uglavnom biljnih ekstrak
tao Rani period razvoja hemije obuhvatao je i izdvajanje ak
tivnih sastojaka iz biljaka. Tako je Friedrich SertUmer, mladi
nemacki apotekar, izolovao mortin iz opijttma 1805. godine.
Zatim je usledilo otkrice niza novih hemijskih supstanci, i
mada su njihove hemijske strukture bile nepoznate, te sup
stance bile su dokaz da au za njihove efekte na zive organi
zme odgovorne hemijske reakcije, a ne neke magijske iii
vitalne sile. Prvi farmakolozi najvi~e su se baviU lekovima
dobijenim iz biljaka, kao lito su: hinin, digitalis. atropin, efe
drin, strihinin i dr. (mnoge se i danas koriste i sa njima cete
se bolje upoznati kad zavrllite citanje ove knjige)"
'" Oliver Wendell Holmes, ug1edan lekar, pi~e 1860. godine: 'cvrsto
verujem da ce1a Materia medica koja se danas koristi moZe biti ba
cena na dno mora, ~to bi bilo najbolje za Cove~tvo, a najgore za
ribe' (videti Porter, 1997).
"'''' Velild broj sintetskih supstanci primenjivao se pre nego sto je
pocela .era hemije koja se bavi sintezom. Etar je prvo pripremljen
kao ((slatko uije vitriola u 16. veku, azotni oksidul je napravio
Humphrey Davy 1799. godine i koristio ga je za o1ivljavanje, a
 FARMAKOLOGIJAU 20. VEKU
Po(\etkom 20. veka, povoljni vetrovi hemije, koja se bavila
guce, sredinom 19. veka. Farmakologija i dalje Una znake
sintezom, zapo(\eli su revoluciju u farmaceutskoj industriji,
svoje pustolovne proslosti, posto je farmaceutska industrija
a time i u farmakolo~koj nauci. Pojavili su se novi sintetski
postala veoma unosan posao i veci dec farmakoloskih istra
, lekovi, barbiturati i lokalni anestetici. Nobelovac Paul Ehr
zivanja odvija se u komercijalnim okvirima koji predstavlja
lich (1909. god.) otkrio je da se neka jedinjenja arsena mogu
ju grublji i pragmaticniji prostor od proplanaka akademskog
primeniti u le(\enju sifilisa, (\ime je zapooela era antimikrob
istraZivanja*. Nijedna druga biomedicinska "ologija" nije ta
ne terapije. Sledeci uspesi bili su otkrica sulfonamida, prvih
ko sHena Mamonu (simbolizuje pohlepu - prim. prev.).
antibakterijskih lekova, koje je otkrio Gerhard Domagk
1935. god. i razvoj penicilina, za vreme Drugog svetskog
rata, kojem su doprineli Chain i Florey, ana bazi ranijih Fle
mingovih radova.
Ovih nekoliko dobro poznatih primera pokazuju kako
su razvoj sinteticke hemije i ponovno budenje hemije prirod
nih proizvoda doveli do dramati(\nog ozivljavanja tempije
u prvoj polovini 20. veka. Svaka nova grupa lekova koja se
pojavila, pruulaje farmakolozima novi izazov. Moze se re
ci da je tada farmakologija stvarno uspostavila svoj identitet
i status medu biomedicinskim naukama.
Hemija je uglavnom bila pokretac znacajnog pove6ava
nja broja terapijskih molekula koji su farmakologe navodili
na razmi~ljanje. Ist9vremeno, fiziologija je takode napmvila
brz progres, narooito u vezi sa hemijskim medijatorima, 0
kojima ce se kasnije detaljnije govoriti u ovoj knjizi. Mnogi
hormoni, neurotransmiteri i medijatori zapaljenja otkriveni
su u ovom periodu. Tada je razja~njeno i da hemijska komu
nikacija igra centralnu ulogu u skoro'svakom regulatomom
mehanizmu koji poseduje na~e telo, ~to je stvorilo veliki pro
stor zajednieke osnove izmedu fiziologije i farmakologije;
upravo su intenikcije izmedu hemijskih supstanci i zivih si
stema bile od pocetka preokupacija farmakologa. Koncept
,,receptora" za hemijske inedijatore uveo je Langley 1905.
godine, a ubrzo su ga prihvatili farmakolozi Clark, Gaddum,
Schild i ostali. Taj koncept je stalna tema i u savremenoj far
makologiji (kao~to 6ete uskoro otkriti kada budete proucili
sledeca dva poglavlja). Koncept receptora i tehnologije
koje su se iz toga razvile, imali su ogroman uticaj na otkrice
lekova i terapiju. Biohemija se takode pojavila kao posebna
nauka poeetkom 20. veka, a otkrice enzima i skiciranje me
tabolickih puteva obezbedili su jo~ jedan okvir za razume
vanje dejstva lekova. Slika farmakologije koja se stvara na
osnovu ovog kratkog istorijskog pregleda (slika 1.1) predsta
vlja predmet koji je nastao od drevne terapije iz prenauenog
kao anestetik po~eo je da se koristi u 19. veku (Poglavlje 35). Ami!
nitrit je sintetisan 1859. godine, a koristio se u le~enju angine pekto
ris (Poglavlje 17). Aspirin, najvise kori~cen lek u istoriji medicine,
sintetisan je 1853. godine, ada mu jos nije bila nadena farmako
loka primena (Poglavlje 16). Ponovo ga je otkrila llema~ka firma
Bayer 1897. godine, kojaje is~ivala manje toksicne derivate sa
Iicilne kiseline. Bayer je komercijalizovao aspirin 1899. godine i
obogatio se.
perioda, ukljueen u trgovinu od 17. veka i koji je stekao uva
Zavanje dobijanjem znamenja nauke, eim je to postalo mo
ALTERNATIVNI TERAPIJSKI PRINCIPI
Mode.rna medicina se pre svega oslanja na lekove kao najva
fuija terapijska sredstva. Ostale metode leeenja, kao sto su
hirurgija, dijeta: veibe, itd., takode su vrlo vaZne, ali nijed
na od njih nije toliko zastupljena kao terapija zasnovana na
lekovima.
Pre pojave nauenog pristupa., ueinjeno je vise pokusa
ja da se formiraju sistemi leeenja, medutim, runogi od njih
davali su gore rezultate nego obieno nadrilekarstvo. Jedna
od tih metoda bila je i alopatija, za koju se zalagao James
Gregory (1735-1821). Omiljene metode, kao sto je pustanje
krvi, izazivanje povraeanja i eiscenje, koristile su se sve dok
'se dominantni simptomi bolesti ne bi povukli. Mnogi paci
jenti su umirali zbog takvog tretmana. Zbog toga je Hahne
mann,jo~ uranom 19. veku, uveopraksuhomeopatije.Glav
ni principi homeopatije su:
sUeno se leei slienim,
dejstvo se moze pojaeati razblaZivanjem.
Sistemje brzo skrenuo u apsurd: na primer, Hahnemann
je preporucivao primenu lekova u razblaZenju od I: 1060,
~to je ekvivalentno jednom molekulu u oblasti vetiCine or
bite Neptuna.
Mnogi drugi terapijski sistemi dolazili su i odlazili, a
razlieiti dogmatskiprincipi, koji su iz njih proiza~li, uspo
ravali su, pre nego ubrzavali napredovanje nauke. Danasnji
terapijski sistemi eija osnova lezi van domena naul(e nazi
vaju se altemativna iii holisticka medicina. VeCina
ovih sistema odbacuje medicinski model, prema kome
u osnovi bolesti lezi poreme6aj normalnogfunkcionisanja
organizma, koji se moze definisati u biohemijskom iii struk
turnom smislu, otkriti objektivnim sredstvima, i promeniti
nabolje odgovarajucim hemijskim iii fiziekim intervencija
rna. Umesto toga, oni se usmeravaju na subjektivne tegobe
Neki od pionira farmakologije napravili su karijere u fannaceut
skoj industriji. Na primer, Henry Dale, kojije postavio osnove na
~eg manja iz neurohumoralne transmisije i autonomnog nervnog
sistema; George Hitchings i Gertrude Elion koji su prvi opisali
dejstvo antimetabolita u tempiji karcinoma; James Black, koji je
sintetisao prvi p-blokator i anta~onist Hz receptora i za to dobio No
belovu nagradu. Nije slucajno da su u ovoj knjizi, kojaje usmerena
ka nauenim pril1cipima farmakologije, vecina primera industrijski
produkti, a ne prirodne ~upstance. 3

Prirodni.
r----------. . .
produkti
::r
Heml)ska
hemi)a - - - - - - - - - .
Bilka 1.1 Razvoj farmakologlje.
koje mogu, ali ne moraju biti u vezi sa bolescu. Napustanje
objektivnosti u definisanju i procenjivanju bolesti odgovara
slicnom odstupanju od nauc~i,h principa u proceni terapijske
efikasnosti, sto ima za rezultat da principi i praksa mogu da
dobiju saglasnost, a cia ne zadovolje bilo koji kriterijum va
lidnosti koji bi uverio kritiCki nastrojenog naucnika, i koji se
mora zadovoljiti po zakonu, pre nego sto se novi lek uvede
u terapiju. Javno odobravanje, na zalost, ima malo zajednic
kog sa efikasnoS6u koju je mogu6e dokazati.
POJAVA BIOTEHNOLOGIJE
Poslednjih godina, pojavila se biotehnologija, kao glavni iz
vor novih terapijskih supstanci u obliku antitela, enzima i
razlicitih regulatornih proteina, ukljucujuci tu hormone, fak
tore rasta i citokine (videti Buckel, 1996). Mada su takvi
proizvodi (poznati kao biofarmaceutici), uopste uzevsi, pre
proizvodi genetskog inzenjeringa nego sinteticke hemije,
farmakoloski principi su u sustini isti kao i za klasicne leko
ve. Gledajuci u buducnost, terapije bazirane na genima i ce
lijama, madajos u povoju, prenece terapiju u novo podrucje
(Poglavlje 51). Principi koji upravljaju sintezom, doprema
njem i kontrolom funkcije vestackih gena ubacenih u celije
iii celija dobijenih bioinzenjeringom i unetih u organizam,
vrlo su razliciti od principa terapije zasnovane na lekovima.
Ti novi principi ce zahtevati drukciji konceptualni okvir, a
4 tekstovi kao sto je ovaj, sve ce vise morad da ih obuhvate
Magicni napicl
Biijnllekovl
Apotekari
Patol~iia Farmaceutska
'",","'j'
FormOkOI# FlzIoIogUo
7~BIOhemija
.....' - - - - - - - - - - lakov;
1
Sintetski
Molekularna
...-- blologija -...... Cl . I I
'" Ii> o,armaceut c
Farmakologqa
ako zele da idu u korak sa modernom medicinskom terapi
jom.
FARMAKOLOG1JA DANAS
Kao i kod ostalih biomedicinskih disciplina, granice farma
kologije nisu ostro odredene niti su nepromenljive. Njeni po
bomid su, kao prikladni pragmatici, uvek spremni da zadu
na tudu teritoriju iIi preuzmu tehnike drugih disciplina. Ako
je farmakologija ikada imala konceptualno i metodolosko
jezgro koje bi mogla nazvati svojim, one je danas skoro sa
svim nestalo i predmet se definise svojom namenom - razu
meti sta lekovi cine zivim organizmima, i posebno kako se
njihovi efekti mogu primeniti u terapiji -pre nego naucnom
koherentnoscu.
Na slid 1.2 pokazana je struktura farmakologije kao sto
danas izgleda. U okviru glavnog predmeta nalaze se brojni
odeljci (neurofarmakologija, imunofarmakologija, farmako
kinetika itd.) koji predstavljaju pogodne, ako ne i neospome
supspecijaInosti. Pomenute teme cine materiju glavnog pred
meta ove knjige. Na obodima su neke granicne oblasti koje
nisu obuhvacene ovom knjigom, a predstavljaju mostove ka
drugim biomedicinskim oblastima. Farmakologija tezi da
ima vise od ovih nego od drugih disciplina. Poslednji pred
meti koji su se javili u granicnoj oblasti su fannakogenetika,
farmakogenomika, farmakoepidemiologija i farmakoekono
mija.
 Slika 1.2 . Farmakologija danae i njene oblasti. TamnlJom nijansom predstavlJene su
farmakologiju sa druglm glavnim biomedicinskim dlsciplinama (svetliJa n!jansa).
Biotehnologija Prvobitno, biotehnologija je bila pro
izvodnja lekova iIi drugih korisnih proizvoda bioloskim
putem (npr. proizvodnja antibiotika iz mikroorganizama iIi
proizvodnja monoklonskih antitela). Sada, u biomedicinskoj
sferi, biotehnologija se odnosi uglavnom na upotrebu rekom
binantne DNK tehnologije za razlioite primene, ukljuoujuci
tu i proizvodnju terapijskih proteina, dijagnostiku, odredi
vanje gena, proizvodnju transgenih zivotinja itd. i mnoge
nemedicinske primene, kao to su: poljoprivreda, sudsko
vestacenje, ekoloske nauke, itd.
Farmakogenetika To je grana nauke koja se bavi utica
jem gena na odgovor organizma na lekove. Prvobitno, farma
kogenetika je bila usredsredena na idiosinkrazije, kada obo
lele osobe pokazuju patoloski izmenjen obiono neteljen
odgovor najednu grupu lekova (videti Nebert and Weber,
1990). Ona sada pokriva siroke varijacije u odgovoru na pri
menu leka, gde je genetska osnova mnogo kompleksnija.
Farmakogenomika Ovaj noviji izraz preklapa se sa fur
makogenetikom, opisujuci koriscenje genetickih informaci
ja da bi se usmerio izbor farmakoterapije na individualnoj
osnovi. VaZna pretpostavkaje da razlike izmedu pojedinaca
u njihovom odgovoru na primenu leka mogu da se predvide
naosnovu njihovog genetskog sastava. Na osnovu ovogprin
cipa, takvo otkrlce, koje specificne genetske varijacije pove
zuje sa dobrim iii losim terapijskim odgovorom na odredeni
lek, trebalo bi da odredi individualni izbor lecenja na bazi
individualnog genotipa. Farmakogenomika je, ubiti, grana
granl~ne oblasti koje povezuJu
farmakogenetike, sa prilicnom dozom price. Sve do sada,
ona je predstavljala uglavnom teorijsku disciplinu, ali ako
se pokate kao validna. njen uticaj na terapiju ce biti veliki.
Farmakoepidemiologija Ovo je grana farmak910gije ko
ja izucava delovanje leka na nivou populacije (videti Strom,
1994). Ona se bavi istrativanjem razlibi u dejstvu lekova
izmedu pojedinaca u populaciji i izmeau populacija. To je
sve vaZniji element za zakonodavnu vlast koja odlucuje da Ii
se novi lekovi mogu odobriti za lecenje. Varijabilitet izmedu
pojedinaca iIi populacija utice nepovoljno na upotrebu leka,
cak i u slucaju da je njegov prosecan efekt zadovoljavajuci.
Farmakoepidemioloske studije izucavaju koliko se pacijenti
pridrZavaju uputstava za primenu lekova (engl. compliance
- komplijansa), kao i neke druge faktore koji se javljaju ka
da se lek nade u svakodnevnoj primeni,
Farmakoekonomija Ova grana ekonomije u zdravstvu
ima zadatak da odredi u ekonomskom smislu tro~kove i ko
rist od lekova koji se koriste za lecenje. Nastala jeiz brige
mnogih. vlada da obezbede zdravstvenu negu iz poreskog
doprinosa, postavljajuCi pitanje koji postupci lecenja su naji
splativiji. Taj problem, naravno, otvarajednu drugu, vrlo OS
tru kontroverzu, poto se ova oblast konacno spusta na nivo
pitanja koUko kostaju zdravlje i dugoveenost. Kao i kod far
makoepidemiologije, zdravstvene vlasti zahtevaju detaljnu
ekonomsku analizu, kao i dokaz individualne koristi, kada
se donosi odluka 0 davanju dozvole za stavljanje novog leka
u promet (videti Drummond et aI., 1997). 5
 Buckel P 1996 Recombinant proteins for therapy. Trends Pharmacal Sci 17:
450-456 (PromiSijen preg/ed statusa i perspektjl,la terapijske primene
proleina)
Drews J1998 In quest oftomorrow's medicines. Springer-Verlag. New York
(Odlical1 prika: pros/osli, sadanjosfi i bllliucnosfi procesa otkriCa leko-
va, koji istice 11/01'1/ biotehn%gije)
Drmnmond M F, O'Brien B, Stoddart G 1, Torrance G W (1997) Methods fm
the economic evaluation ofhealthcare programmes. Oxford University
Press, Oxford (Reporta:a 0 optim principima evaJuacije ek.onom8kih
troskova i koristi od zdravstva, uk/jllclljllci i terapiju lekovima)
Evans W E, Reiling M V 1999 Pharmacogenomics: translating functional
genomics into rational therapeutics. Science 286: 487-501 (Qpsti p~-
gledfGlmakogenomike) . (
I
6
Nebert D W, Weber W W 1990 Pharmacogenetics. In: Pratt W B. Taylor P
(cds) Principles of drug action, 3rd edn. Churchill-Livingstone, New
York (Detaljan prika: genelakih Jaktora /coji utjeu na odgovor no /e
/cove)
Porter R 1997 The greatest benefit to mankind. Harper-Collins, London (Od
. liean i zanimljiv prikaz istorije medicine, sa dobrim reporta:ama 0 ra
nom razvojuJarmakologije ifarmaceutske industrije)
Strom B L (ed) 1994 Pharinacoepiderniology. Wiley, Chichester (Knjiga sa
viSe au/ora, koja pokriva .I've nove discipline, ukljucl!!uci i jarmakoe
konamiju)
 Kako lekovi deluju:
opsfi principi
farmakologlja se kao nauka pojavila kada se sa opl
slvanla efekata lekova. preslo na obJasnjavanje nJlho
vog mehanlzma delovanja. U ovom poglavlju bloe
prlkazanl opstl prlnclpl uzaJamnog delovanja lekovQ
I zlvih organizama(u Poglavlju 3 opisane su molekul
ske osnove delovanja lekova sa vise pojedlnostl). Prj
kazana je interakcija Izmectu lekova i 6elija. a zatim i
detaljnlle Ispltivanje razlicHih tlpova Interakclja Izmedu
lekova i receptora. Jos smo daleko od svetog grata
- moguonostl da predvidlmo farmakoloSko dejstvo
novlh hemljskih supstanci. III da dlzaJniramo ab initio
hemljsko jedinjenJe koje oe imati speclflcno terapijsko
delstvo. Ipak, u stanju smo da ustanovimo osnovne
principe delovanja lekova, sto je I cllj ovog poglavija.
vetlvANJ'E'MpLEKULAtEKA' ;, '. ,,'// ',.
r
~';~~,tI4t: /;:;:r'ii ;.. .
Za pocetak, priznanje zasluZuje Paul Ehrlich, za tvrdl\iu da
se delovanje lekova mora objasniti uobicajenim hemijskim
interakcijama izmedu Iekova i tkiva, kao i za odbacivanje
ideje da su izuzetna potentnost i specificnost dejstva, neke
lekove postavile, na izvestan nacin, izvan dosega hemije i fi
zike i zahtevale upliv magicnih vitalnih sila. Mada mnogi
Iekovi deluju u izuzetno malim dozama i koncentracijama,
niska koncentracija i daije obuhvata 'vrlo veliki broj mole
knla, Jedna kap rastvora nekog leka, pri samo 10-10 mol/I,
sa4rZi oko 1010 molekula leka, pa nema misterije u cinjeni
ci da ona moze izazvati jasan farmakolo~ki odgovor. Neki
bakterijski toksiru (npr. toksin difterije) deluju sa takvom
precizno~cu da je samo jedan molekul toksina dovoUan da
ubije ciljnu celiju.
Jedan od osnovnih stavova farmakologije glasi - da mo
lekuli leka moraju da ispolje neke hemijske uticaje najednu
iIi vi~e komponenti celije da bi se dobio farmakolo~ki odgo
vor. Drugim recima, molekuli lekova moraju prici jako bli
zu ovim komponentama celijskih molekula da bi se njihova
funkcija promenila, Naravno, molekuli organizma su daleko
brojniji od molekula leka, i ako se molekuli leka rasporede
po principu sIueajnosti, ~nsa za medusobno delovanj e leka
i neke odredene grupe eelijskih molekula je zanemarljiva.
Zbog toga, farmakolosko delovanje zahteva, uopste uzevsL
neuniformnu distribuciju molekula leka u telu iIi u tkivu, sto
je isto kao da kazemo da se moleknli leka moraju l)vezati
za odreaene komponente ceHja i tkiva da bi dati odredeni
efekt. Ehrlich je to ovako zakljucio: Corpora non agunt
nisiflXata (lek nece delovati ako nije vezan)*,
Razumevanje prirode mesta vezivanja lekova i meha
nizma kojim kompleks lek-receptor prouzrokuje fizioloski
odgovor, cini osnovu farmakoloskih istr~ivanja. Vecina
lekova ostvaruje svoje efekte, na prvom mestu vezivanjem
za proteinske molekule (cesto se nazivaju mete, sto je oci
gledna aluzija na cuvenu Ehrilcihovu frazu magicni meci,
koja opisuje potencijalne antimikrobne lekove). Danas je po
znato dai op~ti anestetici (poglavlje 35), za koje se dugo
verovalo da ostvaruju svoje delovanje intera!ccijom sa lipidi
ma membrane, uglavnom stupaju u interakciju sa membran
skim proteinima (Franks and Lieb, 1994). Naravno, pravDa
imaju i svoje izuzetke, tako da mnogi antimikrobni i antitu
morski lekovi (Poglavlja 44 i 50), kao i mutageni i kancero
geni agensi (Poglavlje 51), deluju direktno na DNK, a ne na
proteine. Bisfosfonati, koji se koriste za lecenje osteoporo
Postoje, ako se paZljivo razmisli, izuzeci od Ebrlicb.ovog pravi
lao To su lekovi koji deluju bez pretbodnog vezivanja za tkivne
komponente (npr. osmotski diuretici, osmotski laksansi, antacidi,
helirajuci agensi). Ipak, princip vaZi za ve6inu lekova. 7
 ze, vezuju se za kalcijumove soli u kostanom matriksu, de trebu eete primet!t! u knjlzl koja je pred vama.'. U Poglavlju 3 dato
lujuci toksieno na osteoklaste, vrio slieno otrovu za pacove je vj~e detelja 0 molekulskoj prirodi receptora j nal!ini na kaje ani
(Poglavlje 30). uticu na funkciju celije.

PROTEINI KAO CIUNA MESTA VEZIVANJA LEKA SPECIFICNOST LEKA

Lekovi se najcesCe vezuju ~ ~etiri vrste regulatomih prote .

.~.,~L!~~1'12 ~"~E!~~~)~.~~~sredstvo za le~enje. iii za naucno
ina, a to su: .istr~ivatlJel on mo1'a:~~. c!eluJe'sefe'fnvno"nao'are(!ene'cerUe'
.. i.!!c.~y~l)ru~,~,~~.:E.~~~~~~~daPQkate'Yi~~~~~ei{;pe:
cifi~nosti za cil'no mesto v T"-"""~'Ob'~""""""""""-""'"lt''''
.w."'.'."" "~'''> ...L..,,'""', ...... J:~.. }:.\U1-.LIk"',~,~J:!l.J!!.Q.d?r~!.~t ?J 1
enzimi,
molekuli nosa6 (transporteri), "delujukao,ciljeyi~. ve~anje leka, ispolJavaju Visok s!epen

jc,mski kanali, I speqifi/jno~ti ?ap4r:~dene1fi~?~~:.:o~rpri~;a:lH'~~oii

receptori. I .. gaIl4~. taPPQ,odredenog. tipa,.. Jt.ne',.PtIilPQZurull.,.Qmg~.li~n~
",,mnle.kule..:
. Postoji jos nekoliko vrsta proteina (npr. struktumi pro Ovi principi specificnosti za vezno mesto i za ligand mo
teini, kao ~to je tubulin; koji specifieno vezuje kolhicin; Po gu se lepo objasniti na primeru delovanja medijatora kao
glavlje 16) za koje se zna da deluju kil.o ciljna mesta za vezi ~to jeangiotenzin. Ovaj peptid snmo deluje na vaskularue
vanje lekova. Takode, mora se imati u vidu da ima mnogo glatke misi6e i bubrefue tubule, ali ima vrlo slab efekt na
lekova cije mesto dejstva jo u~ek nije poznato. Osim toga, ostale vrste glatkib miAiea i intestinalni epitel. Drugi medija
mnogi lekovi se vezuju za. proteine plazme, kao i za celijske tori deluju na sasvim razlicit spektar ceUja i tkiva, a model
komponente (oaim primamog mesta vezivanja), bez stvara je u svakom pojedinom slueaju odreden specificnim mode
njanekih o~iglednih fizibloskih efekata. Jpak, stay da ve6ina 10m ekspresije proteinskih receptora za razlicite medijatore.
lekova deluje nil. jednu od 15etiri prikazane grope proteina, Jedna mala hemijska promena, kil.O sto je konverzija jedne
dobra je poiazna osnova. od aminokiselina u lancu angiotenzina iz L.- u D oblik, iIi
Detaljnija: diskusija 0 tome kako vezivanje lekova za re uklanjanje jedue aminokiseHne iz lanca, mo~e da inaktivira
ceptore prouzrokuje celijski odgovor prikazana je u Pogla molekul u celini, jer ga receptor kao takvog ne prepozna- .
vljima 3-5. je. Uzajamna (komplementama) specificnost liganda i me
sta vezivanja, koja daje proteinima svojstvo vrio preciznog
NAPOMENA 0 TERMINOLQGIJI molekulskog prepoznavanja, centralna je za razumevanje
mnogih fenomena u fannakologiji. Nije preterano reci da
"Tennin receptor I!esto se upotrebljava nepravilno i izaziva kon
fuziju. Kod nekih autora, ovaj tennin se koristi za bilo koji ciljni je sposobnost proteina da stupaju.u interakcije na visokose
molekul sa kojim se kombinuju molekuli leka da bi ostvarili svoje lektivan naNn sa drugim molekulima (uklju~ujuci tu i druge
specifil!no dejstvo, ~to moze ukljul!iti bilo koji od I!etiri pornenu proteine), osnova fimkcionisanja Zivili sistema. Znacaj tog
ta tipa proteina. Tako, volta!no-zavisnil;n natrijumskirn kanalima
procesa za razumevanje mehanizama dejstva lekova bice ce
nekada se pripisuje da su receptori za lokalne anestetike (Fogla
vlje 43), iii enzimu dihidrofolat reduktazi da je receptor za me sta tema u ovom udtbeniku.
totreksat (foglavlje 16). U oba alul!aja, molekuli leb se vezuju za
protein i menjaju njegovu funkciju izazivajuci dejstvo. Nasuprot
tome, adrenalin deluje na srce, vezujuci se za specifil!an receptorni
protein ~ija je jedina funkcija da prepozna kateholamine i veze lh.
Kada se adrenalin veze za receptor, zapooinje niz reakcija (videti
Poglavlje 3) koje vode pove6anju snage I frekvencije otkucaja srea.
U odsustvu adrenalina, ovaj receptor je funkcionalno nem. Ovo je
slueaj sa svirn tipovima receptora za endogene medijatore (honno
ne, neurotransmltere, citokine i dr.). Postojl razlika izmedu agoni
sta koji aktiviraju receptor i antagonista koji se vezuju za Isto
mesto na. receptoru, ali ga ne aktiviraju. Receptori ovog tipa I!ine
kljooni dec he:mijske komunikaclje koju Bvl zivi organizmi koriste
da koordiniraju aktivnost svojih organa i celija. Bez njih, mi blsmo
bili kao puna vedra ameba. Razlika izmedu agonista i antagonista
postoji same kod receptora sa ovim tipom fiziolo~e regulatome
uloge; te~ko je govoriti 0 )}agonistirna karla se radi 0 vezivanju
za nosoo za noradrenalin, za volta!no-senzitivan natrijumski kanal
iii enzim dihldrofolat reduktazu. U farmakologijije boljeda se teri
min receptor koristi samo kada se prikazuje interakcija regulator
nog tipa, u kojoj mall molekul (ligand) moZe funkcionisati iii kao
agonist iii antagonist; u praksi, ovo ogranicava koriscenje tennina
na receptore koji imaju fiziolosku regulatomu funkciju, I ovu upo

Prekr~ili smo sopstveno pravilo u Poglavlju 19, upucujuci na

Neki receptori, kao ~to su benzodiazepin~ki, pokazuju aktivnost i LDL receptor, tennin u svakodnevnoj primeni za opis makro
u toku mirovanja, koja se smanjuje Hi pojal!ava u prisustvu liganda molekula (on, striktno govoreci, nije receptor u skladu sa naSom
8 (poglavlje 36) definicijom), koji igra kljucnu ulogu u metabolizmu lipoproteina.
 Na kraju, treba naglasiti da nijedan lek ne deluje"potpu
no specifitno. Tako, tricik:litni antidepresivi (Poglavlje 38)
primarno blokiraju transportere monoamina, ali su poznati
po ne~eljenim efektima (npr. suvoea usta) koji su u vezi
sa njihovom sposobnoscu da blokiraju razlicite receptore.
Uopste, 8to je jatina leka manja, a potrehna doza veca, vero
vatnije je da ee, pored primarnog, postati znacajna i druga
mesta vezivanja leka. U klinitkom smislu, ovo se cesto po
vezuje sa pojavom nezeljenih efekata od kojib nijedan lek
nije osloboden.
Potev od 1970-tm godina, farmakologija je uspela da
identiflkuje mnoge proteine kao ciljna mesta vezivanja razli
citih lekova. Za lekove kao sto su opijatni analgetici (Pogla
vlje 40), kanabinoidi (Poglavlje 42) i benzodiazepinski auk
siolitici (Poglavlje 36), cija su dejstva bila iscrpno opisivana
mnogo godina ranije, danas je poznato da se vezuju za dobro
defmisane receptore, potpuno ispitane pomocu tehnika klo
niranja gena (Poglavlje 3).
KiASIF.IKACIJA RECEPTORA
'f U slucajevima kada se dejstvo leka mo~ vezati u neld odredeni
receptor, to je dragoceno u ldasifikaciju i poboljanje njegovog di
zajna. Na primer, 'fannakolo~ke analize delovanja histamina (videti
Poglavlje IS) pokazale su da se neki njegovi efekti (HI efekti, kao
. toje kontrakcija glatke muskulature) mogu potpuno antagonizova
Ii primenom poznatih kompetitivnih antagonista histamina, Black
i saradniei 8U 1970. nagovestili da su preostaJa dejstva histamina,
pa i stimuJacija sekrecije zeludaCne kiseline, mozda povezani sa
delovanjem histamina na drugi tip histaminskih receptora (H2). Te.
. stiranjem jednog broja analoga histamina, ustanovili su da neki od
njih deluju selekdvno na H2 receptore, dok je njihovo dejstvo na
HI receptore bilo rninimalno. Analizirajuci koji je deo molekula
histamina zasluZan u ovaj tip specificnosti, mogH su da razviju
selektivne antagoniste za koje je dokazano da su potentni u blokadi
. sekrecije I\eludacne kiseline, ~to je bilo otkrice od velikog terapij
skog znacaja (Poglavlje 24), Kasnije su otkriveni i drugl histamin
ski receptori, H3 I H4
Klasiftkacija receptora koja se zasniva na fannakoloskom odgo
voru I dalje ima vrednost i slroko se primenjuje. Eksperimentalni
pristupi nikad nisu pruZili neke druge kriterijume u klasiflkaciju
receptora. Direktno merenje vezivanja liganda u receptor (videti
str. 10) omogu6i10 je da se defrnlsu brojni novi podtlpovi receptora,
koji ne bimogli da budu lako otkriveni sarno putem istraZivanja
dejstva lekova. Molekulsko kloniranje (Poglavlje 3) pruZa potpu
no nove osnove za klaslftkaciju receptora, I to na mnogo f1nijem
nivou nego sto to omogu6uju farmakoloske analize. Konacno, ana
liza biohemijskih puteva koji su povezani saaktivacijom receptora
predstavljajo~ jednu oanovu u njlhovu klasiflkaciju (Poglavlje 3).
Ova eksplozija podataka, prouzrokovala je da je ldasiflkacija recep
ODGOVOR
tora postala izrazito detaljna, sa umnoZavanjem novih podtipova
receptora u sve poznate ligande; one sto je jos vise brinulo, bila je
cinjenica da se pojavila alternatlvna molekulska i biohemijska kla
sifikacija koja nije bila kmnpatibilna sa prihva6enim farmakoloski
definisanim klasama receptora. Kao odgovor na ovu Bve vecu kon
fuziju, Internacionalna unija farmakoloskih nauka (International
Union ofPharmacological Sciences - IUPHAR) sazvalaje ekspert
ske grupe da urade prihvaeene ldaslflkacije za najvaZnije tipove
receptora, nzimajuci u obzir dostupne farmakoloke, molekulsk;c
i biohemijske informacije. Ovi ulSeni ljudi imaju te!ak zadatak;
* Publikovano kao IuPHAR-ov priruCnik za karakterizaciju i k1a
siftkaciju receptora, 1998. godine (IUPHAR Media, London).
njihovi zakljueci nece bid konaeni ni savreni, ali au sutinski za
stvaranje konzistentne termino10gije. Za studenta, ovo moze cia lici
na misteriozne veZbe iz taksonornije, koje pruZaju mnogo detalja.
ali malo razjafijenja. Postoji opasnost da zamorno nabrajanje ime
na, aktivnosti i ne!eljenih dejstava lekova koje opterecuje predmet,
umenimo sa iscrpnim tabelama receptora, Iiganda i signalnih pu
teva, U ovoj knjizi, smo pokusaH da izbegnemo pojedinost koja
nicemu ne sluzi I da ukljucimo samo one informacije 0 receptor
skoj klasifik:aciji koje bi bile zanimljive iii konsue u objanjavanju
mehaniuma dejstva vaZnih lekova. Koristan 8aZetak sa klasiftkaci
jom receptora objavljuje se jednom godisnje u poznatom farmako
loskom casopisu (Trends in Plwrmac%gical Sciences, Receptor
Supplement).
INTERAKCIJA IZME>U lEKA I RECEPTORA .
Vezivanje leka za receptor more, ali ne mora da dovcde do
af't.~lJacife receptora. Pod aktivacijom se podraz].lmeva takvo
vezivanje leka za receptor koje~p()~\It:tIjtlt1ciYnLQdgQYQr,
Molekulski mehanizam kojije u vezi sa aktivacijom recepto
ra opisanje uPoglavlju 3. Vezivanje i aktivacija predstavlja
ju dva odvojena koraka u nastanku farmakoloslrog odgovora
preko receptora koji izaziva agoni$t (sHka 2.1). Antagonist
je lek koji se vezuje za receptor, ne aktivira ga, ali7vojim pri
" sustvom onemogucava vezivanjeagoniste za receptor. Afini
tet je sposobnost leka da se veze za receptore, ,etikasnost
je sposobnost leka da aktivira recs;ptpre ;z;a koie se nZe Ovi
termini kasnije 6e.biti preciznije definisani (str. 15-17). Po
tentniji lek obi~no ima visok afinitet za receptore, tako da
zauzima zna~ajan broj receptora, cak i kada se primeni u
maloj koncentraciji. Takode, agonisti poseduju visoku efi
kasnost, dokje efikasnost antagonista, u najjednostavnijem
slucaju, ravna nuli. !",arciiaf!!jJ1Kf!!WJj, su lekovi koii imaju
1JUlI<tepn efitaSDQst j Jroji prollzmkyJu sypmDkliimalnj efelct,..
cak i onda kada je zauzetost (okupiranost,) rev_fa 1QOo
Za razliku od parcijalnih agonista. . osedu'u
efikasnost ko'a'e 0 0 . ..... 1
odgovor._Ovi koncepti, cak iako ih sada posmatramo kao
krajnje pojednostavljene dogadaje na molekulskom nivou
Zauzetost Aktivacija
odredena odredena
afinltetom efikasnoicu
Lek
.A ...: +
(a~()nl~t)
, , _ BEZ ODGOVORA
Stika 2.1 Razlike Izmedu vezivanja leka za receptor
i aktlvaclJe receptora. Konstante k+1' k." ~ i a odnose
se na vezivanje liganda za receptor i reakciju aktfvacije
recepjora. sto Je opisano u tekstu. Ligand Aje agonist, jer
aktlvira receptor. a ligand B je antagonist.
9
 (PogIavlje 3), pruiaju korisnu osnovu za 'odredivanje efeka
talekova.
Sada detaljno razmatramo pojedine aspekte, a posebno
vezivanje lekova, koncentracijski-zavisnu krivu agoniste,
kompetitivni antagonizam, parcijalne agoniste, efikasnosl i
pojam receptorske rezerve. Razumevanje avog koncepta na
kvalitativnom nivou ponekadje dovoljno, ali za detaljniji pri
stup neophodne su kvantitativneanalize (videti str. 15-17).
VEZIVANJE LEKOVA ZA RECEPTORE
Vezivanje lekova za receptore oesto se moze direktno meriti
primenom radioaktivnih molekula leka (obieno sa JR, 14C iIi
12S1). Glavni uslovi su da se radioaktivni ligand (koji moze
biti ago1tist iIi antagonist) mora vezati sa visokim afinitetom,
i specifiCno~6u, kao i da je obelezen sa dovoljno specificne
radioaktivnosti da bi bilo moguce izmeriti i najmanje veziva
nje. Uobicajeni postupakje da se 1ZvrS! inkubacija uzoraka
tkiva (iIi fragmenata membrane) sa razlicitim koncentracija
ma radioaktivnog leka dok se ne postigne ravnoteza. Tkivo
,se zatim uklanja, iii se membranski fragmenti odvajaju filtri
ranj em iIi centrifugiranjem, pa se potom rastvaraju u scintila
cionom rastvaraeu radi merenja radioaktivnog sadrzaja.
U takvim eksperimentima uvek postoji izvesna kotiei
na nespecificnog vezivanja liganda koja pokriva specificnu
komponentu i potrebno je da se odrzava na minimumu. Ko
lieina nespecifienog vezivanja izraouD.ava se na osnovu me
renja radioaktivnosti koja se dobija u prisustvu saturacione
koncentracije (neradioaktivnog) liganda, koja potpuno spre
cava vezivanje radioaktivnog leka za receptore, ostavljajuci
iza sebe same nespecificnu komponentu. Ova vrednost se za
tim oduzima od vrednosti za ukupno vezivanje, da bi se do
bilo specificno vezivanje (slika 2.2). Kriva vezivanja (slika
2.2B) definise odnos izmedu koncentracije i kolieine veza
nog leka (B), au ve6ini slucajeva dobro se uklapa u teorijski
predvidene odnose (siika 2.8, sledi). Ova kriva omogllcava
procenu afiniteta leka za receptor, kao i kapaciteta vezivanja
(Bmax), koji predstavljagustinu receptora u tkivu.
Takode, za ispitivanje distribucije receptora u struktura
ma, kao to je, na primer, mozak, moze se koristiti autoradio
grafija. Danas se koristi direktno obelezavanje sa ligallQima
koji sadrze izotope koji emituju pozitrone, -g. tomografija sa
emisijom pozitrona (positron-emission tomography PET),
da bi se dobile slike distribucije receptora kod Ijudi. Ova
tehnika primenjena je, npr., za merenje stepena blokade do
paminergickih receptora koju prouzrokujuantipsihoticki le
kovi u mozgu pacijenata obolelih od shizofrenije (Poglavlje
37). Kada se poveZu sa fiumakoloskim studijama, merenja
vezivanja liganda za receptor pokazala su se vrlo korisllim.
Potvrdeno je, na primer, da je ispravna hipoteza receptor
ske rezerve za muskarinske rec~tore u glatkim misicima;
nadeno je da se agonisti vezuju, uop~te uzev~i, sa malim
afinitetom i da se maksilnalan biolo~ki efekt odigrava pri ma
loj zauzetosti receptora. Isto tako, pokauno je u skeletnim
misiCima i ostalim tkivima, da denervacija vodi povecanju
broja receptora u ciljnoj celiji, cime se harem delimicno mo
Ze objasniti fenomen denervacione preosetljivosti. DlIie od
sustvo Hi male koliCine hormona iIi transmitera prouzrokuju
povecar\ie broja receptora u toku nekoliko dana. Nasliprot
tome, kontinuirana primena lekova iIi hormona dovodi do
smanjenja broja receptora (videti str. 19).

rru ~ ~I Scatchardov dijagram

300 100
S ,'j,.
~

0
(5
g ~
;:"
g Q)
2;
0
Q) '1:' c
'1:'
,~
"0

.~ .8
~
Q)
Q) >
> 0 '0c
0 c
c 'u
0 !E
"U
~
~
:::l
Q)
""
:::> 0
CI)

20 20
100
Koncentracija (nmolll) Vezano (fmol/mg)

Slib 2.2 Merenje vezivanja za receptor (I~adrenerglckl receptori u membrani elija arca). Koriscen je ligand - PHl-cija
nop/ndolol, derivat pindolola (videti Poglavlje 11). A Merenja ukupnog i nespecificnog vezivanja u stanju ravnotete. Nespeclfic
no vezivanje je mereno u prisustvu saturacione koncentraciJe neradioaktivnog agonlste !l-adrenergiCkih receptora koji sprecava
vezlvanje radioaktivnog liganda za !l-receptore. Razlika izmeau dYe krive predstavlja specificno vezivanje. II Speciflcno veziva
nje je prikazano u odnosu na koncentraciju. Kriva je pravougla hiperbola ijednacina 2.5). C Scatchardov dijagram ijednacina
2.7), Dobijena]e prava linija Iz koJe se mogu prbceniti parametri vezivanja K i Bmax'

10
 Mnogo je teze protumaCliti krive vezivanja agonista nego
krive antagonista, po~to one cesto otkrivajujednu ociglednu
heterogenost medu receptorima. Na primer, vezivanje ago~
niste za muskarinske receptore (Poglavlje 10), ali i za p.
adrenergiClke receptore (Poglavlje ll), pokazuje da postoje
barem dva mesta vezivanja sa razlicitim afinitetima. Ovo se
moZda moze objasniti time da receptori mogu da opstanu Hi
nevezani, iIi vezani unutar membrane sa makromolekulom,
kao ~to je G-protein, koji predstavlja saatavni deo transduk
cionog sistema, putem kojeg receptor ispoljava svoj regu
latomi efekt. Vezivanje antagonista nije tako kompleksno,
verovatno zato sto antagonisti, po svojoj prirodi, ne dovode
do sekundamog dogadaja vezivanja za G-protein. Dokazano
je daje koncept afiniteta agoniste teskodefmisati, a poku~a
ji mnogih entuzijasta da nadu algebarsko resenje, moguse
nact u farmakoloskoj literaturi.
KRIVE KOJE POKAZUJU ODNOS
KONCENTRACIJE I EFEKTA AGONISTE
Mada se vezivanje leka za receptore moze direktno meriti,
obicno se prati bioloski odgovor, kao sto je povecanje krv
nog pritiska, kontrakcija Hi relaksacija glatkog mi~ica u vo
denom kupatilu, Hi aktivacija nekog enzima, i prikazuje kri
yom odnosa koncentracije i efekta Hi doze i odgovora, kao
sto je prikazano na slid 2.3. Takve krive narn omogucavaju
da procenimo maksimalan odgovor koji lek moze da proiz
vede (Ema,)' i koncentraciju Hi dozu potrebnu za postizanje
50% maksimalnog odgovora (ECso iii EDso)' kao parametre
koji su korisni za uporedivanje jacina razlicitih lekova koji
proizvode kvalitativno slicne efekte (poglavlje 4). Mada ove
krive lice na krive vezivanja u receptorskim studijarna (slika
2.2), ne mogu se koristiti za merenje afiniteta agonista za
svoje receptore, zato sto fiziolo~ki odgovor nije, po pravilu,
direktno proporcionalan zauzetosti receptora. Jedan integra
l' ja agoniste povecaz iUlzetQst rece,ptora nj,!mvinlOlQJekn.l.i
10-7 10,6 10-5 10-4 10-3 10-2
Koncentraclja (mol/l)
Slika 2.3 Eksperlmentalno dobljene krlve odnosa
koncentraclje Iefekta. Mada 5U linlje, dobljene na 05no
vu jednaOine vezlvanja 2.5, dobro prllagodene taOkama.
takve krive ne daju taOnu procenu afiniteta leka za recep
tor. Ovo je sto.ga sto odno5 Izmedu zauze6a receptora i
odgovora nije uvek IInearan.
tivni fIzioloski odgovor, kao ~to je povecanje pritiska prou
zrokovano primenom adrenalina, rezultatje interakcije vise
faktora. Adrenalin (videti Poglavlje 11) povecava minutni
volumen, suzava neke krvne sudove, dok druge ~iri, a sarna
promena arterijskog pritiska prouzrokuje refleksnu reakciju
koja menja primarnu reakciju na lek. Velicina lcrajnjeg od
govora na lek nije sarno mera zauzetosti receptora, sto je
pravilo zavecinu lekova.
Pri tumacenju krivih odnosa koncentracije i efekta, treba
imati na umu da koncentracija leka vezanog za receptore
moze da se razlikuje od finalne koncentracije u kupatilu za
izolovane organe. Agonisti mogu biti predmet nzim brzet'
ske razgradnje Hi preuzimanja od strane celija, moz, se po
sti6i jedno stabilno stanje u kome je koncentracija agonista
vezanog za receptore mnogo manja nego koncentracijau ku
patilu. U slucaju acetillioIina, na primer, koji se hidrol'izuje
pod uticajem enzima holinesteraze, koja se nalazi u vecini
tkiva, koncentracija koja se moZe dostiei na nivou receptora
moze biti sarno 1% od one u kupatilu. a ustanovljena je cak i
ve6a razlika kod noradrenalina (norepinefrina), koji se brzo
preuzima u presinapticke zavetke simpatickih neurona (Po
glavlje 11). Tako, iako kriva odnosa koncentracije i efekta
moZe ponekad da Hci u pOtpun08ti na krivu vezivanja, sto je
slucaj na slici 2.3, ona ne mo!e biti kori~ena direktno da bi
se odredio afinitet agoniste za receptor.
KOMPETITIVNI ANTAGONIZAM
Kompetitiyni antagonizam Qpjsuje uobicajenu situaciju ka
da se lek se1ektiynQ vezuJe za odredeni tip receptora, ne
aktivira gal ali 8vojim pri~ustvomOnemQlUlIlVa vezivanje
iHlQPisw...Cesto postoji izvesna 811cnost u hemijskoj struktu
ri molekula agonista i antagonista. Dva leka su u uzajamnqi ::::=
kom eticiji,p()~t()j{l~~Xec{lptor u istommQmenttLlJlOZe
vezati same Je an mo e a. n aatoj koncentraciji ago
-niste, zauzetost receptoranjegovim molekulima bi6e smanje
na u prisustvu antagoniste. Medutijn. ukoliko se
Z:::;'"~"U~'
koncentrac,i-
u_;;;m;e;;;;:
U~""_'UN__. .... ,~_,~ __
'rna vratice se na preddnji nivo, po~to so agonist i antagonist
u kompeticiji; tako se poJt1cava i tkivn! oggovor. Zato za
ovaj tip antagonizmaKatemo da j.~)nasuprot dru
gim tipovima antagonizma (videti dalje u tekstu) gde rastu6a
koncentracija agoniste ne moze da savlada blok izazvan an
tagonistom. Na osnovu jednostavne teorijske analize (videti
11
 str. i7}, moze sepredvideti da ce se u prisustvu fiksne kon ponovo bude uspostavljen povecanjem njegove koncentraci
centracije antagoniste, kriva odnosa logaritma koncentracije je. Kod drugih tipova antagonizma ovaj blok nije mogu6e
i efekta pomeriti udesno, bez promena nagiba ili maksimal savladati (videti dalji tekst).
nog odgovora - obelezje kompetitivnog antagonizma. Ovo Glavne karakteristike kompetitivnog antagonizma su:
pomeranje se izrazava kao odnos doza (to je odnos za koji 'i;JII! i, , - '" , _<> .w'" .,_ ..," >
pomeranje krive odnosa logaritma koncentracije i efekta
treba da se poveca koncentracija agoniste u prisus!:Y\! antago agoniste udesno, bez promene nagiba Hi maksimalnog
niste, da bi se uspostavio dati nivo odgovora): Teorij a p;~dvi odgovora,
da da se odnosdoza poveeava lineaJ:riosa koncentracijom an linearan odnos izmedu odnosa doza i koncentracije anta
tagoniste (videti str. 17). Ova predvidanja cesto se potvrduju gonista,
u praksi (videti sliku 2.4), a primeri kompetitivnog antagoni dokaz 0 kompeticiji iz receptorskih studija (na obeleze
zma su veoma cesti u farinakologiji (slika 2.4). Savladivost nim supstancama).
bloka prouzrokovanog antagonistom, moze biti vrlo vaZna Kompetitivni antagonizam je najneposredniji mehani /
u p~aksi, posto to dozvoljava da funkcionalni efekt agonista zam kojimjedan lek inhibira efekt drugog leka (ili endoge
nog medijatora). Nekoliko primera prikazano je u tabeli 3.1;
drugi uobicajeni mehanizmi razmatraju se dalje u tekstu.
;K6tlip~(iti"rli\an~g~Wizal1li ..... '. '
I" , , " " . , ........... , " : - , ,

PARCIJALNI AGONISTI I KONCEPT EFIKASNOSTI

y~;:,~~~~bil~ii:k,~rpp~tiii~~i~l1t~gbnizarri;j~najCl3~Ci ...... Do sada, smo posmatrali lekove iIi kao agoniste, koji na ne
....i,t1~jy~~rlijlitiR~antl;lg9ni~l;Tl~k9ji .P9seg~jedv~ glavne ki nacin aktiviraju receptore kada ih zauzmu, iIi kao anta
'/i~ar~ktEirl$ti~~r . . ; . ' , . . i',/>'( goniste koji ne aktiviraju receptore. Medutim, sposobnost

i:~~,_f~llt~r_~~

molekula leka da aktivira neki receptor odigrava se stupnje

.~.. p'dn9~'~9#ral!i$isr~zm~rnO'koncentraCIJi:ant~d()ni~ . .
.. s.t(;'!;.,agl~kj'ivSJ~ meraafiriltE;itaahq.gQhist~'zarE;lce'p~
"tgr...,", ...,........ ,' . . . . . . . '....,.,. ,. ,.......': . . . .. .. . . . '! ,'
.~ . Afillit~t~ntI39Prl!ste,mererl:na?i;aj~a6in, kOriSti. ~Ei.ka?
,!PS~?y~;z:~,kICl~lnkaqljyr~p~ptora:
vito, pre nego po principu sve iIi ni~ta. AIm se testira serija
hemijski srodnih agonista koji deluju ria iste receptore u da
tom biolo~kom sistemu, cesto se ustanovi da se njihovi mak
simalni odgovori (najveci odgovor koji lek moze da izazove
..... . u visokoj koncentraciji) razlikuju. Neka jedinjenja (poznata
kao puni iii kompletni agonisti) mogu da izazovu maksima \
. ., ',' .
Ian odgovor, dok druga (parcijalni agonisti) mogu da prou 1
zrokuju sarno submaksimalni odgovor (slika 2.5). Razlika

~ ~
100 5

80 4
XC\)
E .......

....
60" 3
C 6
I

~ Ol
0
0
Ol
40 ...J 2
"C
0
20

o~~~~~~~~~~~~~~ O-F~~~~~~
10:11 10-10 10-9 10-8 10.7 10-6 10-5 10-4 10-9 10-8 10-7 10.6

Izoprenalin, koncentracije (molll) Propranolol, koncentraclje (molll)

Slika 2.4 Kompetltlvni antagonizam Izoprenalina propranololom, meren na izolovanoj pretkomorizamorca. A Krive
odnosa koncentracije i efekta za raziic:ite koncentracije propranolola (naznac:ene uz krivu). Treba uoc:lti progresivno pomeranje
udesno, bez promena nagiba iii makslmuma. B Schildov dijagram ijednac:ina 2.1 O)~ Konstanta ravnoteze (K) za propranolol od
2.2)( 10-9 molll odredena je prema odsec:ku na apscisl (Originalni rezultati iz rada: Potter L T 1967, J Pharmacol155: 91.)

12
 i~~4JlJllffii!!ijJfif(:ij~lnih {\J1&mitl!.:n1l1~!..~~.1J.~~!1.9~1l!:zm~:
..c~~~~R~~~JiJ .()ggO,/()fll" ...
Stika 2.6 prikazuje vezu izmedu okupiranosti receptora i
koncentracije lekova sakonstantom ravnoreze od 1.0 mmolll.
Lek a je pun agonist, koji prouzrokuje maksimalan odgovor
80 sa 0.2 /Amol/I, a veza izmedu odgovora i okupiranosti je pri
kazana krivom na slici B. Uporedni prikaz za parcijalnog
X agonistu (b) da~je na sliciA i B, a osnovna razlikaje ta, da je
~ 60 ~r;g~,1?p~A~~.JJl~
-.g..
:$?
co f ... , ~ Wg!.eJ."~Q.iltAiR~~~~l!;I!
...nJlu;-,m~>.
nM l/)/)O~1il'"
~ d .' .... _1M:_l.~/,,
-

..Jl,~,tl,.t
b ,'tAW
~~;.--:~,.c~,~,~~_~",.... ,.",~"-",~. ~. ~~;gJ~.w.JJ~~
v
0
0)
"C
40 ~~~,,"~.sto predstavlja parametar koji
0
je uveo Stephe~sen (1956. god.), i koji opisuje ~~.
nllg.,k0mple~sa:~~~ce!JP~~Q'\il",Q,ggOQI;j-ki,a
20
TPotomjepojathetikasnosti bli~ defmisan uzimajuci u obzir 080
bine tkiva (broj rec~ptora i priroda veze izmedu receptora i efekta;
o videti Poglavlje 3) i sarnog Jeo i uveden je koncept unutrasllie
10-6 10-5 10-4 efIkasnosti (intrinsic efficacy) (videti Jenkinson, 1996, Kenakin,
Koncentraolja (mol/J) 1997). Odnos izmedu zauzetosti receptora i odgovora tkiva moze
bid predstavijen sJedeCom formulom:
Slika 2.5 Parc:iJalnl agonlstl. Krive odnosa koncen SN x )
traclJa i efekta supstltuisanih jedinjenja metonljuma na Odgovor=f ( ~
xA+KA
kontrakciju mljea ~abe (m. rectus abdominis). Ova je
dinjenJa su clanovi serlje dekametonljuma (Poglavlje 7),
RMe2N'(CHz)10N'Me2R. Maksimalan odgovor se znaes]
U ovoj formuli,j(funkcija transdukcije) i "'ot
(ukupan broj recep
tora) su osobine tkiva; B (unutramja eflkasnost) i KA (konstanta
no sman]uJe (t]. efikasnost opada) kako se velleJna R
ravnoteze) su osobine agoniste. Ova formula omogucava da 8hva
poveeava. Sa R == nPr iii ve6e, jedinJenja ne lzazivaju
timo kako jedan ist! agonist, delujuci ns lste receptore, moze biti
odgovor, ve6 su eistl antagonist!. (Rezultati su preuzeti Iz
puni agonist u jednom tkivu, a parcijalni agonist u drugom tkivu,
rada: Van Rossum J M 1958. Pharmacodynamics of oha
u zavisnosti od funkcije transdukcije i gustine receptora. Takode,
linometic and cholinolytic drugs, St. Catherine's Press,
relativna potentnost dvaju agonista moze bid razlicita u razlicitim
Bruges),
tldvima. lako su receptori isti.

lil
1.0 100

'Iii
0
c::
!!!
'a iE
~ '#
0
0.5 m ';:' 50
.E
m ~
g,
'13
.:.t: B
!!!
1.1.

1.0 10.0 0.5 1.0

Koncentracija (llmolll) Okupiranost

Slika 2.6 TeoriJske krive okupiranostll odgovora za pune I parc:IJalne agonlste. A Kriva okuplranostl je za oba leka, a
krlve odgovora za punog (a) i parcijalnog agonlstu (b), odvojeno, B Odnos IzmeBu ocjgovora I okupiranostl za punog i parcijal
nog agonistu, u skladu sa krivama odgovora na sllei A. Treba uociti da kriva a postite maksimalan odgovor kada je okupiranost
receptora svega oko 20%, dok kriva b izaliva samo submaksimalni odgovor, esk I kada je okupiranost receptora 100%.
13

 Za detaijnije razmatranje interakcije leka i receptora, videti radove
Jenkinson (1996) i Kenakin (1997).
Bilo bi dobro da objasnimo ~ta to znaci efikasnost u fizickom
smislu i da razumemo za~to jedan lek moze biti agonist, dok
je drugi, mada hemijski vrlo sliean, antagonist. Poeinjemo
da razumemo molekularna de~avanja koja se nalaze u osno
vi aktivacije receptora (poglavije 3), ali jo~ uvek nemamo
jasan odgovor na pitimje za~to su neki ligandi agonisti, a ne
ki antagonisti, madajednostavan teorijski model dva stanja,
opisan dalje u tekstu, predstavlja korisnu polazriu osnovu.
Uprko~ teorijskoj neodredenosti, koncept efikasnosti je
od velikog prakticnog znacaja. Adrena:lin i propanolol imaju
sliene afihitete za ~adrenergieke receptore, ali se razlikuju
u efikasnosti. Jadni doktori i studenti - efikasnost je pojam
koji ih najvie zbunjuje! .
KONSTITUTIVNA AKTIVACIJA RECEPTORA I
INVERZNI AGONISTI
... Mada smo navikli da mislimo da 5e receptori aktiviraju sarno
kada je vezan molekul agonista, ima primera (videti de Ligt et al.;
2000) da postoji znatan nivo aktivnosti, Cak i karla ligand nije pri
sutan. Ovo se odnosi na receptore za benzodiazepine (Poglavlje
36), kanabinoide (Poglavlje 33), doparnin, i jo~ nekoliko drugih
medijatora. Pored toga, ddavaju se mutacije receptora - spontano
kodnekih oboljenja ill u eksperimentalnim uslovima (pog\avlje 4)
- ~to dovodi do pojave zna1ne aktivnosti u odsustvu bilo kakvog
liganda (konstitutiVrIa aktivacija). Pove6ana ekspresija p-adrcner
gil!kih rcceptora u linijarna kloniranih eeUja rezultira qiihovom
konstitutivnom aktivacijom (Bond et at, 1995), 5to je nlzultat za
koji se mo~e dokazati da ima znal!ajne patofizioloske implikacije.
Pod ovim uslovima, postoji moguenost da ligand smanji nivo kon
stitutivne aktivnosti; takvi lekovi poznati su pod nazivom inverzni
agQnisti, koje treba razlikovati od obicnih kompetitivnih antagoni
sta koji sarni po sebi ne util!u na nivo aktivnosti (slika 2.7; vidcti
de Ligt et aI., 2000). Inverzni agonisti mogu se smatrati lekovima
sa negativnom eftkasnoiCu, 8to ih razlikuje od agonista (pozitivna
efikasnost) i kompetitivnih antagonista (efikasnost jednaka nuli).
Sve je vise novih primera receptora sa konstitutivnom aktivnos6u
i invertnih agonista (uglavnom kod receptora vezanih za G-prote
ine; videti Daefiler and LlIndry. 2000; Seifert and Wenzel-Scifcl\
2002) i verovatno je da ce se u budunosti razviti inverzni agonisti
zaklinil!kuprimenu. Model dva stanja, koji je prikazan u nastavku
teki>ta, obj~njava razliku izmedu pojma relativnog afmiteta razli
~itih liganda za receptor u stanju aktivacije iii mirovanja. Mnogi
receptori (kao i ma~ke 1) te~e da budu u stanju inaktivacije, a ta
da nema praklil!ne razlike izmedu kompetitivnog antagoniste i in
verznog agoIDste. Postojanje konstitutivne aktivnosti je nedavno
otkriveno; medutim, qien li\nal!aj za razvoj farmakologije bite i
veei nego ~to to danas izgleda (videti Milligan et a!., 1995).

.- 100 .-. 100

-
?f..
!!!
~
!!!
~ .9
c..
~
!!:!
(l)
~
:= 50 (l)
50
tJ '8'
~ CG
.2:
~ :!<!
III CG
:::l ::;J
c:: c::
(l) (l)
c.. c..
~ 100
(l)
1ii 100
;:I ::;J
III III
c:: c::
(l) (l)
E
e
0..
~
0..
-50~~~~~~~~~~~~~~pJ,
10-8 10-4
Koncentracija liganda (M) Koncentracije antagoniste (M)

Slika 2.7 InterakclJa kompetltlvnog antagonlste sa normalnlm I Inverznlm agonistima u slstemu koJi pokazuje aktl
vaclJu receptora u odsustvu IIganda (konstHutivna aktivacUa). A 'Stepen aktivaciJe receptora (vertlkalna skala) poveC!;lva
se u prisustvu agoniste (prazan kvadrat), a smanjuje u prlsustvu /nverznog agoniste (prazan krug). Dodavanje kompetitivnog
antagoniste pomera obe krive udesno (pun! simboli). B Antagonist, sam po sebi, ne menja nivo konstitutivne aktlvnosti (pram!
simboli), jer poseduje jednak afinitet za aklivno Iinaktivno stanje receptora. U prisustvu agoniste (pun kvadrat) ill Inverznog
agoniste (pun krug), antagonil!!t vra6a. s/stem prema konstitutivnom nivou aktivnosti. Ovl podaci (reprodukovano sa dozvolom
Newman~Tancredi et al. 1997 Br J Ph~rml;lcoI120:737-739) dobljenl su kloniranjem humanih receptora za 5-hidroksitriptamin
(5-HT) na celijskim kulturama. (Agonist, 5-karboksimidotriptamin; inverzni agonist, spiperon; antagonist, WAY 100635; koncen
tracija IIganda (M = molll); videti Pegiavlje 9 za informacije 0 farmakologlji 5-HT.)

14
REZERVNI RECEPTORI
,. Stephenson (1956) je proueavajuCi del6varijeanaloga acetilholi
na u izolovanitn tlcivima, ustanovio da su moogi puni agonisti spo
sobni da izazovu maksitnalan odgovor pri veomaniskoj okupirano
stl receptora, testo manjoj od 1%. Ovo znaCi da mehanizam koji po
vezuje odgovor sa okupiranoeu (zauzetoStu) receptora 1ma znatan
rezervni kapacitet. Mo!e se reCi da takvi sistemi poseduju rezervne
receptore ili receptorsku rezervu. Ovo je uobieBjeno !rod lekova
koji dovode do kontrakcije glatkih misiea, ali je manje uobi(jajeno
za ostale tipove reakcija !roje se odvijaju preko receptora, kao Sto
su sekreeija, relaksacija glatkib mi5ica iii kardiostimulacija, gde je
efekt skoro proporciona\an okupiranosti reeeptora. Postojal\ie reo
zervnih receptora ne znafi dodatnu funkcionalnu podelu pula recep
tora, vee jedino da je taj pul vepi od broja koji je neophodan za po
stizanje maksimalnog odgovQ\-a. Ovaj vihl reeeptora, preko broja
koji je stvamo potreban, mo~ de izgleda kao beskoristan biolo!ki
raspored. To, medutim, zna(ji, da broj kompleksa agonist-receptor,
koji odgovara datom ~vou biolokog odgovora, moze da lie ostvari
sa niZom koncentracijom hormona iIi neurotransmitera nego ~to bi
to bio slul5aj da je broj receptora m'!llji. Hormoni i neurotransmiteri
se ekonomi(jnije trose karla je broj reeeptora veei.
(2.4)
PA"" xA+ k)ktt
Defini!luci konstantn disocijacije za reakciju vezivanja, KA "" kjk~"
jednooina 2.4 moZe da se napi~e ovako:
(2.5)
Ovaj vazan rezultat poznat je kao HiI1-Langmuirova jednafina*.
Konstanta disocijacijc*" K",ie karakteristika leka i receptora. Ona
1ma dimenzije koncentracije i broj(jano je jednaka koncentraciji Ie
ka koja je po)rebna da zauzme 50oz;, mesta u stanju ekvilibrijuma.
(Proveriti u jedna15ini 2.5 da kada je xA "" KA'P A = 0,5). Sto je veei
afinitet leka za receptore, to Ce biti manja vrednost KA lednacina
2.5 opisuje vezu izmedu zauzetosti receptora i koncentracije leka i
definme krivu koja je poznata kao pravouglil hiperbola, prikazana
naslici 2.8A. U fannakologijije uobi15ajeno dase koristi logaritam
aka skala za prikazivanje koncentracija, i u tom slueaju se hiperbo
la pretvara u simetri(jnu sigmoidnu krivu (sllka 2.8B).

KVANTITATIVNI ASPEKTI INTERAKCIJA IZMEDU

LEKA I RECEPTORA
Ovde cemo predstaviti neke aspekte takozvane teorije recep~ ~c::
tora koja so zasniva na primeni zakona 0 dejstvu masa na .~
interakciju lekhreceptor i koja sluZi kao okvir za tuma~enje .;]
o
velikog broja kvantitavnih eksperimentalnih podataka. III 0.5

ReakciJa vezivanja
1
~
u.. 5 10
"Prvi korak u delovanju leka na speeifi~e receptore jeste formi Konceritracija (linearna skala)
ranje jednog reverzibilnog kompleksa lek-receptor, ~to predstavlja
reakciju koja se odigrava u skladu sa zakonom 0 dejstvu masa.
Pretpostavimo da jedno par~e tlciva, kao sto je sr~anj mi~ic iii ne
ki g1atki mi~ic, sadrZi ukupan broj receptora N"" za agonist, kao
to je adrenalin. Kada se tkivo izlozi delov~nju adrenalina u kon
centraciji XA i kada se ostvari ekvilibrijum, izvestan broj NA recep
tora postaje zauzet, a broj slobodnih receptora ee se smanjiti na
N"" - NA Obi~no. broj molekula adrenalina koji su dodati u rastvor
sa tkivom, u velikoj meri prelazi N.." tako da reakcija vezivanja ne
smanjuje znatno vrednostxl\' Intenzitet odgovora prouzrokovanog
adrenalinom bice povezan (jak i ako mi ne znamo tal5no kako) sa o
brojem zauzetih receptora, tako da je korisno znati koja se kvantita 0.1 1.0 10.0
tivna veza ostvaruje izmedu NA i xA' Koncentracija (Iogarltamska skala)
Reakcija se moZe predstaviti jedna(jinom:
SUka 2.8 Teorljska veza izmedu zauzetostl (okupj

k+1 ranoatl) receptora I koncentraclJe IIganda. Ova veza

A + R --""
..,.....-- AR graftOkl je prlkazana u skladu sa jednaOlnom (2.5). A Gra

fik sa lineamom konCl:U'ltracljskom skalom; ova kriva je

Lek slobodni k.l kompleks

(XII) receptor (NA) pravougaona hiperbola. B Graflk sa logarltamskom kon

(N..,-NII) centracionom skalom; u pitanju je simetriOna slgmoidna

kriva.

Zakon 0 dejstvu masa (koji ka2e daje brzinahernijskereakcije pro

porcionalna proizvodu koncentracija reaktanata) moze se primeniti
na ovu reakciju. .
A. V. Hill je 1909. godine prvi pUblikovao ovu jednacinu, a
Brzina gamje reakcije = k+h(N.., - NA) (2.1)
tada je bio same student medicine. Langmuir, fiziOki hemicar
Brzina donje reakcije k.lNIl (2.2) koji je istraZivao apsorpciju gasova, nezavisno je 1916. godine
U stanju ekvilibrijuma, dye brzine su jednake.
doao na istu ideju. Oba nauenika su potom dobila Nobe1ovu
nagradu. Do skora se ovajednamna zvala Langmuirova jednaci
k+,xl\(N"" -NJ =k.tNA (2.3) na, iako je Hill prvi objavio.

Proporcija zauzetih receptora iii zauzetost receptora (occu Ekvilibrljumska konstanta zove se i konstanta disocijacije.

pancy), (PA) je NiN.." ~to je nezavisno od Nco, i dato je formu Neki autorl ville korlste reciprocnu vrednost KA, iIi konstantu

10m: ciniteta. 15

 1st! pristup korlstl se u analizi podataka dobijenih iz eksperimenata
u kojima se vezivanje leka meri direktno (videt! str, 10). U tom
slu6aju, oOOos izme4u 'Vezane kolicine Uganda (B) ! koncentracije
liganda (x A ) prikazanjejednacinom:
Vezivanje u prisustvu vise lekova
B=Bm"xAxA+KA) (2.6)
gde je Bm" ukupan broj vezivnih mesta u preparatu (obicno izraZen
u pikomolima po miligramu proteina). Da bi se rezultati prikazaJi u
lineamom obliku, jednacina 2.6 mo~e se preurediti: '
BlxA =B"",/KA-BIKA (2.7)
Grank BlxAU odnosu na B (poznat kao Scatchardov dijagram; slika
2.2C) daje jeOOu pravu Iinlju iz koje se mogu odrediti iBm" i K A ,
Statistillki, ova proceduraje problematillna, i uobieajeno je da se
ovi parametri izra/lunaju iz netransformisanih vrednosti vezivanja
kori6enjem metoda nelineame regresije..
Do sada, naSa analiza je podrazurneva\a vezivanje jednog Uganda
za homogenu populaciju receptora. Da bismo se pribliZili realnoj
farmakologiji, moramo da razmotrimo ~ta se desava kada je pri
sutno vi~e od jednog liganda I kako je odgovor tkiva povczan sa
zauzetoCu receptora.
'f Pretpostavimo da BU dva leka, A i B, koji se vezuju za Isti recep
tor, sa konstantama disocljacije K. i Ky., primtni u odgovarajucim
koncentracijamaxA i xg Ako su ova dva leka u kompeticiji za isto
mesto vezivanja (tj. receptor se moze prilagoditi sarno jednom od
lekova), ollda, primenom istog rezona kao za prethodno opisanu si
tuaciju za jedan lek, okupiranost lekom A data je formulom 2.8.
(i8)
Poredenje ovog rezultata sa jednacinom 2.5 pokazuje da dodavanje
H:ka B, kao sto se i ocekivalo, smanjuje zauzetost lekom A. Slika
2.9A pokazuje krive vezivanja za lekA u prisustvu rastu6ihkoncen
traeija leka B, demonstrirajuci pomeranje bez promene nagiba iii
maksimalnog odgovom, sto karakterise kompetitivni antagoruzam

[!J Reverzibilni kompetltivni antagonlzam

1.0

g
c:
.~
a.
::l
.:.t::
0
l 0.5
c:
1\i
.
.:.t::
r:!
u.
0
10-2 10.1

Koncentracija agonista

~ Ireverzlbilni kompetltivni antagonizam

10
Koncentracfja agonlsJa

Slika 2.9 Hlpotetlcke krive odnosa koncentraclje agonlsta I zauzetostl (okupiranostl) receptora u prisustvu reverzi
bllnlh Ilreverzlbllnih antagonlsta. KoncentraciJe su normalizovane prama konstanti disodjacije (K. npr. 1,0 odgovara koncen
traclJi jednakoj K i okupiranosti od 50%. A Reverzibllni kompetitivnl aritagoniZam; B Ireverzibilni kompetitivnl antagonizam.
16
 (sliks 2.4). Stepen pomeranja udesno, nalogaritamskoj skali, pred veei afinitet za R, on pomera ravnoteZu prema R i to je inverzni
stavlja odno.~ (rA' definisan jednaiSinom X;IxA' gde je XA' rasruca agonist (negativna efikasnost). Prema tome, efikasnost je svojstvo
koncentracija leka A) koUka puta se koncentracija leka A mora po leka determinisano relalivnim afinitetom w za R i R"': def'micija
veeat! da bi se savladao antagollizam l~a B. Ovo maze biti pred pozuata kao hipoteza 0 dva stanja, koja nam bJiZe definise pojarn
stavljeno i na drug! naiSin: eftkasnosti.
(2.9) U ovom pogJavlju izbegJi smo detaljna objaSnjenja i prllieno smo
pojednoiltavili teoriju efikasnosti leka. Kako budemo viSe ucHii 0
Tako, rA zavisi sam~ od koncentracije i konstante disocijacije leka molekulamoj furmakologiji receptora. koja objamjava kako se ak
B, a ne od koncentracije i konstante disocijacije leka A.
tivacija receptora prevodi u bioloSki odgovor (Poglavlje 3), mane
Ako je lek A agonist, a lek B kompetitivni antagonist, i pretpoata
ovogpojednostavljenog objdnjenja postate vidljivije. Komplikaci
vimo da ce odgovor tkiva biti funkcija od pA (nije neophodno da
je ce 5e pojaviti kada budemo ukljuCili i G-proteine (pogJavlje 3),
bude lineama funkcija), tada se vrednost rA' odredena pomeranjem
gde nij~ mogu6e objasniti "'aktivaciju" receptora kao jednostavan
krive odnosa koncentracije i efekta agoniste pri razlicitim koncen
prelazak iz jednog u drngo stanje. MoZe se reei da zavisno 0 kom
tracijama antagonism, moze koristiti za procenu konstante ravnote
agonisti govorimo, isti receptor mol!e da se pall i gasi kilo sijalica.
Ze KB antagoniste. Takve farmllkoloske procene rA obiiSno se naziva
Teoreticari u farmakologiji pokuavaju da u ove teorije ukljuiSe dru
ju odn08i doza agonisla. Ovajednostavna i vrlo korisna jednacina
ge matematH~ke modele, ali nekako su molekulski fenomeni uvek
2.9 poznata je pod nazivom Schildova jednacina, po farmakologu zajedan korak dalje od teorije. Ipak, model dva stanja pruZa korl
koji ju je prvi upotrebio da analizira antagonizam leka. sua obja~njenja u pogledu kvantifikacije dejstva leb. Kao uvod,
Jednacina 2.9 rnoZe ae izraziti logaritamski u obliku: preporucuje se Kenakinova knjiga (1997).

log (r-l) '" Jog xB - log KB (2.10)

Tako dijagram log (r-l) naspram log xB obiiSno poznat kao Schil
ANTAGONIZAM LEKOVA
dov dijagram (eng\. plot, slika2.4), daje jednu pravu linlju sa nagi Delovanje jednog leka cesto je smanjeno iIi potpuno bloki
born 1, a njen presek sa apscisom jedanak je log Kg. Slede6i pH i
pK obeleZavanje, potentnost antagonista moZe se izrazitl kao pAz rano u prisustvu nekog drugog leka. 0 jednom mehanizmu,
vrednost, au uslovima kompetitivno~ antagonizma p~ == - log KB
Brojcano, pA~ se defini~e kao negativni logaritam molame koncen
tracije antagonista koja je potrebna da se proizvede odnos doze ago
niste (rA) jednak 2. Kao to se pH vrednost izraZava sarno prostim
brojevima, tako je i pAz od 6.5 jednaka KII od 3.2 x 10.1 moV!.
Ova analiza kompetitivnog antagonizma pokazuj e sledece karakte
ristike odnosa doza r:
on zavisi sarno od koncentracije i konstante ravnoteZe antagoni
ste, a ne od velicine odgovora koji je izabran kao referentna tacka
zamerenje, Inverzni
Agonist
agonist
on ne zavisi od konstante ravnoteZe agoniste,

~><~
on se lineamo pove6ava sa xB ' a nagib dijagrama (r-l) u odnosu
naxBjednakje kolicniku lIKB Ova veza, zavisno od karakteristi
ka agoniste, treba da bude ista za sve agoniste kqji deluju na istu
populaciju receptora. -gill ODGOVOR
Ove tvrdnje proverene su na mnogirn primerima kompetitivnog an
tagonizma (sllka 2.4). Stanje " / . Stanje
mirovanja ' " aktlvaaije
Aktivacija receptora i efikasnost leka Antagonist
"Kao ~to prikazuje slika 2.1, agonist i antagonist se vezuju za
isti receptor, ali samo agonist aktivira receptor. Kako mozemo ovu
razliku da izrazimo teorijski? Jednostavno objaSnjenje (slika 2.1)
je da okupirani receptor preiazi iz stanja mirovanjai~ (R) u stanje
aktivacije (R *) sarno posle vezivanja agoniste.
Tendencija zauzetog receptora AR da prede u aktivno stanje AR'"
zaviai od konstante disocijacije ove reakcije, tj. ~/a.
0;
Cist antagonist ima kolicnik Wa. '" zatosto nema konverzije re
Slika 2.10 ModeJ dva stanja. Receptor je prikazan u
ceptora u aktivno stanje, dok za agonist, Wa lma konacnu vrednost,
koja je razlicita za razlicite agoniste. Pretpostavimo da je za lek dva konformaciona stanja, stanju mirovanja (R) i staniu
X, Wa. maio, ~to znaei da je sarno mali dec populacije receptora aktivaaije (R*) koji su u ravnotezi. U odsustvu liganda,
aktlviran, iako je okuplranost lOO%, dok je za lek Y, ~/(l veliko, stanie ravnoteze je pomereno ulevo, a samo nekollko re

~to maci da je veeina okupiranih' receptora aktivirana. Prema to ceptora se nalazi u R* stanju. Za konstitutivno aktivne

me, ~/(l je mera eflkasnosti. Kao sto vee mamo, receptori mogu receptore, znatan broj receptora nalazi se u R* konlorma

da imaju konstitutivnu aktivaciju (tj. R* konformacija moZe da po aiii u odsustvu liganda. Agonisti imaju veei afinltet za R'

stojl i bez vezivanja liganda, tako da dodati lek nailazi na stanje nego za R stanje, tako da se ravnoteza pomera prama

ravnoteZe izmedu R i R*, slika 2.10). Ukoliko je aflnitet leka veei R*. Ukoliko je veei reiativni afinitet za R* nego za R. veta

za R* nego za R, lek prouzrokuje pomeranje ravnoteZe prema R* je efikasnost agoniste. Inverzn! agonist! imaju veei afini

(lek potencira aktivaciju I biva proglaSen za agonistu). Ukoliko je tet za R nego za R* stanje i pomeraju ravnotezu ulavo.

njegov afinitet za R* vrlo visok, lek se vezuje za skoro svc R"', pa Neutralni antagonlsti imaju jednak aflnitet za R I RO,

se ovaj leknaziva punim agonistom (pozitivna eftkasnost); ukolik6 tako da ne utieu na stanie ravnote!e, ali redukuju veziva

lek nema pove6an afinitet za R"', ravnoteZa R: R'" ne6e bit! poreme nje ostaUh liganda.

cena i taj lek je kompetitivni antagonist (eflkasnost 0); ako lek ima \. ~ 17

kompetitivnom antagonizmu, vee je ranije bilo rec~
ja klasifikacija obuhvata sledeee mehanizme:
y... hemijski antagonizam;
nje agoniste ne prouzrokuje nikakve promene u okupirano
""f".
farmakokinetski antagonizam;
sti receptora antagonistom*,
"-f. antagonizam prouzrokovan blokadom receptora;
Ako antagonist okupira Pa frakciju receptora, onda, bez
~ nekompetitivni antagonizam, npr. blok veze receptor-efek
tor;
:t.
.
fizioloki antagonizam.
f
HEMIJSKI ANTAGONIZAM
Hemijski antagonizam se odnosi na neuobicajnu situaciju
u kojoj dye supstance stupaju u reakciju u nekom rastvoru.
Kao rezultat toga, izostaje efekt aktivnog leka. Primer za
to su upotreba helirajueih agenasa (npr. dimerkaprol) koji
vezuju teske metale i tako smanjuju njihovu toksicnost, za
tim primena antitela protiv proteinskih medijatora, kao sto
su citokini i faktori rasta, sto je strategija koja se od skoro
primenjuje u terapijske svrhe (poglavlje 13).
FARMAKOKINETSKI ANTAGONIZAM
Farmakokinetski antagonizam opisuje situaciju u kojoj
antagonist efikasno smanjuje koncentraciju aktivnog leka
na mestu njegovog delovanja. Ovaj tip antagonizma moze
se odigrati na razlicite naeine. Stepen metabolicke degradaci
je aktivnog leka moze se povecati (npr. smanjenje antikoagu
lacijskog efekta varfarina u prisustvu fenobarbitona, koji
18 ubrzava njegov hepaticki metaboHzam (poglavlja 6 i 50).
Altemativno, velicifia apsorpcije aktivnog leka iz gastroin
testinalnog trakta moze se smanjiti iIi se velicina bubrefue
ekskrecije moze povecati. Interakcije ove vrste mogu biti
vazne u klinickim uslovima i bice detaljno opisane u Pogla
vlju 51.
ANTAGONIZAM PROUZROKOVAN BLOKADOM
RECEPTORA
Ovaj tip antagonizma obuhvata dva vama mehanizma:
rv QDizl:u;
)x~Y~!hilIlLlfgw..PM:ali.antagc!~. {I
i
Reverzibilni kompetitivni antagonizam veeJe ranije opi
san. Njegova kljucna karakteristika je paralelno pomeranje
krive odnosa koncentracije i efekta agoniste, bez~manjenja
maksimalnogodgovora, kao i Hneami Schildov dijagram.
Ove karakteristike odraZavaju cinjenicu daje brzina disod
jacije molekula antagoniste dovoljno velika da se sa dodat
kom agoniste brzo uspostavlja novo ravnotefno stanje.U
stv.ari,a.,g()nistje sp()soban da.. istisne molekule antagonista
~Sa receptora, m~ ne mole, naravno,daTstisne vezane mo
Iei(uh.~ antagonista. Istiskivanje se de&ava zato sto, zauzinia
njem odredenog dela slobodnih receptora, agonist smanjuje
brzinu asocijacije molekula antagonista; stoga, brzina diso
cijacije privremeno prevBzilazi brzinu asocija~ije i ukupna
okupiranost receptora antagonistom opada.
Ireverzibilni kompetitivni antagonizam se desava kada
antagonist disosuje veoma sporo iii nikako, tako da dodava
obzira na velicinu koncentracij e agoniste, okupiranost reeep
tora agonistom ne mote da prede (1 - PB), tako da kazemo
da je karakteristika ovog tipa antagonizma nesavladivost.
Efekti reverzibilnih i ireverzibilnih kompetitivnih antagoni
sta uporedeni su na slid 2.9.
'IV nekim slucajevima (slika 2.lIA), tesko je napraviti razliku
izmedu reverzibilnog i ireverzibilnog kompetitivnog antagonizma
i nekompetitivnog antagonizma. Ovo je posledica postojanja rezer
vnih receptora: ako je za nastanak maksimalnog biolo~kog odgo
vora potrebna mala zauzetost receptora agonistom (recimo, 1% od
ukupnog broja), onda je moguce blokirati ireverzibilno skoro 99%
receptora, bez inhibicije maksimalnog odgovora. Kriva odnosa
koncentracije i efekta pomera se udesno i daje stiku reverzibilnog
kompetitivnog antagonizma (stika 2.118). Cinjenicaje daje irever
zibilni kompetitivni antagonist histaminsldh receptora sposoban da
redukuje osetljivost glatkih misica na histamin skoro 100 puta, bez
redukcije mai<simalnog odgovora, sto potvrduje teoriju rezervnih
receptora.
.!r~YI~.~i~J1!li!<:()~ti~h'lliJm~gQ~J~~ak~Ij_~t!c.~n
za lekove koji se vezuju za receptore kovalentnim vezarna.
Onfse uglaviiom"'k~ri;t;~~k~perlmeniaIne-sVrlie:-udaleko
Ovaj tip antagonizma ponekad se naziva nekompetitlvan, ali je
bolje taj tennin korlstiti za antagoniste koji ne zauzimaju isti re
ceptor.
 100

><til, ><til
E E
C
...
~
50 *-...
0
>
0 0
OJ OJ
'0 '0
0 0

O~+'='-iiI"I
10-10 10-9 10.8 10-1 10-6 10-5
Koncentracija 5-hidroksitriptamina (molll) Koncentraclja,~arbahola (mol/I)

Slika 2.11 Efektl ireverzlbllnih kompetltivnih antagonlsta na krlve odnosa koncentraclje i efekta agonista. A Glatki
mlsl6i zeluca pacova odgovaraju na primenu 5-hidroksitriptamina u razlicito vreme, posle dodavanja metlzerglda (:10-8 mol/l).
B Glatki misl61 zeluca zeca odgovaraju na primenu karbahola u razllcito vreme, posle dodavanja dibenamlna (10~ moll1).'
(Iz: (A) Frankhujisen A L, Bonta I L 1974 Eur J Pharmacol26: 220:(B) Furchgott R F 1965 Mv Drug Res 3:21.)

manjoj meri i u klinicke svrhe. lreverzibilni enzimski inhibi slici 2.llB, mada je sasvim mogu6e da se dogodi izvesno
tori kojideluju slieno, imaju klinicku primenu. Primeri en pomeranje udesno.
zimskih inhibitora su: aspirin (Poglavlje 16), omeprazol (Po
glavlje 24) i inhibitori monoaminooksidaze (Poglavlje 38). FIZIOLOSKI ANTAGONIZAM
Fizioloski antagonizam je izraz koji se koristi da bi se
NEKOMPETITIVNI ANTAGONIZAM opisalo medusobno delovanje dva leka koji u organizmu
Nekompetitivni antagonizam opisuje situaciju kada anta deluju u suprotnom smislu. Na primer,.h.i~p!lll!n deluje na
gonist blokira u nekoj taeki lanac dogadaja koji dovodi do receptore parijetalnih 6elija zeludaene mukoze i tako stimU"
nastanka odgovora na primenu agoniste. Na primer, lekovi lise sekrecijl.l_lcis~Iine, dok o~~2.Lblokira ovaj efekt, in
kao sto su verapamil i nifedipin spreeavaju influks jona ka hibiraju6i protonsku pumpu;' Moze se reci, da ova dva Ieka
cijuma kroz membranu celije i tako nespecificno blokiraju deluju kao fizioloski antagonisti.
kontrakciju glatkih misi6a prouzrokovanu nekim drugim
lekovima (Poglavlje 18). Po pravilu, kod ovog tipa antago
nizma nagib i maksimalan odgovor krive odnosa koncentra
cije i efekta agoniste smanjeni su, kao sto je prikazano na
Cesto se pri kontinuiranoj iii ponovljenofprimeni leka poste
peno smanjuje njegov efekt. Desenzitizacija i tahifilaksija
su termini koji se koriste za opisivanje ovog fenomena, koji
se vrlo eesto razvija tokom nekoliko minuta: J.:z.raz:taJeran~.-:
)f!.;tc~~~.~J1,Q~AA-Qll~nta efekta ~ek1b
.toji..ae.xaz.~ilLCak.nedeJj~~ rtdJ:4kJt;iJ:1Wll!,
,,!~Is~.~_~_poJlek&tkoristi.JJ.glam~Ql.!lY~~L~!tgulilikomW&
1?jj,k~.'i?tlkasl1~:. ~r:!~~iioJlalel~.J~i2II!~/~aeJmruJj
p da,.de.gubitak~eBti,antiInil<mbnihili.Jmtitwl:tQmki.h."
~ogIavlje 44 i 50). Mnogo razlieitih mehanizama je
ukljueeno u razvoj ovog fenomena.~~\\:...

p~~.e..ceptffi:a..i-:

.'~8ub!~'yece~!9.!~_ .

[scrpljivanje medliID.Qllk_.~_.
'e',,-"~~'~/~~.>J~"'-~"~
19
 ...E0v~~~~!!~U!1.~ta.l?5~!J.~~~.~~.~E~~~J~, (videti Changeux et a1., 1987). Fosforilacija intracelu1amih
.fj."~iQ1Q~kILadap.taciJa, regiona proteinskih receptora je sekundaran, sporiji meha
a~i':'l1o t~~~!Y~!1j~J~~fi,j~'~W1!.c!!gl~YI1QIIlye:l1l1J.Q":l.~.h~.~. nizam desenzitizacije jonskih kana1a (videti Swope et al.,
miot~~Eij~,".~2"g!r:tvlje 44). 1999). Receptori povezani sa sekundamim glasnicima (Po
glavlje 3), takode pokazuju desenzitizaciju, a to je prikazano
PROMENA U RECEPTORIMA za p.receptore na slici 2.12B. Fosfori1acija receptora interfe
Kod receptora koji su direktno vezani za jonske kana1e, rira sa njihovom sposobno~cu da aktiviraju kaskadu drugih
desenzitizacija je cesto brza i nagla. U nemomusku1amoj glasnika, iako jos uvekmogu da veZu mo1eku1e agoniste.
spojnici, desenzitizacija je prouzrokovana sporim konforma Mo1ekulski mehanizam .ove pojave opisali su Lefkowitz i
cijskim promenama receptora, koje dovode do cvdceg ve saradnici (1998) i bice razmatran u Poglav1ju 3.
zivanja mo1eku1a agoniste, ali bez otvaranja jonskih kana1a
GUBITAK RI1'CEPTORA
Dugotrajno iz1aganje receptora de10vanju agoniste moze
da dovede do\ postepenog smanjivanja broja receptora na
povrsini celije i naziva se nishodnom regulacijom recepto
ra. To je prikazan~ na primeru p-adrenergickih receptora na
slici 2.12B i sporiji je proces nego nemogucnost aktivaci
je drugih glasnika (uncoupling). Ispitivanja na ce1ijskim
ku1turama pokazala su da se broj p-adrenergickih receptora
5s . smanjio za oko 10% tokom 8 easova, u prisustvu niske kon
~,..., ]10mV
centracije izoprena1ina, a za oporavak bilo je potrebno neko
'l'l~JIIII.llllJl liko dana. S1i~ne promene opisane su i kod ostalih tipova
receptora. Receptori nestaju u procesu el1docitoze delova me
] 5mV
J, II III j I! I ! I! I! I! I!! ! I I I II ! III! brane, koji takode zavisi od fosfori1acije receptora. Ovaj tip
adaptacije je uobieajen za honnonske receptore i ima znacaj
kada se 1ek primenjuje duze. Oesenzitizacijaje obicno neze
1jena komplikacija u tokti klinicke primene 1eka, ali se na
neki naCin moze i iskoristiti. Tako, na primer, oslobadaju6i
hormon za gonadotropine (videti Pog1avlJe 29) koristi se za
1ecenje endometrioze i raka prostate; kontinuirana primena
ovog hormona paradoksalno inhibira oslobadanje gonadotro
pina (suprotno norma1nom stimu1atomom efektu fizio10ske
sekrecije).

ISCRPLJIVANJE MEDIJATORA
U nekim slucajevima, desenzitizacija je udruzena sa praZnj e
4 8 24 56 88 njem depoa osnovnih supstanci. Lekovi, kao sto je amfeta
Vreme (h)

Slika 2.12 Dve vrste desenzitizaclje receptora.

AAcetilholin (Ach) na zavrsnoj motomoj ploei zabe. Krat
ka depolarizacija (skok potencijala) proizvedena je doda
vanjem ACh iz pipete u kratkim vremenskim intervalima.
Dugotrajnl period primene ACh (prava linija) prouzrokuje
pad potencijala u toku 20 s, zbog desenzitizacije, a opora
yak nastupa za isto vreme. B Beta-adrenergicki recepto
ri u kulturi 6elija glioma pacova. Izoprenalin (1 mmol/l) je
dodat u vremenu oznaeenom sa nula, a aktivacija adeni
lat-clklaze i gustina j3-receptora merena je u prikazanim
vremenskim intervalima. Za vreme rane faze (kada nije
bilo veze sa drugim glasnicima), odgovor (plava Unija)
opadao je bez promene u gustini receptora (crvena lini
ja). Kasnije je odgovor opadao uporedo sa sm'anjenjem
gustine receptora zbog njlhove intemalizacije. Zelena i
narandiasta /inlja pokazuju oporavak odgovora I gustine
receptora, posle ispiranja Izoprenalina, za vreme rane i
kasne faze. (Iz: (A) - Katz B, Thesleff S 1957 J Physiol
138:63; (B)- Perkins J P Trends Pharmacol Sci 2:326.)

20
min, koji oslobadaju amine iz nervnih zavrnetaka, pokazuju
znaeajnu tahifilaksiju, jer prazne depoe amina(poglavlja ] 1
i 31).
POVECANJE METABOLICKE DEGRADACIJE
Tolerancija na izvesne lekove, barbiturate i etanol, delimio
no se desava zbog ponovlj ene prirnene iste doze, soo prouzro
kuje progresivno smanjenje koncentracije u plazmi. Stepen
oo~~rancije obiono je umeren, a kod oba pomenuta primera u
razvoj OOlerancije ukljueeni su i drugi mehanizmi.
(
I '
I
Bond R-A, LeffP, Johnson T-D et aI. 1995 Physiological effects of inverse
agonists in transgenic mice with myocardial overexpression of the p(
adrenoceptor. Nature 374: 270-276 (Studlla sa vainlm klinickim,lmpH
kaclJama kaja pokazuje da povecana ekspresija {J-adrenergickih recep
tora prouzrokuje konstitutiV1/U aktivaclJu receptora)
Changeux J.p, Giraudat J, Dennis M 1987 The nicotinic acetylcholine recep
tor: molecular architecture of a ligand-regulated ion channel. Trends
Pharmacol Sci 8: 459-465 (Jedan ad prvih opisafimkcije receptora na
molekulskam nlvou)
Daeffler L, Landry Y 2000 Inverse agonism at heptaheJical receptors:
concept, experimental approach and therapeutic potential. Fundam Clin
PharmacoI14:73-87
De Ligt RA-F, Kourounakis A-P, Ijzerman A-P 2000 Inverse agonism'at G
protein-coupled receptors: (patho)physiologicaI relevance and implica
tions for drug discovery. Br J PharmacoI130: 1-12 (Korlstan revijski
clanak, koji daje puno primera recep/ora sa kanstitutivnom aktivacijom
I Inverznih agonista, uz raspravu 0 znacaju toga za mehanizam bolesti
i otkriCe novih lekava) . 11: 379-393 (Klaslcna analiza receptorskog dejstva koji llvodi pqjam
Franks N-P, Lieb W~R 1994 Molecular and cellular mechanisms of general
anaesthesia. Nature 367: 607-614 (Pregled promena shvatanja 0 dej
stvu anesle/lka)
Jenkinson DH 1996 Classical approaches to the study of drug-receptor
interactions. In: Foreman J-C, Johansen T (eds) Textbook of receptor
FIZIOLOSKA'ADAPTAC1JA
Smanjivanje efekta leka mo~e nastati usled njegovog ponis
tavauja homeostatskim mehanizmima. Na primer, efekt sni
tenja krvnog pritiska tiazidnim diureticima je ogramcen po
stepenorn aktivacijom sistema renin-angiotenzin (poglavlje
15). Takvi homeostatski mehanizmi vdo su uobiatjeni, i ako
se odigravaju sporo, dovode do postepenog razvoja toleranci
je. Iskustvo pokazuje, da se i mnogi nez~ljeni efekti lekova,
kao sOO su muenina i pospanost, mogu smanjiti, cak i ukoliko
se primena leka nastavi. Mi mozerno pretpostaviti da se neke
vrste fizioloske adaptac.ije javljaju udruZene za izmenjenom
ekspresijom gena, rezultirajuci u promeni nivoa regulatomih
molekula, ali malo se zna 0 mehanizmima ove pojave.
pharmacology. eRe Press, Boca Raton, FL (Dobro objalnjlJ1lje farma
koloke analtze efekata kajl se ostvaruju pmka reL'ptora)
Kenakin T 1997 Pharmacologic analysis of dmg-recepror interactions, 3rd
edn. Lipincott-Raven, New York (Koristan I detaljan udbenik koji po
krlva svu materiju imetu u ovom pogiavlju)
Lefkowitz R-J, Pitcher], Krueger K, Daaka Y1998 Mechanisms ofp'adrenergic
receptor desensitization and rescnsitization. Adv Phannacol42: 416-420
Milligan G, Bond RA, Lee M 1995 Illverse agonism: pharmacological curi
osity or potential therapeutic strategy? Trends Pharmacol Sci 16: 10--13
(Odlican pregled konstitutivne aktivacije receptora i efekata inverznih
agonista)
Seifert R, Wenzel-Seifert K 2002 Constitutive activity of G-protein-coupled
receptors: cause ofdisease and common properties of wild-type recep
tors. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Phannaco1366: 381-416 (Detaljan
revijski Clanak koji islice da se kanstitutivna akfivaclJa receptora javlja
ceata I daje vezana za nekoliko vainih oboijenja)
Stephenson R-P 1956 A modification of receptor theory. Br J Pharmacal
ejlkasnostl)
Swope SoL, Moss S-I, Raymond I-A, Huganir RL 1999 Regulation of li
gand-gated ion channels by protein phosphorylation. Adv Second Mes
senger Phosphoprot Res 33: 49-78 (Sveobuhvatan pregledni (Jianak
. e u desenzitlzaclji)
21
 Kako lekovi deluju:
molekulski aspekti
U ovom poglavlju, prelazimo sa osnovnlh prlnclpa dej
stva lekova. kojt su objasnjenl u Poglavlju 2, na moleku
Ie koji su ukljucenl u prepoznavanje i prenos hemljskog
slgnala u eel/jski odgovor. Molekularna farmakotoglla
je poslednJlh godlna brzo napredovala. Ova nova zna
nja Izgledaju nedokucivo kada se formullsu termlnoto
giJom I stllom moderne molekularne biologlJe, all ona
sada pruzaju jednostavnlju i koherentniju podlogu za
Je
razumevanje dejstva lekova nego sto to bllo ranije.
Ovaj aspekt, a ne molekularni detal/I, blce predmet
naseg teksta. Napredak molekuiarne farmakologl/e nl
je promenJo samo nase razumevanje dejstva l&kova;
on je otvorlo i mnoge terapijske mogucnostl, kole se
diskutuJu u druglm pogJavljlma. . DNK i delove ceUjskog zida, kao i ostale proteine.
Prvo cemo razmatrati tlpove ell/nih protelna na ko
Ie lekovi deluju. Potom cemo oplsatl glavne famllije re
ceptora I Jonsklh kanala kole su otkrlvene klonlran/em I
IstrazivanJima strukture. Na kra/u, razmatramo razllclte
forme veza Izmedu receptora 1 efektora (mehanlzme
prenosa slgnala) preko koJlh su receptorl povezanl sa
l2 regulaciJom Celljske runkel/e. Glavna tema je odnos
izmedu molekulske strukture receptora i njegove funk
clonalne veze sa odredenlm tlpom efektorskog slste
"1a. U sledeoo dve poglavlja blce prlkazano kako ovi
molekulski dogadajl utlcu na vama Cell/ske funkcije
- Do je korlsna bazo za razumevanje deJstva lekova
na zlve organlzme u cellnl. Blcemo detallnlj' vise nego
sto je potrebno. da bl sa razumela baztcna farmako
loglja, sa namerom da studentl, ako iele, preskoee'
. III brzo proeltaJu ovo poglavl/e bez gubltka osnovne
nltl; medutlm, slgurni smo da ce buduoo farmakologl
ja bltl utemelJena na napretku cellJske I molekulame
blologlje.
Proteini, kao ciljna mesta delovanja lekova na 6elije sisara
(slika3.1), koji su opisani u ovom poglavlju, mogu se pode
. liti na:
receptore,
jonske kanale,
enzime,
nosaee (transportni molekuli).
Ve6ma najv~nijih lekova deluje na jedan od pomenutih
tipova proteina, ali postoje i izuzeci. Tako, na primer, kol
hiein (Poglavlje 16) stupa u interakciju sastrukturnim pro
teinom tubulinom, dok se nekoliko imunosupresivnih leko
va (npr. ciklosporin) vezuje za citosolne proteine, poznate
kao imunofilini. Takode se koriste i terapijska antitela koja
otklanjaju citokine (proteinski medijatori ukljuceni u infla
maciju). Ciljna mesta za hemioterapijske lekove obuhvataju
Receptorl
.eceptori (slika 3.1Atsu elem~nti u sis~ml!1!.emijs~~~=~
munikacije,"~~J.U5&Qt~i!lj!!LfiJl1kdjs\'J:W"gitihm~.Jtl~!H
~Mnogrter;Pijski korisni lekovi deluju kao agonisti iii kao
antagonisti receptora za poznate endogene medijatore. Neki
 Jonsklkanali
I ~ RECEPTORI Neki jonski kanali (poznati kao ligaud-Zl1J!.isni. odnosno re:. o

JdJ11!!!lilsiionskL~lJOJ:l1Jlmt~rP.2TJ!.~
I ...ill ~lLH rmtor i ptv1;1JJ!jJU~-iamQ...kada~ist~.~~~
I
Agonlstl Utj ~s:eR.t,,!~~!~l\D!lW.e..oDl~,:aju.pW~tllL
mS.t . . . ne 'onskekan~(voltaZnijon

-
ski kanali)~.!~~Q.,pos.e1lM_~,JJeneralno,
.0... ---0... Bez efekta
lekovi utieu na funkciju jonskog kanala tako ~to stupaju u
AntagonIstl ... Bloklrani endoganl medljator! interakciju iii sa receptorskim mestom ligand-zavisnih kana
la Hi sa ostalim delovima molekula kanala. Interakcija moze
~ JONSKI KANALt biti indirektna, tj. da ukljueuje G~I!0tein i ostale posrednike,
I Blokalor! Bloklrana iIi direktna, kada se lek vezur~ zaj'onski kanal imenja nje
propuslljivosl

d
govu funkciju. Najjednostavniji slueaj je dejstvo lokalnog

l MOd.". tori 1 _~"'~11;1. ~o:~~~ana otvaranja \I~rovatno6a

anestetika na voltaZno-zavisni natrijumski kanal (Poglavlje
43), kada molekulleka fizieki blokira protokjona kroz ka
nal (slika 3.1B).
~==~===========.-------~
@] ENZIMI Primeri lekova koji se vezuju za pomoena mesta na jon
Inhibitor III ""_!III
III -1IIIIIIIi1ll1l> Inhlbirana
normalna reakclja
skim kanalima, i tako utieu na funkciju kanala su sledeci:

vazodilatatorni lekovi dibidropiridinskog tipa (Poglavlje

Lainl . 0-::::-, &;;;
lIupstrat lit 1JIii!I!III! III
.. Stvoren neodger
varajuCl matabollt
36): inbibiraju otvaranje kalcijumskih kanala L-tipa.
benzodiazepinski anksiolitici (Poglavlje 36): vezuju se za
deo kompleksa koji Cine receptor gama-aminobuterne ki
L"'""'"!M~ seline (OABA) i hloridni kanal (ligand-zavisni kanal) i
koji se razlikuje .ad mesta vezivanja same GABA-e; ve
"... -~-.
-) eina benzodiazepina olakSava otvaranje kanala posle dej
[Q] TRANSPORTERI
Normalsn stva GABA-e, ali neki inverzni agonisti imaju suprotan
efekt, prouzrokuju anksioznost pre nego smirenje.'
transport
QI derivati sulfonilureje (Poglavlja 45 i 25): koriste se za

Inhibitor _ _." Blokiran

~~ "transpo~
I leeenje diabetes mellitus a i deluju na ATpzavisne kali

jumske kanale u B-celijama pankreasa i tako pojaeavaju

sekreciju insulina.

Latni Akumuliran neodgo

supstrat varaju61 metabolit Pregled razlieitih familija jonskih kanala i njihova funk

cija razmatraju se kasnije.

Agonist/normalan supstrat Neodgovaraju6i

produkt

Antagonist/Inhibitor iii Lek-prekursor

Slika 3.1 Tlpovi clljnlh mesta za delovanje
luje na acetilholinesterazu; Poglavlje lO)llLrr.~~~til2ill1ij!t ..
lekova
.,bibjlQ.tS~.i!ulUnpr. aspirin, koji deluje na ciklooksigenazu;
primeri dati su u tabeli 3.1. U veeini slueajeva, endogeni me
dijator je otkriven vise godina pre fannakolo~ke i biohemij
skekaraktepzacije receptora, ali postoje primeri receptora
za sintetske lekove (npr. za benzodiazepine, videti Pogla
vlje 36, i derivate sulfonllureje, Poglavlje 25) za koje jos
uvek nisu identifikovani endogeni medijatori.
&DziWi
.~~Yl~yjl1~l1)t (slika 3.1 C);.Jllilll~:!;.,~~~~
u tabeli 3.1. ~~~.u:~~t.,Is~?~_ko~E~!itiY~IlL.
~inPiM2L~~!!!~J-i2. ~J:!Ey:~~!!?jluiJp.pr. neostigmin, de
Poglavlje 16). Imunofilin koji vezuje ciklosporin, poseduje
enzimsku aktivnost izomeraze koja katalizuje cis-trans izo
merizaciju ostataka prolina u proteinima, ~to predstavlja va
Znu reakciju koja omogueava ispravan raspored proteina. In
bibicija enzima je jedan od mehanizama kojim ciklosP'orin
prouzr'okuje imunosupresiju. Lekovi takode mogu da deluju
kao faini supstrati, gde molekuIi lekova podlem hemijskoj
transformaciji s ciljem da formiranju neodgovarajuci proiz
vod koji ulazi i unistava normalan metabolieki put. Primer
za t,O je antikancerogeni lek, fluorouracil, koji zamenjuje
uracil kao intermedijer u biosintezi purina, ali ne mote da se
konvertuje u timidilat, pa na tajnaein blokira sintezu DNA i
spreeava deobu eelija (poglavlje 50).. 23
 Treba pomenuti da neki lekovi zahtevaju enzimsku degra~
Postoji mnogo primera takvih nosaea (slika 3.1D), uJdjucu
daciju, da bi iz inaktivnog oblika (lek-prekursor, pro..drug);
ju6i i one odgovome za transport glukoze i aminokiselina
preli u aktivan oblik (Poglavlje 8): Primeri su dati u tabeli
u celije, transport jona i mnogih organskih molekula kroz
8.3. Stavise, kao sto se razmatra u Poglavlju 52, toksicnost bubrewe tubule, transport Na+ i Ca2+ iz celija i preuzimanje
'lekova je cesto posledica enzimske konverzije leka u njego~ prekursora neurotransmitera (kao sto je holin) Hi samih neu...
ve reaktivne metabolite. rotransmitera (kao sto su noradrenalin, 5-hidrQksitriptamin
(5-HT), glutamat i peptidi) od strane nervnih zavl'setaka.
Ovi transporteri pripadaju dobro poznatoj strukturnoj famili
No
.!!2IiIm 1........."' ....... 0+ ... 1 ........ Ia..... ln

~~~1 __, ji, koja se razlikuje od odgovarajucih receptora (videti Giros

~~r.t iOtyLLJru.iJilLQr.g~~~~~~ke and Caron, 1993). Transportni mol/!ku1i predstavljaju mesto
~~i,"suoteinskinosaCi,"s".obzimnu,Y!I~~:" prepoznavanja za odredene supstance koje prodiru ,u celiju
rlas:u,timo1~eb,i0n@,+Suis&polarni,,(.nedovoljno rastvor~ i mogu biti cHjna mesta za lekove koji ~lokiraJu transportne
Ijivi u lipidima) dll..Jlj .sami ~Ji, ktokJjp~,,* sisteme. Neki primeri dati su u tabeli 3{L .

Tabela 3.1 Prlmeri ciljnih mesta za delovanje leka

TIp cllJnog mesta Efektorl Uvezi

Receptor'" Agonlstl Antagonlstl

Nikotlnskl ACh Feceptor Acetllholln Tubukurarin Pog!. 10
Nikotin a-Bungarotoksin
Betaadrenoceptor Noradrenalin Propranolol Pog!. 11
'Izoprenalin
Histaminski (H 1) receptor Histamin Mepirarnin Pogl.17

Histaminski (H 2) receptor Impromldin Ranitidin Pogl.24

Opijatnl (J.l) receptor Morfin Nalokson Pogl.40

5-HT2-receptor 5-Hidroksitriptamin Ketanserin Pog!. 12

Dopaminski (D2 ) receptor Dopamin Hlorpromazin pogl. 34,37

Bromokrlptln
Insulinski receptor Insulin Nepoznat Pog!. 25

Receptor za estrogene Etinilestradiol Tamoksifen Pogl. 29

Receptor za progesteron Noretlsteron . Danazol PogL 29

Jonsklkanali Blokatori Modulatorl

Voltazno-zavisnl natrijumskl kanali Lokalni anestetici Veratridin Pog!. 43
Tetrodotoksin
A 1...1 __..-. ...___
Natrijumski kana!! bubretnlh tubule Amllorid M.TUU:;I.V'I UI I Pogl.23

Voltazno~zavisni kalcijumski kanali Divalentni katjoni (Cd 2+) Dihldropirldini Pog!. 17, 18. 11
Beta-adrenoceptoml agQnlsti
Voltazno-zavisni kalljumski kanali 4-Amlnopirldin BroJnl neuromodulatori Pogl. 9,40

ATP-;i:avlsnl kalijumskl kanaU ATP Kromakallm Pogi. 18,25

Derivati sulfonilureje
GABA-zavlsnl hlorldni kanal.i Plkrotoksin Benzodiazeplnl Pog!. 32

Glutamat-zavisni (NMDA) katjonskl kanali Dlzocllpin, Mg2+ Gllcln Pog\. 32

Ketamln
24
 Tabels 3.1 Nastavak

Enzlmi Inhlbltorl Lainl supstrati

Acetllhoiinesteraza Neostigmln Pog!. 10
Organofosfati
Holln acetlltransferaza Hemlholinijum POl';lI.10

Clklookslgenaza Aspirin Pog!. 16

Ksantin oksldaza Alopurinol Pogi.16

Anglotenzln-konvertuju61 enzim Kaptoprll ~ogl.18

Karbo-anhldraza Acetazolamid Pog!. 23 !

,/
HNG-CoA raduktaze Simvastatin Pogt19

Dopa dakarbolaza Karbidopa Metildopa Pogl.11

Monoaminooksidaza-A Iproniazid Pogl.38

Monoaminooksldaza-B SeleglIIn MPTP Pogl.34

Dlhldrofolat raduktaza Trimatoprlm Pogl.16,50

Metotraksat
DNK polimeraza Cltarabln Cltarabin Pogl.50

Enzlml ukljuenl u sintazu .DNK Azatioprln Pogl.i6

Enzlml kaskade koagulaclje krvi Haparin Pogl.20

Plazmlnogan a Pog!. 20

Timldin klnaza Aciklovlr Pogl.46

HIV proteaza Sakvlnavlr Pog!. 46

Reverzna transkrlptaza Dldanozln, zldovudin Pog!. 46

Nosael Inhlbltorl Lain! supstratl

Nosa~i holina (narvnl zavratak) Hemiholinfjum Pogl.i0

PreuzimanJe noradrenalina 1 Triciklltni antidepresivl Pog!. 38,

KOkaln Pogi. 11,52
Amfetamln Pogl.i1,41
Metildopa Pogl.18
PreuzlmanJe noradrenalina (vezikularno) Rezerpin Pogl.11

Nosatl slabih klsellna (bubretni tubuli) Probenecid Pogl.23

. Na+/K+/CI' - kotransporteri Dlureticl Henleove patlje Pog!. 23

(Henleova petlja)
Na+/K+ pumpa Kardiotonf~ki glikozidi Pogl.18

Protonska pumpa (teluda~na mukoza) Omeprazol Pogl.24

Ostell
Imunofillni Ciklosporln, takrollmus Pogl.16

Tubulln Kolhicln Pogl.i6

Tal<sol Pogl.50

HMG-CoA, 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzlm A; HIV, virus uzrocnik humane imunodeflcijencije

*Aktivator plazmlnogena (tPA), APSAC (PoglavlJe 20)
25
 RECEP.TO.RSKIPRort:INI .
IZOLACIJA I KLONIRANJE RECEPTORA
Sedamdesetih godina proslog veka, fannakologija je uMa u no
vu fazu leada su receptori, koji su do tada sarno postojali kao
teorijski pojmovi, postali biobemijska realnost. Tomeje pretho
dio razvoj tehnike obelezavanja receptora (poglavlje 2), sto je
omogueilo da se radiokativno obele.z:el1 receptorski materijal
ekstrahuje i preCisti. Ovaj pristup prvi put je UBpeSno primenjen
na nikotinskim holinergickim receptorima (Poglavlje 10), kada
su iskoriscena dva prirodna kurioziteta. PM kuriozitet bili su
elektrieni organi mnogih riba, leao sto su rata (Torpedo sp.) i
elektriene jegulje (Electrophorus sp.), koji se sasroje od mo~i
fikovanog misicnog tldva sa obiljem membrana osetljivih na
acetilholin, pri ~emu ti organi sadrZe veCu kolicinu receptora
za acetilholin nego bilo koje poznato tkivo. Drugi kuriozitet je
otrov kobre, koji sadrZi polipeptide koji se vezuju za nikotinske
holinergiCke receptore sa visokom specificno~ Ove supstan
ce, poznate leao a-toksini, mogu biti obeleiene i koristiti se za
odredivanje sadd.aja receptora u tldvima itkivnim ekstraktima.
Najpoznatiji toksin je a-bungarotoksin, a predstavlja glavnu
komponentu otrova malajske trakaste zmije (Bungarus multi
cinctus)'. Tretman misienog iii elekrtric:nog tkiva nejonskim
deterdZentima <:ini rastvorljivim proteinske receptore vezane
za membranu. Oni se zatim mogu preeistiti tehnikom afinitet
ne hromatografije, u kojoj se ligand za receptor, kovalentno
vezan za matriks hrorna1ografske kolone, koristi za apsorpciju
receptora i njegovo odvajanje od drugih supstanci iz ekstrakta.
Receptori zatim mogu da se uklone iz kolone ispiranjem ras
tvorom koji sadrzi neki antagonist, kao sto je galamin. Sli~ni
pristupi danas se koriste za preei~cavanje velikog dela recepto
ra za hormone i neurotransmitere. ka.o i j onskih kanala, protein
skih nosaea i ostalih vrsta ciljnih molekula.
Kada su receptorski proteini jednom izolovani i prec:is
. ceni, bilo je t\ioguce analizirati kratke sekvence aminokiseli
na, a zatim izvesti i odgovarajuce sekvence ba~a iRNK. Ta
da su sintetisani oligonukleotidi (test-uzorci) i kori~ceni za
ekstrahovanje cele DNK sekvence, primenom standardnih
metoda klohiranja komplementame DNK (cDNK), polazeci
od cDNK biblioteke dobijene iz tkiva bogatih receptorima
koji se proueavaju. Prvi klonirani receptor dobijen je na ovaj
naein, ali danas postoje altema.tivne strategije za ekspresio
no kloniranje, koje ne zahtevtiju prethodnu izolaciju i pr~is
cavanje proteinskog receptora.
Mnoge informacije dobijene su uvodenjem klonirane
DNK koja kodira odredeni receptor, u celijsku liniju putem
transfekcije, produkujuci tako celije koje poseduju strane
receptore u funkcionalnoj formi. Tako dizajnirane celije do
zvoljavaju mnogo precizniju kontrolu ekspresije receptora
nego 810 je slueaj sa prirodnim celijarna iIi intaktnim tkivi
rna, i ova tehika se siroko primenjuje u ispitivanju vezivanja
i farmakoloskih karakteristika kloniranih receptora.
Priroda dobro 6ini to dni ove te~ko naoruzane ribe i zmije poda
lje od nas. lronija je to je B. mult/cinetus sada zvanieno na spisku
ugrozenih zivotinjskih vrsta, i to zbog potrebe nau6nika za njenim
26 otrovom. Evolucija ume da ode predaleko.
'f' Kako su informacije 0 sekvencama pristupaCnije, stmtegija klo
niranja bez primene puriflkacije proteina iii pravijenja ekspresio
nih sistema sve $e viSe koristi. Ovo se zasniva na prcdvil'lanju ho
mologih sekvenci medu receptorima. Region homologih sekvenci
dozvoljava, upotrebom peR (polymerase ehainreaetion) i RACE
(rapid amplijieatwn ofeDNA ends), replikaciju DNA molelrula ko
ji se nalaze u sekvencama. Ako je izabrana sekvenca, na primer,
prisutna kod nekoliko tipova dopaminskih receptora, njenim am
pliftkovanjem moze se dobiti novi dopaminski receptor ili nesto
sasvim drugo. NeOOckivani receptori (npr. kanabinoidni rcecptori;
videti Poglavlje S3) bili su slullajuo otkriveni, a ima jol mnogo
mera receptora siroQCa (orphan receptors)" - strukture nalik
na receptore za koje jos Disu poznati funkcionalni ligandi..
kroniranje receptora eesto otkriva molekulske varijante
!(podtipove) poznatih receptora koji jos nisu evidentirani
u\farmakoloskim studijarna. Ovo ima tendenciju da izazo
ve\<taksonomijsku konfuziju, ali dugoroeno, molekularna
karikterizacija receptora je neophodna. Barnard, jedan od
duhovnih vo4a kloniranja receptora, nije bio uplasen prolife
racijom molekulskih podtipova mOOu receptorima, koje su
farmakolozi mislili da pozna.ju. On je citirao Tomu Akvin
skog: "Gotovo je sanagovetajima. i senkama, posto zapoci
nje novi obred." Taj novi obred koji se nagovestava je mole
kularna biologija.
TIPOVI RECEPTORA
Receptori pobu4uju razlicite vrste celijskih odgovora. Neki
od njih su vrlo brzi, kao sto su oni ukljuceni u sinapticku
transmisiju, koji se ostvaruju tokom nekoliko milisekundi.
Drugi receptorski efekti, kao sto so oni koje prouzrokuju
tireoidni iIi razli~iti steroidni hormoni, traju vise sati, eak i
dana. Postoji mnogo primera vezanih za vreme delovanja;
npr., vreme potrebno za delovanje kateholamina meri se se
kundama, dok je za delovanje peptida potrebno dlde vreme.
Nije iznenad~nje da postoje razUciti tipovi povezanosti izme
du okupiranosti receptora i sledstvenog celijskog odgovora.
Na osnovu molekulske strukture i transdukcionog mehani
zma, mozemo razlikovati 4 tipa receptora iIi superfamilija
(slike 3.2 i 3.3 i tabela 3.2).
Tip 1: Receptorskl (ligand-zavlsnl) jonskl kanali
IJgand-.~islil:i.,.~r-eooptotski)AJot:lskLl<analLpoztll:l!i~.yJ~~.2.
jgJJl2.IJP.J111i;J:,~i!J11llI.t:. Ovi membranski proteini poseduju
strukturu sHenu stukturi jonskih kanala, ali za razliku od
njih, poseduju mesto za vezivanje liganda (receptor), obicno
u ekstracelularnom delu. To su receptori na koje deluju brzi
neurotransmiteri. Primer su nikotinski holinergicki receptor
(Poglavlje 10), GABAA receptor (Poglavlje 32) i NMDA
Neobicon izraz u stilu Dickensa koji deluje neadekvatno snisho
dljivo, poto mo~o pretpostaviti da ovi receptori igraju defmis~
nu ulogu u fiziolokoj razmeni signa~ to to smo ih okaraktetl
sali kao }}sirocice govori pre 0 uaSem neznanju nego 0 njihovom
statusu.
Ovde, kada je rell 0 receptorima, ligond-zavisne jonske konale
smatramo primerom receptorske familije. Drugi tipovi jonskih ka
naia su kasnije opisoni (str. 45); mnogi od njih su takode mete za
lekove, mada nisu receptori u pravom smislu rooL

 Slike 3.2 Tipovl veze receptor-efektor. (R, receptor; G, G-proteln; E, enzim; Ach, acatilholin.)

Tip 1 Tip 2 TIp 3

Tip 4
_Beileptor.skL(Ugand,zaisnf). ReceptorlvePni
--.jOjl!!~L~.a.!!a.!I. ~,~~~P!~~~'!1.~ ..,.

Lokalizacija Membrana Membrana Membrana Intracalularno

Efektor Jonski kanal Kanailli enzim Enzim Transkripcija gena

Veza Direktna G-protein Direktna Preko DNK

Primer! Nikotinski holinergicki Muskarlnski holinergickl Receptori za insulin, faktor Receptorl za steroldne i
recaptor (nAChR), recaptor za receptor (mAChR), rasta, citoklne tiroidne hormone
gama-aminobuternu kiselinu adrenoceptori
tipa A (GABAA)

Struktura Oligomemi skup subjedlnica
koje okruzuju centralnu poru.
Monomerna (obleno Jedna transmembranska
dimerna) struktura splrala povezuJe ekstrace
kOJu cine sedam lulEjrnl receptorskl dec sa
transmembransklh splrala intracelularnim kinaznim
delom
Monomerna struktura sa
odvojenim receptorskim i
delom koji vezuje DNK

27

 Sllke 3.3 Opsta struktura c8tirl famllije receptora. Pravougli segment! predstavljaju hidrofobne cx-spiralne delove proteins
kojl se sastoje iz 20 aminokiselina, koJI formiraju transmembranskl dec receptora. Receptori dir~ktno vezanl za jonske kanale
sadlte cetlri iii pet subJedinica koje su prikazane na slicl, a ceo kompleks sadrZ116-20 transmembransklh segmenata koji okru
zuju centraln! jonski kanal. A Tip 1: ligand-zavlsni (receptorski) jonski kana Ii; B Tip 2: Receptori vezanl za G-proteine; C Tip 3:
Receptori vezani za kinaze; D Tip 4: Nuklearnl receptori koji kontrolisu transkripciJu gena.

(N-metil-D-aspartat), AMPA (a-amino-3-hidroksi-5-metil vezani sa intracelulamim efektomim sistemima preko O-pro

4-izooksazolpropionat) i kainatski receptori (Poglavlje 32). teina. Oni obrazuju najve6u familiju receptora koja obuhva

Tip 2: Receptorl vezani za G~protelne
Receptori vezani za O-proteine (OpeR) poznati su i kao me
tabotropni receptori iIi heptaheliCni (7 transmembranskih
28 petlji) receptori. To su transmembranski receptori koji su po
Kod nematode Caenorhabditis eiegans, oko 5% od 19.000 gena
kodira receptore vezane za O-proteine (OPCR), a90% njih 8U "siro
oi6i", odnosno receptori bez poznatog Uganda (Bergmman, 1998).
Verovatno da humani genom ima vie od 1.000 GPCR, to predsta
vlja veliki posao za farmakologe.
ta receptore za mnoge hormone i spore transmitere, npr.
muskarinski receptori (Poglavlje 10), adrenergicke recepto
re (Poglavlje 11) i receptore za hemokine (Poglavlje 15).
Tip 3: Receptori vezani za klnaze i njima slleni
receptori
Ovaj tip receptora obuhvata veliku i heterogenu grupu mem
branskih receptora za koje se vezuju proteinski medijato
rio Sastoje se iz ekstracelulamog dela (domena) za koji se
vezuje ligand, a koji je jednostrukom transmembranskom
spiralom povezan sa intracelularnim delom (domenom).
U mnogim slucajeyima, intracelulami deo je po svojoj pri
rodi enzim (posedbje aktivnost protein kinaze iIi gvanilat
ciklaze). Ovaj tip receptora ukljucuje receptore za insulin,
razlicite citokine i faktore rasta (Poglavlja 15 i 25); recep
tor za atrijalni natriuretski peptid (poglavlja 17 i)8) glavni
je primer receptora veianog za gvanilat ciklazu. Obe vrste
veoma su slicne po strukturi, mada se njihovi transdukcioni
mehanizmi razlikuju.
Tip 4: Receptori smesteni u jedru - nuklearnl
receptori
Receptori sme~teni u jedru reguli~u gensku transkripciju.
Termin nukleami receptori ponekad ne odgovara zato ~to
se neki od njih nalaze u citoplazmi, ali u prisustvu liganda
migriraju u jedro. U ovu grupu spadaju receptori za steroid
ne hormone (Poglavlje 27), tiroidni hormon (Poglavlje 30) i
ostale agense, kao ~to su retinoinska kiselina i vitamin D.
MOLEKULSKA STRUKTURA RECEPTORA
Molekulska organizacija tipicnih predstavnika cetiri pome
nute superfamilije receptora prikazanaje na slici 3.3. lako se
pojedinacni receptori razlikuju H odredenim sekvencama i u
duzini intracelulamih i ekstracelulamih delova, cak i u okvi
ru iste familije, ipak, dominantna struktura i prenos signala
ostaju isti. Jedno od najzaniniljivijih dostignU(~a moderne
farmakologije je to ~to je modernu farmakologiju u velikoj
meri je osavremenilo saznanje da sarno cetiri superfamilije
receptora obezbeduju solidan okvir Za obja~njenje obilja slo
zenih informacija 0 efektima veCine ispitivanih lekova.
Heterogenost receptora i podtipovi,
Kako su se nizali podaci, postalo je jasno da u okviru iste
familije receptori postoje u nekoliko molekulskih varijanti,
iii podtipova, koji poseduju slicnu arhitekturu, ali i znacajne
razlike u sekvencama, a cesto i u farmakoloskim osobina
rna'. Nikotinski holinergicki receptori su tipicni u tom po
gledu; posebni podtipovi ovih receptora nalaze se u razlici
tim delovima mozga, i razlikuju se od nikotinskih receptora
u misicima. Neke od poznatih farmakolo~kih razlika (npr.
osetljivost na blokatore), koje postoje izmedu holinergickih
receptora u misiCima i mozgu, vezane su za razlike u speci
ficnim sekvencama; medutim, koHko nam je poznato, svi
, Receptori za S-RT (videti Poglavlje 12) trenutno zauzimaju vode
eu poziciju po raznovrsnosti - sa 14 kloniranih podtipova.
nikotinski holin'ergicki receptor! odgovaraju na isti fizio
loski medijator i izuzivaju istu vrstu sinaptickog odgovora,
Prema tome, razlog za postojanje brojnih poddpova ostaje
zagonetka.
.... Veei deo razlika u sekvencama koje Ide u osnovi razlicitosti
receptora po1:iva na genskom nivou, tj. odredeni geni kodiraju po
sebne podtipove receptora. Dodatne razlike potieu od razliCitog
povezivanja delova iRNK <!plicing), 8to zna1:j da isti gen moze
izazvati nastanak viAe receptorskih izoJormi. Posle translacije sa
DNK, iRNK norma1no sadrZi nekodirajuCe regione (lntrone) koji
se odvajaju pomenutim procesom (splicing) pre nego Mo se poruka
prevede u protein. U zavisnosti od mesta povezivanja, ovaj proces
dovodi do umetanja iii izdvajanjajednog iii vise kodirajutih regio
na iRNK, izazivajuci nastanak dugih iii kratkih formi proteina, To
je vaZan izvor varijacija, narocito za GPCR (videti Kilpatrick et a1.,
1999), koji stvara receptOre koji se razlikuju u vezivanju liganda i
prenosu signala (transdukcioni mehanizmi). Ipak, ostaje da se raz
jasni njegov farmakolo~ki znaeaj, Drugi proces koji mo~e stvorhi
razli1:ite receptore od istog gena je revizija iRNK (mRNA editing),
~to uklju1:uje pogrelluu zamenu jedne iRNK baze za drugu i prou
zrokuje malu varijaciju u redosledu receptorskih aminokiselina,
Molekulska heterogenost ove vrste karakteristicna je za sve
receptore - odnosno funkcionalne proteine uopste. Nepre
kidno se otkrivaju nove izoforme i podtipovi receptora i do
stupne su nove verzije kataloga (Trends in Pharmacological
Sciences Receptor and Ion Channel Nomencla/ure Supple
ment). Problemi klasifikacije, nomenklature i taksonomije
rezultat su pomenutog obilja podataka. Sa fannakoloske
tacke gledi~ta, kacla nameravamo da razumemo pojedine le
kove i njihovo dejstvo na zivim organizmima, kao i da prona
demo bolje lekove, vaZno je da imamo u vidu molekularnu
farmakologiju, Pokazalo se na vise nacina da )moviji obred
moze dovesti do otkriea, ali potpuna slozenost ponasanja
molekula znaci cia mommo preCi jo~ dug put pre nego sto
dostignemo redukcionisticku utopiju koju molekularna far
makologija obecava. Kada u tome uspemo, ova knjiga ce bi
ti znatno kraca. U meduvremenu, pokusavarno cia izdvojimo
opste principe, ada ne potonemo previse u detalje. Sada ce
mo opisati karakteristike sve eetiri superfamilije receptora.
TIP 1: RECEPTORSKI (LiGAND-ZAVISNI) JONSKI
KANALI
MOLEKULSKA STRUKTURA
Receptorski (ligand-zavisni) jonski kanali poseduju struktur
ne karakteristike koje su zajednicke za sve jonske kanale
(opisano na str. 46; videti Ascl'lroft, 2000). Prvo su klonirani
i detaljno prouceni nikotinski holinergicki receptori (slika
3.3A; Karlin, 1993). Sastoje se iz cetiri razlicite subjedinice
a, ~, y i 0, ptDcemu svaka subjedinica ima maS!) od 40-58
kDa. Cetiri subjednice pokazuju znacajnu homologiju se
kvenci, a analiza profila hidrofobnosti, koji odreduje koji
seginent lanca formira transmembranski a-heliks, sugerise
da je on umetnut u membranu kao ~to se vidi na slici 3.4.
Oligomerna struktura (a2, ~, y, 0) poseduje dva mesta za ve
zivanje acetilholina, koja se nalaze na povrsini izmedujedne
od dye a-subjedinice i susednih struktura. Da bi se receptor 29
 aktivirao, potrebno je da se vew dva molekula acetiIholifia.
Ovaj receptor je dovoljno veliki da bi se video elektronskom
mikrografijom,aslika3.4pokazujenjegovustrukturudobije
nu visokorezolucionom elektronskom difrakcijom (Unwin,
1993, 1995). Svaka subjedinica prolazi kroz membranu ceti
ri puta, tako da se kanal sastoji od oko 20 spirala koje prola
ze kroz membranu i okruZuju centralnu poru.
., Dva mesta za vezivanje acetilholina nalaze se na N-tenninalnim
regionima dYe a-subjedinice. Po jedna od transmembnmskih spira
la {M2) svake od pet subjedinica ulazi u sastav unutramjeg sloja
jonskog kanala (slika 3.4). Pet M2 spirala koje fonnira.ju poru su u
predelu membrane oltro savijene na pola, put unutra, formirajuci
sUZenje; posle vezivanja acetilholina, ove strukture se rotiraju tako
da dovedu do otvaranja kanala.
Primenom cHjane mutageneze, koja omogufuje da se izmeni ma
li dec Hi jedan aminokiselinski ostatak, dokazano je da mutacija
kriticne rezidue M2 spirale menja selektivnost kanala, iz katjon
"
selektivne (dakle, ekscitatome u kontekstu sinapticke funkcije) do
anjon-selektivne (tipitno, receptora za inhibitome transmitere, kao
to je GABA) (Galzi & Changeux, 1994). Druge mutacije utieu na
otvaranje j desenzitizaciju kanala.
Receptori za neke brze neurotransmitere, kao ~to su GABAA recep
tor (Poglavije 32), 5.HT)-receptor (poglavlje 12) i glicinski recep
tor (Poglavlje 32) slicne su strukture i neld poseduju znilajnu homo
logiju sekvenci sa nikotinskim receptorom; broj subjedinica koji je
potteban za nastanak funkcionalnog receptora varira, ali je obicno
cetiri ili pet. Medutim, drugi ligand-zavisni jonski kanali imaju dru
gaciju arhitekturu, gde poru cece cine petlje nego ttansmembran
ske spirale (slika 3.16), to je zajednicko sa drugim jonskim kana
lima. ATP receptor P2x tipa (Poglavlje 12) i glutamatni receptor
(PoglavUe 32), koji BU pokazani na slid 3.16 ovog su tipa.
MEHANIZAM OTVARANJA KANALA
Receptori ovog tipa kontroIisu najbrze sinapticke dogadaje u
nervnom sistemu, u kome neurotransmiteri deluju na posts i
napticku membranu nerva iIi misicne ceIije i prolazno pove
cavaju permeabilitet za odredene jone. Vecina ekscitatornih
neurotransmitera, kao sto su acetilholin u neuromuskularnoj
sinapsi (Poglavlje 10) iIi glutamat u centralnom nervnom si
stemu (CNS, Poglavlje 32) povecava propustljivost za Na+ i
K+. To rezultuje ulaznom strujom, uglavnom jona Na~, koja
depolarizuje teliju i. povecava moguenost generisanja akci
onog potencijala. Dejstvo neurotransmitera nastaje u toku
nekoliko milisekundi i obicno prestaje za isto vreme. Velika
brzina ovog odgovora ukazuje daje veza izmedu receptora i
jonskog kanala direktna, a molekulska struktura kompleksa
receptora i kanala ovo potvrduje (videti dalji tekst). Poznato
je da preeiMen holinergicki receptor moze da funkcionise
kao jonska kapija (prolaz) na potpuno ve~tackim membrana
rna, ~to iskljucuje ucestvovanje biohemijskih medijatora (u
celiji iIi membrani) u procesu prenosa signala.

Pora -0,7 nm u precniku

6nm

SpoljMmost

Membrana 3nm

Citosol
I, ,. --1
u-heliksi formiraju kapiju (prolaz)

Slika 3.4 Struktura nikotlnskog receptora za acetllholin (tiplcni receptorskl, odnosno ligand-zavlsnl Jonski kanal),
unutrainji presek(levo) i pogled odozgo (desno), Pet receptorskih subjedinica (a2, 13, y, 0) formiraju skup koji okruzuje cen
tralnu transmembransku p~ru, ciju unutrasnjost cine M2 spiralni segmenti svake subjedinice. Na njima dominiraju negativno
naelektrisane aminokiseline koje cine poru selektivnom za katjone. Postoje dva mesta vezivanja za acetilholin (ACh) u ekstra
celularnom delu receptora, izmeCJu a i susedne subjedinice. Kada se acetilholin veze, a-spira Ie se izvijaju u stranu i na taj nacin
se pora kanala otvara (prema radovima: Unwin 1993, 1995).

30
 " Katz i Miledi (1972) napravili BU ma~jan prodor, omogucivgi,
po prvi put, izucavanje o80bina pojedinacnih receptorsIdh jonsIdh
kanala. primenom cmalize luma (noise). Studirajuci dejstvo aceti!
holina na zaml'loj motomoj plo~i> oni su primetili male, nasumic
ne fluktuacije membrallskog potencijala koje su bile Buperponira
ne na stabilnu depolanzaciju prouzrokovanu acetilholinom (slika
3.5A). 0ve fluktuacije nastaju zato ~to u prisustvu agoniste postoji
dinamicki ekvilibrijum izmedu otvorenog i zatvorellog stanja jon
skih kanala. U stanju ravnoteze, brzina otvaranja je uravD(lteZena
sa br:iinom zatvaranja, ali Ce broj otvorenih kanabl nasumice fiuk
tuirati oko sred)1je vrednosti, od trenutka do trenutka. Merenjem
amplitude ovih fluktuacija moZe se izraCunati provodljivostjednog
jonskog kanala, a merenjem njihove frekvencije (obicno u obliku
spektra kod kojeg je snaga mtma signala prikazana u funkciji fre
kvencije; slika 3.5B) moZe se izracunati prosellan period .otvore
rID
10-21
.-,
If)
~ 10-
22
co
OJ
co
c
(/)
10,23
10 100
Frekveneija (Hz)
Slika 3.5 Acetllhelin preuzrokuje sum na zavrs
noj moternoj ploei isba. A Zapis membranske struJe
zabeletane za vreme konstantnog napona (engl. volta
ge-clamp). Na gomjoj sliei zabeleten je sum za vreme
primene acetilholina (ACh) preko mikropipete. Donji za
pis Je snimljen u OdSU6tvu ACh, a pad u srednjem delu
zapisa je odraz spontanog osiobadanjaACh iz motornog
neurona. Stabilna komponenta (DC)ACh signala uklonje
na je elektronskim filterima, ostavljaju(;i signal sa sumom
visoke frekveneije. B Spektar promene snage suma iza
zvanog ACh zabeletenog u istom eksperimentu, kao ato .
je prlkazano u gornjem delu slike. Spektar je izraeunat
Fourlerovom analizom i uertana je naJbolje prilagodena
teorijska kriva (Lorentzian curve), sto odgovara oeekiva
nom ponasanju pojedlnacnih populacija kanala kod kojih
vreme aktivaeije nasumicno varira. Frekveneija prekida
(za koju je vrednost snage jednaka polovlnl njene ogranl
Cavaju{:e niskofrekventne vrednostl) omogucava izracu
navanje vremena otvorenosti kanala. (Iz: A Andreson C
R, Stevens C F 1973 J PhysioI235:655;B Ogden D C i
sar. 1981 Nature 289;596).
nosti kanala (srednje weme otvorenosti). U slu~ju dejstva acetil
holina na zaVIinoj motomoj ploei. provodljivost kanala je ako 20
pikosimensa (PS), sto je ekvivalent intlukJu oko 107 jonlIiiekundi
kroz jedan kanal, pri normalnim fiziololikim uslovima. Ii srednje
vreme otvorcllosti je od I do 2 milisekunde. VeliCina provodijivosti
pojedinacnog kanala potvrduje da se protok jona odvija k:ru% fizic
ku porn na membrani. zato llto je protok jona suvile veliki dEl bi bio
posledicadejstva nckog nosaea. ProvodljivostkanaJa )'lWIIl!lI'Okova
na raziillitim agooistima slietlim acetilholinu je ista, dok snldnje
vreme otvorenosti kltuala varira.
Jednostavna shema na slici 2.1 koristan je model otvaranja jonskog
kanala. Konformacija R"', predstavlja stanje kada je kanal otvoren
i isto je za sve agoniste, ~to objdnjava za~o provodljivost kanala
ne vanta. Kineticki, srednje vreme otvorenosti determinisano je
konstantom brzine zatvaranja, Il, i ona varira ad feka do leka. Kao
to je objdnjeno u Poglavlju 2, jedan agonist visoke efIkasnosti,
koji aktivira veliki procenat receptora koje zauzima, odre4enje iz
razom ~/a l, dok za ageniste male efikasnosti ala ima manje
Vl'ednosti.
.Tehnika patch-clamp, koju BU uveli Neher i Salouan, omogueava
dase vrlo mala struja izmeri direktno krozjedanjonski kanaI (sli
ka 3.6). a rezultati u potpunosti potvrdl\iu interpretaciju 080bina
kanala na OS1l0VU analize surna. Ova tehnika, uvedena 1976. godi
ne, pruZa uvid, jedinstven u biolagiji, u fizioloko ponaanje indi
vidualnih proteinskih molekula u realnom vremenu i daj~ ntnogo
novih saznanja 0 otvaranju i permeabilnosti Iigand-zavisnih (recep
torskih) i voltaroo-zavisnihjonskih kanala. Merenje nil jednom ka
nalu pokazuje da mnog! transmiteri prouzrokuju otvarailje kanala
na bilo kom nivou provodljivosti, nalaz troji jasno name6e neop
hodnost revizije jednostavne sheme prikazane na slid 2.1, na kojoj
postoji sarno jedno stanje otvorenosti R*. Nije sigurno kako ce se
ovo objasniti i u (!emu je fizioloski maCaj, ali ovo je primer kako
realno ponManje receptora ne moze dEl se opi~e ovom zastarelim
. modelom.
SUka 3.6 POJedinaeni acetllholinzavisni jenaki
kanali na zavrinoj motornoj ploei Zabe, zabeleieni
patch-clamp tehnlkom. Pipeta koja .dodiruJe povr~inu
membrane sadrfl 10 mmol!1 acetilhollna (ACh). otklon
nadole predstavlja struju kOja tece kroz jedan Jonski ka
nal u malom parcetu membrane ispod vrha pipete. Do
kraja zapisa dva kanala au se slmultano otvorila. Pro
vodljlvost I srednje IIreme otvorenostl ovih kana\a slatu
se sa Indirektnom racunicom dobljenom iz anallze suma
(vidi sliku 3.5). (Silka je preuzeta cd D Colquhoun iDe
Ogden.)
31

_~cta Ii nmvaJu.jRtlQlt:QJmtQ:JJ;e~)jroa,.
Ugleynom Sij UkUUC!mi U b~y ~llal2tiCls!J trallsmjiju ..
.-Po,@lgJLn$/JkO struJdumlh f~mllijaj me"u.!iqjillluILoai
vluzatWPuenisku,eOVi od 1-5su!?,iftdiniga~
-.bm!iiiki!!1 tpj'!:lalDf,l k2jesu AWlIliIllg QlsQ M!l~:
stoji znacajna homologija medu sekvenearna clanova jedne
d!.np,gls,ar;:u.BS.k. .... . ' " ". " '.'
Veii~e!jganda I~ranjflM,ll8fa~di9t:avaj!:!.~ u l~kU
nei(ollko mllisekundl.
~!!Q1.!rr Sl!!il<Elk1~~12~!C9}qkir!CJ!~*~,i~ .
....!i! ~.9.i~mLn~~'it.~!rw ld!~!n1!J2t'J?ffi~PJ1~l,m~l?;;
~jdrola~~~)i .' ... " ' ,
DP 2: RECEPTORI VEZANI ZA G-PROTEINE
(GPCR)
Velika GPCR familija obuhvata mnoge receptore bliske far
makolozima, kao ~to su muskarinski holinergicki receptori,
adrenergiCki receptori, dopaminergiai receptori, 5-HT re
ceptori, opioidni receptori, receptori za brojne peptide, pu
rinergi~ki receptori i nmogi drugi, kao to su hefuoreceptori
ukljureni u olfaktome funkeije (vided Dryer and Be!ghard,
1999) i detekciju feromona, a takode i mnogi sirocici (re
ceptori bez poznatog liganda) (Marchese et al., 1999). Kvan
titativna farmakolo~ka ispitivanja sa razlicitim agonistima i
antagonistima otkrila su razlicite podtipove ovih receptora.
Mnogi GPCR su klonirani, ~to je otkrilo neuobicajeno ko
herentan model njihove molekulske strukture. Kao i grcki
amfiteatri, svi oni su vrlo sHeni u svojoj osnovnoj gradi.
Veeina neurotransmitera, izuzimaju6i peptide, mogu da
stupe u interakciju i sa GPCR i sa receptorskim (ligand-zavi
snim) kanalima, sto omogu6uje da isti molekul prouzrokuje
sirok spektai- razlicitih efekata. Pojedini peptidni hormoni,
medutim, deluju iii na GPCR Hi na receptore vezane za kina
ze (videti dalji tekst), ali retko na oba tipa receptora; sliena
probirljivost postoji i kod mnogih liganda koji deluju na nu
klearne receptore,
MOLEKULSKA STRUKTURA
Prvi potpuno opisan GPCRje ~-adrenergicki receptor (pogla
vlje 11), koji je kloniran 1986. godine. Potom je molekular
na biologUa veoma brzo pristigla farmakologiju i klonirana
je veCina receptora koji su ranije identiflkovani na osnovu
farmakoloskih svojstava; one sto je izgledalo revolucionar
no 1986. godine, sada je uobicajena stvar. Danas svaki recep
tor mora biti kloniran pre nego sto se uvrsti u klasiflkaciju.
Medutim, brojni su, primeri promiskuiteta. Steroidni hormoni,
normalno verni nukleamim receptorima, povremeno se okre6u jon
skim kanalima i drugim metama (Falkenstein i sar., 2000), a neki
eikosanoidi deluju na nukleame receptore i GPCR. Priroda je sa
svim bez predrasuda, mada su takvi primeri pogodni da uc::ine far
32 makologe namrntenim, a studente obeshrabrenim.
GPCR se sastoje od jednog polipeptidnog lanca koji ima
do 1100 aminokiselina: nj ihova opsta grada prikazana j e na
slid 3.3B. Karakteristiclla struktura ovih receptora sadni se
dam transmembranskih a-spirala, sHenih onima na jonskim
kanalima, sa ekstracelulamim N-terminaJ.nim delom razlici
te duZine i intracelulamim C-terminalnim delom. GPCR su
podeljeni u tri razliCite familije (videti Schwarz, 1996). Po
familije, ali ne i izmedu clanova razlicitih familija. Oni dele
istu heptaspiralnu strukturu, ali se razlikuju u diugim aspek
tima, uglavnom u du!ini N-terminalnog dela i lokalizaciji
mesta za vezivanje agoniste (tabela 3.3). Familija A, srodna
rodopsinu, daleko je najveca i obuhvata ve6inu monoamin
skih i neuropeptidnih receptora. Familija C je najmanja, i
njeni glavni clanovi su metabotropni receptor za glutamat i
Ca2+-senzitivni receptori" (vided Poglavlje 30).
Razumevanju funkdje receptora ovog tipa, znacajno su
doprinela ispitivanja bliskog proteina, rodopsina, koji je od
govoran za transdukciju u stapi6ima mrefnja~. OVaj pro
tein je u velikoj meri prisutan u mremjaci i mnogo ga je
lak~e ispitivati nego proteinske receptore (koji su sve sarno
ne bogato zastupljeni); onje napravljen po istom planu koji
je prikazan na slici 3.3. (videti Stryer, 1986) i takodc proiz
vodi odgovor u iapicu (biperpolarizaciju, udruZenu sa gu
bitkom provodljivosti za Na+) putem mehanizma koji uklju
cuje G-protein (videti dalji tekst). Najuocljivija razlika je
sto foton, a ne molekul agoniste, proizvodi odgovor. Moze
se smatrati darodopsin sadrZi svog unutrruinjeg agonistu-re
tinal, koji se izomerizuje iz trans (neaktivan) i cis (aktivan)
oblik prilikom apsorpeije fotona.
Eksperimenti sa ciljanom mutagenezom pokazuju da se
mesto za vezivanje G-proteina nalazi na dugoj trecoj eitopia
zmatskoj petlji, jer uklanjanje iIi modiflkacija ovog dela, do
vodi do toga da receptor jos uvek moze da veze ligande, ali
ne i G-proteine niti da izazove odgovor. Obicno, odredeni
podtip reeeptora seiektivno se spaja sa odredenim G-protei
nom; izmena delova citoplazmatske petlje izmedu raz!icitih
receptora menja njihovu selektivnost za G-proteine.
Za male molekule, kao sto je noradrenalin, deo za vezi
vanje liganda verovatno se ne nalazi na ekstracelulamom
N~terminalnom kraju, kao sto je to kod reeeptora vezanih za
jonske kanale, vee je umetnut u 1"dSCep izmedu a-spiralnih
segmenata unutar membrane (slika 3.3B), slieno udubljenju
u moiekulu rodopsina koje zauzima retinal. Peptidni Iigandi,
kao sto je supstanea P (Poglavlje 13), vezuju se mnogo speci
flcnije za ekstracelulame petlje, kao sto je prikazano na siic!
3.3B (videti Schwartz and Rosenkilde, 1996). Eksperilnenti
ma sa tackastim mutaeijama moguce je oznaciti domen za
Ca2+-senzitivan receptor (videti Conigrave'et aI., 2001) neuobi
c::ajen je GPCR koji se ne aktivira uobic::ajenim medijatorima, vee
ekstracelulamim Ca2+ u koncentracijama od 1 do 10 mmoVl: izuzet
no nizak afmitet u pore4enju sa drugim GPCR agonistima. On se
nalazi na 6elijama paratireoidne zlezde i slliZi da ~egulie koncentra
ciju ekstracelulamog Ca2+ kontrolom sekrecije parathormona. Ovaj
homeostatski mehanizam potpuno je razli6t od mehanizma za kon
trolu mtercelularnog Ca2+o kome se govori u Poglavlju 4.
 Tabala 3.3 Familije receptors koje kontrolisu G-protelni

Familija Receptorl a Strukturne karkteristlke

A. Familija rodopsina Najve6a grupa; receptor! za ve6inu Kratak ekstracelularni (N-termlnalni)

aminskih neurotransmitera, mnoge
neuropeptide, purine, prostanoide.
kanabinoide, i dr.
B.Familija receptora za Receptor! za peptidne hormone,
sekretin/glukagon. ukljucuju6i sekretln, glukagon,
kalcitonin.
, nastavak; ligand se vezuje z.a
transmembranske spirale (amin!),
iii za ekstracelularne petlje (peptidi).
Intermedijaran ekstracelulami
nastavak koji sadrfi dec za
vezivanje liganda.

C. FamiliJa metabotropnih Mala grupa; metabotropni glutamatni re- ,bUgaCak ekstracelularni nastavak kojl
glutamatnlh receptora/senzora ceptori, GABAB receptori. receptori koji Isadr!i dec za vezivanJe Iiganda.
za kalcijum. su osetljivi na kalciJum (Ca 2+-senzitivni).

aZa celokupan spisak vldeti Wess ( 1 9 9 8 ) . .

Napomena: Cetvrta, posebna famillja ukljucuje mnoge receptore feromone, ali ne I farmakoloske receptore.

vezivanje liganda na ovim receptorima, a nadamo se da ee
uskoro biti moguce napraviti sintetski ligand na bazi pozna
te strukture receptorskog mesta - vazan kamen temeljac za
razvoj farmaceutske industrije koja je do sada bUa inspirisa
na uglavnom strukturom endogenih medijatora (kao sto je
histamin) iii biljnih alkaloid a (kao sto je morfin)'. Za sada,
ne postoji kristaina forma GPCR, tako da moena X-krista
lografija ne moze biti koriseena u definisanju molekulske
strukture ovog receptora. Zato je dizajniranje novih GPCR
liganda rizican posao.
ALTERNATIVNI MEHAI\IIZMI AKTIVACI,JE
RECEPTORA
lako je aktivacija GPCR obicno posledica vezivanja agoni
sta, moze se odigrati i putem drugih mehanizama. Rodopsin,
pomenut ranije, aktivira se cis-trans izomerizacijom inkor
poriranog retinala koja se odvija pod uticajem svetlosti. Jos
jedan primer su receptori koji se aktiviraju proteazama, od
kojihje do sada identifikovano cetiri tipa (videti Vergonolle
et aI., 2001). Dugo se vee zna da trombin, proteaza uklju
cena u kaskadu koagulacije krvi (videti Poglavlje 20), tako
de inicira razlicite eelijske odgovore vezivanjem za GPCR
(PogIavlje 20). Njegova proteazna aktivnost je osnova njego
vog dejstva i ona odseca deo ekstracelulamog N-terminala
deo koji cini 41 aminokiselina (slika 3.7; Hollenberg, 1996;
Dery et aI., 1998). N-terminalni ostaci se zatim vezuju za
domene receptora u ekstracelularnim petljama i funkcioni
flU kao vezani agonisti. Receptori ovog tipa nalaze se u
mnogim tkivima, i verovatno da i ostale proteaze funkcio
nisu kao agonistt'o Jedna od posledica ovog tipa aktivacije
je ta, da receptor moze biti aktiviran sarno jednom, tako da
je neophodna kontinuirana resinteza proteinskog receptora .
Inaktivacija se odigrava desenzitizacijom, ukljucujuci fosfo
rilaciju (vidi dalje), posle koje se receptor internalizuje i raz
graduje, da hi hio zamenjen ~lOvosintetisanitn proteinom.
GPCR takode mogu biti konstitutivno aktivni, u odsutvu
bilo kakvog agoniste (videti Poglavlje 2). To je prvo bilo
pokazano na ~-adrenoceptoru (videti Poglavlje 11), gde mu
tacije u trecoj intracelularnoj petIji, iIi jednostavna preko
merna ekspresija receptora, rezultuju pojavom konstitutivne
aktivnosti receptora. Nekoliko humanih bolesti je udruzeno
(videti dalje), iIi sa spontanom mutacijom receptora koja re
zuItuje konstitutivnom aktivacijom receptora iIi stvaranjem
antitela protiv ekstracelularnog domena receptora, koji imi
tiraju efekt agonista.
PRENOS (TRANSOUKCIJA) SIGNALA 00 STRA!\IE
GPCR
GPCR kontrolisu mnogo razlicitih aspekata celijske funkci
je, 0 cemu se detaljnije govori u Poglavljima 4 i 5, delujuCi
na razlicite signalne transdukcione mehanizme. Veza izme
du membranskih receptora i prvog stupnja signalne transduk
cione kaskade ostvaruje se preko G-proteina.
G-proteinl i njihove uloge
G-proteini prectstavljaju srednji upravljacki sloj u organizaci
onoj hijerarhiji, posredujuci izmedu receptora - probirljivih
mandarina osetljivih na najblaii dasak njihovih sopstvenih,
odredenih hormona - i efektorskih enzima iIi jonskih kanaia
brigade radnika koji primaju zadati posao ne' traze6i da
znaju koji je hormon u pitanju. Ovi proteini su posrednici
(go-between), ali im sloyo G u nazivu potice od toga sto
stupaju u interakciju sa gvaninskim nukleotidima u sastavu
GTP i GDP. Oni su danas predmet velikog interesovanja

Danas fannaceutska ind:ustrija sve vise pronalazi pocetne struktu Jedan iz farnilije receptora koji se aktiviraju proteazarna, PAR-2,
re pretra~ivanjem ogromnih hemijskih biblioteka (videti PogJavlje aktivira se proteazom oslobodenom iz mastocita.i nalazi se u senzor
54). Nije potrebna inspiracija, vee sarno robusni testovi i efikasna nim neuronima. Izgleda da igra ulogu u genezi inflamatomog bola
robotika. (videti Poglavlje 40). 33
 Vezan agonist
rN
. )0
INAKTIVAN AKTIVAN
Slika 3.7 Aktlvaclja tromblnskog I:eceptora proteollti~kim odvaJanjem Nterminalnog ekstracelularnog dela
(domena). Inaktivacija se odigrava fosforilacijom. Oporavak zahteva resintezu receptora.
(videti revijske (~:lanke. Dolphin, 1996; Gudennann et at,
1996; Schoenberg et al., 1999).
G-proteini se sastoje iz tri subjedinice, a, p i y (slika
3.8). Gvaninski nukleotidi vezani su za a-subjedinicu, koja
je enzimski aktivna i katalizuje konverziju GTP u GDP. Pi y
subjedinice ostaju zajedno i fonniraju py-kompleks. Sve tri
subjedinice su u~vr~cene za membranu preko lanca masnib
kiselina, koji se vezuje za G-protein reakcijom poznatom
kao prenilacija. G-proteini slobodno difunduju u nivou mem
brane; zbog toga, jedan skup (pul) G-proteina u celiji moze
da stupi u interakciju sa nekoliko razli~iti~ receptora i efek
tora, na jedan, u osnovi raznorodan nacin (promiskuitet).
U stanju mirovSlnja (slika 3.8), G-protein egzistirakao ne
vezan aPr-trimer, a GDP je vezan za a-subjedinicu. Kada se
molekul agoniste veze za GPCR, dolazi do konfonnacionih
promena, ukljueuju6i i citoplazmatski dec receptora (slika
3.3B), uz sticanje visokog afiniteta za aPr-trimer. Udruziva
nje ovog aPr-trimera sa receptorom izaziva disocijaciju GDP
ion biva zamenjen sa GTP (GDP/GTP razmella), sto, za uz
vrat, dovodi do disocijacije G-protein trimera, oslobadaju6i
a-GTP i Pr-subjedinice; ovo je aktivna fonna G-proteina,
koji difunduje u membranu i moze da se udruzi sa razli6itim
enzimima i jonskim kanalima, prouzrokuju6i aktivaciju i1i
inaktivaciju (slika 3.8)*. Proces se zavrsava hldrolizom GTP
"Do nedavno, smatralo se da se G-proteinski signali prenose sarno
preko n-subjedinice, a da ~1-kompleks simi iskljucivo kao pratilac
koji drZi lakomislenu n-subjedinicu van domaaja razlicitih efektor
nih proteina uz koje bi se inace priljubila. Medutim, l3r-kompleks
ima sopstveni zadatak i u<!estvuje u kontroli efektora kao i n-subje
dinica (videti Clapham and Neer, 1997). Uglavnom, izgleda da su
potrebne vece koncentracije P'r-kompleksa nego n-subjedinica, ta
ka da se ~'Y efekti ostvaruju pri ve60j zauzetosti receptora nego efek
ri koji se ostvaruju preko a-subjedinica. Kontrola jonskih kanala
34 G-proteinom (8tr. 47) primer je dvojne uloge n- i Jty-subjedinica.
I\...r-N
Oslobodeni ---N
fragment
Fosforilacija
DESENZITISAN
u GDP pod dejstvom GTPazne aktivnosti a-subjedinice. Na
staH a-GDP zatim disosuje od efektora i ponovo se spaja sa
py-kompleksom, zatvarajuci ktug. Vezivanje a-subjedinice
za efektomi molekul poveeava njenu GTPaznu aktivnosf, a
intenzitet povecanja je razlieit za raz}j(:ite tipove efektora.
S obzirom na to da je hidroliza korak koji okoncava spo
sobnost u-subjedinice da prouzrokuje efekt, reguIacija njene
GTPazne aktivnosti od strane efektomog proteina znaci da
aktivacija efektora tezi da bude samoogranicavaju6a. Ovaj
mehanizam rezultuje amplijikacijom, zato sto kompleks ago
nist-receptor moze da aktivira nekoliko molekula G-protei
na za uzvrat, a svaki od njih ostaje udruzen sa efektomim
enzimom dovoljno dugo da prouztokuje brojne molekule
proizvoda. Taj proizvod je cesto sekundami glasnik (videti
dalji tekst) i dalja amplifikacija se odvija prenego sto se pro
izvede finalni celijski odgovor.
Kako se postize takva specificnost da svaka vrsta recep
tora prouzrokuje poseban ceIijski odgovor? Sa zajednickim
pulom G-proteina, koji povezuju razlicite receptore i efek
tome sisteme, izgIeda da specifi~nost ne postoji, ali to nije
slu~aj. Tako, na primer, muskarinski holinergi6ki receptori i
p-adrenergicki receptori, koji se nalaze u sr6anim mi~icnim
celijama, prouzrokuju suprotue funkcionalne efekte (videti
Pogiavija 10 i 11). Glavni razlog je molekulska varijacija u
okviru G-proteinske familije (videti Wess, 1998)"". Ove va
Do danas je poznato 20 podtipova n-subjedinica, 6 p-subjedini
ca i 12 y-subjedinica G-proteina 8to teorijski daje priblifuo 1.500
varijanti trimera. Koliko za sada znamo, specificnost uglavnom za
visi od a-subjedinice. Cak i da je tako, 20 podtipova pruu siroke
mogu6nosti za specificno vezivanje receptora i njihovih efektora (a
mi svakako ne treba da pretpostavimo da su varijacije ~1-komplek
sa nevaZne). Medutim, ne6ete se iznenaditi (Cak i da ste u izvesnoj
med zbunjeni) ovim prikazom molekulske heterogenosti, posto je
u pitanju tok evolucije.
 StanJa mlrovanJa

Slika 3.8 Funkclja G.protelna. Gprotein se sastoji od trl subjedlnloe (a, ~ I V) koje su vezane za membranu preko lipldnlh
ostataka. Vezivanje a-subjedlnioe za receptor zeuzet agonlstom prouzrokuJe da se vezani GTP pretvort u.lntraoelulaml GOP:
kompleks a-GTP dlsosuje sa receptora j ad Pvkompleksa I reaguJe sa olijnlm protelnom (cllj 1, mote bltl enzim kao Ato je ada
nllat olklaza iii jonskl kanal). Pv-kompleks mole takode da aktivlra oll)nl protein (olij 2). GTPazna aktivnost a-subjedlnlCE! raste
kads je cilinl protein vezan, prouzrokuJu6i hidrolizu vezanog GTP u GOP, a potom sa a-subjedinloa relntegrie sa f3v-komplek
som. Stanje aktlvsclje ciljnog proteins prlkazano je u nlJansama sive.

Qyi regegtgr! ,QQnekJl9 sa n!!~~!!!l_
r~BtQ!;lWa. . plementami specificnim domenima za vezivanje G-proteina
e[ecIstaMJjajJJ,.mQI;IQm~i..aa.sas,tpj.!U1.d..J~trlm~
...!Il.Smbtatlsk'lb.sagnJeoa1!34*1aMDa..~.!iQJ.lJJ.ft,;-,
..!gJn.!!!:!~Y.lmi..PP~dIJJ.u..dIq:J(:lm.~t~lt.~\U~~!l~
~edna od In1cacel!JJ.alJlib..patljLJ.!iI'yjl.QQ.!l1!9.,~!d!YJlll.,
uJnwrBkcij....sa~G..Pf&teiRQm..
-9:::pr~teir:lJftmembrar.lski.pr.gteIR.kop,se..sA$JQJl,i1:_~"!;i~,, .
~I~. (allYl.! RIUi~!!}!t,g~1t4bjgln!.g~.$Rrui!\QWuIstIY.QQ!L..
GTPaze.
,~
Kada se _~~,.fB.cep1OrAAZlW~~,t.aDigQrJj~,
"~l>jedIQ!E~glJje,,~Qstaje.s!obQQatts1ul\tbtl~
ef!k!~r. (~~~!lljl\.JQosld.kar:laL).J),l:le,~lmJ!lY;:;"
,#~J~yi"l!:r~X:!.'!!?1~k:aJIloZe.blti,.akll\itPr-,
,blSID!~.!t.2!:~r.IilY~,,~~~~.'N
~lIJ~z.\I.OljaYaQ::~JJ.bjedlllicl.Qa.se.1JQtl.9~
vetli (!!~9mJlI~~)~
~.E~l!l!lS..q!iJsgJ.lllID!a,.G.;pJItl~iO'ii!,JsruLtJ:lRl\,l~t,U!ll{1s;
..PJjY..aJ:I~E!1!m.~r;rtruJma.1Jm1Jk.Q/l~iclte,e.fektQ,.
reo
~" Frf!MtL.ukljl.l~1.I-/IU.l3lfui~.JJs!llO,WIL~~_~.m,'
.!<!.re~er9!cke rec~,e.!2r.!t~I,!mtl..PJlg,oU~~$J:L
\j
l/
'-!
1
rijacije su razlog za postojanje tri glavne gruqe G-proteina
(G S, GiG
I
), koje pokazuju selektivnost
q "
u od';riosu na recep-
tore i efektore sa kojima su povezani i koji imaju specificne
struktume delove (domene)za prepoznavanje koji su kom
u molekulu receptora i efektora. G, izaziva stimulaciju, a Gj
dovodi do inhibiicije enzima adenilat ciklaze (slika 3.9), a
slicna dvosmerna kontrola funkcionie i kod drugih efekto
ra, kao sto je fosfolipaza C (PLC; videti Gudermann et al.,
1996). G-proteini su kao krtica koja rije u membrani izmedu
receptora i efektora, koptroliSuci ove strukture, bez kontakta
sa ostalim prostorima.
Alfa-subjedinice ovih G-proteina razlikuju se po svojoj
strukturi. Jedna funkcionalna razlika, koja moze bid korisna
kao eksperimentalna alatka za razlikovanje tipa G-proteina
uk:ljucenog u razlicite situacije, odnosi se na delovaI\je dva
bakterijska toksina, toksina kolere i pertusisnog toksina.
Ovi toksini, koji su u stvari enzimi, katalizuju konjugaciju
(ADP-ribozilacija) na a-subjedinici G-proteina. Toksin ko
lere deluje samo na G. i prouzrokuje konstantnu aktivaciju.
Mnogi simptomi kolere, kao sto su snarna sekrecija tecnosti
iz gastrointestinalnog epitela, rezultat su nekontrolisane ak
tivacije adenilat ciklaze. Pertusisni toksln deluje na Gi, na
Isti nacin. 35

CIWEVI ZA GPROTEINE
, Glavni ciljevi za G-proteine, preko kojih GPCR kontrolisu
razliCite aspekte 6elijske funkcije su s1ede6i (videti Miligan,
1995; Gudennann et a1., 1996);
adeni!2' ciklaz~~iDlj~g&QYj)J1W..zaJbmllrwJ~"cAMPk
.""l9,~ enzi~"~~8<?yoJlt~lZafonni}:anje-4aGZitel,ft)s~~'
. fataidiacilglilfSPJA,.
~~i~1!,s,,';!~ktJ11f!1.l o~~iel~jj,wmkii~!UiYm-lWanali.
,._,""r' _,v~,"~
Sistem adenllat clklaza/cAMP
Otkriee Sutherlanda i njegovih saradnika uloge cAMP
. (ciklicni 3,5-adenozin monofosfat) kao intracelulamog me
dijatora srogno je barijere izmedu biohemije i farmakologije
i stvorilo koncept sekundarnih (drugih) gJasnika u prenosu
signala. cAMP je nukleotid sintetisan unutar eelije iz ATP,
. pod uticajem enzima vezanog za membranu, tj. adenilat ci
klaz,e. cAMP se kontinuirano stvara, a inakiivira se hidro
lizom do 5'-AMP" pod uticajem familije enzima poznatih
kao JosJodiesteraze. Mnogi razlieiti lekovi, hormoni i neu
rotransmiteri deluju na GPCR i produkuju svoje efekte,
poveeavajuci i1i smanjujuci kataliticku aktivnost adenilat
ciklaze, i na taj nacin pove6avaju iIi snizavaju koncentraciju
cAMP unutar celije. Postoji nekoliko molekulskih izoformi
enzima, neki od njih selektivno reaguju na G, iIi Gi (videti
Simonds, 1999).
cAMP regulise mnoge aspekte eelijske funkcije ukljucu
juci, na primer, enzime ukljucene u energetski metabolizam,
deobu i diferencijaciju celija, zatim transport jona,jonske ka
nale i kontraktilne proteine u glatkim misieima. Ovi razliciti
efekti posledica su zajednickog mehanizma, aktivacije pro
tein kinaze putem cAMP. Protein kinaze regulisu funkciju
brojnih eeIijskih proteina, katalizujuci fosforilaciju ostataka
serina i treonina, a koristeei ATP kao izvor fosfatnih grupa.
Fosforilacija moze da aktivira iIi inhibira ciljne enzime iIi
jonske kanale. Slika 3.10 pokazuje puteve u kojima poveea
nje cAMP u odgovoru na aktivaciju ~-adrenergickih recep
tora utice na enzime ukljucene u metabolizam glikogena i
masti, masnih i misienih eelija. Ovo rezultira koordiniranim
36 odgovorom kojim se deponovana energija u formi glikoge-
Slika 3.9 Dvo.merna kontrola
cnjnlh enzlma putem razli/;itlh
G-proteina. Heterogenost Gpro
teina omoguCava razlicitim recep
torima da ispolje suprotne efekte
na ciljne enzime, npr. G. i G1 ns
adenllat ciklazu.
na i masti oslobada u formi gluk6ze i omogucuje misicnu
kontrakciju.
Drugi primed regulacije putem cAMP-zavisnih protein
kinaza ukljucuju poveeanu aktivnost voltaznih kalcijumskih
kanala u misiCnim eelijama srca (videti Poglavlje 17); fos
forilacija ovih kanala poveCava kolicinu Ca2+ koji ulazi u
eeliju za vreme akcionog potencijala i tako poveeava snagu
kontrakcije srca.
U glatkom misi6u, cAMP-zavisne protein kinaze fosfo
.rilisu (i na taj..filWin inaktiviraju) drugi enzim, kinazu lakih
Ianaca miozina, kojaje neophodna za kontrakciju. Relaksaci
ju glatkih misi6a prouzrokuje povecanje produkcije cAMP u
glatkim misi{:ima (videti Poglavlje 18).
Kao sto je vee pomenuto, receptori vezani za G1 a ne
za Gs, inhibiraju adenilat ciklazu i tako smanjilju stvaranje
cAMP. Primeri ukljueuju izvesne tipove muskarinskih holi
nergickih receptora (npr., ~-receptor srcanog mi~ica, videti
Poglavlje 10), u 2-adrenergieke receptore u glatkom misicu
(poglavlje 11) i opioidne receptore (Poglavlje 40). Adenilat
ciklaza se moze direktno aktivirati izvesnim agensima, uklju
cujuci forskolin i jone fiuora; ovi agensi se koriste eksperi
mentalno u ispitivanjima uloge cAMP sistema.
cAMP se hidrolizuje unutar celija pod uticajem fosfom
esteraza, familije enzima koje inhibiraju lekovi kao sto su
metilksantini (npr. teotiUn, kofein; Poglavlja 22 i 41) i sllde
natil (poznat kao Viagra). Slicnost ovih lekova u delovanju
sa kateholaminima, odraZavaju njihovu osobinu da poveea
vaju intracelularnu koncentraciju cAMP. Postoje razlicite
tkivno-specificne izoforme fosfodiesteraze, a selektivni in
hibitori ovog enzima imaju primenu u kardiovaskularnim i
respiratornim oboljenjima (Poglavlja 18,22).
Sistem fosfolipaza Cllnozltol fosfat
Fosfoinozitidni sistem,jedan vaZan intracelularni sistem se
kundarnih glasnika, otkrili su Hokin i Hokin pedesetih godi
na proslog veka, a njihov naueni interes bio je povezan sa
Alternativne skracenice za ove medijatore su: Ptdlns za PI;
PtdIns(4,5).Pz za PIPz; Ins(1,4,5),P3 -za IP1; Ins(1.3,4,5).P4 za IP4
 ATP
cAMP----+1
gonist
e-
.Slika 3.10 Regulaclja energetskog metabollzma putem cAMP. (AC. adeniJat ciklaza)
izucavanjem sek.recije soli iz nazainih zIezda galebova. Oni
su nasli da je sekrecija povezana sa povecanjem prometa
manje klase membranskih fosfolipida poznatih kaofosfoino
zitidi (Pt. slika 3.11). Potom su Michell i Berridge naSH da
mnogi hormoni, koji prouzrokuju povecanje koncentradje
slobodnog intracelulamog Ca2+ (npr. muskarinski agonisti i
agonisti a-adrenergickih receptora pri dejstvu na glatke mi
sice i pljuvaene zlezde, kao i antidiuretski hormon (vazopre
sin) pri dejstvu na 6elije jetre), takode povecavaju promet
(turnover) PI. Nadeno je i da jedan odredeni clan PI famili
je, fosfatidilinozito14,Sbisfosfat (PIPz)' koji poseduje dodat
ne fosfatne grupe vezane za inozitolski prsten, igra kljucnu
ulogu. PIPzje supstrat za enzim vezan za membranu, PLCp,
koji ga cepa na diacilglicerol (DAG) i inozitol1 ,4,S-trifosfat
(IP3; slika 3.12), koji funkcionisu kao drugi glasnici. Aktiva
cija PLC~ razlicitim agonistima odvija se preko G-proteina,
na potpuno isH naein kao i aktivacija adenilat ciklaze, iako
su raz!iciti podtipovi G-proteina ukljuceni. Posle cepanja
PIP 2, kao sto je prikazano na slid 3.12, fosforiIacijom DAG
nastaje fosfatidna kiselina, dok se IP3 defosforiHse, ponovo
vezuje sa fosfatidnom kiselinom i ponovo formira PIP2' Liti
jum, agens koji se koristi u psihijatriji (Poglavlje 38), bloki
ra taj ciklus (videti sliku 3.12).
Inoz/tol fosfati I intracelularnl ka/cijum
IP 3 je medijator rastvorljiv u vodi, koji se oslobada u cito
plazmi i deluje na specifieni receptor - IP 3 receptor koji
predstavlja ligand-zavisni kalcijumski kanal na membrani
endoplazmatskog retilruluma. Glavna uloga IP3 (opisana sa
vise pojedinosti u Poglavlju 4) je kontrola oslobadanja Ca2~
iz intracelulamih depoa. S obzirom na to daje za efekte broj
nih lekova i hormona potreban intracelulami CaH , ovaj put
je posebno znacajan i zaslufuje veliku paZnju. IP) se kon
vertuje u celiji do 1,3,4,5-tetrarosfata, IP4' putem specifiene 37

DAG
PA
o mobilise armiju kontrolnih mehanizama.
}
C
o Jonski kanali kao ciljevi za G-proteine
("*'>---'1
trP'tI*,~-~/.+{~",
HO .' 1 'ifOH
Ye 2 kao sto su, cAMP i IP. Ovo je prvi put pokazano za sreane
15 31 1(1,4,5)P3
~'OH
Sliu 3.11 Struktura fosfatldilinozltof biafosfata
(PIP,) na kojoj au prikazana mesta capanja raznim
fosfolipazama u cllju stvaranJa aktivnfh medijatora.
CepanJe fosfolipazom A2 (PLA) prolzvodi arahidonsku
kiselinu. Cepanje fosfollpazom C (PLC) proizvodl inozi
tal trifosfat (1(1,4,5)P z) idiacilglicerol (D~G). (PA, fosfa
tidna kiselina; PLD, fosfolipaza D.) Obratite paznju da je
praten inozltola heksozne strukture: supstitucione grupe
koJe se prikazuju iznad iii 'spod povrsine prstena, na po
zicijama 3 i 5, nisu ekvivalentne.
kinaze, Konkretna uloga IP 4 jo~ uvek nije poznata (videti
Irvine, 1999), ali postoje podaci da je ukljucen u prenosenje
f
signala preko Ca2t ledna od mogucnosti je da IP4 ola~ava
ulazak Ca2+ kroz plazmatsku membmnu, cime se sprecava
praznjenje intracelulamih depoa pod uticajem IP 3'
Dlacllgliceroll proteIn klnaza C
DAG se stvara, kao i IP 3' kad god se preko receptora izazove
hidroliza PI. Glavni efekt DAG je aktivacija protein kinaze
vezane za oluembranu, protein kinaze C (PKC), koja katali
zuje fosforilaciju razHcitih intracelulamih proteina (videti
Nishizuka, 1988; Walaas and Greengard, 1991; Parker and
Dekker, 1996). DAG je, za mzliku od IP, visoko lipofilan i
zadrzava se unutar membrane. Vezuje se za specificno me
sto na PKC molekulu, koji putuje od citoplazme do eelijske
membrane u prisustvu DAG i na taj nacin postaje aktivira
na. Postoji barem 12 razlicitih podtipova PKC (videti Toker,
1998) koji imaju razlicitu eelijsku distribuciju i fosforilisu
razlicite proteine. Veeinu aktivira DAG i poveean nivo intm
ce1ularnog Ca2+, a oba prouzrokuju aktivaciju GPCR. PKC
takode aktivira forbol estar (veoma nadrazajna supstanca
koju stvaraju neke biljke) kojije izuzetno koristan u ispitiva
38 nju funkcije PKC. ledan od podtipova aktivim se Iipidnim
medijatorom, arahidonskom kiselinom (Poglavlje 15) koja
se stvara dejstvom fosfolipaze A2 na membranske fosfoUpi
de, tako da se aktivacija PKC takode deSava sa agonistima
koji aktivimju enzime. Razlicite izoforme, kao ~to su tirozin
kinaze (0 njima se govori kasnije, str. 42) deluju na razlicite
funkcionalne proteine, kao sto su jonski kanali, receptori,
enzimi (ukljucujuei ostale kinaze) i proteini citoskeleta. Ki
Daze igraju centralnu ulogu u transdukciji signaJa i kontroli
brojnih razlicitih aspekata 6elijske funkcije. DAG~PKC ve
za obezbeduje mehanizam pomocu kojeg GPCR moze da
I
GPCR moze da kontrolise funkciju jonskih kanala direktno,
putem mehanizama koji ne ukljucuju sekundame glasnike,
misi6e, ali sada izgleda da je direktna interakcija G-protein
kana! opsta pojava (videti Wickham and Clapham. 1995).
Prvi primeri su dobijeni ispitivanjimakalijurnskih kanaJa. U
srcanom miicu, na primer, muskarinski holinergiW recep
tori pojaeavaju permeabilitet za jon K+ (na taj naCin blper
polarizuju celije i inhibiraju elektri~nu aktivnost, Poglavlje
17). Veruje se da su slicni mehanizmi aktivni i u neuronima,
gde opijatni analgetic! smanjuju ekscitabilnost otvarajuci
kalijumske kana1e. Ova dejstva posledica su direktne inter
akcije izmedu G-proteinske subjedinice i kanala, bez uklju
civanja drugih glasnika. Kao sto je prikazano na slici 3.8,
slobodna a-subjedinica iIi kompleks py"subjedinice i G-pro
tein mogu biti medijatori koji kontrolisu kanale.
Uloge receptora vezanih za G-proteine u kontroli enzi
ma i jonskih kanala prikazane su na slid 3.13.
Speclficnosf agon/ste
T Veta izmedu specificnog GPCR i odredenog signalnog puta za
visi uglavnom od strukture receptora, posebno regiona ko.1i se na
lazi na trecoj intracelu1arnoj petlji, a ko.1i posedu.1e specificnost za
po.1edine G-proteine, od koga se dalje nastavlja specifi~ni signalni
put. Mutacija ovog regiona ko.1a ne utice na vezivanje liganda za
receptor, mozeprouzrokovati prebacivan.1e sa jednog (npr. cAMP)
na drugi signalni put (npr. PI put), ko.1i se ne bi nonnalno aktivirao.
Uglavnom, priroda agoniste ne utice na signaIni put, tako da razli6i
ti agonisti ko.1i deluju na isti receptor prouzrokuju isti 6eIi.1ski odgo
vor. KompUkacije po~in.1u sa novim dokazima (Kenakin. 1995) da
razliciti agonisti mogu da proizvedu razlicite aktivne fonne istog re
ceptora i pokrenu razli6ite ceJijske odgovore - fenomen poznat kao
usmeravanje agonista razliCitim putevima (agonist trafficking).
Primeri su retki, a ideja je kontroverzna i zvuci .1ereticki mnogim
farmakolozima ko.1i su navikli da misle 0 agonistima iskljucivo u
svetlu njihovog afiniteta i efikasnosti. Moguce je da cemo uskoro
shvatiti novu dimenziju specificnosti lekova.
Desenzltlzaclja
" Kao 8to je opisano u Poglavlju 2, desenzitizacija.1e osobina mno
gib GPCR, a mehanizam ko.1i je osnova ovoga se istratuje. Dva
glavna procesa ucestvuju u ovome (videti Koenig and Edwardson,
1997; Krupnik and Benovic, 1998; Ferguson, 2001):
fosforilacija receptora,
intemalizacija receptora (endocitoza).
 PI

~o
(
I
Fosfatidna kiselina DAG

~~f ' ___

OH
1-_. ~(
AktlvaCI~a pro~.e.,:'1
kinaze C .\
",j
I

0
Inozltol IP
0 .. ~~2 /J
a._nJ. _
2
]
celularnog Ca +
-~
1(1,4,5)Pa

r 1
G I
~. c\
I Ulozak Cs"
kr~mbranu )

1(1,3.4)Pa 1(1 ,3,4,5)P4

Slika 3.12 Ciklus fosfatidlllnozitoia (PI). Aktlvacija fosfolipaze C preko receptora rezultira cepanjem fosfatldilinozitol blsfos
fata (P1P2)' formiranjem DAG. koji aktlvira protein kinazu C I Inozitol trisfosfata (lP3). koji oslobada intracelularni Ca 2+, Uloga
inozitol tetrafosfata (IP4 ) koji se formlra iz IP3 iii drugih inozitol fosfata. nejasna je, ali on moze da pojaea ulaz Ca2+ preko 6elijske
membrane. IPa se inaktivira defosforilacijom do Inozltola. DAG je konvertovan u fosfatidnu kiselinu, a ova dva produkta sluze
za regeneraciju PI i PIP2 ,

Sekvence GCPR sadrZe odredene ostatke (serin i treonin), uglav
nom na C citoplazmatskom krl\iu, koje mogu biti fosforilisane ki
nazama, kao ~to su protein kinaza A (PKA) i PKC i specificnim
kinazama vezanim za membranu,
Fosforilacija sa PKA i PKC, koju aktiviraju mnogi GPCR, uglav
nom slabl vezu izmedu aktiviranog receptora i G-proteina i na taj
naein slab! efekt agoniste. Ove kinaze nisu selektivne, tako da, po
red desenzitisanih, mogu biti ukljueeni i drugi receptor! za odrede
ni agonist. Ovaj efekt, da agonist specifican za jedan receptor moze
desenzitisati drugi receptor, naziva se heterologa desenzitizaclja ko
ja je slaba i kratkotrajna (videti slilm 3.14).
Fosforilacija sa GRK (videti Krupnick and Benovic, 1998; slika
3.14) manje je iii viSe specifiena za receptor i utiee uglavnom na
receptor koji je aktiviran (za koji je vezan agoI!ist), ~to dovodi do
homologe desetlzitizacye, Ostaci koje fosforili~e GRK razlikuju
se od ostataka na koje deluju druge kinaze; fosforilisani receptor
sluzi kao mesto vezivanja za arestine, intracelulame proteine koji
blokiraju vezu izmedu receptora i G-proteina, a takode je i cilj za
endocitozu. Desenzitizac!ja je duga i snama. Prva identifikovJ\na
GRK je kinaza p-adrenergiekih receptora (fJ-adrenoceptor kinase
- BARK), ali je posle nje otkriveno jo~ nekoliko drugih kinaza.
Ovaj tip desenzitizacije je zajednicki za mnoge GPCR.
NAJNOVIJA IZNENA8UJUCA OTKRICA
Ovde cerno opisati najnovija otkrica vezana za GPCR koja
ce u buducnosti verovatno irnati znacaj u fannakologiji. 39
 G-proteini
pl'()t~iri;r
;"I<inaze\;
Enzimi,
transportni proteini, ltd.
Slika 3.13 Kontrola ceJijskih efektora preko G.protelna I druglh glasnlka. (IP3' inozitol trifosfat; DAG, diacilglicerol; AA,
arahidonska kiselina.)
GPCR dimeri:i~~ija
"'Konvencionalno shvatanje da je GPCR funkcionalni monomer
(nasuprot jonskim kanalima koji su multimeri, videti str. 29) naru
sene je istraZivanjima GABAE receptora, GPCR koji je prvi put
kloniran 1997. (videti Marshall et aI., 1997). Postoje dva podtipa
ovog receptqra koji su kodirani razlicitim genima, a funkcionalni
receptor je heterodimer ova dva podtipa. Drugi primer GPCR oligo
merizacije opisao je Bouvier (200 I). U okviru familije opioidnih
receptora (Poglavlje 40), otkriven je stabilan i funkcionalan dimer
K- i o-receptora, sa fmmakoloskim osobinama razlicitim od oba
monomera pojedinacno. Otkrivene su i daleko raznovrsnije kombi
nacije, kao sto je dimer dopaminskog (D 2) i somatostatinskog recep
tora, na koji obaliganda deluju sa veeom snagom. Najnovija istra
zivanja otkrila su da dopaminski D 5 receptori mogu direktno da se
Nedavna istraZivanja (AbdAlla et aI., 200 I) pokazala su da postoji
funkcionalni dimer izmedu angiotenzinskog AT! i bradikininskog
(B 2) receptora na humanim trombocitima i da pokazuje veei afinitet
za angiotenzin u poredenju sa obicnim AT receptorom. Kod trudni
ca koje imaju hipertenziju(preeklampsija) broj ovih dimera raste
zbog poveeane ekspresije B2 receptora i prouzrokujuei paradoksa
Ian efekt - pove6anu osetljivost na vazokonstriktore kao ~to je angi
!O otenzin. Ovo je prvi nagovestaj uloge dimerizacije kod Ijudi.
-----~-,
~ J
Y
Oslobadl;lju
se kao lokalni
hormonl
oligomerizuju sa receptorskimjonskim kanalom, GABAA recepto
rom, inhibirajuci ga bez uticaja na G-protein (Liu et aI., 2000). Ova
interakcija je studirana samo na kloniranim eelijama, a dokazi da je
ova pojava znacajna kod eelija zivih organizama jos su parcijalni*.
Jo~ je ranD da donesemo zakljucak kakav ovo moze da ima impakt
na konvencionalnu farmakologiju i terapiju.
Proteini koji modlflkuju aktivnost receptora
"'Proteini koji modifikuju aktivnost receptora (RAMP) su familija
membranskih proteina koja je udruzena sa GPCR i utice na njiho
ve funkcije. Otkrili su ih McLatchie i saradnici (1998) prilikom
pokusaja da kloniraju receptor za neuropeptid: peptid vezan za kal
citoninski gen (calcitonin gene-related peptide- CGRP, videti Po
glavlje 13). Otkriveno je da je funkcionalno aktivna fonna CGRP
receptora kompleks koji cine GPCR (nazvan receptor nalik na
kalcitoninski - calcitonin receptor-like receptor - CRLR), koji
nije aktivan i drugi membranski protein (RAMPl). Jos je velle izne
nadenje da kada se CRLR poveze sa drugim RAMP (RAMP2) po
kazuje potpuno razlicitu farmakologiju i aktivira ga drugi protein,
adrenomedulin. Drugim reeima, specificnost agoniste zavisi vise
od pridruzenog RAMP nego od samog GPCR. Drugi primeri u obla
sti peptidnih receptora danas su brojni, ali ne zna se koliko je ovaj
fenomen rasprostranjen. Ovo je jos jedan primer kako interakcija
na molekulskom nivou utice na farmakoloske osobine receptora.
 Slika 3.14 Desenzltlzacija receptora vezanih za

G-protelne. Homologa (agonist-speclfil:na) desenzitiza

eija ukljucuje fosforilaciju aktlvnog receptora speclfic:nom

kinazom (GRK). Fosforilisani receptor (PR) se zatim ve

zuje za areslin, sto Ima za posledleu gubltak sposobno

stl vezivanja receptora i G-proteina; ovaj receptor zaUm

podleze endocitozll nestaje sa membrane.

Heterologa (unakrsna) desenzitizaclja javlja se kao rezul

tat fosforilacije jednog tipa receptora preko aktivacije kl

naze druglm tlpom receptora. (PKAI PKC, protein kinaza

AIC.) .

Prenos signala nezavisno od G-proteina
... Koristeci termin }}receptori vezani za G-proteine da bismo
opisali klasu receptora koje karakterise heptahelicna struktura,
sledinlo klasicne dogme koje se koriste u ud~benicima, ali zane
marujemo da G-protein nije jedina veza izmedu GPCR i razlicitih
efektornih sistema koje on reguli~e. Primer direktne veze izmedu
GPCR i jonskih kanala opisanje u prethodnom tekstu. Postoje broj
ni primeri da razlicitiproteinski adapteri koji povezuju recepto
re tirozin-kinaznog tlpa, sa njihovim efektorima, mogu takode da
reaguju sa GPCR (Brzostowski and Kimmel, 2001), omogucujuci
istim efektorskim sistemima da na njih uticu receptori razlicitih ti
pova. U tom smislu, GRK. koji su ukljuceni u desenzitizadju (vide
ti dalji tekst), mogu takode da doprinesu prenosu signala, zato Ito
fosforilacija C-terminalnog dela GPCR stvara mesto za prepozna
vanje molekula puleva za prenos signata, analogno funkcionisanju
receptora vezanih za kinaze (videti datji tekst, pregledni clanak:
Bockaert and Pin, (999).
REZIME
Prosta dogma na kojoj poCiva nase trenutno razumevanje
GPCR:
Jedan gen za GPCR - jedan GPCR protein
jedan funkcionalan GPCR - jedan G-protein
pocinje da biva prevazidena. Posebno:
jedan gen kroz altemativno povezivanje (splicing) iii revi
ziju RNK (editing) i dr. moze da kodira vise od jednog
proteina,
jedan GPCR mou da se udruzi sa drugim u cilju nastanka
vise tipova funkcionalnih receptora,
put za prenos signala ne zahteva uvek G-protein.
Izgleda da je izucavanje GPCR prava avantura i za sada
niko ne vidi kraj ove price. . ~~1~.~_
.4
 \":~ :"~";;'"":"" ""
POGLAVWE, 1;
TIP 3: RECEPTORI VEZANI ZA KINAZE I SUCNI
RECEPTORI
Receptori vezani za kinaze imaju potpuno razliCitu struk
tum i funkciju od ligand-zavisnih (receptorskih) kanala iIi
GPCR. Oni posreduju u delovanju razliCitih proteinskih me
dijatora, ukljucujuCi faktore rasta, citokine (Poglavlje IS) i
honnone kao Ato su insulin (Poglavlje 25) i leptin (Poglavlje
26). Za vise detalja, treba proCitati revije: Barbacid (1996),
Ihle (1996) i Schenk and SnaarJakeleska (1999). S obzirom
na njihove inherentne enzimske osobine, receptori za fakto
re rasta cesto se predstavljaju kao receptori . zin .
Receptori vezani za gvanilat ciklazu (videti Luckas et a.,.
2000) daleko su manje brojni i posreduju u delovanju izv~
snih peptida kao llto je atrijalni natriuretski peptid (Poglavlj~ ,
17). Oni se mogu razmatrati kao posebna superfamilija, ali \
zbog slienosti u strukturi, svrsta6emo ih u grupu sa ~epto
rima za faktore rasta.
Osnovna struktura tri tipa receptora prikazanaje na slici
3.3C. Receptori vezani za kinaze sastoje se iz veoma velikog
ekstracelulamog dela (domen za vezivanje Uganda) i intrace
lularnog (efektornog) dela. Svaki domen sadni oko 400-700
aminokiselinskih ostataka. Kod insulinskog receptora ekstra
celulami domen se sastoji od jednog posebnog polipeptida
koji je povezan sa ostatkom molekula disulfidnim vezama.
Re.~piijrl ~~ci:~,II~k~homiQlJe(nJr. in~UII~) i faktoren~
~stasadde;ilroilll,ldllaZuu' intracelulamom' Q/il!u (dome~
nu). . ... , ' ; .... ..............., ' ..
.RecePtori~ cltokineimaju jntracelularnideo koJivezuje
. '. i.;aktl~lra.cltQ$Olnekinaze kadajereceptor zauzet .." .
. ' Svireceptdi{sadrte v.elikiekstracelularnideo za vElzlva
.njeUganda;k6ji'jeprekoa-heliksapovezan' salntracelu- '
larnim deloffi::'i.... " . '" . ,
.~..~,lg~~ln!;ltrl:l~s~u~()ija(prepos~i~nala) ohlano. OkljuclJje
dirnerizablju recept~ra,pra6enl) autofdsforilacijofl1 tiroz,in; .
Skih~~t~~k~: ,F~forlri~arLtirozinskiostacidelujllkao
I:ikcep~9.ri~~~;;:!,!?m.e,na 'fizliaitil1lntrl:icelularfjlh. proteina
I takoQl:/ezt.>e.d.UjU,kQlltroltjbrojnih6e\ijsklhfunkclja.. .
qni supglalln9.ml.lkljuc~hi (jdqgaetaje kojl kbntroli!lu rast
6elijel.,.~lf~rEln9jja()iju.Deluju I Indlrektno, reg~lacljom
gEinsketrahsl<ripclje: ;'.
Ova vEt:zna puta su: .' . Raf put (slika 3.15A) ueestvuju u dejstvu mnogih faktora msta i mi
. ~'R,as/R~fMApput,k()jijebitan Za9Elpbu, rast LdWe-,
renciJacij\J.. ......... . .. '.
- .Jakl~tat.put, kojiaktiviraju. brojn!. cltoklnl i' kojl kQntr<>-:
,Iiu, sillt~u ,I oslopl'ldanjemnogih, inflarnatQ,tt1lhrnedi
Jatora;'?'::',i" ,., "',, .,'.',.
Nel<oil~9h()tTrl9~~ki~,r~cElpi()I1iI.(nr,~irij~i~in~triUretSkl
,f~ktor);h:r:laN,sli~nustruktul1l' 'all$uv~zanl ~.' gvarillat
cik'~u. . Mnogi klilreionomi su udru~ni sa mutacijoro gena koji ko~ra pro
42
Za razliku od njih, receptori faktora rasta se sastoje saroo
od jednog dugaekog lanca sa preko 1.000 a:tninokiselinskih.
ostataka. Receptori za citokine au u principu slien~ ali se Ce
sto nalaze u obliku dimera. U svim sIueajevima receptori po~
kreeu kaskadu kinaza (videti dalji tekst). Intracelularni dec
receptora za faktoTe rasta i insulin poseduje aktivuost tirozin
kinaze i mesta za vezivanje ATP i supstrata. Receptori ta
citokine obieno nemaju aktivuost kinaza sruni po sebi, ali se
posle aktivadje ligandom, udruZuju sa kinazama poznatim
kao Jak (videti dalje u tekstu), ~to predstavlja prvi korak u
kaskadi kinaza.
Spoljamji deo receptora povezan je sarno jednim tran
smembranskim heliksom sa unutraSnjim kinaznim delom,
pa prosta alostericka modifikacija receptora nije objallnjenje
mehanizma aktivacije kinaza posle vezivanja liganda. Ume
8to toga, vezivanje Uganda prouzrokuje dimerizaciju parova
receptora. UdruZ:ivanje dva intracelularna kinazna domena
omogueava autofosforilaciju tirozinsldh ostataka. Auto
fosforilisani ostaci tirozina zatim sluZe kao mesta visokog
afiniteta ZIl; vezivanje ostalih intracelularnih proteina, koji
au odgovomi za sledeci korak u signainoj transdukcionoj
kaskadi. Jedna vama grupa takvih adapterskih proteiDa
je poznata kao proteini sa SH2-domenom (zato ~to saMe
dobro oCuvan deo. poznat kao 8H2). Oni poseduju veome
oCllvane sekvence, od oko 100 aminokiselinsldh ostataka,
koje formiraju mesto prepoznavanja za fosfotirozinske ostat,.
ke receptor~ Individualni proteini sa SH2-domenom, od ko
jih su mnogi sada poznati, se.1ektivno se vezujuza odredene
receptore, tako da je sled dogadaja pokrenutih pojedinim
faktorima rasta veoma specifican. Mehanizam je prikazan
na slici 3.15.
FOSFORILACIJA PROTEINA I MEHANIZMI
KASKADE KINAZ.A
8ta ce se desiti kada se protein koji sadrti SH2-domen, veze
za fosforiUsan receptor, pre svega zavisi od samog recepto
ra; mnogi proteini sa SH2~domenom su enzimi, kao sto su
protein kinaze iIi fosfolipaze. Neki faktori rasta aktiviraju
specificne podtipove PLC, PLCy i na taj nacin prouzrokuju
cepanje fosfolipida, formiranje IP 3 i oslobadanje Ca2+, Oatali
proteini sa SH2-domenom povezuju proteine sa fosfotirozi
.
nom sa razlWitim funkcionalnim proteinima koji su ukljuce
ni u kontrolu deobe i diferencijacije 6elija, tako da je krajnji
rezultat stimulacija transkripcije odredenih gena.
,. Dva dobro poznata signalna puta prikazana su na sHei 3.15. Ras!
togena. Ras, produkt proto-onkogena, funkeioniae kao G-protein
(GIPIGDP razmena) i prenosi signal sa proteina sa SH2domenom.
Orb, koji je fosforilisan receptorom za tirozin kinazu. Akti\laeij~
Ras, s druge strane, aktivira Raf, koji je prvi u nizu serinltreonin
kinaza od kojih svaka fosforili~e i aktivira sledecu. Poslednja od
njih, 'MAP (mitogenoro aktiviran protein) kinaza, fosforilie ~dan
iii vi~e transkripcionih faktora koji pocinju ekspresiju gena. ito re
zultira raz!icitiro celijskim odgovoriroa, ukljucujuci i deobu celije.
teine ukijucene u ovu kaskadu, prouzrokujuci aktivaeiju kaskade u
odsustvu faktom rasta (Poglavlje 5; a za vi~e detalja videti revijske
 Receptorskl
deo

a-hellks

Tlrozln-klnaznl

dec

( Ostatak
tirozina

Vezlvanje proteina sa
SH2domenom (Grb2)

I \
Promena konformaclje, Fosforilacija receptora,
! \ vezivanje Jak + Jak

Vezlvanje i Dimerizacija
fosforllacija Stat
proteina sa
SH2domenom
(Stat)
JEDRO

Sllka 3.15 Transdukclonl mehanlzml receptora vezanlh za kinaze. Prvl korak koJi sledi nakon vezivanJa agonlste za
receptor je dimerizacija, koja vodi autofosforllacljl intracelularnog domena (dela) svakog receptora. Protelnl koJi sadrte 8H2-do
men zatim se vezuju za fosforitisane receptore I samI blvaJu fosforilisani. Prikazana su dva dobro poznata puta. A Put faktora
rasta (Ras/Raf/MAP klnaze) (Poglavlje 5); B Put cltoklna (Jakl8tat) (PoglavlJe 15). Posto]1 Jos nekoliko drugih puteva i ove fos
forilacione kaskade stupaJu u Interakciju sa komponentama G-protein sistema.
43

FosforilaciJa protelna u
(NUKLEARNI RECEPTORI)
pr,nosu slgrtllila
Moogi dogad~jikoji sa odvijajuprf1koreceptora
UkljueujUfoSfpril!lciju proteina, kojakontroliie funk
ci()nlsanje iV~%iyanj~ intracelular'lih proteina.
Tirozin~jri8z$~yezane za receptore,zatimone ko
je se aktIVjnaj~.i~kIi~nim nukl.~tidiJTl;:\i serin/tree
:ninJdnaze.Cin~>~ka$kadu kiriaz!l{{.~to .pr~dstavlja
mehanj~al11~(Jjttlovodi do amplifjk~cije(jp9:at1aja
kQJrsepdyijaJu.preko receptora. . ..... .. ......' .
. Po~ojl rnr'log6'~ln~a sa. razli~itom~peciflcnoS6u
ZfI ~wpstr~t;:t~pl11()9\.llije specincrtost u putevima
koj~.;.tI<tI\liraj4;r~~IiCitihorrnoni.
. D~senzitiz~cijafSceptora vezanihzaG-proleine, ..
na,~~~je.kl(Jr~rJ.lI!~t fosforilacije sp(iJcifienimrecep
.
to~~itnkin~fE:lm!llidovodi'.dogubitka funkcije re- . ci 3.3D. Oni poseduju u sredini molekula veolna oi5uvanu
cep~()r~j.;l'lJih()Y~:!'l!emalizaciJe. . . . .
strukturu od pribli:tno 60 aminokiselinskih ostataka koJa for
i~P~t9j1"~~.rn.il'J~ fo$fataza koje prouzrokuju
mira dec receptora koji se vezuje za DNK. Taj dec receptora
reve~ij ~J(inaza. .
'" ",;::,.~, '::'~T,'L)/,,;<
clanke Avruch et aJ. (1994) Marshall (1996) i Schnek and Snaar
Jakeleska (1999)).
Drugi put, JakiStat put (stika 3.15B), ukljuCell je u mehanizam dej
stva mnogih aitokina. Kada se citokini vefu, desava se dimerizaci
ja ovih ;rcceptora, privlacenje jedinice tirozin kinaze (Jak) koja se
udrufuje sa dimerom i fosforilile ga. Jek pripada familiji proteina,
a razliCiti clanovi su specifiCni za razlicile citokine. Jedan od cilje
va za Jak je familija transkripcionih faktora (Stat). Ovo BU proteini
sa SH2-domenom koji se vezuju za fosfotirozin na receptor-Jak
kompleksu i bivaju fosforilisani. Potom aktivirani Stat migriraju u
jedro i aktiviraju ekspresiju gena (videti Ihle, 1995).
Novija istraZivanja puteva prenosa signala proizvela su ne
verovatno obilje molekulamih detalja i zato nema sumnje
da be novi vazni lekovi, koji Ce se koristiti u inflamaciji,
imunologiji i karcinomima, ostvarivati svoje dejstvo preko
opisanih mehanizama (Levitzki, 1996)'.
Membranski vezana gvanilna ciklaza, enzimodgovoran
za formiranje drugog glasnika, cGMP-a, kao odgovora na ve
zivanje peptida kao sto je natriuretski peptid (Pog!. 14 i 18),
liei na familiju tirozin kinaza i aktivira se na isti nacHn, dime
rizacijom kada se agonist veze (vidi Lucas et ai., 2000).
Najnoviji prodor u lecenju hronicne mijeioidne leukemije postig
nutje ukljucivanjem imatiniba, inhibitora specificne tirozin kinaze
koja ucestvuje u patogenezi ove bolesti (videti Goldman i Melo,
l4 2001).
TIP 4: RECEPTORI SMETENI UJEDRU
Steroidni i tiroidni hormon! !Ie vezuju za receptore sme&tene
ujedru ina taj naein reguli~u transkripciju DNK, a toje pot
puno drugaeiji mehanizam od prethodno opisanih (videti re
vijske c1anke: Evans, 1988; Mangelsdorf et 81., 1995). Istra
zivanja Jensena u Cikagu prvobitno su dovela do saznanja
da se vrlo razliciti efekti raznih steroidnih lekova i hormona
(ukljucuju6i dejstva na reproduktivni sistem, bubrege, inlU
ni sistem i dr.) ostvaruju preko istih osnovnih mehlWizama,
uglavnom preko sdmulacije transkripcije groa, to izaziva
sintezu odredenih proteina i 6elijski odgovpr (Poglavtja 27
i 29). Ve6ina ovih receptora nalazi se u jedru, a ligandi su
lipofilne supstance koje lako pro laze 6eJijSku membranu .
Osnovna struktura ove familije receptora prikazana je na sli
ima dYe petlje od kojih svaka sadrti prihli:tno po IS o~a
(cinkovi prsti), vezanih zajedno sVeZnjem od 4 cistemska
ostatka koja okruZuju atom cinka; ~ve strukture se nalaze
1.1 ml10gim proteinima koji l'eguliiu DNK transkripcija.. i za
prste se veruje da okruZuju spira1u DNK. Nishodno ad ave
centralne strukture nalazi se dec za vezivanje honnona, dok
se ushodno od njega na1azi deo odgovoran za kontrolu gen
ske transkripcije (videti Bourguet et al. 2000).
Vezivanje steroidnog mo1ekula za receptor izaziva kon
formaci one promene, to omogucava fomriranje receptor
skih dimera. Ovi dimeri se vezuju za specificne sekveilCe
DNK, poznate kao elementi koji reaguju na hormone (hor
mone-responsive elements - HRE) koj i se na1aze za 200 baza
ushodno od mesta gde se nalazi gen koji regumu. Nekoliko
minuta posle vezivanja steroida za receptor, pove6ava scak
tivnost RNK polimeraze i stvaranje specifiene iRNK, iako
se fizio1oski odgovor razvija tek posle nekoliko sad iii calc
dana. Razliciti steroidni honnoni su sposobni da indukuju
iIi suzbiju transkripciju specificnih gena i cia na taj naCin
prouzrokuju razlicite fizioloske efekte. Na primer, glukokor
tikoidi inhibiraju transkripciju gena za ciklooksigenazu-2
(COX-2) i na taj nacin deluju antiinflamatomo (Poglavlje
16), dole mineralokortikoidi stimulisu stvaranje razlicitih
transportnih proteina koji su ukljuceni u fUl1kciju renalnih
tubu1a (Poglavlje 23). Specificnost na nivou DNK zavisi
od N-tenninalnog regiona i dela receptora za vezivanje sa
DNK, pre nego od mesta za vezivanje hormona; tako, hi
merni receptori koji se sastoje od N-tenninalnog de1a1DNK
vezivnog mesta jednog receptora (A) i de1a koji vezuje hor
mone drugog receptora (B), odgovaraju na hormon 8, ali
proizvode efekt vezan za honnon A. Vi~e deta1ja dato je u
prethodno pomenutim revijskim ~lancima. Nukleami recep
tori fonniraju veliku familiju, sa vise od 150clanova, pri
cemu mnogi od njih pripadaju receptorima "siroci6ima" (vi
deti prethodni tekst) za koje fizioloski ligand jos nije identi
fikovan (Laudet and Adelmant, 1995).
Drugi ligandi koji deluju na nu1deame receptore u1djucu
ju tireoidne honnone (Poglavlje 28), vitamin D i retinoinsku

ri
.~.
~-;-.~.ntro.liiU~-~.~)
..
... " . R e c e p .
~I.igandi obuhvataju.steroidnehor!TIone.tireoidne hormo.
I)e. vitamin 0 i f8tjnoinskukiseJ.il'lu. k.ao j izvesn~I~.k<>y~.. .
,1(011 smanjuju nlvo IIpida iantidJjabetlke. ... ". . <'i'
"~." Receptorlsu Illtracelularni protelnl, tak~ dall~antupr,vo
, nl(l~jUd1'l pr~uJqoz Cellj~umem~ran4 (UdU.1:' Pe1iju). "
.. Receptorise $astoje iz opuvanogdelc!(dqm~arkoji.Se'
. za DNK; pcwezan() . !9.loY'rna~oRve
'Zl1j~. ,.. nd Fkoji~ntrolii .'. . .' ...' . . . . .' ,. ....' . .
.Oomen kOjise v~je zaONK Ptap,ClZI1aj~ 'tacna o9~e
ologija, a posebno metoda merenja protokajon~ krol kan~- I
'nesekven~baza ina taJ~~cinp~kreC$UlsuPrimlraod- .'
Ie 6elijske membrane (voltage clamp) (PoglavlJe 4), ostaJe II
.' redarte gene. ,.' , . . . , ...'. . . .' ........ . . . ..,. . . . . . ...
~.' A~I~~lja ~Ei zayisi()dtipaCeli~ejOdprirode ~g\ln~~, .
utak() 9~s~ .~f~ktl m09u znaeaJno Tflzlikoyatl. ... . . . ',' . '
Efe:ktl.l'I.aS~~ju.k~ofezul~t,jzmenJ~ne sinteze .prot~l~al
;,zatqnastaJu~porp.: .... .....' ......' ....................
... ~l:ld~ntipnU\(lealTllh.rece.Pt9rao~govor~IJJ~ za po,veca
. IlJEl~~presIJe~lrTlakI)Jime~bofiAu Ie ' .k!)j! inaS'~
'tajepodutlcajarn mnogiht9!'apljsklhsu. ' 01.
kiselinu (poglavlje 30). Retinoinska kiselinaje vaf.an regula
tor embrionalnog razvoja, a njen nivo raste za vreme razvoja
ploda i igra kljucnu ulogu u razvoju organa i ekstretniteta.
Mnogi lekovi i drugi strani molekuii prouzrokuju prome
ne u aktivnosti enzima koji metabolim lekove i nosaee leko
va, i na taj naein uticu na odgovor organizma na lekove koji
se e1imini~u ovim putem (Poglavlja 8 i 50). Grupa receptora
smestenih ujedru. poznata kao PXR (Hi SXR), odgovara oa
~irok spektar stranih molekula i regulise ekspresiju tih protei
na koji se bave lekovima (videti Synold et al., 2001). PXR
liei na sluZbenika bezbednosti na aerodromu, koji kada vidi
sumnjiv prtljag, poziva telefonom specijalistu za bombe.
Nedavno je veliku pa.fuju privukao PPAR (peroxisome
proliferation-activatedreceptors - receptori koji se aktivira
ju uz proliferaciju peroksizoma). Uprkos nespretnog imena,
ova famUija receptora, otk:rivena ranih devedesetih godina
pro~log veka, prerasla je u kljucnog igraca u kontroli meta
bolizma lipida i u patogenezi razlicitih oblika metabolickih i
kardiovaskularnih bolesti (videti Kersten et aL, 2000; Mur
phy and Holder, 2000). PPARa. je ciljno mesto za lekove,
kao 8to je klofibrat, koji se koristi za redukciju holesterola
u plazmi, dok je PPARy cHjno mesto za nedavno otkrivenu
tiazolidindionsku giupu lekova (npr. troglitazon) koja se
koristi u lecenju dijabetesa. Svi PPAR reaguju na razlicite
endogene lipide. Prostaglandini i leukotrieni spadaju u gru
pu lipidnih medijatora koji deluju na receptore u jedru, a
glavno dejstvo ostvaruju preko GPCR.
JONSKI KANAli KAO CILJEVI ZA
kanala sa drugim tipovima receptora u ovoj knjizi, polltovali smo
DElOVANJE lEKA
istorijsku tradiciju koju su postavili Langley i drugi koji su prvi defi
Govorili smo 0 ligand-zavisnim (receptorskim) jonskim ka
natima, kao 0 jednom od eetiri glavna tipa receptora za l,eko
ve. Pored njih, postoji i vellki broj ostalih tipova jonskih ka
nala, koji predstavljaju vazne mete za delovanje lekova, aak
iako ne spadaju u receptore? jer nisu neposredni cUjevi br
zih neurotransmitera". U ovom delu knjige, diskutova6emo
o jonskim kanalima na molekulskom nivou; njihova uloga u
regulisanju celijskih funkcija opisana je u PogJavlju 4.
Joni mogu da produlipidni dvosloj eelijske membrane
samo uz pomoc membranskih proteina koji f(lflniraju kanale
iIi transportere. Koncept jonskih kanala se razvio pre vise
od 50 godina, na osnovu elektrofiziolo~kih studija mehani
zma membranske ekscitacije (videti dalji tekst); elektrofizi
.
osnovno sredstvo za ispitivanje fiziolo~kih i farmakoloskih .
osobinajonskih kanala. Od sredine osamdesetih gollina pros
log veka, kada je prvi jonski kanal klonirao Numa u Japanu,
visoko produktivna saradnja izmedu elektrofiziologa i mo
lekularnih biologa objasnila je nmostvo detalja vezanih za
strukturu i funkciju ovih kompleksnih molekula. KoriS6enje
patch-clamp zapisa, koji omogucuje da se po~anje sarno
jednog kanala ispita u realnom vremenu, bilo je posebno dra
goceno u klasifikaciji jonskih kanala prema sprovodljivosti
i aktivacionim osobinama. Doprinosi nekih istraZivaila (Hill
(1992), Aschroft (2000) i Catterall (2000) pruZaju nam vise
podataka.
Jonski kanali se sastoje iz proteinskih molekula, napra
vljenih tako da formiraju vodom ispunjene pore koje se pro
stirn kroz membranu i mogu naizmenieno da se otvaraju i
zatvaraju. Brzina i pravac kretanja jona kloz pore zavise od
elektrohemijskog gradijentajona, kojije u funkciji njegove
koncentracije sa obe strane membrane i od membranskog
potencijala. K,axalc!SlJ:i~~..oo.~lQh!Jm,ruaJJJ,;
~J:J.aS.t..z.a odred.e~..Y~Jm.m..za.;y~I.i~
~~
.,gkt,illa~~r. mehanizmi koji kontroli~u proJaz
~ID~1!9J},Qmnih.~t,y91f!tWhJ!~pjll-.kanala.),
1J19mlska~.~..
SELEKlNNOST
Kanali su obiono selektivni za katjone iIi anjone. Kanali
selektivni za kagone mogu biti selektivni za Na+, Ca2" iii
K+, iii mogu biti neselektivni, tj. propustljivi za sva tri po
menuta jona. Anjonski kanali su uglavnom propustljivi za
Cl', mada mogu bid propustljivi i za ostale jone. 0 efektima
modulacije jonskih kanala na celijsku funkciju diskutuje se
u Poglavlju 4.
U stvari, razlika izmedu ligand-zavisnih (receptorskih) kanala i
drugih jonskih kanal!~ nije jasna. Prilikom svrstavanja receptorskih
nisali receptor u kontekstu dejstva acetilholina na neuromuskularnu
spojnicu. Napredak: molekularne biologije mo~e nas u buducnosti
naterati da ponovo razmotrimo ovo semanti~ko pitanje, ali za sada
ne pruZamo izvinjenje zbog nepostovanja fannakoloke tradicije, 45
 AKTIVACIJA
Voltazni (voltazno-:zavisni) kanali
Vecina voltaznih (voltaZno-zavisnih) kanala otvara se kada
je ceUja depolarisana. ani formiraju vrlo znacajnu gmpu
kanala, jer su u osnovi mehanizma membranske ekscitabil
nosti (videti Poglavlje 4). NajvaZniji kanali iz ove gmpe su
selektivni natrijumski, kalijumski iIi kalcijumski kanali.
Uopste, otvaranje ovm kanala (akttvacija), izazvano de
polarizacijom membrane, obieno kratko traje, cak i ako se
depolarizacija odrtava. To je zato sto je inicijalna aktivacija
kanala pracena sporijim procesom tnaktivacije (videti dalji
tekst).
Uloga voltazno-zavisnih kanala u stvaranju akcionog po
tencijala i kontroli ostalih celijskih funkcija, opisana je u
poglavlju 4.
Receptorski (ligand-zavisni) kanali
Receptorski kanali (videti prethodni tekst) aktivirajll se
vezivanjem liganda za odredeno mesto na molek:ulu kana
lao Bni neurotransmiteri, kao to su glutamat, .acetilholin,
GABA i ATP (Poglavlja 10, 12 i 32) vezuju se za mesto koje
se nalazi na spolja.snjoj strani membrane. Neki receptorski
kanali u plazmatskoj membrani reaguju pre na intracelular
ne nego na ekstracelulame signale, a najvaZniji od njih su:
Ca2+-zavisni kalijumski kanali, koji su prisutni u vecini
celija i otvaraju se kada se povecaintracelulami nivo
Ca2+i tako dovode do hiperpolarizacije celije.
ATP-zavisni kalijumski kanali, koji se otvaraju kada se
smanji intracelularna koncentracija ATP; ovi kanali se
razlikuju od onih koji ucestvuju u ekscitatomom efek
tu ekstracelulamog ATP, a nalaze se u mnogim nervnim
i misicnim celijama, kao i u celijama koje luce insulin
(Poglavlje 25), gde su deo mehanizma koji povezuje se
kreciju insulina sa koncentracijom glukoze u krvi.
Vaniloidni receptor, koji ima vezno mesto za kapsaicin
(i verovatno za endogene medijatore; videti Piomelli,
2000) sa citoplazmatske strane membrane.
Kanali preko kojih se oslobada kalcijum
Kanali preko kojih se oslobada kalcijum prisutni su u endo
plazmatskom iii sarkoplazmatskom retikulumu, pre nego u
plazmatskoj membrani. NajvllZniji od njih, IP 3 i rUan6dinski
receptori (Poglavlje 4) posebna su grupa receptorskih kalci
jumskih kanala, koji kontroli~u oslobadanje Caz+ iz intrace
lulamih depoa.
Depo-zavisni kalclJumski kanall
Kada se intracelulami depoi Ca2+ isprazne, otvaraju Se ka
nali u plazmatskoj membrani, koji omogucavaju ulaz Ca2+.
Mehanizam kojim se ovo odigrava i dalje nije jasan (Barritt,
46 1999), ali ovi depo-zavisni kanali (store-operated channels
- SOC) vazan Sll mehanizam delovanja GPCR, koji izaziva
ju oslobadanje Ca2+. Otvaranje SOC omogucuje da intrace
lulami nivo Ca2+ ostane visok cak i kada se intracelulami
depoi prazne. Takode, ovi kanali obezbeduju ponovno popu
njavanje depoa (Poglavlje 4).
MOLEKULSKA SmUKTURA
... Jonski kanali 8U velila i slohmi molekuli. Njihova karakWristic
na stmkturna organizacija otkrivena je kako su saznanja 0 njihovoj
gradi Jlostajala lIVe brojnija. Jloeev od ranm 1980-tih, kad:a su klo
nirani pryi receptorski kanaJi (nikotinski bolinergifki receptor) i
voltaZnihatrijumski kana!. GIavni struktu.rni podtipovi pobzani su
na sHei ~.16. Svi oni sastoje se od nekoHko (obicno Cetiri) damena,
koji iU id,!IDticni iii slimi, i organizovani u vidu oligomemog niza
odvojenih\podjediniea ili jednog velikog proteina. Svaki domen
sadrZi od d\la do scsi transmembranakih spiralnib segmenata. Ve6i
na receptorskih kanala ima osnovnu struktum koja je prikazana na
slid 3.16A i~stoji se od pentatnemog niza razlicitih subjedinica;
svaka lIubjediniea &Utaji se od 4 transmembranske spirale, od koj ih
jedna, M2 segment, fOnlura poru. Veliki ekstracelu1arniN-tenninal
ni deo saddi mesto za vezivanje Uganda (videti str. 30). Nekoliko
izuzet.aka od ovog jednostavlI:0g opisa strukture ligand-senzitivnih
jonsldh kanala otkriveno je nedavno, upravo kada su se javile prve
8umnje. Qui obubvataju gJutamatne NMD4 receptore (videti sliku
3.16; Poglavlje 32), purinergiCke Pzxreceptore (PQglavije 32) i va
nlloidne receptore (kanali koji au senzitivni za ligande, ali i za tern
peratum i protone; videti PogJavlje 40). Kod njm, kao i kod drugih
jonskih kanala. deo molekula koji formira poru cini pet1ja u obliku
slova U (P-petlja) izmedu dye spirale. VoltaZnD-senzitivni (volta
:fui) jonski kanaJi uglavnom sadrZe jednu transmembransku spiralu
sa mnogo baznih (tj. pozitivno naelektrisanih) aminokiselina. Ka
da je membrana depolarisana i kaela njen unutranji intracelularni
deo postane manje negativan, ovaj region - vo!taZni senzor - blago
se pomera prema spoJjasnjem delu membrane, to rezultira otvara
njem kanala. Vecina voltaZno-senzitivnih kanala se inaktivira kada
jedan od intracelu1amih domena blokin kanallla unutrdnje strane,
kao zapu&~ na cevi. VoltaZno~senzitivni natrijumski i kalcijumski
kanali poseduju Cetiri ~estostruka spiralna domena u sastavu jed
nog ogromnog molekula, adotneni IU povezani intracelularnirn
petljama razlicite velicine. Kalijumski kanali IIU najbrojniji i najhe
terogeniji'. VoIta:fuo-senzitivni kalijumski kanali au sUcni natrijum
sldrn kanalima, scm to se oni sastoje od eetiri subjedinice, a ne od
jednog ve1ikog proteina kao natrijumski kanali. KIasa kalijurnskih
kanala, poznatih kao uiazno ispravljacki kanali (I)inwani rectifi
er channels) zbog svojih fizi~kih svojstava, sastoje se ad dve spi
rale prikazane na slid 3.16C, dok su drugi k1asifikovani u kanale
sa dYe pore, jer sadrZe dve P-petlje.
Razlicite strukture koje su pokazane na slici 3.16 predstavljaju sa
mo mali dec u opisu molekulske strukture jonskih kanala. U svirn
klasama pojedinaene subjediniee se udruluju u hetero.oligomer da
bi fonnirale funkdonalni kanal (za razliku od homo-oligomera ko
jeg cine iste subjedinice). Sta vie, strukture koje Cine kanal cesto
su udru.zene sa drugim membranskirn proteinima koji sna:fuo uticu
na njihove osobine. Na primer, ATP-senzitivan kaUjumski kanal
je udru:!en sa receptorom za derivate sulfol1ilureje (sulfonylurea
receptqr- SUR), preko kOjeg razliciti lekovi regulilu kanale (uklju
i!ujuci derivate sulfonilureje; videti Poglavlje 25) (videti Aschroft
and Gribble, 2000). Ucinjeni suveliki napori da bi 8e razumela
molekulska struktura i funkcija jonskih kanala, ali i pored napret
Genom erva Caenorhabdititis elegans kodira ne manje od 60 raz
licitih podtipova kalijumskih kanala, a kod sisara sigurno postoji i
vise. Pitanje je da li je ovo zlatni rudnik iii llo6na mora za fanna
kologe.
 Slika 3.16 Molekulska gradajonsklh kanala. Sivi pravougaonici predstavljaju membranske a-spirale. Sive petlje pripadaju
pori (P), prisutnoj u mnogim kanalima, a sivi pravougaonici su delov! kojl formiraju p~ru. Prugasti pravougsonici predstavljaju
voltazni senzor voltaznih kanala. (nAchR, nikotinski holinergicki receptor; GABAA , Up A receptora za gama-aminobuternu kise
Jinu; 5-HT3, tip 3 receptora zs 5-hidroksitriptamin; IP3R, inozitol trifosfatni receptor; RyR, rianodinski receptor; NMDA, N-metil
D-aspartat.

ka, nasa znanja u pogledu fizioloske uloge mnogih jonskih ,kanala
samo su delimicna. Mnogi vawl lekovi ostvaruju svoju funkciju
deluju6i na jonske kanale, direktno iii indirektno.
FARMAKOLOGIJA JONSKIH KANALA
"'Veliki broj lekova i fizioloskih medijatora, koji su opisani u ovoj
knjizi, ostvaruju svoje efekte, menjajuci ponasanje jonskih kanala.
Sveobuhvatni revijski cianci suvise su dugi i komplikovani, tako
da eemo ovde prikazati osnovne mehanizme predstavljene kroz
model vo1t~no-senzitivnog (voJtawog) natrijumskog kanala (sli
ka 3.17). Izgleda da su jonski kanali bogat izvor buduCih novih
lekova (videti Triggle, 1999; Clare et aI., 2000).
Otvaranje i permeabilnost voitaZnih I receptorskih (volt~1l0- i
Iigand-senzitivnih) jonskih kanala moduliraju brojni faktori.
Ligandi koji se direktno vezuJu za razlicita mesta na proteinu ka
nala. Oni obuvataju mnoge neurotransmitere, kao gto je vee na
pomenuto (str. 30), a takode i mnoge lekove i toksine koj! deluju
na razlicite 11acine, npr. blokiranjem kanala iii uticajem na proces
aktivacije, pa na taj naein olaksavaju iii Inhibiraju otvaranje kana
la.
Medijatori I lekovi koji deluju indirektno, uglavnom aktivacijom
GPCR. Poslednjl pomenuti izazivaju svoje efekte uticajem na fos
forilaciju pojedinih aminokiselina koje se nalaze na intracelular
noj strani jonskih kanala. Kao ~to je vee reeeno, ova modulacija
ukljucuje stvaranje drugih glasnika i aktlvaciju protein kinaza.
Otvaranje kanala mo~e bit! olakSano iii inhibirano, u zavisnosti
od toga koji se aminokiseLinski ostaci fosforilisu. Lekovi kao sto
su opioidi (Poglav\je 40) i agonisti f3-adrenergickih receptora (Po
glavlje 11) uticu na kalcijumske i kalijumske kanale nataj naein,
prouzrokujuei sirok spektar eeJijsklh dogadaja.
Intral'elulami signali, posebno Calf i nukleotidi, kao ~to su ATP
i GTP (Poglavlje 4). Mnogi jonski kanali poseduju mesta za ve
zivanje tlh intracelulamih medijatora. Poveeanje intl'aceiulamog
nivoa Ca2+ otvara izvesne tipove kalijumskih kanala i inaktivira
volta~llo-senzitivne kalcijumske kanale. Kao sto je opisano u Po
glavlju 4, nn illtracelulami Ca2+ utieu funkcije jonskih kanala i
GPCR. Derivati sulfonilureje (Poglavlje 25) de\uju selektivno na
ATP-senzitivne kalijumove kanale ..
Slika 3.17 sumira glavna mesta I mehanizme kojim lekovi uticu
na vol~no-senzitivne natrijumske kanale, tipican primer za ovaj
mehanizant dejstva lekova.
Receptorske proteine sinteti~u celije koje ih eksprimiraju,
a nivo te ekspresije, opet, kontrolisu putevi 0 kojima smo 41
--~~'-'

IZMENJEN BLOK
MEHANIZAM KANALA
OTVARANJA
GPCRlIglndl
GPCR
BatrahQtok$ln
OtrQv tkorplonl
1
Drugl glasnici
DDT, oll'llitf'oi,dl
( _..!luttL~~lJl,usmerena.pmthi.~c.epto~~.iltl?!~~i~,
: m~.cjjU!m!lwii kodiraju
1 BlOI( .
PKA
PKC 1 KANAL(\
Lokllni anastatlcl
lj~'
Antleplleptlcl
(npr. tanltoln)
AntIarltmlcl
(npr. dizoplramid)
Silk. 3.17 Mesto vezlvanja lekova na voltatnom
natrlJumskom kanalu (Poglavlje 43). Brojnost razHcitih
mesta vezlvanja j efekata je tlpiena za mnoge jonske ka
nale. (GPCR, receptor vezan za G-protein; PKA, protein
kinaza A; PKC. protein klnaza C; DDT, dihlorodifenlltrihlo
retan, dobro pozna1 insekticid).
govorili i dogadaji koji se ostvaruju preko receptora. Ne ta
ko davno, 0 receptorima smo razmi~ljali kao 0 nekim fik
snim elementima u sistemu celijske kontrole, koji odgova
raju na promene u koncentraciji liganda i iniciraju promene
preko signalnih transdukcionih puteva - olii su, sarni po
sebi, predmet regulacije. Kratkotrajna regulacija funkcije
receptora, u principu se desava putem desenzitizacije recep
tora. Dugo'trajna regulacija se odigrava putem poveeanja iii
smanjenja ekspresije receptora. Primeri ovog tipa kontrole
(videti revijski i:Hanak: Donaldson et aI., 1997) ukJjueuju
proliferaciju razlicitih postsinaptickih receptora posle dener
vacije (Poglavlje 9), ushodnu regulaciju razlicitih GPCR i
receptora za citokine u odgovoru na inflamaciju (Poglavlje
15) i indukciju receptora za faktor rasta izvesnim tumorskim
virusima (Poglavlje 44). Adaptivni odgovori na dugotrajnu
primel1u leka vrlo su uobicajeni, posebno kada se radi 0 le
kovima koji deluju na eNS. Oni mogu da se ispolje kao veo
ma spor pocetak terapijskog dejstva (npr. kod antidepresiva;
Poglavlje 38) iIi kao razvoj zavisnosti na lek (Poglavlje 52).
lako detalji nisujasni, verovatno je da su ukIjucene promene
48
u ekspresiji receptora, koje nastaju kao -sekundami odgovor
na dejstvo leka vrsta sekundame fannakologije cija va
most tek sad postaje jasrrija.
RECEPTORIIQBOL4ENJA
Bolje raznmevanje funkcije receptora u moleknlarnom smi
slu, otkriva da lIU brojne bolesti povezane sa poretneeenom
funkcijom receptora. Qsnovni ~tpe~Z!!li su~
~ ..
receptore i Eroteine ukljucene
~'"'~~''<A').,~, ,,,,,,,....:~_.~/~,,,z._x:,,"/_,,,,,,"_,,/, -.4!!-1i\4:N'"~I="'",","'<S"'t'f"".,.w_~'''_~____ c,.'
4=~dukQil!,,igm!1~~7**
Kao primer prvo pomenutog mehanizma, navescemo--.,,-,"
.Jleniju grl!J!i3(Poglavlje 10), oboljenje neuromuskulame
mia
sinapse, prouzrokovano autoantitelima koja inaktiviraju ni
kotinske holinergicke receptore. Autoantitela mogu da imiti
raju delovanja agonista, kao sto se deSliva u slueajevima tire
oidne hipersekrecije, prouzrokovane aktivacijom receptora
za tireotropin. Aktivirana antitela takode su otkrivena kod
pacijenata sa teskom hipertenzijom (a,.ac!renergieki recepto
ri), kardiomiopatijom (j3-adrenergicki receptori) i izvesnim
oblicimaepilepsije i neurodegenerativnih oboljenja (recepto
ri za glutamat). Spisak se staIno povecava.
Nasledne mutacije gena koji kodiraju GPCR odgovome
su za razlicita oboljenja (videti Birnbaumer, 1995). Mutacija
receptora za vazopresin i adrenokortikotropne honnone (Po
glavlja 23 i 27) mote da izazove rezistenciju na ove honno
ne. Takode, opisana su i stanja u kojima mutacije receptora
dovode do stalne aktivacije efektorskih mehanizama i bez
agoniste (videti Lefkowitz, 1993). Jedno od njm ukljucuje
receptor za tireotropin, sto dovodi do prekomeme sekrecije
tireoidnog honnona; druga ukIju~uje receptor za luteinizira
juci honnon i dovodi do preranog puberteta. Polimorfizmi
adrenergickih receptora su ~esti kod Ijudi, a novije studije
ukazuju da su izvesne mutacije ~2-receptora, iako direktno
ne izazivaju oboljenje, udruzene sa smanjenom efikasnoscu
agonista ~-adrenergickih receptora u lecenju astrne (Pogla
vlje 22) i lo~om prognozom kod pacijenata sa srcanom insu
ficijencijom (Poglavlje 17). Mutacija G-proteina takode mo
ze da izazove bolest (videti Farfel et al., 1999). Na primer,
mutacija u-subjedinice prouzrokuje "hipoparatireoidizam,
dok mutacije ~-subjedinice izazivaju hipertenziju.
Mutacije gena koji kodiraju receptore za faktore rasta i
neke druge proteine, ukljucene su u prenos signala koji mo
ze dovesti do maligne transfonnacije celija (Poglavlje 5).

tor heterodimers in preeclampsia mediate enhanced angiotensin II re
sponsiveness, Nat Med 7: 1003- t 009 (Prvi primer poremecene GPCR
heterodtmeriza(;lje /rod nekih bolestl coveka)
Ashcroft FM 2000 Ion channels and disease. Academic Press, London
(Kor/stan udibenik kojl pokr/va ave aspekte flZ/ologye jonskih kana/a
/ njihov patoflZiololki znat!aj, sa dosta jarmakoloakih injormacija za
dobru procenu)
Ashcroft F-M, Gnllble F-M 2000 New windows on the mechanism of action
ofKATl' channel openers. Trends Pharmacol Sci 21: 439-445
Avruch J, Zhang X-F, Kyriakis JM 1994 Rat meets Ras: completing the
framework of a sipl transduction pathway. Trends Biochem Sci 19:
277-283 (Eija leoja ae fokusira no lzucavanje veu izme4ju dl'a vaina
puta ko]i vezuju receptore S(1 intracelulamim dogai1ajima)
Barbacid M 11 96 Neurotrophic factors and their receptors. Curr BioI 7:
148-155 (Korisna revifa 0 nervnimfaktorima raSla I njlhovlm recepto
rima pav(!Z(mima sa tlrozin klnazom)
Barritt G-J 1999 Receptor-activated Ca" inflow in animal cells: a variety of
pathways tailored to meet different intracellular Gr' signalling require
ments. Biochem J 337: 1.53-169 (Kor/slan pregled mehanizama u/qju
t!enlh u kalcijwnske signale)
Bergmann Cl 1998 Nenrobiology of the Caenorhabditis elegans genome.
Science 282: 2028-2033 (Analiza gena leod nematode C. eJegans; ge
nom)e potpu/W de.fifrovan 1998. godine, a slicno analiza genoma co
vekaje utoku) , Hille B (1992) Ionic channels of excitable membranes. Sinauer, Sunderland,
Bimbaumer M 1995 Mutations and dfseases of Gprotein-coupled receptors.
Recept Sip] Transduct 15: 131-160 (Fokualra se nosve veeu Ii$tu be
leatl pOllezanill 11(1 porl,llr/eCenomfunkcijom receptClra)
Bockaert J, Pin J-P 1999 Molecular tinkering of G protein-eoupled recep
tors: an evolutionary success. EMBO J 18: 1723-1729 (Kratka revifa
koja pokriva neke nove aspekte GPCRfunkcije)
Bouvier M 2001 Oligomerization of G-protein-coupled transmitter recep
tors'. Nenroscience 2: 274--286 (Revija neuobicajenogponasanja GCPR
koj! su povezani u dim ere)
Bourguet W, Germain P, Gronemeyer H 2000 Nuclear receptor ligand-bind
ing domains: three-dimen~ional structures, molecular interactions and
phannacological implications. Trends Phannacol Sci 21: 381-388 (Re
vija koja se kO'1centrise n~ izucavanje razlika u efektu agonlsta i anta
goni$ta na molelmlskam nlvou)
Brzostowski J.A, Kimmel AR 2001 Signaling at zero G: G-protein-inde
pendent functions for 7TM receptors. Trends Biochem Sci 26: 291-297
(Revija 0 dokazima da postoje GPCR signali koji nisu u vezi sa G-prote
Inom; u konfliktu sa ortod"ksnCJm dogmom)
Catterall W-A 2000 From ionic currents to molecular mechanisms: the struc
ture and function of voltage-gated sodium channels. Neuron 26: 13-25
(Opsti pregled strukture,fimkcije ijarmakologije jonsklh klan ala)
Clapham D-E 1995 Calcium signaling. Ce1l80: 259-268 (Odlican opst! pre
gled)
Clapham D, Neer E 1997 G-protein r'l'Y subunits. Annu Rev Pharmacol Toxi
co137: 167-203 (0 razlicitosti ifunkcijama G-proteinske/3y podjedini
ce u prenosu slgnala - slaba veza sa a sub)edin/com)
Cl:rre J.J, Tate SoN, Nobbs M, Roamnos MA 2000 Voltage-gated sodium
channels as therapeutic targets. Drug Discov Today 5: 5()6-520 (Korl
sna rev/ia 0 terapijskom potencijalu lekova kojl deluju na natrijumske
kanaIe)
Conigrave A-D, Quinn S-J, Brown E-M 2000 Cooperative multi-modal
sensing and therapeutic implications of the extracellular Ca2-sensing
receptor. Trends Phannacol Sci 21: 401-407 (Kratkotrajan pregled re
ceptora oselljivih na Cali, nepravllni GPCR)
Dery 0 et al. 19981'roteinase-activated receptors: novel mechanisms ofsig
nailing by serine proteases. Am J Physiol C 274: 1429-1452 (Detaljan
revijskl clanak)
DolphinA-C 1996 G-proteins. In: Foreman J C, Johansen G (eds)
Textbook of receptor pharmacology. CRC Press, Boca Raton, FL
Donaldson LF, HanleyMR, Villablanca A-C 1997 Inducible receptors.
Trends Pharmacol Sci 18: 171-181 (Fokusira se na ekspresifu recep
tora)
Dryer L, Berghard A 1999 Odorant receptors: a plethora of G-protein
-coupled receptors. Trends Pharmacol Sci 20 413-417.
Evans RM 1988 The steroid and thyroid hormone receptor superfamily.
Science 240: 889-895 (Odlican opsti pregled)
Falkenstein E, Tillmann H.C, Christ M, Fuering M, Wehling M 2000 Mul
tiple actions of steroid hormones II focus on rapid, non-genomic ef
fects, l'harmacol Rev 52: 513-553 (Sveobuhvatan clanok leo)i opisu)e
neuoblcajenl efekt steroida )
Farfel Z, Bourne H-R, liri T 1999 The expanding spectrum of G protein
diseases. N Eng! J Med 340: 1012-1020 (Revlja a noviJim rezultatima
koji pokazu)u kako mUlacije Gproteino dovode do oboljen)a; /wrisna
referenca)
Ferguson SSG 2001 Evolving concepts in G pfotein-coupled receptor cne
docytosis: the role in receptor,desensitizatiorJ and signaling. Pharmacol
Rev 53: 1-24 (Delalj! 0 fosforllaciji recep/ora i brzoj i sporo} desenzi
tlzaciji)
Galzi J-L, Changeux J-P 1994 Neurotransmitter-gated ion channels as un
conventional allosteric proteins. CUlT Opin Struct BioI 4: 554-565 (Re
vija 0 mole1wlaktm mehanizmima aktivacife konala)
Giros B, Caron MG 1993 Molecular characteristics of the dopamine
transporter. Trends Phannacoi Sci 14: 43-49
Goldman J-M, Melo IN 2001 Targeting the BCR-ABL tyrosine kinase in
chronic myeloid leukaemia. N Engl J Med 344: 1084-1086 (Pregled
. znocajnih novina u terapifi tumora)
Gudermann T, Kalkbrenner F, Schultz G 1996 Diversity and selectivity of
receptor-G protein signalling. Annu Rev Phannacol Toxicol 36: 429
459 (Diskusi/a kako se postiZe selektlvno.9t izmedju mnogih liganda.
receprora i meausobno povezanih transdukclo1'lih puteva)
Hibert M-F, Tnnnpp-Kallmeyer S, Hof1ack J, BruinvelsA 1993 This is not II
G protein-coupled receptor. Trends Phannacol Sci 14: 7-12 (Dfskusi)a
a lome sia se maze zakijuciti, a sta ne, no osnoVll mole1wlskih modela
receptorske strukture ij1l1/kcije)
MA (Jasan I df!/Oljan pregled osnavnih principajonsklh kanala, sa na
glaskom na njih()va o!qflZicka svo)stva)
Hollenberg MD 1996l'rotea5e-mediatlXI signalling: new paradigms for cell
regulation and drug development. Trends PhannacoI Sci 17: 3--6 (Kra
tak revijski t!lanak od strane pion/ra u 0110) oblastI)
Ihle J.N 1995 Cytokine receptor signalling. Nature 377: 591-594
Irvine R-F, McNulty T-J, Schell M-J 1999 In(lsitoll,3,4,5-tetraldsphosphate
as a second messenger - a special role in neui'ones? Chern Phys Lipids
98: 49-57 (Dlskuaifa a moguco) ulozi 1P, kao drugog glasnika)
Karlin A 1993 Structure of nicotinic acetylcholine receptors. Curr Opin
Neurobiol 3: 299-309 (Odlican opstl pregled)
Kenakin, T 1995 Agonist-receptor efficacy II: agonist trafficking of recep
tor signals. Trends Phannacol Sci 16: 232-238 (Diskusi/a 0 lome kako
i do Ii razliciti ligand! deltljuCi na isti receptor proizvode razlicite ce
lifske odgovore)
Kersten S, Desvergne B, Wahli W 2000 Roles of l'PARs in health and dis
ease. Nature 405: 421-424 (Opatl pregled 0 voznoj klas/ nuklearnih
receptora)
Kilpatrick G, D~utzenberg FM, Martin GR, Eglen RM 1999 7TM recep
tors: the splicing on the cake. Trends Pharmacol Sci 20: 294--301 (Re
vila 0 znacaju povez/vanja RNK (splicing) kao izvoro varijacifa meau
GPCR koristan podselnik da klonil'anje gena nije poslednja rei! u
odreilivanjll raznovrsnosti receptora)
Koenig J-A, Edwardson J-M 1997 Endocytosis and recycling of G protein
coupled receptors. Trends Pharmacol Sci 18: 276-287 (OdliCna revija
o kompleksnom i.im/nom ciklllsu receptora)
Krupnick JG, Benovic JL 1998 The role of receptor kinases and arrestins
in G protein coupled receptor regulation. Annu Rev l'harmacol Toxieo!
38: 298-319 (Rev!ia ofosforilaciJi GPCR, arealin/ma i de.~enzitizaciji)
Laudet V, Adelmant G 1995 Lonesome receptors. Curr BioI 5: 124-127
(Kratka revifa 0 receptor/ma slrociCima)
Lefkowitz R-J 1993 Turned on to ill effect. Nature 365: 603-605 (Disklmja
a pattJloiikim posledicama aktlvaciJe beta receptora !fada agonist nije
prisutan)
Levitzki A 1996 Targeting signal transduction for disease therapy. CUff Opin
Cell BioI 8: 239-244 (Naglasakje na terapijskim moguenostima za de
lovanje na komponente pllleva prenosa signala)
Liu F, Wan Q, Pristupa Z, Yu X-M, Wang Y-T, Miznik H-B 2000 Direct
protein-protein coupling enables cross-talk between dopamine D5 and
'Y-aminobutyric acid A receptors. Nature 403: 274--280 (Prvi prikaz di.
reklne veze GPCR ijonskag kanala. Vldi, nema G-proteina/)
Lucas K-A, Pitari JM, Kazerounian S et al. 2000 Phannacol Rev 52: 376
413 (Detaijna revija 0 gvanilat ciklazi / njenoj ulozl u prenosu signala.
Pokriva membranske receptore vezane za GC, solubllnu GC kaja rea
gu)e na azot oksid ltd.)
MangelsdorfD J, Thummel C, Beato M et aI. 1995 The nuclear receptor
superfamily: the second decade. Cell 83: 835-839
Marehese A, George SR, Kolakowski L-F, Lynch K-R, O'Dowd B-F 1999
Novel GPCRs and their endogenous ligands: expanding the boundaries
of physiology and pharmacology. Trends Phannacol Sci 20: 370-375 49
 ;,-.,' "y"
"\ \~~ ,;. "
PQGJAVJ.J!j~:~mt'
",',-,>
''; -::,:', - /,,"'-",:":-., ::,-:
(Kralak pregl~ ko}1 istice mnostvo GPCR, i bro}ne s/roc/Ce ko}1 se mo
gu pokazaJi korisnim kao mete za lekove u bllducnosti)
Marshall C J 1996. Ras effectors. Curr Opin Cell Bioi 8: 197-204 (Pregled
jednog od najvainijih slgnaJnlh puteva)
Marshall F-R, Jones K-A, Kaupmann K, Bettler B 1999 GABAB receptors
- the first 7TM <limers (Kratak izvdtaj 0 iznenadjujueeJn otkri{;u 0
GPCR dimerizactji, so IlpUcivanjem na originalnu studiju)
McLatchie L-M, Fraser N-J, Main M-J et aI. 1998 RAMPs regulate the
transport and ligand specificity of the calcitonin-receptor-like recep
tor. Nature 393: 333-339 (Prvi opis RAMP - pomoenih proteina ko}i
utice nafarmakologiju GPCR)
Milligan G 1995 Signal sorting by G-proU:rin-linked receptors. Adv Pharma
col32: 1-29 (JoB oprah/emu se1ektivnom)
Murphy G-J, Holder J-C 2000 PPAR-y agonists: therapeutic role in diabetes,
inflammation and cancer. Trends PhannllOOl Sci 21: 469-474 (Pregled '
rtu.ceg z/'U1Caja nukleamih recepwrafmniltje PPAR kao meta za le
kbve)
Nisbi~uka Y 1988 The molecular'heterogeneity ofproteill kinase C and its
irrIplications for cellular regulation. Nature 334: 661-665 (Kao prethod:
no) ;
Parker P~~, Dekker L(OOs) 1996 Protein kinase C. Springer, Berlin (Au/orifa
/IV1I({revija za ljllbiJelje PK C)
Piomelli D'2oo0. The ligand that came from within. Trends Phannacol Sci
22: 17-19 (Teorijski revijski Clanak 0 spGsobnosti Intracelulornih lipid
nih medijatora da cJeluju na reeeptorske jonske kanale)
Schenk P-W, Snaar-Jakelska B-E 1999 Signal perception and transduction:
the role of protein kinases. Biochem Biophys Acta 1449; 1-24 (OpSt!
pregled 0 interakcijama. izme4u receptora I protein kiIwza)
SchonebelJ T. Schultz G, Gudennann T 1999 Structural basis of a protein
coupled receptor function. Mol Cell Endocrinol151: 181-193 (Revija
sa nqj_ijim rem/tatima 0 GPCR trll1lS'dukcionim me1ianizmima)
Schwartz T.W 1996 'Molecular structure ofG-protein-coupled receptors. In:
Foreman J C, Johanesen T (eds) Textbook ofrec"tor phannacology.
CRC Press, Boca Raton, FL (Dobar pregled bet: ,!epotrebnlh detal}a)
Schwartz T.W, RosenkildeM-M 19961s there a 'lock' for all agonist 'keys'
in 7TM receptors? Trends Pharmacol Sci 17: 213-216 (J08 0 problemu
selektivnostl)
50
Simonds W-F 1999 G-protein regulation of adenylate cyclase. Tr$lds Phar
macol Sci 20: 66-72 (Revija 0 mehanizmima kojima G-proteini deluju
na adenilat elk/am na nivou mo/ekulskih stndctura) ,
Stryer L 1986 Cyclic GMP cascade of vision. Annu Rev Neurosci 6: 87-119
. (Revija od3trane zacetnika kojlje pokazao slicnost izmeitu pren08a vid
nih signa/a i hem/jskih receptorskih mehanizama)
Synold TW, DU81i8ult 1, Fonnan B-M 2001 The orphan nuclear receptor
SXR coordinately regulates drug metabolism and efflux. Nature Moo
7;584-590
TokerA 1998 Signalling through protein kinase C. Front Biosci D 3: 1134-1147
(Op!s razliBtih clanova PKCfamilije, Jta rade i kaka s;u regu/isani)
Trends Phannacol Sci 2000 Receptor and ion channels nomenclature sup
plement (Grxflinji mfa/og 0 familtjama klonlranih receptora i}onskih
kaMla - koristan izvor referenCl)
Triggle D-J 1999 The pharmacology of ion channels: with particular refer
ence to voltage-gated Cal + channels. Eur J Pharmacol 375: 311-325
(Osnovne informacije 0 kanalima i dobar saZetak 0 farmakologiji kal
cijumskih kanaIa)
Unwin N 1993 Nicotinic lWetylchoJi:ne receptor at 9-A resolution. J Mol
Bioi 229: 1101-1124 (Prva strukturna studija 0 jonolropnim recepto
rima)
Unwin N 1995 Acetylcholine receptor channel imaged in the open state.
Nature 373: 37-43 (Preradaclankaiz 1993. kojiprviputpokazujekako
se kanali otvaraju - tehnilki padvig)
Vergnolle N, Wallace J-L, Bunnett N-W, Hollenberg M-D 200 1Protease-lW
tivated receptors in inflammation, neoronal signalling and pain. Trends
Pharmacol Sci 22: 146-152 (Kratka pregledni clanak 0 nedavno otkri
venojfamlliji GPCR)
Walaas S-l, Greenglard P 1991 Protein phosphorylation and neuronal func
tion. PIumnlIOOl Rev 43: 299-349 (OdllCan opstipregled)
Wess J 1998 Molecular basis of receptor/G-protein-coupling selectivity.
Pharmacol Ther80: 231-264 (DelOljan pregled molekularnefarmakolo
gije GPCR i G-proteina kaji fslice Jta se =na u odnosu na teJka p/tanje
postizanja selektjvnosti)
Wickham K-D, Clapham, D-E 1995 a-protein regulation ofion channels,
CulT Opin Neurobiol 5: 278-285 (Dtskusija 0 dlrektnoj i indirektnoj re
gulaeiji lonsklh kanala preko receptora povezanih za G-proteine)
 ,
Celijski mehanizmi:
ekscitacija, kontrakcija i
sekrecija
.. ..
PJjJglad<Sl
Regulactja intracelularnlnrilvoakalQIJurna .. 5l
"-Mehanizmi ulaskakalcljurna 52 ...
'"-'Mehanlzmf ukianJanja kalciJurtl~ ..... ~~ .
- Mehanlzmi OSIObaCfanja~alpljUrnCl;.54// .
..;;Kalmodulln 551. . . .
E~9itaclja~5.
F~nkoljakaoala 59 .
, . ..
KontrakclJa mlilca 6~ ,.-; ' '<, . '1
.Epftelnl.transport Jona ..66
Veza Izmedu Interakcije lekova sa molekullma i nJlhovlh
efekata na patoflzloloSkom nivou, kao sto;e promena
koncentraelje glukoze u krvl iii smanJenJe veliCine tu
mora. ukljucuJe razne dogadaje na celljskom nivou.
Bez obzira na njlhovu speeijalizovanu fizlolaSku funkelju,
cellje generalno Ispollavaju Iste slgnalne mehanlzme.
U sledeca elva poglavlja opisacemo ove mehanizme
koli Imaju poseban znacaj u razumevanju dejstva
leka na celijskom nlvou. U ovom poglavlju oplsujemo
mehanlzme ko;! se ocMJaju brzo (od mlllsekunda do
satl). posebno ekseltaelju, kontrakeiju I sekreelJu, kOje
ucestvuju u vellkom broju flzioloskih proeesa.
Kratkorocna regulaelja funkeije cellJe uglavnom
zavlsl od sledeclh komponenata I mehanizarna koji
regullsu III su regUllsani slobodnom koneentraeljom
Ca2+ u eltosolu [Ca 2+11:
Jonskl kanalll transporterl u p!azma membrani
Nakupljanje I oslobadanje Ca H u unufarcelijskim
organelarna
Ca2+zavlsna regulaeija enzlma, kontraktllnlh pro
telna I vezukularnlh proteina.
S obzlrom na to da [Ca 2+]1 ima klJucnu ulogu u funk
elll cellje, vellki broj lekova deluje tako sto utlce na nekl
ad ovih mehanlzama. Ako Ijubav pokrece Ijude tako i
[Ca 2+11vrsl Istl posao za cellIe. Poznavanje molekularnlh
i celljsklh mehanizama znacajno ie prosireno tokom
1990-tlh god., a mi cerna se fokuslrati na aspekte koji
magu pomoe! objasnjavanju dejstva lekova.
Jo~ od kada j e tehniear Sidney Ringera pokazao da komcenj e
vode izeesme, umesto destilovane vode u pripremi rastvora
u vodenom kupatilu za izolovano srce tabe, omogucava
dalje kontrakcije srca, uloga Ca2+ kao najvaZnijeg regula
tora funkcije celije nije dovodcna u pitanje. Mnogi lekovi
i fizioloki procesi deluju tako to, direktno iii indit:ekt
no, utieu na slobodnu unutarcelijsku koncentraciju Ca2l
- [Ca2+]i' Objasnicemo najvafuije naeine na koji se regulisu,
a kasnije cemo opisati nacme na koje [Ca2+l kontrolise
funkciju celije. Detalji 0 molekulamim komponcntama i
ciljnim mestima delovanja lekova prikazani BU U Poglavlju
3, au kasnijim poglavljima opisacemo dejstvo lekova na i11
tegrisane fizioloske funkcije. Detaljniji opis tema obradenih
u ovom poglavlju dali suAidley (1998), Kandel et al. (2000)
i Nichols et al. (2000).
Proucavanje regulacije Ca2+ napredovalo je od 1970-tih
godina sa razvojem fluorescentnih tehnika koje su zasno
vane na Ca2+-senzitivnom fotoproteinu ekvorinu (aequorin)
i bojama kao sto je Fura-2, kojima se, po prvi put, moze ne
prekidno pratiti slobodan [Ca2+]i u zivim celijama, uz visok
stepen vremenske i prostome rezolucije.
NajveCi dec Ca2 < u celijama koje!}lir,u.ju nalazi se u or
ganeJama,p(}sebno u endoplazmatskom iii.. sarkoplazmat
skom retikulumu (ER iIi SR). i mitol1ol1drijaf!1a, a nivo slo
bodnog [Ca2+], odrtava se na niskom nivou od oko 10-7 moll
1. Koncentracija [Ca2+]o u tkivnoj tecnostije oko 2,4 mmol!l,
pa postoji veliki koncentracijski gradijent koji olakava ula
zak Call. [Ca2+]j se odrZava na niskom nivou posto: a) de
luju aktivni transportni mehanizmi koji izbacuju Cal+ kroz
celijsku membranu i pumpaju ga u ER, i b) nonnalno postoji
slaba propustljivost za Ca2+ u plazmatskoj i membranama
endoplazmatskog retikuluma. llWgl:l.l~(;ij.Ug1l2:':JillCesiYuju
tri glavna mehanizma:
kontrola ulaska Ca2+
kontrola izlaska Ca2+
razmena Ca2+ izmedu citosola i intracelulamih depoa./ 51
 VOLTAlNI KAlCIJUMSKI KAI\lAU
Receptorsld Voltaznl Pionirski rad Hodgkina i Huxleya, koji se oOOoslo na jon
kalelJumski Ca2+ Ca2+ kaleijumski
kanall kanali ske osnove nervnog akcionog potencijala (videti dalji tekst)
otkrio je veliki znacaj voltamo-zavisne provodljivosti
Aootilholin.
glutamat za Na+ i K+. Kasnije je nadeno da neke nervne i nllsi6ne
ATPltd. 6elije beskibmenjaka mogu da proizvedu akcione potenci
jale koji pre zavise od Ca2+ nego od Na+, dok su poboljsane
metode merenja protoka jona kroz kanale celijske mem
brane (voltage clamp) otkrile da i celije kibmenjaka takode
imaju volwne kalcijumske kanale koji omogu6avaju da
znacajne kolicine Ca2+ udu u 6eliju kada je membrana de
polarisana. Ovi voltami kanali su visoko senzitivni za Ca2+
(mada provode i Ba2+, koji se testo koristi kao zamena u
elektrof!Ziolo~kim ekspecimentiroa) i ne provode Na+ i K+;
prisutni su u ekscitabilnim 6elijama i omogueavaju da Ca 2+
ude u celiju uvek kad je membrana depolarlsana, na primer
poste prolaska akcionog potencijala.
,,
, Kombinacijom elektrofiziolo~kih i farmakolDAkih kri
/ Ca 2+
/
terijuma utvrdeno je postojanje pet raz!icitih podtipova
,: Na""/Ca 2>l Depo-uvlsnl

Na+ umana voltaZnihkalcijumskihkanala: L, T,N,Pi R". Oniserazliku

kaleljU!llSkl kenaI!

ju prema kinetici aktivacije i inaktivacije, voltablom pragu

Slika 4.1 Regulaelja unutarcelljskog kaleljuma.
Prlkazani so glavni pulevi prenosa CaN u i lz cltosOla
i endoplazmatskog retikuluma tipicne 6ellje (videti tekst
za detalje). Ve6ina kanala i transportera ispltanl su na
molekulskom nivou, izuzev depo-zavisnih kanala plaz
maleme, za koje nisu poznati mehanizmi preko kojih su
povezani sa stanjem unutar6eliJskih depoa Ca 2+. Nor
maino, (Ca2+]1 se odi"Zava na priblitno 10.7 molll u 6eliji
u fazi mirovanJa.
Ovi mehanizmi detaljnije su opisani u daljem tekstu i sumi
rani na slici 4.1.
MEHANIZMI ULASKA KAlCIJUMA
Postoje betiri vazna puta kojima Ca2+ ulazi u celije prolazeci
kroz plazmatsku membranu:
~ ...*",!Qli1!mJ~lcjjllm!!Js;LkanaU..(J<ianali koji zavise od pro
mena napona, voltazno-zavisni kanali; voltage-gated
channels);
re::p,t~~.ki.lyj.lciJum~.kiJiru!!!Ukanali koje aktivira ve
'iivanje liganda, ligand-zavisni kana1i; ligand-gated
calcium channels I receptor-operated cahnnels)';
f~
j . ~ena ~+-Ca2+ (videti prethodni tekst);
Ii. ~EP?~~~~p]g:lc.ijums~J~aru!lL!kanali koje aktivira
pratnjenje depoa ka1cljuma; store-operated calcium
channels, SOC).
aktivacije, provodljivosti i osetljivosti prema blokirajucim
agensima, ito je prikazano u tabeli 4. 1. Molekularna osnova
njihove heterogenosti detaljnije je objaSnjena. Glavne sub
jedinice koje formiraju pore (oznaCene kao aI, videti sliku
3.4) pojavljuju se u najmanje 10 molekulskih podtipova
i one su povezane sa drugim subjedinicama (~, y, 6) koje
takode postoje u razlicitim oblicima. lako neki detalji nisu
najbolje objasnjeni, ipak je jasno da razliCite kombinacije
ovih subjedinica formiraju razlicite flzioloske podtipove. U
celini, L-kanali su posebno znacajni u regulaciji kontrak
cija srcanog i glatkih misica (videti dalji tekst); N kanali
(kao i P/Q) ucestvuju u oslobadanju neurotransmitera i hor
mona, a T kanali regulisu ulazak Ca2+ u neurone, pa prema
tome kontrolisu razne kalcijum-zavisne funkcije kao ~to je
regulacija ,drugih kanala, enzima itd. Sa izuzetkom grupe
Ca2+ antagonista koju cine dihidropiridini (npr. nifedipin),
verapamil i dlltiazem (videti Poglavlja 17 i 18), mali broj
klinicki primenjenih lekova direktno utiCe na ove kanale,
dok vecina deluje indirektno, aktiviranjem receptora ve
zanih za G-protein (videti Poglavlje 3). Neki toksini deluju
selektivno na odredene tipove kalcijumskih kanala (tabela
4.1) pa se koriste u eksperimentalnom radu.
RECEPTORSKI KAlCIJUMSKI KANALI
Veeinu receptorskih katjonskih kanala (ligand-gated cation
channels I receptor-operated cation channels; videti Poglavlje
3). koji se aktiviraju ekscitatomim neurotransmiterima,
odlikuje relativno mala selektivnost, pa om provode i Ca2+
i druge katjone. Najvafuiji u ovom smislu je glutamatni

Sesti kana! (Q) takodejeotkriven, ali sunjegove osobine slione oni

1 Ovaj termin oznacava iskljutlivo jonske kanale cija aktivacija di
rektno zavisi od vezivanja Uganda za receptor koji je integraIni deo
kanala, a ne kanale sa indirektnom modulacijom aktivnosti kanala
52 fosforilacijom Hi defosforilacijom (prim. prev.).
ma koje ima kanal P pa se obieno razmatraju zajedno, Tenninologija
nije bas poetiena: L - dugotrajno (long-lasting), T - kratkotrajno
(transient), N - ni dugotrajno ni kratkotrajno (neither long-lasting
nor transient); P,Q i R nastavljaju se paste N po abecednom redu,
naravno bez 0 (omitted - izostavljeno).
 Tabela 4.1 Tipovll funkclje kalcljumsklh kanala

Otvara ih Glavnl tipovl Karakterlstlke Lokallzaclja I funkclJa UtlcaJ lekova

Napon L Visok prag aktivacija; Celljska membrana; Bloklraju ga dihldroplridlnl,

spora inaktivaeija glavni izvor Ca2+ za kontrakclje
srcanog i glatkih mi~lc:a
N Nizak prag aktivae/je; Glavni Izvor Ca 2+ za oalobadanje
spora inaktivacija transmitera u nervnim
zavrSeeima
T Nizak prag; Siroko rasprostranjen;
brza inaktivaeija znacajan u odriavanju rada area /
P/Q Nizak prag aktivaeija; Nervni zavraci;
spora inaktivaeija oslobadanje transmitera
verapamll, dlltlazem;
aktivira ga BayK 8644
Bloklra ga w-konotQksin
(komponenta otrova Conus
puzeva)
Blokira ga mlbefradll
I
. Blokira ga w-agatoksln
\ (komponenta otrova pauka)
,

R Nizak prag; ?
brza Inaktivaclja

Inozitol trlfosfat IP3 receptor Nalazi se u ERlSR; regulle Ne reaguje direktno sa

oslobadanje Ca2+ kao odgovor lekovima; poznati su oakl
na IP3 kojl je nastao GPCR eksperimentalnl blokatori;
aktivacljom reaguje na GPRC egonlste i
antagonists u telljama

Jon! kalcijuma Rijanodinski Direktno se aktivlra Nalazi se uERlSR; regulilie Aktlviraju sa kofelnom (u
receptor u skeletnom milcu Ca 2+ izazvano oslobadanje Ca 2+ visoklm koncentracljame),
preko dihidroplridinskog u mlsicima; aktivlra se I sek. bloklraju sa rljanodlnom;
receptora u T-tubulima prenoaiocem cADP-ribozom mutacljama Illoze nastell
maligna hipotermija izazvana
lekovima

PraZnjenje SOC Indirektno vezan za Nalazi se u plazmatskoJ Indirektno Ih aktivlraJu agensi

depoa ERISR depoe Ca2+ membrani koJi prazne intraeeIU'fr!1e depoe
ca2+ (npr. GPRC agonist,
tapslgargln); lekovi se ne
vezuJu direktno ~a njlh

ERISR endoplazmatskilsarkoplazmatski retikulum; GPCR - receptor vezan za G-proteln

receptor tipa N-metil-D-aspartata (NMDA) (Poglavlje 32), deti Poglavlje 3), koji aktivira ATP, jedini primer pravog

koji ima posebno veliku propustljivost za Ca2+ i najvi~e receptorskog kanala u glatkim mi~icima, pa ovo predstavlja

doprinosi preuzimanju Ca2+ u postsinapticke neurone i gli znaeajan put ulaska Ca2+. Drugi medijatori koji deluju na re

jalne celije centralnog nervnog sistema. Aktivacijom ovog ceptore vezane za G-protein utieu na ulazak Ca2+ indirektno,

receptora brzo dolazi do zna6ajnog ulaska Ca2+ u celiju, uglavnom tako ~to regulisu voltaZne kalcijumske kanale iii

pa nastaje celijska smrt, uglavnom usled aktivacije Ca2+ kalijumske kanale.

-zavisnih proteaza, kao i zapoeinjanjem apoptoze (videti

Poglavlje 5). Ovaj mehanizam se naziva ekscitotoksicnost ,,DEPO-lAVISNI" KAlCIJUMSKI KANAl!
i verovatno ima ulogu u raznim neurodegenerativnim (uSTORE-OPERATED CALCIUM CHANNELS - SOC)
H

poremecajima (videti Poglavlje 34), SO~su kanaIL!ilii!fSl_J:neD1..hmn~_kQjL!!~t,Q!x~mil!;,.~.!;l.~,

Tokom niza godina razmatra se prisustvo "receptor .,2,l!lWlJJiYlllzak Ca2" kl!diUlL!mrqpl~x!!"ft~l!,m_~..Q9,2R!~~.:."".
skih kanala" u glatkim mi~icima koji direktno reaguju na ,.....I!l..!tskom ret~lumu (ER). Oni se raz1ikuiPQd Qsml~i:
medijatore kao ~to su adrenalin, acetilholin i histamin. Iz j,lLtg..tl9hJomala u membrani, a osta' ene'agno na~k9JL~~1~~_
gleda (videti Kuriy~ma et aL 1998) da je Pzx receptor (vi ,.22Y:~ZiIDUa..ElL4Wdeti Berridge, 1997; Barritt, 1999). Kao 53
 "QniJnagu"daOO:11llt{i'K\w''s~1l,QXc~~J2~
danaUY~:pQ~~!~L
Sa.tr.\o. . lljYJ>Y~Jq!l~f!l~,"."
ali s~nMtav,lj3Jq l1~lPori daseJ:azviju spepi1:lQQiJ1IQka!mi~fl,"
terapij sIwprjl11ellH~ao re!!,i.~~~igI~tJghJPi~j~~ .. c
MEHANIZMI UKLANJANJA KALCIJUMA
Aktivni transport Ca2" iz celije kroz plazmatsku membranu,
odnosno unutar celije preko membrana ER i SR, zavisi od
aktivnosti Ga2+-zavisne ATPaze, sliene Na+/K+-zavisnoj
ATPazi oja pumpa Na+ van ce e i zamenjuje ga sa K+.
Klonirano je nekoliko podtipova a~+-zavisneATPaze, alije
fiziolo~ki znacaj ove heterogenosti nejasan. Ovaj enzim ne
ucestvuju u farmakolo~om reakdjama, sa izuzetkom tapsi
gargina (dobija se iz mediteranske b'iljke Thapsia gargani
cal koji specificno blokira ER pumpu izazivajuci gubitak
Cal-- iz ER Koristi se u eksperimentalnom radu, ali nema
terapijski macaj.
Kalcijum se izbacuje iz eeIije i u razmeni za Na+, odnos
no Na+.-ca2+ razmenom. Prenosilac koji "\"Ni ovu rnzmenu
potpuno je kara.kterisan i kloniran, javlja se (kao ~to bi mo
l gIi ocekivati) u obliku nekoHko molekulskih'podtipova ciji
znaeaj j~ uvek nije utvrden. Ovaj tzv. [iImlgliivaC mzmm;,
j!lI~.mJil!:'~~!:l~~.".n:I!!J!inmm!!ti~!l ,Struju~
~QiZ higr~l:A~Qvu ovoga mo:ie'se zakljuciti
da ce smanJenje koncentracijskog gradijentaza Na+, kao
posledica ulaska ovog jona u celiju, smanjiti izlazak Ca2+
ovim mehanizmom; kao posledica toga dolazi do sekunda
mog porasta [Ca'+]" sto je posebno znaeajno u srcanom
misieu (videti Poglavlje 17). Ovaj razmenjivac takode mo~e
da funkcionise u obmutom smeru, ako se [Na+]j znacajno
poveca, usled cega dolazi do ulaska Cal" u celiju. Takav
mehanizam ukljucenje u dejstvo digoksina na sreani misi6
(Poglavlje 17).
MEHANIZMI OSLOBAf)ANJA KALCIJUMA
Postoje :dya najvaznija,tip~kalcijll!J1_skih kanala u mem
branama ER i SK koje imaju~ai~jnu ulogu u kontrolisanju
oslobadanja Cal+ iz ovih depoa.
Receptor za inozitol trifosfat (IP ft.). Aktivira se inozitol tri
fosfatom (IP 3), sekundamim prenosiocem koji se stvara
pod uticajem mnogih liganda na receptore vezane za
G-protein (videti Poglavlje 3). IP3R je jedan od ligand
senzitivnih jonskih kanala, iako se njegova molekulska
struktura razlikuje od istih kanala celijske membrane,
Ovo je najvaZniji mehanizam kojim aktivacija receptora
vezanih za G-protein izaziva povecanje [Caz+]i .
Receptor za rijanodin (RyR) naziva se ovako jer je po prvi
put otkriven preko specificnog blokirajuceg dejstva bilj
nog alkaloida rijanodina. Posebno je znaeajan u skelet
nim misicima u kojima so direktno vezani RyR sarko
54 plazmatskog retikuluma i dihidropiridinski receptori
T-tubula (videti dalji lekst); u misi6nom vlaknu, ova veza
omogu6ava oslobadanje Cal" pod uticajem akcionog po
tencijala. RyR su takode prisutni i u onim tipovima celija
koje nemaju T-tubule, s tim sto njih aktivira ADP~riboza
(cADPR), nedavno otkriveni intracelulami prenosilac
eija je sinteza na neobj~njiv nacin u vezi sa aktivacijom
receptora na povdini 6elije (videti Guse, 2000). Postoje
znaeajne slicnosti izmedu cADPR i IP a koji oslobadaju
Caz+ vezivanjem za receptore na ER iIi SR, ali se mnogo
manje zna 0 ulozi cADPR.
I IP 3R i RyR takode su osetljivi na Ca2+ i brZe se otvaraju
ako je [Caz+]j povecana.To maci da takvo oslobadanje tezi
da bude regenerativno, s obzirom na to da posle inicijal
nog oslobadanja Cal + sledi oslobadanje ve6e ko!icine, ito
se opisuje kao lokalizovane "iskre" iIi "talasi" oslobadanja
Ca2+ Tehnike fiuorescentnog bojenja otkrile so veliku
kompleksnost Ca2+ signala (videti Petersen et aI., 1996;
Berridge, 1997), pa ostaje da se jos mnogo toga objasni u
vezi sa znabjem ovog puta u fam:lakoloskim mehanizmim.a.
Osetljivost RyR prema Cal+ poveCava kofein koji poveamje
oslobadanja Ca2+ iz SR tak i pri normalnim nivoima [cr+]r
Ovaj efckt se koristi u eksperimentalnim studijama. ali
retko kod ljudi, jer drugi farmakoloski efekti kofeina (videti
Poglavlje 31) nastaju u mnogo manjim dozama. Blokirajuee
dejstvo dantrolena, jedinjenja koje je slieno rijanodin.u,
koristi se u terapijske svrhe da se otkloni misi6ni spazam
u retkom stanju maligne hipertermije (videti Poglavlje 35)
kojeje povezano sa naslednim. poremecajima RyR proteina.
Postoje i neki drugi primeri lekova koji direktno uticu na na
ove mehanizme oslobadanja Ca2+.
Tipican [Ca2+J i signal koji je rezultat aktivacije receptora
vezanih za G-protein prikazanje na slid 4.2. Odgovor dobi
jen u odsustvu ekstracelulamog Ca2+predstavlja oslobadanje
intracelulamog Ca2+. Znacajnija i dugotrajnija reakcija u
prisustvu ekstracelulamog Ca2+ prikazuje doprinos ulaska
Cal +pod uticajem SOC.
.":<:'."."," ;;: <.'\ ....>.~ . .:.';... \.. i,~:':',~,..:,.,.,: i!:,... '~.;i,~.; ;.;':.':;::'.,.,';.(:.:,; :.:,r.: :1'"".:, :
tilntracelulama re9ulaClJa~a2! o.ifiz~~etnogi .' .'.
.. . . znacajaieul'egul~pljl fu~~{lIJ~~II~;' .. (.. ;. i.. ..:' . . '.
;,~nHl!'I~li~,~,~iglj!&m9q!~~kj~:;a).o!~~ .P~I .
~~~~~~lki: . . . . . ... ... ... ... .
.;OoUlaSka .
j'.iciaiH(afi~il";,
~I~I~~~ t~~~t;
i)p9kl:~ ~TF{)
. ~.. Q~to!i~(fallj~,

r da se Ail; na sve delove celijske membrane ~sto ae sireCi i
'" Normalna ~kstraoelularna [Ca 21']
51
III
E' 0.4 Bez ekstracelularnog Oa2+
::l '" "'(nula)
] onog potencijala predstavlja mehanizam koji je odgovoran
i za komunikaciju rut veCim rastojanjima pri velikoj brzini,
0 U srcanom i glatkom misieu, kao i u nekim centralnim neu
Sllka 4.2 PoveCanje unut8r6elljske'koncentraclJe
kalcljuma kao reakcija na Ilktlvaclju receptora. Zapls!
su dobijeni na jednom senzomom neuronu pacoVa koJI
je uzgajan u kulturi Ikiva. Callja su bojane fluorescent
nlm indikatorom za Ca2'" Fura-2. a signal iz pojedinal!ne
calije posmatran je fluol'95Centnim mlkroskopom. Kratko
izlaganje peptidu bradikininu. koJI izazlva .citaciju sen
zomlh neurone (vldeti Poglavlja 40). dovodl do protaz.
nog porasta [Ca~+]i u odnosu na vrednosti u mlrovanJu
koje Iznose priblifno 150 nmolfl. Kada se Ca2+ uklon! Iz
vancelijskog rastvora (medijuma). porast [Ca2+]1 pod uti
oajem bradlkinina je i dalje prisutan, ali Je kraci i manjeg
intenziteta. Odgovor U odsustvu ekstraoelulamog Caz+
predstavlja oslobadanja deponovanog intracelularnog
Ca2+, koje nastaje mag Intracelularnog stvaranJa inozltol
trifosfata. Razlika izmedu tog efekta i ve6e promene u
prisustvu ekstracelulamog Ca2+ veruje sa da predstavlja
ulazak Oa 2+ kroz receptorske jonske kanale celijske
membrane (sliku su Ijubazno ustupili G. M. Burgess i A.
Forbes, Novartis Institute for Medical Research.)
KALMODULIN
Kalcijum kontroli~e funkcije celije zahvaljujuci sposobnosti
da regulise aktivnost raznih proteina medu koj ima su enzimi
(posebno kinaze i fosfataze), kanali, transporteri, faktori
transkripcije itd. U veCini slucajeva, protein za koji se ve~
zuje kalcijum sluzi kao intermedijer izmedu Caz+i funkcion~
alnog proteina koji je predmet regulacije. Postoji nekoliko
ovakvih proteina koji se nalaze "izmedu", a najpoznatiji
medu njima je kalmodulin, koji je ~iroko rasprostranjen i
mllogo proui;avan zbog svoje sposobnosti da regulise naj
manje 40 razlicitih funkcionalnih proteina. Kalmodulin je
dimemi protein koji ima ~tiri mesta za koja se vezuje Ca2+.
Kad su ta mesta zauzeta, kalmodulin podle~e konforma
cionoj promeni, izlafuci ,.lepljivi" hidrofobni domen koji
privlaci razne proteine i utice na njihovu funkciju.
EKSCITACIJA
Ekscitabilnost je sposobnost celije da pokaZe regenerativni
elektrii;ni odgovor tipa "sve iIi nista" na depolarizaciju njene
membrane, a ta reakcija membrane poznata je leao akcioni
potencijal. On karakterise vecinu neurorut i misi6nih celija
(ukljucujuCi sreani, poptecrlo-pmgaste i glatke miSice) i
veliki broj endokrinih zlezda. U neuronima i misicnim ce
lijama, Sposobnostjednom' iniciranog akcionog potencijala
na susedne ceUje, objdnjava znaeaj ekscitacije membrane
u meducelijskom i unutaItelijskom prenosu signala. U
nervnom sistemu i popreenopmgastim miSicima Sirenje akci
sto je neophodno kod velikih stvorenja kOja se brzo krecu,
ronima, dolazi do spontane ritmicke ak:tivnosti. U celijama
zlezda., akcioni potencijal, tame gde nastane, ne sluti toliko
za sirenje koUko za pojae8vanje signala koji podstice celiju
na lueeuje. U svak:om tipu tkiva osobine procesa ekscitaci
je odrazavaju posebne karakteristike jonskih kanala koji
u~stvuju u procesu. Molekulama priroda jonskih kanala
i njihov znaeaj leao mesta delovanja lekova, razmatra se u
Poglavlju 3; ovde Cerno diskutovati celijske procese koji
uglavnom zavise od funkcije jonskih kanala.
CELIJA USTANJU MIROVANJA
Celija u "stanju mirovanja" uopste ne miruje jer je "veoma
zaposlena" kontrolisanjem stanja u svojoj unutrasnjosti,
a zato joj je potrebno neprekidno snabdevanje energijom.
U odnosu na teme koje se razmatraju U ovom poglavlju,
posebno su znatajne slede6e karakteristike:
membranski potencijal,
propustIjivost ceJijske membrane za razlii;ite jone,
intracelulame koncentracije jona, posebno [Ca2+]j .
U stanju mirovanja. sve celije odrzavaju negativni unutrasnji
potencijal izmedu -30 i -80 mV, u zavisnosti od vrste celije.
Do ovoga dolazi zbog toga ~to je: a) membrana relativno
nepropustljiva za Na+, i b) Na+ se aktivno izbacuje iz celije i
zamenjuje sa K' uz pomoc transportera koji zavisi od energ
ije, odnosno natrijumske pumpe (Na+~K+ -ATpaza). Rezultat
ovog procesa je da je visa unutarcelijska koncentracija [K+l
i niza [Na+]j u odnosu na odgovarajuce vancelijske koncen
tracije. Kod velikog broja celija ak:tivno se prenose i nejed
nako distribuiraju u membrani i drugi joni, posebno Cl". U
mnogim slucajevima (npr. kod neurona) propustljivost mem
brane za K+ je relativno visoka, pa membranski potencijal
izI;losi oko -60 do -80 mY, ~to je blizu ekvilibrijumskog
potencijala za K+ (slika 4.3). Kod drugih celija (npr. glatki
mi~ici), anjoni imaju veei znacaj, pa je membranski potenci
jal uglavnom nizi (-30 do -50 mY) i manje zavisi od K+,
ELEKTRICNE I JONSKE KARAKTERISTIKE
AKCIONOG POTENCIJALA
SadaSnje razumevanje elektricne ekscitabilnosti cvrsto j e za
snovano na radovima Hodgkina, Huxleya i Katza na aksoni
ma lignji, koji su objavljeni izmedu 1949. i 1952. godine. U
njihovim eksperimentima otkriveno je postojanje voltainih 55
 -145mmol/l
-2.4mmol/l
( -2mmol/l
-125mmol/l
" Na+-Ca2+
.: zamena
'Ne+
jonskih kanala (videti prethodni tekst) i pokazano je da se
akcioni potencijal generi~e interakcijom dva procesa:
L Brzo i prolazno povecanje propustljivosti za Na+ koje
nastaje kad se membrana depolarizuje preko -50 mV (ka
pozitivnim vrednostima);
2. Sporije i ustaljeno poveeanje propustljivosti za K+.
Zbog nejednakih koncentracija Na+ i K'" sa dve strane mem
brane. povecanje propustljivosti za Na'" izaziva struju prema
unutranjosti eelije, a poveeanje propustljivosti za K+ izazi
va struju prema spoljasnjosti. Razlicita priroda ove dye stru
je jasno se moZe dokazati primenom lekova koji blokiraju
natrijumske i kalijumske kanale, sto je prikazano na slici
4.4. Tokom fizioloske inicijacije iii irenja nelVnog impulsa,
najpre dolazi do male depolarizacije membrane koju izaziva
ili dejstvo transmitera iii nailazak nekog akcionog poten
cijala koji se iri duz aksona. Ovim se otvaraju natrijumski
kanali, eime se doputa tok struje Na+ prema unutrasnjosti,
koja dalje depolarizuje membranu. Ovaj proces je regenera
tivan, jer se povecanjem propustljivosti za Na.+ membranski
potencijal dovodi blizu ekvilibrijumskog potencijala EN.
Poveeanje provodljivosti Na+ je prolazoo jer se kanali brzo
inaktiviraju, a membrana vraca u stanje mirovanja.
Kod velikog broja celija, ukljucujuci veeinu nervnih
celija, u repolarizaciji pomaze otvaranje voltamih kalijum
skih kanala. Oni funkcioniu na isti nacin kao i natrijum
ski kanali, stirn to je njihova aktivacion~ kinetika oko 10
puta sporija. To znaCi da se kalijumski kanali otvaraju posle
natrijumskih kanala i doprinose brzom okoncahju akcionog
potencijala. Ponaanje natrijumskih i kalijumskih kanala za
56 vreme akcionog potencijala prikazano je na slici 4.5.
Sitka 4.3 Pojednostavljen dijagram koJi pokazuje jon
sku ravnoteiu tipicne cellje u stanju "mirovanja". Glavni
transportni mehanizmi koji odr.zavaju jonske gradijente na
nivou plazmatske membrane su Na+/K+ i Ca2 +pumpe koje ko
riste energiju ATP, kao i Na+-Ca2+ razmenjivaCki transporter.
Membrana je relatlvno propustljiva za K+, posto su kalijum
ski kanali otvoreni u stanju mlrovanja, ali je nepropustljiva za
druge katjone. Nejednake koncentracije jona sa obe strane
membrane poveeavaju "ekvlllbrijumske potencijale' koji su
prikazani. Membranski potenaja) u stanju mirovanja, oblcno
oko -60 mY, uz razlike izmedu razllCitih tipova eelije, odre4en
je ekvilibrijumskim potencijaiom i propustljlvoscu za razlicite
prisutne jone. kao I ~elektrogenlm" efektima transporters. U
cilju poJednostavljenja, anjoni I drugi jonl, kao sto au proto
nl, nisu prikazani, mada ani igraju vaZnu ulogu kod mnogih
celiJa.
Naredna saznanja, koja su dola posle radova Hodgkina
i Huxleya pre 50 godina, odnose se sarno na natrijumske
i kalijumske kanale. Posle toga, otkriveni su voliaZni kalci
jumski kanali. Oni funkcioniu na isti naein kao i natrijum
ski kanali i doprinose generisanju akcionog potencijala kod
velikog broja celija, posebno u celijama srca i glatkih misi
Ca, ukljueujuCi neurone i sekretome celije.
FUNKCIJA KANALA
Razlieiti su modeli praZnjenja ekscitabilnih celija. Vlakna
skeletnih misica miruju dok ih ne stimulise dolazak nelVnog
impulsa u neuromisicnoj sinapsi. Vlakna sreanog misica
prazne se spontano uobicajenom brzinom (videti Poglavlje
17). Neuroni mogu normalno da miruju ili da se spontano
oslobadaju naboja, bilo regulamo ili eksplozivno; celije
glatkih miica pokazuju sliene nacine prafujenja. Frekven
cija kojom se razlicite celije normalno oslobadaju naboja
takode variraju od nekoliko stotina Hz kod neurona koji
brzo sprovode impulse do oko 1Hz kod celija sreanog mi
sica. Ove izraZene funkcionalne varijacije odraZavaju se na
razlicite karakteristike jonskih kanala koji postoje u razlici
tim vrstama celija.
Lekovi koji menjaju karakteristike kanala, bilo direktno,
interakcijom sa samim kanalom, iii indirektno, preko sekun
damih prenosilaca, utieu na funkcionisanje rnnogih organa
ukljueujuci nelVni, kardiovaskulami, endokrini, respiratomi
i reproduktivni sistem, pa se eesto razmatraju u ovoj knjizi.
Ovde cemo opisati neke od kljuenih mehanizama koji uce
stvuju u regulaciji ekscitabilnih celija.
 rAJ Vreme (ms) [] Vreme (ms)
0 5 10 15 20
I I i
10
_~ lOt <'
i
c::
....... Slika 4.4 Rudyajanje natrljum.
Ii)
0 sklh I kaliJumsklh struja u mem
0 E
en branl neurona. Voltage clamp za
-10 pis sa Ranviarevog ~vora JOOnog
-10 nervnog vlakna isba. U momentu 0,
membranski potenciJat 1e podeSen
f na nivo depolariZacije. u rasponu
f
od -60 mV (donil zapis u SvaKOj se
~ lQ:L riji) do +60 mV (gem]i zapls u sva
koj seriji),.u lntervallma od 15 mV.
A. C KontroInl zapis sa dva vlakna.
B Efekt tetrodotoksina (TIX). !<ojl
.,. ponitava Na+ struju. D Efekt tetra-
etiiamoniJuma (TEA) koji ponl15tava
TTX TEA K+ struju. (iz: Hille B. 1970. Prog Bia
phys 21:1.)

kalcijumskih kanala, i b) kalijumskih kanala membrane u

mirovanju. BUo sta sto moze da poveea broj dostupnih natri
jumskih iii kalcijumskih kanala ili da smanji nj ihov prag-akti
N
~

vacije, poveeavace ekscitabilnost, dok ce povecanje provod

E 30
.Ii!
0
ljivosti za kalijum u stanju mirovanja uticati na njeno sman
.c::
~
E jenje. Supstance koje deluju blokiranjem kanala ili uticajenl
5 20
na njihovo otvaranje imaju suprotan efekt. Neki primeri su
t; ul'
.~ 10 prikazani naslikama 4.6.i 4.7 i u tabelama4.1 i 4.2 .
=
g
e
a. 0 ZAVISNOST OD UPOTREBE I NAPONA
(USE-DEPENDENCE AND VOLTAGE DEPENDENCE)
0 2 3 4 TVoltaZni kanali mogu da postoje u tri funkcionalna staqja (slika
Vreme (ms) 4.8):~Bnjil (zatvoren kanal, to preovladuje kod normalnog
potencijala mirovanja), .'(J};jja. (otvoren kanal tokom kratko
SUka 4.5 Ponaianje natrljumskog I kaliJumskog trajne depolarizacije) i~ (blokada kanala savitljivim
kanala za yreme sproyodenja akcionog potencljala. delom intracelulamog regiona proteina kanala oolik na vrata u
Brzo otvaranje natrijumsklh kanala desava sa tokom podu, videti Poglavlje 2). Posle prolaska akcionog potencijala,
ushodne faze akeionog potaneljala. Odlozeno otvaranje i'mnogi natrijumski kanali ostaju u fazi inaktivacije; kada se mem
kalijumskih kanala, I inaktivacija natrljumskih kanala, brallldd potencijal vrati nn vrednosti u mirovanju, jonski kanaB
uzrokuju repoiarizaciJu. preia.ze iz faze inaktivacije u lazu mirovanja i ponovo se mogu
aktivirati. U meduvremenu, membrana je privremeno.l!ttqktqw.a.
Svaki akcioni potencijal podstioo kanale da cikli~no prolau kroz
ove faze. Trajanje reftaktamog perioda, koji odreduje maksimalnu
U celini, akcioni potencijali se iniciraju membranskim
frekvenciju kojom se akcioni potencijali mogu deavati, zavisi
strujama koje dovode do depolarizacije eelije. Ove struje od brzine oporavka iz faze inaktivacije. Lekovi koji blokiraju
mogu da nastanu kao posledica sinapticke aktivnosti (akcio natrijumske kanale (posebno, lokalni anestetici, antiaritmici i an
nim potencijalom koji dolazi iz drugog dela celije), senzor tiepileptici) oesto pokazuju selektivan afinitet prema nekom od
navedenih funkcionalnih stanja kaoola, pa je u njihovom prisus
nim stimulusom iIi spontanom aktivnoMu. TeZnjom ovih
tvu pevecan udeo kanala u stanju visokog afiniteta. Od pesebnog
struja da iniciraju akcioni potencijal upravlja ekscitabilnost interesa su lekovikoji se najja~e vezuju za kanale u fazi inakti
celije, koja zavisi od stanja a) volta.znih natrijumskih Viii vacije i om9gUcavaju prodliZenje refrak.tamog perioda, smanjuju6i .:.,57.__._~
 EKSCITACIJA

!
,I

INHIBICIJA

Silk", 4.6 Primer! leltova \ endogenlh mEldljatora koj\ deluJu oa mEimbranske jonskekanale i lzazlvaju E1kscltatome iii
inhibltome efekte. Aktivatori su prikazani svetlijom nijansom, inhibitor! tamnijom. (GPCR, receptori kojl su vezani za G~pro
teine; GABA. GAMA-aminobuterna klselina.)

58
 TetraetllamoniJum
4aminopiridin

Inaktivacija
natrijumskih kanala

Veratrldln,
Batrahoksln,
Poveeana SkorplJskl otrov
Ulazna struja Na+
provodlJivost za Na+

Lokalnl anestatlcl,

STX, TTX

Slike 4.7 Mesta dejstva lekova i otrova kojl utii5u oa kanale ukljucene u nastanak akelonog potenelJala. Mnog; drugl
medljatori uticu na ove kanale indirektnim putem. preko membranskih receptora, fosforilacijom iii izmenjanom akspresijom
(STX. saksitoksin; TTX, tetrodotoksin.)

maksimalnu frekvenciju kojom se stvaraju akcioni potencijalL Ova NATRIJUMSKI KANAL!

vrsta blokade naziva se blokada zcwisna od tlpotrebe (lISe-depend
ent block); vezivanje takvih lekova poveava se srazmerno brzini
okidanja akcionog potencijala, a time i brzini stvaranjainaktivnih
kanala (odnosno kanala osetljivih nn lekove). Ovo je varno kod
nekih antiaritmika (videti Poglavlje 17) i antiepileptika (poglavlje
39), s obzirom na to da se visokofrekventnn okidanja mogu in
hibirati bez uticaj a na ekscitabilnost prl normalnim frekvencijama.
Lekovi koj; lake blokiraju natrijurnske kanale u smnju mirovanja
(npr.lokalni anestetici, Poglavlje 43) sprecavaju ekscitaciju prj ni
skim i visokim frekvencijama.
Ve6ina lekova koji blokiraju natrijumske kanale su katjoni pri
fiziolokim vrednostima pH, pa na njih utice voltaZni gradijent
celijske membrane; kao posledica toga, njihovo blokirajuee dejstvo
potencira se depolarizacijom. Ovaj fenomen, poznat kao voltaina
zavisnost, znaeajan je za delovanje antiaritmika i antiepileptickih
lekova, jer su celije koje Be nalaze u fokusu aritmija i epileptiCkih
napada u odredenom stepenu depolarisane, pa se jace blokiraju
od zdravih eeJija. Ovo se takode moze prirneniti i na lekove koji
blokiraju kalijumske iii kalcijumske kanale, ali se 0 tome manje
zna nego za natrijumske kanale.
YKod vecine ekscitabilnih celija, regenerativna straja prema
unutrasnjosti eelija, koja inicirn akcioni potencijal, nastaje akti
vacijom voltaZih natrijumskih kanala. Rana istrazivanja Hodgkina
i Huxleya na velikom aksonu liguje, koja su vee opisalla, otkrila
su bitne funkcionalne osobine ovih kanala. Kasnije je koriseen
potentan i visokoselektivan blokator tetrodotoksin (TTX, videti
Poglavlje 43) da se obeleZi i precisti protein kana1a, a kasnije i
da se klonira, pa je otkrivena komp\eksna struktura prikazAma na
slid 3.16, sa cetiri slicna domena od kojih se svaki sastoj! od est
membranskih heliksa (videti C1anak Cattarall, 2000). Sedan od
ovih heliksa, 84, sadrZi nekoliko osnovnih aminokiselina i formira
voltaZni senzor koji se kreCe prema spolja~njosti celije otvarajuci
kanal kad je membrana depolarizovana. Jedna od intraeJ:lulamih
petlji oblikovana je tako da se okreee u prostoN i blokira kanal kad
je 84 izmesten (rezultat - inaktivacija kanala).
Iz fizjolo~kih studijaje poznato da se natrijumski kanali srea i skel
etnih misi6a razlikuju na vi~e nacina od ovib kanala u neuronirna.
Posebno su natrijumski kanali srea relativno neosetljivi na TTX i
njihova kinetika je sporlja (kao kod nekih senzornih neurona) u 59
----
 . . ...... '.'.,----. . '.-'-.

POGLAVWE l:OP$Tlc~RINCIPI.

Tabela 4.2 Tipovi i funkclje kalljumskih kanala

strukturna klass" Funi(cion$lni Funkclje Uticaj lakova Primedba

podtipovl b

Voltain!: 6T 1P Voltaznl Repolarlzacija Blokira 9a . U podtipove u areu

akcionog potencijala; tetraetllamonljum 1
ogranll:iava 4-amlnoplridln; neki
maksimalnu podtlpovi sa bloklraju
frekvenclju okidanja dendrotDkslnlma (IZ
otrova mamba zmlje)
spadaju HERG I LQT
kanali ko)1 ueestvuJu
u kongenllalnim i
aritmijama Izszvanim
lekovlma; neki
podtlpovl ukljueenl su
u /laslednim obliclma
,ilepslje.

Kalcijum-senzitivn i Inhibicija posle Neki podtlpovi sa Zn,aeejan u mnoglm

stimulusa koji blokiraju apaminom ekscltabilnim tklvlma
povecava [Ca2+}l (iz otrova pCeIa) 1 da dgranil:ii ponovljena
haribdotokslnom pratf)~enja, kao i u
(iz otrova korpije). sekretomim 6elijame.

Ulazno ispravljal:iki G-proteln-senzltivni Utloo na efekte GPCR agonlstl I Neki ulazno-ispravtjacki

(inward rectifying): 2T 1P GPCR koji izazivaju antagonist!; nema kanall su lOacajnl u
Inhlbiclju pove6anjem vamlh direl<.tnlh bubrezima.
provodlJivosti za K+, interakcija

ATP-sanzitivni Otkriven u velikom Veza jednog podtlpa sa

broju 6ellja; otvara se receptorom za derivate
kad je [ATP] nlaka, sulfonllureje (SUR)
izazivajuci inhiblclju; rezultlra modulacljom
znaaajan IJ kontroll ovim agensirna
sekreclje insulina. (npr. g/ibenklamld)
kojl zatvaraju kanal, i
otvaraCima kalijumskih
kanala (npr. dlazoksld
i pinaddll) koji
re!l!lksiraju glatki mlj6.

Domen sa dYe pora: 4T 2P Idantifikovano Vecina je neosetlJiva Naki podtipovi sa Nedavno Je otkriven,
nekoliko tipova na promene napona; aktiviraju ispartjMm pa je poznavanJe
(TWIK, TRAAK, neki se normalno . anesteticima nepotpuno.
TREK, TASK itd.) otvaraju i doprinose (npr. htliotan); nema
provodljivosti K+ u salektivnih blokatora.
mlrovanju.

GPCR - receptor kontrolisan G-proteinom.

Strukture kalijumskih kanala (videtisliku 3.16) definisu sa prema broju transmambranskih hellksa (T) I broju lukova koji formi
raju pore (P) u svakoj a-subjedlnlci. Funkcionalnl kanali sadrte nekoliko subjedinica (cesto cetiri) koJi mogu da budu Ident/en! .
iii razliciti, i oni su cesto povezani sa pomocnlm (13) subjedlnicama.
b U okviru svakog funkcionalnog podtipa identifikovano Je nekoliko molekulskih varijanti. NJihov fizioloskl i farmakoloski znacaJ

nlJe utvrClen.

poredenju sa veeinom neuronalnih natrijumskih kanala. Do sada je
otkriveno osam razlicitih molekulskih podtipova, 8to je vise nego
dovoljno da se objasn! funke/onalna raznolikost.
RazliEita eksperimentalna jedinjenja uticu na otvaranje natri
jumskih kanala i inaktivaciju, a medu njima je najvawiji TIX
(poglavlje 42) i supstanee (npr. batrahotoksin, veratridin) koje
spreeavaju inaktivaelju I, prema tome, odrZavaju natrljumske
kanale otvorenim posle aktivacije. Medu terapijske supstanee koje
deluju blokiranjem natrijumskih kanala svrstavaju se lokalni an
estetici (poglavlje 42), antiepileptici (poglavlje 39) i antiaritmiei
(Poglavlje 17). Blokirajuee dejstvo ovih supstanc! na natr!jumske
kanale u veeinl slucajeva otkriveno je znatno posle zapocinjanja
njihove klinicke primene, a mnog/ma od njih nedostaje specifitlnost
60 i ispoljavaju razlillita nezeljena dejstva. Upotrebom indukovanih
mutacija koje uticu na klonirane natrijumske kanale u eelijskini lin
ijama, otkriva se koji regioni u velikom molekulu kanala ucestvuju
u vezivanju odredene supstance, pa postoji nada da ce dobijena
saznanja omogu6iti dizajniranje specificnijih lekova u buduenosti.
KAUJUMSKI KANAL!
Kod tipicnih celija u mirovanju (videti prethodni tekst)
membrana je selektivno propustljiva za K+, a membranski
potencijal (oko -60 mY) pozitivanje u odnosu na ekvilibri
jumsku vrednost za K''' (oko -90 mY). Ova propustljivost u
mirovanju nastaje zbog toga to su kalijumski kanaB tada
 Voltlllni kllfJjumskl kanall (voltage-gatedpotassium dIan_)
sastoje Ie od /lest membranskih heliksa, od kojih jedan shW kIlO
voltalni senzor koji otvara kanal kad je membl'lll:la depoiariSIIWL U
ovu gmpu svrstava se tty, slwker fumilija kanahI (vamih za veCitm
voltatnib K+ struja koje su poznate ne sama elektrofiziolomna),
zatim eaz- -senzitivni kalijumski kanali i dva podtipa kanala
su vdni u srcu, HERG i LQT kanali, Pon:meeaj ovih bnaIa.. bilo
da je izazvan genetskim mmacijllllla iii ldetjenim ~om Ie
kova. predstavlja znalajan faktor u izazivanju aritmija kaje mOgIJ
uzrokovati naglu srott (videti Poglav\je 17). Mnoge od ovih kal1lda
blokiraju lekovi kao Ito su tetraetllamonljum i 4-amIDopirldin.
lfIlI:no-Lvprvvljalki Wi,jlJlflSki kmudi (inwardly rectifYing
potassium chamrels). Ovi kanali omogucavaju kalijomu da IIlOOg<l
br~e ude u eeUju nego da izade iz nje (videti Reimann and Ashcroft,
/1999). Oni imaju dva membranska heliksa i jedan luk koji CarmiTa
f poru (p-petlja). Ovi kanaB se reguli~u interakcijom sa G-protem
lima (videti Poglavlje 3). a menjaju ih inhibitomi efekti velikag
;proja agonista koji deluju na receptore vezane za G-proteine. Neki
iipovl su vatni u srcu ito u regulaciji trajanja akcionog potencijala
stc;iI (poglavlje 17). Drugi tipovi su ciljno mesto delovanja deri
vata, sulfonilureje (antidijabetici koji stimuli~ sekreciju insulina
blokiranjem kalijumsldh kanala; videti Poglavlje 25) i relaksansa

Slika 4.8 StanJa mirovanJa, a\divaelJa I InaktlvaelJa

voltainog kanal., na primeru natrljumskog kanala.
Dapolarizaclja membrane lzaziva brzu promenu Iz
stanja mirovanja (zatvoran kanal) u stanja sa otvoranim
kanaJorn. Inaktiviraju6a cestica (deO intracelulamog
dornena proteina kanala) je tada u stanju da blokira
kanal. Blokirajuce supstanca (npr. lokalnl anestetici.
antiepileptlci ltd.) 6asto pokazuju aflnltet za jadno ad
tri stanja u kojirna sa kanal moza nacl I tako uticu na
kineticko ponasanje kanala, sto utica na nJlhovu klinlcku
prlmanu.

otvoreni. Ako se veei broj kalijumskih kanala otvon, mem

brana se hiperpolarise, pri cemu se celija inhibira, dok se su
protno desava ako se kalijumski kanali zatvore. Kao sto oa
ovaj oaCio uticu na ekscitabilnost, kalijumski kanali takode
imaju znacajnu ulogu u regulaciji trajanja akcionog poteoc
ijala i vremenske distribucije okidanja akcionog potencijala.
Sveukupno, ovi kanali imaju centralnu ulogu u regulisanju
funkcije celije. Kao sto je navedeno u Poglavlju 3, postoji
veliki bro] i velika raznovrsnost kalijumskih kanala; to uka
zuje daje evoluciju vodio cilj da se stekne bioloska prednost
iz finih varijacija u funkcionalnim svojstvima ovih kanala.
Nedavno je utvrdeno postojanje vise od 60 razliCitih subjedi
nica koje formiraju poru i jos oko 20 pomocnih subjedinica. Tenninologija kalijumskih kanahl je u najmanju ruku konfuzua.
Ovde cemo navesti najvaZnije tipove za koje je potvrden Elekirofiziolozi su prozaicno krstili K+ struje na osnovu njihovih
farmakoloski znaeaj. Za vi~e podataka 0 razlicitim lekovima funkcionalnih svojstava (~IKe., IKATP' IKm. itd.); genedeari su
i toksinima koji uticu oa kalijumske kanale, procitajte rad nazvali gene na cudnovat naein prema fenotipu vezanom za mu
tacije (shaker, ether-a-go-go itd.), dok su molekulami biolozi uveli
Shieh et aI. (2000). .
racionalnu nomenklaturu, ali tesku za pameenje, u skladu sa po
dacima 0 sekvenci (KCNK., KCNQ itd. Sa numerickim suftksima).
Klase kalljumskih kanala Nama samo preostaje da napravimo 8ta je moguce od neprivloonog
'f Kalijumski kanali se svrstavaju u tri glavne klase>. a njihova Zargona naziva kao 8to su HERG (sto - nemojte se euditi - dolazi
struktura je prikazana na slici 3.16, od human-ether-a-go-go related gene), TWIK, TREK i TASK. 61
 glatkih mi~Ca kao Mo su kromakalim i diazoksid kojl otvaraju
kanale (videti Poglavlje 18),
KanaJi sa domenom sa dvt! pore (two-pore domain potassium
channels). Oni imaju Cetiri heliksa i dye P-petlje (videti clanak
Goldstein et al.. 2001), Oni omogueavaju propuStanjekaUjuma iz
celije i ispoljavaju jak repolariSuci uticaj i suprotstav!j~u se bilo
korn p~aju ekscitacije. Mogu doprineti provodljivosti za K+
u mirovanju kod rnnogih celija i osetljivi !lU na regulaciju preko
G-proteina; neki podtipovi ul:estvuju u dejstvu isparljivih aneste
tika kao ~to je halotan (Poglavlje 35).
Kanalopatije
Nasledeni poremeeaji kalijumskih kanala (kanalopatije,
videti Poglavlje 3) doprinose sve veeem broju sri:anih'(
neurolo~kih i drugih oboljenja. Medu njih spada sindrom .
produZenog QT intervala, povezan sa mutacijama koje uticu
na voltafne kalijumske kanale u STeu; javljaju se epizode
ventrikularnog zastoja koje mogu dovesti do iznenadne
smrti. Neki tipovi gluvoCe i epilepsije povezani su sa mu
tacijama voltamih kalijumskih kanala. Mutacije ulazno
ispravljaekih kanala mogu dovesti do bubreZnih poremeeaja
(Bartterov sindrom) kod kojih dolazi do jake ekskrecije K+,
kao i do familijarne hipoglikemije udrulene sa hipersekre
cijom insulina.
Uticaj na kontraktilnu masineriju glatkih misica osnova je
terapijskog efekta velikog broja lekovajerglatki misiei pred
stavljaju znaeajnu komponentu veeinc fizioloskih sistema
medu kojima su krvni sudovi, gastrointestinalni trakt i respi
ratomi trakt. Decenijama je farmakologija glatkih misiea
sa prepoznatljivom tehnoiogijom - kupatilo za izolovane
organe - bila u centru fannakoloskih zbivanja. pri eemu
ni tema ni tehnologija nisu pokazivali znakove klonulosti
i pored toga'sto je seena postala pretrpana. Kontraktilnost
srcanog misiea takode je ciljno mesto delovanja mnogih
vaZnih lekova, dok su na kontraktilnost poprecnoprugastih
misiea lekovi uticali samo retko.
lako je u oba slucaja molekulska osnova kontrakcija ista,
~to se uglavnom odnosi na interakciju aktina i miozina na
raeun energije kojuobezbeduje ATP i koju inicira poveeanje
koncentracije [Ca2+J; , postoje i razlike mOOu ovim tipovi
ma misiea koje utieu na razlieite efekte lekova i hemijskih
medijatora.
U ovim razlikama (stika 4.9) znacajnu ulogu imaju:
a) povezanost desavanja u membrani i povecanja [Ca2+]i ' i
b) mehanizam kojim [Ca2+]j reguli~e kontraktilnost.
SKELETNI MIS1C
Skeletni misi6 se sastoji od niza popreeno postavljenih
T-tubulakoji se sireodpIazmatskemembrane kaunutrasnjosti
eelije. Akcioni potencijal plazmatske membrane zavisi od
voltaZnih natrijumskih kanala, kao i kod veeine nervnih
6elija, i sid se brzo duz celog vlakna. Membrana T-tubuia
62 sadrzi protein koji je poznat kaodihidropiridinski receptor
kojije vrlo sHcan kalcijwnskom kanalu L-tipa. Ovaj protein
reaguje na depolarizaciju membrane koja se pasivno provo
di dut T-tubula kada se plazmatskom membranom prosiri
akeioni potencijal. Medutim, on ne deluje kao kanal nego je
povezan direktno sa RyR u susednoj SR membranL Preko
ove veze depolarizacija aktivira RyR, oslobadajuei malu
kolieinu Ca:2+ iz SR u sarkoplazmu. Ovaj Ca2+ ve~ se za
troponin, protein koji normaino blokira interakciju izmedu
aktina i miozina. Kad se Ca2+ vele, troponin se sklanja
omogUCavajuCi kontraktilnoj m~ineriji da funkcioniSe.
Oslobadanje Ca2+ je brzo i kratko, pa misi6 reaguje kratko
trajnim greenjem. Ovo se debva relativno brzo, pa ovaj
mehanizam manje podlefe farmakoloskim modulacijama.
Nekoliko primera lekova koji utieu na kontrakciju skeletnih
misiea prikazano je u tabeli 4.1.
SRCANI MIS1C
Sreani mi~iC se razlikuje od skeletnog miSiea u nekoliko
~jnih aspekata (videti Bers, 2002). Priroda sreanog akci
onog potenCijala. jonski mehanizmi koji cij)e njegovu
ritmii:nost, kao i uticaj lekova na rad i ritam srca, opisani
su u Poglavlju 17. Ceiije sreanog misiea nemaju T-tubule
pa ne postoji direktna veza izmedu plazmatske membrane 1
SR Konfiguracija akcionog potencijala u sreu razliata je u
nekim delovima srea, ali ~esto pokazuje .,plato" koji traje ne
koliko stotina milisekundi nakon pocetne brze depolarizaci
je. Plazmatska membrana sadni mnogo kalcijumskih kanala
L-tipa koji se otvaraju za vreme ovog platoa dozvoljavaju6i
ulaz Ca2+ u celiju, iako ne u kolii:inallla koje bi bile dovoljne
da se direktno aktivira kontraktilna masinerija. Umesto toga,
ovaj inicijalni ulazak Calf deluje na RyR (koji je razlicitog
moleklliskog tipa u odnosu na RyR u skeletnom mislcu) i
osiobada Ca2+ iz SR stvarajuci sekundami, mnogo veei ta
las oslobadanja Ca2+. S obzirom na to da su RyR srcanog
misica aktivirani kalcijumom, talas [Ca2+l je regenerativni
efekt tipa "sve iii nista". Inicijalni ulazak Ca2+ koji zapocinje
ovaj dogadaj mnogo zavisi od trajanja akeionog potencijala
i od funkcionisanja kanala L~tipa u membranama. Neki od
lekova koji na ovo utieu prikazani su u tabeli 4.1. Uz ma
nje razlike, mehanizam kojim [Ca2+1 aktivira kontraktilnu
masineriju isti je kao u skeletnom misicu.
GLATKI MISIC
Osobine glatkog misi6a znacajno se razlikuju u raznim
organima. a veza izmOOu ddavanja u membrani i kon
trakcije manje je direktna i manje objasnjena u odnosu na
druge vrste misi6a. Akeioni potencijal glatkog misica je us
poren i neodreden u porOOenju sa urederum (vojnickim)
ponasanjem u srcanom i skeletnom mi~icu, pa se siri kroz
tkivo sporije i manje pravilno. U vetini slucajeva akeioni
potencijal generi~u kalcijumski kanali L~tipa pre nego
voltaZni natrijwnski kanali, pa ovo predstavlja znacajan put
ulaska Ca2+. Pored toga, mnoge ceJije glatkih misiea imaju
receptorske katjonske kanale, pa do ulaska Ca2+ dolazi posle
 ~,

TTUBUU / \
\
\ I
I

cat 2+ I
I

~ SR 1
1
Troponin ca2+-tropen!n
( caf 2+

~
Tropenin Ca2+-troponin

SlIka4.9 PoredenJe sprege ekscitacljel kontrakclje

u popre~no-prugastom mlsl6u (A)canom milieu
(B) I glatkom mlii6u (el. Popreb1o-prugasti i srCanl
mille razUkuju sa pre svega u mehanlzmu kojim se
membranska depolarizacija vezuje za osiobadanje Ca2+.
-

U poprenno-prugastom ml!ieu membrana T-tubula blisko

je povezana sa satkoplazmatsklm retikulumom preko
L-tip CaC
dihidroplridinskog receptora I riJanodinskog receptora. U
sreanom milll6u, ulazak Ca2+ preko volt:aZnlh kalcijumsklh ''''''.''''_ _ PLAZMATSKA
MEMBRANA
kanala zapoanje regenerativno oslobadanje kroz J
aktivaciju Ca 2+-senzitivnog rijanodinskog receptora. U \
"l If
glatkom mlfcu, dO kontrakclje mo~e docl posle ulaska /~~~~--~Ca2.

Ca2+ kroz voltatne ill receptorske kalcijumske kanale. iii II ~

posle oslobadanja Ca 2+ iz sarkoplazmatskog retikuluma I CaM Ca2+-CaM
pod uticajem IP3' Mehanizam kojim C~ aktivira ~...\/f.ifl
~d

_I
kontrakclju razlikuje se i funkcionise mnogo sporije u
glatkom misi6u u poredenju sa popreooo-prugastim iii Mlozln Miozin-P
sreanim miSi6em. (SR, sarkoplazmatski retikulum; ER,
endoplazmBtskl retlkulum; NaC; voltaznl natrijumski SR
kanal; CaC, kalcljumskl kanal; RyR. rijanodlnski receptor;
DHPR, dlhidropiridinskl receptor; CaM, kalmodulin; IPa,
Inozltol trifoStat; GPCR. receptori vezani za G-proteine;
MLCK, kinaza lakog lanca miozina.)'

njihove interakcije sa transmiterima. Medu njima, najbolje (videti Poglavlje 3). Drugi enzim, miozin fosfataza, dovodi

su ispitani receptori tipaP zx (videti Poglavlje 12) koji reagu do defosforilacije i uzrokuje relaksaciju. Aktivnosti MLCK

ju na ATP, osloboden iz autonomnih nerava. Glatki misi6i i miozin fosfataze SU, prema tome, u ravnotezi, pomazu6i

takode deponuju Ca2+ u ER iz kojih se moze osloboditi kada
se IP,R aktiviraju pomo6u IP3 (videti Poglavlje 3). IP, nas
taje aktivacijom nekih tipova receptora vezanih za G-pro
teine. Prema tome, nasuprot ske1etnih i srcanog misi6a, do
oslobadanja Ca2+ i kontrakcije uglatkom misicu moze doci
kada su ovi receptori aktivirani, nezavisno od elektricnih
dogadaja i ulaska ekstracelularnog Ca2+ kroz plazmatsku
membranu.
kontrakciju,odnosno relaksaciju. Oba enzima regulisu
ciklicni nukleotidi (cAMP i cGMP; videti Poglavlje 3), a
u efektima mnogih lekova koji izazivaju kontrakciju iii re
laksaciju glatkog misi6a ucestvuju receptori vezani za G
proteine ili receptori vezani za gvanilat ciklazu. Slika 4.10
prikazuje glavne mehanizme kojima lekovi kontroliSu kon
trakciju glatkog misi6a.
Kompleksnost ovih kontrolnih mehanizama i interak

Kontraktilna mdinerija glatkog misiCa aktivira se kad cija objdnjava zaSto BU farmakolozi toliko dugo vremena

se laki lanac miozina (MLC) fosforilise, posie eega se moze zaneseni glatkim misicem. Mnogi lekovi koji se koriste u

odvojiti od filamenata aktina. Ow fosforilaciju katalizuje terapiji deluju kontrakcijom Hi relaksacijom glatkih misi6a,

kinaza lakog lanca miozina (myosin-light-chain kinase, posebno onih koji utieu na kardiovaskularni, respiratomi

MLCK) koja se aktivira kada se veZe za Ca2+-kalmodulin i gastrointestinalnisistem, 8tO je objasnjeno u kasnijim 63

~.---.-

7 5 E r
 KONTRAKC1JA RELAKSACIJA

Agonlstl, Agonisti, Adenozin

Noradrenalin, p-Agonlsti
Hlstamin, ProstaglandInlltd,
AngiotenZin ltd.

Slika 4.10 Mehanizmi kontrole kontrakcije i relaksacije glatkog ml!ilca. 1. Receptori vezani za G-proteine za
ekscitatome agoniste preteino regullsu stvaranje inozitol trifosfata i funkciju kalcijumskih kanala. 2. Voltaini kalcijumski
kanali. 3. Receptorski kalcijumski kanali (P2X receptor za AT? je glavn! primer). 4. Kalijumski kanali. 5. Receptor! vezani Z8 G
-proteine za inhibitorne agoniste preteino regulisu stvaranje cAMP i funkcije kalijumskih i kalcijumskih kanala. 6. Receptor za
atrijalni natriuretski peptid (ANP), vezani direktno za gvanilat ciklazu (GC). 7. Solubilna gvanilat ciklaza, koju aktivira azot-oksid
(NO). 8. Fosfodiesteraza (POE) je glavni put inaktivacije cAMP i cGMP. (AC, adenilat ciklaza; PKA, protein kinaza A; PKG,
protein kinaza G; PLC, fosfolipaza C)

poglavljima u kojima su dati detalji
fizioloskim efektima.
0 lekovima i njihovim
grupu svrstavaju se svi konvencionalni neurotransmiteri
i neuromodulatori (videti Poglavlja 9 i 31) i mnogi
honnoni. Ovde spadaju i proteini koji se izlueuju, kao
sto su citokini (videti Poglavlje 15) i neki honnoni rasta
(Poglavlje 13).

Veliki deo fannakologije zasnovan je na interferenciji sa
hemijskim medijatorima tela, posebno sa neurotransmiteri
rna, honnonima i inflamatomim medijatorima. Ovde cemo
razmatrati neke od uobieajenih mehanizama koji ueestvuju
u oslobadanju ovih medijatora, pa ce se pokazati da nije
iznenadenje sto Ca2+ ima centralnu ulogu. Lekovi i druge
supstance koje utieu na razlieite mehanizme koji regulisu
[Ca2+]j takode imaju uticaja na oslobadanje medijatora, pa
na osnovu toga nastaju mnogi fizioloski efekti.
Hemijski medijatori koji se oslobadaju iz celija svr
stavaju se u dye glavne kategorije (slika 4.11).
Medijatori koji se stvaraju po potrebi i oslobadaju difu
zijom iIi pomocu membranskih nosaea', U ovu grupu
svrstavaju se azot-oksid (Poglavlje 14) i mnogi lipidni
medijatori (npr. prostanoidi, Poglavlje 15),
Joni Ca2+ imaju kljuenu ulogu u oba slueaja, S obzirom na
to da povecanje [Ca2+l inicira egzocitozu i slu~i kao glavni
aktivator enzima koji su odgovomi za sintezu difuzibilnih
medijatora,
Pored medijatora koji se oslobadaju iz celija, neki se
fonniraju od prekursora u plazmi, a dva vazna primera su

Medijatori koji su vee spakovani u vezikule u kojima se

deponuju, koje se ponekad nazivaju granule za depono , Oslobadanje pomocu nosa()a moze se takode sresti kod neu
rotransmitera koji su deponovani u vezikulama, ~to je u kvantita
64 vanje, iz kojih se oslobadaju egz9citozom. U ovu veliku tivnom smislu manje zna()ajno od egzocitoze (videti Poglavlje 9).

Slike 4.11 Uloga egzocltoze, transporta preko
nosaea i dlfuzlje U osloba4anju medijatora. Glavni
mehanizam os\obad'anja monoaminsklh i peptidnih
medijatora odvija se egzocitozom u koJoj posreduJe Ca 2<.
ali postoJI i oslobad'anje iz oltosola u kome ueestvuju
nosa5i. T predstavlJa tiplean aminskl transmiter, kao
sto je noradrenalin iii 5-hldroksitrlptamin. Azot-oksid
(NO) I prostaglandlnl (PGs) se oslobadaju dlfuzijom elm
se formlraju. od arginlna (Arg), odnosno arahidonske
kiseline (AA), u prisustvu enzima koje aktivira Ca2 \
slntaza azot-oksida (NOS) i fosfolipaze ~ (za vise
detalja videti Poglavlja 13 i 14).
kinini (Poglavlje 15) i angiotenzin (Poglavlje 18), koji pred
stavljaju peptide koji nastaju razgradnjom cirkulisu6ih pro
teina u prisustvu proteaza.
EGZOCITOZA
Egzocitoza, koja se desava kao reakcija na pove6anje [Ca2+]i'
najvainiji je mehanizam oslobadanja transmitera (videti
sliku 4.11) u perifemom i centralnom nervnom sistemu kao
i u endokrinim 6elijama i mastocitima. Sekrecija enzima i
drugih proteina u gastrointestinalnim i egzokrinim zlezdama
u osnovi je sliena. Da bi nastala egzocitoza, neophodno je
da dode do fuzije izmedu membrane sinaptickih vezikula,
koje su ispunjene deponovanim transmiterom, unutrasnje
povrSine plazmatske membrane. Oslobadanje transmitera
vr~i se u odredenim kolicinama, odnosno kvantima. Prvi
dokaz za ovu tvrdnju dati su Katz i saradnici oko 1950-te
godine (videti Nicholls et aL, 2000), koji su zabelezili spon
tane minijaturne potencijale motome ploce u nervn()
MiSi6nakontra~cija ~ deS8vakao ~kcilaha
ppv~6arljelCa2"J, '. '.' .'.' ,..,. ," . '.
'. .u skeletnommiSiCU.. d~pola:rizaclj~ja:a~,!a . 01JZQ.psjo
badcUlje Oa 2+ iz satkop\a~atskqg.~~lUrna}{SR1;
U,,$rC(3r,<?m ~!il~;parulazi'~z~~le,; a.
9\(ajpoo$tnluj~\<.~jrnUli~d~'j~ . R.
U.
mi~i6nim sinapsama iabe i pokazali da svaki nastaje spon
tanim oslobadanjem paketa transmitera acetilholina. Takode
su pokazali da se oslobadanje izazvano nervnom stimu
lacijom odigrava sinhronim oslobadanjem nekoliko stotina
kvanta; ova; efekt je u velikoj meri zavisio od prisustva Ca2+
u rastvoru koji se nalazio u kupatilu za izolovane organe.
Nesumnjiv dokaz da au ovi kvanti predstavljali vezikule
koje oslobadaju svoj sadrZaj egzocitozom, dobijenje u ispi
tivanjima elektronskom mikroskopijom, kada su tkiva brzo
Zamrztluta, pri cemu au se pokazale vezikule u procesu iz
bacivanja. Pored toga, elektroflzioloska merenja pokazala
su postepeno pove6anje kapaciteta membrane (odnosi se
na presinapticku membranu) u skladu sa spajanjem svake
vezikule sa membranom i njenim postepenim otpustanjem.
Postoje i biohemijski dokazi koji pokazuju da se, pored
transmitera, iz vezikula oslobadaju i drugi sastojci.
U nervnim zavrsecima koji su specijaJizovani za brzi
sinapticki transport, Ca2+ ulazi kroz voltaZilc kalcijum
ske kanale, uglavnom N- i P-tipa, a sinapticke vezikule
se nakupljaju u aktivnim zonama posebnim regionima u
presinaptickoj lliembmni iz kojih dolazi do egzocitoze. One
su sme~tene u blizini odgovaraju6ih kalcijumskih kanala
isuprotnih zona postsinapticke membrane koje su bogate
receptorima (videti Stanley, 1997). Na mestima gde brzina
nije bitna, Ca2+ moze da dode iz intracelulamih depoa, kao
!ito je vee opisano, paje prostorna organizacija aktivnih zona
manje ocigledna, Zajednicko za pojedine nervne"zavrsetke
jc da oslobadaju i brze i spore neurotransmitere (videt!
Poglavlje 9), npr. glutamat i neki neuropepdd. Zbog tesne
prostorne organizacije, oslobadanje transmitera se vrsi
odmah posle otvaranja kalcijumskih kanala u susedstvu,
pre nego ~o Ca2+ dobije priIiku da difunduje kroz nervni
zavrsetak, dok oslobadanje sporih transmitera zahteva da 65
 Ca2+ difunduje mnogo sire. Kaorezultat toga, oslobadanje
brzih transmitera deSava se po principu impuls za impulsom,
cak i u malim frekvencijama stimulacije, dok se oslobadanje
sporih transmitera pojavljuje sarno pri visokim frekvenci .,VeCina hem~sklh m8dijatora spakovana jeu vezj~11i u
jama stimulacije. Prema tome, brzine oslobadanja ove dYe ,~~a se dMODI!iIl,..a..QslGbaCfaJu-&~~12~m. Neki
vrste transmitera mnogo zavise od frekvencije i naeina old Je:JJlntetj~em.,etrebama~j-Q6IQballaJu...d~amJU :
,,9iJo.valljem.ft18illb@A.~~~f:t-Rasa~ .
danja presinaptickog neurona.
Nacin na koji Ca2+ izaziva egzodtozu ostaje u domenu
.E9ZOCl~Zl';;~$taj.,~O, teakciiana'POv~TluJean"kaO
rezlWatl'1iel1ikcij~gfl1I!1I1U prPteina.~i.~aptiiikI9y8ZIlrula i
pretpostavki, ali nedavni podaci pokazuju da se vezuje za plezT!t~~ll1l!1m~$ u kojoJu~tyu~ G~~j'rdo dovodi
sinaptotawin, protein koji je vezan za vezikule, a da ovo do~p~j8pjarry~brana. .... ... ... .
favorizuje uciruZivanje.sinaptobrevina, drugog proteina ve .~ep9f;lRVanj.J.ll~jj~j'(nprrle. .n1,994 se
zanog za vezikule, i sintaksina, odgovarajuceg proteina koji ~iQb~~~I~i~~tro;I~~~QIa;' . .'. ...... ..' J~Ci.
se nalazi na unutraSnjoj pOvrSini plazmatske membrane. Na t~,'~~ri"sW~I,~~q~a .~ ....... 0 . ...I.i jp.t~~k(Jiju ~lY8ns
pgrtnlnjlJlel'!ani,zmil1l8.~I;ll~brijilh . . , ......".:" .
ovaj naein membrana vezikula se pribliZava plazma mem
brani, uzrokujuci fuziju membrana. Ovi proteini, poznati
kao klopke (SNAREs), imaju kljucnu ulogu u egzocitozi.
Poto produ egzocitozu, prazne vezikule se hvataju en
.. "... ~t;~~~r~~~;
akt.iVira~me .odg0'V0mezanjihpv,uS/ntezL!. :i
~:., :
.

docitozom i vracaju u unut:nmnjost nervnog terminala gde

fuziji. Ovi medijatori.se ne depoouju nego izlaze iz celije
se spaja sa veeom endozomalnom membranom. Endozom
eim se sintetisu. U oba. slucaja Ca2;' aktivira enzime koji
odvaja nove vezikule koje preuzimaju transmiter iz citoso
ih sintetiiru, a potpuna kontrola brzine sinteze zavisi od
la pomn6u specificnih transportnih proteina posle eega se
ponovo nakupljaju u presinaptickoj membrani. Ovaj redos unutar6elijske [Ca2+]j . Ova vrsta oslobadanja je numo spor
led, koji obicno traje nekoliko minuta, kontromu razlifiti ija u odnosuna mehanizam egzocitoze, alije kod IlZOU)ksida
proteini povezani sa plazmatskom membranom i vezikulama ipak dovoljno brza da bi 00 funkcionlsao kao pravi trans
miter (videri Poglavlje 14).
kao i proteinima citosola.iYiSe detalja 0 egzocitozi i recik
liranju vezikula dali su Sudhof (1995), Calakos and Scheller
(1996), Gerst (1999) i Nestler et a!. (2001).JDo sada postoji
nekoliko primera lekova koji utieu .na oslobadanje trans
mitera interakcijom sa sinaprickim proteinima, iako neu~
rotoksini botuliousa (videti Poglavlje 10) deluju tako sto Epitel koji izlucuje tecnost nalazi se u bubremim tubuHina,
proteoliticki razgraduju oeke komponente ovog sistema. pljuvaenim flezdama, gastrointestinalnom traktu i disajnim
putevima. U svakom slucaju, celije epitela 811 grupisane u
MEHAN1ZMI OSLOBA0ANJA NEZAV1SNI OD slojeve koji odvaja.ju unutrasnji (krvlju snabdeven) prostor
VEZIKU LA od spoljaSnjeg prostora lumena u koji se vrSi sekrecija. U
sekreciji fluida ucestvuju dva razlicita mehanizma. koji cesto
Ako yam ova uredna i jasna stika 0 paketima transmitera
uporedo postoje u istoj celiji i stupaju u medusobne inter
koji su spremni i poslusno cekaju da iskoce napolje iz ceIije
akcije, Vise detalja 0 ovome daju Greger (2000) i Ashcroft
kad nai(ie talas Ca2+ izgleda suvise dobro da bi bila stvarna
(2000). Ova dva mehanizma (slika 4. 12) odnose se na trans
budite uvereni da Bve nije bas tako jednostavno. Acetilholin:
porte Nat i Ct.
noradrenalin i drugi medijatori mogu da iscure iz nervnih
U slucaju transportaNa+, do sekrecijedolazijerNa'pasiv
zavrsetaka preko citosola nezavisno od fuzije v~zikula,
no ulazi u celiju na jednom kraju, dok se na drugom akrivno
koristeci nosaee u plazmatskoj membrani (slika 4.11).
izbacuje pri eemu voda pasivno istiee. Za ovaj mehanizamje
Lekovi kao sto su amIetamini, koji oslobadaju amine iz cen
od kriticnog znacaja grupa dobro regulisanih epitelnih natri
tralnih i perifernih nervnih zavrsetaka (videti Poglavlja 11 i
jumskih kanala (ENaC) koji omogucavaju ulazak Na+.
31), izbacuju endogene amine iz depoa vezikula u chosol,
ENaC (videti de la Rosa et at, 2000) pripadaju istoj
odakle se oslobadaju preko monoaminskog transportera
strukturnoj klasi kao ulazno-ispravljacki kalijumski kanali
u plazmatskoj membrani, a ovaj mehanizam De zavisi od
(slika 3.16) i simko 8U rasprostranjeni u celijama epitela,
Caz+.
neurona i drugih ekscitabilnih teHja u kojima je njihova
Azotoksid (videti Jaffrey and Snyder, 1995; Yun et 81.,
funkcija uglavnom nepoznata. ENaC uglavnom regulise
1996; Pogl. 14) i metaboliti arahidonske kiseline (npr. pros
aldosteron, hormon koji stvara adrenalni korteks koji pove
taglandini; videti Piomelli, 1994; Poglavlje 18) predstavl
cava reapsoIpciju Nat u bubregu (Poglavlje 23). Aldosteron,
jaju dva vaZna primera medijatora u cijero oslobadanju ne
kao i drugi steroidni horrooni, ispoljava dejstvo regulacijom
ucestvuju vezikule i egzocitoza nego se sve zasniva na di
genske ekspresije (videti Poglavlje 3) povecavajuci ekspre
siju ENaC, odnosno povecavajuci brzinu transporta Na+ i
Sadnaj vezikula ne mora se uvek potpuno isprazniti. Umesto
toga, vezikule se mogu privremeno spojiti sa membranom celije tecnosti. Ovo traje nekoliko sari. Aldosteron takode utice na
i osloboditi sarno deo svog sadmja pre nego to se odvoje (videti funkciju ENaC i preko nekih br~ih mehanizama koji nisu
66 Neher,. 1993). jo objasnjeni. ENaC selektivno blokiraju neki diuretici

. na reapsorpciju tecnosti, a ova razlika je izazvana razliCitim
"~j~d~bio takav naziv jer se u ranim ispitivanjima naslednog
SlUm 4.12 Mehanizmi transporta jona kroz epltel.
Takvi rnehanizrni su vaini u tubulirna bubrega (za viAe de
talja videt; Pogfavlje 23), i na rnnogirn drugirn rnestirna,
kao sto su gastrointestinalni iii respiratomi traktA Trans
port natrijuma. Poseban tip epitelnog natrijumskog kana
la (ENaC) kontrolise ulazak Na+ u 6elijusa luminalne strs
.ne, dok sa Na+ aktivno ispumpava na apikalnoj strani od
strane pumpe za zamenu Na+/K+, Joni kalijuma se pasivno
krecu kroz kalijumski kanal. B Transport hlorida. Hlorid
napusta Celiju preko, posebnog membranskog kanala,
CFTR (cyctic fibrosis transmembrane conductance regu
lator), posle ulaska u celiju iii preko apikalne strane pre
ko Nat/CI' kotransportera, iii preko luminalne strane pre
ko CI"/HCO a' kotransportera.
kao sto je amilorid (videti Poglavlje 23) koji se koristi u
proucavanju funkcionisanja ENaC u raznim situacijama.
Transport hlorida je posebno znacajan u disajnim pute
virna i gastrointestinalnom traktu. U disajnim putevima je
neophodan za sekreciju teenosti, dok u debelom crevu utice
.. .. iJtffi
9UlisUrraZIiCltl~e~un~~.fuj,pl'e
spe6lflCOenacinek6ntrolis~tral1!>port
~:~:', "-\'<" ---~i-'-\;;_--;-:- >::,,-.;-;: :,- ~ ,"'. ,,;,
rasporedorn transportera i kanala u odnosu na polaritet
celija. Pojednostavljen dijagram u slici 4.12B predstavlja
situaciju u pankreasu u kome sek.recija zavisi od CI' trans
porta. Kljucni molekul u transportu Cl" je,,!~!!!:lf.!!l!'!1PJ:,9!1;i,
ski r.~~lj~.ti-t;is.ticne.fJhmzI!-CFTR), koji
poremecaja cisticne fibroze pokazalo da je on u vezi sa
poremecenorn provodljivoscu Cl" u membrani sekretomih
celija epitela. Utvrdeno je da gen CFTR, koji je izolovan
1989. godjne, kodira jonski kanal koji provodi Ct. Teske
flZioloske posledice mogu nastati posle poremecaja sekre
cije, posebno u disajnim putevima, ali i u drugim sistemima
kao s10 su Zllojne zlezde i pank.reas. Geneticka ispitivanja
cisticne fibroze otkrila su mutacije u CFTR, nakon cega su
nastavljena brojna istraZivanja molekularnih rnehanizama
koji ucestvuju u transportu Cl", ali do sada bez Zllaeajnog
napretka u terapiji. Pronadeni su farmakoloki agensi koji
direktno uticu na CFTR (videti Hw~g and Sheppard, 1999)
i mogu doneti plodove u buducnosti.
Transport i Na+ i CI" regulisan je unutarcelijskim preno
siocima, posebno Ca2+ i cAMP, pri eemu cAMP ispoljava
dejstvo aktivacijom protein kinaza i fosforilacijom kanala i
transportera. CFTR se, sam po sebi, aktivira pomocu cAMP.
U gastrointestinalnorn traktu, pojacano stvaranje cAMP
izaziva pojacanu sek.reciju tecnosti, s10 predstavlja efekt
koji vodi nastanku vodenastih proliva koji su posledica in
fekcije uzrocnikom kolere (videti Poglavlje 3) iIi inflama
tomib stanja pracenih pojaeanim stvaranjem prostaglandilla
(videti Poglavlje15). Aktivacija receptora vezanih za G-pro
teine kojom se oslohada Ca2+ takode stimulise sekreciju,
verovatno aktivacijom CFTR. Mnogi primeri lekova koji se
koriste u terapiji, a koji uticu na epitelnu sekreciju aktivaci
jom iIi blokadom receptora vezanih za G-protein, opisani su
u narednim pogJavljima. 67
 Aidley OJ 1998 The physiology of excitable cells. Cambridge University
Press, Cambridge. (Dobar opsti ucEbenik koji pokriva jonske kanale,
regulaciju Cd+ i kontraktilne mehDnizme)
Ashcroft PM 2000 Ion channels and disease. Academic Press, San Diego,
CA (Veoma koristan udbenik kojl opisuje jlzi%giju ra:znih vrsta jon
skih kollala I povezuje ih sa njiiwvom malekularnmn strukturom).
Barritt GJ 1999 Receptor-activated Cal< infWw in animal cells: a variety of
pathways tailored to meet different ~Ilular Cal< signalling require
menI8. Biochem J 337: 153-169 (Upotrebljiv pregled mehanizatna koji
uCestvfJju u prenosu Ca'+) , visceral smooth muscle cells, with special reference to receptors and ion
Berridge MJ 1995 Capacitative calcium entry. Biochem J 312: 1-11. (Jasan
opis vatnog mehaniZma kojijejos uvek misteriozan)
Berridge MJ 1997 Elemematy and global 8fPects of calcium signalling.
J Physiol 499: 291-306. (Preg/ed pre~oenja Cd' koji naglalava
razliCite unutarcelijake mehDnizme) ; McGraw-Hili, New York (Oiilitan moderan IIdbenik)
Berridge MJ 1998 Neuronal calcium signalling. ~euron 21: 13-26. (Pregledni
cianak koji opisuje mehanizme regulacije CtJt, It neuronirna i njihovu ulogll
u kontroti.Yal!ill ekscitabilnosti. oslobadanja trlmsmltera i plastienostl)
Bers OM 2002 Cardiac excitation-contraction coupling. Nature 415: 198
205. (KraJak I dobra Ilustrovan pregledni clanak)
Bolton TB, Prestwich SA, ZholaoaAY, Gordienko DV 1999 Excitation-ron
traction coupling in gastrointestinal and other smooth muscles. Annu
Rev Physiol 61: 85-115. (OpSiran pregled woge C:z2+ II kontlTllisol'lju
kontrakclJa glaJkih miIiCo)
Calakos N, Scheller R.H 1996 Synaptic vesicle biogenesis, docidng and fu
sion: a molecular description. Physiol Rev 76: 129 (Sumira nedavni
napredak Ii meJzanizmu egUJCitoze)
Catterall WA :WOO From ionic currents to moleeular mechanisms: the struc
ture and function of voltage-gated sodium channels. Neuron 26: 13-25
(Koristan pregledni clmlOk)
de la Rosa DA, Clmessa CM, Fue OK, Zhang P 2000 Structure and regula
tion of amiloride-sensitive sodium channels. Annu Rev Physiol62: 573
594. (Optl pregled prlrode ifimkcije natrijllmskih konala u ep/lelll)
Gerst JE 1999 SNAREs and SNARE regulators in membrane fusion and
exocytosis. Cell Mol Life Sc155: 707-734. (Pregled molekulslrih doga
t/aja u egzocUozi)
Goldstein SAN, Bockenhauer D, Zilberberg N 2001 Potassium leak chan
nels and the KCNK family oftwo-P-domain subunits. Nat Rev Nenro
sci 2: 175-184. (Pregled sadalnjeg nivoa poznaval!ia nedavno otkrivene
klase kalijllmskih kanala)
Gregor R 2000 The role of CFTR in the colon. Anna Rev Physio\ 62: 467
491. (Koristan pregled informacija 0 CFTR i epitelijalne sekrecije,
opstijl nego sto sugeriSe naslov) . ence to voltage-gated Ca2+ channels. Eur J Phannacol 375: 311-325
Ouae AH 2000 Cyclic ADP-ribose. J Mol Moo 78: 26-35. (Pregledni clanak koji
opisllje ulogu cADPR, nedavno otkriveni sekundami prenosilac slican IP 1)
Hille B 1992 Ionic channels of excitable membranes. Sinauer, Sunderland,
MA. (Jasan I detaljan opis osnovnlh prine/pa jonskih kanala sa na
glaskom na nf/hove blojizicke osobine)
Hwang T-C, Sheppard DN 1999 Molecular pharmacologz of CFTR chan
nel. Trends Pharmacol Sci 20: 448-453. (Opis pristllpa u pronalazenjll
lekova koji menjajufimkciju CFTR kanala)
68
Jaffrey SR, Snyder SH !995 Nitric oxide: a neural messenger. Arum Rev
Cell Dev BioI 11: 417-440
Jentsch TJ 2000 Neuronal KCNQ potassium channels: physiology and role
in disease. Nat Rev Neurosci I: 21-30. (Pregled koji opuu}e podklasu
kalijumsklh kana/a koji su relevantni II patofl1ii%giji)
Kandel ER, Schwartz m, Jessel TM 2000 Principles of neural science. Mc
Graw-Hill, New York. (Stalldardn/ ozbiljan udibenik koji pokriva 8ve
aspekte neuronauire, od rnalekula do mozga)
Kuriyema H, Kitamura K, Itoh T, Inoue R 1998 Physiological features of
channel&. Physiol Rev 78; 811-920. (Sveobuhvatan pregledni cHanak)
Neher E 1993 Secretion withQut full fusion. Nature 363: 497-498. (Prikaz
teJznika)
Nestler EJ, Hyman SE, malenka RC 2001 Molecular neuropharmacology.
Nicholls 10, Fuchs PA" ManinAR, Wallace BG 2000 From neuron to brain.
Sinauer, Sunderland, MA (Odllcan, dobra napisall udbenik neuro
nauke)
Petersen O-H, Petersen C-C-H, Kasai H 1996 Calcium and hormone action.
In: Foreman J C, Johansen T (ed) Textbook of receptor pharmacology,
Ch. 10. CRC Press, Boca Raton, FL (!(orislan opsti pregledni &mak
bez previse detalja)
Piomelli D 1994 Eicosanoids in synaptic transmission, Crit Rev Neurobiol
8: 65-83 (RazmaJra uJogu metabolita arahidonske rueline kao neural
nih metiijatora)
Putney J-W, McKay R-R 1999 Capacitative calcium entry channels. Bioes
says 21: 38-46 (Pl'egJedni llanak pionira u ovom podruC;'lI)
Reimann F, Ashcroft F-M 1999 Inwardly rectifYing potassium channels.
Curt Opin Cell Bioi!!: 503-508 (Pregled koji opisuje mehanizme ko-"
jima se moduliraju K1R)
Shieh C-C. Coghlllll M, Sullivan J-P, Gopalalaishnan M 2000 Potllllsium
channels: molecular defects, diseases and therapeutic opportunities.
Phannacol Rev 52: 557-593 (Sveobuhvatan pregled patQflZiologije i
fannakologije kalijumskih kanala)
Stanley E-E 1997 The calcium channel and the organization of the presyn
aptic transmitter release face. Trends Neurosci 20: 404-409 (Razmatra
mikroflZiologiju vezikularnog oslobadanja)
SftdhofT-C 1995 The synaptic vesicle cycle: a cascade of protein-protein
interllCtions. Nature 375: 645-653 (Sum/ra nedavn/ napredak vezlku
larnog oslobadanja 110 molekulskom nivou)
Triggle D-J 1999 The pharmacology of ion channels: with particular refer
(Pregled koji se IIglavnom fokus/ra na raz/icite tipove blokatora kald
jllmsklh kanala met/II kojlma SII / ani kojl su ZIIacajni u lerapiji)
VandenbergJ-I, Walker B-D, Campbell T-J 2001 HERG potassium channels:
friend and foe. Trends Pharmacol Sci 22: 240-246 (Pregledftl11kcije i
fannakologije znaca}ne klase kalijumskih konala koji Sl/ odgovornl za
razliCila nezeljena dej.!rva lekova koja .Ie odnose na fimkciju syca)
Yun HY, Dawson VL, Dawson TM 1996 Neurobiology of nitric oxide. Cri!
Rev NeurobiollO: 291-316 (Opst/ pregledni Bartak)
 ,
Celijski mehanizmi:
celijska proliferacija i
apoptoza
.'. 'Cell]~ka prQ.!lteraclja""
"'.C~I~.sklclkl~S ,~9 ..... . . .'. . .'.. .,... ' ...... .... H;
",lnterckcIJe,i;tTI!t1u .eelljc;faktorarasta' ;;,r"
"'lekstraceIQIOrOC)9' mctrll(sa .;:7,3. ,';;',F
'Ap0Pf()%et'tlJdetI)J<mJe6ellja"". ~4 ',.
.-K~~()f'\a$t~~..QpqPfO~q'i~5;t;\:{>';
. ik~lfflpllk~9tJ+ .'77'
rerqpJJ$~'~h~~gh "'? .' . . . . . . . . ; .
,r.'
."CIIJnq rn!~q.~q . rq?Y9{ P9v1bl!kqY9.'lt
PREG~ED
Ovo poglavlJe se odnosl na sporlJe mehanlzme Cellj
sklh reakeija (ponekad danilli meseel). u koje spadaju
deoba cellie. prollferaelja cellje. rast tklva I smrt celi
Ie. U odraslom organlzmu dnevno se prolzvede oko de
set milijardi novih celiia I to deobom postojeClh Cellja
- ogromna produkeija kola mora da bude uravnote
zena sa ellmlnaeljom sllcnog broja Celija. Ravnoteza
Izmedu stvaranja I ukianjanJa cellja je takode kritlcna
tokom .embriogeneze I razvoJa. Ovo poglavlje objas
njava glavne elemente koji ucestvuju u proeesima
prollferaeije i uklanJanja cell]a. Takode. obJasnJavaju
se promene koje se desavaju u pojedlnacnlm Cellja
rna kada se posle stlmulaelje faktorlma rasta. ubrzaJu
I dele u dYe kceme cellje I oplsuje Interakeija cellla.
faktora rasta I ekstraeelularnog matrlksa tokom prollte
raelje calila. Objasnjavamo I fenomen apoptoze - pro
gramlrane seriJe dogadaja kojl vode dosmrtl Cellje
- oplsulucl detalje promena kole se desavaju u celijl
kola se prlprema do umre kao I Intraeelularne puteve
kojl vode njenoj smrtl.
Konacno, ukratko objasnjavamo patoflzloloskl zna
cal ovlh dogadaja. kao I njlhove Implikaeqe za mogu
cl razvoj k1lnlckl upotreblJivlh lekova.
Celijska proIiferacija uCestvuje u mnogim fizioloskim i pa
toloskim procesima kao sto' su rast, lecenje, reparacija, hi
pertrofJja, hiperplazija i razvoj tumora. Angiogeneza (razvoj
novih krvnih sudova) predstavlja neophodnu faro tokom ve
cine oyih procesa.
Celije u proliferaciji prolaze kroz ono 8to se naziva ce
lijski elklus tokom kojeg celija umnozava sye svoje kompo
nente pre nego 5tO se podeli na dYe identicne kcerke celije .
,. Znacajne komponente signalnih puteva u proliferisucim ee
lijama sO' receptorske tirozin kinaze iii kinaze povezane sa
reeeptorom i kaskada mitogen-zavisnih kinaza (kinaze koje
aktivira mitogen; mitogen activated kinase)- (videti Pogla
vlje 3). U svim ovim slueajevima putevi konacno vode do
transkripcije gena koji kontrolisu celijski eiklus.
CELlJSKI CIKLUS
Celijski eiklus predstavlja ureden redosled dogadaja koji se
sastoji od nekoliko faza: GJ' S, Gz' i M (stika 5.1).
M predstavlja fazu mitoze.
S predstavlja fazu sinteze DNK.
G1 predstavlja fazu izmedu mitoze i S faze; tokom G1 celija
se priprema za sintezu DNK.
G2 predst\lvlja fazu izmedu S faze i mitoze u kojoj nastaju
dye kt':erke celije; tokom G2 celija se priprema za mho
znu deobu u dYe k6erke celije.
Celijska deoba zahteva kontrolisani tok dva kriticna doga
daja u celijskQm ciklusu: S faze (replikacija DNK) i M faze
(mitoza). Dlazak u svaku od ovih faza paZljivo je regulisan
jer postoje dye ogranicavajuce taelee (kontrolne tacke) u d
kiusu: prva na pocetku S, a druga na pocetku M faze. Uko
liko dode do ostecenja DNK, celijski ciklus Ce se zaustaviti
na jednoj iii drugoj tacki. Integritet ovih taeaka je kritiean u
odrZavanju genske stabilnosti (objasnjeno u daljem tekstu),
Kod odraslih celije se ne dele uvek; vecina njih provodi
vreme u mirnoj fazi van celijskog ciklusa, 8to je opisano kao
faza Go (slika 5.1). (Zapazite da Go znaci "G nula", a ne Go')
U 6eUjama koje se neprekidno dele Gf , S i Gz faze predstavljaju
"medufazu" koja se nalazi izmedu dye mitoze. .69

( no u daljem tekstu).
~ontrolna tacks 1
,,
\'
-\
,',
,,'
Slika 5.1 Glavne faze celijskog clklusa u deobl.
Neuroni i celije skeletnib misita provode sve vreme tokom
njibovog ziv,ota u Go fazi; 6elije kostne 8m i ceUje u gastro
intestinalnom traktu dele se svak:odnevno.
Celije koje miruju mogu se aktivirati da predu u Gl fam
hemijsldm signalom kojije u vezi sa o~tecenjem - na primer
celiju ko~e koja miruje mo~e stimulisati povreda posle koje
se celija deli i reparira o~tecenje. Signal koji pokrece ceUjsld
ciklus iz Go u Gl fazu mogu dati razliciti stimulusi, medu
kojima je najvamije dejstvo fak:tora rasta',
Faktori rasta stimuli~u stvaranje dva tipa signalnih trans
djusera:
pozitivni regulatori celijskog ciklusa koji kontromu pro~
mene koje su neophodne za deobu celije;
negativni regulatori koji kontrolisu pozitivne regulatore.
SlIka 5.2 Shematski prikaz aktivaclje clklln-zavlsnlh klnaza (cdk). A Inaktivna cdk. B Inaictivna cdk sa aktivira vezivanjem
za ciklin; ona sada mote fosforilisati proteinski supstrat (npr. enzlm). C Posle fosforilacije, ciklin se razgraduje.
Receptori vezani za G proteine takode mogu da stimuli~u 6elijsku
70 proliferaciju (Marinissen and Gutkind, 2001).
. Za odr~avanje normalnog broja celija u tkivima i organima
neophodno jepostojanje ravnoteze izmedu pozitivnih i nega
tivnib regulatotWh sila, Apoptoza tak:ode ima ulogu u kontro
li broja celija (videti dalji tekst).
POZITIVNI REGULATORI CELlJSKOG CIKLUSA
Celijski eiklus zapocinje kad fak:tor rasta deluje na celiju u
mirovanju podstieuci je da se deli. Jedan od vamib efekata
fak:tora raSta je stimulacija produkcije regulatora celijskog
ciklusa koji se kodiraju genima kasnog odgovora (objasnje
Glavne komponente kontrolnog sistema koji odreduje
tok eiklusa su dye familije proteina: ciklinr i ciklin-zavisne
kinaze (edk). Cdk fosforilisu razlicite proteine (npr. enzime)
pri cemu se neld od njih aktiviraju, a drugi inhibiraju, Cime
se koordiniranjihova aktivnost. Sekvencijalnim funkcionisa
njem nekoliko razlicitib cdk aktiviraju se procesi koji podsti
eu tok kroz faze ciklusa. Svaki edk je neaktivan dok se ne
vefe za ciklin, a to vezivanje omogucava da cdk fosforiliSe
proteine koji su neophodni za odredenu fazu ciklusa (slika
5.2). Ciklin odreduje koji Ce se protein(i) fosforilisati. Posle
fosforilacije ciklin se razgraduje (slika 5.2) pomoeu ubikvi
tinlproteaznog sistema. U tome ucestvuje nekoliko enzima
(El' Ez' E,) koji deluju sekve:aeijalno dodavaju6i male mole
kule ubikvitina eiklinu, pri cemu nastaje polimer ubikvitina
koji upucuje ciklin do proteozoma gde se razgraduje.
Postoji osam glavnih grupa eiklina. Oni koji su vaZni u
kontroli celijskog ciklusa su eiklini A, B, DiE. Svaki ciklin
je povezan sa posebnom edk i aktivira je. Ciklin A ak:tivira
cdkl i 2; ciklin B aktivira edk 1; eiklin D aktivira cdk 4 i 6;
ciklin E aktivira edk 2. Neophodan je precizan vremenski
tok, pa se mnogi proteini ciklusa razgraduju posto izvr~e svo
je funkcije. Dejstva kompleksa eiklinlcdk u celiji prikazana
su na sliei 5.3.
Naziv "cikHni" nastao je iz cinjenice da ovi proteini podleZu ciklusu
sinteze i razgradnje tokom svake deobe 6elije.
 Aktivnost ovih ciJdinledk kompleksa oblikuju razlicite presiju gena koji kodiraju cikline E i A za DNK j;mlimerazu,
negativne regulatome sHe (objasnjene u daljem tekstu), od timidin kinazu, dihidrofolat reduktazu itd. - koji!lu neophod
kojih vecina deluje na jednoj iii drugoj kontrolnoj tackL ni za replikaciju DNK tokom S faze.

Celije u Go
Kod 6elija u' Go mirovanju, ciklin D je prisutan u niskim
koncentracijama, a jedan od zuacajnih regulatomih proteina
- Rb protein" hipofosforilisan: Hipofosforilisani Rb za
dr~ava celijsld ciklus u proveri u kontrolnoj tacld 1 tako sto
inhibira ekspresiju nekoliko proteina koji Stl neopbodni za
progresiju 6elijskog eiklusa. Ovo se postiZe vezivanjem Rb
proteina sa E2F faktorima transkripcije koji kontrolisu eks
Rb proteinje kodiran od strane Rb gena. Rb genje nazvan tako jer
BU mutacije na njemu povezane sa tumorima retinoblastomima.
Faza G1
U fazi G1 celija sepriprema za S fum sinteti~ci infonnacio
nu RNK (iRNK) i proteine koji su neophodni za replikaciju
DNK. Za vreme G1 faze poveeava se koncentracija ciklina
D i fosforilise kompleks ciklin D/cdk eime se aktiviraju neo
pbodni proteilli. U sredini G1 kompleksa ciklin D/cdk fos
foriliSe Rb protein oslobadajuci transkripcioni faktor E2F;
ovim se aktiviraju getti za navedene komponente koje Stl bit
ne za sledecu fazu sintezu DNK, a posebno ciklini E i A,
DNK polimeraza itd.
Dejstvo kompleksa ciklin E/cdkje neopbodno za prelaz
iz G1 u S fazu, odnosno za prolaz kroz kontrolnu tacku 1.

Metafaza

Kontrolna tacka 1

Rb deluje kao kocnica ovde

odriavaju6i ceUju u G1 inhlbiranjem
gena koji su neophodni za ulazak u
S fazu; fosforilacijom cdk oslobada
se koenica. p53 protein zaustavlja
ciklus na ovom mestu aka postojl
ostecenje DNK.

Sllka 5.3 Shematski dijagram tellJskog ciklusa koji pokazuJe ulogu kompleksa ciklin/cdk. Procesi prikazani u ciklusu
desavaju sa unutar 6eUje, kao sto je slueaj sa onim ko]i je prikazan na sliel 5.4. CeUja u fazi mirovanja (u Go fazi), kada sa
stlmullse na deobu faktorima rasta, prelazi u G1 fazu I prlprema se za sintezu DNK. Progres kroz ciklus odreoen je sekvencijal
nlm deJstvom ciklln/cdk kompleksa - prlkazanog na sliel obojenlm strelicama, nazvanim po odgovara]u6lm elklinima. Debljin-a
strelice odrazava intenzltet dejstva cdk u tom delu elklusa. Aktivnost cdk regulisu cdk InhlbltorL U kontrolnoj tackl1, Rb protein
deluje kao kocnlca; fosforilaeija elklln D kinazama oslobaoa kocnlcu. Aka posto]1 oSteanje DNK, produkt tumor supresorskog
gena p53 zaustavlja elklus u kontrolnoj taCkI 1, omogu6evaju61 popravku. Ako popravka ne uspe, zapoCinje apoptoza (vldetl
sllku 5.5). Polota] hromozoma shematskl je prlkazan u svakoj G fazl - kao jadan par u G1 i svaki u dupllkatu uz nsstanak dYe
k6erke hromatlde u G2 Neka promene koje se desavaju tokom mltoza (metafaza, anafaza) prlkazane su u pomo6nom kruticu,
Posle mitotske deobe, kcerke cellje mogu u6i u G1 iii Go fazu. (Rb, retlnoblastom.)

71
 Ekstracelulam! ::::===><:::::::::><
mBtriks - -",....::::::::"''-::'>4m''l'
Feldor! msta -
Receptori
za faktore msta
Kada produ ta~ku 1, procesi koji supokrenuti ne mogu se
vratiti, pa celija nastavlja sa replikacijom DNK i mitozom.
Sfaza
Ciklin E/cdk i ciklin A/cdk regulisu tok S faze fosforilaci
jom i aktivacijom proteinaienzima koji ucestvuju u sintezi
DNK.
G2 faza
U G2 fazi celija, koja sada ima dupHran broj hromozoma,
mora da duplira sve ostale komponente ceJije da bi se mo
gle odvojitidve kcerke celije. Dolazi do sinteze neophodnih
iRNK i proteina.
Kompleksi ciklinA/cdk i ciklin B/edk, koji su aktivni to
kom Gz faze, neophodni su za ulazak u M fazu, odnosno
prelazak druge kontrolne tacke. Prisustvo kompleksa ciklin
B/cdk u nukleusu je neophodno da bi pocela mitoza.
Nasuprot ciklina C, DiE koji imaju kratak zivot, ciklini
Ai B ostaju stabilni kroz medufazu, ali podlezuproteolizi
mehanizmom koji zavisi od ubikvitina tokom mitoze.
Mitoza
72 Mitoza je neprekidan proces koji se sastoji od cetiri faze.
Slika 5.4 PojednoBtavljen di
jagram efekata faktora rasta na
eellju u Go fazi. Krajnji razultat de
--., lovanja faktora rasts ja stvaranJe
I
I transdjusera eelljskog elklusa. Cali
I
I ja koja je prikazana uCi ee IJ G1 fazu
1
I 6elijskog ciklusa. TIrozin kil"lAili8 je
Citoaoln! integralni deo veCine receptors za
transdjusari faktore rasta (vldet! sliku 3.15). Ovi
receptori sa dimerizuju (formiraju
parove), zatim uzajamno fosforilisu
titozinske ostatke jadan drugom.
U rane citosolne transdjusere svr
stavaju sa protain! koj! sevezuju
za fosforilisane tirozinske ostatke.
Za optimalan efekt potrebna ja sa
Transdjuaeri radnja sa efaktima integrina. lnte
jedra grini (koji imaju ex- i ~-subjedinice)
povezuju ekstracelularni matrlks sa
intracelularnim signaln!m putevima,
kao! sa eeUjsk!m citoskeletom (nije
prikazano na ovol sllol). Receptori
vezanl za Gprotelne mogu takode
stimulisati ptollferaclju 6ellje posta
se nJlhovi intracelularnl putevi mo
gu povezati sa kaskadom Ras/kina
I za (nije prlkazano). (AP, adaptersk!
I
_I protein; Rb, retinoblastom.)
Profaza. DupHrani hromozomi (koji su do ove faze formira
Ii zapletenu masu koja ispunjava jedro) se kondenzuju,
pa se svaki od njih sada sastoji od dYe kcerke hromatide
(originalni hromozom ijedna kopija). One se oslobadaju
u citoplazmu posle razgradnje membrane jedra.
Metafaza. Hromozomi su poredani na ekvatoru (slika 5.3).
Anqfaza. Posebno sredstvo, mitotski aparat, hvata hromo
zome i salje ih na suprotne polove celije u deobi (slika
5.3).
Telofaza. Membrana jedra se formira oko svake grupe hro
mozoma. Kona~no se deli i citoplazma izmedu dYe for
mirane kcerke celije. Svaka od celija kcerki bice u Go
fazi i u njoj ce ostati ukoliko se ne stimulise da prede u
G1 fazu na opisani nacin.
Za vreme metafaze, kompleksi eiklina A i B fosforilisu prote
ine citoskeleta, histone i verovatno komponente vretena (mi
krotubule duz kojih se hromatidi kreeu za vreme metafaze).
NEGATIVNI REGULATORI CELlJSKOG CIKLUSA
Jedan od glavnih negativnih regulatora vee je pomeriut - to
je Rb protlilin koji zadrZava celijski eikius u proveri dok je
 hipofosforilisan. Drugi negativni regulatorni melumizam
je dejstvo inhibitora cdk koji se vezuju za njih i inhibiraju
aktivnost kompleksa, pri cemu je njihovo najznacajnije dej
stvo u kontrolnoj tacki 1.
Postoje dYe familije iOOibitora:
elP familija (~dk lnhibitorni .u.roteini koji se nazivaju i
KIP iIi ,kinazni iOOibitorni uroteini): p21, p27 i pS7.
Ink familija (1nhibitori ,kinaza): p16, p19, pIS.
.13i'PriRrem.:~~~b,M'. .j .. .. . ' .,i . .' .
Dejstvo p21 (objaSnjenje sledi) sIuzi kao primer uloge :-fv1lto~:'deoP~lJ.~v~k~K~~celij~.).;,. ,..' i
ciklinlcdk iOOibitora. Protein p21 je pod kontrolom p53 lD~~p~.~ ..... ..' " '. '.. ~liJ; . ~.'rt;!i.~~nJb,
gena koji predstavlja posebno znacajan negativni regulator
koji deluj e u kontrolnoj tacki 1.
. . \:.10 "~"t0).. ,~~;~~ ~O~;'!~

~~rJa~c11fJtps~rillsari! . . irlfilb~~{

Inhibicija cikJusa u kontrolnoj tacki 1 p~~ljQkrltfchth 'jl1~~:'rle~ph~t)H~ r:~!I~~~N

Gen p53 nazvan je "cuvarom genoma". On kodira protein DNK.
transkripeioni faktor protein pS3. U normalnim zdravim
celijama ravnotefna koncentracija p53 proteina je niska.
Osteeenjem DNK, protein se akumulira i aktivira transkrip
ciju nekoliko gena od kojih jedan kodira p21. Protein p21
inaktivira komplekse ciklinlcdk spreeavajuCi fosforilaciju
Rb, cime se ciklus zaustavlja u kontrolnoj tacki 1. U ovom
trenutku moguca je reparacija DNK. Ukoliko je reparacija
usperua, celijski ciklus ide napred prolazeci kontrolnu tacku
1 u S fazi. Ako reparacija nije uspesna, gen p53 podstice
apoptozu samoubistvo celije (videti OOlji tekst).

Inhibicija ciklusa u kontrolnoj tacki 2

Postoje dokazi da Qstecenje DNK moze da zaustavi celijski
eiklus u kontrolnoj tacki 2, ali je mehanizam manje jasan od
onog u kontrolnoj taCki 1. IzgleOO 00 je jedan od faktora iOOi
bicija akumulaeije kompleksa ciklin B/cdk u nukleusu.
ni faktori rasta, a najvatniji su faktori rasta fibroblasta (fibro
blast growthfactor- FGF), epidermalni faktor rasta (epider
mal growthfactor- EGF), faktor rasta koji zavisi od trombo
INTERAKCIJE IZMEaU CELlJA, FAKTORA
e1ta (platelet-dependent growth factor PDGF), vaskularni
RASTA I EKSTRACELULARNOG MATRIKSA
endotelijalni faktor rasta (vascular endothelial growth fac
tor - VEGF) i transformiSuci faktor rasta-~ (transforming
Tokom celijske proliferaeije postoji integrisana interakcija
growthfactor-fJ TGF-P).
izmedu faktora rasta, celija, ekstraeelularnog matriksa i me
Glavne komponente ekstraeelularnog matriksa su:
taloproteinaza. Ekstraeelularni matriks snabdeva celije, pri
cemu ga one same i izlucuju. On sllatno utice na ponasanje
Proteoglikani.lmaju ulogu u regulaeiji rasta tako ~to funkci
ceBje preko celijskih integrina (videti OOlji tekst). Ekspresiju
onisu kao rezervoar sekvestriranih faktora rasta (kao 810
matriksa dejstvom na celiju regulisu faktori rasta i citokini
je prethodno objasnjeno). Neki proteoglikani Sll u vezi
(videti Haralson, 1993; Kresse and Sehl)nherr, 2001). Aktiv
sa povdinom celije gde pomatu da se celije vezu za ma
nost nekih faktora rasta, medutim, odreduje matriks, po~to
triks (Kresse and SeMOOetr, 200 I).
se ti faktori mogu inaktivirati u interakciji sa komponenta
Kolageni. Kolageni predstavljaju glavne proteine ekstraeelu
rna matriksa i oslobadanjem enzimima (npr. metaloproteina
larnog matriksa.
ze, videti dalji tekst) iz celija.
Adhezivni proteini (npr. fibronektin) spajaju razlicite elemen
.Tasno je da je dejstvo fakrora rasta (koji deluju preko
te matriksa i takod.e formiraju veze izmedu eelija i ma
reeeptorskih tirozin kinaza iIi kinaza vezanih za reeeptore
triksa preko integrina na celijama (videti dalji tekst).
(videti Poglavlje 3) inicirajuci celijski eiklus (videti gore)
predstavljaju fundamentalni deo ovih proeesa. Postoje broj

INTEGRINI
Integrini Sll transmembranski receptori koji imaju a- i
Takode je znacajna uioga liganda koji deluju na receptore vezane p-subjedinice. Interakcijom sa elementima ekstracelularnog
za G-proteine u iniciranju celijskog ciklusa. matriksa van celije (npr. fibronektin), integrini ucestvuju u 73

I
 razlicitim reakcijamatelije kao toje preraspodela citoskele
ta (ne razmatra se ovde) i koregulacija funkcije faktora rasta.
Prenoenje intracelulamih signala preko receptora za fakto
re rasta i integrina Zflaeajno je za optimalnu 6elijsku pooli
feraciju (slika 5.4). Stimulacija integrinima aktivira intra
celulami transdukcioni put koji, preko jednog adapterskog
proteina ijednog enzima (fokalna adhezionakinaza), mofe
da aktivira kinaznu kaskadu koja eim deo puta prenoenja
signala preko falrtora rasta (slika 5.4). Interakcija integrina i
puteva faktora rasta moze da se vri i na nekoliko drugih na
cina. Autofosforilacija receptora faktora rasta (poglavlje 3)
poveeava se aktivaijom integrina. Pored toga, adhezija za
ekstracelulami mat:Hks ukojoj ucestvuju integrim (slika 5.4)
ne same da smanjujE( koncentracije cdk inhibitora p21 i p27
nego je neophodna i 'Za ekspresiju ciklinaA i D, odnosno za
progresiju celijskog c~usa. Takode, dejstvom integrina sti
muliu se signali koji in'hibiraju apoptozu (videti dalji tekst)
eime se olwava delovanje faktora rasta (videti pregledne
elanke koje su objavili Howe et a1. 1998; Schwartz et a1.,
1999; Dedhar. 2000; Eliceiri. 2001).
METALOPROTEINAZE MATRIKSA
Razgradnja ekstracelulamog matriksa metaloproteinazama
neophodna je tokom rasta, reparacije i remodelovanja tkiva.
Ovi enzimi se izlueuju kao neaktivni prekursori lokalnih celi
ja. Kad faktori rasta stimuli~u celiju da ude u celijski ciklus,
oni stimuliu i sekreciju metaloproteinaza, koje zatim obli
kuju matriks, stvarajuci lokalne promene koje su neophodne
za poveeanje broja celija. Metaioproteinaze imaju ulogu u
oslobadanju faktora rasta iz matriksa, kao ~to je vee opisano,
au nekim slucajevima (npr. interleukin-l~) prevode ih iz
prekursora u aktivni oblik.
Aktivnost ovih enzima reguli~u tkivni inhibitori metalo
pooteinaza, koje takode izlueuju lokalne celije~
74
Pored toga. metaloproteinaze ucestvuju u razgradnji tki
va koja se deava kod razlicitih oboljenja, kao ~to SU reuma
toidni artritis. osteoartritis, periodontitis, makulama degene
racija,restenoza miokarda itd. One imaju i kriticnu ulogu u
rastu, invaziji i metastazi tumQra. (Videti pregledne (Hanke
koje su objavili Chang and Werb, 2001; McCawley and Ma
trisian, 2001; Sternlicht and Werb, 2001).
Angiogeneza, koja normalno prati celijsku proliferaciju,
predstavlja formiranje novih kapilara od postojecih maIm
krvnih sudova.Angiogeni stimulus, u kontekstu teUjske pro
liferacije, obuhvata i dejstvo razlicitih faktora rasta i citoki
na, a posebno VEGF. Redosled dogadaja je sledeci:
1. VEGF indukuje azotoksid i ekspresiju proteaza (npr. me
taloproteinaza). Azotoksid (videti Poglavlje 14) izaziva
lokalnu vazodilataciju, a proteaze razgraduju lokalnu
bazalnu membranu i lokalni matriks i mobili~u faktore
rasta iz matriksa.
2. Endotelne celije migrlraju formiraju6i cyme kapilame
izdanke.
3. Endotelne celije, koje su iza prvog reda celija, aktiviraju
se faktorima rasta i pocinju da se dele. .
4. U izdanku se fonnira lumen.
5. Lokalni fibroblasti, aktivirani faktorima rasta, proliferi
!iu i postavljaju matriks oko kapilamog izdanka.
6. Nastaje proces "sazrevanja" u kome se stabilizuje endo
telni sloj medusobnim spajanjem celija adherentnim pro
teinima i vezivanjem integrina sa matrlksom.
Apoptoza predstavlja samoubistvo celije ugradenim mehani
zmom za samounmenje; sastoji se od genetski program ira
nog redosleda biohemijskih dogadaja. Apoptoza nije isto sto
i nekroza, koja predstavija neorganizovanu dezintegraciju
oste6enih celija, pri cemu nastaju proizvodi koji izazivaju
inflamatomu reakciju.
 Apoptoza je mehanizam kojim se svakog dana nepri~
metno uklanja deset milijardi eelija IZ tela odraslog Coveka.
Ona ucestvuje u uklanjanju intesnnalnih eelija, regresiji celi
ja mleene zlezde posle laktacije i smrti ostarelih neutrofila.
Ona predstavlja oS~?VU za razvoj samotolerancije imunog
sistema (Poglavlje 15) i uCestvuje u patofiziologiji kancera,
autoimunih bolesti, neurodegenerativnib stanja (Poglavlje
31), kardiovaskulamih bolesn i sindroma steCene imunode
ficijencije (AIDS). Ima esencijalan zruroaj u embriogenezi u
kojoj pomaZe u fonniranju organa tokom razvoja, tako to
eliminise suvisne celije. Apoptoza ima ulogu u kontrolisa
nju kanceroznih promena: deluje q6 prva linija odbrane pro
tiv mutacija tako sto uklanja poteb.cijalno maligne eelije sa
poremecenom DNK.
Postoje dokazi da je apoptoza 6snovni odgovor (tj. ta
kyo neprekidno i aktivno prenoSenje signala preko troficnih
faktora specificnih za tkiva, citokina, honnona. kontaktnih
faktora izmedu celija (adhezioni molekuli. integrini itd.) mo
ze da bude neophodno za preZivljavanje i vijabilnost celi
je) ida mehanizmi samounistenja automatski deluju, osim
ako su aktivno i neprekidno inhibirani ovim antiapoptoznim
faktorima. Razlicitim tipovima eeUja potrebne IU razlicite
grupe faktora preiivljavanja koje ispoljavaju 'samo lokalno
dejstvo. Ako se celija izgubi Hi izn1esti iz podrucja u kome
deluju njeni parakrini signali preZivljavanja, ona ce wnreti.
Povlacenje ovih eelijskih faktora pre!ivljavanja, koji
su oznaceni kao "smrt zanemarivanjem", nije jedini meha
nizam apoptoze (videti sliku 5.5). Ma~ineriju smrti mogu
aktivirati ligandi koji stimulisu receptore 8mrti kao i otece
njaDNK.
MORFOLOSKE PROMENE UAPOPTOZI'
Kad celija umre, ona se zaokruZuje, hromatin u nukleusu se
kondenzuje u gustu masu a citoplazma se skuplja. Nakon
toga dolazi do bubrenja plazmatske membrane i konacno
transformacije celije u apoptozna tela vezana za plazmatsku
membranu koja se brzo fagocituju u makrofagima. Vafuo je
istaei da.se unutrasnji sastojci celije (enzimi, komponente
mitohondrija, fragmenti DNK itd.) nikada ne oslobadaju u
okolinu celije, pa nema elemenata koji bi mogli zapoceti in~
flamatomu reakciju.
NAJVAlNIJI FAKTORI UAPOPTOZI
Najvafuiji faktori su kaspaze - familija cistein proteaza ko
je se nalaze u celiji u neaktivnom obliku. One ne vrse opstu
proteolizu nego delikatnu hirutSku intervenciju na proteini
ma, selektivno cepajuci specificne grupe ciljnih proteina
(enzimi, strukturne komponente ltd.), pri cemu se neki inak~
tiviraju, a drugi aktiviraju. Kaskada od oko devet razlicitih
kaspaza ucestvuje u apoptozi od kojih neke funkcionisu kao
inicijatori koji prenose inicijalni apoptozni signal, a druge
su odgovome za kona~nutifektornufazu celijske smrti (slika
5.5).
Kaspaze nisu jedini izvclioci apoptoznih promena. Ne
davno su opisani razliciti putevi koji dovode do apoptoze
bez dejstva bratstva kaspaza. U jednom od njih ucestvuje
protein nazvan AIF (Jpoptozni lnicirajuci faktor; gpoptotic
iltitiating factor) koji se oslobada iz mitohondrija. ulazi u
jedro i zapoCinje samoubistvo celije. Treba reel da sve ka
spaze nisu enzimi koji uCestvuju u smrti; neke imaju uiogu
U obradi i aktivaciji citokina.
KAKO NASTAJE APOPTOZA
Postoje dva glavna puta do smrti celije, jedan koji ukljucuje
stimulaciju receptora smrti spoljaanjim ligandima; a drugi
koji ponce 1Z same celije i ukljueuje mitohondrije. Oba ova
puta aktiviraju inicijalne kaspaze i aba idu ka kOllacnom
efektomom kaspaznom pUN.
PUT RECEPTORA SMRTI
U plazmatskoj membrani vecine tipova celija skrivaju se
clanovi familije receptora faktora nekroze tumora (TNFR)
koj i funkcioniSu kao receptori smrti. VaZni clanovi ove poro
dice su TNFR-l i CD95 (poznan kao Fas iIi Apol). Svaki
...~ut r~fbr8.srnrtrukIJi1cOja'Stimiilacij4.0iano\la faniinj~i]
'ireceptora' fa~ra, '~.ekroze.,umora(TNFR),aglavnl inij:i- .
. Jator jekaspazaS;
.~.~Miiohoridrijalnip(JtM~tlyli~JJunJiras~li,faktpri,.ka~i!d';! ....
.. su()St~anJa I)NK,Koj~razUlfira..tra~ . ... . . . gena.,.
.p53; .Prot~in p~3'~ktlvlr~ pbMp~l~ut......... sI9ba.~a. .'.
Sitohr0lrl'.o izmitohoriqrlJa: onse.:u~~~uJ~ dkornpleJ(s
./?a prC>teb'lorn Apaf.1!~pazajetino aK~\liraju inlpijai9rnu ',F
'kaspazu :9. ~t,.. "i";.:i"';','
.... U :IlEiOSte6eriiT~~,lijain~.:fa~tol'l::MjtlVlja.yaI'lJa,{i;:ltokil'lli':':'
,. horm:mi,faktorlikontflktti i~ll1~li~liJa)i'. ... .. ....
,vira.ju~mtlapopt()f;Qe:~~ha.lJlzrij~ ... . ' . ...'../' :..
faktpra pre2ivljaYl:lriia.iiai1va s~rt~lIj~:p~9mlto, ()~-,. ..
drljalnog puta, .. ,. . .., ...... '<. > .. ' ' ' ' ........
~f~ktomeka~r>a~aYriP:f. kasp~ia~)p6~~6~@~~k()jlp1~i
serazgtadUjdsastoJ6i6elljElKf1R i 10, .' /,kpfup~, 7,
.nante pltoskel~ta~a.n~imll~d.OylT .'. . . ..smanjuJu .~. .
"gom!liO$ttllt\le~~lh~:'hrJmb/'a~~k~ja . eitUJUi~
';'hl~kr,Qfaglma.;;p)'i.;;;',.";~~::\...". ',. ;~:>.' .'if';' ;,r, i.;;
Y ..,: 75
 , , . ."r..:;.:'
'." ; ~~.; f"::,:" :.

Trimer TNF receptora Faktori preziv!javanja

~
Fas Aka Fas/Apo-1 receptori

Sllka 5.5 PojednostaylJen dljagram koJI pokazuJe dya osnoyna puta u apoptozI. Put receptora smrti aktlvira se kada se
receptori smrti, u koje spadaju Clanovi familije receptora faktora nekroze tumors (TNF). stimullu speclficnlm IIgandima smrti.
Adapterski proteini aktlviraju inicijalne kaspaze (npr. kaspaza 8), koje zatim aktiviraju efektorne kaspaze. kao sto je kaspaza 3.
Mitohondrljalni put aktiviraJu razliciti signali. kao sto je ostecenje DNK. U prisustvu oste6enja DNK koje se ne moze popraviti.
protein p53 (videti tekst i sllke5.3 i 5.4) aktivira put osiobaaanja citohroma c iz mltohondrija, uz uceMe apoptozoma i aktivaciju
Inlcijalne kaspaze, kao sto je kaspaza 9. Apoptozom predstavlJa kompleks prokaspaze 9, citohroma c i apoptotickog faktora-1
. koji aktlvira proteaze; apoptotic protease-activating factor-1-Apaf-1). Oba navedena puta spaJaJu sena nlvou efektorne kaspa
ze (npr. kaspaza 3) koja unistava celiju. Put faktora prezivljavanja (prikazan slvom boJom) normalno spreCava apoptozu taka
to inhlbira mltohondrijalni put preko aktivacije jednog antiapoptoznog clana 8cl-2 familije. Receptor oznaeen sa "R" predata
vlja receptore za troficke faktore, faktore rasta, faktore kontakta izmedu celija (adhezioni molekuU. integrinl) ltd, Kontlnulrana
stimulacija ovih receptora neophodna]e za prezivljavanje cellje, odnosno proliferaciju. Ako ovaj put ne funkcionilile, nema ni
antiapoptoznog uticaja (lAPs - inhibitori protelna apoptoze).

receptor ima "domen smrti" u citoplazmL Stimulacija recep Ostecenje DNK

tora spoljasnjim ligandom, kao sto su sam TNF Hi TRAIL
(tumourl1.ecrosis iactor-a.-c.elated IQJoptosis inducing
ligand), podstice ih da se udruze u trimere i nadu ueki adap
terski protein koji stvara kompleks sa trimerom i povezuje
ih sa domenima smrti. Rezultujuci kompleksi aktiviraju ka
spazu 8; ona predstavlja inicijalnu kaspazu, koja aktivira
efektome kaspaze.
U prisustvu nepopravljivog osteceuja DNK, protein p53
aktivira pomocne puteve u kojima su p21 protein (videti
prethodui tekst) i proapoptozni clanovi familije Bcl-2 pro
teioa. Pored proapoptoznih clanova, ova porodica ima i anti
apoptozne clanove'. Oni se srecu oa povdini mitohondrija
i u medusobnoj su kompeticiji. Proapoptozni dec porodice
(upr. Bax) podstice oslobadanje citohroma c iz mitohondri
ja, dok antiapoptozni dec to inhibira. Oslobodeni kompleksi

MITOHONDRIJALNI PUT
, Druga ko~nica mehanizmima celijske smrtj je porodica proteina
Mitohondrijalni put moze se pokrenuti na dva glavna naci
koji inhibiraju kaspaze, nazvana, necete bin iznenadeni da sazna
na: ostecenjem DNK i prestankom dejstva faktora prezivlja te, lAP (inhibitori proteina apoptoze; inhibitors of apoptosis pro
76 vanja celije. teins).
citohroma c sa proteinom koji se nazivaApafl (apoptoti~
ki faktor-l koji aktivira proteaze; gpoptotic Jl.fotease-gctiva
tingfactor-l) kombinuje se sa prokaspazom 9 i aktivira je.
Prokaspaza 9 aktivira efektomi kaspazni put. Ovaj trodelni
kompleks citohroma c, Apaf-l i prokaspaze 9 naziva se
apoptozom (apoprosome).
Povlaeenje faktora preilvlJavanja
U normalnim 6elijama navedeni faktori preZivljavanja ne
prekidno aktiviraju antiapopiozne mehanizme, pa prestanak
njihovog dejstva mofe da izazove smrt na nekoliko nacina,
u zavisnosti od vrste celije. Zajednicki mehanizam je uticaj
nil. ravnoteru izmedu clanova BcI-2 porodice koji vodi ka
gubitku stimulacije dejstva antiapoptoznog BcI-2 proteina,
pa je konacan rezultat delovanje proapoptoznih Bcl-2 prote
ina (slika 5.5).
KASPAZE EFEKTORNE FAZE
Kaspaze efektome faze (npr. kaspaza 3) razgraduju i inakti
viraju 6elijske konstituente, kao sto su enzimi koji ucestvuju
u reparaciji DNK., protein kinaza C, komponente citoskeleta
itd,' Jedna DNKaza se aktivira i seee genomsku DNK. izme
du nukleozoma stvarajuci fragmente DNK od oko 180 ba
znih parova,
KONACNA FAZA: UKLANJANJE OSTATAKA
Kad efektome kaspaze izvde svoje funkcije, celija 5e sma
njuje u gomilice tela vezanih za membranu koja sadrZe rame
organele, Celija koja umire upucuje vise signala sa porukom
"pojedi me" kao ~o su pOvrSinsko izlaganje fosfatidilserina
i promene u secerima na povrsini celije koje mogu da detek
tuju makrofagi. U konaenoj fazi, eelija se uklanja fagocito
zorn u makrofagima.
Kao sto je vee ukratko navedeno, celijska proliferacija i
apoptoza ucestvuju u brojnim fizioloskim i patoloskim pro
cesima:
rast tkiva i organa.
zamena izgubljenih iIi ostarelih eelija kil.o sto su Ieukoci
ti, epitel creva, endometrijum uterusa hd.
zarastanje i reparacija posle povrede iIi inflamacije.
hiperplazija (povecanju broja celija) koje je posledica
hronicnih inflamatomih, autoimunih bolesti i hipersenzi
tivnosti (Poglavlje 15).
rast, invazija i metastaze tumora.
Uloga celijske proliferacije i apoptoze u prva dva procesa
jasna je i ne zahteva dodatni komentar.
Zarastanje i reparacija mogu cia posluZe kao primeri
navedenih procesa. I kod jednog i drugog postoji ureden re~
dosled dogadaja kao ~to su migracija celija, celijska prolife
racija, sinteza ekstracelulamog matriksa i remodelovanje, a
r .... T
njih koordiniraju faktori rasta i citokini koji su relevantni za
odredena tkiva. TGF-~ predstavlja najvamiji citokin u mno
gim od ovih procesa. Na ovaj naein odvija se i povlaCen_ie in
flamatomih reakcija i zarastanje rana nastalih povredama.
Celijska proliferacija i ekspanzija matriksa karakteri
stieni su za hronicne inflamatorne bolesti. reakcije preose
tljivosti i autoimune bolesti, kao ~to su reumatoidni artritis
(Pogiavije 15). P80rijaza, hroni~ne uiceracije, hronifna
opstruktivna bolest pluCa, procesi ukljueeni u bronhijalnu
hiperreaktivnost u hronimoj a81mi (poglavlje 22), glomeru
lami nefritis itd.
Celijska proliferacija i apoptoza takode uCestvuju u ate
rosklerozi, restenozi i reparaciji miokarda posle infarkta.
U vezi sa rastom. invazijom i metastazanw tumora, ne
morate izu~avati svemirske Ietove da biste znali da tumor
ske cetije proliferisu; one ~to nije tako ocigledno, jeste da
poreme6aji u signalnim putevima faktora rasta, antiapopto
znim putevima i funkciji kontrolora celijskog ciklusa imaju
znacaj u patogenezi maligniteta. Novija nauma dostignuca
u ovoj oblasti omogucila su nove pristupeu le~ju kancera
(videti dalji tekst i Poglavlje 50).
Veliki nap.or se ulafe da se pronadujedinjenja koja mogu da
inhibiraju Hi modifikuju procese opisane u ovom poglavlju,
od kojih je veCina namenjena leeenju kancera. Teorijski, svi
ovi procesi mogu da predstavljaju mete (ciljna mesta) za raz
voj novih lekova. Ovde cemo se koncentrisati na one pristu
pe koji su doneli najvise rezultata.
CIWNA MESTA ZA RAZVOJ NOVIH LEKOVA .
ANGIOGENEZA
Kao 8tO je vee navedeno, angiogeneza ima znacajnu ulogu
u brojuirn procesima u telu.od kojih su neki fIzioloski (npr.
rast, reparacija), a neki patolo~ki (npr. rast tumora, hronicna
inflamatorna stanja).
Inhlbitori angiogeneze
Inhibitori angiogeneze namenjeni su za upotrebu u patolos
koj angiogenezi, pa se trenutno na klinickim ispitivanjima
nalazi vi~e od 30 supstanci (Griffioen & Molema, 2000).
Pristupi su sledeci:
.. Interferencija sa endotelnim faktorima rasta, na primer
koriscenjem monoklonskih antitela koji sprecavaju inter
akciju VEGF i FGF sa njihovim receptorima.
Interferencija sa neophodnim prianjanjem celija ~ndote
la u endotelnom izdanku za matriks; jedno antiintegrin
sko monoklonsko antitelo pokazuje obeeavajuce rezuIta
teo
Interferencija sa neophodnom degradacijom matriksa
oko novonastalih endotelijalnih izdanaka; ispituju se in
hibitod metaloproteinaza (videti dalji tekst). 77
 Trebanavesti da, iako lekovi sa antiangiogeneznim dejstvom
mogu da budu od koristi u neklm stanjima (npr. kancer), oni
mogu da budu tetni u drugim (npr. bolesti srca).
Stimulatori angiogeneze
Stimulatori angiogeneze se ispituju zbog koriscenja u ra
znim ishemijskim stanjima, na primer kod koronarne bole
stl, ishemije ekstremiteta iIi kod gastrointestinalnih ulkusa
kod kojih postoji nedovoljna lokalna perfuzija. Najvamije
jedinjenje koje se ispituje je VEGF. U preliminarnim studi
jama, izolovan deo DNK sa genom za VEGF aplikovan je
direktno u odgovarajuee tkivo, zajedno sa virusnim promo
terorn.
APOPTOZNI MEHANIZMI
Neuspena apoptoza predstavlja znacajan faktor u nekim
oboljenjima, pa se ispituju supstance koje je modifikuju
(Nicholson, 2000; Reed, 2002).
Primeri neuspeSne apoptoze su proliferacija celija kan
cera, rezistencija na hemioterapiju kancera (Poglavlje 50) i
neuspeina iradikacija celija inficiranih virus om (poglavlje
46).
Primeri za previSe izraienu apoptozu su deplecija T celi
ja kod infekcije virusom humane imunodeucijencije (HIY)
(Poglavlje 46), odbacivanje alografta (Poglavlje IS), gubi
18k neurona u neurodegenerativnim oboljenjima (Poglavlje
34) i gubitak hondrocita u osteoartritisu (poglavlje 30).
Neka antiapoptozna jedinjenja nalaze se u klinickim is
pitivanjima kod neurodegenerativnih i inflamatornih bolesti
(Reed, 2002), dok se brojna proapoptozna jedinjenja nalaze
u klinickim ispitivap.jima kod kancera. I dalje se istrafuju
razliciti pristupi terapiji koja se bazira na apoptozi.
Famlllja Bcl-2
S obzirom da ravnoteza izmedu pro- i antiapoptoznih clano
va porodice BcI-2 odreduje osetljivost iIi rezistenciju celije
na apoptozni stimulus, s18lno se ispituju strategije da se raz
ApoptO%8
Desagher S, Martinou JC 2000 Mitochondria as the central control point of
apoptosis. Trends in Cell Bioi 10: 369-377 (P/'egled mitohondrijalnih
mehanizama koji ucestvuju u eelijskoj smrti, sa jednostavnim i jasnim
dijagramima)
HengarL'ler MO 2000 The biochemistry ofapoptosis. Nature 407: 770-776
(Odlican pregledni clanak, jasno napisan sa iZlIZetno jamim diiagra.
mima)
Kaufman S H, Kengartner M 0 2001 Programmed cell death: alive and well
in the new milleniulU. Trends in Cell Bioi 11: 526--534 (Pregledni cla
nak kojl sumira Informacije 0 apoptozi i postavya pitanja koja mogu
voditi /Wvim /lacin/ma lecenja)
Mallat Z, Tedgui K 2000 Apoptosis in the vasculature: mechanisms and
functional importance. Br J Phannacol 130: 947-962 (Pregled molelall
sklh mehanizama apoptoze. Nagla!ava apoptozu endolelijalnih cellja,
cellja vaskularnih glatkih miSieo i ulogu apoptoze u razvoju normalnih
sudova I u vaskularnoj palologij/)
Nicholson D W 2000 From bench to clinic with apoptosisbased therapeutic
agents. Nature 407: 810-816 (Kor/stan preg/ed koj! po'kriva mogu6u
78 modulaclju apoptoze u leeenju humanih bolestf)
viju jedinjenja koja mogu da utii~u na tu ravnotezu u zahteva
nom terapijskom pravcu.
Inhibitor! kaspaza
Kljucne faktore u apoptozi, kaspaze, kontroliru endogeni in~
hibitori oznaceni kao lAP (videti pretbodnu fusnotu). Jedan
od njih je survivin koji se pojavljuje u visokim koncentracija~
rna kod nekih tumora, a njegov genje jedan od najspecifiani
jib gena za kancer u genomu. Moguenost razvoja jedinjenja
koji inhibiraju lAP se ispituje, a cHj 8U siobodne kupaze
koje indukuju samoubistvo 6elija kancera. Medutim, kao i
kod antiangiogeneznih jedinjenja, lekovi koji uticu na apop !
I
tozu mogu da budu od koristi u nekim stanjima, ali i ~tetni I
u nekim drugim. \
DEJSTVO METALOPROTEINAZA
Kao to je vee navedeno, metaloproteinaze su znai::ajne u
mnogim bolestima. Inhibitori se aktivno istrafuju, pa se broj
na jedinjenja, ukljurojuci marimas18t, nalaze u klinic!dm
ispitivanjima (Nelson et aI., 2000; Hoekstra et al., 2001;
McCawley and Matrisian, 2001).
REGULATORI CELlJSKOG CIKLUSA
Najvazniji endogeni pozitivni regulatori celijskog ciklusa su
cdk. Tokom 1990-ih cdk su klonirane i pronadeni su inhibi
tori malih molekula (Senderowicz and Sausville, 2000). Ne~
koliko jedinjenja (npr. flavopitridoI) je trenutno u klinickim
ispitivanjima.
SIGNALNI PUTEVI FAKTORA RASTA
MOOu raznim komponentama signalnih puteva faktora rasta,
receptorske tirozin kinaze, Ras protein i kinaze citoplazme
privukle 8U najvise interesovanja, pa je razvijeno nekoliko
novih lekova. Njihova najvaZnija primena je u terapiji kance~
ra, a de18lji su dati u Poglavlju SO (str. 706) i na slici 50.1.
Reed JC 2001 Apoptosisregulating proteins as targets for drug discovery.
Trends Mol Med 7: 314-319 (Razmatra kaspaze, inhlbltore larispoza,
Bcl-2 proteine i protein ld:naze kao mete za budul:i razvoj novih lekovQ)
Reed JC 2002 Apoptosil"based therapies. Nat Rev Drug Discov 1: 111-121
(Odlican pregled, korisne tabele. dobr! dijagraml)
Renehan A-G, Booth C, Patten C-S 2001 What is apoptosis, and why is it
important? Br Med J 322: 1536-1538 (Jednostavno objaJlljenjeapopt9
ze: biolosk! mehaniml, jiz!oloska uloga i patoloJki znacaj. Vrlo jedno.
stavni dljagrami, ali kaspaze 3 i 8 treba da budu zamenjene, a kaspaza
9 treba da delt{je na kaspazu 3f)
Rich T, Allen RL, Wyllie AH 2000 DefYing death after DNA damage. Na
ture 407: 777-783 (OpSiran pregled redosleda promena koje predsta.
vljaju reakciju na oltecenje DNK)
Salveson G S, Duckett C S 2002 lAP proteins: blocking the road to death's
door. Nat Rev: Mol Cell Bioi 3: 401-410 (PregJedkoji obuhllQta mole
kularnu biologiju lAP proteina I njthovufonkciju)
Savill J, Fadok V 2000 Corpse c1ear,lnce defines the meaning of cell death.
Nature 407: 784-788 (Pregledn! clanak ko)! razmatra lak/ore kojt su
ukljuceni ulagocitozu apoptoznih celiJa i odnos sa !nflamacijom i regu
lacijom imunog odgovora)

;Yc5E(iJSKt'MEHANIZMI~CEL'JSKA,P~OUfERAClaA
, ,'" <,',' , ,,',";' ',: ",' , ,,;,:' ;;',/',.. ,,,', ';:,:.:.;: ;};:;.:
Song Z, Steller H 1999 Death by design: mechanism and control of apop
tosis. Trends Biochem Sci (Millennium issue) 24: M49-M52 (Kratak
clanak sa jasnlm pregledom leme)
Strasser A, O'Connor L, Dixit Y-M 2000 Apoptosis signaling. Annu Rev
Biochem 69: 217-245 (Detaljan pregled koji obuhvata kaspaze, adap'
lorske protelne,familiju receplora smrllJamiliju BcI2. Objafmjava pa
tq/izloloski znaeaj apoploze)
Zilmig M. Hueller A-O et al. 2001 Apoptosis regulators and their role in
tumorigenesis. Biochem Biophys Acts 1551: F1-F37 (Odlican pregled
nl clanak)
Faktori rasta I eellJskl clklus
Assoian R ~ Scbwatz M A 200 I Coordinate signalling by integrins and re
ceptor kinases in the regulation of 0 1 phase cell-cycle progreasion. CUff
Opin Oenet Dev II: 48-53 (Objasnjava kako kaoperativno prenosenje
slgnala izmeilu integrina i receptor tirozln kinaza reguliSe progresiju
kroz G,fazu)
English 1-M, Cobb M-H 2002 Phannacological inhibitors of MAPK path
ways. Trends Pharmacol Sci 23: 40-45 (Navodi listu milogen-zavisnih
kinaza (MAPK) i razmatra male molekule Inhibi/ora u ispitivanju)
Blume-Jensen P, Huntet' T 2001 Oncogenic kinase signalling. Nature 411:
355-365 (OdliCan clanak koji naglasava onkogenske receptorske tiro
zin kinaze i tirozln kina:ze u citopimmi. Korisne slike i labele. U istom
broju casopisa Nature ima joS OS(J]fl relevantnih clanalw)
Favoni R-E, de Cupis A 2000 The role of polypeptide growth factors in
human careinomas: new targets for a novel phannacological approach.
Phannacol Rev 52: 179-206 (Detaljan preg/ed. RazmaJra faktore ra
sia, opisuje 14familifafaktora rasia Injihovu mOg1Jeu u/ogu u kaneenl;
disku/uje moguce dejstvo lekova nafaktore rasta)
Funk J-O 1999 Cancer cell cycle c0ntr01. Anticancer Res J9: 4772-4780
(ObjaJrduva celijski dldus, a posebno kontrolne taCke i ulogu proleina
Rb i p53. Diskutuje 0 promenama regulatora celijskog ciklusa, DNK
tumar virm onkoprolehu!, Korisne tabele)
Johnson D-G, Walker Col 1999 Cyclins and ceil cycle checkpoints. Annu
Rev l'hanniwol 'roxicoI39: 295-312 (Jasan opis CeJijskog elklusa, po
sebnaprogresije od Go kroz ciidu:;, inhlbilorl ciklin-zavisnih kinaza, pro
mme u kancero i terapijske mete)
Knockaert M, Greengard p, Miejer L 2001 Pharmacological inhibitors of
cyclin-dependent kinases. Trends Pharmacol Sci 23: 417-425 (Kralak
preg/ed koji navodi moguce Inhibitore, prikazuje njihove strukture i ob
jaSnjava mOg1Jeu terapijsku primenu)
Li J M, Brooks G 1999 Cell cycle regulatory molecules (cyclins, cyclin-de
pendent kinases and cycJin-dependent kinase inhibitors) and the cardio
vascular system: potential tsrgets for therapy.Eur Heart J 20: 406-420
(Razmalra celifski elklus, kontralu cik/usa u vaskularnim bo/estima i
maguce lerapijske manipuJacije)
Molinari M 2000 Cell cycle checkpoints and their inactivation in human
cancer. Cell Prolif33: 261-274 (Jasno napisan clanak koji opisuje celij
ski elk/us, Iranziciju GoGJ' G;"Mi konlrolnu tacku u vrelenu)
Senderowicz A-M, Sausville E-A 2000 Preclinical and clinical development
of cyclin-dependent kinase modulators. J Natl Cancer Inst 92: 376-387
(Opisuje kanlrolu ce/ijskog ciklusa i objaJnjava prelklinicku farmaka/o
giju jedinjerda koja se klinir!ki ispituju)
Ta1apatra S, Thompson CoB 2001 Growth factor signaling in cell survival:
implications for cancer treatment. J Pharmaeol Exp Ther 298: 873-878
(Pregled apoptoze indukovane receptorima smrti, ulogafaktora rasta U
prevenciji, maguCi lekavi)
Z()mig M, Hueber A,O, Baum W, Evans G 2001 Apoptosis regulators and
their role in tumorigenesis. Biochim BiophysActa 1551: FI-F37 (Od
lican preg/ed)
lntegrinl, ekstracelularni matrlks, metaloprotelnaze, angiogeneza
Carmeliet P, Jain RK 2000 Angiogenesis in cancer and other diseases. Na
ture 407: 249-257 (Prikazuje defalje 0 mehanizmima koji au ukljuceni
u angiogenezu, navodi biolo.fke aktivatore i inhibitore kao i supstance
u klinickim ispitivanjima)
, :i ""i;',' ~" ;';'i" ~ ;:;'/::'; 'I " 'i': ~;;/;
>, 1~Oz.A:.'
~" ~:~,,:, <;~'.;;:';~"':,:J ',: ,",:',',.0", :-,:;' ,,'", _', 'd';;: ,,~'ilFl(M ,. 'C\';,;:-' ::" '::l ,'i';;,
Chang C, Werb Z 2001 The many faces of metalloproteinases: oeD puwth,
invasion, angiogenem and metastasis. Trends Cell Bioi 11: S37~S43
(Objasnjava ulogu metaJoproteinaza matrlksa u celijskoj proliforaciji,
oslobaiJonje reguiatma /'Wta i ongiogeneze)
Dedhar S 2000 Cell-substrate interactions and signaling tbrough ILK. Curr
Opin Cell Bioi 2000 12: 250-256 (Diskulllje IIlogu kinaza povezanih
sa inlegr/nom u razmenllnformacija izmetlu inlegrlna i foktora rasta u
progresiji celijskog cikiu8(J i rasla ce/ije)
EJiceiri B-P 2001 lntegrin and growth filctor receptor cross-talk. Circ Res
89: 1104-1110 (Prlkrmlje eksperimenta/"e dokaze za kooperaciju izme
ilu integrina I fakt:ora ras/a II rastu ce/ija i angiogenezf)
Giancotti F-G 1997 !ntegrin signalling: specificity and control of cell sur
vival and cell cycle progression. Carr Opin Cell BioI 9: 691 "'700 (Jasan
prikaz ilItegrina, karisni dijagramiJ
Griffioen A, Molerna 0 2000 Angiogenesis: potentialJl for phamlac:ologic
intervention in the treatment of cancer, ca~vascular diseases and
chronic inflammation. Pharmacol Rev 52: 2r7~268 (Detaljan pregled
koji pokriva sve aspekte angiogeneze i opisuje metode)
Haralson M A 1993 Extracellular matrix and growth raLion: an integrated
interplay eontrolling tissue repair and progre!\sion to disease. Lab In
vest 69: 369-372 (Detaijan uredniCki pregled)
Hoekstra ~ Eikens F-A-L-M, Verveij J 2001 Matrix metalloproteinase in
hibitors: current developments and future perspectives. Oncologist 6:
415-427 (Pregled rezu/tata pretklinickih i idilliCldh ispitivanja, razma
tra nove mogubwstf)
Howe A. Aplin A-E., Alahari S-~ Juliano R-L 1998 Integrin signaling and
cell growth control. Curr Opin Cell Bioi I 0: 220-231 (RtlmJDlra uceS'
Ce Integrina u ceJijskoj adheziji, akJivaciju kaskade MAPK. marJulae;iju
faktora ras:ta i celijskog ciidusa)
Kresse H, Sch6nherr E 2001 Proteoglycans of the extracellular matrix and
growth control. J Cell Physiol189: 266-274 (Opisuje kako proteoglika
ni utieu na rast celije direktna i modulacijom akt:illnoslifakiora rasla)
Marinissen M J. Outkind, J S 2001 O-protein-coupled receptors and signal
ing networks: emetging paradigms. Trends Phan'llflCOl Sci 22: 368-376
(Ob}aJnjava uceiCe receplara vezanih za G-proleine u nizu mrda intra
celularnog prenoenja signala ukljueujui:i Iranskripeiju gena zo ceJij
sku prol/feraciju)
McCawley L-J, Matrisian L-M 2001 Matrix metslloproteinases: they're not
just for matrix anymore. CUff Opin Cell BioI 13: 534-540 (Opisuje
matriksne I nematriksne supslrate metaloproteinaza Ieo}i su ukljuceni u
rasl celije, apaplOZu iii progresiju tumora)
Nelson A ~ Fingleton B, Rothenberg M L, Matrisian LM 2000 Matrix
mets/loproteinase: biological activity and clinical implications. J Clin
OneolIS: 1135-1149 (Daje klasifikaelju metaloproteinaza matriksa i
njihovu ekspresiju u kaneeru, navodi inhibitoro koji su ufazlJ kiiniCkih
ispltivanja) .
Rosen L 2000 AntilUlgiogenic strategies and agents in clinical trial. Oncolo
gist 5: 20-27 (Dobar pregled, karlsne labe/e)
Schwartz MA, Baron Y 1999 Interactions between mitogenic stimuli, or a
thousand and one cross-connections. CUff Opin Cell BioI 11: 197-202
(Objasnjava odnose izmeilu roceptora receptorskih kinaza, roceptora
v~zanih za G-proteine i integrina)
Stemlicbt M-D, Werb Z 2001 How matrix metalloproteinases regulate cell
behaviour. Annu Rev Cell Dev Bioi 17: 463-516 (Sveobuhvalan pre
gled regulacije metaloprotelnaza, njihove regulacije I:elijskog prenosa
signala)
Stetler-Stevenson W 0 1999 Matrix metalloproteinases in angiogenesis: a
moving tsrget for therapeutic intervention J Clin Invest 103: 1237-1241
(Objasnjava angiogenezu)
Ulrich H, von Andrian U H, Englehardt B 2003 a4 Integrins 8S therapeutic
targets in autoimmune disease. N Engl J Med 348: 68-70 (Uredni6ki
prikaz koji komenlari.Se dva clallka iz casopisa koji opisrgu upotrebu
11atalizumaba, rekombinantnag monoklonskog antllela. u leeenju Infla
malornihlimunih bo/esli kao sto su mllitipia skleroza i Crohnova balest.
Natalizumab se vezuje za a4 integrine u hemopoetskim ce/ijama spreea
vajuci ih da se ve.Zu za njihove endotelne reeeplore.)
79
 Metod i merenje
u farmakologiji
PREGLEb
Naglasill smo u 2. i 3. Poglavlju cia lekovi, koji su mo
lekull, Ispoljavaju efekte sfupajuci u inferakciju sa dru
glm molekullma. Ova interakclja moze prolzves1i efekt
na svim nivolma bioloSke organizaclje, od molekuia
do Ijudske populacije' (sllko 6.1).
U ovom poglavlju pdkazacemo principe merenja
no raznlm organizaclonlm nwalma, poeev od labara
forijsklh metoda do klinlckih ispitivanja. Procena tera
pljskog dejstva lekova u populaciji je podruqe forma
koepldemlologije i farmakoekonomije (videti Poglavlje
1), discipline koje su van okvira ove knJige.
Prvo cemo razmotriti osnovne principe bioloskog
Ispltlvanja (bioassay) i njlhovog uticaJa na IJude, kao
I stvarcnja zivotinjsklh (animalnih) modelc da bi sa pre
mastlo jaz Izmadu flzlologije zivotlnja i bolestl kOje se
nalaza kod Ijudi. Opisana su i klinlcka Ispltlvanja koja
procenjuju terapijsku delotvomost u klinicklm uslov!
rna, i kanacno, razmofricemo adnos koristi I riziko kod
prlmens leka.
BIOLOSKO ISPITIVANJE
Potrebno je da metodi za merenje efekata lekova budu uskla
deni tako da mOZemo porediti osobine razlicitih supstanci
iIi iste supstance pod razlicitim okolnostima. Zahtevi koji
se susreeu kod tehnika bioloskog ispitivanja (bioloski ogled
Uzmite u obzir efekt kokaioa oa organizovani kriminal, organo
fosfatnih "oervnih gasova" oa stabilnost diktatura, iii anestetika na
mogucnost izvodenja hirur~kih zahvatakao pritner tnolekulskih in
80 terakcija koje u@u na ponasanje populacije i drustva.
- bioassay), defmisani su s.o odredivanje koncent.racije iIi
jacine supstance pri mel'erlju odgovora koji izaziva. U da
naSnje vreme, jedan od glavnih ciljeva bioloikog ogleda
je da obezbedi informacije k~je Ce predvideti efekt leka u
klinici (gde je cilj poboljjati I4nkcionisanje pacijenata koji
trpe efekte bolesti). Izbor laboratorijskih testova ("modeli"
in vitro i in vivo) koji obezbeduju ovu pretpostavku znaca
jan su aspekt kvantitativne fannakologije. Kako se razvija
nak razumevanje dejstva lekova na 'mol~larnom nivou
(Poglavlje 3), zrumje i tebnologije koje ga potvrduju uveli
ko proiruju wlu modela koji su dostupni za menmje efe
kata lekova. U 1960-tim. fannakoloii SU, za kvantitativne
oglede, bili pristalice koriscenja izolovanih organa i labora
torijskih Zivotinja (obicno anestetisanih) i razvili su principe
bioloskog ogleda koji su omogueavali da se urade pouzdana
merenja sa takvim, eesto teskim i nepredvidivim sistemima
testiranja. Ovi sistemi odredivali su dejstvo lekova na flZio
lolikom nivou - grubo reCeno, srednji deo bijerarhijske skale
prikazane na slici 6.1. Kasnija otkriea prosirivala su opseg
dostupnih modela u oba pravca, prema molekulamim i kli
nickim. Uvodenje ispitivanja vezival\ia lekova (receptorske
studije; Poglavlje 3) 1970-tih bio je znaeajan korak prema
analizama na molekulamom nivou. Tek odnedavno, prime
na linija 6elija koje su razvijene da prikafu specificne podti
pove receptora coveka, postala je rasprostranjeno orude U ot
krivanju lekova (videti Poglavlje 54). U stvari, broj tehnika
za analizu efekta lekova na molekulamom i celijskom nivou
je impresivan. Premolicavanje jaza izmedu merenja efekata
na fiziolokom i terapijskom nivou, predstavlja, u stvari, ve
cu teskocu, buduci da se bolesti coveka, u mnogim slucaje
vima, ne mogu stvamo reprodukovati kod eksperimentalnih
zivotinja. Koricenje genetski modifikovanih zivotinja kao
model bolesti kod coveka, predstavlja pravi napredak, i bice
podrobnije opisano u daljem tekstu.
PRIMENA BIOLOSKIH ISPITIVANJA (OGLEDA)
Bioloki ogled se koristi" za:
merenje farmakolo~ke aktivnosti novih iIi hemijski nede
finisanih supstanci;
istraZivanje funkcije endogenih medijatora;
merenje toksienosti i nezeljenih dejstava lekova.
U pro!losti se bioloski ogled Oesto koristio za tnerenje koncen
tracije lekova i ostalih aktivnih supstanci u krvi i drugim telesnim
te1!nostitna, a danas je ovaj metod potisnut analitiOkim hemijskim
tebnikama.
 Slika 6.1 Nivoi bioloske organlzacije i vrste farmakoloskih merenja.
"Klinicka ispitivanja (og/edi), koja se koriste da bi se utvrdila
delotvornost lekova, ukljucuju iste principe kao i ostale vr
ste biolo~kog ogleda, prilagodene datirn uslovima. Pro~iriva
njem, oni se prote~u na merenje efekata lekova u populaciji
i na njihovo ocenjivanje u odnosu na socijalne i ekonomske
parametre, porneraju6i se na taj nacin u dornenfarmakoepi
demiologije ifarmakoekonom!ie (Poglavlje 1).
BioloAld ogled igra kljucnu ulogu u razvoju novih leko
va, 0 cemu se govori u Poglavlju 54.
Sa istra~ivackog stanovi~ta, biolo~ki ogled je znacajan
u proucavanju novih kontrolnib sistema koji se odvijaju pu
tern honnona iIi drugih hemijskih supstanci. Medijatori u
tim sistemima se prvi prepoznaju preko bioloskih efekata
~~--------------
koje izazivaju. Prva indicija za ovo moze biti nalaz da tkivni
ekstrakt iIi nekt drugi biolo~ki materijal izaziva efektna ispi
tivanom sistemu. Npr., sposobnost ekstrakta zadnjeg reZnja
bJpofize da dovede do porasta krvnog pritiska i kontrakcija
uterusa primecena je pocetkom dvadesetog veka. Ova dej
stva bila su oznacena kao kvantitativni ogledni postupak,
a standardna izrada ekstrakta utemeljena je medUnafodnim
propisom 1935. godine. Primenom ovog ogleda nadeno je
da su za ova dejstva odgovoma dva odvojena peptida anti
diuretski honnon (vazopresin) i oksitocin, a oni 8U bili identi
fikovani i sintetisani 1953. godine. Bioloski ogledje takode
otkrio mnogo 0 sintezi, skladistenju i oslobadanju bonnona,
sto je bilo od suStinske vaZnosti za njihovo preciMavanje 81
___________r.r.r._
 i identifika.ciju. Danas nije potrebno 50 godina laboratorij
skog istraZivanja da bi se identifikovali novi honnoni pre
nego 81:0 se hemijski karakterilu', ali biololki ogled u ovim
istraZivanjima jos uvek igra kljuCnu ulogu,
Bioloki ogled na razlicitim sistemima za testiranje mo
ze teCi paralelno da bi se otkrio profil dejstva nepoznatog
medijatora, Vane i saradnici su to razvili na jedan gotovo ba
rokno sjajan nacin; oni su prouCavali nastajanje i razgradnju
endogeno aktivnih supstanci, kao sto su prostanoidi (videti
Poglavlje 15), tehnikom kaskadne superfuzije (slika 6.2), U
( J. H. BURN piSe 1950. godine: "Farmakolozi danas odbacu
l~
Vodeno kupatilo (38C)
Ka veni
Kolan pacova
Jejunum ma~ke
Slika 6.2 Paralalni ogled sa kaskadnom prelivnom
tehnikom. A Krv se pumpa neprekidno iz ogledne zivo
tinje preko niza testiranlh organa, I5lji se odgovor meli
jednostavnlm sistemom pojal5ival5a, B Pokazan je 00
govor ovih organa na razllclte testirane supstance (kod
0.1 ng/ml). Svaka aktivna supstanca proizvodi razlicil
oblik odgovora, omogucavajuci da se identlfikuju i pro
cene nepoznate matenje koje su prisutne u krvl. (Adr,
adrenalin; Nor. noradrenalin; Ang II. angiotenzin II; SK.
bradikinin; PG. prostaglandin; 5-HT, serotonin; ADH,
antidiuretski hormon.) (lz Vane JR 1969 Sr J Pharmacol
35:209-141,)
Godine 1988, japanska grupa (Yanagisawa i sar., 1988) je u jed
nom izvanrednom radu opisala bioloki ogled, izolovanje, hemi
jsku analizu, sintezu i DNK kloniranje novog vazoaktivnog pepti
S2 da, endotelina (videti Poglavlje 18),
toj tehnici, uzorak prelazi u nizu preko serije test preparata,
koji su izabrani da prave razlike izmedu razlicitih aktivnih
sastavnih delova uzorka. Model proizvedenog odgovora pre
poznaje aktivnu supstancu, a primena takvog oglednog siste
ma za "on line" analizu bioloSldh uzoraka bio je neproce:njiv
u proueavanju nastajanja i sudbine kratkoZlvueih medijato
ra, kao sto su prostanoidi i EDRF (relaksirajuci endotelni
faktor) (Poglavlje 14).
OSNOVNI PRINelPI BIOLOSKOG ISPITIVANJA
UPOTREBA STANDARDA
ju 'kraljevsku ruku' (tumaeenje da dliZina'jarda, stare anglo
saksonske mere za duZinu, odgovara rastojanju od nosa do
vrha prsta kralja Henrija I - prim. prev.), ali gutaju zabu, pa
cova i miSa, ada ne sporninj em zamorca i goluba (napisano u
stilu 'strain at the gnat and swallow the camel' - zaustavljati
se na sitnicama, a prelaziti preko krupnib propusta - prim,
. prev.)", On upueuje na ~injenicu da je "kraljevska ruka" vee
davrio napuStena kao mera duZine, a da Be aktivnost lekova
i dalje odreduje merom doze potrebne da se izazove, reci
mo. povraeanje kod goluba iii srCani zastoj kOd mila. Obilje
"golubijihjediniCll"', "misijibjedinica" i sli~nih, u kojima se
dye laboratorije ne mogu sloZiti, truju literatunt. Cak i ako
se dYe laboratorije ne mogu sloziti buduCi da se njihovi
golubovi razlikuju - 0 aktivnosti golubijibjedinica na istom
uzorku alctivne supstance, ipak mogu da se sloze da je prep a
.rat X. recimo, tri puta delotvomiji od standardnog preparata
Y u testu na golubu. Bioloski ogled je, na taj naCin, obliko
van da meri relativnu j a~inu dva preparata, obiano standarda
i nepoznatog. Najbolji standard je, naravno, cista supstanca,
ali cesto je neophodno ustanoviti standardno odredivanje
razlicitih hormona, prirodnih produkata i antiseruma prema
kojima se laboratorijski uzorei mogu kalibrisati, cak i kada
standardni preparati nisu hemijski cisti.
OBUKOVANJE BIOLOSKOG OGLEDA
Uzimaju6i za cilj uporedivanje dva preparata, standarda (8)
i nepoznatog (N), na odredenom modelu, bioloski ogled mo
ra da obezbedi procenu doze iii koncentracije za N, koja ee
proizvesti isti bioloski efekt kao poznata doza iIi koncentra
cija od S, Kao Sto prikaznje slika 6.3, uzimajuci da su kri
ve odnosa doze i efekta u logaritarnskom sistemu za SiN
paralelne, odnos jaCina (M) za jednako aktivne doze nece
zavisiti od velii;ine izabranog odgovora. Tako M obezbeduje
procenu odnosajacina izmedu dva preparata. Poredenje veli
cine efekata koje izazivaju jednake doze od SiN ne obezbe
duje procenu za N (videti sliku 6.3),
Mnogo slikovitiji primeri apsolutnih jedinica na koje Bum mrko
gleda su pm i mHelen. PHI, kako citira Colquhoun (1971), pred
stavlja "indeks ~istote srca" i meri sposobnost devica cistih u sreu
da pretvore jarca, pod odgovaraju6im uslovima, u mladiea zadivlju
ju6e lepote. mHelen je jedinica lepote, 1 mHelen dovoljan je da
porine u more brod.

100
'@
0 Ogled 2+2 takode moze ustanoviti za dye logaritamske
j linije doza-efekt da Ii ili ne odstupaju znacajno od paralelno
'iii
1 ogled koristi za poredenje dva leka sa razlicitim mehanizmi
"'#.
0 rna dejstva, nije moguce nedvosmisleno odrediti relativnu
--~
....
C)
"
0
I jacme. Primer takve vrste tesko6a sre6e se kada se porede di
I 0
\'. o 2 3 uretski lekovi (Poglavlje 20). Neki (blagi) diuretici mogu da
10910 primenjeno9 volumena (fll)
L'
SUka 6.3 Poredenje jacine nepoznate supstance
I standarda pomoCu biolojkog ogleda, lapazite da
poredenje jaclne odgovora Izazvanog istom dozom (t),
volumanom) standarda I nepoznata supstance na daJe
kvantltativJ'lU procenu njihove relatlvne jacine, (Razlike
A1 i A2 zavise od lzabr~ne doze,) Poredanja jadnako
afektlvnih doza standarda I nepoznate supstance daju
pravu meru njihova relativne jacine. Budu61 da su Iini}e
paralelna,jacina afekta kojl Je izabren ze poradanja nebit~
na je; tj, I0910M ja Istl na svim tackama krivih.
Predlofeno je mnogo razlicitih eksperimentalnih oblika da
bi se poveeala delotvornost i pouz<ianost bioioskog ogleda
(videti Laska and Meisner, 1987). Uobicajeno je da su pore~
denJa zasnovana na analizi krive doza-odgovor, iz koje'se
izracunavaju parovi doza 8 iN. Ovakva izraeunavanja mno~
go su jednostavnija ukoliko su krive doza-odgovor linear~
ne. Cesto se to moze posti6i primenom logaritamske (log!(J
dozne skale i ogranicavanjem merenja na srednji deo logari
tamske krive doza-efekt, koji je obicno blizu prave linije.
Primena logaritamske dozne skale znaci da 6e linije za 8 iN
prirodno biti paralelne, a oOOos jaCina N i 8 odreden je ho
rizontalnim razmakom izmedu dYe krive (sllka 6.3). Ogled
ovakvog tipa poznatjekao paralelni linijski ogled, cijije naj
manji mogu6i oblik ogled 2+2, u kome se koriste dye doze
standarda (SI i 8 2) i dYe doze nepoznatog (N! iN;). Doze su
izabrane tako da daju odgovor koji lezi na lineamom delu 10
garitamske krive doza-odgovor, i primenjuju se ponavljano,
randomizirano, sto obezbeduje inherentnU4#Uerll varijabil
nosti test sistema, koja se moze upotrebiti primenomjedno
stavne statisticke analize za odredivanje granice poverenja
konacnog rezultata.
U praksi 6e vecina biolo~kih ogleda dati rezultate sa 5%
granice poverenja, nalaze6i se unutar 20%, a mnogi 6e bid
i bolji od toga.
sti. Ukoliko linije l1isu paralelne, ~to moze biti slueaj ako se
jacinu za SiN u obliku jednostavnog odnosa. Eksperimen
tator tada mora da se suoci sa cinjenicom da ovde postoje
kvalitativne, kao i kvantitativne razlike izmedu dva leka,
tako da poredenje zahteva merenje vi~e od jedne dimenzije
proizvedu sarno slab diuretlcki efekt, bez obzira na to koliko
se mnogo daju. Drugi (jaki) mogu izazvati snaZilu diurezu
(opisanu kao "bujica" od autora sa bujnom maAtom). Pore
denje ovakva dva leka zahteva ne sarno merenje doza koje
su potrebne da se izazove isti donji graniCrii diureticki efekt,
vee takode i merenje relativne visine maksimuma efekta.
KVAl\ITALNl1 GRADUISANI ODGOVOR
"Ogled ae moZe zasnivati i na graduisanom odgovoro (promene
koncentracije glulwze u krvi, kontrakcije iseeka giatke mllskula
ture, promene Ii vremenll koje Sl1 potrebne da pacov protrCi kroz
lavirlnt), ili na oogovoru NVe-lli-niita (uginuCe, gubitak refleksa
uspravljanja, uspeh u Wanju kroz lavirint bez merenja vremena).
Kod ovog posledr\ieg, ponekad poznatog kao diskontinuirani iii
kvantalni odgovor, proporcija Zivotinja koje pokazuju odgovor
povecava se sa dozom. Oblik i nagib takve krive je pod uticajem
individualnih varijacija izmedu Zivotinja - to je popuJacija uni
fonnnija, kriva je stnnija, a ogled je precizlliji. Kod graduisllllih
ogleda, nagib krive doza-odgovor je svojstven vrsti lestiranja i nl
je podloZan biolosldm varijacijama. Kvantalni odgovori mogu se
upotrebiti u SUStini na isti naein kao i grarluisani odgovori u svrhu
bioloskog ogleda, mada 6e se odgovarajuce statisticke procedure
malo razlikovau.
.}?~Rsrjmmtilwji,;ukljuq1,li9~ljlJ4k~,J!\;?j~.k.~~'Ls1~1~.l~9!U!:~~
~..hwl!gI11ij kJi1J;JJ....'!fgn1JalfEl9z.iJ.tt. ,LlflifJj(Jka i~ti.~
~,rn:.~J~~P~"i~Riti~,ll!lJ~l!~P:1.~f~!;!~je,!l!.l,!<:E~~~j~ljud
g!~.~,'!.~j~!!~i~~Y}l1,dQJ:mr~lgJj~s~,il~,~~iJ,~!!~~}}_.~,
',..!li",!<:~Q. ,t9,e,.kQriste,eksperimentalne.,ziYQtinj.e,.;;:;naJ;!rim~r
,~ai$p!tiYtlnje~ lil'~ll1~hanb::1Ui k(ljicl~!gJllna4r1,lg~ yrftte
mogu primeniti n_!!:lilli!~jlLLiI!.bLs.e.iskoristilaJllnogoJ~QJj.a
.l,!1?~~~2,g~~v,:2~J~Q,g.tQX~k!t.\tPQr\14~ru!U{l,Ra9Jlygm' . ,
N~1l~ni.prillcipLkQjLpredstaljaju. 08nOY.ll,za..Qv,akYa . ispiti
vanja su ist1, ali eticka i bezbednosna pitanja su od kljucnog
znaeaja, tako da eticke komisije, zajeOOo sa svim medicin
skim istrazivackim centrima.strogo kontrolisu ovakve tipo
ve eksperimenata. ~
"Primer eksperimenta u kome je poredeno dejstvo dva analgetilS
ka leka (videti Poglavlje 40) kod Ijudi prikazanje nil. slici 6.4. lako
su izvrSeni brojni testovi nil. zivotinjama (npr. merenje dejstva anal
getika - ispitivane su ~etiri grope nllseva i odred:ivano je prosecno
vreme za koje su oni skakali sa povr~ine koja je zagrevana do tem
perature koja izaziva umeren bol), oni nisu mogli da sa velikom 83
 tacno~cu predvide subjcktivni oseeaj ublaZavanja bola ked Ijudi.
Na slid 6.4 uporedeno je dejstvo morfina i kodeina na Ijude, po mo
difikovanom modelu 2+2. Svalca od Cetiri doze davana je u razlil:i
tim situacijama svakom od cedri ispitivana subjekta, proizvoljnim
redom. Ni ispitivani subjekti ni posmatral! nisu imali informaciju
o dozi keju primaju. lskusan posmatrac je Vfsio procenu subjektiv
nog oseeaja ublaZavanja bola, a rezultati su pokazali da je morfm
bio 13 pula jaCi od kodeina. Ovo, naravno, ne dokazuje njegovu
superiomost, nego sarno ukazuje na to da se manjom dozom mo~e
postici isti efekt. Ovakvo merenje predstavlja osnovu 7a procenu
relativnib terapijskih efekata ovih lekova, ali neophodno je izvrSiti
i poredenje ostalih znaeajnih faktora, kao 810 su ~ljena dejstva,
dufina delovanja leo, tolerancija ili interakcije u odnosu na doze
koje imaju analgetil:ko dejstvo.

~iJpltjcvOJJj.a~ima.jazacilj,.m~enji(.JI<f&pjjske.J!fib::
,~!!q~ti.Lpx~~YtyJjJjlUrulC.aJn.u.L:visokosp.ecija.lizn~anufot~
mu bioloskih t~~,Kori86enje pacijenata u eksperimental
~e ;~he nosi sa sobom brojna ogranicenja. U daljem tekstu
razmotri6emo neke osnovne principe klinickih ispitivanja;
uloga ovakvih ispitivanja u procesu razvoja leka opisana je
u Poglavlju 54.
Ima mnogo primera kada se pomocu jednostavnih intuitiv
je vrednost 13, na osnovu izracunate lirilJe regreslJe.
nih modela sa znatnim stepenom sigumosti mogu proceniti
8 16, 30 60 12Q 240
Doza (mg)
SI. 6.4 Testiranje morlina I kodelna kao analgetlka
kod Ijudi. Svaki od ()etiri pacijenta (oznaceni 1-4) prlma
Ii su, u razlicitim situacijama i proizvoljnim radom, cetiri
razliCite terapije (visoke i niske doze mortina. "jsokei
nlske doze kodeina) u obliku intramuskularnih Injekcija.
Za svakog pacijenta Izracunavan Je subjektlvni u~nak u
vldu ublaiavanja bola. Odnos jacina Qva dva leks Imar;>
(Houde RW et aI., 1Q65 U: Analgesics. Academic Press,

New York).
terapijski efekti kod ijudi. Laske, koje se drZe u kavezima

koji se Ijuljaju, reaguju povracanjem, a ispostavilo se da Ie

kovi koji to spreeavaju deluju i na "bolest kretanja" i druge

vrste mucnine kod IjudL Hemikalije koje deluju nadraZajno

ubrizgane u sapu pacova izazivaju otok i osetijivost, a pomo

eu ovog testa se vrlo dobro moze predvideti delotvomoat

lekova koji se koriste za simptomatsko ublaZavanje inflama

tomih stanja kao 810 je reuma10idni artritis kod ljudi. Kao

!lto je pomenuto na vise mesta u ovoj knjizi, na osnovu po

znavanja flziologije odredenog stanja razvijeni su zivotinj

. ,_ <,,-y: >..: "", :i.' '-~. i,; !\~" _~~ ),":,:1-_ :{:-;,:__ ,-i):;,'~?:: _ ;~;::._::: _ ;_,_~ __, ,
ski modeli za veliki broj znacajnih poremecaja, kao 810 je

epilepsija, dijabetes, hipertenzija, pepticki ulkusi itd. Ovi

".;BjR!?kite~ preds~Vlj~n;ere~)epot~~0()~tiJ~1<li 1I!.,~I9~~

..znatog medijatora ns osn6vu Intenziteta bloIQkinefeKa
modeli uspesno se koriste pri otkrivanju novih lekova, iako
"--';-:~~(:i{9je brfiZ8zlva~'-' ).-,"
au njihove moguenosti u proceni terapijskog dejstva daleko

r.~ioio.ki t~st. s~~~6jj seQP.~r~~ehjciryf"~o:tn~t

od savrsenstva*.
.ratasa s.tandardOrl'\.r'fociane 'koje se .n.e;a.

mu,.ptinGj,pu,"m@.ooJ.;);lO~~,,~~tiaj~@d'IM~e~;u....' Bore(1enju sa starid~rdlryla ug~Vnorrr s~.~~po

. Jsl:t:~!n.i,Ql.!!~1~yjllM,ulfllii.u.!!j1.2E2~g,'sI~2Usm.i.QJl~le.dooim 'variraju od laborat~rije do labor~tCl~Je. . .

.l:~:~~:!!jEl!::.c
2'lilill.f~.2JjP;",,.
"A!!ghi~~jeni,uzr.ok;"_.~
..~.I.!~~~.E!~()fizjolo.gij,a~"#4A"

~~~.rijR,lillw~

U praksi se javljaju mnoge poteskoce, a nedostaci zivotinj

skih modela predstavljaju jednu od najvecih barijera na putu
od fundamentalne medicinske nauke do unapredenja terapi
je. Ove poteskoce odnose se na sledece:
* Ima mnogo primera kada su lekovi bili vrlo efikasni na eksperi
mentalnim zivotinjama (npr. redukcija moZdanih ostecenja nakon
cerebralne ishemije), ali nlsu imali efekta na Ijude (Zrtve moZdanog
udara). Koliko ovakYih gresaka ima u suprotnom smeru - nikada ne
l4 cemo otkriti, jer ovakvi lekovi nikada ne6e bjti testirani na ljudima.
jlifiViS~,O~~'.~.Di~()a bkJl~.e . o,m~~i~t:u~'4~kqloL~'
.. men del()v,anJ~'le~,prirn~njuN se'failleltl !ii~t~pt~late
Jmlime(i#~j~.qrl~9bt.ihy~tiJJu5Iz ......... .)Mrolj~~ih
tennlkli.t~~t()V$';~~~IVoilnj#,~~(q!,~~.. ...... .. ~;i.~I!nl~kai
ii~p~l"anj~ria.~obf'()y:()ijQII)1.~iflacij~htimji.~aQ;;I;~~rlje..
.,efek~fll~~QV~n!i!)~q9i~Kpn.~mi~~()m;~lvpl.l;ii.. . .~~ ....
 <
-F,!!JJ!I1iJlYecinu oboljenja, narocito iz oblasti psihijatrije,
karakteriSu fenomeni specifieni za ljude, koje je tesko iIi ne
moguce posmatrati na zivotinjama. Koliko jenama poznato,
manija iii deluzije nemaju odgovarajuei pancian kod labora
torijskih zivotinja niti se kod njih moze prepoznati nesto ~to
liei na napad migrene ili psihopatsko ponabnje.
lfohicajeni uzrok ..Uzrok" mnogih oboljenja kod ljudije
k~;pl;kS;;rirnq,omat. Kod velikog broja degenerativnih
oboljenja (npr. Alzheimerova bolest, osteoartritis, Parklnso
nova bolest) vafnije je odrediti model uzlaznih (uzrocnih)
faktora, nego silaznih (simptomatskih) svojstava oboljenja,
iako ova druga predstavljaju osnow za veeinu do sada koris
cenih jednostavnih fizioloskih modela.
Pato(IlgjliL~tDvo takode nije primenljivo na
stanri1;o !ito su depresija iii anksiozni poremecaji, bez ja
sno defmisane moZdane patologije.
~."""~ilU,,.J:rilikom testiranja validnosti ovaj
kriterijum nosi sa scbom rizik da ce lek koji deluje putem
novog, do sada nepoznatogmehanizma, biti proputen u ispi
tivanju, jer se model bim na osnow reakcij e na poznate leko
ve. Na primer, kod sbizofrenije (poglavlje 37) poznato je da
su antagonisti dopamina efikasni. VeCina do &ada koriMenih
modela napravljena je pre svega tako da reflektuje funkeiju
dopamina u mozgu, ali ne i ostale poteneijalne mehanizme
koje tek treba identifikovati ukoliko zelimo da dalje razvija
mo odgovarajuce lekove.
GENETSKI PRISTUP
Danas se ovakav pristup !lve vise koristi za izradu modela
bolesti umesto konvencionalnih fizioloskih i farmakoloskih
metoda.
Selektivno razmnozavanje prmilo je moguenost za dobi
janje eistih zivotinjskih vrsta sa karakteristikama koje su vr
10 sliene odredenim oboljenjima kod Ijudi. Ovakvi genetski
modeli ukIjueuju spontano hipertenzivne paeove, urodeno
(genetski) gojazne miSeve, pse i miseve skione epilepsiji,
paeove sa deficitom izlucivanja antidiuretskog hormona i
brojne druge primere. U veCini slueajeva, odgovorni geni
jos uvek nisu identifikovani.
Odskora se sve cesce koristi planirana genetska manipu
lacija da bi se dobile transgene tivotinje sa definisanim mu
tacijama. Ovo je naCin cia se humana oboljenja replikuju kod
eksperimentalnih zivotinja i na taj nacin obezbede zivotinj
ski modeli sa ve60m mogucnoscu predvidanja delovanja od
redenog leka na ljude (videti radove Maerki i Heam, 1996;
Polites, 1996; Rudolph i Moehler, 1999). Ova tehnologija,
kojaje prvi put predstavljena 1980 godine, omogucuje inak
tiviranje postojecih gena ("knock-out") iIi umetanje novih
gena ("knock-in") u priplodne kolonije zivotinja. Primeri
ovakvih modela ukljueuju trans gene miseve sa povecanom
ekspresijom mutiranih formi proteina prekursora amiloida
(APP) iii presenilina (videti Yamada i Nabeshima, 2000),
8to je znaeajno u patogenezi Alzheimerove bolesti (Pogla
vlje 34). Kada dostignu starost od nekoliko meseei, ovi mi
aevi razvijaju patoloske lezije i kognitivne promene sliene
Alzheimerovoj bolesti, sto obezbeduje vrlo ko~stan model
za testiranje novih terapijskih metoda. Jos jedno neurodege
nerativno stanje, Parkinsonova bolest (poglavtje 34), modeli
ranoje na transgenim miSevima sa poveeanom ekspresijom
sinukleina, proteina koji je naden u moZeianim inkluzijama
koje su karakteristiene za ovo oboljenje (videti Beal.2001).
Mi~evi kod kojih je inaktiviran gen za odredeni pooup ade
nozinskog receptora pokazivali su odredene kardiovaskular
ne abnormalnosti i poremetaje u ponManju, kao ito je po
jaeana agresivnost, smanjen odgovor na toksicne stimuluse
i poviSeni mni pritisak (Ledent et aL, 1997). Ovi nalazi
doprineli su definisanju fizioloSke uloge ovog receptora, ei
ja funkcija je za &ada ner~asnjena, i postavili smernjce za
nove pravce terapijske primene agonista i antagoni+ ovih
receptora (npr. za redukciju agresivnog ponManja Hi u tera
piji hiperteuzije). \ ,
Primena transgenih Zivotinja u farmakoloskom ispitiva
nju naglo se poveCava sa napretkom tehnologije. Pregll'Xi
najnovijih dostignuca dali su Rudolph i Moehler (1999).
Ipak, postoji nekoliko ogranicenja. Jedno od Jijih jc to sto
prebacivanje gena mo:!e izazvati uginuee Zivotinje tokom
gestacije Hi ubrzo nakon okota. Drugo je to Ito adaptivne
promene mogu cia nadoknade nedostatak iIi poveCanu eks
presiju odrei1enog gena ina taj natin otefaju inte1'pl'etaciju
fenotipskih promena uoOOfiih kod transgenih :!ivotinja. Tre
ce, inkorporiranje novog genetskog materijala me:!e uticati
na kontrolu fuokcije drugih gena. Da bi se ovaj problem pre
vazibo, razvijeni su metodi za postizanje uslovne mutagene
ze (plueck, 1996; Rudolph i Moehler, 1999), gde se ubaeeni
geni obraduju tako da do njihove ekspresije dolazi sarno u
odredenim celijama (npe, neuronima) iIi se oni mogu ukljuci
ti/iskljuciti iskljuCivo delovanjem eksternog signala, kao /lto
je npr. aplilcacija intetferona, a zivotinji je omoguceno cia se
do tog momenta normalno razvija. Trenutno se tehnologija
uglavnom oslanja na miseve, koji se brzo razmnoZavaju, ali
Jijihov nedostatakje to tosu uglavnom suvise mali za veCi
nu eksperimentalnih namena.
. .
Zivotinjski mod~1i bolesti znacaifli suza~$ri\l8nje n9~i9' .
terapiJskih agansa. Zivotinjski modeli u principu reprodu~,
kuju samo neke aspekte humal1lhboiesti.fy1od~1i pslhija~
trijsklh oboljenja sli naroclto probiematiOhC.. .
Transgene :!ivotil1je sestvaraj~ .iiaZlv~rtjetnJllutacijai
ujaJnlm 6elijama (1Ii6e!ijama spa' " ) ~VotinJe
(uglavnom miseva), Sfo omoguci!je... ............ylt}gen;~: '.'
("knOCk inB) iii inaktlvif'Bl'lJem.mUb:liju ve6po~to~ein.~~-'
na (.knoCk-out:) kodkolonlja priplodnihiiYQtirtja;. . . , .
Insercija ill deIElclj~odreenlh gena moz~dalzaz0vtf~1'19"
tipske promene ~IICnI3 h~manlm oboljenjimal$v~:ceqe
se primanjuje~ara~ij~nll;l modela. prlllko(T'~estiranja 'e~o~
va. DanasJa. na. raspolEi9Q11Ju vt;lUki brojQy~~Vlht:TI~d~I~. Hi
lzazvana mutacljad~luJetokolll.c.~og~lVpb:~ y()ja.i~l-
votinja, arrto~e Pili i letalna. Novetehnl~e4 ." .rn~\a, .. ;
geneze pi'edstavljajunapredakkojl6e omogu61ti d~~'i:lP~ . ,...
'normalnigen aktlviraldeaktlvlrau.teljenornmomentu: .
85
 KLINICKAISPITIVANJA.
Klinieko ispitivanje je metod za objektivno posmatranje i
uporedivanje rezultata dYe iii vise terapijskih procedura. Za
nove lekove ono se sprovodi u toku faza II i ill klinickog
razvoja leka (poglavlje 54). Veomaje vafna einjenica da SU
do sedamdesetih godina XX veka terapij ski metodi odrediva
ni na osnovu klinickog utiska i lienog iskustva vise nego na
osnovu objektivnog testiranja. Ipa}(, s jedne strane, veliki
broj lekova Cije dejstvo je neospomo, ostaju u upotrebi iako
nikada nisu bili testirani u kliniekom ispitivanju; s druge stra
ne, digitalis (Poglavlje 17) se koristio punih 200 godina u
terapiji sreane insuficijencije, kada je kontrolisano klinieko
ispitivanje pokazalo da je njegovo dejstvo vrlo ograniceno,
osim kod odredene vrste pacijenata. Danas je ovaj vid te
stiranja obavezan za svaki novi lek, pre nego sto se dobije
dozvola za njegovu klinicku primenu".
Friedman i sar. (1996) daju dobar pregled principa i orga
nizacije kliniekih ispitivanja. Klinieko ispitivanje ima za cilj
da uporedi odgovor ispitivane grupe pacijenata koja prima
novu terapiju (A) sa kontrolnom grupom, koja prima postoje
cu, "standardnu" rerapiju (B). Terapija A mofe biti novi lek
iIi nova kombinacija postoje6ih lekova, iIi bilo koja druga vr
sta terapijske intervencije kao sto je hirurki zahvat, dijeta,
fizioterapija itd. Standard na osnovu kojeg se vri procena
(terapija B) moZe biti terapija lekovima koji su u redovnoj
upotrebi iIi placebo (ukoliko trenutno ne postoji efikasna te
rapija lekovima) iIi terapija moze potpuno izostati.
Primena kontrole je kljuCni momenat za klinieko ispiti
vanje. Informacije 0 terapijskoj efikasnosti na osnovu izves
taja pacijenata (na primer, da se 16 od 20 pacijenata koji
primaju lek X osecaju bolje nakon 2 nedelje) nisu znaeajne
ukoliko nemamo saznanja 0 tome kako se ose6a 20 pacijena
ta koji ne primaju terapiju, iIi primaju neku drugu terapiju.
Uglavnom se kontrole dobijaju od grupa pacijenata koji su
odvojeni od onih koji primaju test-terapiju. Ipak, ponekad se
primenjuje i unakrsni model, gde se isti pacijenti premeStaju
iz ispitivane grupe u kontrolnu iIi obmuto, pa se zatim vrSi
poredenje rezultata. Randomizacija je od kljuenog znaeaja,
kako bi se izbegle greske prilikom svrstavanja pojedinih
pacijenata u ispitivanu, odnosno kontrolnu grupu. Shodno
tome, kontrolisano klinicko ispitivanje sa randomizacijom
Ne uvek. James Lind je 1753.godine sproveo kontrolisano ispiti
vanje na 12 mornara i pokazao da su limun i pomorandZa delovali
kao zatita od skorhuta. Ipak, proslo je 40 godina pre nego sto je
Britanska mornarica poshiSala ovaj savet, a ameri6koj mornarici je
trehalo vise odjednog veka.
U nekim oblastima postoji tendencija da se osporava ovakav pri
stup koji zahteva dokaze 0 eflkasnosti terapijskih procedura kroz
kontrolisana klinicka ispitivanja, 6emu se suprotstavljaju stavovi
i doktrine "holisti6ke" medicine. Ovo je u osnovi antinau6ni stay,
jer nauka moZe da napreduje sarno razvojem prognoze iz hipoteze i
podvrgavanjem prognoze eksperimentalnim testovima. Naul::ni pri
stup ukljul::uje medicinu zasnovanu na dokazima (evidence-based
medicine; videti Sackett et aI., 1996), koja postavlja stroge kriteriju
me u proceni terapijske efIkasnosti na osnovu kontrolisanih klinil::
kih ispitivanja i koja podstil::e sumnju u pogledu terapijskih doktri
86 na, kada efIkasnost date terapije nije dokazana.
trenutno se smatra kljuenim postupkom prilikom procene
klinicke efikasnosti novih lekova.
Ono 810 se ne mofe izbe6i u ovakvim situacijama jeste
etieka dilema prilikom svrstavanja pacijenata u grope me
todom slueajnog uzorka, kada ordinirajuci lekar veruje cia
je ispitivana terapija efikasnija. lpak, razlog za pokretanje
ovakvih ispitivanja je sumnja u eflkasnost terapije, koja je
prisutna u svesti velikog broja lekara, pa tako ovi lekari prak
tieno i nisu u etickoj dilemi. Ako su pojedini lekari liello
uvereni daje terapija efikasna, trebalo bi da izbegavaju uces
ce u ovakvim kontroli~anim ispitivanjima. U ispitivanju se
prim~juje princip informisanosti i pristanka.", gde svakom
pacijntu mora biti objaSnjena priroda ispitivanja i on mo
ra bitirglasan da ueestvuje u njemu, tako da bez znanja i
metodom slucajnog uzorka bude svrstan u ispitivanu iii kon
\
trolnu grupu.
Za ~liku od ranije razmotrenih bioloSkih ogleda, klinie
ko ispitivanje ne pruZa informaciju 0 potentnosti iIi formi
krive doza-odgovor. Ono sarno uporeduje odgovore koje da
ju dva odabrana terapij ska rezima. Mogu se postaviti i dodat
na pitanja, kao sto je ucestalost i tetina nefeljenih dejstava,
da Ii terapija deluje bolje iIi loije kad odredenih grupa pa
cijenata. Ve6ina ispitivanja sprovodi se. na to jednostavniji
naein. IstraZivae mora unapred da odredi koliku dozu ce ko
ristiti, koliko cesto ce je davati, a ispitivanje ce pokazati da Ii
je odabrani refim bolji Hi losiji nego kontrolna terapija. Ono
ne6e pruZiti informaciju da Ii pove6anje iIi smanjenje doze
ima za posledicu bolji odgovor; za ovo je neophodno dnl
go klinicko ispitivanje. Osnovno pitanje koje se postavlja
kliniekim ispitivanjemje, shodno tome, jednostavnije nego
kod ve6ine konvencionalnih bioloskih ogleda. Ipak, organi
zovanje klinickog ispitivanja, praceno problemom izbegava
nja greSaka, neuporedivo je komplikovanije, dugotrajnije i
skuplje nego bilo koji bioloski test u lahoratoriji.
IZBEGAVANJE GRESAKA
:"~~.!!~?!l?:~"l!~U~..
,~..J!YQ.~Q;:~.~paJ~bjM".,
Kada se mi uporedivanje dye terapije na serijama odabra
nih pacijenata, najjednostavniji oblik randomizacije je raspo
redivanje pacijenata u grupu A iIi B, tako sto im se brojevi
dodele bezodredenog reda (nasumieno). Poteskoca koja se
moze javiti kod ove jednostavne randomizacije, naroeito
ako se radi 0 malim grupama, je to sto se moze dogoditi da
se grupe razlikuju u pogledu starosti, pola iIi tezine same bo
lesti..S1.1:atif1ktL~jl.gijp_eefl1Ls..~.~~n~1:Lda..bLse
,EE~:'.~i~~_9~YjllJ?!.~.!.Q~~"~"~!~1?i~j.LmQg!tp.o,~~~~!~.~
"~tarQsnekategQri.i~,Jl..1;.~!i>~,.~~_,!! okv~ svak~_ kategorij ~_'2'"~i
.raspodela..u...grnplt.AJ!U!l.1n&QdQm~!!ll~nog uzorka. Na
ovaj naein nioze se postupati kada su u pitan~Jediii1Tr2fve
Cak i ovo moze biti spomo, poAto pacijenti koji su hez svesti,
mentalno zaostali iii mentalno poremeeeni, nisu u mogucnosti da
daju takvu vrstu saglasnosti,ali niko ne hi zeleo da spreCi ispitiva
nje koje hi ponudilo eflkasniju terapiju Za takve pacijente.
 specificnosti, ali broj karakteristika koje se uzimaju u obzir
brzo se povecava i proces gubi smisao ako je broj ispitani.
ka u svakoj grupi suvise mall. Osim sto se izbegavaju gres
ke usled disbalansa grupa A i B, stl'atifikacija omogueujc i
izvodenje nekih kompleksllijih i dctaljnijih zakljuCaka. Na
primer, B se moze pokazati efikasnijim od A kod odre<1ene
grupe pacijenata, iako u ce1ini nije Zllaeajno boljL
. Q.~g~slepertelmika:;~sto"ZDaei,.Qani.sijpj,~~jj!m~
zi~aC ~.!T~tku~i~i!LY!!!i~.Il~_~J.~.~2j.I!J~ij!JJ?!Ll!1~
'-'nl~ie, imaza cilj da sved~subjektivne grekena mi~,
Vi~e p~~'~ pobzaio~, uz~n~Jb~lju~~lju, ~t i istl'a
zivae doprinose ovakvim gre~kama ukoliko su upoZllati sa
tempijom, tako da ovakva dvostruko-slepa tehnika predsta
vlja znacajnu zastitu. lpak, to nije uvek moguee. Odre<1eni
rezim ishrane iIi hirorSka operaeija, na primer, retko se mo
gu kamuflirati. Cak i kad su u pitanju lekovi, farmakololli
efekti mogu paeijentu sugerisati ~ se koristi u terapiji i to
moZe utieati na njegove izjave. Ipak, primena dvostruko-sle
pe procedure je vrlo vaWl princip, ali uz primenu odredenih
mem predostroZnosti koje ce spreeiti ovakve uticaje, npr. ma
skiranje ukusa iii izgleda lekova koji se primenjuju.
Izvodenje ovakve "prevare" ponekad je i wlo problema
tieno. U pokuaju da odredi da li je melatonin delotvomi.
ji protiv tegoba koje prate brzu promenu wemenskih zona
(jet-lag), jedan farmakolog je odahrao grupu svojih kolega
farmakologa, koji su uestvovali na kongresu u Australiji.
Dao im je neobeleZene kapsule koje su sadrZale melatonin i
placebo i zamolio ih da popune upitnik 0 stanju nakon leta.
Vecina njih su (kao ijedan od autora), uz pomoc jednostav
ne analiticke dosetljivosti, otvorili kapsule i baeili ih u kantu
za smeee kada bi ustanovili da sadr~e placebo. I farmakolozi
su samo Ijudi!
VELICINA UZORKA
Kako eticki, tako i finansijski razlozi diktiraju da ispiti
vanje mora da obuhvati minimailli broj subjekata, a obimne
statisticke procene se bave problemom prethodnog odre<1i
vanja broja subjekata kojije neophodan da bi se dobio upo
trebljiv rezultat. Rezultati ispitivanja, po svojoj prirodi, ne
mogu pruZiti apsolutno konaean dokaz. Razlog za to je sto
su oni zasllovani na uzorku pacijenata, a uvek postoji moguc
nost da je uzorak atipican za populaciju iz koje je uzet. Mo
guea su dva tipa pogresnih zakljucaka, pozllatih kao greke
tipa I i greSke tipa II.
~~ija"seJ~IKl!l,,~~.2~~.~.!~~~."V
terapija Ai B, a ona u~ari ne postoJL(_Q,1t~~j.!!~~
~1L9i~~ij;;;,~;~r.;ustauQ,y,Jj~_f!Z_:v.
.. E~~.l~p!.~.ru,llt!l, .QY~.1~L~Qjj,~~.1!)!.ty!!j~r,!Z;~l!.!!~~"A"
negativan rezultat). Glavni faktor koji odreduje velicinu po
'"ttebn~g"'~;;;bj~-~1eperi sigumosti koji istraZivac zahteva
da bi se izbegle ovakve greske. Verovatnoca pojave greske
Nije lako napraviti jasnu razliku izmedu stvamog fannakoloskog
odgovora i povoljnog klini(\kog dejstva koje je izazvano saznanjem
(00 osnovu fannakoloskih efekata koje lek vrsi) da se dobija aktivni
lek; stoga ne mozemo o(\~kivati da nam tako jednostavno klini(\ko
ispitivanje razresi tako slozeno semanti(\ko pitanje.
tipa I izraZava se kao znaeajnost rezultata. Ako kaZemo da
se A i B razlikuju sa stepenom znatajnosti 0,05, to znafi da
je verovatnoca za dobi.ianje Imo pozitivnog rezultata (~.
pojavu greske tipa I) manja od 1 u 20. U vecini slui!ajeva,
ovaj nivo znatajnosti se smatra prihvatljivim kao osnova za
donosenje zakljuCaka.
Verovatnoea izbegavanja greSke tipa II (tj. propu!tanje
uoCavanja stvame razlike izmedu A i B) ozna~va se kao
snaga (power) ispitivanja. Greke tipa II smatraju se blaZim
nego greske tipa 1, a ispitivanja se cesto planiraju sa snagom
0.8 - 0.9. Da bi se poveeala ~ajnost i snaga ispitivanja,
n~phodno je poveeati broj pacijenata. Drugi faktor koji od
reituje velieinu uzorkaje stepen razlike izmeduAi B, koji se
smatra klinicki znaeajnim. Na primer, da bi se ustanovilo'da
primenjena terapija smanjuje stepen smrtnosti u odredeninl
uslo\rima za najmanjelO proeenata, recimo sa 50% (kon
trolnagrupa) na 40% (tretirana grupa), bilo bi potrebno 850
ispitanika, uz pretpostavku da ulimo da dostignemo Divo
znatajnosti od 0.05 i snagu 0.9. Ako bismo bili zadovoljni
da dok:atemo smanjenje za 20 procenata (i verovatno propu
stimo smanjenje za to procenata), bilo bi Dam potrebno sa
mo 210 subjekata. U ovom primeru. propustanje smanjenja
smrtnosti od 10 procenata maZe imati za rezultai otiustajanje
od terapije koja bi spasla 100 tivota na svakih 1000 pacije
nata - sto je izuzetno ozbiljna greka sa drustvene mcke gle
dillta, Ovaj jednostavan primer naglaiava potrebu proeene
klinicke koristi (koju je eesto vrlo teko odrediti) paralelno
sa statistickim principima u planiranju ispitivanja (koji BU
prilicno jednostavni).
'f' Primena sekver/eljalnih ispitivanja, koja je uveo Armitage 1975.
godine, imazacilj da svede na minimum broj subjekatakoji sekon
tinuirano korillte u toku istrafivanja i da zaustavi ispitivanje'<!im se
dostigne ~eljeni razu1tat (na prethodno odredenom nivou zn~o
sti), U ovom.tipu ispitivanja subjekti ill uglavnom u parovima, gde
svaki pacijent prima jednu terapiju. Rezultat svakog individualnog
poredenja ozna.Cava se kao ",4 boije ad B", "8 boije od A" iIi "bez
vidijive razlike"; tim se dostigne rezultatkoji zadovoljavaneophod
ne kriterijume u pog1edu znacajnosti ijai5iue, isphjvanje lie prekida.
U praksi su ~sto nemogllea sekvencijalna ispitivanja zasnovana na
ovakvom poredenju po parovima. Pacijenti se uglavnom ne poja
vljuju u odgovarajucim parovima, a proeena rezultata terapije mo
Ze biti vrlo dugotrajna (upr. ako se poredi stopa smrtnosti).
Projektovana su i raz!icita "hibridna" ispitivanja, koja imaju tu
prednost da predstavljaju sekvencijalna ispitivanja u pogledu mi
nimalnog broja pacijenata, ali koja striktno ne z.ahtevaju parove
subjekata (videti Friedman et aI., 1996). Kao i konvencionalna is
pitivanja, sukcesivlle preliminame (interim) auaHze sakupljenih po
dataka (monitoring grupa neZllvisno od istralHvai5a) vr~e se u toku
ispltivanja, 8tO omogueava da se ispitivanje prekine /lim se doblje
jasan rezultat. U jednom ispltivanju velikog obima (Beta-blocker
Heart Attack Trial Research Group, 1982) gde je ispitivana dugo
trajna terapija propranololom - lek koji blokira p-adrenoceptor
(poglavlje 11) nakon srcanog napada, preliminami rezultati su po
kazali znaeajno smanjenje smrtnosti, sto je dovelo do brzog zavr
selka ispitivanja.
MERENJE KLiNICKOG ISHODA
Merenje kliniekog ishoda moze biti vrlo komplikovan po
sao, a to u poslednje weme i jeste, posto se dmStvo sve in
tenzivnije bavi procenom efikasnosti terapijskih proeedura
vise u smislu pobolj~anja kvaliteta zivota, drustvene i eko- 87
 POGLAVWE
nomske koristi nego u smislu objektivnih klinickih efekata,
kao ~to je npr. sniZenjekrvnog pritiska, bolja provodljivost
disajnih puteva iii produzeni zivotni vek. Razvijene su broj
ne skale za procenu "kvaliteta fivota u odnosu na zdravlje"
(videti Drummond et aI., 1997; Walley and Haycocs, 1997)
i postoje tendencije da se one kombinuju sa statistickim
predvidanjima zivotnog veka kako bi se doslo do podatka
o "dufini Zivota uskladenoj sa kvalitetom Zivota" (quality
adjusted life-years - QALY) kao opstem merliu delotvomo
sti terapije. Ovo predstavlja pok:u!aj da se prilikom procene
uzmu u ohm i period preZivljavanja i ublaZavanje bola. Pri
planiranju kliniCkih ispitivanja, ,neophodno je unapred odre
diti cilj ispitivanja i shodno tol/ne definisati i merila klinic
kog ishoda.
PLACEBO
l'Placebo je laZni lek koji ne sadrZi ~vne sastojke (iii la!ni hi
rurSki zahvat, dijetetski reZim iii drup terapijika intervencija). za
koji pacijent veruje (iIi koji bi mopo bili. u ~kontekstu kontroli
sanog ispitivanja) da je pmvi. RasprostranjenQ je verovanje da je
''placebo odgovor" m06no terapijsko sreditvo, koje pokazuje ZIlll
eajno povoljno OOlovanje k<>d oko treCine pacijenata. Veliki broj
k1ini/!kih ispitivanja ukijuwje placebo-grupu, kod koje lie moie
1.iOOiti pobolj5anje, ali sarno je u rnalom broju ovih ispitivanja ova
grupa uporedivana sa kontrolnom grupol11, koJa nije primala tempi
jU. Noviji pregled rezultata ovakvih ispitivanja (Hrobjartsson and
Grotsohe. 2001) pokazao jedaje placebo efekat u principu bio bez
zniWaja. osim u slueaju ublabvanja bola, goo je on bio slab, ali
ipak znacajan. Ovi autori su zakljucili da popula.mo verovanje n
snagu placebo efekta nije taeno i verovatno delimillno reflektuje
tendenciju da kod velikog broja simploma dolazi do spontanog
pobo1janja, a delimieno je i posledica pogreinih informacija koje
pacijent daje da bi zadovo!jio svog lekara. Eti~ko pitanje primene
placebakao tempije, ~toje bilo terna mnogihjavnib raspmva, sloga
je verovatno manje znacajno nego lito se do sada mislilo. Ipak. ne
treba potcenjivati rizike koje sa sobom nosi placebo terapija, kao
Ato au: odlaganje upotrebe aktivnog leka, nepoverenje pacijenata u
in/egritet lekara, a stanje "terapijske zavisnosti" mou se javiti kod
!judi kojl nisu bolesni, posto nema mogu6nosti da se proceni da Ii
pacijentu jos uvek "treba" placebo.
META-ANALIZA
l' Primenom statistickib tehnika mogu se kombinovati podacl dobl
jeni u nekoliko individualnih ispitivanja (uz pretpostavlru da je sva
ko od njih sprovedeno u skladu sa principom randomizacije) da bi
se postigao visi stepen znaeajnosti i snage, Ova procedure, poznata
kao meta-analiza iii pregledna analiza, moze biti vrlo korisna za
donosenje zakljucka na osnovu nekoliko objavljenih ispitivanja,
gde se kod nekih testirana terapija pokazala boljom od kontrolne, a
kod nekih ne. Kao objektivna procedura, u sVakom slu~l\iu je bolja
od donoenja zakljucaka po principu "odaberi sam", zakoji se odln
cuje veeina !judi kada se suoci sa kontmdiktomim podacima. lpak,
ona ima neke nedostatke (videti Naylor, 1997), a najveci ad I:\iih
Kao sto Se moZe i zamisliti, ova trgovina trajanjem i kvalitetom
zivota ukljucuje i nelre stvad ad kojih je vecini nas neiz(lstavno
muka. AU, ne i ekonomistima! Njihov pristup problemu ukljucuje
i pitanja kao ~to su: "Koliko godina tivota biste bili spremni da
trtvujete da biste ostatak svog zivota proveli bez tegoba od kojih
trenutno patite?" iii, jos gore: "Ako biste mogli da se kockate u san
su da Zivite bez tegoba do kraja zivota, iIi (ako izgubite) da odmah
umrete. koliki ulog ste spremni da Zrtvujete?" Zamislite da yam
takvo pitanje postavi lekar. "Aii, ja sam samo hteo nesto da me ne
88 boli grlo!" pokusali biste da protestujete.
predstavlja takozvana "greika pri publikovanju", jer negativna is
pitivanja se u principu smatraju manje interesantnim i zbog toga je
manja verovatnooa da ce ona biti objavljena, nego to je to slucaj sa
pozitivnim ispitivanjima. Sledeci problem je "dvostruko brojanje",
jer se isti podaci pojavljuju u viSe od jednog izvetaja.
ORGANIZACIJA KLlNICKOG ISPITIVANJA
Organizovanje klinickih ispitivanja velikog obima, u koja su
ukljufene stotine ill hiljade pacijenata u razlicitim ldinifkim
centrima veliki su i skupi poduhvati. Ona predstavljaju je
dan od najznaeajnijih troskova prilikom razvoja novog leka,
a velike su anse da stvari krenu naopako.
Jedno veliko klinicko ispitivanje (Anturane Reinfarction
Trial Research Group, 1978) obuhvatilo je 1620 pacijenata
iz 26 istravaekih centara u SAD i Kanadi, 98 istrativaca
saradnika i impresivnu listu organizacionih komisija, uklju
cujuci i dva nezavisna komiteta koji su proveravali da li se
ispitivanje mi u skladu sa strogim protokolima. ZakljuCak
. iKt'n'Cka'SPlt'vanJ!-'
.~o Ise!1tYJ!!lJ~IIny-Vlb.l.R!Q~g
... '01' .. . .... sti
...rutv,QQ m
.. J2r9!ttl!.4.~~
., Gm je direlqno. po~enJe l1eppznatog (f\) sa standarqqm
(e) na nlyo~jeqne doze.:Renllt~t mote bIU"Bi)oljeoclA ".
ane potetitrlcist. . . .. . ' , '
sa
"e I'o!ijt;i od 'P."lll"b(;lZ vldlJive r~znk~. PQredi 'Eiill<asnost;
..... . . ~ '..
,i.'Oa bi se izb6'gle Qre!ke, klinicka ispitivanjalreba' dabuJ
du: .
- Kontrolisana (poredenje A i e. bolje nego proucavanje
samogA);
-Randominizirana (raspodela subjekataugr1Jpe.AJlie
metodom slufajnog uzori<a); .' . .
... ;.; Dvostruko-slepa (ni subJekt nl istraiivat ne zriaju dali
se koristi A iii B). '
, eGreike .tipa I (zakljLl~k da je A boljl od e. kada Jerazlika
. u stvaii nastala slucajno) I greketlpa,lI(zaklju~kda A
nlje boUI od B polito pravarazllkagre~k()rn nlje uocena),
mogu da se pojavei verollamp6a za poJavuoYl:ikvih wea
ka smanjuje se sa pove6a~Jem i~p,itivan?g uzprk~ I.qroja.
~onacl1ih ishode. .. .. ..:. ......
Sekvencijalna Ispitivanja suprimenljlva uodrElderdmsluca~
Jevimalprui.aju mogu6nost.llmltlranja broja sutlJekata koJI
se prouCavaju.
Klinicka Ispitivanja zahtevaju pazljivo planir/3nje Isprovode
?e I vr.lo su. s.kupa. , . '.' .......... .
~.~etlla kUniike""md!t'e~j~.
{.,:-FlzioloSka merila (npr. krvnl pritisak. testqve funkeije'
"jEme);
-Dugorocni ishod (npr. pre.tivljavanje);
:C. Subjektivne procene (npr. ublafavanje bola);
~,;;'ukupno merilo "kvalltet iivota";
\ "Duzlna iivota uskladena prema kvalltetu zivota"
. (quaJity.-adjusted life-years - QALY) koje predstavlja
~ombinaciju pretlvljav81ljl:ilkvaUteta zlvota.
Meta-analiza je statlstlCka tehnlka ~oja sa koristl za obradu
podataka sakupljenlh It nekollko nezavlsnih Ispitivanja.
je bio da testirani lek (sulfinpirazon) za skoro 50%smanju
je smrtnost od ponovljenog st:canog napada u periodu od 8
mcseci posle prvog napada, te da tako moze da spase mooge
zivote. US FDA (Food and Drug Administration) je ipak od
bila da izda dozvolu za upotrebu ovog leka, liZ obrazlozenje
daje ispitivanje nepouwano i daje doslo do gresaka u neko
liko razlicitih aspekata. Njihova nezavisna analiza podataka
pokazala je da je delotvomost leka slaba i beznaeajna. Dalje
analize i ispitivanja ipak su, podr7..ale originalne zakljucke,
ali do tada je vee utvrdena i dclotvomost aspirina kod ova
kvih stanja, tako da upotreba sulfinpirazona nikada nije odo
brena. I mnogo je manja verovatnoca da mogu da izazovu smrt ako
( se namerno iIi slucajno uzmu uprevelikoj dozi. Ima ironije
'U$KLA>iVANJ~K()~liTlrR)~11(A
TERAPIJSKIINDEKS
Ehrlich je ustanovio d,a se lek ne moZe procenjivati same na
osnovu svojih korisnih svojstava nego i na osnovu toksicnih
efekata koje izaziva. Onje ~o terapijski indeks kao od
nos izmedu proseene minimalne efikasne doze i proseene
maksimalne tolerisane doze U:-aI:wHu grnpe sahjekata:
maksimalna netoksicna doza
Terapijski indeks = .. loa fikas d
mmlma e na oza
Na zalost, kod ove definicije nisu uzete u obzir razlike medu
pojedincima. Cak i ako za odredeni Bubjekat postoji velika
razlika izmedu maksimalne tolerisane doze i minimalne efi
kasne doze, kod pojedinaca moze d06i do velikih varijacija
u pogledu osetljivosti, tako daje vrlo mogu6e da 6e delotvor
na doza kod odredenih pojedinaca biti toksicna za druge.
Cesto citirana definicija, koja uzima u obzir i individual
ne varijacije, glasi:
Terapijski indeks LDso / EDso
gdeje LDS() dozakojaje letalnaza 50% populacije, aEDsoje
doza koja je "efikasna" za 50% populacije.
Ovako definisan, terapijski indeks treba da indikuje gra
nicnu sigumost primene leka, ukazuju6i na odnos izmedu
efikasne i toksicne doze, ali on ima ocigledna ogranlcenja
i zbog toga se retko navodi kao broj. Iz mnogo razloga, on
ne predstavlja korisnu smemicu u pogledu sigumosti leka u
klinickoj primeni.
LDso ne izraZava toksicnost u terapijskom ambijentu,
gde su nezeljeni efekti cesti, ali retko sa smrtnim isho~
dom.
ED 50 se cesto ne moze definisati, posto zavisi od toga ko
je merilo efikasnosti se koristi. Na primer, EDso za aspi
rin koji se koristi kao lek za blagu glavobolju moogo je
manja nego za aspirin kao antireumatski lek.
Neki vrlo znacajili oblici toksicnosti su idiosinkratski (tj.
samo mali procenat osoba je podlozan; videti Poglavlje
51). U drugim slucajevima, toksicnost u velikoj meri
zavisi od klinickog stanja pacijenta. Na primer, propra
nolol je opasan za astmaticne pacijen~~ u dozama koje
su bezopasne za normalne osobe. los uOpStenije, moze
se reci da siroka varijabilnost medu pojedincima (videti
Poglavlje 51) u pogledu e.fikasne iIi toksicne doze eini
lek manje predvidivim, a samim tim i ll181\je bezbednim,
iako se to ne reflektuje kroz terapijski indeks.
U zakljucku treba re6i dil terapijski indeks nema veliku vred
nost kao merilo klinicke upotrebljivosti lebo On moze bi
ti od znaeaja kao merilo rizika koji sa sobom nasi davanje
prevelike doze. Na primer, raziog wto su benzodiazepini
zamenili barbiturate kao hipnotil!ke lekove (videti Pogla
vlje 36) je to sto je njihov terapijski indeks mnogo veti i
u tome, pale, sto je talidomid verovatno najstetniji lek koji
se ikada pojavio na ttZistu - promovisan iskljucivo na osno~
vu svog izrazito visokog terapijskog indeksa.
lako terapijski indeks iZraZava vredan opsti koncept, na
glasavajuci odnos izmedu rizika i koristi, njegova pseudo
kvantitativna preciznost moze da zavede, a on ne predstavlja
siguroo merilo za korisnost leka.
OSTALA MEr~ILA KORISTI I RIZIKA
Altemativni naoini za odredivanje koristi i rizika leka u kli
nickoj primeni predmet su velike pafnje. Koristan metodje
da se na osnow podataka dobijenib klinickim ispitivanjem
izvrSi procena odnosa testiranih i kontrolnih pacijenata, kod
kojihje uocen (a) odredeni nivo klinicke koristi (na primer,
stopa prezivljavanja vise od 2 godine, ublaZavanje bola do
odt:edenog prethodno definisanog nivoa, usporavanje kog
nitivnog pada u datom obimu) i (b) nezeljeni efekti u de
finisanom stepenu. Ovakve procene odnosa pacijenata koji
pokazuju povoljne iii stetne reakcije mogu se izraziti kao
"broj koji treba !e(fitt' (number needed to treat;: NNT, t1.
broj pacijenata koje je potrebno podvrgnuti terapiji da bi se
ispoljio efekt, povoljan iii ~tetan). Na primer, u nedavnom
ispitivanju ubla.zavanja bola primenom antidepresivnih leko
va u poredenju sa placebom, nalazi su bili slede6i: pozitivan
efekat (odredeni nivo ublazavanja bola), NNT = 3; blagi ne
zeljeni efekti; NNT 3; snafui nezeljeni efekti, NNT 22.
Terapijski Indek~h~t8.lriadb.z.'.~.'.i.a50%~6pGlaciJePb.d.e...1je
na saefektlvnom dozom za500/o)~~~d~~v'javrI6'grubo ~
merilo za slgumosllekakojisekoristiupraksLNjeg6va
glavna ograni~nja ~u:
- Bazira. se na)Odacirn8q t()~~iqn()s~iqol:liJ~rillT) J'Ia
osnovu .iiyotinJsklhmod~I~,4~ kOja "ij~ slgumo ~a
refleiqujy qb'iketok~ienp~tLk9jl~~. klll1iqklzna9,!ilpi.
Ne uzlrnau;obzlrl~iO$inkrilts~~t()k~le~ereakclje..............'
~ 'LJ.upotreblsunlnoQo 'kompie~snijl:jp$et!jIYijllT)lil,@liia.
procenurlzika.,.,koristlkodlekovauklinlc'ko) upotrcilbi,a .,..
ko]i 4klJucuJuprlnclp,NNT.
89
 Shodno tome, od 100 pacijenata koji su primali OVU terapiju, .
u prosekuje kod 33 ustanovljeno smanjenje bola, kod 33 su
uoeena ne!eIjena dcjstva manjeg znaeaja, a kod 4 iii 5 su.
uocena te~ka nefeljena dejstva. Ova infonnacija je od veli
ke pomoci pri odredivanju terapije. Prednost ovakve vrste
analize je u tome ~to ona prilikom procene koristi uzima
u obm i te!inu same bolesti. Na primer, ako lek A snifava
stepen mortaliteta za 50% kod oesto fatalne bolesti (smanju
IREFSR~CEI I)ODAT~lITERATURA
. Anturane Reinfurction Trial Research Group 1978 SulfmpyrazOIle in the'
\ prevention of cardiac death after myocardial infurction. N Bngl J Med
298: 289-295 (Primer kliniClwg ispitivanja na veoma velilwm broju
. ispitanika)
BD! M-F 2001 Experimental models of Parkinson's disease. Nat Rev Neu
rosci 2: 325-332 (Pregled razliCitih pristupa u stvaranju valjamh mo
dela PD, ukijueujuci i transgene modele. Moda je rad usmeren na taj
po1f!meeaj, principi fie 7lUJgu i siTe primenili)
Beta-blocker Heart Attack Trial Reseatd1 Group 1982 A randomised trial of
propraOOlol in {latients with acute myocardial infurction. I. Mortality
results. JAMA 247: 1707-1714 (I6pitivanje koje je fRio 7(J1fO preki1fll.1O,
/rada se pojavio dokaz 0 ldini~j efika:mostt)
Colquhoun D 1971 Lectures on biostatistics. Oxford University Press,
Oxferd(Standardon udtbenik)
Drunullood M-F, O'Brien B, Stoddart G-I, Torrance G-W 1997 Methods for
the economic evaluation of health care l'rognunmes. Oxford University
Press. Oxford (Ukljufuje dobra objaSnjenjaprincipa!armakoekonomije)
Friedman L-M, Furberg CoD, de Mets D-L 1996 Fundamentals of clinical
trials, 3rd edn. Mosby, St Louis, MO (Standardan udZhenik)
Hr6bjartsson A, Gmzsche P-C 2001 Is the placebo powerless? An analysis
ofcliniCal trials comparing placebo with no treatment. New Eng! J Med
344: 1594-1601 (Vama analiza podcitaka iz Idinilkih ispitivalUo. koja
pokozuje, nasuprot uobicajenom shvatanju, da placebo, u celini gleda
no. nema znaeajan uticaj na kUnii5ki ishod, osim - u 7lUJ1I:Iem stepenu
- u ispitivanjima analgetika)
Laska E-M, Mei!lller M-J 1987 Statistical methods and the applications of
bioassay. Annu Rev Phannacol 27: 385-397 (VilZni podaci Ul one /wjt
se bave statistii5kim principima dizajna I analize ogleda)
LOOent C, Veaugois J-M, Schiffmann S N et al. 1997 Aggressiveness,
hypoalgesia and high blood preSsure in mice lacking the adenosine A""
receptor. Nature 388: 674-676 (Primeri koriScenjo tronsgenih modela
u Ispillvanju fimkcije receptora)
juci je, recimo, sa 50% na 25%), NNT za spasavanje !ivota
je 4; ako lek B snizava stepen smrtnosti za 50% kod bolesti
kojaje retko fatalna (npr. smanjuje ga sa 5% na2.5%), onda
NNT za spasavanje !ivota iznosi 40. Uprkos ostalim para
metrima,lek A se smatra boljim od leka B, iako oba leka
smanjuju mortalitet za polovinu. Osim toga, lekar mora da
bude svestan sledeceg: da bi se sacuvao jedan zivot pomocu
leka B, 40 pacijenata moraju biti izlozeni riziku od neZelje-
Maerki U, Haerri A 1996 Transgenic technology: principles. lnt J Exp Pathol
77: 247-250 (Kratakpregledni Clanak)
Naylor CoD 1997 Metaanalysis and the meta-epidemiology of clinical re
search. Br Moo J 315: 617--619 (Ozbiljon pregled prednosti i slabosti
meta-analiza)
Plueck A 1996 Conditiolllll mutagenesis in mice: the crelloxP recombination
system. Int J Exp Pathol 77: 269-278 (Novija tehnologjja kaja omo
gueuje genima da se aktiviraju ili inaktiviraju (onlojJ) tokom tirotnag
veka zivotinje)
Polites H-G 1996 Transgenic model applications to drug discovery, lnt J Exp
Pathol 77: 257-262 (Karis/an apStI preg/edl
Rudolph U. Moehler H 1999 Genetically modified animals in pharmaco
logical research: future trends, Bur J Pharmacal 375: l27-337 (Dobar
pregled upotrebe trarugenih iivotinja u !armakoloJkam istrilZlvanju,
uldjueujuei primenu kQd modela bolesti)
Sackett .L, Rosenburg W-M-C, Muir-Gray J-A, Haynes R-B, Richardson
W-S 1996 Evjdence-based medicine: what it is and what it isn't. Dr
Med J 312: 71-72 (Uravnol~zena procena vrednostl "medicine zasno
vane na dokazima" - vilZnog novog trrmda u medlcinskoj misl)
Walley T, Haycocks A 1997 Pharmacoeconomics: basic concepts. and
terminology. Br J Clin Pharmacal 43; 343-348 (Koristan uvod u
analiticke principe koji posloju sve znacqjniji za kreatore politike II
wavsivu)
Yamada K, Nabeshima T 2000 Animal models of Alzheimer's disease and
evaluation of anti-dementia drugs. Pharmacal Ther 88: 93-113 (Dobar
pregJed modela Alzheimerove bolesti. ukljucujuCi i transgene ffUldele)
Yanagisawa M, Kurihl;lra H, Kimura Setal. 1988 A oovel potent vasocon
strictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature 332:
411-415 (Prvi rod u kome je oplsan endotelin -Izuzetno celovila karak
lerizacija znacajnog novog medijatora)
Vane J-R 1969 Br J Pharmllcol35: 209-242 (Tehnilw kaslwdne perfuzije II
ispilivanju endogenih aktivnih $UPfitanci)

Transport molekulaJell91
;.... ,KretanJe molekulOileka kroz 6e/iJske
m$motcme ,91
;;.... VetlYdi,,}elekova za,proteine plazme
i
___ R9~p()delc!J masnol ostalatldyaorgc.nlzma 96
Pi$PQ~QljQ(ra~9ril~nle) leka>
':'.',>J"""'':;-'''''.' ./_.,,', " .. j', ,':,' ":, ,.,.:
iR~S~fPcljCli(~R,orPcljalle1<a '98. '
'~.PuteviprhTlene98 " ,
, ';:iR(;I~pod~a '!s:llstr1bYQlJg)lekQyaY9rga~lzrn!J ,101
~~~~IJ~Ir\lslst",,1 ;~~~[QII~an~q~l()p~d9~JEJ
l~k9idiug a:~lIye'i/~yst~rns) 104. .
Da bl ispolJIII deloyanje, lekoYi treba da posfignu
odgovoraJucu koncentraclju u svojlm clljnlm tklvlma.
Ova osnovna procesa koJa odreduju koncentraciju
leka u svakom trenutku i no svokom mestu u orga~
nlzmusu:
transport molekula leka
hemljska fransformaclja.
U ovom poglavlju bice reei 0 transportu lekova i fak
torima koji utleu no resorpciju i raspodelu. Oni SU od
Celijske met11brane .obrazuju barijere izmedu vodenih
naroeltog znacaja za odablr odgovarajueeg puta
prostora u organizmu. Jednosl.ojne membrane odvajaju
prlmene leka, po ce ovaj aspekt i bltl nagla~en.
unutarcelijske (intracelularne) .od vancelijskih (ekstracelu
Hemljska transformaclja leka u procesu metabolizma,
lamih) prost.ora. Epitelna barijera, ka.o Ilt.o je gastrointestinal
kao I ostall procesi ukljueenl u nJegovu ellminaclju.
na mukoza ili renalni tubuli, sast.oji se od sloja medus.obn.o
bl6e opisani u PoglSlvlju 8.
tRANSPORT MOLEKULA LEKA
~!~~.u~If{i~S.~}li!.rganizmuJ'rtIGu.ntlrdvana~ina~.", '
rr~11()s,~~y:<~~jJ$2ljg1nj",,(bulk flow; npr. u krv.ot.oku),
~-(.gd,~_]l!k:i,_mQlekuL,leka-ponaosob
prela~,iJgaca"'astojanja1:"
""v>.,',
Hemijska priroda leka ne utiee na njeg.ov pren.os u vec.oj
k.olicini. Kardi.ovaskulami sistet11 .om.ogucava da se veliki
br.oj m.olekula ist.ovremen.o prenese sa jedn.og na drug.o
udaljen.o mest.o u .organizmu. Nasuprot t.ome, osobine k.oje
Resorpcija i raspodela
Iekova
uticu na kretanje difuzijom znacajn.o se razlikuju medu
lekovima. Sposobn.ost lek.ova da prolaze kroz hidrof.obne
difuzi.one barijere zavisi prvenstven.o .od njih.ove lip.oS.olu
biln.osti. Difuzija kroz vodenu sredinu takode je sastavni
de.o ukupnog mehanizma transporta leka, S obzir.om na t.o
da se .ovim pr.ocesot11 m.olekuli prenose d.o i od barijera koje
nisu vodene. Brzina difuzije supstanci uglavn.om zavisi .od
"\ i'._','_ -,' i - -
velicine molekula; difuzioni k.oeficijent za male molekule
je .obmut.o proporci.onalan kvadratnom k.orenu m.oJekulske
mase. D.ok veliki m.olekuli difundiju sp.orije od malili, raz
','i' '"
lika u brzini difuzije sa promen.om molekulske mase velikih
m.olekula je lleznatna. VeCina lekova ima molekulsku masu
izmedu 200-1000 i razlike u brzini difuzije kroz vodenu sred
inu imaju mali efekt na njihov.o sveukupno fannakokinetsk.o
pona~anje. U ve6ini slucajeva, .organizam m.o:tem.o posmat
rati kao niz P.ovezanih homogenih prostora, gde je unutar
svak.og od njih koncentracija leka ujednacena. Zapravo, kre
tanje izmedu prostora. k.oje uglavnom ukljueuje prolaz kroz
difuzi.one barijere k.oje nisu v.odene, .odreduje gde i k.oliko
dug.o ce se lek u organizmu zadrZati nakon primene. Analiza
kretanja leka uz pom.oc jedn.ostavnog prost.om.og m.odela,
bite opisana u Poglavlju 8.
KRETANJE MOLEKULA LEKA KROZ CELlJSKE
BARIJERE
cvrst.o povezanih 6elija, tako da m.olekuli moraju da predu
najmanje dYe 6elijske membrane (wlUtraSnju i spoljasnju)
da bi presli sa jedne na drugu stranu. Vaskulami end.ote1 je
mn.ogo komplikovaniji; njeg.ova anat.olllSka stroktura i per
meabiIn.ost variraju u zavisnosti od tkiva. Pore izmedu eD
dotelnih celija ispunjene su matriksom sacinjenim od labav.o
povezanih proteina, k.oji se ponaSaju ka.o filteri: zadrzavaju
velike, a malim molekulima .omogucavaju prolaz. Granicna
velicina molekula nije precizno defmisana; voda se brz.o
pren.osi, dok se molekuli od 80.000 do 100.000 kre6u veo
rna sporo. U nekim organima, P.osebn.o centraln.om nervnom
sistet11u (eNS) i placenti, P.ost.oje cvrste meducelijske veze
i endotel je obavijen nepropustljivim slojem periend.otelnih
celij~ ~ Ova osobina sprecava potencijalno ~tetne 91
 molekule cIa predu iz krvi u navedene organe i ima znacajne
fannakokinetske posledice po raspodelu leka. U drugim
organima (npr. jetri i slezini) endotel je diskontinuiran, sto
omogueava slobodan prolaz izmedu celija. U jem, hepa
tociti formiraju barijeru izmedu intra- i ekstravaskularnog
prostora i preuzimaju nekoliko funkcija endotelnih celija.
Fenestrirani endotel javlja se kod zlezcIa gde hormoni i osta
Ii molekuli treba lako da udu i napuste krvotok kroz pore en
dotela. Angiogeneza fenestriranog endotela je kontrolisana
specificnim endokrinim faktorom rasta vaskularnog endo
tela (endocrine gland-derived vascular endothelial growth
factor - EG- VEGF). Endotelne celije koje oblaiu postkapi
lame venul~ imaju specijalizovane funkcije koje se odnose
na migraciju leukocita i proces inflarnacije: na sofisticira- ,
nost meducelijskih veza ukazuje cinjenica da se migracija
leukocita moze odvijati bez uocljivog protoka vode i malih
jona (videti Poglavlje 18).
~e cetiri glavna naC~ _za prolaz malih mo1elada
kroz 6elijske membrane (slika 7.1):
~--.,------------~
,,;Iifuzija ~ektno kr~ lipidni sloj ~
difuzija kroz vodom ispunjene ore - obrazu'u ih eci
j!!J!L~teini "~~,!!?o~i:ll~!!JEQ!U~
,~J?Q!l1oTimii~emb~~14~~E!()~ina_~,~,.
mol~kul sj~ne.,~~~~!~~~ia.ill!.mj~~!S~!!:
formaCiju, a" zatim ga oslobad:aju
~, - -
na drugoj strlmi;
'---"""""''''''W~____ _ "~~''''',""".~"""_,.,,-w_,,
( .) pinocitoza.
\",,1e" ,,",""'"~''''''''';''''''\~~~'''
Od navedenih nacina, za farmakokinetske procese narocito
su znaeajni difuzija kroz lipidni sloj i transport POSredOV811
nosacima. Difuzija kroz akvaporine (membranski glikopro
teini koji mogu biti blokirani reagensima sa zivom, kao sto je
para-hloromerkurobenzen sulfonat) jeverovatno znacajna za
transport gasova, kao sto je ugljen-dioksid, ali pore su suvise
malog dijametra (oko 0,4 nrn) da bi omogucile vecini mole
kula lekova (ciji dijametar obicno prelazi 1 nm) da produ.
Prema tome, raspodela lekova nije mnogo poremeeena kod
pacijenata sa genetskim poremecajima na nivou akvaporina.
Pinocitoza ukljucuje invaginaciju dela celijske membrane i
Difuzlja
Dlfuzija kroz vodom
kroz Iipidni ispunJene
dvosloJ kanaIe
.. d
EKSTRACELULARNI
PROSTOR
i konstanta disocijacije pKa izraZena je Henderson-Hassel
MEMBRANA
INTRACELULARNI
PROSTOR
SlIka 7.1 Hacini prolaska rastvorenlh supstancl
kroz celijske membrane. (Molekuli mogu da prolaza
6elijska barijara i pinocltozom.)
92
obrazovanje male vezikule oko ekstracelulamog konstitu
enta. Saddaj vezikule se moZe osloboditi unutar same 6elije
Hi biti istisnut na suprotnu stranu. Izgleda daje ovaj me~
hanizam znacajan za transport nekih makromolekula (npr,
insulin prolazi krvno-moZdanu barijeru na ovaj nacin), ali
ne i za male molekule. Difuzija kroz lipidni sloj i trans
port posredovan nosacima ce u daljem tekstu biti detaljnije
objasnjeni.
DIFUZIJA KROZ LlPIDNI SlOJ
Nepolarne supstance (tj. supstance sa molekulima u koji.
rna su elektroni ravnomemo rasporedeni) lako se rastvara
ju u nepolarnim rastvaraeima kao sto su lipidi, i zbog toga (
[
vrlo lako difunduju kroz ceUjske membrane. roj moleku.ltL.,
koji prolazi kroz ,~embranu l?o i~"~J!&\t'd.~i
vremena, odre4en je koeficij~m perm~~J:illn~.e.j kon
~i~ mdijentom, Da bi se obezhedio brz prolazak
kroz membranu, neophodno je prisustvo dovoljnog broja
molekula unutar membrane, kao i njihova laka pokretljivost
kroz membranu. Dakle, dva flZicko-hemijska faktora utiell
na vrednost P: rastvorljivost u membrani, koja se izrablva
kao particioni (deobni) koeficijent - koeficijent raspodele
izmed:u same membrane i vodenog okrutenja"i difuzibilnost,
koja je mem pokretljivosti molekula unutar lipidnog sloja
i oznaeava se kao difuzioni koeficijent. Medu razlicitim
molekulima leka difuzioni koeficijent veorns malo varira,
kao ~ j e gore naznaeeno, tako da j e naj znaeajnij a promenlji.
va zapravo particioni (deobni) koeficijent (slika 7.2), Prema
tome, postoji tesna veza izmedu liposolubilnosti i permea
bilnosti celijske membrane za razlicite supstance. Iz ovog
razloga, liposolubilnost je jedan od najvaZnijih filiora koji
odred:uje farmakokinetske osobine leka, i mnoga svojstva
- kao sto je brzina resotpcije iz creva, penetracija u mozak
i ostala tkiva i stepen renalne eliminacije - mogu se predvi
deti na osnovu poznavanja rastvorljivosti leka u lipidima.
pH i jonizacija
VaZan faktor koji komplikuje prolazak lekova kroz mem
brane jeste cinjenica dasu mnogi lekovi slabe kiseline iIi
baze, te postoje i u jonizovanom i u nejonizovanom obliku.
Odnos dva obUka zavisi od pH. Za slabe baze, reakcija
jonizacije je:
Nosal:
balchovom jednacinom:
[BW]
pK. := pH + 10g lO [i3f'
Za slabe kiseline:
_ [AR]
pK. pH + 10g lO [N]
 njih postoji razlika u pH. SHka 7.3 pokazuje na koji bi nacm
slabe ldselme (npr. aspirin, pKa 3.5) i slabe baze (npr. peti
din; pKa 8.6) bile raspore4ene, izmedu tri telesna prostora:
Membrana Prostor 2
(intracelulami plazma (PH 7.4), alkaIni uriD (PH 8) i zeludacni sok (PH
3), po uspostavljanju ravnoteze. Odnos jonizovanog i ne
i jonizovanog oblika leka unutar svakog prostora odreden je

r vredno~cu pKa leka i pH sredine. Pretpostavlja se da nejoni

zovani molekuli mogu da produ kroz membranu i wog toga
dostiZu jednaku koncentraciju u svim prostorima, dok joni
zovani udpte ne prolaze kroz 6elijske membrane. Rezultat
je da ce po uspostavljanju ravnoteZe, ukupnakonceDttacija,
.1eka~~~0Jliz~ili,razliq1!J!~9!~
~KQn~cntracijaJ\.isPllh.lekolra,Ce..bitil'~.lLpm~:tQm,~i~i!!l
. . pH.~:~,..&nje,.j0na';-ion0trappin.g),i,obmuw,,,Koneen
Visoka lipasolubilnost
tracijski gradijent prouzrokovan "zad:davanjem jona" teo
rijski moZe biti veoina veliki, ako postoji velika razHka u
Prastor 2 pH izmedu prostora: .Zbog toga bi koncentracija aspirina u
(intracelulami alkalnom urinu bila i preko cetiri puta veea nego u plazmi,
a oka 6000 puta veCa u plazmi nego u ldselom sadrZaju zelu
ca. Ovako velike razlike u praksi se retko ostvaruju iz dva
glavna razloga. Prvo, pripisivanje potpune nepermeabiInosti
naelektrisanim supstancama nije reaIno, a Calc i mala per
meabilnost 6e znae&jno umanjiti razliku u koncentracijama
koja Be moZe ostvariti. Drugo, u telesnim prostorima se retko
pOBtlze ravnoteu. Ni sadrZaj u felueu, ni te(\nost u renalnim
tubulima nisu nepokretni, pa se kao remItst kietanja mole
kula leka koncentracijski gradijent smanjuje znatno ispod
Niska lipasolubilnost teorijskog ravnoteZnog stanja. I pored svega, mehanizam
pH-zavisne raspodele pravilno opisuje neke kvalitativne
Silka 7.2 Znaeaj lIposolubilnostl za prolazak kroz
membranu. Stike A i 8 prikazuJu profile koncentracija efekte promene pH u razli(\itim telesnim prostorima na f~a
lekova u lipidnoj membrani koja odvaja dva vodena kokinetiku slabo kiselih i baznih lekova, naroeito kada je u
prostora. Liposolubiln! lek (A) je izlozen mnogo ve6am pitanju rena}na ekskrecija i penetracija kroz krvno-mofdanu
transmembranskom koncentracljskom gradijentu (ACm)
barijeru. pH-zavisna raspodela nije glavni faktor koji odre
od netiposolubilnog leka (B). Zbog toga on dlfunduJe
mnogo brt6,iako je koncentracijskl grad/jent izmeO'u duje mesto resorpcije leka iz gastrointestinsInog trakta. Naj
vodenih prostora (C1-C2 ) !ali u oba slullaja. vazniji raziog za to je ogromna povrina za resorpciju koju
obrazuju viii i mikrovili u tankom erevu, u pore4enju sa
znatno manjom povr~inom u zelueu. Prema tome, resorpcija
kiselih lekova kao ~to je aspirin bice potpomognuta leko
U oba slu6aja, jonizovani obIici, BH+ iii A imaju veoma virna koji ubrzavaju pra.znjenje zeIuea (npr. metoklopra
nisku liposolubilnost i prakticno ne mogu da pro laze kroz mid) i odlozena lekovima koji usporavaju pramjenje zeiuea
membrane, ukoUko ne postoji speeifican transportni mehani (npr. propantelin), uprkos einjeniei da kiseo pH u zeIueu
zam. Liposolubilnost nejonizovanib oblika, B iIi AH, zavisi favorimje resorpciju slabih kiselina. Vrednosti pKa za neke
od hemijske prirode leka; za veeinu lekova nejonizovan ob uobicajene lekove prikazane BU na slid 7.4.
lik je dovoljno liposolubilan da omoguei brz transport kroz _Rsl9.i.LnekolikQ-'laznih.posledica.pH:Za.Y.iIllt~Rod~lg~_~.c.
membranu, iako postoje neld izuzeci gde 6ak ni nejonizova
ni molekuli nisu dovoljno liposolubill1i da bi u zn/f6ajnijem ~kiReljav.a,nje."JJrina. ,ubrzav~jz1ooh:anj.e~.~~tl(;~E:L
stepenu pro~li kroz eelij sku membranu (npr. aminoglikozidni ,slabihb~J Y~llQravA. izlooiy.a~e;.~l;abih,kis~
antibiotici, videti Poglavlje 45). Razlog tome je postojanje ._,..~1!s~:Lan ~1!i~~:$man.juje.izl!,1jY!U!ltf
grupa koje omogucavaju gradenje vodoni6nih veza (kao ~to ~!!.~~~~~~!tl\lbili~
je hidroksilna grupa u ~eeemim komponentama aminogliko ... p~m!~!lj.LRlt~,JpPL. primmlomc,natrijlllTh-.hidto.;
zida) i 6ine nejonizovane molekule hidrofilnim. gertk!'lE~.~~!!~tlW:okvjeprcel~.~!!~() . kifS.elih..lgkQvf!.i~c...
G'Nfi:a~\l.plazmll....obmuto."snw;tjj:ll;li~;pJipJ~!ilJJlDJ...
pH-zavisna raspodela i zadriavanje jona ",primen()m.. inhibitGra,Jw;hoanhidx~Jcao.~~e.,aceta,;.,~
Jonizacija utice, ne same na brzinu kojom Iekovi prolaze ~9Iamid; ,vid"ejL~~~tQ}g,U~~lU},t~,.kQs.en;
kroz membrane, vee i na ravnoteznu (steady-state) raspode .~r!~it~.J!2gJ5i~libJ~~QYJl"Y.~.~J!2Y\iL~YW!li.aiibg~
lu molekula leka izmedu vodenih prostora, ukoliko izmedu n"~P:!?~2~~i9nQfSl~,,QXQ.. im!l,.,Rt:~ti6I1!(_,l~.&11~Qie,e..na,jzbQL ~9~3~....._
 Urln,
pH 8

>400

Aspirin

Siaba kisellna,

pKa 3.5

Nedisosovana
kiselina AH
< 0.1

Petidin

Siaba baza,
pKa 8.6 I
I
I Siobodna
100 Protonovana baza B
baza )
BH:+\......
I

SIIka 7.3 Teorijska raspodela slabe kiseline (aspirin) I slabe baze (petidin) izmedu vodenlh prostora (urin, plazma I
zeludacni sok), U zavisnosti od razllke upH me,du nJlma. Brojevi predstavljaju relativne koncentracije (ukupna koncentracija
u plazmi = 100). Podrazumeva se da, u oba slu1:aja, nenaelektrisani oblici prolaze eelijske barijere koje odvajaju prostore it
zbog toga, u sva tri prostora dost~u iste koncentracije. Razlike u stepenu jonizacije kao funkclje pH, dovode do velikih razlika
u ukupnoj koncentraciji leka u pore(fenju sa plazmom

._~~p~t'!.I}i~.z.~hpg~.!!z.~?j~"ll}~.~!;!~g~H.."ytiJ;1a,..llSmcajy bez ikakvog izvora energije; u ovom slucaju oni sarno

pre40zi:t;!l:nJ/:\,.~~pi!j!!,!}l)1Jy.!deti str. 365): i hidrogenkarbo
nat i acetazolamid poveavaju pH urina, te tako stimulisu
eliminaciju salicilata, ali hidrogenkarbonat smanjuje,
dok acetazolamidpovecava raspodelu salicilata u CNS.
TRANSPORT POSREDOVAN NOSACIMA
Mnoge celijske membraneposeduju specijalizovane trans
portne mehanizme koji regulisu ulaz i izlaz fIzioloSki
znaeajuih molekula, kao sto su se6eri, aminokiseline, neu
rotransmiteri i joni metala. Ovakvi transportni sistemi ug
lavnom ukljucuju molekule nosace, tj. transmembranske
proteine koji vezuju jedan ill vise molekula iii jona, men
jaju konformaciju i oslobadaju ih sa dmge strane mem
~4 brane. Ovi sistemi mogu da funkcionisu iskljucivo pasivno,
olaksavaju transportovanim supstancama uspostavljanje
transmembranske ravnoteze u pravcu njihovog elektrohemi
jskog gradijenta i mehanizam se naziv/lWkSanp. 4itl:t:f:L~~
Takode, mogu biti spregnuti sa elektrohemijskim gradijen
tom Na+; uovorn slucaju transport se moze odvijati nasuprot
elektrohemijskom gradijentu i tada se naziva aeJ!!YL1J:.f!.!l.;:
,J2az::LTransport posredovan nosacima, posto ukljucuje i ko
rak vezivanja, pokazuje karakteristike saturacije. Kod proste
difuzije brzina transporta raste proporcionalno sa koncen
tracijskim gradijentom, dok kod transporta posredovanog
nosaeima, pri visokim koncentracijama liganda, dolazi do
saturacije nosaca i brzina transporta dalje ne raste. Osim
toga, moze doci i do kompetitivne inhibicij e transpotta u
prisustvu drugog Uganda koji se veznje za isti nosae.
 , .. '

RESORPCIJA'I~PPPELAl..jKOYA

Siabe
Hlorokln
Dezmetilimlpramin Askorblnska kisellna
Amfetamln
Atropln
Histamin
Propranolol
Hlorpromazin
Mepiramln
Dopamln
Noradrenalin (noreplnefrin)

Sulfametoksazol
Ergometrin

Hlordiazepoksld
Aspirin
Probenecid
Penlcllln
Levodopa
Sllka 7.4 . pK. vrednosti nekih
Siebe kisellh I baznlh lekova.

Ovaj tip nosaea je svuda prisutan i mnogi farmakoloski

efekti su rezultat interakcije sa njima. Tako, nervni zavrSeci
Kretanjele,kova kr()zeeUjske l;JarlJere
poseduju transportne mehanizme za deponovanj e specificnih
neurotransmitera. a postoje i brojni primeri lekova koji i8
poljavaju svoje delovanje kroz inhibiciju ovih transport .rDabi proAIi ~Ijske ba~Jera (~pr.:gtlsttoirltestllJallJlJ in~:
nih mehanizama (videti Poglavlja 10, II i 31).",!p~;,,"~!~ kozu,reoelne tublJle,krVno-mcizdanlJ,b~HJeru';fllaQentu),
.(tlrol~okin!!ticlf:()g,,!!pe.k:tlh,l!.()toji.~Q.n!t~~tlikQ,m~sta,.,u lakovlmon!.1j1J de produkroz lipidne m~rnbrane;' ,
"~:~~~!~~. ~~j.~~~,.~~~~t~,!~~sl??E~",!~~~.Y,~.1?9~~r.~.2Y~
nosacima, od" .. jt.,. ~~)k~~~~~~~~;#d6~,rn~ ~~ ..Pri~tm' _
(b )trah$portornp6~ra(iOvanilTl nc;>sa~' a. -rtfixJ~
Glavnl faktor koJi odre(l.uje brzin~difu~j~kl'9z'~emb~an~:
je HPosolublinostleka,'Molakul.skama,S'li leka:je tnSr;i}e
v,azan. faktof.

.Mribgileko~isu. ~bekiseUneili Slabe'.9az~i'~JI~oV~tEl? ..

J:';:~!fJsgp!:~!!l'l"Jprenosilac lekova. odgovoran za rezistenci pen joritiacljese manjasa pH prema\Hehtle~oh~Has!,el;."
ju neoplasticnih celija na vise lekova - multidrug resistance, balchoyoj jednaCirii. . ", ':, . ...
str. 706-707) p~i~!!1ffi!.i~1J.~tkastom~pokrJl!.iu,membt:aue.);e
nalnih tubula, .1lka~H!Ylim~!!ll5n~~.~~.~; It'~r!y!!~!sH!~rninL
Kod.slablh kiselin~ b~zasam~ela~t~~~iciklici~(Pro~
i
'tonovan oblik slabe klsellne; nePl'9t()~oanOl>llk slabe
..E!0d~nnaJSrocita j U ~2i!!t~.WWnom-tI:a.ktu. baze) mogu da. dlfundu)u kroz IIpidlle:rnam~rane;"bvo
~~~p~5?.U~res2T~iji~ rasJ!~~!!t~lim~Q!ill!J!t:.<,"" prouzrokuje pH-zavisnu raspodehJ. ...... .. .
,lill~~O.J:l!lbUt~Jll.~~I:tnJ~l~i~Jtls:!Wlij~,~J)i~LYi,~"
pH-zayisna raspodellOl.zl'!aOlcla s!a.~ .~~JalII1~:jW:.ajtJ~~n~ ..
[~~J~,Jm!ia-muj;1.xLr~.ru.&Q~!~ L~lhnm~ij5i.).tj.)rganiwu,.kaQ,
~l'lqIJu da se akl,lllll,lllraJu u)prO?st9Ws.~,r~atl)l~Oyl~i~
..celina..hud~Q!!~ni~ PH, d()k j6 ko~slablh baza sluoarcibr'OUt. !c; .,. "..'
?~~_~?~,sa~?~~~.,P!~,~!~hJsgjix~~;gJr!I!~!1
,;, ;~.,:. -, , ,- "..r c ::',

.,~21~!@!!!~~,bArij~re,jzme4u~ag}iCitib_\WdelliltPJQ~;;, TranspOrt "posredovannosaCl~:(np' .

to~,. ~v~ cl2~~J~m.imIDy.x.eliQJ~J!2,ru,lli!!1!~2.2~!~, i
lima., .klVno"moZdan()jbarljerl!~:tga$tr .
'ilim.~sij9:,Jekoya,~,T.o,sQ.;."w,.
Jelu) .znaO~jan ja 'gake :lektllte,~
end9QeniW supstal1c8t)18.
,v~?:J.Y.anjezaproteine,.plazm~;
raspod~lll ~ ~~11<! iostl!!~!!c!y~,:, 95
 VEZIVANJE LEKOVA ZA PROTEINE PLAZME
Pri terapijskim koncentracijarna, mnogi lekovi BU prisutni
u plazmi uglavnom u vezanom obliku. Frakcija slobodnog
leka rastvorenog u vodenoj sredini mo~e biti i ispod 1%,
dok je ostatak vezan za proteine plazme. Slobodan lek je
farmakoloski aktivan. Najznaeajniji protein plazme za koji
se vezuju Iekovi je albumin, i za njega se vezuju mnogi kiseli
lekovi (na primer varfarln, nesteroidni antiinflamatomi Ie
kovi, sulfonamidi) i manji broj baznih lekova (na primer
triciklicni antidepresivi, hlorpromazin). Ostaii proteini plaz
me, ukljucujuf:i ~-globulin i kiseli glikoprotein, ciji je pivo
poveCan u inflamatomim oboljenjima, takode su uklju~eni u
vezivanje nekih baznih lekova, kao 8to je hinin.
Stepen vezivanja
,...,.~_ "
leka za proteine
",_ _",_.. ___
_n"3_~_;
zavisi od tri
"",'0~A~-~.""",,,,,p,,
.c.~gn5~tJ;f!,y~J;i!~g~.~~~;~_~.. . Ukupna koncentracija
.<.atin~~JJaIlje.~mu;.,.",.
~~.~..~B~~~~pc~
Reakcija vezivanja se aproksimativno mo!e posmatrati kao
jednostavno udrulivanje molekula leka sa ograrueenim bro
jem mesta za vezivanje na proteinu, 8to je anatogno interak
ciji lek-receptor (videti Poglavlje 2).
L + P LP
slobodan lek mesto za kompleks
vezivanje
Uobicajena koncentraeija albumina u plazmi je oko
0,6 mmolll (4 glIOOml). Sa dva mesta za vezivanje po
molekulu, kapacitet albumina plazme za vezivanje lekova
bio bi oko 1,2 mmolll. Za veCinu lekova, ukupna kon
eentracija u plazmi potrebna za terapijski efekt mnogo je
manja od 1,2 mmolll, pa BU pri uobicajenim terapijskim
dozama mesta za vezivanje daleko od saturaeije i koncen
tracija vezanog leka [LP] se menja pribitno proporcionalno
sa koncentracijom slobodnog leka [L]. Pod ovim uslovima,
frakcija vezanog leka, [LP]/([L]+[LP]), nezavisnaje od kon
centracije leka. Medutim neki lekovi, na primertolbutamid
(Poglavlje 25) i neki sulfonamidi (Poglavlje 44), ispoljavaju
svoje delovanje pri koncentracijama u plazmi pri kojima se
vezivanje za proteine pribliiava saturaciji (tj. platou na krivoj
vezivanja). To znaci da ce sa daljim porastom kolicine leka u
plazmi koncentraeija slobodnog leka rasti neproporcionalno.
Dakle, udvostrucenje doze ovakvog leka mofe vise nego
dvostruko poveeati koncentraciju slobodne (farmakoloski
aktivne) frakcije leka. Ovo je prikazano na sHei 7.S.
Za mesta za vezivanje na albuminu mogu se vezati
razliciti lekovi. tako da se medu njima mo!e javiti kom
peticija. Zbog toga primena leka B mote smanjiti vezivanje
leka A za proteine i tako dovesti do povecanja koncentracije
slobodne frakcije leka A. Da bi do!o do ove pojave, lek B
mora zauzeti znacajan broj mesta za vezivanje. Mali broj
lekova koji se koriste u terapiji uticu na vezivanje drugih
lekova jer, pri terapijskim koneentracijama u plazmi, Ie
96 kovi zauzimaju mali broj raspolozivih mesta za vezivanje.
200 400 600 800
fanllbutazona (J.LffioVl)
Slika 7.5 VlzlvanJI fenllbutazona za albumin
plazme. Grafik pokazuje neproporcionelno poveCanje
koncentracije slobodnog leks sa porastom ukupne
koncentraclje leka, usled saturacije mesta za vezivanje.
(Prama: Brodie B. Hogben CAM 1957 J Phatm
Pharmacal 9:345.) .
Sulfonamidi (poglavlje 45) su izuzetak jer, pri terapijskim
koncentracijarna, zauzimaju oko 50% mesta za vezivanje i
tako mogu prouzrokovati neocekivane efekte istiskivanjem
drugih lekova, iIi bilirubina kod prevremeno rodenih beba
(P~glavlje 50). Iako je ovaj tip interakcija Cesto razmatran
sa aspekta neocekivanih posledica u klinickoj praksi, njihov
znaeaj je mnogo manji nego 8tO se nekada smatralo (videti
Poglavlje 51).
RASPODELA U MASNO I OSTALA TKIVA
Masno tkivo predstavlja veliki, nepolami prostor. U praksi
je znacajno sarno za nekoliko lekova, uglavnom zbog toga
~to je efektivan particioni koeficijent mast:voda relativno
nizak za veCinu lekova. Morfin, na primer, iako je dovoljno
liposolubilan da bi prosao krvno-moZdanu barijeru, ima par
ticioni koeficijent mast:voda samo 0,4, pa je zato preuzi
m;;;'je ovog leka ad strane masnog tkiva od malog znacaja.
Poredenja radi, tiopenton (mast:voda partici6ni koeficijent
je oko 10), znaeajno se akumulira u masnom tkivu organiz
rna. Ovo ima znacajne posledice koje ogranicavaju njegoVu
upotrebu kao intravenskog anestetika Z8 kratkotrajno in
iciranje anestezije ("indukciju", odnosno "uvodenje u ane
steziju") (Poglavlje 35).
Drugi faktor koji ogranicava kumulaciju leka u mas
nom tkivu organizma je slaba prokrvljenost masnog tkiva
- manje od 2% minutnog volumena. Dakle, lekovi spori
je odlaze u masno tkivo organizma i teorijska ravnotewa
raspodela izmedu masnog tkiva i vode u organizmu sporo
se post~e. Raspodela (prelazak) u masno tkivo je zbog toga
pri akutnoj primeni lekova znacajna sarno za mali broj vi
sokoliposolubilnih lekova (npr. opsti anestetici; Poglavlje

Vezivanje lekova za protelne plazme
Albumin je naivatnlji cd svih proteina plazme; pojedinlle
kovi se t&kode vezuJu za ~Iobunn j kiseli gllkoprotein.
Za albumin plazme vezuJu se uglavnom kiselilekovi (otpri
.like dva molekuJa leka po molekulu albumIna). Za j)-globu
lin i kisell gllkoproteln mogu da se vezuJu baznilekovl.
SaturaciJa prl vezlvanju mofe dovesti do neliriesmog'
odnosa Izmedu doze i koncentracije slobodnog (alctlvnog)
obllka leka.
Obimno vez/vanje za proteine usporava ellmlnaciJu leka
(metabollzam !/lli izluCivanje glomerularnom filtracijom).
Kompeticlja medu lekovlma za vez/vanje za proteine moze
da dovede, lako retko; do klinieki znsCajnih Interakclja.
ga tkiva bogata melaninskim granulama kao ~to je mreZnjaca
(retina), cime bi se mogla objasniti pojava retinopatije, do
koje moj;e do6i u toku produzenog leeenja hlorokinom kod
pacijenata sa ovim reumatskim oboljenjem. Tetraciklini
(Poglavlje 45) se sporo akumuliraju u kostimai zubima, jer
imaju veliki afinitet za kalcijum, i iz tog razloga ih ne bi
trebalo pritnenjivati kod dece. Velike koli~ine amjodarona
(antiaritmik; Poglavlje 17) nagomilavaju se ujetri i plu6ima,
kao i u masnom tkivu.
Sada 6emo razmatrati na koji nacin prethodno opisani ftzicki
procesi - difuzija, prolazak kroz membrane, vezivanje za
proteine plazme i raspodeJa u masnom i drugim tkivima

35). Medutim, pri hroni6noj primeni liposolubilnih lekova,

J;!.:ciJ
utit\u na celokup'l1u dispoziciju molekula leka u organizmu.
a !,aseorediv!",je) leka. m~....P~!!!!!i.

kumulacija u masnom tkivu organizrna je cesto znooajna

(npr. benzodiazepini; Poglavlje 36). Pored lekova, postoje ~U~ !~p~~Qm~li~;t~ilJD.Si,~..nti.m~!,'l.;'_
i neki zagadivaei iz spoljanje sredine (Uksenobiotici"). kao ,.,[l!PQ~~l!!i~UYlb~!l)ynutarQtganizma;
~to su insekticidi, koji se sporo metabolizuju. Pri hronicnoj ".m~tahoJizam;." "
izloZenosti, ovi ksenobiotici se sporo, ali progresivno de izluc,i'l~J~\(~1fsJg~',\ij~),.
ponuju u masnom tkivu organizrna.
Masno tkivo nije jedino tkivo u kome se lekovi mogu U daljem tekstu razmatracemo resorpciju i raspodelu, dok
akumtilirati. Hlorokin - antimalarijski lek (Poglavlje 47), ce 0 metabolizmu i izluCivanju biti feei u okviru Poglavlja
koji se takode koristi i u terapiji reumatoidnog artritisa 8. Glavni putevi primene ieliminacije leka shematski su pd
(poglavlje 16) - ima veliki afinitet za melanin i preuzimaju kazani na slici 7.6.

Put prlmene Resorpclja I raspodela Ellmlnaclja

~- - - - - - - - - - - Bile .. - - - - - ,
I .
:
+ " I
I _)0-Portna __ ____ -"~_,.. --- -- .... Urln
y/ clrkulacija Metaboliti,
Per os iii - - - - - - - - - - - - '- - - - - .1 'I /':f
- - - - -r"T - - - - - - - - - - - - -,..
., ,f
Feces
raidsl"1 r
,
I
t .;
I
I
I

:'f ,"
I

Pertultant- - /

Majclno
Intravehski - - '- - - - - - - - ---.mleko,
znoJ

IritramuSkularnl _ )0-

I
I
I I

Intratekal~{~ - -
I #
i ,
, t
f I
,,
J ,

I /

'IY . Izdahnut
InhaJacionl - - - - - - __)0
- -------------. vazduh

Slika7.& Glavnl putevl primene I ellminacije leka.

97

 RESORPCUA (APSORPCIJA1LEKAc (poglavlje 10). Ove jake baze slabo se resorbuju iz gastroin

testinalnog tmkta, tako da je meso zivotinja ubijenih na ovaj

PUTEVI PRIMENE nat\in moglo bez opasnosti da se konzumira.

U malom broju slucajeva intestinalna resorpcija je u

_Resorpcija B~~~azak.leka se.mesta,,~~L,.
vecoj meri zavisna od transporta preko nosooa, nego od
.E~J!!.9na je zbog toga v!iZna za Bve puteve primene leka,
proste difuzije kroz lipidni sloj. Primeri su levodopa, koja
izuzev intravenskog. Postoje slut\ajevi, kao ~to je inhalacija
se koristi za leeenje Parkinsonove bolesti (videti Poglavlje
vazodilatatora u obliku aerosola u terapiji astme (Poglavlje
34) - preuzima je nosac koji normalno transportuje fenita
22), gde resorpcija nije neophodna za detovanje leka, ali u
lanin i fluorouracil (videti Poglavlje 49) - citotoksicni lek
veeini slu.a lek mora da prede u plazmu pre nego sto
koji se tran8portuje sistemom koji prenosi prirodne piri
dode do mesta svog delovanja.
rnidine (tiruin i uracil). GvoMe se resorbuje posredstvom
Glavni pu~i primene su:
---+-j~--- specifiCnih nosaca u pOVIiinskim membranama mukoze
. per os.(orathi)
jejunuma, a kalcijum posredstvom vitamin D-zavisnog
.' 'sub~~al~i '
prenosnog sistema.
rektalni
primenalll:ldnJ.$e epj~lu.epoYrsine.(npr. koza, rowjaca, Faktori koji uticu na resorpciju iz'

vagina i nazaIna: sluznica) gastrointestinafnog trakta

. .............
----~
inhalacioni
,,---"'~~"-~

Uglavnom se oko 75% per os primenjenog leka resorbuje za

.jpj eIcci()fii 1-3 sata. Me4utim, brojni faktori mogu ovo da menjaju; neki

- supkutani
od njm su fiziolo~ki, dok su drugi u vezi sa formulacijom

- intramuskulami
leka.~~Jv~J~~.!!E,
- intravenski

gastrointestinalni motilitet;
- intratekalnL

spliiihiil8kTpro!o!!:ft't;
-,(~Im. ~sti2!t!m1!~~ii~J~!a;~
ORAlNA PRIMENA (PER OS) fizi~o-bemij.ski..fakt.ru:L
Mnogi lekovi se unose preko usta i gutaju. Resorpcija je
~gastroin~~ma veliki uticaj. Muogi poreme
neznatna, sve do ulaska leka u tanko crevo.
caji (npr. migrena, dijabeticka neuropatija) dovode do staze
u zelucu i usporavaju resorpciju lekova. Neki lekovi takodc
ResorpcJja leka Iz creva
mogu da utiau na pokretljivost smanjujuci je (npr. lekovi
~ehanizamIeSO!'.Qfjj~jejstikao~ikQ~tQrygiJ:!~i1e1nih. b"i!ri-" ..
koji blokiraju muskarinske receptore; videti Poglavlje 10),
j~;l_~.J).Asiv;;!ltJnmsp.o~e brzina odredeDl!._~.!!Q!!1
iii poveeavajuci (npr. metoklopramid, koji se koristi kod
l2!tJ~Jie i lipos~lubl1n~, Slika 7.7 prikazuje
migrene da bi olakSao resorpciju analgetika). Preterano brzo
resorpciju niza slabih kiselina i baza kao funkciju pKli. Kao
kretanje sadrZaja u crevima mote da onemoguci resorpciju.
sto se i ocekuje, jake baze t\iji je pKa 10 iii vise, slabo se re
Lek uzet posle jela eesto se sporije resorbuje, zato ~to je pre
sorbuju, kao ijake kiseline sa pKa manje od 3,jer su u pot
lazak u tanko crevo odlozen. Medutim, postoje izuzeci i po
punosd jonizovani. Otrov za strele - kurare, koji su koristili
jedini lekovi (npr. propranolol) dostifu veeu koncentraciju
juZnoamericki Indijanci, sadrzavao je kvatememo amoniju
u plazmi ako se UZmu posle jela, verovatno zbog toga sto
movo jedinjenje koje blokira neuromuskulamu transmisiju
hrana poveCava protok krvi u splanhnikusu. Sa druge strane,
splanhnicki protok krvije znatno smanjen u hipovoleruijskim
100
stanjima, to za rezultat ima usporenu resorpciju lekova.
50 ~Ji9m!_~~u~j~fQnnW:~ii~~B:.i,m1!i,:I!P!~~,!!~!1. .~t~~t
J!!!.l~~~:P:~,ll!.. Kod bolesnika u jednoj njujorskoj bolnici
I 971.god. uocena je potreba za neuobicajeno visokim doza
~co 20
rna odrZavanja digoksina (Poglavlje 17). U studiji sprovede
:5'
e noj me4u zdravim dobrovoljcima otkriveno je da primena
~ tableta digoksina od razIiCitih proirv'odaea, za rezultat ima

& velike razlike u koncentraciji digoksina u plazmi (slika 7.8)

5 zbog razlike u velicini Cestica, iako je sadrfaj digoksina u

svim tabletama bio isti. Kako se digoksin prilicno slabo re

2 sorbuje, male razlike u formulacijama mogu znacajno da

0 2 4 6 8 10 12 utit\u na stepen resorpcije.

pKa Odgovar~uCom fimnaceutsko-tehnoloskom formulaci

Sllka 7.7 Resorpclja lekova iz creva u funkcijl pK;..
za kisellne i baze. Siabe kiseline I baze se dobro reser
buju; jake kiseline i baze sa slablje resorbuju. (Prema:
Schanker L S at al. 1957 J Pharmacol 120:528.)
98
jom, obezbe4uje se reljena resorpcija lekova koji se pri
menjuju U terapiji. Kapsule mogu biti napravljene tako da
ostaju intaktne nekoliko sati nakon primene, sa ciljem da se
resorpcija odlozi, a i specijalnim oblaganjem tableta moze _

San
SIlIca.,.8 Razllke u resorpciJi razUeitih preparata di
gokslna. primenjenih per os. Cetiri krive prikazuju pro
sacne koncentracije u plazmi za ~tiri preparata, prime
njena nezavisno kod Cat!ri ispltanika. Posle objavljivanja
ave studije, mog vetikih razlika, digoksin tablete su stan
dardlzovane. (Prema: Lindenbaum J et aL 1971 N Engl
J Mad 285: 1344.)
se postiei isti efekt. U pojedihlm sl?~jevima., smek testica
koje se brzo i sporo oslobadaju u istoj kapsuli, omogueava
brzu, ali ustaljenu resorpciju. Sloieniji fannaceutski oblici
ukljooujurazli~itepreparate samodifikovanim oslobadanjem
leka (upr. dugodelujuei oblik nlfedipina koji omogueava
primenu jednom dnevno). Ovakvi preparad ne sarno da
produZavaju interval doziranja, vee i smanjuju nezeljene
efekte koji su posledica visoke maksimalne koncentracije
po primeni konvencionalnih preparata (npr. crvenilo po
primeni konvencionalnog preparata nifooipina). Osmotske
"mini-pumpe", koje se mogu eksperimeotalno implantirati
i neki per os preparad sa produfenim oslobadanjem leka,
koji se primenjuju u terapiji, funkcionisu po istom principu:
tableta sadrZi osmotski aktivno jezgro i oblozena je nepro
pustljivom membranom sa precizno dizajniranim porama,
koje omogueavaju da lek izade u rastvor, oslobadajuei ga
pribliZno konstantnom brzinom u lumen creva. Ovakvi pre
parad medutim, mogu da prouzrokuju probleme koji su
posledica visoke lokalne koncentracije leka u intestinalnom
traktu (preparat antiinflarnatomog leka indometacina, za
snovan na osmotskom oslobadanju, povueen je sa trZista,
jer je prouzrokovao perforaciju tankog creva) i podlozni su
razlikama u vremenu prolaska kroz tanka crevo, do kojih
dolazi sa starenjem i kod razlicitih oboljenja.
_lElIDiQ::h~mil~ falf!~r.t (y!P~U,1!~~'@_ !n!~x~sij5:__
_lekQ~a;J?.oglayJje SO )_!l!ilJJ1U:~~Qm~u"lekDYca.,Tetracik
Iinl se snafuo vezuju za Ca2+ i hrauu bogatu kalcijumom
(narotito mleko), sto onemogueava njihovu resorpciju (Po
glavlje 44). Smole koje vezuju zuene kiseline kao sto je
holestiramin (koriste se u terapiji odredenih oblika hiper
holesterolemije) vezuju nelce lekove, na primer varfarin
(Poglavlje 20) i tiroksin (Poglavlje 28).
Cilj oralne primene lekovaje uglavnom da se postigne nji
hova resorpcija i ostvari sistemski efekt. Medutim, postoje i
izuzeci. Vankomicin se veoma slabo resorbuje, a primenjuje
se per os za odstranjivanje toksigenog Clostridium difficile
iz lumen a creva kod pacijenata sa pseudomembranoznim
kolitisom (ne.zeljeni efekt antibiotika sirokog spektra, iza
zvan pojavom ovog mikroorganizma u crevu). Mesalazin
je preparat 5-aminosalicilne kiseiine oblozetl pHtavisnim
akrilnim omota~em koji se razgraduje u tenninalnom ileumu
i proksimalnom kolonu, i koristl se za lecenje inflarnatomih
oboljenja koja se javljajll u ovom delu ,:reva. Olsalazin je
prelrursor sastavljen od dimera dYe molekule S-aminosali
cilne kiseline, koji se cepa pod dejstvom bakterija u distal
nom delu kolona i koristi se za leeellje distalnog kolitisa.
Blololka raspoloilvost
Da bi lek pr~ao iz tankog creve u sistemsku cirlruiaciju, nijc
dovoljno sarno da prooe kroz intestinalnu mukozu, vee mora
i da izbegne brojne enzime koji mogu da ga inaktiviraju,
bilo u zidu creva. iIi u jetri.JmJZ biolaka.J:QS_ii)!f)sf
~L~~eJlQ&leb.Imji.prela~iJJh.sis:"
ttmskucixmg!S~~im!j:g~i upJ::lUr.l~Qm.cijllilokalnu
metab~licku transfonn~Termin je zgodan za jednu
'Q'Pstu procenu, ali j~ koncept vrlo probletnatiean ukoliko se
pokuSa da se upotrebi sa kvantitativnom preciznoeu, ili cak
defini~e. Jedan od problemaje to sto biolo~ raspolo~ivost
nije iskljooivo karakteristika preparata leks, vee razlike u ak
tivnosti enzima u zidu creva ilijetri, U pH u~eluc\l ill intesti
nalnoj pokretlj ivosti, takode uticu na bioloku raspolofivost.
Zbog svega ovog, nije moguce precizno govoriti 0 biolo~koj
raspolo~ivosti odredenog preparata, vee srupo 0 njegovoj
raspolozivosti kod odredenog pojedinca, pod odredenim
okolnostima. Cak i karla se ovo uzme u obzir, koncept i daljc
ima ogranicenu primenu jer govori samo 0 ukupnoj kolicini
leka koja dospeva u sistemsku cirkulaciju, a zanemaruje
brzinu resorpcije. Ukoliko se lek pOtpUDO resorbuje za 30
minuta, njegova maksimalnakoncentracija u plazmi 6e imati
mnogo veeu vrednost (i efekt ce biti dramaticrriji) nego da j e
resorpcija sporija. U literaturi se retko moze naei numerieka
vrednost za biolo~ku raspolozivost i treba biti obazriv kada
su u pitanju prividno merljive velicinekoje se koriste opis
no, a ne kao brojcano izrazene vrednosti. Iz ovih razloga,
regulatome viasti k~je odlucuju 0 dodeljivanju licenci za
proizvode koji su "genericki ekvivalenti" vee patentiranim
proizvodima, pridaju znacaj dokazu bioloske ekvivalentno
sti, tj. dokazu da se novi proizvod ponasa dovoJjno slieno vee
postoje6em tako da moze da bude njegova zamena u terapiji,
a da pri tome ne dode do pojave klinickih problema.
SUBLlNGVALNA PRHVIENA
Resorpcija direktno u usnoj duplji je korisna (pod uslovom
da lek nema vrlo neprijatan ukus) kada je potrebno postlei
brzo delovanje, narocho ako je lek nestabilan u kiseloj sredi
ni zeluca iii se brzo metabolizuje u jetri. Gliceril trinitrat je
Definicija biolo~ke raspoloZivosti koje je ponudila Americk~
uprava za hranu i lekove (flood and Drug Administration), glasl:
"Brzina kojom i stepen u kome se terapijska celina resorbuje i po
staje raspoloziva na mestu delovanja leka". Nije s~no ako yam
ovo deluje zbunjujuce. Dvostruka upotreba "i" daje definici~i cetiri
moguca znacenja, od kojih se dva kriju iza nejasnog znOOenJa fraze
"postaje raspoloziva na mestu delovanja leka". 99
 primer leka koji se eesto daje sublingvalno (Poglavlje 17).
Lek resorbovan u ustima ulazi direktno u sistemsku cirkula
ciju bez prolaska kroz portalni krvotok, i na taj naein izbe
gava efekt prvog prolaza.
REKTALNA PRIMENA
Rektalno se mogu primeniti lekovi koji treba da deluju
lokalno (npr. antiinflamatomi lekovi za leeenje ulceroznog
kolitisa), kao i lekovi koji treba da ispolje sistemske efekte.
Resorpcija posle rektalne primene je nepouzdana, ali je ovaj
naein primene koristan kod bolesnikakoji povra6aju, iii nisu
u stanju da progutaju lek (npr. poSroopemtivno). Na ovaj
naein se primenjuje diazepam kod dece u status epi/epticusu
(poglavlje 39), kod kojih je intravenska primena oteZana.
PRIMEI\IA NA EPITELNE POVRSINE
Primena na kozu
Lekovi se primenjuju na kofu kada se ~eli postici lokalni
efekt na kozi (npr. povriinski primenjeni steroidi). I pored
'toga" moZe doei do znaeajne resorpcije i ispoljavanja sis
temskih efekata.
Veeina lekova se veoma slabo resorbuje kroz intaktnu
koZu. Me4utim, odredeni organofosfatni insekticidi (videti
Poglavlje 10), koji momju da produ kroz kutikulu insekata
da bi ispoljUi svoje delovanje, resorbuju se preko koZe, pa
su moguCa slueajna trovanja zemIjomdnika.
TPomatje slueaj 35-godiSnjeg cveCara iz 1932. god. Baveci se
sitnim elektriCnim popravk.ama, sedeo je za radnim stolom, na
stolici, ua kojoj je bilo prosuto malo "Niko-sprej" teenosti (40%
rastvor nikotina). Osetio je da mu teenost kroz odeCu vla2i kofu.
Nastavio je da radi jos oko 15 minuta ne obraeajuci pa!nju, a onda
je imenada osetio mueninu i nesvesticu i bio je potpuno obliven
Zllojem. Na putu do bolnice izgubio je svest. Uspeo je da se opo
ravi, a Cetiri dana kasnije, kada je otpu~ten iz bolnice, obukao je
onu istu odecu u kojoj je bio i kada je dovezen. Kako je !lve vreme
bila u papimoj kesi, odeea je jos uvek bUa vla!na od nikotinskog
rastvora. Nastavak price se moze predvideti. Opet se oporavio; ali
nakon svega nije viSe mogao da ude u staklenu bastu gde se nikotin
koristio za prskanje cveea. Transdermalni preparati nikotina danas
se koriste za smanjenje apstinencijainih simptoma koji prate odvi
kavanje od pu~enja (poglavlje 52).
Upotreba transdermalnih preparata je u porastu. Kod njih je
lek inkorporiran u lepljivi flaster koji se primenjuje na mestu
gde je kou tanka. Nekoliko lekova - npr. estrogeni koji se
koriste u hormonskoj supstitucionoj terapiji (Poglavlje 29)
- dostupni su u ovom obliku. Ovakvi flasteri omogucavaju
da se lek oslobada konstantnom brzinom, kao i da se izbeg
ne presistemski metabolizarn. Medutim, naein je pogodan
samo za liposolubilne lekove, a i prilieno je skup.
Nazalnl sprejevl
Pojedini analozi peptidnih hormona, npr. antidiuretski hor
mon (pogJavlje 23), oslobadajuci hormon za gonadotropine
(videti Poglavlje 29) i kalcitonin, daju se u obliku nazalnih
sprejeva. Ovi peptidi su neaktivni ako se daju per as, jer
'se brzo razgraduju u gastrointestinalnom traktu, ali se u do
100 voljnoj meri resorbuju kroz nazalnu sluznicu da bi se ostva
rio terapijski efekt. Smatra se da se ovde resorpcija odvija
prvenstveno preko sluznice koja oblaZe limfoidno tkivo
nosne ~upljine. Ona je sliena Peyerovim plocama u tankom
crevu, koje su takode neobicno propustljive.
Kapi za 061
Mnogi lekovi se primenjuju u obliku kapi za oei, odakle se lek
resorbuje kroz epitel konjuktivaIne kesice, da bi ostvario svoj
efekt. Zeljeni lokalni efekti u oku mogu se postici bez pojave
nez.eljenih sistemskih efekata; npr. dorzolamid je inhibitor
karboanhidraze koji se primenjuje u kapima za oei za smanje
nje oCnog pritiska kod pacijenata sa glaukomom. Ova se OStva
ruje bez delovanja leka na bubrege (videti Poglavlje 23), pa
se tako izbegava acidoza prouzrokovana oralnom primenom
acetazolamida. Medutim, lek moZe delimieno da se resorbuj e
iz oka i prede u sistemsku cirkulaciju, pri cemu se javljaju
neZeljeni efekti (bronhospazam kod astmatiCnih pacijenata
koji koriste kapi za oei sa timololom za leeenje glaukoma),
Primena inhalacijom
Isparljivi i gasoviti anestetici primenjuju ae inhalacijom
(videti Poglavlje 35), a pluea predstavljaju i put primene i
put eliminacije leka. Brza razmena, koja je rezultat velike
povrAine i prokrvljenosti, omoguCava brzo pode~avanje kon
centmcije u plazmi na !eljenu vrednost. Farmakokinetika
inhalacio'itih anestetika detaljnije je obradena u Poglavlju
35. U poslednje vreme procenjuje se moguenost resorpcije
peptida i proteina preko pluea i ispituje se primena humanog
insulina inhalacijom kod pacijenata sa diabetes mellitusom
(videti Poglavlje 25).
Lekovi koji treba da ispolje svoj efekt u pluCima, takode
se primenjuju inhalaciono, obieno u obliku aerosola. Glu
kokortikoidi (npr. beklometazon dipropionat) i bronhodi
latatori (npr. salbutamol; Poglavlje 22) primenjuju se na
ovaj namn da bi se postigla visoka lokalna koncentracija
u plueima, a sistemski nezeljeni efekti sveli na minimum.
Medutim, lekovi primenjeni inhalaciono obicno se delimicno
resorbuju i mogu se javiti sistemski nezeljeni efekti (npr.
tremor po primeni salbutamola). Hemijskim modifikacija
rna leka resorpcija se moze svesti na minimum. Npr. iprat
ropijum, antagonist muskarinskih receptora (Poglavlja 10 i
22) kvatemerni je amonijumov jon, analog atropiha. Zbog
slabe resorpcije koristi se kao inhalacioni bronhodilatator
sistemski nezeljeni efekti su neznatni.
INJEKCIONA PRIMENA
Intravenska injekcija je najbrZi i najpouzdaniji nacin primene
leka. Brzom (bolus) injekcijom postite se veoma visoka
koncentracija leka, najpre u desnoj polovini srca i plucima, a
potom i u sistemskoj cirkulaciji. Maksimalna koncentracija
koja se postiZe u tkivimazavisi prvenstveno od brzine injek
cije. Primenom u obliku intravenske infuzije konstantne br
zine, iskljucuje se resorpcija koja je cesto nepredvidiva, a sa
druge strane, izbegava se visoka maksimalna koncentracija
leka u plazmi koja pmti intravensku bolus injekciju: Lekovi
koji se daju intravenski ukljueuju nekoHko antibiotika, ane
stetike kao sto je propofol (Poglavlje 35) i diazepam kod
bolesnika u status epUepticusu (Poglavlje 39).
Subkutana iii intramuskulama injekcija leka obieno pro
izvodi hrfi efekt nego per os primena, ali brzina rasorpcije
mnogo ~visi od mesta davanja injf;kcije i od lokalnog pro
toka krvi. Faktori koji ogranicavaju brzinu resorpcije leka sa
mesta davanja injekcije su:
difuzija kroz tkivo;
prenoset\ie lokalnim krvotokom.
Resorpcija sa mesta injiciranja poveeava se sa povecanjem
protoka krvi. Hijaluronidaza (enzim koji razlaze intercelular
ni matriks i zbog toga povecava difuziju) takode povecava
i resorpciju leka sa mesta injiciranja. Obmuto, resorpcija
je smanjena kod bolesnika sa poremetajem cirkulacije (u
stanju soka), kod kojih je smanjena prokrvljenost tkiva (Po
glavlje 18).
Metode za odlaganje resorpcije
Nekada je pozeljno resorpciju odlofiti, bilo da bi se smanjilo
sistemsko delovanje leka i ostvario lokalni efekt, iIi da bi se
delovanje leka prodtdilo. Npr. dodatak adrenalina (epine
frina) lokalnirn anesteticima smanjuje resorpciju anestetika
u sistemsku cirkulaciju. Ovo prodtdava anesteticki efekt i
smanjuje sistemsku toksicnost.
Drug] nacin za odlaganje resorpcije sa mesta primene
intramuskulame i supkutane injekcije je upotreba relativno
nerastvornih "sporooslobadajucih" (depo) oblika, npr. slabo
rastvome soH, estri iii kompleksi, koji se injiciraju iii u obli
ku vodene suspenzije, iii kao uljani rastvor. Prokain peni
clUn (poglavlje 45) je slabo rastvoma so penicilina; kada
se injicira u obliku vodene suspenzije spoto se resorbuje i
ispoljava prodtdeno delovanje. Esterifikacija steroidnih
honnona (npt. medroksiprogesteron acetat, testosteron
propionat; videti Poglavlje 29) i antipsihotickih lekova
(npr. fiufenazln dekanoat; Poglavlje 37) povecava njihovu
rastvorljivost u ulju i usporava resorpciju kada se injiciraju
u obliku uljanih rastvora.
Fizicke karakteristike preparata takode se mogu menjati
tako da utiCu na brzinu resorpcije. Primeri su insulin-cink
suspenzije (videti Poglavlje 25); insulin formira kompleks
sa cinkom, koji moze da menja sv~i fizicki oblik u zavis
nosti od pH. Jedan oblik se sastoji od fine amorfne suspen
zije iz koje se insulin brzo resorbuje, dok se drugi sastoji
od suspenzije kristala iz kojih je resorpcija insulina sp~ra.
Ova dva oblika mogu se pomesati da bi se ostvario brz, ali
produzen efekt.
Jo~ jedan metod k~ji se koristi da bi se postigla spora i
kontinuirana resorpcija nekih steroidnih hormona (npr. estra
diol; Poglavlje 29) je supkutana implantacija evrstih peleta.
Brzina resorpcije je proporcionalna pomini implantata.
Intratekalna injekcija
Injiciranje leka u subarahnoidalni prostor, uz pomoc igle za
lumbalnu punkciju, koristi se za postizanje nekih specijal
nih terapijskih ciljeva. Metotreksat (Poglavlje 50) se pri~
menjuje na ovaj nacin u lecenju odredenih oblika leukem~
~.. Lekovivrlo male IipOsoh.JbilnOsti,l!klju6L!ju6i jai\e ~lIne
ibaze, u prinCipu sa s.l~o reSOrbujujz~.. .. .. . .... . . .
Resorpc/jarnalog broja lekova (npr.t8VOdppa) odl9l'Bya i ..
sa preim hClsaca. ..... . f '.0 . f
ReSOl1?clja Iz~reva zavlsi od.vellkog brOjafaktora, u~lj\1
OujuCjz . .
-Sf . . f . ... ..... ...~o:d.~~MeJ~~~~t.
.fClf!11ulacije dr!JgOrn,ne?1ei.protZX$~ti\kIIOI~~H;i~
po&l'edfce; i . ' . : e . ........ " ".' f,':
ija kod dece da bi se spreeio recidiv u CNS. Intratekalnom
primenom lokalnih anestetika kao ito je bupivaklin (vi
deti Poglavlje 43) moze se ostvariti regionalna anestezija;
opijatni analgetici se takode mogu primeniti na ovaj nacin
(Poglavlje 40).
Baklofen (analog gama-aminobuterne kiseline- GABA,
Poglavlje 32) koristi se u lecenju onesposobljavajucm misi6
nih spazama. Primenjuje se intratekalno da hi se smanjili
nezeljeni efekti. Neki antibiotici (npr. aminoglikozidi) vrio
sporo prolaze krvno-moZdanu barijeru i u retkim Idinickim
situacijama kada su oni neophodni (npr. infekcije nerv
nog sistema izazvane bakterijama koje su rezistentne na
druge antibiotike), mogu se dati intratekalno iii direktno u
moZdane komore preko rezervoara.
RASPODELA (DISTRIBUCIJA) LEKOVA U
ORGANIZMU
TEeNI PROSTORI ORGANIZMA
Voda je U orgnizmu raspodeljena u cetiri gIavna prostora,
kao sto je prikazano na slici 7.9. Ukupna telesna tecnost izra
zena u procentima telesne mase varira izmedu 50 i 70%, a
kod zella je taj procenat ne~to niii nego kod muSkaraca.
Ekstracelulama tecnost obuhvata krvnu plazmu (oko
4,5% telesne mase), intersticijalnu teenost (16%) i limfu
(1,2%). Intracelulama tecnost (30-40%)je skup tecnosti u
svim celijama organizma. ~a ~. (2,5%)
QQJ!D.yru;a ceIclll:n6pinalU!t.JllB:~Ig!La.!!!lh.~
.mJn.u.i..,siOOi~tlu..teCnos.ti.l1ig~!jx~,~' fetus se tako
de moze smatrati posebnirn tipom transcelulamog prostora.
U okviru svakog od ovih vodenih prostora, molekuli leka
obicno postoje siobodni, u obliku rastvora i u vezanom ob
liku; osim toga, Iekovi slabe kiseline iii baze ce biti prisutni
kao ~avnotezna smesa jonizovanih i nejonizovanih oblika, 101
 : . .. .

'1: OPSTIPRINGIPI

Intersticijalna Intracelularna
teenost teenosl
-16% -35%

Plazma Transcelulama
-5% teenost
-2%

Sitka 7.9 Glavnl telinl prostori u

... Vezani molekuli leka
Siobodni molekuli leka
organlzmu, IZ1'8ieni kao procen~
telesne mase. U svakom prostor ,
molekuli leka su prisutnl u vezanom I '
slobodnom obllku, ali se samo slobodan
lek moze kretati izmedu prostora. .

Masno tkivo -20%

a na koju stranu ce ravnotefa biti pomerena, zavisi od pH

(videti str. 92).
Ravnotema ras~dela ~1:Lt.~]'i!ihP.!~!Q!9.Qe..~
m~,tQQ1_~.,.~~.~itiJl.d;.. 100 '~~~~~-~-_~-!lJ&_~

R~lJP~bilnostiJaoz.ikivn~JJarijete~ ...
veziy.~ilunyta.r ,prostoIa;"
.pJLTI~Qm;
,,~~bD:0g.k:oe:ftciJentlUJl,aSt.v.orla..

Da bi iz ekstracelulamog usao u transcelularni prostor, lek 10

mora da prode lcroz eelijsku barijeru, a sa aspekta farmakok ~E
inetike, od narocitog znacaja je lcrvno-mozdana barijera. ::l 5
(0
:="
U
KRVNO-MOlDANA BARI.JERA jg
c:
Q)
Koncept lcrvno-moMane barijere uveo je Paul Ehrlich da bi u
c:
objasnio svoje zapazanje da je intravenski primenjena boja ~
1.0
obojila vecinu tkiva, dokje mozak ostao neobojen. Barijera
se sastoji od kontinuiranog sloja endotelnih celija povezanih
0.5
cvrstim vezama. Mozakje, dakle, nedostupan velikom broju
lekova, ukljucujuci mnoge antikancerogene lekove i neke
antibiotike, kao sto su aminoglikozidi, cija liposolubilnost
nije dovoljna za prolazak lcroz krvno-moZdanu barijeru.
IIlak, inflamacija moze poremetiti integritet lcrvno-mozdane
barijere, omogucavajuci i supstancama koje normalno ne o 2 3 4 5 6
prolaze barijeru, da udu u mozak (slika 7.10). Zbog toga se Vreme (satl)
penicilin (Poglavlje 45), u terapiji bakterijskog meningitisa
(koji je pracen intenzivnom inflamacijom), moze dati intra
venski (bolje nego intratekalno).
Osim toga, u nekim delovima eNS, ukljueujuci hemore
Slika 7.10 Koncentracije antibiotlka (tl.namlcin)
ceptorsku okidacku ("trigger") zonu, barijera je propustljiva. posle Intravensk. primene (25mg/kg) u plazmi i
Ovo omogueava da se domperidon, antagonist dopamin cerebrospinalnoj tacnostl (CST). Kod zdravih kunica,
skih receptora (Poglavlje 24) koji ne prolazi krvno-mozdanu lek ne dospeva u CST, all kod !ivotinja sa meningltisom
eksperimentalno izazvanim bakterijom Escher/chla coli,
barijeru, ali ima pristup hemoreceptorskoj okidackoj zoni,
konCEtntTacija leka u CST pribll!ava se onoj u plazmL
koristi u prevenciji nauzeje, pruzrokovane dopaminskim (Prema: Patamasucon and McCracken 1973 Antimicrob
agonistima kao sto je apomorfin, kada se oni koriste u tera Agents Chemother 3: 270.)
102 piji poodrnakle Parkinsonove bolesti. Ovo se po.stize bez
 gubitka efikasnosti, zbog toga ~to su dopaminski receptori u
bazalnim ganglijama dostupni samo lekovima koji prolaze
krvno-moZdallU barijeru.
Opioidni antagonist (ADL 8~2698) sa izuzetno ogranice~
nom gastrointestinal.nom resorpcijom razvijen je da spreci
. ileus, prolazno smanjenje motiliteta creva koje cesto kompli
kuje abdominalnu hirurgiju. On ne prolazi krvno-moZdanu
barijeru. Karla se postoperativno primeni per os, ubrzava
oporavak funkcije creva, bez smanjenja analgetickog efekta,
koji obezbeduju opioidni analgetici.
Nekoliko peptida, ukljucujuci bradikinine i enkefaline,
povecava permeabilnostkrvno-moZdane barijere, Postoji ve
liko interesovanje da se ovo istraZi, kako bi se poboljala pe
netracija hemioterapijskih agensa u lecenju tumora mozga.
Dalje, ekstremni strescini krvno-moZdanu barijeru permea
bilnom za lekove kao to je piridostigmin (Poglavlje 10),
koji u normalnim uslovima deluje periferno',
VOLUMEN DISTRIBUCIJE(ZAPREMINA RASPODELE)
.':rividni vol~l!!~~!!i!~L,~!1a!.U~j}.~~!~~.,~
,,!~I~,S,.!!~_!~ii~1i.lgjilJ}jJ?,jl~~EE~:[~~H!r_4f1Yl~!XgtL.~~R~.E,
.~!!91,!lu \~k~LQ...1LQrt~.q!ltmlY.,..t!,9J!J~,QJl!;!ltti&jji!J~lkaJUqt,
,,~!m!~m!,ln,,1:.1;!:~~j ~gn!lJ&a. .k,oncent1:as;iJi..l.ek3JJ..pl.~~mi,.,.(;p'
V= QII.;i.
d Cpi'W'Ve,
Vrednosti v.t izmerene su za mnoge lekove (tabela 7.1).
Neka opta pravila se mogu uociti, ali je vaino izbe6i potpu
no precizno poistovecivanje datog raspona vrednosti Vd sa
odredenim anatomskim prostorom u organizmu. Na primer,
insulin ima izmerenu vrednost Vd bUsku zapremini plazme,
ali ispoljava efekte i na mi~ice, masno tkivo i jetru preko re
ceptora koji su izlo!eni intersticijalnoj tecnosti, a ne plazmi
(Poglavlje 25).
I
Lekovi ograniccnl na plazmatskl prostor
Zapremina plazme JC oko 0,05 l/kg telesne rnase. Nekoliko
lekova, kao sto je heparin (Poglavlje 20), raspodeljuju se
sarno u plazmi, jer su molekuli suvi~e veliki da bi lako prosli
kroz zid kapilara. Znatnb ~e~ce, do zadrfavi\.nja leka u plazmi
posle primene pojedina<:ne doze dovodi snaino vezivanje za
protein(e) plazme. I pored svega, slobodan lelc u interstici
jalnoj teMosti je taj koji je odg~voran za fannakololki efekt.
Pri ponovljenom doziranju javlja se ravnoteia, i izmerena
vrednost Vd se poveeava. Neke boje, kao sto je Evansova
playa, toliko se snamo vezuju za albumin plazme, da se njen
Vd koristi eksperimentaino za merenje zapremine plazme.

Tabela 7.1 Volumenl dlstrlbucije za neke lekove u porecSenJu sa tel:nlm prostorlma organizma

Zapremlna (Ilkg telesne mase) Prostor Volumen dlstrlbuclJe (Vd: IIkg telesnemase)

0,05 Plazma 0.05--0.1 Heparin

Insulin
0.1-0.2 Varfarin
Sulfametoksazol
Gllbenklamid
Atenolo/
0.2 Ekstracelularna teonost 0.2--0.4 Tubokurarin
0.4-0,7 Teofilin
0.55 Ukupna telesna teonost Etanol
Neostlgmin
Fenltoin
1-2 Metotreksat
Indometacin
Paracetamol
Diazepam
Lidokain
2-5 Gllcerlltrinitrat
Morfin
Propranolol
Digoksin
Hlorpromazln
>10 Nortrlptilln

Eksperimentalna merenja Vd su komplikovana zbog cinjeruce da

Centralni simptomi inhibicije holinesteraze pojavili su se kod
nekih vojnika (usled pove6anog stresa od ratovanja) tokom rata
u Zalivu. Mogu6i razlog je izlorenost vojnika inhibitorima ho
linesteraze, koji su razvijeni kao bemijsko oruzje, a vojnici su ih
nesmotreno nanpsili na koZu da bi se za~titili od insekata.
Q ne ostaje konstantno (mog metaboIizma i izlucivanja leka) u toku
vremena koje je potrebno da se lek raspodeli izmedu razli/)itih pro
stora u orgaruzmu, koji doprinose celokupnoj vrednosti Vd , Zbog
toga se mora odrediti indirektno, iz serije merenja koncentracija
leka u plazmi u funkciji vremena (videti str. 117). 103

Raspodela lekova
. .... " . .... '. / t ..
N~Z;::'~~~~:~~~ ma!~)lt,k,jf~l(i,~JJ)\y.l\luW\"
"':'JntersticijaIQa.teCt:lGsH.4.6~tr " . . .
'", jt).ttsce:luLa..J:Da.teCnQlJ..(,aP..%lt .
~1~rinsceJutama,teOr:lQ~o,)~..
"':;' .. !J'm~1J!?1!$j!Q..~~). '. . .........
[, Xplw:nen di;sp1bupjj~.(Vm,~eflnlsElsEl:kaozapreITIll1a ....
itL!pt~J.a bl, ~drzala~kupnu .~ollcinu leka u.koncen-::
'traciJFkoJa je jednak,Elk?~~entraclJ' I~k~ u plazml.
~RasPQdelal(\tk2\f~kojlmsUUposolubdmUglavnomjeQgr~~
,nieena na p1airn~'ilnter~ticIJ~lne teehosti;VeCina tlJlh ne
"Ula~iUmQZakpri~~LJtriOJprirnenL . '.' . . . .. ' '.',
..;t:.IPbsblobilni l~k.QvistIzuu S\f~ prostore i moguseri~g{j.:
'rnilav~tIlJ. rnt:lsnorn't~i\(~... .
znacaja."
,';Yr~dl'l0~t Vd.~()cll~g.()Vl;l.. ~oji~ed~ppnuju Vt:ll'l pl~m1t:1t~..
"
.,",,~~.og;P"8!ilt~~(npr!Yfr'1I3~n(),"~ldvl,l!)Ii~e y~z\,Ijuz5'. ~9m:cu .
;;pon~nte;tkiV~J,mO?f;l,\>iji,i.\t'e~oq.!J~lJPI1I3 2:l3Pl"$rnine .
;iela.< ;'... ' .... '.. ..... ; do aktivnih metabolita; oni su opisani u Poglavlju 8. Neki
Lekovl raspodeljenl ekstracelularno
Ukupna zapremina ekstracelulame teenosti je oko 0,2 Ilkg i
ovo je priblizna vrednost Va za mnoge polame supstance, kao
sto su vekuroni.lum (poglavlje 10), gentamicin i karbeni
cilin (Poglavlje 45). Zbog svoje niske liposolubilnosti, ovi
lekovi ne mogu lako da udu u 6elije i ne prolaze slobodno
krvno-moZdanu barijeru i placentu.
Raspodela u ukupnoj telesnoJ tecnosti
Ukupna zapremina vode U organizmu je oko 0,55 llkg. Ovo
pribliZno opisuje raspodelu relativno liposolubilnih lekova
koji lako prolaze celijske membrane, kao sto su fenitoin
(Poglavlje 39) i etanol (poglavlje 52). Vezivanje leka izvan
plazmatskog prostora, ili raspodela u masno tkivo organi
zma, povecava vrednost Vd znatno iznad zapremine ukupne
telesne tecnosti u organizmu. Prema tome, postoje mnogi
lekovi cija je vrednost Vd ve6a od ukupne telesne zapremine,
kao 8to su morfin (Poglavlje 40), triciklicni antidepresivi
(Poglavlje 38) i haloperidol (Poglavlje 37). Ovi lekovi se
ne uklanjaju efikasno iz organizma hemodijalizom, tako da
ona nije od pomo6i kod predoziranja ovim agensima.
SPECIJALNI SISTEMIZA KONTROLISANO
OSL08A)ANJE LEKOVA
(DRUG DELNERY SYSTEMS)
"_biQlosk.L.erooi~uOO.mik;r,QCestice;
,""m~!c,yrsor.ei,p};odJ:ugsJ;",~
.",..k~!1Jp,g!!~mrtitelo;;:l!i~_ .
.Jllif,2!P..ru:kini~J:lJiRQ~.Qme;
)4 .~pIQ~~tl_l~Je.
Bloloiki erodiraJuce mikroCestice
Milcrorestice od bioloAki erodirajutih polimera mogu biti
izradene tako da prianjaJu za epitel mukoze creva. U ovakve
~ i' '\ Q ql(~\ I mikrocestice mogu se inkorporirati lekovi, ukljucuju6i i
supst~ce velike mol:kulske m~e, 5t? predsta~lj~ jedan
.' oct nacma da se p~bolJsa n:SOrp~lJa, kOJa s~ odvlj~. 1 pre~o
mukoznog resorptivnog epltela 1 preko epltela kOJl ablaze
Peyerove ploce. Ovakav pristup tek treba da se primeni u
klinickoj praksi, ali mikrosfere napravljene od polianhidro
vanih kopolimera fumarne i' sebainske kiseline, tehnikom
poznatom pod nazivom inverzno-fazna nauoinkapsulacija,
koriscene su kod ~eova radi ostizanja sistemske resorpc.i
..., r: . p .
Je msulma 1 plaZJ;ludske DNK posle per os prlmene. Kak~
je kontrolisano osl~badanje leka osnovni problem u genskoJ
terapiji (poglavlje ~iI), ovo bi moglo da bude od velikog
Prekursori lekova (prodrugs)
Prekursori lekova su neaktivni oblici koji se metabolisu
oct primera u klinickoj upotrebi ispoljavali su neoeeldvano
delovanje, i tekje retrospektivno uoeeno da su u pitanju pre
kursori, iako nisu razvijeni sa tom idejom. Ipak, nw od njih
imaju prednosti. Na primer, citotoksicni lek clklofosfamid
(videti Poglavlje 50) postaje aktivan kada se metabolise u
jetri, pa se zbog toga moze primeniti per 0$, bez uzrokovanja
ozbiljnog oMecenja gastrointestinalnog epitela. Levodopa
se resorbuje iz gastrointestinalnog trakta i prolazi krvno-mo
zdanu barijeru uz pomoc mehanizma za transport amino
kiselina, pre transformacije u aktivan dopamin u nervnim
zavdeeima bazalnih ganglija (Poglavlje 34). Zidovudin
podleze fosforilaciji do svog aktivnog trifosfatnog metaboli
ta sarno u 6eUjama koje sadrZe odgovarajucu reverznu trans
kriptazu, i otuda ispoljava seiektivnu toksicnost na celije
infieirane virusom HIV (Poglavlje 46). Valaciklovir i famci
klovir su estarski prekursori aciklovira i pendklovira, koji
su i sami prekursori. Njihova bioloka raspolozivost ve6a je
od bioloske raspoloZivosti aciklovira i penciklovira, koji se
u virusom inficiranim celijama, transformi~u u aktivne meta
bolite (Poglavlje 46).
I drugi problemi se teorijski mogu prevazi6i upotrebom
prekursora; na primer nestabilnost lekova pri pH u :lelueu,
direktna iritacija zeluca (aspirin je sintetisan u XIX veku,
sa namerom da se proizvede prekursor salicilne kiseline
koji bi se mogao primeniti per os), nemogucnost leka da
prode krvno-motdanu barijeru, itd. Medutim, ovaj pristup
i dalje sporo napreduje, a optimisticki tvorac prekurzora je
jo~ 1965. upozoren: ,,mora6e da ima na umu daje normalna
reakcija orgauizma na stranu supstancu daje sagori i upotre
bi kao hrauu".
Konjugati antitelo-Iek
Jedan od ciljeva hemioterapije kauceraje poboljsanje selek
tivnosticitotoksicnih lekova(videti Poglavlje 50). Jednainte
resantna mogucnost je da se lek vezuje za antitelo usmereno
protiv tumor-specificnog antigena, koje ce se selektivno ve
zati za celije tumora. Na osnovu rezultata na eksperimental
nim zivotinjama, izgleda da ovaj pristup obecava, ali jo~
uvek je ranD reci da Ii ce imati uspeha i kod ljudi.
PakovanJe u IIpozome
Lipozomi su sitne cestice dobijene postupkom sonifikacije
vodene suspenzije fosfolipida, Mogu biti ispunjeni nelipo
solubilnim lekovima iii nukleinskim kiselinama (Poglavlje
53), koji se zadrzavaju sve dok se lipozorni ne razgrade.
Lipozome preuzimaju retikuloendotelne celije, posebno u
jetri. One su, takode, koncentrisane u malignim tumorima
i postoji mogucnost da se na ovaj nacin postigne selektivno
oslobadanje leka. Amfotriein, antimikotik koriscen u tret
manu sistemskih mikozaf (poglavlje 47), dostupan je u lipo
zomskoj formulaciji, kojaje manje nefrotoksicna i bolje se
podnosi od konvencionalnog oblika, madaje znatno skuplja.
Mozda ce u buducnosti bitimogu6e selektivno usmeravati
Abbott N-J, Romero IA 1996 Transporting therapeutics across the blood
brain barrier. Mol Med Today 2: 106-113 (Strategije za savladavanjel
prolazak kroz krvno-mofdanu barijeru)
Audus K-L, Chikhale p.J, Miller PW, Thompson S-E, Borchadt RT 1992
Brain uptake of drugs: chemical and biological factors. Adv Orug Res
23: 1-64 (NajvaZniji hemi}ski i bioloski faktori koji regulisu permea
bilnost krvno-moldane barljere. sto je osnova za oslobadanje lekova
uCNS)
Brogden R-N, McTavish 0 1995 Nifcdipine gastrointestinal therapeutic sys
tem (GITS). A review of ittl pharmacodynamic and pharmacokinetic
properties and therapeutic efficacy in hypertension and angina pectoris.
Drugs 50: 495-512 (Novaformulacija koja omogucava doziranjejed
nom dnevno i smanjuje neieljene efekle)
Chonn A, Cullis P-R 1995 Recent advances in Iiposomal drug-deliverY
systems. Curr Opin Biotecbnol 6: 698-708 (RazmaJra oslobadanje re
kombinantnih proleina, kloniranih gena i "antisense" oligonukleotida
- nukleotidne sekvence ko}e lice na DNK sekvence, ali ne mogu sluiiti
kao matrica za iRNK. pa slule da zaustave.transkripciju)
Cooper G-J, Boron WF 1998 Effect ofpCMBS on the CO2 permeability
of Xenopus oocytes expressing aquaporin 1 or its CI89S mutant. Am
J Physiol275: C1481-C1486 (Acidifikoclja ugy'en-dioksida, pre svega
zavisi od transporta kroz konal koji se zove akvaporin I, a manje od
slobodne difUzije koko se ranije mislilo)
Fix J-A 1996 Strategies for delivery ofpeptides utilizing absorption-enhanc
ing agents. J Pharmacol Sci 85: 1282-1285 (Kratakpregledni rad koji
Istice neresene potdkoce)
Friedman A, Kaufer D, Shemer J, Hendler I, Soreq H, Tur-Kaspa I 1996
Pyridostigmine brain penetration under stress enhances neuronal excit
ability and induces early immediate transcriptional response. Nat Moo
2: 1382-1385 (Lekovi sa perljernim delovanjem, primenjenl tokomja
kog strosa, mogu neocekivano da produ krvno-moZdanu barijeru. videt!
i prateCi komenlar: Hanln I: Rat u ZalivlJ, stres i propustljivost krvno
moZdane barijere, str. J307--1308)
Keppler D, Arias I-M 1996 Hepatic canalicular membrane. Introduction:
transport across the hepatocyte cannaHcular membrane FASEB J 11:
15-18 (Kratakpregledni rad)
Koch-Weser J, Sellers E-M 1976 Binding of drugs to serum albumin (2
parts). N Engl J Med 294: 311-316, 526-531 (Klasican pregledni rad)
lekove iii gene ka ciljanim mestima, inkorporiranjem mole
kula antitela u povrsine Jipozomnih membrana.
Obloieni implanti
Impregnirane obloge su razvijene sa ciljem da se omo[.,ruCi
lokalizovano oslobadanje leka iz implanata. Primed obub
vataju oslobadanje hormona u endometrijum iz intrauter
inih umetaka i oslobadanje antitrombotickih i antiprolifera
tivnih agenasa (Iekova iIi radiofarmaceutika) u koroname
arterije iz stenta, koji se ugraduje preko katetera U obolele
koroname arterije, nakon balon-dilatacije. Stent smanjuje
pojavu restenoze, koja se ipak moze javiti na obodu stenta.
Noviji rezultati studija 0 stentovima, koji su oblozeni leko
vima kao sto je sirolimus fjak imunosupresiv) inkorporiran
. u povr~inski polimer, ukazuju da bi se na ovaj nacin ovaj
vaZan klinicki problem mogao prevazici.
Kremer J-MH, Wilting J, Janssen L-M-H 1988 Drug binding to human at"
acid glycoprotein in health and disease. Pharmacol Rev 40: 1-47
Langer R 1995 1994 Whlttacker lecture: polymers for drug delivery and
tissue engineering. Annu Blomed Eng 23: 101-111
Le Couter J et al. 200 I Identification of an angiogenic mitogen selec
tive for endocrine gland endothelium. Nature 412: 877-884 (Videti i
odgoval'ajuci urednicki komentar: Carmeiiel P: Stvaranje fliJsebnih
krvnih sudova sIr. 868-8(9)
Leveque 0, Jehl F 1995 pg1ycoprotein and pharmaookinetics. Anticancer
Res 15: 331-336 (Noviji padaei 0 utieaju P-gllkoprotelna na dispo
ziciju leka)
Mathiovitz E, Jacob J S, Jong Y-S et a1. 1997 Biologically erodable micro
spheres as potential oral drug deliverY systems. Nature 386: 410-414
(Oslobadanje per os primenjene tri supstance, razliCite veliCine mole
kula: dikumarol, Insulin i plazmidska DNK)
Oliyai R, Stella V-J 1993 Prodrugs of peptides and proteins for improved
formulation and delivery. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 521-544
(Pregledni rad 0 strateg!ji prekursora u resorpcijiloslobadan}u pepti
da)
Partridge W-M, Golden P-L, Kang Y-S, Bickel U 1997 Brain microvas
cular and astrocyte localization of P-glycoprotein.J Neurochem 68:
1278-1285 (Imunoreaktivni P-glikoprotein u perivaskuiarnim produie
elma astrocita I uloga P-glikoproteina u krvno-mozdanoj barijeri)
Sayani A-P, Chien YoW 1996 Systemic delivery of peptides and proteins
across absorptive mucosae. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 13: 85-184
(Posebno razmatra Insulin, enkefalin I kolcitonin)
Skyler J-S, Cefalu W-T, Kourides I-A et al. 2001 Efficacy of inhaled hu
man insulin in type 1 diabetes mellitus: a randomized proof-of-concept
study. Lancet 357: 324-325 (Preprandijalno (prejela) Inhaliran insulin
je mallie invazivan od injekcije)
Somogyi A 1996 Renal transport ofdrugs: specificity and molecular mecha
nisms. Clin Exp Pharmacol Physiol 23: 986-989 (Kratak pregledni rad
selektlvnih organsklh anjonskih i katjonskih nosaea u proirsimalnim
tubulima) !
Taguchi A, Sharma N, Saleem R M 200 I Selective postoperative inhibition of
gastrointestinal opioid receptors. N Eng1 J Med 345; 935-940 (Brz opora
vakfunkcije creva i skracen}e hospitalizaeije: po}am "slaba" resorpcija
oznaeava prednost, omogucavqiuci selektivno mesto delovanja U crfNu)
105
 Eliminacija lekova
i farmakokinetika

I14mb.olizam JekelJ 06
.",Reakcije I faze,.] 07
-R$<l~ciJ~l!fqze1 99.
~lh~U,kcljdrnlkr9zomn'henzlrna 109
~Efekt pryogprol(]ZO .
.(preslst~rnskLmetqbollzam)
... 110
-FormakololdaktlVnl metabolltlleka
IZlt,l~lvo,?I~ But~~ blAb..~a (renqinaekSkreclja)
lekovaJmetabolitalll
-'Gio~~tGJarh~,flltrQC;:lja. 111
7",rUb~l.qrn,a~ekrerlJa. .. 11,2
-<f)iiuz:IJ9krpz:r!:)nqln~ t!Jbule 112
rn
-Ell !IlClclja le.~ova..Izrazena kao klirens 11 3
~1"'~I~~IlJr:~. .telT\zUCI(t>lIljarna ekskreclja}
i entetohepdtlcKa qlmulQciJa 113
FarmClkOkirieflkal14
-~.n()prC)stornlmodel 114
- .,510zeoIJI killeticki modeU 11 6
PREGlED
U prvom delu ovog poglovlja bite feei 0 glavnlm pu
tevima metabolizmOi lekovo, faktorimo koli utlcu no
eliminaeiJu putem bubrega. izluc/vanlu lekova putem
zuci I enterohepatlckoj cirkulocljl. Drug! dec poglovlja
predstavlJa jednosfavan farmokoklneficki model koji
opisuJe na I<ojl noeln karakterlstike resorpclle. raspode
Ie, metabollzma i izlucivanJa odreduju prom.enu kon
centraclje leka u krvl u funke/JI vremena. prl razlleltim
rezimima dozironja leko.
9.9.Jllim,Wll&ij e,iz..oIganizma,bemijskLn~LQJlt~.r!l~EK.~~f!:
jll!!L~g9,Yll},JnJ~:t~pj;llim,JJlA~Yl~;y,i.k~~tl.!}.tw.,2:
'{LIDEJ!t>~Q!i!i'!!~H!t~J!!~~!ltank\}w~'1J;,.,"".
Mnogi lekovi urinom naputaju organizam, iii u neprome
111 njenom obliku iii kao polarni metabo1iti. Neki lekovi !Ie pu
tem jetre iziucuju u ruc, ali vee! deo se panova resorbuje iz
creva. Medutim, postoje i lekovi (upr.. rifampicin) koji se
kod zdravih pojedinaca u znaeajnoj fmkciji izlucuju nepro
menjeni fecesom, dok eliminacija fecesom lekava kao ~to je
digoksin, koji se normalno izlucuje u urinu, postaje vrlo zna
cajna kod bolesnika sa osteeenom funkcijam bubrega. Preko
pluea se izlucuju samo visokoisparljiva i gasovita jedinjenja
(npr. opsti anestetici). Neznatne kolicine pojedinih lekova
takode se u malom stepenu izlucuju u sekretima, kao sto su
znoj i mleko. Eliminacija ovim putevima je kvantitativDO za
nemarljiva u poredenju sarenalnom ekskrecijom, iako izluci
vanje u mleko moze bid znacajno zbog efekata na bebu.
Lipofilne supstance se ne eliminisu efikasno putem bu
brega. Prema tome, vecina lipofilnih supstanci se metaboIi
zmom prevodi u polamije metabolite, koji se potom izlucuju
u urin. Metabolizam lekova se prvenstveno odvija u jetri, i
to narocito posredstvom citohrom P450 (CYP) sistema. Po
jedini P450 enzimi su ekstrahepaticki i imaju vaZuu ulogu u
razlicitim putevima sinteze, ukljucujuci biosintezu steroida
u nadbubreznoj zlezdi, biosintezu prostaglandina 12 (POI 2,
prostaciklin) i tromboksana (Poglavlje 15), a moguce i endo
telnog faktora hiperpolarizacije (endothelium-derived hyper
polarising factor - EDHF, Poglavlje 18). Mi cemo se ovde
zadrzati na katabolizmu Jekova pOSIedstvom hepatickog
P450 sistema.
METABOLIZAM LEKOVA

woo
Zivotinje su razvile slozene sisteme koji detoksikuju egzo
gene supstance, ukljucujuci i karcinogene i toksine prisutne
}1it;!l.jpJlQijaj.e..pr{)Ces.Jte.v.ergibinog..uklanjanja..leka.i~J:!rg!!:.... u otrovnim biljkama. Lekovi su poseban slucaj egzogenih
n.i~m<!JA!!'!QjL$~~luly1t.p,r.Qc.es.a:.me.tahQlizma..ijzl1J.2.iYfY!i~,.,. jedinjenja i, kao i alkaloidi biljaka, cesto pokazuju izratenu
....J~~E'3~,MEi~.2lk~ql~J.iuc.uj.e.. enzimsku.konxerziju,.. hiralnost (lj. postoji vise ad jednog stereoizomera), sto se
06 jednog l1em.ijskog . oblika,u"drugi,.,dok seizlucivanje.sastoji o.draZava na njihov sveukupan metabolizam. Metabolizam
 lekova uklju~uje dye vrste biohemijskih reakcija, koje su po
mate kao reakcije Ii reakcije IIfaze. One se,cesto, iako nije
pravUo, odvijaju jedna za dmgom.
R~Qij~,li~esu.katabo1icke (npr. oksidacija" redukci
ja':ili hidroliza),. <l prQl~"dLce~tQJJggmijskiteaktilliji"i,_
t~'4'pat:~42~mQ',RQP,~~gJQkignJj! .Uj,.J~ikau!iI:iX9,g~!liif~g
4p()laznQg.lekll,.....Rel,ikcije,Il"faze.cSt1.jllnt~'(anaboliCke)
"i' tddj~b':l,h!!2~i\!K!1~i.i\l.Jl{t,Cf)ato,zEU'mUtatiJWl~1YM1tW.~,
neiiktiwih proizvoda (iako postoje izuzeci, npr. aktivni suI
fitnTmeta'60lltDiiioksidila, aktivatora kalijumovili kanala,
koji se koristi u lecenju jake hipertenzije; Poglavlje 18). U
reakcijama I faze, u molekul se cesto uvode relativno reak
tivne grupe, kao sto je hidroksilna (proces je poznat kao
"funkcionalizacija"). Ove grupe potomsluze kao mesto na
pada konjugacionih sistema, koji za 1\iih vezuju supstituente
kao to je glukuronid (slika 8.1). Obe faze obieno smanjuju
liposolubilnost, stimulisuci tako renalnu eliminaciju.
Reakcije I i II faze odvijaju se uglavnom u jetri, iako
se neki lekovi metabolizuju u plazmi (npr. hidroliza suksa- ,
metonijuma uz pomo6 holinesteraze u plazmi; videti Pogla
vlje IS), pluCima (npr. razlieiti prostanoidi; videti Poglavlje
15) iIi crevu (npr. tiramin, salbutamolj Poglavlja 9, 22).
Mnogi hepatieki enzimi za metabolizam lekova, ukljueuju6i
i citohrom P450, smesteni su u glatkom endoplazmatskom
retikulumu. Oni se ~esto nazivaju "mikrozomnim" enzimi.
rna, zato ~to se pri homogenizaciji i diferencijalnom centri
fugiranju endoplazmatski retikulum raspada na vrlo male
fragmente, koji se talo~e tek posle produZenog centrifugira
nja pri velikoj brzini u "mikrozomnoj" frakciji. Da bi lek
u organizmu dospeo do o'lili enzima, mora da prode kroz
celijsku membranu. Polarni mf}lekuli prolaze znatno sporije
od nepolarnih, izuzev ako ne Ji?ost~ie specifieni transportni
mehanizmi (Poglavlje 7), tako qaje intracelularni metaboli
zam uop~teno manje VaZan za polarne nego za liposolubilne
lekove. Tako se polarni lekovi uglavnom izlucuju neprome
njeni u urinu. Obmuto, nepolami lekovi mogu vrIo brzo da
Faza 1
Oksidacija
Konjugacija
Hidroksllacija
Dealkilacija
Deaminacija
Hidroliza
Primer
eOOH
AroeoeH 3
V' (r-!
eOOH
-e--...,..
Aspirin $allcilna kisellna
pridu intracelularnim enzimima, ali je njihova eliminacija
putem bubrega neefikasna, zbog pasivne reapsorpcije u tubu- .
lima (videti str. 112).
Stereoselektivnost
Mnogi klinieki znaea:ini lekovi kao sto je sotalol (Poglavlje
17), varfarin (Poglavlje 20) i ciklofosfamid (Poglav~je 50),
predstavljaju smese stereoizomera, Cije se komponente raz
Ukuju ne sarno po fannakodinamiekoj aktivnosti, vee i po
svom metabolizmu i mogu slediti potp'uno razlicite metabo
li~ke puteve. Nekoliko klinicki znaeajnili interakcija uklju
euje stereospecificnu inhibiciju metabolizma jednog leka
drugim (poglavlje 50). U pojedinim slueajevima, izgleda
da se i toksicnost leka vecim delom more pripisati jednom
od stereoizomera, koji ne mora neophodno biti i nosilac far
makoloske aktivnosti. Zbog toga regulatome viasti sada ape
luju da bi novi lekovi, kada je to izvodljivo, trebalo da se
sastoje od cistih stereoizomera, kako bi se izbegle pomenute
komplikacije.
REAKCIJE I FAZE
P450 MONOOKSIGENAZNI SISTEM
Priroda, klasifikacija i mehanizam aktlvnosti
P450 enzima
CitoJlrom P450 enzimi su hemoproteini koji eine veliku fa
miliju ("superfamiliju") srodnih, ali razlieitih enzima (svaki
se oznaeava oznakom "CYP" iza koje sledi definisan niz
brojeva i slovo). Enzimi semedusobno razlikuju u sekven
cama aminokiselina, regulaciji indukujuCim i inhibirajucim
agensima i specificnosti reakcija koje katalizuju (za pregled
videti Nelson et aI.,1996). RazliCiti clanovi familije imaju
odvojene, ali eesto preklapajuce supstratne specifienosti, ta
ko da pojedini enzimi deluju na iste supstrate, ali razlicitim
briZinama. Pr~cBcavanje P450 enzima i kloniranje cDNK
Faza2
,hOH
~O~
0eOOH
roO"
Sllka 8.1 Dve faze
Glukuronld metabolizma lekova.
107
 POGLAVlJEJ:OPSTlPRINCIPI.
(komplementama DNK) stvorilo je osnovu za vaze6i sistem
klasifikacije, koji se bazira na slienosti u sekvencama amino
kiselina. Za sada je opisano 74 CYP genske familtie, od ko
jih su tri glavne (CYPl, CYP2 i CYP3) ukljueene u metabo
lizam lekova u jetri kod Ijudi. CYPIA2 je jedan od glavnih
enzima. Primeri lekova koji se primenjuju u terapiji, a koji
su supstrati CYPIA2 i drugih vainih P450 enzima, prika
zani su u tabeli 8.1. Oksidacija lekova monooksigenaznim
P450 sistemom zahteva prisustvo leka (supstrata, "LH") ,
P450 enzima, molekulskog kiseonika, NADPH i flavoprotei
na (NADPH-P450 reduktaze). Mehanizam ukljueuje slozen
ciklus (slika 8.2), alije ukupall efekt reakcije prilieno jedno
stavan. Nairne, jedan atom kiseonika (iz molekula kiseoni
ka) prima lek za obrazovanje hidroksilne grupe (proizvodje
"LOH"), dok se drugi atomkiseonika konvertuje u vodu.
,,"P450 enzimi imajujedinstvena spektralna svojstva. Redukovani
oblici ovih enzima u reakciji sa ugljen-monoksidom daju ruzica
sto (pink) jedinjenje (otuda oznaka "P" u nazivu) sa apsorpcionim
maksimumom na oko 450 nm (u opsegu 447-452 nm). Prvi dokaz
o postojanju vise od jednog oblika citohroma P450 proistekao je iz
opazanja da tretiranje pacova sa 3-metilholantrenom, indukujucim
agensom (videti u daljem tekstu), dovodi do pomeranja apsorpcio
nog maksimuma sa 450 na 448 nm. . CYP3A4/5 Ciklosporin, losartar:l,Aifeaipin,
H+,e- "
1".('f,JA~~'),)
''''-f''~'CYi6nr6fnbs
Slika 8.2 Monooksigenaznl P450 ciklus. P450 koji
sadrii feri jon (Fe3+) stupa u interakciju sa molekulom
leka (LH), prima elektron od NADPH-P450 reduktaze,
koji redukuje gvozde do Fe2+, udruzuje se sa moleku
10m kiseonika, protonom i drugim elektronom (bilo iz
NADPH-P450 reduktaze bilo iz citohroma b5 ) obrazuju
6i kompleks Fe 2+OOH-LH. Kompleks se potom udruzuje
sa drugim protonom daju6i vodu i kompleks feri-oksena
- (FeO)3+-LH. (Fe,O)3+ preuzima atom vodonika iz LH, uz
obrazovanje para kratkozive6ih slobodnih radikala (videti
tekst), oslobadanje oksidovanog leka (LOH) iz komplek
sa i regeneraciju P450 enzima.
108
Tabela 8,1 Primerl uobl~ajenlh lekova koJI su
supstrati P450 Izoenzlma
Izoenzim P450 Lek
CYP1A1 Teofilln
Kofein, paracetamol, takrin, teofilin
CYP1A2
CYP2A6 Metokslfluran
CYP2C8 Taksol ! .
CYP2C9 Ibuprofen, fen\toin, tolbutamld,
varfarin
CYP2C19 Omeprazol
CYP2D6 Klozapin, kodein, debrisokvin,
metoprolol
CYP2E1 Alkohol, enfluran, halotan
terfenadin
Prema: Pichard et al. (1995) Predictability of drug me
tabolism from In vitro studies. In: Alvan G at al. (eds)
COST 81 conference on variability and specificity In
drug metabolism. European Commission, Luxembourg,
pp.45-56.
CYP enzimi imaju jedinstvena redukciona svojstva koja su fun
damentalna za njihove razliCite fimkcije. Ona su u vezisa pro
menljivim spinskim stanjem (visokofnisko) gvoMa hema, koje
lezi u oktaedarskom kompleksu vezano sa sest liganda, unutar
kojeg moZe usvojiti iii penta- iii heksa-koordinatnu konfiguraciju.
NADPH-P450 reduktaza obezbeduje jedan iii oba elektrona koji
su potrebni za oksidaciju i obnavlja redoks stanje P450. Ciklicna
oksidacijafredukcija gvoZda hema desava se istovremeno sa veziva
njem supstrata i aktivacijom kiseonika. Feri gvoMe (Fe3+) u slobod
nom P450 uglavnom je u niskom spinskom stanju. Posle vezivanja
LH, promena konformacije prevodi Fe3+ u visoko spinsko stanje,
olakavajuci njegovu redukciju. Redukcija Fe3' u Fez+ se ostvaruje
uz pomoc jednog elektrona, koji se prenosi sa NADPH (elektron
donor) na P450, preko flavoproteina NADPH-P450 reduktaze.
Molekulski kiseonik se vezuje za redukovani Fe2+-LH kompleks,
obrazujuci Fe2+Oz-LH kompleks. On potom prihvata drugj elek
tron od NADPH-P450 reduktaze (iii altemativno, od citobroma
bs) i proton, dajuci peroksidni kompleks: Fez+OO-LH. Dodatak
drugog protona cepa Fe2+OO-LH kompleks i nastaje voda i fed
oks en (FeO)3+-lek kompleks: (FeO)l+-LH. (FeO)l+ preuzima atom
vodonika iz LH obrazujuci par prolaznib slobodnib radikala L' i
Fe2+OH'-L' odvaja vezani OH'radikal i nastaje hidroksi oblik leka
(LOll), koji se potom oslobada iz kompleksa, uz regeneraciju P450
do poeetnog stanja.
P450 i bioloske razlike
Postoje znaeajne razlike u ekspresiji i regulaciji P450 enzi
rna izmedu vrsta. Npr. u puteve aktivacije odredenih hete
rociklienih amina prisutnih u ishrani (fonniraju se kada se
meso kuva) do genotoksicnih proizvoda, ukljucen je jedall
clan P450 superfamilije (CYPIA2), koji je prisutan kod !ju
di i pacova (kod kojih se razvija tumor kolona posle tretma
na ovim aminima), ali nije prisutan kod cynomolgus majmu
na (kod kojih se tumor nece razviti). Ovakve razlike medu
vrstama im~ju su~tinski znacaj za izbor zivotinjskih vrsta za
ispitivanje toksicnosti i karcinogenosti u procesu razvoja no
vih lekova namenjenih za upotrebu kod Ijudi. .
Poznati su glavni izvori interindividualnih razlika u en
zirnima P450 unutar populacija kod ljudi, koji imaju veliki
znacaj za terapiju. Oni ukljucuju genetske polimorfizme:
npr. jedna varijanta CYP2D6 gena dovodi do slabe (poor)
iii obimne (extensive) oksidacije debrisokvina. Faktori
okruZenja (Poglavlje 51) takode su znacajni. Inhibitori i in
duktori enzima prisutni su u ishrani i okruZenju. Npr. sok
od grejpfruta i kantarion (koristi se za leeenje depresije u
"altemativnoj" medicini) inhibiraju metabolizam lekova
(sa potencijalno opasnim posledicama, ukljucujuci i srcane
aritmije; Poglavlje 51), dok prokelj i dim cigarete indukuju
enzime P450.
InhlbiclJa P450
Inhibitori P450 se razlikuju po svojoj selektivnosti prema
razlicitim izoformama enzima i klasifikuju se prema meha
nizmu delovanja. Neki lekovi se takmice za aktivno mesto,
ali sami nisu supstrati tog enzima (npr. hinidin je snaZan
kompetitivni inhibitor CYP2D6, ali nije njegov supstrat).
Nekompetitivni inhibitori ukljucuju lekove kao ~to je ke.
tokonazol, koji obrazuje cvrst kompleks sa Fe3+ oblikom
gvoZda hema enzima CYP3A4, prouzrokujuci reverzibilnu
nekompetitivnu inhibiciju. Tzv. inhibitori zasnovani na me
hanizmu (mechanism~based inhibitors) zahtevaju oksidaci
ju P450 enzimima. Primeri ukljucuju gestoden (CYP3A4),
dietilkarbamat (CYP2El) i furafilin (CYPIA2). Proizvod
oksidacije (npr. pretpostavljeni epoksidni intermedijer gesto
dena) kovalentno se vezuje za enzim, a rezultat je unistenje
samog enzima ("suicidna inhibicija"). Mnoge klinicki zna
cajne interakcije izmedu lekova rezultat su inhibicije P450
enzima (videti Poglavlje 51).
REAKCIJE II FAZE
Ukoliko molekul polaznog leka iii metabolicki proizvod iz I
faze poseduju odgovarajuCu strukturu (npr. hidroksilnu, tiol
nu iIi amino grupu), za koju moze da se vczuje supstituent,
oni co biti podlozni konjugaciji. Ove reakcije sintezeoznaea
vaju se reakcijama II faze metabolizma. Nastali konjugatje
gotovo uvek farmakoloski neaktivan i manje Iiposotubilan
od svog prekurzora, a izlucuje se u urinu i1i tuCi.
Grupe koje su najc~ee ukljueene u formiranje konjuga
ta su: glukuronil (slika 8.3), sulfatna, meriI, acetil. glidl i
glutationska. Stvaranje glukuronida ukljufuje sintezu viso
koenergetskog fosfatnog jedinjenj~, uridin difosfata (UDP)
glukuronske kiseline (UDPGA), s~ kojeg se glukuronska ki
selina prenosi na atom supstrata bogat elektronima (N, 0 iii
S), uz formiranje amidske, estarske iIi tiolne veze. UDP gIu
kuronil transferaza, koja katalizuje OVil reakciju, ima veoma
siroku supstratnu specifi<:nost, koja uktjucuje mnoge lekove
i druge egzogenemolekule. Neke vaZne endogene supstan
ce, kao ~to su bilirubin i kortikosteroidi nadbubre~ne ~lezde,
takode se konjuguju posredstvom ovog sistema.
U reakcijama acetilovanja i metilovanja, donorska jedi
njenja su acetil-CoA i S-adenozil metionin. Mnoge od nave
denih reakcija konjugacije odvijaju se u jetri, ali su ukljuce
na i druga tkiva, kao ~to su pluea i bubrezi.
INDUKCIJA MIKROZOMNIH ENZIMA
Mnogi lekovi, kao sto Stl rifampicin (Poglavlje 45), etanol
(Poglavlje 52) i karbamazepin (poglavlje 39), pove6avaju
aktivnost mikrozomne oksidaze i konjugacionih sistema, ka
da se doziraju pOllovljeno. Mnoga karcinogena jedinjenja
(npr. benzopiren, 3-metil-holantren) ispoljavaju isti efekt
i on moze biti znatan; slika 8.4 pokazuje prib.Iimo deseto
struko poveeanje u brzini metabolizma benzopirena 2 dana
posle pojedinacne doze. Efekt se oznacava kao indukcija i
rezultat je poveeane sinteze mikrozomnih enzima.
Indukcija enzima mo~e povecati, iii smanjiti toksicnost
leka. Kod pojedinih lekova, kao sto je paracetamol, meta

OSTALE REAKCIJE I FAZE

Ne odvijaju se sve reakcije oksidacije iskljucivo posred
stvom P450 sistema. Na primer, u metnbolizmu etanola po
red CYP2E 1, ucestvuje i citoplazmatski enzim, alkoholna UDP-a-glukuronld
dehidrogenaza. Ostali izuzeci ukljucuju ksantin oksidazu,
koja inaktivira 6-merkaptopurin (Poglavlje 49) i monoamin
oksidazu, koja ioaktivira mnoge bioloski aktivne amine Prenos glukuronil
grupe
(npr. noradrenalin. tiramin, 5-hidroksitriptamin; videti Po
glavlja I I i 12).
Reakcije redukcije mnogo su manje uobicajene od oksi
( Lek ) - - Glukuronid
dacije, ali neke od njih su znacajne. Na primer, varfarin
(Poglavlje 20) se inaktivira posredstvom CYP2A6, prevode
njem keto u hidroksilnu grupu. Lek-f3l1lukuronld konjugat

Reakcije hidrolize ne ukljucuju hepaticke mikrozomne

enzime, vee se odvijaju u plazmi i brojnim tkivima. Hidroli Sllka 8.3 Reakclja stvaranja glukuronld-konJugata.
zi podlefu estarske i (oesto sporije) amidske veze. 109
 Tabels 8.2 Prlmerllekova koji podteiu
zna~ajnom metabollzmu prvog protaza

Aspirin

Gllceril trinitrat

Izosorbld dlnltrat

Levodopa

Lldokain

! Metoprolol
Morfin
2 3 4 5 6
\ Propranolol
Danl ,

$albutamol

Primel'ljen benzpiren
Verapamil

Slika 8.4 Stimulacija hepatickog metabolizma ben

zpirena. Mladim pacovima dat je benzpiren (intraperito
nealno) u prikazanim dozama. i merena'je metabolieka
aktivnost homogenate jetre u odredenim vremenskim
Intervalima. sve do 6. dana. (Prama: Conney A H et a1.
1957 J Bioi Chern 228: 753.)

Metabolizam prvog prolaza uopsteno predstavlja pro

blem u praksi, iz sledeCih razloga:

boUti I faze su u najvecoj meri odgovomi za toksicnost leka mnogo veca doza leka je potrebna kada se primenjuje
(videti Poglavlje 52); prema tome, toksicnost se povecava sa per os, nego drugim putevima primene;
indukcijom enzima. Karcinogena aktivnost odredenih polici postoje znacajne individualIle razlike u stepenu pre
klicnih ugljovodonika je udruZena sa povecanim stvaranjem sistemskog metabolizma odredenih lekova (videti Pogla
visokoreaktivnih proizvoda oksidacije (npr. epoksidi), koji vlje 51), pa su u slucaju per os primene ovakvih lekova
mogu da ostete DNK. efekti nepredvidivi.
Mehanizam indukcije nije u potpunosti razjaSnjen, ali
je sHean onom ukljucenom u delovanje steroidnih i drugih
hormona koji se vezuju za receptore u jedru (videti Pogla
vlje 3). Najdetaljnije proucavani indukujuci agensi su poli
ciklicni aromaticni ugljovodonici. Oni se vezuju za mesto
za vezivanje liganda na rastvorljivom proteinu, koji se ozna
cava kao receptor za aromatiene ugljovodonike (aromatic
hydrocarbon - Ah-receptor). Ovaj kompleks se potom pre Metabolizam tekova
nosi u jedro aktivnos6u mehanizma za transport Ah-recep
tora i vezuje za specificne sekvence DNK, stimuli~uci tako Reakclje I faZe ukljueujuoksidaclju. redukcljui hldrolizu:
transkripciju gena CYPlAl. Pored stimulacije transkripcije, -oblono nastaje hemijskireaktlvnijiprolzyod. ponekad
farmakolo$ki. aktiYan, tQks.Ie&1'I111 karplnogen,
neki indukujuci agensi (npr. etanol, koji indukuje CYP2El
-:,. ,Ce$toll~ljuQuju rnonppkslgenazni sl$~em u kojem.clto-.
kod Ijudi) takode stabilizuju iRNK ili P450 protein. hrom P450'Igra kljucnu ,u,iogu. '. .... ... ......
Reakclje II faze p~dstavljaju' konjugaciju (npr. sa giuku. '.
PRESISTEMSKI METABOLIZAM
ronskom klselincim)teaktlvnlh grupa(casto uvectenlh u
molekuI reakcljama I:faze) I oblono nastaju neaktlvnlpro .
(METABOLIZAM PRVOG PROLAZA)
Izvodi kojl sa brzo Izlueuju. .. . .
letra (iii ponekad zid creva) preuzima i metabolizuje poje Nekl. proizvodl konjugaclje. kojise ,izluouju putem .fuel.
dine lekove toliko efikasno, da je kolicina koja stiZe u si reaktiviraju sa u qrevui,ponovoresorbuju.
Indukcija enzima drugiml!?~o.)lirna. i hemijskim supstanca
stemsku cirkulaciju znacajno manja od resorbovane kolici
.ma mo~e znaeejno ubrzatln1(itab()li~mlekova' u jetrl-' .
ne. Ovo je poznato kao presistemski iii metabolizam prvog
PoJedlnl lekovl. pOkazoJllbrz."rhetab()li:!~~prVogproIEJ~
prolaza, koji dovodi do male bioloske raspolo~ivosti, cak za"u jairl I %OOgt09a nisku blClloku raspolozivostkada
i kada se lek dobro resorbuje iz creva. On je od znacaja za se primEmeper os. .
10 . mnoge klinicki vazne lekove (tabela 8.2).
FARMAKOLOSKI AKTIVNi METABOLITI LEKA je zbog toga danas u velikoj meri u terapijizamenio terfena
din. Nekroza jetre je retka, ali ponekad fatalna komplikacija
U pojedinim slueajevima (videti tabelu 8.3) lek postaje far~
anestezije halotanom. Izazvana je imunolo~kom senzibiliza
makoloki aktivan rek kada se metabolizuje. Na primer: aza
cijom na nove antigene koji nastaju trlfluoroacetilovanjem
tioprin, imunosupresivni lek (poglavlje 16), metabolizuje
proteinajetre (Poglavlje 52). Disulfiram inhibira CYP2El i
se do merkaptopurina, a eoalapril, inhibitor angiotenzin
znacajno smanjuje stvaranje trifluorsircetne kiseline u toku
konvertujuceg enzima (Poglavlje 18) podle~e hidrolizi do
anestezije halotanom, sto predstavlja interesantnu moguc
svog aktivnog oblika enalaprilata. Ovakvi lekovi, kod ko
nost upotrebe disulftrama za spreeavanje hepatitisa izazva
jib samo polazno jedinjenje ne poseduje aktivnost, poznati
nog halotanom.
su kao prekursori (prolekovi - pro-drngs). Oni se ponekad
namemo razvijaju Sa eiljem da se prevazide problem kon
trolisanog oslobadanja leka (Poglavlje ;1). Metabolizam
mo~e kvalitativno promeniti farmakoloku aktivnost leka.
Aspirin inhibira neke funkcije tromboeitlt i ima antiinflama
I
tornu aktivnost (Poglavlje 16 i 20). Lek se hidrolizuje do
salieilne kiseline (slika 8.1), koja ima antiinflamatornu, ali Lekovi se znaeajno razlikuju po brzini izlucivanja putel~ bu
ne i antitrombocitnu aktivnost. U drugim sillcajevima, meta brega, pocevsi od penicililla (Poglavlje 45), koji se skoro
boliti imaju farmakolo~ku aktivnost slicnu polaznom leku potpuno ukloni iz krvi pri jednom prolasku kroz bubrege,
(npr. benzodiazepini, od kojih muogi formiraju dllgodeluju do diazepama (Poglavlje 36), koji se izuzetno sporo ukla
ce aktivne metabolite, koji su odgovorni za trajanje s9dacije nja. Brzina izlucivanja veeine lekova je negde izmedu ova
i posle uklanjanja polaznog leka), Postoje takode i slucajevi dva slucaja, a metaboliti se skoro uvek brZe uklanjaju od
gde su metaboliti odgovorni za toksicnost. Primeri su hepa polaznog leka.~izma.,zna~Da..za.renalllU~" ...
totoksienost paracetamola (videti Poglavlje 52) I toksleni ekskreciju lekova IU:
~~I'.Il~'"

efekt ciklofosfanlida na mokracnu be~iku, koji je prouzro

kovan toksienim metaboHtom akroleinom. I metanoI i eti a!S!..IU!U~rp.a pltra~
len-gtikol ispoIjavaju svoje toksiene efekte preko metaboIita ~!i~~ tu~!~.!..~~~jj,~
nastalih delovanjem aIkohol dehidrohenaze. Trovanje ovim pasivna difuzija kroz epitel tubula.
'4PI"""'''4~''"'',,;;.,.,,"=r'F2:n<~'''''''';A'~''''''h1'''~'i-'''>-'''Y-'"'''''''; ""'",H_"'-4'.. vV.if'W'rt"",c,, -.

agensima leei se etanolom (iii snatnijim inbibitorom), kojl

se takmiCi za aktivno mesto enzima. Terfelladin, nesedativ
ni antihistarninik, moze retko prouzrokovati ozbiljne sreane
aritmije blokadom kalijumskih kanala u sreu. Farrnakoloski
aktivan metabolit terfenadina (feksofenadin) blokira hista
minske HI reeeptore, ali ne i kalijurnske kanale u sreu, pa
GLOMERULARNA flLTRACIJA
Kapilari glomerula omogucavaju da lekovi molekulske ma
se manje od 20.000 difunduju u glomerulami filtrat. Albu
min plazme (68.000) skoro uopste ne difunduje, ali veCina

Tabela 8.3 Prlmerl lekova koJI daJu aktivne III tokslcne metabolite

Neaktivan lek (prekurzori) Aktivan lek Aktivan metabolit Toksican metabollt Videtl pogl.

Azatioprin ------------)0.)00 Merkaptopurln 16

Kortizon Hidrokortizon 27
Prednlzon --------------)0.)0 Prednlzolon 27

Enalapril )0 Enalaprilat 18
Zidovudin ---------------)0.)0 Zidovudin trifosfat 46

Ciklofosfamid ------:-----......... Fosforamid mustard - - - - ) 0 ) 0 . Akroleln 50

Diazepam - - ) 0 . Nordiazepam--)o. Oksazepam 36
Morfin )0 Morfin 6-glukuronid 40
Halotan )0 Trlfluorosircetna kiselina 35
Metoksifluran Fluorld 35
Paracetamol N-acetll-p-benzohlnon imin 16,52
111
 lekova - sa izuzetkom makromolekula kao ~to je heparin
(Poglavlje 20) slobodno prolaze barijeru. Ako se lek u Tabela 8.4. Znac:ajnllekovl i sliene supstance kOje se
znacajnom stepenu vezuje za albumin plazme, njegova kon aktlvno sekretuJu u proksimalnim renalnim tubulima
centracija u filtratu ce biti manja od ukupne koncentracije u
plazmi. Ako je, kao kod npr. varfarina (Poglavlje 20), 98% Kiseline B~
leka vezano za albumin, koncentracija u filtratu je sarno 2% p-Aminohlpuma kisalina (PAH) Amilorid
ukupne koncentracije u plazmi i klirens filtracijomje propor
cionalno smanjen. Furosemld (engl. frusemide) Dopamln

Konjugati glukuronske kiseline Histamin

TUBULARNA SEKRECUA Mapakrin
Konjugati glleina
Do 20% renalnog protoka pl~e filtrira se kroz glomerule,
Indometacin Morfin
a najmanje 80% izlucenog l~ka dospeva do peritubnlamih
I

kapilara proksimalnog tubula. Ovde se molekuli leka preno Metotreksat Petidin

se u lumen bubrewih tubula uz pomoc dva nezavisna i rei11.
tivno neselektivna transportna sistema. Jedan od njih trans~
portuje kisele lekove (kao i razHcite endogene kiseline, kao
~to je mokraCna kiselina), a drugi organske baze. Neki od
najvaZnijib lekova koji se transportuju uz pomoc ovih siste
ma prikazani su u Tabeli 8.4. Nosam mogu da prenose mole
kule leka nasuprot elektrohemijskom gradijentu i zbog toga
mogu da smanje nJihovu koncentraciju u plazmi skoro do
nule. Posto je najmanje 80% leka koji je dospeo do buhrega
dostupno nosaeima, tubulama sekrecija je potencijaino naje
fikasniji mehanizam renalne eliminacije lekova. Za razliku
od glomerulame flltracije, transport posredovan nosacima
mo~e dostici maksimalni kIirens leka, cak i kad je najveCi
dec leka vezan za proteine plazme. Na primer, iako je oko
80% penicilina (Poglavlje 44) vezano zaproteine plazme,
zbog cega se sporo uklanja filtracijom, lek se skoro u pot
punosti uklanja sekrecijom u proksimalnim tubulima, pa je
njegova ukupna brzina elirninacije veoma velika.
Mnogi lekovi se takrnice za isti transportni sistem (ta-be
la 8.4), 8to dovodi do interakcija medu lekovima. Na primer,
probenecid je razvijen s ciljem da se produii delovanje pe
nicilina, usporavajuci njegovu tubulamu sekreciju.
DIFUZIJA KROZ RENALNE TUBULE
Kako se pri prolasku glomerulamog filtrata kroz tubule re
apsorbuje voda, zapremina izlucenog urina je sarno oko 1%
zapremine filtrata. Ako molekuli leka slobodno prolaze kroz
tubule, koncentracija leka u filtratu ce ostati priblizno jedna
ka koncentraciji u plazmi, a oko 99% filtriranog leka ce se
pasivno reapsorbovati. Lekovi sa visokom liposolubilnoscu,
Kako filtracija uklju6uje izoosmotsko kretanje i vode i rastvorene
supstance, ona ne utiee na koncentraciju slobodnog leb u plazmi.
Dalde, ravnotefa iztnedu slobodnog i vezanog leb nije naru~ena,
i ne dolazi do disocijacije kompleksa lek-protein pri prolasku krvi
kroz glomemlarne kapilare. Bmna uldanjanje leb filtracijom se,
prema tome, smanjuje direktno proporcionalno porastu frakcije ve
zanog leka. U slucaju aktivne tubulame sekrecije, avo nije slucaj;
sekrecija se vrlo malo usporava, cak i ako je veei deo leka u vem
nom obliku. Razlog je taj Sto transport molekula leka nije pracen
vodom. Kako se iz plazme preuzima slobodan lek, koncentracija
slobodne frakcije u plazmi opada, sto dovoID do aisocijacije leka
vezanog za albumin plazme. Prema tome, prakticno 100% leka,
112 uldjucujuci i vezan i slobodan, dostupno je nosaCu.
Penlcilin Kvaternerna amoniju
mova jedinjanja
Probenecid
Hinln
Sulfo-konjugatl
5-Hidroksltrlptamln
Tiazidni diureticl (serotonin)
Mokra6na kiselina Triamteren
a samim tim i visokom tubulamom permeabilno~cu, sporo
se izlueuju. Ako je lek visokopolaran, pa ima nisku tubular
nu permeabilnost, filtrirani lek ostaje u tubulima, i njegova
koncentracija raste sve dok ne postane oko 100 puta veca u
urinu nego u plazmi. Lekovi koji se ovako pona8aju uk~iu
(juju digoksin, kao i aminoglikozidne antibiotike. Mnogi
lekovi, koji su slabe kiseline Hi slabe baze, menjaju step en
jonizacije u zavisnosti od pH (videti str. 92-93), sto zllacajno
utiee na renalnu ekskreciju. Efekt "zadrZavanja jona" (ion
trapping) oznacava da.se bazni lek znatno brfe izlucuje kise
lim utinom, zato ~to nizak pH u tubulima favorizuje jonizaci
ju i tako inhibira reapsorpciju. Obmuto, kiseli lekovi se brie
izlucuju ako je urin alkalan (slika 8.5). U nekim slucajevima
predoziranja aspirinom, alkalisanje urina se koristi za ubrza
vanje njegove ekskrecije.
EliminaclJa lekova putem bubrega
Ve6ina lekova, osim onlh koji su u vlsokom stepenu ve
zanl za protelne plazme, slobodno se flltrira u glomeruli
ma.
Mnogllekovl, posebno slabe kiseline i slabe baze, aktiv
no sa sekretuju u renalne tubule, i taka se mnogo brze
Izlucuju.
Liposolubllnl lekovi se pasivno reapsorbuju dlfuZijam
kroz tubule tako da njihova ekskreclja urinom nlje stika
sna.
Zbog pH-zavlsne raspodele, slabe klseline se viis lziucu
ju u alkalnom urlnu, i. obrnuto.
Nekoliko znaeajnlh lekova prlmarno se uklanjaJu renal
nom ekskreciJom i mogu da izazovu toksli5ne efekte kad
starljlh I pacljenata sa renalnlm oboljenjima.
 ~ Fenobarblton (pas) ~J Amf.tamin (covek)
[slaba kiHllna] [slababua]

'F'lZioQICI
;m oQgovor
:::l
~
0::

'2
'E
::..
.. S
0
Vi
c: E
:l..
~
52
.c

~:l..

:i'{~",:,"''i':
0
0 2 4 6 8 7
Brzina protoka urina (ml/min) Dani

Kiseo urin (pH-5)

Alkalsn urin (pH-7)

Slika 8.5 UtlcaJ pH urina na IzluclvanJe lekava. A Klirans fenobarbitona kod psa u funkeiji brzine protoka urine. Kako
je fenobarbiton kiseo, alkalisanjam urlna nJegov klirens se poveeava oko pet puta. 8 Izlucivanje amfetamlna kod Ijudl. Zakl
selJavanjem urina pova6ava sa brzina ranalne elimlnaclje amfetamina, uz'smanjenJe njegove koncantraclJe u plazmi i efekta
na mentalno stanje ispitanlka. (Prama: Gunne & Anggard 1974 In: Torrell T et a!. (Ids) Pharmacology and pharmacokinetics.
Plenum, New York.)

ELiMINACIJA LEKOVA IZRAZENA KAO KLIRENS metabolizuje u jedinici vremena. U ovom slucaju CLmO! ozna
cava brzinu metabolizma.
Renalni klirens, CLr' definille se kao zapremina plazme koja
sadcli odredenu kolicinu supstance, koja se ukloni putem
bubrega u jedinici vremena. Izraeunavase iz vrednosti kon
centracije leka u plazmi, Cp' koncentracije leka u urinu, Cu' i
IZLq9~~N~~iiP4T~M'~YPl~tjiJjj.iM~~{i.ir~'i'.r"\
EKSKRECI.lA).I.~N1];RQH~P~l1~~i
CIRKULACIJA' .. . . '. '......... '. '... .
.
brzine protoka urina, Vu' prema obrascu:

CL = CuVu (8.1)
r Cp Celije jetre prenose razlicite supstance, ukljucujuci i leko
ve, iz plazme do zuci pomocu transportnih sistema sHerrih
CL, mnogo varira za razlicite lekove, i krece se od manje
od 1 ml/min do teorijskog maksimuma odredenog renalnim
protokom plaZlne (oko 700 ml/min, sto je odi'edeno mere
njem klirensa p.aminohipume kiseline (PAHj, cija je renal Tabela 8.5 Lekovi koji se u vellkom stepenu
na ekskrecija blizu 100%). Glavne determinante, kao sto je IzlucuJu nepromenjeni u urlnu
prethodno objasnjeno, su brzina aktivne tubulame sekrecije
i brzina pasivne reapsorpcije. Za malu, ali znacajnu grupu Procenat Izlucenog laka Lekovl
lekova koji se ne inaktiviraju metabolizmom, brzina renalne 100-75 Furosemid, gentamicin,
eliminacije je glavni faktor koji ogranicava duzinu njihovog metotreksat, atenolol,
delovanja (tabela 8.5). Primena ovih lekova zahteva pose dlgoksln
ban oprez kod osoba sa srnanjenom renalnom funkcijom,
ukljucujuCi starije i pacijente sa renalnim oboljenjima iIi ne 75-50 Benzllpenicilin, cimetidin,
kom te~kom akutnom boleMu. oksitetraciklin, neostigmin
Koncept klirensa takode je koristan za kvantifikovanje
-50 Propantelln, tubokurarln
metabolizma lekova. Ovde se klirens moze izraziti kao za
premina plazme koja sadrzi odredenu kolicinu leka koja se 113 .

 onima u renalnim tubulima, koji uklju~ju P-glikoprotein JEDNOPROSTORNI MODEL

(videti Poglavlj e 7). Razliciti hidrofilni konjugati lekova (po
Razmotrimo prvo veoma pojednostavljen model ljudskog
sehuo glukuronidi) koncentrisu se u fuCi i transportuju do
orgaruzma, koji se sastoji od jednog homogenog prostora
tankog creva gde se obicno gluknronidi hidrolizuju, osloba
(zapr~mine Vd (volumen raspodele - distribucije)) u koji se
dajuci jos jednom aktivan oblik leka; slobodan lek se zatim
koli(lina leka Q uvodi brzo intravenskom injekcijom, a na
moze reapsorbovati i ciklus se ponavlja (enterohepaticko
pusta ga bilo metabolizmom iii izlu(livanjem (slika 8.6). Po
kruZenje). Posledica ovoga je stvaranje "rezervoara" recir
kuliiuceg leka koji mole iznositi oko 20% ukupne kolicine (letna koncentracija, C(O), ce biti QIV,I' Koncentracija C(t) u
leka u organizmu'i produ~iti delovanja leka, Ovo je vaZno vremenu tee zavisiti od brzine eliminacije leka (~. njegovog
za pojedine lekove ukljucujuci morfin (poglavlje 40) i etini ukupnog - totalnog klirensa CL lot ' koji je jednak zbiru kliren
sa metabolizmom i renalnim izluCivanjem (ekskrecijom).
lestradiol (poglavlje 29). Nekoliko lekova se u znaeajnom
stepenu izlucuje u Zuc. Vekuronijum (nedepolari~uci mio
relaksans; Poglavlje 10) primer je lekakoji se uglavnom iz
lucuje nepromenjen putem zuci. Rifampicin (Poglavlje 45)
se resorbuje iz creva i sporo deacetiluje, zadrfavajuci svoju
biolosku aktivnost. Oba oblika se sekretuju u mc, ali se de
. acetilovan oblik ne reapsorbuje, tako .da na kraju veci deo 10
leka uovom obIiku napusta organizam putem fecesa. .
s0
E 8
.=,
'5
i::J

III

'5' 4
_QdnQs~uprofil&kQJlcentI:acij!J~ka,Posti~ll;t.ihJ.kraz~.. ~
'E
..~Jicjtim.. deloY.im~m'gallizm~Y.,"tgkQ"Lll!l.ko:n,.ene",leka; ~ 2,
.:
.~~~~~~ f~~?~~~~~e~~~~~~!!!En~!l ~
.tY~:2i ~~,~i,s,~..~!,~~!~!!!2~!~~dinami~1~pe!.'l~~j.~ , 0~'F$~~~~~~~~
"~e~.na0IWJ:~l~:'.,, tj ..9~~~ji!2i~~~!:~!l!~!.l!l!~!'~.~!Je:, o 3.5
;,t, ,s.~.:s.YQJPJLr~9~l?!QJ:QnhJ!l"~g!J);t,,l?rlm,~~~.~~~tglll
,',. ,~,g~~~1Ja).
13.9

i
25 50
Sati

U ovom delu predstavljen je jednostavan kvantitativni

model, koji objedinjuje efekte simultanog procesa resorpci
t'li vrednost
za a 1
tv, vradnost
je, TaSp,odele, metabolizma i izlucivanja na koncentraciju zab j b'
leka. AVO oniogueava predvidanje vremenskog toka delova
nja leka,sto je sa klinickog aspekta od ogromnog znaeaja,
jer potkrepljuje izb~r odgovarajuceg reZima doziranja.

Doza,Q
(per os)

I
Resorpclja : kres
I

Doza,Q
o 25 50
(intravenski)
Sat!

Silks 8.7 Ponasanje predvldeno jednoprostornim

I I
modelom za lek primenjen intravenakl u vremenu
: klzl ;kmet t = O. Lakov! a i b razlikuju se samo po svojim konstan
I I tama brzine eliminac!je. keto Kriva b' pokazuje promenu
t t koncentracija u plazmi u funkciji vremena pri prlmeni
Izlu~lvanje Metabolizam manje doze leka b. Uoeite da poluvreme eliminaciJe (t )
(obelezeno isprekidanim linijama) ne zavisi od dO~~.
A Unearna skala koncentracije. B Logaritamska skala
Silks 8.6 Jednoprostornl farmakokinetskl model. koncentraclje.
1 4

 ... Velma lekova sledi kinetiku prvog reda, gde je brzina elimjnaci cip istL KoncentracUa Ce rasti do proseene ravnotcZne kon

je direktno srazmema koncentraciji leka. Koncentracija leka tada centracije, pribliZi10 eksponeucijalno u toku vremeua, ali ce

opada eksponencijalno (stika 8,7), a opisanaje jednacinom:

oscilovati (unutar opsega QIVd). Sto su doze manje i cesee,

-CL situacija ce biti pribliZnija onoj koja Be postize sa kontinui

C(t) C(O) exp --v::JJlt t (8.2)

ranom infuzijom, i bire manje fluktuacije u koncentraciji.

d
Ispravan rezim doziranja, medutim, ne utice na prosecnu

Logaritmovanjem se dobija: koncentraciju u stanju ravnoteze niti na brzinu postizanja

-GL ovog stanja. 0 praksi, stanje ravnoteze (steady state) stvarno

lnC(t) "'lnC(O) ~ t (8.3) sepostiZe posle tri do pet poluvremena eliminacije. Brze po

d
stizanje je mogu6e ako se'zapocne sa veoom dozom. Takva

Logaritaroski prikaz C(t) u funkciji t daje pravu liniju sa na udarna doza ponekad je korisna kada se zapocinje lecenje

gibom -GLto/Vd Negativna vrednost ovog na~iba (CLio/V';> lekom cije je poluvreme eliminacije dugo u poredenjy sa

je konstanta brzine eliminacije, ker Poluvreme, tll2' je lako urgentnoscu klinicke situacije, ~to moze da bude slucar kod

razumljiv parametar, obmuto srazmeran ke!' To je vreme po tretmana sreanih aritrnija lekovima kao Sto Btl amjod~ron

trebrio da G(t) opadne za 50% ijednako je In21kel (0.693Ik.I). i digoksin (Poglavlje 17). Po novo se mora naglasiti da}ed

Prema tome, poluvreme eliminacije je odredeno Vd i CLIot' nostavno ponaSauje predvideuo jednoprostomim mode16ill

samo grubo odgovara stvamoj sltuaciji. Oklju/)ivanje drug'ih

EFEKT PONAVLJANOG DOZIRANJA telesnih prostora, narocito onih u kojima se ravnoteza sporo

Lekovi se cesee daju ponavljano nego kao pojedinacne in uspostavlja, kao sto je masno tkivo, za rezult8i: iroa dodatne

jekcije. Kontinuirana infuzija se moze smatrati grani/)nim eksponencijalne komponente u modelu koje opisuju ukupno

, slucajem ponavljanog doziranja. Tada, koncentracija leka u kineticko ponasanje, i u praksi su dva iii tri prostora cesto

plazmi raste do postizanja ravnoteZne koncentracije, odno neophodna da bi se obezbedila realna simulacija (videti u

sno platoa (steady-state) - C(plato), kadaje brzina infuzije daljem tekstu),

- X, jednaka brzini eliminacije. Brzina eliminacije je jedna

ka GLtotxC(plato); pa je: EFEKT RAZLIKE UBRZINI RESORPCIJE

Ako se lek sporo resorbuje iz creva, Hi sa mesta davanja

C(plato)= X (8.4) injekcije u plazmu, to je (sa aspekta prostomog modela),

CLlot
kao da se on sporo injicira u krvotok. Radi kinetickog mo

Koncentracija leka se eksponencijalno priblizava ravnote deliranja, trarisfer leka sa mesta primene u ceutralni prostor

znoj vrednosti (stika 8.8). Kl?d ponavljanih injekcija (svaka pribliZno se moze predstaviti konstantom brzine, k,es (vide

sadrZi dozu Q) situacijaje nesto komplikovanija, alije prin ti slika 8.6). Ovo podrazumeva da je, u svakom trenutku,

15
~

s0
E Slika 8.8 Ponasanje predvide

.E:: no jednoprostomlm modelom

.~ pri kontinulranoJ ill ponavljanoj

,0.. pojedlnacnoj prlmeni leka. Kri

:l va A prikazuje efekt kontinuirane

til
'rr infuzije prlmanjana u to~u 4 da

~ na; kriva B efekt primenjene iste

'E 5
ukupne kolieine laka podeljene, u

~
t::
0
.osam jednaklh doza; kriv!!l C efekt

:.:: primenjene iste ukupne kolicine le

ka podeljene u eetiri Jednake doze.

0 Poluvreme elimlnaelje laka Je 17 h,

a volumen distribuciJe 20 litara.

- - - - - - - - - - - - - - A. Infuzlja, 200 JlIT10lldan Uoeite da se u sve tri slucaja sta

t t t t t t t t B. Injekcija, 100 f,tmol, dva puta dnevno nje ravnotefe stvarno postize za
t t t . oko 2 dana (oko tri poluvremena
o C Injakclja, 200 !lmo!, jed nom dnevno eliminacije), kao I da je prosecna
2 3 ravnotefna koncentracija ista,
Danl

115
 brzina resorpcije direktno proporcionalna koli~ini leka koja
koncentraciji leka u prostoru iz kojeg se lek preuzima. Ovo
joo uvek nije resorbovana., 8to je u najboljem slucaju gruba
je korlstan nacm da se ilustruju neki osnovni principi, ali
aproksimacija realne situacije. Uticaj spore resorpcije na po
je ocigledno uproscavanje ftzioloske situacije. Osobine raz
rast i pad koncentracije leka u plazmi u funkciji vremena
licitih delova organizma, kao ~to su mozak, masuo tkivo i
prikazanje na slid 8.9. Krive pokazuju efekt proirenja faze
mi~j6i, prllieno se razlikuju medu sobom, kada je u pitanju
resorpcije iste ukupne kolicine leka u toku razlicitog vreme
njihova prokrvljenost, particioni koeftcijent i permeabilnosi
na. U svim slueajevima, lek se potpunoresorbuje, ali se mak
njihovihkapilara za lekove. Ove razlike, koje se kod jedno
simalna koncentracija javlja kasnije, niZa je i vrh Je manje
prostomog rnodela ignori~u, Zllaeajno utieu na vremenski
oatar, sto je resotpcija sporija. Kada je resorpcija zamena,
tok raspodele i delovanja leka, pa je dosta napora ulagano
koncentracija leka u plazmi opada sa istim poluvremenom
u matematicku analizu slo!enijih modela (videti Rowland
eliminacije, nezavisno od brzine resorpcije.
and Tozer, 1995). Oni su van okvira izlaganja ove knjige,
I
a verovatno i izvan onoga ~to je za praksu korlsno, jer su
't'Kod mrmakokinetskog modela koji je ov/e predstavljen, povr
eksperimentalni pod.aci 0 farmakokinetskim svojstvima leka
sina ispod krive promena koncentracija leka u plazmi u vremenu
(cesto se skraceno obelefava kao AUC area under the plasma retko dovoljno tacni i reproduktivni da bi omogucili da se
concentration time curve) direktno je proporcrorialna ukupnoj koli slozeniji modeli kriticki testiraju.
cini leka koja je uvedena u plazmatski prostor, nezavimo od brzine Dvoprostomi model, koji uvodi odvojen perifemi
kojom lek ulazi. Odnos AUC posle per os i intravenske primene,
prostor, koji predstavlja tkiva i komunicira sa "central!iim"
zbog toga, moze se upotrebiti za odredivanje frakcije malno pri
menjene doze koja dospeva u krvotok, a prema tome, i za merenje plazma1skim prostorom, mnogo pribliZoije opisuje realnu
bioloske raspolozivosti (videti str. 99). Ako se nemetabolisan lek situaciju, bez preteranog komplikovanja.
u potpunosti rellorbuje posle primene per os, AUC 6e biti isti kao
i posle intravenske primene, pa je bioloska raspoloZivost 100%:
Nepotpuna resorpcija, iii razgradnja presistemskim metabolizmom
pre ulaska leka u plazmatski prostor, smanjuju vrednostAUC poste DVOPROSTORNI MODEL
per as primene. Promene u brzini resorpcije, me4utim, ne utwu na Dvoprostorni model predstavlja siroko koris6enu aproksi
vrednostAUC. Pod uslovom daje resorpcija potpuna, odnos izme
maciju, gde su tkiva zajedno svrstana u periferni prostor.
du brzine primene i ravnoteme koncentracije leka u plazmi GOOna
cina 8.4) ne zavisi od k"", iako ce oscilacija u koncentraciji leka u Molekuli leka mogu da ulaze i izlaze iz perifemog prostora
plazmi sa svakom dozom biti manja, ukoliko je resorpcija spora. samo preko centralnog prostora (slika 8.10), koji obicno cini
plazma (Hi plazma i neki ekstr'avaskulami prostori, u slucaju
nekih lekova koji se narocito brzo raspodeljuju). Posledica
SLOZENIJI KINETICKI MODEll
dodavanja dodatnog prostora u model je uvodenje druge eks
Do sada smo razmatrali jednoprostomi farmakokineticki ponencijalne komponente u predviden proftl koncentracije
modelkod koga je uvedena pretpostavka da su brzine re leka u plazmi, tako da se on sada sastoji iz brze i spore faze.
sorpcije, metabolizma i izlucivanja direktno proporcionalne takva zavisnost se cesto srece eksperimentalno, a rnnogo se

~ ~

'' ~

'1:: 10
'6 ~
.92, E
(J) -320
E E
f.':! tll
:t:
...
.0 Q.
~ ::J
III
'EN 5
c:
.!!!

0.
::J
~
III
10
m :~
u
:0 g
~ c:
IS
~ c:
c:
~
0 0 ~
0 8 16 24

Satl
Satl

Slika 8.9 Efekt spore resorpclJe leka na koncentraclJu u plazmi. A Pona~anJe predvldeno jednoprostomim modelom za
lek koji se razlicitim brzinama resorbuje iz creva, III sa mesta davanJa InjekclJe. Poluvreme eliminacije Je 6 h. Poluvreme resorp
clje (tll2res) je oznaceno na grafiku. (Nula oznacava trenutnu resorpciJu, ~to odgovara intravenskoj primeni.) Uoelte da je mak
simalna koncentraciJa leka u plazml smanJena I odlozena sporom resorpcljom. dok je duzlna trajanja dejstva neto produ!ena.
B Vrednosti koncentracija teofilina u plazmi kod Ijudi pri primenl Iste doze aminofillna per os Iintravenski. (Prema: Swintowsky
J V 1956 jAm Pharm Assoc 49:395.)
116
'('I ..
JrlJ..I~ ,

(ornlna doze)-- - -~i~jl;} .-.

:::::
~
..';'.1
i
I ;:!.
....... 2
Resorpclja : kab.,
,~;O! 'EN
~
Perlfeml ::J 1.0
prostor III
(2) ~
Co

I
: klzl
I
i ro
0,5
'B'
t
Izlucivanje
-~
c
!S
0.2
:::.:::

.,
\ . Slika 8.10 Dvoprostorni farmakoklnetski model. .-J 0.1 I

0 12, 24
Sati

Slika 8.11 Kinetika ellmlnaclje diazepama kod Iju

lak~e otkriva kada se podaci 0 koncentra~ijama prik~u u
semilogaritamskom koordinatnom sistemu (slika 8.11). Ako
je, kao ~to je cesto slucaj, prenos leka izmedu centralnog i pe
rifemog prostora relativno brz u poredenju sa eliminacijom,
onda se moze uzeti da brza faza (cesto se naziva aAazom)
predstavlja redistribuciju leka (tj. molekuli leka prelaze iz
plazme u tkiva, pa se koncentracija u plazmi brzo smanjuje).
Koncentracija u plazmi koja se postize kada je brza faza za
vrsena, ali pre zapocinjanja elimincije, omogucava merenje
kombinovanog volumena distribucije dva prostora; poluvre
me spore faze (~-faze) omogucava procenu kel' Ako se lek
brzo metabolizuje, 0,- i P-faza nisu dobro odvojene i izracu
navanje Vd i kel nije jednostavno. Problemi se takode javljaju
u slucaju lekova kod kojih nije realno da se sva perifema
tkiva grupisu zajedno (npr. izrazito liposolubilni lekovi).
Vamo je shvatiti da uvodenje dodatnog prostora u osnov
ni model utice samo na predviden vremenski tok delovanja
leka, ali ne na stanje ravnoteze. Zbog toga se odnos izmedu
koncentracije u plazmi i doze, izveden za jednoprostomi mo
del (jednacina 8.4), i ovde moze primeniti.
di posle poJedlnai;ne doze primenJene per os. Grafik
predstavlja seimllogaritamski prlkaz koncentracija u pla
zml u funkciji vremena. Eksperimentalni podaci (erni
simboll) obrazuju krivu koJa postaje linearna posle ako
8 sati (spora faza). Grafitki prikaz odstupanja potetnih
vrednosti (rutatasto osentena povrina) od ove IInije u
istim vremenskim intervalima (crvenl simbol!) otkriva br
zu fazu, Ovakav dvokomponentni pad koncentracije ka
raideristiean je za dvoprostorni model (sllka 8.10) I Javlja
se kod mnogih lekova. (Prema: Curry S H 1980b Drug
disposition and pharmacokinetics. Blackwell, Oxford.)
. 2.a .nmOgelekRv~,k6;'~;tr~6ij~~I~Rklt~i~~~iu;tcikL .
,vremen(:I()pada~ksponenciJalnWi Jrn(}~~'S~'9kallikteri~ .
.sati poluvremenomeilirriinacije.<;.i ',.'. . . . . ..
;rp()I~~r~~e'~lirolh~ci~:1e~lr~~tri~Rr&~~r~ii6~~b~~IU-
.. .. mEllJu~I~trlbuplje,IiIOl:>l'Iluiq:p"RporcI9n~lno l*~pri9m
kUrensu:' ..... .. ....,.'".:" ....' '.

SATURACIONA KINETIKA'J Pri ponovljenom pOjEt~ln.ab~6rnd9~ir~nluUlk()ntinUi~

ranoj primenllel<a, ra\lnote~nal(Qncentracija u pla~i
U pojedinim slucajevima, kao kada je u pitanju etanol, fe (plato) postiz913t;1Ui ?-5j)oh.ivj~men~~llrrlli1!'1pljEl.:
nitoin i salicilati, ~~ooOOftj;raeije'~leka'tl'plazmi,"u
funkcij i vremena.ne slxmntxllQJlQ~lc~129neJlcijalni.ni.biek-
.~. Cesto j$potrebnoupqtr~bitl dvoprostol'nirno~eCO
ovom slutaju kinetlka Jf'!. bieksponenciJalna.pvekompo-
"ip9~.~rJ.~~~L~~~tfFi~1l~~!Ul~JJ~~~1! 8.7 i 8.11, v~~
. . nente grubo opisujuprocese prelaskalekaizmedupla- .
linearna (tj. lek
~~'*i:f'kOiiCeI~"'"
se uklania kOnStaIl,mmp:J;)t?tip:g,wc>.n~Z!lxi~nQ
..................."............. M.'" .. ... . , . ..
. zmel tkiva (a-faza) I elil'lllnacijul~~a!lz,pleizrrie(~~faia).
. , . '. '. . '

o ...,Ql1ClltrIl9jj~JLpl~~m,i),.QY9,~~~.SW;Jl~ziX~,,~!!J,?{.ifr:of11.
, '.
. ' --':),,' \ I !,',- . >" ","F ..;,', ;,,>,.. :, :-:- ,'1,:,. <.", ':, ,i;,:: j:,.:'" ';, ", 'i,;:::'" .' ;','.' ,\>:,... Ji-::\'-;-, :.j ;,:'.:;L -)i.:- .-...~:;.; ;.,';.,,'\':'

!11fJ!f!};,~f!~~.Qi,/iI!u:~JiI\Qy;ala.od.kinetike,potQgJ:'~d~J,]soj~t .' ... Ne~Llek()~ipok.a~ujll.lle!~spon~n.WJ~'n:1I;',s.~~II~C/9niu:;..:

".:' ,kinetll<l! i .~a . znacajnlml<nllitl<il11 p().sledi'3lmal~\o!~p6~.. .
. !JEQJilt saill!,.mmmWlJi(ovi.termini. imaju svoje P~!~~!~Jl ;ebnogz~ataJa jElliepropo~clonalniip()~sf.ravn()tezn,e./ .,...
hetl1U~~oj .. ~m~ti9k91J~Qnrrr's.q7i&i~;;fQli:kiliiriiq,j~'"QQlji. 'koncentrat:ljeuplazml,;sa;poh:lsiol11dnevnedoz~;'i.):!"i: ..
"~.,,Slika 8.12 prikazuj~ primer etanola. Moze se uociti
da je brzina uklanjanja etanola iz plazme konstantna i iznosi 117
 oko 4 mmoVl po satu, nezavisno od njegove koncentracije u
plazmL ObjaAnjenje za ovo leZi u <!injenici da brzina oksida
cije enzimom alkohol dehidrogenazom dostiZe maksimum
pri niskim koncentracijama etanola, wog ogranicene raspo
lozivosti kofaktora NAn" (videti Poglavlje 52).
Saturaciona kinetika ima nekoHko znaeajnih posledica
(videti sHka 8.13). Jedna od njih je da je trajanje dejstva u
vecem stepenu zavisno od doze nego u slu<!aju lekova koji
ne pokazuju metaboli<!ku saturaciju. Druga posledica je da
je odnos izmedu doze i ravnoteme koncentracije u plazmi
strm i nepredvidljiv, i ne zadovoljava pravilo proporcional
nosti datopedna<!inom 8.4, koja vaZiza lekove koji ne poka
zuju satutacionu kinetiku. Maksimalna brzina metabolizma
odreduje brzinu
,\
primene leka; ako se ova brzina prevazide,
kolieina lelffi u organizmu ce se, u principu, neograniceno
povecavati inikada se nece postici stanje ravnoteZe (slika Vreme posle unosenja (minuti)
8.13). Ovo se'ne deSavau stvamosti, jer uvek postoji neka
zavisnost brzine eliminacije od koncentracije u plazmi (ee Sllka 8.12 Saturaciona klnetika elimlnaclje alko
sto zbog toga ~to drugi, nesaturacioni metabolicki putevi iIi hola kod Ijudl. Koncentraclja alkohola u krvl opada pre
linearno nego eksponencijalno. a brzina opadanja sa ne
renalna ekskrecija znaeajno doprinose eliminaciji leka pri menja sa do.:om. (Prema: Drew G C et al. 1958 Br Med
visokim koncentracijama). t pored toga, ravnotema koncen \.. J 2: 5103.) ../
tracij'a ovih lekova u plazmi sa promenom doze veoma va
rira i te~ko ju je predvideti. SHeno ovome, razlike u brzini
metabolizma (na primer posredstvom indukcije enzima) ,Pro je fenitoin, antikonvulziv za koji je potrebllo precizno kon
uzrokuju neproporcionalno velike promene koncentracije u trolisati koncentraciju u plazmi da bi ~e postigao opthnalni
plazmi. Ovi problemi dobro su poznati za lekove kao ~to klinieki efekt (videti Poglavlje 39).

~ Normalna klnetlka l!!i Saturaclona klnetlka

I'EN 100
It!
a
::I
It!
'5'
. 50
c:

~

0
0 2 4 6 8 10 o 2 6 8
Dani Dani

I"'';';~,;..:", ..,,,,:':;.J Raspon terapijsklh doza tIQJ Doza Qedinlce = I-Imollkg)

Slika 8.13 Poredenje nesaturaclone i saturacione kinetike lekova primenJenih per 0$ svaklh 12 sstl. A Krive prika<l:uju
imaginarni lek, koji se pri najnifoj dozj ponasa alieno antiepileptlku fenitoinu, ali je njegova kjnetika Iinearna. B Krive koje prika
zuju saturacionu klnetiku izvedene su iz poznatlh farmakokinetskih parametara za lenition (videti Poglavlje 39). Uoelle: (I) da
se ravnolezno stanje ne postlm prj visim dozama fenitoina. kao j (ii) da malo povecanje doze posle odredenog vremena ima
za rezultat neproporcionalno veliki efekt na koncentraciju u plazmi. Kod linearne kinetike ravnotezna koncentraCija u piazmi je
dlrektno srazmerna dozl. (Krive su konstruisane uz pomoc programa za farmakokinetsko modeliranje - "Sympak", elji]e autor
Dr J G Blackman. University of Otago.)
18
Benton R-E, Honig P-K, Zamani K, CantHen<! L-R, Woosley R,L 1996
Grapefruit juice Illte{S terfenadine phaml8ooldlletics, resulting. in pro
longation of repoiarization on the electrocardiogram. elin Pharmacol
Ther 59: 383-388 (Sok ad grejpfruta zauzima v/solo mesto upotencijal
nofataln!m, col i Vf.oina neuobicajenlm, interakcijama)
Boobis AR, Edwards RJ, Adams D-A, Davjes D-S 1996 Dissecting the
function of P450, Br J ClinPharmaco142: 81-89 (Upotreba antlpeptid
nih antltela usmerenlh na odn:uiftne delove hUmanlh P450 em/ma)
GODZIIlez FJ, Kottekwa K-R 1995 Cytochromes P450 expression systems,
Aunu Rev Pharmacol Toxicol 35: 369-390 (KalaliliCki aklivan P450
enzim maZe se pojaviti u baklerijskim celijama, telijama kvasca ilisi
sara)
Gooderhljm N-J, MUrrllY S, LY,llch A-M et al. 1996 Heterocyclic amines:
evajUlltion of their role in diet associated human cancer, Br J Clin Phar
maot 42: 91-98 (Heteroclklitni aminl stvaraju se tokom spremanja
hrane. Posle unose'l/a mesa, oni se rellorbuju / prevode, u humanoj
jelri pomoCu CYP1A2, u gen%b/ifne hidroksilamine; biolosk;a /spit!
vanja pokazuju da IIU oni I mulageni i karclnogeni, Nas/avak price je
nocna moral)
Halpert JR'1995 Structural basis of selectjve eytochrome P450 inhibition.
Aunu.Rev Phannacol Toxicol35: 29-53 (Dodatne karakleristike izoen
zima - selekllvnih P450 inhib/tora i n}ihovih ci{jnih enzima kojl odreilu
ju selekllvnost inhibilora)
Henderson Let ai, 2002 St John's wort (Hypericum perforatum): drug inter
actions and clinical outcomes. Br J Clin Phannaco154: 349-356 (Raz
malra indukciju CYP450 iioenzima i P-glikoproteina kamponenlama iz
ovog bl/jnog "leka ')
Hutt AJ, Tan SoC 1996 Drug chirality and its clinical significance. Drugs
52: 1-12 (Kratakpregledni rad)
Kane G-C, Lipsky J-J 2000 Drug-grapefruit juice interactions. Mayo Clinic
Proc 75: 933-942
Kbarasch E-D. Hankins D, Mautz D, !hummel KE 1996 Identification of
the enzyme responsible tor oxidative halothane metabolism: implica
tions for prevention of halothane hepatitis. Lancet 347: 1367-1371
(Dokaz daje eYNE) znacajan u metabolicloj oksldaciji halotana kod
(judi: "jedna doza disuff/rama m01e da pokaze efikasl1u profilaksu kod
hepatitisa izazvanog halotanom ")
Lin J-H, Lu A-Y 2001 lntcrindividual variability in inhibition and induc
tion of cytochrome P450 enzymes, Annu Rev Pharmacol Toxieo! 41:
535-567
Nelson D-R, Koymans L, Kamataki T et al. 1996 P4S0 superfamily: update
on new sequences, gene mapping, accession numbers and nomencla
ture. Pharmacogenetics 6: 1-42 (Klasffikacija 5upeifamilije P450 en
zima)
Park B-K, Kitteringharn N-R, PinnohamOO M, Tucker G-T 1996 Relevance
of induction of human drug-metabolizing enzymes: pharmacological
and toxicological implications. Br J ClinPharmacol41: 477-491 (Raz
mOira mehaniczam i biolo8ki z~acaj indukcije enzima. obuhvatajuCi i
teSliranjf! toksicnostilkarcinogenosti za /love lekove)
Raunio H, Pasanen M, Maenpaa J, Hakkola J, Pelkonen 0 1995 Expressiol1
ofextrahepatic cytochrome P450 in humans. In: Pacifici a.M, Fracchia
GM (00) Advances in drug metabolism in man. European Commis
sion, Luxembourg pp. 233-287 (Razmatra anabolii!ke limkcije P450
enzima lod /judi)
Rowland M, Tour T~N 1995 Clinical pharmacokinetics: concepts and ap
plications, 3rd edn, Willijllls & Wilkins, Baltimore, MD (OdliCan tekst
kojije autor preskromrW op/sao kao "bukvar". Naglasava se klinicka
primena)
Sueyoshi T, Negishi M 2001 Phenobarbital response elements of cyto
chrome P450 genesand nuclear rJ,lceptors. Annu Rev Phannacol Toxi
col 41 : 123-143
119
HE

 Hemijski medijatori i
autonomni nervni sistem
Pregled 122
IstorlJot 22
Perlfernl neNnl sistem 123
- Osnovna anatomija I flziologija autonomnog
nervnog sistema 123
- Transmlter! u autonomnom nervnom
sistemu 126
Nekl opStI princlpi hemljske transmlslje 126
- Daleov princlp 126
- Denervacljskapreosefljlvost 126
- Preslnaptlcka modulacija 128
- Postslnaptlcka modulaclja 130
- Drug! transmiteri (pored acetllhollna i.
noradrenalina) 130
- Kotransmislja 130
- Preklddelovanja transmitera 131
Osnovne faze neurohemljske transmlslje: mesta
delpvanja lekova 133
I),REGLED
Paznja farmakologa bllaje Oduvek usmerena no mreiu
hemiJsklh signala i odgovarajuclh receptora preko ko
jih eelile u organizmu komuniciraju jedne sa druglma i
kOja sadri! mnogo meta za delovanje lekova. U ovom
poglaviJu govori sa 0 hemljskoj transmislj! u perlfemom
nervnom slstemu i razlicitim naclnlma kojima moie de
sa farmakoloski utice no fa procese. Pored neurotrans
mls!je. ml sa u ovom poglavlju kratko dotlcemo I manje
Jasno definisanih procesa. koji sa zblmo nazlvaju neu
romodulaclja i kojima mnogl medlJatorl i lakovl vrse
kontrolu funkcija Ilervnog sistema. Relativna anatom
ska i fizloloska jednostavnost perifemog nervnog sIs
tema uClnlle su ad niega poligon za vecinu vaznlh
otkrica 0 hemljskoj transmlsiji, a Istl opst! prlncipl vaze I
22 za centralnl nervni sistem (eNS; videti Poglavlje 31). Ia
vise poJedlnostl videtl Broadley (1996), .capper at al.
(1996). Brooding (1999) i Nestler et al. (200l).
ISTO.RIJAT
T Istrdivanja perifemog nervnog sistema bila su klju~na r.a ra-
zumevanje i klasifik:aciju mnogih vafnih tipova de,lovanja leleov/!,
pa je vredno senti se bar nekIll istorijsldh podataka. Odli~ prilog
u tom smislu dao je Bacq (1975).
Ekl\perimentalna fiziologija ustanov1jena je kao prilltup rmtme
vanju funkcionisanjdivib organizamll sredinom 19. veka. hri&mi
nervni sistem, a narocito autonomni nervni sistem. privlatili IIU
vee! deo pafnje. Cinjenk:ada elektrlCna stimulaeija nee... mole
da uzrokuje citav dijapazon fiziolo~ldh efekata - od bledila kok do
zaustavljanju rada srea - predatavljala je swami izazov za ramrne
vanje, posebno- nacina na kojl signal prelazi sa nerva DII efektomo
tkivo. Godine 1887. Du Bois-Reymond bio je prvi koji je juno
izneo dye mogucnoBti: "Od poznatih prirodnih procesa koji mogu
da prenose razdrdenje, samo IIU dva, po mom mi~ljenju, vredna da .
se uzmu u razmatranje ~ iii pOBtoji na zaVlietku kontraktilne sup-
stanee stimu\i~u6a sekreeija...; iii je fenomen elektriooe prirode."
Ovaj drugi mehanizam je u to vreme favorizovan. Godine 1869.
pokazano je da endogena supBtanea muskarln moZe da irnitira
efekte stimulacije vagusnog nerva i da atropin mole da inbibitl>
delovanje ruo muskarina, tako i nervne stimulaeije. Godine 1905.
Langley je pokazao isto za nikotin i kurare, odnosno Djihove
efekte na neuromuskularnu sinapsu. Vecina fiziologa interpreti
rala je ove fenomene kao stimulaciju, odnosno inhibieiju nervnih
zavrSetaka, a ne kIlO dokaz hemijske transmisije. Stoga je sugestija
T. R. Elliotta iz 1904. godine da bi adrenan mogao da deluje kao
hemijski transmiter koji posreduje u funkeionisanju simpati~kog
nervnog sistema, hladno primljena, sve dok Langley, profesor
fiziologije u Cambridgeu i u to vreme utieajna licnost, nije godinu
dana kasnije sugerisao da transmisija do skeletnog miica ukljucuje
sekreciju iz nervnih zavretaka supstance sHOne nikotinu.
Jedno od kljucnih Elliottovih zapazanja bila je da degeneracija
simpatickih nervnih zavr~etaka nije otklanjala osetljivost glatkog
mi~ica na adrenalin (kao sto je predvidala elektricna teorija), nego
ju je cak. ~vecava\a. Hipotezu 0 hemijskoj transmisiji prvi je di
retkno proverio Dixon 1907. godine, pokuavajuci da pokaU da
stimulacija vagusnog nerva oslobada iz srea psa u krv supstancu
koja moze da inhibie drugo srce. Eksperiment je propao, a atmos
fera skepticizma je preovladala.
. Tek 1921. godine je Loewi u Nernackoj pokazao da stlmulacija
parasimpatickih vlakana u izolovanom i kaniliranom sreu zabe
moze da izazove oslobadanje u kanilu supstance (..Vasusstoff")
koja moze, ako se tecnost iz kanile prenese iz prvog srcaU drugo,
da inhibira drugo srce. Ovo je klasican i mnogo eititani eksperi
ment koji se pokazao izuzetno te~ko reprodueibilnim i za samog
Loewija. U autobiografsldm spisima, Loewi nam govon da se ideja
hemijske transmisije rodila u diskusiji koju je irnao 1903. godine,
ali mu je nacin njene provere pao na urn u anu, dok je sanjao 0
 odgovaraju6em eksperimentu jedue noei 1920, godine. Usred noel
zapisao je neke beleske 0 ovom veoma znaCaJnom snu, ali ih ujutru
nije mogao procitati. Sreea za njega, san Be P0fiovio sledcee nocl i,
ne ieleei ni~ta da rizikqje, 011 je otiilao 11 laboratoriju oko 3 h posle
ponoel i uspesllo izveo eksperiment. Loewijcv cksperiment se
mogao kritikovati, i bio je kritikovan po ramim osnovama (mogao
je toda bude kaJijum, a ne nenrotransmiter, koji je delovao na dru
go srce), ali serija kasnijib eksperimenatadokazalaje daje on bio 11
pravu. Njegovi nalazi mogu da se sumiraju na sledeei naCin.
Stimulaeija vagusa izazvala je u perfuzatu stea Zabe pojavu sup
stance koja je bila sposobna da izazove u drugom sren inhibi
tomi efekat koji podseea na stimu1aciju yagu.~a.
Stimulacija simpatl~kog nervnog sistema izazvala je pojavu
supstance sposobne da ubrza rad SfCa, Merenjem fluoreseencije
LOewi je kasnije zakljucio da je ta supstanca adrenalin.
Atopin je sprecio inhibitomo delovanje vagusa na me, ali nije
sprecio oslobadanje Vaguss~otfa Atropinje tako spreeio efekte,
ali nc i oslobadanje transmitera.
Kada je "Vagusstoff" bio inkubiran sa homogenizovanim misi
cem Zabljeg srca, on se inaktivirao. Za ovaj efekat danas se zna
da je rezultat enzimske razgradnje acetilholina bolinesterazom.
Flzostigmin (ezerin), koji potencira efekte vagusne stimulacije
srea, spre~io je destrukciju "Vagusstoffa" od strane sreanog
miSica, pruzajuci dokaz da je dobijena potencijacija rezliltat in
hibicije holinesteraze, koja ina.OO razara transmitersku supstaneu
acetilholin.
Nekoliko godina kasnije, ranib tridesetih godina XIX veka, Dale
je pru.Zio uverljive dokaze da je acetilholin trallsmiterska sup
stanca i u neufomuskulamoj sinapsi poprecno-prugastih misiea i
u autonomnim ganglijama. Jedan od kljuceva Daleovog uspeha
leZao je u visokoj osetljivosti bioloskog ogleda, konkretno dor
zalnog misiea pijavice, U merenju oslobadanja acetilholina (vi
deti Poglavlje 6). Hemijska transmisija na simpatickim nervnim
zamecima pokazana je priblimo u isto vreme i vrlo slicnim meto
dama kao i holinergi~ka. Cannon i njegovi saradnici na Harvardu
prvi su nedvosmisleno pokazali fenomen bemijske transmisije na
zamccima simpatickih nerava, pomoeu eksperimenata in vivo,
u kojima je pokazano da tkiva, u~injena preosetljivim na adrena
lin prethodnom denervacijom 'simpatikusa, reaguju, nakon kraee
pauze, na transmiter osloboden stirnulacijom simpatickih nerava
u drugim delovlma tela. Hemijski identitet transmitera, izuzetno
slicnog adrenalinu,ali ne i identicnog sa njim, izazivao je tokom
mnogo godina konfuziju, sve do 1946. godine, kadaje von Euler
pokazao daje to njegov nemetilovani derivat, noradrenalin.
PERIFERNI NERVNIslSTEM
Periferni nervni sistem sastoji se iz sledecih glavnih eleme
nata:
autonomnog nervnog sistema, koji ukljulSuje i enterieki
nervni sistem;
somatskih eferentnih nerava koji inervisu skeletne niisice;
somatskih i visceralnih aferentnih nerava.
U ovom poglavlju fokusiracemo se na autonomni nervni sis
tem, kojije tokom dugog vremenskog perioda zauzimao cen
tralno mesto u fannakologiji hemijske transmisije. Aspekti
somatske eferentne transmisije razmatraju se u Poglavlju 10.
Aferentni nervi (narocito nemijelinizovani nervi.koji sluZe
i za nocicepciju i za druge funkcije, videti Poglavlje 40)
takode imaju znalSajne efektorne fimkcije na periferlji, koje'
su posredovane neufopeptidima (poglavlje 13). Mnoga afer
entna vlakna prisutna Stl u autonomnim nervima i anatomski
su dec autonomnog nervnog sistema, ali Se U ovom poglav
lju dominantno bavimo eferentnim putevima.
OSNOVNA ANATOMIJA I FIZIOLOGIJA
AUTONOMNOG NERVNOG SISTEMA
Autonmnni nervni sistem (videtiAppenzeller and Oribe,
1997; Brading, 1999) sastoji se iz tri glavna anatomska dela,
simpatickog i parasimpatickog (videti sliku 9.1) i enterickog
nervnog sistea. Ovaj poslednji sastoji se 'od inmnzickih
nervnih plekshsa gastrointestinalnog trakta, koji su blisko
povezani sa simpatickim i.parasimpatickim sistemom.
Autonomni nervni sistem sprovodi sve izlazne signale iz
centralnog nervneg sistema (CNS) U ostatak tela, osim mo
torne inervacije skeletnih misi6a. EnterilSki nervni sistem ima
dovoljno integrativnih sposobnosti koje mn omogucavaju da
deluje nezavisno od eNS, ali su simpati&i i parasimpaticki
sistem zapravo delovi CNS i ne mogn da funkcionisu bez
~jega. Autonomni nervni sisteID uglavnom je van uticaja
voljne kontrole. Olavni procesi koje on regnlie su:
kontrakcija i relaksacija glatkih misica;
sve egzokrine i neke endokrine sekrecije;
kontrakcija srcanog misica;
energetski metabo!izam, narocho U jetri skeletnom
misiou.
lzvestan stepen autonomne kontrole takode postoji i kod
nekih drugih sistema, ukljutujuci bubrege, imuni sistem i
somatosenzorni sistem, iako njen fiziolo~ki znacaj jos uvek
nijejasan. .
Olavna razlika izmedu atitonomnih i somatskih efe
rentnih puteva je u tome, ~to se prvi sastoje iz dva neurona,
organizovana u serije, dok kod drugih jedan motoneuron
povezuje CNS i vlakno skeletnog misiCa (slika 9.2). Dva
neurona u autonomnom putu poznata su kao preganglijski
i postganglijski. U simpatilSkom nervnom sistemu njihova
sinapsa nalazi se u auionomnim ganglijama, koje su iz
van CNS i sadrfe nervne zavrSetke preganglijskih vlakana
i celijska tela postganglijskih vlakana. U parasimpatickim
putevima postganglijske 6elije uglavnom se nalaze u ciljnim
organima, pri cemu se izolovane parasimpaticke ganglije
nalaze samo u glavi i vratu.
SimpatilSki preganglijski neuroni imaju svoja 6elijska
tela u lateralnim rogovima sive mase torakalnih i lumbalnih
segmenata kilSmene moidine, a vlakna napustaju kiemenu
mozdinu u spinalnim nervima cineci skup aferentnih vlakana
toralwlumbalnog simpatikusa (thoracolumbal sympathetic
outflow). Preganglijska vlakna ostvaruju sinapse u paraver
tebralnom l~ncu simpatickih ganglija, koje lezi bilateralno
na obe strane kicmenog stuba. Ove ganglije sadrZe celijska
tela postganglijskih simpatickih neurona, lSiji se aksoni
ponovo pridruzuju spinalnim nervima. Drugi, namel\ieni or
ganima trbusne duplje i karlice, imaju svoja ceJijska tela u 123
 POGLAVLJE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI

Simpaticki ParaslmpatU~ki

Paravertebralni
simpatlaki - - - Praganglijska
Segmentna ,lanae
Postganglijska
aferentna vlakna (outflow) (bllateralan)

Slika 9.1 Osnovni plan autonomnog nervnog sistema slsara. (M, medularni; C, cervikalni; T, torakalni; L, lumbalni;
~ S, sakralni; GI, gastrointestinaln!.) , /

ACh Somatski
,,'c,4r.+---------< (nik) Skeletnl mi1'l16 eferentnl sistem

Sllka 9.2 Acetilholln (ACh) i noradrenalin (NA). kao transmlteri u perlfamom nervnom slstemu. Oznacena su dva
glavna tlpa aeetilholinskog receptora, nikotinski (nik) i muskarinski (mus) (vldeti PoglavlJe 10).
124
grupi nepamih prevertebralnih ganglija u trbusnoj 8upljini.
Jedini izuzetak u strukturi koj u cini sistem dva neurona (dvo~
neuronska struktura) je inervacija sni nadbubreZne flezde.
Celije koje luce kateholamine mi nadbubtemc flezde su,
po efektima, modifikovani postganglijski simpatiCki neu
roni, a nervi koji do njih dolaze su ekvivalent preganglijskih
vlakana.
Parasimpaticki nervi potieu iz dYe odvojene regije
CNS. Sirup kranifalnih aferentnih vlakana parasimpatikusa
(cranial outflow) cine preganglijska vlakna nekih krani
jalnih nerava, konkretno okulomotornog nerva. (koji nosi
parasimpati/1kU inervaciju za oko), facijalnog i glosofarin
gealnog nerira (koji nose vlakna za pljuvacne zlezde i nazo
farinks) i vagusnog nerva (koji nosi vlakna za organe grudne
i trbu~ne duplje). Ganglije leie rasute u blizini ciljnih organa
i postganglij~~euroni su vrlo kratki, u poredenju sa onima
u simpatikusnom sistemu. Parasimpaticka vlakna narnen
jena organima trbuha i karlice izviru kao sirup sakralnih
alerentnih vlakana (sacral outflow) iz kicmene moZdine u
spletu nemva, poznatom kao nervi erigentes (posto stimu
lacija ovih nerava izaziva eiekciju genitalija - cinjenica
od izvesnog macaja za one koji Sl1 odgovomi za vestaCkn
inseminaciju stoke). Ova vlakna ostvaruju sinapsu u grupi
rasutih pelvickih gangl\ja, dok kratka postganglijska vlakna
odlaze do ciljnih tkiva, kao 8to su mokracna besika, rek
tum i genitalije. Ove pelvicke ganglije nose i simpaticka i
parasimpaticka vlakna i ova dva dela nisu anatomski raz
dvojena u ovoj regiji.
Entericki nervni sistem (pregledni radovi: Furness and
Costa, 1987; Goyal and Hirano, 1996) sastoji se od neu
rona iz celijskih tela koja leze u intramuralnim pleksusima
Osnovna anatomlja autonomnog
nervnog sistema
Autonomn! nervn! s!stem sastoj! se!z tri dela: simpatickog,
parasimpatickog i enterickog.
Osnovna (dvo-neuronska) organizacija simpatiCkog i
parasimpatiCkog nervnbg sistema sastoj! se od preganglij
skih neurona sa celijsk!m teUma u eNS! postganglijskih
neurona sa celijskim tellma 0 autonomnim ganglijama.
Parasimpatlcki sistem je vezan za eNS preko dva skupa
aferentnih nervnlh vlakana:
- kranijalnog (III. VII. IX, X) (cranial outflow) j
- sakralnog ($acra/outflow),
Parasimpatioke ganglije oblono leze blizu iii unutar cilj
nog organa.
Skup simpatickih aferentnlh vlakana (sympathetic out
flow) napusta eNS u torakalnim I lumbalnim kicmenim
korenovima. Simpaticke ganglije tvore dva paraverte
bralna lanca, plus neke ganglije u srednjoj IInlJI.
EnteriCkI nervni sistem sastoJI se Iz neurona kOJi leze u
intramuralnim pleksusima gastrolntestlnalnog trakta. On
prima impulse iz simpatiCkog i parasimpatickog sistema,
ali moze da deluje i sam za sabe u kontroli motornih I
sekretornlh funkclja creva.
u zidu creva. Procenjuje se da ima vie celija u ovom sis
temu nego u kicmenoj moZdini i da one funkcionalno ne
mogu jednostavno da se uklope u podelll na simpatikus i
parasimpatikus. Merentni nervi, kako iz simpatickog, tako
i iz parasimpatickog sistema, zavrsavaju se nn enterickim
neuronima, kao 8to neld idu direktno do glatldh misioa,
zlezda i krvnih sudova. Neki entericki neuroni delllju kao
mehanoreceptori iIi hemoreceptori, obezbedujuci lokalne
refleksne puteve koji mogu da kontrolisu gastrointesti
nalnu funkciju bez spoljasnjih uticaja. Entericki nervni
sistem je farmakolold kompleksniji od simpatickog iIi
parasimpatickog sistema i ukljucuje mnoge neuropeptide i
druge transmitere, kao 8to su 5-hidroksitriptamin (5-HT, se
rotonin), azotoksid i ATP i cesto se opisuje kao skup "malih
mozgova" van CNS, koji lice na one kod beskicmenjaka.
Na nekim mestima (npr. u visceralnim glatkim misicima
creva i mokracne beliike i u srcu) simpaticki i parasimpaticki
sistem proizvode suprotne efekte, ali ima drugih, u kojima
deluje samo jedan od ta dva dela autonomnog sistema.
Znojne zlezde i vecina krvnih sudova, na primer, imaju
sarno simpaticku inervaciju, dok cilijami misic oka ima
sarno parasimpaticku inervaciju. Bronhijalni glatki misio
ima sarno parasimpaticku (konstriktornu) inervaciju (mada
je njegov tonus veoma osetljiv nacirkuli8uci adrenalin ~
koji deluje verovatno vise u smislu inhibicije konstriktome
inervacije nego direktno na glatki mi~i6). Arterije rezisten
cije (videti Poglavlje 18) imaju simpaticku vazokonstrik
tornu inervaciju, ali ne i parasimpaticku inervaciju; umesto
toga, konstriktorni tonus antagonizuje bazalno oslobadanje
azotoksida iz endotelnih celija (videti Poglavlje 14). Ima i
dmgih primera, kao 8to su pljuvacne zlezde, gde dva sistema
proizvode pre sliene, nego suprotne efekte.
Stoga, greka je smatrati simpaticki i parasimpaticki
sistem fizioloskim oponentima. Svaki od njih slufi svojoj
fizioloskoj funkciji i maZe da bude manje iIi vise aktivan u
pojedinom organu iii !kivu, u skladu sa trenutnim potrebama.
Cannon je ispravno naglasio glavnu ulogu simpatickog
Fizlologija autonomnog
nerv'log sistema
Autonomni nervnl sistem kontrolise glatke misice (vis
caralne I vaskularne), egzokrinu (i delom endokrinu)
sekreciju, frekvenclju i snagu srCane kontrakclje I neka
metabolickel'roO!ase (npr.. iskorls6avanje giukoze).
Simpatlcki i paraslmpatickl sistem Imaju suprotne efekte
u nekim sltuacijama (~pr. kontrola frekvencije rada srca,
gastrolntestinalnog glatkog misica), all na I u drugim (npr.
pljuvacne zlezde, cllijaml mlsic).
Simpaticka aktivnost povecana je u stresu (odgovor "bor
ba ill bekstvo"). dok paraslmpaticka aktlvnost domlnlra
za vreme sltost! I mlrovanja. Oba sistema obezbet'fuju
traji1u flzlolosku kontrolu speciflcnlh organa pod normal
nlm okoinostima. kada telo nlje u ekstremnoj sHuaclji. .
125
 1"_''"''''''"''',',,"'. 2: HEMUSKI MEDIJATORI
'sistema u izazivanju reakcija "borba iIi bekstvo" u hitnim
situacijama, ali su takve situacije retke za ve6inu zivotinja. U
svakodnevnom zivotu, autbnomni nervni sistem fukcionise
neprekidUo, u smislu kontrole specificnih lokalnih funkcija,
kao sto je pruagodavanje promenama poloZaja tela u pros
toru iii fizickoj aktivnosti (videti Janig and MacLachlan,
1992); popularni koncept kontinuuma od jedne krajnosti
"odmaranja j varenja" (parasimpatikus je aktivan, simpati
kus prigusen); do krajnje nuMe po sistemu "borba iIi bek
stvo" (simpatikus je aktivan, parasimpatikus prigusen) pred
stavlja previse pojednostavljenusliku.
U Tabeli 9.1 navedeni su znaeajniji autonomni odgovori
kod Ijudi.
TRANSMITERI UAUTONOMNOM NERVNOM
da veCina neurona oslobada vise od jednog transmitem(vi
SISTEMU
deti Kotransmisija, u daljem tekstu) i da mogu da merijaju
Dva glavna transmitera koja de1uju u autonomnom sistemu
su acetilholin i noradnlna1in; njihovo mesto delovanja she
matski je prikazano na slici 9.2. Ova shema takode poka
zuje tip postsinaptickog receptora sa kojim transmiter stupa
u interakciju na razlicitim mestima. (Opsirnije 0 tome u
Pogiavljima 10 i 11). Vaze neka opsta pravila:
Sva motorna nervna vlakna koja napustaju CNS oslo
badaju acetilholin, koji deluje na nikotinske receptore
(iako je u autonomnim ganglijama manji deo ekscitacije
rezuItat aktivacije i muskarinskih receptora; videti Po
glavlje 10).
Sva postganglijska para&impaticka vlakna oslobadaju
acetilholin, koji deluje na muskarinske receptore.
Sva postganglijska simpaticka vlakna (sajednim vaznim
izuzetkom) oslobadaju noradrenalin, koji moze da deluje
iIi na a- iIi na p-adrenergicke receptore (videti Poglavlje
11). Izuzetak je simpaticka inervacija znojnih zlezda,
gde se transmisija vrsi preko acetilholina, koji deluje
na muskarinske receptore. Kod nekih vrsta, ali ne i kod
Ijudi, vazodilataciju u skeletnim misicima proizvode
holinergicka simpaticka nervna vlakna.
Acetilholin i noradrenalin daleko su najvaZniji medu au
tonomnim trasrniterima i centralni su za razumevanje far
makologije autonomnog sistema. Medutim, autonomni neu
.roni oslobadaju i mnoge druge hemijske medijatore (videti
dalji tekst), ciji funkcionalni znacaj postepeno postaje sve
jasniji.
NEKI OPSYI PRINCIPIHEMIJSKE TRANSMISIJE
Sustinski proces u hemijskoj transmisiji oslobadanje
medijatora i njihova interakcija sa receptorima na ciljnim
celijama - opisani su u Poglavlju 4, odnosno Poglavlju 3.
Ovde se bavimo nekim opstim odlikama hemijske trans
misije, od narocitog znacaja za farmakologiju. Mnogi od
ovih principa takode vare i za CNS i njima cemo se baviti
26 u Poglav lju 3 L
DALEOV PRINCIP
Daleov princip, ustanovljen 1934. godine, tvrdi, u savre
menom obliku: "Zreo neuron oslobada isti transmiter (iIi
transmitere) na svim svojim zavrSecima".
"Dale je smatrao malo verovatnim da bi jedan neuron mogao da
skladiSti i oslobada razlicite transmitere na razlicitim za~a
nerava i to njegovo misljenje potkrepljivali su fiziololki i nenrohe
mijski dokazi. Poznato je. na primer, da aksoni motomih neurona
imaju ogranke koji ostvaruju smapsu sa intemeuronima kifmene
moidine, kao dodatak g\avnom ogranlru koji inervUe vlakna akelet
nih miSiea na periferiji. U skladu sa Daleovim principom, transmiter
i na centralnim ina perifemim nervnim zavriecima je acetilholin.
Novija istraZivanja, medutim (videti Marder, 1999), su'gerisu
I
da ima situacija u kojima se iz razliCitih zavrSetaka isUflg neu
rona oslobadaju razliciti transmiteri. Nadalje, mi ada z;namo
svoj repertoar transmitera, na primer za vreme razvoja iIi kao
odgovor na povredu. ~taviSe (videti dalji tekst), ravnoteza
koktela medijatora oslobodenih iz nervnog zavr~etka moze
da varira u zavisnosti od stanj a nadraZaja i pod uti~em
presinapticke modulacije. Daleov princlp je, naravno, bio
smisljen mnogo pre nego, sto je ova kompleksnost postala
poznata i danas je verovatno proslo vretne njegove upotrebe,
mada iU cistunci zacudo neodlucni da ga napuste.
DENERVACIJSKA PREOSETWIVOST
(SUPERSENZITIVNOST)
Poznato je, uglavnom iz rada Cannona na simpatickom
nervnom sistemu, da ako se nerv presece i dozvoli se da
njegov zavdetak degenerise, struktura koju taj nerv inervise
postaje preosetljiva na transmitersku supstancu koja se
oslobada na nervnim zavrsecima. Na primer, skeletni misi6,
koji normalno reaguje na ubrizgani acetilholin sarno ako se
velika doza daje direktnou arteriju koja napaja taj mi~ic,
posle denervacije odgovorice kontrakturom na mnogo man
je kolicine acetilholina. Drugi organi, kao 8to su pljuvaene
zlezde i krvni sudovi, pokazuju slicnu preosetljivost na acetil
hoHn i noradrenalin kada degenerisu postganglijski nervi, a
postoji dokaz da putevi u CNS pokazuju isti fenomen.
"Pozna1i su neld mehanizmi, koji doprinose denervacijskoj preo
setljivosti, a opseg i mehanizmi ovog fenomena variraju od organa
do organa.
Proliferacija receptora. Ovo je narocito izrazeno u skeletnom
mii6u, u kome se posle denervacije broj holinergicklh receptora po
ve6ava 20 iii vie puta; ovi receptori, nonnalno lokalizovani u regia
nu zavrSne ploce vlakana, sire se preko cele povrsine. U dr\lgim regi
jama cesto se izvestava 0 mnogo manj em pove6anju broja receptora
(oko dva puta), ali ima i primera da uOpSte ne dolazi do promene.
Gubitak mehanizama za uklanjanje transmitera. U noradrener
gickim sinapsama gubitak preuzimanja noradrenalina u neurone
(videti Poglavlje 11) doprinosi znaeajno denervacijskoj preosetlji
vosti. U holinergickim smapsaina javlja se delimiean gubitak ak
tivnosti holinesteraze.
Povecanapostsinapticka reaktivnost. U nekim slucajevima, post
sinapticka 6elija postaje preosetljiva bez odgovarajuceg povecanja
broja receptora. Na primer, glatke miSicne celije postaju delimicno
depolarlsane i pojacano podrdljive i ovaj fenomen doprinosi zila
cajno njihovoj preosetljivosti. Mehanizatn ove promene i njegov
znafuj za dr\lge sinapse nUe poznat.
 HEMIJSKI MEDIJATORII AUTONOMN! NJ:RYNISISTflVl

Tab.'a9.1 NaJvainlJi .fekti autonomnog nervnog sistema

Organ Simpaticki . Tip Parasimpatlckl Tip

efekt adrenerglckog efekt hollnerglckog
receptora receptors
Srce
Sinoatrljalni ovor Frekvencija t ~1 Frekvenclja ~ M2
Mi~ic pretkomora Snaga t ~I Snaga ~ M2
Atrioventrikulami evor Automatizam r 131 Brzina provodenja ~ M2
Mi~ic komora Automatlzam r 131 Atrioventrikularni blok M2
Snaga t Bez efekta

Krvnl sudovl
Arteriole
Koronarne Konstrikclja a
Miicne Dllalacija ~2 Bez efekta
Visceralne KonstrlkclJa a Bez efekta
Koine Konstrikclja a Bez efekta
Moidane KonstrikciJa a Bez efekta
Erektllnog tkiva Konstrikcija a DllataciJa ? M3
PIJuvaenih zlezda Konstrikcija a DilataciJa ? M3
Vene KonatrlkclJa a Bez efekta
Dllataclja 132 Bez efekta

UnutrasnJi organ!
Bronhlje
Glatki miic Bez simpatleke Inervacije, ali ~2 KonstrlkclJa M,
dllatira ga clrkuliuci adrenalin
Zlezde Bez efekta Sekrecija M,
Gastrointestinalnl trakt
Glatki miSic MoUlltet ~ 01 ' 02' ~2 Motilltet t M3
Sflnkteri Konstrlkclja O2 , ~2 Dilataclja M3
Zlezde Bezefekta SekreciJa M,
Sekraclja zeludaene M1
kiseline
Uterus
Gravidni . Kontrakcija 0 Varijabilan
Negravidni Relaksacija 132
Muikl polni organ I Ejakulacija a Erekcija ?
Oko
Zenica Dilatacija a Konstrikcija Ma
Cilijarni miic Relaksacija (blaga) ~ Kontrakcija
Ko.ta
ZnoJne zlezde Sekrecija (uglavnom holinergieka) a Bez efekta
Pllomotorl a Bez efekta
Pljuvacne zlezde SekreciJa o.~ Sekrecija M,
Suzne ilezde Bezefekta
Bubreg renina Bez efekta
Jetra Gllkogenoliza
Glukoneogeneza 0.132 Bez efekta

127

 POGLAVUE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
Preosetljivost moze da se javi, ali je manje izrazena, kada
je transmisija prekinuta procesom koji ne predstavlja prese
canje nerva. Na primer, ako se farmakoloki blok ganglij
ske transmisije produzava tokom nekoliko dana, on izaziva
izvestan stepen preosetljivosti ciljnog organa; dugotrajna
blokada postsinaptiekih receptora takode izaziva prolifera
ciju receptora, to eini eeliju preosetljivom kada se ukloni
blokirajuCi agens: Fenomeni slieni ovome bitni su za eNS,
gde takva preosetljivost moze da izazove naknadno pojaea
nje suprimiranog efekta ("rebound effect"), kada se lekovi
koji ometaju sinaptieku transmisiju prvo daju neko vreme,
a potom obustave.
PRESINAPTICKA MODULACIJA
Presinapticki zavrseci, koji sintetisu i oslobadaju transmiter
u odgovoru na elektrienu aktivnost u nervnom vlaknu, eesto
su i sami osetljivi na transmiterske sup stance i druge supstan
ce koje mogu da se lokalno proizvode u tkivima (za pregled
ne radove videti Starke et aI., 1989; Fuder and Muscholl,
1995). Takvi presinapticki efekti mogu da delujuzajedni6ki
i inhibiraju oslobadanje transmitera, ali oni mogu i da ga po
jaeaju. Slika 9.3 pokazuje inhibitorne efekte adrenal ina na
oslobadanje acetilholina (izazvano elektrienom stimulaci
jom) iz postganglijskih parasimpatickih nervl1ih zavretaka
u crevima. Ovo oslobadanje noradrenalina iz okolnih
simpatickih nervnih zavrsetaka moze takode da inhibira
oslobadanje acetilholina. Noradrenergicki i holinergicki
nervni zavrseci cesto leze zajedno, blizu jedni. drugima u
mienterickom pleksusu; kao posledica toga, suprotni efekti
simpatickog i parasimpatickog sistema imaju za posledicu
ne sarno suprotne efekte dva transmitera na glatke miiene
eelije, vee i inhibiciju oslobadanja acetilholina delovanjem
noradrenalina na parasimpaticke nervne zavrsetke. Slicna
situacija postoji i u srcu, gde je pokazana uzajamna pre
sinaptieka inhibicija; noradrenalin inhibira oslobadanje
<3 '2 500 '-' 15 min
<x: .-
Ql E kontrolisu funkciju kalcijumskih i kalijumskih kanala preko
'[ij g:j
~g
~rna.
~ kanala iIi direktnom interakcijom G-proteina sa kanalima.
o~
Stim. 0.4 Hz
Adrenalin II!IIIIII III III II!!
(ilmol/l) 0.5 1.0 1.0 0.5
Slika 9.3 Inhibitorni efekt adrenalina na oslobadanje
acetilhollna (ACh) iz postganglljsklh paraslmpatlcklh
nerava u ileumu zamorca. Intramuralni nervi su stimulisani
elektricnim putem gde je naznaceno, a acetilholin koji se
oslobodio u tecnost kupatila odredivan je bioloskim ogledom.
Adrenalin snazno inhibira oslobadanje acetilholina (Iz: Vizi
ES. Prog NeurobioI1979;12: 181)
128
acetilholina, kao u mienteriCkom pleksusu, a acetilholin
takode inhibise oslobadanje noradrenalina. To su primeri
heterotopnih interakcija, gde jedan neurotransmiter utice na
oslobadanje drugog. Takode se javljaju homotropne interak
cije, u kojima transmiter, vezujuei se za presinapticke auto
receptore, utice na nervne zavrietke iz kojih je osloboden.
Ovaj tip autoinhibitome povratne sprege sna.zno deluje na
noradrenergiekim nervnim zavrSecima (Starke et aI., 1989).
Jedan od najjaeih dokaza je da se kolicina noradrenalina,
oslobodenog iz tkiva u odgovoru na ponavljanu stimulaciju
simpatiekih nerava, pove6ava 10 pum iIi vise u prisustvu
antagoniste koji blokira presinapticke adrenergicke recep
tore (Poglavlje Ih Ovo sugerise da oslobodeni noradrena
lin moze da inhibise dalje oslobadanje za najmanje 90%.
SHeno stanje verovatno postoji i u holinergickim nerv
nim zavrecima, g4e oslobadanje transmitera moze da se
poveea antagonistima koji blokiraju autoinhibitomo delo
vanje acetilholina na zavrietku. I u noradrenergiCkom i u
holinergickom sistemu presmapticki receptori se farmakolo
ski razlikuju od'postsinaptickih re~eptora (videti Poglavlja
10 i 11), a ima lekova koji de1uju selektivno, kao agonisti i
antagonisti, na pre- i postsinapti~ke receptore.
Holinergicki i noradrenergiCki nervni zavrseci reaguju ne
sarno na acetilholin i noradrenalin, kao ~to je ranije opisano,
vee i na druge supstance koje se oslobadaju kao kotransmi
teri, kao to su ATP i neuropeptid Y, ili nastaju iz drugih
izvora, ukljueujuei azotoksid,prostaglandine, adenozin, do
pamin, 5I-fT, gama-aminobuternu kiselinu (GABA), opio
idne peptide i mnoge druge supstance. Fizioloska uloga i
farmakolo~ki znacaj ovih raznih interakcija jo uvek su
nedovoljno ispitani (videti pregledni rad Vizi, 2001), ali je
opis autonomnog nervnog sistema, predstavljen na slici 9.1,
nesumnjivo previse pojednostavljen. Slika 9.4. pokazuje
neke od glavnih interakcija izmedu autonomnih neurona i
sumira mnoge hemijske uticaje koji regulisu oslobadanje
transmitera iz noradrenergickih neurona.
Presinapticki receptori regu1iu oslobadanje transmitera
uglavnom uticajem na ulazak Ca2+ u nervne zavrsetke (vide
ti Poglavlje 4). Veeina presinaptickih receptora pripada re
ceptorima vezanim za G-proteine (videti Poglavlje 3), koji
drugih glasnika koji regu1iu stanje fosforilacije proteina
Oslobadanje transmitera je inhibirano kada je inhibirano
otvaranje kalcijumskih kanala, iIi kada je poveeano otvara
nje kalijumskih kanala (videti Poglavlje 4); u mnogim slu
eajevima oba mehanizma dejstvuju istovremeno. Presinap
ticka regulacija receptorima vezanim direktno za jonske
kanale (jonotropni receptori, videti Poglavlje 3), vise nego
G-proteinima, takode se javlja (videti MacDermott et aI.,
1999). Nikotinski hol~nergicki receptori su u tom smislu
posebno vawi. Oni pospesuju oslobadanje drugih transmi
tera, kao sto je glutamat (videti Poglavlje 32), a veruje se
da je vecina nikotinskih receptora u CNS lokalizovana pre
sinapticki. Drugi primer je GABAA receptor, koji deluje
tako da inhibira oslobadanja transmitera (videti Poglavlja 4
 Endotelne
6ellje

Slika 9.4 Presinaptilka regulaelja oslobadanJa transmltera Iz noradrenergicklh I holinergicklh nervnlh ~vrSetaka.
A Pretpostavljene homotropne i heterotropne interakcije izmedu slmpatickih nerava. B Neki od poznatih inhibitornih i stimulatornih
uticaja na oslobadanJe noradrenalina iz simpatickih nervnlh zavr~etaka. (ACh, acetl/holin; A, adrenalin; NA, noradrenalin; NO,
azot oksid; NPY, neuropeptld Y; PG, prostaglandin; PGE, prostaglandin E; 5-HT, 5-hidroksltriptamin.)

129
 POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
i 32). Verovatno je da drugi jonotropni receptori, kao to su
oni koje aktiviraATPi 5-HT (Poglavlje 12) takode utieu na
oslobadanje transmitera, ali je dokaz manje uverljiv nego
kod acetilholina i GABA.
POSTSINAPTICKA MODULACIJA
Hemijski medijatori eesto deluju na postsinaptieke struk
ture, ukljueujuCi i neurone, glatke misicne celije, celije
sreanog misica itd., na takav nacin da je obrazac njihove
podrazljivosti iii spontanog okidanja izmenjen. U mnogim
slueajevima, kao sto je to kod presinaptieke modu~ac~e, ovi
mehanizmi izgleda ukljueuju promene u funkciji ~cijum
skih ilili kalijumskih kanala, koja ukljueuje druge gl~snike.
Ovde navodimo sarno nekoliko primera.
Spori ekscitatomi uticaj, izazvan raznim medijatorima,
ukljucujuci acetilholin i peptide, kao sto je supstanca
P (videti Poglavlje 40), na mnoge perifeme i centralne
neurone, nastaje uglavnom kao posledica smanjenja
propustljivosti za K+~ Nasuprot tome, inhibitorni
efekt mnogih opijata uglavnom je rezultat poveeanja
propustljivosti za K+.
Benzodiazepinski anksiolitici (Poglavlje 36) deluju
direktno na receptore za GABA (Poglavlje 32) u smislu
pospesivanja njihovog inhibitomog efekta. Ima nekih
dokaza da lekovi kao sto je galantamin deluju slicno
na nikotinske holinergieke receptore u smislu pojaeanog
ekscitatomog efekta acetilholina u mozgu, sto je moZda
od znaeaja za upotrebu takvih lekova u tretmanu
demencija.
Neuropeptid Y, koji se oslobada kao kotransmiter sa
noradrenalinom na mnogim zavrsecima simpatickih nera
va, pojacava vazokonstriktome efekte noradrenalina,
eime znatno pojacava transmisiju (slika 9.5); mehanizam
nije poznat.
Prethodno opisani pre- i postsinapticki efekti cesto se na
zivaju neuromodulacijom, posto medijator deluje u smislu
povecanja iii smanjenja efikasnosti sinaptieke transmisije
bez direktnog transmiterskog dejstva. Mnogi neuropeptidi,
na primer, utieu na membranske jonske kanale na taj naein
OJ
:c
E &I NA
g 60 ~ 1 Hz 108
.;.::
ro
.!!l
'E
0. 40
'
J
" &I
NPY 10nmol/l :(.
130
8to povecavaju iii smanjuju njihovu propustljivQst i tako
kontrolisu obrazac d~olarizacije ceJije. Neuromodulacijaje
siroko definisani termin imine moiemo nedvosmislena da
raspoznamo na funkcionalnoj, anatomskoj iii bihejvioralnoj
osnovi, kako se tacno razlikuje neurotransmiter od neuro
modulatora. Naeelno, medutim, neuromodulacija ukljucuje
sporije procese (koji zahtevaju od nekoliko sekundi do neko
liko dana) od neurotransmisije (koja zahteva milisekunde);
dalje, neuromodulacija se odvija preko kaskada intracelu
'lamih glasnika (Poglavlje 3), a ne preko jonskih kanala koje
kontroliSu ligandi. Neki aspekti ovog terminoloskog prob
lema diskutuju se u Poglavlju 15.
OSTALI TRANSMITERI, PORED ACETlLHOLINA I
NORADRENALINA
Kao 8tO je ranije pomenuto, acetilholin i noradrenalin nisu
jedini autonomni transmiteri. Sa velikim kajanjem mazemo
.Cia se prisetimo da je to nagovesteno jo~ pre mnogo godina,
.kada je primeceno da autonomna transmisija u mnogim
organima ne moze da se u potpunosti blokira lekovima
koji uklanjaju svaki odgovor na pomenute transmitere .
. Skovan je !alostan, ali otporan tennin "neadrenergieka
neholinergicka" (NAN C) transmisija. Kasnije su fluores
centne i imunocitohemijske metode pokazale da neuroni,
ukljueujuci autonomne, sadrfe mnoge potencijalne transmi
tere, cesto nekoliko njih u istoj 6eliji. Jedinjenja za koja se
veruje da funkcionisu kao NANC transmiteri ukljucujuATP,
vazoaktivni intestinalni polipeptid, neuropeptid Y i azotok
sid (videti sliku 9.6 i tabelu 9.2), koji funkcioni~u na post
ganglijskim nervnim zavrSecima, kao i supstanca P, 5-HT,
GABA i dopamin, koji igraju ulogu u preganglijskoj trans
misiji (videti za sveobuhvatni pregled Lundberg, 1996).
KOTRANSMISIJA
Verovatno je pre pravilo nego izuzetak, da neuroni oslobadaju
vise odjednog transmitera iIi modulatora (Lundberg, 1996),
od kojih svaki stupa u interakciju Sl\ specificnim recep
torima i proizvodi efekte, cesto i pre- i postsinaptieke. Mi
smo tek na pocetku spoznaje funkciona1nih implikacija
ovog saznanja (Kupfemlann, 1991). Primer kotransmisije
Slika 9.5 Efekt neuropeptlda Y
(NPY) na noradrenergicku transmi
slju. Vazokonstrikcija (otklon nagore)
arterije uha kuni6a javlja se u odgovoru
na injekclju noradrenalina (NA) iii na
kratak period stimulacije simpatickog
nerva. Infuzija male koncentracije
.
'-'
NPY snazno poja6ava efekte oba
tipa stimulacije. (Iz: Rand M J et al.
Cardlovasc Pharmacol1987; 10 (suppl
1mln
12): 833-844.)
 HEMIJS"!

Siika 9.6 Kotransmislja noradrenalin/ATP u vaz deferensu zamorca. Prikazane su kontrakciJe tkiva, nastala kao odgovor
na pojedlnacnu elektricnu Stimulaclju koja izaziva ekscitaciju simpatickih nervnlh zavrsataka. Bez prisustva bloklraju6eg agenSB.
proizvodi sa odgovor u vidu krive sa dva paralalna vrha (C). Prv! vrh sa selektivno uklanja suraminom (S), antagonistom ATPa,
dok se drug! vrh blokira prazosinom (P), antagonistom 0l-adrenerg!ckih receptora. Odgovor se elim!nise u potpunosti kada au
( oba leka prisutna. (Reprodukcivano sa dozvolom iz: von Kugelglen and Starke. Trends Pharmacol Sci 1991;12: 319-324) )

noradrenalinlATP na simpati~kim zavrsecima pokazanje na
slici 9.6 i najbolje prouOOili primeri i mehanizmi su sumirani
u tabeli 9.2 ina slikama 9.7 i 9.8.
Neko bi se mogao zapitati - sta bi mogia da bude funkcio
nalna prednost kotransmisije, u poredenju sa pojedina~nim
transmiterom koji deluje na razli~ite receptore? Postoje na}
manje dye prednosti:
Transmiteri autonomnog nervnog
medijatora moze da bude rezultat razli~itih obrazaca
sistema
impulsa. Razli~iti efekti presinaptickih modulatora su
Glavn! transmiteri su ~~tmJPI!IJJ!!Q.I!lJ!r!,nali!1
Preganglljski neuron; su holinerglcki; ganglijska transmi
sija odvija se preko nikotinsklh holinil!1l!9Klh recep-tora
(Iako su ekscltacljski muskarinskl;;~Ptori takode p~t~~
nl na postganglijskim celijama).
Postganglljski FJlra~!ickLneuroni su~,rglg.Kilpe-
duju preko 1!!':!.karLI"I~~!Q!'!3.2!l.p.t.2ra u clljnimorganima.
Postganglijski slmpatickl neuron! su uglavnom IlQ@Qr~:
~I9lcki, lako SLi-Mkf I~!~ (npr. znojne 1Iezde).
Transmiteri razliciti od noradrenalina i acetllholina
(NANC transmiteri) takode se koriste u velikoj merl u
autonomnom nervnom sistemu. Najvatnlji au azotoksld. i;)
; vazoaktivni intestinalni polipeptid (parasimpaticki), ATP
i neuropeptid Y (simpaticki). Drug!, kao sto le 5-hidroksi
'trlptamin (5-HT), gama-aminobuterna kiselina (GABA) t
dopamin, takode igraju Izvesnu ulogu.
Kotrarismlsija je opSti fenomen.
Jedan sastojak koktela (npr. pepdd) moze da se ukloni
iii inaktivira sporije od <!rugog (npr. monoamin) i stoga
stigne do ciljeva udaljenijih od mesta oslobadanja
i proizvede dugotrajnije efekte. Ovo izgleda da je,
na primer, sluooj sa acetilholinom i hormonom. koji
oslobada gonadotropin u simpati~kim ganglijama (Jan
and Jan, 1983).
Ravnoteza oslobodenih transmitera moZe da varira pod
razli~itim okolnostima. Na simpati~kim nervnim zavrse
cima, na primer, gde se u odvojenim vezikulama skladi
!lte noradrenalin i neuropeptid Y, ovaj drugi se oslobada
uglavnom pri visokoj frekvenciji stimulacije (Stjarne,
1989), tako da razlicito oslobadanje jednog iIi drugog
takode moguci; na primer, aktivacija p-adrenoceptora
inhibira oslobadanje ATP, dok pojaCava oslobadanja nor
adrenalina iz simpati~kih nervnih zavrsetaka (GonQalves
et a!., 1996) .
PREKID DELOVANJA TRANSMITERA
Sinapse u kojima se prenos impulsa vr~i hemijskim putem,
a koje nisu peptidergi~ke (Poglavlje 13), obavezno imaju
mellanizam za brzo uklanjanje oslobodenog transmitera,
takO da njegovo delovanje ostaje kratko i lokalizovano.
U holinergi~kim sinapsama (Poglavlje 10), oslobodeni
acetilholin vrlo brzo se inaktivira u sinapti~koj pukotini
acetilho}inesterazom, ali u vecini slu~ajeva (videti sliku
9.9), delovanje transmitera se prekida aktivnim ponovnim
preuzimanjem u presinapti~ki nerv iIi u pomoene eelije, kao
810 je glija. Takvo ponovno preuzimanje zavisi od transport
nih proteina, od kojih je svaki specifican za dati transmiter
(Borowsky and Hoffmann, 1995; Nelson, 1998). Ovi proteini 131
 P.OGLAVLJE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI

TabeJa 9.2 Prlmeri NANC (neadrenergi6kih.neholinergicklh) transmltera i kotransmltera u perlfernom nervnom slstemu

Transmiter lokalizaclja Funkcija

Nepeptldni

ATP Postganglijski simpaticki neuroni (npr. krvni sudovi, Brza depoiarizacija/kontrakcija

vaz deferens) glatkih misicnlh celija
GABA,5-HT Entericki neuroni Peristalticki refleks

Dopamin Neki simpaticki neuroni Vazodilatacija

(npr. bubreg)
NO Pelvicki nervi Erekcija
I
I
NO Gastricki nervi PraZnjenje zeluca

Peptidni

Neuropeptid Y , . Postganglijski simpaticki neuroni Pospesuje konstriktorno delovanje NA; inhible

, (npr. krvni sudovi) oSiobadanje NA
VIP Parasimpaticki nerv! u pljuvacnlm zlezdama Vazodiiatacija; kotransmiter sa ACh
NANC inervacija glatklh miica disajnih puteva Bronhodiiatacija
GnRH SimpatICke ganglije Spora depolarizacija; kotransmiter sa ACh

Supstanca P Simpaticke gangiije Spora depoJarizaclja

Enterickl neuroni
Kotransmiter sa ACh
CGRP supstanca Nemljellnizovani senzorni neuron!
Vazodiiatacija; propustljivost krvnlh sudova;
neurogena infiamacija

GABA, gama-aminobuterna kiselina; 5HT, 5-hidroksltrlptamin; NO, azotoksid; NA, noradrenalin; ACh, acetilholin; GnRH, hormon
koji oslobaCia gonadotropin; CGRP, peptid vezan za gen za kalcltonin (calcitonin gene related-peptid); VIP, vazoaktivni intestlnaln!
polipeptid,

Parasimpaticki Simpaticki, .

4,;Odf~~t~,: ..

. .
/"Y ACh i ATP 'Of,

-- ~ NO " ,;.~=2 ~ \+', ii' .,,~.\, ~

NA"
Slika 9.7 Glavni kotransmiterl u
postganglljskim paraslmpatlcklm
i slmpatickim neuronima. Razlilt!
medijatori u prlncipu omogucavaJu

' " VIP ~i:~~~~'.~ NPY'/

Tki.v.nl odgovor. "
\ 0*>,~ '" t:.,'' 3-J c~"'lJ.\:;::\".,, h>
brze, neposredne I spore odgovore
ciljnog organa. (ACh, acetiiholin; NO,
azotoksld; VIP, vazoaktlvni intestinal
nl polipeptid; NA, noradrenalin; NPY,
.} .;""r\k"-s.,~ ~,1~~ l;:-; neuropeptid Y.)

pripadaju razlicitim porodicama membranskih proteina, od kulima transmitera, blisko su povezani sa membranskim
kojih svaki poseduje 12 transmembranskih heliksa. Razliciti transporterima. Membranski transporteri obicno deluju kao
clanovi porodice pokazuju selektivnost za svaki od glavnih kotransporteri za Na+, C1- i transmiterske molekule; postoji
monoaminskih transmitera: npr. transporter za noradrena ulazni gradijent za Na~ ("nizbrdo"), koji obezbeduje energi
lin (eng!. norepinephrine transporter - NET), koji prenosi ju za ulaz transmitera ("uzbrdo"). Simultani transport jona
noradrenalin, serotoninski transporter, SERT, koji prenosi sa transmiterima znaci da ovaj proces stvara zbimu struju
S-HT. Transporteri za glutamat i GABA pokazuju ve6u preko membrane, koja moze direktno da se meri i da se kori
raznolikost; opisano je nekoliko podtipova svakog od njih sti za pra6enje procesa transporta (Brew i Attwell, 1988).
(Seal iAmara, 1999; Nestler et aI., 2001). Vezikularni trans Vrlo slicni mehanizmi su odgovomi za druge fizioloske
132 porteri (Poglavlje 4), koji pune sinapticke vezikule mole transportne procese, kao to su preuzimanje glukoze

Noradrenalln/NPY u
krvnim sudovima
Noradrenalin/ATP u krvnim
sudovima i vaz deferensu
ACh!GnRH u simpatll:kim
gangliJama
ACh/SP u enteril:kim
ganglijama
AChNiP u pljuvacnoj zlezdi
Krvnisud
Silks 9.8 Kotransmisija I neuromodulacija - neki
prlmerl. A Presinapticka inhibicija. B Heterotropna
presinapticka inhibiclja. C Postslnapticki sinergizam.
(ACh, acetilholin; NPY, neuropeptid Y; GnRH, hormon
koJi oslobada gonadotropin (hormon koji oSlobada
luteinizuju6i hormon): SP, supstanca P; VIP, vazoaktivni
intestinalni polipeptid.)
(Poglavlje 25) i bubrezni tubulami transport aminokiselina.
Posto je elektrohemijski gradijent za Na+ onaj koji pokrece
prenos molekula trasmitera prema unutra, smanjenje ovog
gradijenta moze da smanji Hi cak preokrene protok trans~
mitera. Ovo verovatno nije yaZoo pod normalnim uslovima,
ali kada su nervni zavrieci depolarisani iii previe ispunje
ni Na+ (npr. u ishemijskim uslovima;videti Attwell et aI.,
1993), rezultujuce nevezikularno oslobadanje transmitera (i
inhibicija mehanizma normalnog sinaptickog preuiirnanja)
moze da irna znaeajnu ulogu u efektiIDa ishernije u tkivima
kao to au srce i mozak (videti Poglavlja17 i34).
Kao !lto cerno videti u sledeCim poglavljirna, i membran
ski j vezikularni transporteri su mete za razne lekove i defmi
sanje fizioloske uloge i farmakolokih karakteristika ovih
molekula je u fokusu savremenih istrativanja.
Slika 9.9 sumira glavne procese koji se javljaju u klasicnoj
sinapsi sa hemijskom transmisijom i obezbeduje konsnu 08
now za razumevanje delovanja mnogih razlicitih klasa le
kova, 0 kojima se diskutuje u kasnijim poglavljima. kao sto
3U pospeivanje iii blokada neurohemijske transmisije.
Na sve korake, prikazane na slici 9.9 (osirn na difuziju
transmitera, korak 8) moZe da se utice lekovima. Na primer,
lekovima mogu da se inhibisu enzimi odgovomi za sintezu
iii inaktivaciju transmitera, kao i transportni sistemi odgov
omi za neuronsko i vezikulamo preuzimanje transmitera Hi
njegovih prekursora. Delovanje ogromne vecine lekova koji
uticu na na periferni nervni sistem (Poglavlja 10 ill) i eNS
odgovaraju ovoj opstoj shemi.
NeuromodulaclJa i presinapticke
interakcije
Osim sto funkcionisu~~iteri~.he
mljski medijatori mogu da regulisu:
t1._ presinaptic;ko oslobadanje transmitera;
;2. - ekscitabllnost neurona.
Oba procesa su prlmeri ..o.t:t.!!.!Ql]lodulagijQ. i u principu
ukljuc;uju regulaciju membranskih jonsklh kanala drugim
giasnikonl.
Presinaptic;ki receptorl mogu da !nhibisu iii pove6aju oslo
badanje transmitera, pri eemu je ovo prvo znac;ajnlje.
lnhibicij,ski pre~lnapticki autoreceptori javljaju se ~
~c;kim i honl'Jergic;kim neuro!,)ima, omogu6avajLi6i da
svaki transrniter Inhlblse vlastlto oslobadanje {autoiflhlbl
cijska povratna sprega).
Mnog! endogeni meC\iJatori {npr. gama-aminobuterna ki
selina iii GABA, prostaglandini, opioidni i drugI peptidi),
kao I sami transmiterl,ostvaruju~~rolY.
(Ualavl1oln inh'iblcijsku) n,a!p ~lQQadliQj~l!!.Jlutonirp!itb.
transmltera. .
~w""''\
133
 POGLAVWE 2: HEMIJSKI

Prekursor
transmitsra

alike 9.9 Glavnl procesl ukljucenl u slntezu,

sldadiitenje I oalobalfanje amina i aminokisellnskih
transmltera. 1, preuzimanje prekursora; 2, sinteza
transmitera; 3, skladiMenje transmitera u vezikulama; 4,
razgradnja viska transmitera; 5, dEipolarizacija sirenjem
akcionog potencijala; 6, ulazakjona Ca2+; 7, oslobadanje
transmitera egzocitozom; 8, dlfuzija do postslnapticke
membrane; 9, irnerakcija sa postsinapti<5kim recepto
I rima; 10, inaktivacija transmltera; 11, ponovno preuzi
I manje transmitera iii dEigradacijskih produkata u
I
nervne zavraetke; 12, preuzimanje transmitera u 6elije
+
: I
koje nisu neuroni; 13, Interakcija sa presinaptlckim
I I
I I ~- receptorima. Transporter! (Poglavlje 11 I 12) mogu da
\ ---------------
'--------------T---~
<- oslobode transmlter pod izvesnlm uslovima, tako sto

' - - - - Inaktlviran.-/'@
transmltsr 10 ~
' --- se kre6u u suprotnom smeru. Ovi proces! su dobro
karakterlsani za mnoge transmltere (npr. acetllholin,
monoamini, aminokiseline, ATP). Peptidni medijatori
(videtl Poglavlje 13) razlikuju se po tome 13to mogu da
T budu sintetisani i deponovani u celijskim tellma, a ne u

REFERENCE I DODATNA LITERATURA

Appenzeller 0, Oribe E 1997 The autonomic nervous system: an introduc
tion to basic and clinical concepts, 5th edn. Elsevier, New York (Sveo
buhvatan udJbenilc)
Attwell D, Barbour B, Szatkowski M 1993 Non-vesicular release of neu
rotransmitlier. Neuron II: 401-407 (Sum/ra dokaze za nevezikulamo
oslobailanje i njegov potencijalnl znacaj)
Bacq Z-M 1975 Chemical transmission of nerve impulses: a historical
sketch. Pergamon Press, Oxford (Zivopiaan prilog istoriji olkrl(;a hemi
jske lran.wnisije)
Borowsky B, Hoffmann B-J 1995 Neurotransmitter transporters: molecular
biology, function and regulation. Int Rev Neurobiol38: 139-199 (De
laljan revijskl clanak)
Brading AF 1999 The autonomic nervous system and its effectors. Black
well, Oxford
Brew H. Attwell D-I 1988 Electrogenic glutamate uptake is a major cur
rent carrier in the membrane of axolotl retinal ganglion cells. Nature
327: 707-709 (Elegantnafizloloska analiza g/ulamatnog transporta u
neuronima)
Broadley K-J 1996 Autonomic Phatmacology. Taylor & Francis, London
(Sveobuhvatan udJbenik)
Cooper J-C, Bloom FE, Roth R-H 1996 The biochemical bllsis of neuro
pharmacology, 7th edn. Oxford University Press, New York (Odlican
opsti prilog kojl pokriva siroko podruCje neurojimnakologije)
Fuder H, Muscholl E 1995 Heteroreceptor-mediated modulation of nor
adrenaline and acetylcholine release from peripheral nerves. Rev
Physio1 Biochem Pharmacol 126: 263-412 (Sveobuhvatan pregled
presinaptilke modulacije)
Furness I-B, Costa M 1987 The enteric nervous system. Churchill Living
stone, Edinburgh
Gon9alves J, Bueltrnann R, Driessen B 1996 Opposite modulation of co
transmitter release in guinea-pig vas deferens: increase of noradrena
line and decrease ofATP release by activation ofprejunctional p-recep
134 tors. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol353:J84-192 (Pokazuje
da piY!6l/Ulpti<-"ka reguiaciia moze da utice na specificni transmiler na
razlilite naline)
Goyal R-K, Hirano I 1996 The enteric nervous system. N Engl J Med 334:
1106-1115 (Odliifan pregledni llanak)
Jan Y-N, Jan L-Y 1983 A LHRH-Jike peptidergic neurotransmitter capable
of 'action at a distance' in autonomic ganglia. Trends Neurosci 6: 320
325 (Elektrofizioloska analiza kolransmisije)
Jl1nig W, McLachlan E-M 1992 Characteristics of function-specific path
ways in the sympathetic nervous system. Trends Neurosci 15: 475-481
(Kralak llanak koja naglasava da je simp(lfickl sis/em daleko od toga
da bude alarmni sis/em po tipu sve iii nisla)
Kupfermann I 1991 Functional studies of cotransmission, Physiol Rev 71:
683-732 (Do bar pregledni 6lanak)
Lundberg JM 1996 Pharmacology of cotransmission in the autonomic ncr
vous system: integrative aspects on amines, neuropeptides, adenosine
triphosphate, amino acids and nitric oxide. Phannacol Rev 48: 114-192
(Detaljan i i1iformativan pregledni iflanak)
MacDennottA-B, Role L-W, Siegelbaum S-A 1999 Presynaptic ionotropic
receptors and the control of transmitlier release. Annu Rev Phatmacol
22: 442-485 (Detaljan pregledni llana/!; 0 presinaptickim jOl1otropnim
receptorskim mehanizmima - za razliku od mnogo poznatljih receplora
vezanih za G-proteine - koji kontrolisu oslobadalfie transmitera)
Marder E 1999 Neural signalling: does colocaliution imply cotransmis
sion? Curr Bioi 9: RS09-RSII (Kratak komentar na .Jedan clanak, u
kame se pokazuje da dati neuron u nervnom sistemu krabe oslobada
razlicite transmitere na rmlilltlm zavrsecima: redak primer koj! se dj
rektno suprotslavlja Daleovom principu)
Nelson N 1998 The family ofNa+/CI- neurotransmitter transporters. J Neu
rochem 71: 1785-1803 (Pregledni llanak koji opisuje molekulske ka
rakteristike raz/iCitih porodica neurotransmitera)
Nestler B-J , Hyman S-E, Malenka R-C 2001 Molecular neurophatmaco
logy. McGraw-Hili, Ne'Y York (Veoma dobm; lIapreda'fJ udJbenik koji
 pokriva deiovanje medijatoral neuroaktivnih lekova na molekulskom
i telijskom nivou)
Seal RP, Amara g-G 1999 Excitatory amino acid transporters: a family in
flux. Annu Rev Pharmacol Toxicol 39 431-456 (Pregledni clanak koji
opislfie molekulske korakleristike glutamatnih trot/spar/era ! njihovu
mogucu ulogu u mof.danim poremeCqjima)
Swire K, Gothert M, Kilbinger H 1989 Modulation of neurotransmitter re
lease by presynaptic autoreceptors, Physiol Rev 69: 864-989 (DelalJan
pregledni clanak)
Sljame L 1989 Basic mechanisms and local modulation of nerve impulse-in
duced secretion ofneurotrlUlsmitters lTom individual sympadletic nerve
varicosities. Rev Physiol Biochem Pharmacol1l2: 4-137 (0JI/CmJ pre
gledni clanak 0 presinap(ilkoj modulaciJf)
Vizi E-S 2001 Role of high-affinity receptors and membrane ~ in
non-synaptic communication and drug action in the central netVO\IS sys
tem. Pharmacol Rev 52: 63-89 (Sveabuhvatan pregledfarmakolo.vkog
znaifaja presinaptickih receptora i tran.~portera. Korlstan kao referenca
za citiranje)
I
I
I
, ,
135
 Holinergicka transmisija
Pregled 136 (
Muskarlnskll nlkotlnskl efekti ace.tllholina 136
Holinerglckl receptorl 137
- Nikofinski receptori 137
- Muskarinskl recepfori 137
Flzlologlla hollnerglcke transmlslje 139
- Sinfeza I oslobadanJe acefllhollna 139
- Elektrlcne pojave prj transmlsl)1 u hollnerglcklm
slnapsama 141
Efektllekova na hollnerglcku transmlslju 143
- Lekovi kojl deluju preko muskarlnsklh
recepforo 143
- Lekovl kojl deluJu no outonomne gongllje 147
- Mloreloksonsl 149
- Lekovi koji deluju no presinoptickom
nivou 154
- Lekovi koji potenciroju hollnerglcku
tronsmislju 155
PREGLED
Ovo poglovlje odnosi se no hOlinergicku tronsmisiju
no periferiji. Holinergicki mehonlzmi u centrolnom
nervnom sistemu (eNS), kao I nJihov znacaJ u demen
eljf, razmotroju sa u Poglovljima 31 i 34.
MUSKARINSKI I NIKOTINSKI EFEKTI
ACETILHOLINA
Holinergicki efekti acetilholina otkriveni su pri izucavanju
nadbubrefuih zlezda. Poznato je da adrenalin iz ekstrakta
srZi nadbubrefue zlezde izaziva porast arterijskog krvnog
pritiska. Reid Hunt je 1900 god. pokazao da primena ovog
ekstrakta bez adrenalina dovodi do pada krvnog pritiska.
Pad pritiska je pripisao prisustvu holina u ekstraktu, ali je
kasnije zakljuCio da za ovaj efekt mora biti odgovoran neki
njegov mnogo potentniji derivat. Hunt i Taveau su testirali
136 brojne derivate holina i otkrili da je acetilholin 100.000 puta
aktivniji od holina U sniZavanju krvnog pritiska kunica. lake
su Huntova ispitivanja ukazivala na prisustvo acetilholina u
tkivima, njegova fizioloska uloga se u to vreme nije mogla
objasniti. Sve je bilo u domenu farmakoloskog kurioziteta,
dok Dale i saradnici nisu tridesetih godina dvadesetog veka
otkrili transmitersku ulogu acetilholina.
U studiji 0 farmakoloskim efektima acetilholina, izve
denoj 1914. god., Dale je zapazio dye vrste efekata, koje
je nazvao muskarinski i nikotinski. U muskarinske efekte
acetilholina spadaju oni koji se mogu izazvati injekcijom
muskarina, akti'l(oog principa otrovne gljive Amanda mu
scaria, a koj i se mogu ponistiti primenom malih doza atTOpi
na (otrovni sastojak velebilja). U celini, muskarinski efekti
odgovaraju efektima stimulacije parasitnpatikusa, kao Ito je
prikazano u tabeli 9.1. U slucajevima kada su muskarillski
efekti blokirani atropinom, primena ve6ih doza acetHholina
izaziva efekte koji su vrlo slicni efektima nikotina. U ove
efekte spadaju:
stimulacija svih autonomnih ganglija;
stimulacija skeletne muskulature;
sekrecija adrenalina iz srZi nadbubrega.
Muskarinski i nikotinski efekti acetilholina prikazani su na
slici 10.1 (eksperiment koji pokazuje ispitivanje krvnog pri
tiska kod anestetisanih mallaka). Male i srednje doze acetil
holina izazivaju kratkotrajan, prolazni pad krvnog pritiska
usled vazodilatacije arteriola i usporenja rada srca. To su
muskarinski efekti koji se ponistavaju primellom atropina.
Velike doze acetilholina, primenjene posle atropina, izaziva
ju nikotinske efekte: pocetni porast krvnog pritiska rezultat
je stimulacije simpatillke ganglije i posledicne vazokonstrik
cije, dok je sekundarni porast krvnog pritiska posledica se
krecije adrenalina.
Daleova podela imala je farmakolosku osnovu, ali je u
velikoj meri bila povezana sa glavnim fizioloskim funkci
jama acetilholina. Muskarinski efekti acetilholina odgova
ruju efektima acetilholina oslobodenog iz postganglijskih
parasimpatickih nervnih zavrsetaka, izuzev dva znacajna
izuzetka:
Acetilholill izaziva generalizovallu vazodilataciju, iako
vecina krvnih sudova nema parasimpaticku inervaciju.
To je indirektni efekt: acetilholin (kao i mnogi drugi me
dijatori) deluje na vaskulame endotelne 6elije i stimulise
 200

0;
::c
E 150
..s
.l<:
.~
'E
a. 100

~
50

ACh ACh Atropin ACh

2 fl9 50 fl9 2mg 5mg

Slika 10.1 Daleoy eksperlment pokazuje da acetlfholin (ACh) Izaziya dYe razli~lte yrste efekata oa krvol prltisak mac
ke. Arterijski pritisakje meren flvinim manometrom kod macaka sa prekidom klemene mofdine (splnalnl preparat - spinal cat).
A ACh Izaziva pad krvnog prltiska usled vazodilatacije. B Veee doze izazivaju i bradikardlju. A I B su muskarinski efekti. C Posle
primene atropina (antagonist muskarlnskih receptora) iste doze ACh nemaju efekta. D U prisustvu atropina. primena mnogo ve
61h dozaACh lzazlva porast krvnog pritlska (stimulaeija slmpaticke ganglije) sa tahikardijom. Sekundarni porast pritiska nastaje
usled dejstva oslobalienog adrenalina Iz nadbubrezne' flezde. Ova] efekat je rezultat aktlvaeije nlkotinsklh receptora. (Iz: Burn
JH 1963 Autonomic pharmacology. Blackwell, Oxford)

oslobadanje azotoksida (videti Poglavlje 14) koji izaziva buciju u mozgu i veoma su heterogeni u odnosu Ila njihovu
relaksaciju glatkog misica. Fiziolo~ki znaoaj ovog pro molekulsku strukturu i lokalizaciju (videti Poglavlje 34).
cesa nije u potpunosti jasan, po~to acetilholin normalno
l' Svi nikotinski receptori su pentameri koji funkcioniliu kao jonslci

nije prisutan u cirkuli~u6oj krvi.

kanaH koji se otvaraju iigandom (videti Poglavlje 3). Pet subjedini
Acetilholin stimulise sekreciju znojnih zlezda, koje su . ca koje fonniraju kompleks receptor-kanal slilSne BU strukture i do

inervisane holinergickim vlaknima simpatiokog nervnog sOOaje identifikovano 16 razlilSitih clanova familije; ove subjedini

sistema (videti tabelu 9.1). ce oznacene su kao 0: (devet tipova), ~ (cetiri tipa), 'Y, 1) i E (svaki

po JOOan). Svak.a od pet su~iedinica sOOdi cetiri transmembranska

spiralno uvijena dela, i po jedan od tih heliksa (M) od svake subje

Nikotinski efekti odgovaraju efektima acetilholina na nivou dinice odreduje centralnu poru (videti Pog\avlje 3). Svi osimjed

autonomnih ganglija simpatikusa i parasimpatikusa, neuro nog podtipa nikotinskog receptora BOOde alfa i beta subjOOinicu, a

misi6noj spojnici skeletnih misi6a i sekretomim 6elijama taj izuzetak - (0:7)5 podtip, uglavnom se nalazi u mozgu (Poglavlje

34). Receptor u skeletnim mi~i6ima odraslih oBoba sastavljen je

srzi nadbubrezne zlezde.

od (o:l)l~I'Y subjedinica, dok je glavni gangJijski tip (0:3\(~4)3'

Dva vewa mesta za acetilholin (za otvaranje kanah!. neophodno

je da oba mesta budu zauzeta) nalaze se izmedu ekstracelulamog

HOLINERGICKI RECEPTORI dela svake 0. subjedinice i njene okoline. Raznovrsnost nikotinslcih

receptora (videti Trends in Neuroscience Supplement, 2000), po

kazana u studijama sa kloniranjem receptora tokom osamdesetih

Daleova klasifikacija predstavljala je osnov za razlikovanje godina pro!og veka, u izvesnoj men je iznenadila fannakologe.

dYe glavne grupe holinergiokih receptora: nikotinskih i mu lake su waH da su neuromisicna i ganglijska sinapsa fal'makoloski

skarinskih (videti Poglavlje 3). razlicite, odnosno pretpostavljali da se holinergicke sinapse u eNS

donekle razlikuju, dana.~nja saznanja 0 razlicitosti ovih'reeeptora

prevazilaze sve navedeno. Funkcionalni znacaj tih otkrlea ostaje

NIKOTINSKI RECEPTORI u velikoj meri nepoznat (videti McGehee i Role (1995) j Cordero
Erauskin et al. (2000.

Postoje tri glavna tipa nikotinskih receptora: misi6ni tip,

gangJijski tip i CNS tip (tip nikotinskog receptora koji se
nalazi u CNS). Nikotinski receptori su tipioni predstavnici
jonskih kanala koji se otvaraju ligandom (receptorski iii lig
and-zavisni kanali; "ligand-gated ion channels") (slika 3.4).
Izgled subjedinica nikotinskog receptora prikazan je u tabeli
10.1. Receptori misi6nog tipa lokalizovani su na neuromi
~i6noj spojnici skeletnih mi~ica. Ganglijski tip receptora je
odgovoran za transmisiju u ganglijama simpatikusa i para
simpatikusa. Nikotinski receptori u CNS imaju jroku distri
Razli~itiefekti agonista i antagonista na nivou ganglijskih
i neuromisicnih sinapsi imaju prakticni znaoaj i uglavnom
odrazavaju razlike koje postoje izme<1u miicnih i neuralnih
nikotinskih receptora (tabela 10.1).
MUSKARINSKI RECEPTORI
Kloniranjem produkata odgovarajucih gena otkriveno je pet
razlicitih tipova muskarinskih receptora (videti Wess, 1996), 137
 POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI

Tabela 10.1 Podtlpovi nlkotinsklh hollnergleklh receptora

Osoblne Mlilenl tip: GangUJakl tip:

CNStlp
(a1lz131&E (odrasle osobe) (a3)2(P4)3
Napomene
(a7).

Glavna sinaptlOka Neuromi~icna spoJnica Autonomna ganglija: Mnogi dejovi mozga: Mnogi delovi mozga:
lokalizaclja skeletnih miii6a: uglavnom uglavnom pre- i postsinaptiOki pre- i postsinaptlOki
postsinaptl&i postsinapticki
Membranske Ekscitaclja Ekscitacija Pre- i postslnaptiOka Pre- I postsinapticka (a7)~ receptor:
promene Povecana propustljivost za Poveesna ekscitacija ekscitacija poveean ula%
,(odgovor) katjone (uglavnom Na+ i K+) propustljivost Poveeana Poveesna Ca 2' izaziva
( za katjone
(uglavn0rT) Na+ i K+)
propustljivost za
katjone
propustljivost za Ca" oslobal3anje
transmitera
(uglavnom Na+ i K+)
Agonisti ACh ACh Nikotin Epibatidin (a4M~2)3
CCh CCh Epibatidin DMPP odgovoran za
Suksametonijum Nikotin ACh efekte nikotlna
Epibatidin Citozin u CNS (a7)je
DMPP vezno mesto za
bungarotoksln u
mozgu
(Poglavlje 33)
Antagonist! Tubokurarin Mekamilamin Mekamilamln Metllakonltin
Pankuronijum Trlmetafan Metllakonltin a-Bungarotoksin
Atrakurljum Heksametonljum a-Konotoksln
VekuronlJum a-Konotoksln
a-Bungarotoksln
a-Konotoksin

ACh - acetllholin; CCh - karbahol; DMPP - dimetilfenilplperazin

Primedba: u tabeli su prlkazani sarno glavni podtipovi u tkivima sisara. Nekoliko drugih podtipova javlja se u odredenim regionima
mozga, ali I u perifernom nervnom sistemu i drugim tkivima. Za detalje, vldeti Pogiavlje 33 I radove sledeeih autora: Lindstrom
(2000). Jones et al. (1999), Cordero-Erausqin at al. (2000).

ali se samo eetiri funkcionalno i fannakolo~ki razlikuju (vi
deti Goyal, 1989). Pri tome su tri tipa (Mp M2, M3) dobro
opisana (tabela 10.2). M j receptori (<<nervni) lokalizovani
su uglavnom u centralnom nervnom sistemu i perifemim ne
uronima, kao i u parijetalnim eelijama zeluca. Oni posreduju
u ekscitatomim efektima, npr. u sporoj muskarinskoj eksci
taciji izazvanoj acetilholinom u gangliji simpatikusa (Pogla
vlje 9) i centralnim neuronima. Ova ekscitacija je posledica
smanjene provodljivosti za jone kalijuma (K+), sto izaziva
depolarizaciju membrane. Nedostatak ovakvih efekata ace
tilholina u mozgu verovatno je u vezi sa demencijom (videti
Poglavlje 34). Aktivacijom M j receptora dolazi i do poveea i oksotremorin, selektivne su za M j receptore. Karbahol
nja sekrecije zeludaene kiseline posle stimulacije n. vagusa
(videti Poglavlje 24).
M2 receptori (<<sreani) nalaze se u stcu i na presinap~
tiekim nervnim zavrsecima perifemih i centralnih neurona.
Njihova aktivacija ima za posledicu inhibitome efekte, za
koje je uglavnom odgovoma poveeana provodljivost za K+
i inhibicija kalcijumskih kanala (videti Poglavlje 4). Putem
aktivacije ~ receptora odigrava se i vagilsna inhibicija rada
srca, kao i presinaptieka inhibicija u eNS ina periferiji.
M3 receptori (<<zlezda i glatkih milliea) posreduju uglav
nom u ekscitatomim efektima kao ~to su npr. stiroulacija se
krecije egzokrinih flezda (pljuvacnih, bronhijalnih, suznih
138 itd.) i kontrakcija visceralnih glatkih misiea. Takode, aktiva
cijom M3 receptora nastaje relaksacija glatkih misica (uglav
nom vaskulamih), ~to u stvari predstavlja efekat oslobode
nog azotoksida iz okolnih endotelnih celija (Poglavlje 14).
Mp M2 i M3 receptori su takode lokalizovani u odredenim
specifienim strukturama u eNS (videti Poglavlje 27). M4 i
Ms receptori su uglavnom lokalizovani u eNs, ali njihova
uloga nije u potpunosti objasnjena.
Fannakoloska klasifikacija ovih tip ova muskarinskih re
ceptora uglavnomje zasnovana na ogranieenoj selektivllosti
odredenih agonista i antagonista za njih. Veeina agonista je
neselektivna, ali dYe eksperimentalne supstance, McNA343
je re1ativno neaktivan na nivou ovih receptora. Znacajnija
selektivnost postoji medu supstancama koje su antagonisti.
lako je veCina klasienih antagonista muskarinskih receptora
(npr. atropin i skopolamin, tj. hioscin) neselekivria, piren
zepin je selektivni M j antagonist. Galamin, poznat kao mi
. orelaksans, selektivni je antagonist M2 receptora. Nedavno
je otkriveno da je toksin otrovnih zelenih mamba antagonist
koji pokazuje visoku selektivnost za muskarinske receptore
(videti tabelu 10.2). Takode, postoje i neke sintetske supstan
ce koje poseduju odredeni stepen selektivnosti (videti Eglen
et al. (1999)).
Muskarinski receptori pripadaju grupi receptora vezanih
za G-proteine (G-protein-coupled receptors) (Poglavlje 3).
 Tabela 10.2 PodtipoYI muskarlnsklh hollnergl6klh reoeptors

Osoblna Ml M~ M3 M4
(anervnl) (<<areanl) (ilezda I glatklh mltlca)
NaJva2nlja CNS: korteks, Srce: pretkomore. Egzokrine ~Iezde: ?Plu(:a CNS: ekspreslja
lokallzaclja hlpokampus. Glatkl mii(::GI trakt zeludacoe, pljuvaC':ne ltd. CNS: korteks, ogran!etlna samo na
2:lezde: feludaC':ne, CNS: mnoge strukture Glatkl mi~I(:: GI trakt, oko striatum zonu substantia nigra.
plJuvatne ild. Krvnl sudovl: endote) Pljuvaene tlezde
lrislcllijarnl miSI6
Celljskl i IP3 , DAG t cAMP, InhlblciJa t IP3, StimulaclJa
odgovor Depolarlzaclja t provodlJlvosti za i (Ca 2+)1
I
EkscItaclja (spon epsp) jone Ca2+
( t provodljivosti za t provodljlvostl za
jone K ' j o n e K+

FunkcionalnJ EkscItaclja u eNS Inhiblcljau srcu Sekreclja ~eludacnih I Pojacano

odgovor (? pam6enje) Inhlblcija u nervnom pljuvacnih flezde kretanJe
:iteludacna sekreclja tklvu Kontrakcija GI glatkog
Centra!n! muskarlnski milta
efekti npr. tremor, Akomodaclja oka
hlpotermlja Vazodilatacija
Agonist! ACh KaoM 1
(neseiektlvnl, Karbahol
oslm onlh kojl Oksotremorin
su obele!en! McNA343
kurzlvom)

Antagonlstl Atropln Atropln Atropln

Atropin Atropln
(neselektivnl, Diclkloverin' Dlclkloverln Diclkloverln
Diclkloverin. Dlclkloverln
izuzev onlh koji (diclklomln) Tolterodin Toltorodln
Tolteredin Tolterodln
su obele!eni Totterodin Okslbutinin Oksibutinin
Okslbutlnln Okslbutlnin
kurzivom) Okslbutinin Ipratroplum Ipratropium
Ipratroplum Ipralropium
Ipratroplum Ga/amln Mamba toksln Mr3
PJrenzepln
Mamba toksln MIT

IP3 -lnozltoI4rifosfat; DAG - diacllglicerol; GI - gastrointestlnaln!

Primedba: u tabelisu prikazani samo glavnl podtipovi u tkivlma sisara. Svl podtlpovi se ispoljavaju i u odre(fenim delovima mozga,

ali I u perffernom nervnom slstemu I druglm tkMma. Za detalje, videtl Poglavlje 33 I slede6e radove: Lindstrom (2000), Jonas et al.

(1999), Cordero-Erausqin et al. (2000).

* Ranlje se spominjao pod imenom dlciklomin

Aktivacija clanova nepame grupe (M" M3, Ms) muskarin Wessle et al., 1998), oije jasna uloga ovog acetilholina koji nije

skih receptora dovodi do stimulacije inozitol-fosfatnog pu poreklom iz nervnog tkiva.

ta, dok ativacija muskarinskih receptora pame grupe (M2 i

M4 ) ima za posledicu inhibiciju enzima adenilat ciklaze i
smanjenje intracelulame koncentracije cAMP (videti Goyal,
1989).
Fiziologija holinergicke transmisije detaljno je objasnjena
u odabranim radovima (Ginsborg and Jenkinson, 1976; Nic
holls et al., 2001). Glavna mesta na kojima lekovi mogu uti
cad na holinergicku transmisiju, prikazana su na slici 10.2.
Acetilholin se sintetie i skladiti u mnogim tkivima koja nemn
ju holinergi6ku ioervaciju kao ~to su npr. placenta i ro:l:njalSa. Bez
obzira na spekulacije 0 regulatomoj iIi trofickoj funkciji (videti
SINTEZA I OSLOBAflANJE ACETILHOLINA
Metabolizam acetilholina dobro je prikazan u odabranom
preglednom ~lanku (Parsons et al., 1993). Acetilholin se
u nervnom zavrSetku sintetise iz holina. Holin se u nervni
zavrsetak preuzima pomo6u specifi~nog transportera (Pogla
vlje 9), kakvi posutie za mnoge transmitere. Razlika je u
tome sto ovaj transporter prenosi prekursor-holin, a ne ace
tilholin, pa nije od znacaja za prestanak: dejstva transmitera.
Koncentracija hoIina u krvi i telesnim tecnostima iznosi oko
10 J.lmoIl!. Medutim, kada se osIobodeni acetilholin hidroli
zuje u blizini holinergi~kog nervnog zavrsetka, koncentraci
ja se pove6ava na oko 1romol/!. Vise od 50% holina biva
ponovo preuzeto u nervne zavrSetke. Slob~dl1i holin se u 139
 POGLAVWE 2:
Glavna podela je na nikotinski (nAChR)' i muskarinski
(mAChR) tip receptora.
nAChR su direktno vezani za jonski kanal i posreduju
u brzoj ekscitatomoj slnaptlOki5jiransmisiji na nlvou neu
romllcne spojnlce. autonomne ganglije I razliaitih struk
tura u CNS. MlSi6nli neuronalni nAChR razlikuju se po
molekulskoj strukturi I farmakoloskim svojstvilna.
~ba tipa (mAChR i nAChR) su lokalizovana fllilslnaetit:ki
I t!Q.stslnaptjCk!J ut:estvuju u regulaclji oslobadanja trans
mltera.
( r;;;:;R'SirrecepTorrvezanTsu-za-G:p~~tein~)
~8ktivaclJa ~a: _ ~
Ij. - stlmulaciju fosfolipaze C (porast koncentracije drUg~
glasnika: inozltol-trlfosfata i diacilglicerola)
2. - Inhiblciju adenllat ciklaze )
;7. - aktivaclju kaliJumsldh iii Inhlblciju kalcljumskihk8r.lala.
-.mAeKF(Po;;d~~~;;;~~~~~ilh~~:~:;~~tgangllj-
skim slnapsama paresimpatlkusa (uglavnom area, glatki
miil(;l, f1ezde),,8 doprlnose I ekscltacijl ganglija. Lokalizo-
I
vanl su u mnogim delovima CNS. .
!~atiPinTiliSRfIrinS1<ilf{mAChr re.n:tSl:l:" ''''''
- M1-receptori (<<nervni) - lzazl~~ ekscltacijlh
ganglija; selektlvno se bloklraju(~nze~~i \ podleze brzoj hidrolizi i ne moze se vezati za drugi receptor.
- M2-receptori (<<srt:ani) -Izazivaju smanjenje frekven- \
ce reda stca I smanjenje kontraktilnostl (uglavnom
pretkomora); takode . . i presinaptlt:ku inhiib'Ci-I
ju; selektivno se blokitaJ ina
\ - Ma-receptori (<<tlezdanl) - efekti njlhove aktlvacije s'
frekvencijama. Misicne eelije su mnogo vece od neurona i
'--~ekrecij8. kontrakclja vlscetalnlh glatklh mlsi6a i r/ k
f ~s~~~r.!lllb.:y~=:-"'c:-=~":c==----<~/
/. Svi muskarinski receptori aktlviraju se cetilholin a
blokiraju atropinom. Takode, za odredene pOdtiPOV\ /
mAChR postoje selektlvni agonist! i antagonist!. vfJI
nervnom zavrsetku acetiluje pod dejstvom enzima iz citoso~
la, holin-acetiltransferaze, koji vrsi prenos acetil grupe sa
aceti! CoA. Kljucni proces u sintezi acetilholina je transport
holina. Aktivnost tog procesa reguliSe brzina oslobadanja
acetilholina. Enzim holinesteraza je prisutan u presinaptic
kim nervnim zavrsecima, gde se acetilholin kontinuirano
hidrolizuje i resintetise. Inhibicijom ovog enzima dolazi
do nakupljanja vikaacetilholina u citosolu, koji se ne
oslobada na nervnu stimulaciju (iako moze napustiti nervni
zavrSetak preko nosaea za holin). Med:utim, veei deo sinteti~
sanog acetilholina sklaciiti se u sinaptickim vezikulama, U
kojima dostiZe wlo visoku koncentraciju (oko 100 mmolll).
Iz vezikula se oslobada procesom egiocitoze kojaje izazva
na ulaskom jona kalcijuma u nervni zavrsetak (videti Pogla
140 vlje 9).
AcetHholin se skladisti u vezikule u aktivnoin procesu,
preko specificl10g nosaea (transportera) (Usdin et al., 1995;
Liu and Edwards, 1997), koji pripada familiji aminskih tral1
sportera opisanih u Poglavlju 9. Nakupljanje acetilholina ve
zano je za velild elektrohemijski gradijent za jone H+ koji
postoji izmedu intraeelijskih organela i citosola. Ovaj' pro
ces se selektivno moze blokirati primenom eicsperimentalne
supstance pod nazivom vezamikoI (Parsons et al., 1993).
Po oslobadanju, acetilholin difunduje kroz sinapd&u pukoti
nu' da bi se na kraju vezao za postsinapticke recePtore. Deo
oslobodenog acetilholina podleze hidrolizi pod dejstvom
acetilholinesteraze, enzima vezanog za bazalnu merobranu
koja se nalazi izmedu pre- i postsinapticke membrane. U
brzim holinergickim sinapsama (npr. neuromisi6na i gangJij
ska), za razliku od sporih (glatld misie, eelije zlezda, srce
itd.) hidroliza oslobodenog acetilholina odvija se vrlo brzo
(u okviru 1 ms), pa je dejstvo acetilholina kratkotrajno.
Na nivou neuromisiene spojnice, koja je primer visoko spe
\
cijaIizovane sinapse, jedan nervni impuls dovodi do oslo
badanja 300 sinaptickih vezikula (ukupno oko tri miliona
molekula acetilholina) iz nervnog zavrSetka koje inervise
pojedinano misieno vlakno. U nervnom zavrSetku se nalazi
oko tri miliona takvih sinaptickih vezikula. Otprilike dva mi
liona molekula acetilholina vezuje se za receptore kojih ima
oko 30 miliona na svakom misicnom vlaknu, a ostatak se
hidrolizuje i ne dospeva do nivoa receptora. Molekul acetil
holina ostaje vezanza receptore oko 2 ms, a potom disosuje,
Zato dejstvo transmitera nastupa vrlo brzo i kratko traje, sto
I je vafuo u sinapsi koja mora da pokrene brze odgovore misi
ea, i koja nekada mora da prenosi signale verno i na visokim
zahtevaju znacajno viSe sinapticke struje za nastanak akcio
nog potencijala. Zato se svi hemijski dogadaji odigravaju na
visem nivou u odnosu na nervnu sinapsu: 10 do 100 puta su
veei bro] molekula transmitera po kvantu, broj oslobodenih
kvanta i broj receptora aktiviranih svakim kvantom. Nasi
mozgovi bili bi ogromni, ali ne i puni znanja, kada bi njiho
ve sinapse bile izgradene u industrijskoj razmeri neuromisic
ne spojnice.
PRESINAPTICKA MODULACIJA
Oslobadanje ~cetilholina regulisu medijatori (ukljucujuCi i
sam acetilholin), koji deluju na presinapticke receptore (po
glavlje 9). Na postganglijskim parasimpatickim nel1lnim za
vrsecima, inhibitomi Mz receptori ueestvuju u autoinhibiciji
oslobadanja acetilholina (videti Kilbinger, 1984). Ostali me
dijatori, poput noradrenalina, takode inhibiraju oslobadanje
acetilholina (videti Poglavlje 9). S druge strane, veruje se
da presinapticki nikotinski receptori neuromiS.iene spojni
'Na postsinaptickom parasimpatickom nervnom zavrktku (npr.
koji inervi~e intestinalni glatki misic) cesto nije jasno definisana
sinlJ.pticka pukotina kao ~to postoji na neuromisicnoj spojnici iii
ganglijskoj sinapsi, i transmiter nekada mora da difunduje i deseti
ne mikrometara do mesta dejstva.
 'HOllN~RGlaKAT~!)M'~IJA

Bilka 10.2 Dogadajll me

sta dejstva lekova u okvIru
nlkotlnske hollnergi~ sl
napse. Acetilholin deluje oa
postsinaptiCke nikotinske reo
ceptore i kontrolle katjonske
kanale (opr. neuromiiCna iii
ganglijska sinapsa). Tak04e,
deluje i na presinaptlCke nike- (
tinske receptore j na tal naan
stlmulige oslobadanJe acetil- .
holina tokom produZene si
naptJCke aktivnosti. U nervnlm
zavrSeclma prisutna je i acetil
holinesteraza (nije prikazano
na slicl); kada je inhibirana,
povecavajuse keJiclnasiobod
nog ACh i njegovo naputanje
nervnog zavmtka putem no
-..------- Holin saea. Pod normalnim okOlno
Nedepolarl~ujuc.i + stima, zanemarfjlva js kana
mlorelaksansi,
Acetat acetilholina oslobodenog ne
npr. t!Jbokurarin
ova) naCin. U muskarin$kim
holinerglcklm sinapsarna (npr.
Oepolarl~uJu61 sree, glatkl mlici. egzokr!ne
Antlhollnesteraznllekovl tlezde) I postsinaptickl i preai
mlorelaksansl,
npr. neostlgmln napticki (inhlbitomi) receptor!
npr. sU.lsalmeltoni
su muskarinskl (AcCoA - ace
til-koenzim A; CoA - koenzim
A; CAT - holin acetil transfe
PostsinaptiCki nikotinski raza; AChE - acetllholin este-
jI

l
ACh receptor
,aza).

ce olakavaju oslobadanje acetilholina (videti Prior et ai.,
1995), sto predstavlja mehanizam koji omogucuje pouzdanu
funkciju sinapse tokom produzene aktivnosti. U mozgu (vi
deti Wonnacott, 1997) vecina nikotinskih receptora 10kalizo
vana je presinapticki, sa glavnom funkcijom u olakavanju
transmisije od strane drugih medijatora poput glutamata i
dopamina.
ELEKTRICNE POJAVE PRI TRANSMISIJI U
HOLINERGICKIM SINAPSAMA
Acetilholin, dejstvom na postsmapticke membrane nikotin
skih sinapsi (neuromisicna, ganglijska) izaziva povecanje
propustljivosti za katjone, narocito za Na+ i K", i u manjoj
meri za Ca2+. Zbog visokog unutrasnjeg elektrohemijskog
gradijenta za Na+ koji postoji duz celijske membrane, dola
zi do ulaska Na+ i depolarizacije postsinapticke membrane.
Ova depolarizacija izazvana transmiterom, naziva se poten
cija/ motorne ploce (epp) u vlaknima skeletnih misica (Gin
sborg and Jenkinson, 1976) iIi brzi e'kscitatorni postsinap
field potencijal (brzi epsp) u ganglijskim sinapsama (Skok,
1980). U misicnom vlaknu, 10kalni epp se siri na okolne eks
citabilne delove miicnog vlakna. U slucl\ju da amplituda
dostigne nadraZajni prag, nastaje akcioni potencijal koji se
sid na ostatak vlakna i izaziva kontrakciju (Poglavlje 4).
U nervnim celijama, depolarizacija tela iii dendrita br
zim epsp izaziva lokalni protok naelektrisanja. To dovodi do
depolarizacije aksonskog brezuljka, a ako je epsp dovoUno
veliki, nastaje akcioni potencijal. Na slid 10.3 pokazano je
da tubokurarin, supstanca koja blokira postsinapticke holi
nergicke receptore (videti str. ISO) smanjuje amplitudu epsp
sve dok ne prestane da generise akcione potencijale, iako
je eelija sposobna da reaguje kada se antidromno stimulise.
Vecina ganglijskih celija je inervisana od strane nekoliko
presinaptickih aksona i neophodna je simultana aktivnost
vise njih za okidanje postganglijskih eelija. Nil. neuromisic
noj spojnici, jedno nervno vlakno inervi~e odre4eno mi~icno
vlakno. Ipak, amplituda epp je normalno mnogo ve6a nego
sto je potrebno za nastanak akcionog potencijala - zaista, 141
 POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
Kontrola
- - - - T C 72 j..tmol/l
30 min
40 min
60 min
Slika 10.3 HoIinerglCka transmisija U 8utonom
nlm gangliJama. Promene su reglstrovane pomoCu in
traoelularna mfkroelaktroda iz gang1ijskih parasimpa1ic
kih .cellja zamoraca. Artefakt oa poeetku svakog zaplsa
predstavlja trenutaK stimulaelje preganglljskog nerva.
Tubokurarin (TC), antagonist acetllholina, lzaziva sma
nJenJe ekseltatomog postsinaptickog potenei]ala (epsp).
U zaplsu C on same sledi okidan]e akeionog poteneija
la, a u D pada ispod praga. Posle kompletne blokade,
antidromna stimulacija (nije prikazano na slici) jos uvek
mote izazvati nastanak akcionog potenei]ala (uporediti
depolarizacijski blok, slika 10.4). (Iz: Blackman JG et at,
1969 J Physiol 201: 723).
transmisija se josuvek odvija i kada je epp smanjen za
70-80% i kaZe se 00 pokazuje veliku granicu bezbednosti,
tako da fluktuacije u oslobadanju transmitera (npr. tokom
uzastopnih kontrakcija) ne utieu na transmisiju.
Transmisija u ganglij skim sinapsama je mnogo slozenija
od one u neuromiSicnoj. lako je glavni dogadaj u oba slueaja
epp iii brzi epsp izazvan dejstvom acetilholina na nikotin
skim receptorima, u ganglijama je pracen mnogo sporijim
postsinaptickim odgovorom, koji obuhvata:
sporl inhibitomi (hiperpolarisuci) potencijal (spori ipsp)
u trajanju od 2-5 sekundi; uglavnom odraZava povecanu
propustljivost za K+ koja se odigrava preko M2 recepto
ra, iako tome doprinose i ostali transmiteri, kao sto su
dopamin i adenozin;
spori epsp, u trajanju oko 10 sekundi; nastaje usled dej
stva acetilholina na MI receptore, sto za posledicu ima
zatvaranje kaJijumskih kanala;
kasni spori epsp u trajanju od 1-2 minuta: smatra se da
je posredovan peptidnim kotransmiterom, koji u nekim
142 ganglijama moZe biti supstanca P.a u drugim peptid
sliean gonadorelinu (GRH-Hke peptide) (videti Pogla
vije 9).
DEPOLARIZACIJSKI BLOK
Depoiarizacijski blok nastaje u holinergi~kim sinapsama
kaOO su ekscitatomi nikotinski receptorl tokom du!eg vre
menskog perioOO aktivirani agonistima. Takvo stanje dovo
di do paOO elektriene ekscitabilnosti postsinapti~ke celije
(slika lOA). Primena nikotina na smaptickim ganglijama
izaziva depolarizaciju ganglijskih celija, koja u pocetku
zapoCinje okidanje akcionog potencijaia. Poole nekoliko se
kundi ovo okidanje prestaje i nastaje blokaiia transmisije.
Gubitak elektrienc podraZljivosti potvrdujel i cinjenica da i
antidromni stimulusi ne mogu izazvati nastanak akciOll0g
potencijala. Glavni razlog gubitka elektriene ekscitabilnosti
tokom perioOO produzene depolarizacije je u tome Sto volta
zni natrijumski kanaB (videti Poglavlje 4), postaju inaktivni
(tj. refraktarni) i ne mogu se otvoriti u odgovoru na kratke
depolarizacijske stimuluse.
T U ela!perimentu prlkazanom na sHei 10.4 mogu se zaplIZiti idru
gj efekti. Posh~ dejstva nikotina u trajanju od nekQliko mlnuta celi
ja postaje delimi~no repolarlzovana i ponovo elektri~ b ekscitabil
.
Hollnerglcka transmisija ~
\/
kaoizvor
"~ "---'ftkmzim samo~uUiiihoonn,erglfakiml~Frori
Aeetilholin ae putem noaeCa transportuja uvezlkule u ko- .
jima dostite visoku ~tl:aci~ ~ ___
-::::-"'~--"----~ ~
Aoetllholirl se"o-slobada posredstvom tt9~.Qjtoze.zavisne\
od Ca2+. Na nivou nauromiiene spojnioo (NMS), Jedan \
prasinapticki nervnl Impuls izaziva prafnjenje 100-500)
.,-.,,'!.e.~i~.YL~,:::~s-:::'-:'::-_-:::'"_ _"""';~':::::::-::----.'
Acetnhtlltl1fia nivou NMS deluje tako to aktivira"'nt~!Ln-.
/ skLr~gSlQt<?r, ~to za posladieu Ima otvaranTe-=k~Jj9i~~
! -kanala i nastana~.,bg~_Q~J;!QJtriza.9jje(potencIJal motof4
ne ploCe) kOja inicira nastanak akcionog poteneljala u mjL
\. ienom vlaknu. Na slican nacin transmisija sa odvlj~ u
''G(lI~im {(bJim;tlpli~rgiGkim'sinapsam~ g.1iiI~IJe).
U {(biZi~)J.i6lj!l.~rgiQ~lm_Sir.lapsama,-acetirho~]1se pod
dejstvo~~drolizuja..( okvlru
1 ms), p~resinapticki akcioni poteneijal~Q.V oi do 'na
stanke sambiednQ9J~~s~~iJ1_!:Ip~~~gg..akC]bnog potenelJa
la.
Transmisija koja se odvija preko muskarjnski~tor
mnogo je"!p~!. a sinaptickestrukture ni~u tako j~-;o
definisane. U veeln! slucajeva, .acruitholin funkcionise
kao.{!)illlula..!r pre nago kao transmiter.
Glavnl mehanizmi farmakoloske blokade: inhiblcijaQ@u
zimanja holinl:l,JDhlbicija osloba<i!'lnja acetllt!?~~..:_
~ost~nalltiQkibJe.~llli>l!U!!J2!l~h ka~!!_~I:I.L
_J1aJl~'!~E!i~~~:~?!~~~L .
 HOLINERGICKA .1:lAN:S1Yl1.::5IJf

na. Uprk08 tome, Irallsmisija je i dalje blokirana. Ovaj sekundami
uedepolarizacijski blok se takode dogada i Ill! neuromj~icuoj spoj
oiei lJ sluca)u ponovljenih doza suksametooljuma (depolarizujuci
miorelaks!lns). Veruje 5e daje desinzitizacija receptora (videti Po
glavlje 2) odgovoma za nastanak ovog sekullrlamog bJoka. Vreme
nom dolazi do smalljenja dejstva leka, ali transimsija je i dalje ne
Illoguca zbog desenzitizacije receptor/! na acetilholin.
tivan za muskarinske receptore; povremeno se korlsti u kIi
nickoj praksi. Pilokarpin je parcijalni agonist koji pokazuj e
odredeni stepen selektivnosti zit egzokrine flezde i izaziva
stimulaciju sekrecije znojnih, pljuvaenih, suznih i bronhijal
nih ~lezda i kontraktilnosti glatkog mistea irisa (videt! dalji
tekst), Slabe efekte ispoljava na srell i glatkim misi6ima ga
strointestinalnog trakta.

UTICAJ LEKOVA NA HOLINERGICKU

TRANSMISIJU

Kao sto je prikazano na slid 10.2, lekovi mogu modulisati

holinergicku transmisiju delujuCi na postsinapticke recepto.
re (kao agonisti i antagonisti). Takode, mogu uticati i na pro
eese oslobadanja i razgradnje endogenog aeetilholina.
U drugom delu ovog poglavlja opisane su sledeee grupe
lekova, podeljene prema fizioloskom mestu dejstva:

Lekovi koji deluju na muskarinske receptore

agonisti muskarinskih reeeptora

- antagonisti muskarinskih receptora

Lekovi koji deluju na gangUje

- ganglijski stimulatori
- ganglijski blokatori
Lekovi koji blokiraju neuromisienu transmisiju
-- nedepolarizujuci miorelaksansi
- depolarizuju6i miorelaksansi
- ihibitori sinteze ilili oslobadanja acetilholina
Lekovi koji potenciraju holinergicku transmisiju
inhibitori holinesteraze
- supStanee koje stimulisu oslobadanje aeetilholina.

LEKOVI KOJI DELUJU NA MUSKARINSKE

RECEPTORE
MUSKARINSKI AGONISTI
Odnos strukture i aktivnosti
Muskarinski agonisti se cesto nazivaju i parasimpatikomi
metici, zato sto su njihovi glavni efekti vrlo slieni efektima
stimulacije parasimpatikusa. Struktura najvarnijih supstanci
ove grupe, prikazana je u tabeii 10.3. Aeetilholin i njegovi
estri su agonisti i muskarinskih i nikotinskih receptora, ali
su mnogo potentniji kao muskarinski agonisti (videti sliku
10.1). Klinieku primenu imaju samo betanehol i pilokar
pin.
Glavni delovi molekule aeetiU10lina su kvatemama amo
nijumova grupa, koja je nosilac pozitivnog naelektrisanja i
kojaje varna za njegovu aktivnost, i estarska grupa, kojaje
nosilae delimieno negativnog naelektrisanja i kojaje osetlji
va na brzu hidrolizu pod dejstvom holinesteraze, Promene u
strukturi estara holina (tabela 10.3) imaju za posledicu sma
njenu osetljivost na holinesterazu kao i promenu aktivnosti
u odnosu na muskarinske i nikotinske receptore.
Karbahol i metaholin se koriste u eksperimentalne
svrhe. Betanehol, koji je u stvari hibrid ova dva molekula,
stabilan je na hidrolizu pod dejstvom holinesteraze i selek-
Slika 10.4 DepolarizaciJskl blok ganglijske trans
misiJe izazvan nikotinom. A Sistem za intracelularni
zapis sa ganglljsklh simpaticklh 6elija zabe, pokazuje
mesta ortodromne (0) i antidromne (A) stimulaoije (stim)
elektroda, Stlmulacija na 0 mestu Izazlvaeksollaciju celi
Je preko hoiinergicke sinapse, dok stimulaciJa naA mestu
izaziva njenu ekscitaciju putem elektricne propagacije ak
cionog potencijala. B Efekt nikolina: (a) Kootrolnl zapis.
Membranski poteocijal je -55 mV (Isprekidana iinlja 0
mV) I postojl eelijski odgovor i na 0 I na A stimulaciju.
(b) Vrlo brzo posle dodavanja nikotina, dolezi do slabe
depolarizaeije i spontane aktivnosti, all jo~ uvek Se moze
dobili odgovor na 0 i A stimulaciju. (o.d) Cellja se dalje
depolari~e do -25 mV i nastaje jedino rudimentiran ak
cionl potenciJal. Clnjenica da ceUja ne reaguje na A 5ti
mulaciju pokazuje da je neosetlJlva na elektlicnu draz.
(e,f). Pri kontinuiranom prisustvu nikotlna, ceUja se repo
larl~e i ponovo postaje osetlJiva na A, alii dalje neosetiji
va na 0 zbog desenzitizacije holinergickih receptora pod
uticajem nikotina.(lz: Ginsborg Bl, Guerrero S 1964 J
Physiol172: 189)
143
 POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI

Tabela 10.3 Muskarinski agonist;

Lek Struktura Specificnost :ta receptore Hldroliza pod Klinicka prlmena

Musk. Nlk. uticajem AChE

o rH,
Acatilholin H3C)l,~CH3 +++ +++ +++ Nama
H,

~?H3
Karbahol H. rcH.
CH,
++ +++ Nama

I
I
t

Metahoiin HC
3
~O H,
+++ + ++ Nama

Betanehoi' H ~H, +++

Hipotonija
(mokracna belka' I GIT)

Muskarin H, ~o(f; H.
H,
+++ Nama
..

H3~H.
Pilokarpin ++ Glau.kom

~
!!!II!

Oksotremorin \J ++ Nama

Musk. - muskarinski; Nlk. - nikotlnski.

Neophodno je prvo proveriti da nema opstrukcije mokracna belke.
.. Uzrok trovanja gljivama

Efekti muskarinsklh agonista
ZnajuCi funkciju parasimpatikusa, razumljivi su i glavni
efekti agonista muskarinskih receptora.
Kardiovoskulorni efekti Muskarinski agonisti izaziva
ju usporenje rada srca i smanjenje minutnog volumena. Pad
minutnog volumena je posledica smanjenja kontraktilnosti
pretkomora, jer komore imaju neznatnu parasimpaticku
inervaciju i pokazuju znatnu neosettjivost na muskarinske
agoniste. Dolazi do generalizovane vazodilatacije (preko
azot~oksida, videti Poglavlje 14). Kao posledica ova dva
efekta, nastaje pad arterijskog krvnog pritiska (slika 10.1).
Mehanizam dejstva muskarinskih agonista u srcu objasnjen
jeu Poglavlju 17.
GlotkimiSiCi Muskarinski agonisti izazi vaju kontrakci
ju glatkih mi~ica (izuzev vaskularnog glatkog misiea). Dola
144 zi do povecanja peristalticke aktivnosti gastrointestinalnog
trakta, sto moze izazvati pojavu bolnih kolika. Glatki misi6
mokra6ne be~ike i bronha takode se kontrahuju.
Znojenje, suzenje, salivacijo i bronhijalna sekreci~
jo Pove6ana je sekrecija egzokrinih zlezda. Zbog efekata
na bronhijama (kontraktilnost i pojacana sekrecija), muska
rinski agonisti mogu izazvati teskoce s disanjem.
Oko Efekti na oku su od velikog znacaja. Nervi para
simpatikusa inervisu m. constrictorpupillae, koji se proteze
kruZno u zenici i m. cUiaris koji ima ulogu u prilagodavanju
krivine sociva (slika 10.5). Kontrakcijacilijarnog misicakao
odgovornaaktivacijumuskarinskihreceptorapovIaeicilijar
no telo napred i unutra i tako smanjuje tenziju suspenzomih
ligamenata sociva dozvoljavajuci socivima da se ispupce i
na taj nacin smanje svoju ziznu daljinu. Zato je ovaj refleks
parasimpatikusa neophodan za akomodaciju oka na bliski
vid. M. constrictorpupillae je vaian ne sarno za prilagodava
 Roznjaca
M, constrictor
M, dilatator pupillae DuZies
pupillae
Vezlvnlligamenti
Sllka 10.5 Prednja k~mora oka pokazuje puteve sekreclje i drenaze o~ne yodice.
nje zenice u odnosu na promene svetlosti, vee i za regulaciju
intraokularnog prltiska, Epitel,ne eelije, koje pokrivaju ci1i~
jamo telo, sporlm i kontinuiranim procesom sekretuju oenu
vodicu koja otiee u Schlemmov kanal (slika 10.5) koji se
nalazi oko oka, blizu spoljne ivice irisa. Intraokularni priti
sakje normalno za 10-15 mmHg veei od atmosferskog, sto
odrzava oko u blago napetom stanju. Patolosko poveeanje
intraokulamog prltiska (povezano sa glaukomom) osteeuje
oko i predstavlja jedan od najeescih uzroka slepHa koji se
moZe spreciti, Kod akutnog glaukoma dolazi do smetnje u
oticanju ocne yodice kada je zenica prosirena, posto savija
nje tkiva irisa sprecava drenaZu, pove6avajuei intraokulami
pritisak. Aktivacija m. constrictorpupillae, izazvana muska
rlnskim agonistima, pod ovim uslovima dovodi do sniZenja
intraokulamog pritiska, ali kod zdravih osoba ovo dejstvo
je malo izrazeno, Poveeanje tenzije cilijamog misiea izazva
no ovim lekovima moze takode da ima ulogu u poboljsanju
drenaze usled efekta na tkivne trabekule kroz koje prolazi
Schlemmov kanal.
Centralni efekti Pored perifemih efekata, muskarinski
agonisti koji pro laze krvno-moZdanu barijeru izazivaju zna
eajne centralne efekte usled aktivacije uglavnom M, recep
tora u mozgu. Mogu nastati tremor, hipotermija i poveeana
lokomotorna aktivnost, kao i poboljsanje kognitivnih funkci
ja (videti Poglavlje 33). Selektivni M J agonisti su sintetisani
zbog moguce terapijske primene u terapiji demencije (videti
Eglen et al., 1999; Poglavlje 34) ali jos uvek nemaju svoje
pravo terapijsko mesto.
Klinicka primena
Muskarinski agonisti se uglavnom koriste u terapiji glauko
ma, primenjuju se lokalno u obliku kapi za oei. Pilokarpin
je najefikasniji, jer kao tercijami amin prolazi konjuktivalnu
Cilljamo
tela
membranu. Stabilna je supstanca, a dejstvo mu traje pribli
Zoo 1 dan.
Razni lekovi razlieitog mehanizma dejstva koji se da
nas koriste u terapiji glaukoma zbimo su prikazani u tabeli
10.4.
Betanehol se vrlo retko koristi za praZnjenje mokracne
be~ike i stimulaciju motiliteta gastrointestinalnog trakta (ta
bela 10.3). Uglavnom deluje preko MJ receptora i ispoljava
vrlo malo efekata na sreu. U principu, selektivni M2 agonisti
bi trebalo da budu od koristi u terapiji aritmija, ali takvih
lekova jos uvek nema.
MUSKARINSKI ANTAGONISTI
Antagonisti muskarinskih reeeptora (tabela 10.5) eesto se
nazivaju i parasimpatikolitici, jer selektivno blokiraju efek
te aktivacije parasimpatickih nerava. Sve ove supstance su
kompetitivni antagonisti. Hemijska struktura im je takva da
pored estarske i bazne grupe u istom odnosu kao i acetilho
lin, imaju i veliku aromaticnu grupu na mestu acetiI grupe.
Dve prirodne supstance, atropin i skopolamin, predstavljaju
alkaloide nadene l.t biljkama iz familije Solanacea. Velebi
lje (Atropa belladonna) uglavnom sadrZi atropin, dok tatula
(Datura stramonium) sadni uglavnom skopolamin. Ove sup
stance su tercijeme strulrture, sto dop!inosinjihovoj liposolu
bilnosti. Usled toga dobro.se resorbuju iz creva iIi konjukti
valne kesice, i takode, ~to je vrlo yaZoo, dobro prolaze kroz
krvno-mozdanu barijeru. Kvatemami derivat atropina, atro
pin metonitrat, ispoljava slicne perifeme efekte kao i atro
pin, ali ne dovodi do pojave centralnih efekata. Ipratropi
um, takode kvatemami derivat, primenjuje se inhalacionim
putem kao bronhodilatator. Ciklopentolat i troptkamid su
tercijami amini koji se primenjuju u oftalmologiji u obliku
kapi za oei. Pirenzepin je relativno selektivni antagonist M1 145
 .a;;'YIII"'~~' MEDtJATORI
Tabela 10.4 Lekovl kojl smanJuju intraokularni prltisak
Lek Mehanizam dejstva
Pllokarpin MUl3karinski agonist
Ekcitiopat Inhioitor acetilhollnesteraze
Timolol, karteolol Beta-blokatori
Acetazolamld, dorzolamid Inhibitori ugljene anhidraze
Klonldin, apraklonidin Alfa 2-blokatori
Latanoprost Analog prostaglandina
Najva!niji lekovi su napisani masnim slovima.
receptora. Oksibutinin i tolterodin su noviji lekovi sinteti
sani za primenu kod uriname inkontinencije. Iako ne pose
duju selektivnost prema odredenim receptorima, izgleda da
deluju prvenstveno na mokracnu besiku u smislu inhibicije
njenog prafujenja. Nezeljeni efekti su tipicni za muskarin
ske antagoniste, poput suvoce usta, opstipacije i poremecaja
vida.
Efekti muskarinskih antagonista
Svi antagonisti muskarinskih rec.eptora po pravilu izazivaju
slicne perifeme efekte, iako neki od njih pokazuju odredeni
step en selektivnosti (npr. za srce iIi gastrointestinalni trakt),
odraZavajuci na taj nacin heterogenost koja postoji izmedu
muskarinskih receptora (videti str. 138).
Glavne indikaeije za primenu muskarinskih antagonista
prikazane su u tabeli 10.5 i uokvirenom tekstu 0 klinickoj
primeni (str. 148).
Atropln
Inhibici;a sekreci;e Atropin u veoma malim dozama
izaziva inhibiciju sekrecije pljuvacnih, suznih, bronhijalnih
i znojnih zlezda i neprijatnu suvocu usta i koze. Neznatno
smanjuje zeludacnu sekreciju. Takode, inhibira mukoeilijar
ni klirens u bronhijama, sto moze izazvati akumulaeiju se
kreta u plucima. Ipratropium ne izaziva ovaj efekt.
Srcana frekvenciia Us led blokade muskarinskih re
ceptora u sreu atropin izaziva kod ljudi umerenu tahikardiju,
do 90 otkucaja u minutu. Ovaj efekt je poslediea inhibicije
postojeceg tonus a parasimpatikusa (aktivnost simpatikusa
se ne menja). Ako se primeni u vrlo malim dozama, atropin
izaziva paradoksalnu bradikardiju koja je poslediea eentral
nih efekata, tj. povecane aktivnosti vagusa. Odgovor srca na
napor pri tome se ne menja. Takode, ne menja se ni vrednost
arterijskog krvnog pritiska, posto vecina krvnih sudova ne
146 rna holinergicku inervaciju.
Napomene Reference
Primenjuje se u obliku kapi za 06i Ovo pogl2lvlje
Primenjuje se u obliku kapi za oei. Moze Ovo poglavlJe
izazvati spazam misica i sistemske efekte
Primenjeni kao kapi za oei, ipak mogu izazvati sis- Poglavlje 11
temske neieljene efekte: bradikardiju i
bronhokonstrikciju
Acetazolamid se primenjuje sistemski. Neieljeni Poglavlje 23
efekti: diureza, gubitak apetita, imarci, neutropenija.
Dorzolazid se koristi U obliku kapi za oei. Nezeljeni
efekti koje izaziva su gorak ukus i peckanje.
Koriste se u obfiku kapi za oei Poglavlje 11
Moze izazvati pigmentaciju oka Poglavlje 15
Oko Atropin izaziva dilataciju zenica (midrijaza) koje
su pri tome neosetljive na svetlost. Relaksacija cilijamog roi
sica izaziva paralizu akomodacije (cikloplegija) i poremecaj
vida na blizinu. Moze doci do porasta intraokularnog priti
ska, sto nije od vaZnosti kod zdravih, ali moze biti vrlo opa
sno kod pacijenata koji imaju glaukom uskog ugla.
Gastrointestinalni sistem Atropin, pnnenjen u vetim
dozama, izaziva inhibiciju motiliteta gastrointestinalnog
trakta. Pri tome inhibicaja nije potpuna, jer su osim acetil
holina i drugi ekscitatomi neurotransmiteri vaZni za funk
ciju mienterickog pleksusa (videti Poglavlje 9). Atropin se
primenjuje u patoloskim stanjima u kojima postoji pojatan
moti,litet gastrointestinalnog trakta; prednost bi mogle imati
supstance selektivne za M 3-receptore, ali one su jos u fazi
razvoja. Pirenzepin, zahvaljujuCi selektivnosti prema Ml re
eeptorima, izaziva inhibiciju zeludacne sekrecije u dozama
u kojima ne utice na druge organe i sisteme.
Drugi glatki m;s;t5i Atropin izaziva relaksaciju glatke
muskulature bronha, bilijamog i urinamog trakta. Refleksna
bronhokonstrikeija (npr. tokom anestezije) moze se spreci
ti primenom atropina. Medutim, atropin ne moze uticati na
bronhokonstrikeiju izazvanu lokalnim medijatorima kao s10
su histamin i leukotrieni (npr. u astmi; Poglavlje 22). Efekt
na glatki miSic zucnih i urinamih puteva u manjoj merije iz
raZen, verovatno zbog toga Mo su pored acetilholina i drugi
transmiteri (videti Poglavlje 6) od znacaja za funkcionisanje
ovih organa. Ipak, atropin i njemu slicne sup stance cesto iza
zivaju retenciju urina kod starijih muskaraca sa hipertrofi
jom prostate.
eNS Atropin u eentralnom nervnom sistemu izaziva
uglavnom ekscitatome efekte. U manjim dozama izaziva
blagu uznemirenost. Vece doze izazivaju uznemirenost i
dezorijentisanost. Pri trovanju atropinom, koje se deava
uglavnom kod male dece koja jedu bobice velebilja. izraZe
na t:azdrazljivost i preosetljivost dovode do hiperaktivnosti i
 HQLINERGI.CKA TRANS~IISI~t&

Tabela 10.5 Antagonlstl muskarinsklh receptora

Supstanca Farmakoloske osoblne Klinil:ka prlmens Napomene

Atropin Neselektivni antagonist
Dobra resorpcija posle oralne
primene
Stlmulans CNS
Skopolamin (hioscln) SUean atropinu
Depresor CNS
Atropin metonitrat Sliean atropinu alf slabo se
resorbuje i ne lzaziva
CNS efekte. Moze izazvati
znaeajnu blokadu ganglija
Ipratropium Sliean atropin metonltratu
Ne inhlbira mukocllijaml
klirens u bronhljama
Tropikamld SliCan atropinu. Moze
povecati intraokularni pritisak
Dodatak u anesteziji
(smanjenje sekreciJe i
bronhodilatacija)
Trovanje
antihoiinesterazama
Bradikardija
Ubrzan motilitet GIT
(spazmolitlk)
Kao i za atropin
Kinetoze
Uglavnom za hlpermotilitet
GIT
Inhalaciona primena u astmi i
bronhitisu
U oftalmologiji, za Izazlvanje
midrijaze I cikloplegije
(u obliku kapi za 0(1).
.Kratkog dejstva
Alkaloid velebilja (beiadone)
Glavna neteljena dejstva:
retencija urlna
suvoca usta
poremeeaj vida
Diclklomin je slican i koristi se uglavnom
kao spazmolitik
Alkaloid velebilja (beladone)
Izaziva sedaciju; ostala nezeljena
dejstva kao I atropin
Derivat sa kvaternarnim azotom.
Slienl lekovl su skopolamin butilbromid
i propantelln
Supstanca sa kvaternarnim azotom

Clklopentolat Sliean troplkamidu Kao'l tropikamld

Pirenzepin Selektlvnl antagonist
M1-receptora. Inhibira
zeludacnu sekreciju dejstvom
na ganglijske celije. Siabi
efekti na giatke misice i CNS.
(dugog dejstva)
Peptioki ulkus Manje nezeljenih efekala u poredenJu
sa drugim muskarinskim antagonistima.
U velikoj meri zamenJen je drugim
antiulkusnim fekovima
(videti Pogtavlje 24)

Hemijske strukture. videti Hardman et al. (2001).

znatnog porasta telesne temperature, pracene nemogucnoscu
znojenja. Ovi centralni efekti su posledica blokade muskarin
skih receptora u mozgu. Mogu se ponistiti antiholinestera
zn1m lekovima kao sto je flZostigmin, koji se primenjuje
kao efikasan anridot kod trovanja atropinom. Skopolamin u
manjim dozama izaziva znatnu sedaciju, a u veeim dozama
izaziva sliene efekte kao i prethodni lekovi. Skopolamin ta
kode ispoUava antiemetieki efekat i zato se koristi u terapiji
kinetoza. Antagonisti muskarinskih receptora utiCli i na funk
cionisanje ekstrapiramidnog sistema, smanjujuci nevoljne
pokrete i rigiditet kod pacijenata obolelih od parkinsonove
bolesti (Poglavlje 34). Mogu spreCiti pojavu nezeljene eks
trapiramidalne simptomatologije tokom terapije antipsihoti
cima (Poglavlje 37).
LEKOVI KOJI OELUJU NA AUTONOMNE
GANGLIJE
GANGUJSKI STIMULANSI
Vecina agonista nikotinskog receptora delujei na nikotinski
receptor u ganglijama i na zavrsnoj motornoj ploei. Ipak,
nikotin, lobelin i dimetilfenilpiperazin (DMPP) deluju pr
venstveno na receptor u gangJijama (tabela 10.6), Nikotin
i lobelin su tercijami amini, koji se nalaze u liScu duvana,
odnosno biljaka iz mda Lobelia. Nikotin pripada fannakolos
kom folkloru posto je tom supstancom Langley stimulisao
misicna vlakna kada je cetkicom prevlaeio preko zavr~ne
motorne ploce. Tako je1905. god. utvrdio postojanje "re
ceptivne supslance" ("receptive substance") na povrllini mi
sienih vlakana (Poglavlje 9). DMPP je sintetska supstanca,
selektivna za nikotinske receptore u ganglijama.
Danas se ove sup stance ne koriste u klinickoj praksi vee
samo u eksperimentalnoj medicini. Nikotin je detaljnije pri
Kazan u Poglavlju 42. Oni izazivaju mnogobrojne periferne
efekte koji su povezani sa stimulacijom autonomnih gfu'1gJi
ja. Efekti nikotina na gastrointestinalni trakt i znojne zlezde
dobro su poznati pusacima pocetnicima (videti Poglavlje
42), ali obicno nisu dovoljni da dovedu do efikasnog odvi
kavanja.
GANGlIJSKI BLOKATORI
Blokada ganglija eesto se koristi u eksperimentalnim istraii
vanjima autonomnog nervnog sistema, ali nema veci klinic
ki znaeaj. Moze se postici na nekoliko naeina: 147
 POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
Klinicka primena muskarlnsklh antagonlsta
1, KardiologlJa
Terapija sinusne bradikardije (npr. posle infarkta mlokar
da; videti Poglavlje 17): stropin.
"OftaImologija
Za slrenje zeniea: npr. troplkamid ill olklopentolat (duze
dejstvo) u obliku kapi ~-
.NeurologiJ;;.
Prevenoija klnetoza: npr. ~ (oralno iii transder
malno).
Parklnsonizam (videti Poglavlje 34), posebno za spreoa
vanje nastanka poremecaja pokreta izazvanih primenom
antlpslhotika (videti Poglavlje 37): benzheksol, benztro
pin.:
~. Resplratornl sistem
Astma (vldeti Poglavlje 22): ipratr~, inbalacior:1im..fllJ:-.,
tern. - i parallza akomodacile: relaksacila glatklh mlll6a (Gil
'~.Anestetlaka premedl kaalja
Inhibidja sekrecije: npr. atropin, skopolamin (savrameni
anestetici ~u relstivno n~nadrazaJnl. vrdetipoglavlje 35,
pa je njihova primena danas od manjeg znaCaja).
~hGastroeheterologlja
Za lakse izvodenje endoskopije, jer relaksiraju glatki mi
sic gastrointestinalnog trakta (spazmolitlcko dejstvo; vi
deti Poglavlje 24). npr.~ko~lamln.
Kao spazmolltik kod iritlilbllnog kolona iii divertikuloze ko
lona, npr.~(djolklomin).
U terapiJi peptlckog ulkusa Jer inhlblraju sekreciju Hel u
zelucu (videtl Poglavlje 24). npr,J~lrenzeein (selektivnl Mj
antagonist). Retko se primenjuje posle uvodenja Hz-anti
hlstaminlka i inhlbitora protonske pumpe u klinicku prime
nu.
Uticajem na oslobadanje acetilhoUna (kao na nivou neu
romisi6ne spojnice) (videti Poglavlje 9). Na ovaj nacin
deluju botuliriski toksin i hemiholin.
Produze~iem depolarizacije. Nikotin (videti sliku lOA)
posle pocetne stimulacije moze izazvati ganglijski blok,
kao sto na isti nacin, u slucajevima blokade holineste
raze, moze i sam acetilholin kada ispoljava produzeno
dejstvo 1111 postsinapticku membranu.
Modulacijom postsinaptickih dejstava acetilholina. Ne
koliko gangUjskih blokatora koji imaju prakticnu prime
nu deluju tako sto blokiraju neuronalni nikotinski recep
tor iii jonski kanaL
"Paton i Zaimis, pre 50 godina ispitivali su niz biskvatemamih
jedinjenja s,upstance sa pet iii sest atoma ugljenika (heksametoni
148 jum, tabela j 0.6) u metilenskom i(ll1cu koji povezuje dve kvatemar-
Lekovl kOJi deluJu na mUlkarlnske receptore
~~~:j:~:(:~~~;I'~"::~:~::~:::~I~:~~:~"~
. Qiloka!Eil1..A:a~LIqlj!l-!! u"~a!~~q!'U.laktlvnOstl~ZimiJ
skarinske i nikotlnske receptore I prama osetllivosti na
holinesterazu. ",/"/"~-:::..._
Glavni efakt\t6~kilrdi); vazo.~(zavisna
i od .n
dotela), ito!dov6di do pada krvnog 'aka; kontrakclla
vlsceralnlh ~Iatkih mlilea (GIT. mokraOn . beilke. dlsajni
putevi ltd.); ~kreciJa egzokrinihtleda;.moza I kontrak
eija ciliJamog ITIl~iC@lito dOVO~~njltnja lnttaokular
nog pritiska. ~~--,
\ .
Glavna indlkaciJa za njlhovu primenu le_~~~(p08elr
no za pilokarpin).
.,
NajvazlJijl lum I plrenze )
pin.
~
Glavn! efektl: Inhlblcija sakreclJa, tahlkardlja, midrlJs:ts
disajnJ putevl. biliJaml trakt. mokraens i:>eAlka); lnhlblelJa
zeludacne sekreclje (posebno plrenzepln): eNS IIlfekti
(atropin - uglavnom ekscltaelja; skopolamln - depreslJa
sa amnezIJom), ukljucuJucl antiemetlckl efekt i dejstvo
protiv parklnsonlzma.
!
.ne grupe izazivaju ganglijsld blok, dok supstance sa dJlvet iIi lIesei
atoma ugljenika (dekametonijum) izazivaju neuromiliicni \:)Iok*,
Heksametonijum, iako se vi~e ne primenjuje, zaslu~uje da!le pome
ne kao prvi efikasni antibipertenziv (videti Poglavlje 18). Jedin!
gangJijski blokator koji se danas nalazi u kllniekoj primenl je tri
metafan (tabela 10.6).
Na nivou autonomne gangIije, beksametonijum i tubokurarin (vi
deti dalji tekst) deluju iskIjucivo na jonski kanal, dok na neuromi
sicnoj spojnicl tubokurarin uglavnom deluje na receptor a sarno
manjim delom izaziva blok kanala,
Efekti ganglijskih blokatora
Kao sto se moze ocekivati, efekti gangJijskih blokatora su
brojni i kompleksnijer izazivaju blokadu i parasimpatikusa
i simpatikusa. NajboJja ilustracija togaje tzv. "heksametoni
jumski covek", kako je opisao Paton:
,.. On je osoba ruZicaste put!, izuzev kada duZe stojl u redu, kada
moze postati bled i malaksao. Sake su mu tople I suve. Blag je i
opusten drugar; na primer, moze se smejati, ali ne moze pll!kati j er
mu se suze ne luce. Na tvoje nepristojne prife nece pocrveneti, i
u najneprijatnijim situacijama nece pobledeti. Njegov okovratnik i
earape ostaju elsti i mirisni. On nosi steznike i ak:o ga sretne~. vide
CeB da se prilifno vrpolji (stemici pritiskaju podrucje splenhnii:kih
Imajuci u vidu struktumu slicnost sa acetilholinOni, verovalo se
da ove supstance deluju kao kompetitivni antagonist!. Medutim, da
nas se zna da oni uglavnom deluju putem blokade jonskog kanala.
 Tabels 10.6 Agonistll antagonisti nikotlnsklh receptora

I.ekovi Mesto dejstv8 Nacin delovanja Napomene

Autonomna gangliJa Stimulacija, pa blokada Nema kllniOku prlmenu

eNS
Lobelin Autonomna ganglija Stimulaclja eNS efekti, vldetl Pog!. 42
Senzomi nervnl zavrseci
Epibatidin Aulonomna gangllja, eNS Slimulacija Izolovan jz kote !aba.
Veoma polentan.
Nema kilrylOku primanu

Suksarneto,!illJ..t1'1. Neuromisicna spojnica StlmulaciJa ' Mlorela~ans (u klinlckoj upotrabi)

!

Dekamatonijum Neuromisicna spoJnica Stimulaclja Nama klinlOku primenu

~
/Arifigonlsti-'J
~-"''''''
. e sametonijum Autonomna ganglija Blokada transmisije Nama kliniCll{u primenu

Trimetafan Autonomna ganglija Blokada transmisija Retka primana za smanjivanje

krvnog pritlska u hirurgiji

Tubokurarin Neuromisicna spojnica Blokada transmisije Retko sa korlsti

Pankuronljum I
PrlmenjuJu sa kao parifemi
Atrakurljum ~ Nauromlsicna spojnica
Blokada transmlsije mloralaksansi u anestezlji
. Vekuronljum J

krvnib sudova, a vrpoIji se da bi'omogucio venski priliv iz nogu ka Klinicka primena

sreu). Ne voli mnogo da govor!, osim ako necim moZe da oviazi
svoja usta i grlo. Dalekovid je, a snazna svetlost ga vrio lako zasle
pi. 1ma crvenilo oenih jabueiea, to moze da ukazuje na neke neu
obleajene navike. Njegovaglava je prllicno slaba. Medutim, uvek
se ponaa kao dZentlmen I nikada ne tuca iii podriguje. Cesto Ima
prehladu i dobro se utopljava. Medutim, njegovo zdravlje je dobro;
011 nema promrzline, nitl boluje od bolestl modeme eivilizaeije kao
to su hipertenzija I peptieki ulkus. Vitakje jer Ima slab apetit. Ni
kada ne oseca glad Ditl mu kree creva. Ima opstipaciju zbog koje
eesto uzima teeni parafin. U starosti, on ce patiti od retencije urina
i impotencije, ali ga ne6e brinuti eeCe, izuenadno ili bolno, ispreki
dana mokrenje. Ne zna se kako ce zavrSiti, ali akO ne bude dovolj
no paZljiv, uzimajuci sve manje hrane i sve vise gubeci toplotu, on
6e pasti u asimptomatsku, hipoglikemijsku komu i umrece, kako se
pretpostavlja za univerzum, vrstom entropijske smrti.
U praksi, na,jvaZniji su njihovi efekti na kardiovaskulami
sistem. Znacajno snizenje arterijskog krvnog pritiska je naj
vecim delom posledica blokade simpaticke ganglije, sto do
vodi do vazodilatacije arteriola. Vecina kardiovaskulamih re
fleksaje blokirana. Posebno je redukovana venokonstrikcija
koja se nonnalno desava kada je osoba u stojecem stavu i
koja je neophodna za odrunje centralnog venskog pritiska.
Zbog toga stajanje izaziva iznenadni pad minutnog volume
na j arterijskog pritiska (posturalna hipotenzija) sa vrtogla
vicom. SHeno tome, vazodilatac\ia krvnih sudova skeletnih
misica tokom vezbanja je nonnalno pracena opstom vazo
konstrikcijom (npr. splanhnicka regija) izazvanom aktivnos
cu simpatikusa. Blokadom simpatikusa dolazi do pada ukup
nog penfemog otpora i pada krvnog pritiska (hipotenzija po
sle fizickog napora).
Zbog mnogobrojnih nezeljenih efekata koje izazivaju, gan
glijski blokatori se danas smatraju opsoletnim. Izuzetak
predstavlja trimetafan, supstanca vrlo kratkog dejstva, koja
se primenjuje u obliku intravenske infuzije pri odredenim
anestetickim procedurama. Polou] ope~acionog stoIa izazi
va kontrolisanu hipotenziju i konsti se za smanjenje krva
renja tokom odredenih operativnih zahvata. Trimetafan se
takode moze koristiti za snizenje krvnog prltiska u hitnim
slucajevima.
NEUROMISICNI BLOKATORI
- MIORELAKSANSI
Bowman (1990) je dobro opisao fannakologiju neuromisic
ne funkcije. Lekovi mogu blokirati neuromi~i6nu transmisi
ju presinapticki (putem inhibicije sinteze Hi oslobadanja ace
tilholina), kao i postsinapticki. Upravo na postsinaptickom
riivou deluju svi lekovi koji su od kliniekog znacaja (izuze
tak je botulinski toksin; videti dalje u tekstu).
Klinicki, neuromisicna blokada se konsti samo kao do
datak anesteziji, u situacijama kada je dostupna mehanicka
ventilacija. Sarna po sebi, ne predstavIja terapijski postupak
Svi lekovi koji se primenjuju moduliSu postsinapticka dej
stva acetilholina. Mogu se podeliti u dye grupe:
nedepolarizujuci miorelaksansi (vecina lekova), koji de
luju blokadom holinergickih receptora (takode, u nekim
situacijarna. i blokadomjonskog kanala); 149
 POGLAVLJE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
depolarizirajuCi miorelaksansi - agonisti holinergickih
receptora.
NEDEPOLARIZUJUCI MIORELAKSANSI
Claude Bernardje 1856. god. izveo cuveni eksperiment ko
jim je pokazao da kurare izaziva paralizu blokadom neuro
miSitne transmisij e, pre negoli uticaj em na nervno sprovode
nje Hi kontrakciju mi~ica. Kurare predstavlja meavinu pri
rodnih alkaloida iz mnogih biljaka JuZne Ameri1ce a koristili
su ga juinoamericki Indijanci za pravljenje otrovnih strela.
Mnoge od tih supstanci mogu izazvati neuromffiitni blok. ali
je najvamiji tubokurarin Cijaje struktura razjamjena 1935.
god. U savremenoj klinickoj praksi, tubokurarin se vrlo ret
ko koristi, ali su sintetisani brojni lekovi sliene strukture.
NajvaZniji medu njima su pankuronijum, vekuronijum i
atrakurijnm (tabela 10.7) koji se medusobno uglavnom raz
likuju po duzini dejstva. Prva korisna sintetska zamena bio
je galamin, ali je zarnenjen supstancama koje imaju prihva
tljiviji profil nezelj enih dej stava. Sve supstance su kvatemar
ne strukture, ~to znaci da se slabo resorbuju i brzo izlueuju.
Takode, slabo prolaze kroz placentu, sto je od znacaja za
njihovu primenu u aku~erstvu. Slaba intestinalna resorpcija
tubokurarina dozvoljava ishranu mesom divljaci koja je ulo
vljena pomocu njega.
....~.
Lakovi kOJi deJuJu na autonomne
ganglije
GanglJjski stlmulatorl
Nikotln i dimetilfenilpiperazin (DM?P) _ _ _
Efekti su kompleksni, Jerio~~mUiaCije simpatic
kih i parasimpatiekih gang j~~ i por~ krvnog
~~_.varijabilni ef~ktr/c motliitet gastrointestlnalnog
trakta I sekreciju~~aCna.sakre- /
cij~ I pojaeano znojenje. Ost~1i efekti su posledica .sti~
~i8cij;;;~drugTh'nervnTfiS1i:uktur~;t1kljuGoj(f6rsenzC;;:;;e i no
radrenergicke nervne zavr!\etke,
StimulaciJa ganglija moze bitl pracena depolarizacljskim
blokom
Nlkotin takode ispoljava va.zne efekte u eNS
Nemaju terapijsku primeny~"\
\1 '
Ganglljskl blokatorl
Heksametoni'um, {metafan,J!lbokurarib_(takode i niko
tin, videti prethod ,i takst). ~
Blokada svih aut omnih gangljja. i en.t~Ckog gangliona.
Glavni efektl su ' 0 sozl' , gubltak kafdlovaslrul~m1b.@
_~~ja sekr.~je, ~as!rQirft.!ltiM!n.u~Jaks.acija,
-"""-----"
poremecaj mokrenja.
"'-~-.........
KUnieki opsoletni, fzuzev trimetafana koji se povremeno
primenjuje za fzazivanja kontrollsane hipotanzije tokom
anestezlje,
ISO
Mehanizam deJstva
Nedepolarizujuei miorelaksansi deluju kao kompetitivni
antagonisti (videti Pogiavlje 2) holinergitkog receptora na
nivou neuromi~iene spojnice, Kolicina acetilholina. oslobo
denog pod uticajem nervnog impulsa, nekoliko puta je ve
ea nego ~to je potrebno za nastanak akcionog potencijala u
mi~icnom vlaknu. Zbog toga je za prekid transmisije neop
hodno blokirati 70-80% receptorskih mesta. Kada se to po
stigne, jos uvek se moZe registrovati mali epp u rrUsicnol11
vlaknu, iako je amplituda nedovoljna da bi se dostigao prag
(slika 10.6), U svakom pojedinaenom miSienom vlaknu tran
sll'lisija se odvija po principu sve iIi niAta, tako da razliCiti
s~peni blokade predstavljaju promenljiv broj miicnih vIa
ka~a koja ne reaguju. U takvoj situaciji, kada je amplituda
epp'u svim vlaknima blizu praga (nesto iznad u jednim, a
nesto,'ispod u drugim), male promene u koliCini oslobode
nog tninsmitera iii u brzini njegove razgradnje imaee veliki
efekt na broj vlakana koja ueestvuju u kontrakciji; stoga je
stepen blokad~ promenljiv u zavisnosti od razlicitih fiziolos
kih stanja (npr. ftekvence stimulacije, temperature, inhibici
ja holinesteraze itd.) koji u normalnim okolnostitpi imaju
relativno mali efekt na eftka:snost transmisije. /
Osim blobde receptora, neki od ovih lekova takode iza
zivaju i blokadu jonskih kanala na sliean naein kao i ganglij
ski blokatori, iako je to verovatno od manjeg znaeaja u prak
sl. StaviAe (videti Prior et al., 1995), neld nedepolarizujuci
miorelaksansi izgleda da bloldraju i presinapticke autorecep
tore i na taj nacin dovode do inhibicije oslobadanja acetil
holina tokom ~zastopnih stimulacija motomog nerva. Ovo
moze imati utogu u slabljenju tetanusa koje se desava u
promeni ovih lekova (videti str. 153).
Efeldl nedepolarizuJucih miorelaksansa
Efekti nedepofarizujuCih miorelaksansa uglavnom su posle
dica motorne paralize, iako neki od njib mogu dovesti i do
) kliniOki znaeajnih autonomnib efekata. Prvo bivaju zahva6e
, ni spolja~nji oOni misiCi (dolazi do poremecaja vida) i mali
misici liea, ekstremiteta i Zdrela (poremecaj gutanja). Respi
ratomi misiCi posJednji bivaju zahvaceni, ali se prvi opora
vljaju. Ispitivanja sprovedena 1947. god. na dobrovoljcima,
koji su bili potpono kurarizovani ina mehanickoj ventilaciji,
utvrdila su redosled paralisanja miSica i pokazala da su Bvest
i dozivljaj bola potpono ocuvani, cak i pri kompletnoj para
lizi. Specijalne osobine nedepolarizujucih lekova i njihove
razlike u odnosu na depolarizujuce miorelaksanse opisane
su na strani 153.
Nezeljeni efekti
Glawo nezeljeno dejstvo tubokurarina je pad arterijskog
krvnog pritiska koji uglavnom nastaje kao rezultat ganglij
ske blokade. Padu pritiska doprinosi i oslobadanje histamina
iz mastocita (videti Poglavlje 15), koji kod predisponiranih
osoba moze izazvati i bronhospazam. Histaminoliberatomo
dejstvo nije vezano za interakciju sa nikotinskim recepto
rom, veeje zajednickomnogimjako baznim lekovima. Osta
Ii nedepolarizujuci miorelaksansi, posebno vekuronijum, ne
izazivaju ova nezeljena dejstva i prema tome izazivaju ma
 Tabela 10.7 Osobine neuromlslcnlh mlorelaksantnlh lekova

Lek Potetak Duiina Glavni neielJenl efekti Napomene

deJstv8 deJstva
Tubokurarin Spor Dugo (1-2 h) Hipotenzija (ganglljsk! blok plus Blfjn! alkaloid. Retko sa prlmenjuje.
(> 5 min) osiobaaanja histamine) AlkuronlJum je poIusintetski
Bronhokonstrikcija derivat sUet1lh osoblna, ali sa manje
(oslobadanje histamina) nezeljenih efekata.
Galamin Spor Dugo Tahikardija (antagonist 100% renaina ekskrecija; zato 9a
muskarinskih receptora) treba izbegavati kod pacijenata sa
ostabljenom funkcijom bubrega.
Prva sintetska zamena za tubokurarin,
! danas sa retko koristl.
f
Pankuronijum Srednji Dugo I Neznatna tahikardija. Prva steroidna supstanca. Bolji profli
(2-3 min) Bez hipotenzije nefeljenfh efekata od tubokurarina.
Slroka primena. Plpekuronljum je
sli1lan.
Vekuronijum Srednji Sradnje Malo nefeljenih dajstava Siroka primena. Ponekad izezilJa
(30-40 min) produZenu parallzu, verovatno zbog
aktivnog metabolita. RokufonlJum je
sm~an, ali brieg dejstva.

Atrakurijum Sradnji Srednje Prolazna hipotenzlja NeuoblCajen mehanizam eiimlnacije

30 min) (osiobadanje'histamina)
Mivakurijum Srednji Kratko Prolazna hipotenzija
(oko 15 min) (oslobadanje histamina)
Suksametonijum Srz (- 2 min) Kratko Bradikardlja.
(oko 10 min) (agonist muskarinsklh receptora)
Sreane aritmije (pove6anje
koncentracija K+ u plazml
- izbegavati kod paciJenata sa
opekotinama iii tezim povredama)
Porast lntraokulamog pritiska
(agonist nikotinsklh receptora
u ekstraokulamlm mi~16Ima)
Postoperativnl misi6ni bol
(spontana neenzlmska hemiJsf<a
rezgradnJa u plazmi). Acidoza
usporava razgradnju.
Siroka primena. Doksakurljum
je hemijski sUean, ali stabilao u
plazml, pa Je zeto dugog dejstvl'l.
Clsatrakurl]um je izomer
atrakurijuma, sliCan ali sa manjim
stepenom oslobadanja histamine.
Novi lek, hemijski sliean atrakurijumu,
ali sa brzo inaktiviie pod dejstvom
holinesteraza plazme (zato je dugog
dejstva kod pacijenata sa oboijenjem
jetre iii sa genetsldm daficitom
holinesteraze (videti str. 153)
Deluje preko depolarizacije motorne
ploCe (agonist N receptora) - Jedini
takav lek koji se koristi.
Paralizl prethode mlsicne
fascikulacije.
Kratkog daJstva zbog hidrolize u
plazml pod dejstvom holinesteraze
(produteno dejstvo kod oboljenja jetre
i genetskog deficita enzima). Korlsti
se za kratke procedure (npr. trahealna
intubacija, eiektrokonvulzilJna ok
terapija). Rokuronijum Ima slicnu
brzlnu pocetka dejstva I oporavka,
ali sa manja nefeljenlh efekata.

Hemljske strukture, vldeti Hardman et al. (2001).

nje izrazenu hipotenziju. Galamin, i u manjoj meri pankuro
nijum blokiraju, muskarinske reeeptore, posebno u sreu, sto
dovodi do tahikardije.
Farmakokinetlka
Miorelaksansi se koriste uglavnom u anesteziji, sa eiljem
da izazovu relaksaciju skeletnih miica. Primenjuju se intra
venski a medusobno se razlikuju u brzini pocetka dejstva i
oporavka (tabela 10.7, slika 10.7).
Vecina nedepolarizujucih lekova metabolise se u jetri iii
se izlucuje urinom u nepromenjenom obliku, izuzev atra
kurijuma koji podleze spontanoj hidrolizi u plazmi, i mi
vakurijuma koji se kao i suksametonijum hidrolizuje pod
dejstvom bolinesteraza plazme, Duzina dejstva im varira iz
medu 15 minuta i 1-2 sata (tabela 10.7), kada paeijent pocinje
ponovo normalno da kdlje i die, mada se slabost moze ose
cad duze. VaZan je put eliminacije, jer mnogi pacijenti koji
bivaju podvrgnuti anesteziji imaju'poreme6aj funkcije jetre 151
 POGLAVUE 2: HI:MIJSKI MEDIJATORt
ill bubrega, koji u zavisnosti od primenjenog leka mogu po
tencirati iIi produziti misicnu paralizu u znaeajnoj meri. Tako,
na primer, dejstva galamina mogu bid vrlo opasno produzena
kod pacijenata sa poremecenom bubrefuom funkcijom.
Atrakurijum je bio dizajDiran tako da bude hemijski ne
stabilan pri fizioloskom pH (deleei se u dva inaktivna frag
menta), iako je uvek stabilan kada se cuva na kiselQm pH.
Ima vrlokratko dejstvo koje ne zavisi ad funkcije bubrega
i jetre. Zbog velike uloge pH u njegovoj razgradnji, dejstvo
mu je znaeajno krace kada postoje respiratome alkaloze iza
zvane hiperventilacijom.
DEPOLARIZUJUCI MIORELAKSANSI
Depolarizacijsko dejstvo neuromisicnih blokatora otkrili
su Paton i Zaimis i objavili u studiji 0 efektima simetricnih
biskvatemamih jedinjenja amonijaka (videti Paton, 1954).
Jedan od njih, dekametonijum, izazivao je paralizu koja
nije bila pracena vidljivom ganglijskom blokadom. Pokaza
10 se da su neke karakteristike njegovog dejstva razlicite u
odnosu na kompetitivne neuromisicne blokatore kao sto je
tubokurarin.
Posebno, primeceno je da dekametonijum izaziva prola
zne kratkotrajne kontrakcije (fascikulacije) skeletne musku
lature pre nastanka bloka. Kada se primeni kod pilica, izazi
va snaian spazam ekstenzora, za razliku od tubokurarina
koji jednostavno dovodi do mlitave paralize. Burns i Paton
su 1951. god. pokazali da dekametonijum deluje tako~to
izaziva produzenu depolarizaciju u regionu motome ploce
misicnog vlakna, koja dovodi do gubitka elektricne ekscita
52 bilnosti (videti str. 142), pa su skovali naziv "depolarizacij
Slika 10.6 Efekt tubo
kurarlna ns neuromlilcnu
transmlslju. A MikroelElktro
da na motornoj ploa (lIWO)
pokazuje slaten odgovor
na stimulaciju nerva, koji sa
sastoji od potencijala motor
ne plaCe (endplate potential
- epp), sa vrha sa kogaje taj
potencijal i krenuo. Akcioni
potencijal je poremecen lokal
nlm poveeanjem provodenja
izazvanim transmiterom. Oa
Ije od zavrSne motorne plooo
zabelezana je jednoslavna
propagaciJaakcionogpotenci
jala. B Tubokurarin smanjuJe
amplitudu epp tako da na na
staje akeioni pateneijal.
ski blok". Fascikulacije nastaju zbog pocetne depolarizacije
motome ploce i nastanka akcionih potencijala u misi6nim
viaknima. One prestaju posle nekoliko sekundi, sto se vre
menski poklapa sa gubitkom elektricne aktivnosti regiona
motome ploce.
Dekametonijumje ranije koriMen u klinickoj praksi, ali
glavni nedostatak mu je suvise dugo dejstvo. Suksametoni
jum (tabela 10.7) ima vrio SHCDU strukturu kao dekameto
nijum i acetilholin (sastoji se od dva molekula acetilholina
povezana acetil grupama). Kraceg j e dej stva od dekametoni
juma, po~to se brzo hidrolizuje pod uticajem pIazmatske ho
linesteraze. Suksametonijum i dekametonijum deluju, kao i
acetilholin, kao agonisti receptora zavrSne motome ploce.
Medutim, karla se primene, oni sporom difuzijom dospevaju
do motome ploce i ostaju tam~ dovoljno dugo da bi depola
rizacija izazvala gubitak elektricne ekscitabilnosti. Acetilho
lin, nasuprot tome, kada se osI~bodi iz nervnog zavr~etka,
dospeva do motome ploce u vrl0 kratkim mlazevima i brzo
se hidrolizuje, panikada ne moze izazvati dovoljno produze
nu depolarizaciju koja ce rezultirati biokom. Medutim, ako
je holinesteraza inhibirana (videti str. 158), moguce je da
acetilholin dostigne koncentraciju dovoljnu da izazove depo
larizacijili blok.
Ptice imaju poseban tip skeletnih misica, redak kod sisara, sa
brojnim motomim plocama rasutim po povrsini svakog mi~i6nog
vlakna. Lek koji izaziva depolarizaciju motome ploce dovodLdo
rasprostranjene depolarizacije takvih misica, koja rezultira trajnom
kontrakturom. Kod nonnalnih skeletnih misi6a, sa sarno jednom
motomom plocom po misi6nom vlaknu, depolarizacijamotome plo
ce je suvise ograni<!ena da bi izazvala kontraktum sama po sebi.

80
60
!
<fl
40
20
40
Vreme (min)
"'.: bimetiJttibQkUra~ri
';!', -:-,-,,';.- -,',::- -' .. 'i'J
'i~,Pat,J<uJ:pr,1iJ~1tI
Sllim 10.7 Brzlna oporavka posle prlmene razlli:l
till nedepolarliu61h mlorelaksantnlh Jekova kod IJu
dl. Lekovi su prlmenJlvani Intravenski paeijentima koJI su
trabaJi da budu podvrgnutl hlrur~koj operaciji, u dozama
dovoljnim da lzazovu 1OO%-ni blok tetanlllke tenzije indl
rektno stimullsanog mil6a m. adductor pollieis. Opora
yak js praeen u funkelJ! vremena (lz: Payne JP, Hughes
R, 1981 Br J Anaesth 53: 45)
PQredenje nedepolarizuJucih i
depolarlzujucih miorelaksansa
Postoji nekoliko razlika u naCiuu izazivatija neuromiicnog
bloka izmedu depolarizujueih i nedepolarizujueih miorelak
santnih lekova.
Antiholinesterazni lekovi su vrlo efikasni u savladava
nju bloka izazvanog primenom kompetitivnih supstanei.
Njihov efekt je posledica toga to oslobodeni acetilho
lin, zasticen od hidrolize, 4ifuzijom kroz sinapticku pu
kotinu dospeva do vece povdine postsinaptieke membra
ne nego sto se uobieajeno desava. Zato su mnop;o vece
sanse vezivanja acetilholina za slobodne receptore pre
njegove hidrolize. Efekti ovakve difuzije izgleda da su
mnogo vRZniji od prave kompetitivne interakcije, zato
to nije verovatno da znacajna disocijacija antagonista
moZe da se dogodi za kratko vreme koliko je acetilholin
prisutan. Nasuprot tome, antiholinesterazni lekovi ne uti
eu na depolarizacijski blok, iIi ga oak potenciraju.
Fascikulacije koje se vidaju prilikom primene suksame
tonijuma (videti tabelu 10.7) i koje predstavljaju uvod
u paralizu, ne nastaju posle primene kompetitivnih anta
gonista. Izgleda da postoji korelacija izmedu jalline fa
scikulacija i postoperativnog misicnog bola izazvanog
suksametonijumom.
Nedepolarizujuci lekovi potencimju tzv. "slabljenje te
tanusa" (<<tetanic fade, terIDio koJi se koristi da bi se
opisala nemogllenost odrZavanja miicne tenzije tokom
kratkotrajnog perioda nervne stimulacije, frekvencama
dovoljno visokim za izazivanje neprekidne tetanicke
kontl'akcije) u poredenju sa normalnim, netretiranim
misiCem. Verovatno je to posledica blokade presinaptic
kih nikotinskih receptora koji imaju ulogu u odruvanju
kontinuiranog oslobadanja transmitera tokom tetanusa
(videti Prior et al., 1995), a sto se ne deS!lva pri depolari
zacijskom hloku. Na ovome se zasniva jednostavan test
kojim anesteticari iIi anesteziolozi utvrduju tip izazvane
blokade. Elektrode se aplikuju na koZu preko perifernih
nemva, kao ~to je n. ulnaris, a misi6na kontrakcija se
prati tokom kratkotrajnog perioda tetanicke stimulacije.
Nezeljena dejstva depolarizujucih
miorelaksansa
60 80
Jedini lek iz ove grope koji ima klinicku primenu.Ie suksameto
nijum. Mote izazvati brojna i vama nezeljena dejstva (tabela
10.7).
.Bradikardija Mote se Bpreeiti primenom atropina i vero
vatno je rezu1tat direktnog dejstva na muskarinske receptore,
Osloballanje Ieo/ijuma Povecana propustUivost za ka
tjone u nivou zavrSne motome ploCe izaziva neto gubitak
kalijuma iz misiea; sto dovodi do blagog porasta koneentra
cije kalijuma u plazmi. Kod zdravih osoba ovaj efekt nij e
od znacaja, ali moze biti znacajan kod traumatizovanih pa
cijenata, posebno kod onih sa opekatinama iIi povredama
sa misicnom denervacijom (slika lO.8). Denervacija izaziva
sirenje holinergiekih receptora u delove mi~icnih vlakana
vall podrucja motornih ploea (videti Poglavlje 9). Zbog toga
je mnogo veea povr~ina membrane osetljiva na suksametoni
jum. Nastala hiperkalijemija moze biti dovoljna da izazove
ventrikularne poremecaje ritma Hi oak sfeani zastoj.
Povecanje intraokularnog pritiska Posledica je kon
trakcije ekstraokulamih mi~ica i njihovog pritiska na OCuu
jabucicu. Vamo je da se ovo izbegne aka su ocne jabucice
povreaene.
Produzena paraliza Efekti intravenski primenjenog
suksaluetonijuma traju manje od 5 minuta zbog hidrolize
leka pod dejstvom holinesteraze plazme. Efekt moze biti
produzen pod uticajem raz!ieitih faktora koji smanjuju aktiv
nost ovog enzima.
Genetske varijacije sa patoloski izmenjenom holineste
razom plazme (videti Poglavlje 51), Tezi stepen defici
jencije, dovoUan da dliZinu dejstva poveca na 2 h j dliZe,
postoji kod 1 od 2000 osoba. Vrlo retko, enzim u potpu
nosH nedostaje, a paralizamisi6a traje nekoUko easova.
Antiholinesterazni lekovi. Primena organofosfata u tera
piji glaukoma ~videti tabelu lOA) moze inhibirati holi
nesterazu plazme i produziti dejstvo suksametonijuma,
Druge suspstance koje su supstrat za holinesterazu iz
plazme (npr. prokain, propanidid) takode mogu izazvati
ovaj efekt. 153
 POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
9
S 8
~ Supslance koje blokiraju preuzimanje holina:
S 7
E Supstance koJe sprel:avaju oslobadanje acetllholina:
~
is. 6 amlnoglikozjdni antibiatlci, boollinski 1okslo,",
.:::.c
::J
f5i0 4
c:
0
~ 3
\ 2
\
0 4 8 12 16 20
",,' Minuti
Slika 10.8 Efekti 8uksametonlJuma (sux) na kon
centraclJu kalljuma u plumi kod Ijudi. Uzorci krvi au
uzimani Iz vena paralizovanlh j neparaUzovanlh ekstre
miteta sedmor/ce povredenih pacijenata koji treba da
sa openu. Povrede su lzazvale degeneraciJu motomog
nerva j na taj naOin denervaclJsku preosetljlvost zahva
Ceni~ mislea (Iz: Tobey RE et aI. 1972 Anaestheslology
Kod novorodeneadi i pacijenata sa oboljenjima jetre,
koji mogu imati nisku aktivnost holinesteraze plazme,
primena suksametonijuma izaziva produ!enu paralizu
skeletnih mi~i6a.
Maligna hipertermija Retko nasledno oboljenje, iza
zvano promenom rijanodinskog receptora (videti Poglavlje
4) sarkoplazmatskog retikuluma, koje dovodi do intenzivnih
mi~icnih spazama i dramatienog porasta telesne temperature
u slueajevima primene odredenih lekova (videti Poglavlje
50). Najcesce je izazvana primenom suksametonijuma i
halotana, mada ovakvo stanje mo~e nastati i primenom dru
gih lekova. Malignu hipertermiju prati visoka smrtnost (oko
65%), a terapija se sprovodi primenom dantrolena. Dantro
len inhibise kontraktilnost misica sprecavanjem oslobadanja.
Ca2+iz sarkoplazmatskog retikuluma.
LEKOVI KOJI DELUJU PRESINAPTICKI
LEKOVI KOJIINHIBIRAJU SINTEZU ACETILHOLINA
Pojedini procesi u sintezi acetilholina u presinaptickom ner
vnom zavrsetku prikazani su na slid 10.2. KJjucna reak:cija
je transport holina u nervni zavrsetak.Lekovi koji blokiraju
ovaj transport (npr. hemiholin i trietilholin) vee na ovom
koraku blokiraju sintezu acetilholina. Koriste se kao eksperi
mentalne supstance i nemaju klinicku primenu. Hemiholin
deluje kao kompetitivni inhibitor preuzimanja holma, ali se
154 sam ne preuzima znacajno.
Neuromiii6ni blokatori
_hemiholyetllbolin (nemaJu kll?iCkU primanu).
Lekovi koji se korlste za lzazivanje paralize mis/ca tokom
anestezije:
- nedepolarizujucl miorelaksansi: tubokurarln, panku
ronlJum. atrakuriJum. vekuronijum; deluju kao kampe
tltivnl antagonist! na nivou nikotinskog holinerglakog
receptora, a razllkuju se uglavnom po dUDn! deJstva;
- depolarizujuei miorelaksansi: suksametonijum.
VaZne karakteristike nedepolarlzujucih i depoiarizujucih
mlorelaksantnih lekova:
- nedepolarlzacijski blok je reverzlbilan (mote se ponis
titi primenom antiholinesteraza):
- depolarizacijskl blok u pOCetku dovodi do fasclkulacija,
a Cesto Je prat.;en~~hl(n bolom;
- suksametonij. ~e hldrolizuje dod dejstvom hollne
steraze. e i ispoljava vrlo kko dejstvo. MaZe
lzazvati ProdU~(mu paralizu kpdosoba koje imaju ken
genitaln! porem~.aktivfl6sti hoUnesteraze.
Gla~~~Jle~lj~~~~ ______
- AUbokurar;A1zaziva blokadu gangliJa, oslbba(tanje hi
/ stamina: hipotenziju, bronhokonstrlkciju; ""\ \ .
- noviji nedepolarlzujucl miorelaksansl imaju manja ~e:l/
{
zelJenih efekata; j
\ - suksametonijum moze izazvat/ bradikardiju, poreroe
\ eeje rltma srea zbog osloba<ianja kalijuma (Posefno,
\ kod povredenih i pacijenata sa opekotinama), P91rast
~okularnog pritiska i malignu hipertermiju (r .tko).
"'-,
Trietilholin, pored toga ~to inhibira preuzimanje holina,
i sam se transportuje i acetiluje u nervnom zavrSetku. Pri
tome nastaje acetiltrietilholin koji se skladisti na mestima
gde i acetilholin. Oslobada se kao lafui transmiter i ne moze
izazvati depolarizaciju postsinapticke membrane. Inhibitor
ni efekti ovih supstanci sporo se razvijaju, sve dok se ne
isprazne postojeca skladi~ta acetilholina. Vezamlkol, koji
blokira transport acetilholina u sinapticke vezikule izaziva
sliean efekt.
LEKOVI KOJIIHIBIRAJU OSLOBADANJE
ACETILHOLINA
Oslobadanje acetilholina pod dejstvom nervnog impulsa
podrazumeva ulazak Ca2+ u nervni zavrsetak. Porast intra
celularne koncentracije Ca2+ stimulise proces egzocitoze i
poveeava stepen kvantalnog oslobadanja (81. 10.2). Medu
supstance koje inhibiraju ulazak Ca2+ spadaju Mg2+ i razni
aminoglikozidni antibiotici (npr. streptomicin i neomicin,
videti Poglavlje 45) i oni ponekad prouzrokuju paralizu misi
ea kao nezeljeno dejstvo.
 Dva potentna neurotoksina, botulinski toksin i P-bUD
garotoksin, inhibiraju oslobadanje acetilholina. Botulinski
toksin stvara anaerobni bacH (Clostridium botulinum), koji
se moze umnoZavati u hrani koja se cuva, a izaziva irozet
no opasna trovanja. Potentnost botu1inskog toksina je ,:iso
ka. Minimalna letalna doza kod miseva je manja od 10- 12
g: sarno nekoliko miliona molekula. Pripada grupi snaznih
bakterijskib egzotoksina u koje spadaju i toksin te18nusa i
difterije. Sastoji se od dye subjedinice, od kojih se jedna
vezuje za membranski receptor i odgovoma je za 6elijsku
specificnost Tako toksin ulazi u 6eliju, u kojoj druga jedini
ea izaziva toksicne efekte (Monteeueco and Schiavo, 1995).
Botulinski toksin se sastoji od nekoliko kompenenti (A-G).
To su peptidaze koje cepaju specifiene proteine ukljueene u
egzocitozu(sinaptobrevini. sintaksini i dr. - videti Poglavlje
9). Na taj naein prouzrokuju dugotrajnu blokadu funkcije
sinapse. Svaka komponenta toksina inaktivise drugi funkcio
nalni protein - izuzetno uskladen napad obiene, male bakte
rije na vi18lne komponente fiziologije sisara).
Trovanje botuliuskim toksinom izaziva progresivnu pa
rasimpaticku i motomu paralizu sa suvo60m usta, porerne
cenim vidom i oteZanim gutanjern, koji su pra6eni progresiv
nom paralizom respiracije. Antitoksin je efikasan sarno ako
se primeni pre pojave simptoma, jer ako se jednom toksin
veu, njegovo dejstvo se ne moze ponistiti. Smrtnost je ve
lika, a oporavak traje nekoliko nedelja. Primenom antiholi
nesteraza i lekova koji povecavaju oslobadanje transmitera
(videti str. 156) ne moze se ponovo uspostaviti transmisija.
Medu najspektakularnija botulinska trovanja spada incident
u mestu Loch Maree u Skotskoj 1922. godine, kada je svih
osam osoba koje su dosle na ribarsku zabavu umrlo posle
konzumiranja paeje patete za rueak. Prezivela je njihova
posluga, kojaje bez sumnje imala skromniji obrok. Vlasnik
restorana je izvrsio samoubistvo.
Botulinski toksin, dat u obliku lokalne injekcije u misic,
koristi se za terapiju blefarospazma i drugih ostalih lokal
nih misicnih spazama, npr. pri postojanju spasticiteta (Tsui,
1996):
Beta-bungarotoksin je protein koji sadrzi otrov razlici
tih zmija iz familije kobra. Ima slic:no d~jstvo kao i botulin
ski toksin, iako je fosfolipaza (a ne peptidaza) njegova aktiv
na komponenta. Isti otrovi takode sadrze -bungarotoksin
koji blokira postsinaptic:ke holinergic:ke receptore, pa ove
zmije evidentno pokrivaju sve mogucnosti izazivanja para
lize kod svojih zrtava.
LEKOVI KOJI POTENCIRAJU
HOLINERGICKU TRANSMISIJU
Lekovi koji potenciraju holinergicku transmlslJu deluju
dvojako: inhibicijom hoJinesteraze (glavna grupa) Hi pove
"Botoks" je takode u modi kIlO sredstvo za uklanjanje ~ora, jer u~~anja
bore koje naslaju kilo posiedicil mrtenja, tako to relakslra superfi.clJalne
millicc koji nabiraju kow. Zbog toga sc'predslavJja u modnim magazinima
kao i u bjolo~kim prirocnicima i izaziva' podeljena mi~ljenja, ~to pokazuje
neobicnost modemog svela.
canjem oslobadanja acetilholina. U ovom poglavlju su is
takou18 perifema dejstva ovih lekova. Lekovi koji utieu na
holinergicku trausmisiju u CNS, i koji se koriste u terapiji
senHne demencije, prikazani su u Poglavlju 34.
DISTRIBUCIJA I FUNKCIJA
HOLINESTERAZE
Postoje dye razlieite fonne holinesteraze: acetilholinestera
za (AChE) i butirilholinesteraza (BChE). Vrlo au sliene he
mijske strukture, ali se razlikuju u distribuciji, specifienosti
prema supstratu i funkciji (videti Chatonnet and Lockridgf.
1989). Obe forme poseduju kataliticku subjedinicu, koju s~
dde solubilne forme koje se nalaze u plazmi (BChE) i cere,
brospinalnoj teenosti (AChE). Drugde, kataliticke jedinic~\\
su povezane s proteinima sli~nim kolagenu ("colagen-like ~.
proteins") iIi s gUkolipidima, preko kojih su povezane kao
grozdovi balona za ceUjsku membranu iIi bazalne membra
ne na razlil:itim mestima (npr. eritroeiti, motorna plobl).
AChE je vezana za bazalnu mernbranu u sinaptickoj
pukotini holinergickih sinapsi, gde hidrolizuje oslobodeni
transnllter. Solubilna forma AChE takode je prisutna u ho
linergic:kim nervnim zavrSecirna, gde izglcda ima ulogu u
regulaeiji koncentraeije slobodnog acetilholina, i iz kojih
mou da se sekretuje. Funkcija sekretovanog enzima je ne
jasna. Fomla enzima koja je vezalla za membranu takode je
prisutna na neoc:ekivanim mestima kao !lto su npr. eritrociti,
gde je njena funkcija nepoznata. AChE je visokospecificna
za acetilholin i sliene estre (npr. metaholin). Neki neuropep
tidi, kao sto je supstanca P (Poglavlje 13) inaktiviraju se pod
dejstvom AChE, ali se ne zna ftzioloski znacaj ovog proce
sa. Sve u svemu, postoji slaba povezanost izmedu distribu
cije holinergickih sinapsi i AChE, kako u mozgu, tako i 11a
periferiji, i AChE najverovatnije ima druge funkcije 08im
razgradnje acetilholina, mada su detaljijos uvek nejasni (vi
deti Soreq and Sediman 2001). .
BChE (iIi psudoholinesteraza) ima siru distribuciju i pri
sutnaje u tkivima: jetri, koz!, mozgu i glatkom miicu gastro
intestinalnog trakta. Takode, u solubilnoj formi se nalazi u
plazmi. Nije posebno udruZena sa holinergiekim sinapsama,
a 18kodc je manje speeificna prema supstratima nego AChE.
HidroHzuje butirilholil1 brz,e nego acetilholin, kao i druge
estrc poput prokaina, suksametonijuma i propanidida
(anestetik kratkog dejstva; videti Poglavlje 35), Nije pozna
18 funkcija ovog enzima, ali je forma u plazmi znac:ajna za
inaktivaeiju spomenutih lekova. Postoje genetske varijacije
BChE (videti Poglavlje 52) koje sujednim delom odgovor
ne za razliCitu duzinu dejstva ovih lekova.
Vrlo kratko dejstvo intravenski primenjenog acetilho
!ina (videti sliku !OJ) posledica je njegove brze hldrolize
u plazmi. Normalno, AChE i BChE medusobno odrzavaju
koncentraciju acetilholina na niskom nivou koji se ne moze
detektovati, pa je acetilholin (za razliku od 110radrenalina),
strogo uzevsi, sarno neurotransmiter, a ne i hormon.
AChE i BChE pripad.aju grupi serinskih hidrolaza u koju
spadaju mnoge proteaze. Aktivno mesto (slika 10.9) AChE 155
 POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI

obuhvata dva dela: anjonsko mesto (glutamatska rezidua) ko
je se vezuje sa baznim (holin) delom molekula acetiiholina, i
estarsko mesto (histidin + serin). Kao i kod ostalih serinskih
hidrolaza, kiselinska (acetil) grupa supstrata premeita se na
hidroksilnu grupu sOOna. Na taj nacin (privremeno) nastaju
molekuli acetilovanog enzima i slobodnog holina. Spontana
hidroliza acetil grupe serina vrio je brza i ukupni promet
("turnover") molekula acetilbolina izuzetno je veliki (vi~e
od 1O.OOOmolekuIa acetilholina hidrolizuje se u sekundi).
LEKOVI KOJI INHIBIRAJU HOLINESTERAZU ! povecanje misiene snage (videti str. 159). Nasuprot tome,
Lekovi koji inhibiraju holinesterazu na periferiji mogulse po
deliti u tri grupe. Podeia se zasniva na mehanizmu vezi\(anja
C \
sa aktivnim mestom enzima, ~to odreduje i njihovu duzinu
dejstva. Vecina skoro podjednako inhibira i AChE i BChE.
Supstance koje inhibiraju hoI~esterazu u CNS i primenjuju
se u terapiji demencije, prikatane su u Pogiaviju 34.
Antihollnesteraze kratkog dajstva
Od znacaja je jedino edrofonijum (tabela 10.8), koji ima
k:vaternamu strukturu i jonskim vezania se vezuje sarno
za anjonsko memo enzima. Deluje vrlo kratko. Koristi se
uglavnom u dijagnostici; kod bolesnika sa miastenijom gra
vis (myasthenia gravis), primena antiholinesteraza izaziva
antiholinesteraze nemaju efekta ako je misi6na slabost pasle
dica nekog drugog uzroka.

Tabela10.8 Antiholinesteraznllekovl

Lek Struktura Duiina dejstva Glavno mesto Napomene

(kratko, srednje, (tugo) . dejstva

Kortsti sa u dijagnostlci
Edrofonijum ?~H K NMS
mlastenlje gravis
HOVi$ a Suvie kratkog dejstva za
~ 6Ha I terapijsku prlmenu

CHa PrimenJuje sa i.v. da bi se ponislio

Neostigmin
H3C,
H3cYNy~ CHa S NMS
kompetltlvni neuromlsi6ni blok
Primenjuje sa oralno u

6H3 ~ terapiJi miastenije gravis
Visceralna ne~eljena dejstva

H
Koristi se u obliku kapl za oei
Fizostigmin S P
u terapiji glaukoma

Prlmenjuje se oralno u
teraplji miastenije gravis
Piridostigmin S NMJ U poredenju sa neostigminom,
H3c....N~CH
HaC/' I 3
bolJe se resorbuJe i du~eg je
% deJstva

Veoma tokslcna organofosfatna

Diflos H3~ D P
supstanca vrlo dugog deJstva
HaC \p("'0 Ranije je koriS6ena u obllku kapi
HaC>-d 'F za ooi u terapiji glaukoma
H3C

Koristi se u obllku kapi za 001

H3
u teraplji glaukoma
Ekotiopat C"-../O\pcP ?~3 D P
Produ~enog dejstva;
H3C /"-..d \S~N-CH3 mote lzazvati sistemske efekte
6Ha

Konvertuje se u aktivnl metabolit

H3~OyS zamenom sumpora kiseonikom
Paration D
H3C /"--d b-Q-NO~ Koristl sa kao insekticid, all oosto
izaziva trovanja Ijudi

NMS - neuromisi6na sinapsa; P - postganglijska parasimpaticka sinapsa; i.v. - intravenski

156
Antiholinesteraze srednJe dugog deJstva oblika enzima se odvija vrlo sporo (slika 10.9), tokem neko
U antiholinesteraze srednje dugog dejstva (tabela 10.8) spa Iiko minuta, a ne mikrosekundi. Prerna tome, antiholineste
daju: neostigmln i piridostigmin koji su kvatemame struk~ razni lekovi se hidrolizuju, ali mnogo sporije U OOllOSU na
ture, i fizostigmin (ezerin), tercijami amin koji se moze izo acetilholin, paje zbog sporog oporavka enzima dejstvo ovih
lovati iz kalabarskog pasulja (Physostigma venenosum)'. . lekova dugotrajno.
Za razliku od acetil estara, Ove supstance su karbamil
estr! (karbamati). Poseduju bazllu gmpu kojom se vezuju Ireverzlbilne antlholinesteraze
za anjonsko mes1o. Transport karbamil gmpe na hidroksilnu Ireverzihilne antiholinesteraze (tabela 10.8) su petovalentne
gmpu serina na esteraznom mestu odvija se na isti nacin kao fosfome supstance koje s~e nestabilne grupe kao 810 su
i u slucaju acetilholina. Medutim, hidroliza karbamilovanog fluoridne (kod difiosa) iIi organske grupe (kod parationa
i ekotiopata). Ove grupe seoslobadaju i fosforiIisu hidrok
sibf grupu serina (slika 10.9). Ve6ina su organofosfatne
* Poznat kao zrno iskuenja. Ekstrakt ovih otrovnih zma koriMen je za proce
ou krivice iii nevioosti osoba na koje se sumnjalo da su kriminalci iii jeretici; supstance od kojih su mnoge sintetisane kao bQjni otrovi i
smrt je ukazivala na krivicu. pesticidi, Hi su namenjene klinickoj primeni. .

Reverzlbilne antlholinesteraze Ireverzlbilne antiholinesleraze

Aktlvnl enzim
o
'\NAoO~;/

y
OPr
I - " I

~
o-~-opr

F Dlflos
....... --..... N....'gm'n ~,

,, OPr
I
HO-P-OPr
Fosforilisan enzlm
Nama spontane
hldrolize

Pranos karbamil
grupe na -OH serina

,
,,
,,
,, ,
I
,, I
,,
1

,, ,
,I "
Pranos fosfatne
grope na -NOH
'- . ,.. _.............. __ .. _..... ""-:'

, Hidroliza i
.ReaktlvaclJa ?pr 0
: karbamll-serln :

enzlma pro-~-o-N0rJ
: (spora) :
I ... _~~~- . . . - .. ~----! OH I

Slika 10.9 DeJstvo antlhollnesteraznih lekova. U slucaJu reverzlbilnih antiholinesteraza, (neostigmin), ponovno usposta
vljanje aktivnosti karbamilovanog enzlma traje minutlma. Ireverzlbllne antiholinesteraze (diflos) izazlvaju nastanak fosforllova
nog enzima koJi ne mote spontano da se regenerise. Primena pralldoksima omogu6ava reaktivaciju holinesteraze prenosom
. fosfatne grupe.

157
 POGlAVWE 2: HEMIJSKI MSDIJATORI
Nemaju katjonsku grupu, a stupaju u interakciju sarno
sa esteraznim mestom enzima. Izuzetak je ekotiopat, koji je
kvaternarne strukture i koji se vezuje i za anjonsko mesto.
Inaktiviran fosforilovan enzim obieno je vrio stabilan. U
slueaju lekova kao ~to je diflos, ne dolazi do primetne hidro
lize i oporavak enzimske aktivnosti zavisi od sinteze novih
molekula enzima. raj proces moze trajati nedeljarna. Kod
drugih lekova, kao ~to je ekotiopat, odvija se sp~ra hidroliza
tokom nekoliko dana, pa njihovi efekti nisll u potpunosti ire
verzibilni. Diflos i paration su isparljive nepolarizovane sup
stance, sa visokim stepenom liposolubilnosti, roog eega se
vro dobro resorbuj1 sa sluzokofa, Cak i kroz neo~teeenu koZu
i kutikulu insekati. Na ovim osobinama zasniva se njihova
primena kao bojnib\pt:rova. Nedostatak specifiene kvaternar
ne grope znaei da ve6ina ovih lekova blokira i druge serinske
hidrolaze (npr. tripsin,'~ombin), iako su njihovi farmakoIo~
ki efekti najveCim delom posledica inhibicije hoHnesteraze.
Efekti antiholinesteraznih lekova
Inhibitori holinesteraze utieu 'i na p'erifeme i na centralne
holinergicke sinapse.
Osim toga, neke organofosfatne supstance mogu dovesti
do neurotoksienih efekata, nezavisno od blokade holineste
raze.
Efekti na autonomne hoUnergi~ke sinapse Efekti su
uglavnom posledica potenciranja dejstva acetUholina na ni
you parasimpatiekih postganglijskih sinapsi (npr. poveeanje
sekrecije pljuvaenih, suznih, bronhijalnih, kao i gastrointe
stinalnih zlezda, ubrzana peristaltika, bronhokonstrikcija,
bradikardija i hipotenzija, mioza, akomodacija vida na blizi
nu, snizenje intraokulamog pritiska). Primenjeni u velikim
dozama, mogu prvo stimulisati, a zatim blokirati autonomne
gangIije i tako izazvati kompleksne efekte u autonomnom
nervnom sistemu. Ako se pojavi bIok, on je depolarizacij
ski, i prati ga nagomilavanje acetilholina u plazmi i telesnim
teenostima. Neostigmin i piridostigmin u vecoj meri utieu
na neuromisienu transmisiju nego na autonomni sistem, za
razliku od fizostigmina i organofosfata koji se ponasaju su
protno. Ne zna se taean razlog ovome, ali se u terapiji koristi
ova delimiena selektivnost.
Kod trovanja antiholinesterazama (npr. pri kontaktu sa
insekticidima iIi bojnim otrovima) dolazi do izra.zene bradi
kardije, hipotenzije i otezanog disanja. Zbog istovremeno
blokirane neuromisicne transmisije i CNS efekata, ishod tro
vanja moze bid fatalan.
Efekti nft neuromisicnoj spojnici Antiholinesteraze
potenciraju kontrakcije skeletnih miMea izazv.'.U1e stimulaci
jom odgovarajueih motomih nerava. Pod fizioloskim uslovi
ma, zbog brze hidrolize acetilholina, svaki stimulus inicira
nastanak sarno jednog akdonog potencijala u mi~iCnom vlak
nu. Med.utim, kada je AChE inhibirana, nastaje niz akcionih
potencijala u misicnom vlaknu i potencira se kontrakcija.
Mnogo vaZniji efekt nastaje kada je neuromisicna transmi
sija blokirana kompetitivnim miorelaksansom, kao sto je
tubokurarin. U tom sIueaju, primena antiholinesterazne sup
58 stance dovodi do dramatiene restitucije transmisije. Ako je
veliki deo receptorske populacije blokiran, veei deo moleku
la acetilholina biee razgraden pod dejstvom AChE pre nego
sto dospe do slobodnih receptora. Usled inhibicije AChE,
poveCan je broj molekula acetilholina koji mogu doCi do
slobodnih receptora i na taj naCin poveeati epp (ekscitatomi
postsinaptieki potencijaI) koji dostiZe prag. Kod miastenije
gravis (videti dalji tekst), transmisija j e poremecena usled su
vise malog broja holinergickihreceptora, painhibicija boline
steraze pobolj~va neuromisienu transmisiju sarno do nivoa
koji postoji kod kurarizovanog misica. Ve6e doze antiholine
steraza, kao prilikom trovanja, u pocetku izazivaju kratkotraj
ne kontrakcije (trzaje) misiea. Ove kontrakcije su posledica
spontanQg oslobadanja acetilholina koji dovodi do pornsta
epp dovoIjnog za dostizanje nadraZajnog praga. Kasnije, anti
holinesteraze mogu izazvati paralizu koja je pra6ena nagomi
lavanjem acetilholina u plazmi i telesnim teenostima.
Efekti na eNS Lekovi koji su tercijarne strukture,
kao ~to su flZostigmin i nepolame organofosfatne supstan
ce, slobodno prolaze kroz hematoencefalnu barijeru. U po
cetku nastaje ekscitacija koja moze dovesti do konvulzija, a
potom depresija koja mou izazvati gubitak svesti i depresi
ju respiracije. Efekti u okviru CNS uglavnom su posledica
aktivacije muskarinskih receptora i mClgu se antagonizovati
atropinom. 0 primeni antiholinesteraza koje poseduju selek
tivnost za CNS u terapiji senilne demencije yi~e se moze
procitati u Poglavlju 34.
Nenrotoksi~nost organofosfatnih supstanci Mnoge
organofosfatne supstance mogu izazvati teske oblike demi~
jelinizacije perifernih nerava i dovesti do slabosti i gubit
ka senzibiliteta. Ovaj problem se ne vid.a tokom terapijske
primene antiholinesteraza, vee kod zadesnih trovanja ovim
supstancarna. Tokom 1931. godine, procenjuje se da je bi~
10 otrovano 20.000 Amerikanaca koji su konzumirali voeni
sok sa organofosfatnim insekticidima, od kojih su neki i urnr
Ii. Mehanizam dejstva je samo delimicno poznat, ali izgleda
da je posledica inhibicije esteraze (ne same holinesteraze),
enzima specificnog za mijelin.
Glavne indikacije za primene antiholinesteraza su surni
rane u uokvirenom tekstu 0 kliniekoj primeni.
REAKTIVACIJA HOLINESTERAZA
Spontana hidroliza fosforilovane holinesteraze je vrlo spora,
sto trovanje organofosfatima eini vrlo opasnim. PraJidok
sim (slike 10.9 i 10.10) reaktivira enzim donoseei oksimsku
grupu u blizinu fosforilovanog esteraznog mesta. Ova grupa
je izrazito nukleofilna i privlaei fosfatnu grupu, vezanu za
hidroksiinu grupu serina samog enzima. Efikasnost prali
doksima u reaktivaciji holinesteraze plazme kod otrovanih
prikazana je na slid 10.10. Glavni nedostatak njegove pri
mene kao antidota pri trovanju organofosfatimaje cb:ijenica
da fosforilovani enzim podleze promenama ("starenje") vee
za nekoliko sati, kada enzim vise nije moguee reaktiviratL
Stoga, pralodoksim treba dati pre nego 8to do starenja dode,
da bi bio delotvoran. Pralidoksim ne prolazi u mozak. Medu
tim, sintetisane su supstance za terapiju centrainih efekata
izazvanih trovanjem organofosfatima.
 HOLlNERGICKA TRANSMISIJA

Miastenija gravis
TNeuromiBienl1 spojnica predstavljll izdrzljivu strukturu koja se
retko otieenje. Miastenija gravis pripada malohrC!.initn bolestima
(

koje je specificDo pogadaju (videti Graus de Baets 1993; Lind

strom 20(0). Ova bolest, koja rre javlja kod jedue ad 2,000 osoba,
ispoljava se misi.Cnom slaboiCu i povetanim zamaranjem koji ~'U
posJedicaporemeeene neuromiiiene transmisije. Tendencija stablje
nja transmisije rokom uzastopne mi~iCne aktivnosti moze se videti
na sUe! 10.11. Funkeionalno, 0Illl dovodi do nesposobnosti miica
da izazovu Imjne kontrakcije. Ito se manifestuje karakteristiilnim
spuStanjem ofuih kapaka. Bflkasnost antiholinesteraznih lekova u
poboljbnju miiicne SIlage kod miastenije otkrivena je jos 1931.
godine, mnogo pre nego sto se saznalo za uuok bolem.
OSteCenje narsmisije je u osnovi autoimunog porekla. Dolazi do
gubitka nikofmskih holinergickih receptora. na nivou neuromiiiene
spojnice. Sttldije su pokazale 70% smal1jenje broja veznih mema za
bungarotoksinna nivou zavr~ne motorne ploce, kod pacijenata sa 60 90
miastel1ijom gravis u odnosu na wave osobe. Pretpostavljalo Be da Vreme (min)
miastenija ima imul1olosku osnovu,jer je uktanjanje timusl1 vrlo ce
sto bilo od koristl.. Imunizacija kunica preciscenim holinergi(\kim SlIka 10.10 Reaktlvaclja hollnestersze plazme
receptorima izaziva, posle latentnog perioda, simptome vrto slicne (ChE) lzazvana Intravenskom InJekcljom pralidoksi
onimakod miastellije graviskod Ijudi. Prisustvo antitela protiv pro- ma kod dobrovolJaca. (Redrawn iz: Sim VM 1965 J Am
Med Assoc 192: 404)
"'- ____________~.J I

Holinesteraze I antlhollnesteraznl

lekovi

Postole dYe glavne fOrme holinesteraze koje prlpadaju

~
famlliji serinsklh hldrolaza:
- acetUholinesteraza (AChE), kola Ie. ug1avoom vezana
Zdravi (normalan zapis)
Akclonl
potencijal \ \ \ . ll
.

..
]
10 mV

za membranu, reJatlvno je speclflcna za. acetilholln i

odgovornaJe za brzuhldrolizu acetllholina u holinerglc Tenzija ~ J10k9
kim sinapsama;
- butinlhol,inesteraza (BChE) III pseljdohoilnesteraza, re
lativno Ie neselektivna, priSlJtna ie u plazmi i mnogim

:~::;:';::!~:f~~~ ~}omv
Miastenlja

~J10k9
dei"" Kontrola
(neostigmln, fi:t6stigmin) i ireverzibllne (organofosfatl,
diflos; ekotiopat). ~azlikuJu se u odnosl/na prlrodu
::~~:.hemljSke irl~~~~kClje_~~_~~im mestorn
] 10mV
Efekti antlholinesteraznih lekova uglavnom su rezultat Posle
neostigmine
potenciranja holinerglcke transmlsije u 8utonomnim ho
IinergiCkim slnapsama i neuromlslcnojspojnici. ] 10 kg

Antlhollnesteraznl lekovi ko]l prolaze hematoencefalnu

banjeru (npr. ~,~~~ti) lzazlvaju I zna- .
cajne efekte u CNS.
Autdnomni efekti: bradlkardija,hipotenzlja, poJaCana se
krecijaj bronhokonstrlkcija. hipermotilltet gastrointestinal
nog trakta, snltenje Intraokularnog prltis~a.
Neuromlslcni efektl dovode do fascikulaclja rnislca I po
tenciranja tenzlje mlslcne kontrakclje, a mogu izazvatl
depolarlzaciJskl blok.
Trovanje antlhollnesterazama moze se dogodltl prlllkom
izlaganja insekticidlma iii nervnim bojnlm otrovima.
Sllka 10.11 Neuromislcna transmisiJa kod zdravih
osobal pacijenataobolellh od miastenije gravis. Elek
tricna aktivnost je registrovana preko elektroda u obliku
Igle, ko)e su bile aplikovane u m. adductor pol/ids, uz stl
mulaclJu ulnarnog nerva (3 Hz) na nivou rucnog zgloba.
A Kod zdravih. elektricnl I mehanlckl odgovor Je ustaljen.
B Kod pacljenata sa mlastenUom gravis, posle narvne
stlmulaclje brzo dolazl do preklda transmlslJe. Prlmena
neostigmlna popravlja transmislju. (Iz: Desmedt JE 1962
Bull Acad Roy Med Belg VII 2: 213).
159
 POGLAVWE 2: HEMIJSKI
teina holinergiooh receptora mofe se otkriti u senunu pacijenata
obolelih od miastenije gravis. Mcdoom, razlog razvoja autoimu
. nog odgovora kOO ljudi jo~ uvek nije poznat (Lindstrom, 2000).
poboljanje neurommene funkcije posle primene antiholinestra
mih !lupstanci vrio je ubedljivo (slika 10.11). Medutim, sa napre
dovanjem bolesti broj preostalih n.:ceptora mo~e biti nedovoljan za
REFERENCE I DODATNA LlTERATURA
Bowman W-C 1990 Pharmacology of neuromuscular function. Wright,
Bristol, England (Delay'an udIbenik)
Chatonnet A, Lockridge 0 1989 Comparison of butyrylcholinesterase and
acetylcholinesterase. Biochem J 260: 625-{)34 (Kratak revijski c/anak
o prirodl ifimkciji holinesleraza)
Cordero-Erauskin Nt, Marubio L..M, Clink R, Changeux J-P 2000 Nicotinic
receptor function: new perspectives from knockout mice. Trends Phar
macol Sci21:211-2l7
Drachman D-B 1981 The biology of myasthenia gravis. Annu Rev Neuro
. bioi 4: 195-225 (Autolmuna priroda miQStenije)
Bglen R-M, Chopp!n A, Dillon M..P, Hedge S 1999 Muscarinic receptor li
gands and their therapeutic potential, Curr Opin Chern Bioi 3: 426-432
(Pregledan clanak 0 budut:em razvoju agonista i anlagonisla muskarin
skih receplora za razliiJile indikacije)
Ginsborg B-L, Jenkinson D-H 1976 Transmission of impulses from nerve to
muscle. in: Zaimis E J (ed) Neuromuscular junction. Handbook of ex
perimental pharmacology. Springer-Verlag, Berlin, vol. 42, pp. 229-364
(Odlican opsti prikaz neuromuskularneflZiologije ifarmakalogije)
Goyal R-K 1989 Muscarinic receptor subtypes: physiology and clinical impli
cations. N Engl J Med 321: 1022-1029 (Dobar op.fti pregledni clalUlk)
Graus YoM, de Baets M-H 1993 Myasthenia gravis: an autoimmune re
sponse against the acetylcholine receptor. Immunol Res 12: 78-100
Hardman J G, Limbird L E, Gilman A G, Goodman-Gilman A 2001 Good
man and Gilman's pharmacological basis of therapeutics, 10th eOO.
McGraw.Hill, New York (Sveobuhvatan i aU/oritativan udibenik)
Kilblnger H 1984 Presynaptic muscarinic receptors modulating acetylcholine
release, Trends Pharmacol Sci 5: 103-\05 (Kralak pregledni t!lanak)
Lindstrom JM 2000 Acetylcholine receptors and myasthenia. Muscle ~erve
23: 453-477 (Dobar revijski clanak 0 podtipovima nlkatinskih hoUner..
glCkih receptora i savremenim saznanjima 0 patoflZiologiji miaslenije
gravis i srodnim neuromuskularnim obo/jenjima)
Liu Y, Edwards RH 1997 The role of vesicular transport proteins in syn
aptic transmission and neural degeneration. Annu Rev Neurosci 20:
125-156 (Pregledan clanak 0 novijim hipotezama ofunkcionalnoj ulo
zi transporlera)
McGehee D-S, Role L-W 1995 Physiological diversity of nicotinic acetyl
choline receptors expressed by vertebrate neurons. Annu Rev Physiol
160
nastanak adekvatnog epp i tada primena antiholinesteraznih lekova
nije efikasna.
Altemativni pristup lecenju miastenije gravis je uklanjanje cirku
liucih antitela zamenom plazme, sto mo~e dovesti do proJazl1og
poboijanja. Za nastanak poboljSanja u duzem vremenskom perio
du mo~ se inhibirati stvaranje antitela primenom steroida, kao to
je prednizolon, iii imunosupresivnih lekova, kao ~to je azatioprill
(videti Poglavlje 16).
OSTALI LEKOVI KOJI POTENCIRAJU
HOUNERGICKU TRANSMISIJU
Pre mnogo godina primeeeno je da tetraetiiamonijum, po
znatiji kao ganglijski blokator, moze poniStiti neuromisicni
blok izazvan tubokurarinom, zbog toga ~to izaziva poveca
no oslobadanje transmitera pod uticajem nervne stimulacije.
Kasnije je prime6eno da aminopiridini (videti Poglavlje 3),
koji blokiraju kalijumske kanale i tako produfuju akcioni po
tencijal u presinaptiacom nervnom zavrsetku, deluju slieno,
a pd tome su mnogo potentniji i selektivniji u poredenju sa
tetraetilamonijumom. Ovi lekovi nisu selektivni za boliner
gicke nerve, vee izazivaju oslobadanje mnogih transmitera.
Usled toga, izazivaju mnogobrojne neZeljene efekte, pa ne
mogu biti od koristi u lecenju neuromi~i6nih bolesti.
57: 521-546 (Sum/ra molekularnu iflZiolosku raznovrsno9t neuronskih
receptora u centralnom nervnom silliemu i perlfernim tkivima)
Montecucco C, Schiavo G 1995 Structure and function ofbotulinum neuro
toxins. Q Rev Biophys 28: 423-472 (Razmatra lUIeln delovanja '!./Iaca)
ne grope presilUlptickih neurolobina)
Nicholls J-G, MartinA-R, Wallace B-G, Fuchs P2001 From neuron to brain,
Sinauer, Sunderland, MA (Odliean opti. udibenik)
Parsons S-M, Prior C, Marshall 1..0 1993 Acetylcholine transport, storage
and release. Int Rev Neurobiol35: 279-390 (Korislan pregledni Clanak
o lokalnom metabolizmu acetilholina)
Paton W-D-M 1954 The principles ofganglion block. Lectures on the scien
tific basis of medicine, vol. 2. Athlone Press, London
Prior C, Tian L, Dempster J, Marshall 1..0 1995 Prejunctional actions of
muscle relaxants: synaptic vesicles and transmitter mobilizatioo as sites
of action. Gen Pharmacol 26: 659-666 (Podvlat!i ulogu presinap/iake
Inhibicije Ii delovanju miorelabansa)
Skok V-I 1980 Ganglionic transmission: morphology and physiology. In:
Kharkevich D A (ed) Pharmacology ofganglionic transmission. Hand
book of experimental pharmacology. Springer-Verlag, Berlin, vol. 53.
pp. 9-39 (Sveobuhvatan prikaz ganglijskih bloki1tora)
Soreq H, Sediman S 2001 Acetycholinesterase-new roles for an old actor.
Nature Rev Neurosci 2: 294-302 (Spekulativan pregledni clanak 0 do
kazu da AChE ima j druge uloge osim hidrolize acetilhoUna)
Tsui J-K-C 1996 Botulinum toxin as a therapeutic agent. Pharmacol Ther
72: 13-24 (Smrtonosni o/rov mote se korislitl u lerapiji)
Usdin T-B, Eiden L-E, Bonner T-I, Erickson J-D 1995 Molecular biology of
the vesicular acetylcholine transporter. Trends Neurosci 18: 218-224
Wess J 1996 Molecular biology of muscarinic acetylcholine receptors, Crit
Rev Neurobioll 0: 69-99 (i)etaljno opisuje pod/ipove receptora)
Wessle 1, Kilpatrick C-J, Racke K 1998 Non-neuronal acetylcholine, a lo
cally-acting molecule, widely distributed in biological systems: expres
sion and function in humans. Pharmacol Ther 77: 59-79 (Pretpastavke
o mogucim ulogama ebtraneuralnog acetilholina)
Wonnacott S 1997 Presynaptic nicotinic AChreceptors. Trends Neurosci 20:
92-98 (Sum/ra dokaze 0 ulozi nikatlnskih holinergickih receptora Ii pre
silUlptickoj regulaciji; veCina autora su prelposlavljali postsinapliciru
ebcitatornu funkciju, 0 cemu se te!ko mote iz)asniti)
 Noradrenergicka transmisija

Pregled 161 rafne glavnice.~ (ergot derivat) (videti str. 188) i primetio da
adrenalin tada izaziva pad, umesto porasta arterijskog priti
K1aslflkaclja adrenerglcklh receptora 161 ska. Ovaj rezultat je dobijen istovremeno sa Daleovim do
Flziologija noradrenergicke transmisiJe 164 kazom 0 po~ebnim muskarinskim i nikotinskim komponen
- Noradrenergicki neuron 164 ta dejstva acetilholina (videti Poglavlje 10). Onje izbegao
da ovo interpretira u smislu postojanja dva razlicita tipa
Lekovl kDJi deluju nQ adrenergicke receptora, ali kasnija fannakoloska istrafivanja, pocevsi
receptore 168 od Ahlquista 1948. jasno su dokazala postojanje nekoliko
- Odnosl strukture i aktlvnostl 168 podtipova adrenergickih receptora. Ahlquist je naSao da se
- Agonlstl adrenerglcklh receptora 169
- Antagonist! adrenerglckih receptora 172
Lekovl koJI deluju na noradrenergicke
neurone 176
- Lekovi koJI utlcu na slntezu noradrenalina 176
NoradrenaUn
- Lekovl koJI utlcu na deponovanje
noradrenalina 176
- Lekovi kojl utlcu na oslobdddnje
noradrenallna 176
- Inhlbitori preuzlmanja noradrenalina 178 Adrenalin

PREGLED Dopamln

Noradrenerglckl neuron Ie vazno meta dejstva lekova,

I koo predmet lsfrazivonja I kao mesh) dejstva mnogih
klln!Cki korisnlh lekovo, U ovom poglav!ju opisuJemo fl
zlologlju i funkcltu noradrenerglcklh neurona I olloblne Izoprenalin
adrenerglcklh receptora (adrenoceptora). ! ro%mafra
mo rozU6ite vrste lekova k01! uticIJ no !'ljlh, Zbog pre
g!ednostl. moog! formokolosk:! podac! su pr!kazanl u
tattell 1'1.3 na kroju poglavlja. Sllka 11.1 Struktura najvaznijlh kateholamlna. .
-------------------------------_/

KLASIFIKACIJA ADRENERGICKlH RECEPTORA

Godine 1896. Oliver i Schafer su pokazali da ubrizgavanje

ekstrakata nadbubrezne zlezde prouzrokuje porast arterij
skog pritiska. Kasnije, pollto je vee izolovan adrenalin kao
aktivni princip, Dale je 1913. god. pokazao da adrenal in
izaziva dve razlicite vrste efekata, vazokonstrikciju u odre
denim vaskulamim podrucjima (koja nonnalno dominira
i izaziva povecanje arterijskog pritiska) i vazodilataciju u
drugim. Dale je dokazao da se vazokonstriktivna kompo
nenta gubi ukoliko se Zivotinji prethodno ubdzga derivat
Dale je, kao novozaposleni u laboratoriji farmaceutske kompani
je Wellcome, dobio zadatak da proveri potentnost nekoliko serija
adrenalina dobijenih iz fabrike. Jednu seriju te8tirao je krajem eks
perimentalnog dana, na macki kojoj je prethodno ubrizgan derivat
raine glavnice. Posto je to proizvelo pad krvnog pritiska, umesto
ocekivanog porasta, Daleov savet je bio cia say skup proizvod treba
odbaciti. Bel. njegovog znanja, data mu je ista serija na testiranje
nekoIiko dana kasnije i remltatj e bio uobicajen (kada se radi 0 mac
ki koja nije dobila derivat raZne glavnice). Na koji nscin je on to
objasnio upravi Wellcom kompanije nije ostalo zabelezeno. 161
 n,.IlUI"""'N MEDI,JATORI
kateholamini* ~. uIdjucujuci adrenalin, noradrenalin i izo
prenalin (sintetski kateholamin, videti sliku 11.1), mogu
svrgtati prerna potentnosti u dva razli<::ita obrasca, zavisno
od toga koji se odgovor meri. On je pretpostavio postojanje
dye vrste receptora, a i p, definisanih u odnosu na potentnost
agonista na sledeCi naiHn:
a : noradrenalin> adrenalin > izoprenalin
P: izoprenalin > adrenalin > noradrenalin
Tada je bilo poznato da odredeni ergot alkaloidi, koje je
proucavao Dale, deluju kao selektivni antagonisti a-adre
nergickih reeeptora i da Daleova reverzija adrenalinskog
efekta odraZava oslobadanje p efekta adrenalina blokadom
a-adrenergickih receptora. Selektivni antagonisti p-adrener
gickih receptora razvijeni su tek 1955. kada su njihovi efekti
u potpunosti potvrdili Alhquistovu originalnu klasifikaciju
i takode nagovestili postojanje dalje subklasifikacije i a i
p-adrenergickih reeeptora. Kasnije studije sa agonistirna i
antagonistima dokazale su postojanje dva glavna podtipa
a-adrenergickih receptora (u1 i 0,2) i tri podtipa p-adrenergic
kih receptora (131' Pz i P3 ; tahela 11.1).
Svi adrenergicki receptori su tipieni receptori vezani za
G-proteine i kloniranje je otkrilo da se 0.1 i 0,2-adrenergicki
receptori rnogu dalje pOOeliti u po tri pQdtipa koji su loka
lizovani na razlicitim mestirna i cije su funkcije najvecim
delom JOB uvek ncjasne (Bylund, 1994; Insel;I996).
Svaka od ovih grupa receptora povezana je sa specific
nim sistemom drugog glasnika (tabela 11.1; videti Summers
and McMartin, 1993) Npr. al-adrenergicki receptori vezani
su sa fosfolipazom C i uglavnom ostvaruju efekte oslobada
njern intracelularnog Ca2+; Uz-adrenergicki receptori negativ
no su vezani za adenilat ciklazu i smanjuju stvaranjc cAMP,
a takode inhihiraju kalcijurnske kanale. Sva tri tipa p-adre
nergickih reeeptora deluju stirnulacijom adenilat ciklaze.
GIavni efekti koji se stvaraju preko ovih receptora i glavni
lekovi koji deluju na njih prikazani BU u tabeli 11.1.
Razlika izrnedu ~l i Pz adrenergickih receptora je zna
cajna, jer PI receptori se nalaze veCinom u srcu i odgovomi
su za pozitivne inotropne i hronotropne efekte kateholamina
(videti Poglavlje 17). P2 reeeptori su odgovomi za relaksaci
ju glatkih rnisica u mnogim organima. Ovaj poslednji efekt
cesto je terapijski koristan, dok je prvi cesto stetan; stoga,
Kateholamini"su jedinjenja koja sadrze kateholsko jezgro (benzen
ski prsten sa dYe hidroksilne grupe) i aminski hoeni lanac. Fannako
loski, najvazniji kateholamini su:
Noradrenalin (sada zvanicno norepinefrin) transmiter koji se
oslobw1a iz simpatickih nervnih zavrsetaka).
Adrenalin (epinefrin), honnon koji sekretuje srz nadbubrezne
zlezde.
Dopamin, metabolicki perkurskor noradrenalina i adrenalina, ta
kode i transmiter/neuromodulator u centralnom nervnom sistemu.
Izoprenalin (US: izoproterenol), sintetski denvat noradrenalina,
ne naJazi se u organizmu.
Mi koristimo konvencionalnu UK nomenklaturu, koja je poznata
veeini studenata, za supstance prirodnog porekla, ali sledimo Uput
stvo Be (Ee Directive) i dajemo i britanski naziv (British Approved
Name BAN) i intemacionalni genencki naziv (Recomended In
162 temation Non-proprietary Name (r INN) za oblike lekova.
znatan nap~r je ueinjen da se nadu:selektivni P2agonisti koji
hi relaksirali glatke misiee, ada ne uticu na sree i selektivni
PI antagonisti koji bi Vliili korisne hlokirajuce efek:te na sr
eu, a da u isto vreme ne blokiraju P2-adrenergicke receptore
u bronhijalnoj glatkoj muskulaturi (videti tabelu lU), Va
zno je shvatiti da je selektivnost ovih lekova pre relativna
nego apsolutna. Prema tome, jedinjenja koja se koriste bo
selektivni PI antagonisti. uvek imaju izvesno dejstvo i na
P2-adrenergieke receptore, sto moze prouzrokovati ne.teljene
efekte, kao sto je vazokonstrikcija. Osirn toga, visok stepen
receptorske specificnosti, naden za neka jedinjenja ked Ia
boratorijskih zivotinja, nije uvek naden i kod ljudi. Tako4e,
izgleda da nekim efektirna doprinose oba tipa ~-adrenergic I
,
ldh receptora, kao ~to je slucaj sa hronotropnirn dejstvom. I
dok relativni doprinos svakog od ovih receptora varira od
vrste. do vrste. U odnosu na vaskularnu kontrolu, potpuno
.. je taeno da 0,1 i P2-adrenergicki receptori uglavnom deluju
na same glatke misiene celije. dok 0:2 receptori deluju na
presinapticke zavrSetke, ali razlicita vaskulama podrucja 00.
stupaju od ovog opsteg pravila. I 0: i P podtipovi receptora su
izrazeni u glatkim misicnirn celijama, nervnim zavrSecima i
endotelnim celijama, a njihova uloga u fizioloskoj regulacij i
i farrnakolosld odgovori kardiovaskularnog si~tema sarno su
delimicno razjasnjeni (videti Guimaraes and Moura, 2001).
Klaslflkaclja adrenergickih receptora
Glavna farmakoloska klasifikacija na 0- I P-podtlpove, pr
vobitno zasnovana na redosledu potentnostl medu ago
nlstima, a kasnije na selektivnlm antagonlstima.
Postoje dva glavna podtipa 0 adrenergicklh receptora (0 1
i O2, od koJlh se svakl dalJe deli u tri podtipa) i trl podti
pa p-adrenergicklh receptora (P" ~2 I ~3)' Bvl prlpadaju
osnovnoj grupl receptora vezanlh za Gproteine.
Drugi glasnlei:
- a1-adrenergicki receptori aktiviraj~sfolipazu s.pro
izvodeci pri tome inozltol trifosfat i diacilglicerol kao
druge glasnike; , ~----
- a2receptor~.ollat.ciklazl:!.i pri tome smanju
ju stvaranje cAMP;
----- ----
- svi tlpovi p-receptora stimulisu adenilat ciklazu;
Glavni efektl aktivaclje receptora su:
.....,"'". ... ,....
- a1-receptori: vazokonstrikclja, relaksacija glatke mu
SiRulature gastrolntestinalnog trakta, sekrecija pljuvac.
ke i hepatlcka glikogenoliza;
- ~ Inhibicija oslobadanJa transmitera (uklju
cujuCi oslobadanje noradrenalina i acetilholina iz auto
nomnih nerava), agregaclja tromboclta, kontrakclja
vaskulamih glatkih mlsiea, inhibicija oslobadanJa insu
lina;
- p,-receptor]; pojaeanje frekvence i snage sraa;
- ~frecept<!t bronhodllatacija, vazodilataclja, relaksacl
la visceralne glatke lTIuskulature, hepaticka glikogeno
liza, milien! tremor;
-~lipoliza.
Tabala 11.1 Karakteristlke adrenerglfklh receptors

Il,
2 P, p~

Tkiva i eteldl

Glatka muskulatura:
Krvni sodovi Konstrlkcija Konstrikcija/dilatacija Dilataclja
Bronhije Konstrikcija DiiataclJa
GI trakt Relaksacija Relaksacija RelaksaciJa
(presinaptickl efekat)
G/ sfinkteri Kontrakcija
Uterus Kontrakcija Relaksacija
Detruzor mokracne belke ~elaksacija
Sfinkter mokracne besike Kontrakcija
Semevod Kontrakcija I Relaksacija
Iris (radljalni misic) Kontrakcija \

Cijilaml misi6i Relaksaclja

Srce
Frekvencija Poveeanje
Snaga kontrakcije Poveeanje

Skeletna muskulatura Tremor Termogeneza

PoveeanJemisl6ne
mase I brzlne
kontrakclje
Gfikogenol1za

Jetra Gflkogenoliza Glikogenoliza

Masti Llpoliza
Termogeneza

Pankreasna ostrvca Smanjenje sekrecije

insuJina

Nervni zavrSeci:
Adrenerglcki Smanjeno os/obadanje Povecava
Holinergicki Smanjeno os/obadanje oslobaClanje

Pljuvacne flezde osiobaaanje K+ Sekrecija amileze

Krvne plocice Agregacija

Cellje masnog tkiva Inhlbiclja oslobaCl.

histamina

Mofdano stablo /nhibicija simpatickog

tonusa

Drugi glasnicll efektori aktivac. PLC ~ cAMP icAMP tcAMP tcAMP

t IPa ~ kalcijumski kanali
tDAG t kalljumski kal\ali
t Ca++

Redosled agonista (jafina) NA~ISO A>NA/SO /SO>NA>A ISO>A>NA ISO>NA=A

Selektivni agonlstl Fenilefrin, Klonktln, klenbuterol Dobutamin, Salbutamol, terbutaUn BRL37344

metoksamin ksamoterol sa/meterol, formotero/

Selektivni antagonlstl Prazosln, Johimbin, Atenolol, Butoksamin

doksazocin idazoksan metoprolol

A, adrenalin; cAMP, ciklicki 3' ,5'adenozin monofosfat; DAG, diacllglicerol; ISO, izoprenalin; IPa Inozltol trifosfat;
NA, noradrenalin; PLC, fosfolipaza C

163
 POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDUATORI

Parcijalno agonisticko dejstvo . Tirozin hidroksilazu inhibiranoradrenalin, krajnji produkt

Nekoliko lekova koji deluju na adrenergi~ke receptore im~u ka puta biosinteze i to omogucava regulaciju obima sinteze
rakteristike parci.jalnih agonista (videti Poglavl.ie 2), npr. oni blo u svakom momentu; mnogo sporija regulacija, za koju su
kiraju receptore i pri tom antagoniziju dejstva punih (kompietnih) potrebni sati i dani, nastaje pri promeni u brzini stvaranja
agonista, a takode, sami po sebi, ispoljavaju slab agonisticki efekt.
Primeri obuhvataju: ergotamin (u l receptori) i klonidin (azrecep
enzima.
tori). Neki blokatori p-adrenergil:kih receptora (II blokatori npr. Analog tirozina, a metUtirozin, snawo inbibile tirozin
alprenolol, oksprenolol) u uslovima mirovanja, izazivaju porast hidroksilazu; u klinickim uslovima koristi se kod pacijena
srcane frekvenoe, a u isto vreme spreeavaju tahikardiju uzrokovanu ta sa retkim, inoperabilnim feohromocitomom (videti dalji
simpatickom stimuiaoijom. To se interpretira kao parcijalni agoni
stH~ki efekat, mada ima podataka da i neld drugi mehanizmi osim
tekst) i moze se koristiti u eksperimentima za blokadu sinte
aktivaoije p-adrenergicldh receptora mogu doprineti tahikardiji. ze noradrenalina.
o mogucem klinil:kom ZDaeaju parcijalnih agonista raspravlja se Sledeei korak (pretvaranje dopa u dopamin) katalizuje
pod naslovima 0 pojedinim lekovima, kasnije U OVOID poglavlju. dopa dekarboksilaza, enzim citorla, koji nipoto nije ogra
Farmakologija ergot derivata izneta je u Poglavlju 12. nicen samo na celije koje sinte1i~u leateholamine. To je re
lativno nespecifiean enzim ileatalizuje dekarboksilaciju
ostalih L-aromaticnih aminokise'Hpa, leao to je L-bistidin
FIZIOLOGIJA NORADRENERGICKE
i L-triptofan, koji su prekursori u ~intezi histamina i S-RT.
TRANSMISIJE
Aktivnost dopa dekarboksilaze nlj~ kljucna (rate limiting
step) u sintezi noradrenalina (od nje ne zavisi brzina celog
NORADRENERGICKI NEURON procesa). Iako.mnogi einiod, ukljueujuci odredene lekove,
Perifemi noradrenergi~lci neuroni su postganglijski simpatit
lci neuroni; njihova celijslea tela lete u simpatickim ganglija
ma. Oni u principu poseduju duge mone koji se zamavaju
u nizu varikoziteta duZ razgranate terminalne mre~. Ovi
varikoziteti sadrfe mnogobrojne sinaptil!ke vezikule, koje
su mesta_ sinteze i oslobadanja noradrenalina i medijatora
Tirozln
koji se oslobadaju istovremeno sanjim, leao to suATPi neu
ropeptid Y (videti Poglavlje 12). Fluorescentna histohemija,
u kojoj se fonnaldehid koristi za pretvaranje kateholamina u
fluoreseentne derivate hinona, pokazuje da je noradrenalin
prisutan u visokojkoneentraciji u pomenutim varikoziteti
ma, gde se deponuje u velikim vezikulama sa tamnim (nepro
zimim) jezgrom, a oslobada se egzocitozom. U mnogim peri
DOPA
femim tkivima, a takode i u mozgu, sadrZaj noradrenalina u
tkivu odgovara gustini simpaticke inervaeije. Sa izuzetkom
srzi nadbubrega, simpatil!ki nervni zavrseei su odgovomi za
eelokupan sadrzaj noradrenalina u perifemim tkivima. Orga
ni kao sto su sree, slezina, vaz deferens i neki krvni sudovi
narocito su bogad noradrenalinom (5-50 nmol/g tkiva) i siro Dopamin
ko se koriste u studijama 0 noradrenergickoj transmisiji. Za
detaljnije infonnacije 0 noradrenergickim neuronima videti
Cooper et aL (1996), Filenz (1990) i Trendelenburg and We
iner (1988).

SINTEZA NORADRENALINA Noradrenalin

Biosinteticki put sinteze lloradrenalina prikazan je na slici
I 1.2, Metabolicki prekursor noradrenalina je L-tirozin, aro
maticna aminokiselina prisutna u telesnim tecnostima; ovu
aminokiselinu preuzimaju adrenergicki neuroni. Tirozin hi
droksilaza, enzim citosola koji katalizuje pretvaranje tirozi Adrenalin
na u dihidroksifenilalanin (dopa), nalazi se samo u celijama
koje sadtie kateholamine. To je prilicno selektivni enzim;
za razliku od drugih enzima koji su ukljuceni u metabolizam
kateholamina, on ne prihvata derivate indola kao supstrat,
te tako nije ukljuCen u metabolizam 5-hidroksitriptamina
allka 11.2 Blosinteza kateholamina
(dopa. dlhidroksifenilalanln)
(S-RT). Ovaj prvi korak hidroksilacije je glavno kontrolno
64 mesto u sintezi noradrenalina.

deluju na enzim, to nije efikasno sredstvo regulacije sinteze
noradrenalina.
Dopamin fJ hidroksilaza (DBH) je takode relativno ne
specifican enzim, ali je ograni~en na celije koje sinteti~u ka
teho.lamine. Nalazi 5e u sinaptickim vezikulama, uglavnom
u formi vezanoj za membranu. Mala kolieina enzima 5e oslo
bada iz adrenergickih nervnih zav~etaka sa nOradrenalinom,
cineci tako mali udeo rastvorljive forme enzima u sarnoj ve
zikuli. Za razliku od noradrenalina. oslobodena DBH nije
predmet brze razgradnje Hi preuzimanja, te se njegova kon
centracija u plazmi i telesnim teenostima more koristiti kao
indeks-pokazatelj ukupne simpaticke nervlJe aktivnosti.
Mnogi lekovi inhibi~u DBH, ukljucujuci h~late bakra i disul
firam (lek koji se uglavnom koristi zbog njegovog dejstva
na metabolizam etanola; videti Poglavlja 8' i 25). Takvi le
kovi uzrokuju delimieno pramjenje depoa n?radrenalina i
interferiraju sa simpatickom transmisijom.
Feniletanolamin N-metiltransJeraza(PNMF) katalizuje
N-metilaciju noradrenalina u adrenalin. Glavno mesto ovog
enzima je u mi nadbubreme flezde, koja sadrfi. odv.ojenu
grupu eelija koje 0510ba&ju adrenalin (A), od manje gru-'
pe celija koje oslobadaju noradrenalin (N). A celije, koje 5e
pqjavljuju tek po rodenju, lete u blizini kore nadbubreme
!Iezde, a stvaranje PNMT indukuju steroidni hormoni koji
se luce u kori flezde (videti Poglavlje 27). PNMT je takode
naden u odredenim delovima mozga gde bi adrenalin imao
funkciju transmitera, alije njegova uloga malo poznata.
Promet (turnover) noradrenalina moZe se meriti ustanju
ravnoteze na osnovu akumulacije obelezenog noradrenali
na, nastalog iz obelezenog prekursora (npr. tirozin ili dopa).
Vreme prometa je vreme neophodno da se kolieina noradre
nalina koja odgovara ukupnom saddaju u tkivima razgradi
I l'esintetik U perifernim tkivima, vreme prometa j~ oko
5-15 h, ali se znatno skracuje sa porastom simpaticke nervne
aktivnosti. Pod normalnim okolnostima, vrednost sinteze se
gotovo poklapa sa vrednoscu oslobadanja noradrenalina, te
se sadrfaj noradrenalina u tkivima odrzava konstantno, bez
obzira na to koliko se brzo oslobada.
DEPONOVANJE NORADRENALINA
p-adrenergicke receptore; angiotenzin II; prostaglandini;
Najveci deo lloradrenalina u nervnim zavrsecima iIi hroma
purinski nukleotidi; neuropeptidi i dr.) mogu delovati na pre
fillim 6elijama nalazi se u vezikulama, a sarno mala kolicina
sinapticke zavrsetke. Presinaptieka modulacija predstavlja
je slobodna u citoplazmi pod normalnim okolnostima. KOll
valan fiziolo~ki kontrolni mehanizam u nervnom sistemu.
centracija u vezikulama je veoma visoka (0,3 - 1,0 mol/I),
Osim toga, noradrenalin, delujuCi 'na presinaptieke re
i odrzava je transportni mehanizam koji koristi transvezi
ceptore, moze regulisati sopstveno i oslobadanje kotransmi
kularni protonski gradijent (vidi Liu and Edwards, 1997).
tera, ATP (videti Poglavlje 9). Smatra se da se ovaj proces
Taj transportni sistem je sliean transporteru za amine koji
dogada fIzioloski, te tako osloboden noradrenalin ispoljava
preuzima noradrenalin u nervne zavrsetke. Odredeni lekovi,
lokalni inhibitomi efekat na zavrsecima sa kojih potiCe, sto
kao sto je rezerpin (videti dalji tekst, tabela 11.2), blokiraju
nazivamo autoinhibitornim mehanizmom povratne sprege
ovaj transportni sistem i uzrokuju smanjivanje rezervi nora
drenalina u nervnim zavrsecima. Pored noradrenalina, dva
glavna sastojka vezikula su ATP (oko 4 molekula po mole
kulu adrenalina) i protein hromogranin A. Ove supstance
se oslobadaju zajedno sa noradrenalinom i obicno se smatra
da u vezikuli nastaje nj ihov reverzibilni kompleks, delimic
no zbog suprotnih naelektrisanja molekula noradrenalina i
~NSMI~lJA
ATP. To bi slufilo smanjenju osmolarnos,ti sadrf.aja vezikule
i smanjenju temji noradrenalina da iscuri iz vezikule u ner
vni zavrsetak.
Sam ATP ima funkciju transmitera u adrenerglckim 8i
napsama (videti Lundberg, 1996; Poglavlje 12) j odg{)voran
je za brz ekscitatomi sinaptiCki potencijal i bl'zU fuu kon
trakcije uzrokovanu aktivnoscu simpatickih nerava u mno
gim glatkim mii6nim tkivima. Noradrenergicki neuroni
takode deponuju i oslobadaju razlieite neuropeptide izrazli
citih vezikula (str. 131, 133).
OSLOBA8ANJE NORADRENALINA
Procesi koji povezuju prispeli nervni impuls u noradrener
gickom nervnom zavrsetku sa oslobadanjem noradrenalina,
u osnovi su isti kao I kod drugih hemijskih sinapsi (videti
Poglavlje 4). Depolarizacija membrane nervnog zametka
otvara kalcijumske kanale na nervnom zametku i prispeli
Ca2~ ubrzava fuziju i prafnjenje sinaptiekih vezikula. Izne
nadujuca osobina uovom mehanizmu oslobadanja na vari
kozitetima noradrenergitkih nerava je da verovatnoca oslo
badanja, eak i jedne vezikule, kada nervni impuls prispe u
varikozitetje niska (manjaod 1 u 50; videti Cunnane, 1984).
Sam neuron poseduje nekoliko hiljada varikoziteta. tako da
jedan impuls vodi pramjenju nekoliko stotina vezikula, koje
su smestene na ~irokom podrucju. Ovo je u jaslloj suprotno
sti sa holinergickom sinapsom, gde je verovatnoca oslobada
nja pojedinacnih vezikula visoka, broj vezikula je oskudan,
ukupno oslobadanje je slieno, ali je strogo lokalizovano.
Do oslobadanja noradrenalina moze doci bez egzocitoze,
primenom lekova koji zamenjuju njegovo mesto u vezikuli
(str. 177).
Regulacija oslobadanJa noradrenalina
Na oslobadanje noradrenalina deluju razlicite supstance
preko presinaptlckih receptora (videti sliku 9.4, str. 129).
Razlieiti tipovi nervnihzametaka(holinergicki, noradrener
gicki, doparninergicki, 5-HT~ergieki i dr.) ucestvuju u ovoj
kontroli, kao i razliciti medijatori (npr. acetilholin, deluju
Ci na muskarinske receptore; kateholamini delujuci na cr- i
(slika 11.3; videti Starke et aI., 1989). Agonisti iii antagoni
sti kojl deluju na ove presinaptieke receptore imaju snafne
efekte na simpaticku transmisiju. Fizioloski znacaj presinap
ticke autoinhibicije u simpatiekom nervnom sistemu je spo
ran i u vecini tkiva ima manji uticaj nego 8to bi biohemij
ska merenja prometa transmitera mogla ukazati. Na primer,
kada su autoreceptori blokirani, dolazi do velikih promena 165
 POGLAVWE 2:
Adenilat
ciklaza
u2-adrenergicki
receptor
t Noradrenerglcka transmislja
ATP
Sllka 11.3 Povratna sprega kontrole oslobadanja
noradrenalina. Presinapticki Q2-adrenergicki receptor
inhibi~e adenilat ciklazu, smanjuju6i tako intracelularni
cAMP. cAMP dovodi do stimulacije ulaska Ca2+ izazva
nogdepolarizacijom membrane i tako stimulise oslobaCJa
nje noradrenalina i ATP.
u ukupnom prometu noradrenalina, ali su pratece promene
u tkivnom odgovoru na simpaticku nervnu aktivnost cesto
male. Ovo sugeri~e da eksperimentalna merenja kolicine
transmitera ne moraju bili flZioloski znacajna za oslobada
nje transmitera.
Inhibitori mehanizma povratne sprege deluju preko (12 -re
ceptora koji inhibiraju adenilat ciklazu i sprecavaju otvaranje
kalcijumskih kanala. Simpaticki nervni zavrseci takode pose
duju ~2-receptore, vezane za aktivaciju adenilat ciklaze, koja
prouzrokuje povecanje oslobadanja noradrenalina. Da li oni
imaju neku fiziolosku funkciju JO~ uvek nije razjasnjeno.
PREUZIMANJE I RAZGRADNJA KATEHOLAMINA
Proces oslobadanja noradrenalina zamava se, uglavnom,
ponovnim preuzimanjem transmitera u noradrenergicke ner
vne zavrsetke. Ne~to od tog noradrenalina preuzimaju sused
ne celije. Cirkulisuci adrenalin i noradrenalin se razgraduju
enzimskim putem, ali mnogo sporije nego acetilholin (vide
ti Poglavlje 10), gde acetilholinesteraza sme~tena u sinapsi
inaktivise transmiter u milisekundama. Dva glavna enzima
koji metabolisu kateholamine nalaze se intracelulamo; sto
ga, preuzimanje u celije obavezno prethodi metabolickoj raz
166 gradnj i.
Preuzimanje kateholamlna
Bum i saradnici prvi su dali indirektan dokaz da simpaticki
nervi mogu preuzeti amine iz cirkulacije i osloboditi ih pono
vo kao transmitere. Bumje 1932. god. otkrio da pretretman
adrenalinom potencira efekt indirektnih simpatikomimetika
(tiramin; videti dalji tekst) na arterijski pritisak eksperimen
talnih zivotinja in vivo i objasnio da se to desava po~to adrena
lin moze da popuni ispraznjene depoe osJobodenog amina na
nervnim zavr~ecima. Kasnije je pokazano da se noradrenalin
obelezen triciumom brzo preuzima iz cirkulacije u tkiva, Pre
uzimanje se delom vr~i u simpaticke nervne zavr~etke (pos-
Sinteza transmitera sastoji sa iz slede6ih koraka:
- L-tirozin sa pretvara u dopa pod uticajem tirozin hldrok
sUaze (kljuCna reakcija - od nje zavisi brzina celog pro
cess), Tirozin hidroksilaza sa javlja samo kod kateho
laminerglokih neurona.
- Dopa sa pretvara u dopamln pod uticajem dopa dakar
boksilaze.
- Dopamln se pretvara u noradrenalin pod utlcajem do
pamin t3-hidroksllaze (DBH), locirane u sinapticklm ve
zikulama.
- U srZi nadbubreZne tlezde, noradrenalin se pretvara u
adrenalln pod uticajem feniletanolamin N-metiltransfe
raze,
Deponovanje transmitera: noradrenalin se deponuje u
visokoj koncentraciji u slnaptiCkim vazikulama, zajedno
sa ATP, hromograninom i DBH, pri ~mu se svaki od njih
oslobada egzocitozom. Transport noradrenalina u vezi
kule desava se u prisustvu transportera osetijivog na re
zerpin. Obi6no, sadri.aj noradrenalina u cltosolu je nizak,
zbog monoamin oksidaze u nervnim zavrSecima.
OslobaCJanje transmitera iz varikozlteta mreze nervnlh za
vrsetaka desava se egzocitozom kOja zavisi od Ca2+, Do
oslobadanja bez egzocitoze dolazi pod uticajem simpati
komimetika se indirektnim dejstvom (npr. amfetamin) ko
ji istlskuju noradrenalin iz vezikula. Noradrenalin Izmice
procesom preuzimanja - uptake 1 (obrnutl transport).
Dejstvo transmltera zavrsava se uglavnom preuzima
njem noradrenalina u nervne zavrsetke, Ovo preuzlma
nje (preuzimanje 1) blokiraju triciklienl antidepreslvi i ko
kaln.
Oslobadanje noradrenalina je pod kontrolom autolnhibi
tomog mehanizma povratne sprege koJi sa ostvaruje pre
ko 02-adrenergiCkih receptora.
Do koiransmisije dolazi na nivou mnogih noradrenerglc
kih nervnlh zavrsetaka, pM ~mu se ATP i neuropeptid Y
Casto zajedno oslobadaJu sa noradranalinom. ATP posra
duje u rano] fazi kontrakcije glatkih mi~ica do koje dolazi
pod uticaJem aktivacije simpatickih nerava,
 NPRADRENERGICKATAANSMlSlJA.

to se gubi kada dode do degeneracije simpati~kih nerava), a Metabolicka razgradnja kateholamina

amin se moZe ponDVO osJoboditi stimulacijom simpatickih
nerava. U studiji 0 preuzimanju noradrenalina od strane izo
lovanih area pacova, Iversen je identifikovao dva razlicita
mehanizma preuzirnanja, od kojih svm ima karakteristike
aktivnog sistema transporta podlotnog zasicenju (saturaciji),
sposobnog da akumulira leateholamine nasuprot velikom kon
centracijskom gradijentu. Ova dva mehanizma nazvana preu
zimanje 1 i preuzimanje 2 (uptake 1, uptake 2), odgovarnju
neUl"',dnom i ekstraneuralnom preuzimanju. Oni imaju razlici
te kineticke osobine, kao i razlicitu specifienost za supstrate
j inhibitore, leaD ~to je prikazano u tabeli 11.2.
Preuzimanje 1 je sistem sa velikim afinitetom, relativ
no selektivan za noradrenalin, i sa malom maksimalnom
brzinom preuzimanja, dok preuzimanje 2 ima mali afinitet
i transportuje adrenalin, izoprenalin kao i noradrenalin, ali
sa mnogo vecom maksimalnom brzinom. Efekti nekoliko va
fnih lekova koji deluju na noradrenergicke neurone zavise
od njihove sposobnosti da inhibiraju preuzimanje 1 iIi da udu
u'nervne zavrsetk:e uznjihovu pomoe (videti tabelu 11.2).
Transporteri noradrenalina pripadaju potodici neurotran
smiterskih transportera proteina (NET, OAT, SERT i dr.)
specificnih za razlimte aminske transmitere i opisani su u
Poglavlju 9; oni deluju kao kotransporteri NaT i Cl- kad su
amini u pitanju, koristeei elektrohemijaki gradijent za Na+
kao pokretacku snagu. Promene u ovom gradijentu mogu da
menjaju, iIi cak obmu, proces preuzimanja 1, sa zn~cajnim
efektima nil. raspolozivost oslobodenog trallsmitera na post
sinaptickitn receptorima.
Endogene i egzogcnc kateholamine najcesce metabolisu
dva enzima, monoaminooksidaza (MAO) i katehol-(J-,metil
transferaza (COMT). MAO se u ceiijama nalazi vezall za
povrSIDu membrane mitohondrija. Nalazi Be u izobilJu II no
radrenergickim nervnim zavrsecima, ali je takode prislItan
i nil. mnogim drugim mestima, leao sto su jetra i intestinalni
epite1. MAO pretvara kateholamine u odgovarajuce aldehi
de, koji se na periferiji brzo metabolisu pomocu aldehidne
dehidrogenaze do odgovarajuCih karbonskih kiselina (slika
11.4). U slucaju noradrenalina, ovako nastaju dihidroksiman
deliCna kiselina (nOMA). MAO takode moz.e oksidisati i
druge monoamine, medu kojima 8U dopamin i S-HT. Inhi
bicija moze nastati dejstvom razlicitih lekova (videti tabe1u
113 u daljem tekstu) koji se uglavnom koriste zbog svog
efekta na centralni nervni sistem, gde ova tri amina imaju
funkciju transmitera (videti Poglavlje 31). Ovi lekovi ima
ju vame neZeljene efekte koji su posledica poremeeaja. peri
ferne adrenergicke transmisije. Unutar simpatitkih neurona
MAO kontroliSe sadrZaj dopamina i noradrenalina, i depo
noradrenalina koji moze da se oslobodi raste ako je enzim
inhibiran. MAO i njeni inhibitori objaSnjeni su detaljnije u
Poglavlju 38,
Drugi gll),vni put metabolizma kateholamina ukljucuje
metilaciju jedne od kateholskih hidroksilnih grupa do me
toksiderivata. COMT je sirokorasprostranjen enzim koji se
nalazi i u nervnom i u ekstraneuralnim tkivima. Deluje na
same kateholamine ina deaminovane produkte, kao 510 je
DOMA, koja je nastala pod dejstvom MAO. Glavni krajnji

Tabela 11.2 Karakterlstike sistema transporta noradrenalina

PreuzimanJe 1" Preuzimanje 2 Vezlkulami transporteri

Transport noradrenalina
(srce pacova)

v mal< (nmol/g/min) 1.2 100

0.3 250 -0.2

Speclfi~nost NA> A> ISO A> NA>ISO NA=A= ISO

Mesto Membrana nervnlh celija Membrana ekstraneuralnih Membrana sinapticke vezikule

celija (glatki mlsic, sreani
mlsic, endotel)

Druge supstance Metilnoradrenalin (+ )-Noradrenalin Dopamln

T1ramln Dopamin 5-RT
Siokator! adrenerglckog 5-HT Gvanetidin
neurona (npr. gvanetidin) Histamin MPP+ (vldetl Poglavlje 34)

Inhibitor! Kokain Normatanefrin Rezerpin

Trlclkli~ni
antidepreslvi Staroldnl hormonl Tetrabenaz!n
(dezipramin) (kortlkostaron)
Fenoksibenzamin Fenoksibenzamin
Amfetamin

NA, noradrenalin; A. adranalin; ISO. Izoprenalin; 5-HT. 5-hidroksitriptamin; MPP+, matilfanllpiridin;

Klonirani su transporteri koji odgovaraju vezikularnom j transporteru za preuzimanja 1 Inazvanisu noradrenalinski transporter
(norepinephrine transporter - NED i vezikularni monoaminski transporter (vesicular monoamine transporter - VMA D (videtl Nelson,
1998). Transporter za preuzimanje 2 jos uvek niJe identifikovan.
167
 2: HEMIJSKI MEDIJATORI

Slika 11.4 Glavnl putevi metabolizma noradrenalina u mozgu i na parlferlJi. Na periferiji dominira oksidativni put (katali
zovan od strane ADH), wog eega Je VMA glavnLurinarni metabolit. U mozgu dominira reduktivni put (katallzovan ad strane AR),
stvaraju61 MOPEG, kOJi se konjuguje do sulfata pre nego sto se izluei. (NA, noradrenalin; NM, normetanefrin; VMA, vanllmande
liena kisellna; DOMA, 3,2-dlhidroksimandeliena kiselina; MOPEG, 3-metoksi-4-hldroksifenilglikol; DOPEG, 3,4-dihidroksifeniigli
kol; MAO, monoaminooksidaza; COMT, katehol-O-metiltransferaza; ADH, aldehid dehidrogenaza; AR, aldehld reduktaza.)

~ ~

metabolit adrenalina i noradrenalin a je 3-metoksi-4-hidroksi drenalina se oslobodenog u mozgu je derivat etilenglikola

mandeli6na kiselina (VMA). Kod pacijenata sa tumorima (MOPEG). Prema tome, merenjem urinarne koncentracije
hromafinog tkiva koje sekretuje ove amine (redak uzrok VMA i MOPEG, u stanju smo da kvantifikujemo vrednost
povisenog krvnog pritiska), urinarna ekskrecija VMA zna centralnog i perifernog oslobadanja noradrenaIina.
eajno raste i to se koristi kao dijagnosticki test za pomenuto
stanje.
Na periferiji, ni MAO ni COMT nisu primarno odgovor
ni za prekid dejstva transmitera, posto najveCi deo oslobode LEKOVI KOJI OELUJU NA ADRENERGICKE

nog noradrenalina veoma brzo podleze preuzimanju 1. Cir RECEPTORE

kuliuci kateholamini najcesce se uklanjaju kombinacijom

preuzimanja 1 i preuzimanja 2 i COMT, pri cemu relativna
vaznost ovih procesa varira u odnosu na to koja je supstan
OONOS STRUKTURE I AKTIVNOSTI
ca u pitanju. Cirkulisuci noradrenalin se uklanja uglavnom
preuzimanj em 1, dok adrenalin mnogo vise zavisi od preuzi Ukupna jacina i receptorska specifienost lekova koji ispo
manja 2. Izoprenalin nije supstrat za preuzimanje 1 ion se Ijavaju svoje efekte vezivanjem za adrenergicke receptore
uklanja kombinacijom preuzimanja 2 i COMT. zavisi od vise faktora:
Metaholizam noradrenalina u centralnom nervnom siste
mu (CNS) sledi drugi put (videti Poglavlje 3li sliku 11.4). afinitet za i efikasnost preko adrenergicldb receptora
Tu je uloga MAO vaZnija za preldd dejstva transmitera nego
interakcija sa neuralnim sistemima preuzimanja
na periferiji, a rezultirajuCi aldehidi uglavnom redukuju do
168 odgovarajucib alkobola. Glavni ekskretorni produkt nora interakcija sa MAO i COMT.
Medusobni odnos ovm razl.i<:itih faktora sa hemijskom struk
turom je kompleksan, ali se mogu izvesti nekikorisni opsti
zakljucci. Molekul noradrenalina moze se modifikovati na
vise razlicitih nacilla, pri cemu se dobijaju jedinjenja koja stu
paju u reakciju sa adrenergickim receptorima (slika 11.5).
Uvecanjem voluminoznosti supstituenata oa N-atomu
dobijaju se jedinjenja (adrenaUn. izoprenalin i salbu
tamol) koja imaju veCu jacinu kao ~-agonisti i koji su
manje osetljivi na preuzimanje 1 i MAO.
Dodavanj e a-meril grope(a-metilnoradrenalin, metara
minol) povecava selektivnost za a2-receptore stvarajuei
jedinjenja otpoma na MAO, ali i dalje podlozna preuzi
maoju 1.
Uklanjanje booneg lanca -OH grope (dopamin) veoma
smanjuje interakciju sa a i ~receptorima.
Modifikacijom katehol-OH gropa stvaraju se jedinjenja
otporna na COMT i preuzimanje 1 (salbutamol i vise
antagonist a ~-receptora), ali sa ocuvanom receptorskom
aktivnoscu.
Uklanjanjem jedne ili obe ~'()H grope (tiramin, amfeta
min, cfedrin) ponistava se afinitet za receptore, mada BU
Selektlvni ~-8Q()nisti
ovajedinjenjajos uvek simpatikomimetski amini sa indi
rektnim dejstvom, posto su supstrati za preul,imanje 1.
II Produzavanje alkil bocnog lanca sa izopropil supstituci
jom na N-atomu i modifikacija kateholskih -oH grupa
(propranolol, okaprenolol i dr.) proizvodi motne antago
niste ~-adienergickih receptora.
Ova opsta pravila objasnjavaju osobine mnogih simpatiko
mimetskih lekova sa direktnim i indirektnim dejstvom i anta
gomata p-receptora. Antagonisti a-receptora mnogo su vise
heterogeni i ne podlezu ovakvom uopstavanju.
(
{
AGONISTI ADRENERGICKIH RECEPTORA \ \
\\
a
Primeri glavnih tipova agonista adrenergickih receptor dati
BU U tabeli 11.1, a karakteristike pojedinih lekova surlli~ane
su u tabeli 11.3 u daljem tekstu.
Oejstva
Najvainiji fizioloski efekti koji se ostvaruju preko razlicitih
tipova adrenergickih receptora sumirani su u tabeli 11. 1.
Sllka 11.5 Odnos strukture
1aktlvnostl me\1u kateholamini
ma I srodnlm jedlnjenjlma.
169
 POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
Glotki mlsl6i
Svi tipovi glatkih misi6a, izuzev onih u gastrointestinalnom
traktu, kontrahuju se u odgovoru na stimulaciju at-adrener
giekih receptora, preko aktivacije mehanizma transdukcije
signala koji je opisan u Poglavlju 4.
Kada se a-agonisti daju sistemski eksperimentalnim zi
votinjama i Ijudima, najvamije dejstvo je na vaskularnoj
glatkoj muskulaturi, naroeito u kozi i splanhnienoj vaskular
noj regiji, gde dolazi do sname konstrikcije. Velike arterije
i vene, kao i arteriole, takode se kontrahuju, to dovodi do
smanjenja vaskularne popustijivosti, poveeanja centralnog
venskog pritiska i pove6anja perifernog otpora. Sve ovo do
prinosi pove6anju sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska.
Pojedina vaskulama podrueja (npr. cerebralna, koronarna,
pulmonalna) relativno su malo zahva6ena.
Kod svih zivotinja, baroreceptorni refleksi se aktiviraju
poveeanjem arterijskog pritiska pod uticajem a-agonista, iza
zivaju6i refleksnu bradikardiju i inhibiciju disanja.
Glatke misi6e u vaz deferens, kapsuli slezine i misi6u
podizaeu oenog kapka (iii treeem, prozimom oenom kap
ku nekih zivotinjskih vrsta - nictitating membrane), takode
stimulisu a-agonisti i ovi organi se eesto koriste za fannako
loske studije.
AWl receptori, ukljueeni u kontrakcije glatkih misi6a,
najees6e su at tipa, mada vaskulami glatki misi6i poseduju i
a t- i llz-receptore. Smatra se da ul-receptori leu blizu mesta
oslobadanja (i oni su veCim delom odgovomi za vazokon
strikciju preko nerava), dok u2-receptori leze drugde na povr
sini misi6nih vlakana i aktiviraju se cirkulisu6im kateholami
nima (vidi McGrath and Wilson, 1988; Broadley, 1996).
Stimulacij a ~2-adrenergiekih receptora izaziva relaksaci
ju veCine vrsta glatkih misi6a pove6anjem stvaranja cAMP
(videti Poglavlje 4). Pored toga, aktivacija ~-receptora poja
eava istiskivanje jona Ca2+ iz 6elije i vezivanje intracelular
nog Ca2+, tako da oba efekta dovode do smanjenja intercelu
lame koncentracije slobodnog Ca2+.
Relaksacija se najees6e izaziva preko P2-adrenergickih
receptora, mada receptor koji je odgovoran za ovaj efekat
u gastrointestinalnim glatkim misi6ima nije jasno odreden
- da Ii je to ~I iii ~z' U vaskulamom sistemu, vazodilatacija
preko P2-receptora (naroCito kod ljudi) uglavnomje zavisna
od endotela i odigrava se preko oslobadanja azot oksida (vi
deti Poglavlje 14). To se desava u mnogim vaskularnimpod
ruejima, a narocito je vidljiva u skeletnoj muskulaturi.
Snazno inhibitomo dejstvo simpatickog sistema na ga
strointestinalni glatki misi6 prouzrokovano je i (1- i ~-adre
nergickim receptorima, pri cemu je gastrointestinalni trakt
neobiean jer u-adrenergicki receptori prouzrokuju relaksa
ciju u ve6ini regiona. Delimieno, ovo je rezultat stimulacije
presinaptickih u2-receptora (videti dalji tekst) koji inhibiraju
oslobadanje ekscitatomih transmitera (npr. acetilholin) iz
intramuralnih nerava, ali postoje takode i u-adrenergieki re
ceptori na misi6nim 6elijama eija stimulacija hiperpolarise
6elije (pove6anjem mebranske permeabilnosti za K+) i inhi
bira akcioni potencijal. Aktivacija u-adrenergickih receptora
I 70 kontrahujll sfinktere gastrointestinalnog trakta.
Glatki misi6i bronhija se snafuo sire aktivacijom p/adre
nergiekih receptora, a selektivni P2-agonisti su vami u Ieee
nju astme (videti Poglavlje 22). Glatka muskulatura materi
ce reaguje slieno, pa se ovi lekovi koriste i da sprece prevre
meni porodaj.
Alfa-adrenergieki receptori takode izazivaju dugotrajni
ji trofieki odgovor, stimulisu6i proliferaciju glatkih misiCa u
razlieitim tkivima, npr. u krvnim sudovima i u prostati, sto
je od kliniekog znaeaja. Benigna hiperplazija prostate (vide
ti Poglavlje 29) eesto se leCi antagonistima a-adrenergiekih
receptora (videti uokvireni tekst 0 kliniekoj primeni na str.
173). "Unakrstfa veza" izmedu llt-adrenergickih receptora i
signalnih puteh faktora rasta (videti Poglavlje 3) verovatno
je odgovoma za ovaj efekt.
\
Nervni zavrseci'
Presinaptieki adrenergieki receptori nalaze se i na holinergie
kim i na adrenergickim nervnim zavrsecima (videti Pogla
vlja 4 i 9), Glavni efekt (preko u 2-receptora) je inhibitomi, a
slabija facilitatoma aktivnost p-receptora na adrenergickim
nervnim zavr~ecima tako(le je opisana.
Srce
Kateholamini, delujuei na p( receptore, VISe sna!an stimu
lisuCi efekt na srce (videti Poglavlje 17). Pove6ani su i srca
na frekvenca (bronotropni efekt) i snaga mane kontrakcije
(inotropni efekt), dovode6i do znatnog pove6anja minutnog
volumena i potrosnje kiseonika u srcu. Smanjena je efika
snost srca (videti Poglavlje .17). Kateholamini tako(le mogu
uzrokovati poreme6aje sreanog ritma, sve do ventrikularne
fibrilacije. U normalnom srcu, doze koje su potrebne da
izazovu aritmiju ve6e su nego one koje dovode do brono
tropnog i inotropnog efekta, ali u stanju ishemije aritmije se
izazivaju mnogo lakse. Slika 11.6. pokazuje opsti obrazac
kardiovaskularnog odgovora na ubrizgavanje kateholamina
kod ljudi, odraZavajuCi njihovu aktivnost na sreu i vaskular
nom sistemu.
Hipertrofija srca nastaje kao odgovor na aktivaciju
ut-adrenergickih receptora, verovatno mehanizmom slienim
hipertrofiji glatkih mi~i6a krvnih sudova i prostate, To moze
biti znacajno u patofiziologiji hipertenzije i bolesti srca (vi
deti Poglavlje 17).
Metobol/zom
Kateholamini podstieu pretvaranje deponovane energije (gli
kogen i masti) u slobodno raspolozive energente (glukoza i
slobodne masne kiseline) i prouzrokuju pove6anje njihove
koncentracije u plazmi. Detaljni biohemijski mehanizmi (vi
deti revijski clanak Nonogaki, 2000) razlikuju se od vrste
do vrste, ali u ve6ini slueajeva efekti metabolizma ugljenih
hidrata ujetri i misi6irna (slika 11.7) odvijaju se preko pt-re
ceptora (mada oslobadanje glukoze iz jetre moze biti prou
zrokovano ll-agonistima), a stimulacija lipolize se izaziya
preko P3-adrenergickih receptora (videti tabelu 11.1). Me
nja se i sekrecija insulina, a glavni efektje inhibitomi, preko
uzreceptora, sto dalje doprinosi hiperglikemiji. Osim toga,
smanjeno je i stvaranje leptina iz masnog tkiva (videti Po

pritisak
(mm Hg)
Perifemi otpor
(arbitrame jedinice)
Adrenalin
Slika 11.6 Shematskl prlku: kardiovaskulamlh etakata I.v. infuzlje adre,nallna, noradrenalina Ilzoprenalina kod !judi.
Noradrenalin (prete2no a-agonist) izaziva vazokonstrikciju i pOYetava slstolnl i diJastplni prltisak. sa refleksnom bradlkardijom,
. Izoprenalin (~-agonist) je vazodilatator. ali snatno poveCava snagu i frekvenciju srcane kontrakcije. Srednji arterijskl plitisak
(~ada. Kod adrenalina se kombinujuovi efakti.
glavljc 26). Kod Ijudi, hiperglikemija izazvana adrenalinom
moze se potpuno blokirati kombinacijom fL- i fj-antagonista,
ali ne i njihovim pojedinaenim dejstvom. Selektivni agonisti
P3-receptora (npr. BRI! 37344) mogu biti korisni u tretmanu
gojaznosti, ali jos uvek nisu odobreni za klinicku primenu.
Ostal/ afaktl
Adrenalin deluje na skeletne misi6e preko pz-adrenergickih
receptora, mada je taj efekt daleko manje dramatican nego
na sreu. Pod uticajem adrenalina, poveoava se tenzija misic
nog trzaja (twitch tension) brzih vlakana (beli mlsi6i), poseb
no kod zamorenih misioa, dok se isti parametar smanjuje
kod sporih (crvenih) mi810a. Ovi efekti pre zavise od dejstva
na kontraktilne proteine nego na membranu i mehanizam
nije dovoljno jasan. Kod ljudi, adrenalin i drugi P2-agonisti
izazivaju tremor: npr. drhtanje ruku zbog straha, uzbudenja
iii prekomernog koriscenja pz-agonista (npr. salbutamol), To
je verovatno rezultat povecanog praznjenja misicnih vrete
na, udrliZenog sa dejstvom na kinetiku kontrakcije fibrila,
te kombinacijom ovih efekata dolazi do nestabilnosti u re
fleksnoj kontroli dugih misioa. Antagonisti p-receptora se
ponekad koriste za kontrolu patoloskog tremora. BetSz-ago
nisti takode uzrokuju dugorocnepromene na ekspresiju sar
koplazmatskih retikularnih proteina koji kontrolisu kinetiku
kontrakcije i pri tome poveoavaju brzinu i snagu kontrakcija
skeletne muskulature (videti Zhang et a1., 1996). Klenbute
rol, "anabolicki" lek koji zloupotrebljavaju sportisti da bi
poboljsali svoje mogucnosti, predstavlja pz-agonist koji de
luje na ovaj nacin.
Oslobadanje histamina u plucnom tkivu Ijudi i zamoraca
u odgovoru na anafilaksu inhibita se kateholaminima (videti
Poglavlje 15), dejstvom preko P2-adrenergickih receptora.
NORADRENERGICKA
150
Sreana frekvencija
100 (br,otkucajafmin)
50
Noradrenalin Izoprenalin
)
Limfociti i druge 6elije imunog sistema takode ekspri
miraju adrenergicke receptore (uglavnom p tipa). Beta adre
nergi1!ki agonisti inhibiraju i proliferaciju limfocita, ubijanje
6elija posredstvom limfocita i stvaranje mnogih citokina.
Fizioloki iklinicki znacaj ovih efekata JOB uvek nije po
tvrden. Za pregled efekata simpatickog nervnog sistema na
imunoloski sistem videti Elenkov et al. (2000).
Agonist! adren~rgi6klh receptora
Noradrenalin i adrenalln pokazuju relativno malu recep
torsku salektlvnost.
Selektivnl 01-agonlsti obuhvataju fenllaflin 1_C!ksimet~zo:__
lin. .
Selektivni 0.2-agonlstl obuhvataj\1,Jsl.onidln i a-I'[letllnora
drenalln. Onl izazivaju pad aretrijskog prltisks. delom
~bjclje oslobadanja noradrenalina, a delom ~n
tralnlm dejstvom. Metllnoradrenalin nastaje kaolazni
transmlter od metlldope. antihipertl!lllzlvnog h:ikakoji je
sada uglavnom napuAten.
Medu selektivne p,-agoniste spada dobutamln.~oveca
na kontraktilnost srea, moze blti kiiniCki korisna; ali svi
~1-agonistl mogu izazvatlJ.tCall~L!'itmije.
Selektlvni f32-agonlsti obuhvataju salbutamol, terbutalin
JJ~.alroeteroLLuglavnom se koristElzbog bronhodilatator
nog deJstva u leOOnju astme. .
Selektivni f33-agonlstl se razvljaju kao lekovi za konti'olu
~nos~.
171
 POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI

Silks 11.7 Regulaclja metabolizma energlje kateholamlnima. Glavni enzimski procesi na koje utice aktlvaclja l3-adrener
gickih receptora oznaeeni su sa + i - oznakama (+ za stimulaciju, - za inhibiciju). Ukupan efekt je mobilizaclja glikogena i depoa
masti da bi se zadovoljile energetske potrebe.

Klinicka primena

Najvaznije klinicke primene agonista adrenergickih recepto

ra prikazane su u uokvirenom tekstu.

M:~~~~f~*~~
ANTAGONISTI ADRENERGICKIH RECEPTORA
: 1(,' Najznacajniji antagonisti adrenergickih receptora prikazani

, ... .;&"1~ .,'..lil'l . :~~~!t'

su u tabeli 11.1, a druge infonnacije date su u tabeli 11.3
u daljem tekstu. Za mzliku od agonista, vecina antagonista
adrenergickih receptora su selektivni za a- iii ~-receptore, i
~t:!dla~i~k!:iOk,(aK~frl~cp~~~"~'if~$ti'cyjd.etl:;Ro91~Vlj~.1.;
1~~;.,.;:<:i.i.'!;:;;"(') ' i . c,' mnogi su takode selektivni za pojedine podtipove.
.';1 "'~clr~f1411jp:ij~Je~~U~c~l'\Iel'njj~".
~:tl~SRi~fo~h~i$t~k .~ ... " ANTAGONISTI ALFA-ADREI\IERGICKIH
RECEPTORA
-~s,~J{]:t~~(;~~~~tk~~:~;~l~g~;i.;! Najznacajnije grupe antagonista a-adrenrgickih receptora
su sledece:
neselektivni antagonisti a-receptora (fenoksibenzamin,
fentolamin);
se1ektivni al-antagonisti (prazosin, doksazosin, terazo
sin);
selektivni a 2-antagonisti (johimbin, idazoksan);
ergot derivati - alkaloidi razne glavnice (ergotamin, di
hidroergotamin).
Ova grupa jedinjenja ispoljava mnoga druga dejstva, pored
blokade a-receptora, i 0 tome se govori u Poglavlju 12.
Njihovo dejstvo na a-adrenergicke receptore ima fanna
koloski znacaj (videti str. 161), ali se oni ne koriste u
72 terapijske svrhe.

Neselektivni antagonistl a-adrenerglcklh
receptora
Fenoksibenzamin nije specifiean za u-adrenergicke recep
tore i antagonizuje dejstva acetilholina, histarmna i S-HT.
Njegovo dejstvo je dugotrajno zato ~to Be vezuje kovalentno
za receptor. Fentolamln je vi~e selektivan. ali se vezuje re
vel'zibilno i njegovo dejstvo je kratkotrajno. Kod ]judi, ovi
lekovi izazivaju pad arterijskog pritiska (zbog blokade vazo
konstrikcije posl'edovane a-receptorima) i posturalnu hipo
tenziju. Povecani su minutni volumen i srcana frekvencija.
To je l'efleksni odgovor na pad krvnog pritiska,. posredovan
~-adrf1hergickim receptorima. Istovremena blokada u2-re
ceptora ten da poveea oslobadanje noradrenalina, koji pove
cava refleksnu tahikardiju, to se deava pri primeni nekih
agensa'koji izazivaju pad krvnog pritiska.
Labetalol i karvedilol su lekovi koji istovTemeno bloki
raju a- i ' fj-receptore, mada im se klinicko dejstvo ispoljava
pretefno preko ~-receptora. Dosta je korieena cinjenica da
oni poseduju oba dejstva u jednom molekulu. Za fannako
loga, naviknutog da speclfiena dejstva stavi visoko na listu
farmakolo~kih uzvisenih vrlma, mogu izgledati vise kao ko
rak nazad nego korak napred. Karvedilol se najceice koristi
u leCetUu hipertenzije i sreane insufic\jencije (vidi Poglavlja
17. i 18); labetalol se povrerneno koristi u leeenju hiperten
zije tokom trudnoce.
Selektlvni a 1-antagonisti
Prazosin je bio prvi selektivni Ul-antagonist. Sada su do
stupni stieni lekovi sa du!im poluvrernenom eliminacije
(doksazosin, terazosin), 6ijaje prednost koriscenje jednom
dnevno. Visoko su selektivni i izazivaju vazodilatac~iu i pad
arterijskog pritiska, ali uz manje izraZenu tahikardiju ad one
koju izazivaju neselektivni antagonisti a-receptora, poto ne
poveeavaju oslobactanje noradrenalina iz simpatickih ner
vnih zavrsetaka. Primenu selektivnih (XI-antagonista moze
da prati i posturalna hipotenzija.
Antagonisti a(receptora izazivaju relaksaciju glatkih
misiea vrata mokraCne beike i kapsule prostate, sto moze
biti korisno kod pacijenata sa retencijom urina udruZenom
sa benignom hipetrofijom prostate. Tarnsulozin, antagonist
alA-receptora, pokazuje neku vrstu selektivnosti za mokrac
nu besiku i izaziva manju hipotenziju od drugih lekova, kao
sto je prazosin.
NORADRENERGICKATRANSIVHSIJA
Ima takode podataka da odred:eni podtipovi at-adrener
gickih receptora igraju ulogu u patoloskoj hipetrofiji prostate
i vaskulamim glatkim misicima, a takode i u hipetrofiji srea
koja se javlja u hipertenziji. Ispituje se upotreba <x (antagoni
sta koji su selektivni za pojedine podtipove ovih receptora.
Selektivni a;l-antagonisti
Jobimbin je pril'odni alkaloid; napravljeni su i razlieiti sin
tetski analozi, kao ~to je idazoksan. Ovi lekovi se koriste u
eksperimentalne svrhe, za analizu podtipova u-receptora, a j 0
himbin, verovatno zbog snaZnog vazodilatatomog efekta, na
glasu je kao afradizijak, ali se ne konsti u terapijske svrhe.
Opsta kllnicka primena i n~eljeni efekti
antagonista a-adrenergickih receptora
Glavna namena antagonista a-adrenergickih receptora u
vezi je sa njihovim kardiovaskularnim dejstvima i ukratko
je prikazana u uokvirenom tekstu. Oni su isprobani u raz
ne svrne, ali imaju ogranicenu terapijsku upotrebu. U hi
pertenziji, neselektivni a-blokatori ne zadovoljavaju, zbog
sklonosti da izazovu tahikardiju, sreane aritmije i povecanje
gastrointestinalne aktivnostL Medutim, selektivni antago
nisti ul~receptora su korisni (narocito jedinjenja Sa dugim
de.tstvom, doksazosin i terazosin). Oni ne deluju matno na
srcanu funkciju, i posturalna hipotenzija je manje izrazena
nego sa prazosinom ili neselektivnlln antagonistima u-reeep
tora. U poslednje vreme, ovi se lekovi ponovo uvode u lece
nje hipertenzije (videti Poglavlje 18). Za razliku od drugih
al1tihipertenzivnih lekova, oni izazivaju umel'eno smanjenje
lipoproteina male gustine i povecanje koncentracije lipopl'O
teina velike gustine (videti Poglavlje 19), mada je klinicki
zuaCaj ovih zastitnih efekata nejasan. Koriste se u kontroli
urinarne retencije u benignoj hipetrofiji prostate.
Zajednicki neteljeni efekat antagonista u-receptora je
impotencija.
Feohromocitom je tumor hromafinog tkiva koji sekretu
je kateholamine i jedno ad njegovih dejstava je izazivanje
epizoda teSke hipertenzije. Kombinacija antagonista u- i
~-adrenergickihreceptoranajefikasnijijenacinkontrolekrv
nog pritiska. Tumor se moze hirurski odstraniti; tada je bit
no blokirati i u- i ~-receptore pre operacije, da bi se izbegli
efekti imenadnog oslobadanja kateholamina prilikom opera
tivne manipulacije. Kombinacija fenoksibenzamina i ateno
lola efikasna je za ovu svrhu.
ANTAGONISTI BETA-ADRENERGICKIH
RECEPTORA
Antagonisti p-adrenergickih receptora su veoma vazna gru
pa lekova. Otkriveni su 1958. 10 godina nakon sto je Ahlqu
ist pl'etpostavio postojanje p-receptora. Prvo jedinjenje, di
hloroizoprenalin, imalo je vrlo malu jacinu i bilo je parcijal
ni agonist. Dalji razvoj vodi do propranola, koji je mnogo
potentniji i cist je antagonist koji blokira p( i P2-receptOl'e
podjednako. Potencijalne klinieke prednosti lekova sa deli
micnom agonistickom aktivnoMu, i/ili sa selektivnoseu za
~l-receptore dovele Stl do razvoja praktolola (se~ektivan 173
 POGLAVW~ 2: HEMIJSKI MEDIJATORI

za f31.adrenergi~ke receptore, ali se vi~e ne koristi u praksi
zbog toksicnosti), oksprenolola i alprenolola (neselektivni,
sa zuaeaj nom pareijalnom agonistickomaktivno~cu) i ateno
lola (selektivan za f31-receptore, bez agonistickog dejstva).
Razvijeno je mnogo vrio slienih Iekova. a karakteristike naj
va.znijihjedinjenja date su u tabelama 11.1 i 11.3. Veeina an
tagonista J)-receptora neaktivi su u odnosu na f33-receptore
tako da ne uticu na lipolizu.
Dejstva
FannakoIo~ka dejstva antagonista ~-adrenergickih recepto
ra mogy' se videti u tabeli 11.1. Efekti dObijeni ked !judi
zavise ~dstepena simpaticke aktivnosti i oni au ne~to slabiji
kod oso~a u mirovanju. NajvaZniji efekti su na kardiovasku
larnom si~emu i glatkim misiCima bronhija (videti Pogla
vlja 17,18\22).
Kod osobe u mim propranolol izaziva male promene
. frekveneije srea., mUlUtnog volumena iIi arterijskog pritiska,
ali smanjuje efekt fizickog napora iIi uzbudenja na ove pa
rametre (slika 11.8). Lekovi sa parcijalnom agonistiCkom
aktivn08CU, kao ~to je oKsprenolol, poveeavaju frekvenciju
srea u mim, ali je smanjuju za vreme napora. Kod zdravih
osoba, znacajno se smanjuje maksimalna tolerancija napora,
delimicno zbog ogranicenja sreanog odgovora, a delimicno
zbog smanjenjavazodilatacije u skeletnim mi~iCima koja se
ostvaruje preko (3-receptora. Koronarni protok je smanjen,
ali relativno manje nego sto je potrosnja kiseonika u miokar
du, ~je oksigenacija miokarda poboIjsana, sto je :macajan
efekt u leeenju angine pektoris (videti Poglavlje 17).
Kod zdravih osoba., smanjenje snage kontrakcije area ne
rna znacaja, ali moZe imati ozbiljne posiedice kod pacijenata
sa bolestirna srea (yideti dalji tekst).
Vafan i u izvesnom smislu neocekivan efekt antagonista
f3-adrenergickih receptora je i njihovo antihipertenzivno dej
stvo (videti Poglavlje 18). Kod pacijenata sa hipertenzijom
(ali ne i kod normotenzivnih osoba), dolazi do postepenog
pada arterijskog pritiska koji dostlZe intenzitet posle nekoli
ko dana. Ovaj mehanizamje kompleksan i uldjueuje:
smanjenje minutnog volumena
smanjenje oslobadanja renina izjukstaglomerularnih ce
Iija bubrega
centraino dejstvo. sa smanjenjem simpati<5ke aktivnosti.
Blokiranje potencirajueeg dejstva presinapti~kih f3-receptora
na oslobadanje noradrenalina takode doprinosi antihiperten
zivnom efektu.Antihipetenzivni efekt antagomsta(3-adrener
gickih receptora klinicki je veoma koristan. Posto je reflek
soa vazokonstrikcija ocuvana, manje tegoba priCinjavaju
posturalna i hipotenzija izazvana naporom (videti Pogl.l8) u
poredenju sa drugim antihipertenzivnim lekovima.
Mnogi antagonisti ~-adrenergickih reccptora imaju anti
aritmijski efekat na sree, sto je od kiini,ckog znaeaja (videti
Poglavlje 17).

160
'2
:
ro
'f 140
~
'0
'e
e 120
ro
:::"1
U
c:
~ 100
!1Cl!
~....
en
80

50~~!i:.lll.
o 30 50 90
Vreme (min)

Slika 11.8 Kontinulrano praeenje src:ane frekvence kod navljaca koJI posmatra uzivo prenos fudbalske utakmice, sa
ukazlvanjem na deJstvo p-blokatora oksprenolola. (Iz: Taylor S H, Meeran M K 1973 In Burley et al. (eds) New perspectives
in beta-blockade. elBA Laboratories, Horsham)
174
 Otpor u vazdusnim putevima kod normalnih oBoba sa
mo je blago pojaean antagonistima p-receptora, sto je bez
posiedica. Kod osoba sa astmom, meduthn, neselektivni an
tagonisti p-receptora (kao sto je propranolol) mogu izazva
ti te~ku bronhokonstrikciju, koja naravno, ne odgovara na
uobicajene doze Iekova ka6 8to su salbutamol iIi adrenalin.
Ova opasnost je manja kod primene selektivnih p(blokato
ra, ali nijedan nije toliko selektivan da se.OVa opasnost moze
ignorisati.
UprkoB ueesea p-adrenergickih receptora u hipoglikemij
skim dejstvima adrenalina. f3-blokatori izazivaju samo male
metabolic:ke promene kod nonnainih osoba. Oni ne utfeu
na poeetak hiperglikemije posle ubrizgavanja insulina. ali u
izvesnoj meri usporavaju vracanje koneentracija glukoze u
krvi. Kod pacijenata sa dijabetesom, primena p-adrenergic
kih blokatora poveeava verovatnocu nastanka hipoglikemije
izazvane naporom zato sto je smanjeno oslobadanje glukoze
iz jetre pod uticajem adrenalina.

Klinicka primena
NajvaZnije primene fJ-adrenergic:kih biokatora vezane su za
njihove efekte ua kardiovaskularnom sistemu i to se razma Bronhokonstrlkclja
tra u Poglavljima 17 i 18. 0 kliniekoj primeni f3-bloktltora Bronhokonstrikcija je od malog znaeaja u odsustvu bolesti
govori se u posebnom uokvirenom tekstu. disajnih puteva, ali kad pacijenata sa aSUnom ovaj efekt mo
ze biti dramatiean i opasan po zivot. Ovo je takode ad klinic
Neieljeni efekti kog znataja kod pacijenata sa drugim formama opstrukcije
Najce~Ci nezeljeni efekti P-blokatora poticu od njihove bio disajnih puteva (npr. hronicni bronhitis, emfizem).
kade receptora.
Sr6ono insuflcljenclja
Pacijenti sa bolestima srca mogu se oslornti na izvestan ste
pen simpatickog tonusa II srell za odrZavanje adekvatnog
Antagonisti adrenergickih receptora nllnutnog volumena i otklanjanje ovoga, blokadom ~-reeep
tora, moze dovesti do izvesnog stepena sroane insuficijen
Jedinjenja su selektivna za Q- iii {3-adrenargll:ke recepta
cije. Teoretski, lekovi sa parcijalnom agonisrickom aktiv
re, a neka pokazuju dalju selektivnost za pojadine podtl
no~cu (npr. oksprenolol, alprenoloi) imaju prednost posto
pove receptora.

mogu svojim sopstvenim dejstvom cia odrZe izvestan step en

Lekovi kojl blokiraju 01- I 02- raceptore (npr. fenoksiben
aktivnosti ~l-receptora, dok u isto vreme ubla:lavaju srcani
zamln, fentolamin) nekada su se koristili za izazivanje

odgovor na pojacanje simpaticke nervne aktivnosti ili na cir

vazodilataclje u leeenju periferne vaskularne bolesti, a

kumuci adrenal in. Za sada, klinicka istraZivanja ne pokazu

sada su uglavnom napusteni.

ju jasnu prednost ovih lekova merenu u smanjenju incidence

Selektivni o,-antagonisti (npr. prazosin, doksazosin. tera

sraane insuficijencije.
zosln) koriste se u lacenju hipertenzlje. Posturalna hlpo
,-!~~~j,~ im~~~:~.:~t~.~_~~..':"~"ef~~ ~--"
..i Bradfkardlja
...JQl:li.mbjn.Je.selektivan 02-antagonlst. Ne koristi se klinie

Bradikardija moze da progredira do sreanog bioka opasnog

ki.

po zivot. To se moze se desiti kod pacijenata sa koronamom

.1amsulozln !~ 01A-selektivan i uglavnom deluJe n~
bolescu, narocito ako su leceni sa antiaritmijskim lekovima
1,~tahJl tr@!<t. '''_--- koji remete srcanu sprovodljivost (videti Poglavlje 18).
~gonisti p-receptora obuhvataju~~l. alpre
_ nolo!, okspre~Uneselektivnl izme<fu P, i P2)~_
(P1-selektivan). Neki (alprenolol. oksprenolol) imaju parcl
Hlpogllkemlja
jalno agonlstillko dejstvo. Koriste!lE!ygl~yrlOm u leeenju Oslobadanje glukoze u odgovoru na adrenalin je korisna
.~IRf!~~lhan Ine I infarkUlimo~da. stvar koja moze biti vaZna kod bolesnika sa dijabetesom i
Takode sa korlste \/ a nfSur'E
/ " Paradoksalno, antagonisti ~-adrenergi~kih receptora sve vise se
clod nastanka .~nhokonstrikcije. bradikardije i sreane,
koriste u malim dozama za lecenje srcane insuficijencije, rnada u
._J!lsufiCi~e~Jtero~ntm agomsU:' '; pocetku postoji opasnost egzacerbacije ovog problema. Nekoliko
rna). Nezeljentie1ekti ukijul;uJu hfadne ekstremitete, nesa- ! mehauizama mogu doprineti ovome, ukljucujuci inhibiciju central
nlcu~~h!am prVOg/ ne simpaticke aktivnosti i direktne vazodilatatome efekte (vidi pri
~zatt"S1abu bloraspolozivost. . . kaz Pfeffer and Stevenson, 1996), Karvediol se cesto koristi u ove
svrhe. 175
 POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
kod drugih osoba sklonih napadima hipoglikemije. Simpa
tick] odgovor na hipoglikemiju daje simptome (posebno, ta
hikardiju) sto upozorava pacijente na hitnu potrebu za uglje
nim hidratima (obieno u obliku zasladenog pica). Upotreba
antagonista fJ-receptora umanjuje ove simptome, te pocetna
hipoglikernijamozeproteeinezapafenozapacijenta. Upotre
ba antagonista ~-adrenergickih receptora uopsteno se izbega
va kod pacijenata sa lose kontrolisanim dijabetesom. Postoji
teorijska prednost u upotrebi selektivnih ~I agensa, posto je
oslobadanje glikoze izjette kontrolisano ~2-receptorima.
lamor ! hipertenziju u kamoj trudnoci.
Pacijenti koji uzimaju lekove koji blokiraju ~-adrenergic~e
receptore cesto se zale na zamor, sto je verovatno rezultat
redukovanog minutnog volumena i smanjene perfuzije rni~ . nalik na trojanskog konja. Preuzimaju ga selektivno noradre
si6a pri naporu.
'.' koji razara nervni zavr~ dovodeei do "hemijske sim
Hlodnl akWamltati
Hladni ekstremiteti su rezultat gubitka vazodilatacije koja
se odigrava preko ~-adrenergickih receptora u krvnim sudo
vima koZe i to je zajednicki nefeljeni efekt. Manja je vero
vatnoca da pt-selektivni lekovi izazivaju ovaj efekt, ali jos
uvek nije jamo da Ii je tako i upraksi.
OstoJl afaktl
Ostali neieljeni efekti ~-blokatora nisu ociglOOno vezani za
blokadu ovih receptora. Jedan od takvih efekata su kosmarni
snovi, koji se javljaju najcesce posle primene veoma liposo
lubilnih lekova kao sto je propranolol, koji lako prodire u
mozak. Praktolol je povucen iz klinicke upotrebe zato sto
uzrokuje opasnu retku idiosinkratsku reakciju, okulomuko
kutani sindrom (videti Poglavlje 51).
LEKOVJ KOJI DELUJU NA NORADRENERGICKE
NEURONE
Naglasak u ovom poglavlju stavljen je na perifernu simpatic
ku transmisiju. Isti principi su primenjivi i za eNS (videti
Poglavlje 33), gde rnnogi spomenuti lekovi, takode deluju.
LEKOVI KOJI UTiCU NA SINTEZU
NORADRENALINA
Samo nekoliko vainih lekova deluje direktno na sintezu no
radrenalina. Primed su a-metiltirozin, koji inhibise tirozin
hidroksilazu i koristi se u lecenju feohromocitoma i karbido
pa, hidrazin dobijen od dope, koji inhibise dopa dekarboksila
zu i koristi se u terapiji parkinsonizma (videti Poglavlje 34).
Metildopa, lek koji se jo~ uvek povremeno koristi u leee
nju hipertenzije tokom trudnoce (videti Poglavlje 18), biva
preuzet od strane noradrenergickih neurona, gde se pretva
ra u lafni transrniter a-metilnoradrenalin. Ova supstanca ne
podleze dezaminaciji u neuronu od strane MAO, tako da se
akumulira i istiskuje noradrenalin iz sinaptickih vezikula. AI
fa-metilnoradrenalin se oslobada na isti na/Hn kao noradrena
176 lin, ali je manje aktivan od noradrenalina na a1-receptorima
i prema tome, manje efikasan u izazivanju vazokonstrikcije.
Medutim, onje mnogo aktivniji na presinaptickim (<1z) adre
nergickim receptorima; stoga, autoinhibitomi mehantzam
povratne sprege deluje rnnogo Jace od nonnalnog, smanju
juci tako oslobadanje transmitera ispod normalnih vredno
st1. Dba ova efekta (kao i centralni efekt, verovatno izazvan
istim eelijskim mehanizmom) doprinose hipotenzivnom de}
stvu. Metildopa dovodi do nefeljenih efekata tipiCnih za anti
adrenergi~ke lekove sa centralnim dejstvom (npt. sedacija),
a takode nosi rizik za nastanak imunih hemolitickih reakcija
i toksiCnih o~teCenja jette, te se sada malo koristi, imzev za
6-Hidroksidopamin (identican dopaminu, izuzev u to
me cia posOOuje j ednu hidroksilnu grupu vi~e) neurotoksin j e
nergi~ki nervni zavrseci, gde se pretvara u reaktivni binon,
patektornije". Celijska tela opstaju i konaeno se oporavlja
simpatifka inervacija. Lek je koristan za eksperimentalne
svrhe, ali nije u klinickoj primeni. Ako se ubrizga direktno
u mozak, selektivno umstava nervne zavrAetke koji ga preu
zimaju (npr. dopaminergieke, noradrenergicke i adrenergic
ke), ali ako se daje sistemski, ne dospeva u mozak. MPTP
(1-metil-4-fenil-I,2,3,S,-tetrahidropiridin; videa Poglavlje
34). Donekle je sHcan selektivni neurotoksin koji selektivno
deluje na dopaminergicke neurone.
LEKOVI KOJI UTICU NADEPONOVANJE
NORADRENALINA
Rezerpio je alkaloid iz zbunaste biljke RAuwolfia, koji se
koristio u Indiji vekovima za l~enje mentalnih poremeeaja.
Rezerpin, u veoma malim koncentracijama, blokira transport
noradlenalina i drugih amina u sinapticke vezikule vezuju
ci se za transportni protein (videti Liu and Edwards, 1997).
Umesto toga, noradrenalin se akumulira u citoplaztni. gde
ga razgrfUtuje MAO. Sadrzaj noadrenalina u tkivima pada na
nizak nivo, a simpaticka transrnisija je blokirana. Rezerpin
takode uzrokuje prafnjenje 5-HT i dopamina iz neurona u
mozgu u kome su ovi amini transmiteri (videti Poglavlje 33).
Rezerpin se danas koristi samo eksperimentalno, ali je neka
da koriS6en kao antihipel'tenzivni lek (videti Poglavlje 18);
njegovi centralni efekti su stetni, posebno depresija, koja ve
rovatno nastaje kao rezultat poremecaja noradrenergickei se
rotoninergicke transmisije u mozgu (videtj Poglavlje 38).
LEKOVI KOJI UTICU NA OSLOBAOANJE
NORADRENALINA
Lekovi mogu delovati na oslobadanje noradrenalina na ceti
ri glavna nacina:
direktno blokirajuci oslobadanje (lekovi koji blokiraju
noradrenergicke neurone);
izazivaju6i oslobadanje noradrenalina u odsustvu depo
larizacije nervnih zavrsetaka (lekovi koji deluju indirekt
no simpatikomimeticki);

stupajuei u interakciju sa presinaptickim receptorima
koji indirektno inhibiraju iii potenciraju osloba4anje
zvano depolarizacijom (npr. Q,2"agonisti, angiotenzin II,
dopamin, prostaglandini itd.); 0 efektima preko Q,z-adre
nergiekih receptora govori se 11a drugom mestu u ovom
poglavlju; ostali mehanizmi su verovatno vaZniji u cen"
tralnom nego u perifernom nervnom sistemu;
povecavaju6i ili smanjujuei dostupne depoe noradre
naHna (npr. rezerpin, videti prethodni tekst; inhibitori
MAO). 0 tim lekovima se govori na drugom mestu u
ovom poglavlju, kao i u Poglavlju 38, i ne razmatraju se
vise u ovom delu teksta.
LEKOVI KOJI BLOKIRAJU NORADRENERGICKE
NEURONE
Lekovi koji blokiraju noradrenergicke neurone (npr. gvane
tidin) bili su otkriveni sredinom 1950-tih, kada su mene
alternative za ganglijske blokatore u leCenju hipertenzije.
Najznacajniji efekt gvanetidina je inhibicija oslobadanja
noradrenalina iz simpatickih nervnih zavrsetaka. On malo
deluje na sri nadbubrezne zlezde i ne ispoljava efekte na ner"
vnim zavrsecima koji oslobadaju druge transmitere izuzima
juei noradrenalin. Lekovi vrlo slieni njemu su bretilijum,
betadin i debrlsokvin (koji je od interesa uglavnom za pro"
ueavanje metabolizma lekova; videti Poglavlje 8).
Oejstva
Lekovi ove grupe redukuju iii ponistav~iu odgovor tkiva na
simpaticku nervnu stimulaciju, ali ne deluju (iii cak mogu
potencirati) dejstvo na cirkulisu6i noradrenalin. Njihova spo
sobnost da blokiraju oslobadanje noradrenalina moZe biti
prikazana merenjem, na primer, oslobadanja radioaktivnosti
iz organa kao sto j e slezina iIi vaZ deferens u odgovoru na sti
mulaciju simpatickih nerava, nakon sto su depoi transmitera
obelezeni infuzijom radioaktivnog noradrenalina.
Dejstvo gvanetidina u noradrenergickoj transmisiji je
slozeno (videti Broadley, 1996). On se selektivno akumuHra
u noradrenergickim nervnim zavr~ecima, kao Bupstrat preu
zimanja L Njegovo inicijalno blokirajuee dejstvo zavisi od
slabljenja spovodenja impulsa u nervnim zavsecima, zbog
ove selektivne akumulacije (Brock i Cunnane, 1988). Neki
lekovi koji blokiraju preuzimanje 1, kao sto je amfetamin
(videti dalji tekst), mogu spreciti dejstvo gvanetidina.
, Gvanetidin se takode, pomoeu vezikulamog transportera,
koncentrise u sinaptiekim vezikulama, verovatno interferira
juti sa njihovom sposobnoseu da produ kroz egzocitozu, i
takode istiskuju6i noradrenalin. Na ovaj nacin, gvanetidin iza
ziva postepeno i dugotrajno smanjenje kolicine noradrenalina
u simpatiekim nervnim zavrsecima, slieno efektu rezerpina.
Dat u velikim dozama, gvanetidin uzrokuje strukturalna
ostecenja noradrenergickih neurona, sto se desava zato sto
dolazi do akumulacije velikih koncentracija ovog leka u ner
vnim zavrsecima. Zbog toga se ponekad koristi kao selektiv
ni neurotoksin.
Gvanetidin se ne koristi vge u praksi. Mada izuzetno
eflkas~ za smanjenje krvnog pritiska, on izaziva teske ne-
NqRAORENERGICKA TRANSMISIJ~
:1!:eljene efekte zbog gubitka simpatickih refleksa. NaJtezi BU
posturalna hipotenzija, dijareja, nazalna kongestija i pore
mooaj ejakulacije. Bretilijum se ponekad koristi u leeenju
ventrikulamih aritmija otpomih na druge agense tokom rea
nimacije (videti Poglavlje 17); njegov mehanizam dejstva u
ovim okolnostima je nepoznat
SIMPATOMIMETSKI AMINI SA lNDIREKTNIM
DEJS1VOM
Mehanizam dejstva i odnosi lzme(lu strukture i
dejstva
Najvazniji ;eIcovi u kategoriji simpatikomimetskih amina
sa indire~im dejstvom su tiramin, amfetamin i eCedrill,
koji Stl strukturno sHeni noradrenalinu (slika 11.5) i metil
fellidat, koji' se konsti zbog centralnih dejstava (Poglavlje
41). Oni imaju slab efekt na adrenergicke receptore, ali se
preuzimanjem 1, slieno noradrenalinu, transportuju u ner
vne zavrSetke.
Kada jednom dodu u nervne zavrSetk.e, ovi lekovi biva.ciu
preuzeti u vezikule preko vezikulamog monoaminsKog tran"
sportera, u zamenu za noradrenalin koji prelazi U oitoso1.
Deo noradrenalina u citosolu razgraduje MAO, dok ostatak
izmice dejstvu ovog enzima, bivajuci razmenjen za strane
monoamine preko preuzilll1llUa 1, da bi zatim delovao na
postsinapticke reeeptore (slika 11.9). Noradrenalin se ne
Sllka 11.9 Nacin dejlltva amfetamina, simpatomi
metskog amlna sa indirektnim dejstvom. Amfetamin
ulazi u nervne zaV/ietke preko transportera za noradre
nalin (preuzimanje 1) i ulazi u sinapticke vezikule preko
vezikularnog monoaminskog transportera (VMAT), u za
menu za noradrenalin (NA), koji se akumulira u citosolu.
Deo NA se razgraduje pod uticajem monoaminookslda
ze (MAO) u nervnom zavr~etku a dec izmice, odnosno
biva razmenjen za amfetamln preko NA transportera, da
bi delovao na postsinapticke receptore. Amfetamin tako
de smanjuje preuzimanje NA preko transportera, i tako
pojaCava dejstvo oslobodenog NA.
177

 POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
oslobada egzocitozom, pa ovaj proces ne zahteva prisustvo
Ca2+. Ovi lekovi nemaju u potpunosti specificna dejstva i de
luju delimieno direktnim putem na adrenergicke receptore,
delom inhibisu preuzimanje 1 (pri tom, pojacavaju dejstvo
oslobodenog noradrenalina), a delom inhibiraju MAO.
Kao sto bi se moglo oeekivati, efekti ovih lekova su pod
snafnim uticajem drugih lekova koji modifikuju noradrener
gicku transmisiju. Tako, rezerpin i 6-hidroksidopamin, po
nistavaju njihove efekte, smanjuju6i rezerve noradrenalina
u nervnim zavrsecima. MAO inhibitori, medutim, SDafuo
potenciraju njihove efekte, spreeavajuei inaktivaciju, unu
tar zavrsetaka, is~snutog transmitera iz vezikula. Inhibicija
MAO posebno p'ojacava dejstvo tiramina, jer je ova sup
stanca sama po sebi supstrat za MAO. Obieno, tiramin unet
hranom biva razg~ad:en od strane MAO u zidu creva i jetri
pre nego sto dospe ~ sistemsku cirkulaciju. Kada se MAO
blokira, sprecenaje ova inaktivacija tiramina i unos namimi
ca bogatih tiraminom, kao sto je fermentisani sir (npr. zreli
brie), moze da izazove neocekivani i opasan skok krvnog
pritiska (vidi pog!. 38). Inhibitori preuzimanja 1, kao sto je
imipramin (videti dalji tekst), intefferiraju sa efektima sim
patikomimetskih amina sa indirektnirn dejstvom, spreeavaju
6i njihovo preuzimanje u nervne zavrSetke.
Simpatikomimetski lekovi sa indirektnim dejstvom,
posebno amfetamin, irnaju znacajne efekte na eNS (videti
Poglavlje 38) koji zavise od njihove sposobnosti da oslobo
de ne sarno noradrenalin vee i 5-HT i dopamin iz nervnih
zavrsetaka u mozgu. Vaina karakteristika efekata simpatiko
mimetskih amina sa indirektnim dejstvom je razvoj znatne
tolerancije. Ponavljane doze amfetamina ili tiramina, npr.,
izazivaju progresivllo slabije presome odgovore. To je vero
vatno uzrokovano prafujenjem depoa noradrenalina, posto
se odgovor moZe povratiti kodeksperimentalnih zivotinja in
fuzijom noradrenalin a, koja ponovno puni depoe. Slicna to
lerancija na centralne efekte takode se razvija ponovljenim
davanjem i time se delimicno objaSnjava sklonost amfetami
na i lekova slienih njemu da izazovu zavisnost.
Dejstva
Perifema dejstva simpatomimetskih amina sa indirektnim
dejstvom ukljueuju bronhodilataciju, poveeanje krvnogpriti
ska, perifemu vazokonstrikciju, poveeanje sreane frekvence
i snage sreanih kontrakcija i inhibiciju motiliteta creva. Ima
ju vazna centralna dejstva, eime se objasnjava njihov znaea
jan potencijal zloupotrebe i ogranieena terapijska primena
(videti Poglavlja 41 i 52). Osim efedrina, koji se jos koristi
ponekad kao nazalni dekongestiv posto ima blaze celltralno
dejstvo, ovi lekovi se vise ne koriste zbog perifemih simpa
tikomimetskih efekata.
INHIBITORI PREUZIMANJA NORADRENAUNA
Ponovno preuzimanje oslobodenog noradrenaIina u nervne
zavrsetke (preuzimanje 1) najvaznijije mehanizam kojim se
njegovo dejstvo zavrsava. Mnogi lekovi inhibisu ovaj tran
78 sport i na taj naein pojacavaju efekte aktivacije simpatiekih
Lakovl koji deluju na noradrenergicke
nervne zavrietke
lekov~ji ,ibisu sintezu 'noadrenalina (NA) ukljucuju :
- a.m~rozin: blokira tirozin hldroksilazu, ne korlsti
~.'~-
,.. karbidopa: blokira dopa dekarboksilazu.1 korlsti se u
'-'i9te-iijupal1dnsonizma (videt! Poglavlje 34): slab afekt
na sintezu NA.
0_ Metlldopa dovodl do povecanja nivoa latnog transmite
ra (metilnoradrenalin) koji je potentan ~-agonist. izaziva
juci tako snaznu presinapticku Inhibiclju mehanizma po
vratne sprege (takode Ima i centralna dejstva). Ponekad
sa koristi kao_antihieertenzivni lek.
Rezerpin blokira akumulaciJu NA preko transportera u
~ezlkula;;a, prazneCi na taj nacin depoe NA i blokirajuci
transmlslju. Efikasan je uJ'lipertenziji, all moze izazvati
teSku depresiju.
;- Lakovi koji blokiraju noradrenergiCke neurone {npr. gva
~din, betanidin) salektivno sa koncentriu u zavrSeci
ma (prauzimanje 1) i u vezikulama (vezikulaml transpor
ter). Onl blokiraju oslob.ada~ transmitera. dellmifno I
lokalnim anestetiCkim dejstvom. Efikasni su kod hiper
tenzije. all izazivaju tMka nei:eljena deJstva (posturalna
'"hipotenzija, dijareja. nazalna kongestija I dr.) te se sada
malo koriste.
6-Hidro ' ami" je selektivno neurotoksLean za nor
adr giCk neurone jer se preuzima i pretvara u tok
sifni metabolit. KorisH se eksperimentalno za ellminaciju
NA neurona, ali ne klinicki.
Simpatikomimetskl aminl sa indirektnim dejstvom (npr.
amfetamin, efedrln, tlramin) akumuliraju se preuzima
njem 1 I istiskuju NA iz vezikula, omogucavajuci mu da
Izade. Oejstvo im sa znatno pojacava inhibicijom mono
amlnooksidazeJMAO), sto maZe da dovede do tMke'
hipertenzije posle unosa hrane bogate tiraminom kod
pacijenata leeenih sa MAO inhlbitorima.
Lekovi kojj.inhibiraju preuzimanie 1 ukljucuju~
.ciklicne antidepreslve-" Simpatickl efekti se potenciraju
ovim lekovlma.
nerava i cirkulisu6eg noradrenaIina. Preuzimanje 1 nije od
govomo za uklanjanje cirkulisueeg adrenalina, te ovi lekovi
ne utieu na odgovor na ovaj amino
Najvaznij!l grupa lekova eije je prirnarno dejstvo da ill
hibiraju preuzimanje 1 su triciklicni antidepresivi (videti
Poglavlje 38), kao npr. dezipramin. Ovi lekovi imaju glavni
efekt .na eNS, ali takode izazivaju tahikardiju i srcane arit
rnije, sto odrazava njihovo perifemo dejstvo na simpaticku
transmisiju. Kokain, poznat uglavnom zbog moguenosti
zloupotrebe (Poglavlje 42) i lokalne anesteticke aktivnosti
(Poglavlje 43), pojaeava simpatieku transmisiju izazivajuei
tahikardiju i poveean arterijski pritisak. Njegovi centralni
efekti u vidu euforije i uzbudenje (Poglavlje 41) najverovat
nije su manifestacija istog mehanizma kojim kokain deluje
u mozgu. On snafuo potencira aktivnost noradrenalina kod
eksperimentalnih zivotinja iii na izolovanim tkivima pod
uslovom da su simpatieki nervni zavrseci intaktni.
 Tabela 11.3 Saietak 0 lekovima koJi deluju na noradrenergicku transmisiju

TIp LeI!:" Glavna dejstva Koriseenjeifunkcija Neieljeni efektl Farmakokinetskl aspektl Napomene

Simpatikomimetici Norepinefrinb a//3-agonist Ne koristi se kliniCki. Hlpertenzija LoSa apsorpcija posle oralne primene.
(sa direktnim dejstvom) (noradrenalin) Transmiter na postganglijskim
simpatickim neuronima i ILl CNS.
Hormon sd:i nadbubrega.
Vazokonstrikcija

-,
Tkiva ga brzo uklanjaju.
Tahikardija (W refleksna Metabolisu ga MAO LCOMT.
bradlkardija),
Ventrikulame aritmije
PlazmatsJ(O t jf2 . . 2 min

Epinefrinb a/J3-agonist Astma (hitni slueajevi), Kao noradrenalin Daje se i.m. ill s.c. Kao noradrenalin Videti Poglavije 22
(adrenalln) Anafilakticki Sok, ~rCani zastoj.
Dodatak lokalnim anestetlcima.
Najvazniji hormonsrZi nadbubrega.
Izoprenalin /3-agonist Astma (napusten). Tahikardija, ~ritmije Preuzlmanje u neka tkiva, Sada je zamenjen
(neselektivan) Nlje endogena supstanca. a zatim inaktivacija (COMn. saibutamoiom u
Plazmatsko ~f2 - 2 h ieeenju astme
Plazmatsko tll2 - 2 min (videti Poglavlje 22)
Dajese I.v.
Dobutamin 131-agonist Kardiogeni sok Aritmije Plazmatsko tll2 - 2min Poglavije 17
(neselektivan) Dajese I.v.
Salbutamol J32-agonist Astma, prevremeni porodaj Tahikardija. aritmije, Daje se oralno iii kao aerosol. PogIavlje 22
tremor, perifema Najeesce se Izlucuje nepromenjen.
vazodilalaclja PlaZmatsko t'l2 - 4 h
Salmeterol J32-agonist Astma Kao salbutamol Daje se kao aerosol. Formoterol je sli<5an
Dugog dejstva.
Terbutalin 132-agonist Astma Kao salbutamol Losa apsorpcija posle oralne primene.
Oaje se kao aerosol.
Uglavnom se Izlucuje nepromenjen.
Plazmatsko tll2 - 4 h
Klenbuterol 132-agonist "AnaboliCko dejstvo" za Kao salbutamol Aktivan je oralno. Dugo dejstvo Zioupotreba u sportu
poveeavanje misicne snage
Fenllefrin ai-agonist Nazalna dekongestija Hlpertenzija. Daje se intranazalno.
refleksna bradikardija MetaboliSa ga MAO.
Kratko plazmatsko tll2
Metoksamin a-agonist Nazalna dekongestija Kao fenilefrin Daje se intTanazalno.
(neselektivan) Plazmatsko t'l2 - 1h
Klonidin 02-parcijalni Hipertenzija, mig rena VrtogJavica, ortostatska Oobro se apsorbuje posle Videti Poglavlje 18
agonist hipotenzija, edem i oralne primene. ...04

porast telesne tetine, Izlueuje se nepromenjen j ~

Z
(f.I
povra!:na hlpertenzlJa kao konjugat.
~
Plazmatsko L - 1211 c:;;
$=.
......
.......

-0
I~
Tabela 11.3 (nastavak) (j
Tip lek Glavna dejstva Koristenje/funkcija Neieljeni efekti Fannakokinetskl aspekti Napomene (j)

Simpatlkomimetici
(sa Indlrektnim
dejstvom)
Tiramin Oslobada NA Ne korlst; se klinicki.
Prisutan u raznlm namimicama.
Kao noradrenalin Normalno ga razgraduje MAO u
crevima. Ne prolazl u mozak.
Poglav'e 38

m
Amfetamin Oslobada NA, Koristi sa za stimutactju CNS-a Hipertenzlja. tahikardija. Dobra apsorpcija posle ornlne Poglavlje 41 !'.?
inhibira MAO, pri narkolepslji takode (paradoksalno) nesanica. primene. SliCanje :t:
inhibira kod hiperaktivne dece. Akutne psihoze kod m
preuzimanje 1, Smanjuje apetit. predozlranja.
Siobodno prolaz! u mozak.
Izlucuje se nepromenjen u urinu.
metilfenidat.
s::
t:
(J)
stimuliseCNS lek zloupotrebe. Zavisnost. Plazmatsko tll2 - 12 h, u
2S
zavisnostl od protoka I pH urlna
Efedrin Oslobada NA, Nazalna dekongestija. Kao amfetamln, ali manie Slieno amfetaminu Kontraindikovan ako
fj-agonist, slabo izrazenl se daju inhibitori MAO
stimulise CNS

Antagonistl Fenoksi- a-antagonist Feohromocitom Hipotenzija, CNenilo, Apsorpclja posle oralne primene. Dejstvo leka
adrenergltlklh benzamin (neselektivan, tahikardija, nazalna Plazmatsko t112 - 12 h prisutnog u plazmi,
receptora 'ireverzibilan) kongestlja, impotenclja zbog kovalentriog
inhibise preuzi- vezivanja za receptor,
manie 1 duze traje.
Fentofamin a-antagonist Retko se korigti Kao fenoklbenzamin Obimo se daje I.v. Slican je tolazolin.
(neselektivan), Metabolise se u
vazodilatator Plazmatsko tll2 - 2 h
Prazosin a l -antagonist Hipertenziia Kao fenoksibenzamin Apsorpcija pasle oralne primene. S!ienl su doksazosin
Metabolise se u jetri. i terazosin, ali 1m ie
Plazmatsko t112 - 4 h dejslVo duze. Vldeti
Poglavlje 18.
Tamsulozin a 1-antagonist Hiperplazija prostate Nemogucnost ejakulacije Apsorpcija poste oralne prlmene. Selektivan za a'A-adre
(uroselektivan) Plazmatsko tl12 - 5h nergicke receptore
Johimbin 1-antagonist Ne koristi se k1lnicki. UzbudenJe, hipertenzija. Apsorpcija pasle oralne primene. SlIcan j6 idazoksan.
Navodi se kao afrodizljak. Metabol!~e sa u jetri.
Plazmatsko t'12 - 4 h
Propranolol l3-antagonist Angina. hipertenzlJa, Bronhokonstrikcija, srcana Apsorpcija pasle oralne primene. Slican je timolol. koji
(neselektivan) sreane arltmije, anksiomi slabost. hladnl ekstremiteti, Izra!en metaboUzam prvog prolaza. sa koristi uglavnom
tremor, glaukom zamor i depresija. Oko 90% se vezuje za protelne u leeenju glaukoma.
hipoglikemija plazme. Plazmatsko tl12 - 4 h Videti Poglavlje 17.
Alprenolol j3-antagonist Kao propranolol Kao propranolol Apsorpcija posle oralne primene. Slienisu
(neselektivan) Metabolise se u jetrl. oksprenolol i pindolol.
(parcijalni agonist) Plazmatsko tll2 - 4 h Videti Poglavtje 17.
Praktolol 1i1 -antagonist Hipertenzija, angina, ammiie Kao propranolol, Apsorpcija posle oralne primene. Povueen iz kllnicke
okulomukokutani sindrom IzluCivanje nepromenjeno u urinu. prirnene
Plazmatsko t'/2 - 4 h
Metoprolol Iil-antagon15t Angina, hlpertenzija, aritmiie Kao propranolol. manji rizil< Apsorpcija pasle oraIne primene. Ateno/oIje slican, sa
od bronhokonstrikcija VeCinom se metabotle U jetrl. duZim poIuvremeftom
Plazma ',12 - 3h eliminaclje. Videti
Poglavlje 17.
 Tabela 11.3 (nastavak)
Tip lek Glavna dejstva KoriScenjeifunkcija Neieljeni efekti Farmakokinelski aspektl Napomene
Antagonisti Butoksamin 132-antagonist Ne koristi se u praksi
adrenergiCkih slab a-agonist
receptora Labetalol a/f3-antagonist Hipertenzija u toku trudnoee. Posturalna hipotenzija, Apsorpcija poste oralne primene. Poglavlja 17 i 18
(nastavak) bronhokonstrlkdja Konjuguje se u Jatrl. Plazma t'l2 - 4 h
Karvedlol afj3-antagonist Sreana insuficijencija Kaoza druge Apsorpcija posle oralne prlmene. Druga dejstva mogu
j3-blokatore t'l2 10 h doprlneti povoljnom
Pogod;anje sreane kllnickom efektu.
insuficijencije (Poglavlje 17)
Bubretnainsuficijencija
Lekovi koji deluju na a-metil-p-tiro- Inhibira tirozin Povremeno se koristi kod Hipotenzija, sedacija.
sintezu noradrenalina zln hidroksilazu feohromocitoma.
Karbidopa Inhibira DOPA Dodaje se levodopi da spreei Apsorpcija posle oralne primene. Poglavlje 34
dekarboksilazu njena perifema dejstva Ne prodire u mozak
Metildopa Prekursor lainog Hipertenzija u toku trudnoee. Hipotenzlja, vrtoglavica, Spora oralna apsorpcija. Poglavlje 18
transmitera dijareja, impoteoclja, Izlucuje se neizmenjen iii kao
reakcije preosetlJivosti. konjugat

Rezerpin Prazni NA depoe Hipertenzija (napusten) Kao metlidopa. Takode, Plazmatsko t'!2 - 6 h Antihipertenzlvno dejstvo sa
inhibicijom depresija, parkinsonlzam,Slaba apsorpclja poste oralne primene. sporo razvija I zadriava se I
vezikulamog ginekomastija. Spora razgradnja. kada se obustavi lek.
preuzimanja NA Plazmatsko t,n - 100 h
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _._______- -___------'I..:.zl..=..:u~uje se kroz mleko.
lekovi koji deluju Gvanetidin tnhibira Hipertenzija (napusten) Kao metildopa. Siaba apsorpcija poste oralne primene. Inhibitori preuzlmanJa 1
na oslobadanje oslobadanje NA. Hlpertenzija pri prvom Izlucuje se neizmenjen preko urina. spreeavaJu njegovo deJstvo.
noradrenalina Izaziva prainjenje davanju. Plazmatsko t'l2 - 100 h Sllen; 8U betanidin i
NA i ireverzlbilno debrisokvin.
ooteeenje NA
neurona
lekovi kojl deluju Imipramin Blokira Depresija Atropinlformna Dobra apsorpcija posle Slienl su dezlpramin i z
na preuzimanje preuzimanje 1. neieljena dejstva. oralne primene. amltriptilln. o
noradrenalina Ima dejstvo slieno Sreane arltmije kod Oko 95% se vezuje za VI.deti PogIavlje 38. ~
atropinu. predoziranja proteine u plazmi. a
;:ro
Pretvara se u aktlvni metabolit m
(dezmetilimipran) Z
m

Kokain
Plazma t'12 - 4h
Lokaln! anestetik; Rede sa koristi kao lokalni anestetik. Hipertenzija, uzbudenje. Dobra apsorpcija posle oralne primene Videtl Poglavlja 41 i 52
~
0<
blokira Najeesce zloupotrebljavana droga. konvulzije, zavisnost.
~
preuzimanje 1, -f
stimulise eNS. '.~
NA. noradrenalin; MAO. monoaminooksidaza; COMT. katehol-()...metiltransferaza; I.m., intramuskulamo; S.C., supkutano; I.v., Intravenskl; t'l2 ' potuvreme ellminacije. .~
"Hemijska struktura, videti Hardman et al. (2001). ..~
b Treba zapaziti da su norepinefrin i epinefrin preporueeni nazivi za noradrenalin i adrenalin. en
E

....
....
co
 HEMfJSKI MEDIJATORI
Noradrenergl15kl nervnl zavrsetak
Slika 11.10 Uopitenl prlkaz noradrenergickog nervnog zavrietka na kome au oznacena muta dejstva lekova. Efekti
simpatikomimetika sa indirektnim delovanjem nisu prikazani (videti sllku 11.9). (NA. noradrenalin; MAO. monoaminooksldaza;
MaNA. matilnoradrenalin.)
Mnogi lekovi koji deluju na drugim etapama u simpatii~
koj transmisiji takode inhibiraju preuzimanje 1 do izvesnog
stepena, verovatno zato ~to molekul nosac ima stemi odnos
sa drugim mestima za prepoznavanje ooradreoalioa, kao sto
su receptori i enzimi koji ucestvuju u razgradnji. Primed
ukljucuju amfetamin, fenoksibenzamin i gvanetidin.
Ekstraneuralno preuzimanje (preuzimanje 2), koje je
zna<:ajno za uklanjanje cirkulisuceg adrenalina iz krvotoka,
REFERENCE I DODATNA LlTERATURA
Broadley K'J J996 Autonomic pharmacology. Taylor & Francis, London
(Detaljan udibenik)
Brock J A, Cunnane T C 1988 Studies on the mode of action of bretylium
and guanethidine in post-ganglionic sympathetic nerve fibres. Naunyn
Scbmiedebergs Arch Pharmacol 338; 504-509 (Elegantna elektrojlzio
loska analiza dejstva lekova !wjl blokirqju simpalitke neurone)
Bylund D B 1994 Nomenclature of adrenoceptors. Pharmacol Rev 46; 121
136 (Racionalizacija taksonomije adrenergltkih receplora)
Cooper J R, Bloom F E, Roth R H 1996 The biochemical basis of neuro
pharmacology. Oxford University Press, New York (Odlican standard
nl udibenik)
Cunnane T C 1984 The mechanism of neurotransmitter release from sym
pathetic nerves. Trends Neurosci 7: 248-253 (Podvlaifi vazne razlike
izmeiJu adrenergickih i holinergitkih neurona)
Elenkov I J, Wilder R L, Chrousos G P, Vizi E S 2000. The sympathetic
nerve - an integrative interface between two supersystems: the brain
and the immune system. Pharmacol Rev 52; 595-638 (Deta(jan spisak
12 efekata kateholamina I simpatikusa na imuni sistem)
,!,
nije pod uticajem ve6ine lekova koji blokiraju preuzimanje
1. Medutirn, preuzimanje 2 inhibiSti fenoksibenzamin i razni
kortikosteroidi (videti Poglavlje 17). Ovo dejstvo kortiko
steroida moze imati zna<:aj za njihov terapijski efekt kod sta
nja kao sto je astma, alije verovatno od manjeg zna<:aja.
Najvaznija mesta dejstva lekova koji uticu na adrener
gi<:ku transmisiju prikazana su u glavuim crtama oa slikama
11.9 i 11.10.
Fillenz M 1990 Noradrenergic neurons. Cambridge University P~ss, Cam
bridge (Sveobuhvatna monograflja)
Insel P A 1996 Adrenergic receptors evolving concepts and clinical im
plications. N Engl J Med 334; 580-585 (Odlican pregled, usmeren na
primenu)
Guimaraes S, Moura D 2001 Vascular adrenoceptors; an update. Pharmacol
Rev 53; 319-356 (Pregled koji opisuje slozene uloge razlicitih adrener
gickih receptora u mnlm sudovima)
Hardman J G, Limbird L E, Gilman A G, Goodman-Gilman A 2001 Good
man and Gilman's pharmacological basis of therapeutics, 10th edn.
McGraw-Hili, New York (Sveobuhvatan i autoritalwan udibenlk)
Liu Y, Edwards R H 1997 The role of vesicular transport: proteins in synaptic
transmission and neural degeneration. Annu Rev Neurosci 20: 125-156
(Pregled novijih ideja 0 fonkcionalnoj ulozi transportera)
Lundberg J M 1996 Pharmacology ofco-transmission in the. autonomic ner
vous system; integrative aspects on amines, neuropeptides, adenosine
triphosphate, amino acids and nitric oxide. Pharmacol Rev 48; 114-192
(Sveobuhvatan I informativan pregled)

McGrath J C, Wilson V 1988 (l-Adrenoceptof subclassification by classi
cal and response-related methods; same question, diITerent answers.
Trends Phannaool Sci 9: 162-165 (Razmatra probleme taksonomije
adrenergickih receplora)
Nelson N 1998 The fiunily ofNa"/Cl-- neurotransmitter transporters. J Neu
rochem 71: 1785-1803 (Pregledni Clanak opiteg tipa)
Nonogaki K 2000 New insights into sympathetic regulation of glucose and
fat metabolism. DiabetoJogia43: 533-549 (Pregled sloienlh efekata no
metabolizam jelre, mis/Ca i masnog (kiva, koji se oslvaruju pre,") adre
nergicklh receptora)
Pfeffer M A, Stevenson L W 1996 ~Adrenergic blockers and survival
in heart failure. N Engl J Med 334: 1396-1397 (Pokazuje da adre
nergiCki p.blokarori rnogu bili korlml II maUm dozama II sreanoj
NORAPRENERGICKA TRANSMISIJA.
insujicljencifi)
Starke K., G6thert M, Kilbinger H 1989 Modulation of transmitter release
by presynaptic lIutoreceptors. Physiol Rev 69: 864-989 (Swobuhvatan
pregkd)
Summers R J, McMartin L R 1993 Adt~rs and their &econd messen
ger systems. J Neurochem 60; 10-23 (Kratak pregledni cianak)
Trendeienburg U, WeinerN 1988 Catecholamines, Handbook ofexperimen
tal pharmacology. Springer-Verlag, Berlin, vol. 90, pnrt 1,2 (Obimna
kompiJacija dosadalIjeg manja)
Zhang KM, Hu P, Wang S-W et a1. 1996 Salbutamol changes the molecu
lar and mechanical properties of canine skeletal muscle. J Physio1496:
211-220 (lzilenal1tgui:1 na/lIZ da salbutamol deluje na fUllkciju miSica
nerecep/Orsklm mehanizmom)
I
!
183
 Ostali periferni medijatori:
5-hidroksitriptamin i purini
Preglad 184
S-hldroksltrlptamln 184
- DistribuclJa, blos/nteza I razgradnJa 184
- FarmakoloSki efekti 185
- Klasiflkaclla 5-HT receptora 186
- lekovi kojl deluJu no S-HT recepfore 188
- Kllnleka stanla u koJlma SHT Igra ulogu 190
Purlni 192
krvi. God. 1948. bemijski je identifikovan bo 5-hidroksi
- ATP kao neurofransmlter 192
triptamin (5-HT) i pokazano je cia potife od trombocita.
- ADP I tromboclti 194
. Kasnije je naden u gastrointestinalnom tra.lctu i centralnom
, - Adenozln kao madlJator 194
- Purlnerglckl receptor! 194
PREG1ED
U ovom poglavlju razmotrleemo dvo tipa medljatora
koJi igraju ulogu neurotransmitera u mozgu i no perl
ferlli i verovatno Imaju ulogu koo lokalni hormoni.
5hidroksltriptamin (5-HT) Ima duiu formakolosku Istori
ju od purina (nuk/eozidi i nuk/eotidl), i mnogobrojnlle
kavl koji se donas koriste deluju potpuno iii delimicno
preko 5-HT raceptore, koJlh Ie do soda Identifikovano
najmonje 14 podtipova; purini su farmakoloski mnogo
redi. Uobo slucajo, fizioloikl znoca] - a time i teropijsld
znaeaJ - razlicitlh podtipova receptora jOs uvek su ne
dovoljno poznafi; u nasoj diskusiji zadrZaeemo se no
pouzdanljim hipotezama, prlznajuei da je sltka,daleko
od potpune. Formaceutska industriJa je iskorlstila prj
IIku koju nude ove poteneiJalno nove mete lekova i
soda prolzvodi obllje specifiCnih agonlsta i antagonls
ta, kojl sa, zatim, koriste za raZjainjenje flzioloske uloge
razlicltlh receptorsklh sistema. Moguenost terapljske
prlmene sa nazire, ali sa student/rna moze oprost!ti
zakljucak da je sloienost klaslflkaciJe donekls nelspla
tiva na ovom stadljumu. Za one kojl su iel/nl znanja,
'4 spisak korlsnlh pregl~dnlh clanaka obuhvata sledeee:
Hoyer et a!. (1994), Freqholm et 01. (1994) i North and
Barnard (1997). .1 .
5-HIDROKSITRIPTAMIN..
Serotonin je prvobitno ime za nepoznatu vazokonstrik
tivnu supstancu koja je nadena u serumu posle zgmiavanja
nervnom sistemu (CNS) i pokazano je cia funkcioniAe i kao
neurotransmiter i law lokalni hormon u perifemom vasku
lamom sistemu. Kako su samanja unapredena, dobili smo
sliku medijatora koji ima pomoCnu ulogu u mnogim funkci
jama. Prema recima jednog ueenog coveka, S-RT izgleda da
"ucestvuje u svemu, ali nije ni zaSta odgovoran", leao neka
vrsta medijatora bez portfelja. Ovo poglavlje podeljeno je na
metabolizam, distribuciju i moguee ftzioloske uloge S-HT
na periferiji i na ntzlieite tipove S-HTreceptora i lekove koji
uticu na njih. Dalje informacije 0 ulozi 5-HT u mozgu i nji
hova veza sa psibijatrijskim poremecajima i dejstvom psi
hotropnih lekova nalaze se u Poglavljima 31, 37 i 38, Vise
detaljnih infonnacija 0 5-HT u CNS i periferiji mogu se naci
u radovima Fozard (1989) i Cooper et a1. (1996).
DISTRIBUCIJA, BIOSINTEZA I RAZGRADNJA
S-HT se u najvecoj koncentraciji u organizmu nalazi na
sledeca tri mesta:
U zidu creva oko 90% ukupnog sadrzaja S-HT u telu
nalazi se u enterohromaftnim ceiijama, koje vode poreklo
od nervnog zametka, slieno srzi nadbubrezne zlezde, i ra
sute su medu mukoznim celijama, uglavnom u zelucu i
tankom crevu. S-HT se takode zapau i u nervnim celi
jama pleksus mienterikusa, gde je ekscitatomi neuro
transmiter (videti Poglavlja 9 i 24).
U krvi S-HT je prisutan u visokoj koncentraciji u trombo
citima. gde se akumulira iz plazme pomocu aktivnog
traDsportnog sistema i oslobada prilikomagregacije trom
bocita na mestu oste6enja tkiva (videti Poglavlje 20).
U eNS 5-HT je transmiter u CNS (videti Poglavlje 33)
i prisutan je u visokoj koncentraciji u lokalizovanim
regionima srednjeg mozga. Njegova funkcionalna uloga
razmotrenaje u Poglavlju 33.
 OSTALI PERIFERNI MEDIJATORI:
Madaje 5-HT sastojak hrane, veCim delom se metabolise pre
ulaska u cirkulaciju. Endogeni 5-HT potiEe od biosinteze i
sledi put sliean noradrenalinu (videti Poglavlje 11), izuzev
to je za 5-HT prekufsor amlnokiselina triptofan umesto ti
rozina (slika 12.1). Triptofan prelazi u .5-hidroksitriptofan
(u hromafinim eelijama i neuronima, ali ne i II trombociti
rna), pod uticajem enzima triptolan hidroksilaze (enzim
ogranicen na celije koje stvaraju 5-HT). 5-hidroksitripto
fan se zatim dekarboksiliSe u 5-HT, uz pomoe ubikvitarne
dekarboksilaze aminokiseiina koja takode ucestvuje 1u sin
tezi kateholamina (videti Poglavlje 11) i hi stamina (videti
Poglavlje 15). Trombociti (I neuroni) p<['eduju mehanizam
sa visokim afinltetom za preuzimanje 15-HT, a trombociti
Be pune sa 5-HT prolaskom kroz intestinalnu cirkulaciju,
\.
HO~CH2CHO
~N)
H obilje podtipova 5-HT receptora koji su nedavno otkriveni
I (videti dalji tekst). Glavna mesta dejstva S-HT su sledeca:
""'r--J"lrl-CH2COOH
N efekta na eritericke neurone (5-HT,- i 5-HT4-receptori).
5H idroksiindolsir6etna H
kiselina (5-HIAA)
Slika 12.1 Biosinteza I metabolizam 5-HT
OCII"'IJ"'VIII'IIIPURINI
OlstrlbuclJa, bloslnteza IrszgradnJa .~.
5-hldroksltriptamina (S-HT)
Strukture bogata 5-HT su;
1/. - gastrointestinalni t r a k t "
(hromafine eelije i enterl&! neuronl)
j.. - trombociti
:3,,-.,- centraIn! nervnl sistem (eNS)
metabonzam Je veama slican metabollzmu
noradrenallna
5-HT sa stvara i~ koji potiCe Iz hrane ikojl sa
konver1uje u 5-hidroksitdptofao pomoCu enzim~
__hidroksllaze, a onda u S-HT pomo6unespecifiOne~,
boksilaze .
5-HT sa transportuJe u6elIJe koJe ga sadrZe specificnim
transportnim sistemom
razgradnja sa odvija uglavnom pomo6.Y monoami!lQo~_
daze, stvarajuCi 5-HlAA(5:hidroksllndolslreetnu kisellnu),
koja sa izlueuje preko urins.
gde je lokalna koncentracija relativno visoka. Mehanizam
sinteze, deponovanja, oslobadanja i ponovnog preuzimanja
5-HT vrlo je sli~an noradrenalinskom, a mnogi lekovi uticu
na oba procesa podjednako (videti Poglavlja 11 i 38). 5-HT
se resto deponuje u neuronima i hromafinim celijama kao
kotransmiter, zajedno sa razlicitim peptidnim hormonima,
kao ~to su somatostatin,.8upstanca P iii vazoaktivni intesti
nalni poIipeptid (VIP).
Razgradnja 5HT (slika 12.1) uglavnom se odigrava
preko oksidativne dezaminacije koju katalizuje monoami
nooksidaza, praeene oksidacijom do 5-hidrok~iindolsircetne
kiseline (5-hydroxyindo/eacetic acid - 5-HlAA), ~to je isti
put kao u katabolizmu noradrenalina. 5-HIAA se izlucuje
urinom i sluZi kao indikator stvaranja 5-HT u organizmu.
AVO se koristi, na primer, u postavljanju dijagnoze karci
noidnog sindroma (videti dalji tekst).
FARMAKOLOSKI EFEKTI
Dejstva serotonina su brojna i kompl~ksna, a postoje velike
varijacije kod razlicitih vrsta. Ovu kompleksnost odraZava i
Gastrointestinalni trakt 5-HT stimuIi~e motilitet ga
strointestinalnog trakta (videti Taniyama et aL, 2000), delimi
eno direktnim dejstvom na glatke misicne celije (5-HT 2-re
ceptori), a delimicno kao rezultat inditektnog ekscitatornog
5-HT takode stimulise sekreciju tecnosti, izaziva muku i po
vraeanje stimulisuei glatku muskulaturu i senzome nerve u
zelucu (5-HT)- i 5-HT4 receptori). Peristalticm refleks izaz
van porastom pritiska duz segmenta creva odigrava se, bar
delimicno, posredstvom oslobodenog 5HT iz bromafinih 185
 celija u odgovoru na mehanicki stimulus. Hromafine celije
takode odgovaraju na vagalnu stimulaciju oslobadanjem
5-HT.
Glatka muskulatura Drugde u organizmu (npr. uterus
i bronhijalno stablo), 5-HT kontrahuje. glatke misice mnogih
zivotinjskih vrsta. ali u manjem stepenu nego kod !judi.
Krvni sudovi Efekt 5-HT na krvne sudove zavisi od
razlicitih faktora, ukljucujuCi velicinu krvnog suda, ispitiva
nu vrstu i prevagu simpaticke aktivnosti. Velike krvne sudo
ve, arterije i vene 5-HT obicno kontrahuje, iako osetljivost
mnogo varira. Ovo je direktno dejstvo na glatke misicne
celije krvnog suda preko 5-HTZA receptora (videti dalji
tekst). Aktivacija 5-HT t receptora prouzrokuje kontrak
ciju velikih intrakranijalnih krvnih sudova Cija dilatacija
dovodi do glavobolje (videti dalji tekst). 5-HT moze takode
prouzrokovati vazodilataciju, delimicno uticajem na endo
telne celije da oslobode azot oksid (NO) (videti Poglavlje
14), a delimicno inhibicijom oslobadanja noradrenalina iz
simpatickih nervnih zavrsetaka. Ako se 5-HT primeni intra
venski, krvni pritisak obicno prvo raste usled vazokonstrik
cije velikih krvnih sudova, a zatim pada, usled dilatacije
arteriola.
Trombodti 5-HT prouzrokuje agregaciju trombocita
(videti Poglavlje 19), preko 5-HTzA receptora, a trombociti
koji se skupljaju u krvnom sudu oslobadaju vise 5.HT. Ako
je endotel intaktan, 5-HT osloboden iz slepljenih tromlmcita
prouzrokuje vazodilataciju koja pomaie u odrZavanju pro
toka krvi; ako je endotel ostecen (npr. usled ateroskleroze),
5-RT prouzrokuje vazokonstrikciju i dodatno ugrozava pro
tok krvi. Ovi efekti 5-HT koji potice iz trombocita su znacaj
ni kod vaskularnih obo!jenja.
DeJstvo i funkeija 5HT
Vazna dejstva s u : , / ,,"
\j
,
1,- poveean motilitet G/T (dfr.ektna-ek-sQttaclja glatke mu
sku/ature I indirektno/dejstvo preko eht.erickih neuro
, \
na) / "
;, - kontrakcija druge /6/atke muskulature (b?p,nhlje, ute
rus) i
I
i\
.3. - meAavina vaskujarne kontrakeije (direktna i\preko sIm-
I patil:ke i.~ervacji~) i.dllatacije (endotel zavl~na)
1/; -' agregaclJa tromboQlta i receptora; u veeini krvnih sudova. 5-HT 2 receptori su odgovomi za
SI - stimulaeija peiifernih nociceptivnih nervnihJ~avrsetaka
0. - ekscitacija/in~ibieija CNS neurona J kloniran, zvanicno je proglasen nepostojeeim, tako to je "sramno"
pretPostavljen~ fizioloske i patofizioloske .tloge ukljueu
ju: I
~regaciju
I
1, -na periferiji: iperistaltlku, povraeanje, trom
boeita i hemostazu, posredovanje ~1n~amaeiji,
senzi
tlzaeiju noci~ptora i mikrovaskul,tnu kontrolu
, - u CNS: viAe fiJ~kelja;ukljueujypr'kontrolu apetita, spa
" vanje, raspolozanje,Jl~lucinilclje, stereotipno ponaAa
nje, pereepcjju bola I povra6anje.
Kllnleka stanja udruzena sa poreme6ajem 5-HT funk"
clje ukljueuju: migrenu, kareinoidni sindrom, poremeeaj
raspolozenja i anksioznost (videti Poglavlja 36 i 38).
86
Nervni zavrseci 5-HT stimulise nociceptivne senzor
ne nervne zavrsetke (zavrseci za bol). Efekt se odigrava
uglavnom preko 5-HT] receptora. Ako se ubrizga u koro,
5-HT izaziva bol; dat sistemski, 5-HT izaziva razlicite auto
nomne reflekse stimulacijom aferentnih vlakana u srcu i
plucima, sto dalje komplikuje kardiovaskularni odgovor. Ko
priva izmedu ostalog saddi i 5-HT. Takode 5-H! inhibira
oslobadanje transmitet1l sa adrenergickog neurona na perife
riji, kako je prethodno spomenuto.
eNS 5-HT nadrafuje neke neurone i inhibira dmge;
takode deluje presinapticki i inhibira oslobadanje transmite
ra iz nervnih zavrnetaka. Razliciti tipovi receptora i razliciti
membranski mehanizmi posreduju u ovim efektima (videti
tabelu 12.1; Barnes i Sharp, 1999; Branchek i Blackburn;
2000). Uloga 5-HT u eNS razmatra se u Poglavlju 33.
KLASIFIKACIJA 5-HT RECEPTORA
Davno je shvaceno da se dejstva 5-HT ne odvijaju preko
istog tipa receptora, i razlicite fannakoloske klasifikacije
su dosle i otisle. Sadasnja klasifikacija (Hoyer et aL 1994)
dogovorena je nakon dugotrajne rasprave na sastanku lju
bitelja 5-HT i predstavljena je, nakon "popusene lule mira"
i puno slavlja, 1992. godine. To je sumirano u tabeli 12.1.
Ova klasiftkacija uzima u obzir niz podaiaka koji proizilaze
iz studija na kloniranim receptorima, mehanizama tnms
dukcije signala i fannakolo~ke specificnosti. Postoji sedam
glavnih tipova receptora, 5-HT t _7, od kojih se tipovi 1 i 2
(takode i 5, 0 kome malo znamo) dalje dele u podtipove:
Nedavno, su proizvedeni transgeni misevi kojima ne
dostaje funkcionalni 5-HT t iIi 5-HTz receptor (v. Bonasera
i Tecott, 2000). Funkcionalni deficiti kod takvih zivotinja
priHcno su retki, sugerisuci da ovi receptori mogu sl~iti da
prilagode, radije nego da omoguce fiziolo~ke odgovore.
"5-HT J receptori nalaze se uglavnom u mozgu_ a podtipovi se
jasno razlikuju, na osnovu njihove regionalne rasprostranjenosti i
farmakoloke specificnosti. Oni funkcioniu uglavnom kao inhibi
tomi presinapticki receptori i vezani su za inhibiciju adenilatciklaze.
5-HT JA podtip je narocito vaZan u mozgu, u vezi sa raspolozenjem
i ponaanjem (videti Poglavlja 24,27 i 29), 5-HT tD podtip, koji je
zastupljen u cerebralnim krvnim sl1dovima, verovatno je v~ kod
migrene, i on je meta za sumatriptan, agonist 5-HT tD receptora
koji se koristi u terapiji akl1tnog migrenoznog napada, Cerebralni
krvni sudovi su neobicni po toj vazokonstrikciji posredstvom S-RT J
vazokonstrikciju. Nesreeni 5-HT JC receptor, u stvari prvi koji je
reklasifikovan kao 5-HTzc receptor, kada je otkriveno da je vezan,
ne za adeniiat cikiazu, vee za stvaranje inozitol trifosfata (lP)).
5-HT2 receptori su posebno vaZni na periferiji. Efekti S.HT na
glatkoj musk111aturi i trombocitima, to je poznato vee godinama;
Sa ukupno 14 podtipova - 13 receptora vezanih za G.proteine
(GPCR) i.jos jednim jonotropnim receptorom, koji su do sada
identifikovani, S-HT receptori drte rekord po raznolikosti (~ak ako
ignorisemo vezane varijante, 0 kojima znamo malo, izuzev da po
stoje). ATP-receptori, sa cetiri GPCR i sedamjonotropnih podtipo
va (videt! str. 194) sasvim su bUzu toga.
 OSTALI PERIFERNI MEDIJATORI: 5-HIDROKSITRIPTAMINIPURtNi

Tabela 12.1 Glavnl podtlpovl 5-HT receptora

Receptor LokalizaclJa Glavno dejstvo Drugl glasnlk Agonlstl Antagonlstl

1A CNS Inhibicija neurona tcAMP 5-CT Splperon

Efekti na penaianje: spavanje, 8-0HDPAT Metiotepin
ishrana, termoregulacija, Suspiren (PA) Ergotamin (PAl
anksioznost
18 eNS Presinapti~ka inhlbicija tcAMP 5-CT Metiotepin
Glatka muskulatura Efekti na pondanje Ergotamin (PA)
krvnlh sudova Pulmonalna vazokonstrikcija
1D CNS Cerebralna vazokonstrikclja tcAMP 5-CT Metiotepin
Krvni sudovi Efekti na ponaianje: pokretljivost Sumatriptan Ergotamin (PA)
2A CNS Ekscitacija neurona t JP/DAG a-Me-5-HT Ketanserin
PNS Efekti na ponaianje LSD (CNS) Ciproheptadin
Glatka muskulatura Kontrakcija glatke muskulature Pizotifen
(creva. bronhiJe. itd.) (neselektivan)
Tromboclti Agregacija trombocita LSD (periferno)
Vazokonstrikcljalvazodilatacija Metlzergid
28 Zeludac-fundus KontrakciJa t IP/DAG a-Me-5-HT

2C CNS CSF sekrecija t IPlDAG a-Me-&HT Metizergld

Horioidnl pleksus LSD
3 PNS Ekscitacija neurona Sez posrednika: 2-Me-5-HT Ondansetron
CNS (autonomnl i nociceptivnl neuroni) receptorsRi Hlorofenil Tropisetron
Povracanje katjonski kanal bigvanidin Granisetron
Efekti na ponasanje: anksioznost
4 PNS Ekscitacija neurona t cAMP 5-Metoksi Razna
(GITl GIT motilitet -triptamln eksperimentalna
CNS Metoklopramid jedinjenja
(npr. GR113808,
S8207266)

5 CNS Nepoznato Nepoznato Nepoznato Nepoznato

6 CNS Nepoznato Nepoznato Nepoznato Nepoznato

7 CNS Nepoznato i cAMP 5-CT Razni 5-HTz

GIT LSD antagonisti
Krvni sudovi Neselektivni Neselektivni
agonisti antagonisti

PNS (periferni nervni sistem), GIT (gastrointestinaln! trakt), CSF (cerebrospinalna tecnost). IPo (Inozitol trlfosfat), DAG
(diacllglicerol). 5-HT (5-hidroksltriptamin), 5-CT (5-karboksamidotriptamin), 8-0H-DPAT (8-hidroksi-2-( di-n-propllamino)tetralln),

a-Me-5-HT (a-meti! 5-HT), LSD (dietilamid lizerginske klseline), 2-Me-5-HT (2-metil-5-HT), PA (parcijalni agonist). Za vi~e

InformaCl)a, videti Hoyer et at (1994).

Ova lista agonista I antagonista ukljucuje samo bol]e poznata JedinjenJa. U toku je razvoJ mnoglh novih selektivnlh liganda

5-HT receptora, poznatih samo pod kodnlm broJem.

odvijaju se posredstvom S-RTM receptora, kao i neki od efekata
na po~anje supstanci kao to je dietilamid lizerginska kiselina
(ly"ergic acid diethylamide - LSD; videti sliku 12.1 i Poglavlje
41). 5-HT2 receptori su vezani za fosfolipazu C i stimuli~u stvar
anje IP)' S-HT2A podtip je funkcionalno najvafuiji,Drugi imaju
mnogo ville ograni<Senu distribuciju i funkcionalnu ulogu. Uloga
5-RT2 receptora u nonnalnim fizioloSkim procesima verovatno je
manja, ali on postaje mnogo vaZniji u patolo~kim uslovima kao sto
sa astma i vaskulama tromboza (videt! Poglavlja 19,20 i 22).
5-HT1 receptori zapaZaju se uglavnom u perifernom nervnom
sistemu, posebno u nociceptivnim senzomim neuronima (videt!
Poglavlje 40) i u autonomnim i enteri(!kim neuronima, gde 5-HT
uzrokuje sna~ ekscitatomi efekt. Sam S-HT izaziva bol kada se
ubrizga lokalno; kada se da intravenski, izazva6e lepa prezentaciju 187
 POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
autonomnih ref1eksa, ~to je posledica ekscitaeije vise tipova vasku
lamih, pulmonalnih i sn3anih senzomih nervnih vlakana. S-HT,
receptori takode se nalaze u mozgu, narocito u zoni area postrema,
delu medule koja ucestvuje u refleksu povraeanja, a selektivni
5-RT, antagonisti se koriste kao antiemetiei (videti Pog;lavlje 21).
5-HT, receptori su izuzetak po tome sto BU direktno vezanj za IYem
branske jonske kanale (videti Poglavlje 3); oni uzrokuju ekseitaeiju
direktno, bez uplitanja nekog drugog sekundamog glasnika.
5-HT4 se nalaze u mozgu kao i u perifemim organima, kao sto BU
gastrointestinalni trakt (GIT), mokraena besika i sree. Njihova
glavna fizioloska uloga je u GIT, gde dovode do eks<:itacije neu
rona i posreduju u efektu 5-HT na stimuia<:iji peristaltike.
Malo se zna 0 funkciji preostalih tipova S-HT receptora: 5,6 i 7.
DEJSTVO LEKOVA NA 5-HT
Tabela 12.1 daje spisakagonista i antagonistazarazliCite tipo
ve receptora. VeCina su sarno delimicno selektivni, rnada je
sintetisano vise selektivnihjedinjenja i rnogu biti razvijeni za
klinicku prirnenu. Bolje razumevanje lokalizacije i funkcije
razlicitih podtipova receptora dovelo je do poveeanog intere
sovanja za razvoj jedinjenja sa poboljsanorn selektivnoMu
za receptore i postoji sansa da se korisni novi lekovi pojave
u bliskoj buduCnosti.
Vaini lekovi koji deluju na 5-HT receptore na periferiji
obuhvataju slede6e:
Agonisti .5-HT m-receptora (npr. sumatriptan) koji se
koriste u terapiji rnigrene (videti dalji tekst). Selektivni
5-HT 1A agonisti, kao 8to je 8-0R-DPAT (8-hidroksi-2
(di-n-propilamino )tetralin; tabela 12.1), snazna su hipo
tenzivna sredstva, koja deluju centralnirn rnehanizmorn,
ali se ne koriste klinicki.
Antagonisti 5-HT3 -receptora (ondansetron, granise
tron, tropisetron) koriste se kao antiemeticki lekovi
(videti Poglavlje 24), naroCito za kontrolu teske rnucni
ne i povraeanja koji se desavaju pri razliCitirn oblicirna
hernioterapije rnalignih oboljenja: veliki napredak, s
obzirorn na to da su nezeljeni efekti jedan od glavnih
faktora koji ogranicavaju efektivnu upotrebu herniotera
pije (videti Poglavlje 50).
Antagonisti 5-HT2-receptora (npr. dihidroergotamin,
metizergid, ciproheptadin, ketanserin, ketotifen, pizo
tifen) deluju uglavnorn na 5-HT2 receptore, ali takode
blokiraju i druge 5-HT receptore, kao i u-adrenergicke re
ceptore i histaminske receptore. Dihidroergotamin i meti
zergid pripadaju derivatirna rafue glavnice (ergot alkalo
idi; videti dalji tekst) i uglavnorn se koriste u profilaksi
migrene. Ketotifen se ponekad koristi u terapiji astme
(videti Poglavlje 22), ali uloga 5-HT receptora u ovirn
uslovirna je nejasna. Drugi antagonisti 5-HT2 receptora
koriste se u sirnptornatskoj terapiji karcinoidnih tumora,
Agonisti 5-HT4 receptora, koji stirnulisu koordiniranu
peristalticku aktivnost (poznata kao "prokineticko dej
stvo"), koriste se za terapiju GIT oboljenja (videti Po
glavlje 24). MetokIopramid deluje na ovaj naCin, a
takode de1uje i na dopaminergicke receptore. Novi lek
tegazerod je selektivniji i koristi se u terapiji sindrorna
88 iritabilnog ko1ona.
S-HT receptori
postojl sedam tipova receptora (5-HT1-7)' sa daljim podti
povima (A-D) za S-HT1 I S-HT2 Svl su receptori vetanl
za G-proteine, izuzev S-HT3' kOJi je..!~.!st~!'!.~i."
kana I. "
~'-
S-HT! receptori sa uglavnom naJaze u eNS (svi podtlpovl)
'Tnekim krvni;sudoVima (S-HTm podHp). Efelgi Iuinblbh
.:era neurona i vaz a. Delujl1::iDbibji'l~r..l!mjlat
~ Specifi ti Juooju sumatrlQtan (u teIa
piji mlgrene) i buspiron (kod an oznosti), Ergotamln,
je parcijalni agonist. Speclfi~ni,an gonist kfjuooju 811i:
peron j metiotepin.
S-HTz receptor) se nalaze u eNS I\na petiferiji (poseb
no u krvnlm sudovima, trombocltitna I autonomniro._
neuronima). Neuraln! i efekti na glatkQj muskulaturi su
-~~~it;iOmi. Nek! krvni sudovi su dilatiranl kao posledi
ca ostobadanja azot okslda iz endotelnih calija. 5-HT2
receptori deluju preko fosfolipaza ClillQzjtol trifQIfitmm.
~Speciflbli Iigandi ukljucuju LSD (dieHlamld l!zer
ginske kiseline onist u eNS, antagonIst u perlferl)l).
Specificn' aMagoni s~slrin, m.tlzergld i citro:,.
.he~dln.
5-HTs receptorl nalaze sa I.!. pElrlfemom. nervnom sist&
o ~ posabno u"J19_q!p~~rentnlm neuJ:2!!.!!!El
"LenYt~I.11....n.I!Ymni~ Efekti su e~tgt2tni,
prenose sa posredstvom receptora vezanih za jonske
kanale. specificnlCi92.~ je.,.2...me1i1.5d1L SpecifICni
~~~u, ondana.tron i troplse.!!.2n:..Antagonistl
se uglavnom koriste kao antiemetl~ki lekovl, a. mogu I
--_ -'
kao anksiolltici.
.....
- -
5-HT4 receptori se uglavnom nalaze u...eme~.
-:,nervnQ.!!J...11emu (takode i u eNS). Efekti su ekscltaJQr:....__
ni, prouzrokuju pojaeanje gastrointestinalnog motlliteta.
-'-69luju stimulacijom adenilat ciklaze. SpecifiC~
uklju~iJju_'TI~oklopramid (upotrebljava s~ za stlmulaciju.
. I?D;!t.oJe.ojS:Li.LYca)
Malo se zna 0 funkciji i farmakolo~kim svojstvima 5-HT67
receptora. -
Razvijaju se mnog~gonl!l! I ~!:tt~9Jlj!L~elektivni
za pojedlne receptore.
5-RT je takode znacajan kao transrniter u eNS, i nekoliko
vaznih antipsihoticnih i antidepresivnih lekova duguju svoja
dejstva efektirna na te puteve (videti Poglavlja 33, 37 i 38).
LSD je relativno neselektivan agonist iIi parcijalni agonist
5-RT receptora, koji deluje centralno kao moeni halucino
gen (videti Poglavlje 41).
ERGOT ALKALOIDI
Ergot alkaloide saCinjava grupa lekova koju je teko klasi
fikovati, a koja zaokuplja farmakologe vee vise od jednog
veka. Mnogi od njih deluju na 5-HT receptore, ali ne sele
ktivno, a njihovo dejstvo je kornpleksno i raznovrsno. Ergot
 OSTALI PERIFERNI MEDIJATOR!: 5~HIPROl(Sm(IPTAl\llIN I~URINJ
\.
alkaloidi se nalaze u prirodi u gljivi (Claviceps purpurea
- ra.Zna glavnica) koja inficira useve Zitarica. Epidemija tro
vanja ergot alkaloidima javlja se aI(O Je njima kontamini
ratlo zrnevlje koje 8e koristi kao hrana. Simptomi trovanja
ukljuc.uju mentalne poremeeaje, jake bolove zbog periferne
vazokonstrikcije, to vodi do gangrene, koja je bila poznata
u srednjem veku kao groznica Sv. Antuna, zato sto je bilo
moguCe izleeiti je posetom hrrunu Sv. Antuna (to je bila
zona u Francuskoj u kojoj nije bilo rafne gIll'vnice). Ergot
sadrZi mnogo aktivnih supstanci i istrafivatlja njegovih
farmakoloSklb svojstava dovela 8U Dalea do mnogih zna
cajnih otkrica vezatlih za acetilholin, histamin i kateholami
ne.
Ergot alkaloidi su slozeni molekuli koji 8U bazirani na
lizerginskoj kiselini (u prirodi se pojavljuju u formi tetra
ciklicnog alkaloida). Vaini clanovi grupe (tabela 12.2) su
raz!iciti prirodni i sintetski derivati koji sadrie razlicite sup
stituisane grupe vezane za osnovno jezgro. Ova jedinjenja
pokazuju razlicita farmakoloska dejstva i tesko je raspoznati
jasan odnos izmedu hemijske strukture i farmakoloskog
svojstva.
Dejstva
Veti dec efekata ergot alkaloida odvija se posredstvom
S-HT receptora, adrenergickih receptora iii dopaminergickih
receptora (tabela 12.2), dok neki efekti mogu uastati pu-
tern drugih :mehanizama. Svi oni prouzrokuju stimulaciju
glatke muskulature, neki mogu biti relativno se1ektivni za
glatku muskulaturu krvnih sudova, a drugi delnju ugiavnom
na matericu. Ergotamin i dihidroergotamm su parci
jalni agonisti, odnosno antagonisti a-adrenergickib recep
lora; bromokriptjn je agonist dopaminergiEkih reeeptora,
narocito u CNS; metizergid je antagonist 5-HT2 receptora.
Glavna fatnlakoloSka dejstva i primena ovih lekova pri
kazani Sil u tabeli 12.2. Kao sto se ocekuje od lekova sa
mnogo dejstava, njihovi flzioloski efekti iU slooeni i prilicno
slabo razumljivi. Ergotamin, dihidroergotamin i metizer
gid se razmatraju ovde; dalje infonnacije 0 ergometrinu i
f
bromokriptinu date BU u Poglavljima 29 i 34. ( .
Vaskularni efekti Kada se ubrizga anes'tetisanoj zivo
tinji, ergotamin izaziva ustaljen porast krvnog'pptiska, pro
uzrokovan aktivacijom a-adrenergickib receptora, dovodeCi
do vazokonstrikcije. U isto vreme, ergotamin' tlovodi do
inverzije presomog efekta adrenalina (epinefrin; videti Po
glavlje 9). Vazokonstriktomi efekt ergotamina odgovoranje
za perifemu gangrenu kod groznice Sv. Antuna i verovatno
za neke efekte ergot alkaloida na eNS. Metizergid i dibidro
ergotamin imaju znatno matlje izraZeno vazokonstriktivno
dejstvo.
Dejstvo na 5-HT receptore Metizergid je SDaZan anta
gonist 5-HT2 receptora, dok ergotrunin i dihidroergotamin
dcluju selektivl10 na S-HT 1 receptore.lako se klasifikuju kao
antagonisti, oni pokazuju parcijalnu agomsticku aktivnost u

Tabela 12.2 Svojstva ergot alkalolda

a-adrenerglcki Dopamlnergi. KontrakclJa Glavna Nezeljena

Lek 5HT receptor
receptor ckl receptor uterusa prlmena deJstva,ltd.

. Ergotamin Antagonist/parcijalnl ParCijalni ago- Neaktivan ++ Mlgrena Povra6anje

agonist (5-HT 1) nlst Vazokonstrlkclja
(krvnl sudovl) (na davati kod
Antagonist perifernih vasku
(druga mesta) lamih bolesti)
Ne davatl u
trudno6i
Dihictro- Antagonistlparcljalni Antagonist Nealctivan + Migrena Povra6anje
ergotamin agonist (5-HT 1) (napusten) (slabije nego
kod ergotamlna)
Ergometrin Antagonist/parcijaln! Slab antagonist/ Slab +++ Sprecava
agonist (5-HT 1) (slab) parcijalnl krvarenje
agonist posle

Bromokriptin Neaktivan Siab antagonist Agonlstl Parkfnsonova

parcijalnl bolest
agonist (Pogiavlje 34)
Enctokrine
bolesti
(Poglavije 27)
Metizergid Antagonlst/pareljalni Karcinoidni Retroperitonealna
agonist (5-HT2) sinctrom i medijastinalna
Migrena flbraze
(profiiaksa) Povra6anje

189
 POGLAVWE 2: HEMIJSKI M~DIJATORI

faktor u dejstvu antidepresiva i antipsihoticnih lekova (vi:

deti Poglavlja 33, 37 i 38).
Ergot alkaloldl

Ove aktlvne supstance su proizvod gllivica.koje Inflciraju MIGRENA I AI\JTlMIGRENOZNI LEKOVI

~; odgovome su za povremena zadesna tro
vanja.
Najva!nija jedinjenja su sledeca:
1-_ergotamin i dihidroergotaml!1. primenjuju sa kod..mt
4 .Jl!llliL
7.- ergomatrin. koristi se u akuerstvu da spreei krvarenja
~ posle porodaja
3,,- metizergid. koristi sa za tarapiju karcinoidnog sindro
~kad za profllaksu migrene
L{,- bromokrlptin. koristi se kod..Mr!.\lnsooLmlai.endQ!ill.rllh
~a
Glavna masta dajstva su 5-HT receptorl,~opaminergi~i
_..receptor:!~er:.g:iCki.J:lit~~ (pomeSani agonistiCki.
antagonisti15ki i pareljaln! agonisticki efektl)
Nezeljani efekti uldjueuju muffijnu i Prutlllcanii. Y,k_
J..9Jionstrikciju" (ergot alkaloidi Stl kontraindikovani kod
pacijenata kojl imaju perlfema vaskulama oboljenja).
Migrena je cesto iscrpljujuCe stanje, koje pogada 10-15%
Ijudi, ciji uzrok nije dovoljno poznat (videti Moskowitz,
1992; Edvinsson, 1999). Klasiean sled dogadaja u mi
grenoznom napadu sastoji se od poeetnog poremeCaja vida
(aura), pri kojem Be javlja treperelljepraeeno slepom mrljom,
koje polako napreduje preko vidnog polja. Ovaj poremeeaj
vidaje 30 minuta kasnije praeen snaZnom pulsirajutom gla-
I voboljom, koja poCinje unilateralno, cesto udrutena sa foto
. fobijom, muCninom, povraeanjem i prostracijom <potpuna
\ iscrpljenost, izmoroenost), koja traje nekoliko Casova. U
\. 'stvari, klasiena vizuelna aura zapw se kod oko 20% osoba
\oje pate od migrene, dok mnogi imaju druge vrste senza
\cija koje prethode migrenoznom napadu. Ponekad BU napadi
izazvani nekom vrstom hrane, ili preko vizuelne stimulacije,
ali ~Ce se debvaju bez ociglednog uzroka.

Patofiziolog1ja
Bez obzira na to to postoje brojni sporovi i krstalki ratovi
se nast.a:vljaju, postoje tri osnovna pogteda na fiziololke me
hanizrne rnigrene, koji je povezuju primamim dogadajima u
krvnim sudovima, mozgu iIi senzornim nervima.
nekim tkivima i to moze objasniti njihovu aktivnost u tera
Klasicna "vaskulama'" teorija koju je predlozio pre oko
piji migrenoznog napada (videti dalji tekst).
50 godina Wolff, obuhvatala je inicijalnu, intracerebralnu
vazokonstrikciju, izazvanu cirkuli~u6im fakiorima, koja
Klinicka primena
prouzrokuje auru i sledecu fazu ekstracerebralne vazodi
Jedina primena ergotamina je u le<Senju migrenoznog napada,
latacije koja izaziva glavobolju. Ova hipoteza, medutim,
ako su analgetici bez efekta (videti dalji tekst). Metizergid
nije bila opstepodrZana nedavnim studijama protoka krvi
se obi<Sno primenjuje u profilaksi migrene, ali je njegova
izvedenim neinvazivnim tehnikama praeenja kod pacijenata
glavna primena u otklanjanju simptoma karcinoidnog tu
sa migrel'!-om (videti prikaz Friberg, 1999). U epizodama mi
mora (videti dalji tekst). Svi ovi lekovi mogu se primeniti
grene sa aurom, nadena je bifazna promena u cerebralnom
oralno iii parenteralno.
protoku krvi (slika 12.2), sa smanjenjem cd 20300/0 pre po
jave aure, koje je praeeno veoma varijabilnim povecanjem
Nezeljeni efektl
sli<snog intenziteta. Medutim, glavobolja obi<Sno pocinje za
Ergotamin cesto prouzrokuje mucninu i povracanje, i ne
vreme inicijalne vazokonstriktome faze, a promene protoka
sme se dati pacijentima koji imaju oboljenje perifemih
krvi slicnih intenziteta, prouzrokovane drugim faktorima,
krvnih sudova zato sto dovodi do vazospazma. Metizergid
ne dovode do simptoma. Vazokonstrikcija pocinje pozadi i
takode prouzrokuje mucninu i povraeanje, ali ima j mnogo
postepeno se siri napred zahvatajuei i ostali deo hemisfere,
ozbiljnije nezeljene efekte koji suzavaju njegovu klinicku
primenu, a to 5U retroperitonealna i medijastinalna fibroza
koje ostecuju funkciju gastrointestinalnog trakta, bubrega,
srca i pluea. Mehanizam je nepoznat, ali sli<sna fibrozna
reakcija zapaza se u karcinoidnom sindromu (videti dalji
tekst), kod kojega je visok nivo cirkulisuceg 5-HT.

KLINICKA STANJA U KOJIMA 5-HT IGRA ULOGU

U ovom odeljku razmotrieemo dva stanja u kojima veru
jemo da su periferna dejstva 5-HT zna<Sajna, a to su rnigrena
i karcinoidni sindrom. Za dalje informacije videti pregledni o 2 4 6 8 10 12
clanak Houston and Vanhoutte, 1986. Moguca uloga 5-HT u Satl
povracanju i korist od primene 5-HT3 antagonista u lecenju
Slika 12.2 Promene cerebralnog krvotoka za vre
povracanja izazvanog lekovima, razmatraju se u Poglavlju me migrene. (After Olesen et al. 1990)
190 24. Uticaj na serotoninsku transmisiju u eNS verovatno je
 OSTAI.I PERIFERNI MED1JATORI; 5-HIIDRC)I(SIITRtF'TA

navodeci na neuronalni' pre nego na humoralni uzrok. To se
desava samo udrufeno sa aurom, a ne kod ostalih 80% onih
koji pate od migrene; nije bilo konzistentnih promena pro
toka krvi k~je su bile udruUne sa fazom glavobolje.
Glavobolja potice ne iz samog mozga, vee iz ekstra
cerebralnih struktura koje leze dut kranijalnih supljina,
kao 8to sumeninge ili velike arterije, koje 8U inervisane
nociceptivnim senzornim nervnim vlaknima koja pripadaju
trigeminalnom purn. Vaskularna teorija pripisuje glavobolju
vazodilataciji velikih arterija. Dok su neke studije pokazale
unilateralno ~irenje srednjih cerebralnih arterija na strani
glavobolje, druge nisn nRSIe jasne promene; svi nalazi p
arterijsku dilataciju kao uzrok giavobolje sn kontrover~i
(videti Tho~ 1997). I vezan za kalcitoninski gen - calcitonin gene-relatedpeptide;
"Mozdana" hipoteza (videti Lauritzen. 1987) vezuje nli
grenu za fenomen depresije koja se siri korteksom (spread,
ing depression). Ovo je dramatican, ali slabo razumljiv,
fenomen, za koji se misli da se deSava kao potres, i okida
se kod eksperimentalnih zivotinja nakon lokalne aplikacije
kalijuma (K+) u koru mozga. To izaziva nastupanje talasa
duboke nervne inhibicije, koja napreduje polako preko kor
tikalne pomine brzinom od qko 2 mmlmin. U zoni depresi
je, jonski balans je znacajno poremecen, sa prekomemo vi
sokom ekstracelulamom koncentracijom K+, a protok krvi
je smanjen. Postoje jaki dokazi koji ukazuju da je faza aure
migrenoznog napada udruzena sa ~irenjem depresije, ali je
jos nepoznato sta je izaziva. Medutim,"kod animalnog mode
la, sirenje depresijene vodi do aktivacije iIi senzi.tit.aeije
aferentnib vlakan.a trigeminusa (Ebersberger et at, 20(1).
Veruje se da je aura udrutena sa iirenjem depresije. ali to
nije neophodan korak u patogenezi migrenoznog napada,
Hipoteza "senzornog'" nerva (Moskowitz, 1992) sugerise
da je aktivacija trigeminalnih nervnih zametaka u menin
geama i ekstrakranijaInim krvnim sudovima primarni faktor
u migrenoznom napadu. Ovo ce prouzrokovati direktan hoi
i prouzrokovaCe inflamatorne promene zbog oslobadanja
neuropeptida iz senzomih nervnih zavrSetaka (neurogeno
zapaljenje; videti Poglavlja 15 i 40). Ova teorija je podr2ana
eksperimentalnim nalazima da se jedan takav peptid (peptid
videti Pogiavije 13) oslobada u meningealnu cirkulaciju za
vreme migrenoznog napada.
Glavne teorije snmirane su na sHei 12.3. Predlcyrene
su mnoge varijante ovih mehanizama, ali je bitno primetiti
da nijedna ne moze da objasni na biohemijskom nivou ita
izaziva migrenozni napad iIi da definise odredenu abnormal
nost kojaje predispozicija za takve napade kod odredenih
osoba.
Bez obzira da Ii je neko sklon da misli da je mig.rena
vaskulami poremecaj, vrsta spontanog udara, inflamatoma
bolest iii samo jaka glavobolja, jasno je utvrden uticaj SHT
u njenoj patogenezi.

Dilatacija
ekstracerebralnih sudova

5~HT --'---;........- .... Vaskularnl --+ NO

, . . - .... _ ~ Praznjenje
senzornlh nerava
endotel ~ Slika 12.3 Pretpostavtjena
/ patogeneza migrene. Inicijalni

i
Oslobadanje medljatora /
(prostaglandini, klnini ltd.)
Oslobadanje neuropeptida
(NSAIL~
NeurolnflamaciJa
CENTRALNI MEHANIZMI
Nepoznati faktor
dogadaj je nejasan, ali u nsklm
slueajevima moze bit! abnonnal
no narvno praZnjenje, iniclrano
emocionalnim ill biohemijsklm
poremecajem. Ovo vod\ do 10
kalizovanog sirenja depresiJe
/ ' (CGRP, SP) (spreading deprasion) koja pro
uzrokuJe auru I moze dovest! do
pove6ane osetljivostl (senzltiza
cije) centralnih puteva za bol.
Kod migrene bez aure, primami
dogadaj je ekscitacija (uzrok
nepoznat) nociceptivnih nervnih
zavrsetaka u meningealnim krv
nlm sudovima, vode61 do ciklu
sa neurogene inflamaciJe po
kazane u gomjem delu dijagra
ma. SP (supstancija P), CGRP
(peptld vezan za kalcltonlnski
gen), 5-HT (5-hidroksitrlptamin),
NO (azot oksld), NSAll (neste
roidni antllnflamatornllekovi).

191

 POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
Postoji jasno poveeanje glavnib S-RT metabolita u urinu,
5-HIAA. za vreme napada. Koncentracija S-RT u krvi
opada, verovatno 1IS1ed pramjenja 5-HT iz trombocita.
Veliki broj lekova koji su eftkasni u terapiji migrene su
agonisti iIi antagonisti 5-HT receptora. Videti sHku 12.3 i
uokvireni tekst 0 klinickoj primeni za dalje informacije.
Lekovl protiv mlgrene
Najvatniji {elrovi koji !Ie koriste u terapiji migrene navedeni
su u tabeli 12.3, a njihova mesta dejstva prikazana su na slici
12.3. Vahlo je razlikovati lekove koji se koriste u terapiji
akutnog migrenoznog napada (ako Be napad javlja povre
meno, profilaksa nije 0Pffivdana) i lekova koji se koriste za
profilaksu. Izuzev za antagoniste 5-HT2 receptora, lekovi
koji se koriste profilakticn6!1u raznorodni, a njihov mebani
zam dejstva je slabo poznat\
KARCINOIDNI SINDROM
TKarcinoidni sindrom (videti Creutzt'eld and Stockmann, 1987)
retko je oboljenje, udtu!eno sa malignim tumorom enterohroma
"'~"''''''O'At'na'Padl
1'.>t';'OblCfli' allalgetici'!<~p~ aspirin, paracatamq/.) mtDg~ ife
'sa~kl9Pramidbm da bi se u.br:zalai:1P8()I:p,!;;lji;,
.. !"'Trn'\"t.. m'i'" 5BHT{Ii ,~capIQfa),.
fl,)nl:st}i~ft,j~,al~.~.,n.. I~;'fAn fStj~~Qtr~j,
2 ~~~)'~f!n~tiaj~f.frjiJijJa'
se dll im~J~ ~rt~ Qtjj~Q I d'~, rie
192
fmih celija; obieno se razvija u tankom crevu, a metastazira u jetru,
TutnOt lu~i razlil:ite hOrmone. 5HT je najvaZ.niji, a stvara j neu
ropeptide, kao Ato je supstancija P (videti Pogiavlje 13) j druge
supstance, kao ito IU prostaglandini i bradikinin (videti Pogiavlje
15). Oslobadanje ovih supstanci u cirkulaciju dovodi do razliCitih
neprija.tnih simptoma. uklju~ujuci crvenilo, dijareju i bronhokon
stIikciju, kao i bipotenziju, koja moz:e" uzrokovati vrtoglavicu iii
nesvesticu. ZapW se i stenoza srtanih zalistaka koja dovodi do
insuticijencije srca. Odnos izmedu ovoga i sekrecije hormona nUe
poznat.
Sindrom se dijagnostikuje merenjem eskrecije 5-HIAA, gJavnog
metabolita 5-HT u urinu, eija vrednost moile biti 20 puta veGa.
5-HIAA je poveCaria i u periodu dok je tumor jos bez simptoma.
5HT, aruagonisti, kao ciproheptadin, eflkasni su u kontroU nekih
simptoma karcinoidnog sindroma. Medzergid je takode delotvo
ran, ali je odgovoran za nastanilk retroperitonealne i medijastinalne
fibroze, potenCijalno ozbiljnogne:reljenog efekta. Komplementami
terapijski pristup je upotreba analoga somatostatina dugog de
JSM, koji se zove okireotid, koji suprimira sekreeiju horrnona
iz razliCitih nauroendokrinih eelija, uklju~juci karcinoidne 6elije
(videti Poglavlje 27).
Nukleozidi, posebno adenozin, i nukleotidi, posebno ADP i
ATP, dovode do sirokog dijapazona fannakolofkih efekata
koji nisu povezani sa njihovom ulogom u energetskom me
tabo1izmu. Godine 1929. po~ano je da adenozin ubrizgan
anestetisanoj zivotinji prouzrokuje usporenje rada srea, pad
krvnog pritiska, vazodilataciju i inhibiciju crevne peristalti
ke. Sada se zna da purini ucestvuju u mnogim kontrolnim
fizioloskim mehanizmima, kao sto su regulacij a koronamog
protoka i funkcije miokarda (poglavlja 17 i 18), agregacija
trombocita i imunoloski odgovori (Poglavlja 15 i 20) i neu
rotransmisij a i u centralnom i u perifemom nervnom sistemu
(poglavlja 9 i 33). (Za dodatne informacije videti Illes et aL,
2000; Cunha, 2001). Slika 12.4 sumira mehanizme kojima
se purini oslobadaju i med:usobno pretvarajujedan u drugi,
kao i glavne tipove receptora na koje deluju.
Slozenost purinergickog kontrolnog sistema i njegov
znacaj u mnogim patofiziolo~kim mehanizmima tek je sada
izasao na videlo i nema sumnje da 6e terapijska sredstva
koja uticu na ovaj sistem dobiti sve ve6i znacaj.
A.'rP KAO NEURO'rRANSMITER
Ideja da obican metaboHt bo ATP moze bid pripadnik neu
rotransmiterske elite odbijana je dugo vremena, ali je sada
siroko prihvaeena. ATP je transmiter na periferiji, i kao
primami medijator i kao kotransmiter u l1oradrenergickom
nervnim zavrsecima (videti Bumstock, 1985; Lundberg,
1996; Khakh, 2001). ATP se deponuje u sirlaptickim veziku
lama i adrenergickim i holinergickim neuronima, i odgovo
VaZni medijatori su u stvari nukleozidi i nukleotidi, It uop~te ne
punni, ali se "purini" i "punnergicki" danas ~iroko koriste kao prik
ladne, ali striktno gledano, neta6ne oznake.
 Tabela 12.3 Lakovl protlv migrene
Farmakoldnetaki
Upotreba Lek Dejma Heiellani efekti Napomana
aspektl
Akutna Sumatriptan Agonist 5-HT10 receptors. Koronama Slabe se apsorbuje Efikasan IJ 70%
Kontrahuje velike arterije. vazokonstlikcija, oralno. otuda Ima nspada migrene,
inhlblra transmisiju aritmije. zakasnelo dejstvo. ali Ima kratkotraj
trigeminalnog nerva MaZe se dati pot nodejstvo.
koZoo. Ne prolazi Kontralndikovan
krvnomofdanu kod pacijenata
barijeru. Polutivot u sa koronamom
plazmi 1,5h. bole~u.

( Naratriptan Keo sumatriptan, Manji nego kod Bolja biora8poloZivost U 08novl kao kod
I Zolmltriptan deluje i na CNS. sumatriptana. i dejstvo u poredenju sumabiptana, sa
Rizatrlptan sa sumatriptanom. boljom farmako-
Alnitidan Prolaze kinetlkom, I
krvno-motdanu manje nefeljenih
barijaru efakata na srcu.
Akutna Ergotamin Parcijalnl agonist 5-HT; Perifema vazokon- Siabe se apsorbuje. Efikasan,
receptors. Takoae, utiee na stn'kcija, ukljueuJuci Ponekadse ali upotrebs
a-adrenergi&.e receptore. f koroname krvne primenjuje u obliku ogranieena mog
Vazokonstriktor sudove. MUCnina, eepiea, inhalacijom, netalJenih
Blokira transmisiju pOVTaeanje. ltd. dejstava.
trigeminalnog nerva. Kontrakcija materice Dejstvo traje 12-24h.
moze dovest! do
ottaCenja ploda.
Profilaksa Metlzergid Antagonistiparcijalnl Muka. povraeanje. Oralno Eflkasan, ali se
agonist 5-HT2 receptore diareja. Reae, ali retko kenst! mog
ozbiljno, retroperi nezeljenih efa
tonalna iii medija kata i prlkrivene
stina!na fibroza. toksienosti.
Profilaksa Pizotlfen Antagonist 5-HT1 receptora Povecanje telesne Oralno
Antagonist muskarinskih tezine
holinergiOkih receptora Antlmuskarlnskl
efektl
Profilakss Ciproheptadln Antagonist 5-HT2 receptora Sedaclja, povecanje Oralno Retko se korist!.
Bloklra histaminske recep telesne tetine.
tore i kalciJumske kanale.
Profilaksa Propranolol Antagonisti ~adrenergiekih Zamor Orsino Efikasan I siroko
j slleni (npr. receptora Bronhokonstrikcija se primenJuje
metoprolol) Mehanizam antimigrenskog (Poglavlje 11) protlv migrene.
dejstva nije poznat.
Napomene:
1. Asplrlnu slieni analgetici iii opijatnl analgetlci (videt! Poglavlje 40) cesto se koriste u terapiji migrenoznog napada.
2. Drugi lekovi kojl se korlste u profilaksl migrene ukljueuju blokatore kalcijumskih kanala (npr. nlfedipin, videti Poglavlje 18), anti
depresivi (npr. amitriptllin, vldet! Poglavlje 38), valproat (videti Poglavlje 39) I klonidin(videtl Poglavlje 11). Njihova eflkasnost je
ogranieena.

ranje za mnoga dejstva koja nastaju stimulacijom autonom
nih nerava koja nisu uzrokovana acetilholinolD Hi noradrena
linom (videti Poglavlje 9). Ovo ukljuiSuje efekte kao ~to su
relaksacija intestinalne glatke muskulature izazvana stimu
lacijom simpatikusa i kontrakcija mokraene be~ike pod utica
jem parasimpatikusa. Burnstock i njegovi saradnici pokazali
su da se ATP oslobada na Ca2+-zavisan naoin, posle nervne
stimulacije i da egzogeni ATP u osnovi imitira efekte nervne
stimulacije u razlicitim preparatima. Osim toga, suramin,
lek za koji je nedavno pokazano da blokira ATP receptore
(razvijen je mnogo godina ranije za terapiju tripanozomske
infekcije), blokira ove sinaptiiSke odgovore. Nedavni rad
je takode pokazao da ATP funkcioni~e kao klasican "brzi"
transmiter u CNS i autonomnim ganglijama (videti Khakh, 193
 POGI.,AVLJE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
SlIka12.4 Purlnl leao mediJatorlATP(l u tromboclUma ADP) deponovanlsu u vezlkulama I 08lobadaJu seegZOCllozom.
Takoc1e su prisutnl u citollolu svlh Celija, odakle sa u velikoj koneini oslobac1aju kao pOIlledica oitetenja tellja. Adenozin je
prisutan u citosolu 6eIije i preuzima se I oslobada preko specifienih membranskih transportera. Oslobot'Jeni ATP i ADP brzo sa
konvertuju u adenozin dejstvom tkivnih nukleotida.
2001). ATP je prisutan u svim celijama u milimolamoj kon
centraciji i oslobada se nezavisno od egzocitoze, ako BU
celije ostecene (npr. zbog ishemije). ATP osloboden iz celija
brzo se defosforilise od strane vise tkivno specificnih nu
kleotidaza i od njega nastaju ADP i adenozin (sHka 12.4),
koji izazivaju mnostvo receptorskih efekata.
. Ulnga intracelularnog ATP u kontroli membranskih
kalijumskih kanala, koja je znacajna u kontroli vaskularne
glatke muskulature (videti Poglavlje 17) i sekreciji insulina
(videti Poglavlje 25), priHono je jasno odvojena od njegove
transmiterske funkcije.
ADP I TROMBOCITI
U sekretornim vezikulama trombocita deponuju se i ATP i
ADP u visokoj koncentraciji i oslobadaju se kada se trombo
citi aktiviraju (videti Poglavlje 20). Jedan od mnogih effka
ta ADP je potenciranje agregacije trombocita, tako da ovaj
sistem obezbeduje pozitivnu povratnu spregu vaZml meha
nizam, iako jedan od mnogih, koji kontrolisu ovaj proces.
ADENOZIN KAO MEDIJATOR
Adenozin se razlikuje odADP jer se ne deponuje i oslobada
iz sekretornih vezikula. On je, s druge strane, prisutan sIo
bodan u citosolu svih celija i transportuje se u i iz celija
uglavnom preko membranskog transportera. Nije mnogo
poznato 0 nacinu na koji se ovo kontrolie. Adenozin u
tkivima potice delimicno iz ovog izvora, a delimicno od
!94 oslobodenog ATP iIi ADP (stika 12.4).
~j.,tt~'1
ost6'p~allje
Adenozin izaziva mnoge farmakolo~ke efekte i na perife
riji, i u CNS (videti Bmndege and Dunwiddie, 1997; Cunha,
2001). Jedna od njegovih funkcija izgleda da je da bude
zastitni faktor karla su tkiva ugrozena (npr. kod koronarne
iii cerebralne isbemije; videti Poglavlja 17 i 34), ~to se za
sniva na njegovoj sposobnosti da inhibira 6elijsku funkciju
i tako svede na najmanju mem metabolioke potrebe celija.
Pod manje ekstremnim usiovima, varijacije u oslobadanju
adenozina mogu igrati ~logu u kontroli protoka krvi,
prilagodavajuci ga metabolickim potrebama tkiva.
Adenozin se razgradi iii preuzme za nekoliko sekundi
kada se da intravenski (kao u terapiji supraventrikularne
takihardije; videti Poglavlje 17), ali skoro otkriveni analo
zi duZeg dejstva pokazuju vecu selektivnost za receptore.
Preuzimanje adenozina blokira dipiridamol, vazodilatator i
antitrombocitni lek (videti Poglavlje 17).
PURINSKI RECEPTORI
Purinergicki receptori, kao i ncki drugi receptori, pretrpeli
su klasifikaciju, reklasifikaciju, imenovanje i preimenovan
je dostojnih politike na Balkanu i slieno fucne: red je sada
uspostavljen. Postoje dva glavna tipa (videti Fredholm et a1.,
1994), koji su oznaceni kao:
P (receptori (podtipovi A!, A2 i A 3) reaguju na adenozin,
i oni su receptori vezani za G-proteine (OPCR) povezani
za stimulaciju iii inhibiciju adenilat ciklaze; prisutni BU U
mnogim tkivima.
P[receptori (podtipovi P2x i P2y' svaki sa nekoliko da
ljih podcla): reaguju na ATP i/ili ApP. P 2Xreceptori su
 OSTALI PERIFERNI MEDIJATORI: 5-HIDROKSITRIPTAMINlPURINI
multimel11i jonotropni receptori (videti Poglavlje 3),
dok su -receptori GPCR, vezani za adenilat ciklazu Hi
metabolizam fosfoinozitida.
Ovi podtipovi se razlikuju na osnovu njihove agonisti6ke
j antagonisficke selektivnosti, i njihove molekulske struk
ture (videti von Kugelglen and Wetter, 2000; Fredholm et aL
2001; i Khakh, 2001). Mada ima mnogo eksperimentalnih
jedinjenja sa razlicitim stepenom receptorske selektivnosti,
za sad postoji same nekoliko terapijskib sredstavakoji delu
ju na ove receptore i mi cerno se ograniciti na neke funkcio
nalne aspekte koji mogu da unaprede lekove u buducnostL
FUNKCIONALNI ASPEKTI
Adenozinski receptori
Glavni efekti adenozina, i odgovarajuci receptori su sledeci:
vazodilatacija, ukljucujuCi koronarne sudove (Al ), izu
zev u bubrezima, gde Al receptori dovode do vazokon
strikcije; infuzija adenozina prouzrokuje pad. krvnog
pritiska; .
inhibicija agregacije trombocita (Az);
blokadaatrioventrikulame sprovodljivosti (AI) i smanje
nje mage STeane kontrakcije;
bronhokonstrikcija, narocito kod astmaticara (AI); anti
astmaticlci efekt metilksantina moie delimicno biti posle
dica blokade Aj-receptora;
oslobadanje medijatora iz mastocita (Al ): ovo doprinosi
bronhokonstrikciji;
stimulacija nociceptivnih aferentnih neurona, narocito
u srcu (Az): oslobadanje adenozina U odgovoru na isbe
miju navodi se kao mehanizam anginoznog bola (vide
ti Poglavlje 17); stimuli sana su i aferentna vlakna koja
polaze od karotidnih tela, sto izaziva refleksnu hiperven
tilaciju;
inhibicija oslobadanja transmitera jz nmogih perifel11ib i
centralnih sinapsi (A): u CNS adenozin ispoljava pre- i
postsinapticko depresivno dejstvo, smanjuju6i motomu
aktivnost, deprimirajuci respiraciju, indukujuci san, i
smanjuju6i anksioznost; svi ovi efekti su suprotni onima
koje izazivaju metilksantini (videti Poglavlje 41);
neuroprotektivno dejstvo u cerebralnoj isbemiji, verovat
no preko inbibicije oslobadanja glutamata preko Aj
receptora (videti Rudolphi et aL 1992; Poglavlje 34).
U osnovi, Al receptor se karakterise kao "bomeostatslci" re
ceptor sa protektivnom funkcijom u mnogim tkivima, dok
A z receptor 1ma mnogo specificnije regulatol11e funkcije,
posebno u mozgu, gde je siroko zastupljen.
P 2-receptori i dejstva
P2-receptori reaguju na razlicite adeninske nukleotide, pre
svega na ATP, vise nego na ADP iii AMP. Uloga ATP kao
brzog transmitera (videti pretbodni tekst) ukljucuje Pzx re
ceptore, od kojib je identifikovano sedam podtipova. Oni
se pojavljuju kao heteromeri (videti Khakh, 2001). Njihove
funkcije su jos nejasne, osim sledeCih:
P2Xl-receptori su zastupljeni na razliCitim eelijama glatke
muskulature. ATP je kotransmiter koji se 0810ba4a iz
simpatickih nerava (videti Poglavlje 11), a P2X ! receptori
su odgovomi za inic\jalnu kontrakciju.
Pzx2 -receptori su zastupljeni u mllogim regijama mozga
i posreduju u "brzoj" transmisiji preko ATP u mozgu.
Pzx3 -receptori zapaiaju se u nociceptivnim aferentnim
neuronima i mogu ucestvovati u bolu koji je izazvan
oslobadanjem ATP prilikom ostecenja tkiva.
(
,
Purinl kao medljatorl
ATP funkcioni!!e kao neurotransmiter (iii kotnmismlter)
na perifemim neuroefektornim spoioicama I oenfrIlnlm
sinapsama.
ATP sa deponuje u vezikulama I oslobaCla egzocito
zom. ATP Iz citoplazme mo~e blti osloboden, like su
6ellja otecene. Takoda, funkcionlie kao intracelulami
mad[jator,Jnhl~~~tyaranje '!I~!f!1bra~ih kaUjumsklh
kamIla.
ATP daluje na dva tipa purinargiCklh receptors (P 2)' od
kojih je jedan (P2)() receptorskl jonskl kanal odgovorsn ze
brzl slnaptienl Drug! (P 2Y) je vezan za raziiOite
druge glasni lokira P2X-receptor.
Oslobodani ATP se brzo konvertuje u ADP i adenozln.
ADP deluje na trombocite, uzrokujuCi agregaclju. Ovo
je vaZno kod tromboze. Takode deluJe na vaskularnu I
druge tipove glatke muskulature, kao i na CNS.
Adenozin uU/:e na mnoge callje i tklva>..uklju,Cu.IuCi-glat~.
JDWiIwla1IJ.[l,!j.!l!ID(l:la6aJije. On nile uobll:ajen transmiter,
ali moze blti znacajan ka0Jekalni hormon I "hOtn60Statskl
modulator"
.--~'
Glavnl efekti adenozina su:
hipotenzija (A2) i depresija mlokarda (AI)
inhibicija sprovodenja kroz atrioventrikularni evor
(antiarltmljskl efekt, A1 )
- inhlbicija agregacije trombocita (~)
!r ,- bronhokonstrikcija (verovatno sled! aktivaclju mastocl
ta, Aa)
.- presinapticka inhibicija u CNS (odgovorna za neuro
protektivni efekt, Aj)
Adenozin Ima vrlo kratko dajstvo i. ponakad sa koristi
zbog svog..!IJJl~mljskog afekta.
Novl adanozlnski agonlstl I antagonistl su u razvoju,
uglavnom za prlmenu u terapljl IshemlJske bolest! srea I
moZdanog udara.
195
 POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
P2X7-recet>tOri koji su neobieni po tome sto njihova
aktivacija prouzrokuje veliko i neselelctivno povecanje
penneabilnosti membrane. Oni su uglavnom ispoljeni
u celijama imunog sistema i kontrolim oslobadanje
izvesnih citokina.
Ostala dejstvaATP prenose se preko Pnrreceptora, od kojih
se pet podtipova nalaze kod sisara. Oni su GPCR i vezani
iU za razlicite druge glasnike. Nalaze se u mnogim tkivima,
a nedostatak selektivnih antagonista cini da se te.ko mogu
definisati njihove individualne funkcije. dok su dejstvaADP
na trombocite i vaskulame endotelne celije ,?pisane P2YI
podtipu receptora. I.
Lekovi koji selektivno deluju na P2-reeeptore jos nisu
razvijeni za kliniCku primenu. \ je rezultat blokade inhibitomih A/~ receptora. lzvesni
FARMAKOLOSKI ASPEKTI
Upotreba adenozina
Zbog njegovog inhibitomog efekta na sprovodljivost nii
okarda, adenozin se moze prlmeniti kao intravenska bolus
injekcija da prekine supraventrikulamu tahikardiju (videti
Poglavlje 17). Sigumiji je od altemativnih lekova kao sto
su antagonisti p-adrenoceptora iii verapamil, zbog kratko
trajnog efekta.
REFERENCE I DODATNA LlTERATURA
Bames N-M, ShaIp T 1999 A review of central 5-HT receptors and their
function. Neuropharmacology 38; 1083-1152 (Koristan opsti pregled,
usmel1?n na CNS)
Bonasera 5-1, Tecott L-H 2000 Mouse models of serotonin receptor fum:
tion: towards a genetic dissection ofserotonin systems. Phannacol Ther
88: 133-142 (Pregled studija na transgenim miSevima bez 5-HTJ- iii
5-HT2-receptora. PokazuJe kalro moze biti teSlro /umaelt! takve eksperi
mente)
Branchek T-A. Blackburn TP 2000 5-HT. receptors as emerging targets for
drug discovery. Annu Rev Phannacol Toxicol40: 319-334 (SaZeiak 0
tome sta se zna 0 5-HT.-receptorima, sa naglaskom na buduce tempij
ske mogucnosti)
Brundege J-M, Dunwiddie T-V 1997 Role of adenosine as a modulator of
synaptic activity in the central nervous system. Adv Pharmacol 39:
353-391 (Do bar pregledni iHanak)
Bumstock G-1985 PUl'inergic mechanisms broaden their sphere of influ
ence. Trends Neurosci 8: 5-6 (Jdeje ofunkcionalnoj ulozi purinergiCke
transmisije)
Cooper JoR, Bloom F-E, Roth R-H 1996 The biochemical basis ofneurophar
macology. Oxfurd University Press, New York (Odlican opsti udibenik)
Creutzfeld W, Stockmann F 1987 Carcinoids and carcinoid syndrome. Am J
Med 82(Suppl 58): 4-16
Cunha R-A 200 1 Adenosine as a neuromodulator and as a homeostatic regu
lator in the nervous system: different roles, different sources and differ
ent receptors. Neurochem Int 38: 107-125 (Pregled sa pretpostavkama
ofimkciji adenozina u CNS)
Ebersberger A, Schaible H-G, Averbeck B, Richter F 200 I Is there a correla
tion between spreading depression, neurogenic inflammation, and no
ciception that might cause migraine pain? Ann Neurol49: 7-13 (Njlhov
zakljucakje da ne postoji povezanost - depresija koja se siri ne izaziva
injlamac(fu iii utile na senzome neurone)
Edvinsson L (ed) 1999 Migraine and headache pathophysiology. Martin Du
nitz, London (Sabranl cIanci koji sumiraju savremene i iJesto suprot
stavljene pog/ede na mehanizam migrene)
Fozard 1-R (ed) 1989 The peripheral actions of 5-hydroxytryptamine. Ox
96 ford University Press, Oxford
Osim toga, adenozin se ne koristi u terapiji, dok agonisti
AI receptora du.zeg dejstva mogu da se pokaW korisnim
u razlicitim uslovima (opr. hipertenzija, ishemijska bolest
srea, moZdani udar, itd.). Selektivni antagonisti adenozin
skih receptora mogu takode imati preimuestvo nad teofili
nom u terapiji astme (videti Poglavlje 22).
Lekovi kojl deluju na purinergi6ke receptore
Metilksantini, narocito analozi teofiliua (videti Poglavlje
22) antagonisti su A/~ receptora; oni takode poveCavaju
cAMP, inhibiSuci fosfodiesterazu, sto doprinosi njihovom
farmakoloJkom dejstvu nezavisno od antagonistiCkog de
jstva na adenozinske receptore. eNS stimulacija metiIksan
tinima, kao to je kofein (videti Poglavlje 41), delimieno
derivati teofilina pokazuju vecu selektivnost za adenozmske
receptore od fosfodiesteraze.
P2-receptore blokira suramin i eksperimentalno jedin
jenje PPADS.
Intenzivno se radi na razvoju lekova sa vecom receptor
. skom selektivnocu za klinicku prlmenu. Ima mnogo poten
eijalnih primena za takva jedinjenja kod razlicitih indikacij a,
ukljucujuci oboljenja srea, moMani udar, bol i imunoloska
oboljenja. Njihovo vreme ce verovatno doci.
Fredholm BB, Abbrachio M-B, Bumstock G et al. 1994 Nomenclature and
classification of purinoceptors. Pharmacol Rev 46: 143-156 (Koristan
preg/ed)
. Fredholm B-B, Arslan G, Halldner L, Kull B, Schulte G, Wassennan W
2001 Stnlcture and function of adenosine receptors and their genes.
Naunyn-Schmiedeberg Arch Phannacol 362; 364-374 (Op!ili pre
gledan clanak)
Friberg L 1999 Migraine pathophysiology, its relation to cerebral haemo
dynamic changes. In: Bdvillllson L (ed) Migralne and headache patho
physiology. Martin Dunitz; London (Koristan saietak rezu/tata u kon
trover:znoj oblasti)
Green A-R (ed) 1985 Neuropharmacology of serotonin, Oxford University
Press, Oxford (Koristan zbir alanoka 0 farmakologiji S-HT)
Houston D-S, Vanhoutte P-M 1986 Serotonin and the vascular system: role
in health and disease, and implications for therapy. Drugs 31: 149-163
Hoyer D, Clarke D-E, Fozard JR et at. 1994 VII International Union of
Phannacology classification of receptors for 5-hydroxytryptamine.
Phannacol Rev 46: 157-203 (Zvaniean pogled 1Ii1 klasifilmciju 5HT
receptora)
Illes P, Klotz K-N, Lohse M-J 2000 Signalling by extracellular nucleotides
and nucleosides. Naunyn-Schmiedeberg ArchPhannacology 362: 295
298 (Uvodlli clanak u serljl korisnih pregleda 0 purinergiektm meha
nizmima u istom izdan:iu)
Khill B S 200 I Molecular physiology of P2X receptors and signalling at
synapses. Nat Rev Neurosel 2: 165-174 (Sumira podatke 0 ATP-zavis
noj sinaptiekoj tronsm/sUi)
Klotz K-N 2000 Adenosine receptors and their ligands. Naunyn-Schmiede
bergArohPhannacol362: 382-391 (Spisakpoznalih agonista f antago
nista odenozinskih receptora)
von Ktlgelglen I, Welter A 2000 Molecular phannacology of PlY receptors.
Naunyn-Schmiedeberg Arch Phannacol362: 310-323
Lauritzen M 1987 Cerebral blood flow in migraine and cortical spreading
depression. Acta Neurol Scand Suppl 113: 140 (Pregled kJinliJkih mere
nja mozdanog pr%ka krvi u migreni, koji odbacuje ranije hipoteze)
Lundberg IM 1996 Phannacology of co-transmission in the auto
nomic nervous system: integrative aspects on amines, neuro
 OSTALI PERIFERNI MEDIJATORI:
peptides, adenosine triphosphate, amino acids and nitric oxide.
Phrumacol Rev 48: 114-192 (Sveobuhvatan i informal/van pre
gled)
Moskowitz M A 1992 Neurogenic versus vascular mechanisms of sUllllltrip'
tan and ergot alkaloids 10 migraine. Treods Pharmacol Sci 13: 307-311
(Rasprava () konfroverzama Ii palojizioiogl)( migrene)
North R-A, Barnard B-A 1997 Nucleotide receptors. Curf Opin Neurobio17:
346--357 (Nova saznanja 0 purinergickim receptor/ma)
Rudolphi K-A, Schubert P, Parkinson F-E, Fredholm B-B 1992 Neuro
protective role of adenosine in cerebral ischaemia. Trends Pharmacol
5HIPROKSIJRIP:T~MIN I
Sci 13: 439-445 (Dokazuje da adenozln .~tltl neurone lid ishemijakog
ostecenja - vazne terapijake impUkacije)
Taniyama K et at 2000 Functions ofperiphetal5-bydroxytiyptaminnecep
tors, espedally s-m, receptor. in gastrointestinal motility. J Oasl:roen
terol35: 575-582 (Prel;:led ko)1 opisuje uir>gu razlicllih ;,-HT~ra
u gastrointesnnamom traktu)
Thomsen L-L 1997 Investigations into the role of nitric oxide and 1M large
intracranial arteries in migraine headache. Cepbahalgia 17: 873-4l95
(POI'IOW pokrece slam vaskularnu teQrlju migrene If wetlll dokaza
dobijenih u studijama protOM krvi kod /judi, kao i t?te.kaIIJ mot oksida)
197
 Peptidi i proteini kao
medijatori
Preg,,,, 198
Opitlprinclpl farmakologlje peptida 198
- strukturo peptlda 198
- TipovlJJepfidnlh
,
med/latora 199
BiosJnfeza I regulaclja peptlda 202
- Prekursorl peptlda 202
- Raznollkost u 9kvlru fomDlja peptldo 203
- UnutarCelljskl promst I sekreclJa peptlda 204
Peptldnl antagonlsfl 204
Protelnll peptldl kao l&kovl 205
ZaklJucna zapazanJa 206
PREGLED
Veei dec savremena farmakologlJe zasnlva se na ne
peptldnim slgnalni!," molekullma male molekulske rna
se. Tokom sedamdesetlh godlna proslog veka, postalo
je jasno da su peptldl i proteini bar jednako mocaj
nl, ako ne i znacajnlji cd pomenutlh slgnalnih mole
kula. Ipak. farmakoloka modulacija prenosa slgnala
putem peptida jos uvek je daleko manle usavrsena
od modulacije. reclmo, hollnerglckog, adrenergic
kog iii S-hidroksltrlptaminskog (S-HT) sistema (PoglQvlja
1012). Moze se reci da farmakologlja mora da no
doknadi zaostatak. U ovom poglavlju dalemo pregled
glavnlh karakteristlka peptlda i protelna kao medljato
ra i kao lekova, Isticuel razllke izmedu nJlh I supstanci
koje nisu peptldne strukture; takode. vrednulemo sa
dasnjost I buduenost korlscenja peptida kao terape
utsklh sredstava. Za pregledne clanke sa vise detalja
nego 510 je dato ovde. videtl: Buokel (1996), Cooper et
al. (1996). Hokfelt (1991), H6kfelt et al. (2000) i Nestler
et a!. (2001).
Istorijski aspekti
"Sa istorijskog aspekta, posroje dva glavna razloga zaSto je far
makologija imala izraZenu sklonost prema supstancama koje nema
ju peptidnu strukturno Jedan je taj ~to su se prvobitno izuCavala
dejstva prirodnih (uglavnom biljnih) produkata za koje se mislilo
198 da imaju lekovita svojstva. Svega nekoliko ovih produkata bili su
peptidi i uglavnom wsu stupali u interakciju sa peptidnim signal
nim sistemima. Drogi razlog je to je rnetodologija koju zahteva
proueavanje peptida novijeg porekla. KIjueni tehnolo~ napredak
obuhvatio je uvod:enje sinteze peptida u ISvrstoj fazi (solid phase
synthesis), upotrebu antitela, kako u radioimunoanaiizi, tako i za
imunocitohemijsku lokalizaciju peptida, te kori~je molekular
no-bioloSkog pristupa u istl'aZivanju ekspresije peptida i njihovih
prekusora. Sinteza u Cvrstoj fuzi razvijena 1960-tih bila je narocito
znatajna. Pre toga, svega nekoliko nauewka je bilo dovoljno upor
no da se prihvati hemije peptida klasienim metodarna.
Du Vigneaud je 1953. godine uao u istoriju i osvojio Nobelovu
nagradu, tako !to je odredio strukturn i izvoo sin'lezu oksitocina
prvog peptidnog medijatora cije su osobine ispitane i koji je sin
tetisan u komercijalne svrhe za primenu u medicini. Moog! drugi
medijatori, naprimer supstanea P,.brl1dikinin (Poglavlje 15) i angio
tenzin (Poglavlje 18), identifikovani iU kao peptidi trideetih godi
ns pro~log veka, ali je njihova struktura ostsJa nepoznm jos dugi
n!z godina. Iako iU to mali peptidi sa II iii maIije arninokisel.inskih
ostataka, odredivanje njihove strnkture i hemijska sinteza predsta
vljaIe su veliki problem; struktura bradikinina nije bila pozuata sve
do 1960. godine, dokje struktura supstance P objavljena 1970. Na
suprot tome, korii:enje novih, sada rutinskih metoda, omogucilo
je potpunu karakterizaciju endotelina (mnogo veceg peptida; videti
Poglavlje 1& i daljf tekst), njegovu sintezu i kloniranje kodirajuceg
gena u periodu od samo jedne godine, uz objavljivanje potpune
informacije u jednom radu (Yanagisawa et aI., 19&8), Proteinski
medijatori, kao ~to su citokini (Poglavlje 15) i faktori rasta (Pogla
vlja 15 i 21), koji sa<:ltte 50 iii viSe aminokiselinskih ostataka i cIa
Ije se veoma tesko bemijski sintetisu, a najveei napredak od ranih
osamdesetih ueinjenje molekularno-biolo~kim pristupom. Koriscc
nje rekombinantnih proteina kao terapijskih agensa ostvarenje
omoguceno uglavnom napretkom biotehnolo~ke industrije - naglo
preuzima primat u ovoj oblasti.
Dokje otkrice novih medijatora "malih molekula" praktieno iscr
pljeno, otkriea novih peptidnih medijatora se nastavljaju. Hokfelt
i saradnici (2000) navode 13 neuropeptida otkrivenih od 1990. go
dine do danas.
OPSTI PRINCIPI FARMAKOLOGIJE PEPTIDA
STRUKTURA PEPTIDA
Velicina peptidnih i proteinskih medijatora varira od 3 do
200 aminokiselinskih ostataka (slika 13.1), dok arbitramo
postavljena granica izmedu peptida i proteina iznosi eko 50
ostataka. Iz prakticnih razloga, U ovom poglavlju, koristimo
termin peptid za obe eve klase. Peptidi u principu podlezu
Tokom 1990, jedan novi "biofarmaceutski" proizvod i 36 "kon
vencionalnih" lekova registrovani BU za terapijsku primenu; 1998.
vrednosti su iznosile 9 i 26, redom.

Slika 13.1 Nekl tiplcnl peptldnl medijatori. (TRH,
hormon oslobadanja tireotropina; GHRH, hormon oslo
badanja somatatropina;Alfa-MSH, a-hormon stimulacije
melanooita; VIP, vazoaktivni intestinalni peptld; ACTH,
adrenokortikotropni hormon; CGRP, peptid vezan za
geo za kaloitonin; CRH, hormon oslobadanja kortikotro
pina, GnRH, harmon oslobaCianja gonadotropina; FSH,
follkulostimuliraju6i hormon; LH, luteiniziraju6i horman;
TSH, tireostimuliraju61 hormon (tireotropin); GH, harmon
rasta.)
posttranslacionim modifikacijama, kao sto su C-tenninalna
amidacija, glikozilacija, acetilacija, karboksilacija, sulfataci
ja iii fosforilacija specificnih ostataka. Oni oesto sadrZe in
tramolekulske disulfidne veze, tako da molekuli poprimaju
delimieno ciklicnu konformaciju i mogu da obuhvate dva
iIi vi~e zasebnih lanaca povezanih disulfidninl vezama. Kon
fonnacija peptida u rastvoru uglavnom je slabo definisana
zbog njihove velike fleksibilnosti. Pored toga, pokazalo se
da peptidi sa manje od oko 40 ostataka He mogu da kristali
su, sto iskljucuje kori6enje metoda diftakcije X-zraka u pro
ucavanju njihovih konfonnacija. Da bi se stekla predstava 0
podesavanju peptida prema receptorskom mestu po sistemu
"kljuca i brave", treba zamisliti da mozete da otkljueate vasa
ulazna vrata skuvanom spagetom. VeCi proteini popriroaju
nesto stabilnije konformacije, ali zbog svoje velicine, oni
uglavnom stupaju u interakciju sa vise mesta na receptoru.
PEPTIDII PROTEIN' KAO MEDIJATORI
Ove 9injenice su u velikoj meri spreeile racionalno kreira
nje nepeptidnih analoga ("peptidomimetika") sa strukturom
sli~nom peptidirna, koji mogu da ostvare interakciju sa pep
tidnim receptorima.Medutim, korisccnje metoda randomi
ziranog skrininga,. odnosno kvalitativne ocene aktivnosti
(donekle, uz ozlojedenost raciollalis1a) poslednjih je godina
doveIo do otkriea mnogih nepeptidnih antagonism i svega
nekolicine agonista za peptidne receptore (videti dalji tekst;
Betancur et aI., 1997).
TIPOVI PEPTIDNIH MEDIJATORA
Rastvorljivi peptidni medijatori, koje izlucuju celije i koji
deluju posredstvom povrinskih receptora drugih celija, U
najsirem smislu mogu se podeliti u cetiri grope:
neurotrarlsmiteri i neuroendokrini medijatori.' (prikaza
ni dalje u ovom poglavlju).
hormoni iz ekstraneuralnih izvora: peptidi iz plazme, na
roCito angiotenzin (Poglav\je 18) i bradikinin (Poglavlje
15), i sup stance kao insulin (poglav lje 25), endoteHn (po
glavlje 18), atrijalni natriuretski peptid (Poglavlje 18) i
leptin (Poglavlje 26).
/aktori rasta: stvaraju ih razlicite celije i tkiva, a kontro
lisu eelijski rast i diferencijaciju (videti takode Poglavlje
15 i 21).
medijatori imunog sistema.' (citokini i hemokini; videti
Poglavlje 15).
Neki vaini primeri peptidnih i proteinskih medijatora poka
zani su na slid 13.1.
Uloga molekulame blologije
TZbog cinjenice da su peptidne strukture direktno kodirane u ge
nomu, molekularna biologija je bila kljuc za nedavni napredak u
znanju iz ove oblasti. Molekulama biologija je korisCena na vise
naeina.
Kloniranje gena koji kodiraju peptidne prekusore (videti dalji
tekst) pokazalo je kako mogu nastati razliciti aktivni peptidi iz jed
nog proteinskog prekusora. Na ovaj nncin otkrivenje peptid vezan
za gen za kalcitonin (calcitonin gene-related peptide CGRP),
Kloniranje gena koji kodiraju peptidne receptore pokazalo se
vrlo illfonnativnim. Gotovo Bvi peptidni teceptori pripadaju Hi
klas! receptora vezanih za G-proteine iii receptorima vczallim za
tirozin-kinazu (videti Pog\avlje 3), a svega nekoliko peptida deluje
postedstvom receptorskih jonskih kanala. Nekoliko novih peptid
nih medijatoraje otkrivelJ.o tokom potrage za ligandillla "receptora
sirofi6a"* (videti Civelli et aI., 2001),
'Nedavno,jedan od "receptora siroci6a" (nazvan ORL,), veoma sh
can poznatitn opioidnim receptorima, identifikovan je homologim
skriningom mozdanih komplemetarnih DNK (cDNK) biblioteka,
Potraga za moguCim ligandima u ekstraktu moZdanih peptida do
vela je do identifikacije do !ada nepoznarog neuropeptida, nazva
nog nociceptin (Meunier et al., 1995), Njegova funkcija ostala je
nepoznata. Nakon toga, kada je kloniran gen koji kodira nociceptin,
nadeno je da taj gen takode kodira drugi peptid nocistatin, koji de
luje na transmisiju bola suprotno dejstvu nociceptina, i izgJeda da
se vezuje i za neki drugi receptor... (videti Okuda-Ashitaka and
Ito, 2000). Otkri6e oreksina (peptida ukljucenih u kontrolu apetita
i gQjaznosti; videti Poglavlje 26) takode je proizaMo iz slicne mole
kuIske orijentacije. 199
 POGLAVWE 2: "r'VIILI.'"
Korurola sinteze preIrusoI1l moze..biti praeena merenjima iRNK,
za koja su razvijeni visokoosetljivi i specificmi testovL Tehnika
hibridizacije in situ omogucava lociranje i kvantifIkovlll1ie iRNK
pod roikroskopom.
Informacije dobijene na transgenim Zivotinjama sa inaktivisa
nim ("knock-cut") iii prekomemo eksprimiranim ("overexspres
sed") peptidnim ili receptorskim genima prufaju vredna reSenja u
otkrivanju funkcija novih peptida. Antis6rrse oligonukleotidi (sin
tetski segmenti DNK iii RNK koji se vezuju za lance prirodnih
DNK iii RNK sa komplementamom sekvencom nukleotidnih baza
i inaktivisu ih - prim. prev.) tak04e se mogu koristiti u dlju inakti
vacije takvih gena.
PEPTIDI UNERVNOM SISTEMU:
POREf)ENJE SA KONVENCIONALNIM
TRANSMITERIMA
Postojanje neuropeptida u mozgu i na drugim mestima u or
ganizmu postalo je izvesno sedamdesetih i osamdesetih go
dina proslog veka i, kako je pretbodno navedeno, otkrivanje
novib ~lanova ove klase medijatora intenzivno se nastavlja.
U mnogim aspektima, transmisija posredovana neuropepti
dima podseCa na transmisiju "konvencionalnim", nepeptid
rum medijatorima. Mehanizmi sldadi~tenja i otpWtanja (su
mirani na slid 13.2), te receptorski mehanizmi kroz koje se
ostvaruju njibovi efekti (poglavlje 3), u osnovi su isti i za
peptidne i za nepeptidne transmitere, a glavna razlika sastoj i '
se u tome da se vezikule pune peptidnim prekusorima u telu '
eeUje, dok se aktivni peptidi stvaraju unutar vezikula tokom
njibovog kretanja ka nervnim zavrsecima. Nakon proeesa
egzocitoze, vezikule ne mogu da budu ponovo napunjene in
situ vee moraju da budu zamenjene novUn, prethodno napu
njeniro vezikulama. Stogaje promet ("turnover") peptidnib
transmitera manje brz nego u slueaju konveneionalnih tran
smitera. Nadalje, nejavlja se ponovno preuzimanje otpuSte
nib medijatora, k:ao u slu~ju aminsldh i aminokiselinskih
medijatora. Kao i kod drugih hemijskih medijatora, efekti
peptida mogu bitt ekseitatomi iIi inhibitomi, pre- ili postsi
napticki, te ispoljeninakorrprelaZenja kraCeg ili duZeg rasto
janja od mesta otpustanja. MedutUn, postoje i odredene raz
like u funkciji izmedu peptidnih i nepeptidnih medijatora.
Na primer, peptidi ne aktiviraju reeeptorske jonske kanale
i zbog toga nemaju ulogu brzih neurotransmitera poput ne
peptida, kao 8to su acetilholin, giutamat, glicin iii gama-ami
no-butema kiselina (videti Poglavlja 10 i 31). Umesto toga,
oni funkeioni8u (bo i mnogi nepeptidi) uglavnom bo neu
romodulatori (Poglavlje 9), aktivirajuei receptore vezane za
G-proteine. Nasuprot tome, svi ligandi reeeptora vezanib za
tirozin-kinaze (videti Poglavlje 3) peptidi su iii proteini.
Ukratko, slicnosti u funkeiji izmedu peptidnih i nepeptid
nib medijatora mnogo su veCe nego razlike. Glavna razlika
je vi~e struktuma nego funkcionalna i proizilazi iz cinjenice
da peptidi, kao produkti gena, predstavljaju varijacije jedne
teme lineamog lanea aminokiselina. Ovakve sekvence
omogo su podloznije evolutivnim promenama od struktura
nepeptidnih medijatora, a broj do sada poznatih peptidnih
medijatora uveliko prevazilazi broj nepeptida. Kao ~to je
Iversen istakao jo~ 1983. godine: "skora preko noei, broj
00 potencijalnih transmitera u nervnom sistemu sisara skoeto
je sa oko 10 monoamina i aminokiselina na vi~e od 40". Od
tada, nije se pojavio niti jedan novi monoaminski transmiter,
ali je otkriveno najmanje 60 drugib peptida,
Peptidi kao kotransmiteri obradeni su u Poglavlju 9, Dva
dobro dokumentovana primera (revijski tad Lundberg,
1996) gU parasimpaticki nervi pljuvaenih !lezda (gde je se
kretomi odgovor produkovan acetilholinom, a vazodilataci
ja delimicno vazoaktivnim intestinolnim peptidom), i simpa:
ticka inervacija razlicitih tkiva, koja podrazumeva oslobada
nje vazokonstriktora neuropeptida Y llZ noradrenalin.
Razlika izmedu neuropeptida i periferno delujuCih hor
mona je korisna, ali ne i apsolutna. Insulin, ongiotenzin. otri
joint notriuretski peptid i oksitocin su najbolje poznati kao
hormoni koji se stvaraju, oslobadaju i deluju na periferiji. S
druge strane, oni su takode nadeni i u mozgu, iako je njihova
uloga nedovoljno poznata. Slieno tome, endotelin je otkri
yen najpre u krvnim sudovima, a danas je poznato da se u
znacajnim kolicinama nalazi i u mozgu.
VISESTRUKE FIZIOlOSKE UlOGE PEPTIDA
... SHeno mnogimnepeptidnim medijatorima, kao 1Ito IN noradrena
lin, dopamin, 5-HT iii acetilholin, isti peptidi se &,sto nalaze (i vero
vatno fimkcioniu kao mooijatori) na nekoliko mesta u organizmu,
Intrigantno je Ito se l:esto de&ava da postoji odredena povezanost
izmedu efekata peptida na razlicitim mestima, u sklopu koordini
sanih fiziolo~kih furIkdja. Na primer, angiotenzill dcluje na celije
hipotalamusa da bi oslobodio antidiuretski hormon (vazopresin),
koji zatim uzrokuje retenciju vode. Angiotenzin takode deluje na
vise mesta u mozgu, poveeavaju6i potrebu za unosom tetnosti i
poveeavajuci krvni pritisak, aktivacijom simpatickog sistema; na
dalje, on osloba4a aldosteron, sa efektom zadJ7.avanja soli i vode,
Struktura i funkcija peptidnlh
medijatora
VeUcina varira od tri do nekoliko stotina amlnoklselinsklh
ostataka; dogovorno. molekuli sa manje od 50 ostataka
nazivaju se pepUdl. dok su veei molekuli oznaceni kao"
proteini.
VeliCina nervnih I endokrinih meciijatora je u opsegu od
3 do 200 ostataka. Citoklni, hemokinl I faktorl rasta su u
princlpu veel od 100 ostataka.
Veelna poznatih peptidnlh medljatora poliee Iz nervnog
sistema I endokrinlh organa, Medutim, neki se stvaraju
u plazmi. a mnogl se javljaju i na druglm mesUma (npr.
uvaskulamom endotelu. srcu, 6elijama imunog sistema
ltd.). Isti peptid mo:ze se nalaziti na vise mesta I moze
imati razliCite funkcije.
Mali peptidi i hemoklni deluJu uglavnom preko receptQ;
ra~Dih za G-p!'Qtejfle-i dejstvo ostvaruju preko istlh
sistema drugih glesnika, kao i drugi medijatorl., Cltokinl 1_
.Jak.tori..rasUI u principu deluju prekoJ;pBmbr.anskib..l:e.cep<:.
"..Jotow&Z8I'Iit+-za--tirozio'k~,
Peptldi Casto funkcionisu u nervnom sislemu ka~
-.![!!iteJi sa
druglm peptldima iii nepeptldnim transmlteri
ma.
e Brojpoznatih peptidnih medljatora sada uveliko prevazl
lazi broj nepeptidnih niedljatora.
 PEPTIDIFPROTI?INLKAO M!=DIJAIORr

Granulirani
~::::===7 - endoplazmatski
retlkulum

Glatkl
>-~-_cc==./ endoplazmatski
retikulum

Transportna
vezikula

- - - Golg! aparat

I r
Y y

I
I
Y

I
Y/" Sekretome vezikule
Celijska membra
r ~~~~2~"~~~~"rl~"~~%_~~~0~~'~~'~"

~ ~~~
Regulisana sekrecija Kontinuirana sekreclja
(npr. oslobadanje neurotransmitera) (npr. faktori koagulaclJe)

Slika 13.2 CeliJski mehanlzmi sinteze i oslobadanja peptida. Protein! sintetlsani na ribozomima provlaee se kroz mem
brane granuliranog endoplazmatskog retikuluma, odakle se transportnim vezikulama prenose do Golgi aparata. Ovde se sor
tiraju (razvrstavaju) i pakuju u sekretorne vezikule. Obrada (cepanje, glikozHacija, amidacija, sulfatacija itd.) odvlja se tokom
transporta sekretornih vezlkula, a produkti se oslobadaju iz eellje egzocitozom. Konstitutivna sekrecija (npr. sekreclJa plazmat
skih proteina, faktora koagulacije itd. iz hepatocita) je kontinulrana i vrlo malo materijala se skladi!iti u sekretornim vezikulama.
Regulisana sekreciJa (npr. neurosekrecija iii sekrecija citoklna) javlJa se kao odgovor na poveeanl intracelularni nlvo Ca 2+ ill
druge intracelularne slgnale I matefijal se tlplcno nalazl akumuliran u sekretornim vezikulama u znaeaJnim koJicinama.

te direktno u~estvuje u konstrikciji krvnih sudova. Svaki od ovih
efekata igra vaZnu ulogu u celokupnom odgovoru organizma na
smanjenje koli~ine vode i cirkulatomog volumena. Postoje i dru
gi primeri onoga sto se manifestuje kao orkestrirani fimkeionalni
odgovor organizma, koji proizUazi iz razli~itih dejstavajednog me
dijatora, medutim, postoji mnogo vi~e primera gde izgleda da su
vi~estruki efekti jednog medijatora sarno visestruki efekti.
Do aada, tok novih Informaeija 0 neuropeptidima od sedamdesetih
godinadoveo je do nekoliko korisnih generalizaeija 0 njihovoj funk
cionalnoj uJozi i do otkrlca iznenadujuce malog broja novih lekova
- sa izuzetkom antihipertenziva koji deluju na sistem renin-anglo
tenzin (videti Poglavlje 18). Iz nepoznatih razloga, farmakologija
peptida je postala ne~to poput groblja za projekte otkrivanja novih
lekova:
O~ekivalo se da ce antagonisti supstance P postati efikasni anal
getici, na bazi rezultata pretklinj~kjh studija. Kada su polleli da se
ispituju na ljudima, pokazalo se da nepeptidni antagonisti supstan
ce P nemaju analgeti~ku aktivnost. Nesto ~asti, ali ne i previse kre
dibiliteta, sa~uvano je kada je ustanovljeno da ove supstance imaju
neo~ekivano anksioliti~ko dejstvo. 201
 .I\:J'Io~Yj..,J':; 2: HEMtJSKI MEDIJATORI

sor sadrzi 28 kopija istog kratkog peptida. SignaJni peptid

810SINTEZA I REGULACIJA PEPTIDA
Peptidna struktura je direktno kodirana u genomu, na nacin
na koji struktura acetilliolina, na primer, nije. U neku ruku,
za celiju je jednostavnije da sintetise peptid nego konven
cionalni neurotransmiter. U OVOID drug om sluca.ju, celija
mora da produkuje niz molekula nosaea (za prikupljanje
neophodnib prekursora i deponovanje proizvoda) i enzima
za sprovodenje sinteze. Sinteza peptida (slika 13.3) zapoci
nje formiranjem prekursorskog proteina u koji je uklopljena
peptidna sekvenca, uporedo sa proizvodnjom proteolitickih
enzima koji isecaju aktivni peptid, u procesu kojije viSe va
janje, a ne sinteza. Prekursorski protein se pakuje u vezikule
na mestu sinteze, a aktivni peptid. spreman za oslobadanje,
formira se in situ (slika 13.2). Prema tome, nema potrebe za
specijalnim mehanizmima preuzimanja u cilju prikupljanja
polaznih materijala, i ne postoje, generalno, mehanizmi za
ponovno prihvatanje oslobodenih medijatora koji flU vaZDi
za nepeptide.
PREKURSORI PEPTIDA
Prekursorski protein, iii preprotwrmon (slika 13.3), obicno
sa 100-250 aminokiselinskih ostataka, sastoji se od N-ter
minalne signalne sekvence (peptida), koju prate varijabilni
niz nepoznate fuukcije i region sa peptidom koji obuhvata
nekoliko kopija fragmenata aktivnog peptida. Cesto se na
jednom prekursoru nalazi nekoliko razlicitih peptida, ali po
nekad je prisutan samo jedan, u vise kopija. Ekstreman pri
mer se javlja kod beskicmenjaka Ap/ysia, kod koga prekur
je izrazito hidrofoban, sto je bitno za umetanje proteina u
endoplazmatski retikulum; otcepljuje se u ranoj fazi, i tako
nastaje prohormon. U sekvenci prohormona, aktivni pepti
di su obieno razgranieeni parovirna baznih aminokiselilla
(Lys-Lys iii Lys-Arg), koji su taeke cepanja za razlieite pro
teaze sliene tripsinu, pod eijim se dejstvom oslobadaju pepti.
di. avo endoproteoliticko cepanje obicno se odvija u Golgi
aparatu iii u sekretomim vezikulama. Odgovorni em:imi iU
pomati kao prohonnonske konvertaze, cija su dva podlipa.
(PCl i PC2) deta1jno proucena (videti Cullinan et ai., 1991).
Pregled prohormonske sekvence cesto moZe da otkrif vero
vatne tacke cepanja koje razgranicavaju nepoznate peptide.
U nekim slucajeviroa (npr. CGRP; videti dalji tekst) taka su
otkriveni novi peptidni medijatori, ali postoje i brojni lnime
ri peptida kojima nikakva funkcija nije pripisana. Da,li m
to, poput stranaca na sahrani, proteini koji cekaju da ~
svoju svrhu, iii puki nefunkcionalni ostaci iz proAlosti, za sa
da ostaje nepoznato. Takode, postoje veliki mzovi sekvenci
prohormona koji leze izmedu aktivnih peptidnih fragmena
ta, cija funkcija nije poznata.
Nivoi iRNK, koja kodira razlicite preprohormone. odra
zavaju nivo ekspresije g-ena, i vrlo !iU osetljivi na tiziolo~
ka stanja, tako da je ovaj tip kontrole transkripcije jedan od
glavnih mebanizama regulacije ekspresije i oslobadanja pep
tida u srednjem Hi dugom vremenskom periodu. Zapaljenje,
na primer, poveeava ekspresiju, i stoga oslobadanje mzliClj
tih citokina iz imunih celija (videti Poglavlje 15). Senzomi
neuroni reaguju na periferno zapaljenje povecanom ekspresi
jom tahikinina, Ato je znacajno u genezi inflamatomog bola
(videti Poglavlje 40).

Slika .13.3 Si~teza ~Ptldnog ?,edljatora. Kodirajuci regioni gena (egzoni), nakon transkripcije i obrade prirnarnog
trans~npta, daJu IR~K, elJI segmentl ~plaVo? translacijom daju preprohormone. Cepan]em N.terminalnog signalnog peptida
nastaJe prohormon. IZ koga endopeptldaze Isecaju peptidne fragmente. Fragmenti mogu da budu odmah aktivni iii podlsfu
daljo] posttranslaclonoj obradi (amidacija itd.). . '
202
RAZNOLIKOSTU OKVIRU FAMILIJA PEPTIDA
"Peptidi se obieno javljaJu II tamiHiama, sa 11 osnovi sliCnim !ie
kvencama i dejstvima. Oproidnj peptidi (videti Poglavlje 40) obez
beduju dobar primer predsta'Vljanja jedn;: takve familije na nivoll
genoma. Opioidni peptidi, koji se defini~ kao peptidi sa farmako
loSkim efektima slicnim opij atnim, kodirani su sa ttl razlieita gena,
ciji su produkti preproopiomelanolwrtin (POMC), preprotmkejalil1
i preprodlnorjin. Svaki od ovm prekursom sadrZi sekven(,A3 neko
liko opioidnih peptida (slika 13.4). Hughes & Kosterlitz. kojl au
otkrili enkefaline 1972., primetili su da se sekvenca metenkefalina
sadrzi u hormonu hipof!Ze B-lipotropinu. U to doba, otkrivena su
jos tri peptida sa dejstvirna slienim morfinu: n-, B-, j r-endorfin,
koj! se takode sadrZe u okviru !iekvence molekula ll.lipotropina.
Zatim je utvrdeno da enkefalini zapravo nastaju ad drugih genskih
produkata, proenkefalina i prodinorfma, dok je POMC wor adre
nokortikottopnog hormona (ACTIl). melanottopina i 6-endorfina,
ali ne i enkefalina. Ekspresija prekursorskih proteina znaeajno va
rim u razli6itim tkivima i podruejima mozga. Na primer, POMe i
iz njega nastali peptidi na1aze se uglavnom u hipofizi i hipotalamu
su, dok se enkefalini i njihovi prekursori nalaze Sirom centralnog
i perifernog nervnog sistema, kao i u drugim organima, poput SIti
nadbubrefne zlezde. Ovi peptidi i prekursori ograniceni su na po
jedine Cel.ije, a razlifiti obmci obrade dovode do produkcije razli
citih peptida iz istog prekursora u razlicitiJn tkivima i padruCjjma
mozga. U mozgu, 6-endorfin se javIja uglavnom u neuronima koji
se projektuju iz hipotalamusa ka talamusu i moZdanom stablu, dok
se enkefalini na1aze veeinom u kratkim interneuronima, u mnogim
podrucjima mozga.
U mnogim sluatjevitna, kao kod opioidnih peptida, <!lanovi jedne
familije peptida su nezavisno predstavljeni u genomu, ali raznoli
kost moze da se javi i tokom obrade primarnog transkripta (gene
splicing) iii posttranslacione obrade prohormona.
Obrada primamog transkripta kao Izvor
raznolikosti peptida
"Geni sadrze kodirajuce regione (egzoni) isprepletane sa nekodi
raju6im regionima (intrani). lnicijalno, DNK koja formira gen, U
Broj rezidua
-26 o 50 100
I I I I
Preproopiomelanokortin
Preproenkefalin
Preprodlnorfin
Sllka 13.4 Opiodni prekursori. Prlkazane su strukture tri opioldna prekursorska protelna, koje pokazuju lokaciju oploida i
drugih peptida u okviru sekvence. Sadltan! peptidi su ome(Jeni parovlma baznih amlnoklselina, kojl predstavljaju taOke napada
zaenzimsko cepanje. Signalna sekvenca peptida je prikazana u zelenom, (MSH, rnelanotropin; ACTH, adrenokortikotropin;
I!.-END, I!.-endorfin; M, met/onin enkefalin; L, leudn enkefalln; DYN, dlnorfin; NEO, neoendorfin,)
potpunosti se transkribuje u RNK (hnRNK), koja se zatim obra:
duje (eng. '!pliclng, "spajanje") talco da se uklanjaiju imroni i neki
od egzona, i nastaje iRNK koja 5e podvrgava traoslaciji. Kontrola
obrade primarnog tranikripta omogutuje odre4enu meru celijske
kontrole nad peptidimakoji se produkuju. Najbolji primer! su kalei
toninlCGRP i supstanca P I supstanca K.,
Gen za kalcitooin kodira sam kaleitonin (pogJavIje 30). ali i potpu
no razllcit protein, CORP. Alternativna obrada primamog ttanskrip
ta omogutuje eeliji da produkuje ill prokalcitonin (eksprimiran u
tiroidnim eelijama) iii pro-CGRP (ekspriroimn u brojnim neuroni
rna), iz istog gena.
Supstallca P i neurckininA iU dva blisko povezana tahikinina koja
pripadaju istoj familiji, a kodirana su istim genom. Alternativna ob
rada primarnog transkripta <lovodi do produkcije dva prekursorska
proteina: je;m ad njih saddi oba peptida, a drogi sarno mpstancu
P. Odnos izrf.~ njih jalro varira medu tkivima, koja taka produku
ju iIi jedan iii oba peptida. Kontrola obrade primarnog transkripta
nije dovoljuo\razjdnjena.
PosttransJacl'one modifikacije kao izvor
raznolikosti peptida
"Mnogi peptid~ popllt tahikinina i peptida povezanib sa ACTIl
(videti PogJavlje 27), enz{mski se konvertuju uamide. amidaeijom
na C-kraju, i to je vamo za njihovu bioIoku aktivnost. Tkiva tako
de mogudastvaraju peptide razli~itedu!ine izisteprimame sekven
ce, dejstvom speei&nih peptidaza koje isecaju lanac na razliiSitim
taCkama. Na primer, proholecistokinin (pro-CCK) sad.lii sekvence
najrnanje pet CCK-sliCnih peptida, du1ine od 4 do S8 aminokise
lillskih rezidua, sa istovetnom sekvencom ua C-kraju. Sam CCK
(33 rezidue) predstavlja glavni peptid koji se stvam tI crevima, dok
mozak produkuje uglavnom CCK-8. SHeno, opioidni prekursor
prodinorfin daje nekoliko peptida sa zajednickoln terminalnom se
kvenrom, cija proporcija vanra u razliljitim tldvima i razliCitim nen
ronima u mozgu. U nekim slueajevima (npr. inflamatorni medijator
bradikinin; Poglavlje 15), cepanje peptida nakon oslobadanja daje
novi aktivni peptid (des-Mg9-bradikinin) koji deluje na razliiSiti re
ceptor, talco da oba peptida doprinose intlamatornom odgovoru.
150 200
I I
203
 POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI

UNUTARCELlJSKI PROMET I SEKRECIJA PEPTIDA
Bazicni mehanizmi sinteze, pakovanja u vezikule, obrade i
sekrecije pepticia sumamo su prikazani na sHci 13.2 (videti
pregled, Perone et aI., 1997). Postoje dva sekretoma puta:
za konstitutivnu i za regulisanu sekreciju. Konstitutivno se
kretovani proteini (npr. plazmatski proteini, faktori koagula
cije') ne skladite se u znacajnijim kolicinama, a sekrecija
zavisi od brzine sinteze. Regulisanu sekreciju uglavnom
kontrolise intracelularni kalcijum, kako je opisano za amin
ske transmitere u Poglavlju 9, a peptidi koji se mogu reguli
sano oslobadati skladiste se u citoplazmatskim vezikulama.
lzgleda da su za razvrstavanje razlicitih proteina u razlicite
vezikule, i njihovo selektivno oslobadanje, odgovome speci
ficne interakcije protein-protein. lako detalji nisu potpuno
razjasnjeni, jasno je cia celije za sekreciju peptida i proteina
koriste sustinski iste mebanizme kao za oslobadanje konven
cionalnih transmitera i hormona. IdentifIkacija specifiCnih
proteina koji reguliu unutareelijski promet ("trafficking
proteins"), ukljucenih u pojedine puteve sekrecije, mogla bi
cia obezbedi nova ciljna mesta za dejstvo lekova koji bi se-
Blosinteza I oslobadanje peptlda
Genski kodiran~je vellkl protein koji sa
drfJ signalnu sekvencu (ukljucenu u transport proteina
preko membrane) plus..,J:Imb ol11lOL1. kojl sadr2i umetnutu
sekvencu jednog iii vise aldlvnlh peptide.
Aktivni peptidi se stvaraju Intraeelulamo, selekllvnlm en
zlmskim eepanjem, usmerenlm na parove susednih Arg
ill Lys rezidue; u veelni slueajeva, aldivni peptidi se skla
di~te (l:esto u vezlkulama) u formi koja je podloina oslo
ba<1anju.
Pojedlnaeni prekursorski gan moze dati nekoliko pepti
da, ito selektivnom obradom primamog transkripta, sa
lektivnim cepanjem prohormona, iii posttranslacionim
modifikacijama.
Brojn! su primeri blisko povezanih peptida, verovatno na
stalih dlvergentnom evolucijom od istog gena, sa razlici
tim lokacijama I fizioloskim funkeijama.
Peptldl i protelnl su loelrani u Intraeelularnim vezikulama,
kOje pupe Iz endoplazmatskog retikuluma I Goldzljevog
aparata.
Nakon razvrstavanJa i posttranslacione obrade peptidnlh
produkata, vezikule difereneiraJu u sekretorne vezlkule,
kOje osloba<1aju svoj sadrfaj egzoeitozom.
KodlionstitY.!f.!.21of1 os/oba4anLa (npr. plazma proteini, fak
tori koagulaeije), sekretome vezikule se prazne odmah
po formiranju, I sekrecija je kontinuirana. Kod regulisf!
[JQfLQ1s2lJ.adanja. (neuropeptidi I endokrini peptidi), egzo
citozu kontroli~e intraeelularni Ca2+, kao kod oslobaCianja
konvenclonalnih transmitera.
'Neki faktori koagulacije (npr. faktor Va, fibrinogen; videti Pogla.
vlje 20) takode se sk1adi~te u trombocitima i podlefu regulisanoj
Cl4 sekreciji..
lektivno kontrolisali sekreciju; ipak, istraiivanje je jo~ uvek
u zacetku, tako cia ce konveneionalna fannakologija, bazira
na na receptorima, nastaviti da bude osnova za razvoj tera
pije u bli.toj budutnosti.
PEPTIDNI ANTAGONISn
Za najveei broj nepeptidnih receptora, poznati su selektivni
antagonisti. Prvo su otkriveni oni poreklom iz prirode (npr.
tubokurarln, atropin. strihnin, ergot dervati); kasnije, sintet
skahemijaje~mno~tvonovihjedinjenjaGodinama,pep
tidni antagoni1ti(sem opijatnib antagonista; Poglavlje 40)
ostali su nedostizui, i samo nekoliko njih je uslo u klinicku
primenu, iako jellj,ibov terapijski potencijal znatajan (videti
Betancur et a1., 1997). Ipak, nedavno je naeinjen napred.ak
na ovom, cinilo s~; priliCno nepiodnom polju. Supstitucija
aminokiselinama koj e se ne nalaze u prirodi, posebno o-aml
nokiselinama, u sekvenci endogenih peptida ponekad stvara
antagoniste; ovo je bilo uspeSno sprovedeno kod supstance
P, angiotenzina i bradikinina Iz ~ee pomenutih ~loga. ovi
peptidni antagonisti su od male terapijske koristi, tako da su
napori usmereni ka otkrivanju nepeptidnih supstanci koje se
veZu za peptidne receptore. U nekoliko sluCajeva. modifiko~
vanjem peptidne osovine dobijeni su "peptoidi" sa, koliko
je to moguce, ocuvanim razme~tajem boenih grupa odgovor
nih za vezivanje za receptor. OVakvajedinjenja su razvijena
kao antagonisti za nekoliko peptidnih reeeptora (npr. CCK
i neuropeptid V). U drugim slul!ajevima, randomizirani skri
ning velikih biblioteka jedinjenja uspeo je tamo gde su pIa
nirani pristupi izneverili, dajuci visokopotentne i selektivne
antagoniste, neki od njib su u primeni iii razvoju, kao tera
pijski agensi. NajvaZniji ~tagonisti peptidnih receptora u
klinickoj primeni - sve nepeptidhe strukture - obuhvataju:
nalokson, naltrekson (!l.opioidni receptori): koriste se
za antagonizovanje efekata opijata (videti Poglavlje 40);
losartan, valsartan, ibresartan, itd. (angiotenzin
ATj-receptori): koriste se kao antihipertenzivni lekovi
(videti Poglavlje 18);
bosentan (endotelin ET/ET2-reeeptori).
Otkriveni su, ali ne i razvijeni zaklinicku primenu. antagoni
sti za mnoge druge peptide, ukljucujuci bradikinin. supstan
eu P, CGRP, faktor oslobadanja kortikotropina, neuropeptid
y, neurotenzin. oksitocin, antidiuretski hormon i somatosta
tin. Detalji mogu da se nadu u suplementu Receptor and Ion
Channel Nomenclature Supplement (Trends in Pharmacolo
gical Sciences. 2000), kao i u revijskom clanku: Betancur
et al. (1997).
Randomizirani skrining je otkrio vrio malo, Hi nimaIo,
agonista, tako da jedinjenja sHena morfinu ostaju jedini pri
meri nepeptidnih agonista za peptidne receptore. Obja~nje
nje sta cini nepepdde hemijski prepoznatljivim za peptidne
receptore ostaje van domasaja, fiustrimjuci medieinske he
micare koji bi jako voleli da mogu sintetisati takva jedinje
 I PROT;INI KAON1EDiJATPRI

nja de novo. J dalje nisu poznati antagonisti za mnoge peptid

ne medijatore, i velild napori se ulazu da se popuni praznina,
u nad! da 6e se razviti novi terapijski agensi,
Nije iznenadujuce da su laUe razvijena sintetska jedi
njenja koja blokiraju receptore za male peptide (npr. ve6ina
neuropeptida), koji imaju samo par taCaka vezivanja, nego
za velike peptide i proteine (npr. citokini i faktori rasta), ko
ji stupaju u interakciju sa receptorom na vi~e taeaka. Mali
molekuli ne mogu lako da prevare ove receptore, tako da
napori za njihovu modulaciju u terapijske svrhe poeivaju na
proteinski zasnovanom pristupu (videti dalji tekst).
kao terapijski agensi u specificnim stanjima; uglavnom se
daju injekciono, ali ponekad i drugim putevima (videti tabe
lu 13.1 za neke primere; Bristow (199 i ), Buckel (1996) za
dalju infonnaciju). Mnogi od proteina trenutno su u rerapij
skoj primeni bo funkeionalni humani proteini pripremljeni
rekombinantnom tehnologijonl; a'koriste se za supstituciju
dejstva endogenih medijatora. lako njihova proizvodnja zah
teva savremenu tehnologiju, ovakvi proteini su relativno jed
nostavniji za razvoj u lekove, posto retko prouzrokuju toksie
nost i poseduju predvidljiviji terapijski efekt nego sintetski
lekovi. Slede6i korak Ce biti razvoj "dizajniranih proteina"

(
PROTEINI I PEPTIDI KAo LEKOVI 'Primenom rekombinantnog materijala izbegava se rizik od preno
\ senja virusa (npr. virus! hepatitisa iii virus humane imunodeficijen
cije) iii infekcije prionima (posebno Creutzfeld-Jakobova boiest;
Mnogi proteini (oko 70 u<1999. godini), ukljucujuci antite
videti Poglavlje 34) preko materijaia Ijudskog porekla. S druge stra
la, citokine, faktore koagu}l;lCije, registrovani su za primenu ne, produkti Ijudske lcrvi se siroko koriste.

Tabela 13.1 Peptldi I protelnl krio leko.vi

Lek Prlmena Putprlmene

Peptidl.
Kaptoprillenalapril (srodni peptidima) HipertenzlJa Par os
Sreiana insufieiJenclja (Pogiavlje 18)
Antidluretski hormon
Dezmopresin
Lipresin
} Diabetes Insipidus (Poglavlje 27) Intranazalno, injekeije

Oksitoein Indukeija poroc!aja (Poglavlje 29) Injekeije

Analozi GnRH (npr. buserelin) Infertilnost, supresija ovulaeije (Poglavlje 29) Intranazalno, injekeije
Tumor! prostate i dojke
ACTH Dijagnoza insufieijeneije nadbubrega (Poglsvlje 27) Injekcije
TSHfTRH Dijagnoza bolestl tireoidne zlezde (Poglavlje 28) Injekeije
Kaieitriol Pagetova bolest kosti (PoglavlJe 30) Intranazalno, injekeije
Insulin Diabetes mellitus (Poglavlje 25) Injekeije
Somatostatin, oktreotld Akromegalija, tumori gastrointestinalnog trakta (Pog!. 27) Intranazalno, injekciJe
Hormon rasta Patuljast rast (Poglavlje 27) Injekcije
Ciklosporin Imunosupresija (Poglavlje 16) Paras
F(ab) fragment Trovanje digokslnom Injekeije

Protelni
Streptokinaza, tkivni aktlvator plazminogena Tromboembolizam (Poglavlje 20) Injekeije
Asparaglnaza Hemioterapija tumora (Poglavlje 15) InjekeiJe
DNKaza Cisticna fibroza (Poglavlje 22) Inhalacija
G!ukoc.erebrozidaza Gaucherova bolest Injekeije
Interferonl Hemioterapija tumora (Poglavlja 16, 49) Injekcije
Multipla skleroza (Poglavlje 34)
Eritropoetin, G-CSF ltd. Anemije (Poglavlje 21 ) Injekcije
Faktorl koagulacije Poremecaji koagulaeije (Poglavlje 22) InJekcije
Monoklonska antltela, npr. anti-TNF-a Inflamatorne bolestl (Poglavlje 19) Injekeije
Antitela, vakeine ltd. Infektlvne bolesti Injekcije iii per as

GHRH, osiobac!aJu6i hormon za hormon rasta; TSH, tlreostlmuliraju6i hormon (tireotropin); TRH, osiobac!aJu6i hormon za tireotropin;
ACTH, adrenokortikotropni hormon (kortikotropin); G-CSF, faktor stimulaeije kolonija granuloeita; TNF, faktor nekroze tumora.
205
 2: HEMIJSKI MEDIJATORI

- genetsld modelovanih varijanti prirodnih proteina - za spe~

cificne svrhe. Primer je produkcija fuzionisanih proteina ko~
ji sadrZe. antitelo (usmereno, na primer, protiv tumorskog an Peptidi i protelnl keo lekovl
tigena) iIi peptid (na primer bombezin iii somatostatin, koji
se vefu za receptore na tumorskim celijama), vezan za neki Uprkos velikom broju poznatih peptidnih medijatora,

toksin (poput ricina iIi toksina difterije) koji ce razoriti na taj samo nekoliko peptida sa, za sada, konati kao lek, a

nacin obeleune celije (videti Poglavlje 50). Drugi primer veCina njih~Uski-anat(;)Zi endogenih peptldnlh medl
latora. ,.,/, "'.,,

jeste rastvorljivi ekstracelulami domen hurnanog imunoglo .' ,~

bulinskog receptora, osmiljen da kontrolise alergijska obo~ U ve61nlslucaJeva, peptidi

l'-
~J~~OSi
\
lekovi, jer:
Ijenja, kao mamac za hvatanje cirkulisucih imunoglobulina, $Iabo se apsorbuju primenjenl o~lno
koji sprecava njihovo vezivanje za celijske receptore. Mno IJ-( imaju kratko trajanje dejs1va ualed brze degradacije in
...z....t : I
ge dovitljive ideje se iStl'aZuju, i neld proroci predvidaju svi \ vivo /
tanje nove terapijske ere, u kojoj ce premoc lekova - malih h,e prolaze krvno-mozdanu b~ljeru
I
!
molekula izbledeti. Treba feei, farmakolozi su pomalo ske~ ,- S~Upj~ za proizvodnju / /
tieni, ali niko ne moze sebi da priusti ignorisanje buduceg -,~ .--/
Peptidni ~goniitDSu sporo otkrivani. ali danas su

potencijala terapeutika baziranih na biotehnologiji.

mnogi dostupni za eksperimentalne svrne, a nataze sa

Manji peptidi se vee koriste terapijski, ali peptidi u celini i u razvoJu kao terapijski agensi.

postaju IOS1 lekovi; nekoliko je razloga za to.

Vat"i peptidnj~'::koji sa koriste klini~kl obuh

vatuju naloklon, IOS8!la" J,~~~~f1,:.

Ne mogu se davati per os, iii zato 8tO se hidrolizuju u

crevima iIi zato ilto se ne resorbuju. Vecina se daje injek Malo je terapijskih agensa koji se zasnivaJu na proteinima

ciono, neki u vidu nazalnog spreja. (VaZan izuzetak je - honnonl (npr. insulin, faktor mats), faktorl koagulaelje,

citokinl. antitela i enziml. U mnoglm slucajevima, ze njl.

ciklosporin. obraden u Poglavlju 16, koji sadrzi toliko

hovu prolzvodnju sa korlst! rekomblnantna tehnologlJa.

puna neprirodnih aminokiseliua da ga peptidaze ne di

raju.) OCekuJe se da 6e "dizajnirani protein'", pripremljenl ra

Skupi su za proizvodnju. komblnantnim metodama, igratl sve vecu terapljsku

ulogu u buduCnosti.

Obieno se brzo hidrolizuju plazmatskim i tkivnim pepti

dazama i imaju kratko poluvreme eliminacije, iako ima i
izuzetaka.
Ne prolaze krvno-mozdanu barijeru.
Spisak nekih bitnih terapijskih proteina i peptida datje u ta
beli 13.1 (videti takode Bristow, 1991; Buckel, 1996).
zAl<LJUeNA ZAPAZANJA
Fiziologija i fannakologija peptida posebno neuropeptida
- pokrenula je obimna istrazivanja pocev od ranih osamde~
setih godina pro~log veka, a podaci se i dalje neumomo pri
kupljaju. S obzirom na to da postoji vi~e od tueeta glavnih
familija proteina, kao i mno~tvo "malih igraca", njihova po
jedinaena i detaljna obrada prevazilazi opseg ovog udZbeni
ka. Umesto toga, uve~eemo informaeije 0 farmakologiji pep
tida lamo gde je relevantno za fiziologiju i fannakologiju
koja se obraduje (npr. bradikin u zapaljenju (Poglavlje 15),
tahikinini u astmi (Poglavlje 22), tahikinini i opiodni peptidi
u nocicepciji (Poglavlje 40), leptin, neuropeptid Y i oreksi
ni u gojaznosti (Poglavlje 26)). Korisni op~ti prikazi farma
kologije peptida obuhvataju slede6e c1anke: Shennan et al.
(1989), Hokfelt et al. (1991, 2000), Cooper et aL (1996) i
Nestler et al. (2001).

REFERENCE I DODATNA LlTERATURA

Betancur e, Azzi M, Rostene W 1997 Nonpeptide antagonists of neuro
peptide receptors. Trends Pharmacol Sci 18: 372-386 (Opis/de uspeh
u otkrivanju nepeptidnih antagonista - dugo nedostiznih - i njihove
moguce terapiiske primene)
Bristow A-F 1991 The current status of therapeutic peptides and proteins.
In: Hider R C, Barlow D (eds) Polypeptide and protein drugs. Ellis
Horwood, Chichester (Revijski Clanak)
Buckel P 1996 Recombinant proteins for therapy. Trends Phannacol Sci 17:
450-456 (Dobar prilwz terapijskih proteina)
Civelli 0, Nothacker H-P, Saito Y, Wang Z, Lin S-H-S, Reinsceid R-K 2001
Novel neurotransmitters as natural ligands oforphan O-protein-coupled
receptors. Trends Neurosci 24: 230--237 (Opisuje kako su novi peptidni Lundberg IM 1996 Phannacology ofco-transmission in the autonomic ner
medijalori otkriveni skriningom receplora bez poznalog Uganda - re
ceplora "sirocica ")
Cooper J-R, Bloom F-E, Roth R-H 1996 Biochemical basis of neurophar
macology. Oxford University Press, New York (Odlican standardni
~06 udtbenik)
Cullinan WoE, Day N-C, Schafer M-K et al. 1991 Neuroanatomical and
functional studies of peptide precursor-processing enzymes. Enzyme
45: 285-300 (pregled enzimskih mehanizama koji su ukljuceni II obm
du neuropeptida)
Hokfelt T 1991 Neuropeptides in perspective: the last ten years. Neuron 7:
867-879 (Odlieon pregled zacetnika izut'avanja neuropeptida)
H6kfeit T Broberger C, Xu Z-Q D, Sergeyev V, Ubink R, Diez M :WOO Neu
ropeptides - an overview. Neurophannacology 39: 1337-1356 Neuro
peptides in perspective: the last ten years. Neuron 7: 867-879 (Odlical1
sazelak navijlh dostignllca)
vous system: integrative aspects on amines, neuropeptides, adenosine
triphosphate, amino acids and nitric oxide. Phannacol Rev 48: 114
192
Meunier J.e, Mollmau C, TolI L et aL 1995 Isolation and structure of the
endogenous agonist of opioid receptor-like ORL1receptor. Nature 377:

532-535 (OpitiUje novi pepltd sliean opiofdima - ligand za receptor
!rojl je do soda svr.~lavan u "sirolitJe ")
Nestler E-J, Hyman SB. M31enka RC ZOO 1Molecular neuropharmacology.
McGraw-Hill. New York (Dobar maderan udtbenik)
Okuda-Ashitaka E. Ito S 2000 Nocistatin: a novel neuropeptide encoded
by the gene for the nociceptinlorphanin FQ precursos. Peptides 21:
1101-1109
Perone M-J, Windeat! S, Castro MG 1997 Intracellular'trafficking of pro
honnones and prOlleuropeptides: cell type-specific sorting and target-
PEPTIDII PROTEINt. K!\O MfEDI~TOFI
ing. Exp Physiol82: 609-628 (Od/ican pregled mehanizamg froje ce/ije
!roriste da hi izbegle pometnju mean njihovim neuropeptidima)
Receptor and ion channel nomenelature supplement. l'rend PImnncoI Sci
2000
Shennan TG, Aki1 H, Watson S-) 1989 The molecular biology oineuropep
tides. DiscNeuTosci 6: 1-58 (Opsti pregled)
Yanagisawn M, Kurihara Ii, Kimura S et al. 1988 A novel potent vasocon
strictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature 332:
411-415 (Otkrice endotelina ..; znacajan podvig)
207
 Azot oksid

Pregled 208 Fizioloska uIoga NO ~ krvnim sudovima otkrivena je

Uvod 208
Bioslnteza azot okslda I njena kontrola
RazgradnJa i prenos azof oksida
Oejstva azot oks'da 212
Terapijske prlmene 213
kada je pokazano da vazoClUatatomi faktor poreklom iz en
dotela (endotelni faktar rel~acije; endothelium-derived re
209 laxing factor - EDRF) koga ~u otkrili Furchgott i Zawadzki
1980. godine (stika 14.1), jeS:l;e zapravo NO iz endotelnih
210
celija (slika 14.2). NO je endogeni aktivator solubHne gvani
lat ciklaze, te dovodi do formiranja cikli(!nog GMP (cGMP),
koji ima ulogu drugog glasnika u mnogim 6elijama, uklju

<5ujuci nervne, glatke mi~i6ne celije, monocite i trombocite

- Amt oksld 213

(Poglavlje 3). Azot i kiseonik se nalaze jedan do drugoga

- Donor! azot oksldo 213

"u Periodnom sistemu elemenata, i NO ima nekoliko osobi

- Inhibitor! slnteze azot oksldo 213

na zajedni/)kih sa 0Z' posebno visok afinitet za hem i druge

. - Potencironje dejstvo ozot oksldo 214
gvoZc.1e-sumpor grupe, Ovo je v~no za aktivaciju gvanilat
Kllnl6ko stanja u koJlma bl ozot oksld magao bltl ciklaze, koja sadrz! hem grupu, i za inaktivaciju NO putem
ad zna6aja 214 hemoglobina.

PREGLED

Flzioloska uloga azof oksIda (NO) sa od nedavno, ali ve

oma ubrzano proucava. NO je moen! moqulator mno
gih funkclja orgo.nlzma. Stvara go. enzim. slntaza azot
okslda. kOja se javlja u endotelnoj. neuralnoj i Inducl
biinoJ Izoformi. U ovom poglavlju paznju cemo usmeritl
no. opSie aspekte 0 NO, 0 narocito no njegovu biosln
tezu i farmakologiju. TakoCfe, nagovesficemo kllnicka
stanja u kojlma se veruje do. poremeeena bioslnteza
NO Igra ulogu u kratkom razmatranju mogu6e terapl]
ske primene lekova koji potenclraju iii osloba.Cfaju NO,
kao i onlh koji inhlblraju sintezu NO.

UVOD
Azot oksid (NO), slobodni radikal u gasovitom stanju, for
mira se u atmosferi tokom olujnih nepogoda sa munjama.
Manje dramaticno, ali sa dalekoseZnim bioloskim konse
kvencama, NO se formira u reakciji koju kataHzuje enzim, a
odvija se izmedu molekula kiseonika i L-arginina. Rezultati
vise istrativa<5kih timovajasno su predocili da je NO klju<5ni
signalni molekul u kardiovaskulamom i nervnom sistemu, i
208 da ima ulogu u odbrani organizma.
Silka 14.1 Endotelnl faldor relaksaclje (endotheli
um-derlved relaxing factor - EDRF). Acetllholin (ACh)
relaksira spiralno ssOOI1U aortu zeea, tzv. strip, prakon
trahovanu noradrenalinom (NA) ukoliko je endotel ocu
van (sa endotelom: gornJi dec sllke). ali je ne relaksira
ukoliko je bez endotela koji je uklonjen blagim trlJanjem
unutrasnjosti krvnog suda (bez andotela: donJi deo sli
ke). Brojevi predstavljaju logaritme molarnlh koncentra
eila primenjenih supstanci. (Preuzeto iz: Furchgott RF,
Zawadzki JV. 1980)
 AZOTOl(SID

.;rrvy..

Slika 14.2 Endotelnl faktor relaks.elje (EDRF) je veoma sliean azot oksldu(NO). A EDRF osloboden iz endotelnlh oeli
ja (Ee) aorte dejstvom acetllholina (ACh) (desni dec stika) Ima 1st! efekt u apsorpolonom spektru daokslhemogloblna (Hb) kao
i autenticni NO (levi dec sllke). B EDRF se osloba6a jz kuiture endoteln!h calija dejstvom bradikinlna (8K 3100 mmol) koji je
primanJen na kolonu endotelnlh OOllja (TC) I ralaksira prethodno kontrahovan eortnl strip bez andotels, keo sto Cinl autentlcni

l NO (gornji zapis). C Hamiluminescencijom je pokazano da su sUcne koncentracije NO prisutne u EDRF oslobodenom iz kolo
ne cellja kao i autenticnog ekviaktlvnog NO u rastvoru. (Iz: (A) Ignarro et al. 1987 Clre Res 61: 866-879; (8, C) Palmer at al.
1987 Nature 327: 524-526).
f f

Uloga NO u razlicitim okolnostima objasnjena je u dru
gim poglavljima: endotel- Poglavlje 18, autonomni nervni
sistem Poglavlje 9, centralni nervni sistem (CNS), kao he
mijski transmiter i medijator ekscitotoksicnosti - Poglavlja
31-34, i urodene medijatorske reakcije akutne inflamacije
i imuni odgovor Poglavlje 15. Terapijska primena organ
skih nitrata i nitroprusida (NO donori) opisana je u Pogla
vljima 17i 18.
BIOSINTEZA AZOT OKSIDA I NJENA KONTROLA
U biosintezi NO primami enzimi su NO sintaze (NOS). Po
stoje 3 izoforme NOS: inducibilna forma (iNOS iii NOS-II:
koja je prisutna u makrofagima i Kupfferovim celijama, ne
utrofilima, flbroblastima, vaskularnoj glatkoj muskulaturi i
endotelu, kao odgovor na patoloske stimuluse kao sto su mi
lcroorganizmi) i takozvane konstitutivne forme koj e se u fizi
oloskim uslovima nalaze u endotelu (eNOS Hi NOS-III) i u
neuronima (nNOS Hi NOS-I). eNOS nije samo ogranicena
na endotel. Prisutna je takode i u miocitima srca, renalnim
mezangijalnim celijama, osteoblastima i osteoklastima i, U
maloj kolieini, u trombocitima. Konstitutivni enzimi stvara
ju malu kolieinu NO, dokje aktivnost iNOS priblizno hilja
du puta veca.
Sve tri izoenzimske forme NOS!lu dimerL Oni su struk
tumi i funkcionalni kompleksi slic:ni enzilllima citohrom
P450 (opisani u Poglavlju 8) koji su toliko vazni za metabo
lizam lekova. Svaka izoforma sadrii gvoZde protoporfirin
IX (hem), flavin adenin dinukleotid (FAD), flavin mononu
kleotid (FMN) i tetrahidrobiopterin kao vezane prosteticne
grupe. Ove izoforme NOS takode sadrze mesto vezivanja za
L-arginin, redukovani nikotinamid adenin dinukleotid fosfat
(NADPH) i kalcijum-kalmodulin. Ove prosteticne grupe i
ligandi kontrolisu formiranje enzima u aktivni dimer. eNOS
je dva puta acilovana N-miristoilacijom i cistein palmitoi
lacijom, posttranslacionim modifikacijama koje dovode do
njene asocijacije sa membranama u Golgi aparatu i u kave
olama (specijalizovane milcrostrukture u plazmatskoj mem
brani koje potieu iz Golgi aparata). U kaveolama, eNOS je
povezana sa kaveolinom, transmembranskim proteinom koj i
je ukljuCen u transdukcioni mehanizam. Veza izmedu eNOS
sa kaveolinom je reverzibilna, a razdvajanje od kaveolina
aktivira enzim. nNOS i iNOS se vise nalaze u rastvorljivoj
formi nego vezani za membranu.
Atom azota u NO potic:e iz terminalne gvanidino grupe
L-arginina. Detalji mehanizma ove reakcije su kontroverzni,
ali se zna da su NOS enzimi funkcionalno "bimodalni", sto
znacl da poseduju kombinaciju oksigenazne i reduktazne ak
tivnosti u strukturno razli6tim delovima enzima. Oksigena- 209
 POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
wi deo enzima sadrZi hem, dok reduktazni deo vezuje kalci
jum-kalmodulin, FMN, FAD, i NADPH. Na bazi analogije
sa citohromom P4S0, smatra se da flavini prihvataju elek
trone od NADPH i transferisu ih do gvoMa u hemn, koje
vezuje kiseonik i katalizuje postepenu oksidaciju L-arginina
do NO i citrulina. U patoloSkim uslovima, transfer elektro
na izmedu supstrata, kofaktora enzima i produkata mofe po
stati "nepove:zan", sto je posledica strukturnih promena u
enzimu; elektronski transfer do molekula kiseonika vodi ka
sintezi superoksidnog anjona, pre nego produkciji NO.
L-arginin je prisutan u velikim kolicinama u citoplazmi
va
endotelnih 6elija, je brzina stvaranja NO odredena pre
tivnoscu enzima. nego dostupno~6u supstrata. Pa ipak, rrlo
visoke doze L-arginina mogu ponovo da uspostave biosinte
zu NO u endotelnim celijama u izvesnim patoloskim stan)h.
rna (npr.: hiperholesterolemija; videti dalji tekst) u kojim~~
je endotelna funkcija naruSena. Moguea obj~njenja ovog:'
paradoksa su:
pregradivanje: postojanje zaliha supstrata u delu celije
koji obiluje enzimom sintazom, pa mo~e doei do smanje
nja koli~ine enzima, a da koncentracija arginina u cito
plazmi ostane velika.
kompeticija sa endogenim inhibitorima NOS, kao to je
asimetrieni dimetilarginin (ADMA; pogledati u tekstu
koji sledi), koji moze biti poveean u hiperholesterolemi
ji.
resintezalreaktivacija enzima, ali takva da je transfer
elektrona sa enzima na L-arginin razdvojen.
Intracelularni kalcijum-kalmodulin kontrolise aktivnost kon
stitutivne izoforme NOS (slika 14.3). Kontrola se odvija na
dva nacina:
mnogi endotel-zavisni agonisti (npr.: acetilholin, bradi
kinin, supstanca P) pove6avaju koncentraciju intracelu
larnih kalcijumovih jona, [Ca2+l; zbog eega dolazi do
povecanjakalcijum-kalmodulina koji aktivira eNOS iIi
nNOS.
fosforilacija specificnih ostataka u eNOS cini enzim jos
aktivnijim pri datoj koncentraciji kalcijum-kalmodulina.
Ovo moze povecati suntezu NO u odsustvu bilo kakve
promene [Ca2+1.
Glavni fizioloski stimulus regulacije sinteze endotelnog NO
u krvnim sudovima rezistencije verovatno je poveeanje po
tiska smicanja (shear stress). Ovo registruju endotelni me
hanoreceptori i prenose informaciju preko serin-treonin pro
tein kinaze nazvane Akt iii protein kinaza B. Agonisti koji
povecavaju cAMP u endotelnim eelijama (npr'~2-agonisti)
takode utieu na fosforilaciju eNOS', kao i insulin (putem
aktivacije tirozin kinaze).
~2-agonisti koji imaju endote1-zavisan kao i endotel-nezavisan reo
~1 0 laksantni efekt, verovatno deluju i na ovaj naoln.
Za razliku od konstitutivnih izofonni NOS, aktivnost
iNOS je nezavisna od [Ca2+J;. Mada iNOS sadrZi mesto ve
zivanja za kalcijumka1rnodulin, veoma veliki afinitet ovog
mesta vezivanja za ligand znaei da se iNOS aktivira eak i pri
niskim vrednostima [Ca2+J i koje su prisutne u uslovima mi
rovanja. Ovaj enzim biva indukovan od strane bakterijskog
lipopolisaharida (LPS) iJiIi citokina nastalih kao odgovor na
LPS, ~o je znaCajno kod interferona y, Ciji se antivirusni
efekt mote objasniti ovim dejstvom. Alfa faktor nekroze
tumors. i interleukin-I nisu sami po sebi efikasni induktori
iNOS, ali svaki od njih deluje sinergisticki sa interferonom 'Y
p;. u indukciji iNOS (podledati Poglavlje IS). Aktivaciju iNOS
inhibiraju glukokortikoidi i nekoliko citokina, ukljucujuci
p-transfonnisuCi faktor rasta. Postoje bitne raZlike u indue
ibilnosti iNOS u zavisnosti od zivotinjske vrste kod ljudi
ovaj proces je sporiji nego kod miseva.
RAzGRADNJAI PRENOS AZOt OKSIDA
NO reagtije sa kiseonikom, fonnirajuCi N 20 4, koji ulazi u rc
akciju sa vodom, stvarajuei smeu azotne i azotaste kiseline.
Nitritni joni se oksiduju do nitrata putem okaihemoglobina.
Ove reakcije au predstavljene na sledeci nacin:
2NO+0 2 -NP4 (14.1)
NP4 + Hp - N0 3' + N0 2' + 2H+ (14.2)
NO; + HbO - N0 3' + Hb (14.3)
MOlo ksld: slnteza, Inaktivacija
i transport
NO se sintetlse Iz J,,-argl!l!na I mofekula O2 u prlsustvu
NO sintaze (NOS).
NOS postoji u trl izoforme: inducibilna, konstltutivna en
doteina i konstitutivna neuralna forma (INOS, eNOS i
~nNOS), NO~u dlmernl flavoprotefn(kojl sadrie tetrahi
drobiopterin i stieni su cltohromu P450. Konstitutivne en
zime aktivira Ca 2+kalmodulin. Osetljivost prema Ca 2+kal
modulinu kontrolise 'fosforilaclja speciflcnih mesta na
enzimu.
Interferon- Vindukuje iNOS u makrofagima I drugim celi
jama.
nNOS se natazl u CNS (vldetl Poglavlja 31-34) i neadre
nerglcklm neholinerglcklm (NANC) neuronima (Poglavlje
9).
eNOS se nalazl u endotelu, trombocltima i drugim celija
ma.
--
NO je nestabilan. ali moie da formira stabilnije nitrozot!
~, posebno sa clstelnskim ostaclma u globinu; kao re
zultat toga, eritroclti rriogu da deluju kao NO.pufer. Hem
Iz hemoglobina inaktivira NO, a takode se NO mote Inak-
tivjratl oksldaciJom do nitritaJ!Lr:!~ ko;1 se Izlucuju url
nom.
 fV.OTOKSID

lA'
I"j:

~
Receptor! (za acetllholin,
bradlkinin, supstancu P ltd.) MehaniCid prltlsak smloanJa
!e... 100
~

I!l 80
~
'tV 60

I(II
:5'
40
Kalmodulin
..II! 20
:::I
E ENDOTELNA
~ o~ CELIJA

0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 1.6

Koncentracija slobodnog Ca2+ (~molfl)

SlIka 14.3 Kontrola konstltutlvne sintaze azot okslda (NOS) od strane Ca2+kalmodullna. A Zavisnost slnteze azot
okslda (NO) I citrulina Iz Larginlna od Ca2+, u slnaptozoronom citosolu mozga pacova. Brzina sinteze NO Iz L-arginina odredl
vana je stimulacijom gvanilat clklaze (GC) (a) III slntezom [3Hl-citrulina Iz L-[3Hl-argmina (b). B Uticaj NO iz endotela na GC u
glatkoj muskulaturi. Akt je protein kinaza koja fosforllise NOS, clnee! je osetljivijom na Ca 2+-kalmodulin. (Iz: (A) Knowles RG I
sar. 1989 ProcNatlAcad Sci USA 86: 5159-5162)

Niske koncentracije NO su relativno stabilne na vazduhu,
zato sto jejedllacina 14.1 reakcija drugog reda. Zbog toga se
male kolicine NO, koje se sintetisu u plucima, ne razgraduju
i mogu biti detektovane u izdahnutom vazduhu. S druge stra
ne, NO veoma brzo reaguje i sa malim koncentracijama su
peroks1'dnog anJona
' ( 02', ) pro_u__uJUCI
d k .,. perok' SInI'tri'tm. anJon
. nitrata, a gvoZde iz hema se oksidise do methemoglobina.
(ONOO"), koji je odgovoran za neke toksicne efekte NO.
NO koji potice iz endotela deluje lokalno na muskulami
sloj koji lezi ispod endotela iIi na monocite ili trombocite,
koji prianjaju uz endotel. Mogucnost dejstva NO na daljinu
je lepo pokazana na primeru Rhodnius prolixus, insekta koji
si~e krv, i stvara u salivi supstancu koja j e vazodilatator/inhi
bitor agregacije trombocita sa osobinama nitrovazodilatato
ra. Ova supstanca se sastoji od smese nitroziliranih hemopro
teina, koji vezuju NO u pljuvacnim ~lezdama insekta, ali ga
oslobada u tkivu zrtve, Vazodilatacija i inhibicija aktivacije
trombocita verovatno insektu olaksavaju ekstrakciju obroka
u tecnom stanju.
Hem ima afinitet za NO > 10 090 puta veei nego za ki
seonik. U odsustvu kiseonika, veza NO sa hemomje relativ
no stabilna, ali u prisustvu kiseonika NO se konvertuje do
Nasuprot ovojreakciji inaktivacije, postoje podaci da globin
u sastavu hemoglobin a nosi NO pod nonnalnim fizioloskim
uslovirna, omoguCavajuCi optimalno dopremanje kiseonika
na periferiju i doprinoseci kontroli respiracije. NO se rever
zibilno vezuje za cisteinske ostatke u globinu. Smatra se da
je tako dobijeni S-nitrozilovani hemoglobin ukljucen u razli
cita dejstva koja se odvijaju preko NO, ukljucujuci kontrolu
vaskulamog otpora, krvnog pritiska i respiracije. Oko ovoga
ima puna kontroverzi, posebno sa kvantitavnog aspekta, ali
kljucni aspekti su sledeci: 211
 POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORf

nitrozilacija hemoglobina je reverzibilna; (npr.: citohrom C oksidazom, u kojoj NO moze konkurisa

hemoglobin, u zavisnosti od stanja (R ili T) prenzima ti kiseoniku, i na taj naein moze doprined kontroli eelijske
NO i O2 u plueima i oslobada ih u tkiva, uldjueujuci re respiracije), te tako utiee na njihove funkcije. Citotoksi6na
spiratomi centar u roozgu; i/ili citoprotektivna dejstva viih koncentracija NO u vezi su
NO ne dospeva do citoplazme eritrocita (gde bi ga od~ sa hemijskom strulcturom NO kao slobodnog radikala (vide-.
roah preuzeo hem) vee se transportuje van eritrocita, ve ti Poglavlje 34).
zan za cisteinski ostatak posebnog domena anjonskog
izrnenjivaeR AEI za koji se vezuje hemoglobin. (AEI BIOHEMIJSKI I CELULARNI ASPEKTI
je odgovoran za izmenu hloridnih i bikarbonatnih jona Farmakoloka dejstva NO su proucavana rastvaranjem gaga
kroz celijsku membranu. to fiziolozi koji proucavaju eri~ NO u rastvoru soli koji je prethodno potpuno deoksigeno
trocite vole da nazivaju "Hamburgerov pomak" - "Ham~ van uvodenjeminertnog gasa helijuma. Pogodniji, ali manje
burger s shift". Ovcy je najrasprostranjeniji protein u direktan natin za dobijanje NO su razliciti donori NO,.kao
membranama eritro4ita.) to su nitroPrusid, S-nitrozo-acetilpenieilamin ("SNAP")
ili S-nitrozoglutation ("SNOG"'). Ovakav nacin ima svoje
\
zamke: na primer vitamin C potencira SNAP, ali inhibira
DEJSTVA AlOT OKSI~ odgovore na autenticm NO'.
NO moze da aktivira gvanilat ciklazu u istim celijama u
Neka dejstva NO u fizioloSkim i patolokim stanjima prika
kojima je i proizveden, dovodeei do autokrinih efekata, na
zana su u tabeli 14.1. NO aktivira gvanilat ciklazu reagujuci
primer na funkciju endotela kao barijere. NO takode difim
sa hem gruporo iz enzima, i fizioloki efekti niskih koncen duje sa mesta sinteze i aktivira gvanilat ciklazu u susednim
. tracija NO koje se oslobadaju u normalnim uslovima pod dej
celijama. Poveeanje cGMP utice na protein kinazu G, fosfo
stvom konstitutivnih enzima se odvijaju preko cOMPo Ove
diesteraze ciklicnih nukleotida, jonske kana1e i verovatno
efekte sprecavaju inhibitori gvanilat ciklaze (npr.: ODQ),
druge proteine. Poveeanje intracelulamog kalcijuma [Ca2'l
koji se koriste u istraZivaeke svrhe. Fosfodiesterazni enzimi
kao odgovor na razlicite agoniste inhibirano je u glatkoj mu
razgraduju cGMP. Zaprlnast i sildenafiJ su inhibitori fosfo~
skulaturi i trombocitima. NO takode dovodi do hiperpolari
diesteraze tipa V, a sildenafil se koristi za letenje erektilne
zacije 6elija glatke muskulature krvnih sudova zbog toga ~to
disfunkcije, jer potencira dejstva NO u kavemoznim tkivima
aktivira kalijumske kanale. NO inhibira adheziju monocita
ovim mehanizmom (videti Poglavlje 29). NO takode stupa
i migraciju, adheziju i agregaciju trombocita i proliferaciju
u vezu sa hem grupama iz drugih biolol!ki vafnih proteina
6eUja glatke muskulature i fibroblasta. Ovi 6elijski efekti ve
rovatno leze u osnovi antiaterosklerotskog dejstva NO (vide~
ti Poglavlje 19).
Velike kolicine NO (oslobodene aktivacijom NOS iIi pre
'Vitamin C povecava brzinu oslobadanja NO iz SNAP, ali ubrzava
degradaciju NO u rastvoru, sto bi moglo da objasni ovu kontradik komemom stimulacijom NMDA (N-metil-D-aspartat) recep
tomost. tora u mozgu) izazivaju citotoksicne efekte (Hi direktno iii

Tabela 14.1 Mogul:e uloge endogenog azot oks Ida

Patoloska uloga
Sistem Flzioloska uloga
Pojacana produkcija Nedovoljna produkclja iii deJstvo
Kardlovaskularni
Endotellvaskulami Kontrola krvnog pritiska Hipotenzija (septicki !>ok) Aterogeneza, tromboza
glatki mi!>16 I reglonalnog krvnog (npr. u hiperholesterolemiji,
protoka diabetes mellitusu)
Tromboclti Smanjenje
adhezije/agregacije
Odbrana organizma
Makrofagi, neutroflli, Odbrana od virusa,
leukociti bakterija, gljivica,
protozoa, parazita

Centralni Neurotransmisija; Ekscitotokslcnost (Poglavlje

dugotrajna potencijacija; 34) (npr. ishemijski slog,
plastienost (memorija, Huntingtonova bolest,
apetit, nocicepcija) demencija kOjapratl AIDS)

Periferni Neurotransmisija; HipertrofiCna stenoza pilorusa,

(npr. prainjenje zeluca, erektilna disfunkcija
erekcija penisa)
12

preko peroksinitritnog aojona). Ovo doprinQsi odbrani orga
nizma, ali takode moze dovesti do neuronske destrukcije ka
da se NMDA receptori prekomerno stimuHraju glutamatom
(videti Poglavija 31 i 34). Paradoksalno, NO je i citoprotek.
tiv pod izvesnim okolnostima (videti Poglavlje 34).
VASKULARNI EFEKTI (videtl Paglavlle 18)
Endoielni sistem L-argininlNO pokazuje tOllicku aktivnost
u krvnim sudovima rezistencije, smanjujuci perifemi vasku
larni otpor i na taj nacin i sistemski krvni pritisak. Mutantni
mievi koji nemaju gen za eNOS su hipertenzivni, ito je u
skiadu sa ulogom NO u kontroli krvnog pritiska u fIziolos
kim uslovima. Poveeanje produkcije NO iz endotela mo~e
dovesti do generalizovane vazodiiatacije, sto se desava u to
ku trudnoee.
NEURALNI EFEKTI (videti Poglavlja 9 i 33)
NO je neadrenergieki neholinergicki (NANC) neurotran
smiter u mnogim tkivima (pogiavije 9) i ima vafuu ulogo
.u gomjim disajnim putevima, gastrointestinalnom traktu i
kontroli erekcije penisa (poglavlja22, 24, i 29). NO uCestvu
je u kontroli razvoja neurona i sinaptii:!ke plastU:nosti CNS
(poglavlja 31 i 33). Mi~evi kod kojih postoji mutacija gena
za sintem nNOS imaju veliki, proiren uluctac, sto je slie
no hipertrofIenoj stenozi pilorusa kod ljudi (oboljcnje koje
se karakterise bipertrofIjom pilorusa, pa zbog toga dolaz!
do opstrukcije prolasku hrane iz feluca; ovo oboljenje se
deava otprilike kod jednog deteta na 150 muske dece, sto
se koriguje hirurSki). Misevi bez funkcionalnog gena (engl.
knockout) za nNOS rezistentni su na mofdani udar izazvan
ligaturom srednje cerebralne arterije, ali su agresivni i prete
rano seksualno ak.tivni (osobine koje se ne momju shvatiti
kao nedostaci, bar u kontekstu prirodne selekcije!).
Dejstva azot oks Ida
~----"-,,,
NO deluje Pl}\&1Tl: ''''"
1. - spaJanJaSa hemom u gvanilat cf~I, aktlvlranJa enzi
ma, pq,lecavanja.QMP i sQVa a C~::lL
~, - spajapja sa hem grupama u drugl proteinima (npr.
cltohrjom (; oksidaza) /.
- spaja~la sa superoksidnim anj9f1om u eitotoksicni
peroks'j~itr~oLaflJon--~':~
n~i1aartt1'~~~}I.JJil'litl;j nukleinsRlh Iselina.
/~~tva NO su:
J,- vazodilatacija; inhlblelja adhezlJe i agregaelje tro be
, elta i monoelta; Inhibieija proliferaciJe glatke musk~la-
ture; zastita od aterogeneze
" - sinapticki efekti u perifern.om i centralnomZnervn m
sistemu (videti Poglavlja 9 i 31-34)
odbrana org.an.i'.ma i CitotokSiC.:ni efekti~ togene
(vi 2Qglavlje 15) ~
INHIBITORI SINTEZE AZOT OKSIDA
If, - cltoprote~'-
PJ.OTOf(SJP
ODBRANA ORGANIZMA (videti Poglavlje 15)
Citotoksicniilili citostatski efekti NO obuhvataju osnov
ne nespecificne odbramhene mehanizme organizma protiv
brojnih patogena, uldjueujuci bakterije. gljivice, protozoe i
parazite, kao i protiv tumorskih celija. Vamost ovoga potvr
dena je time sto su miSevi bez gena za iNOS podlomi lajsma
nijazi (Leishmania major), a nonnalni sojevi (sa genom za
iNOS) - rezistentni Mehanizmi kojima NO osteCuje patoge
ne ukljueuje nitrozilaciju nukleiuskih kiselina i vezivanje za
enzime koji sadrZe hem u svojoj strukturi, kao sto su enzimi
u mitobondrijama ukljueeni u celijsku respiraciju.
TERAPIJSKE PRIMENE
AZOlOKSID
Udisanje visokih koncentracija NO (sto se d$ava kada je
azot oksidul, NP, za anesteziju slucajno kontaminiran)
izaziva akutni plueni edem i methernoglobinemiju. ali kon
centracije ispod 50 ppm (promila) nisu toksitne. NO (5-300
ppm) inhibira bronhokonstrikciju (bar kod zamorca), ali
glavno dejstvo udahnutog NO je vazodilatacija u pluCima.
Dve karakteristike cine ovo dejstvo potencijano terapijski
vaZnim. Frvo, dejstva su naji~enija u pulmonaInoj cirku
laciji. Drugo, s obzirom na to da se NO primenjuje u udah
nutom vazduhu, njegovo dejstvo je uglavnom i~eno u
alveolama. Zato hi NO koji se udise 1l10gao biti terapijski
koristan u respiratomom distres sindromu. Kod ove bolesti
procenat smrtnosti je veliki i letalni ishod j e izazvan razliCi"
tim uzrOci1l13, od kojih je kod odraslih najcesca infekcija.
Karakterlse se intrapulmonalnim "santovima " (npr. krv iz
pluene arferije se uliva u pulmonalnu venu bez prethodnog
prolaska kroz aiveolarne kapilare), sto vodi ka arterijskoj
hipoksemiji i akutnoj pluenoj hipertenziji. Udahnuti NO diJa
tira krvne sudove u alveolama (koje su izlozene udahnutom
gasu) i sll1anjuje skretanje krvi. NO se koristi u jedinicama
'\ intenzivne nege da smanji pulmonalnu hipertenziju i da po
bolj~a dopremanje kiseonika u pacijenata sa respiratomim
distres sindromom, ali se ne zna da Ii ovo smanjuje smrtnost
kod ovako tesko bolesnih pacijenata,
DONORI AZOl OKSIDA
Nitrovazodilatatori se primenjuju u terapiji vee vise od je4
nog veka, Dejstvo ovih lekova ostvaruje se oslobadanjem
NO iz njih (Poglavlja 17 i 18). Postoji interes za razvojem
selektivnih vazodilatatora: na primer, gliceril trinitrat ima iz
ra.zenije dejstvo na glatku muskulaturu, nego na agregaciju
~ trombocita, dok S-nitrozoglutation selektivno inhibira agre
gaciju trombocita.
Lekovi mogu da inhibiraju NO sintezu iIi njegovo dejstvo
putem nekoliko mehanizama. Danas su najvise koriste 213
 POGLAVLJE 2: HEMIJSKI IVI~JI.J~kJLlJ>

anaIozi arginina, koji konkuri~u argininu za NOS i u ne~

kim slucajevima takode konkurBu nosaCu koji transportuje
Inhlbicija puta L...,.glnin I azot oksid
arginin u endotelne eelije. Nekoliko takvih jedinjenja, kao
ito su NG-monometil-L--arginin (L-NMMA) i N<J~nitro-L
Glukokortikoldl inhibiraju biosintezu inducibUne (ali ne i
-arginin metil estar (L-NAME), nasli su siroku primenu u . konstitutivne) sintaze azot oksida (NOS).
eksperimentalnim istrafivanjima. Jedno takvo jedinjenje, Sintetski anaiozl arginine (npr. L-NMMA. L-NAME; vldeti
ADMA(asimetricni dimetilarginin), prisutno je u urinu Ijudi tekst) konkurlsu argininu j koriste se u eksperimentalne
i nedavno je nadeno da je njegova plazmatska koncentracija svrhe.
u tesnoj korelaciji sa vaskulamim morta1itetom kod pacijena Postoje I endogani NOS inhlbilon: ADMA (videti tskst) I
ta koji su na hemodijalizi zbog hronicne renalne insuficijen PIN (protein koji Inhibira dimerizaciju NOS).
Selektivnl inhibltori odgovarajuCih izoformi NOS se Istre
cije. Zbog ovoga, izgleda da ADMA moie uticati na sistem
tuju i imaju terapijskl polencljal.
lArgininlNO pod pato)oskim okolnostima in vivo, i od inte
resa su enzimi hidrolaze koje metabolisu endogeni ADMA.
Infuzija L-NMMA u brahijalnu arteriju izaziva vazokon Endogeni proteinski inhibitor nNOS (nazvan "PIN"),
strikciju (slika 14.4), zbog inhibicije bazalne produkcije ima potpuno drugi mehanizam dejstva, nazvan destabiliza
NO, a pri tome ne utice na krvni pritisak niti izaziva druge cija dimera NOS.
sistemske efekte. Medutim, intravenska primena L-NMMA
poveCava krvni pritisak i dovodi do vazokonstrikcije u re POTENCIRANJE DEJS1VA AlOT OKSIDA
,,'
nalnim. mezenteriCnim, cerebralnim i krvnim sudovima rezi
stencije skeletnih misica. Naeini potenciranja sistema L-argininINO se istrafuju. Neki
'Postoji interes za selektivne inhibitore razliCitih izofor od njih odnose se na vee postojeee lekove, koji su svoje me
mi NOS, mada je visok ltepen selektivnosti (> 1OO-puta) vee sto na~li u drugim domenima. PretpostavlJa se (jo~ uvek nije
postignut. N-iminoetil-L-lizin je selektivni inhibitor iNOS. potvrdeno) da bi potenciranjem NO mogla da se predupredi
aterosk]e~oza iii njene tromboticke komplikacije, kao i da
7-nitroindanzol inbibira NOS u cerebelumu misa i, posle in
traperitoneaine primene, inlubira nocicepciju bez promene dodu do izrataja drugi korisni efekti NO. Postoje slede6e
arterijskog krvnog pritiska. Izgleda da je ova selektivnost moguenoliti za to:
rezllitat farmakokinetskih osobenosti veze leka sa NOS u
mozgu, 0 kojima se nedovoljno zna. selektivni NO donori kao "supstituciona" terapija (videti
prethodni tekst);
dopuna L-arginina ishranom (videti prethodni tekst);
~ 1 10 antioksidansi (da smanje stvaranje superoksidnih anjo
:g na, i stabilizuju NO; Poglavlje 19);
I::
0
100
.Iii: lekovi koji obnavljaju funkciju endotela kod pacijenata
~
a.. 90 f
f
kod kojih postoje metabolicki faktori rizika za nastanak
I
'0
:i1ttl 80 vaskularnih oboljenja (npr. ACE!, statini, insulin, estro
'6 geni Poglavlja 18, 19,25 i 29);
0
0
;:!
~2-adrenergi(!ki agonisti i sliijni lekovi (npr. nebivolol,
60 ~l~adrenergi~ki antagonist koji se metaboliSe u aktivni
~ metabolit koji aktivira L-argininINO put);
.Iii:

~ sildenafil (videti Poglavlje 29),

0 O-NMA LNMA

L-Arg

KLiNICKA SIANJA LJ i(6~IMA BI AlOT OKSID

MOGAO BITI 01) ZNACAJA

0 20 40 60 80
Mlnuti posle kaniliranja
Slike 14.4 Baulni krvni protok u humanoj podlak
tiel je pod utlcajem blosinteze azot okslda (NO). Pro
tok krvi kroz podlakticu izra!en je kao procenat proloka
u nekanlliranoj kontrolnoj rucl (koji se ne menja). Infuzl
ja O-izomEmi analoga arginina NG.monometllL.arginin
(O-NMA) u brahiJalnu arlerlju nema efekta, dok Lizomer
(L-NMA) izazlva vazokonstrlkciju. L-arginln (L-Arg) ubrza
va oporavak od ove vazokonstrikciJe (isprekldana IInlja).
(Iz: Vallance et at 1989 Lancet Ii: 997-1000)
14
100
Siroka rasprostranjenost enzima NOS i raznovrsna dejstva
NO upucuju na to da hi promene u sintezi L-argininlNO mo
gle da budu ukljuiSene u nekoliko poremeeaja od klinicke
va!nosti. Postoje brojne bipoteze 0 tome kako poveeanja iii
smanjenja produkcije NO mogu biti ukljucena u razlicita pa
toloska stanja. Tete je na direktan naein do6i do podataka za
ovakva razmatranja, ali postoje sledeee indirektne metode:
odredivanje nitrata iliIi cGMP u urinu: ovi parametri mo
gu biti izmenjeru upotrebom nitrata u ishrani iliIi natriu
retskim peptidima koj i stimuliSu membransku gvanilat
ciklazu (videti Poglavlje 17};
 AZotOKSID

znaeajan napredak je primena p5NJ~arginina i merenje

poveeanja koncentracije IoN U odnosu na p'NJ-nitrat, pri Patoflzloloika uloga azot okside
rodno prisutan u urinu, pomoCu masenog spektrometra
merenje efekata inhibitora NOS (npr. L -NMMA); NO sa sintetise pod'fl?loloAkim r patolosldm uslovlrna.
poredenje odgovora endotel-zavisl1ih (npr. acetilholin) i smanjanjeta.ko(' poveeanje prOdUk~e NO mote

e !\ako
endotel-nezavisnih agonista (npr. nitroprusid); doprineti razvol.l2 bolesti, I,

merenje odgovora na povecanje krvnog protoka ("diIata
cija zbog protoka"); ova dilatacija se uglavnom odvija
preko NO;
histohemij sko i farmakolosko proucavanje in vitro odgo
vom tkiva dobijenih pri operaciji (npr. operacija koronar
Smanjena prqdukcija neuralnog NO uoee~ia je ked.!?!:..
1 ba sa hipertr0ficnom stanezom poorusa. Pfodukcija NO
Iz endotela Jmanjana Ie ked pacijenata sa' hiperholeste
f "
r._rQ!~miJ2!!l i pru9!!!l obo!janJ!ma koj~pre.sstavljalu fakto
_ re.riZi~~~rosklelP..~la evo bi sarn6 po sebi moglo

nih arterija). doprineti at~rogenezi. /

. Preterana ptodukcija NO moze bty4atna !.L~[Q{:te~,

~!1mtiy.fliI!1J1QQ~.(Vide~~laVlje 34) jllJ!l:I~!~~

Sve ove metode imaju ogranicenja, i daleko smo od zavrSet

._~Qm}~~lJ,:._., /

ka price na ovu temu. Pa ipak, jasno je da put L-argininINO

zaista igra ulogu u patogenezi nekoliko vamih bolesti i otva
ra put ka novim terapijskim mogucnostima. Neka oboljenja
koja mogu nastati usled poveeane iii smanjene produkcije
NO, saZeto su prikazana II tabeli 14.1. Mi smo dotakli sarno
neke klinicke aspekte, ali skreeemo paznju citaocu da ce ve smanjio prezivljavanje u jednoj kontrolisanoj klinickoj stu
rovatno same neke od njih izdrZati test vremena! diji. Hroniena endotoksemija niskog stepena javlja se kod
Sepsa moze izazvati multiplo otkazivanje organa (mul pacijenata sacirozomjetre. Kod takvih pacijenata tipicno se
tiple organ failure). Mada NO moze doprineti odbrani or javlja sistemska vazodilatacija. Urinama ekskrecija cGMP
ganizma ubijanjem mikroorganizama, s druge strane pojaca se poveeava i vazodilatacija moZe biti po$edica indukcije
na produkcija NO moze da prollzfokuje stetnu hipotenziju. NOS, Sto dovodi do pove6anja sinteze NO.
Razocaravajuci je bio' podatak, medlltim, da je L-NMMA Sugestivan je podatak: da je sinteza NO smanjena kod
pacijenata sa hiperholesterolemijom, pusa~a, kao i onih sa
diabetes mellitusom, a sva ova stanja predodreduju stvara
nje ateroma u krvnim sudovima. U hiperholesterolemiji je
0 smanjeno oslobadanje NO upodlaktici i koronarnim krvl1im
10
sudovima, sto ide u prilog tome da se hiperholesterolemija
moze korigovati smanjivanjem holesterola u plazmi (statini
(I) 20- rna, videti Poglavlje 19) Hi suplementacijom L-arginina.
=t.:l
ro
.ll!ro 30
~ 40
/
Bez dijabetesa
(I)
c:
(ij
E 50
]1
t'Il
E 60
iii
c:
8
e.
c.. 80
90

100
i
-9 -7 -6 -5 -4
Koncentracija acetilholina (log molll)

Slika 14.5 Smanjena endotelzavisna relaksaci

ja glatke muskulature penis a kod dijabeticnlh Ijudi
sa erektilnom disfunkcijom. Srednja vrednost ( SE)
relaksacije kao odgovor na acetilholin u tkivu corpora
cavernosa (dobijeno u trenutku izvodenja hirurskog ume
tanja implantanta za leeenje impotencije) kod 16 bolesni
ka sa dijabetesom i 22 bez dijabetesa. (Podae! preuze
tl iz: Saenz de Tejada et at 1989 N Engl J Mad 320:
1025-1030)
215
POGLAVLJ~ 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
Kod dijabeticnih pacijenata sa erektilnom disfunkcijom
nadeno je endotelno osteeenje u kavernoznim telima peni
sa, sto je pokazano smanjenom relaksacijom na acetilholin,
dokje odgovor na nitroprusid bio oCuvan (slika 14.5). Vazo
konstliktomi odgovori na intraarterijsko davanje L-NMMA
smanjeni su u krvnim sudovima podlaktice insulin-zavisnih
dijabeticara, posebno kod pacijenata sa tragovima albumina
u urinu (rani podatak 0 disfunkciji glomerularnog endotela),
sto upucuje na to da je moZda bazalna sinteza NO smanjena
u sistemskoj cirkulaciji ovm pacijenata.
Smatra se da nemogu6nost poveeanja biosinteze NO u
toku trudnoce dovodi do eklampsije. Ovo je hi1rtenzivno
\\
REFE~ENCE I DOD.4JNA LrrERATURA
Broeders M-A-W, Doevendans P-A, Bekkel1i B-C-A-M et a!. 2000 Nebivo
101: a third generation j)-blocker that augments vascular nitric oxide '
release by endothelial ~2-adrenergic receptor-mediated nitric oxide pro
duction. Circulation 102: 677-684 (Ovaj antagonist, viifokoselektivan
za fJrreceptore. izaziva vazodilatociju kroz stimulacije L-argininlNO
puta. preko p,-adrenergiClwg receptora)
Davis K L, Martin E, Turko I V, Murad F 2001 Novel effects of nitric ox
ide. Annu Rev Pharmaccl Toxicol41: 203-236 (Prikazuje cGMP-neza
visne efekte NO, uldjueujuCi modlflkaciju proteina. lipido i nukleinskih
kiselina)
Furchgott R-F, Zawadzki J-V 1980 The obligatory role of endothelial cells
in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature
288:373-376
Griffith O-W, Stuehr D-J 1995 Nitric oxide synthases: properties and cata
lytic mechanism.Annu Rev Physiol57: 707-736 (Mehanicisticki aspek
ti NOS katalitickog dejstva)
GustafsS()n L-E, Leone A-M, PersS()n M-G, Wiklund N-P, Moncada S 1991
Endogcnous nitric oxide is present in the cxhaled air of rabbits, guinea
pigs and humans. Biochem Biophys Res Commun 181: 852-857
Hobbs A-J 1997 Soluble guanylate cyclase: the forgotten sibling. Trends
Pharmacol Sci 18: 484-491 ("Zaboravy'en" u poreaenju sa njegovim
cuvenim blizancem adenilat ciklazom) , er F-A 1993 Reversible binding of nitric oxide by a salivary haem pro
Hobbs A -J, Higgs A, Moncada S 1999 Inhibition of nitric oxide synthase as
a potential therapeutic target. Annu Rev Pharmacol Toxicol 39: 191
220 (Prikazuje NOS inhibitore, koncentrLfuCi se na one koji sprecavaju
vezivanje supstrata)
Huang P L, Huang Z, Mashimo H et aL 1995 Hypertension in mice lack
ing the gene for endothelial nitric oxide synthase. Nature 377: 239-242
(Odsutna EDRF aktivnost u aora. kao i hipertenzija, kod mutantnih
miseva)
Jaffrey S-R, Snyder S 1996 PIN: an associated protein inhibitor of neuro
nal nitric oxide synthase. Science 274: 774-777 (Deluje destabilisuCi
nNOSdimer)
Jia L, Bonaventura C, Bonaventura J, Stamler J-S 1996 S-Nitroso-haemo
globin: a dynamic activity of blood involved in vascular controL Nature
380: 221-226 (O~porava prethodno ustaljeno shvatanje oNO koo para
krinom medijatoru ko)i deluje iskljucivo na kratkim rastojanjima)
Karupiah G, Xie Q, Buller M-L, Nathan C, Duarte C, MacMicking J-D 1993
Inhibition of viral replication by interferon-induced nitric oxide syn
thase, Science 261: 1445-1448
Liu J, Garcia-Cardena G, Sessa W-C 1996 Palmitoylation of endothelial
nitric oxide synthase is necessary for optimal stimulated release of
oboljenje, koje moze da uzrokuje srort, au kome izostaje
vazodilatacija koja postoji u zdravih trudnica.
Prekomema aktivacija NMDA receptora dovodi do mno
gih neuroloskih oboljenja (videti Poglavlje 34), Kod beba
sa idiopatskom hipertrofienom stenozom pilorusa, nNOS ne
postoji u piloricnom tkivu.
Kiinicka primena lekova koji deluju na sistem L-arginin/
NO zbirno je prikazana u klinickom odeljku.
Da Ii su takve osobe ,,nNOS knockout Ijudi" (osobe bez gena za
nNOS)? Sta je sa njihovim daljim razvojem?
nitric oxide: implications for caveolae localization. Biochemistry 35:
13277-13281 (N-Miristoilacija eNOS je neophodna za njeno udn4i
vanje j ciljano usmeravan)e u Goigi kompleks. dok je palmitoiJacija
usmerava u kaveole)
Moncada S, Higgs A 1993 Mechanisms of disease: the L-arginme-nitric ox
ide pathway. N Eng! 1 Med 329: 2002-2012 (Odlican pregled kliniCkih
aspekoto u humanoj medicini) ,
Moore PK, Handy R-C-L 1997 Selective inhibitors of nitric oxide syn
thase-is no NOS really good NOS for the nervous system? Trends
Pharmacol Sci 18: 204-211 (Naglasak na supiftancama koje ifU selektiv
ne za neuralnu jzofonnu)
Nelson RJ, Demas G-E, Huang P-L et aL 1995 Behavioural abnormali
ties in male mice lacking neuronal nitric oxide synthase. Nature 378:
383-386 (Velila poraiJI agresivnogponasanja i visak neodgovarajuceg
seksualnog ponasanja kod miseva be?: gena za nNOS - nNOS knockout
mice)
Pawlowski J-R, Hess D-T, Stamler 1-S 2001 Export by red cells of nitric
oxide bioactivity Nature 409: 622~26 (Transport NO iz eritrocita pre
ko proteina za izmenu anjona AEl: videti takoae i uvodni Clanak SS
G,'OSif str. 577-578)
Ribiero J-M-C, Hazzard JM-H, Nussenzveig R-H, Champagne D-E, Walk
tein from a blood sucking insect. Science 260: 539-541 (DejsNo na
distand)
Stuehr D-J 1997 Structure-function aspects in the nitric oxide synthases,
Annu Rev Pharmacol Toxicol37: 339-359
Vallance P, Leone A, Calver A, Collier J, Moncada S 1992 Accumulation of
endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis in chronic renal failure,
Lancet 339: 572-575 (ADMA itd.: potencijalni patogenetski znacqj i
moguce obja.vnjenje "argininskog paradoksa ")
Vanderwinden J-M, Mailleux P, Schiffmann S-N, Vanderhaeghen J-J, de
Laet M-H 1992 Nitric oxide synthase activity in infantile hypertrophic
pyloric stcnosis. NEngl J Med 327: 511-515
Wei X-Q, Charles I-G, Smith A et al. 1995 Altered immune responses in
mice lacking inducible nitric oxide synthase. Nature 3']5: 408-411 (Ho
mo:r:igoti bez iNOS bili su ujednaceno osellj'ivi nailifekciju Leishmania
major)
Zoccali C et al. 200 I Plasma concentration of asymmetrical dimethylargi
nine and mortality in patients with end-stage renal disease: a prospec
tive study. Lancet 358: 2113-2117 (Akumulacija ADMA izgleda da je
vazan faktor rizika za kardiovaskulame poremecaje kod hroniCne bu
brezne insujicijencije)
 Lokalni hormoni, zapaljenje

, i imune reakcije

Pregled 217 ( stavni opis! razliCltlh tema obradenlh U ovom poglavlju

mogu da se nadu u rodu Dale et at (199.4).
Uvod 217 Re6nlk neklh skracenica kole se koriste U ovom po
Komponente akutne zapaljenske glavlju dot Ie na sfr. 242.
reakeije 21 7
- Urodeni lmuni odgovor 218
- Adaptivni imuni odgovor 222
lIVOD
- Sistemski odgovori u zapaljenju 227
O~zam sisara, suoiSen sa napadom organizama koji pro
- NeielJenl zapaljenskl i Imunl odgovorl 228
uzrokuju bolesti (patogeni), moZe da angatuje ~e8an niz
Ishod zapaqenskog odgovora 228 snafnih odbrambenih odgovora; njihov razvoj konstituise
akutnu zapaljensku/imunu reakciju. Kada odbrambene sna
MedlJatorl zapalJenJa Ilmunlh reakelja 229
ge nedostaju (kao na primer u sindromu stecene imunode
- Histamin 229
ficijencije, AIDS) iii su suprimirane lekovima, organizmi
- Elkosarioidi 231
koji nonnalno nisu patogeni mogu da prouzrokuju obolje
- Leukotrieni
nJc (oportunisticke infekcije). U nekim slucajevima, ovi
- Faktor agregaclje tromboclta 237
odbrambeni odgovori mogu da se angatuju u reakciji na
- Bradiklnin 238
druge vrste osteeenja, uzrokovane hemijskim supstancama,
- Azot oksld 239
ultravioletnim zracenjem, toplotom i drugim agensima. U
- Neuropeptldl 240
drugim okolnostima, njihov razvoj moZe da Be pokrene ne
- Cltokini 240
prikladno, protiv bezazlenih supstanci koje su strane orga
Savremene terapije zasnovane na manipulaelJi nizmu (na primer polen) iii protiv tkiva samog organizma
imunim odgovorom 241 (u autoimunim stanjima). Kada se ovo desi, sami odgovori
mogu da prouzrokuju ostecenje, i tada zapravo cine dec pro
Poteneijalno nove terapije 242
cesa razvoja oboljenja -: iIi akutno kao, na primer, kod anafi
lakse, iIi hronieno kao, na primer, kod astme (Poglavlje 22),
reumatoidnog artritisa (Poglavlje 16) iIi ateroskleroze (Po
glavlje 19). Za ovakva stanja namenjeni su antiinflamatomi
Hi imunosupresivni lekovi. Impresivno mnostvo hemijskih
medijatora kontrolise iii modume ove odbrambene odgovo
PREGLED re domacina, a razumevanje dejstava, mehanizma dejstva i
klinieke primene lekova koji utieu na inflamatome i imune
U ovom poglavlju obraduju se zopaljenskl/imuni od odgovore zavisi od sagledavanja puteva interakcija celija i
govor! I medljatori (lakalni harmonl) koli Ih regullsu. medijatora.
Uglovnom se usredsredujemo no al(utnu zapaljensl{u
reakciju - odgoyor domacina - sisara no Invazlvnl po
togen iii Stetan agens. Odgoyor obuhvota i imunoloske KOMPONENTE AKUTNE ZAPAUENSKE

i neimunoloske elemente. REAKCIJE

Objasnjavomo. najpre, razloge za lsticanje ove

teme u jednom udZbeniku farmakologije. Tome sledl
prikaz dYe komponente akutne zapaljenske reakelje
- urodene i adaptivne komponente - pre davanJa de
talJnog opisa dogadalo koji ih konstitulsu. Oplsulemo,
zatim, glayne hemijske medllatore koJi kontrollsu odgo
vore, s naglaskom na njihovol ulozi u bolesf!. Jedno
Akutna zapaljenska reakcija ima dye komponente:
Urodeni (nespecificni), odgovor, za koji se smatra da se
razvio rano tokom evolucije i koji je, u nekoj od formi,
prisutan kod vecine visecelijskih organizama;
Adaptivni (steeeni, specificni) imuni odgovor. 217
,
~,
I POGLAVWE 2: HEMUSKI MEDIJATORI
Uro4eni neadaptivni odgovor
Neki aspekti urodenog odgovora nisu imunolo~kog karak
tera, na primer vaskulame promene usled ultravioletnog
zratenja pokrenute histaminom, neke reakcije neutrofilnih
granulocita itd. Drugi aspekti, posebno oni koji se javljaju
u odgovoru na invazivni organizam, povezani su i sustinski
predstavljaju dec ukupnog imunog odgovora na infekciju,
i oznaCavaju se kao uroaeni imuni odgovor. On se aktivi
ra neposredno po infekciji, pokrece odgovor doma6ina na
infektivni organizam i ~aIje pobudujuCi signal za adaptivni
imuni odgovor. Osim toga, ima ulogu u prevenciji napada i
ostetenja ilija domacina tokom adaptivnog odgovora.
Adaptivnt(steceni) imuni odgovor
Adaptivni ~uni odgovor pokrete se tek nakon ilto urodeni
imuni odgov~'r prepozna patogen. On uvodi sveobuhvatan
niz reakcija koje su izuzetno specifiene za invazivni organi
zaIl\ cineci dejstva celija i medijatora koji ucestvuju u uro
denom odgovoru mnogo efIkasnijim.
Postoji vie sistema podrilke koji obezbeduju da odgo
vor na patogen moze da se ostvari na vise natina, ilto je od
jasnog znaeaja za reakciju od koje moze da zavisi prezivlja
vanje.
Ovde se usredsredujemo na lokalne manifestacije reak
cije na invazivni organizam. Dati prikaz Ce, numo, biti vrlo
uopilten. Moze koristiti ako, tokom Citanja, imate na urnu
sliku furunkula, koji predstavlja jednu akutnu zapaljensku
reakciju uzrokovanu stafilokokama, buduci da vecina opisa
nih dogadaja (ali ne svi) moze da se primeni na tu sliku. Na
makroskopskom nivou, zapaljeno podrucje je crveno, otece
no, toplo i bolno, i javlja se ometanje iii izmena funkcije.
Primeri ove poslednje karakteristike zapaljenja su spazam
glatkih mi~ica bronhiol~ kod astme, iii ogranicenost pokreta
zapaljenog zgloba.
Akutna zapaljenjska reakcija
Termin "akutna zapaljenska reakcija" odnosi se na doga
aaje koji se pokre6u u tkivima u odgovoru na invazivni
patogen (organizam koji uzrokuje oboljenje) iii na prisu
stvo ilt9tne supstance.
Reakcija obieno ima dYe komponente: uroaeni (nespeci
ficni), neadaptivni odgovor i ~daptivni (speclficni) 1muno
loilki odgovor.
Ove reakcije su protektivne, odnosno Imaju znaeaj za
prezivljavanje, ali su Metne ukoliko se razviju na neod
govaraju61 nacln.
Ishod moze da bude Isceljenje, sa ali bez formiranja ozilj
nog tkiva, iii, u slucaju trajnog dejstva patogena iii iltetne
supstance, hronicno zapaljenje.
Brojna oboljenja koja zahtevaju terapiju lekovima ukljucu
ju zapaljenske procese. Za razumevanje dejstva i, shod
no tome, primene antiinflamatornlh i imunosupresivnlh le
_~~eophodno je razumevanje zapaljenjske reakcije.-
18
Sa aspekta lokalnih desavanja u okviru tkiva, promene
se mogu podeliti na celulame i vaskularne dogadaje. Medija
tori se generisu kako iz plazme, tako i iz celija, i oni povrat
no modifikuju i regulisu vaskularne i celulame reakcije.
URODENI IMUNI ODGOVOR
Drodeni (nespecificni) imuni odgovor na infekciju mikroor
ganizmom obicno je odbacivan od ve6ine imunologa kao
drevni atavizam koji obezbeduje tek privremeno odrZavanje
stanja, dok se ne pokrene efikasniji specifican adaptivni imu
ni odgovor. Medutim, nedavno je postalo jasno da urodeni
odgovor ima mnogo vaZniju ulogu u odbrani domaeina, ka
ko je prethodno pomenuto, a opisano u daljem tekstu.
VaZan aktivirajuCi dogadaj u urodenom imunom odgovo
ru jeste prepoznavanje, od strane tkivnih makrofaga, sped
fienih molekulskih obrazaca povezanih so patogenom (pat
hogen-associated molecular patterns - PAMP) na mikro
organizmu (videti Medzhitov and Janeway, 2000; Brown,
2001). PAMP su veoma ocuvane komponente, zajednicke za
cele klase patogena (bakterije, virusi i gljivice), i obicno su
kljucni delovi strukture patogena, kriticni za preZivljavanje
i patogenost.
Primeri bakterijskih PAMP su:
Peptidoglikan: sastojak celij skog zida prakticno svih bak
terija (Poglavlje 44)
Bakterijski lipopolisaharid: sastojak spoljasnje membra
ne svih Gram negativnih bakterija (Poglavlje 45).
Receptori koji prepoznaju PAMP (receptori za PAMP prepo
znavanje) - ponekad oznacavani kao Tollreceptori (TLR)
- kodirani su u DNK domacina' i ekspriroiraju se na povrsi
ni dendritskih celija i makrofaga, odnosno profesionalnih an
tigen-prezentujucih celija (antigen-presenting cells - APC;
videti dalji tekst).
TLR-PAMP interakcija pokrece trenutni odgovor den
dritskih celija i makrofaga; proliferacija nije neophodna. In
terakcija pokrece intracelularne signalne puteve koji dovode
do stvaranja glavnih proint1amatornih citokina:" a-faktora
nekroze tumora (tumour necrosis factor-a) i interleukina-l
(IL-l). Oni deluju na vaskularne endotelne celije postkapilar
nih venula i prouzrokuju:
Porast penneabilnosti, sto omogucuje eksudaciju tecno
sti (videti dalji tekst: Vaskularni dogadaji) koja sadrzi
komponente enzimske kaskade koja generise nove me
dijatore zapaljenja (na primer, hemotaksin C5a, videti
sliku 15.1)
Ovi receptori se, prema tome, razlikuju od receptora za antigene
na T i B celijama, koji se generisu somatski, tokom razvoja T i B
celija, obdarujuCi svaki klon limfocita strukturno jedinstvenim re
ceptorom. Novi antivirusni lek, koji aktivira imuni sistem delujuci
preko puta Toll receptora, nalazi se u fazi ispitivanja. .
.. Termin citokini odnosi se na grupu peptid.nih celijskih regulatora
koja ukljucuje limfokine, interleukine, interferone, itd.; videti stl'.
240-241.
 ,....< lv......" ' . HORMONI, ZAPAWENJE IIMUNE REAKCIJE

(C3a)
-)0- U,-..IIUIJUIllI (Oslobada histamin;
(Vazodllatator; pove6ava
spazmogen)
permeabllnost krvnlh sudova;
spazmogen; izaziva bol; stvam
elkosanolde; stimullse sintezu

(cab)

-t
NO u endotelu) (Opsonin)

C3b

S::!aksln; akuvlra
fagoclte; oslobada
histamln)

( C56789)
(Liza bakterije)

Slika 15.1 Shama koja prikazuje catlrl enzimska kaskada, aktivlrane kada, usled povacana vaskulama permeabllno
stl u podrucju zapalJanJa, plazma Isour! u tklva. Faktorl kojl uzrokuju eksudaciju oznacani su na slici 15.2. ClVeno su oiviooni
nastall madijatori. Komponente komplamenta su oznacene sa C1, C2 ltd. Kada se formira plazmin, javlja se tendencija poveea
nag stvaranja kinina i smanjenja kaskade koagulaciJe. (Adaptirano prama: Dale at aI., 1994.)

Ekspresiju adhezivnih molekula na intimalnoj povr~ini
celija (videti dalji tekst).
TI TNF-(l i 11.-1 indukuju signalne puteve koji dovode do aktiva
cije transkripcionog faktora NF-Id3. Ovaj transkripcioni faklor ima
kljucnu ulogu u indukciji :r~paljenskih j imunih odgovora,
U nestimulisanim celijama, NF1d3 je neaktivan, usled toga sto je
vezan u kompleks sa inhibitorom, IKB. (Zapazite da glukokortiko
idi indukuju IId3, videti Poglavlje 27.) Kadaje ceJija stimulisana,
oslobada se NF-KB, ulazi u jedro i pokrece transkripciju gena za
niz zapaljenskih i imunih medijatora.
Leukociti adheriraju na endotelne ceUje zahvaljujuci inter
akciji izmedu integrina na svojoj celijskoj povr~jni (videti
dalji tekst) i adhezivnih molekula na endotelnim ceUjama.
Ovo im omogucuje da, privucene hemotaksinima ka mestu
gde se nalaze mikroorganizmi, migrir~iu izvan krvnog suda
(videti sliku 15.2). VaZnu ulogu u ovom procesu imaju hemo
kini oslobodeni usled interakcije TLR-PAMP. (0 citokinima
i hemokinima govori se na stranama 240-241.)
Brojne celije i medijatori ukljuceni su u urodeni odgovor
- konstituiSuci razlicite sisteme podr~ke - i njihove interak
cije su veoma kompleksne. Pojednostavljeni prikaz dat je u
uokvirenom tekstu na strani 222. Vi~e detalja 0 vaskularnim
dogadajima i ulozi pojedinih celija i medijatora dacemo u
tekstu koji sledi.
VASKULARNI DOGA)AJI I MEDIJATORI KO..II
POTICU IZ PLAZME
Vaskulami dogad~ii obuhvataju inicijalnu dilataciju malih
-arteriola, sa poveclmjem protoka krvi, a zatim usporovanje
protoka i stazu krvi, sa pove6anjem permeabilnosti postkapi
larnih venula i eksudacijom tecnosti. Vazodilataciju izaziva
ju razliciti medijatori (histamin, prostaglandini (PG) i .
i drugi) nastali u interakciji mikroorganizma sa tkivom. Ne
ki od medijatora (npr. histamin, faktor aktivacije trombocita
(PAF) i citokini oslobodeni usled interakcije TRLPAMP)
takode su odgovomi i za inicijalnu fazu povecane vaskular
ne permeabilnosti.
Prostaglandin ~ je poznat i kao prostaciklin. U ovom ud~beniku,
oznac;ava se kao PGI2, da hi se naglasila njegova uloga kao predstav
nika serije prostaglandina. 219
 POGLAVUE 2: HEMIJSKI

. 1. IL-HTNF-a deluJu ns PAMP patogena

ehdot!3Jne. 6elljekoJe ekspri pokrecu ostobadanje
-miraju adhezione moIekule IL-1 i TNF-a iz
makrofaga
2. Fagocltl prijanJaju I
mendotel
" -"
til' til' Stvaranjeioslobsdanje
hemotaksina CSa, LTB4 ,
IL-B, PAF,

... i privlal:e neulrofile

4.. Fagocitoza bakterlja Opsonini C3b, tgG

posreduju u pri~rSCivanju
za neutrofile

5. Ubljanje I digestiJa Baktericidni mehanizmi:

bakterija Granule enzima, Toksicna
jedinjenja kiseonika

Slika 15.2 Uproscena shema poJedinih inicijalnlh dogadaja u lokalnoj akutnoj zapaljenJskoJ reakc/ji. Prepoznavanje
od strane tkivnih makrofaga, molekulskih obrazaca povezanih sa patogenom (PAMP) na mikroorganizmu (npr. bakteriJa) po
kreee oslobadanje iz makrofaga proinflamatomih eitokina: interleukina-1 (lL-1) i a-faktora nekroze tumora (TNF-a). Oni deluju
na endotelne ceUje postkapilamlh venula i uzrokuju eksudaeiju tecnosti i ekspresiju adhezivnlh faktora za kOje fagoclti (obiCno
neutrofili u inicijalnoj fazi) adheriraju. Adherencija uldjueuje interakelju izmedu adhezivnih molekula na endoteJnoj eelijl I onih na
neutrofllu. Naredni koraei su pobrojani na aile!. (LTB 4 , leukotrien 84 ; PAF, faktor aktlvaeije trombocita: C5a i C3a su komponente
kompJementa; fMet.LeU.Phe je jedan bakterijski peptid; IgG, imunoglobulin G; ILB, interleukin-8.)

Teeni eksudat sadrzi brojne medijatore koji utic:u na ce
lije u blizini. kao i na same krvne sudove. ani ukljuc:uju
komponente c:etiri kaskade proteolitickih enzima, oOOosno
sistema: komplementa, koagu/acije, fibrinolitickog i kinin
skog (videti sliku 15.1). Komponente ovih kaskada su prote
aze koje su inaktivne u nativnom obliku; aktivisu se proteo
litic:kim cepanjem, a svaka aktivirana komponenta aktivira
nareOOu.
Limfotok sprovodi eksudat do lokalnih limfnih cvorova
iii limfoidnog tkiva, gde produkti invazivnih mikroorganiza
rna mogu da pokrenu imuni odgovor.
,. Sistem komplementa saddi devet glavnih komponenti, oznacenih
sa Cl do C9. Aktivaciju kaskade mogu da pokrenu supstance oslo
bodene iz mikroorganizama, kao ~to su celijski zidovi gljivica, en
dotoksini itd. Ovaj put aktivacije oznaeaYa se kao "alternativni put"
(slika 15.1). (UKlasicni put" ukljucuje antitela i obradenje u daljem
tekstu.) Jedan od glavnih dogadajaje enzimsko cepanje komponente
C3 i stvaranje razlicitih pepdda. Jedan od njih, C3a (oznacen kao
anafilatoksin) moZe da stimuJi~e mastocite na sekreciju hemijskih
medijatora, kao i da direktno stimulise neke glatke misice, dok dru
gi, C3b (oznaeen kao opsonin), moze da se veze za povrsinu mikroor
ganizma i olalcla fagocitnu aktivnost leukocita(videti dalji tekst). En
zimsko dejstvo najednu kasniju komponentu, C5, oslobada C5a koji
- pored izazivanja oslobadanja medijatora iz mastocita - poseduje
snamu hemotakticku aktivnost, tj. deluje kao hemijska supstanca
koja privlaci leukocite, koje tako aktivira. Neka dejstva medijatora
oslobodenih iz sistema komplementa razmatraju se u daljem tekstu.
Sakupljanje poslednjih komponenti u nizu (C5 do C9) na celijskoj
membrani nekih bakterija dovodi do lize ovih organizama (videti Po
glavlje 44). Prema tome, komplement moze da posreduje u razgrad
nji invazivnih bakterija iii oste6enju vise6elijskih parazita; ipak, po
nekad moze da izazove i oste6enje celija domaeina. Glavni dogadaj
u kaskadi komplementa - cepanje C3 - moze da se izazove i direkt
no, aktivnocu osnovnih enzima kaskada koagulacije i fibrinolize,
trombina i plazmina, kao i enzimima oslobodenim iz leukocita.
Sistem koagulacije i fibrinoliticki sistem opisani su u Poglavlju 20.
o mastocitima videti Poglavlje 2 u knjizi Dale et a1. (1994).
Faktor XlI se aktivira u XIIa (npr. kolagenom), a zavrsni produkt je
mofe da ograni6 &irenje infekcijc. Glavni enzim sistema koagulaci
je, trombill. ukljucenje u aktivaciju komplementnog i kininskog si
stema (slika 15.1) i. indirektno, u fibrinolizu (videti Poglavlje 20).
Kininski sistemje druga enzimska kaskada; produkuje neko
liko medijatora zapaljenja, posebno bradikinin (stika 15.l),
koji se detaljnije obraduje u daljem tekstu.
CELlJSKI DOGADAJI
ad celija ukljuc:enih u zapaljenje, neke (vaskulame endotel
ne celije, mastociti i tkivni makrofagi) normalno su prisutne
u tkivima, dok druge (trombociti i leukociti) stizu u podruc
je zapaljenja iz krvi. Leukociti su aktivno pokretljive celije
iz dve klase:
Polimorfonuklearne celije' (celije sa segmentovanimje
drom; takode se oznacavaju i kao granulociti), koje su
podeljene na neutrofile, eozinofile i bazofile, prema svoj
stvima bojenja granula u njihovoj citoplazmi);
Mononukleame celije (iii celije nesegmentovanog je
dra), u koje spadaju monociti i limfociti.
Mastoclti
Membrana mastocita ima receptore za posebnu klasu antite
la, imunoglobuline E (IgE) (videti dalji tekst), kao i za kom
ponente komplementa C3a i C5a. Celija moze da se aktivira
na sekreciju medijatora preko ovih receptora, kao i direkt
nim fizickim ostecenjem.
Jeooa od glavnih supstanci koje oslobadaju mastociti je
ste histamin (str. 2Z9); druge su heparin (videti Poglavlje 20),
leukotrieni (str. 235), PGD 2 (str. 234), PAP (str. 237), fakor ra
sta perva i neki interieukini (str. 240). Za jednostavan pregled

~20 fibrin koji, nakupljen u tkivu tokom interakcije domacin-patogen,

Neki autori koristc termin polimorfi za neutrofile.
 LOKALNI HORMONI, ZAPALJENJE IIMUNE REAKCIJE

Polimorfonuklearni leukoclti koji su prvohitno nazvanimikrofagi Hi "mali gutaci"), Sliwe

Neutrofilni polimom prvi ad leukocita iz krvi ulaze u podrue celije, koje sve pripadaju mononuklearnom fagocitnom siste

je zapaljenske reakcije (slika 15.2). Adheriraju za endotelne mu, nOllnalno su prisutne u razliCitim tkivima, i verovatno se

celije krvnog suda zahvaljujuci interakciji izmedu adheziv sve diferenciraju od monocita dospelih iz krvi. Makrofagi po

nih malekula na endotelnim celijama, a to su familije selekti seduju izvanredan niz sposobnosti, ali Stl i majstori mnogih

lla i medueelijskih adhezivnih molekula (interQellular adhe od njih, a ne tek "Katica za sve" (videti dalji tekst).

sion molecule - ICAM), i odgovarajuCib molekula na nentrQ U urodenim reakci.jama, makrofagi vezuju lipopolisaha

filim~ iz filmilije integrina. Neutrofili zatim migriraju izvan rid i druge PAMP zahvaljujuti specificnim receptorima na

krvnog suda, lea mestu sa invazivnim patogenom, privuceni povrSini celije. Vezivanje stimulise stvaranje i osloba4anje

supstancama oznacerum kao hemotaksini: neld se oslobadaju citokina i hemokina (videti prethodni tekst i str. 240) koji

iz mikroorganizama, poput peptida formil-Met-Leu-Phe, ne deluju na endotelne celije krvnih sudova ruo je prethodno

ki se stvaraju lokalno, poput CSa (videti prethodni tekst), le opisano, privlaee druge leukocite u to podrucje i izazivaju

ukotriena B4 (LTB 4; str. 235) i razlicitih hemokina. posebno porast temperature.

IL-8, koje generisu makrofagi (videti prethodni tekst). U podrueju zapaljenj ~ makrofagi fagocituju razoreno tki

Neutrofili mogu da fagocituju, ubiju i razgrade mikro vo i rortve celije, kao i mikrooorganizme, a SpOSOblli su da

organizme. Kao i eozinofili, imaju povrsinske receptore za ubiju mnoge (ali ne sve) od njih (videti dalji tekst). Kada ih

C3b komponentu komplementa, koja deluje kao opsonin stimulisu glukokortikoidi, oni sekretuju lipokortin (polipep

(videti prethodni tekst), tj. formira vezu izmedu neutrofila j tid koji modume inflamatomi odgovor; videt! PoglavJje 27).

invazivne bakterije. (Jos efikasnija veza mofe da se izgradi

antitelom; videti dalji tekst.) Neutrofili ubijaju stvaranjem Vaskularne endotelne eelije
toksiCnih jedinjenja kiseonika. Zatim nastupa enzimska di Endotelne celije krvnih sudova (videti takode Poglavlja ) 8 i

gestija mikroorganizma. 20) prvobitno smatrane pasivnim ovojnim eelijama - ima

U slucaju neprikladne aktivacije neutrofila, toksicna jedi ju vaZnu ulogu u zapaljenju. Endotelne celije malih arteriola

njenja kiseonilea i proteoliticki enzimi mogu da oStete !kiva luce azot oksid (NO) - koji izaziva relaksaciju susednih glat

domaeina. kih misicllih celija (videti Poglavlje 14) - i tako imaju ulogu

Eozinofili im~ju slicne sposobnosti kao' i nentrofili, a u vazodilataciji i dopremanju plazme i celija krvi u podrucje

'osim toga poseduju i mnostvo sastojaka granula sa snainim zapaljenja; celije postkapilamih venula il11aju regulatomu

dejstvom koji, kada se oslobode van celije, mogu da ostete uloguu protoku eksudata, i time u dopremanju medijatora

vi~ecelijske parazite (npr. helminti). Medu njima su eozino poreklom iz plazl11e (videti sliku 15.1).

fiIni katjonsld protein, peroksidaza, eozinofilni glavni bazni Na luminalnoj povrsini, vaskulame endotelne celije eks

protein i jedan neurotoksin. Smatra se da sn eozinofili od primiraju nekoliko adhezivnih molekula (familije ICAM i

primarnog Z11aeaja u patogenczi kasne faze astme, kada pro selektina; videti prethodni tekst i sHku 15.2), kao i niz recep

teini iz njihovih granula mogu da ostete epitel bronhiola (vi tora, ukljucujuci one za histamin, acetilholin, IL 1 itd,

deti str. 343 i sliku 22.3). BazofIli BU po mnogim osobinama Pored NO, ove celije mogu da sintetisu i oslobadaju va

vrlo siieni mastocitima.. zodilatatomi agens PGIz (str. 234), vazokonstriktorni agens

endotelin (poglavlje 18), aktivator plazmmogena (Poglavlje

Monociti/makrofagi 20), PAF (str. 237) i nekoliko citokina, Endotelne celije su

Nekoliko sati nakon polimorfonukleara, u podrucje zapalje takode funkcionalno ukljucene u angiogenezu (tj. rast novib

nja stizu monociti. Adhezija za endotel i migracija u tkiva krvnih sudova), koja se javlja u procesima reparacije, hronic

odvijaju se po obrascu slicnom onom opisanom kod neutro nog zapaljenja i kancera (videti Poglavlja 5 i 50).

fIla, s tim da hemotaksa monocita obuhvata dodatne hemo

kine, npr. MCP-I' sto, sarno se po sebi razume, potice od
Trombocitl
monocite chemoattractant protein-l (monocitni hemotak
Trombociti su prvenstveno ukljuceni u fenomene koagulaci

ticki protein-I-), kao i RANTES', sto (ovde je imunoloka

je i tromboze (videti Poglavlje 20), ali mogu takode da hna

nomenklatura nadmaila samu sebe) oznacava "regulisan

ju ulogu u zapaljenju. Poseduju receptore malog afiniteta za

nakon aktivacije, eksprimiran i sekretovan od normalnih T

(videti dalji tekst), i smatra se da doprinose prvoj fazi

celija" ("regulated upon l!ctivation, normal I cell ~xpressed

astrne (slika 223). Pored tromboksana A2 i PAF, trombociti

and .ecreted")"
mogu da stvaraju slobodne radikale i proinfiamatome katjon

U tkivima, monodti se transformisu n makrofage (doslov

ske proteine. Trombodtni faktor rasta doprinosi reparativ

no, "veliki gutaci", u poredenju sa neutrofilnim polimorfima,

nim procesima koji slede inflamatorni odgovor iii ostecenje

krvnih sudova (videti dalji tekst) .

Virus humane imunodeficijencije 1 veze se za povclinski CD4

glikoprotein (videti dalji tekst) na monocitimaimakrofagima, ali Neuroni
penetrira u celiju tek nakon vezivanja za receptore za hemokine
MCP-l i RANTES.
Neki senzomi neuroni, pored sprovodenja impulsa u central

RANTES se preimenuje u CCLS, a MCRI ce postati CC13 i ni nervni sistem (CNS), oslobadaju,'pri adekvatnoj stil11ula
CCL4. . ciji, inflamatome neuropeptide. Ovi neuroni su fini aferenti 221
 ~L""_"'VI_.Jr:: 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
. (kapsaicin-senzitivna C iAB vlakna), sa specificnim recepto
rima na perifernim zavrsecima (slika 40.6, str. 568). Hemij
ski medijatori nastali tokom otecenja i zapaljenja kinini,
5-hidroksitriptamin (5-HT), i drugi (bice reci u daljem tek
stu) - delujuna ove reeeptore i stimuliSu oslobadanje neuro
peptida, posebno dva tahikinina (neurokinin A, supstanea P)
i peptida vezanog za gen za kaleitonin (calcitonin gene-rela
ted peptide, CGRP). 0 neuropeptidima se govori u daljem
tekstu i u Poglavlju 13.
Prirodne telije ubice
Prirodne celije ubiee (natural killer (NK) cells; NK eelije)
predstavljaju speeijalizovane limfoeite (videti dalji tekst) ko
ji, u neobicnoj verziji reakcije preko receptora, ubijaju eilj
ne ceJije (celije infieirane virusom, tumorske eelije) kojima
nedostaju ligandi za inhibitome receptore na NK eelijama.
Neophodni ligandi su molekuli glavnog kompleksa tkivne
histokompatibilnosti (major histocompatibility complex,
MHC; opisanou daljem tekstu). NK celije napadaju svaku
celiju koja ne eksprimira ove molekule - strategija majke
eurke.* Ukoliko inhibitomi receptori prepoznaju MHC moll?
kule na eiljnim eelijama, NK limfoeit n.e ubija ciljnu celiju.
MHC molekuli su proteini eksprimimni na povrsini veeine
celija domaeina i, jednostavno receno, speeificni su za tu
individuu, stoomogueuje da NK eelije ne oStete celije do
maeina. NK celije ubijaju eitotoksicnim mehanizmom neza
visnim od antitela.
NK eelije imaju i druge uloge u imunom odgovoru: po
seduju Fe receptore i, u prisustvu antitela protiv komponenti
eiljne ceJije, mogu da ubiju eiljnu eeliju (npr. tumorsku eeliju)
mehanizmom eelulam.e ci1otoksicnosti zavisne od antitela.
MEDIJATORl POREKLOM IZ CELIJA
Kada su inflamatome 6eUje stimulisane iIi osteeene, u igru
se uvodi drugi vazan medijatorski sistem eikosanoidi (vi
deti dalji tekst, str. 231). Mnogi od savremenih antiinflama
tOffiih lekova deluju, makar jednim delom, tako 810 oteza
vaju sintezu eikosanoida. Drugi vawi medijatori zapaljenja
presivnih lekova, i poteneijalnih novih terapijskih agensa.
oslobodeni iz celija su histamin, PAF, NO, neuropeptidi i
(Za detaljniju obradu, videti Janeway et al., 2001)
eitokini, 0 kojima se detaljno govori u daljem tekstu (pojedi
Kljucne eelije su limfociti, sa tri glavne grupe:
nacno, str. 229,237,239,240 i 240).
ADAPTIVNI IMUNI ODGOVOR
Adaptivni imunolo8ki odgovor (specifieni imunoloski odgo
vor) na invazivni organizam predstavlja ne sarno nemerljivo
efikasniji, vee i speeificniji odbrambeni odgovor doma6ina
na invazivnog patogena. Ovde ee biti izloZena pojednosta
vljena verzija, sa naglaskom na one aspekte koji au relevant
ni za razumevanje savremenih antiinflamatomih i imunosu
Richard Dawkins, u knjizi River out ofEden, citirajuci zoologa
Schliedta, obj~njava da je "pravilo koje majka curka koristi da bi
prepoznala nasrtljivce na gnezdo zaprepaseujuce grubo; u blizini
gnezda, napada sve sto se krece, osim ako ispusta zvuke kao cure"
22 (citirano prema Kiirre i Welsh, 1997).
Urodenl (prirodni) neadaptivnl odgovor
Urodeni odgovor, koji se javlja ubrzo nakon infekcije, ima
komponentu povezanu sa specifiOnlm imunolaildm Qd
_govorol11,. kao i n~munoJoS:kE! vnkulame i CeJljike ale- ,
.!'lliID1lkMedijatori nastaju i u_6eJijama j u plazmi, i zatim
modifikuju vaskulame I 6elijske doga<!aJe.
Tkivni makrofagl prepoznaju, zahvalJuJuCl specifiCnim
DNK-kodiranlm receptorima, specifiene JJJgIslwlske
obrasce povezane sa patqgenom (psthogen-aasocisted
molecular patterns - PAMP) na mlkroorganizmu; interak
cija pokre6e oslobadanje citokina , prvenstveno interl~k!
na-1 (lL-1.) i QAaktora nekrozeJY.m.QrL(tumour necfosis
~)-u), kao I razlicitlh hemokinl!:
IL-1 i TNF-u deluju nl!Jokalne endoteine 6eUJe na postka
pilamim venulama, prouzrokujuOi: \
tf- Vaskulamu dllataciju i eksudaciju tecnosti ".
l. - Ekspresiju adhezivnlh molekula na Oalljskim povriina
rna.
Teen! eksudat sadrZi komponente enzimskih kaskada ko
je daju medijatore zapaljenja: bradlkinln i~ kinlnskog si
stema, CSa I C3a iz sistema komplaments; kemplament
takode daJe I komponente koje liziraju bakteriJe.
:,.gSa I C3a stlmyli!u mastocitana osIoboau.!tamin, koji
_gnmtra lokelne arteriole.
Lokalno oMeOenje tklva i proinflammmi gtokini osloba
dalu~Qide: Prostagi8ndTri;/2 i .z (v;~dilatstorj)
lekotnen B hitlD.Q@ksin).
.~ stlmuliAu s!~tez~ azot oksidi:! (vazodilatator; po
veeava vaskulamu permeabilnost).
Leukociti se vezuju za adhezivne mglekuleJ zatim",rn!mi:"
raju ka mestu sa patogenom (privucene hemoklnima,
'~IL-8,~C5~:;;kotiienom-s:r9de nastupa fagocitoza i ubi
janje bakterija. ---.""-"~
~/-----''''''''''''~Y'--
B celije, odgovorne za produkciju antitela, tj. humoralni
imuni odgovor (stika 15.3).
T celije, vazne u indukcionoj fazi imunog odgovora i od
govome za imune reakcije posredovane eelijama (slika
15.3).
NK celije, specijalizovane limfoidne celije koje ne pripa
daju ni T ni B limfoeitima ("non~A non-B"), aktivne u
neimunoloskom, urodenom odgovoru (0 tome se govori
u prethodnom tekstu).
Cudesna je cinjenica da smo obdareni sposobno8cu da na T
i B limfoeitima sivaramo antigen-speeificne receptore, koji
mogu da prepoznaju i reaguju sa prakticno svim stranim pro
teinima i polisaharidima (produkti mikroorganizama i dr.)
koje bi mogH da sretnemo tokom zivota.
 LOKALNI HORMONI, ZAPAUENJE I,IMUNE REAKCIJE

(~ __________________________Induke/ona__________________________
faza
~A~ ~~~ ________
Efektoma________
faza
~A~ ~\

PrezentadJa antigena Ekspanzija i sazrevanje klona

r_------~A~------~y~------------------~A~----------------~\

_'_"'" ~ ANTITELA

_._ .. _.,. ~ ~
Reakclje kOje se
odvijaju preko antltela

Cltoklni koji
aktivlra]u
,. makrofage
(IL,-2 and IFNy)
I drugi cltokinl

_.,. Ubljaju celi)e

infielrane virusom

Reakc:Ue avlsne od I
1 c:elulamog im~~I~
Imuno&upreslvi,
glukokortlkoldl

Slika 15.3 Uproseeni dijagram induktivne i efektorne faze aktivaclje limfoclta sa mestlma delovanja Imunosupresi.
va. Antigenprezentuju6e 6elije (APC) fagocituJu i obraduju antigen (e) i prikazuJu njegove fragmente (0) naivnim, neoprede
Ijenim CD4 T 6elijama, u sklopu sa klasom II molekula glavnog kompleksa tkivne histokompatibilnosti (MHC). i naivnim COB
T celijama. u sklopu sa molekularna MHC klase I ( ). na taj na~n ih aktivirajuci. Aktivirane CD4 T celije slntetisu i eksprimiraju
interleukin (ll)2 receptore i oslobadaju IL-2, koji autokrino stimullse celiju, uzrokujucl generisanje i prollferaciju Thelper nula
(ThO) 6eIiJa. Autokrini citokini (npr. IL-4) izazivaju proliferaciju nekih ThO cellja u Th2celiJe, koJe su odgovorne za razvoj imunlh
odgovora posredovanlh anmetima. Ove Th2 cellje saraduju sa B limfocltima i aktiviraju ih na prollferaciju I, konacno. stvaranje
mamorijskih B cellja (MB) i plazma cetija (P), koje sekretuju antitels. Autokrini citokini (npr. IL-2) uzrokuju proliferaciju neklh ThO
u Th1 calije. koje sekretuju cltokine koji aktiviraju makrofage (odgovorni za neke 6elijskl posredovane imune reakclje).
Aktivirane COB T celije takode sintetisu i eksprimiraju IL-2 receptore I oslobadaju IL-2, koji stimulise callje autokrinim dej
stvom na prollferaclju I nastaJanje citotoksicnih T cellja. One mogu da ubiju celije infielrane virusom. IL-2 koji sekretuju CD4+
6elije takode igra ulogu u stlmulaclji CD8' 6elija na proliferaciju.
Treba zapazitl da se gore prikazana "efektoma faza" odnosi na protektivni" razvoj Imunog odgovora. Kada se odgovo r
razvije neprikladno - kao u hronicnim zapaljenjsklm stanjima poput reumatoldnog artrltisa - Th1 grana imunog odgovora je do"'
minantna iaktivlrani makrofagi (mcp) oslobadaju Il-11 TNF-a. koji dalie pokrecu oslobadanje razllcltih hemoklna i Inflamatomlh
citokina koji imaju vaznu ulogu u patologijl oboljenja (videti sliku 16.5).

223

 POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
Uc~ce limfocita u specificnom imunom odgovoru ob
uhvata dye faze: fazu indukcije i efektomu fazu, koja se sa
stoji od dye komponente - humoralne komponente (posredo
vane antitelima) i komponente posredovane celijama. Prvo,
dajemo jednostavan pregled ove dye faze:
1. Tokom indukcione faze, antigen se prezentuje T celijama
preko velikih dendritskih celija, APC; slede kompleksne
interakcije ovih T celija sa B celijama i drugim T celija
rna. Prilikom prvog kontakta sa antigenom (strani protein
iii polisaharid), limfociti koji su ga ''prepoznali'' (zahvalju
juCi pominskim receptorima specifienim za taj antigen)
ulaze u seriju celijskih deoba, dajuCi veliki klon celija spo
sobnih da prepoznaju i odgovore na taj posebni antigen.
Ove celije su, konacno, odgovome za efektomu fazu.
2. U efektomoj fazi, ove celije se diferenciraju iIi u plazma
celije iii u memorijske celije (celije koje pamte; memory
cells). Plazma celije produkuju antitela (ako su B 6elije),
iIi su ukljucene u celijski posredovane imune odgovore
- aktivacija makrofaga ili ubijanje6elija doma6ina infi
ciranih virusom (ako su T celije). Ostale 6elije formiraju
uveeanu popuIaciju antigeu-senzitivnih memorijskih ce
lija; drugo izlaganje antigenu dovelo bi do multiplikova
nog odgovora.
Receptorski repertoar na T i B celijama stvara se nasumice
i mogao bi da prepozua kako strane, tako i sopstvene prote
ine. Ipak, organizam normalno ue aktivira imuni odgovor
protiv sopstvenih tkiva zahvaijujuci toleranciji na sopstvene
autigene, nastaloj tokom fetalnog zivota apoptotickim (po
glavlje 5) inaktiviranjem ouih klonova T celija koji bi prepo
znali i reagovali protiv sopstvenih tkiva. Deudritske celije i
makrofagi ukljuceni u urodeni odgovor, takode imaju ulogu
u preveuciji ~tetnih imunih reakcija protiv domacih celija
(videti dalji tekst).
Pojednostavljen prikaz glavnih interakcija izmedu celija
i medijatora dat je na slici 15.3.
FP\l..A INDUKCIJE
Antigenski molekuli (npr. bakterijski produkti sa mesta iu
fekcije ili eksperimentaluo ubrizgani proteini) stizu u lokal
ue limfne cvorove putem limfotoka. Antigen na povrsini
APC prezeutuje se T limfocitima. Fagocitovau i obraden
autigel} APC prezentuju (izloze):'
Neopredeljenim (uaivnim) CD4+ helper (pomocnickim)
limfocitima, oznacenim kao Th celije, iii T-helper pre
kursorske (Thp) celije, u sklopu sa klasom II MHC mole
kula (videti sliku 15.4)
i/ili
Neopredeljenim CD8+ limfocitima, u sklopu sa klasom I
MHC molekula:
Glavni razlog za teko transplantovanje organa poput bubrega s
jedne na drugu osobu, jeste razlika u MHC molekulama. Limfoci
ti primaoca transplantata ce reagovati sa tudim (alogenim) MHC
molekulima u transplantiranom tkivu, koje se tako moze brzom i
224 snamom imunoloskom reakcijom odbaciti.
CD4 i CDS" su koreceptori ua T limfocitima koji sll.t'8duju
sa glavuim, antigen-specifienim receptorima tokom prepo
znavanja antigena. Makrofagi takode nose pominske CD4
proteine.
Aktivacija T celije preko APC zahteva da nekoliko sig
uala prede izmedu dye 6elije (slika 15.4) (Medzhitov and
Janeway, 2000). U tokuje istraZivanje elemenata ukljucenih
u interakciju izmeduAPC i T celije (prikazano ua slici 15.4),
u po~aju da se interakcija iskoristi u leeenju infekcije viru
som humane imunodeficijencije (HIV), kao i u terapiji obo
ljenja koja nastaju uz u~ imunolokih mehanizama..
Nakon aktivacUf, T celije ispoljavaju IL-2 receptore i gene
risu 11-2, citol4usa autokrinim dejstvom, koji uzrokuje
proliferaciju celija koje ga oslobadaju: nastaje klon T celija
'\
oznaCenih kao ThQ, koji dalje daje dye razlicite podgrupe
\\
helper 6elija, Thl iTh2 celije. (Celije u proliferaciji razvija
ju se u "naoruZanej''efektome T celije.) Dejstvo specificnih
interleukina odreduje da Ii ce se razviti Thl iii Th2 celije:
IL-12 odreduje razvoj ka Thl putu, a IL-4 ka Th2 putu.
Svaka podgrupa Th celija proizvodi sopstveni profil cito
kina, koji kontroliAu jedinstveni set imunih odgovora: Thl
put kontrolie uglavnom celijski posredovane odgovore ini
cirane makrofagima a Th2 put odgovore posredovane
antitelima. Citokini su autokrini faktori rasta za sopstvenu
podgupu T 6elija, i imaju unakrsna regulatoma dejstva na
razvoj druge podgrupe (Abbass et aI., 1996).
Veza Th1 I Th2 odgovora i oboljenja
Podgrupe Th celija su ovde naglaSene zato sto ravnoteZa iz
medu funkcija dye podgrupe jasno uti~e na imunopatologi
ju. Bolesti u kojima su Thl odgovori dominantni ukljueuju
insulin-zavisni dijabetes melitus (Poglavlje 25), multiplu
sklerozu, pepti~ki ulkus ~au Helicobacter pylori infek
cijom (Poglavlje 24), aplasticnu anemiju (poglavlje 2 t) i re
umatoidni artritis (videti Poglavlje 16). Thl odgovori su
povezani sa odbacivanjem alografta (tj. odbacivanjem graf
ta izmedu individua iste vrste); konverzija ovih Thl u Th2
odgovore na barijeri majka/fetus spreeava odbacivauje fetal
nog "alografta". Th2 odgovori su domiuantni u alergijskim
stanjima. Progresija AIDS-a je povezana sa gubitkom Thl
celija, i ubrzana Th2 odgovorima. Progresija nekih bolesti
vezanaje za ThllTh2 ravnoteZu; na primer, kod tuberkuloid
ne lepre, dominantni su Th 1, a kod lepromatozne lepre, Th2
odgovori. (ThllTh2 polarizacijuje ukratko prikazao Romag
nani (1997).)
CD4+ celije i NK eelije prepoznaju kia'll II MHC molekula; CD8+
celije prepoznaju MHC molekule klase I.
Autokrini znaci "koji deluje na celiju koja ga produkuje", nasu
prot parakrinom, sto znaci "koji deluje na bliske celije".
Postoje dokazi da Th1 citokini imaju i ulogu u nekim odgovori
ma posredovanim antitelirna, posebno u produkciji opsonizujuCih
antitela (Abbass et aI., 1996).
U reumatoidnom artritisu, i drugim hronicnim inflamatomim
oboljenjima kod kojih su Th1 odgovori dominantni, makrofagi oslo
badaju TNFa i IL-l, koji zatim izazivaju oslobadanje veUkog bro
ja drugih inflamatomih citokina (slika 16.5).

 '--....... ,~J"""J,.., IIMUNE REAKCIJE

BIlka 15.4 Aktivacija T Celije

antigen-prezentujuCom Celijorn,
A Proces 'aktivacije ukl}uOUje Iri
koraka. (i) Inlerakcija Izme(iu kom
pleksa antigena nast8109 od pato
gena i peptida MHC klase II sa an
tigen-specifienim receptorom na
T ceUli. (ii) Interakcija izmet1u CD4
koreceptora na T (:eli)! i MHC mo
lekula na APC. (III) Kostimulatorni
signal sa APC ka T 6e1iji. CD4 kore
ceptor je glavno mesto vezivanja
HIV virusa. Hemokinski receptor
(videti sllku 46.4) na T ceUji )e la
kode ukljueen u vezivanje HIV vi
rusa.

Razumevanje veze izmedu podgrupa T 6elija i njihovih proces izmedu Th2 i B celija je neophodan. B 6elije takode

odgovarajuCih profila citokina sa patoloSkim stanjima treba mogu da vefu i prezentuju antigen T 6eliji, i T celija zatim

10 bi da ukaze na pravac upliva u imune odgovore u cilju pre oslobada citokine koji deluju na B 6eliju.

vencije i leeenja bolesti. Vee postoje brojni eksperimentalni Antiinflamatomi steroidi (videti Poglavlje 27) i imunosu

modeli u koJima modulacija Thl/Th2 ravno1ete primenom presivni lek cildosporin (videti Poglavlje 16) utieu na doga

rekombinantnih citokina iIi citokinskih antagonism menja daje u fazi indukcije. Citotoksicni imunosupresivni lekovi (vi

ishod bolesti. deti Poglavlje 16) inhibi~u proliferativnu fazu i BiT celija.

Eikosanoidima (videti dalji tekst) pripisuje se udeo ttkontroli

Th1 celije i celijski posredovanl dogadaji tih procesa. Na primer, prostaglandini serije E inhibi!u proli

Thl celije stvaraju citokine (IL-2, TNF-~ i interferon-y feraciju limfocita, verovatno inhibicijom oslobadanja IL-2.

(IFNy), koji:
EFEKTORNA FAZA
Aktiviraju makrofage; vazan aspekt ovog efekta jeste da
. Reakcije efektome faze mogu da se odvijaju preko antitela
aktivirani malcrofagi mogu da fagocituju i ubiju mikrobe iIi 6elija. Odgovoru kome posreduju antitela (humoralni od
(kao sto su mikobakterije) koji bi inace preziveli i rasH
govor) efikasanje u ekstracelularnoj tecnosti (plazma i tkiv
intracelulamo; .
na tecnost). Antitela ne mogu da dospeju i ostvare dejstvo na
Stimuli~u CD8' limfocite na oslobadanje IL-2; lL2 po patogene kada su oni unutar celija; za takve situacije razvili
krece proliferaciju samih CD8+ limfocita i sledstvenu su se imuni mehanizmi u kojima posreduju 6elije (6ebjski
maturaciju proliferisanog kiona u citotoksicne celije
odgovor).
koje mogu da ubiju celije domacina inficirane virusom
(slika 15.3);
Odgovor u kome posreduju antitela

Inhibisu Th2 celijske funkcije (dejstvom IFNy). (humoralni odgovor)

Antitela su y-globulini (imunoglobulini) koji imaju dYe funk

Th2 celije i dogadaji posredovani antitelima. cije:

Th2 celije produkuju citokine (IL.4, TGF.~, IL-IO"), koji:

Da specificno "prepoznaju" i stupe u interakcUu sa odre

Stimulisu B celije na proliferaciju; tako nastali klon sa denim antigenima, tj. proteinima iIi polisaharidima stra

zreva u plazma celije koje stvaraju antitela, posebno 19E nim za domaeina;

- antitelo koje se veze za mastocite i bazofile; Da aktiviraju jedan iii vi~e odbrambenih sistema doma
Stimuliu diferencijaciju i aktivaciju eozinofila; 6ina.

1nhibi~u funkcije Thl celija,' tj. aktivaciju infiamatomih

ceUja i celijski posredovane reakcije produkovane Thl
Strane supstance mogu da budu deo invazivnog organizma

citokinima.
(omotae bakterije) Hi oslobodene iz takvog organizma (bak

terijski toksin), iIi mogu da budu materijali eksperimental

Indukcija odgovora posredovanih antitelima varira sa tipom no primenjeni u laboratoriji, u ispitivanju imunog odgovora

antigena. Kod vecine (ali ne i svih) antigena, kooperativni

(npr. injekcija albumina jajeta zamorcu).

IL-4, TGF-~ i IL-I0 deluju kao antiinflamatomi citokini, usled Antitelo je proteinski molekul oblika slova Y, kod koga
inhibicije Thl-indukovane aktivacije inflamatomih 6elija. su kraci ("Fab" segment) mesta prepoznavanja specificnog 225
 MEDIJATORI
antigena, a osnOl'a slova ("Fe" segment) aktivira odbrambe
ne mehanizme domaeina. B limfociti, eelije odgovorne za
produkciju antitela, ,.,prepoznaju" strane molekule zahva
Ijujuci receptorima na svojoj povrsini, s tim da je receptor
u osnovi onaj imunoglobulin.kojeg ce taj klon B celija na
kraju stvarati. Organizmi sisara poseduju ogroman broj klo
nova B celija koji produkuju razli6ta antitela, sa mestima
prepoznavanja za razliCite antigene.
Sposobnost stvaranja antitela je od vitalnog znacaja; de
ea rodena bez ove sposobnosti boluju od ponavljanih infek
cija - pneumonija, infekcije kote, tonzilitis itd. Pre ere anti
biotika, takva deca su umirala u ranom detinjstvu, a danas
zahtevaju neprekidnu supstitueionu terapiju sa imunoglobu
linima (videti Poglavlje 16).
Postoji pet klasa antitela - IgG, IgM, IgE, 19A i IgD - ko
je se razlikuju po odredenim strukturnim aspektima (videti
Janeway and Travers, 2001).
Antitela znacajno pove6avaju odgovor domacina na in
vazivni patogen. Sem sposobnosti direktne interakeije sa in
vazivnim patogenima poput virusa Hi bak:terijskih toksina,
sto slabi njihoYU sposobnost da izazovu osteCenja, anthela
mogu mnogostruko da uve6aju eftkasuost i specifi~ost od
brambene reakcije domaeina na jos nekoliko naeina.
Antlte/o I sekvenco komplemento
Kada antitela reaguju sa antigenim materijalom patogena, re
akeija antigen-antitelo dovodi na Fe segmentu do izlaganja
mesta vezivanja za komplement. Usled toga, aktivira se se
kvenea komplementa, sa odgovarajucim biolosldm reperku
sijama (videti str. 220 i sliku 15.1). Ovaj nacin aktivacije C2
komponente (klasicni put) obezbeduje izrazito selektivan
vid aktivaeije komplementa u odgovoru na odredeni pato
gen, po~o je reakcija antigen-antitel0, koja pokreee aktiva
ciju, ne samo dogadaj prepoznavanja visoke specificnosti,
vee se odvija i u bliskom kontaktu sa patogenom. Liticke
osobine komplementa mogu terapijsld da se iskoriste: mono
klonska antitela (mAbs) i komplement u kombinaciji mogu
da se primene za ciscenje kostne srZi od kancerskih eelija,
kao dodatak hemioterapiji iii radioterapiji (videti Poglavlje
50). Takode, liza izazvana komplementom vezuje se za dej
stvo antilimfoeitnog imunoglobulina (Poglavlje 16).
Ant/telo / fogocltozo bokterijo
Antitela se mogU vezati za odredene antigene na povr1lini
mikroorganizama koje "prepoznaju" njihovi Fab segmenti,
pruzajuCi na taj nacin svoje slobodne Fe segmente. Fagocit~
ne eelije (neutrofili i makrofagi) imaju na svojim membrana
ma receptore za ove izlozene Fc segmente antitela. Antitelo
tako formira vrlo specifi~u vezu izmedu mikroorganizma i
fagocita i, kao opsonin, efikasnije olaksava fagocitozu nego
C3b komponenta komplementa (videti sliku 15.2).
AntJtelo I celijsko citotoksicnost
U nekim slueajevima, ua primer kod parazitsldh glista, napa
daC moze da bude preveliki za ingestiju od strane fagoeita.
26 Molekuli anti tela mogu da formiraju vezu izmedu parazita
i leukocita domaeina (u ovom slucaju, eozinofila), koji ta
da mogu da ostete iii ubiju parazita povrSinskim iIi ekstra
celularnim dejstvima. NK eelije sa Fe receptorima mogu,
takode, da ubiju eiljne eelije pokrivene antitelima (primer
eitotoksienosti koja zavisi od antitela, a odvija se preko celi
.la, 0 eemu je vee bilo govora).
Antltelo I mostocltJ iii bozoflll
Mastoeiti i bazofili imaju receptore za posebnu formu antite
la 19E - koja imaju sposobnost da se pricvrste za celijsku
membranu. Kada antigen reaguje sa ovim antitelima ftksira
nim za. eeliju, sekreruje se citav niz fannakoloski aktivnih
medijatora. Nije verovatno da bi se tako sloZena reakcija, ,I
koja !Ie srece u celom zivotinjskom carstvu, razvila i oddala
tokom evolucije da nema vitalan znacaj za domaeina. 1pak.
njen precizan bioloSki znaeaj u odbrani nije jasan, iako bi,
zajedno sa aktivnoseu eozinofila, rnogla da bude vaZua u
reakeijama protiv parazitsldh glista. Kada se neprikladno po
krene supstancama koje nisu sustinsld stetne po domacina,
ova reakcija se ukljuLmje u odredene tipove alergijsldh reak
cija (videti dalji tekst i Poglavlje 19), tako da u savremenom
svetu pre doprinosi oboljenju nego ozdravljenju.
Imuni odgovor u kome posreduJe eellje
(6elljski odgovor)
Limfoeiti ukljuCeni u celijske odgovore ukljucuju citotoksic
ne T eelije (nastale od CD8+ eelija) i inflamatome Thl celije
(koje oslobadaju citokine) (videti sliku 15.3). Oni dospevaju
u podrucje zapaljenja procesom slicnim onom kojije opisan
za neutrofile i makrofage, tj. zahvaljujuci interakciji izmedu
adhezivnih molekula na endotelnim celijama i Hmfocitima,
kao i privlacenju (hemotaksi) ka mestu zapaljenja koje iza
zivaju hemokini.
Cltotokslcne T celije
Aktivirane citotoksicne T eelije su odgovorne za ubijanje
intraeelularnih mikroorganizama poput virusa. Kada virus
inficira ceJiju sisara (to moze da bude prakticno svaka ee
lija u organizmu), postoje dva aspekta imunog odgovora u
razvoju. Prvi korak je ekspresija na celijskoj povriini pepti
da nastalih od patogena u kompleksu sa molekulima MHC.
Drugi korak je prepoznavanje kompleksa peptid-MHC od
strane speeificnih receptora na citotoksicnim (CD8+) T celi
jama (slika 15.4 prikazuje sli!'5an proees kod CD4+ T celija;
videti takode sliku 46.2). Citotoksicne T celije zatim unista
'vaju celiju inficiranu virusom programirajuei je da podlegne
apoptozi (videti Poglavlje 5). Za ubijanje eelije moze da bu
de neophodna saradnja sa makrofugima.
CD4+ Th 1 eellje kOje oktMroju mokrofage
Neki patogeni (npr. mikobakterije, listerija) razvili su stra
tegije za preZivljavanje i deobu unutar makrofaga, nakon
ingestije.
Aktivirane CD4+ Th 1 celije oslobadaju citokine koji akti
virajumakrofage da ubiju ove intracelulame patogene. Thl
~elije takode angaZuju nove makrofage, oslobadajuei eitoki

Adaptivnl odgovor
Adaptivnl iH specif'ieni imunotoskl odgovor izuzetno pove
Cava efikasnost uroiJenlh. neimunoloAkih odgovora. Raz
vlja sa u.J!.l!e faze: fazalndYligjJz i ~tQml.fiJ~~, koja sa
sastoll od (I) antitelima-posredovaoa.jjjj) ~m~!rIa-posr&..:_..
'-~
U fazi(lffjiU.fi.Clj!J neopredeljeni~a. kole nosa Iii
de (videti Str' 231), NO (videti dalji tekst i Poglavlje 14),
...QP4 Hi C08 koreceptor, prezentuje sa antigen, sto uzra
kule njihovu proJiferaciju: '---.
- T 6ellje sa COB koreoelltorom proliferisu dalje I razvlja
ju se u cltotolsslCne T 6elije, kOje mogu da ublju 6elije
inficlrane virusom;
- Th6elije sa C~koreceptorom stimulisu se.atoklnlma
i razvijaju l!1b1lllIh2 ~JjJ!L
- .JJ:!L.6eIiJe kontroliSu veClnom odgovore u kojlma po
sreduju 811titela: one stupaju u interakeiju sa B IimfQ.Oj
tima, koj! prollferisu. i dsju plazma 6elije koje sekretuju
antltela i memoriJske 6ellje;
-JhLelije J!!PJtferliIJ I razvijaju sa u 6elije koje oslo
badaju eltokJ[I! kojl aktiviraju makrofage; ove 6elije,
zajedno sa Q!otokslenim T 6elUama (prethodnl tekst),
kontrolisu!!.t!govore U kojimaposreriuju Ce1ii!L
- ~ sa razvUaju u memorijske e!ije.
~ktOrri:Jaza ukljuooje odgovore u kojlma posreduju
_!!'titela !Ii 6ellj~.
Antitels obezbe<Juju:
-1,- Selektlvniju sktlvaelju kaskade komplements;
;7,- Efikasnlju ingestiju mikroorganizama;
, - Erlkasnije vezivsnje za viSecelijske parazite, sto olak
sava njihova ubijanje;
~. - Neutraiizaeiju neklh virusa i bakterijsklh toks/ns.
Reakclle u kojlma posreduju e!lje ukljueuju:
- CD8 cltotokslene T callje kOje stupaju u lnterakelju sa
e!ijama inflclranim vlrusima i njlhovo ubijanje;
, - CD4t T ceiije koje oslobadaju cltokine; eltokini omo
gucuju makrofagima da ubiju intracelularne patogene
kso Sio je bacil tuberkuloze;
- Memorijske 6elije su cellje pripremljene da reaguju br
zo ns antigen koji]e aktivlrao tal klon ceUja, sledeci put
kada sa pojavi organizarn koji nosi taj antigen.
Reakeije preosetljivosti su neadekvatno razvijene imune
reakcije; nalaze se u osnovi autoimunih obolJenJa, tj. obo
Ijenja uzrokovanih imunim reakeljama usmerenim prems
sopstvenim tkivima domacina.
Antiinflamatorni lekovi i imunosupresivn! agens! koriste
se kada se neadekvatno razviJu lnace zslltitnllnflamator
ni IliIi lmuni odgovori.
ne koji deluju na vaskulame endotelne celije (npr. TNF-a.;
videti str. 218), i hemokine (npr. makrofagni hemotakticki
faktor-l (MCF); videti str. 221) koji privlace makrofage na
mesta infekcije.
Na povrsini makrofaga eksprimiranje kompleks peptida
nastalog od mikroorganizma i molekula MHC, koji prepo
znaju Thl 6elije, koje oslobadaju citokine; ove celije stvara-
LOKALNI HORMONI,ZAPAWENJE I IMUNEREAKCIJE
ju citokine koji omogucuju da makrofag razvije svojemeha
nizme ubijanja.
Aktivirani makrofagi (sa ili bez intracelulamih patogena)
predstavljaju fabrike za prodllkciju bemijskih medijatora, i
mogu da stvaraju i luee ne sarno brojne citokine, vet i toksic
ne metabolite kiseonika i neutralne proteaze, koji mogu da
ubiju ekstracelularne organizrne (npr. Pneumocystis carinii'
i razlicite helminte), komponente komplementa, eikosanoi
faktor stimulacije fibroblasta, pirogene i "tkivni faktor" koji
pokreee spoljaSnji put kaskade koagulacije (Poglavlje 20),
kao i brojne druge faktore koagulacije. Oni su takode z:naeaj
ni u procesima reparacije. Medu izlucenim citoki.nima naIa
zi Be i JL..12, koji pokazuje efekt pozitivne povralIle sprege i
pokreee razvoj novID Thl celija.
Reakcija odbacivanja alografta primamo je imuna reak
cija u kojoj posreduju 6elije.
Specifieni imunolo~ki odgovor, celijski posredovan iii
hurnoralni, nadograduje imunoloski nespecificne vaskular
ne i 6elijske reak:cije opisane prethodno, cineCi ih ne sarno
izrateno eflkasnijim, nego i specifienijim za individualne in
vazivne organizme. VaZau aspekt specificnog imunololkog
odgovora jeste da se klon limfocita programiranih za odgo
vor na antigen invazivnog organizma veoma uvecava nakon
prvog kontakta sa organizmom i sada sadrii rnemorijske
celije. Prema tome, naredna ekspozicija praeena je veoma
brzim i efikasnijirn odgovorom. Ponekad, odgovor postaje
tako brz i efikasan da, nakon prvog izlaganja koje pokrece
specificni imuni odgovor, neki rnikroorganizmi prakticno ni
kada vise ne nadu uporiste u tkivima domacina. Ovu cinjeni
cu koriste procedure imunizacije.
Predoceni opsti dogadaji kod reakcija zapaljenja i preo
setljivosti variraju kod nekih tkiva. Na primer, kod zapalje
nja koje se nalazi u osnovi astme, posebno znacajnu ulogu
imaju eozinoflli i neuropeptidi (videti Poglavlje 22). Kod za
paljenja u CNS-u, manja je infiltracija neutrofila, infiltracija
monocita je odlozena - verovalIlo usled izostajanja ekspre
sije adhezivnih rnolekula na endotelu CNS-a i deficijentnog
generisanja hemotaksina. Dugo je poznato da neka tkiva
parenhim CNS-a, prednja komora oka i testisi - predsta
vljaju privilegovana mesta, u tom smislu da direktno uneti
strani antigeni ne izazivajuimunu reakciju. Medutim, uvode
nje antigena vee prisutnog u parenhimll CNS-a u neki drugi
deo organizma pokrece razvoj imunih/zapaljenskih odgovo
ra uCNS-u.
SISTEMSKI ODGOVORI U ZAPAWENJU
Pored lokalnih promena u podrucju zapaljenja, cesto se ja
vljaju razliCiti opsti odgovori, poput porasta temperature i
poveeanja leukocita u krvi, oznacenog sa "leukocitoza" (iii
neutrofllija, ukoliko 8U samo neutrofili poveeaui), Takode,
Pacijenti sa AIDS-om imaju deficijenciju CD4+ ceJija (videti po
gJavIje 44) i stoga su na riziku od P. carinii, koja moZe da izazove
fatalnu pneumoniju. 227
 POGLAVWE 2: HEMIJSKI EDIJATORI

javlja se poolst odre<1enih proteina u plazmi, oznacenm kao
"proteini akutne faze" (videti Gabay and Kushner, 1999).
Oni ukljucuju C-reak:tivni protein, az-makroglobulin, fibri
nogen (videti sliku 15.1), a(antitripsin i neke komponente
komplementa. C-reaktivni protein se veze za neke mikroor
ganizme, i tako formirani kompleks aktivira komp1ement.
NEZEUENE ZAPAWENSKE REAKClJE
IIMUNI ODGOVORI
Prethodno opisani odgovori mogu, u nekim slucajevima, da
budu neprikladno pokrenuti supstaneama koje su bezazlene,
iIi cak endogene, sto se desava kod autoimunih' oboljenja.
Karla se to desi, primena antiinflamatomih iIi imunosupre
sivnih lekova postaje neophodna. Nezeljeni imuni odgovori
se oznaeavaju kao alergijske" iii reakcije preosetljivosti, kla
sifikovane u cetiri tipa (Janeway et a1., 2001).
Tip I: neposredna iii anafilakticka preosetljivost
Tip I preosetljivosti (poznat i kao "alergija") desava se kod
individua sa prevashodno Th2, a ne Thl odgovorom na an
tigen. Kod ovm individua, antigenski materijal koji po sebi
akcije II klase su povezane sa nekim tipovima autoimunog
tiroiditisa (npr. Hashimotova bolest; videti Pog1a.vlje 28).
Tip III: preosetlJivost posredovana kompleksima
Tip III preosetijivosti javlja se kada antitelo reaguje sa ras
tvormm antigenom. Kompleksi antigen-antitelo mogu da
aktiviraju k0mplement (videti prethodni tekst) iii da se ve
zu za mastocite i stimuliru oslobadanje medijatora (videti
prethodni tekst).
'fEksperimentalni primerpreosetljivosti tipa IIje Arthusova reak
cija, koja se javlja kada se strani protein ubrizga supkutano kuni
eima iIi zamorcima kod kojih pos?>ji visoka koncentmcija cirkuli
mcih antiteJa protiv tog proteina!Posle 3-8 h, ubrizgana povdina
postaje crvena i oterena. To je ~osledica nalrupljarga kompleksa
antigen-antitelo u malim Icrvnim ~dovima, komplement se aktivi
ra, privIaee se i aktiviraju neutrdf'ili,(sa CSa) da genmsu toksiene
metabolite kisoonika i luCe enzim~ Stimuli~u se i mastociti (sa
C3a) i oslobadaju medijatore. Ol~je izazvano ovim procesom
javlja se kod serumske bolesti, u reakl:lji na plesnivo seno (pomata
kao fannerska pluea) i u OOredenim tipovima autoimunih abolje
nja bubrega i arterija. Lupus erythematosU& (bl:Onicno, autaimuno
zapaljensko oboljenje vezivnog tkiva) tako4e je povezan sa UpQm
OIpreosetljivOllt1.
Tip IV: reakcije u koJlma posreduJu 68I1Je

nije 5tetan (poput polena trava, produkata od mrtvih grinja

Prototip tipa IV preosetljivosti (poznata i kab odloZelUl preo

iz ku.6ne pra!ine, odredenm sastojaka hrane iii nekih lekova)

setljivost) jeste tuberkulinska reakcija - vidi se karla se pro

izaziva stvaranje anti tela 19B tipa, koja se veZu za mastoei

teini dobijeni jz kulture baeila tuberkuloze ubrizgaju u kozu

te i, u p11lcima, eozinofile. Naredni kontakt sa materijalom

osobe koja je senzitizovana na baei! prethodnom in(ekcijom

uzrokuje oslobadanje histamina (str. 229), PAF (str. 237),

iii imunizacijom. .

eikosanoida (str. 231) i citokina (str. 240) iz mastoeita. Efek

ti mogu da budu lokalizovani na nos (polenska groznica),
bronhijalno stablo (inicijalna faza astme), kozu (urtikarija)
iii gastrointestinalni trakt. U nekim slucajevima reakcija je
vise generalizovana i izaziva anafilakticki sok.
U glavnim crtama, ovaj tip preosetijivosti uglavnom pred
stavlja neprikladan razvoj procesa prikazanih prethodno u
diskusiji 0 antitelima i mastocitima u humoralnom imunom
odgovoru. Anafilakticke reakcije preosetljivosti predstavlja
'fNakan 24 h, ubrizgani predeo postllje crven i zadebljao. Stimuli
san je "neprikladan" imuni odgovor u kome posreduju eelije (stra
na 226), i nastaje infiltracija mononukleara i oslobadanje razJifitih
citokina. Preasetljivost u kojoj posreduju eeJije osnova je reakcija
koje se sreeu kod nekih erupcija(npr. kodzau~aka i morbila) , !tao i
posle ujed.a komaraca i krpelja. Takode je vaZnll za kome reakcije
nil Ielrove Hi industrijske hemikalije (videti PogJavlje S2); u ovim
slieajevima, hemijska supstanca se kombinuje sa proteinima kau i
formira "stranu" supstancu koja pokrece eelijski-posredovan imuni
odgovor (slika 15.3). Supstanca koja ovako deiuje zove se hapten <

ju vaZne nezeljene efekte lekova (videti Poglavlje 52). U SliStini, neprik1adno pokrenuta aktivnost T celija lezi u
osnovi svm tipova preosetljivosti, i to kao inicirajuci faktor
Tip II: citotoksicna preosetljivost,
kod tipova I, IIi III, a kod tipa IV ukljucenaje i u inicijalnu
zavisna ad antitela
i u efektomu fazu.
Tip II preosetljivosti javlja se kada se prethodno opisani me
Prikazane reakcije preosetljivosti predstavljaju osnovu
hanizmi usmere protiv celija u organizmu koje SU, iIi izgleda
klinicki vafue grope autoimunm oboljenja. Neki primeri auto
ju kao da jesu, strane; na primer, celije domaeina izmenjene
imunm stanja navedeni su; drugi primeri za koje se smatra da
lekom. Antigeni se na1aze na povrSini ovih ceJija i izazivaju
imaju vafuu komponentu celijski-posredovane preosetljivo
produkciju antitela. Reakcija antigen-antitelo pokre6e sekven
sti jesu reumatoidni artritis (poglavlje 16), multipla skleroza
cu komplementa (sa odgovarajucim posledicama) i dodatno
(strana 241) i tip I (insulin-zavisni) dijabetesa (poglavlje 25).
moze da predstavlja osnov za napad od strane celija ubica.
Imunosupresivni lekovi (poglavlje 16) Viii glukokor
Primeri za ovu klasu su promene neutrofilnih granuloci tikoidi (poglavlje 27) cine deo terapije neklh autoimunih
ta pod dejstvom lekova, 8tO moze da dovede do agranulocito oboljenja, a istraZuje se i upotreba citokina i anti tela na povr
ze (videti Poglavlje 51), kao i promene trombocita, 8tO moze sinske anti gene T ceJija (npr. CD4 receptor).
da dovede do trombocitopenijske purpure (Poglavlje 20). Re

ISHOD ZAPAWENSKOG ODGOVORA

Autoimuna oboljenja su uzrokovana napadom imunog sistema do

macina na sopstvena tkiva, tj. posledica su neprikladno razvijenih

imunih odgovora.
Nakon pregleda specificnog imunog odgovora, potrebno je
Termin alergija sada Be u principu ogranicava na tip I preosetlji
da se vratimo na razmatranje interakcije domacin-patogen:
28 vosti. lokalni akutni zapaljenski odgovor. Treba da bude jasno da

se on moze sastojati od urodenih, imunoloski nespecificnib,
vaskulamih i celulamih dogadaja koji BU ranije opisaui, za
jeduo sa specificnim imunim odgovorom (humoralnim iii
celularnim), ukljueenim u razlicitom stepenu. Stepen neesea
specifienog imunog odgovora zavisi od vise faktora, kao 8to
su priroda patogena i vrsta zahvacenog organa iIi tkiva.
8ta je konaean rezultat ove interakcije? Ako je sa patoge
nom adekvatno postupano, moguce je potpuno izlecenje i na
kon toga tkivo moZe biti prakticno normalno. Ako je nastalo
oste6euje (smrt celija, stvaranje gooja, ulceracija), najc~ce je
potrebna popravka koja rezultujeformiranjem oZiljka. Akopa
togen upomo opstaje. stanje cesto progredira u hronicno zapa
ljell/e, spor, tinjajuci proces koji traje mesecima iii godinama
i podrazumeva unistavanje tkiva, kao i Iokalnu proliferaciju
Celija i vezivnog tkiva. Glavni tipovi Celija pronadenib u obIa
stima hronicnog zapaljenja BU monOl/uk/earne cel!je i abnor
maIne eelije nastale iz makrofaga. U podrucjima zarastanja i
hronicnog zapaljenja aktivni su razliCiti faktori rasta; prisutna
je angiogeneza (cast novih lavnib sudova), a znacajno je po
veeana i aktivnostfibroblasta, koji formiraju fibrozno tkivo.
Odgovor na neke mikroorganizme ima karakter hronienosti
od samog pocetka; primm su sifilis, tuberkuloza i lepra.
Celijske i medijatorske komponente hronienog zapaljen~
skQg odgovora na mikroorganizme takode su zastupljene u
mnogim, ako ne i svim, hronicnim autoimunim oboljenjima
i stanjiina preosetljivosti i predstavljaju ciljno mesto dejstva
lekova koji se koriste u ovim stanjima.
Medijatori znaeajni za procese zarastanja, popravke ire
akcije hronicnog zapaljenja su, izmedu ostalih, trombocitni
faktor rasta (str. 240), vaskulami endotelni faktor rasta, tran~
sformisuci faktor rasta, te raz!iciti fibroblastni faktori rasta
(videti sliku 5.3 za vise informacija 0 faktorima rasta).
MEDIJATORI ZAPAWENJA I IIvnJNIH REAKCIJA
U izuzetno slozenom skupu reakcija koje cine odgovor do
maCina prema patogenu (koji j e neprikladno svrstan u preo
seljivost i autoimunost), tacna uloga razlicitih medijatora ni
je u potpunosti razjasnjena. Potencijalni medijator bi trebalo
da ispuni odredene kriterijume, modifikovane u odnosu na
kriterijume za neurotransmitere koje je postavio ser Henry
Dale 1933. godine. lzmenjeni kriterijumi i stepen do koga
ga poznati medijatori zapaljenja ispunjav~ju, razmatrala je
Dale (1994).
Farmakoloski znacajni medijatori opisani su u daljem
tekstu. Lekovi koji uticu na inflamatorni i imuni odgovor
bice razmatrani u iducem poglavlju.
HISTAMIN
Vecinu ranih studija 0 bioloskim dejstvima histamina spro
yeo je ser Henry Dale sa svojim saradnicima.
,.. Dale je pokazao da je lokalna anafilakticka rellkeija (reakcija ti
pa I Hi "reakeijaneposredne preosetljivosti"; videti prethodni lekst)
bila rezultat reakeije antigen-antitelo u senzitisanom tkivu. Nakon
togaje demonstrirao da ~istamin moZe u velikoj meri da oponaa
LO.KAL..
.... N ....0.N. . I. i W.. ~LJENJE. IlMU..N.E EAKCI.JE
. I. HORM '0, " , ' . ',,' ,,,.,,_0, _ R.
anartlakticke odgovore, biro u in vitro, tako i u ill viV() uslovima.
Nakon ito je proizvedena prva generacija antihistaminskih lekova,
praCenJem rada Boveta i ~egovih saradnika, postalo je jalno (kao
rezultat pailjivih kvantitativnih iitrdivanja Schilda) d!I postoje
dva tipa histaminskiil receptora u organizmu ida je ova prva gene
l'lIcija antihistl!:!nitrika <!elovala sarno aa jedan tip recepwra - H(re
ceptore. Dmgi tip, oznaeeIl kilo Hrreceptori, zna~an naroCito
u procesu sekrecije teludafne kiseline. nije bio pod ntica,iem tih
antihistaminika. Black i satadnici, prateei Sdilldovu kluifikaciju,
razvili Iru drugu generaciju antihistaminskih lekova - antagonistc
H2-receptora. Paste toga, SCI' James Blaclruje dodeljena Nobelova
nagrada za rad na H, -receptorima (i f}-adretwrgilkim receptorima;
Poglavlje 11). KasIrlje Iru Ammg i saradnici (1983) dokazali posto
janje t:reCeg tipa hlstaminsldb receptora - H;-receptora.
I
Sinteza i skladisten!e hi~amina
Histaminje bazni amin koji nastaje iz histidina pod uticajem
histidin dekarboksilaze. Nalazl\ se u vecini tkiva u organi
zmu, u veCim koncentIacijama pnsutanje u pluCima i kofi, a
u narocito visokim koncentracijaina nalazi se u gastrointesti
nalnom traktu. Na eelijskom nivou, nalazi se prevashodno u
mastocitima i bazofilima, vezan za heparin, mada se bistamin
van mastocita javlja u "bistaminocitima" u felucu i bistami
nergickim neuronima u mozgu (videti Poglavlje-33). SadrZaj
bazofila u tkivima je neznatan, osim U odre4enim parazitar
nim infekcijama, kao i reakcijama preosetljivosti (st!. 735),
bazofili cine samo 0.5% cirkulisuCih belih krvnih celija.
U mastocitima i bazofilima, bistamin se nalazi u intracelu
lamim granulama ukompleksu sa kiselim proteinom i hepari
nom velike molekulske rnase, oznacenim kao makrobeparin.
Zajedno, oni cine matriks granula u kome je bazni molekul
histamina vezan jonskim silama, a kolicina histanlina iznosi
otprilike 0,1-0,2 pmol po mastocitu i 0,01 prool po bazofilu.
OslobadanJe histamlna
Histamin se iz mastocita oslobada egzocitozom tokom zapa
Ijenskib iii aJergijskih reakcija. Kao Sio je' ranije objaSnjeno
u ovom poglavlju, stimulusi podrazumevaju interakciju kom
ponenata kompiementa C3a i C5a sa specifienim receptorima
na povr~ini celije, iIi interakdju antigena sa IgE antitelima
pricvrseenim za eelije. Izlucivanje je inicirano povi~enjem Ct
tosolnog Ca2+. Razliciti bazni lekovi, kao sto su Morfin i tubo
kurarin, oslobadaju histamin nereceptorskim mehanizmom.
Supstance koje povecavaju stvaranje cAMP (na primer
agonisti ~-adrenergickih receptora; videti Poglavlje II) inhi
bir~iu sekreciju histamina. Nadoknada histamina u mastod
tima iii bazofiliroa nakon njegove sekrecije je spor proces,
koji moze trajati danima iii nedeljama, dok je promet hista
mina u zeludaenim histaminodtima veoma hn:.
Histal1Iin se metabolise histaminazom i lili metiliraju
eim enzimom imidazol N-metiltransferazom.
Histaminski receptori
Histamin ostvaruje svoja dejstva posredstvom specificnih
histaminskih receptora, medu kojima postoje tri' glavna ti
pa: HI' H2 i H3, definisana prema dejstvu selektivnih anta
Cetvrti histaminski receptor je nedavno opisan, kloniran i okarak
terisan. Nalazi se u tkivu creva, slezini, timusu i na imunimlinflama
tornim celijama (T ceIijama, neutrofilima, eozinofilima). 229
 POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDJJATORI

Tabela 15.1 Karakteristlke agonlsta korlleenlh u deflnisanju trl tlpa hlstaminsklh receptora

Lek Relatlvna aktlvnost In vitro

Hj-receptorl Hz-receptorl H3-receptori

(kontrakclja lIeurna) (stlrnulacija frekvencije (osloba4anje hlstamlna
pretkomora) Iz tklva rnozga)

Histamin 100 100 100

Djmaprit <0,0001 71 0,0008

(R)-a-Matilhistamin 0,49 1550

Izvar podataka: Black J Wet aJ. 1972 Nature 236: 385-390\ Ganellin C R 1982 U: Gane/lin C R, Parson M E (eds) Phannaco
logy of histamine receptor. Wright, Bristol, UK, pp.11-102; ~ng J M et al. 1987 Nature 327: 117-123; van derWerf J F, Tim
mennan H 1989 Trends Pharmacol Sci 10: 159-162.

gonista. Neke karakteristike dejstava antagonista i agonista

koriSenih u istraZivanju i definisanju tri tipa histaminskih
receptora date su u tabelama 15.1 i 15.2. Selektivni antago-
nisti H]-. ~- i H.-receptora su mepiramin, cimetidin i tio
peramid, redom. Selektivni agonisti ~- i H.- receptora su
, Tabels 15.2 Karakteriatlke antllgonlsta korlseenlh
u definlsanJu trl tlpa hlstamlnsklh receptora
Lek Konstanta velvanJa

dimaprit i (R)-metilhistamin. (btndlng constant - K.,; mol/l)

Histaminski H j antagonisti imaju klinii!kuprimenu (vide

ti Poglavlja 16 i 24), kao i histaminski ~ antagonisti (Pogla
vlje 24); razvijeni su i antagonisti H)-receptora koji bi mogH
Meplramln 0,4 x 10-9 >3x10-B
imati ulogu u farmakologiji CNS-a (videti Poglavlje 33).
CimetJdin 4,5 x 10-4 0,8 x 10~ 3,3 X 10-5
Dejstva
TlOperamid > 10-4 :> 10-5 4,3x 10-9
Gostrl6no sekrecljo
Histamin stimulise sekreciju zeludaene kiseline preko ~ -re
ceptora. Sa klinickog aspekta, ovo j e najvafnije dejstvo bista Izyor podataka: Black J Wat al. 1972 Nature 236:

mina, s obzirom na to daje povezano sa patogenezom peptic 385-390; Ganellin C R 1982 U: Ganellin C R, Parson M

kog ulkusa. 0 tome se detaljno govori u Poglavlju 24. E (OOs) Phannaoology of histamine receptor. Wright, Bri

stol. UK, pp.11-102;Arrang J M etal.1987 Natura 327:

117-123; van dar Werf J F, Timmerman H 1989 Trends

Hektl no g/otku muskulaturu Pharmacal Sci 10: 159-162.

Histamin, preko HI-receptora, izaziva kontrakcije glatke mu

skulature ileuma, bronhija i bronhiola, kao i utemsa.
Dejstvo histamina na ileum kod Ijudi nije toliko izrazeno
kao kod zamoraca". Histamin je jedan od glavnih medijato
ra koji uzrokuju smanjenje vazdusnog protoka u prvoj fazi
bronhijalne astme (videti Poglavlje 22 i sliku 22.3). Utem
sna muskulatura se kontrahuje pod uticajem histamina u ve
cine vrsta.
Kordiovosku/omi efekti
Histamin siri krvne sudove u Ijudskom organizmu preko
H(receptora. Ovaj efekt delimicno zavisi od endotela u ne
kim krvnim sudovima. Histamin poveeava frekvencu i mi
nutni volumen srca dejstvom na H2-receptore u srcu.
Ubrizgan intradermalno, histamin izaziva crvenilo koze
i otok sa crvenim obmcem oko prve promene - tzv. "tro
struki odgovor", kako ga je opisao ser Thomas Lewis jos
Odgovor ileuma zamorcaje osnova standardnog biolo~kog ispitiva
~30 nja histamina, poznata studentima eksperimentaine fannakologije.
pre vise od 50 godina. Crvenilo nastaje usled vazodilatacije
malih arteriola i prekapilamih sfinktera, a otok je posledica
pove6ane permeabilnosti postkapilamih venula. Ovi efek
ti uglavl10m nastaju posredstvom HI-receptora. (Sup'rotno
uvrezenom miSlj enju i stavovima u nekim udZbenicima pato
logije, histamin ne povecava permeabilnost kapHara; mesto
njegovog dejstva pri pove6anju permeabilnosti su postkapi
lame venule). Crveni obruc je posledica "aksonskog reflek
sa" koji podrazumeva stimulaciju senzornih nervnih vlaka
na i prolaz antidromnih impulsa kroz susedne grane istog
nerva, uz otpuStanje vazodilatatomih medijatora, verovatno
CGRP (videti Poglavlja 13 i 15).
Svrab
Svrab se pojavljuje ako je histamin ubrizgan u koZu ili nanet
na bazu pUka; uzrokovanje stimulacijom zavrsetaka senzor
nih nerava.

Histamin
Histamtn je bazni amin, deponov@!l.U granuJama unutar
mastoclta i bazofila, a izlueuje se nakon interakcije kom
Pot'lanti komp/ementa_gas i C5s sa, speciflenlm mem
branskim receptortma iii interakcijom antigens sa I E
~nlUJ!!:mt~Cjf,
lzaziva efekte posredstvom Hl -, H2- III H3-receptora smes
u mnogim tkivima iz arahidonske kisenline,
tenth na cilJnim Ce!!jama.
Glavna dejstva u Ijudl (l<oja nastaju poaredstvom recap
tora}su: ~,
1- Stimulacija gastrlene sekrecija (H~
)
.. Kontrakcija ve6ine glatkih mliiCs! osim ~tkjh miiiCs
kNnlh sudova (H 1) \ \
.. Srcana stimulacija (H2) I
ke veze (odatle neikosa" ~to se odnosi na 20 C-atoma i "tetra
.. Vazodnatacija (H,) )
enoicna" to se odnosi na cetiri dvostruke veze). Esterifiko
-- Poveoana vaskulama permeablfnost(HY .
Ubrlzgan Intradermalno, hlstamin izazlvs "trostruki OOgo
predstavnici eikosanoida su prostagiandini, tromboksani i
vor": crvenllo. usied lokalne vazodiJatacile...Q.tok. yaled
leukotrieni, iako se u organizmu stvaraju i ostali derivati ara
direktn9g deJatva ns krvne jiUgpve Illazodli_cUel I crv,..!:
_nj obrue oko eNa QlPmem,. usled a1givacl~
refleksa" u senzomlm neMma I<ojl otpuitaju peptidni me
,-dilator." ~'". , _t.
Glavne patolizioloike uloga hl$tamina au:
1, - Uloga stimulatora sekrecije gastriCine klseline (ova <Jet.
&tvo mote se blokirati H2-receptorsklm antagonlstlma)
.. Uloga medlJatora u reakcljama preosetljlvosti tlpa 1,
kao ito s~i ~soka temperatura (ovo dejstvo
moie sa blokiratl H1-receptorsklm antagol')istlma).
Ha-reoeptori smesteni ~.asioaptlGkI.j.jAhltn~ju.osJoba
, danje razlicitih neurotransmitera.
~-'~"~"'''''''''->----'''---'''''''-''''''''--''''''
De)stva na eNS
Histaminje transmiter u CNS-u (str. 485).
Iz izlozenog postaje jasno da se histamin oslobada u zapa
Ijenju i da je sposoban da izazove brojne efekte karakteristi~
ne za zapaljenje i preosetljivost: vazodilataciju, povecanu va
skulamu penneabilnost i spazam glatke muskulature. Medu
tim, histaminski Hj antagonisti nemaju tako izra!eno dejstvo
na akutni inflamatomi odgovor per se; drugi medijatori su
mnogo vaZniji od histamina. Histamin igra zna~ajnu ulogu
samo u nekim vrstama reakcije preosetljivosti tipa I, kao sto
su alergijski rinitis i urtikarija. Koriscenje H1 antagonista u
ovim i ostatim slu~ajevima razmatrano je u Poglavlju 16,
Glavna patofiziolo~ka uloga endogenog histamina je ulo
ga medij atora u nekim tipovima povracanja, koja se ostvaru
je dejstvom u CNS-u (Poglavlje 24), te stimulacija sekrecije
zeludaCne kisetine, koja se ostvaruje posredstvom H2-recep
tora (Poglavlje 24). Histamin ima i fiziolosku funkciju inhi
bitora oslobadanja neurotransmitera, posebno u CNS-u i u
gastrointestinalnom traktu.
EIKOSANOIDI
Eikosanoidi se, za razliku od histamina, ne nalaze u tkivima
kao prethodno stvoreni, vee nastaju de novo iz fosfolipida.
Ukljueeni su u kontrolu mnostva fizioloskih procesa i spa
lOKALNI . IM~N~ REAKCIJE
daju medu najvaZnije medijatore i modulatore zapaljenske
reakcije (slika 155).
Interes za eikosanoide javio se 1930tih godina, nakoll
izv~t8:ja 0 tome da semena tecnost saddi supstancu koja
kontrahuje glatke misi6e uterusa. Za ovu sups~cu se vero
vale da potice iz prostate, stoga je pogresno nazvana prosta
glandin. Kasnije je postalo jasno da prostaglandin nije samo
jedna supstanca, vee citava familija jedit~ienja, koja nastaju
Struktura i biosinteza
Glavni izvor eikosanoida je arahidonska ldselina
(5,8,1l,14-eikosatetraenoicna kiselina), nezasicena masna
kiselina sa 20 ugljenikovih"atoma koja saddi cetiri dvostru
vana arahidonska kiselina nalazi se u fosfolipidima. Glavni
hidonske kiseline, na primer lipoksini. (Tennin prostanoid
Ce biti kori~en da oznaei j prostaglandine i tromboksane.)
Poeetna i kljuen3 reakcija u sintezi eikosanoida predsta
vlja oslobadanje arahidonske kiseline,bilo u jedno- (slika
15.6) iii dvo-stepenom procesu (stika 15.i). Oblik fosfolipaze
At (P~) ukljueene u stvaranje arabidonske kiseline ugJav
nom je intercelulami oblik. Njeno dejstvo pospesuje ne sarno
stvaranje arahidonske kiseline i samim tim eikosanoida, vee i
lizogliceril-fosforilholina(lizo-PAF), prekusorajos jednog me
dijatora inflamacije - PAF (videti slike 15,5 i 15.10, dalje).
Veliki broj stimulusa moze da oslobodi arahidonsku kise
Hnu, a oni se razlikuju kod razli~itih tipova celija. Tako je,
na primer, trombin stimulus za trombocite, C5a za neutrofile,
bradikinin za fibroblaste, a reakcij e antigen-antitelo za masto
cite. OsteCenje 6eJija takode pokre6e ovaj proces.
Slobodna arahidonska kiselina metabolise se na nekoli
ko na~ina:
Dejstvom ciklooksigenaze, koja postoji u dva izoenzim
ska oblika, COX-1 i COX-2 (videti dalji tekst) '. Ovi en
zimi pokre6u biosintezu prostaglandina i tromboksana.
Dejstvom razli~itih lipoksigenaza (str. 235) koje pokreeu
sintezu leukotriena, lipoksina i drugih sastojaka (slike
15.5,15.7 i 15.8).
Antiinflamatomo dejstvo glukokortikoida (Poglavlje 27) naj
ve6im delom je rezultat inhibicije indukcije ciklooksigena
ze. Ovi lekovi takode mogu da stimuli~u stvaranje inhibitora
fosfolipazeAzlipokortina (stika 15.5).
Antiinflamatomo dejstvo nesteroidnih antiinflamator
nih lekova (NAIL) rezultuje uglavnom iz cinjenice da oni
inhibiraju delovanje ciklooksigenaza(slika 15.5). Sada su
dostupne supstance koje selektivno inhibiraju COX-2, oblik
enzima koji se indukuje u inflamatomim eelijama; supstan
ce koje deluju na specifi~nim mestima sinteze eikosanoida
Sada postoji dokaz i 0 postojanju treeeg oblika ovog enzima
(Chandrasekharan et aI., 2002). 231
I POGLAVWE 2: HEMUSKI MEDUATORI

Arahidonal

. Slika 15.5 Zblma shema medijatora zapaljenja poreklom iz f08follplda, sa njihovlm dejstvima i mestima dej8tva
antllnflamatomih lekova. Metaboliti arahidonata su "eikosanoldi". Gtikokortikoidi inhibiraju transkrlpciju gena za ciklooksige
nazu-2, koja se indukuje u eelijama zapaljenja dejstvom medijatora zapaljenja. Efekti PGE2 zavise od toga koji je od tri tipa re
ceptora za ovaj prostanoid aktiviran; videtl tekst. (PG, prostaglandin; PGI 2, prostaciklin; TX, tromboksan, LT, leukotrien, HETE,
hidroksieikosatetraenoicna kiselina, HPETE, hldroperoksieikosatetraenoicna kiselina; PAF, faktor aktivacije trombocita; NAIL,
nesteroidni antiinflamatorni lekovi; videti Poglavlje 16).

Ugljenlkov
atom br.

Fosfolipidi
/ ~
t~fo,). t~~FOi'Ili'!!mI~fb~'li'IlpaVl!l!4ia';"'!c~l'l')

r
Fosfatidna kiseUna Diacilglicerol
r::: IP/IP 211P 3

I '("'BAt~: I

Slika 15.6 Prlka2: strukture fosfoliplda j mesta dej

stva fosfolipaza - uka2:uje kako arahldonat moze bltl
osloboden ujednostepenom procesu. Brojevi ugljeni
kovih atoma u "kosturu" glicerolaprikazani su Jevo. Neza
si6ene masne kiseiine, kao ~to je arahldonska kiselina,
obicno su sm$tene u ostatku (R) drugog ugljenikovog
atoma. Ova slika prlkazuje O-acilne ostatke na ugljeni
kovim atomima 1 I 2, ali se mogu javlti i O-alkilni ostaci Slika 15.7 Putevi oslobadanja arahidonata 12: f08
(videtl sHku 15.10). (R' = holin, etanolamin, serln, inozitol folipida dvostepenim procesima. (IP, inozitol fosfat;
iii vodonik). DAG, diaCilglicerol).
32

15-HPETE ~~!:!!r!!!!~.
t
15-HETE
5HPETE
Slika 15.8 Bioslnteza leukotrlena Ix arahldonske kiseline. Bioloski aktivne supstance prikazane su u ruti~astim boksovi
mao (HETE, hidroksieikosatetraenoicna klselina. HPETE, hidroperoksieikosatetraenolcna klselina).
(npr. inhibitori 5-lipoksigenaze i tromboksan sintaze) vee su
razvijene iIi ee biti razvijene, kao i specificni antagonisti pro
staglandina i leukotriena (slike 15.5 i 15.8).
PROSTANOIDI: PROIZVODI METABOLIZMA
ARAHIDONATA
COX postoji u dva izoenzimska oblika - COX-l i COX-2.
COX-l se nalazi u veeini eelija kao konstitutivni enzim
(uvekje prisutan) i smatra se da su prostanoidi koje produku
je ukljuceni u normalnu homeostazu (npr. regulaciju vasku
lal110g odgovora). COX-2 se indukuje u inflainatol11im celi
jama pod dejstvom infiamatol11og stimulusa. Ovakva podela
zadataka, tako ne u potpunosti jasno razgraniooJIa, znacajna
je za mehanizam dejstva danasnjih i buducih NSAIL.
Sledeei koraei metabolizma arahidonske kiseline razlici
ti su u razlicitim celijama. U tromboeitima, putevi vode do
sinteze tromboksana A2, u vaskularnom endotelu do sinteze
PGI 2, au makrofagama uglavnom do sinteze PGIz. Mastoci
ti takode sintetisu PGI 2
... Zbunjujuca nomenklatura eikosanoida potiee jz cinjenice da su
imena prva dva prostaglandina zasnovana na proceduri izdvajanja
- PGE je onaj koji se izdvaja u ltru, a PGF onaj koji se izdvaja u
fosfatnom puferu. PGA i PGB (koji su artefakti) nazvani su tako
zbog njihove stabilnosti u kiselinama (eng. acid) i hazama. Zatim
LOKALNI HDRMONI, ZAPAWI:NJEIJMUN~REAKCIJE
-----------iIo>, 5-HETE
Leukotrien 04
(struktura ukljucuje
glioin i eiste!n)
su, uglavnom nasumice, koricena ostala slova abecede. Broj u sup
skriptu odnosi se na broj dvostrukih veza; tako PGF2 sadni dye
dvostruke veze. Slovo grckog alfabeta u supskriptn, kao slovo a u
PGE2a, odnosi se na orijentaciju hidroksilne grope iznad iii ispod
ravni prstena.
PGE2, P0I2, PGD z' PGF i tromboksan ~ su najva2niji proizvodi
COX puta. Ako COX de\uje na eikosatrienoicnu kiselinu umesto
na arahidonsku, rezultujuci prostanoidi ce imati samo jednu dvo
struku vezu, na primer PGE 1
Katabolizam prostanoida
Nekoliko intracelulamih enzima ukljuceno je u inaktivaciju
prostaglandina. Nakon preuzimanja u unutrasnjost celije pre
ko nosaea, sledi brza inaktivacija od strane "prostaglandin
specificnih" enzima, a zatim spora inaktivacija posredstvom
enzima za oksidaciju masnih kiselina. Prostaglandin-speci
ficni enzimi su prisutni u visokoj koneentraciji 11 plucima,
a 95% infundovanih PGE 2, PGE PGF2a se inaktivira prili
"
kom prvog prolaza kroz pluea. PoluZivot vecine prostaglan
dina u eirkulaciji kraeije odjednog minuta.
PGIz se ne preuzima u celije transportnim sistemom u pIu
eima i tako opstaje pri prolasku kroz pluea. Bez obzira Da to, i
njegov zivotni vekje veoma kratak (polutivot < 5 minuta).
Tromboksan A2 se brzo hidrolizuje u bioloki neaktivan
tromboksan B2 (poluzivot 30.sekundi). 233
 .POGlAVUE 2: HEMIJSKIIVICL'I.JI'I.I
Medljatorl naatalliz fosfoJiplda
Glsvni medljatari nastali IzJQ~oIlpida su eikosanoidL
~.di j leukotrienj) i faktor agrtgacije HPmbocita_
(PAF).,
Eikosanoidi su derivati arahldonata koji se mogu oslo
bodiU iz fosfollpiQa dejstvor:!2, fosfoll~ (PL), u jednom
koraku dejstvom~ iii u dva karake, prvo dejstvom
~ zatlm dejstvom gilci!glioero! lip,.p. Arahldonat
sa mate metabofiseti posradstvom jedne od dYe pozna
t~cikloDkslg~prl eemu nastaju razllCW prostanoidi,
iii posredstvom.5lipoksigID8ze , prj fernu naataju razliCiti
leukotrjlDi
.J?AE.nastaje Iz fosfolipida delstvom P!dk' pri Cemu nasta
je IIzo-PAF. iz koga acetllaciJom nastaj~
Prostanoidnl receptori
Postoji pet glavnib klasa prostanoidnih receptora (Coleman
et ai., 1993); avi su tipi~Di receptori vezani za G-proteine.
OzruWeni III redom kao DP-, FP-, !P-, TP-, i Ep recepto
ri, na osnovu pet klasa prirodnih prostanoida PGD~. PGF2n,
PGI2 trotnboksanaAz i PGE2; EP- receptori su dalje podelje
ni u tri podgrupe.
Dejstva prostanoida
.Prostanoidi uti~u na veeinu tkiva. izazivajuei zbunjujuee ve
liki broj razli~itib efekata.
PGD z izaziva vBzodilataciju, inhibiciju agregacije trom
bocita, rela,ksaciju gastrointestinalne muskulature, relak
saciju uteru8a i vIii modifikaciju sekrecije hormona hipo
talamusa i hipofize. (Njegov bronhokonstriktorni efekt
je rezultat dejstva na TP-receptore.)
PGF2~ izaziva kontrakciju miometrijuma kod ljudi (vi
deti Poglavlje 29), luteolizu kod odredenih vrsta (npr.
kod stoke) i bronhokonstrikciju kod nekih drugih vrsta
(ma~ke i psi).
PGI2 izaziva vazodilataciju, inhibiciju agregacije trombo
cita (videti Poglavlje 20), sekreciju renina i natriurezu
preko efekata na tubulamu reapsorpciju Na+.
Tromboksan A2 izaziva vazokonstrikciju: agregaciju
trombocita (videti Poglavlje 20) i bronhokonstrikciju (vi
~e je izra.zena kod zamoraca nego kod ljudi).
PGE2 ima sledeca dejstva:
- Preko EPI-receptora izaziva kontrakciju bronbijalnih
i gastrointestinal nih glatkih mi~i6a;
- Preko EP.-receptora izaziva bronhodilataciju, vazodi
lataciju, vrsi stimulaciju sekrecije intestinalne tecnosti i
relaksaciju gastrointestinalne glatke muskulature;
- Preko EP 3-receptora izaziva kontrakciju intestinalnih
glatkih rnisi6a, inhibiciju sekrecije zeluda~ne kiseline
(videti Poglavlje 24 i sliku 24.2), povecanje sekrecije
!34 zeludacnog mukusa, inhihiciju lipolize, inhibiciju oslo-
Prostanoidi
Termin .:emstanoidr- obuhvata_Qr.ostagl.arul~L"
trombo~~
~o;;jstvom ciklooksigenaze iz arahldonata nastaju ciklJeni
endoperoksidl (PGG 2, PGH z).
Postoje dve izoanzimska oblika ciklookslgenaze~_.
konstitutivni enzim, i CO~oja sa Indukuja u inflamator
n' 6elgama dejstvom inflamatomih stimuJusa.
PGI' rostaciklin). pretamo poreklom iz vaskularnog en,
o e a, deluja posredstv0'6lIP-reGaptora. Njegovi glavni
afeldl SIJ vazodilatacija i inhJ.bjcija ~gregacile trolnbocita.
~preta~o poreklom iz trombocita, daluje pasred
stvom TP-receptora~...Njegovi gtavnl efektl su agregacija
. i vazokonstrikci a.
znaeajan u infi.amatomim odgovorima, a takode
Ja medijator povi8ena temperature (groznica). Njegovi
glavni afektl su:
1.- Preko EP1-receptora: kontrakcija glatke muskulature
bronhijalnog i gastrointestinalnog 1rakta (GIT);
;:, - Preko EPi"recaptora: relaksecija bronhijalne. vaskular
ne i GIT glatke mUskulature;
J.- Pr. EPa-receptora: Inhiblcija sekrecije .teludaCne
kisellne. poveeana sekrecija teludacnog mukusa. kon
trakclja gravidnog uterosa j glatkemuskulature Gil
InhlDlcija llpolize I osloballanja neurotransmltera auto
~
nog nervnog sistema.
~ PGF~ deluJe posradstvom_Ef::raceptara, smeitanih na
Qral 1m miICima j u futom telu. Glavno dejstvo u Ijudi je
kon kci'a utar
/. PGD2 otice prevashodno iz~ I deluJa posred
'stvirmJlE.:-receptora, Njegova glavna dejstva su vazodi
...!ata~la i1D!!ibiciiaagregaoijajr:nmbocl1a.~ --"~..
badanja autonomnih neurotransmitera i stimulaciju kon
trakcije gravidnog humanog uterusa (Poglavlje 29),
Uloga prostanoida u zapaljenJu
Zapaljenski odgovor je uvek pracen oslobadanjem prostano
ida, prevashodno PGEz' iako je moguee detektovati i PGl z
U oblastima akutnog zapaljenja, PGE2 i POIz su produkti
lokalnog tkiva i krvnih sudova, dok je PGD2 poreklom iz
mastocita. U hronicnom zapaljenju, monociti i makrofage
takode oslobadaju PGE2 i tromboksan A2
Prostanoidi imaju neku vrstu uJin-Jang"dejstva u zapalje
nju oni stimuli~u odredene odgovore, a istovremeno sma
njuju intenzitet drugih, SlO je izlozeno u daljem tekstu.
PGE2, PG~ i PGDz su moeni vazodilatatori i sa drugim
intlamatomim vazodilatatorima kao sto su histamin i bradi
kinin ostvaruju sinergisti~ko dejstvo. Upravo ovo kombino
vane dejstvo na nivou prekapilarnih arteriola doprinosi po
javi crvenila i poj~anom protoku krvi u oblastima akutnog
zapaljenja. Ovi prostanoidi ne poveeavaju direktno permea
bilnost postkapilarnib venula, veepotenciraju ovo dejstvo
histamina i bradikinina. Sli~no tome, oni sami ne izazivaju
bol, vee potenciraju efekat bradikinina senzitizacijom afe

.GinekoJoikaiakuHtska (vidi poglavlje 29):
"'=" ~'Prekl(! trudnO~!meprost iii mlsopros!!!imeta
bo1l6lqstaqilan analog prostaglandlna E (PGE;
?a,i~dtJkClju porO&lj~nJ!LmlmproatoJ;
.Koctpostpartalnog krvarenja: karboprost {eko IzoS'la
1')8 O\!govor BS .:Iru[;le oksitolike).
,u,..,"",..... IJpacijenatsnate~pljl
Poalavlie 24)~
rentnih C vlakana (videti Poglavlje 40). Antiinflamatomo
dejstvo NSAIL u najvecoj je meri rezultat prevencije ovih
dejstava prostaglandina.
Prostaglandini serije E su ukljuceni i u proces nastanka
gr6znice. Visoke koncentracije su pronadene u cerebrospi
nalnoj tecnosti u infekcijama. Pored toga, postoji dokaz da
se povecanje'temperature, izazvano endogenim izazivacima
groznice citokinima, odvija upravo preko PGEz Antipire
ticko dejstvo NSAIL (Poglavlje 16) delomje rezultat inhibi
cije sintezePGE2 u hipotalamusu.
Kao dodatak pomenutoj ulozi proinflamatomih medija
tora, pokazano je da prostaglandini imaju i znacajnu ulogu
antiinflamatornih modulatora u inflamatomim celijama,
smanjujuci njihove aktivnosti. Na primer, PGE 2 smanjuje
oslobadanje lizozomnih enzima, stvaranje toksiCnih metabo
lita kiseonika u neutrofiHma i sekreciju histamina iz masto
cita. Nekoliko prostanoida je dostupno za klinicku primenu
(videti uokvireni tekst),
LEUKOTRIENI
Leukotrieni su proizvodi lipoksigenaznog puta metabolizma
arahldonata. Lipoksigenaze, mstvorljivi citosolni enzimi,
nalaze so u plucima, trombocitima, mastocitima i leukoci
tima.
" Glavni enzim U ovoj gropi je 5-lipoksigenaza - prvi enzim u bio
sintezi leukotriena ("Ieuko" jer se nalaze u belim krvnim celijama,
a "trieDi", zbog toga ~to sadlte konjugovane trienske sisteme dvo
strukih veza). Pri aktivaciji celije, ovaj enzim se premesta u celij
sku membranu gde se povezuje sa proteioom nazvanim ''pet (eng.
[lve)-lipoksigenaza ilktivirajuCi llfot.ein" (FLAP). neophodnim za
sintezu leukotriena u in1akmim eelijama. Slipoksigenaza dodaje
jednu hidroperoksi grupu u paloDju C5 arahidonske kiseline (ali
ka 15.8). SledeCi karak jesre llinteza tTA., Ova suplltanca!le moze
enzimski konvcrtovati u LTB a takode je i prekusor vame grope
cisteinil-leukotriena: LTC. LTD., LIE. i LIT, (poznatib i kao su
fidopeptidni leukotrieni). Prva to it pomenute grope zajedno cine
"spororeagujueu supstancu anafilakse" (S.RSA), supstaneu za koju
je dug! niz godina poznato da se stvam u plucima zamorea tokom
arurlilakse, LTD. produkuju uglavnom neutrofili, a cii!teinilleuko
triene ugiavnom eozinofili, mastociti, bazofili i makrofagi.
Lipoksini i drugi aktivni produkti takode nastaju iz arabidonata (sli
ka 15.8).
Metabolizam leukotriena !
J
"LTD. moiebiti pretvoren u20-hidroksi-LTB4 stranejedinstve
nog membransld vezanog enzima P450, koji se nal~ u neutrofili
rna i koji vrii dalju oksidaciju do 20-karboksi-LTB~.LTC, i LTD,
se metabolisu do erE" koji se zatim ekskretuje u _
Dejstva i receptori" leukotriena
LTB, LTB4 deluje posred,stvom specifiCnih LTB 4- re
eeptom, definisanih selektivnim agonistima i antagonistin;la;
transdukcioni mehamzam podrazumeva stvaranje inozitol
trifosfata i povecanje citosolnog Ca2+, LTB4 je snmn hemo
takticki agenS za neutrofile i makrofage (videti sliku 15.2),
koji deluje u kolicinama merenim pikogramima. Takode,
kod neutrofila izaziva ushodnu regulaciju membranskih ad
hezionih molekula i povecava stvaranje toksicnih produkata
Leukotrieni
Iz arahidonata. pod dejstvom 5-lIpoksigenaze. nastaje
5~ldroperoks~eikosatetraenoicna kiseJlna (5-HPETE).
Iz kOje nastaje leukotrler:!"'<LT) Ai' Iz njega dalje moze
nasta~j LTB4 iii serija cisteinlHeukotriena~
LTE4 ko]i u svoJo) strukturi imaju inkorporlrane amjnokl~
sellne:
LTB posredstvom specificnih receptors, izazlya adhe
ferreIJu, hemotaksu I aktivaclju pollmorfonukleli}ra i mono-
cite, stlmullse proJiferaciJu makrofaga llimfocita i produk
ciju c'tok'na~.Djima';"'---------~'~I~//
Cistei~!l,lelfkotrienllzazlvajU:",,~)\
z
- Kolitrakclju bronhijalnlh mlSICa'
- IiUataciju veclne krvnih sudova, zuzev koronarnlh,
de-izaziv~tu vazokonstrikciJu. .
aisn medijator u svim ti vima zapal)en]@.; ~W..:
\ KOtrieni su ~ 'nl uastmi.
~=-
"'''-'~'-.- , ............-".'
-,
Receptori za leukotriene oznaceni su kao LT-receptori: BLT za
klasu koju predstavlja LTB4 i CysLT za cisteinil-Ieukotriene LTC4,
LTD. i LTE4 pri cemu svi deluju posredstvom istog CysLT-recep
tora. 235
 POGLAVLJE 2: HEMIJSKI MEOIJATOR.I

kiseonika i oslobadanje granula sa enzimima.. Kod makrofa aktivne. Po dejstvu antigfma, oni se oslobadaju iz uzoraka
ga i limfocita stimulise proliferaciju i oslobadanje citokina. asmatiCnih plu6a ooveka in vitro, kao i u nazalnu teenost in
Cisteinil-iellkotrimi Specifieni receptori za LTD 4 defi vivo kod osoba sa aiergijskim rinitisom. Postoji dokaz da
nisani !lU pomotu brojnih selektivuih antagonista. Cisteinil oni u<!estvuju u postojetoj bronhijalnoj hiperreaktivuosti
leukotrieni ostvaruju dejstvana nivou respiratomog i kardio kod asmaticara i smatra se da spadaju mOOu glavne medijato
vaskularnog sistema. re kako rane, tako i wne faze astme (str. 343 i stika 22.2),
Antagonisti CysLT receptora zarfirlukast i montelukast
Respiratorni sistem Oni su moeni spazmogeni, koji iza sada se koristeu leeenju astme - prvi kao dodatak drugim
zivaju dozno-zavisnu kontrak.ciju humanog bronhiolar antiastmaticima, a drugi u prevenciji akutnih napada (videti
nog miiica in vitro. LTE4 je slabiji spazmogen od LTC4 Poglavlje 22). Iralukast je u fazi pretkliniCkih ispitivanja.
i LTD4, ali njegov efekt mnogo dtne traje. Svi nabrojani Takode je moguee da cisteinil-leukotrieni imaju ulogu u
leukotrieni izazivaju povfanje sekrecije mukusa. Dati u kardiovaskularnim promenama tokom akutne anafilakse.
obliku aerosola in vivo ljpdima volonterima, oni smanju Supstance koj i inhibiraju enzime koji proizvode leukotri
ju specificnu provodljivQst vazdunih puteva i maksimal ene - inhibitori 5-fipoksigenaze - razvijaju se kao antiastma
nu ekspiratomu brzinu p~toka. Ova dejstva su mnogo ti<!ki (videti Poglavlje 22) i antiinflamatomi agensi. Weu
trajnija u poredenju sa istim dejstvima histamina (slika ton je dostupan, ali izgleda da jo~ uvek nije izborio konaeno
15.9). mesto u terapiji.
Kardiovaskularni sistem Male kolicine LTC 4 ili LTD4,
date intravenski. izazivaju nagH, kratkotrajan pad krvnog LlPOKSINI
pritiska i konstrikciju malih koronamihkrvnih sudova ot
Skoramji radje nagovestio da lipoksini, proizvodi 15-1ipok
.pora. Dati subkutano, oni su ekvipotentni sa histaminom
sigenaze (slika 15.8), deluju posredstvom specifiCnih recep
u izazivanju otoka i crvenila. Dat topikalno u nos, LTD4
tora sm~tenih na polimorfonuklearima i da se njihovo de}
poveCava nazalni krvotok i lokalnu vaskularnu permea
stvo suprotstavlja dejstvu LTB 4, dajuci pri tome ono ~to mo
bilnost.
zemo nazvati "stop signalima" nekim aspektima zap"aljenja.
Uloga leukotriena u zapaljenJu
LTB4 se moZe naei u inflamatomim eksudatima i prisutanje FAKTOR AGREGACIJE TROMBOCITA (PAF)
u tkivima u mnogim zapaljenskim stanjima, ukljucujuCi re
PAF (platelet-activatingfactor), koji se naziva i "PAF-ace
umatoidni artritis. psorijazu (hronicnu bolest koze) i ulcera tef' i AGEPC (acetil-gliceril-etar-fosforilholin), je biolos
tivui kolitis. Cisteinil-Ieukotrieni su prisutni u sputumu obo ki ak:tivan lipid koji moZe da izazoye efekte pri izuzetno
lelih od hronicnog bronhitisa u kolicinama koje su bioloski niskim koncentracijama (ni~im od 10-10 mol/I). Deo imena
vezan za trombocitnu aktivaciju zavarava, 5 obzirom da PAF
ispoljava dejstva na brojnim ciljnim celijama i veruje se da
je vaZan medijator kako u akutnim, tako i u trajnim alergij
skim i zapaljenskim procesima.
PAF (slika 15.10) na:>taje iz prekusora, acil-PAF-a, pod
(j)
gc 100 - Histamin dejstvom fosfolipaze A2, pri cemu se najpre gradi Hzo-PAF,
0 iz koga acetilacijomnastaje PAP. Ovaj, povratnp, m02:e da
.:.::
90 bude deacetiliran u lizo-PAF (stika 15.11).
~
ctl
>
2::::l
a.
/
:E
70
c
>If)
::::l
F:l 60
~ Faktor agregaclje tromb().l;it~(~Art
iii ./"-- .~
0
50 , "",,
>
5 ~se oslobada/f.t1direktno iz mnogih aktivir~ih caUja
"0
0 zapatjenja, pod' utJeiiljem fosfolipaze Az i deluje 'posred
e>
1

10 20 30 40 50 stvom speoit;6nih receptors smeMeliihna razlicitlm 011)

a..
Vreme (min) nim 6elijam,l . :
Farmakol9A~a dejstva obuhvataju vazodl!!t~ijU'Ii>O\l~
Slika 1&.9 Vremenskl tok deJstva cistelnll.leukotri nje vaskurarne perme sti, hemotaksu leukbclta
ena I hlstamlna na speclflcnu provodlJlvost vazdus sebnoeO~riofiI8),8ktiv re 8
nih puteva kod Sest zdravlh osoba. SpecifiCna pro ~~tals~~dej~ na gl~tke m.!lce.

vodijlvost vazdusnih puteva merena je pletlzmografom PAF j9 fl1ed1jator u mnogim tipovlma zapal]!inja i ima ulo
celog tela prj konstantnom volumenu, a supstance su gu u brd{lhijalnoj preosetljivostl, kao 1 l/odlofenoj fazi
davane putem inhalacije. (Preuzeto iz: Bames P J, Piper
astme. \ ,//
P J, Costello J K 1984 Thorax 39: 500)
236 /
 Ugljenikov /AOil-PAF ~
atom br.
1l
;-""I;!!I!1J::r!!!iliIf-
...
- .
', O~ -~-~!!!II!;!Iil!~~=l~;
::;CdlAi6i6ii"'
.

. EOH
[PC]
. t
PG, LT, HETE
Lizo-PAF

Acetil- ~ / ~ r- Aoetil

~ru~ Y 1 C~

Sllka 15.10 Struktura faktora agregaclje tromocd , tA.i'''llto~ PAF "::;fi~

ta (PAF). O-alkilni ostatak je vazan za ugljenikov atorti .
1 (uporediti sa slikom 15.6). To moie biti heksadeoil ill .
oktadecil ostatak; sve supstance koje sadrie jedan ad ta \ Slika 15.11 Sinteza I razgradnja faktora agregacl
dva ostatka imaju aktivnost PAF-a. (R=holin) je tromboclta (PAF). (PC, fosforilholin; PG, prostaglan
din; LT, leukotrien, HETE, hidroksielkosatetraenoicna
. kiselina.)

Izvori PAF-a
PAF se oslobada iz vecine eelija zapaljenja, kada su stimuli
sane, kao i iz trombooita nakon stimula.cije trombinom.
Dejstva i uloge u zapaljenju
DeIujuci preko specificnih receptora, PAF ostvaruje ~irok
spektar patofiziolo~kih dejstava i sposoban je da izazove
mnoge promene karakteristicne za zapaljenje. Ubrizgan 10
kaIno, izaziva ne sarno loka1nu vazodilataciju i samim tim
eritem, vee i poveeanu vaskulamu permeabilnost i stvaranje
otoka. Vece doze izazivaju hiperalgeziju. PAF je mocan he
motaksin za neutrofile i monocite i vazan je pri privlacenju
eozinofila u bronhijalnu mukozu u kasnoj fazi astme (slika
22.3). Moze da aktivira fosfolipazu ~, pri cemu nastaju
eikosanoidi.
Kod trombocita, PAF izaziva promenu oblika i osloba
danje sadrZaja granula. Ovaj efekt je povezan sa metaboli
zmom arahidonata i stvaranjem tromboksanaA 2 i vaZanje u
procesima hemostaze i tromboze (videti Poglavlje 20). PAF
jetakode spazmogen glatke muskulature bronhija i ileuma.
Antiinflamatorna dejstva glikokortikoida bar delimiCno
su posledica inhibicije sinteze PAF-a (slika 15.5).
Kompetitivni antagonisti PAF-a ilili specifieni inhibitori
lizo-PAF acetiltransferaze mogli bi biti od velike koristi kao
Izvor i stvaranje bradlkinina
Prikaz stvaranja bradikinina iz kininogena velike molekuI
ske mase u plazmi, pod dejstvom kalikreina dat je na slid
15.12.
... Prekalikreinje prisutan u plazmi kao neaktivni prekusor proteoli
tickog enzima kalikreina. Supstrat kalikreinaje kininogen. a-globu
lin iz plazme. POlitoje dva oblika kininogena u plazmi: kininogen
velike molekulske mase (M, 110000) i kininogen male molekulske
mase (M, 70000). Prekalikrein mo~e biti konvertovan u alctivni en
zim (kojije serin proteaza) na razli/)ite naeine.ledan od fizioloskih
aktivatora, naroeito u stanju zapaljenja, jeste Hagemanov faktor
(faktor koagu\acije XII; videtl Poglavlje 20 i sliku 15.1). Hagema
.nov faktor se normalno nalazi u plazmi u neaktivnom obUku, a akti
vira se u kontaktu sa negativno naelektrisanim povrsinama, kao 8to
su kolagen, bazalna membrana, bakterijski lipopolisaharidi, kristali
Prekalikrein
Ha~:~:rnovTH:;::~~n~v~.
+ ! faktor 'V'

antiinflamatomi Viii antiastmaticni IekovL Efikasnost anta

goniste PAF-a leksipafanta se klinicki ispituje u lecenju akut
nog pankreatitisa. Nekoliko drugih antagonista je trenutno u
Negativno
naelektrisana
povr~ina
It"
. +
n)

fazi pretklinickih ispitivanja (npr. apafant i brojne supstance HMW-kininogen .. BRADIKININ

joll uvek poznate sarno pod ~ifrom: Web 2086, SR-27417,
itd.).
\!1~r@ oJ
Neaktivni
peptidi
BRADIKININ
Bradikinin i njemu blizak peptid kalidin su vazoaktivni pep- . Slika 15.12 Stvaranje i razgradnja bradlkinlna. Ki

ninogen velike molekulske mase (high-molecular-weight

tidi nastali dejstvom enzima na proteinske supstrate nazvane

kininogen, HMW-kinlnogen) verovatno deluje i kao sup

kininogeni (stika 15,1). Ova dva pepdda gotovo su identicna strat za kalikrein i kao kofaktor u aktivaclji prekalikreina,

(vidi sliku 15.13), ajedina razlika sastoji se u tome to kaU

din poseduje jedan dodatni aminokiselinski ostatak. 237
 POGlAVWE 2: HEMIJSKIIYII:L''''J'!'\IIV''.

Lye-bradikinin

~kil
' i : " - Met -
f [ ...d'kI."
Lys -Arg - Pro - Pro - Gly - Phe - Ser - Pro - Phe - Arg - . ,.' .. . <- COOH
1 Mo/Okilij
g~n~ ,~;t i~Og~P~.
~~

82- receptor antagonist, Hoe 140: D-Arg Arg Pro - Hyp - Gly -- Thi -- Ser -- D-Tic - Ole - Arg
82- receptor antagonist. des-Arg Hoe 140: D-Arg -- Arg - Pro -- Hyp -- Gly -- Thi -- Ser- D-Tic-Oie

Sll~ 15.13 Struktura bradlklnina I neklh bradlklnlnsklh antagonlsta. Mesta protaolitlckog isecanja u procesu stvarsnja
kalid!na i bradlkinlna iz kininogena velika molekuske mase posredstvom kalikrelna prikazana su na gornjoj poIovini sllke; meata
iseeanja pri inaktivaciji bradikinina, prikazana su na donjoj polov!nl. Antagonist B2-receptora ikatibant (Hoe 140), karakterlie se
pA2vrednoAeu 9. a kompetitivni antagonist BI-receptora des-Arg Hoe 140, pA2 vrednoeu 8. Hoe supstanee sadrte neprlrodne
am/nok/seline: Thi, D-lle, i Ole. koje su analozi fenilalanina i proline.

urata itd. Kao rezultat poveeane vaslrolarne penneabilnosti koja se

Dejstva i uloga bradikinina u zapaljenju
. javlja u zapaljenju, Hagemanov faktor, prekalikrein i kininogeni,

Bradikinin (BK) izaziva vazodilataciju i povecava vaskular

kao sastojci plazme, izlivaju se iz krvnih sudova (videt! sliku 15.1),

Kontakt~ negativno naelektrisanim povrsinama dovodi do interak

nu penneabilnost. Njegovo vazodilatatomo dejstvo delom
cije prekalikreina i Hagemanovog faktora, sto dovodi do stvaranja
je rezultat stvaranja PGI2 (slilca 15.5) i oslobadanja NO
kinina, tj. isecanja bradikinina iz kininogena velike molekulske ma
. se pod dejstvom enzima, koji deluje na dva mesta da bi oslobodio
nonapeptid (sHka 15.13). Kalikrein more takode da aktivira sistern
komplementa, te da konvertuje plazminogen u plazmin (videti sH
Iro 15.1 i Pogiavlje 20).
Pored gore opisanog kalikreina iz pl~me, postoje i drugi kalikrei
ni koji stvaraju kinine, nadeni u pankreasu, pljuvalSnim tlezdama,
debelom crevu i kozi. Tkivni kalikreini deluju na kininogene velike
i male molekularne mase i uglavnom stvaraju lizil-bradikinin (iii
kalidin), peptid sa dejstvom sHenim onome koje ima bradikinin.
InaktivaciJa bradikinina
Glavni enzimi koji inaktiviraju bradikinin i srodne kinine
nazivaju se kininaze (slike 15.12 i 15.13). Jedna odnjih, ki
ninaza II. isto je ~to i angiotenzin-konvertujuci enzim (videti
Poglavlje 18).
T Kininaza IIje peptidil dipeptidaza koja uklanja dva C-tenninalna
aminokiselinska ostatka iz kinina, i tako ga inaktivira (slika 15.13).
Enzim je vezan za luminalnu povrSinu endotelnih 6elija i nalazi se
uglavnom u plucima. On takode iseca dva C-terminaIna ostatka
neaktivnog peptida angiotenzina I, konvertujuci ga u aktivni vazo
konstriktomi peptid angiotenzin II (videti Poglavlja 18 i 23). Tako,
ovaj enzim inaktivira jednu vazodilatatornu i aktivira jednu vazo
konstriktornu supstancu.
Kinini se takode inaktiviraju od strane razlilSitih, manje specificnih
kininaza; jedna od ovih, karboksipeptidaza iz semma (slika 15.13),
uklanja C-terminalni arginin izbradikinina, stvarajuci des-Arg9-bra
dikinin, koji je specifilSni agonist u jednoj od dve glavne grope re
38 ceptora bradikinina (vidi dole).
(poglavlje 14). BK je mo6na supstanca za izazivanje bola
(Poglavlje 40), a ovo dejstvo se potencira prostaglandinima
(videti poglavlje 40, slika 40.6).
Bradikinin izaziva spazam nekoliko tipova glatkih mlsi
ea uldjucujuci intestinalne miSice i uterus. Kod nekih vrsta,
moze kontrahovati i bronhijalni miSie. Kontrakcija izazva
na bradikininom je sporija i trajnija, u poredenju sa onom
izazvanom histaminom (otud u imenu "bradi", !ito znaci
"spor").
T Patofiziolo~ka funkcija bradikinina je jos uvek na nivou pretpo
stavki. Oslobadanje bradikinina od strane tkivnog kalikreina moze
biti od znacaja u kontroli dotoka krvi do izvesnih egzokrinih ~lezda
ina taj nacin, indirektno, moze uticati na njihovu sekreciju. Pozna
to ja da bradikinin stimuli~e transport jona i sekreciju teenosti iz
razlicitih epitelnih tkiva, ukljulSujuci intestinalni trakt, vazdusne pu
teve i zuenu kesu. Prekomemo stvaranje bradikinina verovatno jc
faktor koji lzaziva dijareju kod velikog broja gastrointestinalnih po
remeeaja, kao i u procesu stimulacije nazofaringalne sekrecije kod
alergijskog rinitisa. Bradikinin takode ima uJogu u pankreatitisu,
Na osnovu eksperimentalnih ispitivanja, poznato je da bra
dikinin moze da izazove mnostvo promena koje se sreeu u
reakcijama zapaljenja: bol, vazodilataciju, povecanu vasku
larnu penneabilnost i spazam glatke muskulature. Medutim,
njegova uloga u. zapaljenju i alergiji nije jasno defmisana,
najvise zbog toga sto su njegovi efekti cesto dec slozene ka
skade dogadaja koji ukljucuju i druge medijatore.
 HORMONI,ZAPALJ.ENJE'rIMUNE REAKCIJ.E

/ njega nastaju, ispoljavaju citotoksiroo dejstvo protiv bakte

Bradlklnin (BK) ):,/ /1 . ~ rija, gljivica, virusa i metazoa, a smatra se da NO unapredu
je i lokalne odbrambene mehanizme. Medutim, ukoliko se
,.' ',,,/ prekomemo stvara, moZe da bude Atetan za eelije domacina.
Bradlkinin j~ Nastaje lsecanjem IzJdninoge--_
na, a-globulin~J~~zmE!. pod dejstvom proteolitickog
Sa druge stranc, ~eka od njegovih dejstava su antiinflamator
-enzima kallkreina.
na, sobzirom da, nakon otpuAtanja iz endotelnih eelija. on
Enzim kininaza I transformlie 98 do oktapeptlda BK1-8
inhibira adheziju neutrofila i trombocita, kao i agregaciju
(des-Arg-BK), koji se inaktlviie pod dejstvom angloten
trombocita.
zln-konvertuju6eg anzima 1.1 pluClma,
Efikasnost inhibitora iNOS ispituje se u terapiji zapaljen
Farmakoloikadajstva:
skih stanja. Kod pacijenata sa septickim sokOln zabelezeno
-1.- Vazodilatacija (1.1 veli~~visna od endote
je poboljsanje pod dejstvom inhibitora iNOS, au eksperi
la, lzazvana styarafi[em azot okslda i aKth(acijom tosto j

~pazeAz' Ci~,t{sa ostobada prostaglandin\) ;
-!PoveCanje..
, I
lIaskulame parmaabilnosti; \\ v
2, .- StimUla~a narvnih zavrSetaka specijalizoyanih za
tiel; / I
4.- Stirntl\,8cija transporta jona i sekrecija te.eno,tl u epite
11.1 va,jdusnih puteva i gastrointest!nalnog kta;
G. - KontJakcija glatkih miSi6a intestinurna i ute sa;
postoJ~ dve glavna podtipa BK receptors: B kojl Sl.l kon
stitutiV~i
i B1 koJi sa indukuju 1.1 procesu za aljenja.
Postoje lektivni kompetltivnl antagoni~ a 8 1" (des-Arg
Hoe 140, p~:8) i B~-receptore (Jketi~, pAr9).
Pi neurokinin A (~Ianovi familije tahikinina) deluju na ma
/
stocite, pri Cemu se oslobada histamin i drugi medijatori, i
" izazivaju kontrakciju glatke muskulature i sekreciju muku
Bradildnlnski receptori
Postoje dva tipa receptora za bradikinin, B J i Bz' koji posre
duju nastanku veoma sli~nih efekata. Oba su tipieni recepto
ri vezani za G-proteine.
B(receptori nisu prisutni u vecini nonnalnih tkiva, ali
se tokom prvih nekoliko Casova u uslovima zapatjenja i oste
cenja tkiva snafuo indukuju. Za ovu indukciju uglavnom su
odgovomi citokini kao ~to je IL-l. BI-receptori se aktiviraju
metabolitom bradikinina (des-Ar!t-bradikininom), ali ne i
samim bradikininom, a selektivno se mogu blokirati razlici
tim peptidnim antagonistima. Verovatno je da ovi receptori
igraju znacajnu ulogu u zapaljenju i hiperalgeziji.
B2-receptori su prisutni kao sastavni dec mnogih nonnal
nih celija i tkiva. Aktiviraju se bradikininom i kalidinom,
ali ne i metabolitom bradikinina (des-Arg 9-bradikininom).
Razvijeni su peptidni i nepeptidni antagonisti B2-receptora,
medu kojimaje najpoznatiji ikatibant (Hoe 140). Nijedan od
ovih antagonista jos nije dostupan za klinicku primenu.
AZOTOKSID
U poglavlju 14 detaljno je obraden azot oksid; ovde razma
tramo samo njegovu ulogu u zapaljenju.
U zapaljenske reakcije uglavnom je uklju~en inducibilni
oblik NO sintaze (iNOS). Skoro sve inflamatome celije kao
odgovor na stimulaciju citokinima eksprimiraju iNOS. NOS
je takode prisutna u bronhijalnom epitelu astmaticara, u mu
kozi debelog creva kod pacijenata sa ulcerativuim kolitisom
i u sinoviocitima u zapaljenskim oboljenjima zglobova. NO
ima uglavnom proinflamatoma dejstva: onje m06an vazodi
latator; povecava vaskulamu penneabilnost, kao i produkci
ju proinflamatomih prostaglandina. NO, iIi supstance koji iz
If / mentalnom artritisu, inhibitori iNOS su znacajno smanjili
V/ aktivnost bolesti.
NEUROPEPTIDI
Neuropeptidi oslobodeni iz senzomih neurona doprinose za
paljenskim reakcijama-ovaj fenomen poznatje kao "neuro
gena inflamacija" (Maggi, 1996). Glavni peptidi ukljuceni u
ovaj proces su supstanca P, neurokinin A i CGRP. Supstanca
sa, a CGRP je swan vazodilatator (vidi Poglavlja 13, 18,
22 i 40). Neurogena infiamaeija je ukljurena u patogenezu
nekoliko zapaljenskih stanja kao. ~to su kasna faza astme,
alergijski rinitis, zapaljenske bolesti creva i neki tipovi ar
tritisa.
CITOKINI
Tennin citokini je vrio sirok" i generalno se odnosi na pro
teinske iii velike peptidne medijatore koji oslobadaju celije
imunog sistema.
Identifikovano je vise od 100 razlil!itih citokina, a super
familija citokina obuhvata:
Interleukine
Hemokine
Interferone
Faktore stimulacije rasta kolonija (Poglavlje 21)
Faktore rasta i faktore nekroze tumora:"
qtokini generalno deluju autokrinim i parakrinim mehani
zmima. Na nivou ciljne celije, oni se vezuju za specificnc,
visokoafinitetne receptore, pri cemu ih aktiviraju. Prilikon1
stimulacije 6elije, najceS6e dolazi do ushodne regulacije
ovih receptora. lzuzev hemokina koji deluju lla receptbre
vezane za G-proteine, ve6ina citokina deluje na receptore sa
Kada se govori 0 inhibiciji neinducibilnog (konstitutivnog) oblika
NOS, ne moZe se smatrati da je "dobra NOS sarno ako je nema".
Termini kao "citokin" (i "neurotropin") zaista pdpadaju, slieno
mnogim dmgim naucnim terminima, narodnim dijalektima. Ovaj
podseca na jednu od brojnih rect za sneg na islandskom jeziku,
Za insulinu-sliean faktor rasta (IGF-l), videti Poglavlje 30, str.
447; za dmge faktore rasta videtiPoglavlja 5 i 30 i sliku 50.10. 239
 MEDIJATORI
kina.znom aktivno~cu, koji reguli~u kaskade fosforilacije i
tako uticu na ekspresiju gena (Poglavlje 3).
Pored njihovog direktnog dejstva na 6elije, neki citokini
indukuju stvaranje drugih citokina (stvarajuci amplifikacio
nu kaskadu), neki indukuju receptore za druge citokine, a
neki stupaju u sinergisticke ili antagonisticke interakcije sa
drugim citokinima. Citokini su cesto uporedivani sa sloze
nim jezikom signala, kod koga je konacan odgovor jedne
celije odreden velikim brojem razlicitih poruka istovremeno
primljenih na njenoj povrsini.
U literaturi se mogu naei razliCite klasifikacije citokina,
kao i mno~tvo dijagrama koji prikazuju slozene were citoki
na pri interakcijama sa razlicitim ciljnim celijama i medusob
nim interakcijama. KlasifIkacione tabele citokina mogu se na
ci u radovima Casciari et a1. (1996) i Janeway et a1. (2001).
Sveobuhvatno pokrivanje ove oblasti nije moguce u
OVOm tekstu. Za potrebe ovog poglavlja, podelicemo citoki
ne u dYe glavne grope:
One ukljueene u indukciju imunog odgovora - opisane
prethodno i prikazane na slici 15.5
One ukljucene u efektomu fazu imunoglzapaljenskog od
govora, koje eemo sada razmotriti.
Citokini efektome faze obuhvataju kako proinflamatorne, ta
ko i antiinflamatorne peptide.
Proinflamatorni citokini Ovi citokini ucestvuju u
akutllim i hronienim zapaljenskim reakcijama f procesima
reparacije. Glavni proinflamatorni citokini su TNF-a ilL-I"
(videti prethodni tekst, str. 218 i slika 15.2). Oni se oslobada
ju iz makrofaga i mnogih drugih celija i mogu da zapocnu ka
skadu sekundarnih citokina, izmedu ostalih i hemoldna (vidi
dalji tekst). Razliciti faktori rasta citokina (npr. faktor rasta
poreklom iz trombocita, fibroblastni faktor rasta, vaskulami
endotelni faktor rasta) vaZDi su u procesima popravke i uklju
ceni su u hronicno zapaljenje (videti Poglavlje 5).
Antiinflamatorni citoliini Ovde spadaju oni citokini
koji inhibiraju neke aspekte zapaljenske reakcije. U ovu gru
pu spadaju TGF-p, IL-4, IL-I0 i IL-l3. Oni mOgu da inhibi
raju stvaranje hemokina, a poslednja tri mogu da inhibiraju
odgovore posredovane Thl celijama, tj. odgovore onih ce
lija cija je neodgovarajuca aktivacija ukljucena u nastanak
nekoliko oboljenja (videti prethodni tekst, str. 224).
HEMOKII\II
Hemokini se definisu kao hemotakticki citokini koji kontro
lisu migraciju leukocita. Oni funkcionisu kao "koordinatori
saobracaja" u imunim i zapaljenskim reakcijama.
Nomenklatura (i klasifikacija) hemokina je ovde malo
zbunjujuca, s obzirom da neki medijatori koji ne pripradaju
citokinima, takode kontrolisu kretanje leukocita (C5a, LTB 4'
f-Met-Leu-Phe (bakterijski peptid; videti str. 221, prethodni
tekst, i sliku 15.2)), sto cine i neki interleukini (npr. IL-8;
videti sliku 15.2). Pored toga, mnogi hemokini poseduju
ILl je zapravo familija koja se sastoji iz tri citokina: dva agoni
sta, IL-Ia i IL-Ib, i, iznenadujuce, endogenog IL-I-receptorskog
240 antagoniste (lL-Ira).
drugacija dejstva od onih koja ostvaniju drugi leukocitni he
motaksini, kao sto su npr. degranulacija mastocita ill stimu
lacija angiogeneze.
Identifikovano je vise od 40 razlicitih hemokina, a u
cilju jednostavnosti (za one koji nisu profesionalni hemoki
nolozi). hemokine svrstavamo, prema hemijskoj strukturi, u
dye glavne grupe: C-X-C i C-C hemokini:*
C-X-C hemokini (glavni primer je IL-8; videti str. 241
i sliku 15.2) deluju na neutrofile i preteino 9U ukljueeni u
akutne zapaljenske odgovore. C-C hemokini (glavni primeri
su MCP-l i RANTES, videti str. 221) deluju na monocite,
eozinofile i druge celije, a preteino su ukljueeni u hroniene
zapaljenske odgovore. (RANTES je u procesu preimenova
I
I
nja u CCL5, a MCP-l u CCL3 i CCL4.)
Za vecinu citokina, signalni transdukcioni mehanizmi u
ciljnoj celiji podrazumevaju aktivaciju JakiStat pum (videti
sliku 50.1), dok hemokini deluju posredstvom receptora ve
zanih za G-proteine (poglavlje 3).
Smatrase da su promene ili neodgovarajuca ekspresija re
ceptora za hemokine povezane sa nastankom multiple sklero
ze, nekih oblika kancera, reumatoidnog artritisa i nekih kardi
ovaskulamih bolesti (Gerard and Rollins, 2001). Poztmto je
da su promene sistema hemokina prisutne unekim virusnim
infekcijama u kojima virusi (leao npr. virus herpesa, citome
galovirus, poksvirus i clanovi familije Retroviridae) mogu
da iskoriste ovaj sistem da sruse odgovor domacina (Mur
phy, 2001). Pokazano je da brojni virusni proteini imaju ovu
sposobnost: neki tako sto oponaSaju hemokine iIi receptore
za hemokine domacina, neld tako sto deluju kao antagonisti
hemokinsldh receptora, a neld tako sto se ponaaju kao fakto
. ri rasta i angiogeni faktori (videti Poglavlje 46, str. 656).
Najsmelija eksploatacija hemokinskog sistema domaei
na j e ona od strane HIV virusa, uzocnika AIDS-a. Ovaj virus
u svojoj ovojnici sadrzi protein (gpI20) koji prepoznaje i
veze se za CD4 molekul na T celijama, a pored njega, veze
se i za hemokinski receptor, koji ima ulogu koreceptora za
vezivanje virusa. Ova interakcija dozvoljava penetraciju vi
rusa u T celiju (videti Poglavlje 46, str. 657).
o interferonima se govori podrobnije u daljem tekstu,
dok se 0 faktorima stimulacije rasta kolonija govori u Po
glavlju 21.
INTERFERONI
Postoje tri klase interferona, oznacene kao IFNa, IFNP i
IFNy. IFNa nije jedna supstanca vec familija od priblizno
20 proteina sa slicnim dejstvima.
IFNa i IFNp imaju antivirusnu aktivnost, dok IFNa po
seduje u izvesnoj meri i antitumorsko dejstvo. Oba se oslo
badaju iz virusom zaraZenih celija i aktiviraju antivirusne
mehanizme u susednim celijama.
IFNy itna ulogu u indukciji Thl odgovora (str. 225 i sli
ka 15.3; videti takodeAbbas et aI., 1996).
Kod C-X-C hemokina, prva dva ostatka cisteina su razdvojena
jednomaminokiselinom, dok u C-C grupi nema ove umetnute ami
n<;lkiseline (Adams i Loyd, 1997).

Cltoklnl
Citokini su ~ koje. osloboCfaju imune j zapaljenske
6elije, u imunim i zapaljensklm reakcijama. a ko]! regullsu
aktivnosti tih 6elija.
SuperfamiUJa cltokina obuhvate~,!eI'ClD!J:Iroinej!ili!'::
_leuldna, faktor nekro:ze tumora (TNF). razliclte faktore ra
"--.,-------~~--~.~"--- ~
ste, hemokine i felrtore stlmulaclje rasta kolooija.
7C5i1f'deluju u;trt;~ slohm~'mrete ;kojoj se oStvaruJU ve:za
izmedu leukoclta. vaskulamih endotelnih 6eiija. masted
ta, fibro ematopoeze i osteoklasta,
u kojoj k
ovih 6eiija. autoknnim iliparakrinim mehanizmima.
. ;Jntefieukin-1 i TN F-a ~ va1ni prlmami inflamatOrniCitoki
'-nIJer indukuju stvaranja drugih cltokina.
~Jrr!~~fQnlJIEf:!i~~~vlrusno dejstvo, IFNa se
primenjuja keo dodatak terapiji. vi~!!1~kdJa. IFNy
Ima va1nu imunoregulatomu ulogyJ kensti sa 'LterapYL
.!E!-!!!!I~_~lero~"
Klinicka primena interferona
IFNa se koristi u lOOenju hronicnog hepatitisa B i C. ispo
!java odredena dejstva kod infekcije herpes zoster virusom,
a koristi se i u prevenciji obicne prehlade. Prijavljeno je
antitumorsko dejstvo kod nekih limfoma i evrstih tumora.
Prilikom njegove kIinicke primene mOb'll se javiti razlicita,
dozno-zavisna nezeljena dejstva.
IFN~ se koristi kod nekih pacijenata sa multiplom skle..
rozom.
IFNy se koristi u hronicnim granulomatoznim bolesti
rna, zajedno sa antibakterijskim lekovima.
SAVREMJ:NE TERAPIJE ZASNOVANE NA
Ocekuje se da novo shvatanje sistema citokina, a posebno
MANIPULACIJI IMUNIM OOGOVOROM
razumevanje specificnih reakcija izmedu citokina i recepto
IMUNOGLOBULINI
Notmalni humani imunoglobulin (IgG), dobijen iz humane
plazme, moze da se koristi kao supstituciona terapija u sta
njima deficijencije antitela, kao i za zastitu osetljivih osoba
od infekcije virusima hepatitisa A, morbUa, parotitisa iIi ru
beole. IgG poreklom od osoba sa visokim koncentracijama
antitela specificnih za odredena opasna stanja (hepatitis B,
besnilo: tetanus) takode su dostupni.
Monoklonska antitela
Monoklonska antitela (mAbs) su genetski projektovani imu
noglobulini (IgG) koji reaguju sa specificnim molekulskim
metama. Oni mogu biti delom mi~ji, delom humani (oznace
ni kao humanizovani iIi himerni) iIi po/puno human~. Kod
himemih mAbs, deo mi~ieg antitela koji prepoznaje antigen
uklopljen je u strukturu humanog IgG molekula. NekoUko
mAbs se koristi u terapiji.
Inftiksimab, himemo mAb protiv citokina TNF~a, pri
menjuje se kod reumatoidnog artritisa (Poglavlje 16) i
Crohnove bolesti.
lOKAlNI HORMONI,ZAPAW,~NJ.E HMVNF RWCIJ~
Baziliksimab,himerno mAb protiv reeeptora za eitokin
IL-2 na aktiviranim T eelijama; primenjuje se u aimtnom
odbacivanju presadenib bubrega.
Abciksimab, himerno mAb l'rotiv receptorn za koagula
c~ju Gpllbf1IIa na trombocitima; primenjuje se u preven
ciji koagulacije kod pacijenata podvrgnutih kooonamoj
angioplastici (Poglavlje 21).
Daklizumab, humanizovano mAb protiv receptora za
citokin IL2 na aktiviranim T celijama; primenjuje se u
akutnom odbacivanju presadenih bubrega.
Pallvusamab, humanizovano mAb protiv proteina respi
ratomog sincicijaInog virusa (RSV); primenjuje lie u Ie
cenju RSV infekcija kod dece.
Gemtuzumab, humanizovano mAb protiv alltigena na
celijama leukemije; primenjuje se u lecenju relapsa akut
ne mijeloidne leukemije.
Alemtuzumab, humanizovano mAb pretiv antigens na
T i B limfocitima; primenjuje se u lecenju leukemije B
eelija.
Rituksimab, humanizovano mAb pretiv citokinskog re
ceptora CD20 naB celijama; primenjuje se kod non-Hod
gkinovog limfoma.
Etanereept je TNF receptor povezan sa Fe domenom huma
nog IgG molekula; primenjuje se u terapiji reumatoidnog
artritisa (Poglavlje 16).
Druga mAb IU na putu razvoja, a posebno su znacajna
ona koja prenose radioaktivne elemente iIi toksine usmerava
juCi ih prema tumorima.
CITOKINI
ra, rezultuje novim terapijama zapaljenskih i imunolo~kih
bolesti. Da bi ovakav pristup mogao da bude plodonosan,
pokazale sutrenutno dostupne terapije zasnovane na siste
mu citokina 0 kojimaje vee bUo reci.
Hemokini i njihovi receptori su narocito privlacne mete
za razvoj novih lekova, jer se njihovo dejstvo karakteri~e
izvesnom selektivnoscu, odnosno time da deluju oa ~peci.
ficne receptore smestene na specificnim podgrupama celija
(Mackay et aI., 1999).
Pokazalo se da mali nepeptidni antagonist mv CCR5
koreceptora na T eelijama ima snarno i selektivno dejstvo
protiv HIV virusa. Karakteri~e se malom toksicno~cu i tre
nutno je u prvoj fazi ispitivanja. U razvoju je jo~ mnogo
supstanci koje modifikuju sistem citokina.
IMUNOTERAPlJA
Razmatrana je mogucnost kori~cenja peptidne imunoterapi
je, DNK vakcinaeije, imunostimulatomih oligonukleotida i
vakcinacije bakterijskim pfoduktima u cilju prevencije ato
picnih oboljenja (videti Walker and Zuany-Amorini, 2001). 241
 POGLAVWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
RECNIK SKRACENICA
APC antigen-prezentujuce celije
C komplement (kao u C3a, C5a, C3b itd.)
CD4 i CD8 koreceptori na T limfocitima za MHC
molekule klase II i I, redom
COX-! i COX-2 izoenzimski oblici ciklooksigenaza
ICAM intracelulami adhezioni molekul
IFN interferon (kao u IFN-a, IFN-P, IFN-y)
IL interleukin (kao u IL-l, IL-2, itd.)
LT leukotrien (kao u LTB 4 LTC4 LTD4 )
mAbs monoklonska antitela
MCP-1 monocitni hemotakticki protein-l
(mono cite chemoattractant protein-I)
MHC glavni kompleks histokompatibilnosti
(major histocompatibility complex)
NK limfociti "prirodne ubice" (natural
killer lymphocyte). NK celije
REFERENCE I DODATNA lITERATURA
Abbas A.-K, Murphy K-M, Sher A 1996 Functional diversity of helper lym
phocytes. Nature 383: 787-793 (Odlwan pregled. Twrisne sheme. Prepo
ruc/jiv prikaz Th I i Th2 celija i odgovarajuCih podgrupa citokina)
Adams D H, Lloyd A R 1997 Chemokines: leucocyte recruitment and acti
vation cytokines. Lancet 349: 490-495 (Preporuc/jiv pregled)
Akira S, Takeda K, Kaisho T 2001 Toll-like receptors: critical proteins link
ing innate and acquired immunity. Nat Immunol 2: 675--680 (Clanak
koji pokriva receptore za PAMP - molekulslce obrasce povezane sa
patogenom - Twjl su zajednickl za velike grope mikroorganizama. sa
mulacija tih receptora sastojcima mikroorganizama pokrece uroaenu
imunost, sto moze bili neophodno za pokretanje steeene imunosti. Ko
rLmesheme)
Arrang J-M, Garbarg M, Schwartz J-C 1983 Autoinhibition of brain his
tamine release mediated by a novel class (H) of histamine receptor.
Nature 302: 832--834 (lzvomi Clanak 0 postoja,!ju H,-receptora)
Basan N G, Flower R J 2002 Lipid signals in pain control. Nature 420:
135-138 (Satet clanak kojl opisuje znacaj rezultata koje su objavili
Chandrasekhara et al. (2002) 0 COX-3)
Beutler B 2000 The toll-like receptors as the primary sensors of the innate
immune system. Immunologist 8: 123-130 (Jasan,jezgrovit prikaz: do
bre slike)
Black J-W, Duncan W-A-M, Durant G-J et al. 1972 Definition and antago
nism of histamine H2 -receptors. Nature 236: 385-390 (OdlucujuCi, iz
vomi clanak 0 H,-receptorima)
Brown P 2001 Cinderella goes to the ball. Nature 410: 1018-1020 (Sadria
jan, jasan pregled 0 novom shvatanju uroaene imunosti)
Casciari J-J, Sato H et aI. 1996 Tabular lexicon of cytokine structure and
function. In: Chabner B-A, Longo D-N (eds) Cancer chemotherapy and
biotherapy, 2nd edn. Lippincott-Raven, Philadelphia, pp. 787-793 (Ko
risna klas(fikacija koja unos! red u korlfUznu oblast)
Chandrasekharan N V et aI., 2002 COX-3, a cyclooxygenase-l variant in
hibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: clon
ing, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci 2002 99: 13926-31
(Opisuje se novi COX izoenzim: COX-3. [(od /judi. COX-3 iRNK se
najvise eksprlmlra u kori mozga i u srcu. Selektlvno ga inhibiraju anal
getici/antipiretici. Two sto je paracetamol i blokiraju neki drogi NSAIL.
Na taj naCin bl pomenuti lek mogao smanjivati bol, a verovatno i povl
senu temperaturn.)
Coleman R-A, Humphrey P-A et al. 1993 Prostanoid receptors: their func
tion and classification. In: Vane J, O'Grady J (eds) Therapeutic appli
cations of prostaglandins. Edward Arnold, London, ch. 2, pp. 15-36
(Koristan prikaz; obuhvata strukturo prostanoida, njihovih analoga i
242 antagonista. Klas!fikacija ~oja IInosi red u haos)
NSAIL nesteroidni antiinflamatomi lekovi
PAF faktor agregacije trombocita
(platelet-activating factor)
PAMP molekulami obrasci povezani sa
patogenom (eng. pathogen-associated
molecular patterns)
PO prostaglandin (kao u PGE 2 POll' itd.)
RANTES Sregulisan nakon aktivacije,
eksprimiran i sekretovan od nonnalnih
T 6elija (.regulated upon ~tivation,
normal I cell ~xpressed and ecreted")
Th pomagaci T limfociti (T helper
lymphoo/te), T helperi, javljaju se kao
1111 i 1112
TLR receptori ~ji prepoznaju PAMP
'\
(Toll recept~rs)
TNF-a a-faktor nektoze tumora (tumour
necrosis factor (fNF)-a)
Dale M-M 1994 Summary of section on mediators. In: Dale MM, Fore
man J-C, Fan T-P (eds) Textbook of immullopharmacology, 3rd edn.
Blackwell Scientific, Oxford, pp. 206-207 (Razmatra koji medijalori
zadovoiiavaju kriterijume)
Dale M-M, Foreman J-C, Fan T-P (eds) 1994 Textbook ofimmunopharma
cology, 3rd edn. Blackwell Scientific, Oxford (Jednostavan udibenik.
pisan za studente druge i !rece godine medicine i naucnih studija)
Delves P-J, Roitt I-M 2000 The immune system. N Engl J Med 343: 37-49,
108-117 (Dobar opsti pregled imunog sistema - miniudIbenik 0 glav
nim oblastima imunoiogije. Trodimenzjonalne alike u boji)
Ezzell C 2001 Magic bullets fly again. Sci Am Oct: 28-35 (Jednostavan,
jasan clanak 0 monokionskim anlitelima; odliene slike)
Foreman I-C 1994 Mast cells and basophilleucocytes. In: Dale M-M, Fore
man J-C, Fan T-P (eds) Textbook of immunopharmacology, 3rd edn.
Blackwell Scientific, Oxford, ch. 2, pp. 21-34 (Jednostavan Izvod 0
ulozlollih celija u inflamacijz)
Gabay C, Kushner 11999 Acute pbase proteins and other systemic responses
to inflammation. N Engl J Med 340: 448--454 (Nabraja proteine akulne
faze I daje kratak pregled mehanizama kontrole promena proteina akut
ne faze od strane citokina i drugih hemijskih medijatora)
Gerard C, Rol1ins B 2001 Chemokines and disease. Natlmmunol2: 108-115
(Razmatrarazlicite bolesti koje su udruiene sa neprikladnom aktivaci
jom mreie hemokina i pominje terapijske implikac!je. Opisuje imitaciju
sistema hemokina od strane virusnih proteina, sto omogucuje virusni
rna da izbegnu imuni odgovor)
Glennie M-J, Johnson P-W-M 2000 Clinical trials of antibody therapy.
Immunol Today 21:403-410 (Strucan prikaz monoklonskih a11litela
(mAbs) i njihovog terapijskog potencijala. Tabelarno je prikazano 70
antitela koja su ufazi razvoja za leeenje razlicitih stanja, mnoga ufaza
ma I, II i III klinickih ispitivo,!ja)
Horuk R 2001 Chemokine receptors. Cytokine Growth Factor Rev 12: 313
335 (Sveobuhvatan prikaz usredveaen na novije rezultate u isp/tivanju
hemokinskih receptora)
Janeway C-A, Travers P, Walport M, Shlomchik M 2001 Immunobiology:
the immune system in health and disease, 2nd edn. Churchill Living
stone, Edinburgh (Odlican udibenik. dobre sheme)
Karre K. Welsh R M 1997 Viral decoy vetoes killer cell. Nature 386: 446
447 (Elegantan. kratak clanak)
Kay A-B 2001 Allergic diseases and their treatment. NEngl J Med 344: 30
37, 109-113 (Pokriva atopiju i Th2 celije, uloga Th2 citokina u alergija
ma,IgE. glavne t!pove alergijskih reakcifa i nove terapifske pristupe)
Luster A-D 1998 Mechanisms of disease: chemokines-chemotactic cy
tokines that mediate inflammation. N Engl J Med 338: 436-445 (Odll
can pregled. izvanredne sheme)

Mackay C-R 200I Chemokines: lnunlinology's high impact faotors. Nat Im
munol 2: 95-101 (Joson, e/egoman prikoz uJege Mmukina II .#rJera1a:1j1
leukodta i eMotela, kontroli primarnog i_neg odgovoro i ilJ(era1a:l.
,iamo T i 8 "elijD /roo i T f:eif;a Ii inflamotorntm oolestima i ,'JOdriI:anju
e
imunog odgawro fNi strane virum)
Mackay CoR. l..anzavecchill A, Sallmto F 1999 Chemoatltactan.t receptors
and immune responses. lmmunologist 7: 112-118 (Mqjstorski icrafl1k
pregled kojt paler/va ulogll hemo/aksina u or/c$.vlriranju iimmih odgovo
TO i nespecijienih reokcifa i Th 1 i Th:! odgovorima)
Maggi C-A 1996 Pharmacology of the efferenl function of primary sensory
neurones. In: Geppetti P, Holzer P (eds) Neurogenic intlammation,
CRC Press, London (Jsplati se. Govori 0 neurogenoj inflamaciji: oslo
badanje neuropeptida iz senmrnih nemona pod uticajem injlamatcrnih
medijatora. Razmatra supslance koje inhibiraju oslobatlanje j fannoko
Ioku motiulaciju n::ceptora preko kojih Be oswbaiJo'!le ostvaruje)
Mantovani A. Bussolino F, ln1:rona M 1997 Cytokine regulation ofendothe
lial cel! function: from molecular level to the bedside. Immunol Today
5: 231-239 (Patojiziologija interakcije eMatelna celija-citakifl; delalj
nesheme)
Medzhitov R 200J Toll-like receptors and innate immunity. Nat Rev Immu
noll: t35-J45 (OdUcan prikoz uloge Tolllike reeeptora t.I (a) detekciji
mikrobne infekctje i (b) aktivacijl uroaenog, neadaptivnog odgovora,
koji zaJlm vod; antigen-specijienom adaptivnom odgovoru)
Medzhitov R. Janeway C 2000 Innate immunity. N Eng! J Med 343: 338
344 (Zapazen jason prlkoz mehanizama ukljucenihu urrJ4enu imll1U)st i
njihov znacaj za odapti'l'ni imuni odgollOr)
Murphy P-M 2001 Vua\ exploitation and subversion ofthe inunune system
through chemokine mimicry. Nat Immunol2: 116-122 (Od/iCon opts
interakcije virusa j imunog sistema)
Panes J, Perry M, Granger D-N 1999 Leucocyte-endotbelial cell adhesion:
avenues fOT therapeutic intervention. Br J Pharmacal 126: 537-550
(Kratak prikoz gJavnih adhezionlh molekula t10k/ora /roji utleu ne ad
heziju leukocita za endo/el, slo je praf:eno rtrzmatronjimo patencljalnih
terap/fskih meta)
Parkin.T, Cohen B 2001 An overview ofthe immune system. Lancet 357;
1777-1789 (Kampeten/an, ja.~on pregled kC!ii pokriva ulogu imunog si
stema u prepoznavanju, adbijanju i eradikaclji patogena i reagovanju
na strane molekule)
LOKALNI HORMON!. ZAPAWENJE IIMMNE
Roitt I.. Broatoff J, Male D 1998 Immunology, 9th edn, Blaekwell Science,
Oxford {0dii6m dbenik: diJbro ilustrovan}
Romagnani S 1996 Sbortanalyticalreview: Thl andTh2 inhumalldiseases.
Clin Immunol. Immunopathol80: 22$-235 (h'tlrstan priklJz pstofiziolo
gije Thl i Th2 odgowna)
Romagnani 5 1997 The ThIITh2 paradigm. Immunol Todey IS: 263-265
(OdiiCQn,jezgrovitprikaz ThllTh2 polorizacije. Korime sheme)
Roth J, LeRoith D et aL 1982 The evolutionary origins of hormones, neuro
transmitters and other extracellular ehJmlical messengerL N Engl J Med
306: S23- 527 (Detaljan dokoz da hemijski medijatoriineurotransmiJeri
za lroje smotramo do se jovloju samo fwd ljudi pred.fk11Iljaju prosrore
evalucione instrli1ru!nte ZQ inter- i i:nlraceluJarnu ko11fll1likociju)
Samueisson B 1983 Leulrotrienes: mediators of immediate hypersensitivity
reactions and inflammation. Science 220: 568-575 (fzvQrni iflanak 0
leukotrienima)
Szolcsanyl J 1996 Neurogenic inflammation: reevaluation ofthe axon reflex
/ theory. In: Geppetti P, Holzer P (cds) Neurogenic inflammati()u. CRe
I Press, London, 00. 3, pp. 33-42 (Dobar prikaz osnava nermJgene in
jlamacije)
.\ Ulrich H, von Andrian U H, Englehardt B 2003 Mlntegrina as therapeutic
\ '; targets in antoinunune disease, N Engl J Med 348: 68-70 (Uvodnlk koji
. komentoriJe dva [lanka II casoplsulroji opisuju upotrebu nataJizumaba,
rekombinantnogmoneldonskog amitela, U /eeenju inflamolOrnl'Mmuno
..' lokih boles#: multiple skJeroze i. Crolrlwve bolesti. Nawlizmab se ve
zuje za 0.4 integrine hemotopoetsTdh tie/ija i spreCava ih da Sf! veZu zo
njihove endotelne receptore.)
Vane JR 1971 Inhibition of prostaglandin synthesis as a meehanlsm of ac
tion for-aspirintike drugs. Nat New Bioi 231: 232-239 (OdlutujuCi,
izvorni clanak omehanizmu dejatva asp/rina kao Inhibitoraainteze pro
s/anelda)
Walker C, ZuanyAmorini C 2001 New trends in immunotherapy to prevent
atopic disease, Trenda PhatnlACOi Sci 22: 84-91 (RDzmatm potencijal
ne lerap/le kaje se zasnivoju 1'10 novlj'lm soznanjJ:ma imluwlolkih meha
nizama %plje)
Wills-Karp M, Santeliz J, Karp C L 2001 the germless theory of allergic
diseases. Nat Rev Immunol 1: 69-75 (Razmotra hipotezu da i7!fekci
je u ro/lom detinjsfVI/ sprecavaju tende:nciju do se razviju alergifska
oboljenja)
243
 Antiinflamatorni i
imunosupresivni lekovi
Pregled 244 (
Nesteroidni antiinflamatorni lekovl 244 \
- Farmakoloko deJstvo 244
- Mehanlzam dajstva 247
- Zajedrilckl nazeljeni afakil 247
- Pojadlnl vain! NSAlL 250
- Lakovl selektlvni pramo cJldookslgenazl-2 252
Antagonlsti hlstamlna 252
Lakovl u teraplji gJhta 254
Antlreumaticl 255
Imunosupresivl 257
Mogu61 daljl provel razvoJa lekova 260
PREG~EO
U ovom poglavlju bice reei 0 lekovima koli se korlste u
terapiJI Inflamatomih i imunolosk/h poremecala. Nao
dgovarajuce infiamatorne III imunoloske reakclJe pri
sutne su kod vel/kog broja. ako ne I veeine oboljenja
sa kolima se lekari na ktfnlci susreeu. stoga lakov! koll
sa koriste u lecenju ovih poremecaja imaju slroku prJ
menu,
Glavni antlinflamatorni /eI<ovi su gllkokortiko/dl i ne
steroidni anfilnflamafomi lekovl (NSAIL). Glikokortikoidi
su detallno obraden! u PoglavlJu 27, a nJihovo imuno
supreslvno dejstvo bice razmatrano ukratl(o na kraju
ovog poglavlja. 0 NSAiL bice govora u narednom tek
stu, i u okviru toga bice opisano farmakoloska dejstva
zajednicka svima nlima, mehonizmi dejstva, koo I ne
zallen! efekfl. Dalje, so malo viSe detalje bice obradeni
aspirin. paracefemol. koo i novi lekovi koJi ispoljavaju
selektivno dejstvo premo clklooksiganazi2.
Osten antiinflomatornl lekovl kojl su razmatranl u
ovom poglavlJu jesu entlreumatlc/, keo i lekov! koji se
koriste u terepiji glhta. Antagonlst/ hlsfomlnsklh H(re
cepforo. lako strlktno ne prlpadoju ontllnflamatornim
agensima. takode su obuhvaceni ovlm poglavljem.
Glavnllekov! koji IspoljavaJu dejstvo na imun! odgo
!44 vor su Imunosupreslvi.
NESTEROIDNI ANnINFLAMATORNI LEKOVI
(NSAIL)
Nesteroidni antiinflamatomi lekovi (NSAIL) su rnedu naj
vise koriScenim lekovima sirom sveta. Neki vahli primeri
prikazani su u tabeli 16.1. Cesto se propisuju kad se pacijen
ti !ale na "reu~atske" tegobe misicno-skeletnog porek1a., a
takode cesto se koriste u samoleeenju bolova manJeg intenzi
teta: Danas je na tl'Zistu prisutno preko 50 raz1i~tih NSAIL
i nijedan od njih ne moZe 5e smatrati idealnim lekom u kon
troH i ublaZavanju znakova i simptorna zapaljenja, pogotOYO
onih koji se javljaju u uobieajen.im inflamatornim oboljenji
rna zgiobova. Praktieno, svi trenuto raspolotivi NSAIL, a
narooito uklasii5ni" NSAIL, mogu imati znacajne ne~eljene
efekte. sto je posebno izrueno kod starijih osoba. Noviji Ie-
kovi iz ove grope ispoljavaju manji broj, kao i manje ozbilj
ne ne!eljene efekte.
FARMAKOLOSKA DEJSTVA
NSAIL obuhvataju raznovrsne a.gense koji poseduju razli<li
te h~mijske strukture. Ve6ina ovih lekova ispoljava tri glav
ne vrste efekata.
antiinfiamatome efekte: modifikacija infiamatome reak
cije;
analgeticki efekat: ubluavanje izvesnih vrsta bolova;
antipireti<110 efekt: sniZcnje povisene telesne tempeatu
reo
Uopsteno, svi pomenuti efekti ovih lekova u vezi IU sa pri
mamim inhibitomim dejstvom na arahidonsku ciklooksige
nazu i time inhibiciju produkcije prostaglandina i tromboksa
na, iako se izvesni aspekti dejstva mogu ostvariti i razVcitim
mehanizmima; takode, neki od lekova ispoljavaju i druga
dejstva osim onih koja se odnose na zapaljenjski proces.
Postoje dva tipa enzima ciklooksigenaze,' koji su nazvani
COX-l i COX~2. COX-l je konstitutivni enzim i prisutanje
u vecini tkiva, ukljueujuci i trQmbocite. U te1u ima nadzomu
ulogu i ukljucen je u odrZavanje homeostaze tkiva. COX2
je indukovana u zapaljenjskim celijama kada su one u stanju
aktivacije, i u tom slucaju vilZnu ulogu imaju primarni infla
matomi citokini - interleukin1 (IL-I) i aIfa faktor nekroze
tumora (tumour necrosis jactor-a - TNF-a) (videti Poglavlje
Treci oblik COX, COX~3 nedavno je opisan (Cbandrasekharan
eta!., 2002).
 ANTIINflAMATO~N' I IMUNU:;'\,Il"'I(t:~IVNI iot:;I\VVI

Tabela 16.1 Uporednl prikaz naJoesce korlscenlh NSAIL

Lek Poluvreme ellminaclje Komentar

u plazml (h)
Neselektlvnl Inhlbltorl COX
Aspirin 3-5 Videt; tekst, str, 250
Manja nadrazajno dejstvo ns gastrointestinaln! trakt od asplri
Diflunlsal 8-13
na; dugo deJstvo (srodan aspirinu)
Ibuprofen 2 Lek prvog izbora; najniZa incidenca nezeljenih dejstava
Prekursor aktivnog leka; manji rizik od GIT reakcija, veel rizik
Fenbufen 10
od koznih reakclJa
I
i
I Naproksen 14
Hemijskl pripada istoi grupi kao ibuprofen, ali je potentniji;
umereno efikasan, srednje izrazen rizik od nezeljenih efe~ta
, Samo umereno antiinflamatomo dejstvo; verovatna pojava
\
:\ Mefenaminska kiselina 4 dijareje; zabelezena le pojava hemoliticke anemije; moguCa
je interakclja sa varfarinom; mogu se javiti kozne reakcije
Prekursor leka, aktivira se u jetr!; nezeljen! efekti manje izra
Nabumeton 248
zeni nego kod aspirina, jace antipireticko dejstvo
Paracetamof 2-4 Videti tekst, str. 251
Diklofenak 1-2 Umerena jacina; umeren rizik od GIT nezeljenlh efekata
Prekursor leka, interkonvertabilan sa aktivnim sulfidnim me
Sulindak 7 (18)" tabolitom; umeren rizlk od nezeljenlh efekata; ham/j8k! slicen
Indometeclnu, ali manje potentan
Potentni inhibitor COX in vitro; visoka Inc/dancija nezeljenlh
lndometacln 2
efekata; i> glavobolja, vrtoglavlca i dr.
Tolmetin 5 Efikasan kao Ibuprofen; umeren rlzlk od nezefjenlh efekata
P/roksikam 45 Iritaclja GIT kod 20% pacijenata; vrtoglavica, osps
Plato koncentraclja u plazml (steady-state concentration)
Tenciksikam 72
postize se tek posle dYe nedelja
MoguCa je pojava manJe GIT nezeljenih efekata u odnosu na
Etodolak 7
druge neselektivne NSAIL
Moguca ja pojava manJe GIT nezeljenlh efakata u odnosu na
Meloksikam 20
nesalektivne NSAIL
COX2 Inhlbitorl
Celekoksib 11 Novo jedinjenje; znaeajno manje toksi~nih dejstava na GIT
Rofekoksib 17 Novo jedinjenje; znacajno manje tokslcnih dejstava na GlT

GIT, gastrointestinalni trakt; COX, ciklooksigenaza

apoluvreme aliminacije metabolita
i>Videti MacDonald et al., 1997

15). Prema tome, COX-2 je odgovoma za produkdju prosta
noidnih medijatora irifiamacije' (Vane & Botting, 2001). Ve
eina tradicionalnih NSAIL koji Be trenutno primenjuju inhi
bitori BU oba izoel1Zima, iako se medusobno razlikuju prema
Btepenu inliibicije svakog od el1ZiIna (s1. 16.1).
Poznato je da je antiinfiamatomo dejstvo NSAIL uglav
nom u vezi sa njihovom inhibicijom COX-2, kao i da kad se
koriste kao antiinflamatomi lekovi, njihovi nezeljeni efekti,
a posebno oni koji se odnose na gastrointestinalni trakt, ve-,
COX-2 ima i droge uloge u organizmu, nezavisno od intlamacije.
Constitutivna COX2 nalazi se u CNS; poznato je da ima vatnu ulo
gu u protoku krvi kroz bubrege, a postoje i dokazi da je ukljueena
u razvoj maligniteta, buduci da je povecana ekspresija.COX-2 u
karcinomima kao sto su karcinom dojke i karcinom kolona (videti
Poglavlje 50).
likim su delom posledica inhibitomog dejstva na COX-I.
Izvesna jedinjenja sa selektivnim dejstvom na COX-2 danas
seklinicki primeqiuju, ajos veci broj ihje u razvoju. Oceku
je se da ovi COX-2 inhibitori mogu preokrenuti pristup tera
piji inflamatomih stanja. Relativna selektivnost trenutno ras
polozivih NSAIL prema COX-2 prikazanaje na slid 16.1,
Izmedu NSAlL koji se trenutno koriste, nema bitno zna
cajne razlike u vee prethodno pomenutim glavnim fannako
loskim dejstvima, sa izuzetkom paracetamola" za koji se
smatra da poseduje malo Hi nema antiinfiamatomo dejstvo,
dok su indometacin i piroksikamjaci antiinflamatomi leko
vi od ostalih". Medutim, postoje izraZene razlike izmedu
NSAIL u toksicnosti, au izvesnom stepenu i podnosljivosti.
Postoje razlike u miSljenjima, videti dalji tekst. 245
 POGLAVLJE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
til
g linije selektivni su prema COX-2 ma
"0
-,
OJ
.Q
COX-1
seleklivrii
Enzimi clklooksigenaze (COX)
Postoje dva COX enzima: COX-1 i COX-2.
COX-1 je konstitutivni '8nzim koji je ukljucen u odrzava
nje homeostaze tkiva i ima ulogu "ku6epazitelja".
COX-2 je indukovana u zapaljenjskim 6elijama i slvara
prostanoidne medijatore zapaljenja.
COX-3 Je nedavno opisan.
S druge strane, aspirin poseduje druga kvalitativno razliCita
farmakoloska dejstva (videti str. 250-251).
Olavna farrnakoloska dejstva i uobicajeni nezeljeni efek
ti NSAIL prikazani su u deljem tekstu, iza cega su detaljnije
obradeni aspirin i paracetamol, zatim je dat kratak pregled
farmakologije selektivnih COX-2 inhibitora, ina kraju prika
zana je klinicka primena ove grupe lekova u celini.
AI\JTIPIRETICKI EFEKT
Norrnalna telesna temperatura regulisanaje u centru u hipo
talamusu koji obezbeduje balans izmedu gubitka i produk
cije toplote. Povisena telesna temperatura nastaje kada po
stoji poremecaj u ovom hipotalamickom "terrnostatu", koji
dovodi do toga da vrednost (tacka) na kojuje podesena tem
peratura tela (eng. "set-point") poraste. NSAIL deluju tako
sto resetuju (ponovo podese) terrnostat. Kada tacka na koju
je podesena temperatura tela ponovo dobije norrnalnu vred
nost, terrnoregulacioni mehanizmi (dilatacija perifernih krv
nih sudova, znojenje itd.) poCinju da funkcionisu s ciljem
smanjenja povisene telesne temperature. NSAIL ne menjaju
46 normalnu temperaturu tela.
Slika. 16.1 Pore(Jenje selektiv.
nosti nesteroldnlh antlinflamator
nih lekova (NSAIL) prema i%oenzl
mima clklooksigenaze (COX). Gra
fikon prikazuje efekte razlicitih NSAIL
na COX-1 u dozi kOja izaziva 80%
inhlbicije COX-2. Linija obeletena sa
o oznacava jednaku potentnost Oaci
nu). Lekovi ispod ove linije su selektiv
ni prema COX-1. Izvesni lekovi iznad
nje od 5 puta. Sled~a grupa koja sa
drii meloksikam, etbdolak, celekoksib
i nimesulid je 50 put, selektivnija pre
ma COX-2; ali'uocava\~e da svi mogu
izazvati potpunu inhlbi~u COX-l, Sa
mo rofekoksib ima selaktivnost va6u
>50 pula COX-2 od 50 puta prema COX-2. Aktivnost
seleklivnl
je merena U ogledu u kome je koriA6e
na puna krv (modifikovano iz Warner
et al. 1999 Proc Nati Acad USA 96:
7563-7568 i preradano prams Vane
2000 Thorax 55: S3-89).
Smatra se da NSAIL deluju antipireticki uglavnom inhi
bicijom stvaranja prostaglandina u hipotalamusu.
Tokom zapaljenjske reakcije, bakterijski endotoksini
oslobadaju iz makrofaga pirogen IL-l (Poglavlje 15), koji
u hipotalamusu stimulise stvaranje prostaglandina iz grupe
E (POE), a oni zatim izazivaju porast vrednosti na koju je
podesena temperatura tela ("set-point"). Na ovom mestu
COX-2 moze imati bitnu ulogu, buduCi da nju indukuje
IL-l u krvnim sudovima endotela u hipotalamusu. :rakode,
COX-3 moze imati ulogu u povisenoj temperaturi.
Postoje izvesni dokazi da prostaglandini nisujedini me
dijatori povisene telesne temperature; prema tome, NSAIL
mogu izazvati dodatni antipireticki efekt pomocu jos nepo
znatih mehanizama.
ANALGETICKI EFEKT
NSAIL su uglavnom efikasni protiv bolova koji su udruze
ni sa inflamacijom iIi ostecenjem tkiva, buduCi da oni sma
njuju produkciju prostaglandina koji senzitivisu nociceptore
prema medijatorima inflamacije, kao sto je bradikinin (vi
deti Poglavlja 15 i 40). Prema tome, oni su efikasni anal
getici kod artritisa, burzitisa, bola misicnog i vaskularnog
porekla, zubobolje, dismenoreje, bola posle porodaja, kao
i bola usled metastaza u kostima - u svim ovim stanjima
postoji povecana sinteza prostaglandina. U kombinaciji sa
opioidima, umiruju postoperativni bol, i u izvesnim sluca
jevima mogu da smanje potrebu za opioidima, bar za jednu
treCinu. Njihova delotvornost kod glavobolje moze biti po
sledica izostanka vazodilatatornog efekta prostaglandina na
cerebralne krvne sudove.
Postoje izvesni dokazi da imaju i centralni efekt, dej
stvom pretezno na kiemenu mozdinu.

ANTIINFLAMATORNI EFEKT
Kao sto je opisano u Poglavlju 15, mnogi hemijski med~iatori
uCestvuju u inflamatomom i alergijskom odg()voru. U svakom
aspektu odgovora - vazodilatacija, povecana vaskularna per
meabilnost, nagomilavanje celija, itd. - moze ucestovati neko
liko razlicitih mehanizama. Dalje, razliciti medijatori mogu
biti posebno vam! u razlicitim inflamatomim i alergijskim sta
njima, a neki medijatori stupaju u kompleksne interakcije sa
drugima; na primer, male kolicine azot oksida (NO) stimulisu
aktivnost ciklooksigenaze, dokje velike koliCine inhibiraju,
Lekovi kao sto su NSAIL uglavnom smanjuju one kom
ponente inilamatomog i imunog odgovorakod kojih produk
ti COX-2 imaju vaZan udeo, a to su:
vazodilatacija;
edem (indirektnim dejstvom: vazodilatacija olaksava
i potencira dejstvo medijatora kao ~to je histamin koji
zatim poveeava permeabilnost postkapilarnih venula; vi
deti str. 230);
bol (videti prethodni tekst).
Inhibitod COX per 8e, ne ispoljavaju efekt na procese kao
~to su: oslobadanje lizozomalnih enzima, produkcija toksic
nih kiseonicnih radikala, a koji doprinose 0~te6enju tkiva u
hrcinicnim inflanlatomim stanjima kao ~to su reumatoidni
artritis, vaskulitis i nefritis.
MEHANIZAM DEJSTVA
Glavno dejstvo NSAIL, kao sto j! vee receno, predstavlja
inhibicija dejstva COX na metabolizanl arahidonske kiseli
ne (videti sUke 15.5 i 16.2), sio je u originalu opisao Vane
1971. godine. .
Enzimi ciklooksigenaze su bifunkcionalni, tj. ispoljava
ju dYe razlicite aktivnosti: glavnu, koja obezbeduje PGGz
i peroksidaznu aktivnost; koja konvertuje PGG2 u PGH2 '
Inhibitori COX-l i COX-2 irihibisu sarno glavnu aktivnost
cikooksigenaze. Oba enzima, COX-l i COX-2 udruZena su
sa membranom i svaki se sastoji od dugog kanala sa savijut
.kom na kraju, s tim sto je kanal siri kod COX-2T.(sl. 16.2).
Otvaranje kanala je u velikoj meri hidrofobno. Arahidonska
kiselina ulazi, uvijena je oko savijutka, i ima dva umetnuta
kiseonika, pri cemu se slobodni radikal ekstrahu.ie~ sto re
zUltuje stvaranjem prstena sa 5 ugljenikovih atoma koji je
kat:l'lkteristican za prostanglandine'(Hawkey, 1999).
"Pojednostavljeno obja~njenje efekta inhibitora enzima COX je
sledeee. Tradicionalno NSAlL blokiraju oba enzima na pola puta
niz kanal vezujuci vodonik za poiami arginin u poloiaju 120. Veei
ns NSAIL deluje reverzibilno, uglavnom iskljucujuei arahidonsku
kiselinu, dok se aspirin vezuje j acetiluje serine na poloiaju 530,
izazivaju6i ireverzibilnu inaktivaciju enzima. .
KrucijaIna razlika izmedu dva COX enzima je na polofuju 523;
ovde COX-l ima masivan izoleucin, dok COX-2 ima valin - manji
molekul koji ostavlja prolaz i omogucuje pristup bocnom dzepu
(videti 51. 16.2), Veruje se da je ovaj boeu! dZj:p mesto vezivanja
COX-2-selektivnih agensa, koj! u principu imaju rigidan boeni pro
duzetak koji moze kroz kanii! da dospe do boCnog dzepa i stupi sa
njim u interakciju. Ovaj aspekt njihove strukture je izgleda osnova
njihove seleklivnosti prema COX-2: mogu bili previe gIomazni da
bi u1i u COX-l kanal (Hawkey, 1999).
ANTIINFlAMATORNI I IMUNOSUPRESIVNI. ~EKOVI
Nesteroidni antiinflamatornllekov/ (NSAll)
NSAIL imaju tri glavna ieljena farmakoloska dejstva, i Iva
tri su uglavno~r~.;~~tat .J!l_h.!eLc!le~~~~~arahldon
ake kiselineu inflamatomlm eelijsma (COX-2 iZ08nzlmi),
t~~~ltuje sm~njanjoo;~teieproStanoida. To 80:
.' Antiinfiamstorno dejstvo: smanjenje vazodilatatornlh pro
stanglandlna (PGE2 , prostaciklin) smanjuja vazodllataci
ju I indlraktno smanjuje edem. Akumulaclja fnflamstornih
telija nije smanjena.
, AnalgetskJ efekt: smanjeno stvaranje prostaglandina zna- !
oj manju senzitizaciju nociceptivnlh nervnlh zavrSetaka I
od strane medijatora inflamacije kao !Ito s':L.!2r~~,
~l9?itrlp-tSrojn.:. Otklanjanje bola koq glavobolje vero- \
vatno }e razultat smanjenja vazodlla~cije Izazvane pro
stanglandinlma.
. AntlpiratlCkI efald: dellmlcno je rezultat smanjenja pro "
staglandins (stvaraju se usJed dejstva Inflamatomog pi
rogena - InterJeukln-1) koji su odgovomi za p0ve6anJe
vrednosti na koju je podeen8 temperatura tela u hlpota
lamusu i time porast telesne temperature.
Nekl vaznljl primerl NSAll su:......aspirin, Ibuprof~ osmok:....,
~
_!!!!JmLQ~.!1...P~lIs!..m~I!~Noviji agensi
sa seleRtivnljol1') Inhlbicijom COX-2 (I time manJe netelje
nih efekata na gastrointestinalnom traktu) sl,l_celeJ5~,~_
rofekokslb.
COX~ 1 inhibicija j e u principu trenutna i kompetitivno rever
zibilna. (Trebazapaziti da je dejstvoaspirina kvalitativno
razlicito; videti prethodni tekst). COX-2 inhibicija je vre
menski-zavisna, tj. njen efekt raste sa vremenom.
Pored inhibicije CO:x, i druga dejstva mogu dopririetl
antiinflamatomom ~fektu nekih NSAlL. U izvesnim uslovi
ma, reaktivni kiseonicni radikali koje stvaraJu neutrofili i
makrofagi ukljuceni su u ostecenjetkiva. NSAIL koji ima
ju posebno jak efekt na uklanjanje slobodnih radikala, kao
i COX-inhibitomu aktivnost (npr. sulindak) mogu smanjiti .
oste6enje tkiva. Aspirin inhibira ekspresiju transkripcionih
faktora NF-Jd3, koji imaju kljucnu ulogu u transkripciji gena
za medijatore inflamacije (str. 219).
ZAJEDNICKI NEZEWENI EFEKTI
Sirom sveta, NSAlL su odgovomi za brojne nezeljenereak
cije, a isticu se i u izve~tajima 0 smrtnim ishodima koji se
dovode u vezu sa primenom lekova, lako to moze biti deli
micno posledica toga 8to se NSAIL siroko koriste u starijih
osoba, .toksicnost ovih lekova jasno doprinosi tome. Kada
se klasieni NSAIL korisie u oboljenjimazglobova (obicno
zahtevaju prHieno visoke doze i dUb'll kontinuiranu prime
nu), postoji visoka incidencija nezeljenih efekata posebno
na gastrointestinalnom traktu, ali i na jetri, bubregu, slezh:ii, 247
 POGLAVUE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI

ENDOPLAZMATSKI RETIKULUM ENDOPLAZMATSKI RETIKULUM

Slika 16.2 Shematski dijagram koji poredl dejstvo tradiclonalnlh nesteroldnlh antiinflamatornlh lekova (NSAIL.) i
NSAIL koji au aelektivni prema clklookslgenazl (COX) 1 III 2. A Arahidonska klsellna ulazl u kanal COX enzlma I konvertuJe
se prvo u prostaglandin Gz' zatim u prostaglandin Hz (ovi korael nlsu prlkazanl), Izatlm u prostaglandin, primer kojl ja ovde prika
zan je prostanglandln (:2' B Flurbiprofen bloklra kanale I COX-1 I COX-2. C Predvldena osnova speolficnostl COX-2 selektivnlh
agensa; COX-2-selektivni agens je efikasan u bloklranju COX-2 kanala, ali Ima malo efekta na COX-1 (modlfikovano prema
Hawkey 1999).

krvi i kostnoj stfi. Novi COX-2 selektivni lekovi ispoljavaju
minimalnu gastrointestinalnu toksicnost (videti dalje).
GASTROINTESTINALNI POREMECAJI
NajcesCi nezeljeni efekti NSAIL ispoljavaju se na gastroin
testinalom traktu i uglavnom su rezultat il1hibieije COX-I.
COX-l je odgovoma za sintezu prostaglandina koji normal
no inhibiraju sekreciju kiseline, a takode ispoljavaju protek
tivno dejstvo na mukozu (videti str. 370 i s1. 24.2).
Najcesca gastrointestinalna nezeljena dejstva su: dispep
'8. sija, dijareja (ali nekad opstipacija), mucnina i povracanje, a
u nekim slucajevima krvarenje iz zeluca i ulceracije. Utvrde
no je da ce jedna od pet osoba koje su na hronicnoj terapiji
neselektivnim NSAIL imati o~tecenje zeluea, koje moze biti
asimptomatsko, ali nosi mali, pa ipak nedvosmisleni rizik od
ozbiljnog krvarenja iliIi perforacije. Na slid 16.3 prikazanje
relativni rizik od gastrointestinalnog ostecenja sa'nekim od
tradicionalnih NSAIL. Oralna primena analoga prostaglan
dina kao sto je misoprostol (Poglavlje 15, uokvireni tekst 0
klini~koj primeni na str. 235) moze smanjiti ostecenje zelu
ca izazvano ovim lekovima.
Smatra se da bi koriscenje COX-2-selektivnih lekova
(str. 231) mogl0 izazvati manje ostecenje zeluca; dye velike

Aspirin ..
Dikiofanak ..
Sulindak ..
Diflunisal ..
Naproksen ..
Indometacin ..
Tolmatin
Piroksikam
Ketoprofen
Azapropazon
Slika 16.3 Rizik od gastrointestlnalnih kompllkacija posle primene razUeltlh nesteroldnlh antllnflamatornlh lekova
(NSAIL), Izraien relativno U odnosu na rlzlk od primane ibuprofena (ralatlvnl rizlk = 1). Ibuprofen. dat u dozi od
dnevno, sam po sebi nosi dvostruko veel nzik od pfaceba. LinlJe predstavfJaJu 95% interval poverenja (preuzeto od slike
key. C J 2001. Podaci potlou iz meta-analiza 12 komparativnlh studija Iz Henry et al. 1996).
randomizirane dvostruko-slepe studije koje gU poredile se
lektivne COX-2 inhibitore sa COX-} inhibitorima kod pad
jenata sa artritisom to su i dokazale. COX-2 inhibitori izazi
vaju znacajno manje ostecenja, ali su udruZeni sa malim ali
potencijalno klinicki bitnim kardiovaskularnim promenarna
kod izvesnih bolesnika (Boers, 2001; Fitzgerald and Parton
to, 2001). Boers je analizirao dye klinicke studije i izveo
zakljucke da kod pacijenata kod kojih inhibitorno dejstvo
na trombocite nije potrebno, selektivni COX-2 inhibitori iz
gleda da imaju istinsku prednost i privlacna su alternativa
klasicnim NSAILkoji se primenjuju u kombinaciji sa gastro
protektivnim lekovima, ali istice da kardiolozi i reumatolozi
moraju rutinski uporedo da vode racuna 0 zastiti kako gastro
intestinalnog, tako i kardiovaskularnog sistema.
KOZNE REAKCIJE
KoZnc reakcije Stl drugi po ucestalosti nezeljeni efekt
NSAIL, posebno izrazeni kod terapije sa mefenaminskom
kiselinom (ucestalost 10-15%) i sulindakom (ucestalost
5--10%). Tip kozne reakcije varira od blage ospe, urtikarije i
fotosenzitivnih reakcija do mnogo ozbiljnijih i potencijalno
fatalnib bolesti (koje su na sreeu retke).
NEZELJENI EFEKTI NA BUBREGE
Kod zdravih osoba, terapijske doze NSAIL malo su opasne
po funkciju bubrega, ali kod osetljivih pacijenata izaziva~
ju akutnu bubreznu insuficijenciju koja je reverzibilna po
prestanku uzimanja leka. To se desava zbog inhibicije bio~
sinteze onih prostanoida (POEz i prostanglandin 12, (POI2,
prostaciklin)) koji su ukljuceni u odrZavanju protoka krvi
.kroz bubreg. Posebno se istice kompenzatoma vazodilataci
ANTIINFLAMATORNII IOO.U!NO:::;UPlflE51YNII.1;:1,(:01
..
..
.. i
I
I
.,
3 \' 10 30
Relativni ri~ik
ja posredstvom POE z' a koja nastaje kao odgovor na dejstvo
noradrenalina Hi angiotenzina II (vided Poglavlje 23).
Hronicna upotreba NSAIL moze izazvati "analgetsku
nefropatiju": hroniclli nefritis i rellalnu papilarnu nekrozu.
Fenacetin, kojijesada povucen iz upotrebe, glavnije krivac
za to. On se brzo metabolise do paracetamola, a danas se
takode pretpostavlja da paracetarnol (a moguce i neld drugi
NSAIL) u visokitn dozarna, ako se redovno koristi tokom
/
Zajednickl nazaljeni afektl NSAIL
Nezeljeni efekti koji u vellko] men nastaju zbog inhiblcije
konstitutlvnog "kuCepazlteljskog"en~ima clklokslgenaze-1
uoblcajeni su, posebno ustarljlhosoba. To su:
,.' Dispepslja, mucnina I povra6anJe; ostecenje zeiuca kod
osoba kOje ih hronlono korlste, sa posledicnlm rizlkom od
krvarenJa, a nastaja zbogodsustva protektivnog dajstva
prostaglandina (PG) na gastricnu mukozu.
t Kozne reakcije.
Reverzlbilna bubrazna insuficijanclja (kod osoba sa va
zokonstrikcijom Izazvanom noradrenallnom iii angiotanzi
nom) zbog nedostatka kompanzatorna vazodllataclja za
koju je odgovoran PGE2
" "Analgetska nefropatlja"; moze nastall posle dugotrajne
kontinuirane primene vlsoklh doza NSAI.L (npr. paracela
mol) I Oesto je Iravarzlbllna.
S. Relle sa JavlJaju ostecenJa jalre I deprasija kostne sri.i.
.' Bronhospazam kod "aspirin-senzitivnl~ astmati~ra.
249
 POGLAVL..IE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
dugog perioda vremena, mo~e povecati rizik za nastanak
slicnog oboljenja bubrega. Medutim, nema podataka da sva
kodnevna primena malih doza NSAIL sarna po sebi moze
biti opasna po funkciju bubrega.
Vi~e detalja 0 toksicnim efektima NSAIL na bubreg pri
kazano je u Poglavlju 52, str. 728-729; videti takode rad de
Broe and Eiseviers (1998).
OSTALI NEZEL..IENI EFEKTI
Ostali, ne tako uobicajeni nezeljeni efekti NSAIL su: pore
mecaji kostne srzi i jetre, pri cemu su poslednji verovatniji
ukoliko vee postoji o~tecenfe bubrega. Predoziranje para
cetamolom izaziva insuficij6ciju jetre (videti dalji tekst).
NSAIL (posebno aspirin) mogu precipitirati astmu kod ast
maticara osetljivih na NSAIL (~ideti Poglavlje 22).
\ .' vezivrOg tkiva, gl111 i iOboUenj!l.mekb~tkiV~).iZ~irrmoge
POJEDINI VAIN I NSAIL
U tabeli 16.1 nabrajani su najceMe korisceni NSAIL, a kli
nicka primena NSAIL predstavljena je u' uokvi,renom tekstu
o klinicko~ primeni. Ovde ce biti reci 0 aspirinu i paraceta
molu.
ASPIRIN
Aspirin (acetilsalicilna kiselina) je medu najranije sinte
tisanim lekovima, i danas je jedan od najcesce koriscenih
lekova 1Hrom sveta. Acetilsalicilna kiselina je relativno ne
rastvorljiva, ali su njene natrijumove i kalcijumove soli lako
rastvorljive. Noviji predstavnik iz ove grope je diflunisal
(tabela 16.1).
Aspirin u neinflamatomim stanjima
Sve je jasnije da aspirin; za koji se pretnodnomislilo da je
stari antiinflamatomi "teretni konj", sada dobija status cudo
tvomog leka koji je koristan ne sarno u inflamaciji, vee i u
ve6em broju drugih stanja:
kardiovaskulami poremeeaji:* antitrombocitno dejstvo
(mehanizam dejstva je detaljno opisan u Poglavlju 20)
niskih doza aspirina
karcinom kolona i rektuma: regulamo i kontinuirano ko
riscenje aspirina smanjuje (prakticno dvostruko) rizik od
karcinoma kolona, a moguce i karcinoma rektuma, ~to je
uzrok 25.000 smrtnih slucajeva godisnje u Velikoj Brita
niji (treba primetiti da selektivni COX~2 inhibitori mogu
biti mnogo efikasniji)
alzheimerova b01est: postoje preliminami dokazi daaspi
rin smanjuje rizik i usporava pocetak Alzheimerove bo
lesti (Poglavlje 34)
dijareja izazvana radijacijom
Danas klinicari aspirin smatraju sve vise kardiovaskulamim le-'
kom i pitaju se da Ii ga treba svrstavati u NSAIL. Ovde je svrstan
zbog toga ~to je na~ pristup kao farmakologa da razmatramo lekove
shodno njihovom mehanizmu dejstva. Kada postanete klinicari, mo
~50 zete izuzeti aspirin iz ove grupe lekova.
.U analgetske svrhe kod bolnlhstanja (npr.glavobolja,
dismenoreja, bol u ledlma, metastaze karclnoma ukoati
. 'Il1~' postoperativnl bol):
~lekoYi izbora za kratkotrajnu analgeziju su aspirin,
paracetarT)ol i ibuprofen;potentnlji I~vi i saduglm
(je)stvom (dlflurii~1; napr~I<sID1 ~) konsni su
ked hronillnog b~la;
-~otre~e ~ narkoti(jnJnia~~lgeficil11a mogu bltiznaI!Bi
no reciuk()Vane primenom NSAiL kod izvesnlhboleeni
ki! sa metastazama k~rcinom~ Uikostima Ui sa posto
perEltivnirn bolom. . .. . .' .;.' ./ ....... .. .... ...
~Z1ant!inflam~tOrrlOdejS~~~Odhroni~ni~' Iii akutnih Infla
matomlh stahja (npr. reumatoidni artritis i sroane bolesti
NSAI~y~zl.~asq qoze potrebrleZal~9~njehrpnlc~lhjn
fI~inatprnjh()bolienja .. v~ nE!~o . kock9P!lIn~.an~IQe;l:ije
i. ~eraRija d4ze. t~~le; p~preiT~..t0rD~":fi~~lj~rllt;lf~~tl~p'
...II.~~tl~;T~fIlPjj~ JnQ~(:)q~i;po~nl;l.sal.e~. . '.' i i.!rp~ilJ!!!ku
. 'Jhqla~ncU rJe~ejJer\lhe(E!~~ta'! ~~o~Q.{ .E!n.i,~f!.~~
. . . . .i;IJW~~j~Oi, i~~~yiJyi.Qe~1 i~b,~IpW:~,1}1;~R.ris~~:i~~f:Q~.i~.~~je
.' . t9,:!;~!?e,g.gi9.~();:~pd. . t>blE!~rj~~.!~9J!:~.~fla.!!l~ie~tkp~Y9~e .
.peptlcklulkus, Inkrvarenje jZig()mJ~~r()~ ;gasirelrites.ti~
:;;arno9"t~a: ml'teseraZitiOfrTtF15Ftn;;iiti'POX;2selek"
tI~rijhlekova(n~~~,iofe~9.kslG~;.;?', .
~Za snlzel)je povisene telE!sne.tempe~aNr~;PredhQst:se
.' ". d;;ljEl-Eara~tnQIY .zb(jgtpga :sip. ;n~,i~~ix~/n.eZ$VE!ne.
efe~tel1~.gaS!~oiRtestln~lno,rT).,tta.k~~ ,lza,r~~H.~~! 8?!lSpi
rina l1e .dovodj .se u.. vezU s~~eyeiov)rrisi~dr()rn6rrlkod
dece. '.' ,,.. . " .,: ... "'"'.''' ,,'c. ..
~.postoj~zna&lne.i!1d.ivid~aihe .varijaCijElU:kflhic,karii~d9o
voru haNSAIL i PapUen!i daJu znallainupr,edbost]ednom .
leku u odnosuna drugi; sto~enerT)cizepredvidefi;
Farmakokinetski aspekti
Aspirin, buduCi da je slaba kiselina, u kiseloj sredini zeluca
u velikoj meri je u nejonizovanom obliku, i time je njegova
resorpcija olak~ana. NajveCi dec se m~utim resorbuje u ile
umu zbog velike povrsine mikroresica. Aspirin hidrolizuju
esteraze u plazmi i tkivima, a posebno jetri.
Oko 25% salicilata se oksiduje; nesto se konjuguje do
glukuronida iii sulfata, a oko 25% izlucuje se nepromenje
no, brzina izlucivanja je veca ako je urin alkalan (videti Po
glavlje 8).
Poluvreme eliminacije aspirina zavisice od doze, ali
zbog ireverzibilnog mehanizma dejstva leka, duzina dejstva
ne zavisi direktno od poluvremena eliminacije.
Nezeljeni efekti
Salicilati mogu izazvati lokalne i sistem~ke toksiene efekte.
Aspirin ima mnogo opstih nezeljenih efekata koji su za
jednicki za NSAIL i prethodno su opisani. Osim toga, posle
primene aspirina i drugih salicilata mogu se javiti izvesni
specifieni nezeljeni efekti.

Sal/ell/zam
Salicilizam se moze javiti posle ponovljene primene prilic~
no visokih doza salicilata. To je sindl'Om kQjeg karakterise
zujanje u usima (Hei na brujanje koje se cuje u kolima, ali
je visokog tonaIiteta), vrtoglavica, oslabljen sluh i ponekad
mucnina i povracanje.
Drugl nezeljenl s/stemskJ efekti
. Utvrdena je povezanost izmedu koriscenja aspmna i
Reyeovog sindroma, koji je redak poremecaj u dece. On pred
stavlja kombinaciju poremecaja jetre i encefalopatije (pore
mecaj centraln0"g nervnog sistema), moze nastupiti posle
akutne virusne ipfekcije i mortalitet iznosi 20-40%. Nije pot
puna jasno u koj9j merije zapravo aspirin upleten kao uzroe
ni faktor, ali najbblje,ga je sasvim izbegavati kod dece.
Trovanje saHel/ofima
Salicilati takode izazivaju razlicite metabolicke promene, ei
ja priroda zavisi od primenjene doze. Velike terapijske doze
meojaju acidobaznu i elektrolitnu ravnoteZti, dok toksiene
doze izazivaju ozbiljne poremecaje ovih funkcija. Redosled
dogadaja posle prirnene visokih doza je sledeci. Salicilati
odvajaju proces oksidativne. fosfol'ilacije (uglavnom u skelet
nim misicima), sto vodi ka povecanoj potrosnji kiseonika, a
time i poveeanoj produkciji ugljen-dioksida. Ovo stimuliSe
respiraciju, koja je inaee stimulisana i direktnim dejstvom ua
respiratorni centar. Poslediena hiperventilacija izaziva respira-
Aspirin
Aspirin (acetllsalicilna kiselina) izaziva ireverzibilnu inak
tlvaclju clklooksigenaze, pri cemu deluje I na COX-1 i na
COX-2.
Pored antiinfiamatornog dejstva, aspirin Inhibira agrega
cUu trombocita (videtl Poglavlje 20) i njegov glavni glavni
kllnicki znaeaj danas je u terapiJi infarkta miokarda (videti
Poglavlje 17).
Brzo se resorbuje posie oralne prlmene; 75% metabolise
se u jetri.
Elimin'!.g\l~iedi ki~~ug~~o~~J:J~sle primene niskih
doz~lluvremEreliminac~~_izno~i~~Ji)~ saturaclona kl
netika nastupapcisre~iirsokih doza (poluvreme eliminaci
Je iznosi preko 15 h).
NefelJeni efektl:
!/ . .poste primene terapijskih doza: uobieajeno je krvare
nje iz zeluca, oblcno malog Intenziteta;
- posle primene visokih doze: vrtoglavica, gluvoCa i zu
janle u usima ("salicllizam"); moze nastuplti kompenzo
vana respiratorna alkaloza;
1:.5) posle prll1}!:Il1etoksienihdoza (npr. samotrovanje); de
-kornpe,,;zova~a~esplratorna ~cidoza, plusmetabolie~
I ka acidoza, posiEKInjase poseb~rio vida udece;
4,- aspirin se epidemioloski dovodi u vezu sa encefaliti
,
som (Reyeov sindrom) ukoHko se daje deci sa vlru
---~-.~--~---...:...."
snominfekcijom.
--
Ukolikose'~je zejedno sa varfarinom, aspirin
povecava rizik od krvarenja, sto mOte blU potencljalno
opasno.
MAl[ORINIIIMUNOSUPRESI\INI~E~PVI
tornn alkalo Zll koja se normain.o kompenzuje ren.alnim meha
nizmbna povecane ekskrecije bikarbonata. Vece doze mogu
izazvati depresiju respiratornog centra, ~to eventualno vodi
ka l'etenciji ugljen-dioksida, a time i povecal\ju koncentracije
ugljen~dioksida u plazmi. ~uduci da se ovo desava uporedo
sa s1l1anjenjem koncentracije bikal'bonata u piazmi, javice se
dekompenzovana l'espiratorna acidoza. Ovo se moze kompli
kovati metabolickom acidozom, koja nastaje zbog akumula
cije metabolita pirogroZ<iane, mleene i acetosircetne kiseline
(indirektna posledica uticaja na metaboliznm ugljenih hidra
ta) kaoi kiselosti usled prisustva same salicilne kiseline.
I-liperpireksija je vdo verovatna zbog ubrzanog metabo
lizma, a dehidracija moze da nastupi zbog ucestalog povra
canja:
Sa toksicnim dozama salicilata, mogulS je poremecaj he
mostaze, uglavnom zbog dejstva na agregaciju trombocita.
Efekti ovih doza na CNS su u pocetku stimulacija sa ekscita
cijom, a eventualno koma i depresija disanja.
Trovanje salieilatima, sa prethodno opisanim znaoima i
simptomima,javlja se c;eMe i u mnogo tezoj formi u dece ne
go u odraslih. Poremecaj acidobazne ravnoteze koji se javlja
kod dece je obieno metabolieka acidoza, dok je u odraslih
to respiratorna alkaloza. Trovanje salicilatima je urgentno
stanje u medicini.
Vazne interakclje sa drugim lekovima
Aspirin opasno povecava efekt varfarina, istiskujuci ga de
limicno iz veze sa proteinima plazme (Poglavlje 51), a deli
micno zbog efekta na trombocite, ~to remeti hemostazu (vi
deti Poglavlje 20). Aspirin ometa dejstvo urikozurika, kao
~to su probenecid i sulfinpirazon, i buduci da niske doze
aspirina same po sebi smanjuju ekslcreeiju urata, aspirin ne
bi trebalo koristiti u gihtu.
PARACETAMOL
Paracetamol (acetaminofen u SAD)jedanje od naj ceee koris
eenih nenarkotickih analgetika-antipiretika. Ima re1ativno sIa
bu antiinflamatomu aktivnost. Ima reci 0 tome da je paraeeta
mol selektivni inhibitor COX-3 (videti fusnotu na str. 244).
Farmakokinetski aspekti
Paracetamol se dobro resorbuje posle oraine primene; male
simalna koncentracija u plazmi postize se posle 30-60 mi
nuta. Inaktivise se u jetri proeesima konjugacije, pri cemu
nastaju glukuronidi iIi sulfati. Posle primene terapijskih do
za poluvreme eliminacije paracetamola iznosi 2--4 h, a posle
primene toksienih doza moze biti prodtiZeno na 4-8 h.
Nezeljeni efekti
Posle primene terapijskih doza, mali je broj nezeljenih efe
kata i oni su retki, iako se ponekad mogu javiti alergijske
reakcije na kozi. Moguce je da regulamo koriscenje velikih
doza tokom duZeg vremenskog perioda moze povecati rizik
od o~te6enja bubrega (str. 728).
----------~--------.
U vezi sa tim JOB postoje izvesna nesJaganja; Skjelbred et aL
(1984) izneli su dokaze 0 znal!ajnom antlinlamatomom dejstvu. 251
 POGl.!\VWE 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
Toksiene doze" (npr. dva do tri puta vece od maksimal
ne terapijske doze) izazivaju ozbiljnu, potencijalno fatalnu
hepatotoksieuost. Renalna toksienost takode se javlja Ovi
toksicni efekti se javljaju kada su enzimi jetre koji kataliZuju
nonnalne reakcije konjugacije zasiceni, zbog cega se lekme
tabome oksidazama sa meSovitom funkcijom (reakcija 3 na
sl. 16.1). Nastali toksicni metabolit N-aeetil-p-benzohinon
imin, inaktivi~e fie konjugacijom 'sa glutationom (reakcija 4
na sl. 16.1), ali kada su zalihe glutationa potrosene toksicni
medujJrodukt se akumulira i reaguje sa nukleofilnim konsti
tuensima u celiji. Ovo izaziva nekrozujetre, a takode i tubu
la bubrega (reakcija 5 na s1. 16.1).
1nicijalni simptomi akutnog trovanja paracetamolom su
mucnina i povracanje, dok je hepatotoksicnost 'odlozena i
javlja se posle 24-48 h. Terapija zahteva lavaZu zeluea, a
zatim sledi oralnaprimena medicinskog ugIja. Dalji detalji u
L' vezi sa toksicnim dejstvlma paraeetamola prikazani su u Po
glavlju 52. Ukoliko se otrovani obrati lekaru dovoIjno brzo,
osteeenje jetre moze se spreciti davanjem agensa koji pove
cavaju stvaranje glutationa u jetri ~litein iutraYeuski..
Jli !Hetiol'!-in oraInol'
Ukoliko je proslo vise od 12 hod ingestije velike doze
paraeetamola, malo je verovatno da ce antidoti, koji sami po
sel>i mogu da izazovu nezeljene efekte (mucnina, alergijske
reakeije), biti od koristi.
AGENSI SELEKTIVNI PREMA
Tennin antihistaminik konvencionalno se odnosi na antago
CIKLOOKSIGENAZI 2
niste HI receptora, koji su ukljuceni u razli~ite inflamatome
Danas se klinicki primenjuju dva agensa sa selektivnim dej
stvom prema COX-2: celekoksib i rofekoksib. Oba su efi
kasna kod artritisa, apokazaU su i analgetsku aktivnost kod
bolova usled dismenoreje, kao i posle hirurskih interveneija
u stomatoIogiji i ortopedskoj hirurgiji.
Paracetamol
Paracetamol Ispoljava jako analgeticko I antiplreticko de}
stvo, all je antilnflamatorno dejstvo prilicno slabo.
Primenjuje se oralno I metabolise u jetrl (poluvreme eliml
naelje Iznosl 2-4 h)
Tokslcne doze izaZTvaju mucninui'povracanje,a zatim.
posie 24-48hpotencijalno fatalno ostecanje jetre nasta
je zbog saturaciJe enzlma jetre,. koji normalno vr~e kon
jugaciju, pa se lek konjuguje oksidazama sa mesovltom
funkeijom do N-aeetll-p-benzohinon il!!!.!1!. Ovaj metabo
lit, ukoliko'se ne InaRtivise procesom konjugaclje sa gluta
tionom, vezuje se za proteine celije i izazlva smrt.
Agensi koj' pove~g~' kolioinu glutatio-( isteh)
Intravenskl,~lr.tlonin Ino), ako se da (;I
zo, mogu sp~(J: e oje ietre. ~ H j receptora i rezultat su antagonistickog efekta na nivou
Visoke doze paracetamola se prilicno cesto koriste u poku~ajima
:52 samoubistva.
Bioloska raspolozivost rofekoksiba posle oraine prime
ne iznosi preko 92%, a poluvreme elirninacije je oko 13 h.
Bioloska raspolozivost celekoksiba je oko 36%, i njegovo
poluvreme eliminacije iznosi oko 11 h. Oba se metabolisu
u jeu:i.
Nezeljeni efekti
o mogu6im gastrointestinalnim nezeljenim efektima ovih
lekova vee je bilo reci (str. 245), I celekoksib i rofekoksib
poveeavaju arterijski krvni pritisak ako se primenjuju sa an
tihipertenzivima. Buduci da pacijenti sa reumatoidnim artri
tisom vee imaju, Hi su pod fi?;ikom od kardiovaskulamih
smetnji, koriscenje selektivnih COX-2 agenasa moze dodat
no poveeati ovaj rizik (videti Boers, 2001). SHeno COX-l
inhibitorima, ovi COX-2-selektivni agensi takode smanjuju
brzinu glomerulame filtracije u starijih osoba.
Drugi COX-2 selektivni agensi su na pomolu.
ANTAGONISn HlSTAMINA
Postoje tri klase antagonista histamina: antagonisti Ht' H2 i
H3 receptora. Prvu klasu su prvi put predstavili Bovet i sarad
niei cetrdesetih godina proslog veka, jo~ u vreme kada kla
sifikacija histaminskih receptora nije bila rasvetljena (zapra
yo, to je bilo moguce tek kad su ovi agensi postali dostupni).
i alergijske mehanizme. 0 njima Ce bili reci u ovom delu
knjige. Znatno kasnije otkriveni antagonisti H2 receptora, sa
glavnim klinickim dejstvom na zeludacnu sekreciju, diskuto
vani Sll u Poglavlju 24. Nekoliko agonista i antagonista H3
reeeptora danas je na raspolaganju i njihov klinicki potenci
jal (uglavnom u oboljenjima CNS) se istratuje.
At\ITAGONISTI HI RECEPTORA
(H l-ANTIHISTAMINICI)
Detaljne karakteristike antagonista H j receptora prikazane
su u tabeli 16.2.
Farmakoloska dejstva
Mnoga fannakoloska dejstva antagonista Hl receptora prois
ticu iz samog dejstva histamina, 0 cemu je bilo reci u Pogla
vlju 15. In vitro, na primer, smanjuju histaminom izazvanu
kontrakeiju glatkog misica bronha, intestinuma i uterusa. 111
hibiraju histaminom izazvan bronhospazam kod zamorca in
vivo, ali su od malog znacaja kod alergicnog bronhospazma
u ljudi. Smanjuju poveeanu penneabilnost krvnih sudova
izazvanu histaminom.
Neka od dejstava ovih lekova nisu u vezi sa blokadom
drugih receptora, kao sto su receptori za 5-hidroksitriptamin
(5-HT), (ll-adrenergicki receptori i muskarinski reeeptori, ka
ko perifemo, tako i u centralnomnervnom sistemu (CNS).
Neki antagonisti HI reeeptora ispoljavajuznacajna de}
stva na CNS. Ona se obicno navode kap "sporedni efekti"
 ANTIiNfLAMATORNI.IIMUNOSUPRESIVNI LEKOVI

Tabala 16.2. Poredenje festo koriseenih antagonista H1 receptora

Lek Poluvreme Sedatlvno Komentar u vezi dejstva

ellminaclje (h) dejstvo

Difenhldramin 7 ++ Izvesno lokalno anastetlcko dejstvo I izrazeno antimuskarlnsko

dejstvo; korlsti se u kinetozama

Prometaz!n 12 ++ Izvasno lokalno anestetiCko dejstvo i prilicno Izraieno antimuska

rinsko dejstvo; slabo antagonistiCko dejsto na U 1receptore; antie
metik; injekcije mogu blti bolne

Hlorfeniramln 23 + Potentni antagonist H1 receptora; primenjen u obliku injekcije

moie lzazvati prolaznu stimulaciju CNS

Mekvitazln 38 o Potentn! antagonist H1 receptora; minimalno antagonistlcko dej

stvo na muskarlnske receptore; vrsna (eng. peak) koncentracija
u plazml postiie sa posle 6 h; visoke doze mogu da naruse funk
ciju CNS

(neZeljeni efekti), ali mogu klinicki biti mnogo korisniji od Iu 16.2). VeCina se distribuira sirom organizma, mada neki
efekata na periferiji i treba ih prepoznati kao takve. Neki su ne prolaze krvno-mozdanu barijeru, npr. lekovi koji nemaju
prilicno jaki sedativi i mogu se koristiti u te svrhe (npr. pro sedativni efekt (videti tabelu 16.2). Metabomu se u jetri i
metazin, derivat fenotiazina, videti tabelu 16.2). Nekoliko izlucuju putem urina.
njib ispoljava antiemeticko dejstvo i koriste se u prevenciji
kinetoza (npr. ciklizin, dimenhidrinat, cinarizin; videti Po Nezeljeni efekti
glavlje 24, s1. 24.5).. Ono 8to se definise kao nezeljeni efekt, u izvesnoj meri zavi
Mnogi antagonisti HI receptora (npr. difenhidramin) si od toga u koju svrhu je lek uzet. Kada se koristi zbog Cisto
takode ispoljavaju znacajan antimuskarinski efekt, iako je perifemog dejstva, svi efekti na CNS su nereljeni, a glavni
njihov afinitet ml1ogo manji za muskarillSke nego histamin mOOu nj ima je sedacija zbog biokade HI receptora. Povreme
ske receptore (mereno na ileumu zamorca, pAz (v. Poglavlje no, ovi lekovi koriste upravo zbog efekta na CNS (npr. kod
2) mepiramina (proto tip antihistaminika) za HI receptore je
9,2, a za muskarinske receptore je 5,0). Za slucajeve kada je
pozeljan selektivni antagonizam prema HI receptorima bez
efekata na CNS, razvijeni su noviji lekovi kao sto je mekvi
tazin (tabela 16.2) i terfenadin. Ovi nesedativni antibistami
niei, a posebno terfenadin, mogu izazvati ozbiljne poremeca
je srcanog ritma (str. 111 i 720). Rizikje veoma mali, ali se
povecava ako se istovremeno konzumira sok od grejpfruta
ili lekovi koji inhibisu enzime citohroma P450 ujetri (videti
Poglavlje 6). Danas se moze na6i feksofenadin, netoksican,
farmakoloski aktivall metabolit terfenadina.
Ostali noviji lekovi bez sedativnog dejstva su loratadin
i cetirizin.
Nekoliko antagonistaH! receptora slabo blokirai a.(adre
nergicke receptore (primer je fenotiazin prometazin). Cipro
beptadin je antagonist 5-HT, kao i antagonist HI receptora.
Klinicka primena antagonista HI receptora rezimirana je
u uokvirenom tekstu. 0 klinickoj primeni.

Farmakokinetski aspekti
Vecina antagonista HI-receptora dobro se resorbuje posle
oralne primene, dostize maksirnalan efekt posle 1-2 h i
efekt traje tokom 3--611, mada postoje izuzeci (videti tabe- 253
I

/
 MEDIJATORI

male dece pred odlazak na spavanje). Kada se koriste zbog

sedativnog iii antiemeti~kog dejstva, neki od ostalih efekata
na eNS kao to su vrtoglavica, zujanje u usima i umor su Alopurinoi
nezeljeni efekti. Velike doze mogu izazvati ekscitaciju i do
vesti do pojave konvulzija kod dece.
Perifemi antirnuskarinski efekti uvek se smatraju neze
Ijenim. NajcesCe se javlja suvoca usta, a moguca je pojava i
poremeeaja vida, opstipacije i retencije urina.
NeZeljeni efekti koji nisu u vezi sa farrnakoloskim dej
stvom le1m, takode se mogu videti; gastrointestinalni pore
mecaji BU prilicno ce8ti, dok se alergijski dermatitis moze Ksantin
javiti posle lokaIne primene.

LEKOVI UTERAPIJI GIHiA

Giht je bolest metabolizma u kojoj je koncentracija urata u Mokracna kiselina

plazmi povisena zbog prekomeme produkcije iii narusene
ekskrecije purina. Karakterise se intermitentnim napadima
akutnog artritisa izazvanim talozenjem kristala natrijum ura
ta (produkt metabolizma purina) u sinoviji zglobova. Infla
matomi odgovor ukljucuje aktivaciju kinina, komplementa i
sistema plazrnina (videti Poglavlje 15 i sliku 15.1), stvaranje
produkata Iipoksigenaznog puta kao sto je leukotrien B4 (81.
15.5), kao i lokalnu akumulaciju ne.utrofilnih granulocita.
Oni uklanjaju kristale procesom fagocitoze, Mo izazi\'a stva~
ranje toksicnih kiseonickih metabolita sa posledicnom Hzom
celije i oslobadanjem proteoliticnih enzima koji ostecuju tki
yo. KristaU urata takode indukuju stvaranje IL-I (str.218).
Lekovi koji se koriste u terapiji gihta mogu delovati na
sledece nacine:
Slika 16.4 Inhlbicija slnte:te urlcne kisellne alopu
rlnolom. (Za detalje videti tekst.)
Farmakokinetski aspekti
Posle oralne primene alopurinol se dobro resorbuje iz gastro
intestinalnog trakta. Njegovo poluvreme eliminacije iznosi
2-3h; konvertuje se u aloksantin (s1. 16.4), koji ima poluvre
me eliminacije 18-30 h. Renalna ekskrecija odredena je od
nosom izmedu glomerulame filtracije i tubulamereapsorpci
je osetljive na probenecid.

inhibicija sinteze mokracne kiseline (alopurinol) Nezeljeni efekti

povecanje ekskrecije mokracne kiseline (urikozurici:
probenecid, sulfinpirazon)
inhibicija migracije leukocita u zgIob (kolhitin)
opsti antiinfiamatomi i analgetski efekti (NSAIL; videti
str.246-247).
ALOPURINOL
Alopurinol redukuje sintezu mokracne kiseline inhibicijom
ksantin oksidaze (sl. 16.4). On predstavlja analog hipoksan
tina i inhibise enzime uglavnom putem kompeticije za sup
strat. Takode, dolazi i do izvesnog stepena inhibicije de no
vo sinteze purina. Alopurinol se konvertuje do aloksantina
pomocu ksantin oksidaze. Aloksantin je metabolit koji osta
je u tkivu znatan dec vremena, i eftkasanje nekompetitivni
inhibitor enzima. Alopurinol farrnakoloko dejstvo u velikoj
meri duguje aloksantinu.
Alopurinol smanjuje koncentraciju reJativno nerastvorlji
vih urata i mokracne kiseline u tkivima, plazmi i urinu, dok
se povecavaju koncentracije mnogo rastvorljivijih ksantina i
hipoksantina. Depoziti kristala urata u tkivima ("tofi") nesta
ju, a stvaranje kamena u bubrezimaje spreceno.
Alopurinol je lek izbora u dugotrajnoj terapiji gihta; ali
je neefikasan u terapiji akutnog napada i zapravo ga moZe
:54 pogorsati.
Mali je broj neZeljenih efekata. Mogu se javiti gastrointesti
nalni poreme6aji i alergijske reakcije (uglavnom ospa po ko
zi), ali i~cezavaju po prestanku primene leka. Akutni napadi
gihta ponekad se mogujaviti tokom prvih etapa lecenja.
Interakcije sa drugim lekovima
Alopurinol povecava efekt merkaptopurina, antimetabo
lita koji se koristi u hemioterapiji karcinoma, kao i azatio~
prina (imunosupresiv koji se korist] u prevenciji odbaciva
nja transplantata; videti dalji tekst), koji se metaboli~e do
merkaptopurina. Alopurinol takode povecava efekt drugog
antikancerskog leka, eiklofosfamida (Poglavlje 50). Efekt
oralnih antikoagulanasa je povecan zbog inhibicije njihovog
metabolizma.
URIKOZURICI
Urikozurici su lekovi koji povecavaju ekskreciju mokracne
kiseline direktnim dejstvom na renalne tubule. Primeri su
probenecid i sulfinpirazon.
KOLHICIN
Efekt kolhicina u terapiji artritisa uzrokovanog gihtom je
specifican i moze se koristiti kako u prevenciji, tako i u po
 'Z I .
Lekovl. u teraPJJiflllt)ta~/
AIOPUrinOI'iinbibiraSinteZtJmo~ekise1ine.
PrObenecidf,loveeava'$kslqec:!l' ...Qkra6ne;kise1ine:
'. ~ KoJ~k:ilnis~t;ljulejTi~l"adJuJe .. ' oelt8u.zglob;
:-/I\lSAlljspolj~vajual'1ljjji!flan:I . oTl1odejs~p i.lIlTliruju.bot
_ c"_''';''Y_>'{\ 'J y",,', ,"
puStanju akutnog napada. On sprecava migraciju neutrofila
u zglob. Vezuje se za tubulin, sto dovodi do depolimerizacije
mikrotubula i time se nantsava pokretljivost celija. Neutrofi
Ii osoba lecenih kolhicinom imaju "hod pijanca". Kolhicin
takode moze spreciti stvaranje navodnih inflamatomih gliko
proteina u neutrofilima koji fagocituju kristale urata.
Farmakokinetski aspektl
. Kolhicin se primenjuje oralno, dobro se resorbuje j dostize
maksimalnu koncentraciju u plazmi posle oko 1 h. Izlucuje
se delimicno preko gastrointestinalnog trakta, a delimicno .
urinom.
NezelJenl efekti
Nezeljeni efekti kolhicina vecinom su gastrointestinalni:
mucnina, povracanje i abdominalni bol. Moze se javiti teski
oblik dijareje, a primena velikih doza moze biti udruzena sa
gastrointestinalnim krvarenjem i ostecenjem bubrega. Pone
kad se javlja ospa, -kao i periferna neuropatija. Dugotrajni
tretmani povremeno dovode do krvnih poremeeaja.
ANTIREUMATICI
Reumatoidna oboljenja su jedna od najcescih hronicnih infla
matomih stanja u razvijenim zemljama sveta, a reumatoidni
artritis je najcesci uzrok invalidnosti. Jedan od tri pacijenta
sa reumatoidnim artritisom verovatno ce imati teZak stepen
invalidnosti. Promene na zglobovima, koje verovatno pred
stavljaju autoimunu reakciju, sastoje se od inflamacije, pro
liferacije sinovije i erozije hrskavice i kosti. U patogenezi
glavnu ulogu imaju primarni inflamatomi citokini IL-l i
TNF-a (Poglavlje 15).
Najcesce korisceni lekovi su antireumatici koji modifiku
ju bolest - ARMB (disease modifYing antirheumatoid drugs
- DMARDs)* i NSAIL, pri cemu su prvi dobili ime da hi se
istakla njihova razlika u odnosu na NSAIL koji smanjuju
simptome reumatoidnog oboljenja, ali ne usporavaju progre
siju bolesti. Neki imunosupresivi (npr. azatioprin, ciklospo~
rin; videti dalji tekst i Poglavlje 50), takode se koriste, kao i
glikokortikoidi (obradeni u Poglavlju 27). Noviji lekovi, sa
specificnijim dejstvom protiv samog procesa reumatoidnog
oboljenja su anticitokini.
Jos uvek nije jasno da Ii je dejstvo ovih lekova zaista ono na sta
upucuje njihovo ime.
ANTIREUMATICIKO~II MODIFIKUJU BOLEST (ARMS)
Tennin ARMB (eng. disease-modifying antirheumatic drugs
"" DMARDs), a neki ih zovu i antireumatici sa sporim de
lovanjem, rastegljiv je termin koji pokriva razue agense sa
razlicitom hemijskom strukturom i mehanizmima dejstva.
[J ovu kategoriju ubrajaju se metotreksat, sulfasalazin, je
dinjen.ja zlata, penicJlamin i hlorokin.
.
Antireumatoidno dejstvo ovih agensa otkriveno je zahva
ljujuci srecnom slucaju i klinickoj intuiciji. Kad su ovi lekovi
uvedeni, nije se niS1:a znalo 0 njihovom mehanizmu dejstva u
ovim stanjima, a decenije in vitro eksperimenata koje su usle
dile dovele su pre do runjenosti nego do razumevanja.
ARMB popravljaju simptome i mogu da smanje aktiv
nost oboljenja u reumatoidnom artritisu, 8to se meri smanje
njem broja otecenih i b~lnih zglobova, skorova procene bola
, i invalidnosti, artjkulam~g indeksa pri radioloskom pregle
du i semmskih koncentr~'ija proteina akutne faze i reumato
idnog faktora (IgM antitela protiv IgG domaeina); met1utim,
postoje kontroverze oko toga da Ii ovi lekovi zaustavljaju
progresiju oboljenja, tako da je termin ARMB moZda previ
se optimistican.
Na ARMB se cesto upucuje kao na lekove druge linije,
a neki imaju ulogu u terapiji drugih hronicnih inflamatornih
oboljenja. Efekti ove grupe lekova u reumatoidnim stanjima
sporo nastupaju i za neke (npr. penicilamin) smatra se da ne
maju antiinflamatorno dejstvo.
Mehanizme dejstvaARMB prikazao je Bondeson (1997).
SULFASALAZIN
Sulfasalazin, ARMB prvog izbora u Velikoj Britaniji, dovo
di do remisije u aktivnom reumatoidnom artritisu. Takode,
koristi se u hronicnom inflamatornom oboljenju creva.
Moze da deluje uklanjanjem toksicnih kiseonicnih meta
bolita koje stvaraju neutrofili.
Predstavlja kombinaciju sulfonamida (sulfapiridin) i sa
licilata. Dejstvom bakterija u kolonu razgraduje se na korn
ponente, 5-aminosalicilnu kiselinu koja otklanja radikale.
Slabo se resorbuje posle oralne primene. Uobicajeni neze
ljeni efekti su gastrointestinalni poremecaji, nelagodnost i
glavobolja. Kome reakcije i leukopenija mogu se javiti, ali
su reverzibilni po prestanku primene leka. Resorpcija folne
kiseline ponekadje narusena, sto se moze korigovati dodat
nim davanjetn folne kiseline. Zabelezeni su i slucajevi rever
zibilnog smanjenja broja spennatozoida.
Kao i kod drugih sulfonarnida, kod manjeg broja lecenih
mogu se javiti krvni poremecaji i reakcije anafilaktickog ti
pa.
.JEDINJENJA ZLATA
Jedinjenja zlata su: natrijum aurotiomalat j auranofin.
Dejstva i mehanizam deJstva
Terapijski efekt jedinjenja zlafa nastupa sporo, maksimum
se postize posle 3-4 meseca. Bol i otok zglobova se smanju
ju, a ostecenje kostiju i zglobova usporava. 255
 POGLAVWE 2: !iEMIJSKI MEOIJATORI
Mehanizam dejstva je nedovoljno jasan. Auranofm, ali
ne i aurotiomalat, inhibise indukciju IL-l i TNF-Cl.
Farmakokinetski aspekti
Natrijum aurotiomalat daje se u obliku duboke mtramusku
lame injekcije; auranofin se primenjuje oralno.'Maksimalna
koncentracija u plazmi aurotiomalata postize se posle 2-6
h. Jedinjenja se postepeno koncentrisu u tkivima, ne sarno
u eelijarna sinovije zglobova (gde koncentracija iznosi 50%
od koncentracije u plazmi), vee i u makrofagima sirom tela,
kao i u celijama jetre, tubulima bubrega i kori nadbubrezne
zlezge. Kompleksi zlata zadrzavaju se u tkivima izvesno vre
me ~oprestanku primene. lzlucuju se vecinom preko bubre
ga, a\neki se izlucuju i preko gastrointestinalnog trakta. Nil
pocetku.:, poluvreme eliminacije iznosi 7 dana, ali se produfu
je tokotn terapije, tako da se na pocetku lekovi daju jednom
nedeljnb; a zatim jednom mesecno.
Nezeljeni efekti
diskoidnog lupusa eritematozusa. Farmakoloski efekti se ne
Nezeljeni efektiaurotiomalata vidaju se kod oko jedne tre6i
javljaju pre mesec dana, pa i vise od pocetka primene leka.
ne leceriih, a ozbiljni toksicni efekti kod oko 1 na 10 lecenih.
Otprilike jedna polovina lecenih reaguje na terapiju.
Nezeljeni efekti auranofina su redi i blati.
Farmakokinetski aspekti i nezeljeni efekti prikazani su
VaZDi nezeljeni efekti su ospa (moZe biti velikog mten
ziteta), ulceracije u ustima, proteinurija i krvni poreme6aji.
Mogu se javiti encefalopatija, periferna neuropatija i hepa
titis. Ukoliko se terapija prekine odmah kad se pojave rani
simptomi, incidenca ozbiljnih toksiCnih efekata relativno je
niska.
PENICILAMIN
Penicilaminje dimetilcistein ijednajeod supstanci koja na
staje hidrolizom penicilina. U terapiji reumaioidnog obolje
nja, koristi se D-izomc;lr.
Dejstva i .mehanizam dejstva
Oko 75% pacijenata sa reumatoidnim artritisom reaguje na
penicilamin. Potrebno je da prode nekoliko nedelja da bi se
videli prvi efekti, a glavni efekt nastupa tek posle nekoliko
meseci.
Za penicilamin se veruje da modifikuje reumatoidno
oboljenje tako sto delimicno smanjuje stvaranje IL-I iJBi de
limicno deluje na sintezu kolagena, tj. sprecava sazrevanje
novosintetisanog kolagena. Medutim, mehanizam dejstva
jos uvekje zasnavan na pretpostavkama.
Penicilaminje visokoreaktivno tiolno jedinjenje i takode
predstavlja helatnu supstancu za metale.
Farmakokinetski aspekti
Posle oralne primene, sarno polovina doze se resorbuje. Do
stize mak:simalnu koncentraciju u plazmi posle 1-2 h. Izlu
euje se urinom. Terapija se poeinje nizim dozama, a zatim se
one postepeno poveeavaju da bi se izbegli neieljeni efekti.
Nezeljeni efekti
Nezeljeni efekti se javljaju kod oko 40% lecenih i mogu
!56 zahtevati prekid terapije. Anoreksija, mucnina i povraeanje
i poreme6aji ukusa (poslednji !lU u vezi sa helacijom jona
cinka) vidaju se na pocetku terapije, ali vremenom i~Cezava
ju. Proteinurija se javlja kod 20% leeenih. Ospa i stomatitis
najces6i !lU neieljeni efekti i mogu se povuei sa smanjenjem
doze, kao i dozno-zavisna trombocitopenija. Drugi poreme
caji kostne !lIZi (leukopenija, aplasticna anemija) apsolutne
su indikacije za prekid terapije, kao i razliCita autoimuna
stanja (npr. tireoiditis, mijastenija gravis) koja mogu da se
nadovefu.
Buduci da penicilamin helira metale, ne sme sa primenji
vati zajedno sa jedinjenjima zlata.
HLOROKIN
Hlorokin je 4-aininohinolin i koristi se uglavnom u preven
ciji i terapiji malarije (Poglavlje 48). Pokazano je da kod
reumatoidnog artritisa izaziva remisiju, ali ne usporava pro
gresiju ostecenja. Takode se koristi u lecenju i sistemskog i
u Poglavlju 48.
METOTREKSAT .
Metotreksatje antagonist folne kiseline, poseduje citotoksie
no i imunosupresivno dejstvo (videti dalji tekst i Poglavlja
44 i 50), kao i potentno antireumatoidno deJstvo. Obicno
je ARMB prvog izbora. Ispoljava brze dejstvo u odnosu na
druge ARMB, a takode se govori da ima manje nezeljenih
efekata (Bondesol1, 1997), iako fibroza pluea moze biti pro
blem. Vise od 50% pacijenata prima metotreksat tokom pet i
vise godina, dok otprilike jedna polovina pacijenata prekida
primenu drugih ARMB unutar 2 godine zbog neieljenih efe
kata i neefikasnosti.
TERAPIJA ANTICITOKINIMA
Terapija anticitokinima, prvi put je usmerena na specifieni
aspekt samog procesa oboljenja koji lezi u osnovi reumato
idnog artritisa. Raspolozivi lekovi su intliksimab (himemo
(miSJcovek) monoklonsko antitelo usmereno protiv TNF-a)
i etanercept (receptor za TNF vezan za Fc domen molekula
humanog IgG).
Mehanizam dejstva
I infliksimab i etanercept vezuju TNF i inhibisu njegovo
dejstvo (s1. 16.5). Etanercept takode vezuje limfotoksin-a,
j moze biti od znacaja u terapiji juvenilnog artritisa, budu
ei da se ovaj citokin nalazi u inflamiranom tkivu kod ovog
oboljenja.
Farmakokinetski aspekt
Etanercept primenjuje se supkutano, dva puta nedeljno. In
fliksimab se koristi zajedno sa metotreksatom i daje se intra
venski svaka 2 meseca.

Neieljeni efekti
Nezeljeni efekti etanercepta su u principu minimalni i sasto"
je se uglavnom od reakcija na mestuinjekcije; aU postoje
podaci i 0 krvnim diskrazijama i poremecajima sa demija
linizaeijom CNSa. Kod primene infliksimaba moguca je
pojava rekurentene tuberkuloze, a takodepostoje dokazi da
dugotrajna primena moze dovesti do razvoja antitela protiv
leka. TNF ima kljucnu ulogu u odbrani organizma od infek
cije i smatra se da njegova produzena inhibicija moze znacaj~
no povecati sklonost ka infekciji iii malignitetima; ali to je
za sada pokazano u malom broju slucajeva:
LEFLUNOMID
Leflunomid relativno specificno inhbira aktivaeiju T celija.
Pove6ava metabolite koji inhibiraju de novo sintezu pirimi
dina inhibieijom dihidroorotat debidrogenaze.
Posle oralne primene dobro se resorbuje iz gastrointesti
nalnog trakta. Ima dugo poluvreme eliminaeije iz plazme jer
aktivni metaboliti ulaze u enterohepaticki eiklus. Meduneze
Ijenim efektima su dijareja, povecani enzimi jetre i alopeei
ja. Dugacko poluvreme eliminacije znaci da postoji rizik od
kumulativne toksicnosti.
IMUNOSUPRESIVI
Ve6ina imunosupresiva deluje u fazi indukcije imunolokog
odgovora (videti s1. 15.3), smanjujuci proliferaciju limfoei
ta; neki takode inhibir.u efektornu fazu. Lekovi koji se korl
ste u eilju imunosupresije grubo se mogu podeliti na agense
koji:
Inhibiraju stvaranje iii dejstvo lL-2, npr. cikIosporin, ta
krolimus;
-i- -
"',Y __ v ___'v' i _', <;,_~-. , --
. lmu~~jViirrt$Jtiti'ig!aVAe namene;
;l-.. ~a~~prirrl!~J\Jodpaci\tcmj~ ~al1s~I~.~og O~~}
.tlOv8.;(l>tlQ~9,I<O$mam; si'ce.. jetr'a !dr.}; ....
Inhibiraju ekspresiju gena za citokine, npr. kortikostero
idi;
Inhibiraju sintezu purina i pirimidina, npr. azatioprin,
mikofenolat mofetil;
Blokiraju molekule na povrsini T celija koji su ukljuceni
u proees signalizaeije, npr. monoklonska antitela.
Imunosupresivi se koriste u terapiji autoinitmih oboljenja,
kao i u preveneiji iliti terapiji odbacivanja transplantata.
Zbog toga to naruavaju imuni odgovor, nose rizik od osla
bljenog odgovora na infekeiju i mogu olaksati pojavu ma
ligniteta. Medutim, odnos izmedu ovih nezeljenih efekata i
potentnosti u prevenciji odbacivanja grafta varira medu raz
licitim lekovima (Morris, 1995).
Klinicka primena imunosupresiva ukratko je izlozena u
uokvirenom tekstu 0 klinickoj primenL
CIKLOSPORIN
Ciklosporin, ciklicni peptid sa II aminokiselinskih ostata
ka, potentan je imunosupresiv, ali per se bez efekta je kod
akutne zapaljenjske reakeije. Za detalje, videti Borel et aL
(1996).
Mehanizam dejstva
Ciklosporin ispoljava brojna dejstva na razlicitinl vrstama
celija; uop~te, dejstva relevantna za imunosupresiju su:
smanjena klonalna proliferaeija T celija, primarno usled
inhibieije oslobadanja IL-2, a takode usled moguceg
smanjenja ekspresije receptora za 11-2; 257
 POGLAVWE 2:
smanjena indukcija i klonalna proliferacija citotoksicnih T
eelija od CD8- prekursora T celija;
smanjena funkcija efektornih T celija u odgovoru posre
dovanom celijama (npr. smanjen kasni tip preosetljivo
sti);
izvesno smanjenje odgovora B celija koje je zavisno od
T celija.
Glavno dejstvo je relativno selektivna inhibicija transkripci
je gena za IL-2, iako je opisan i efekt na transkripciju gena
za interferon-y (IFNy) i IL-3. Normalno, interakcija antige
na sa receptorima Th 6elija poveCava intracelulamu koncen
traciju Ca2+ (Poglavlje 2). Kalcijurn (u kompleksu sa kalmo
dulinom) stimulise fosfataze, kalcineurin, sto aktivira razne
transkripcione faktore; oni zatim pokreeu transkripciju ge
na za IL-2. Ciklosporin se vezuje za protein citosola nazvan
ciklofilin (pripada grupi koja danas nosi ime imunofiHni)*<.
Kompleks lek-imunofilin vezuje se i inhibise kalcineurin i
na taj naein utiee na aktivaciju Th eelija i stvaranje IL-2 (s1.
15.3),
Farmakokinetski aspekti
Ciklosporin se moZe dati oralno iIi putem intravenske. fnfu
zije. Posle oralne primene, maksimalna koncentracija u pla-,
zmi obieno se postize posle oko 3-4 h. Poluvreme elimina
dje u plazmi iznosi oko 24 h. Metabolizam se odigrava u
jetri i veCina metabolita izlueuje se u Zue. Ciklosporin se
akumulira u veCini tkiva u koncentradji 3-4 puta ve60j od
koncentradje u plazmi. Nesto leka zadrZava se u limfomije
loidnim tkivima, a kasnije u masnom tkivu gde se nalazi joil
izvesno vreme posle prestanka primene leka. ...
Nezeljeni efekti
NajceSCi i najopasniji nezeljeni efekt ciklosporina je nefro
toksienost za koju se misli da nije povezana sa inhibicijom
kalcineurina. Moze biti ogranieavajuei faktor za primenu le
ka kod nekih bolesnika (videtitakode Poglavlje 52). Hepato
toksienost i hipertenzija, takode se mogu javiti. Manje vami
nezeljeni efekti su anoreksija, letargija, hirzutizam, tremor,
parestezije (senzacije peckanja), hipertrofija desni i gastroin
testinalni poremecaji. Ciklosporin nema depresivno dejstvo
na kostnu srz.
TAKROLIMUS
Takrolimus je makrolidni antibiotik sa slienim mehanizmom
dejstva kao ciklosporin, ali je znaeajno jaei. Glavna razlika
u OMOSU na ciklosporin je u tome da unutrasnji receptor za
Na primer, NF-AT, "nukleami faktor aktiviranih T celija".
Tennin imunofilin je skovan da opise intracelularne proteine koji
funkcioni~u kao receptori za imunosupresive kao 8m su ciklosporin
i takrolimus. Sada se zna da BU molekuli imunofilina ukljuceni u
nekoliko mehanizama transdukcije signala. Nedavno je pokazano
da se virus humane imunodeficijencije (HIV-l; videti Poglavlje 46)
58 takode vezuje za intracelulame ciklofiline.
ovaj lek nije ciklofilin, vee protein nazvan FKBP ("FK-bin
ding protein", zbog toga sto se takroHmus prvobitno zvao
FK506). Kompleks takrolimus-FKBP inhibise kalcineurin i
izaziva efekte koji su prethodno vee opisani.
Farmakokinetski aspekti
Takrolimus se moze primenjivati oraino Hi U obliku intraven
ske injekcije. Metabolise se u jetri 99%, a poluvreme elimi
nacije iznosi oko 7 h.
Nezeljeni efekti
Nezeljeni efekti takrolimusa sHeni su neZeljenim efektima
ciklosporina, ali su mnogo ozbiljniji. Veea je incidencija
nefrotoksicnih i neurotoksienih efekata, dok je incidencija
hirzuitizma manja. Mogu se javitj gastrointestinalni i meta
bolieki (hiperglikemija) poreme6aji. Prijavljeni su slueajevi
trombocitopenije i hiperlipidemije, ali su reverzibilni sa sni
zenjem doze.
GLiKOKORTIKOIDI
U imunosupresivni efekt glikokortikoida uklju(\en je njihov
efekt na imuni odgovor, kao i njihova antiinflamatoma dej
stva. Opisana su u Poglavlju 27, a mesta dejstva na nivou
celulamog imunog odgovora prikazana su ria slid 15.5.
. Glikokortikoidi su imunosupresivi uglavnom zbog toga
sto, leao i dklosporin, sprecavaju klonalnu proliferaciju Th
eelija, smanjuju transkripciju gena za IL-2; medutim, oni
takode smanjuju transkripciju mnogih drugih gena za cito
kine (ukljueujuCi gene za TNF-a, IFN-y, IL-I i mnoge dru
ge interleukine) kako u induktornoj, tako i u efektomoj fazi
imunog odgovora. Ovi efekti na transkripciju odigravaju se
putem inhibicije dejstva transkripcionih faktora, kao sto su
AP-l i NF~KB (str. 413).
AZATIOPRIN
Azatioprin ometa sintezu purina i ispoljava citotoksieno
dejstvo. Siroko se koristi u cilju imunosupresije, posebno u
kontroli odbacivanja tkiva posle transplantacije. Ovaj lek se
metabolise do merkaptopurina, purinskog analoga koji inhi
bise sintezu DNK (videti Poglavlje 50).
Obe imune reakdje, ona koja je posredovana celijarna i
ona koja je posredovana antitelima, deprimirane su pod dej
stvom ovog leka zbog toga sto .on inhibira klonalnu prolife
radju u indukcionoj fazi imunog odgovora (videti s1. 15.3)
delujuci citotoksieno na celije u deobi.
SHeno merkaptopurinu, glavni nezeljeni efekt je depre
sija kostne srzi. Ostali toksieni efekti su muenina i povraea
nje, erupcije na kozi i blaga hepatotokienost.
MIKOFENOLAT MOFETll
Mikofenolat mofetil je polusintetski derivat gljivi(\nog anti
biotika. U telu se konvertuje u mikofenolnu kiselinu, koja
inhibisuei inozin monofosfat dehidrogenazu, enzim koji je
krucijalan za de n{Jvo sintezu purina, spreeava proliferaciju i
 ANTIINFlAMATORNII. IMUNOSUP.RESIVNIL~KOI

Imunosupreslvl;
Metotreksat

Oslobadanje
drugih
Inflamatornlh
citokina i hemokina

,.!;'~.;
/ I

("pr. kolagenaza

ARMP: Mehanizam
Sulfasalazin, penlcilamln, jedlnjenja zlata, deJstva nije
hlorokin dovolJno jasan

Slika 16.5 Shematskl diJagram 6ellja i medijatora uklJucenih u patogenezu reumatoidnog ostecenja zglobova, kao i
dejstva antireumatoidnih lekova. Anti-TNF agensl su etanercept i infliksimab. (IL-1, interleukin-1, TNF-a, alfa-faktor nekroze
tumora; ARMS, antireumatici koji modifikuju boiest)

T i B limfooita i smanjuje stvaranJe oitotoksicnih T celija. T
i B celije su posebno zavisne od ovog metabolickog puta",
tako da ovaj lek ispoljava prilicno selektivno dejstvo.
Farmakoklnetski aspekt i nezelJeni efekti
Mikofenolat mofetil dobro se resorbuje posle oralne prime
ne. Magnezijum i aluminijum-hidroksid narusavaju resorpci
T i B celije BU jedinstvene prema nooinu kojim dolaze do purina
neophodnog za sintezu DNK; sintetiSti ga de novo, dok druge ceJije
mogu da obezbede purin altemativnim putevima.
ju, a hoiastiramin smanjuje konoentraoiju u plazmi. Matabo
lit mikofenolna kiselina podleze hepatoenteralnom ciklusu
i eliminise se preko bubrega u obliku neaktivnog glukuroni
da. Nezeljeni gastrointestinalni efekti su uobieajeni.
MONOKLONSKA ANTITELA
BasiUksimab i daklizumab su monoklonska antitela pro
tiv a-Ianca IL-2 receptora. Ispoljavaju imunosupresivno
dejstvo blokadom ovog reoeptom na Th celijama (videti 81. 259
rV'\i::l'I..;M',,,,JC 2: HEMIJSKI MEDIJATORI
ImunosupresiVi
Klonalna proliferaclja Th calija maze se smanjiti inhibici
jomj!lmSkdP.J;jjJUntir~2: .2!!lli>...I2Q[/J1- takrolimus i
Jl!lliQko!ll~.QkJ.lg!J.!l1LruLQ.ll.ajJlaCitL
- clklosporin i takrolimus primenjuju se oralno iii Lv.: za
jednleki nazaljan efekt je..!J.!lir0toksicnosti
- za glikokortlkoide vldet! str. 411-418
DNK slntezu inhlblraju:
- azatlopri'!preko njagovog aktivnog metabollta~merkae
_ toeuriruwPoglavlje 50);
- mikofenolat mofetli putem inhibicije de novo sinteze
.~~~~1~l:!.r!l,I~EJ_monoklonska antitala protiv
a-Ianaca interleukin-2 receptora, blokiraju transdukciju
signala u T celijama.
15.3). Primenjuju se u obliku intravenske infuzije i mogu
izazvati ozbiljne reakcije preosetljivosti.
Klinicka primena imunosupresiva ukratko je izlozena na
strani 257.
MOGUel DAWI PRAVCI RAZVOJA LEKOVA
Kao i prostaglandini, NO ima dvostruku ulogu u organizmu,
ucestvujuCi i uhomeostazi tkiva i u inflamaciji. NO sintaze,
kao i COX, prisutne su i u konstitutivnoj i u inducibilnoj izo
formi. NO ispoljava gastroprotektivno dejstvo poveeavl\iuci
REFERENCE I DoDATNA LlTERATURA
Basan N 0 2001 COX-2 as a multifunctional neuronal modulator. Nat. Med
7: 414-415 (Saietoje obrailena moguca uloga COX-2 u CNS-u. Korl
sni dljagrami)
Basan N G, Flower R J 2002 Lipid signals in pain control. Nature 420:
135-138 (Kratak iHanak koji opisuje otkrica Chandrasekharan et ai,
(2002) u vezi COX-3)
Boers M 2001 NSAlDs and selective COX-2 inhibitors: competition bet
ween gastroprotection and cardioprotection. Lancet 357: 1222-1223
(Jezgrovita uvodna analiza rezultata dve glavne randomizirane dvostru
ko slepe studije u vezi sa gastrointestinalnom toksi{noscu selektivnih
COX-2 inhlbitora u odnosu na neselektlvne NSAIL)
Bondeson J 1997 The mechanisms of action of disease-modifying antirhe
umatic drugs: a review with emphasis on macrophage signal transduc
tion and the induction of proinflanimatory cytokines. Oen Phannacol
29: 127-150 (Detaijan pregled)
Borei J P, Baumann G et al. 1996 In vivo phannacoiogical effects of de
losporin and some analogues, Adv Phannacol 35: Jl5-246 (Borel je
pomogao u razvoju ciklosporlna)
Breedeveld F C 2000 Therapeutic monoclonal antibodies. Lancet 355: 735
740 (Dohar pregled kliniekog potencijala monoklonskih antitela)
Carterton N L 2000 Cytokines in rheumatoid arthritis: trials and tribulations.
Mol Med Today 6: 315-323 (Dobar pregled agensa /wjl moduliSu dej
slvo TNF-u. ilL-I. Jednostavni ijasni dijagrami dejslva ovih citok/na,
U/ormi tabela ukratko su izlozene klin/eke stud/je o.vih agensa)
protok krvi kroz mukozu, kao i sekreciju rnukusa, i inhibi
rajuci aktivaciju neutrofila. Stavi~e, NO lnhibi~e stvaranje
Thl citokina, verovatno inhibicijom clanova familije enzi
rna kaspaza koje su ukljucene u oslobadanje citokina (videti
Poglavlje8).
Polazeci od ovih cinjenica, stvorena su jedinjenja, cija
je polovina koja oslobada NO vezana za klasicni NSAIL
kao sto je diklofenak, naproksen iii flurbiprofen. Nekoliko
NO-NSAILje u II fazi klinickib ispitivanja. Ispoljavaju rna
nj e toksicnih efekata na gastrointestinalnom traktu U odnosu
na osnovnajedinjenja. Takode, ispoljavaju veee antiinflama
tome dejstvo u celini, to ukazuje na antilnflam1omo dej
stvo nezavisno od COx. (Vge informacija u vetisa ovom
problematikom potraZiti u sledecim claneirna: W~lfe (1998),
Fiorueci (2001) i Sautebin (2000).) \
LEKOVI ZASNOVANI NA CITOKINIMA
III TRANSKRIPCIONIM FAKTORIMA
IL-l je kljucni rnedijator u hronicnim inflamatomim stanji
rna i stogajejasno da pred.stavlja yaZoo ciljno mesto dejstva
novih antiinflamatomih lekova. Preparati koji sadde solu
bilni ILl receptor (uklanjaju ILl), i rekornbinantni IL-l ra
(endogeni antagonist receptora za IL.l); su u razvoju. Rezul- .
tad klinickog ispitivanja su obe6avaju6i (Maini & Taylor,
2000).
Transkripcioni faktor NF-KB kontrolise ekspresiju IL-1
i TNFo,. U animalnim modelima hronicne inflarnacije po
kazano je da primena selektivnih inhibitora NF-KB prekida
ekspresiju ovih citokina, sto navodi na misao da bi ovakvi
inhibitori bili od eventualne koristi u klinickoj praksi (Ma
karov, 2000).
Catella-Lawson F, Reilly M P et al. 2001 Cyclooxygenase inhibitors and the
anti-platelet effects ofaspirin. N Engl J Med 345: 1809-1817 (Ukazuje
da Ibupro/en, ali ne I ro/ekoksib, paracetamol iii dlldo/enak. kada lie da
Istovremeno sa asplrlnom. redukuje antltrombocitno dejslvo asp/Ilna.
Odlicni d/iagrami. Problem je diskutovan od strane Crofford L.I, str.
1844-1845 u Istom broju {asopisa)
Cash J M, Klippel J M 1994 Second-line drug therapy for rheumatoid arthri
tis, N Engl J Mod 330: 1368--1376 (Dohar pregledARMB)
Chaudrasekharan N V et al. 2002 COX-3, a cyclooxygenasel variant inhi
bited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs; cloning,
structure, and expression. Proc Nat! Acad Sci 2002 99: 13926-13931
(Novi izoenzim COX opisanje kao COX-3. Kod !judi, mRNA za COX-3
je najrasprostranjen/ia u cerebralnom korteksu i NrcU. Selektlvnoje In
hibisu analgo-antipiretici kao sto je paracetamol (acetamino/en), a ta
koae je inhibisu i neki drugl NSAIL)
Choy E H S, Panayi 0 S 2001 Cytokine pathways and joint inflammation in
rheumatoid arthritis. N Engl J Med 344: 907-916 (Jasan opia patogene
ze reumatoidnog artritisa /wja naglaSava celije i medijatore odgovol7le
za ostecenja zgloba. Odlicni dijagrami koji pokazuju interakcifu injla
matornih celija / mehanizam dejslva anticitokinskih agenasa)
Dale M M, Foreman J C, Fan T-P (eds) 1994 Textbook of immunopharma
cology, 3rd edn. Blackwell Scientific, Oxford (Jetinoslavan udzbenik.
namenjen student/ma druge I trece godine studija medicinskih i prime
njenih nauka)

De Broe M E, Elseviers M M 1998 Current concepts: analgesic nephropathy:
N EngJ J Med 338: 446-452 (Korislan pregledni clanak)
Feldman 2002 Development of anti-TFN therapy for rheumatoid arthriti,.
Nat Rev Immunol2: 364-371 (Odlicon preg/edni lflonokkoji razmOlra
ulogu cilokina u reumatoidnom arlri/Isu, ((filkti antlTFN terap!ie)
Fiorucei S 2001 NO.releasing NSAIDs re Cl\Spalie inhibitors. Trends Im
munol 22: 212-235 (Opisuje modulaclju imunog odgovora od strane
NSAIL i moguce mehanizme I!iihovog de,isIVa u lIishodnoj regulacijl
in/lamalornih citokina)
FitzGerald G A, Patrono C 200 J The coxibs, selective inhibitors of cyelo
oxygenase-2. N Engl J Med 345: 433-442 (lzvrsna reportaia 0 .~elektlv
nim inhibitor/ma COX-2)
Gummert] F, Ikonen T, Morris R E 1999 Newer immunosuppressive drugs:
a review. J Am Sue Nephroll0: 1366--1380 (Oblmanpregledni iflanak
o leflunomidu, mlkofenolat mofeti/u. slrolinusu, takrolimusu I antlteli
ma protlv IL-2 receptora)
Hawkey CJ 1999 COX-2 inhibitors. Lancet 353: 307-314 (Odlican pre
glednl iHanak. Jasno l,iednostavno opisuje strukturu COX-] i COX-2,
kao I mehanizme d1!istva selektlvnih i neselektivnih inhibltora. Deta(ino
prlkazuje re..-ultate pretezno selektlvnih, kao i nese!ektivnlh COX-2 InM
bi/ora. Kratka repartaza 0 NO-NSAIL)
Hawkey C J 2001 Gastrointestinal toxicity or non-steroid anti-inflamniatory
drugs. In: Vane J R, Botting R M (eds) Therapeutic roles of selective
COX-2 inhibitors. William Harvey Press, London, Ch. 16, pp. 355-394
(Jasan i detaljan opis nezeljenih efekata NSAIL)
Henry D, Lim L L-Yet al. 1996 Variability in risk ofga.'ltrointestinal compli
cations with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results
of a collaborative meta-analysis. Br Med J 312: 1563-1566 (Sustlnska
analiza gastrointestinalnih efekata neselektivnih NSAIL)
Jones R 2002 Efficacy and safety ofCOX2 inhibitors: new data are encoura
ging but the risk:benefit ratio remains unclear. Br Med J 325: 607-608 .
(Uvodnlk If Septembru 2002)
RUppel J H K 2000 Biologic therapy for rheumatoid arthritis. N Engl] Med
343: 1640-1641 (.Iezgrovi/ uvodnlk ko,il razmatra znacaj ontl-TNF-a
agensa)
Leurs It, Blandina P, Tedford C, Timmenn N H 1998 Therapeutic potential
of histamine H3 receptor agonists and antagonists (Oplsuje raspoloilve
agonlste I antagonlste Hj-"eceptora. kao i njlhove e/ekte u raznim far
makoloskim modellma I dlskutuje 0 mogucoj terapijskqj primeni)
Lipsky J J 1996 Mycophenolate mofeti!. Lancet 348: 1357-1359 MacDo
nald T M, Morant S V et al. 1997 Association of upper gastrointestinal
toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs with continued expo
sure: cohort study. Br Med J 315: 1333-1338
MacDonald T-M, Morant S-V et al. 1997 Association of upper gastrointes
tinal toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs with continued
exposure: cohort study. Br Med 1315: 1333-1338 . efekte I kiinlcku ulogu inh/bitora COX-2 u brojnlm tklvima. Odlicna
Mackay I R Rosen F S 200 I Immunomodulation ofautoimmune and inflam
matory diseases with intravenous globulin. N Engl] Med 345: 747-755
(Jasan preglerJ mehanlzama dejstva i klinlr!ke prlmene imunoglobu/ina:
jednostavni, ,iasnl dijagrami)
Madhok R, Kerr H, Capell H A 2000 Bf Med J 321: 882-885 (KliniCki pre
gled nedavnog napretka u leeen,iu obol,jenja mislcno-skeletnog sistema)
Maini R N, Tay)or P C 2000 Anti-cytokine therapy for rheumatoid arthritis,
Annu Rev Med 51: 207-229 (Delaijan pregledni (Hanak oplsuje ulogu
cltokina u patogenezi reumatoidnog artritim, kao I rezultate klini6klh
studija anti-TNF I anti-IL-) lerapije)
Makarov S S 2000 NF -KB as II therapeutic target in chronic inflammation:
recent advances. Mol Mcd Today 6: 441-448 (Daje pregled puteva slg
nalizacije NF-1dJ i njegovu ulogu u hronlcnoj ill/lamacijl; razmatra prl
mel!jivo.~t terapije zasnovane no selektivn~j lIupre.~I.i1 ovlh puteva)
Mitchell J A, Wamer T D 1999 Cyclo-oxygenase-2: pharmacology, physiology,
biochemistry and relevance to NSAlD therapy. Br J Pharmacol128: 1121
1132 (Lucidnl preglednl clanak. Govorlo ulozi COX-2 u hemostazij
ANTIiNFLANlATORNII IMUNOSUP;RESIVNI ~E'<()\{I
Morris R E 1995 Mechanisms of action of new immunosuppressive drugs.
Ther Drug Mooit 17: 564-569 (Jezgrovito pOIJifno razmalrarlje)
O'Dell J R 1999 Anticytokine therapy-a new era in the treatnlent ofrheuma
toid arthritis. N Engl J Med 340: 310-312 (Uvodnik. Odliena reportaia
o ulozl TNF.a ureumatoidnom artritliiu; Rezlmira razlike izmeilu InJ7ik
simaba i etanercepta)
Rainsford K D, Vein G P (eds) 1992 Side-effects ofanti-inflammatory/anal
gasle drugs. Kluwer Academic, Lancaster (Opsirna reper/ala 0 nezelj'e
nim ejektima NSAIL)
Rodriguez LAG, Jick Ii 1994 Risk of gastrointestinal bleeding and perfo
ration associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet
343:769-772
Sautebin L 2000 Prostaglandins and nittic oxide as molecular targets for an
ti-inflainmatory therapy. Fitoterapia 71: 848-857 (Poredi enzlme COX
I NO sln/azu i njlhovu ulogu ujiziologiji I palogenezi oboljenja)
Simons FER, Sinions K] 1994 Drug therapy: the pharmacology and use
ofH-receptor-antagonist drugs,/N Engl ] Me<! 23: 1663-1670 (Efektna
reportaia) I '
SkjeJbred et al. 1984 Post-operati've administration of acetaminophen to
reduce swelling and other infl~mmatory events. Curr Ther Res 35:
377---385 \.
Smolen J S, Kalden J R et aI. 1999 Effi~acy and safety ofleflunomide com
pare with placebo and sulphsalazine in active rheumatoid arthritis: a
double-blind, randoniised, multivedtre trial. Lancet 353: 259-260 (Pri
kazuje detaljne rezultate kliniifkih studija koje S1J /spitivale ifikasnost
If!/lunomida)
Snyder S H, Sabatini D M 1995 Immunophilil1ll and the nervous system. Nat
Med 1: 32-37 (Dobra reportaia 0 mehanizmima de,islVa eiklosporina
I srodnih lekova)
Suthantharin M, MorrHrR E, Strom T 1996 Immunosuppressants: cellular
and molecular mechanisms of action. Am J Kidney Dis 28: 159-172
(Temeljno razmatran,ie) ,
Ulrich H, von Andrian U H, Englehardt B 2003 ct4Integrins as therapeutic
targets in autoimmune disease. N Engl J Med 348: 68-70 (Uvodn/ ko
mentar u vetl dva clanka casopisa ko,ii opisu,iu primenu natalizumaba,
rekomhinantnogmonoklonskog antitela, IJ lerapiji inflamatornlhlimuno
laJkih oboljerifa: multipia skleroza i Crohnova bolest. Natalizumab se
vezl!je za (1,4 Integrine na hematopoetsklm 6elijama i sprer!ava vezivanje
ovih celija za njihove endotelne receptore.)
Vane J R 1971 Inhibition of prostaglandin synthesis as II mechanism of ac
tion for aspirin-like drugs. Nat New Bioi 231: 232--239 (Celovit, Izvornl
iflanak)
Vane] R, Botting RM (cds) 2001 Therapeutic roles of selective COX-2 inhi
bitors. William Harvey Press, London, pp. 584 (Vanserijska Icnj/ga vise
al/tora koja obraduje .I've aspekte mehanizma dejstva, de,isIVa, neie(jene
moderna reportaia) ,
VincentF, Kirkman R et aL 1998 Interleukin-2receptor blockade with dac
lizaumab to prevent acute rejection in renal transplantation. N Engl J
Med 338: 16H65
Whittle B J R 2001 Basis of gastrointestinal toxicity of non-steroid anti-in
flammatory drugs. In: Vane J R, Botting R M (cds) Therapeutic roles of
selective COX-2 inhibitors. William Harvey Press, London, Ch. 15, pp.
329-354 (Odlicna reportaia; veoma dobrl dijagrami)
Wolfe M M 1998 Future trends in the development ofsafer nOl1llteroidal an
ti-inflammatory drugs. Am J Med 105: 44S-52S (Diskutuje 0 raz{j('itim
trendovima uz naglasak na specijlene COX-2 !nhlbitore / NSAIL koJi
os/obadqju NO)
Wolfe M M, Lichtenstein D R, Singh G 1999 Gastrointestinal toxicity of
nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N Bngl J Med 340: 1888-1899
(Razmatra epidemiologlil/ gastrolnlestlnalnlh kompllkacija NSAIL, ob
uhvatafaktore rlzlka, patogenezu ostecen,ia GfT, kao i terapiju. Kratka
dlskusfja 0 COX-2 selektivnim lekovima i NO-NSAIL)
261
(

 (
LEi<OVI . . i-.,,_;";M
;'

NAGLAV
 Srce
Pregled 264
Fiziologijo srcone funkcije 264
- Srcono frekvencija i rltam 264
- Srcane kontrakclje 268
- Potrosnja kiseonlka u miokardu
i k9ronami protok krvi 270
- Srcani natriuretski peptidi 272
Lekovl koJi utleu no sreanu funkclju 272
- Autonomni transmiterl i srodni l&kovi 272
- Antldritmici 274
- Lekovi koJi poJacavaJu kontrakclJu
srconog mlsica 278
- Lekovi protlv angine pektoris 279
PREGLED
U ovom pogIavilu razmatromo delovanje lekova n!l sr
ce U okviru tri glavna naslova:
FrekVencija i rltam
Sreane kontrokclje
Metabolizam i krvotok.
Naravno do dejstvo lekova no ove aspekte srcone
funkclje nisu nezavisna jedan od drugog. No primer,
ako lek utice no elektricna svojstva membrane celile
srcanog mlsiea, vrlo je verovatno do utlCe i no srean! ri
tam i no kontrakcije. Slieno, lek ko/l uice flO I(ontrakcije
nesumnjivo ce men/afi metobolizam, kao i protok krvl.
Medutim, sa terapljske tacke gledlsta, ove trl vrste efa
kata predstavlJaju posebne kllnieke clljave u pogledu
iaeenja sreanlh aritmlja. sreane hlsuficljanclje i ishemij
ske bolesti srca (kao ito se deSava u toku napada an
gine peidoris iii infarkta mlokarda), redom. Takode pru
famo kratak prlkaz natriuretsldh peptlda koJi nostaju u
srcu i izlucuju se u krv. Prvo razmotramo funkctonalne
aspekte da blsmo tako stvorili osnov za razumevanJe
delovanja lekova no srce I njlhovog mesta u lecenju
sreanih oboljenja. Slavnl lekovi 0 kojima ce ovde bit!
4 reei su:
1. Antlarltmici
2. lekovi koji povecovajU snagu kontrakcije srca
(posebno digoksin)
3. lekovi prottv angine pektoris (antianginozni lekovi).
FIZIOLOGIJA SRCANE FUNKCIJe
SRCANA FREKVENCIJA I RITAM
Komore srea nonnalno se kontrahuju koordinirlUlo, pum
pajuei efikasno krv putanjom koju odreduju zalisci. Koor
dinaeija kontrakcija ostvaruje se pomoeu specijalizovanog
provodnog sistema. Sinusni ritam, koji je fiziolo~ki, karak
terisu lmpulsi koji nastaju u sinoatrijalnom (SA) evoru i
koji se redom provode kroz pretkomore, atrioventrikulami
(AV) evor, Hisov snop. Purkinjeova vlakna i komore. Srca
ne eelije dUgUju svoju sposobnost elektrienog pobu4ivanja
voltaZnim kanalima eelijske membrane, koji su selektivni
za razlicite jone, ukljueujuci Na+, K+ i Ca2+; struktura l funk
eija ovih kanala opisana je u Poglavlju 4. Elektrofizioloske
osobine srcanog nUsica po kojima se on razlikuje od ostalih
ekscitabilnih tkiva su:
spontani, osnovni rimm koji nonnalno generisu speeijali
zovane celije u SA evoru (tj. pejsmejkerska aktivnost)
odsustvo brzih Na+ struja u SA i AV cvoru, gde je spora
ulazna struja Ca2+ odgovoma za nastanak i prenosenje
akeionog poteneijala
dugo trajanje akeionog poteneijala i dug refraktami pe
riod
veliki dotok Ca2+ jona u toku platoa akcionog potenci
jala
Ovih nekoliko osobenosti sreanog ritma su u vezi sa Ca2 .f
strujama. Postoje dYe razlieite vrste kalcijumskih kanala u
sreu: intracelularni kanali (tj. veliki rijanodinski receptori
i manji reeeptori za inozitol trifosfat, odnosno receptorski
kalcijumski kanali, opisaniu Poglavlju 4 i vaZni u kontrak
cijama srcanog misi6a) i voltaini kalcijumski kanali u ce/ij
skoj membrani, koji su vazni za kontrolu brzine rada srea i
sreanog ritma. Glavni tip voltaznih kalcijumskih kanala u
miokardu zdravog odraslog coveka je L-tip kanala, koji je
takode vazan za vaskularni glat;ki misie; L-tip kanali su va
fui u specijalizovanim provodnim strukturama, kao i u aktiv
nom srcanom misieu.

.Postoji mnogo razli~tih tipova (ukljucujuci L-, T, N-, p" Q.,
i R-tlp) valtafnih kalcijumskih kanala u 6e/ijskoj membrani razli
citih tIdva, koji sa klasifikovani prema svojim elektrofizioloskim
svojstvima i odgovorima na lekove (npr. dibidropiridini; videt!
daLjl leks!), toksine (npr. ro-agatoksin, ro-konotoksin) I jone (npr.
NP" Cd-'). T-kanali sa v~nj za srcalla provodUiyost, a takode Sll
znac~inl u toka fetalnog razvoja i u toka proliferacije sreanlh mioci
ta, a imn ih yeoma mnogo i u centralnom nervnom slstemu.
Akeioni potencijaJ idealizovane celije srcanog misica prika
zanje nasliei 17.1Ai podeljenje u 5 faza: 0 (brzadepolari
zacija), I (delimicna repolarizacija), II (plato), III (repolariza
cija) i IV (pejsmejker).
Ovde ce biti kratko predstavljeni jonski mehanizmi na kojima se
zasniva svaka od navedenih faza.
Faza 0, brza depolarizac!;a, poeinje kada potencijaJ membrane do
stigne kritienl nivo (prag) okidanja (oko 60mV), pri kome struja
Na+ jona, kola ulazl kroz volta~ne natrijumske kanale, postaje do
voljno velika da lzazove regenerativnu ("sve iii nita") depolarizaci
ju. Ovaj mehanizamje isti kao onaj kojije odgovoran za stvaranje
akeionog potencijaia U Ilcuronima (videti Poglavlje 4). Aktivacija
natrijumskih kanala putem depolarizacije membrane je prolazna, i
ako membrana ostane depolarisana duZe od nekoHko milisekundi,
oni se opet zatvaraju (inaktivacija). Ovi kanaB ostaju zatvoreni dok
!raje plato akcionog potencijala i time onemoguCavaju stvaranje no
vog akeionog poteneijala sve dok se'membrana ne repolarise.
Faza 1. del/lniena repolarizaciia, poeinje kada prestane da toce stru
ja Na' jona. Tada mo~e postojati proiazna izIazna voJ~ struja.
Faza 2. plaIa. nastaje kao posledica ulazne struje Cal+ jona. Volta
Zno-zayisna aktivacija I inaktivacija (otvaranja i zatvaranja) kalei
jumskih kanala sHena je kao kod natrijumskih kanala, ali tel5e spo
rije. Oddavanje platoa potpomalte jedna posebna osobina membra
ne sreanog miMca, poznata kao ulazna rektifikacija (ispravljanje),
koja mOOi da se provodljivost za K+ smanjuje do veoma niskog
nivoa kada je membrana depolarisana. Zbog toga, malo je i~na
sklonost izlazne struje K+ da uspostavi mirovni membranski poten
eija! tokom platoa, pa je relativno mala ulazna struja Ca2+dnvoljna
da odd! plato.
Faza 3, repolarizacija, poeinje sa inaktivacijom struje Cal"' jona i
aktivacijom kasne ispravljaeke izlazne struje K' (sUena, ali mnogo
sporlja od K+ struje koja izaziva repolarizaciju nervnih vlakana; Po
glavlje 4), koja stvara izlaznu struju K<. Ova izlazna struja K' jos
je pojacana dodatnom strujom K+ jona, koja nastaje zbog visokih
koncentracija Ca2< unutar celije, [Ca2'11' dok traje plato, a ponekad
je poja6avaju i druge K+ struje, kao to su one koje prolaze kroz ka
nale kojl Be otvaraju pod dejstvom acetilholina (vldeti daljl tekst)
iii arahidonske kiseIine (oslobada se u pato)oskim stanjima, kao sto
je infarkt miokarda).
, Faza 4, pejsmejkerski potencijal, postupna je dewlarizaeija a toku
dijastole (faza spontane dijastoine depolarizac~ie). pejsmejkerska
aktivnost normalno postoji u cvorovima i provodnom tkivu. Pejs
mejkerski potencijal stvara kombinaeija rastucih ulaznih struja i
smanjenih izlaznih str,,!ja tokom dijastole. On se najbde postize u
celijama SAlSvora, koje zato delujn kao pejsmejkerza celo srce. Ce
Iije u SA I:lVoru imaju vecu pozadinsku provodljivost za Na' jone,
nego atrljalni iii ventrikulami miociti, sto dovodi do stvaranja vece
ulazne stroje u pozadini. Dalje, inaktivacija volta~nih kalcijumskih
kanala prestaje u toku dijastole, sto izaziva pojaeavanje ulazne stru
je Ca2 ' jona pri kraju dijastole. Aktiviranje kalcijumskih kanala
T-tipa pri kraju dijastole doprinosi pejsmejkerskoj aktivnosti u SA
ISvoru. Negativan poteneijal membrane na polSetku dijastole otvara
katjonski kanal koji propUta Na+ i K+ jone, pojaeavajuci drugu ula
mu struju, oznaeenu sa 1(t):
U ovom procesu takode ucestvuje nekoliko vol~no- I vremenski
zavisnih izlaznih stn{ja: kasna ispravljacka struja K+ (1K), koja teee
SRPE
dok traje akeioni potencijal, a prekida je negativlli potencijal mem
brane koji naslaje nil. poectkn dijaslole. Dok se odrtava pejsmejker
ski potencijal, izlaznoj struji takode doprinosi 1 struja koju stvara
elektrogena Na+/K.+ pumpa.
Na slid 17.1B prikazan je akcioni potencijal II l'azlieitim
delovima srea. U evorovima, gdeje brzina provodenja rela
tivno niska (-5 em/s) II poredenju sa drugim regijama kao
~to su Purkinjeova vlakna (gde je brzina provodcnja -200
em/s), nema faze 0, pa oni veoma brzo prenose akcioni po
tencijal ka komorama. Regije koje nemaju brzu ulaZllu stru
ju imaju mnogo duzi refraktami period nego regije koje br
zo provode. Uzrok tome je dug vremenski period (nekoliko
stotina milisekundi) kojije potreban da bi se obnovila spora
ulazna struja posle prekida do kojeg dolazi u periodu akcio
nog poteneijala, i refraktarni period traje duze nego akcioni
poteneijal. Kod vlakana koja brzo provode, brzo dolazi do
obnavljanja prekinute struje Na +, i celija se ponovo moze po
buditi (postaje ekscitabilna) elm se zavrsi repoiarizaeija.
Nonnalan oblik sinusnog ritma moze da narusi bolest
srea, delovanje nekih lekova iIi hormona, i znacaj terapijske
primene lekove u takvim slucajevimaje u obnovi llormalnog
sreanog ritma. Najces6i uzrok sreanih aritmija je ishemijska
bolest srea, i mnogi smrtni ishodi posle infarkta miokarda
cesce BU rezultat ventrikularne fibrilacije nego oslabljene
kontrakeije.
POREMECAJI SRCANOG RITMA
Klinicki, poremecaji srcanog ritma dele se prema:
Ove aritmije mogu izazvati palpitacije (svesna spoznaja ku
eanja srea) iIi simptome eerebralne hipoperfuzije (osecanje
malaksalosti iii gubitak svesti). Njihova dijagnoza zavisi od
povrsinskog elektrokardiograma (EKG), a pojedinosti pre
vazilaze okvire ove knjige. Najcesci tipovi tahiaritmija su
atrijumske fibrilacije (AF) - treperenje pretkomora, gde je
kueanje srea potpuno nepravilno, i supraventrikulama (pret
komorska) tahikardija (SVT), gde sree kuea brzo, ali pravil
no. Povremene ekstrasistole (komorske, kao i pretkomorske)
cesta su pojava. Dugotrajne ventrikularne tahiaritmije se ret
ko javljaju, ali su rnnogo ozbiljnije: one ukljucuju i ventriku
larnu tahikardiju i ventrikularnu fibrilaeiju, pa je elektricna
aktivnost komora potpuno haoticna, i sreani rad prestaje. Bra
diaritmije ukljueuju razne vrsta srcanog bloka (npr. uAV iii
SA cvoru), i kompletan prestanak elektricne aktivnosti ("asi
stolni arest"). Cesto ostaje nejasno koji su od razlicitih meha
nizama (koji ce biti razjaSnjeni u daljem tekstu) odgovomi.
Ovi mehanizmi ipak predstavljaju korisno polaziste za razu
"f" potice od "funny" (eng. = smesan), jer nije uobicajeno da se
katjonski kanali otvaraju zbog hiperpolarizacije; elektl'Ofiziolozi su
pomati po svom cudnom smislu za humor! 265
 POGLAVWE 3: LEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA

IA! 50
:>
S
ro
:::"
U
c::
-5c.
:.12
I/)
c::
~ -50
.J:)
E
Ql
:'E

-100

-
~
l'n"'- .
..It: 1/)
1/)0-0
10
e~'~
.J:)tQl
""
EgE
Clle,
:'E c.:e "
2 0.1

0 0.5 1.0
Vreme (s)

AVevor
SA6vor

t
(p,retko'mora)

AVevor
t
1
./'I<IIniAI"lv.... vlakno

Komora

QRS

o 0.2 0.4 0.6

Vreme (s)

snka 17.1 Srcanl akcloni potencijal. A Faze akeionog poteneijala: 0, brza depolarizaeija; 1. delimi6na repolarizaeija; 2,
plato; 3. repolarizaeija; 4. pejsmejkerskipoteneijal. Donji deo pokazuje prateee promene u provodljivosti membrane za Na+. K+ i
Ca2+. B Provooenje impulsa kroz sree sa odgovarajuCim elektrokardiogramom (EKG). Treba zapazitt da je naJduze kasnjenje u
atrioventrikularnom evoru. gde akelon! poteneljallma karakteristi6an obllk sporog talasa. (Prilagooeno iz: (A) Noble D 1975 The
initiation of the heartbeat. Oxford University Press, Oxford.)

6
mevanjc kako antiaritmici deluju. Cedri su osnovna razloga
patoloske Hi promene srcanog ritma izazvane lekovima:
kasna naknadna dcpoJarizacija (delayed after-depolarisa
tion-DAD)
.ponovni ulaz impulsa (re-entry fellOll1en), odnosno knl
Z110 kretanje impulsa
cktopicna pejsmejkel'ska aktivnost
srcani b1ok.
Glavni uzrok kasne naknadne depola1'izacije u misicu komo
1'a je p1'ckomemo poviscn nivo [Ca2+] i' koji okida ulaznu
struju, a time i niz poremecellih akcionih potencijaia ("ven
trikulama tahika1'dija") (slika 17.2).
Kod normalnog s1'eanog ritma sprovedeni impuls se gasi
po~to je prethodno aktivirao komore, jer je okruzen refrak
tomim tkivom do kojegje stigao. Ponovni ulaz impulsa (sli
ka 17.3) opisuje situaciju u kojoj impuls uspeva da ponovo
pobudi delove miokarda posle svrsetka reftaktornog perio
da i moze prouzrokovati kontinualnu cirkulaciju akcionih
potencijala. To moze biti rezultat anatomske anomalije, iii
ce~ce, o~tecenja miokarda koje vodi depolarizaciji i poreme
caju modela provodljivosti.
lako se fizioloski pejsmejker nalazi u SA evoru, druga sr
cana tkiva imaju sposobnost da preuzmu pejsmejkersku aktiv
nost. To obezbeduje sigumosni mehanizam u slucaju prestan
ka rada SAcvoI'a, ali takode moze izazvati tahiaritmije. Takvu
ektopienu pejsmejkersku aktivnost podstieu simpaticka aktiv
nost i parcijalna depolarizacija, kqja se moze pojaviti u toku
ishemije. Ponovni ulaz impulsa lezi u osnovi mnogih tipova
aritmija; oblik zavisi od mesta ponovnog ulaska impulsa, koje
moze biti u pretkomorama, komorama iIi cvorovima.
Srcani blok
Blok srca nastaje kao posledica fibroze iIi ishemijskih o~te
cenja provodnog sistema, najtesceAV evora. Kod potpunog
-~~
~~
~~U\lA
.l .l .l
81 82 83
Slika 17.2 Naknadna depolarlzacija u srcanom
misieu snlmlJena u srcanom sinusu psa u prisustvu
noradrenalina. Prvl stimulus (81) izaziva akeion! poten
cijal praten malom naknadnom depolarlzacijom. Kako
se interval 8283 smanjuje, naknadna depolarlzacija se
poveeava (t), sve dok ne pokrene beskonacni niz akcio
nih potencijala (:j:). (Prilagodeno !z: Wit A L, Cranefield P
F 1977 Cire Res 41: 435.)
bloka srca, pretkomore i komore kucaju nezavisDo jedne od
drugih, a komore se kolltrahuju sporim ritrnom koji je odre
den onim sto pejsmejker prikupi distalno od bloka. Povreme
ni potpuni prestanakAV provodenja izaziva iznenadne nasiu
pe nesvestice (Stokes-Adatnsovi napadi) i leci se ugradnjom
ve~tackog pejsmejkera.
DetaUnij i opisi mogucih mehanizama na kojima se zasni
vaju neke od ovih osnovnih pojava dati su u daljem tekstu.
Kasna naknadna depolarizacija
'YNonnalna pejsmejkerska aktivnost, koja je pretbodno opisana,
ukljucuje 8pontanu dijastolnu depolarizaciju, koja zapoeinje stva
ranje akcionog potencijala kada dostigne pral Ostale, eelije koje
nisu pejsmejkeri, normalno ne podlefu ovoJ(dijastolnoj depolnri
zadji i ostaju \I mirovanju ako ih ne pobudi impuls koji stign'e iz
nekog drugog dela srca. Pod odredenim usloVima mo~e nastupiti
pojava nazvana kasna naknadna depoiarizacija, M0 mou voditi po
navljanom praZnjenju koje ne zavisi od dolaskaimpulsa iz drngih
delova area (slika 17.2). Naknadna depolarizacija~ledi posle akei
onog potencijala ako nivo [Ca l +]; previSe poraste. To je posebno
nagla!leno ako je povecana ekstracelulatnll koncentr!!cija ea2+ (a
time i kolicina ea:+ koja ulazi u celiju dok traje plato), kao i pod
uticajem agensa kao & su kardiotonicki glikozidi, noradrenalin
ili inhibitori fosfodiesteraze koji poveeavaju intracelularni Ca2+.
Naknadna depolarizacija je posledica zbime ulazne struje (poznate
kao prlvremena ulazna sfrl1ia). Kako porast [Ca24 Jj mo!e izazvati
ulaznu struju? Jedno od mogucih objasnJenja je da porast' [ei"];
aktivira razmenu Na+Ca2+ jona (videti sliku 17.4). Na taj nacin se
iznosi jedan Cal +jon iz celije u zamenu za ulazak tti Na+ jona, !ito
rezultujc u dobitku jednog pozitivnog naelektrisanja i vodi depo
larizaciji membrane. Dalje, Ca2' jon! otvaraju neselektivne kadon
ske kanale u celijskoj membrani, i tako omogucavaju ulazak Na+ i
drugihjona, analogno potencijalu motorne ploee kod neuromisicne
spojnice (Pogiavlje lO).
Ponovni ulazak (kruzno kretanje) impulsa
'Y Obi/:an prsten tkiva moie izazvati ritarn ponovnog ulaska lm
pulsa, ako nastupi prolazni iii jednosmerni blok provodenja (sli
ka 17.3). Nonnaino, impuls koji potice iz bilo kaje tacke prstena
Slika 17.3 Stvaranje ritma ponovnog ulaska Impul
sa u oitecenoJ zon! miokarda. Ostecena zona (zatam
njeni dec krutnog prstena) provodi lmpuls sarno u jed
nom smeru, Ova pojava Izaziva poremeeaj normalnog
nacina provodenja I dozvoljava kontinuirano kruzenje
impulsa.
267
 POGLAVLlE 3: LEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
( larnog Ca2+.
End-dijastolnl prltlsak (kPa)
Slika 17.4 Krive ventrlkldarne funkclJe kod paa.ln
fuzija fizioloskog rastvora poveCava zapremlnu krvl
i samim tim pritisak na kraju dlJastole (end-dljastolnl
prltlsak). Ovo pojaeava sr.cani rad - stroke work (.spo
Ijasnja" kontrola) putem pojaeavanja snage kontrakcije
srea. Ova funkcionalna zavisnost naziva se Starlingova
kriva. Noradrenalin direktno deluje na. sree (.unutrasnja"
kontrola), poveeavaju6i nagib Starlingove krlve. (Preuze
to iz: Samoff S J et al. 1960 Cire Res 8: 1108.)
prenosice se u oba smera i nestace kad se dva impulsa sretnu, ali
ako oMecena oblast izazove prolazni blok (tako da je jedan impuls
blokiran, a drugi moZe da prode; stika 17.3) iii jednosmemi blok,
moZe doci do kontinuirane eirkuJacije impulsa. Ovo je poznato kao
kruz.no kretanje i prvi put je eksperimentalno prikazano na prsteno
virna tkiva meduze pre mnogo godina.
"Prsten" tkiva ponekad predstaylja anatomski izdvojenu anornaliju,
kao ~to je akeesomi put koji povezuje pretkomore i komore, kao
kod pacijenata sa WoJff-Parkinson-White sindromom. Takve puta
nje postaju sve vise dostupne za ablaciju (korigovanje) uz pomoc
razlicitih, minirnalno invazivnih, hirudkih tehnika. Ipal<, nmogo Ce~
Ce, "prsten" tkiva nije anatomski izdvojen nego same funkcionalno.
Ako on zadrii vezu sa ostatkom srca, moZe se pon~ati kao fokus vi
sokofrekventnih reekscitacija cele pretkomore iii komore. Ritam po
novnog ulaska impulsa ce se odrZati sarno ako je vreme trajanja pre
nosa impulsa oko prstena duze od refraktamog perioda, pa se rnoze
zaustaviti pomocu lekova koji produzavaju refraktarni period (vided
dalji tekst). OStecenja miokarda mogu izazvati izuzetno usporavanje
prenosa akeionog potencijala, ato pogoduje ponovnom ulasku. Ovo
usporavarlie je cesto praceno slabJjenjem iii potpunim nestankom
Nat struje koja je odgovorna za br..: uspon akcionog poteneijala. Ova
strujaje smanjena jer su celije delimieno depoJarisane utoku dijasto
Ie; kao posledica toga hrzi natrijumski kanali ostaju delimicno iii pot
puno zatvoreni (inaktivirani), ~to ostavlja mogucnost sarno sporoj
ulazuoj struji da poddava prenosenje akcionog potendjala.
Poremecena pejsmejkerska aktivnost
TU patolo~kim uslovima, pejsmejkerska aktivnost moze porasti u
drugim delovima srea, a ne SA evoru i provodnim tkivima. Glavni
cinioci predispozicije au: delovanje kateholamina i pardjalna depo
larizacija, koja moze da se pojavi kod isbemijskih osletenja.
Katebolamini, koji deluju na p(adrenergicke receptore (videti
dalji tekst), povecavaju brzinu depolarizacije tokom faze 4 i mo
68 gu izazvati da delovi srca koji nonnalno miruju nastave da rade
Sr&lne arltmlje
.~ nastaju zbog:
~ - kasne naknadne depolariz8eije (delayed after--depola
risation - DAD). koja pokrece ektoplena Zari~ta;
ponovnog ulaska impulsa (reentry fenomen), koji na
staje zbog delimienog bloka u sprovot'f~nJu;
\\::- ektoplooe pejsmejkerske aktivnosti;
~ sreanog bloke.
Kasne naknadne depolarizacije uzrokovane su ulaznom
strujom povezanom sa prakomernim porastom"intracelu
Ponovni ulazak impulsa omogul:en je kada su delov!
miokarda depolarisanl; provedenje tada zavisi od spore
Ca2+struje.
Ektopienu pejsmejkersku aktivnost podrZavBDtiCka
aktivnost.
Sreani blok je uzrokovan oste6enjem atrioventrlkulamog
A;vora iii ventrlkulamog provodnog sistema.
Kliniekl, arltmije sa dele prama:
11' - mestu porekla (nastanka) na supraventrikulame i ven
triktrlame;U~c'w"'l-1;) eil~! 11""'"'<:""/.(/ i 10"O~"'\)
tome da II je sreani rad ubrzan (tahikardije) III usporen
(bradlkardije).
spontanim ritmom. Zbog pojacane simpatiCke aktivnosti moze na
stati nekoliko vrsta tahiaritmija (npr. paroksizmalna atrijalna fibri
lacija). Bol (koji se javlja npr. u toku infarkta miokarda) pojacava
simpaticko praZnjenje i oslobada adrenalin iz nadbubreznih zlezda.
Delimiena depolarizacija koja je posledica ishemijskog o~tecenja
verovatno je izazvana oslabljenom aktivno~cu Na' pumpe, j takodc
ce uzrokovati poremecenu pejsmejkersku aktivnost.
SRCANE KONTRAKCIJE
Minutni volumenje proizvod srcane frekvencije i prosecnog
udamog volumena leve komore (tj. zapremine krvi istisnute
iz komore sa svakim otkucajem srca). Brzinu rada srca kon
trolise autonomni nervni sistem (Poglavlja 10 i 11). Zapre
mina krvi istisnuta iz komore sa svakim otkucajem srca od
redena je kombinacijom faktora, od kojih su neki unutrasnji
(za sarno srce), a drugi spoljasnji hemodinamski faktori. Unu
trasnjifaktori reguliu kontraktilnost miokarda preko
i ATP i osetljivi su na delovanje razlicitih lekova i patoloskih
procesa. SpoijaSnji cirkulatornifaktori ukljuCl,lju kon'traktil
no stanje arterija i vena, kao i zapreminu i viskoznost krvi,
koji zajedno odreduju srcano opterecenje (prethodno i na
knadno - preloadi afterload). Lekovi koji uticu na ove cirku
latome faktore od najveceg znacaja flU za lecenje pacijenata
sa srcanom slaboscu. Oni su opisani u Poglavlju 18.
KONTRAKTILNOST I VIJABILNOST MIOKARDA
Kontraktilni mehanizam celija miokarda je u osnovi isti kao
kod voljnih misica (Poglavlje 4). Zasniva se na vezivanju
Ca2+ za troponin C, 810 menja strukturu troponinskog kom
pleksa, omogucava premo~6avanje od miozina do aktina i
zapocinje kontrakciju.
 Delovanje Iekova na sr/Sanu kontraktilnost moZe se jed~
nim delom objasniti kao dejstvo 11a [Ca1']j (preko uticaja na
voltaZue kalcijumskc kanale u celijskoj membrani), na sar
koplazmatski retikulum ili na Na+/K+ pumpu. Orugi faktori
koji uticu 11a snagu kontrakcije BU raspolozivost kiseonika
i izvor metabolicke energije, kao sto su slobodne masne ki
seline, "OSamucenost" miokarda nepravilnost kontrakcije
do koje dolazi posIc ishemije i reperfuzije uprkos ponovnom
uspostavIjanjll protoka krvi i odsustva Breane nekroze, jos ni
je dovoljno proucena, ali moZe biti klinicki Zllacajna. Kao
suprotnost tome, javlja se "ishemijsko prekondicioniranje":
to oznaeava POboIJ.'Sanu sposobnost poonosenja ishemij~.Oja
sledi iza pretbodnih ishemijsldh epizoda. Ovo potencljalno
korisno stanje moZe takode imati klinicki ZllaCa]. Postoje ne
ki dokazi cia je ttl posrednik adenozin (videti Poglavlje ,If),
koji se akumulira kako se ATP tro~i. Egzogeni adenozin OIno
gucava zastitu slienu onoj koju stvara pretbodna ishemijska
priprema, a blokada adenozinskih receptora spreeava zastitni
efekt pretbodne ishemije. Veoma je Zllaeajno cia se razviju
strategije ublaZavanja stetnih posledica ishemije i u isto vre
me poveea do maksimuma zaStita od prethodne ishemije.
KRIVE VENTRIKULARNE FUNKCIJE
aktivnosti. U takvim okolnostima bazalna, tj. kriva ventriku
I SRCANA INSUFICIJENCIJA
lame funkcije u mirovanju, veomaje sni~ena, i nema dovolj
Snaga srcanih kontrakeija je jednim delom odredena nj egovim
(intrinziekim) kontraktilnim svojstvima (kontraktilnost zavisi,
kao sto je vee reeel10, od [Ca21 i raspolozivosti ATP), a dru
gim delom spolja1lnjim hemodinamskim faktorima koji utieu
I1Rzapreminu na kraju dijastole (end-dijastolni volumen) ina
taJ naein na duzinu mi~icnih vlakana u mirovanju. Zapremina
na kraju dijastole je odredena komorskim pritiskom na kraju
dijastole (end-dijastolni pritisak), 1njegov uticaj na sreanirad
(stroke work) iskazan je Frank-Starlingovim zakonom za sr
ee, koji odraZava jednu od karakteristienib osobina kontraktil
nog sistema. Frank-Starlingov zakon se moZe predstaviti kao
kriva ventrikulame funkeije (slika 17.4). PovrSina ogranieena
mvom pritisak-zapremina u toku sreanog eiklusa odreduje
meru ventrikulamog rada srcanih udara. On se priblizno izra
. eunavakao proizvod udarnog volumena i srednjeg arterijskog
pritiska. Kao sto je Starling pokazao, spolja~nji faktori utieu
nn rad srea na razlicite naeine, od kojih BU posebno znatsajna
dva tipa. srtsanog odgovora na povecano punjenje.
Povecani srcat:lipdtisakpunJ~I}J~ (pre-Zpad - prethodno
--opi~~~t;~j~)~ bilo da je izazvan povecMom zapreminom
krvi, bilo putem venokonstrikeije, povecava zaprcmi
nu komora na kraju dijastole (end-dUastolni volumen).
Ovim se povecava udami volumen istoga millutni vo
lumen i srednji arterijski pritisak. Sreani rad i sreana po
trosnja kiseonika su takode povecani.
Vazokoustt:ik-GiJaJtrterija i arteriola povecava after-load
'(n1i1(;;:;dno opterec~j~:Eiia::diJaStomrvoliImen:astoga'-'
i srcani rad, na po/Setku su nepromenjeni, ali stalan srea
ol rad u uslovima povecanog vaskulamog otpora izaziva
smanjenje udamogvolumena i zato povecanje end-dija
stoInog volumena. Zbog toga se povecava sreani rad sve
dok se ponovo ne uspostavi ravnoteZa uz povecan end-di
jastolni volumen i nepromenjen minutni volumen. Kao
u slucaju kad je poveeanoprethodno opterecenje, srcani
rad i sreana potroSnja ki'seonika !ill takode poveeani.
Normalol ventrikularni pritisak punjenja iznosi sarno ne
koliko eentimetara vodenog stuba, na strmom delu krive
ventrikulame funkcije, pa se veliko pojacaval1je rada udara
moze postici sa sasvim malim povceanjem pritiska punje
nja. Starlingov mebanizam je od malog znacaja za kontrolu
miuutnog volumena kod zdravih osoba (npr. u naporu), jer
promene kontraktilnosti, uglavnom kao rezultat promena
simpaticke aktivnosti, ostvaruju neophodnu regulaciju bez
ikakvog poveeavanja ventrikulamog pritiska punjenja (slika
17.4), Nasuprot tome, denervisano sree kod pacijenata koji
su hnaH transplantaciju srca oslanja se na Statlingov mehani
zam da bi pove6al0 minutni volumen u naporu.
Srcana insuficijencijaje~~nje~Ulc~1ll~ millll1tli volumen
ne ~Teda~ovom::9i~ql~!Qme PQtrebe ti;llll:(u mirovanju
u naporu)~P~~toje mnogi uzroci ovog stanja, a najcescc
stl to ishemijskebolesti srca. Kod pacijenata sa sreanom in
suficij;~~ijom (videti Pogl~;lje 18) sree moZe biti nesposob- ,
no da obezbedi dovoljno krvi, koliko tkiva zahtevaju, cak i
kad je njegova kontraktilnost pove6ana putem simpatieke
no rezervi (povecanje kontraktilnosti pod utieajem simpati
kusa) koje ITlOgU omoguciti da se minutni volumen odrZava
tokom vefbanja bez velikog povecanja eentralnog venskog
pritiska (stika 17.4). Edemi periferuih tkiva (izazivanje oti
canje nogu) i pluea (izazivanje nedostatka daha) vaZna su
poslediea srcane insuficijencie. Ona je prouzrokovana pove
canim venskim pritiskom i zadIiavanjem Na+ jona (videti
Poglavlje 18).
KontrakclJe miokarda:
Faktori koJI kontrollsu kontrakclje mlokarda su:
- unutrasnJa kontraktilnost,
- spoljasnJi clrkulatornl faktori.
Kontraktllnost pre svega zavlsl od kontrole nivoa intrace- .
lularnih Ca 2+ Jona, tj. od:
- ulaska Ca 2+ jona kroz celijsku membranu,
- nagomilavanja Ca 2+ jona u sarkoplazmatskom retlku
lumu.
Glavni faktori kontrole ulaskaCa2+jona su:
- aktivnost voltafnlh kal<::ljumskih kanala,
- nlvo Intracelularnlh Na+ jona, koji utiee na Ca2+-Na+
razmenu.
Kateholamini, kardiotoni~ki gllkozldll drugi lekovl i medi
jatori utl~u na ove faktore.
Spoljasnja kontrola sr~anlh kontrakcija sa ostvaruje pu
tem zavisnosti rada sreenog udara od end-dljastolnog
volumena (zapremlne komora na kraju dijastole), koja je
iskazana Frank-Starlingovim zakonom.
Na sr6ani rad nezavisno uti~u naknadno opterecanje
- after-load (tj. perifernl otpor I arterijska komplijansa)
I prethodno opterecenje - pre-load (t). centralnl venski
prltlsak).
269
 POGLAVWE 3: LEKOVI KOJJ UTICU NAGLAVNE SISTEME

POTROSNJA KlSEONIKA U MIOKARDU

parcijalnog pritiska kiseonika (P02) izaziva karakteristicnu
I KORONARNI PROTOK KRVI
vazodilataciju koronarnih sudova "in situ", ali ima slabo dej
stvo na izolovane trake (strip) koronamih arterija. Ovo suge
S obzirom na velike metabolicke potrel;>e, sree je jedno od

rise da bas ta promena strukture metabolita koju proizvode

tkiva sa najslabijom perfuzijom u telu. Koronami protok kr

celije miokarda, viSe nego promena P02 "per se", kontrolise

vi je, u normalnim okolnostima, blisko povezan sa potros

stanje koronamih sudova. Najpopulamiji kandidat za meta

njom kiseonika u rniokardu, i obe velicine se menjaju vise

bolit dilatacije je adenozin (videti Pogavlje 12).

od 100 puta od stanja mirovanja do stanja maksimalnog ve

!banja (optereoonja:).

Neuralna i humoralna kontrola

Koronami sudovi imaju gustu simpatillku inervaciju, ali sim
FIZIOLOSKI FAKTORI paticki nervi (kao cirkuliSuci kateholarnini) imaju sarno ma
Glavni fizioloski fU'tori koji regumu koronami protok krvi
li direktan efekt na koronamu cirkulaciju ...Ycliki 1mrooliltli
su: I .
sudovi poseduju C1-!idr~ergigk.e r~~tore )wji posr~JL!L
,_0_. _,,>'_H>""-_-"".

fizicki faktori, '\ procesu vazokollstrik;cije,dok manJisudoviimaju .f32:-1Mir.e:"

vaskulama konfi\oJa putem metabolita,
neuralna i humor4,lna
," kontrola.
Fizicki faktori
U toku sistole, pritisak koji vri miokard na sudove koji pro
laze kroz njega, jednak je iii prevazilazi perfuzioni pritisak,
tako da se koronami protok kIvi javija sarno u toku dijastole.
Dijastola je skra6ena vise nego sistola u toku tahiksrdije, ci
me se skracuje period u kome je moguea perfuzija miokar
da. U toku dijastole. efektivni perfuzioni pritisak jednak je
razliei pritiska u aorti i ventrikulamog pritiska (slika 17.5).
Ako se dijastolni pritisak u aorti smanji, Hi dijastolni ventri
. kulami pritisak poraste, perfuzioni pritisak opada, a isto tako
(ukoliko ga drugi kontrolni mehanizmi ne kompepzuju) i ko
ronami protok krvi. Stenoza aortnog zaliska (aortna stenoza)
uzrokuje oba dejstva i cesto izaziva ishernijski bol u grudima
("angina"), eak i u odsustvu oboljenja koronarnih arterija.
Vaskularna kontrola put,m
metabolltalmedijatora
Vaskulama kontrola putern metabolita najvaZniji je mehani
zbog uzbudenja. Bol kod angine pektoris je znallajan'cilj te
zarn koji kontrolise koronarni protok. Redukcija arierijskog
rapijske intervencije (videti dalji tekst). Sliean bol javlja se
20,. Sistola. Dijastola Slsiola
{ ne receptore (Poglavlje 40). Moguce je da su isti medijatori
~ 10
'I:
a.
o Stabilna angina karakterise se predvidljivim bolom
'.
0.5s
Slika 17.5 Mehani~ki faktori koJI utl~u na protok
.ner?i~~~~ ~~,?s.>.~?re, "~9ji ~ajH,!!g~ta9Ip>l!L ~~kt: ,Koronami
sudovi su takode inervisani purinergickim. peptidergiekim i
nitrergiekim nervima. Obieno, neuralna i endokrina dejstva
na koronamu vaskulaturu su u dubokoj send vaskulamog od
govora na promenjenu mehanicku i metabolieku aktivnost.
ATEROSKLEROZA KORONARNIH KRVNIH SUDOVA
I NJENE POSLEDICE
Depoziti ateroma su cesti u koronamim art:erijama kod odra
slih .()soba u razvijenim zemljarna, ali su najeesce asimpto
matski (videti Poglavlje 19). Znacajne poslediee aterosklero
ze koronamih arterija su:
angina pektoris (ishemijski bol u grudima) i
infarkt miokrada.
Angina pektoris
Angina se javlja kada je nedovoljno snabdevanje miokarda
kiseonikom u odnosu na njegove potrebe, Bol se karakteri
sHeno siri u grudi, ruku i vrat iobicno se jaylja pri naporu iii
i u skeletnim misicima kada se kontrahuju, a prekine se do
vod krvi u misice; Lewis je pre mnogo godina pokazao da su
za ovo odgovome hernijske supstance koje se oslobaClaju iz
ishemicnog misiCa. Moguei uzroenici su K+, H+ (Poglavlje
15) i adenozin (Poglavlje 12), koji svi stimuliSu nociceptiv
koji izazivaju koronarnu vazodilataciju u visim koncentraci
jama odgovomi i za nastanak bola.
Razlikuju se tri vrste angine: stabilna, nestabilna i vazo
spastiena.
koji se javlja pri naporu, Nastaje usled povecane potrebe
srca za kiseonikom i izaziva je fiksno suZenje koronarnih
krvnih sudova, skoro uvek usled atero tomatska
~ll~~j~k!;~nL.SJ:Cl~~

krvi kroz koronarne krvne sudove. "Prozor" za koronar _1litrfJlitna.,l>~adwnergiQ~m,l>J2~~d/JlL'Ji\!L9'im*

ni protok moze biti ugrozen: (1) skra6enjem dijastole. ka
da frekveneija srea raste; (2) pove6anjem ventrtkularnog
end-dijastolnog pritiska (komorski pritisak na kraju diJa
stole); 1(3) smanjenjem dijastolnog arterijskog pritlska.
'0
_~!MQ~(kao Sto je opisano u daljem tekstu), zajedno
sa leeenjem ateromatozne bolesti, obieno primenom statina
(Poglavlje 19) i profilaksom tromboze primenom inhibitora
agregacije tromboeita, obieno aspirina (Poglavlje 20).
~~.
 Nestab/lna angina pektoris Karakterise je bol koji se,
javlja nakon sve manjeg napora da bi se na kraju javljao i
u mirovaqju. Patologija je praktiet10 ista kao i kod infarkta
miokarda, odnosno, postoji trombocitllo-fibrinski trOlnb za~
jedno sa rupturiranim ateromatoznim plakovima, ali sa JOB
uvek nekompletnom okluzijom krvnog suda. Rizik od razvo-
ja infarkta je veoma realan j osnova leecnja je da se sma1l;ji
mogucnost razvoja infarkta.~smalljuje na polovinu
mogucnost razvoja infarkta a lu:,parinj,JUltagfmi$tUr.!lD!::V caja. NajvaZllije mogucnosti medu postojecim teraptf{$kim
~~J!D!1@P!~ilL_~PJj)~ dalje poboljsavaju
tivni proees u nedovoljno prokrvljenim regionima, pri <Semu
se zrtv~ju neki ugroZeni mioeiti, ali se na taj nacin izbegava
aritmogeni poremecaj funkeije celijskih membrana, karakte
ristican za. nekrozu. Shodno tome, trenutno se ne moze sa
sigumoB~u znati da Ii bi fatmakolo.1lki pristupi usmereni na
inhibiciju apoptoze bili korisni u klinickom smislu.
Prevencija ireverzibilnog,~~_~slm..,j otecen.Et naiwn
razvoja koronarne tromboze od izuzetnogje terapij skoS ma
sredstvima, prikazanim na sHei 17.6, jesu:

I
mogucnost povoljnog ishoda (Poglavlje 20).
Vazospasticna angina pektoris Vazospasticna (Prin
d
, .
.![~Illl;Jo!i!i9~iIY~9\,j. ij!llii~}!()r,i..~~re~l:l!1e.. t:J:()lllbO!;'~;~ za
".2t'!1!flIDjezaOepljene.$l:eriJe:lPoglavlje 20)
! . zmetalova) angina rede se javlja, Javlja se u mirovanju i
izazvanaje spazmom koronamih arterija, obieno zaJedno sal/~7
.~Qn~k:.,
I

QIli2i!lL:::,.sprecavaju pojavu bola i smanjuju prejaku

ateromatoznom bolescu. Terapija se sastoji iz primene arte- >

paiitkU aktivnost
!iiskih vaz~t.oraJ;~~~L~i!rnti,. .k~19jj}lm~kLf!nlggQ:;,..
~~aq!~!l~r.8t~ip19K~toti.
_h~tjl,.
ACE inhibitori
Infarkt miokarda
Do infarkta miokarda dolazi kada tromb blokira koronamu
arteriju. avo mo~e biti fatalno i predstavlja najcesci uzrok
smrti u mnogim delovima sveta, do koje dolazi uglavnom
zbog mehanickog ostece1l;ia komora Hi aritmija. Sreani mi
oeiti se oslanjaju na aerobni metabolizam. Ako je dotok ki
seonika ispod kriticne vrednosti, javljaju se dogadaji koji
izazivaju smrt ceHje (a~kro7f1.j)! . f!El?E!:P,il (Poglavlje 6,
detaljniji opis apoptoze). Dva puta razvoja od vaskulame
okluzije do smrti ceHja prikazana Stl na sUei 17.6. Relativni
znaeaj nekroze i apoptoze Za smrt celija miokarda nije jasan,
ali postoji pret;postavka da apoptoza moze predstavljati adap-
ave poslednje dYe klase lekova smanjuju sreani rad, a
i metabolieke potrebe srea. Beta adrenergicki blokatoti
zivaju sarno malo poboljsanje kada se akutno daju
tima sa akutnim infarktom miokarda (ISIS I studija)
pokazuju znaeajno dugotrajno pozitivno dejstvo na tok~"i
sti tokom hroniene terapije, smanjujuci smrtni ishod
aritmija. Cesto se daju pacijenatima sa nestabilnom
nom. Neka klillicka lspitivanja pokazuju da ACE
ri pove6avaju stopu prezivljavanja ako se daju pac:l1ef~;;.
neposredno nakon infarkta miokarda, naroeito ako
makar i najmmlji stepen disfunkcije miokarda. Mogut;~
iako to za sada nije dokazano - (videti Poglavlje

Trombolltl~kr lekovl:
Aspirin,
Kiseonlk,
Nltratl

t Sreani rad. ,
tSreana efikasnost :
rp.fil("'~rl()"'t sreanog rada))

ATP t Aktivacija receptora (npr. TN Fa),

tJonskih pumpi,
ICEindukovana aktivacija
t[Ca2+jl
protasza, InaktivaclJa PARP,
Aktivae/ja proteaza, ;
Fragmentaclja DNK
\ Ostecenja membrana)
"'~'''''"'~,,.-"~.,-.., ,." " "._-_.."., ... ,.. /

Nekroza
Slika 17.6 Efekti ishemlje miokarda. Ona
dovodi do smrti celiJe putam nekroze ill apoptoze
(TNFa, afaktor nelsroze tumora; ICE, konvartujucl
enzim za Interleukin-1; PARP, poli-{ADPrlbozoj
pollmeraza).

271
 POGLAVWE 3: lEKOVI KOJI SlSTEME ORGANA
Koronami protok, Ishemlja I infarkt
U poredenju sa drugim organima, STce Ima znatno manja
snabdevanje ktvlju u odnosu ns potronju kiseonika.
Korcnarni protok se uglavnom kontro!le putem:
- fiziCkih faklora, ukljueujuCi transmuraln! pritisak to~om
slstols; - "'etAf'f-)r(A h,'~">
- vazodllatatornih metabolita.
Autonomna inervacija je manje znacajna.
Korcnarna ishamlja najooMe nastaje kao posledica ate
roskleroze, a izaziva anginoznl bol. Akutna IshemJja oblc
no je posledica tromboze i moze izazvati srean1 infarkt.
Koronarni spazam ponekad Izaziva a~ginu (vazospastic
na angina).
Prekomerna kollelna celijskog Ca 2t (Ca 2t overload) razur
tat je ishemije i mote biU odgovorna za:
- smrt callje;
- nastanak aritmija.
su razmotrene razlike izmedu antagonista angiotenzinskih
receptora ("sartani") i inhibitora angiotenzin-konvertujuceg
enzima), da bi i inhibitori angiotenzinskih receptora mogH
imati slieno delovanje.
Uprkos obrabrujucim rezultatima nekih manjih studija
sa primenom organsldh nitrata, veliko randomizirano kon
troHsano ispitivanje (ISIS-4) pokazalo je da oni ne pobolj
savaju ishod kod pacijenata sa infarktom miokarda, iako su
korisni za prevenciju iii terapiju anginoznog bola (videti da
ljitekst). ~~!.!!EE!1istL koji smanjuju sreani rad
(izazivajuCi dilataciju arteriola i smanjujuci naknadno opte Jrgij;np.ij~{npr. dillr~tI9U JnhibitQJ1.WJgio.tenzht kon~er
recenje) i blokiraju ulazak Ca2+ u miocite, nisu dali dobre t~~.:::,AC~jnh.ipi!pJ;i)~
rezultate, a klinika ispitivanja sa dihidropiridinima kratkog Kalcijwtl,~k:ianta~. Oni uticu na funkciju srca direkt~
dejstva (npr. nifedipin) prekinuta su kada su njihova nezelje :~~ ~a celije miokarda, ali i indirektno - relak-
na delovanja postala ocigledna. sacijom arteriola.
SRCANI NATRIURETSKI PEPTIDI
Atrijalne celije vrse specijalnu endokrinu funkciju u vezi sa
kardiovaskularnim sistemom. One sadr'Ze sekretome granu
le i deponuju i otpustaju atrijalni natriuretski peptid (ANP).
On ima snazan uticaj na bubrege i vaskularni sistem. Osloba
danje ANP vr~i se tokom prekomemog povecapja volumena
krvi, kao odgovor na rastezanje (sirenje) pretkomora. Infu
zija fizioloskog rastvora dovoljna je da podstakne oslobada
nje ANP. Dva sliena natriuretska peptida B i C, nalaze se u
ventrikularnom misicu i vaskularnom endotelu.
NajvaZniji efekti natriuretskih peptida obuhvataju:~
"p~va.nj~jzlPliv.apJfl... N.llti)'ode.p.r.el\.9.. hubrega. .rel.akaru:iju..
glat1cihoolsicalm:l1ih sud<:)yaJ2~!~!L~!erentnih arteriola reo.
. ~Jp:iI:!g1omerula,Yideti . ~1jLt~~~t),J!QY~~Y~l~:YJ1S1ffirat
..p.ern:leabilnesti..iinhibiciju .oslop~a,nj a. iliIi ~~l~ya.llJ!ll1fJ8h
lWUllonajmedijatora,ukljyujuci. ~ld()ste:ro!l. agi9tel1~iuII, ,. ,
endoteJiJ:lj lllltidiuretski h~n::n:.\Qll. Svoje dejstvo ispoljavaju
preko membranskih receptora (receptori za natriuretske pep
72 tide - NPR - kod kojih postoje najmanje dva podtipa, ozna
cena kao A i B): NPR-A i NPR-B receptori sadrze katalitie
ku gvanilat ciklazu. Vezivanje jednog od natriuretskih pepti
da za neki od receptora dovodi do sinteze cGMP. To je isti
odgovor kao onaj koji daju organski nitrati (videti u daljem
tekstu) i azot oksid poreklom iz endotela (NO; Poglavlje
14), ali koji u ovom slueaju nastaje usled interakcije sa 50
lubilnom, pre nego membranskom gvanilat ciklazom. ANP
siri renalne glomerularne aferentne arteriole, istovremeno
suZavajuci eferentne arteriole. Na taj naein dolazi do poja
cane glomerularne filtracije i pojaeanog izlucivanja Na+. Na
drugom mestu, natriuretski peptidi izazivaju i vazodilataciju
i snizavaju krvnl pritisah:. Njihov terapijski potencijal razmo
trenje u Poglavlju 18.
L~.I(OVI KOJI UTiCU NA SRCANUFUNKCIJU
Lekovi koji deluju na srce mogu se podeliti u tri grupe:
LekoviJSf}J.LdirektJ:J.OJltf.Cu.na.L:.eliJ,eJJ1iJllfpJ:ft~ Ovde spa
d~u:'"
/ - autonomni neurotransmiteri i srodni lek~yj.i..
1. ,::::~y":.-. .. ki 1,,1;., '. """~"""'-'-:;C''':::,C'-''*''''-'''''''' "",,
- anltS!:ntm.lJ.a".!~Q,y.!~
'''r ~ k!ll'pot?ni~ ~l~o,zidi i,,,~!!ie;~il1~trp})nLl~~ovt;'" '
C, - o~t!i.li 1~k2YL~.~~4,~J~~~",~~ps~e,;~i~ .I!lZmQt!1l.t.!~.
i na drugorn mestu (npr. doksorubicin, Poglavlje 50; tirok~
sin, Poglavlje 28; glukagon, Poglavlje 25).
J"fI;~!l,J!UQiLiJJ.dir~w.Q,utgJ!.,l1~JI...l:r;~,Oni deluju
"na drugim mestima u vaskulamom sisteinu. !:i~L~mk.
.~~!!:~~!!L.le!g"y,L(npr. nitrati) sJ>.!!9ruJtlLQyy~~~.gQlii:\!~
kao i veiJ:!~Jeko:V!l;. k9Ji.~e,~()Jj!St~Jlt~rapiji ftrew;l.e ins\l:
j
/
~.,,/
//
AUTONOMNI TRANSMITERII SRODNI LEKOVI
.
'
Vecina aspekata'Jarmakologije autonomnog nervnog siste
ma razmotrena je':u Poglavljima 9-11; ovde Cemo pomenuti
sarno aspekt"'icoji se posebno odnose na srce.
AUTONOMNA KONTROLA SRCA
Simpatieki i parasimpaticki sistemi normalno vrSe tonit:ni
efekat na srce u stanju mirovanja.
Nomenklatura natriuretskih peptida i njihovih receptora je prilie
no konfuzna. Peptidi se nazivaju "A" za "atrijalni", "B" za "Brain"
(moZdani) lako je ovaj prisutan uglavnom u srcanim komorama, a
"C" prema A,B,C...;NPR se nazivaju NPR-A, koji pretezno vezu
je ANP, NPR-B, koji prvenstveno vezuje C natriuretski peptid, a
NPR-C za "clearance" receptor, po~to su donedavno klirens preko
prenzimanja u celiju i razgradnja enzimima lizozoma predstavljali
jedinu definivno poznatu funkciju.ovog mesta vezivanja.

.Simpaticki sistem
Glavni efekti simpaticke aktivnosti na srce su:
",E2).CI..cap,a"~E!g~~~911t(akcij e.J/JJv;Mil:gl1i!JfJjfJmnkefi;:kl~Ji.
ka 17.7); .
Jl9~~,~~2Lg!!~U.9J;.l~~~r~j,!~g!.f!iJ:/!/L~!fJ!lQJJ:.(JJ7,1JiJ!ildM~i::
sHka 17.8); h
.'pgy'~~~ !lr9JLqL~y!q.ml;ltglill!;.
repolarizacfia
_.",~
i uspostavUa,nie
T-"_~'-'~~T~""i;_'~,_~"",,~-
.",_._. ,
funksti~nakon1it~xalig:9;.,
. , '_""''''*Nt:Aff
~~~,9~a~El~,,~~~_.
"smanjena srcana <ifikasnost(tj. potrosnja kiseollika je po
"Ja&na:.~~~1,~i;~eg9~~.~!c~r-~~-~'''~""~--~
.,y,i(),yi~[e~!iE~Z}lltat sua!!i"\liranJI:1"~J~I:1Qr.eJ}.~gi.91tihI~PtQ:.
wr~JlI.~fe!ti}(a.!l=1191~il:mna.srce,.iakD-komplej{!:lni! verovat
no svina~tli)~~!~ J',();Y~~y k()nceJltracije jlltraC~lij~kQ&
.~~:.(vidiP~glavlje 3). c~.~iy!~p~()~~i1!:!<!I].~l,Ui,'
~ja !~!f~!li.~~~~st~ tl,a_(ll:E?9)edinicama ~alcij1lll1skih ka~
,.IlMa, Ov().pov~~ava:v,erovatnocllda,sekana1i"otvore."p.Q:Y~~~
jll:,'l~!~Yi~U1lj:IJ"Ca~~&.i.~lc,o J>,91a2ruJ:1~p~glt ~~aA~}('?!1~s'k
j~{slika 17.7). Aktiviranjem p(adrenergickih receptora po
vecava se i osetljivost kontraktilnih elemenata u rniocitima
na Ca2+, verovatno fosforilacijom troponina C; osim toga,
olakSava se preuzlmanje Ga2+ u sarkoplazmatski retikulum,
i na taj nacin se povecava kolicina Ca2+ koji se moze oslobo
diti tokom akcionog potencijala. ~ru.llJirQ~Hltal.He,12ya~~a
I{!!~gl,!l:minaJ.e0"da"se<kri:v.a.'N.e)ltrlkularne.,funkcjj.e, . podjz.i.
iJ!Q2~.,s_1ja,,(slika 17.4). Povec8nje srcane frekvencije
rezultatje povecanjanagiba pejsmejkerskog potencijala, od
110sno faze spontane dijastoine depolarizacije - faz8 4 (slike
17.1 i 17.8); to je posledica pomeranja voltaZne zavisnosti
onih provodljivosti koje leZe u osnovi pejsmejkerskih strujl.,
tako da se one pre aktiviraju i ranije dostiZu prag okidanja.
Povecan ulazak Ca2+ takode izaziva povecanje automatizma
zbog efekta [Ca2~l; na prolaznu ulaznu struju, sto moze da
ima za posledicu niz akcionih potencijala nakon same jed
nog stimulusa (sHka 17.2).
Aktiviranje J3 j -adrenergickih receptora repolarizuje OS
teceni iii hipoksicni miokard stimulacijom Na+/K+ pumpe.
Ovo moze da uspostavi funkciju ako je kao posledica infark-
Kontrola
Tenzija
1s
Slika 17.7 KretanJe kalcijuma u sr~anom mlicu:ta
be. Grupi 6elija injiciran js fosforescentni indikator Ca 2+,
ekvorin, koj! omogu6ava opt/eko posmatranje [Ca 2+J1 Izo
prenalin izaziva veliki porast tenzije i povecanje prolaska
[Ca 2+]1 izazvanog elektrienitn stimulusom ("'). (Iz: Allen
OG, Blinks JR 1978 nature 273: 509)
SROE
ta do~lo do asistoliJe, a Jld~~U:Wlje jedan od
najvaznijih lekova tokom zastoja rada srca.
Smanjenje sreane efikasnosti kateholaminima je vazno,
jer to znaci da se zahtevi miokarda za kiseanikom poveca
vaju, cak i ako je rad srca nepromenjen. Ovo ogranicava
upotrebu ~-adrenergickih agonista kao sto su adrenalin i
' qoJ,lqi:#l1li~ u soku (Poglavlje 18).1lUarktmiakal:daizaziYllc
.!!~ti:YIrnPje!JIID.Q,fltjlwsl:l. (stika 17 .6), ~i.IlQshl~Jl~.e!j~;;,
nim efeK:tima,u,yidij.~Q;vefumjap.otrebtM)stooenog.miokaI:da,. ,
,<""\<'"'''' 'i'-"
za.!>i~~9Ilil\.9mh.,,-.
~<~) l j ifi/
Parasimpatlcki sistem ("""'i-, I ','
Efekti parasimpaticke aktivnosti su u principu suprotJefek
tima simpaticke aktivnosti, i to su: '
_l!~9.rJ!YIUJJ~.$rcaj.struWie.!ta.qtQmf!!!g;!l:!ll~
inhibicija kroz AV evor.
Ovi efekti su rezultat delovanj 'aretilh
.. e~e~i ~~y vel~.~~.. ' A ,
"skom 1 no om.tkivu'llli sll vrlore.tki)! kQl.\lo~. Ovi
re~S1~Qri's1J~~:qv~[l~ ~d~l~~ikl;zo~'i ';;to,
Smanjuj:tl ~tyQlll:\lje cAMP. te nasuprot ~I-adrenergiadm re
i_~~ i.Ilhil:>.~~:l!.~ }(a.1ij~JaQe7: 1i11QreldaciJllm~,
",,~k~JamaJe..M,z.-:t~~tori.J~~<ltyJ!rajJL~Ui!Jlll~,l<anal~ "
(tzv. K ACh)' ~S?"r{l,~.R~lIIleabi1nosti.mK~.. kojinaatl,\j~:a0re~,Y
.~~!tatJQga, imazaposledicuhipel"pol!lri@Cl.l strujuhja .s~
s~pr~~stavljau1aznoj pejsmejkerskoj struji, usporav;1jll.ci raf).
'sica lsn:ianjuJuci autoinatizlim (slika 17.'8). Aktivnost vagu
.,'" ."'. " , :. .' '"' .,' ~,' i , .,
Slika 17.8 Autonomna regulaciJa otkucaja srea. A
i B - efekti slmpatleke stimulaclje I noradrenalina (NA;
noradrenalin), C i D - efekti parasimpaticke stlmulacije
i acetilholina (ACh). Simpatieka stimulaclja (A) pove6a
va nagib pejsmejskerskog poteneijala i povecava sreanu
frekveneiju, dok parasimpaticka stlmulacija (C) panlita
va pejsmejkerski potencijal, hiperpolarise membranu i
privremeno zaustavlja rad srea (sinus venosus zabel.
NA (8) produtava akelonl potencijal, a ACh (0) ga skra
cuje (pretkomora tabs). (lz: (A IC) Hutter OF, Trautwe
in W 1956 JGenPhysiol 39:715; (8) Reuter H 1974 J
PhysioI242;429; (0) Giles WR, Noble SJ 1976 J Physioi
261:103)
273
 LEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA

Tabela 17.1 AntiaritmiJski lakov! koJI nlsu

Autonomna kontrola srca
klasifikovanl po Vaughan Williams slstem",

SimpatiCka aktivnost preko P1-adrenergiCkih receptora

poveCava broj otkueaja srea, kontraktilnost i automati Lek Primena
zam. all smanjuja afikasnost srea (u pogledu potrosnje sinusna bradikardija
kisaonika).
splnefrin) prestanak rada. srca
Pl-adrenergicki receptori deluju tako 8tO poveeavaju stva
ranja cAMP, sto pojaCava ulaz Ca2+. IzoprenaUn sreaniblok
ParasimpatiCka aktivnost. preko muskarlnskih M2-recep
tora , usporava rad srca, srnanjuje jacinu kontrakciJa (sa ~
Adenozln
brza atrijalna fibrilacija
supraventrikulama tahikardija
rno pretkomora) I inhlbira provodlflVost kroz AV evor.
ventrikulama tahikardija
M2-raceptori Inhibiraju formiranje cAMP I takode otvaraju
kalljumske kanale, izazivaju6i hiperpoJarizaciju.
Kalcijum-hlorid
usled hiperkalijemije I

I
I

ventrikulama flbrilacija,
Magnazijum-hlorid
toksicnost digoksina

sa cesto se pojaeava tokom infarkta miokarda, kako usled

aferentne stimulacije vagusa, tako i kao nezeljeuo delovanje Tabela 17.2 Pregled antiaritmijsklh lekova
opijata koji se koriste za kontrolu bola. Parasimpaticki efek (klaslfikaclja po Vaughan WiUiamsu) J
ti su vaZDi pri spr~vanju akutnih aritmija.
Vagusna stimulacija smanjuje snagu kontrakcije pret Klasa Primeri Mehanlzam dejstva
komora, liZ znaeajno skrateuje akcionog poteucijala (sli.kti dizgpiramid blok natrijumsklh kanala
la
17.8). Poveeana propustljivost za K" i smanjeu ulazak Ca2+ t:,\!'".~'H\' . Kumerena disoQljaclja)
doprinose blokiranju provodenja nadraZaja kroz AV-cvor, CJ@ f\)~i I)(;,f"lef
gde je irenje akcionog potencijala zaviimo od Ca2+. Skra Ib lidokain blokada natriJumskih kanala
, .' (brza dlsocljacija)
cenje atrijalnog akcionog potencijala skraeuje refraktami
period, to moze dovesti do aritruija sa ponovnim ulaskom Ie ftekainid bJokada natrijumskih kanala
e.Vi~JhVt: (spora disocljacija) .
impulsa (re-entry). ~u..lmli!l~
gi9IDL~~..b.9.QgQJgme"patasimp3tJkulll~mlUn!lQ.,gQ."'M II propranolol antagonltam beta
~'(,~\~<:'_'4" ,-',",y',,/,w."

,efekt~Fl.a.totaus~kGr.QnarnlhA:l1~:dia. (Poglav lje 10).' adrenergickih receptora

III
blokada kalijumsklh kanala
ANTIARITMICI
Klasifikaciju antiaritmijskih lekova na osnovunjihovih elek IV blokada kalcljumskih kanala
trofiziolokih efekata predlozio je Vaughan Williams 1970.
gowne. Ova klasifikacija predstavlja dobru polaznu taeku za
razmatranje mehanizama delovanja antiaritmika, iako se ve Faze akcionog potencijala u kojima svaka od ovih kia

liki broj korisnih lekova ne uklapa u ovu kiasifikaciju (tabe sa lekova ispoljava sv<;>j osnovni efekt prikazane su na slici

la 17.1). Osim toga, hitno lecenje teSkih aritmija uglavnom 17.9

se vri fizickim sredstvima pre nego lekovima (npr. elektric
na kardioverzija, primenom direktnog strujnog soka na gro
w iIi preko implantiranog uredaja).
Postojtl cetiri kiase antiaritmika (videti tabelu 17.2):
. KJ~~}~2Y,i,~.QjiJ2J.okil:ajlLJ1Qlti!~g:~.~m;i!in~..n!,)lrill!Bl;
~~~~..~~!It~"\ (wo: f)
Dele se na podklase.:"I~.d'!?jJ~Jvideti dalji tekst)
!S.las.tlll;"anta.gonisti.,f3~adreneFgiCkih,receptQta
lflp-~(llll;J~1~gYl,!fQjiJ)J9.duZuj.usrll3IliJ~!f~!Q.!!i.J1Qjencijal
,~?a!.,qL!:::~~!sjj,!LlJ)ld,.mtftgQ!1~t!
Stvoritelj je, ipak, promisljeno opremio koronarni endotel muska
rinskim receptorima povezanim sa sintezom NO (videti Poglavlja
4 14 i 18), verovatno da bi zadovoljio vaskuIame farmakologe.
MEHANIZMI DEJSTVA
Lekovi klase I
~~~.. Qy~Jda:iOe".bJokir~ft"'"fl.atr,ijumske..kanq!e", .. ~.aI~~() ,t.
12~jIAL!!JSl.~tY1i9i,F<Y~ZJlj!!~i, se.na,mestima,na.{L~subje.d.inJ9i.
(videti Poglavlja 4 i 43). Polito to inhibira sirenje akcionog
poteneijala kod mnogih ekscitabilnih celija, takva aktivnost
se ranije oZl1acavala kao "stabilizovanje membrane" - fraza
koju sada treba izbegavati, po~to je razjanjenjonski mehani
zam. ;&~.efekt.A,ib,.I~kev.a.,na.akciQniPQ1~ncijal
~t9)j.Q",&manjuj.I.LmMim.~l~;y,.ht:zinu~ep@1a:FizaciJe*;k~n;.,
~~M.,Q*,.
Razlog za dalju podelu ovih lekova u klase la, Ib i Ie je
to ~to najstariji predstavnici, !!i.1!i.9iJ:U.4Dkainamid (ldasa
la), imaju razli~ite efekte u poredenju sa novijim lekovima,
iako svi oni imaju isti osnovni mehanizam dejstva. Delimic-

Brza
depolarizaclja
(faza 0)
Plato
_i2)~.)
/_O~"_~_~~m'"~_,"~_,"0'"_ ~"
r Repolarizacija
I (faza 3)
i !
',-- ~,---,----.-" ... ,~/
Slika 17.9 Efekti antiaritmljskih lekova na razllclte
faze srcanog akclonog potencijala (kao ito su defin!
sane ns sllcI17.1).
no objaSnjenje ovih funkcionalnih razlika proistice iz elek
trofiziolo~kih prouCavanja karakteristika blokade natrijum
skili kanala koje izaziva,ju razliciti lekovi iz klase I.
Centrailli koncept je blokada kanala zavisna od upo
trebe ("use-dependent channel block"). Ova karakteristika
omogu6ava svim lekovima iz klase Ida blokiraju visokofre
kventnu ekscitaciju (stimulaciju) miokarda koja se javlja
kad tahiaritmija, a da pri tome ne sprecavaju srcc da otku
cava normalnim frekvencijama. Natrijumski kanaB prisutni
su u tri razlicita funkcionalna stanja: mirovanje, aktivacija
(otvoren kanal) i inaktivacija (refraktarDost). Kao odgovor
na depolarizaciju, kanali brzo prelaze iz stanja mirovanja u
stanje aktivacije. Trajnija depolarizacija, kao u ishemicnom
misi6u, izaziva sporiji prelazak iz stanja aktivacije u stanje
inaktivacije (refraktarnost); membrana mora biti repolari
sana izvesno vreme da bi se kanal ponovo vratio u stanje
mirovanja, pre nego sto se ponovo aktivira. L.ek9,,:i~lase . I
jace.~evezuju, . ~ . ~lmale . akQ,.su.. oni..otvoreni:(~ti~ac~al:iiL
,~r~!,r~~~~,~!~~i~,ii!l~.~!~Y~.9jjg,)~ . ~ . slll:~ije .!l1<9~g .1<l!11a"ij
,'!-L~gtE.i!!mitQy'!;luj,a~Zatonjib()y'Q.d~d~tv9 . jma~Y9.i~1y,.Q.koj~
~:f}!ll:.iYi!.~~Il~<i}t(:,,!~~~!~:', 94,Il~~ng~yis~.99HP.Q~r~b.o (tj.
sto se kanali cesce aktiviraju, step en blokade je ve6i).
J~~.\cJtyi. klas.e.lb,Dpt.UdokaiD,Ju:zo.se4l,ezujuj.,oslQbada
j!':.:e!LuQJ;l:nah:l,om,sltijllQllu.agU$(.~,,~,,~.~511.q~.9,,~gr~~~,>
hn~.e.tokomaz~.()~akciQnQ.K,RQt~l1~Jj~t~isto neznatno uti
ce na brzinu porasta, ali blokira veliki broj kabala u trenutku
kada akcioni potencijal dostite svoj vrhunae). Disocijacija
se odvija u trenutku sledeceg akqionog potencijala, sto omo
gu6uje nonnalan ritam rada srca.~k~!r~iatQl~,,,Rak,lli~ep,d,,
P.!)C~I1i!J~QtQ"!!1<~!l!!j~.lIY~!~!2~i~~~A:.Osim toga, leko
vi kJase Ib selektivno se vezuju za refraktarne kanale i tako
vrse selektivnu blokadu, prvenstveno kada su celije depolari~
sane - na primer kod ishemije.
..~71<()yilcl~~~JR,j;!!!:tJtQJ!Y.Jl~~!.iDlgi.~A~.~.ipJgA!-".e~!l:tl}
. . . ~~... joslob.a(jaju lllI1(lg(} sP()EiJ~,.dostiZuci ravnoteZno stanj e
blokade koje ne varira u znacajnijoj men tokom sreanog
ciklusa; .gnL~Qa5l..PQkf!zyjll.~mi!fgjJ).~I~u . . s~I~k~im28! ...~a
r~thJ.!damekanal~, . J~o .$l1i~t,~pecifig.ni ~~p~~!~c~lli mi9"
Jc,~t<;l.( Zbog toga oni izaziva,iu u ve60j meri opstu reclUkciju
ekscitabilnosti i nisu usmereni posebno na ekstrasistole (kao
sto je slucaj kod lekova klase Ib), ~lU.~~uprjmitl!tL!91.!~Il~"
kr~twj~ ... 9MQsnf;tPQnovni.. ula~~k. impuIsa(~e~~~try),. koji
";;\'is,i .()qje@QsmernihjlLini,;rnui~Uiihp.t~y~ p~o~OdeI1F""
'k9Ji .~~ipnillUl5l:,JJgpjQj~!ffiI(jL~1m"!D2~~,{np;, ,~~kr ~bH~ .
ci p~1sizmalnih AF), Oni znacajno inhibiraju provodenje
kr0d~-PUrkinje sistem.
~_~L~l\iJ!ti!fJi~,~Ea .!!U2!,.J!i~idin, pr0i{abtamid,.
___ "~.~""" di~pJ!im!~l\. po svoji~ svojstvima je -~~~duIb n~aiC'
1 pored toga. ()\'iJeko:dj.Q(Ltpm!i1,!~~y~jll.r~p()l~i.~~ij.lb.,~k~"
;
jetiljefekt.rnnogo slal:lUeizrazen nego kod lekovaklaseIII
(vide!i daJji tekst). . '. " .
~!ls"qLldas8,.J",,\,
Lekovi klase II ukljucuju ~!QItJ~~~~~gj~~
~2i~~W2I~~
Adrenalin mo~e da izazove aritmije svojim delovanjem
na pejsmejkerski poteneijal (faza 4 spontane dijastolne de
polarizacije) i na sporn ulaznu strnju Ca2~ (videti prethod
ni tekst). Ventrikularne aritmije nakon infarkta miokarda
delimi~no su rezultat poja~ne sjmpati~ke aktivnosti (stika
17.6), sto daje osnovu za primenu antagonista l3~adrenergic"
kih receptora. Provodljivost kroz AV ~vor bitno zavisi od
simpaticke aktivnosti, a antagonisti p-adrenergickih recep~
tor~~u~~1r~~lrp~~~'ll~~:Y~?~2:!afaTna8iii( ~A
(~!k~re..rekutentn\LDap~!'l!U!l;mID~mtllmlml~Jfl:f .
.hlk~9jje. Antagonisti 13-adrenergickih receptora takode se
koriste za prevenciju paroksizmalnih napadl\,"At~{ atrijalna
fibrilacija), ako se oni dogode usled simpaticke aktivacije.
Lekovi klase III
Kategorija klase III bazira se na neuobicajenom ponasanju
jednog leka, ~~j,!t~!!:!2!!.!e(videtj dalji tekst), iako postoje i
drugi Jekovl sa slicnim svojstvima (npr. ~. I amjodaron
i sotalol el?~~j!:!.a,?!!~~~~ij~!()~ej~!y(),~Qj.~.pr~Y~ill;l.Zi...d.~;
loyanje~~mojedne kla~earittnika,: Karakteristika koja ih svr
~tava u lekQve klaseIii j~ to da2~I~~~~.2nrQ!l.~l~ju
v~~~!~iJ~~~P2jj,~hMehanizam ovog efekta jos uvek nije u
potpunosti razjasnjen, ali .22$lL\!Y.i$Jlli?!!2..~~1,l$1~i.bJaliiJJ,!n
~!!!tls~!l\i\{t"~ijuQ.en1bw,1l. ~~.l!J1J:S2.2lAd?iAt2jj,IJ,,",MWj~yjlt8Jj,
l~,~~4im",i.~nt~~U~kI;;J Produzenje akcionog potencijala
prod~ava period refraktarnosti, sto ima za posledicu snaznu
i raznoliku antiaritmijsku aktivnost, tj. prekidanje tahikardi
ja sa ponovnim ulaskom impulsa (re-entry) i suprimiranje
ektopijske aktivnosti. Jpak, svi lekovi koji produzuju srCani
akcioni potencijal (koji se klinicki detektuje kao produzenje
Q-T intervala na elektrokardiogramu) mogu, paradoksalno,
imati i proaritmijske efekte, narocito polimorfhi oblik ventri~
kulame tahikardije koji se naziva "torsades de pointes". Ovo
se narocito javlja kod pacijenata koji uzimaju drnge lekove 275
 POGLAVWE 3: LEKOVI KOJI. uncu ORGANA

koji produZuju Q-T, ukljucujuCi i neke antipsihoticke ]ekove, H .. . Zbog svog relativno kratkog poluvre

kod pacijenata sa poreme6ajem elektrolita ukljucenih u repo mena lZ u anja, koneentracije u plazmi mogu se relativno

larizaciju (npr. hipokaJijemija, hiperkalcijemija) Hi kodosoba brzo podesavati menjanjem stepena infuzije.

sa nasledno produzenim Q-T intervalom (Ward-Romano sin

drom)'. Mehanizam proaritmijskog delovanja nije potpuno F.enitoin (klasa Ib)

razjasnjen; neke od mogucnosti su pojacana disperzija repo Fenitoin je antikonvulziv (Poglavlje 39); ima antiaritmijsko

larizacije i povecan ulazak Ca2+ tokom produzenog akcionog dejstvo na srce, ali vise nema klinicku primenu za ovu indi

potencijala, sto dovodi do pojacane naknadne depolarizacije. kaeiju.

Lekovi klase IV Flekainid i enkainid (klasa Ie)

Lekovi Idase IV deluju tako sto~!U:J.llmtw~Jmk::jj.lJJl);-", Flekainid i enkainid suprimiraju ventrikulame ekstrasisto
~l<e~Lekovi klase IV u terapijskoj upotrebi kao antia- Ie. Njihovo dejstvo je dugotrajno i, primenjeni oralno, efika
ritmijski lekovi (npr..~lImm deluju na kanale tipa L Le- sni BU u smanjivanju frekvencije ventrikulamih ekstrasisto
kovi klase IV usporavaju provodl~ost u S~, gde lao Ipak; u dobro kontrolisanom ispitivanju, ustanovljeno je
povecanje akctonogpotencijalaZavisi od spore ulazne struje 'F/' da ovi lekovi l?C!y.e..ayqju ygestl!lQ~til:l1el}!!9n.e.$mrtLusled
Ca 2+, usporavaju6i sree i zaustavljaju6i supraventrikularnu ventrikulame fibrilacije nakon infarkta miokarda, tako da se
tahikardiju izazivanjem pareijalnog AV bloka. Oni skra6uju ('vise ne primenjuju za ove indikaeije. Ova studija imala je
plato akeionog poteneijala i smanjuju jacinu kontrakeije. \ veliki utieaj na naCin na koji klinicari i zakonodavei u obla
Smanjeni ulazak Ca2+ smanjuje Oilknadnu depolarizaeiju i ) sti lekova gledaju na prividno razumne rezultate ispitivanja
na taj nooin suprimira ekstrasistole. / (u ovom slucaju smanjenje frekvencije ventrikulamih ekstra
sistola) kao dokaz njihove efikasnosti u klinickim ispitiva
DETALJI 0 POJEDINIM LEKOVIMA njima. Trenutno se flekainid koristi uglavnom uJ:!:;'~2~~);u.
,paroksizroalnih atrijalnih fibrilacija.
Hinidln, prokainamid I dizopiramid (klasa la) ............-.....-----

Hinidin i prokainamid su farmakoloski slicni. Danas su

Antagonisti p-adrenergifklh receptora (klasa II)

uglavnom napu~teni i imaju sarno istorijski znacaj.1?l~~l!!::,.
NajvaZniji antagonisti ~-adrenergickih receptora opisani BU
.x.!!Jm.~je sliean hinidinu po svojim antiaritmijskim efektima,
Poglavlju 11. Njihova klinicka primena kod poremecaja rit
_kao i po svom izrazenom ~l.!!i.fo!]1UQnl~te.ktu.c.stQ.JJo.o.di
!fIfi,g~pore~1.~~!it\..!..~Y!'lllj~..Y1im.. QPstir}.a~ijejretenc;:ij~Jiru!:... drugi
rna prikazana je u klinickom delu.J~rYA!:!,!!2.Jgl, kao i neki
lekovi ovog tipa, pokazuje neke aktivnosti Idase I, po
-lspQljava jaee negativnoliiOtropno delovanje nego hinidin,
red toga sto blokira j3-adrenergicke reeeptore. Ovo moze do
ali je manja verovatnoca za pojavu reakcija preosetljivosti.
prineti njegovim antiaritmijskim efektima, iako verovatno
ne baS mnogo, po~to izomer sa slabom ~-antagonistickom
Lidokain (klasa Ib)
aktivnoscu nema ni veliku antiaritmijsku aktivnost, uprkos
~~J!!.se daje u vidu intravenske infuzije u terapiji i pre
slicnoi~~~ sa agensima klase 1.
venciji ventrikularnih aritmija kod akutnog infarkta miokar
da.lma veotna izr~en efekt prvog prolaska krozjetru (pogla (fJEiljeni ife~opisani su u Poglavlju l""!.;~jZllacajnij.i
vlje 8) i zato se ne moze davati oralno. Plazmatsko poluvreme ",.~~r~&aza:mJiQ!i.Q!!.ij~m!J~Ll;!f!..~~!mQl~Uli.~~i~l.()~:
eliminacije je oko 2 sata, ali izluCivanje je usporeno ako je "li.~~~a._.~p.~~i'{l:lihQl:>()li~lljf!.".<!~3tllj.~...J?~!~y.aL~i.
~.2!!!~~~lostojala je nada da ce
krvotok u jetri usporen, na primer kod smanjenog minutnog
upotreba ~l-selektivnih lekova (npr. metoprolol, atenolol)
volumena posle infarkta miokarda iii kod primene lekova sa
smanjiti bronhospazam, alije njihov stepen selektivnosti ne
negativnim inotropnim delovanjem (npr. antagonisti ~-adre

nergickih reeeptora). Ako se ovo ne uzme u obzir, i ako se kod

takvih stanja ne smanji doza lidokaina, moze doti do pove6a

nja koneentracije i toksicnosti lidokaina. Klirens ovog leka ko

Kli1lc~a ~rlmen~ al1tl~rltnM~kjh
risH se za odredivanje hepatickog krvotoka, kao sto se"klirens
leko~~kla8.~J "'"
para-aminobi urata koristi za merenje renalnog krvotoka.

Klasala (npt. dlzOjltan1i~ "

;9Jlg..~~!!lllli!J.l~l~a.aYfl0m.s)lliosl~!!!f.a..llti?~I~_
"':venti'lRlll!'lrlie aotrJiijei ...
. na eent~~I~~~e:,,~i~i~!.e.~.Lll!IJ.l}!lI!lJ?gSQ!.t1!91'!?Q.~?,:()!ijen -pr~~~nc6a'r:~rMih(i'\.par~l{lz~alftlJ:tattljalnill'fibril~~
.. 'Cija,gaz~~n,ihpr~!\l~Ii;l~.(i,~pm v~9~~j)91'llij~tiv!'lPMU .
Kod trogodisnje devojcice javili su se kolapsi, koji su vremenom
postali sve ucestaliji. Njeg EKG pokazivao je produZen Q-T inter

.J'
:,-;~ ~l~~!I_. :{~p:t~rJ~~~~~~\~,:!n~:9,~_lo):'} /r-'

val. Kada je napunila 18 godina, izgubila je svest trceei za autobu

som. Karla je napunila 19 godina, ucestvovala je na televizijskoj

audiciji i, usled izliva emocija, iznenada umrla. Molekulska osnova

ovog retkog naslednog poreme6aja danas je poznata. Uzrok je iIi

*jj~{rtI:iKalhltl);
mutacija gena koji kodira odredeni kalijumski kanal koji se nazi >pbr$m~q~rWn"
. va HERG - iii drugog gena, SeNSA, koji kodira natrijumski kanal }lif~lft~Rijrklh~~l'i~Whlt~;$iO-
i cijim raspadom dolazi do gubitka inaktivacije struje Na+ (videti
76 Welsh & Hoshi 1995, za komentar).
 SRCE

dovoljan za postizanje tog cilja u klinickoj praksi, iako je On ima is!,> svojstvo kao i amjodaron da izaziva torsades de
mogucnost jednokratne primene tokom dana dovela do siro pointes, ali ne pokazuje druga nezeljena delovanja: znacajan
ke primene kod pacijenata bez pluenih bolesti, je za pac,jente kod kojih antagonisti ~-adret1ergickjh recepto
ra nisu kontraindikovanL,

~:::!~:~~eiv~:~:'~s<:;:~~:~miraI~U aritmija (vide- ,V~~~~;'ill rd~"i;~e~<:~'asa IV)

ti uokviren tekst 0 kJinickoj primeni). Na ulost, on ima ne- IVerapamil se daje oraIno. (lntravenski preparati su dostup
koliko osobina koje ga cine komplikovanim za upotrebu. On ni, ali su opasni i gotovo nikada ne postoji potreba za njiho
se siroko vezuje u tkivima, ima dugo poluvreme eliminacije yom primenom)ftgo~eme izIU9!ya.m.!.jt~2.a~:'_'A
(10-100 dana) i akumulira se u telu tokom ponavljanog da- /i podleze izrazenom efektu prvog prolaska kroz je~2seQ:,
vanja (videti str. 97); shodno tOlne, da hi se njegovo delova- .~:~OJ:~are-~9~lz"J!n~nLk91i4~I~]L~.~.~~:~Preparati sa
iIi
nje ispoljilo l/0trebnoje'dap!odu dani cak nedelje. Iz tog / kontrolisanim oslobadanjem mogu se korstiti jednom dnev
razloga, korfsti se udarna doza, a kod aritmija opasnih po I no, ali su za prevenciju aritmije manje efikasni nego obicne
l
zivot daje se intravenski, preko centralne vene i iva flebi- I
formulacije, jer je biolo~ka raspolozivost kardioaktivnog
tis ako se dajd,u perifeme krvoo sudove(fie~tieni efe 'su I izomera smanjena dotokom stabiIno niske koncentracije do
J~!Qjni i vaZn!; Qb!!l!~~e.pzi:ti:k'ni.QJ~jpJS9.t~iI!lQ~~l:Qq, I
enzima u jetri, koji metabolisu lek. Ako se verapamil dodaje
siy~~~ot~~ijukoze. pore:;-~.re:ikilYi1oS~Ji,reoldne I
uz digoksin~ kod pacijenata sa slabom kontrolom AF. doza
,...Jl$l_.(lupo- i hiper-, ~to je vezano za njegov visok sadl-zaj- I digoksina treba cia se smanji, a koncentraciju digoksina u
joda) .fl~~,k~l!~1~ililtY~]9rmQ.d!lLf!19~..l:tiJi I
plazmi treba proveravati nakon nekoliko dana, jer verapamil
ireyerE~i,!!l!.,m:inlqj!=@po~itilJl . ~1!l;~~;.~~? i neurolo!<~i 1 istiskuje digoksin sa mesta vezivanja u tkivu i smanjuje nje
gastr . . l?Q~~.C~~.. I govu renalnu eliminaciju, to moze cia izazove akumulaciju
neselektivni antagonist f4drenergiCkih recep- I digoksina i pojavu toksienosti (videti Poglavlje 51).
I
tora; za ovo dejstvo odgovoranje prvenstveno L-izomer. Za! Verapamil je kontraindikovan kod pacijenata s~
razliku od drugih ~-adrenergickih antagonista, on produza- Parkinson-White sindromom. Nije efikasan, cakje i opasan '
II

va srilani akcioni potencijal i Q-T interval usporavanjem spo- I '''"k~d~tri~h;rTiiUlJa'~Nezeljeni efekti verapamila i dU

re izlazne struje K+. Ova aktivnost klase III prisutna je i kod !

tiazema opisani su u claUem tekstu u delu 0 antagonistimfl.

L- i kod D-izomera. Racemska smesa sotalo1a (propisivana i kalcijumskih kanala.

forma) cini se da je nesto manje efikasna u prevenciji bro-! Diltiazemje sliean verapamilu, ali ima relativno jace re

nicnih malignih ventrikularnih tahiarkmija nego amjodaron, \ laksantno delovanje na glatke misice i u manjoj meri izaziva

Ib\ ~f'd'k di'

1 ar JU' t1 ,". ",t 'I
\ Z!t'4t f.)t ~\~rl:~. t~Jtlt~-~:;(J(~~/l (1t f l,1;4(:~ C'ti /i/{{~f {~$,
\ Adenozin (neklasi pO Vaughan-Williamsu)
\ Adenozin se stvara u .0 izmu i predstavlja znaeajan he-
Imijski medijator (Poglavlje 12), koji deluje na disanje, srcani
imisic i aferentne nerve, kao i na trombocite, pored toga sto de
l
luje na sreano provodno tkivo, sto je osnova za njegovu tera
I
pijsku primenu,.e~~!';:~J~~29g()Y.QrJyt,~,~,J1.iQgst'tQ.i!sti!:YQ
ina AV-cvor. Ovi receptori su vezani za isti sreani K+-kanal
l'V~7."'-='-'<PW~;""I'*')';t.\liN'.-

I(KACh) koji se aktivira acetilholinom, a ~SUQzmhiplltP,Qlari~

\sr.!!:Ugl1!gY.(J$lQJ~iygj_mQg!J9. tom~,.Y$I1g@xt\,Qr~inltP'Qr!l~

277
 KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME O.RGANA
~~l!~~!~?ltP2~!!9il~~. (faza 4), ~rimenjuje s,e in~~
venski, sa ciljem zaustavljanJa supraventrikulame tabikardlJe
ukoliko taj poremecaj ritma ne zaustavi postupcima kao sto
su masaZa karotidne arterije, sa ciljem da se pojaca vagusni . glikozidi sevezuju za mesta na ekstracelulamom delu sub,le
tonus, U velikoj meri je zamenio verapamil, jer je bezbedniji
zOOg kratkog poluvremena eliminacije. To je posledica njego
ve fannakokinetike: preuzimaju ga eritrociti preko specific
nog nukJeozidnog transportera i metabolillu ga enzimi na lu
.. minalnoj povriini vaskularnog endotela. Shodno tome, efekti
3denozina datog u obliku bolusa traju sarno 20-30 sekundi.
Kada se zliustavi supraventrikulama tahikardij a, pacijent obic
no ostaje u sinusnom ritmu, cak iako adenozin vise nije prisu
tan u plazmi, a neieljeni efekti kao bol u grudima, nedostatak
daha, nesvestica i mucnina vrio brzo se povlaCe.~
,,~~lkaloidi blokiraju. a4.enozin~ .~s~tors"J."
.~!"iI!j~_~;1~!:~j.:,.i!!!:~!etl!~bL~~lL4m~.Jlpj}.-JW1rj!!!:
m!!1L\a!ZQrula.tgx,Li~hi:bjtqUgr~g~j.I!!~Jmmhjl~deti
PogIavlje 20) t!!0ki!!!...!!l~~lmi~~K9ii~!
.QQ!!'ms,:inu.kJmamjt.adenozinaip~l!.y~gA.
gejstvll, Obe ove interakcije su od velikog klinickog znacaja,
LEKOVI KOJI POJACAVAJU
u ovim slueajevima ugIavnom primenjuju drugi lekovi (vi
KONTRAKCIJU SRCANOG MISICA
deti dalii tekst).
>WAts8B,Q!QTOlJUtKIG.k1~QlIQL.
Kardiotonicki glikozidi dobijaju se od biljaka roda Digitalis,
Withering (1775) je pisao 0 upotrebi digitalisa: "on ima sna
gu da upravlja srcem u stepenu koji nije uocen ni kod jednog
drugog leka...". Kod sisara postoje dokazi 0 postojanju en ..ie.ksJ;tasisl:i:lk., Posto je razmena Na~ -K+ elektrogene prirode,
dogenog faktora koji je vrlo sliean drugom kardiotonickom
glikozidu, uabainu, ali je njegov flzioloki znacaj nejasan.
Hemija
T Biljka Digitalis (Digitalis purpurea pustikara iii crveni napr
stak - prim. prev.) sadrZi nekoliko sreanih glikozida sa medusobno
slienim dejstvom. Digoksin je terapijski najznaeajniji. Uabain je
sliean, ali ima krace dejstvo. Osnovna hemijska struktura glikozida
sastoji se od tri komponente: iecera, steroida i laktona. seter se
sastoji od na neuobieajen 1-4 nacin vezanih monosaharida. LaktOll
ski prsten je odlucujuci za aktivnost, a supstituisani Iaktoni mogu
da zadrZe biolo~ku aktivnost cak i kada se ukloni steroidni dca.
Dejstvo i nezeljeni efekti
Osnovno delovanjc glikozida je usmereno na srce, ali neki
od njegovih neze1jenih efekata SU~~~!!~~I'\!'!ii!!-mil~ljH.c\;l~
j~C.i.m),!,qAinu, PQvracanjt':,.. Qij~r~J~.LIs9rrl:y~ij!!, . J\~t4.H~JD,i
ef.ekti;s~;.
1J~E()X!l,:Y~1.1jel1.l;4{\.srca. iSIl1Il!lj~!1j~bI'?i1.1~.. prqy~t".!f.Wa"
krQz.AY,,.cvor
po.vec.anJ\'! ~)!ageIsQ1.1trakcij~
1. Glikozidi inhibiraju Na+lK+ PumPU;
poremecaj i ritp:la,J1JI.rPtHto~
~ ':'biQ~1l. AY."provodenja.
- p()jaQ@Il..ak!~YDQS.t.~tQRj!f~~~kera
Nezeljena delovanja su uobicajena i mogu biti vrlo teska,
Jedan od glavnih nedostataka glikozida u klinickoj upotrebi
je ~f:ms:.4J.ulfikasn9..s.ti.itok!cn9.!iJ.t~r~_
8 pjj.~~.
,""",.""",.,._ 'Y~.wa o.ij .
t~J\A,;;;;t.
Mehanizam delovanja \ 1
Glavni mehanizmi delovanja kardiotonickili glikozida sE22:.....
j.~..~~l!~~~_~.1'.]~j,i~pi!J.i9ji~Src~ni
dinice a na Na+/K+ ATPazi (kojaje a~-heterodimer) i pred~
stavljaju korisno eksperimentalno sredstvo za proucavanje
ovog znacajnog transportnog sistema.
8rzino i ritom
Kardiotonicki glikozidiy"u!!!!q}'ajuAVe~~q"q~~P9j~y~:
njen;t.Xagl.l,sne..aktiv,J}ostLprelID~lnog .nerwogsistema.
Njih~vo pozitivno dejstvo na atrijalnu fibriIaciju nastaje de I
limicno kaorezultat ove aktivnosti. Akoje brzina radakomo (
ra suvise velika, vreme koje je na raspolaganju za punjenje
tokom dijastole nije dovoIjno. ProduZavanjem refraktamog
perioda AV,.cvora povecava se i minimahli interval izmedu
impulsa i smanjuj e se brzina rada komora. Pretkomorska arit
mija se ne remeti, ali se poboljsava eflkasnost srcane pumpe
usled poboljsanog ventrikularnog punjenja. Supraventriku
lama tahikardija se moze zaustaviti pomocu kardiotonU!kih
glikozida, koji usporavaju provodenje kroz AV..{;vor, iako se
Y~.2.~i<!a izazJ.:yAiJ!Jl.llWll~e ritma To se
moze dogoditi kod koncentracija u plazmi koje su u okviru
iii malo iznad terapijskih vrednosti. UsporaYl!!li~
,y:psti"kr.o~YQtl!lJ!~~.oritiuAY.-blo!&, Osim toga
sto smanjuju provodljivost kroz AV..{;vor, ~~?:~i i~i~.)
inhibicija pumpe usled dejstva glikozida izaziva depolariza
ciju, sto je predispozicija za poremecaj sreanog ritma, Osim
toga, povecanje [Ca2+]i' izaziva pojacanu naknadnu depolari
zaciju, sto dovodi prvo do bigeminije, gde je normalna ven
trikularna kontrakcij a pr'a6ena ektopicnom kontrakcij om; to
prethodi ventrikulamoj tahikardiji, gde ovakve ektopicne
kontrakcije slede jedna za drugom, a moze doci i do ventri
kulame fibrilacije,
Joe/no kontrakclje
Glikozidi izazivaju snazno pojacanje tenzije u izolovanim pre
paratima srcanog misica. Za razliku od kateholamina, oni ne
ubrzavaju relaksaciju (uporediti slike 17,7 i 17.10), Pojacana
tenzija je posledica povisenog prolaska [Ca2+]j (slika 17.10).
Acioni potencijal je samo slabo promenjen, spori ulazak kaI
cijuma se takode ne menja mnogo, tako da povecana koHcina
raspolozivog [Ca2+1 nastaje najverovatnije usled oslobadanja
Ca2+iz intracelijskih depoa. Pretpostavlja' se da ovaj mehani
zam deluje na sledeci nacin (videti takode PogIavlje 4):
2. Poviseni [Na+]j usporava. izlazak Ca2~ preko Na+lCa2+
pumpe, Povecanje [Na+]j smanjuje ulazni gradijent za
Na+; sto je ovaj gradijent manji, to je sporiji izlazak Ca2+
putem razmene Na+-Ca2+;
3. Poviseni [Ca2+]j deponuje se u sarkoplazmatskom retiku
lumu, i tako povecava kolicinu Ca2+ koji se oslobada sa
. svakim akcionim potencijalom.


Tenzija [o.2mN
Sllka 17.10 Efekt kardlotonl~kog glikozida (scetil
.Qti~t~~ko.d.pacijenafitsaakutnQm dj~f'unk- '
strofantidln) na kretanje Ca2+ I tenziju srcanog mlAica
sijomsrea kojaj~.~1:upil~Jlsle.d greveJ.il<;e .doze~n~goni~~~
iabe. Efekt]e registroven keo na slici 17.7 (lz: Allen D G,
".J;ld;QE~nergickih receptm:!l..{videti uokvireni tekst 0
klini~:
. Blinks J R1978 Nature 273: 509)
......
~ )
.1nbJpitori .specifienog,.podtipaWpm).. fosfodiesteraze,
Oejstvo ekstracelularnog kalijuma
Efekti kardiotonic:kih glikozida pojac:ani su ako se \-Tednost
[K+] u plazmi smanjuje, zbog smanjene kompeticije na me
stu vezivanja K+ na Na+/K+ ATPazi. Ovo je od klimekog zna
eaja jer se diuretici (Poglavlje 23) c:esto koriste u terapiji
sreanih poremecaja zajedno sa glikozidima, a vecina njih
izaziva smanjenje vrednosti [K+] u plazmi i time povecava
rizik od aritmije.
Farmakokinetski aspekti
Digoksin se apJikuje oralno iii, u hitnim slueajevima, intra
venski. To je molekul visoke polarnosti i eliminacija se vrsi
uglavnom putem renalne ekskrecije; poluvreme eliminacije
je oko 36 sad kod pacijenata sa normalnom renalnom funk
cijom, a znatno du~e kad starijih pacijenata i onih sa pore
mecajem renalne funkcije, gde je potrebno smanjiti doze. U
hitnim slucajevima koristi se udama doza. Terapijski raspon
koncentracije u plazmi, ispodkojeg digoksin verovatno ne
6e biti efikasan, a iznad kojeg je rizik od toksicnosti znatno
visok, prilieno je jasno definisan (1-2,6 nm01l1). Odrediva
nje koncentracije digoksina u plazmi je konsno kada se sum
nja na slaho delovanje iIi na toksicnost. Klinicki su znaeajne
fmmakokinetske interakcije koje se javljaju sa lekovima ko
.ii istovremeno smanjuju eliminaciju digoksina i vezivanje u
tkivu (npT. amjodaron, verapamil).
Klinicka primen!J
Klinieka primena digoksina opisana je u uokvirenom tek
stu.
OSTALI LEKOVI KOJI POJACAVAJU
KONTRAKllLNOST MIOKARDA
Zbog pozitivnog inotropnog dejstva, odredeni ~~:;:!~1',~
.,.'(~ j-a4r~~~gi~l:dhJJ~~lltP~;1WI\..qqbuta_"koriste, se u
Jerapm~~I1~, altp~9ijalno reverz.fp.ilne. ~r~;n;"i~;~ficj
.j\!l1<1ij~,,{p,pr. nakon hirurskog zahvata na sreu iii u n~ldin#
sJucajevima kardiogenog iii septicnog Soka).J?9Jlllt1m}ill" iz
razloga ko,ji nisu do kraja T'dzjaSujeni, izaziva manju tahikar
diju ne,g()?fll~J)J::agol!ist~. ~~,~~. };.~~!~,,9uk~~
.a~a,,~ kOHtt}l!\tU~o.~ mjQ~~ p()j~~vaJH6j
:
koj primeni glukagona, str. ~85).
e,rl~i~1~.,24govQmgg~j!l.!r!9~Lllti!fA!l fIl.ZgradnJU..cAJ"fl?",PJi:
J~~~,,~j:t.J:kontra~tilllost mio,k.a!9..Ii. Shodno tome, kao i agoni
sti p-adrenergiCkih receptora, 211LRQ,Y~~AilLnix9.mtl'E\SS::
,>.,~ll.1ru:n,9g. c'AMP,.Ali!!uiprQa,ri~m()gel1!,t~i~tQgtog .razIDga.
Jedinjenja ove grope ukljucujuJ.w,~J::',~~I!,imnn!wy:, koji su
i hemijski i farmakoloski vrlo slicni.11l\.Rg~2U!!,y!1.ll",bmnQ;:.,
.. g~~l<e,parametrekQ.d,pa,cij.tmam,sa.SXJ~MQJltinsyti.~jJt;;ni;:'j
.. jgrrk!l,Up~99ksalnQ,p,QgQ~.~y~JJJ . an~~".z~prl<~Ylj.a"!ln.j.e.;,
verovatno zbog svog proaritmogenog delovanja. Ova diho
tOIDija je vrlo ozbiljno uticala na stavove klinicara i organa
uprava za lekove.
LEKOVI PROTIV ANGINE PEKTORIS
Mehanizam anginoznog bola je razmotren u prethodnom tek
stn (str. 270)..AngiE:ii~~~~cL!:~~"!ITl~.~ojUliJ)oboljsavaj.~
perfuziju tnio\{argaili SnmtlJ:9jl!njegoveme,tabolicke zahte':'
ve, j~i.t jedll.oidnlgo,Dve glavne grupe lekova, ~C~~C4i!~l,tl,.
1JU!H~(~IJ/:t(qglJf!kl!lfrI/2ii)Jl!.1.(J,.lU vazodilataton i deluju na
oba nacina, Tre6a grupa, ql1J!!gJ1ai!!'Ul:;{}d!:.f!l1J?rgiJ{l1.!~grJE:
.!~~~!.~~~~~"~.llXfl<l..srQ.I,\.iW5;g,~tnanjyj\LmetabQlil,cezahte:
Ye:Organski nitrati i antagonisti kalcijuma opisani su u d~:
ljem tekstu. Antagonisti J3-adrenergickih receptora obradeni
su u Poglavlju 11, osim njihovog antiaritmijskog delovanja,
koje je opismlo u prethodnom tekstu.
ORGANSKI NITRATI
Sposobnost organskih nitrata (videti Poglavlja 14 i 18) da
udeu na anginu pektoris otkrio je Lauder Brunton, istaknuti
britanski lekar, 1867. godine, On je ustanovio da se angina
delimicno moze smanjiti izazivanjem krvatenja, a znao je i
da prilikom udisanja pare amil nitrita, koji je sintetisan 10
godina ranije, dolazi do pojave crvenila i tahikardije, pra6e
ne padom krvnog pritiska. Smatrao je da je efekt krvarenja
rezultat hipotenzij e i ustanovio da inhaliranj e ami! nitrita ima
bolje d~istvo. Ami] mtnt je danas zamenjen gliceriJ trinitra
tom (nitroglicerin). Napori da se produzi delovanje gliceril
Nobel je otkrio na/;in da stabilizuje nitroglicerin pomoeu dijato~
mejske zemlje (kieselguhr), ~to mu je omogucilo da iskoristi nje
gova eksplozivna svojstva kod dinamita, a ta proizvodnja mu je
don.eIa bogatstvo od kojeg se danas dodeljuju prestizl1e nagrade. 279
 POGLAVWE 3: lEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA

trinitrata dovelo je do sinteze nekoliko srodnih organskih
nitrata, od kojihje najznacajniji izosorbid mononitrat.
Oejstva
Organski nitrati opu~taju vaskularne i neke druge glatke nii
sice (npr. ezofugealne i bilijame).lzazivaju izrazenu venodi
lataeiju, sa smanjenjem eentralnog venskog pritiska (smanje
no prethodno opterecenj e). Kod zdravih osoba ovo smanjuj e
udarni volumen. Delovanje na vene je izrazenije prilikom
ustajanja, i moZe da izazove posturalnu hipotenziju i nesve
stieu. Terapijske doze slabije deluju na male arterije nego na
vene, ali izrai:eno je dejstvo na vece misicne arterije. Ovo
smanjuje refieksiju pulsnog talasa iz arterijskih grana (sto je
u 19.veku istieao Murrell, alije nakon toga godinama bilo
zanemarivano) i, shodno tome, redukuje eentralni (aortni)
pritisak i srcano naknadno optereeenje (videti Poglavlje 18
na eksperimentalnim zivotinjama BU pokszala da giiceril
trinitrat preusmerava krv lz normalnih prema ishemiOnim
oblastima miokarda. Ovaj mehanizam ukljucuje dilatociju
kolatera/nih sudova kojt premo8Cuju suzene segmente koro
name arterije (sl. 17.11)
"lnteresantno je uporediti ovaj efekt sa efektom vazodilataiora
(npr. dipiridamola) keji viii dilatacijuarteriola, ali ne i kolatmla.
Kad se radi 0 povecavanju koronamog protoka kod zdravih escba,
dipiridamol je bar isto toliko efikasan kao nittati, ali u stvamosti
pogoriava anginu. Razlog za to je verovatno taj ~to su arteriole
u ishemi(jnoj regiji potpnno dilatirane usled iShemije, a dilatm.:i
.ia arteriola u zdravim oblastima, izazvana lekom, deluje taka Ito
usmerava krv dalje od iShemienih oblasti (slika 17.11), izazivajuti
pojavu koja se naziva fenomen "k/ade"
krvi. OVaj efekt iskoriscen
je u fannakoloskom testu optereCPnja kod oboljenja koronamih ar
terija, gde se dipiridamol daje intravenski pacijentima kod kojih
postoji sumnja na oboljenje koron~ih krvnih sudova, a koji ne
rnogu UPraZrl:iavati fizicke vezbe. \ \
,\

za vise detalja u vezi sa ulogom ovih faktora u odredivanju U_~~..de.i,litx~.m.\l'Q~

rada srea). Direktan efekt na tonus koronamih arterija sma
njuje spazam koronamih arterija kod vazospasticne angine;
Pri veCim dozama dolazi do dilatacije arterija otpora i arteri
ola, a arterijski pritisak pada. Bez obzira na to, koronami pro
tok se povecava preko koroname vazodilataeije. Potrosnja
kiseonika u miokardu se smanjuje zbog redukcije kako srea
nog prethodnog tako i naknadnog opterecenja. To, zajedno
sa povecanim koronarnim protokom, izaziva veliki porast
sadrzaja kiseonika u krvi koronarnog sinusa. Proucavanja
smanjenje P.'?t;t9~goika..RkoJeJe,,po,~~a.JllWI.i~;;
'~i~':<!i[~2~~1'!~lhgIDQg"i,~~R,g",,,2!~.
!;;;;l~,e~aW!l~,:-!C!gt!);'"kP' ' . . ..
_!~g~~m~);lS!J~~,~l<m!mQg,pr9,t}?~~1/;~1meru... lSb~
~~1~~!,tl.Jt.r~!9.lwlAt~li\@;;,
.~~~j.i::~).~,,~~:~.~~~!t!e~~~
Pored delovanja na glatke misice, NO povecava stepen re
laksaciie srcanog misica (nazvan "luziotropno" delovanje).

Kontrola (bez lekova) kod,bolesnlkasa CAD.

Ateromatoznl plak

Efekt nitrate

Potpuno
clllatlrane
arteriole

Ootok krvi u
zdravu zonu
mlokarda
Dotok krvl u
.lshemloou zonu
mlokarda . [J " . ',',' ,,' .
Dolok krvi u '..'. ','OotOkk,vIiJ ......
Ishemienu zonu -~-.-.".. :':;,:":~ ..,, ':" .... I~h&inlcnuzon\J.
miokarda POVECAN ...'''/!-E'... N,' '. . SflAANJEN ; .,.
..

Slika 17.11 Poredenje dejstva organsklh nitrata i arterio/arnog vazodilatatora (dipiridamola) na koronamu clrkula
ciju. A Kontrola. B Nitratl izazivaju dHataciju koiateralnlh sudova, 8tO omogueava veer dotok krvi do slabo prokrvljenog regiona
(uglavnom preusmeravanjem iz dovoljno prokrvijenih oblasti); C dipiridamol vr8i dllataciju arteriola, povecavajuci protok kroz
normalne regione ns ratun ishemiene regije (u kojoj su arteriole vee potpuno dllatirane). (CAD, coronary artery disease - koro
narna bolest.)
~80

Organski nitrati verovatno imitiraju ovo delovanje, ~to moze
biti znacajno kod pacijen8ta sa poremecenom dijastolnom
funkcijom, koja se oesto javlja kod hipertenzije i sreane in
suficijencije,
Mehanizam dejstva
Pri metabolisanju organskih nitrata oslobada seJ:ill~U kon
centracijama koje se dostizu kod terap~iske primene, ovo
ukljueuje j enzimsku fazu, i verovatno reakciju sa tkivnim
sulfhidriInim grupama (-SH)J::J,Q,!!!mJ:!!'I!IA1"grJjj~!!!i-
",L~.L<:l!!!!~L(taglavlje 14), EQY~_~Xru,uistYm-.ru~EQ~!"!~2
~t~xttaPl'Oltil1kinazu,QigpY,ldidQ~de,4'lf~a'l.\,,gliJt;
Js<:!m misieu koja se ~~~Yflj.ipj;'QSforj,lacij,Qm,l~lAUl:S:,a
~l<i:;ilJ4;A',",#:$.'C<""';;''':Hih'':;j,,~~''ilii<<N 0 ~
llli~liii~,j"MIP~anjem4ilnutaEootij&ki:lg~Ca~;:"",~J,,<:>,~~gJ~}!,t
,~JJ.M~tiJ!,g,l~
Tolerancija i nezeljeni efekti
Ponavljana administracija nitrata preparatu glatkog misiea
in vitro imala je za rezultat smanjenu relaksaciju, verovatno
delimicno usled smanjenja pula slobodnih -SH grupa, iako
pokusaji da se spreci tolerancija pomoeu supstanci koje rege
nerisu tkivne -SH grupe nisu bili klinicki uspdni. Klinicki
znaeajan stepen tolerancije na antianginozne efekte nitrata
ne javlja se kod uobieajenib formulacija lekova sa kratkim
dejstvom (npr. gliceril trinitrat), ali se javlja kod lekova
sa produZenim dejstvom (izosorbid mononitrat) Hi kada
se gliceril trinitrat apUkuje u vidu kontinuirane intravenske
infuzije iii kod ucestale primene transdermalnih flastera sa
produzenim dejstvom (videti u daljem tekstu).
Glavna nezeljena dejstva nitrata direktna su posledica
njibove osnovne farrnakoloske aktivnosti i ukljucuju postu-
Qrganski nitrati
Znacajna jedinJenja su gljeeril trinitrat i ~rrug monol'J!!:-~
_J:at, ~oji Ima duie dejstvo.
Ovi lekovi su snainl vazodilatatori, deluju na vene da bi
smanjili prethodno srcano optereeenje I smanjuju reflek
eiju arterijskog talasa da bi se smanjilo naknadno opta
recenje.
Deluju preko azot oksida (NO), u koji se metabolisu. NO
stimulise formiranje eGMP i aktivira.l2rotftiO klnazu.G.. de
lujue! na kontrak . 'nsk! lance) i
ciju Ca2+.
U eksperi Ivanjirrla javlja se nelja, sto
je kllniCkI znacajno kod ceste upotrebe lekova sa produZe
nlm delovanjem iii preparatima sa odlozenlm dejstvom.
Efikasnost kod angine rezultat Je delimicno smanjenog
srcanog optereeenja, a dellmieno dilataeije kolateralnlh
koronamlh sudova, sto ima za posledleu efikasnlju redi
strlbueiju koroharnog protoka, Dllataeija suzenih koronar
nih sudova je naroelto korisna kod varijantne anglne.
Tesk! nezeljeni efekti nisu uobicaje!,)l; na poeetku sa mo
ze javiti g~liELlJ;IQmUl:aJnaJ;lip,Q.tera~ija, PrevelikEl do
ze retko mogu Izazva~themoglobinem~_
S[?CE
~llbm,Q~~jjyj~~.pvo je i bio giavni uzrok "bo
"
lesti ponedeljka ujutro" kod radnika u fabrici eksploziva.
Tolerancija na ove efekte se relativno brzo mzvija, ali se
gubi nakon kratkOg vremena bez nitrata (zbog toga su se
simptomi javljali ponedeljkom, a ne kasnije u toku nedelje).
Formiranje methemoglobina (oksidacioni produkt hemoglo
bina koji je neefikasan kao n0880 kiseonika) retko se javlja
tokom klinicke primene nitrata, ali se javlja kad Ilmil nitrita
koji se koristi u terapiji trovanja cijanidom,jer metbemoglo
bin vezuje jone cijanida..
Farmakoki?etlka i farmaceutski aspekti
_,y?i-
Gliceril trinirat se brzo inaktivise metaholisanjem u jetri.
Dobro se resorbuje u ustima i aplikuje U obliku tableta koje
se stavljaju po&jezik ili kao sublingvalni sprej, a efektnastu
pa u roku od nekoliko minuta. Ako se proguta, nije efikasan
zbog efekta p~g prolaska kroz jetru. Kada se primenjuje
sublingvalno, trinitrat se konvertuje u di- i mononitrate. Nje
govo dejstvo traje oko 30 minuta. Dobro se resorbuje kroz
kozu, i produZCl1O dejstv~ se postize aplikacijom u vidu tran
sdermalnihflastera. Kada se otvori bo~ica sa tabletama, nje
gOY rok upotrebe je prilii5no kratak, jer aktivna supstanca
isparava; preparad u obliku spreja predstavljaju re~enje za
ovaj problem. '
Izosorbid mononitrat deluje duZc nego gliceril trinitrat
(poluvreme eliminacije je oko 4 sata), a farmakolosko dej
stvo je slieno. Uzima se dva puta dnevno (guta sc, ne apli
kuje se sublingvalno) kao profilaksa (uglavllom ujutru i u
podne, da bi organizam tokom noCi imao period bez nitrata,
kada se pacijenti ne naprezu, da bi se izbegao razvoj toleran
cije). Dostupanje i u obliku sa produzenim delovanjem, koji
se uzima jednom dnevno, ujutru.
Klinlcka primena
Klinicka primena organskih nitrata navedena je u uokvire
nom tekstu.
.. ,m.1th!QRL~lbULf\1S~l:L~
,J~'!ts2r,~!!!Rkombinuje aktivaciju kalijumskog kanala K..xrp
(videti Poglavlja 4 j 25) sa delovanjem nitrovazodilatatora
281
 POGLAVWE 3: LEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA

(N o donor) .~.!~~~~j:t.p~_.g~Q.+!
Q ... ... . ,..... t'" cekiv'
...,,~l.~,
ne~.~.lj~~i.t,i~~i~J''.~W.~l!,g~v~()ljll, crv~ilo i ne~ye,j)tica..
Koristi se kod pacijenata kod kojih se zadrZavaju simptomi
uprkos optimalnom leeenju drugim lekovima, cesto tokom
pripreme za operaciju iii angioplastiku.
upotrebe (use-dependence) (tj. blokadaje efikasnija u celija~
ma u Kojima su kalcijumski kanali najaktivniji; videti deo 0
antiaritmijskim lekovima klase I). Iz istog raziog~ njihovo
blokatorsko dejstvo je voltamo-zavisno, i deluju mnogo ja
ce kada je membrana depolarisana, sto izaziva otvaranje i
inaktivaciju kalcijumskih kanala.
TDihidropiridini utieu na funkcionisatlje kalcijumskih kanala na

vdo kompleksan nacin, a ne sarno fizickim zatvaranjem pora kana

lao Ovo je postalo jasno kadaje ustanovljeno da se neki dihidropi

Antagonisti [5-adrenergickih receptora (Poglavlje II) vaZni ridini (kao Bay K 8644) ve:zuju za isto mesto, ali ne deluju na isti

naan. tj. om pospeSuju otvaranje voltamih kalcijumskih kanala.

su kod profilakse angine. Deluju tako sto smanjuju potros-

Tako, Bay K &644 ima efekte koji su suprotni efektirna dihidropiri
nju kiseonika u miokardu. Njihovo dejstvo na koronarne dina koji su u kliniakoj upotrebi, naime on pojaeava snagu sreane

sudove je od manje vaZnosti, iako se ovi lekovi kod angine ( kontrakcije i izaziva konstrikciju krvnih sudova; nifedipin kornpe

izbegavaju zbog teoretskog rizika da ce pojacati koronarni

titivno antagonizuje ova dejstva. Prou~vanja odgovora.pojcdinih

kalcijumskih kanala na fazu depoiarizacije membrane ukazuJu na

spazam. Njihova vrlo raznolika klinicka primena navedena \ \

to da kanali mogu da postoje u tri razliCita stanja, koji se nazivaju

je u uokvirenom tekstu na str. 175. '\

"modaliteti" (mode) (slika 17.12). Kadaje kanal u modalitetu 0, on

se ne otvara u odgovoru na depolarizaciju; u modalitetu I, verovat

noea otvaranja usled depolarizacije je mala, a svako otvamnje je

kratko, U modalitetu 2, depolarizacija ima za rezu1tat vrlo visoku

Termin f'antagonisti kalcijuma" testo se koristi za JekQY vero~~tno6u otvaranja, a pojedina/ma otvaranja su prodilZena. U

no~im uslovima, oko 70% kanala su u modalitetu I, a sarno

koji... ~!21draj~~lazakCa:: lLc~liju kroz kalcijumske kana

1% iii manle.u modalitetu 2; svaki kanal se relativno po\ako i nasu
Ie, a.neniih~~~~~~lulan:?~~r~~~~r.Netet-w." mi/mo "prebacuje"iz jednog u drugi modalitet (sva tri modaliteta

. autod koriste tennil1*l51oKatoriuiaska Ca2<- iii blokatori kal su zastupljena), Dihidropiridini tipa antagonista se selelrtivno vezu

cijumskih kanala, da bi se ova osobina naglasila. Terapijski ju za.kanale u modalitetu 0, i tako pOOrZavaju njegovo stanje zatvo

znacajni antagonisti kalcijuma deluju na kanale L-tipa. Anta renosti, dok se agonisti selektivno vezuju za kanale u mQdalitetu 2

(sUka 17.12). Ovaj tip dvomeme modulacije odgovara fenomenu

gonisti kalcijuma L-tipa obuhvataju tri hemijski razlitite kla koji se mofe uoeiti kod gama-aminobuteme kiseline (interakcija
dJh.tt!':!!!:.!:!lr;;,.
se: .ff:.fji!a!'~!'!f!'!1.~~f}jnpr.Xll{!n!!DJ!l:. (npr. GABAlbenzodiazepin Poglavlje 36) - i izaziva spelruJacije l1a

nifedipin, amlodipin) i benzotiazepine (npr.. d,PJ!~,,~).

temu postojanja mogucih endogenih medijatora poput dihidropiri

dina. sa regulatomim dejstvom na ulazak Ca2+,

MibefradUje karakteristican po tome to blokira kanale T i L-tipa

Mehanizam delovanja: tipovi kalcljumskih kanala
Svojstva voltamih kalcijumskili kanala detaljno su proucava
na pomotu tehnika merenja protoka jona kroz jonske kanale
(voltage-clamp i patch-clamp) (Poglavlje 2). Lekovi iz sva
ke od tri navedene hemijske klase vezuju se za <l(subjedini
eu srcanog kalcijumskog kanala L~tipa, ali na razliCitim me
stima, stupajuci u medusobne alostericke interakcije i inter
akcije sa mehanizmom zatvaranja kanala, i tako indirektno
sprecavaju difuziju Cal; kroz pore u otvoreni kanaL Veeina
._'"'''''''"''''''''~'",,,~~,_.'''N''''' i6'nego-na..l>Jg~,....
u terapijskim koncentracijama, ali je povucen iz terapijske prime
ne poto je stupao u nezeljene interakcije menjajuci metabolizam
drugih lekova.
Farma~oloski efekti
OSllovno dejstvo kalcijumskih antagonista, kod terapijske
primene, usmereno je na srcani i glatki mii6,~~n!!'m!L_.
re svega deluje na src~:..g9k vecina dihidrol?,~!~,~L(!lpr.gh

kalcijumskih antagonista izaziva blokadu kanala zavisnu od ,.E!!!t@,~mJ~"2R~.sQIr,~~g~!'2!:iM~dlJ&J;~g,ini. -

Modalitet Modalltet 0 Modalltet 1

Mala

<1% -70%

Slika 17.12 Modaliteti ponaianje kalclJumsklh kanala. Prikazani su patch-clamp zapisi (videti Poglavlje 2) otvaranja
pojedinacnih kalcljumsklh kanala (sUazna deflekolja) u del.ovima membrane 6ellje srOanog misi6a. Faze depolarizaoije je biizu
polazne taCke svake linlje, sto izaziva pove6anje verovatno6e otvaranja kanala. Kada je kanal u modalltetu 1 (centralna kolona),
dolazi do nekoliko kratkih otvaranja; u modalitetu 2 (desno) kanal ostaje otvoren veGi dec vremena tokom faze depolarizac1je;
u modalitetu 0 (Ievo), on se uopte ne otvara. U normalnim uslovima, kanal je vecinu vremena u modalitetu 1 i 2, a samo vrlo
retko dolaz! u modantet 0 (Hess et aI., 1984 Nature 311 :538-544)
:82
 Dejsfvo no sroe
Antiaritmijsko dejstvo verapamila i dDtiazema razmott~
no je u prethodnom tekstu..XA!~~ki ~onistim~gu
J~m~nA~~nlQJ5. .i.~9If!vanJerada srca d~iQvanJemnapro-
.~~o_tjs!~~~.a:ij.sg:.ov,o.ubl$ya {e:tl~ksnimpoj~jem 8itn~.
R.~%:~~!iynosti kojanastaje \lSled I1jihovog vazodila~tor
nog dejstva. Na primer, nifedipin tipieno izaziva refleksnu
"'ffilill<'iifiliju; diltiazem izaziva sarno blage promene u broju
otkucaja u minutu, iii pak ne menja brzinu rada srea, a vera
pamil usporava Tad srca. Antagonisti kalcijuma takode {rna
ju negativan inotropni efelct, kojije posledica inhibieije spo
re ulazne struje tokom ,Platoa akcionog poteneijala. Uprkos
tome, minutni volum'n uglavnom ostaje neizmenjen Hi se
poveeava zbog smanjenja perifernog otpora. Ponovo treba
naglasiti da postoje klitticki znacajne razlike izmedu razlici
tih klasa lekova\yer~()~~Iim~ ~aji~aZenij~negativno ino
.~~~~~~~~~~<;lan;kod~anem;;
..~l!f!U.~n~ij~,J~pjv~inadnl~ili:~lgiJHtps!5Ih.ID!~gg8i~~.
iakoaD1!~mnije ppv~~ao.stopu smrtnosti.kod.paciJenata
.:~~i~~kom.hronienom..srCanom..in~YfiQU.~.ugij~m, ..
VoskuJarnl glatkl mJsl6
fut.wj~~~~~r~~~~~iiY#.
.J!!l~tij~katteAolaj.tako,s,i~~ru1tlg:mtmiti@"~J."l!!iJl~~l!
y~U!$:j,.uti.caJ,ll~,,yme,( Deluju na sva vaskulama korita, iako
Antagonistl kalclJuma ~ one odreduju interval doziranja i intenzitet nekih nezelje
aloklraju ulazak Ca 2+ spreeavaju6i otvaranje voltafno-za
visnih kalcijumskih kanala L i T,tipa.
Postoje tri grupe antagonista
\
L-tipa, koji su predstavlje
ni sa .l!eraeamiloro,.diltiaiEimom i dlhidrogiridinima.(npr.
nlfedipln),
Uglavnom utiCu na srce i glatke misice, inhlbiraju6i ula
zak Ca 2"-'lzazvan dEipolatizacijom u dvim tkivima.
Se/ektivnostizmedu srca iglatkih misi6a varite: verapa:.......
__!J1J1je relativno kardiQ!lelektlvan;~~-pokazuje rela
tivnu selektivnost za glatke mlsi6e, aJ!!!!I~!~.IP.Je Izmedu
njih. '
Vazodllataeija (uglavnom dihidropirldini) ispoljava se
uglavnom na krvne sudove rezisteneije, sto izazlva sma
njenje naknadnog optere6enja. Kalcijumski antagonisti
takode vrS~qj1u is!;U:Qoamih &dova..jto je znseajno
kod varljantne angine.
Efektl na srce su (verapamll, diltiazem):~antiarit.!!lBQ...,
~'ilJ~~juglavnom kod atrljalne tahikardije) zbog pore
mecene atrioventrikulame provodljivosti i smanjenje kon
traktllnostl.
Klinicka prlmena obuhvata antiaritmijsku teraplju (uglav
nom verapamll. naroeito kod atrijalnih tahikardlja). angi
nu pektorls (smanjlvanjem sreanog rada) i hipertenziju.
Neteljeni efeldl ukljucuju~ (vera
pamil) !~9.ce.llJ..Z9~Qihjdropirldlnl). Postoji rizik od
pojave~,!Jnsuficiie!lcijf! ill ~eanbg blokiL...naroCito
kod_~.r:~.e~mU,-,
regionalni efekti znacajno variraju kod razlicitih lekova.
Izazivaju koronamuvazodilataciju i primenjuju se ked pad
jenata sa spazmom koronarnih arterija (vazospasticna angi
". na). Kalcijumski antagonisti opu~taju i ostate tipove glatkih
misica (npr. u bilijamom traktu, urinarnom tralctu i uterusu),
ali su ovi efekti od manjeg terap\iskog znac~ia nego njihovo
dejstvo na vaskulami glatki miSie, iako mogu izazvati neze
Ijene efekte (videti dalji tekst).
ZoU/ta Jsheml6nlh tklva
Postoje teorijski razlozi (slika 17.6) zasto kalcijumski anta
gonisti moguimati citoprotelctivno dejstvo na ishemiena tki
va i zaSto bi se mogH konstiti u terapiji infarkta miokarda
(Poglavlje ~4), ali klinieka ispitivanja nisu ispunila oeeki
vanja. Do sada ne postoji, iii postoji veoma ~alo dokaza 0
korisnom (iii ~tetnom) uticaju kalcijumskih antagonista na
kardiov~ku1ami morbiditet iii mortalitet u bilo kojoj grupi
pacijenata. Odgovori na ova pitanja moraju saeekati zavrse
tak velikih ispitivanja koja su u toku. Nimodipin pokazuje
odredeni stepen selektivnosti za eerebralnu vaskulaturu i
povremeno se koristi sa nadom da ee moei da redukuje cere
braIni vazospazam nakon subarahnoidne hemoragije.
Farmakokinetika
Antagonisti kaleijuma u klini!5koj upotrebi dobro se resorbu
ju iz gastrointestinalnog trakta, i oaju se per os osnn nekih
specificnih indikacija, kao ~to je primena posle subarahnoid
ne hemoragije, gde se koriste intravenski preparati. Intenziv
no se metabolisu. Fannakokinetske razlike izmedu razlicitih
lekova i fannaeeutskihpreparata klinicki su znacajne, jer
nih efekata, kao sto je glavobolja i ervenilo Hea (videti dalji
tekst). Amlodipin ima dugo poluvreme eliminacije i daje se
jednom dnevno, dok nifedipin, diltiazem i verapamil Ima
ju kraee poluvreme etiminacije i daju se oesce iIi se prave
formulacije sa produzenim dejstvom ruo bi se omogucilo
doziranje jednom dnevno.
Nezeljeni efekti
Vecina nezeljenih efekata kalcijumskih antagonista odnosi
se na duzinu njihovog farmakoloSkog delovanja. pihidropi
283

 POGLAVUE 3: LEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
ridini sa brzim dejstvom izazivaju crvenilo lica i glavobolju
mog vazodilatatomog dejstva. a usled hroni~ne primene di
hldropiridina testo se javlja oticanje zglobova usled arterio
lame dilatacije i povecane permeabilnosti postkapilamih ve
nula. Verapamil moie izazvati opstipaciju. verovatno zbog
toga ~to deluje na kalcijumske kanale u gastrointestinalnim
nervima iii glatkom mi~iCu, Dejstvo na sreani ritam (npr.
steani blok) ijacinukontrakcije (npr. pogodanje sreane insu
ficijencije) razmotreni su u prethoom tekstu.
CammA-I, Garratt C-J 1991 Adenosine and supmventriculartachycardia. N
, Engl J Med 325: 1621-1628 (Razmatra njegovu ulogu kao endogenog
medijatora. kao / njegovujannalroJogfju I kliniCkupritnenu)
Digitalis Investigation GroIlP 1997 The effect of digoxin on mortality and
mOTbidity in patienw with heart failure. N EnglJ Med 336: 525-533 (DI
go/ririnne menja ukup(In mortalitet, ai/ SI1u:mj,ge hospttalizacije tokom
proseenog YremeIfQ proeenja od .1 godine)
Falk RH 2001 Atrial fibrillation. N Eng! J Med 344:1067-1078 (Prikazuje
napredak medicine II ovq; oblasti, IIkljuCtifuci i primenu lekova)
I8I84 collaborative group 1995 ISIS-4: a randomised factorial trial a-s
ingearly oml' captopril, oral mononil11lte, and intravenous magnesium
sulphate in 58-050 patients with suspected acute myocardial infarction.
Lancet 345: 669,..685 (lmpresivno Ispitivanje: razDearavajuCi rezulta- '
ti! Magnezijum nya deloval); oralno prlmenjeni nitrati nlsu smanjivali
morta/itet posle mesec dana)
Katz AM 1996 Calcium channel diversity in the cardiovascular system.
J Am Coli Cardiol28: 522-528 (Prikazuje razllcite ka1cijumske kanole
koji u&stvuju u prenosenju signa/a u kardlovasku/arnom sistemu)
Linden J 2001 Molecular approach to adenosine receptors: receptor-medi
ated mechanisms of tissue protection. Anini Rev Pluirmacol Toxicol41:
775-7'67 (Adenozin u ishemijskom prekondicionlranju srca)
Murad F, Leitman D, Waldman S, Chang C-H, Hirata M, Kohse K 1988
". Effects of nitrovasodilators, endothelium-dependent vasodilators and
atrial peptides on cGMP. Cold Spring Harb Symp Quant Bioi 53: 1005
1009 (Celijski mehanizmlJ
Podrid P-J 1999 Redefining the role of antiarrhythmic drugs, N Engl J Moo
340: 1910--1911 (Razmatra studije sa ibutilidom i sota/%m, sto je
"rasvetlilo" sta je postalo primarno Indlkacija za antiaritmlke; kao
dod%~~k nifarmakoloskim merama leeenfa za smanjivanje simptoma i
poboljsanje kvaliteta iivola.)
Z84
Osim ovih ef~ka~ koji stvaraju odredene, ne previse,
opasne probleme, antagonisti kalcijumskib kanala,kao kla
sa, ne pokazuju ZlliWajnije idiosinkratske nezeljene efekte,
ali jos uvek se sprovode klinicka istraZivanja i radi na saku
pljanju podataka 0 njihovoj bezbed:p.osti.
Klinicka primena
Glavne oblasti klinicke primene kalcijumskih atltagonista
navedene su u uokvirenom tekstu na str. 283.
Prospective Randomised Amlodipine Survival Evaluation Study Group
1996 Effect ofamlodipine on morbidity and mortality in lIevere chronic
heart failure. N EnglJ Med 335: 1107-1114 (Bez neteljenih iii korisnog
ifekla no prdivljavanjf! za grupu u celini)
Rockman H-A, Koch W-J, Lefkowitz R-J 2002 Seven-transmembrane
spanning receptors and heart function. Nature 41S: 206-;-212 (Revijski
clanak)
Roy D, Talajic M, Dorian Pet al. 2000 Amiodlll'one to prevent recurrence of
alrisl fibrillation. N Engl J Med 342: 913-920 (Mala doza amjodarona
bilaje efikasnlja od sotalola iii propafenona)
Ruskin J-N 1989 The cardiac arrhythmia suppression trial (CAST). N Engl
, I Med 321: 386-388 (Jspitlvanje od izuzetnog znocaja, kojeje ukazalo
na pove&m mortalitetsa aktivnom terapijom, bez obiira na supresiju
a1'itmija) ,"
Sanrin AT, Rakhit R-D, Marber MS 2000 Therapetltic potential of ischae
mic preconditioning. Bf J Clin Phannac 50: 87-97 (A.denozin itd,)
Suzuki T, YIIIDazaki T, Yazaki Y 200 1 The tole of the natriuretic peptides in
the cardiovascular system. Cardiovasc Res 51: 489-494
Vaughan WiIIillIDs E-M 1989 Classification of antiarrhythmic actions. In:
Vaughan WiIIillIDs E-M (ed) Antiarrhythmic drugs, Handbook of ex
perimental pharmacology. Springer-Verlag, Berlin, vol. 89 (Za drukcijl
pristup v;detl Circulation J994, 84, 1848)
Ward D-E, Carom A-J 1993 Dangerous ventricular arrhythmias---can we
predict drug efficacy? N EnglJ Med 329: 498-499 (Komentar na pi-Md
no logienu, ali problematicnu strategiju namernog Izazivanja arilmija
ked podloznih bolesnika ;; ciljem da se izabere lerapija koja odgovara
individualnim potrebama)
Welsh M J, Hoshi T 1995 Molecular cardiology - ion channels lose
the rhythm. Nature 376: 640-641 (Komentar no Ward-Romano sin
drom)

 Vaskularni sistem
Pregled 285
Struktura I funkcija krvnih sudova 285
Kontrola tonusa glatke muskulature
krvnlh sudova 286
- Vas\<ulaml endotel 286
- Sistem renln-anglotenzln 290
Vazoaktlvnllekovl 292
- Lakovl koji Izazivaju vazokonstrlkclju 292
- Lakovl kojllzazivaju vazodllataclju 293
Kllnl6kO prlmaho vazoaktlvnlh lekova 298
- HlpertenzlJa 298
- Srcana Insuflcljenclja 300
- Sok i hlpotenzlja 302
- Perlferna vaskularna bolest 303
- Raynaudova bolest 304
PREGLED
U. ovom poglavlju razmatra se farmakologlJa krvnih
sudova. Zidovi arterija, arterlola, venula i vena sadlie
glatke mislce, eije kontraktllno stanje kontrolliu cirkull~
suC! hormonl i medljatori koji sa lokalno oslobadaju Iz
slmpatlckih nervnih zavrSetaka i endotetnih cellja. Re
gulaclja Intraceiularne koncentraclje Ca2+. [ Co2+]i, U
vaskularnom glatkom milieu, oplsana Ie u PoglavlJu
4. U ovom poglaVlJu, prvo ee bltl razmotrena konirolo
vaskularnih glatkih misicaod strane endotelo i sistema
renlnangiotenzin. a zatim - delavan/a vazokonstrlktor
nih i vazodllatotornlh lekova. Na kraju, ukratko ce oitl
razmotrena klinlcka primena vozooktivnlh lakova kod
nekih znacajnih oboljenja, kao sto su hlpertenzija, sr
cana insuficilencija, 50k, perlferna vaskulorna bolest i
Raynaudova bole51. Primena vazoaktlvnlh lekova U fe
rapijl angine pektoris razmotrena je u Poglavlju 11.
STRUKTURA I FUNKCIJA KRVNIH SUDOVA
slu poslovice: "Plus QIl change, plus 9a m8me chose", ~to priblizno
Krv se svakim otkueajem srca izbaeuje iz leve sreane !co
more u aortu, odakle brzo oti(je do organa putem provoOOih
arterija bogatih elastinom i kolagenom. Dalje grananje vodi
preko arterija koje imaju sve vise muskulature do arteriola i
kapilara, gde dolazi do razmene gasova j hranljivih materija,
Kapilari se spajaju i fonniraju postkapilame venule, zatim
venule i sve veee vene koje, preko donje ~uplje vene vade
u desno srce. Deoksigenirana krv ide iz desne komore kroz
plucnu arteriju, plucne kapilare i plucne vene nazad u sree, u
levu sr(janu pretkomoru: Arteriole i shne arterije bogate mi
sicnim slojem glavni su sudovi rezisteneije (otpora) u cirku
laeiji, dok su vene sudovi kapaCiteta. U smislu arCane funk
eije, stoga, arterije i arteriole regulisu naknadno opterecenje
(after-load), a vene i pulmonalni sudovi regulisu prethodrio
opterecenje (pre-load) sreanih komora.
Viskoelasti(jna svojstva velikih provodnih arterija ome
duju arterijsku komplijansu (tj. stepen u kome se zapremina
arterijskog sistema poveeava sa povecanjem pritiska). Ovo
je zna(jajan faktor u cirkulatornom sistemu, koji se pokrece
intennitentnom, pre nego kontinuiranom pumpom, Krv izba
cena iz leve komore amortizuje se, najpre, sirenjem arterij
skog sistema koji apsorbuje pulsacije pri ispumpavanju krvi
iz srea i usmerava relativno stabilan protok prema tkivima,
8to je komplijansa (popustljivost) sistema veea, to su ma
nje oseilacije" arterijskog pritiska koje prate svaki otkueaj
srea (tj. manja je razlika izmedu sistolnog i dijastolnog pri
tiska, oOOosno "pulsni pritisak"). Odbijanje talasa pritiska
sa mesta grananja vaskularnog stabla takode odrzava arte
rijski pritisak tokom dijastole. Ovo omogucuje da se omzi
stabilna perfuzija vitalnih organa kao &to su bubrezi tokom
dijastole. Ipak, preterano odbijanje moze patoloski da pove
ca sistolnl PritiSak u aorti. Previ~e brzo odbijanje rezultat je
"stvrdnjavanja" aorte usled gubitka elastina u proeesu stare
nja, narocito kod ljudi sa hipertenzijom. Sreanirad (videti
Poglavlje 17) moze se smanjiti dodatnom komplijansom (po
pustljivoscu) u arterijskom sistemu iIi smanjenjem odbijanja
William Harvey (lekar kralja Carlsa I) objasnio je cirkulaciju krvi
na osnovu izuzetno elegantnih kvantitativnih eksperimenata, znatno
pre nego sto je otkriven mikroskop i pre no ~to je bila moguca vizu
elizacija sitnih krvnm sudova koje je on predvideo. Ovaj intelektual
ni trijumf nije nimalo doprineo njegovom profesionalnom ugledu,
a Aubrey je pisan da ,Je 011 priU6no propao u svom poslu i da je
smatran vulgarnim i luckastim". Plus Qa change.... (napisano u smi
znaci: "8to se stvari vi~ meujaju. vise ostaju iste" - prim. prev.)
Ovo ublaZavajuce dejstvo naziva se "efekt vazdune komore",
Isti princip je korisCen.da bi se obezbedio ravnomeran, a ne intermi
tentan protok jz staromodnih vatrogasnih pumpi. 285
 POGLAVWE 3: lEKOVI KOJ/ UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
arterijskog talasa, cak i ako su nepromenjene kolieina krvi
koju srce ispumpa u minuti i srednja vrednost arterijskog pri
tiska. Kod starijih osoba (preko 55 godina) pulsni pritisak i
stvrdnjavanje arterija predstavljaju znaeajan faktor rizika za
pojavu sr~ih oboljenja.
Dejstvo
, lekova na vaskulami sistem moze se razvrstati
uefekte na:
ukupni perifemi otpor, koji predstavljajednu od glavnih
odrednica arterijskog pritiska, i od znacajaje za terapiju
hipertenzije.
otpor pojedinih del ova vaskulamog stabla, sto odreduje
lokalnu distribuciju krvotoka prema i unutar razlieitih
organa; ovakvi efekti su relevantni za terapiju angine
pektoris (Poglavlje 17), Raynaudov fenomena i cirkula
tomog soka.
aortnu komplijansu (popustljivost) i odbijanje pulsnog
talasa, sto je znacajno za terapiju sreane insuficijencije
i angine.
tonus vena i volumen krvi ("popunjenost" cirkulacije),
koji zajedno odreduju eentralni venski pritisak i znaeaj
ni su za terapiju sreane insuficijencije i angine pektoris;
diuretici (koji smanjuju volumen krvi) opisanf su u Po
glavlju 23.
aterome (Poglavlje 19) i trombozu (Poglavlje 20).
KONTROLA TONUSA VASKULARNIH
GLATKIH MISICA
Kao i druge misi6ne 6elije, vaskulami glatki millie se kontra
huje sa porastom [Ca2+]i, alije veza izmedu [Ca2+]i i kontrak
cije slabija nego u popreenoprugastom iIi srcanom misi6u
(Poglavlje 4). Vazokonstriktori i vazodilatatori deluju tako
sto poveeavaju iii snizavaju [ Caz+]i, iliIi uticu na osetljivost
kontraktilnog mehanizma na [ Ca2+Ji. Na slici 4.10 prikazani
su eelijski mehanizmi koji su ukljueeni u kontrolu kontrak
cije glatkog misiCa.
VASKULARNI ENDOTEL
Novo poglavlje u razumevanju vaskulame kontrole pocelo
je otkri6em einjenice da vaskulami endotel deluje ne sarno
kao pasivna barijera izmedu plazme i ekstracelulame teeno
sti, nego i kao izvor brojllih potelltnih hemijskih medijatora.
Oni aktivno kontrolisu kontrakciju glatkih milliea i uticu na
funkcionisanje trombocita i mononukleamih 6elija: znaeaj
na uloga endotela u hemostazi i trombozi prikazana je u
Poglavlju 20. Nekoliko razlieitih klasa rnedijatora postoji u
endotelu (slika 18.1).
Prostanoidi (videti Poglavlje 15) Bunting, Gryglewski,
Moncada i Vane su 1976. godine otkrili prostaglandin
12 (PGI z; poznat i kao prostaciklin), uvelo nas je u ovu
epohu. PGIz relaksira glatke mi~i6e i inhibira agregaciju
286 trornbocita tako ~to aktivira adenilat ciklazu. Endotelne
Vaskularnl glltkl mliie
Vaskulami glatkl misie kontrolisu megijatorL~e luea alm
,___QatlCk!!t!lLYH..'L8&IiUJallliJ1lJl<iQtli!l., kao i clrkuHs~
..JJ1-. - '~,~
'Kontrakcijs catijS glatkog mlsi6a' zapoelnje porastom
[Ca~]I. koji akllvira. kinazu lakih lanaca miozlna, lzazlvaju
61 fQJfDR~, III senzltlzacijom mlOfllamenata za
Ca 2+ inhibicijom fosfataze miozina (Poglavlje 4),
Agansi koji izazlvaju kontrakdJu mogu da:
- Oslobadaju intracelulami Ca2+ nakon formiranja~
tot trlfo';ata. ostvarenog preko receptora;
- DepOIi"isU ~ membranu i tako omoguCe ulazak Ca2t
kroz voltatne kalciiumske kanaie..;,..
- Omogu6e ,ulazak CaZ+ kroz receptorske kalcijumsk~_
kanale,
Agensi koJi iza~jvaju relaksaciju mogu da:
- Inhibiraju ulazak Ca2+ kroz voltatne kalcljumske ka
nale direktnim putem (npr. nifedipln) ill indireldno, hi
perpolarizacijom membrane (otvarae! K+ kanala, npr.
kromokaHm);
- Poveeaju Intraeelulamu kotleentraclJu cAMP iii cGMP;
cAMP izaziva inaktlvaciju klnaze laklh lanaca miozlna
i mo!e olakMti izlazak Ca2+; cGMP 58 suprotstSvija po
veeanJu [Ca2+]i kOje nastaje delovanjem agonlsta.
eelije iz malih krvnih sudova sintetisu PGE2 , koji je di
rektni vazodilatator i inhibira oslobru1anje noradrenalina
iz simpatiekih nervnih zavrsetaka, ali ne deluje na trOl11
bocite. Prostaglandinski endoperoksidni intermedijeri
(PGG 2 , PGH2) su endotelni kontraktilni faktori, a deluju
preko receptora za tromboksan.
Azot oksid Endotelni relaksiraju6i faktor (endofhelium
derived relaxing jacttJr - EDRF) otkrili su Furchgott i
Zawadzki (1980), a kasnije su ga Moncada sa saradnici
ma i Ignarro sa saradnicirna (sUka 14.2, str. 209) identifi
kovali kao azot oksid (NO). Otkri6e ovog rnedijatora (vi
deti Poglavlje 14) u velikoj med je poodubilo saznanja
o ulozi i znacaju endotela. NO aktivira gvanilat ciklazu.
To je naooeito znaeajno kod krvnih sudova otpora, jer
se oslobru1a kontinuirano, izaziva vazodilataciju i dopri
nosi fizioloskoj kontroli krvnog pritiska. Pored toga sto
izaziva vazodilataciju, NO inhibira proliferaciju 6elija
vaskulamih glatkih rnisica, inhibira adheziju i agregaci
ju trombocita i inhibira adheziju i migraciju monocita;
shodno tome, on moze da ~titi krvne sudove od stvara
nja ateroma i od tromboze (videti Poglavlja 19 i 20).
Peptidi Endotel luei nekoliko vazoaktivnih peptida.
C-natriuretsKi peptid, koji je srodan atrijainom natriuret
skorn peptidu (Poglavlje 17) i adrenomedulin (vazodila
!atomi peptid, prvobitno otkriven u tumoru nadbubrega
- feohromocitomu - ali se javlja u mnogim tkivima,
ukljueujuei i vaskulami endotel) su vazodilatatome sup
stance. Angiotenzin II, kojeg fonnira angiotenzin-kon
vertujuCi enzim (ACE) na povrini endotelnih celija (vi
deti dalji tekst), i endotelin, m06ni su vazokonstriktorni
peptidi poreklom iz endotela.
 VASKULARNI SISTEM

Raz.liciti Pritisak Agonisti

(trombin, smicanja (ACh, BK, 5-HT, ltd.)

IL-1,
! 1

PUKOTINASTI
SPOJ
elektroton!Cko
sirenje endotelne
hiperpolarizaclJe

Sllka 18.1 MedlJatori poreklom iz endotela. Shama prlkazuJe neka od vaznijih konstriktivnih i dilatatornih medijatora pore
klom i~f'ndotela; ve6ina (ali ne BV!) vazokonstriktora takode izazivaju mitogenezu glatkih misi6a, dok vazodilatatori uglavnom
inhibiraju mitogenezu. (A, angiotenzin; ACE, angiotenzin-konverluju6i anzim; AT i , angiotenzinski AT1-receptor; TP, prostanoldni
T receptor; ETA/(S)' endotelinski A (I S) receptori; NPR, receptor za natriuretski peptid; IP, prostanoldni I receptor; K'R' ulazno
ispravljaCki kalijumski kanal; Na+/K+ ATPaza, elektrogena pumpa; Gq , G-protein; IPs. inozitoI1,4,5-trifosfat; DAG, diacilglicerol;
IL1, interleukin 1; ACh, acetilholin; SK, bradikinin; 5-HT, 5-hidroksitriptamin; EDHF, endoteln! hiperpolarlsu6i faktor; EEl, epok
sieikosatetranoicna kiselina; PG, prostaglandin; CNP, C natriuretski peptid; El-1, endotelin 1) :

~~~------------~----------)

Endotelni hiperpolarisuCi faktor(i) (EDHF) Endotel koji paradoksalno hiperpolarise vaskulame glatke misi

zavisna dilatacija krvnih sudova u odgovoru na neke ce aktiviranjem ulazno ispravljackih kalijumskih kanala

medijatore (ukljucujuci acctilholin i bradikinin) moze (koji se mogu blokirati jonima barijuma) i elektrogene

da perzistira uprkos potpunoj inhibiciji sinteze prosta Naf/K+ pumpe (koja se moze blokirati uabainom).

glandina i NO. Kod ovakve relaksacije postoji endotel

zavisna hiperpolarizacija vaskulamog glatkog miSi6a, a
prekida je neobicna kombinacija Ca2+-zavisnih blokato
ra kalijumskih kanala (apamin iharibdotoksin), ali ne
i pojedinacno delovanje ovih toksina iii srodnih inhibi
tora. Ovakvo hiperpolari~u6e/relaksantno dejstvo posle
dica je EDHF koji se razlikuju od prostanoida i NO. U
poredenju sa NO, EDHF postaju sve znacajniji kod sve
manjih i manjih arterija. Njihov(i) hemijski identitet(i)
su nejasni, ali trenutno postoje trl osnovna "kandidata"
koji se ne moraju medusobno iskljuCivati. To su: (i) epok
sieikosanoidi sintetisani iz arahidonske kiseline pomoeu
izoforme citohroma P450; (II) elektrotonicko si~enje hi
perpolarizacije iz endotela na vaskulami glatki misi6 pre
ko pukotinastih spojeva; (III) K+ osloboden iz endotela,
Osim to luce niz vazoaktivnih medijatora, 6elije endoteia
imaju i nekoliko enzima i transportnih mehanizama na svo
joj plazmatskoj membrani, koji deluju na cirkuli~u6e hormo
ne i predstavljaju vazne mete za delovanje lekova. ACE je
narocito znaeajan primer (vided daiji tekst).
Veliki broj medijatora poreklom iz endotela uzajamni su
antagonisti i podsecaju na suprotstavljene timove ragbi igraca
koji se njisu napred i nazad u guzvi: u trenucima ozlojede
nosti ponekad se zapitamo da Ii sve to ima smisla ili da Ii
stvoritelj jednostavno nije mogao da se odluci! Zna<::ajna raz
lika napravljena je izmedu mehanizama koji odrZavaju tonus
u krvnim sudovima otpora u bazainim uslovima, kao sto je
sIuCaj sa noradrenergickim nervnim sistemom (Poglavlje 11),
NO (Poglavije 14) i mozda endotelinom, i mehanizmima koji 287
 POGLAVWE 3: LEKOVI KO.II UTiCU NA GLAV.NE SISTEME ORGANA

se ~ktiviraju samo u odgovoru na povredu, upalu itd., kao npr.
PGIz' Neki iz ove poslednje grope mogu biti funkcionalno su
viSni, moZda predstavljaju tragove (ostatke) mehanizama ko
ji su bili ZDaeajni za n~e evolucione pretke, ili jednostavno
predstavUaju rez~rvu, koja je spremna da se aktivira u slueaju
pojave nekog vaskulamog ostecenja. Ovakvi "viSkovi" kom
plikuju interpretaciju kod eksperimenata u kojima se koriste
"knockout" zivotinje sa mutiranim genima. Na primer, acetil
hoHn relaksira arteriole (iz mi~ica) kod normalnog soja miSa,
uglavnom tako sto oslobada NO; on takode rel3ksira krvne
sudove kod "eNOS knockout" miseva, odnosno jedinki bez
gena za eNOS (endotelna sintaza NOr eNOS), tako sto oslo
bada EDHF umesto NO.
Entodel u angiogenezi .\ \
Kao sto je pomenuto u Poglavlju 7, funkcija vaskularnog
endotela kao barijere znacajno se razlik'hje kod razlicitih Of
gana, a njegov razvoj tokom angiogeneze kontrolisu neki
faktori rasta, ukljucujuci i one nespecifiene, kao sto j e vasku
larni endotelni faktor rasta (vascular endothelial growth fac
tor VEOF) i faktori specifien! za tkivo, kao sto je VEOF
endokrinih zlezda. Oni ucestvuju u procesu reparacije, ali i
u patoloskim situacijama, ukljucujuci rast tumQra i neova
skularizaciju oka kod pacijenata sa diabetes melitusom, sto
moze izazvati slepilo. Ovi faktori i njihovi receptori potenci
jalne su korisne mete u razvoju llovih lekova i terapija (ukIju
cujuci i genske terapijc; Poglavlje 53).
ENDOTELIN
Otkrice, biosinteza i sekrecija
Hickey et aI. su 1985. godine opisali vazokonstriktorni fak
tor koji proizvodi kultura endotelnih celija. Yanagisawa et
aI., (1988) identifikovali su to kao endotelin, peptid sa 21
aminokiselinskih ostataka, kada su uspeli da izoluju, analizi
raju i kloniraju gen za ovaj peptid u vrlo kratkom vremenu.
Tri gena kodiraju razlicite sekvence (ET-l, ET-2 i ET-3), a
svaki od njih ima karakteristiean izgled "pastirskog tapa"
zahvaljujuei dverna unutrasnjim disulfidnim vezama. Ove
tri izofomie razlicito se distribuiraju (tabela 18.1), ~to uka
zuje da endotelin ims funkcije i izvan kardiovaskulamog
sistema, ito je potkrepljeno i rezultatima dobijenim na mi
sevima kod kojih je genski kod za ET-l poremeecn (videti
dalji tekst). ET-l je jedini endotelin prisutan u endotelnim
celijama, a ima ga i u mnogim drugim tkivirna. Njegova
sinteza i dejstvo shematski.gu prikazani na slid 18.2. ET-2
je mnogo manje r,asprostranjen, ali ga ima u bubrezima i
crevima. ET-3 je prisutan u mozgu, plucima, crevima i nad
bubremoj zlezdi. ET-l sc'sintetise 1Z prekursorskog mole
kula koji sacinjava 212 ostataka (prepro-ET); taj prekursor
prelazi u "vcliki ET-l" i na kraju, pod uticajem endotelin
konvertujuceg enzima, cepa se u ET-I. Kidanje veza ne de
sava se na uobicajenoj Lis-Arg ili Arg-Arg poziciji, nego
izmedu aminokiselina Trp-Val, ~to ukazuje na vrio netipieou
endopeptidazu. Konvertujuci enzim jc metaloproteaza i in
hibie ga fosforamidoD. Veliki ET-l se konvertuje u ET-l
unutar celije, ali i na povrsini eelija endotela i glatkih misi
ca. Stimulatori sinteze endotelina su brojni - vazokonstrik
torot medijatori koji se oslobadaju tokom patoloskih insul
ta, ukljuEujuci aktivirane trombocite, endotoksin; trombin,
razli6ite citokine i faktore rasta, angiotenzin II, antidiuretski
hormon (arginin-vazopresin), adrenalin, insulin, hipoksiju i
smanjen pritisak smicanja (shear stress). Inhibitori su NO,
natriuretski peptidi, PGEz, PGI z' heparin i povccan pritisak
smicanja. Ranije se smatralo da se ET-l stvarade novo i da
se ne deponuje unutar eelija, ali sekrecija ET-l moze da se
javi mnogo brZe ncgo sto bi se ocekivalo, ako hi se na nama
zaj uvek sintetisao novi nadra~aj kao odgovor ns istezanje
i postoje dokazi da se preformirani ET-I moze deponovati

Tabela 18.1 Distribucija endogenlh endotelina i podtipovi endotelinsklh receptora u razlicitim tklvima

Tkivo Endotelini Endotelinskl receptori

1 2 3 ET... ETa

Tklvo krvnog suda

Endotel ++++ +

Glatki misi6 + ++

Mozak +++ + + +++

Bubrezi ++ ++ + + +t
Crava + + +++ + +++

Nadbubrezna zlezda + +++ + ++

Nivoi ekspresije endotelina iii receptorske iRNK llill imunoreaktivni endotelini: ++++, najvisi; +++, visok; ++, umeren;
+, nizak (Masaki, 1993).
288
 ""...,.,..."" SISTEM

Receptori ""00(------ ET-1 - - - - - - . . . . Kllrens

ETA/ETa (pluCa. bubrezi)

Prenos (transdukclja) slgnala:

/" 1 jt Efektl:

f-
Tirozin kinazaiMAPK

1
Ekspreslja gena Krvni prltisak
Fosfolipaze A2, C, D / Vazospazam
Inozitol trifosfat Mitogeneza Proliferacija glatke
Ca2+
protein kinaza C J
r ~
~ Kontrakclja
muskulature
Aktlvacija oso~ine
hlpotalamus-hlpofiza

Silks 18.2 Sinteza i dejstva endotelina1 (ET.1). Shema prikazuJe samo najvaznija dejstva. IL-1, interleukin 1; LDL, lipopro
tein male gustine; PGI 2, prostaglandin 12; NO, amt oksld.

u endotelijalnim 6elijama, ali yerovatno ne moze u granula
rna. Mehanizmi oslobadal1ja ovako deponovanog ET-l nisu
jori uvek razjasnjeni. Koncentracija ET-l u plazmi je mala
5 pmolll) u poredenju sa koncentracijama koje aktiviraju
endotelinske receptore"ali.koncentracije u ekstracelularnom
prostoru izmedu endotela i vaskularnog glatkog misiea vero
vatno su mnogo vece, a antagonisti endotelinskih receptora
(videti dalji tekst) izazivaju vazodilataciju kada se infuzijom
direktno daju u brahijalnu arteriju, u skladu sa tonickom va
zokonstriktomom aktivnoscu ET-l u vaskulamim sudovima
otpora. ET-l ima poluvreme eliminacije kra6e od 5 minu
.ta, uprkos mnogo dugotrajnijem delovanju, sa prvenstveno
plu6nim i bubreznim klirensom. Smatra se da urinama eks
krecija ET-1 predstavlja odraz sinteze u bubrezima.
Endotelinski receptori i odgovori
Postoji najmanje dva tipa endotelinskih receptora, koji su
oznaceni kao ETA i ETB(tabela 18.2). Oba pripadaju familiji
receptora vezanih za G-proteine (Poglavlje 3). ET-l prven
stveno aktivira ETA-receptore.lnformacionaRNK za ETA-re
ceptor postoji u velikom broju ljudskih tkiva, ukljucujuci i
vaskularni glatki misi6, srce, pluea i bubrege, Nije prisutna
u endotelu. Odgovori preko ETA-receptora obuhvataju va
zokonstrikciju, bronhokonstrikciju isekreciju aldosterona.
ETA-receptori su vezani sa fosfolipazom C, 8to stimulise
razmenu Na+~H+' protein kinazu C i mitogenezu, a izaziva
i vazokonstrikciju putem inozitol trifosfata (IP3) (Poglav~je
3). Postoji nekoliko selektivnih antagonista ETA~receptora,
ukljut:ujuci BQ-123 (ciklit:ki pentapeptid) i nekoliko oralno
aktivnih nepeptidnih lekova (npr. BMS182874, koji je deri
vat sulfonamida), ETB-receptore podjednako aktiviraju Bve
tri izoforme endotelina, ali je sarafotoksin S6c (peptid od
21 rezidua koji ima obik pastirskog stapa endoteUna i izolo
van je iz otrova zmije Atractaspis engaddensis) selektivni
agonist i pokazao se korisnim kao fannakolosko sredstvo
pri izucavanju ETB-receptora. Informaciona RNK za ETB-re- 289
 POGLAVUE 3: LEKOVI KOJI UTICU NA
Tabela 18.2 Podtipevl endotelinsklh receptora
Receptor Aflnltet Farmakoloiki odgovor
ET-1 =ET-2 > ET~3 Vazokonstrikcija, bronho.konstrikcija, stimulacija sakrecije aldosterona
ET-1 = ET2 =ET-3 Vazokonstrikcija, ex vivo inhibicija agregacije trombocita
Masaki, 1993.
I
I ceptor je uglavnom prisutna u mozgu (narocito cerebralnom
\ ~(Qrteksu i cerebelumu), a umereno izraZena u aorti, sreu,
~luCima, bubrezima i nadbubre.znim zlezdama. Nasuprot
~TA-receptoru, ETBje u velikoj meri prisutan u endotelu, ali
j e prisutan i u vaskulamom glatkom mi~icu, kao i ETA-recep
tor. Receptor na endotelu naziva se ETBI' a podtip na vasku
lamom glatkom miiCti se naziva ETB2' na osnovu antagoni
sta koji su
selek;tivni za pojedine podtipove rec~ptora. Ago
nisti koji deluju na ETBI receptore izazivaju vazodiJataciju
tako ~to stimuH~u produkciju NO i P0I2 Nasuprot tome,
preko E1'1I2 receptora se izaziva vazokollstrikcija.
Funkclje endotelina
ET-l je parakrini medijator, pre nego cirkuli~uci hormon,
iako stimulise sekreciju nekih hormona (videti dalji tekst).
Aplikacija antagonista ETA-receptora u brahijalnu arteriju
pojacava krvotok u podlaktici, sto ukazuje na to da ET-1
moze da se stvara kontinuirano u krvnim sudovima otpora
i da doprinese tonusu vazokonstriktora i kontroli periferne
vaskularne rezistencije. Endotelini imaju jos nekoliko mogu
6ih funkcija, ukljucujuci i uloge u:
1\ / oslobadanju razlicitih hormona, pa i atrijalnog natriuret
, .; skog peptida, aldosterona, adrenalina i hipotalamiekih i
pituitamih hormona.
Uloga endotela u kontroli
vaskularnog glatkog mlslca
Callje endotela oslobadaju razli~te vazoaktivne supstan- .
ce, ukljubJjuci prostaglandin 12 (vazodilatator), azot ok
sidjNO, vazodilatator) i and(;telin (vazoko~ktor .
Veqlna vazodilatatomlh supstan npr. acat hoiln I brad!
kinin) deluju preko endotalne produkciJa NO. NO poliCe
izarginina i proizvodi sa kada u endotelnim 6elijama do
de do porasta [ Ca 2 <JI.
NO Izaziva relaksaciju glatkog misl6a poveeavajuci for
miranje cGM!?,.
Endotelin je snatan vazokonstriktoml peptid dugog dej
stva, oslobada sa it endotelnih cellja delovanJem vise
hemijskih i fizlckih faktora. Nije ogranicen sarno na krvne
sudove, a nJegova fizioloska uloga jos niJe razjasnJena.
~90
sintezi tireoglobulina (koncentracija ET-1 u tireoidnim
folikulima je izrazito visoka).
kontroli uteroplacentalnog krvotoka (ET-l je prisutan
u veoma visokim koncentracijama u amnionskoj tecno
I
sti).
"" renalnom i cerebralnom vazospazmu (slika 18.3).
razvoju kardiorespiratomog sistema (kada je ET-I gen
eksperimentalno ukionjen, do~lo je do patolo~ki izme
njenog razvoja faringealnog luka kod takvih miseva, a
homozigoti su uginuli od respiratorne insuficijencije pri
rodenju).
SISTEM RENIN-ANGIOTENZIN
Sistem renin-angiotenzin sinergisticki deluje sa simpatiCkim
nervnim sistemom. On takode stimulise lucenje aldosterona
i igra odlucujucu ulogu u kontroli ekskrecije Na+ i zapremi
ne tecnosti, kao i vaskulamog tonusa.
Renin je proteoliticni enzim koji se luei iZjukstaglome
rularnog aparata (slika 23.2). Kontrola sekrecije renina (sli
ka 18.4) sarno je delirnicno razjanjena. Sekrecija se javlja
kao odgovor na razliCite fizioloske stirnuluse, ukljucuju6i
smanjenje koncentracije Na" u distalnom tubulu, kao i pad
renalnog perfuzionog pritiska. Renalna simpatieka nervna
aktivnost, agonisti I)-adrenergickih receptora i P0I2 direkt
no stimulisu lucenje renina, dok angiotenzin II izaziva po
vratnu inhibiciju. Atrijalni natriuretski peptid takode inhibi
ra sekreciju renina. Macula densa (poseban deo distall10g
tubula u blizini jukstaglomerulamog aparata) bogataje NO,
ali objasnjenja vezana za efekat NO na oslobadanje l'enina
su vrlo kontroverzna - prema l1ekima ga on stimulise, a pre
rna drugima ga inhibira. Renin se veoma brzo eliminise iz
plazme. On deluje na angiotenzinogen (globulin plazme koji
se stvara u jetri), izdv~iajuci dekapeptid, angiotenzin 1, iz
N-terminalnog kraja proteina.
Angiotenzin I per se ne pokazuje neku znacajniju aktiv
nost, ali se putem ACE konvertuje u oktapeptid, angioten
zin II, koji je snaZan vazokonstriktor. Angiotenzin II moze
se dalje cepati pomocu enzima (aminopeptidazaA i N) koji
uklanjaju pojedioe rezidue aminokiselina, to daje angioten
zin III i angiotenzin IV (slika 18.5). Oni se smatraju manje
vaZnim, ali danas je poznato da angiotenzin III stimulise
sekreciju aldosterona i ima uticaja oa stvar~je Zedi. Angio
 VASKULARNI SISTEM

r~ Ro 46-2005 (mgfkg)
til
'i& o 3
'2"
~
(J)

~
Q
........

(II
E
'N
.c~::.l
.c
:::I
.~
,::.;
,::.; Angiotenzin
.9
e
Q. ~ ACE inhibltori]
Angiotenzin IT
~
Antagonlsti
til AT1 podtipa
'2"
receptora %8
'fE angiotanzlnII
(J)

"*--
E
~
:::I

~
.lI!
.9
e
Q.

Po<:etna 30 60 90 120
vrednost Vreme posle SAH (min)
Bilka 18A Kontrola oslobadanja ranlna i formlra
nje i delovanje angiotenzina II. Mesta delovanja lekova
koji inhibiraju kaskadu, (ACE, enzim konvertaze angio
~ tenzina; AT1, receptor angiotenzina 11, podtip 1) )

tenzin IV takode vrsi odredene aktivnosti, verovatno putem

sopstvenih receptora, ukljucujuci oslobadanje inhibitora-l
aktivatora plazminogena (plasminogen activator inhibitor 1
:i2 -20
(J)
:~
- PAl-I) iz endotela (Poglavlje 20), Receptori za angioten
d.)
t:: zin IV nalaze se na vise mesta, ukljucujuci i hipotalamus,
(II
:2 -30 ACE je enzim vezan za celijsku membranu na povrsini
16... endotelnih celija i posebno je zastupljen u pluCima, kqja ima
Cf)
ju veliku povrsinu vaskulamog endotela,' Uobicajena izofor
2 3 4 5 6 7 rna ACE takode je prisutna i u drugim vaskulamim tkivima,
Vreme (h) ukljucujuci sree, mozak, poprecnoprugaste misice i bubrege
i nije ogranicena sarno na endotelne celije." LokaIno stva
Bilka 18.3 In vivo efekti potentnog nepeptidnog
antagonlste ETA I ETe receptora, Ro 462005 u tr' zi
ranje angiotenzina II moze se javljati u razlicitim delovima
votlnjska modela. A Prevenclja postishemi<:ne renal vaskulamog sistema, (lime se omogucava lokalna kontrola,
ne vazokonstrlkcije kod pacova pomo(;u Ro 46-2005, nezavisno od angiotenzina II koji potice iz krvi. ACE inak
B prevenclja smanjenja cerabralne cirkulacUe krvi nakon tivise bradikinin (Poglavlje 15) i neke druge peptide, Ovo
Subarahnoldne hemoragiJe (SAH ) kod pacova tretiranih
placebom (plavo) iii Ro 46-2005 (crvano), C efekti oralno
moze doprineti fannakoloskom delovanju inhibitora ACE
aplikovanog Ro 46-2005 na srednju vrednost arterijskog (ACEl), 0 cemu se govori u daljem tekstu, Osnovno delo
pritiska kod juznoameri<:kih maJmuna Salmlri sciureus,
(majmunl-veverice) sa eksperimentalno smanjanim nlvo
om natrijuma u orgnizmu, koji su dobili placebo (plavo) iii Priblimo, povclina fudbalskog terena,
rastuee doze antagonista (crveno .<A<+) (Iz: Clozel M RazIicite izoformeACE takode su prisutne u testisima, a muZjaci
et al., 1993 Nature 366: 759-61) mi~eva kQjima je nedostajala ACE pokazivali su znacajno smanje
nu plodnost 291
 UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA

ma. Proucavanja na misevima, gde je gen za AT2.reeeptor

bio unisten, upucuju na to da on moze biti uklljucen u proces
rasta, razvoja i u istrazivacki vid pona~ja. Kardiovasku
larni efekti preko AT2 receptora (inhibicija ce1ijskog rasta j
sniZavanje krvnog pritiska) relativno BU manje izrazeni i u
suprotnosti su sa efektima preko ATl-receptora.
Put renin-angiotenzin-aldosteron vaZan je za patogene
zu srcane insuficijencije, a nekoliko vrlo znacajnib klasa
lekova deluju tako sto ga inhibiraju na razli~itim mestima
(videti dalji tekst).
~-----~----- -------------~
Angioter;%inogen
VAZOAKl'IVNI LEKOVI
Slika 18.5 Formiranje angiotenzina I-IV od Nter
minalnog dela prekursorskog proteina angiotenzlno Lekovi mogu da uticu na vaskularni glatki rni~ic direktno,
gena. delujuci oa same celije glatkog mi~ica, iIi indirektno, deluju
61 na endotelne celije iii simpaticke nervne zavrsetke. Drugi
vanje angiotenzina II nastaje posredstvom receptora ATl i tip indirektnog delovanja postoji kodACE inhibitora. Meha
AT2, pri cemu je ATl specifiCni membranski receptor vezan nizmi delovanja vazokonstriktora sa direktnim dejstvom i
za G-protein; efekti angiotenzina II obuhvat!liu: vazodilatatora navedeni su na slici 4.10 (str. 64). Tabela 18.3
prikazuje vazoaktivne lekove sa indirektnim delovanjem, od .
;11. generalizovanu vazokonstrikciju, narocito izrafenu u efe-
kojih je vecina predmet razmatranja u drugim poglavljima.
I
rentnim arteriolama bubrega.
Ovde cerno se koncentrisati na lekove koji nisu obradeni na
) V pojaeano oslobadanje noradrenalina iz simpatickih ner
drugim mestima.
vnih zavrsetaka, pojaeavanje vazokonstrikcije i pojaca
) nje brzine i snage srcanog rada. . LEKOVI KOJI IZAZIVAJU VAZOKONSTRIKCIJU
stimulaciju reapsorpcije Na+ u proksimalnim tubulima.
if".
sekreciju aldosterona iz kore nadbubrezne zlezde (videti ..Ag()!l!~t,i al:.~dr.ener.gickilu.eceptor.ajlelro:vlkojioslob.~u .

.!l:()rlidn:AaUn.iz simpatipkiltnervuihzavrnetaka.. iliinhipiIWJl

Poglavlje 27).
rast celija u sreu i arterijama', llJegOYP . PQnOvnQ .p"e~jmanj e-(simpatikomimelski.. P.1J1{I1!},

~~y~ju yazokQA~trikcjjyJiopisanjsu..u,Poglav Iju ll.tr~e-

AT2 receptori su takode klonirani. Njihova ekspresija doga ..~!~!~~san()id,L (npr. trpmboitsanA.z; videti Poglavlje iO}i .

da se tokom fetainog zivota u odredenim mozdanim regioni .n~19p~tid,i,n~r~Sit()~~l}t~!jr!,. cmgiotenz.in j .cmtidi1,lr(2tsist

hqrmon, takode su prete.zno yazokonstrikton, S~lllatripta.n.

Ovi efekti zapocinju dejstvom AT l-receptora, vezanog za G-pro i.~g2t.~J~12~i!gji . g\.lJJ,lj!lprflk() 5:-];i!<kQk,;sitriptaminskihrl~.

tein, preko istih intracelulamih puteva fosforilacije tirozina koje ko netora f5_tJ'T'\ tina 2 . lD tak d' . . k ....:1,...
.~*._.~.~" .A.MJ~~.l;:v., ..~.,L.....,.. '. " 0 el?'az;lvajJl.. vilrzo.. OJlSMJ!l!,Q1]IJ
riste i citokini, npr. JaklStat put (poglavlje 3, Marrero et aI., 1995). (poglavlje 12).

Tabela 18.3 Klaslfikacija vazoaktivnih lekova sa indirektnlm dejstvom

Mesto delovanJa Mehanizam delovanja Primer! Dalje informacije

Vazokonstrlktori
Simpaticki nervi OslobaCianje NA Tiramin Poglavlje 11
Blokada ponovnog preuzimanja NA Kokain Poglavlja 11 I 52
Trombin, faktor nekroze tumora,
Endotel Oslobadanje endotelina Ovo poglavlje
angiotenzin II
Vazodilatatori

Prostagland~n E2 o.2-agonisti,
Simpaticki nervi lnhibicija oslobaCianja NA Poglavlja 9,11,15
gvanetidin
Endotel Pojacano oslobaCianje NO Acetilholin, supstanca P PoglavlJe 14
CNS Vazomotoma inhibicija Anesteticl, metildopa Poglavlja 11 i 35
Enzimi Inhlbicija ACE Kaptopril Ovo poglavlJe

NA. noradrenalin; NO, azot oksid; ACE, angiotenzin-konvertujuci enzlm

2

ANGIOTENZIN
Fizioloska uloga sistema renin-angiotenzin vee je opisana.
Angiotenzin II je izrazito snatan vazokonstriktor, otprilike
40 puUt jaCi od noradrenaIina, u poviavanju krvnog priti
ska. NJegovi perifemi efekti slieni Btl efektirha agonillW
ul-adrenergicklh.receptora po tome sto uglavnom utieu,na
kutani splanhnieni i renalni krvotok, aslabije deluju.na,lQ;~
votoku.mozgu i skeletalnim misicima.Nelro.ris.~.lLkii
nickoi nrwi a niego" f,ft-~L-nl~l<I.; x~ v.
., _ _;l..$-, ..... , . . ~.. . , ..~.4~.... W~AJ..zna~J ,JelLcmJ.eIllCl,.
d~.~i lekovi {nprm!<!p..~J!~~~l1~Jh videti dalji tekst)
utieu. na ~a~diovaskulami sistem ta;kostgsl11@jllj1J: tlJe.g():y().
fOnnlrallJe 1 delovanje...
ANTIDIURETSKI HORMON
Antidiuretski hormon je peptidni hormon poreklom iz zad
njeg remja hipofize (Poglavlje 27), Znacajan je po svom
delovanju u bubrczima (razmotreno u Poglavlju 23), ali je i
~naZan vazokonstriktDIcU.kQtiinekimdmgim.kl;wimsudo.v..b
ma, ~jegovief~k;1iJ).~~j!t~J?!,e!g,(tY~lJiZli~i!!!~,~1Qm~
JY, iY2)' Retmcija.te.cnostiostaruje se.pr.ekoYzn:gmt9!!i.
javlja se I'ri nislql11k,Q~~1pjia,m~lWtjJ,tiJ,J.fe:tskQghqnPo
. na u plazmi i ukljutujea.tiviIa,p,je a9lttlUat <:ik1~ \l r~~:
nim sabirnim kanali!ll.~. y~~~~!!nW.ijIlJie~QStx~l'.!!it!1'!~~?M
~-:~e~()rlli.~!1t~?~PJ~Yi! vec~kgn2~~!!.ij.~il:lltj4ilJl'(i:!~~ .'
honnona i ukljucuje ~!1-y.~jJQ.~f()l!pa~flN~jvideti Pogla-~
~Ij e ~~giUr.f<ts19J1Q!!!l.()l:l~i,ya~I!!!.~raliz?Y~l!.~l:lZO
Tak d 91.l:lL~!9JYP!lj!!.4.ij
!Wn__ . . m~!~.J:.i~~e
. . .... iJq)roname sudoye.
... ~""''''''''''A''A''''.''
o e.lJ,;H2~.1.nfiJ~~ygY~1I!t!<;~ mm9~i!1pr~~alltrQil:ltestinal1}i
. r'll:t.~t:il:li)} tako i~~v!i11J:>9QJ!1imd!l~ztq~Y~. :r(mekrulJi~lCQ;
~istill. terapiji pacij enata.$a.lqy~~jem.e?ofag~f!lnih;V:!.\f,.ik.~lt
!. p()~Q~.~ip~tteU:z:jJ{)ID,.preH~gO . ~tQe QgreQLq~t1nitiY!!{t
~erl:l:p'1J.!iI!.l:lI$().l!!ll()gi, gl:l~9~gellterQI9;z;i YiseY()1~.9!!ptim.WJ.~:.
.. J~91i.tr~tidineautorizovana napomena; Poglavlje 27).
ENDOTELIN
Endotelini su razmotreni u prethodnol11 tekstu; kao ~to je
receno, njihovo dejstvo je vazodilatatomoi vazokonstriktor
Jt9.,.. !:IlJ!~~~!~d1!i~LY.!l~gJs:.Q!lJ!~kcije"Jutrayeru;k.I:l.~mlil9!iW.
i~iYll:p~!l!a2;llu. y~().QH~t1i19ij.l:l,J~r~6~~1l.!.:lra,~.~tl.()l11i .?1.l~.~:
Supstancekoje Izazlvaju vazokonstrlkclju
~aj.vazni!e grupe s~ simpatikomlmetski amini .Ldlrektni i
lndlrektm), odret1em g~}twl!l~~~~nn, Q,~P.tiru~
jl~9kltElozill,aJJ.t!Q1M(~t$kl"bormonJ..,en.dQt~iW1gr;y~.!,!:
<~!l!bAJ;uglh"lekova..(I1p(,J!rg9tAlkaloldl.).,*
Klinieka primenaje ogranillena uglavnom na lokalnu apli
kaciJu (npr. nazalna dekongestija, istovremena prlmena
sa lokalnim anesteticlma). Primena kod hlpotenzivnih
stanja nije dokazima,osim adrenalina kod anafilaktickog
sokalzastoja rada srca.~iul'et!~Jl1l,Q~
~!~~~1av.~~jilj,sprll[en~liSgm9~~wYJMJ~
:JQQ~~Gije~a~a,.s,~~fl~rnm!l!JJJRJ!!lfi!M!l~Jl1.
~!ma,Je1J:...,_ . . .
VASKULARNrsfsrEM
trainom
"~._.ac v",.,..t',,nstrikc'
,~....~,.,...."'4>."'e.._...... ,,JJQ.n!~...E
n dotel"ill! 8U JOIl!
. x SUwr.lA1jl
_n.1<..'" vazo
konstriktori nego angiotenzin II. Posta se jos ne primenjuju
u klinickoj praksi, njihov fimnakoloSki znaCaj, kao j kod
allgiotcnzilla II, verovatno 6e se ispoljiti preko lekova koji
utieu na kardjovaskulami sistem tako ~to smanjuju njihovo
stvaranje iIi delovanje.
LEKOVI KOJI IZAZIVAJU VAZODILATACUU
Veeina vazodilatatora su klinicki znaeajni, i koriste se u tera
piji uobicajenih stanja ukljucujuci hipertenziju, srCane pore
mecaje i anginu pektoris.
(
VAZODILATATORI SA DIREKTNIM DEJSTVOM
Postoji nekoliko mesta na koje lek deluje s cilje~ relaksaci
je vaskularnog glatkog milliea. Dna obuhvataju ulazak Ca2+
bilo direktnom blokadom voltaznih kalcijumskih' k3nala Hi
hiperpolarizacijom. zatim oslobadanj e Cal';' iz sarkopIazmat~
skog retikuluma iii njegovo preuzimanje nazad u retikulum,
kao i.enzime koji odreduju osetljivost na Cal", Antagonisti
kalcijuma, otvaraei kalijumskih kanala i lekovi koji uti~u
na citoplazmatske koncentmcije cikliOOih nukleotida pred
stavljaju primer za Dve mehanizme. Piridinski lek, 1'27632,
izaziva vazodilataciju tako ~to inhibHe Rho-protein kinazu,
i tako selektivno inhibira kontrakciju glatkog miSiea, iOOi
bisuei i senzitizaciju Ca2T, Nova grupa vazodilatatora je na
pomolu!
Antagonisti kalcijuma
Blokatori kalcijumskib L-kanala (antagonisti kalcijuma) de
taljno su prikazani u Poglavlju 17. Oni izazivaju generalizo
vanu arterijsku vazodilataciju, mada jacina pojedinih pred
stavnika varira u zavisnosti od regionalne vaskulature. mi.;,
~<k.9J2iJ;ilmJ.i!1Rr, mf!!!!.R,in),J'.!~Y.!X~,~~~lHj.~,.~~...YJ~~~ll!Jlli
glatki.lpj~.iP, ?O~,~~"dellfj~ina.sri.e;.diItia.zeoLje.PQ"
..yQj?.J~P..~!!1~.QstiizmedlL11.iili, tlQ4nQJQIRe..Jii.hidrop.iridi
.ni sa.1!r:z:i.mJ;l!'ti.s!"Q1!lo.~i,n!l.gQy'J~de.d~ret1ekslle.tahikat;d.ij.e.
. :i:1>0g!oga ,stt,l sni~Y!tjll.[t;mipriti~."IQ.stJje~oga4a~ed
verapamila i diltiazema,bc;lZQ1!~ra~toj onisni~aYaj),l~i
Lekovi kojl izazivaJu vazodllataclju
Vazodilatatori deluju na sledeei nallin: l
-,22LI!a~jl!,lq~f!IQ!J,J~iYnYA~itKY1!i<;;UM;
-Srn!nJwl,u'!tt!f'ij~~L.grJ9i~~;'"# .
-;,,~~n~uJu serwalpLKeO!i.isl.. prJtiak,.",.
Zbimi efekt 1m je smanjenje sreanog prethodnog optere
6enja (preko smanjenog pritiska punjenja' i naknadno
opereeenje (smanjena vaskularna rezistencija), i na tal
naern sr;gl"u~lJ&uimiJgi "~,,.
Najvaznlje prlmene:
- antihipertenzlvna teraplja (npr. inhibitor! anglotenzln
kOiW8ffii]ijceg' enzrma~D}~d'lnt~gol1lsta);
~~a~9Ine pektorl~~(npr. antagonist! kalcijuma):
- JI',ftpiia sr~1!S!Jru;~~pr. ACEI).
293
 POGLAVLJE 3: LEKOVI KOJI UTiCU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
pritisak,.postoistovremenQ,djn;:ktnim~4t::j~1YQJ!1...usporav.aju
sreani pejsmejker.
Lekovi koji aktiviraju kalijumske kanale
Neki lekovi (npr..!g2mo~lim L mwksidil) relalcsira,j~
glatki misie selektivnim,povetavanjenl membrans~epropu
stljivosti za K+. Ovo izaziva hiperpolarizaciju eelija i isklju
cuje voltaine kalcijumske kanale. Patch-clamp zapis (videti
Poglavlje 6) pokazao je da ovi lekovi otvaraju kalijumske
kanale visoke provodljivosti. Ovo otkriee je u skladu sa pro
ueavanjima koja su ukazala na postojanje ATP-senzitivnih
kalijumskih kanala u razliCitim eelijanla. U sreanom misieu
i B-celijarna koje luee insulin u pankreasnim ostrvcima, na
primer, intracelulamiATP zatvara ove kalijumske kanale i ta
ko izaziva depolarizaciju. OtvaraCi kalijumskih kanala delu
ju tako sto se suprotstavljaju delovanju intracelulamog ATP
na tom nivou (slika 18.6) i tako otvaraju kanale i izazivaju
hiperpolarizaciju i relaksaciju.
MinoksidilJe wlo snafun vazodilatator dugog dejstva,
koji se koristi kao l~ krajnj~~~rm.jjLteskst~L:;.,
.!.~ijt::, kada drugi lekovi ne daju efekta. lzaziva hirzutizam
(nJegovi akt!yni 111i::,~Jl21i!Ls,\LutYID"ik~risie k!!q M~l!l@:
utrljavanJe ll:. terapijLci::lavQsti). ~~jt::.,!t~rihvatlji:v..za"y.,e~,
, i~Rieq<;t! Takoae jzaziva izr~equ .ret~f:ijv solLiYQQsj"
, uglavnom se prepisuje uz diuretik. Izaziva refleksnu tahikar
' .. ' ,.,. " ,,' t ,.. ,,' ",~,I.(" " ' ' .'
giju, ada bis,eto spreCilo j(oIi~W se&l1111.gopi.!il3.::adreut::!g!c-
Idh refep~OI:a.Kru~i njegov aktivni izomer, iiii;.
.!h!!i.!!h nedav110 su dobijeni otvaraei kalijumskih kanala. Le
kovi ovog tipa ()e'!"~!llj,~t.Yt::~!~l~~.lat~ih1!}mE~!c!!lU2,ttI~!l~>
da se!?()~r~e, .11, ~Jlll~S~ip ,i~Bj,~iv~j ima:~~!m:Ar.Wjl.,,(Pogl.
17) ~g.mJ?imti~aktiyaGiju"kalijunl~ki~~~ala.sa a~!iYnQ~\L
, N O-d()]1()fii i k9ri~tL~.e Jmd. refr*tl!XUe,~ngjn~.
Ovaj mehanizam predstavlja znacajnu vezu izemdu melabolickog
stanja celije i funkcije membrane, a derivati sulfonilureje izaziva
ju lucenje insulina tako 8tO imitiraju delovanje ATP na ove kanale
(poglavlje 25). Nasuprot tome, neki otvaraCi kalijumskih kanala
povisavaju nivo glukoze u krvi tako 510 inhibiraju lucenje insulina
iz pankreasa.
0.5 mmol/l ATP
Saponin
Lekovi koji deJuju putem cikli~nih nukleotida
AktivJranje cJkJoze
Veliki broj lekova relaksira vaskularni glatki miic taka
sto poveeava eelijski sadrZaj cGMP iii cAMP. Na primer,
~, . Alii
NO, I\itratLtl1~ttillretskjpeptidi cletl!i!:!.p!~~Q,sQ~> (vide
ti Poglavlja 14 i 17); nedavno, je opisan pirazolopiridinski
lek (BAY41-2272) koji aktivira solubilnu gvanilat ciklazu
NO-nezavisnim putem. ~~Z:~e~~_i,>;J>91~
.,PQY~9~y>ajll, >citoPlazmAtskl.1MP (videti Poglavlja 11, 12
i 15). JlIu1ami!Lpokazuje mesovitu aktivnost - vazodilata
tomu i vazokonstriktomu. On selektivno dilatira renalne
,~~4o"e,gdepovisavacAMJ!~~ ad~jl;cikl~,
l!~~()IJ~>11()~clre,l18IiJl!.fPoglav~e 11 )alU.~U_~mJn,Jn- '
smiter u mozgu (Poglavlje 31 ),.!"e,IQY!tp.gj.naJ"~f~riji
'CPoglavlje 9). Moguellost da dopami~ Oloze da posluZi kao
perifemi transmiter proizasla je iz zapafunja da stimulacija
simpatickih nerava u bubrezima izaziv~.'Vazodi1ataciju koja
nije pod uticajem antagonista adrenergickih receptora. ali
je blokiraju antagonisti dopaminskih receptora:;' kao to je
~1!!~(Poglavlje 31). Dopamin (intravenska infuzija)
izaziva mesavinu kardiovaskularnih efekata koji nastaju kao
rezultat agonisti~kog dejstva na a i Padrenergi~ke recepto
re, kao i na dopaminske receptore. Dolazi do blagog poviSe
nja krvnog pritiska, ali najvazniji efekt je vazodilatacija u
"' ,
renalnoj cirkulaciji i povecan millutni volumen. Dopaminje
imao siroku primenu u jedinicama za intenzivnu negu kod
pacijenata kod kojib je bubrezna insuficijencija bila pra6ena
smanjenom renalnom perfuzijom; uprkos povoljnomdelova
nju na renahlU hemodinamiku, on nije poboljsao prezivlja
vanje kod takvih bolesnika i njegova upotreba je napuiltena
(opsoletan lek).
JSitl:opr,u~i4 (nitrofericijanid) je wlo snazan vazodilata
tor, koji ne deluje u vecoj med wan vaskulamog sistema.
,gn re~~uj,~.,~~.~~l.~i(h:ilnin1 g~pal111l tkiv~.~ Za railiku od or
ganskih nitrata, koji pre svega vrse dilataciju krvni:jsudova
kapaciteta i misicnih arterija, on deluje jednako na arterijske
i venske glatke misice. Njegova klinicka upotreba je ograni
eena, jer se mora primeniti intravenski. U rastvoru, naro~ito
kad je izlozen svetlosti, nitroprusid se hidrolizuje u cijanid.
Slika 18.6 ATP-senzltiv
nJ kalijumskJ kanali. Patch
clamp zapis (videti Poglavlje
3) B-6elije pankreasa koja
luei Insulin; saponin je pave
6ao propustljivost Celije, Ato
je dovelo do gubltka intrace
lularnog ATP i otvaranJa ka
nala (uzlazni otklon), sve dok
nije izazvana inhibicija doda
vanjem ATP. Primena diazok
sida, vazodilatatornog leka
(koji takode inhlbira sekreciju
insulina; videt! tekst) ponovo
ISpA otvara kanale. U glatkom mi
20 s !l16u ovo Izazlva hlperpolarl
zaciju i relaksaclju. (Preneto
Iz: Dunne et ai., 1990 Br J
PharmacoI99:169)

Intravenskf rastvor zato mora biti sveie pripremljen od su
vog praha i za!lticen od svetlosti (obicno se posuda prekriva
folijom). Nitroprusid se brzo koovertuje u tiocij~nat, a nje
gOY poluZlvot u plazmi je sarno nekoliko rninuta, tako da se
mora davati kao kontinuirana infuzija uz pailjiv nadzor da bi
se izbegla hipotenzija. Kontinuiralla upotreba moze dovesti
do intoksikacije tiocijanatom (slabost, muenina i inhibicija
tireoidne funkcije),jer se tiocijanat sporn izba<.:uje iz krvoto
ka; shodno tome, nitroprusid je upotrebljiv sarno u kratkotraj
nom iecenju (uglavnom, maksimalno do 72 sata). Koristi se
u jedinicama za intenzivnu negu kod hipertenzivnih kriza, da
bi se izazvala kontrolisana hipotenzija tokonyoperacije i za
s~anje~je rada srea token: reverzibilni? sr~fih disfunkcija
kOje se JavlJaJu posle kardlOpulmonamlh baJpas-zahvata.
jiqtJ:iur.rJki llfJ12Jjgl( atrijalni, B i C peptidi~ videti Pogla
vlje 17) ~0!1~~~Y.ail!..Y~~9ila~:ij::.aktivi~j~..BY.!l11.~:
stSTEM
,
ja (uprkos kratkotrajnom hemodinamskom poboljianjo), ali
..~~~~~~~1::_~i~~~kikoristanJ,odPliijenatasa o~lje
,njima perifemibkrvnihsud0a (videri dalji tekst), 'elekti.vni
..2DE,inhlbi~a,V (npr~ ,~dooJlfil).inbij)irnjurazgradnju . .
,,,",,.Q~Pojacana aktivnost nitrergickih nerava u peJvisu iza
ziva erekciju penisa. Ovo oslobada NO, cime se aktivira gva
nilat ciklaza u glatkom misiCu kavemoznih tela. Aplikovan
OJ'alno, oko 1 sat pre seksualne stimulacije,_iJ.9m!1iJ pojil~a~
"~~!~Is;Qij.l,l.~9_~PQtencira ovu"put.anju..Predstavljao je re
voluciju u terapiji erektilne disfunkcije (Poglavlje 29) i ima
terapijski potencijal zbog potenciranja drugih dejstava koja
se ostvaruju preko NO (Poglavlje 14). Na primer, neutralise
akutne efekte hipoksije na pritisak u pluenoj arteriji. Ispitiva
nja u oblasti terapije pInene hipertenzije su u toku.
VAZODILATATORI SA NEPOZNATIM

lat cikl.~,. Oni deluju na membransku foOnu aVog enzima, MEHANIZMOM DELOVANJA

'k~jij;'direktno vezan sa receptorima za natriuretski peptid. '

.AnarJtidf sintetska forma atrijalnog natriuretskog peptida sa ..J:Udr.almn..
Hidralazin deluje uglavnom na arterije i arteriole, izaziva
25 ostataka, ~~.!,tglQm~~~.tiltmQie.JakQ,ltQx illl i nad krvnoO' nritis.l&i! nra&~m tahikardijom i
iZ(lzivaqOatacijuaferentnih arteriola.v&k0nstrikoijueferent~ _.~S.-t"_...._~J'-.c...._l<~~..- . ............
.poye6anjem.minutnog.olumena,..l)Ji~J:I,3..I1el.!11l3UJe..my.!11,\.. . .
,nipi:l~Ji!ll~.!spitivan je na teSko obolelim pacijentima sa
osl()i>a~~j~};~~t .J~.~flrkQP1(lzmatsk:o.g ..retikuluma.Glav:ne..
akutnom bubremom insuficijencij om: nije pobolj~ao ukul'nuQbla~.tiklitAi~l\~J!.tim.!me ~llhipettenzijaJ.srcana.iDsurlGijelk
stopu prezivljavanja pacijenata bez dijalize, atije bio koristan
sij!j.(videti dalji tekst). Jos uvek se koristi ukratkotrajnoj
kod pacijenata sa 9,ljgyLil'J2W.,(smanjeno stvaranje urina); kod terapiji teskih oblika hiperronzije u trudnoci, ali moZe da
ostalih pacijenata bio je stetan. Trenutno je u fazi daljeg ispiti
izazove imonoloske poremecaje slicne sistemskom lupus eri
vanja. Natriuretski peptidi za sada nisu nasli terapijsku prime-
tematozusu: tako da se uglavnom zamenj~ie altemativnim
nu; altemativna strategija inhibieije njihovog klirensa Hi meta
lekovima, ukoliko je potrebno duze lecenje.
bolizma (npr. pomocu KtUUlgl\~;ltrJ!!L. neutralnog inhibitora
endopeptidaze) jos uvek jeu fazi ispitivanja. ~llt""
Etanol
kombinovani neutraini inhibitor endopeptidaze i ACEI, poka
:J~1'iiiwI(videti Poglavlje 52) siri krvne sudove koze, izaziva
zao se efikasnim kod regulisanja krvnog pritiska i dobijeni
juci poznato crvenilo lica kod pijanaca. Neki opsti anestetici
su ohrabrujuei rezultati kod srcane insuficijeneije, ali razvoj
(npr. propofol) izazivaju vazodilataciju kao nezeljeni efekt
ovog leka usporila .ie briga zbog mogu6e pojave angioede
(poglavlje 35).
ma,' narocito kodcmih pacijenata afro-karipskog porekla.
~"''''''''''''''''''''_''''''''''''''''''''''''''''M'''''''''''''I
l J(}hlbloQc:tosfQ9Jf;t$tefJJl~,.
VAZODILATATORNI LEKOVI SA INDIREKTNIM

"FosfodIe~~flZe (PDE) obuhvataju najmanje 14 razlititih izo DELOVANJEM

enzima. M~lJJlmJnpr...teQn!iQ),tpAllaYjlIiQ.su neselek DVe: glavne grope vazodila,tatora sa indjt:t;:~tnim .dejstvomsu

tivni inhibitori PDE (imaju i druga dejstva).Q!1,iispoljavaju inhibitori:
svolo~novniefekLna ..ekstravaskulamu.glatku:ru~;t;;i;t~.,
~P~.fJ~~~~.t
)~~!ltralninervnisi...t~Q1.(CNS). Prikazani su u Poglavljima
... ,~}~t~!~!Lt~in;~,igtE.lWJA
22 i 41. Pored toga sto inhibisu PDE, neki metilksantini su i
Smatra se da centralna kontrola simpaticke vazokonstrikcije
antagonisti purinskih receptora, sto je delimicno uzrok njiho
obuhvata ne sarno receptore za kateholaminc, nego i drugu
vog relaksantnog delovanja na glatki misie.,Nemaju klinicku '--~"''''- __ ':M- ." ",' c- 7' ,'c- '_, ,. ",'.'\'.
klasu receptora, koji se nazivaju imidazolinski I(receptori,
primenukao'vazodilatatori; Pa.p'ay,e:r:inj,\!.'y~gl11~.srg~~Ill11~r,
a prisutni su u mozdanom stablu, u rostralnoj venolateral
Jinl.l.,(videti Poglavlje 40) (i naravno, stvara se u caurama ma
noj meduli. Lekovi mogu da inhibiraju simpatikus na bilo
. ka). FarmakoloSki se razlikuje od mortina, a n1~go~Q"glaY.IJJ}
kojoj tacki od CNS do perifemog simpatickog nervnog za
4ejst;YQ.je..,4Ilrel,!~~!I].gl~iJci.misi9 ..ulgvnimsudo;v:ima.;i1.1a.
vrsetka (videti Poglavlje 11). Osim toga, neki vazodilatatori
.drugim..mestima.u'organizmu. Njegov mehanizam je slabo

(npr. acetilholin, bradikinin, supstanca P) izazivaju neke od

razjasnjen, ali I!r~mg,~l~yjj~",~~ ..al!.;p!:edst!J,Ylja...kombinacijy
.ovih efekata tako sto stimuliSu biosintezu vazodilatatomih
j!l,biP'~qiJe,PDE,. (ls1il9,.. metili~,a.!1H~i~. i blokade.. kalcijumskih
prostaglandina iliNO 011 oba) u vaskulamom endotelu (vi
...kMlJd!l.t$.elektiv.niPDE inhibitor) ,tip~IiX(~p~:m,j!r~~2~;'E~~: .
deti Poglavlje 14) stvarajuei tako funkcionalni antagonizam
.~!.~~9!) pove6avaju stepen mortaliteta kod srcanih poremeea
Autoimuna bolest koja zahvata jedno iii vie tkiva, uklju~ujuCi
Angioedemje lokalizovani edem koji sejav\ja iznenada; moze da zglobove, ko~u i pleuralne membrane. Karakterillu gaantitela usme
zahvati larinks, liZ fataIne posledice! rena protiv DNK. 295
 POGLAVWE 3: lEKOVl GLAVNE SISTEME ORGANA
izmedu konstrikcije izazvane simpatiCkim nervima i angio~
tenzina II. Odskora se pokazalo da antagonisti endotelinskih
receptora, ukljueujuci i bosenta n , sniz.avaju sistemski krvni
pritisak kod esencijalne bipertenzije i pritisak u pluenoj ar~
teriji kod pluene hipertenzije, gde takode poboljsavaju tole~
ranciju napora. Ovi lekovi takode daju ohrabrujuce rezultate
i kod sreane insuficijencije i drugih indikacija za vazodilata
tome lekove, naroCito ako dode do neadekvatnog aktiviranja
endotelinskog sistema. OCekuje se da se uskoro podnese zah
tev za odobrenje takve njihove primene.
Ovde cerno se koncentrisati na sistem renin-angioten~
zin~aldosteron. On se moze inhibirati na nekoliko tac:aka:
1. glQq~JY!i~L~~jp~~ antaJiC?~~!iJ?':-~~~:rgickih~Jo
.raiobil;>ir~Jv<QJgpl!q!lPjt.'lrmigaJmada njlilOVaaruga dej
stva mogu da imaju za posledicu blagi porast perifeme
vaskularne rezistencije)
aktivno.stxenina:.1nhibitori.renlna
ACE:ACEI
II 'P9cl~iRJ J~cmt9nLzIUlngiotenzinU,(ATl): .~!~~o.~.~!i.
I ATt-receptora
;~sa'(lriiaaid~steron: ant;.\goni~ialdosteronskihreceP7
Svi ovi lekovi mogu da pove6aju koncentraciju K+ u plazmi
tako sto smanjuju sekreciju iii delovanje aldosterona
Inhlbltori renina
Inhibitod renina, aktivni kod oralne aplikacije (npr. tluuki~.
",lllW ,te..d.YkY11t.~YWQ~Lr"e.nina"u.plazmi. ~U.~. J.ljihoN.efekt
J:'!8. krn,lipritisak. kod..pacijem~!!JiJ'khip~WJ.lZijom bio raz~
ca~y~J.l,l~i:
-~!(
Slika 18.7 Aktlvno mesto anglotenzln-konvertujuceg enzlma. A Vezivanje anglotenzina L B Vezivanje Inhibitora kapto
prlla. koji je analog terminalnog dipeptlda angiotenzina I.
~96
Inhibitori@n.giot.nzlnl'kon.\tertujuCeg .Il~lma /
'R:azvijeni 8U neki specifieni ACEI, od kojih je prvibi~ ,~l!.P.:
topril (slika 18.7). ACE odvaja C-terminalni par aminokise
"lGi'a"Tz peptidnog supstrata. Njegovo aktivno mesto sadrzi
atom cinka. Razvoj kaptoprila bio je jedan od prvih primera
uspesnog dizajniranja leka na osnow hernijskog poznavanja
ciljnog molekula. Razliciti mali peptidi inhibiraju enzim u
izvesnoj meri", ali se oni nisu pokazali pogodnim kao lekovi
zbog malog afiniteta i slabe oraIne resorpcije. Kaptopril je
osmisljen tako da predstavlja kombinaciju sternih svojstava
ovih peptidnih antagonista u nepeptidnom molekulu. Nje
gova sulfhidrilna grupa postavljena je tako da vezuje atom
cinka aktivnogmesta enzima, kojije spojen sajednim prolin
skim ostatkom. Taj atom cinka vezan je zamesto na enzimu
koje normalno odgovara terminaInomleucinu angiotenzina
I (slika 18.7). Neki .t;CElsadaimaju siroku primenu, uklju
Cujuci!~lU,Japrll}~prli)-aDlipriJ.R~~tqIDm[ilittandll~
Jap.riI, a Bvi oni se meatisobno razlikuju po svom vremenu
delovanja i distribuciji u tkivima.
Farmakoiosko dejstvo
KaptopriljesnaZan inhibitor dejstva angiotenzinaI kod intakt
nih eksperimentalnih !ivotinja. Izaziva same blag pad arterij
.. skog pritiska kod normainih zivotinja iIi ljudi koji konzumi
raju koliCinu soli sadrZanu u svakodnevnoj ishrani zapadnog
sve'ta, ali mnogo veei pad kod pacijenata sa hipertenzijom, na
roeito oruh sa pojaeanom sekrecijom renina (npr. koji primaju
Glavno jedinjenje bilo je nonapeptid koji je dohijen iz otrova ju
:momneri~ke zmije Bothorps jacaraca.
C-terminalni Kaptopril
dao angiotenzina I
 VASKULARNI SISTEM

ArtJagonlsti podtipa 1 receptora za angiotenzin II

~pePtidni analog angiotenzina II, inhibira vazo
konstriktorni efekt angiotenzina II. On je parcijalni agonist i
mora se primenjivati parenteralnim putem taka da nema kh
. Dieku primenu. Paznja je preusmerena na nepeptidne antago
;,," ',y ,

HiperteriZija
Srcana insuficijenciJa Diste receptora za angiotel1ziD II, uz ~_Q[l!lno aktivnih
StanJe poslelrifarktainiokarda(pO!~ebIiOkoddlsfunkdje eistih antagonista ATl-receptora (npr.' losl!renf sUka 18.8) .
komora,cak,1 U bla:gom stepenu} , ACE nije jedini enzim sposoban da fonnira angiotenzin II,
. F?l'Ieljel'ltl~yisQklmrizikolTJod '>.I,!Ihem1jlske.Qol.es1ti.srcli!.r a l1i.t1ulUl$oju ne inhibisu ACEI) predstavlja alternativno
_
~ P,ij~Q?n?~~_,_ry~~pp~tij, _: :--:Y;:(; -d ._v
resenje. Nije poznato da li su alternativni putevi fonniranja
Prog-,"e~i\fna renainainslJflciljenc1ja:. angiotenzina II znacajni in vivo, ali ako je tako, antagonisti

diuretike). ACE! deluju na krvne sudove otpora i na krvne

sudove kapaciteta i smanjuju opterecenje srea, kao i arterijski ~I
pritisak. Ne utieu na kontraktilnost srea, tako da je je minutni
volumen oCuvan. Pre svega deluju na krvne sudove osetljive
na dej stvo angiotenzina, npr. u bubrezima, sreu i mozgu. Ova 20
selektivnost moze biti znaeajna pri odrfavanju adekVatne per ~

~ 0

fuzije ovih vitalnih organa uprkos smanjenom perfuzionom Jl

pritislw. TeAka stenoza renalnih arterija' predstavlja izuzetak, .eg, -20

po~to inhibicija ACE ima za posledicu smanjenje brzine gIo

merularne filtracije (vided dalji tekst). i
0.. "
-40

-60

Kllnl6ka prlmena
Kli~ieka prirnena ACEI nave~aje u uokvir~norn tekstu.
-86

~~~~
Kaptopril se u pocetku koristio u dozarna za koje se kasnije
pokazalo cIa su prevelike. '!:J,~~g.Y~1!l&im4.dQ~~jza~iy{t,g Angiotenzin 11 (pmol/min)
je o~pu,poremeCajJlkusa" neutropeniju, i. t~hl<:ll. proteinuriju,
"Ovaf;;od~l n~ieljenih efekata uoc~n' je ik~d terapij~ pe
nicilamjn~m (Poglavlje 16), koji takode sadrZi sulfhidrilnu
grupu, pa se smatralo da 5e ovi efekti mogu pripisati tom he
mijskorn svojstvu molekula, a ne inhibiciji ACE, kao takvoj.
~

DrugiACEI koje ne sadrZe sulfhidrilnu grupu nemaju takva ~ 400

nezeljena dejstva. Nasuprot tome, nezeljeni efekti koji su ~
direktno vezani za inhibiciju ACE, uobieajeni su i za druge
lekove ove klase. To su hipotenzija, narocito posle prve do t
~Q) 200
ze i narocito kod pacijenata sa srcanom insuficijencijom koji
E
su leceni diureticima Henleove pedje, kod kojih je sistem ~
renin-angiotenzin izrazito aktivan. Suvi kallalj, verovatno
rezultat akumulaeije bradikinina (Poglavlje 15) u bronhijal o
noj sluzokozi, najcesci je perzistentni nezeljeni ef~kt. Prema
ocekivanju, kod pacijenata sa bilateralnom stenozom renal
ne arterije razvija se bubre:fua insuficijencija tokom terapije
Bradikinin (pmollmin)
ACEl, zbog toga ~to se glomerularna filtracija, uprkos ni
skom pritisku u aferentnim arteriolama, odrZava zahvaljuju
ci vazokonstriktornom delovanjti angiotenzina II na eferent
nu arteriju. Takva bubrezna insuficijencija je reverzibilna, Silks 18.8 PoretJenJe efekata inhlbiciJe angio
ukoliko se blagovremeno prepozna i prekine sa koriliCenjem tenzln-konvertujuoeg enzima I blokada angloten
ACEI. Takva bubrezna insuficijencija takode moZe biti pta zlnsklh-receptora u vaskulaturl podlairtice ~oveka.
A Efekt infuzlje angiotenzina II u brahijalnu arterlju, u kr
cena teskom hiperkalijemijom zbog smanjenja stimulisuceg votok podlaktice, nakon oralne aplikacije placeba, enala
dejstva angiotenzina na sekreciju aldosterona. prila (10 mg) i11losartana (100 mg). B Efekt infuzlje bra
dikinina u brahijalnu arteriju, kao i kod A (Cockroft J R et
al., 1993, J Cardiovasc PharmacoI22:579-84).
Tesko suZenje renalne arterije, uglavnom izazvano ateromatoznim
plakom (Pogl. 19) kod starijih pacijenata. 297
 3: lEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
Tipovi vazodllatatornlh lekova
Inhibitori enzima konvertaze angiotenzina~ npr.
kaptopril, enalapril): spreeavaju konverziju angiotenzina
I u angiotenzin II; stoga au najefikasniji kod povecanog
oslobadanja renina.
.Nltrati (npr. gficeril trinitrat, nitroprusid): daluju kao an
dogeni azot oksid (NO), izazivajuci pojaeano stvaranja
cGMP.
(diltiazem, nifedipin i mnogi drugi
dihidropiridini tako sto blokfraju ulazak Ca2+ u
odgovoru na depolarizaciju; vrsa dilataciju i rezistencio
nih i kapacitativnih sudova.
Lekovi koji uticu na aimgatlCku~iu (npr. antagoni
sti (l;-adrenergiCkih receptora).
OtvamCi _iumskih kanala (npr. diazoksid. kromoka
lim): otvaraju membranska kaUjumske kanala izazlvajuci
hiparpolarizaciju; smatra sa de. uticu na {:aUje koja luCie
insulin i nauj~JJ.<attLna..glatki.mijic;Jmaju raziicita na
zeljena deJstva.
Antagonist! podti06 1 receptora za angiotenzin II (AT1)
(npr. losartan).SIj,[..tfN
Drugi agansi ukljucuju agoniste ~2'!idrenargickihracep
tora .E!denozin, metllksant!rut.(npLJ~.Qfi.lin)J:azHCite diure
tike i brojna aganse koji stimuli aranja NO u endote
lu (Poglavlja 14). .
'Klhlieka primena antagonista podtipa 1
reC!I?~Q~za ~!1Qlotenzlll UJ~T1J
'. ISku~~~~~anblg~mistil)1a)\t1su manja nego sa inhi
bjtothTi~ ~ngjotenzil'l.konv~rtujU6eg erizima (ACEI) i na
mO!~is,ei~!'8tPostfivitldabe()va idve:grupe lakova biti
jednakoefikasne:> . . . '..
MnQijiklinipari.lh.rezervisuza pacijente sa hipertenzijom
kodkojiJi St.! lnc.iikovan(Ac~alikOji 'ne mogu daih pod
naS4ib.dg~ (~T1-agonjsti nemaju OVO neze
ljen9dejsty~) ....... .
Dru~ernoguC:eindikaciJa_(ppJ:.rcana insutiQi)fmgjp) tre
nutriQ su Uf~ZikUnickog' ispitivanJa;
ATl-receptora bi mogli biti eflkasniji nego ACEI1.cti:~~!:~M",~:;;]
ne izaziva pojavu suvog kalja, to se ponekad dogada kod
ACEI, u skladu sa objanjenjem 0 "akumulaciji bradikini
na". Koristan je kod pacijenata sa hipertenzijom kod kojih
su prisutna ndelj ena dejstva karakteristicna za ACEL Nasu
prot tome, nije poznato da Ii se neki od pozitivnih dejstava
ACEI (npr. povlacenje hiperterofije leve komore i pobo1ja
nje endotelne disfunkcije) ostvaruju preko bradikinina i NO,
pa nije mudro pretpostaviti da ce antagonist ATI-receptora
imati sva terapijska svojs.tva ACEL Pocetna iskustva sa 10
!98 sartanom i mu!:ar:tan~kod pacijenata sa srcanim P9reme
cajima nisu pokazala dit su oni slabiji od ACEl. ali njihova
efikasnost joil treba da bude potvrdena.
KLiNICKA PRIMENA VAZOAI<TIVNIH LEKOVA
Glavna tema ove knjige nije da pruzi detaljan uvid u klinic
ku primenu vazoaktivnih lekova, ali je, u svakom slucaju,
korisno razmotriti razlicite fannakoloke pristupe koji se
koriste u terapiji odredenih klinickih stanja. Stanja koja ce
ovde ukratko biti razmotrena su:
hipertenzija
srcana insuficijencija I
I
ok
perifema vaskulama oboljenja \,
Raynaudova bolest \
HIPERTENZIJA
Hipertenzija je uobicajen poremecaj koji, ako se ne t~i na
odgovarajuei nac~ ima za posledicu znacajno poveeanu
verovatnocu pojave koroname tromboze, sItanog udftfa iIi
bubrefuih oboljenja. Do pedesetih godina dvadesetog veka
nije bilo efikasne terapije, a razvoj antihipertenzivnih lelco
va, koji vraeaju ocekivano trajanje iivota, predstavlja najva
zniju prieu 0 uspesnoj terapiji.
Prepoznato je viSe uzroka hipertenzije koji se mogu hi
lUfSki tecHi, kao ?ito sujeohromocitom', zatim tumori kore
nadbubrefue ilezde koji luee steroide, stenoza rename arteri~
je itd., ali u ve6ini sluc~eva nemajasnog uzroka i tada koristi
mo naziv esencijalna hipertenzija (u poeetku se smatralo da
je povisen krvni pritisak esencijalan za odnanje adekvatne
perfuzije tkiva). U pocetku, poveeava se minutni volumen,
a zatim dolazi do porasta perifemog otpora i normalizacije
minutnog volumena. Kontrola krvnog pritiska je blisko pove
zana sa bubrezima, sto se pokazalo u eksperimentima karla je
izvrsena transplantacija bubrega sa Hi na fivotinje sa nasled
nom hipertenzijom, ili Ijudima kojimaje trebala transplanta
cija bubrega: hipertenzija "prati" bubreg sa hipertenzivnog
donora, i obmuto. Perzistentno poviseni arterijski pritisak
dovodi do hipertrofije leve komore i medije arterija otpora,
uz suzavanje lumena. Poveean perifemi otporu'krvnim sudo
vima uvodi u igru razliCite fizioloske odgovore, ukljucuju6i
kardiovaskulami sistem, nervni sistem i bubrege. Takav cir
culus viciosus predstavlja metu za dejstvo lekova.
Na slid 18.9 prikazani sil fizioloski mehanizmi koji kon
troliSu arterijski krvni pritisak i pokazana su mesta dejstva
antihipertenzivnih lekova. Glavni sistemi su:. simpaticki
nervni si~t~m .sistern
;,+/,}~",,0>"~'\~~"'.' ,~,
reni;:t:a";zg;;;t;;;;;;;;;r;ro;;eronI"'tf/;;;f.:~
':';':i.;,-'I"'~?"'II;:'I,,~R~'" "''''''':%'''~_'1-!..!.-''~ .,>,- '~'c">lf_sT""~"(.:"~.,:!>"''!<~~'r,:~/.r;K-/>.'i:V';,"),I'1'\-j;'''\
, _'''7e """ _"'kY;if.",",p)1" ",-, - - ,'t
~~./J.ktivrJLkel14otelJ1.i(J,!.fJf;llifJJi:!j.,,(NO i verovatno ET-I; videti
prethodni tekst). Jedan od nacina na koji nepoznati primarni
proces dovodi do hipertenzije sa progresivnim pogo(anjem
jeste da povisen pritisak izaziva remodelovanje i hipertrofi
Tumori koji iuce katehoiamine, uglavnom iz srZi nadbubrega (Po
glavlje 11).
 VASKULARNI SISTEM

Moksonldln,
Klonidln,
Mltlldopa

A[ Angiotenzinogen
_ ______________ _ _____________________________________ J ~----
/_ _ _

Slika 18.9 Dijagram koji prikazuje glavne mehanizme ukljucene u regulaclJu arterlJskog krvnog pritiska (eme linija) i
masta daJovanja antihipet1enzivnih lekova (boksovi + zelene linije). (NA, noradrenalin; AI, angiotenzin I; All angiotenzin II; ACE,
angiotenzin-konvertuju6i enzim; NO, azot oksid; ET- endotelin 1)

ju, zasnovane na proliferaciji ceUja glatke muskulature u me
diji arterija otpora, sto smanjuje odnos precnika lumena i de
bljine zida tih krvnih sudova i povecava periferni vaskularni
otpor. Uloga celijskih faktora rasta (ukljucujuCi angiotenzin
II) i inhibitora rasta (npr. NO) u evoluciji ovih strukturnih
promena trenutno predstavlja temu od najveceg interesa za
vaskularne biologe i potencijalno je znacajna za terapijsku
primenu lekova poput ACEl.
asimptomatska), bez pojave neprihvatljivih nezeljenih dejsta
va, zbog toga je znacajna klinicka potreba i ulaZu se veliki na
pori da se odrede zadovoljavajuCi terapijski rezimi. Terapija
ukljucuje nefarmakoloske mere (npr. intenzivnu fizic~aktiv*2""
""nosfsmiiillel1'lilioS'sornnshraiirsmanJenje unosa zasi6el1ih
masnih kiselina, poveean unos vo6a i vlaknastih materija,
smanjenje telesne tezine i unosa alkohola) nakon cega sledi
kontrolisana primena lekova, pocev~i od6i1ifik.()ji su se poka~
", " __ "_",.,,,,,,/,,~,.,-,""'P,',-J"',N,'" ," .-, ", ",", , .

Nasuprot ranijem stanovistu da je hipertenzija esencijal

na za odrzanje zivota, snizavanjy arterijskog krvnog pritisa u Suiova stvamost zivota na antihipertenzivnim lekovima graficki
velikoj meri poboljsava progno,zu za pacijente sa hipertenzi je prikazana u 61anku pod nazivom ,,80.000 piIula: Hena istorija hi
jom. Primena Iekova za kontrolu blage hipertenzi~e (koja je pertenzije" (Mills, 1989). 299
 POGLAVWE 3: LEKOVI KOJI UTiCU NA GLAVNE SISTEME
/'.-:i
'ORGANA

zati efikasnim i kod kojih je verovatnoea pojave nezeljenih
dejstava najmanja. U poeetku, za sniZavanje krvnogpritiska
korisceni su gang/ijski blokatori, blokatori adrenergickog ne
urona f~re~itJPoglavlje 11), koji su izazivalizastraujucu
kolicinu ne.zeljenih efekata u terapijskim dozama i dallas se
vise ne primenjuju. Terapijski reZimi su se progresivno menja
li sa pojavom lekova koji se bolje podnose. a~~fL,
il~~.~loJ:,q;~OS uvek !,m~obiCa
Je~!l po~a~~dpacijenata koji. 1ljru)ce. ~.clravi. Oni
otkJanjanju poveean rizik od sloga koji prati hipertenziju i
smanjuju rim od infarkta miokarda. Njihova neZeljena dej
stva mnogo su blaia nego llto je to slucaj kod lekova kao 8to
je metildopa iii gvanetidin. Kod pacijenata sa umerenom ili
teskom hipertenzijom, pritisak se cesto moze kontrolisati bez
pojave nezeljenih efekata. tako 8to se kombinuju male doze
razliCitih lekova sa komplementarnim mehanizmom delova
nja (npr. diuretici, cijaje efikasnost ogranieena time tgJ~oja
~x!lj:IJ.Jl~ti'!1!Q~tr:~a u.plazmi,.kombinuju se ~ACEl"kojj
.~~2ILitJjusW~!~~~gj~tellZip,)~ to je bolje nego poveea
vanje pojedinaene doze jednog agensa, jer je njegova efika
snost cesto ogranicena homeostatskim mehanizmima. Velike
doze antihipertenzivnih lekova eesto nisu posebno efikasne
tokom hronicne primene i cesto izazivaju nezeljena dejstva.
ACEI iblokat{)rikalcijumsldh lainaJa(kalcijumski anta
go~Isfi) kori~tes~ sa~i' iii ~ k~~bh{~ijI:~~tagonistiAT l-re
~~~Yfi$~~ ....",
stenoza - suZenje valvula, hipertenzija). Karla minutni vo
lumen opada, dolazi do povetanja zapremine teenosti, de
limieno zbog toga Mo poveeanje venskog pritiska izaziva
povecano stvaranje recnosti u tkivima, a delimieno zbog to
ga sto smanjenje protoka krvi kroz bubrege aktivira sistem
renin-angiotenzin-aldosteron, to izaziva retenciju Na+ j vo
de. Bez obzira na uzrok, izgledi za odrasle sa sreanom insufi
cijencijom nisu sjajni: 50% pacijenata sa najtezim oblicima
umire u roku od 6 meseci, a 50% onih sa blagom i umere
nom formom bolesti umire za 5 godina.
Vdo pojednostavljen dijagram sekvenci dogadaja pri
kazan je na slici trw. NefarmakoloSke mere, kao sto je
restrikcija soli u i~. imaju znacaj, ali lekovi su neop
hodni da bi se ub~i1i simptomi, kao ~to su ederni, umor i
dispnea, i poboljsala~rognoza pacijenata. -iQg~onisX,L
.~I.-:~!ID~iCkih J.e~torai.spimnpl3ktQQ"po~li su .se
. efUca~l.~ iprodubvalisu fivo! pllccij~l;)tima sa ovim pore~
ltlecajel.l'hJa~O jeprognoza i.dalje nepovoljna.uprkos optic
malnojterapiji. Lekovi mogu cia deluju na nekoliko nacina:
U)/.i!J,fI,~flf.g.iJUJll{iIIl;,*!t. Diuretici (poglavlje 23) su va
zni jer pojacavaju izluCivanje vode i soli, naro~ito ako je

. ,~l2!:~J?il,~~~.. SU. ~()ti~pjkQj;Lpliij~n,ll-ta:lcojLp~ t()l~ru~,

,. A~l:zQ,Qgbaljt~!!!.bin~~) ACEliinhibicija neutralne
endopeptidaze saL~~tl!mJ(videti prethodni tekst) efi
kasnijaje nego samaACE inhibicija. Antagonisti aladrener~
gickih receptora takode se vracaju kroz lekove dugog dejstva,
kao to jemOKsaz~koji se vrlo dobro podnose, primenjuju
se jednom dnevno i teorijski pokazuju povoljno dejstvo na
lipide plazme (smanjuju odnos lipoproteina velike i male gu
stine, Poglavlje 19)Ll\'loksonidin )e antihipertenzivni lek sa
centralnim dejstvom, kojije agonist imidazolins!dh II:recepto
ra. Manje izaziva pospanost nego a 2-agonisti. ~llIU!!!11
selektivni agonist dopaminskih D1-receptora, nedavno je odo
bren od strane Americke uprave za lekove (FDA) za kratko
trajnu terapiju teke hipertenzije u bolnickim uslovima.
Najvafuije grupe antihipertenzivnih lekova nabrojane
su u tabeli 18.4.

SRCANA INSUFICIJENCIJA
Poremecaj kqji lezi u osnovi srcane insufic!iencije (Pogla
vlje 17) je smanjenje minutnog volumena ispod nivoa koji
je potreban za zadovoljenje metabolickih potreba organizma
tokom fizickog napora (a konacllo, i u stanju mirovanja).
Moze biti izazvana oboljenjem samog srcanog misica (naj
cesee, ishemijska bolest srea) iIi cirkulatomim faktorima
kao 8to je prekomemo poveeanje zapremine tecnosti u cir
kulaciji (npr. insuficijentne valvule ili arteriovenski santovi Slika 18.10 Pojednostavljena shema koja prikazu
izazvani urodenim anomalUama)* iii povecan pritisak je patogenezu razvoja arcane insuflcljencije I mesta
delovanja nekih lekova za njenu terapiju. Simptomi
Takozvane bebe sa otvorom u srcU}} (<<hole-m-llie-heart}}) imaju srcane insuficijencije posledica su smanjene perfuzije
atrijalni Hi ventrikulami septalni defekt, ~to dovodi do preusmera tkiva, edema i povlsenog centralnog venskog prltiska /
vanja toka krvi iz dela cirkulacije sa ve6im u deo sa manjim prj (ACE, anglotenzin-konvertujuci enzim)
00 tiskom.
 Tabela 18.4 Antlhlpertenzivi U svakodnevnoJ primen!

Neein delovanja Lekov! Ne!eljenl efektl Posebna svojstva

Posturalna Impotenclja 06talo

hipotenzlja

Smanjenje Tiazidn! ++ Ueestalo mokrenje. smah- Smanjuju ueestalost

zapremlne diuretic!" jena podnoljivost glukoze. Sloga.u klinleklm i&pi
krvll indirektna hipokalijemija, hiponatrijeml tivanjima, nlska cena
vazodiiataciJa ja, trombocitopenlja

Siok Atenolol Umor, hladni ekstremiteti SmanJuju uOestalost

l3-adrenergickih Metoprolol sloga u kHnickim 'spi
receptora b tivanjlma, niska cena;
\, posebno korisnl posle
\\
::,'::. 1M. KontraJndlkaoije:
, astma, sreanl blok,
bolest perifernih
krvnih sudova

Inhlbiclja ACE Kaptopril Hipotenzija posle prve doze,

EnalapriJ suv kaAalj, revarzibllna
Lizinoprll insuflcljencija bubrega kod
Trandolaprll bolesnlka sa bilateralnom
Ramipril stenozom renalnih art&rija.
Posebno korisni kod boles
nika sa insulin-zavisnim dlja
betesom I proteinurijom, kao
I posle 1M, j kod bo}esnika
sa sreanom Insuflcljencijom;
dovode do regreslje hiper
troflje leve komore

Vazodilatacija Kaloijumski Crvenllo liea, glavobolJa,

arteriola antagonisti, edemi :z;globova
npr. nifedipin,
amlodlpln,
nikardipin

Siok Prazosin + Hipotenzija posle prve doze.

uj-adrenerglckih Terazosin Lekovl sa duzim dejstvom
receptora b Doksazosin (npr. terazosln, doksazosin)
boUe se podnose nego pra
zosln. Poboljsanje Jipidnog
profila plazme. Korisnl kao
drug! lek, ukollko je potrebna
komblnac!ja dva leka.

1M - infarkt miokarda
"Videti Poglavlje 23.
bVidetl Poglavlje 11.

prisutan plucni edem. Kod hronicne insuficijencije srca, svi
lekovi za koje se pokazalo da poboljsavaju prognozu, ispiti
su na pacijentima tretiranirn diureticima.
Inhlb!tt}jlAJ.i}hJJ!_lCnJJJ:~."ngj!!!Gll!iJ!:J!I!1l!!!e!1!!, Ovaj
sis~prekomemo aktiviran kod pacijenata sa srcanom in-
suficijencijom, naroeito ako se Ieee diureticima.~se su
protstavljaju ovoj pojavi. Blokirajuci stvaranje angiotenzina
II,oni smanjuju vaskularnu rezistenciju, poboljsavajuci perfu
ziju tkiva i smanjuju6i naknadno srcano opterecenje. Takode
izazivaju natriurezu, tako I1to inhibiraju lucenje aldosterona i 301- -
-
 POGLAVWE 3: LEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTE~E ORGANA
redukuju direktni stimulativni efekat angiotenzina II na reap
sorpciju Na- i HC0 3- u pocetnom segmentu izuvijanog dela
proksimalnog tubula. Najznaeajnije od svega - oni produ~a
vaju zivot. Trenutno su u toku cksperimenti koji treba da po
kaZu da Ii su antagoclstiATl (sami iii u kombinaciji sa ACEI)
jednako dobri (iii boJji) od samih ACE1. Anm.2~E nij~,""
jeqwi stim1.lI~t()t:s,~k:r~tie aJ4Qst~9ua, R, tQkQ};U.br9.P!~e,pri.-"
mene ACEI, konc~ntracije a!d.pster()na u((irky.jaqiji vf!icaju,
se navrednostipretenJ.pije(proces poznat kao "beg aldostero
na"). Ovo je predstavljalo osnovu za izuCavanje efekata kom
binovane primene spironolaktona (antagonist aldosterona,
r~~g=tj~~:~~:;=:~T~estanak
STANJA SOKA I HIPOTENZlVNA STANJA
~6rmalnog rada srca pracen je potencijalno stetnim aktivi
ranjem simpatickog nervnog sistema, kao i si~tema renin
angiotenzin, sto predstavlja osnovu za primenu lmtagonista
0-adrenergickih receptora. VeCina klinieara je smjicava
po pitanju ovakvog pristupa zbog negativnog inotropnog
dejstva ovih lekova, ali kada lOU primenjeni u malim dozania
koje su se postepeno povecavale, metoprolol, karvedllol i
bisoprolol su ubedljivo produtavali pretivljavanje (kombi~
nacija sa drugim efikasnim lekovima),. u dvostruko slepoj
iji sa placebo.kontrolom.
\ 1Jl,~~~G~
pr(menjuje u terapiji akutne sttane insuficijencije, naroeito
u tkiva. Fiziolo~ki (homeostatski) odgovorna ovakvo stanje
ako je ona pracena ishemicnim bolom. Njegova sposobnost
je slo~en: vazodilatacija u vitalnom organu (npr. mozak, sree
lenodilatacije sniZava venski pritisak, a njegovo delovanje
iii bubrezi) podstice perfuziju tog organa, ali na racun daljc
.na arterijsku komplijansu i refleksiju talasa smanjuje sreani
redukcije krvnog pritiska, sto dovodi do smanjene perfuzije
rad. Kombinacija hidralazina (smanjuje naknadno optere~
drugih organa. Idealno bi bilo da postoji ravnoteZa izmedu
cenje) sa organskim nitratom dugog dejstva (smanjuje pret~
vazokonstrikcije u neesencijalnoj vaskularnoj mrezi i vazo
hodno opterecenje) kod pacijenata sa hronicnom srcanom
dilatacije u vitalnim organima. Linija koja deli' normalan
insuficijencijom poboljsava pretivljavanje, iako u manjo]
fizioloski odgovor na gubi~ krvi i klinicki sokje to sto hi
. meri nego terapija ACEL Ova kombinacija je korisna kod
poksija tkiva izaziva sekundame efekte, koji pre pojacavaju
esnika kod kojih suACEI kontraindikovanL . 'nego sto otklanjaju primarni poremecaj. Zbog toga pacijenti
, !!lJ.'I!!!4gy'f,lju-1;JDglJ;,...!t!!!~J.~Ql!tJ:ll. kGiie Kardiotonicki
glikozidi (Poglavlje 17) uglavnom se koriste Hi kod pacije
. ' ,-' . .
~~~oJj.~.Retijeprnpr;"fU~~$emld~(trUsel11ictrti:V(F:~'
.. Ii~oj Britanlji; p?glavlj~ 23!. '.. ........ ........ . / .
U~lnhibitoriahgiote.miJ;l.kOr:l~U6ag'Jlltl.ihil~(~SEI, npr.
kaptoprll, enal~prIl), . . ......... ." ....... ............... ......
H .
)~ntagOn~.er:leriJltWWi'eeeJ!>tQl1a,.;(.ppr:tiiatoprO.
s ~lGi)l<Olistii.Jvode u'rnalim dozarna ked stabllnih paeija.
.l~:~QQJIi~~~~/n~ My;-;:;/do ,i'J" (/Ai'"lQO<N'-1.
~~:~:~::~r~~;~:~;I~:~~~~I~~:~:,~;I~~::~
je ii<od paeijenata ~ojizadrD\lajll ~IITlPtom"Upl)<ostera- ,
.pijidiureticima Henl~ovepetlie):I\C~I./. - ' . '
.J~~rP.~~i:~ri;?rii#~t}l.
'.' ,ahidrat!:ilrr- ...... .
eUKo"
'~riJ~ij~kasili n~go AC~IYKRr!~t
::!~~~~~~Q.gj;t~s~oi.p-odho$'e. >'!'}';' -':;'i . "i' ..,"
,02
nata koji pate od hronicnih brzih atrijalnih tibrilacija ili kod
pacijenata kod kojih se simptomi zadrZavaju upJ'kos terapiji
diureticima i ACE!. Digoksin ne smanjuje mortalitet u ovoj
poslednjoj grupi pacijenata, ali ublliZava simptome i smanju
je potrebu za bolnickim leeenjem. Nasuprot tome, inhibitori
PDE (npr. amrinon, mllrinon) akutno pojacavaju minutni
volumen, ali povecavaju i stopu smrtnosti kod srcane insufi
eijencije verovatno zbog srcanih aritmija. Dobutamin (selek
tivni agonist ~l-adrenergickih recepto~; Poglavlje 17) apli
kuje se intravenski ako je potrebno postiCi brz odgovor za
kratko vreme, na primer nakon hirurskog zahvata na sreu.
Sokje medicinsko stanje koje karakterise neadekvatna perfu
zija vitalnih organa, uglavnom zbog vrlo niskog arterijskog
krvnog pritiska. To dovodi do anaerobnog metabolizma, a
stoga i do poveCanog stvaranja laktata. Mortalitet je izrazito
visok, Cal<: i pri optimalnoj terapiji ujedinicama za intenziv
nu negu. Sok moze biti posledica razlicitih povreda, ukljucu
'juCi bemoragije, opekotine, bakterijske infekcije, anafilaksu
(Poglavlje 11) i infarkt miokarda (slika 18.11). Smanjena ko
licina krvi u cirkulaciji (hipovolemija) moze biti poslediea
Hi direktnog guoitka krvi Hi prem~tanja toonosti iz plazme
koji su u stanju !loka imaju izrazenu i neadekvatnu vatodila
taciju u neesencijalnim organima, sto je vrlo t~ko otkloniti
pomocu vazokonstriktomih lekova. Oslobadanje medijatora
(npr. histamina, 5-HT, bradikinina, prostaglandina, citokina
ukljueuJuci interleukine i TNF, NO i bez sumnje jos chav
niz do sada neidentifikovanih supstanci) koji izazivaju dila
. ~~;~~ ~~ov;:~no:~~ou~~~:o~:~~~a~:,:~~:~~;j:u:~~:;
stanja. Medijatori koji podsticu vazodilataciju kod vazodila
tatomog soka susdeu se na dva glavna mehanizma:
aktivacija ATP-senzitivnih kalijumskih kanala u vasku
lamom glatkom misicu usled smanjenja nivoaATP u ci
;::::~isf~:::a~~,n:~o~:~~;:af~~;:~z:aiakih lanaea
miozina i aktivira Ken kanale, a time i hipetpolarise mem
branu vaskularnog glatkog misica .
Treci kljucni mehanizam je izgleda relativni deficit antidi
uretskog hormona, koii se luCi akutno kao odgovor na he-
J
moragiju, ali postepeno opada, verovatno zbog praZnjenja
depoa u neurohipofizi.
Pacijenti u stanju soka nisu homogena populacija, sto
oteZava sprovodenjevalidnihklinickih ispitivanja. Nasuprot
 VASKULARNISISTEIVI

Kn.;t:lr~mIA (hemoragija) !----+~C;III\IJIIl>ILlUI:l'\.! ,n"h 11'\"1"""'"

01!tecenje miokarda ----'II>' Minutnog volumena[

.l.Protok krvi u bubrezima~;011(:-----l

(
I
Adrenalin )

Prostaclklin
(epoprostenol)

; HipoksiJa tkiva . rA~id~;~e~.!

~_ _ _ _ _ ~~"""",,_J

, Dilatacija i
) Oslobadanje t propustljivost
arteriola Ikapllara

Sllka 18.11 Pojednostavljena shema koja prikazuje patogenezu hipovolemijskog loka. Adrenalin (epinefrin) izaziva
vazodilataciju jadnih. a vazokonstrikciju drugih krvnih sudova,

hipertenziji i srcanoj insuficijenciji, postoji vrlo malo doka aktivirani protein C smanjuje smrtnost i nedavnoje odobren
za koji bi mogli opravdati odredene tel'apijske strategije na "~za'upotrebuza'tiiiiiait{ac1Ju;~a~ti4iYriJ~kihQ~~'on'm~z;bitt
osnovu cvrst!h klinickih pokazatelja efikasnosti (end-points efikas~1!]{,Q4,PQy~sfnja,mnQg.priti,~~,l'l,l<:,i,l<:,ll4a:.p~~!QJL
- kao sto je povecano prezivljavanje), Hipoperfuzija dovodi ~j~i,I!~n~j,~pa~<t:e.~~~i::~,~':,t,iJ!!:8t,~:!!!~i,~~~j:gj!l"~1Y~~j<:',,
do multiplog otkazivanja rada organa (multiple organfailu N() iprostagl~dina" ali, nisu se P9k azaliuspesnim k9cl
re), a specijalisti za intenzivnu terapiju ulaZu velike napore 'p~!,~,1l!riQiit~pjas~l<:~;Y'~Q~.~~iy,11~{~912"e119pr~~te,nQIlJ1.ec
da odrZe cirkulaciju kod ovakvih pacijenata primenom kok "k9xisa.,pozitiv.tlim.inotroPDJmg~j!itY.9,IDc(a~!el1a~i~?,~.?~~.:
tela vazoaktivnih lekova, sastavljenih tako da optimizuju t",a,m,,.,i,D,) mog,,u,'" dapomQgnu kod pojedinih pacijenata, ali n,i,J,',e",
"" ' " ,'_ . " _ " " ' , , ,," ,"'" _': '_~'"., ,""T~;~'_

protok do vitalnih organa. Veliki interes vlada za antagoniste dokazano da mogu da poboljsaju konacan kHnicki ishod.
,-"",;<,'f.>'-' "'\",'~ \-,.

medijatora koji mogu dovesti do hipotenzivnog stanja, Kli

nicki pokusaji su u toku i sa lekovima i makromolekulima
PERIFERNA VASKULARNA OBOUENJA
(ukljucujuCi monoklonska antitela i rastvorljive fragmente
receptora) koji hlokiraju iIi neutralisu endotoksin, interl~m- Ako se aterom pojavi u perifemim arterijama, najcesci simp
kine, TNF i inducibilnu izoformu NOS, Za sada, ovi napo tomje bol u nogama prilikom hodanja ("klaudikacije"), na
ri nisu dali zadovoljavajuce rezultate. Eksperimentalni rad kon cega se javlja bol tokom mirovanja, a u te~kim slucajevi
striktno upucuje na to da je doza leka od presudnog znacaja, ma, gangrena stopala iii nogu. Terapija je uglavnom hirurski
posto su male kolicine medijatora, kao !ito je NO, korisne, zahvat (rekonstrukcija iIi amputacija) iii angioplastika (raza
dok su ve6e doze stetne (Poglavlje 14), Klinicka ispitivanja ranje ateromanaduvavanjem balona koji okruzuje vrb kate
u ovoj oblasti vrlo su te~ka zbogjedinstvenih i posebnih he tera). Drugi vaskulami slojevi (koronami, cerebralni i renal
modinamskih svojstava svakog pacijenta.,:~dglw.Y.QIl{;;,,,<,,,,..,,,,,ni) cesto su takode zahvaceni ateromatoznim oboljenjem .
.",P!!!.!Likorisna u slucajevima hipovolemije;n2~tibiotici s\1,., Medikamentozni tretman obuhvata antitrombocitne lekove
od:pr~~~~tlQg.~~~ja.,\l.~~\l~~)'YJ~~!Ziat~!l!;t!!~jnfek~Ue~adre~,' '(aspirin, klopidogrel, Poglavlje 20), statin (npt. simvasta
nalin moze da spas".~JYQtkpd,anafilak~e;rel.(J!:rol?w~Ptni tin, Poglavlje 19) i ACEI (npr. ramipril, videti prethodni 303
 POGLAWE 3: lEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE c!1~'CI\Jli
tekst). Oni smanjuju rizik od ishemijskih koronamih doga
daja: Osim toga, neke placebo-kontrolisane studije pokazale
su da dIostazol, inhibitor PDE tipa Ill, poveeava maksimal
nu distancu koju ovakvi pacijenti mogu da predu bezbolno,
ali nepoznato je njegovo dejstvo na smrtnost.
RAYNAUDOVA BOLEST
Neodgovarajuca vazokonstrikcija sitnih arterija arteriola
dovodi do Raynaudovog fenomena (bledilo prstiju tokom va
zokonstrikcije, nakon cega oni dohijaju plavu boju usled de
REFERENCE I OOOATNA LlTERATORA
Kontroia toausa vaskQlame glatke mullkulature
Chitaley K, Weber D. Webb R-C 2001 RhoA/Rho-kinase, vascular changes,
and hypertension. CurrHypertens Rep 3: 139-144
Guimaries S, Moura D 2001 Vascular adrenoceptors: an update. Phannacol
Rev 53: 319-356 (Funkcionalne perspeklive)
Quayle jM, Nelson M-T, Standen NB 1997 ATPsensitive and inwardly
rectifying potassium channels in smooth muscle. Physiol Rev 77:
1165-1232 (Pregled ovih grupa kalijumskih karulla, Iwje su znoeojne u
kontroll kontraktilnosti vaskulame glatke muskulature)
Vaskularni endotel (videti Poglavlje 14 za dodatnu literaturu 0 NO)
Busse R, Edwards G, Feletou M, Fleming I, van Houte PM, Weston A H
2002 EDHP: bringing the concepts together. Trends Phann!'lCOl Sci 23:
374-3&0 (KonselmlS 0 EDHF? Joni kalijuma su znalajni.)
Canneliet P, Jain RK 2000 Angiogenesis in Cllllcer and other diseases. Na
ture 407: 249-257 (Novi pristupi leeenju raka i drugih bolesti, !wrisee
njem sve brojnifih pro- i anti--angiogenih molekula. Videtl ta!wde (u Is
to) svesci) YanccpoulOil GD et al. 2000 Vascular specific growth factors
and bloodvesaelformation. Nature 407: 242-248)
Hickey K-A, Rubanyi G, Paul R-l, Highsmith RF 1985 Characterization of
a coronary vasoconstrictor produced by cultured endothelial cells. Am
J Physiol248(5 Pt I): C55O-C556
Huang A, Sun D, Smith C-J et al. 2000 In eNOS knockout mice skeletal
muscle arteriolar dilation to acetylcholine is mediated by EDHF. Am J
Physio1278: H762-H768 (Kada nema NO, IUje EDHF)
Kedzierski R-M, Yanagisawa M 2001 Endothelin system: the double-edged
sword in health and disease, Annu Rev Phannacol Toxicol41: 851-876
(Tematski pregled od slrane pronalazaco endotelina)
Masaki T 1993 Endothelins: homeostatic and compensatory actions in the
circulatory and endocrine systems. Endocr Rev 14: 256-268 (Posebno
!wristan clanak kada se rad; 0 ulogama Ii endokrinom reprodukliv
nom i neuroendokrinom sistemu)
Yanagisawa M. Kurihara H, Kimura S et al. 1988 A novel potent vasocon
strictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature 332:
411-415 (Podvig)
Sistem reoio-anglotenzin
Burnier M. Brunner H-R 2000 Angiotensin II receptor antagonists. Lancet
355: 637-645 (Pregled nove klase lekova, ciji su antihipertenzivni efek
Ii slicni efektima A CEI; a!w ta!wde smarljUju i smrlnoat, mogu jednog
dana zamenili ACEl)
Hein L, Barsh G-S, Pratt R-E, Dzau V-J, Kobilks BK 1995 Behavioural
and cardiovasculareffects ofdisrupting the angiotensin II type-2 recep
tor gene in mice. Nature 377: 744-747 ("AT2 receptorl igraju ulogu u
centralnom Ilervllom sistemu I u kardiovaskulamimfimkcijama ko}e se
odvijaju pre!w sistema renin-angiotenzln". Pauza za razmiljanje za
klinfcare kojt au skloni da uzajamno men}aju ACEI I anlagoniste ATl
104 pri proplsilJanju)
oksig~naclje zastale krvi, a zatim postaju crveni usled reaktiv
ne hiperemije pri ponovnom uSpOstavljanju krvotoka). Ovo
moze biti vrio blago, ali ako se radi 0 teskom poreme6aju,
moze doCi do pojave ulceracije Hi gangrene prstiju. Moze se
javiti kao izolovana pojava ("Raynaudova bolest") Hi je udru
:lena sa nizom drugih bolem, ukljucuju6i nekoliko takozva
nih oho\ienja vezivnog tkiva (sisten1ska skleroza, sistemski
lupus eritematozus). Terapija \!J9jY&uj~prestanak~pulenjq<L~
izbegavanje hladno6e;mtag~~~ti ~-adrenergickihcl"eCept()Ean.
. .. . Jnift~dipin)mogubitikori-
sui u teskim slucajevimlh~U:t~J~pljiJ~YiioJ(~;pli~~a~a.
'*~#{C(i;L"'<.:"':f">4(&....""''0<1:~m}.'f!,1''4'''J''4 il\.,*",
a,.
Ichiki T, Labosky P-A. Sbiota C el al. 1995 Effects on blood pressure and
exploratory behaviour of mice lacking angiotensin II type-2 receptor
Nature 377: 748-750 (Anglolenzin II aktivira AT1 I AT2. koji imaju
uzajamna suprotne hemoainamske efekte" , AT2 reguli.fefunkcije CNS,
uldjueujuCi i ponaanjej
Marrero M Bet al. 1995 Direct stimulation of1ak/Stat pathway by the angi.
otensin II AT1 receptor. Nature 375: 247-250,
Lekovi (I k1iDl&a primena)
Allgren R-A fur the AuricuJin Anaritide Acute Renal Failure Study Group
1997 Arunitide in acute tubular necrosis. N Eng! J Med 336: 828-834
(Sintetskl analog atrljalnag nalriurelSkog peptida moZdaje poboljsao
preiivljavanje kod bolesnika sa oligurijom, ali jepogoriao kod onih sa
lleoliguriCnom bubreflwm insuficijencijom)
Australian and New Zealand Intensive Care Society (ANZICS) Clinical
Trials Group 2000 Low-dose dopamine in patients with early renal
dysfunction: a placebo-controllOO randomized trial. Lancet 356: 2139
2143 (Nema ldiniCki znacqjne zaitite, Videtj takoife odgovarqjllci uvod
III clanak: Renal-dose dopamine: will the message now get through?)
Bagnall A-J, Webb Dl 2000 The endothelin system: physiology, In: Val
lance P-JT, Webb D] (OOs) Vascular endothelium in human physiol
ogy and pathophysiology. Harwood Academic, Singapore, pp, 31-60
Bemard G-R et al. 200 I Efficacy and safety of recombinant human activated
protein C for severe sepsis. N Engl J Med 344: 699-709 (Kontinulrana
intravenska injuzija aktiviranog proteina C, vitamin K-zavis/log anli
koagulansa !wji podstice jlbr/nolizu, inhiblra tromboZli i dehg'e antiin
llamaloroo, znacajno smanjuje rizlk od 11mI'll pasle 28 dana sa 30,8%
na24,7%)
Channick R-N et aL 2001 Effects of the dual endothelin-receptor antago
nist bosentan in patients with pulmonary hypertension, Lancet 358:
111"9-1123 (Boselltan povei:ava toleranciju napora, smanjuje plutnu
vallkulamu rezistenciju u dvostruko-slepoj stud!ii sa placebo-lwntrolom
u trajaT/iu od 12 nede?;a, na 32 boleSllika sa ovlm teikim oboljeY/iem 1.0
ko}e prethodne lerapije nisu bile uspeIne)
Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators 2000 Effects of
an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular
events in high-risk patients. N Eng! J Med 342: 145-153 (Ramiprll1.11o
cajno smanjuje stopu smrlnosli, irifarkta miokarda i sloga kod sirokog
spektra bolesnika sa povei:anim rizikom. Videti taJrotJe I odgovarajuti
uvodnik (pp. 201-222) pod naslovom "ACE inhibition in cardiovascu
lar disease ", ciji}e aulor G S Francis: rezultati HOPE studije jasno su
pokazali da !wrisl od prlmene ACE inhibitora... prevazllazi naSa oeeki
vanja... oni ispo!iavaju dejstva na krvnlm sudovima, srcu I bubrezima
koja prevazilaze njihovo blago dejlltvo na sniZavanje /irvnog pritiska)
Hiatt WR 2001 Medical treatment of peripheral arterial disease and claudi
cation. N Engl J Med 344: 1608-1621 (Razmatra modiflkacijufaktora
rizika, sumira dokaze 0 efikasnosti cilostazola i opisuje osnovu za prj
menu viSe lekova ko}i ,~u u fazi ispitlvanja. npr. propionillevokarnitin)

Landry D-W. Oliver J-A 2001 Mechanisms of disease: the pathogenesis of
vasodillltOl'y shoct N Engl J Med 345: 588~595 (Prikazuje mehanizme
ka}i pod~lii!u "fIDlkkvatnu vawdilatcwiju u soku, uk!jucujuCi aktivaciju
ATP-sem:itivnih kalijumskih kanala, povel:anu sintezu NO i smanjenje
rezervi antidfure!,kvg hormana)
Linz W, Scholkens BA 1992 A specific B,.bradykinin receptor antagonist
HOE 140 abolishes the atltihypertrophlc effect 0 f ramipri!. Br J Phar..
macoJ lOS: 771-772 (Neki pofeljni efokti ACEI odvijqJu se preko bra
dilelnlna)
Murphy MB, MUlTay C, Shorten G-D 2001 Fenoldopam-a selective pe
ripheral dopamine receptor agonist for treatment ofsevere hypertension.
N Engl J Med 345: 1548--1557 (Slicna liflkasnost kao i kodnilroprusi
da, ali bez tok.9itnosti tiocijanata ili nestabilnosti no IIvetlosti; meautim,
sporiji muje pocetak i prestanak dejstva nego kad nilroprusida)
Maschio G for the Angiotensin-converting"enzyme Inhibition in Progres
sive Renal Failure Study Group 1996 Effect of the angiotensin-con
verting-enzyme inhibitor benazcpril on the progression of chronic renal
insufficiency. N Eng! J Med 334: 939-945 (ACE inhibicija stili OOpro
gresije bubrdne insujicijencije kod bolesnika sa razliifitim oboljenjima
bubrega)
MERITcHF Study Group 1999 Effect ofmetoprolol CRlXL in chronic heart
failure: metopro\ol CRlXL randomized intervention trial in congestive
heart failure (MERITcIIF). Lancet 353: 2001-2007 (Randomizirano
tspitivanje na 3991 boiesnika: dodavanje metopr%ia 8tandardnoj op
tima/no) terapiji znacajno poboljs!1va prezivljavanje, Videti takoae i
VASKULARNISISTEI'yt
odgovarajuc/ !NOOni Clanak pod naslovom "Benefit of~ for
heart failure: proven ill 1999", autora N Sharpe, za podalke o8tUdifa
ma primene drugih {l-bloka/ora lJ l&.'eryu s/'(~ane in.f(Ufici}encije)
Sfasch J-P et at 2001 NO-independent regulatory site on soluble guanylate
cyclase. Nature 410; 212-415 (AktivaulY ovag melta (BAY41-1242) re
laksira vaskularm gJatki miSii:, inhib'lra agregociju troftlOOcitIJ i amanju
je krvni pritisak kod llpontano hipertenzivnih POCllva)
Uebats M, Ishizaki T, Satoh II et at 1997 Calcium 8ellSitizalion of smooth
muscle mediated by a Rho-lIllsociated protein kinase in hypertension.
Nature 389: 990-994 (Piridinski derlvot, Y-27632, selektivno inhibira
kontrakciju glatkih miSica inhibi.uci kafcijumsku senzitizaciju preko
protein kinamih puteva vezanih za Rho, i smanjuje krvni prltisak u ne
koliko eksperimentalnih modela hipertenzije)
Van Zwieten P-A, Hamilton C-A, Juliu~ S, Prichard B-N-C (eds) 1996 I(
imidazoline receptor agonist moxonidine: a new antihypertensive, 2nd
edn, Royal Society of Medicine Press, London (Monogrqflja 0 ovim
antihipertenzivlma so centralnim dejstvom)
Weber M-A200J Vasopeptidase inhibitors Lancet 358: 1525-1532 (Pregled
ove nove grope lekova (npr. omapatrilat) koji inhibiraju i neulraine en
dopeptidaze i ACE; omapatrilat je qfikasniji od drugih antihipertellzi
va i ohrabroje 'II lecenju srcane illsujicijencija. Ucestalost angioedema
"preostaje da sa utvrdf", kao i efekti na klinieke pokazatelje ejikasno
Sll)
Zhao L, Mason N-A, Morrell N-W et al. 2001 Sildenafil inhibits hypoxia
induced pulmonary hypertension. Circulation 104: 424--428
305
 Ateroskleroza
i metabolizam lipoproteina
Pregled 306
I
1
1 ja na Ijudima i drugim primatima.
Aterogeneza 306 .\
\ ,
- Prevencija ateroskleroze 307 \ \
Transport lipoprotelna u krvl 307
- Dlslipidemlje 309
Hipollpemlci 309
PREGLED
AteroskJerozo je sve viSe prisumo I predstovljo najcescl
uzrok smrti (npr. inforld miokarda) i onesposoblJenosti
(slog)u industrijskl razvljenim drustvimo. Hiperfenzljo Ie
jadon cd nojznocajnljih foktora rizlko za nostonok ate
roskieroze. i njeno leeenJe oplsano je u Pogfovlju 18,
OVde ceme rozmatrati druge foktore riziko, noroclto
dislipidemije. kole, koo i hipertenzlja. podlezu medika
meninoj teropijL Ukrotko je oplsana potogeneza ate
rome I proces transporto lipide. koJi su osnovo %0 razu
mevanje mehonizma delovanje hipollpemlko. U oplsu
ovlh lekova, okcenot je stovijen no statim!), koji mogu
sprecitl bolest arterija I produzitl zivot.
ATEROGENEZA
Aterom je fokalna promena u intimi velikih i srednjih arte
rija. Patogeneza ove bolesti razvija se kroz vi~e decenija to
kom kojih promene (lezije) ne pokazuju k1inicke manifesta
cije. Pojava simptoma ukazuje na uznapredova1u bolest iIi
pos!edicnu trombozu. Do skero, nije bilo adekvatnih mode
la nizih pritnata, medutim, transgene zivotinje koje nemaju
specifican enzim i receptore koji igraju kljucnu ulogu u me
tabolizmu 1ipoproteina (Poglavlje 6), ubrzano menjaju ovaj
prikaz. Ipak, vecina nasih saznanja 0 aterogenezi potice od
Tennin dislipidemija ima prednost u odnosu na termin hiperli
poproteinemija posto i male koncentracije nekih lipida mogu biti
06 stetne.
epidemiologije i patologije coveka i eksperimentalnih studi
.
EpidemioloSke studije su identifIkovale brojne faktore
rizika za nastanak ateroskleroze. Neki od njih se ne mogu
menjad, odnosno poboljsati (npr. ishemijska bolest area u
porodicnoj anamenzi), ali drugi mogu (videti tabelu 19.1)
i svakako predstavljaju potencijalne mete medikamentne
terapije. Nije poznato ko]i od ovih epidemioloSkib faktora
UdruZeno izazivaju bolest, medutim, dokazi interventnih stu
dija pOddavaju stay 0 promenljivosti nekih faktora rizika.
Na primer, lekovi koji smanjuju koncentraciju lipoproteina
male gustine (LDL), odnosno holesterola, u klinickim ispi
tivanjima liU smanjili ucestalost pojave infarkta miokatda i
510ga. Mnogi faktori rizika uzrokuju endotelnu disfunkciju,
dokazanu preko smanjenog vazodilatomog odgovora na ace
tilholin iii na povecani protokkrvi (tzv. "protokom uslovlje
na dilatacija", gde dolazi do inhibicije odgovora od strane le
kovakoji blokiraju sintezu azot oksida(NO); Poglavlje 14).
Zdrav endotel proizvodi NO i druge medijatore koji stite od
ateroma, tako da verovatno stetno delovanje mnogih meta
bolickih faktora rizika na endotel, predstavlja uobicajan put
kojim oni potpoma.zu stvaranje ateromatoznih lezija. Smatra
se da aterogeneza obuhvata nekoliko stadijuma:
1. Endotelna disfunkcija, koja se javlja sa promenama u bi
osintezi prostaglandina 12 (PG4, prostaciklin; Poglavlje
15) i NO (Poglav1je 14).
Tabela 19.1 PromenlJivi faktori rizika
kod ateroskleroze
Povecanje lipoproteina male gustine (LDL) 1
Smanjenje lipoproteina velika gustine (HDL) ~
Hipertenzija (Poglavlje 18)
Diabetes mellitus (Poglavlje 25)
Puenje (PoglavJje 52)
Gojaznost (Pogtavlje 26)
Fizicka neaktivnost
Povecanje C-reaktlvnog proteina t
Povecanje faktora koagulacije (npr. faktor VII, fibrinogen)
Povecanje homocisteina
PovecanJe lipoproteina (a) .. Lp(a}

2. Povreda disfunkcionalnog endotela pospe~uje pripajanje
monocita. Turbulencija moze hili odgovoma za pojavu
ateroma na predilekcionim mestima u regijama u kojima
postoji promenjen protok u arterijskom sistemu, kao sto
je mesto izlaska krvnili sudova iz aorte. Razmatra se j
moguca uloga hronicneinfekcije (npr. Chlamydia), iako
je ona za sada kontroverzna.
3. Endotelne celije vezuju LDL. Kada se ove celije aktivira
ju (recimo povredom), zajedno sa pripojenim monocita
malmakrofazima proizvode slobodne radikale koji oksi
disu LDL, sto rezultira procesom lipidne peroksidacije i
destrukcijom receptora neophodnih za nomlalno uklanja
nje LDL preko receptora.
4. Oksidativno modifikovan LDL se uk1anja makrofagima
preko "receptora Cistaea" ("scavenger receptors").
5. Prihvatanjem oksidisanihLDL, ovi makrofazi (sadapena
stc celije)pomeraju se (migriraju) subendotelno. Suben
dotclno nakupljanje penastih celija i T limfocita formira
masne trake koje pre thode ateromu.
6. Tromhociti, makrofagi i endotelne ccUje oslobadaju cito
kine i faktore rasta. Ovo prouzrokuje proliferaciju vasku
larnih glatkih mi~ica i nagomilavanje sastojaka vezivnog
tkiva. Inflamatoma fibroproliferativna reakcija dovodi
do stvaranja guste fibrozne kape od vezivnog tkiva pretr
pane u sredi~tu lipiclima i nekrotickim detritusom, a cela
ova struktura se naziva "aterosklerotski plak".
7. Ova ploea (plak) moze da pukne, i stvori pod10gu za raz
voj tromboze (videti Poglavlje 20, slika 20.1 i 20.10).
Pojave koje mogu biti odgovoroe za pucanje plaka ob
uhvataju prisustvo velikog broja makrofaga, buduci da
vaskularoi glatki mi~ici i proteinska osnova stabilizuju
plak.
PREVENCIJA ATEROSKLEROZE
Nekoliko etapa u procesu aterogeneze predstavljaju poten
cijalne mete za farmakolo~ko delovanje. Inhibitod angio
tenzin-konvertirajuceg enzima (Poglavlje 18) poboljsavaju
endotelnu funkciju, kao sto to rade statinl, i obe ove grope
lekova produzavaju zivo! kod pacijenata sa aterosklerozom.
Redovno vezbanje povecava koncentraciju lipoproteina ve
like gustine (HDL) i verovalno produzava zivot. Umereno
konzumiranje alkohola takode povecava HDL i ovo je epl
dcmioloski dokazano kod starijill Ijudi" koji su skloni ume
rcnom konzumiranju alkohola. Homocistein u plazmi moze
se sniziti uvooenjem dijete sa folnom kiselinom i bice vr
10 interesantno ako se dode do saznanja da se i u drogim
zemljama sem SAD, primenom dodataka ishrani iz drugih
razloga (npr, prevencija defekata neuralnog tubusa), prime
te promene i kod ateroskleroze. Antioksidansi (npr. vitamin
C i E) su interesantni zbog dokaza da oni poboljsavaju en
"Gresnici, puni dzina j natopljeni rumom, dozive sezdesetu i jo~
deset" pa i duze, bar se nadamo ...
ATEROSKLEROZAI METABOLIZI\M. ~IPO~RPTEIJ4~
dotelnu funkciju kod pacijenata sa poveeanim oksidativnim
stresom i zato sto epidemioloski podaci govore da je d~je.
ta bogata antioksidansima povezana sa smanjenim rizikom
obolevanja od koronaroe bolestL Rezultati dosa~jih kli
niekih ispitivanja bili su negativni. Estrogen, koji se koristi
za prevenciju simptoma u menopauzi (Poglavlje 29) i u pre
venciji postmenopauzalne osteoporoze, ima antioksidativna
svojstva i ispoljava druge vaskulame efekte koji mogu biti
korisnL Epidemioloske studije govore da rena koja koristi
ovaj hormon za supstitucionu terapiju ima smanjeni rlzik od
ateroskieroze, ali obimna klinicka studija (HERS) to nije po
tvrdila. Za razliku ?d njih, lekovi koji smanjuju hole sterol
r
u plazmi pokazali se korisnim u prevenciji koroname bo
lesti. Da bi se razumeo mehanizam delovanja ovili lekova,
neophodno je pozna,,~ti transport lipida u telu.
Lipidi i holesterol se transportuju kroz krvotok kao makro
molekulski kompleksi lipida i proteina poznati kao lipopro
teini (Lp). Oni se sastoje od centralnog jezgra kojeg cine hi
drofobni lipidi (trlglicericli Hi estri holesterola), obmotanog
sa vi~e hidrofilnili slojeva polamih supstanci - fosfolipida,
slobodnog holesterola i udruZenih apolipoproteina. Postoje
cetiri OSl1ovne grupe lipoproteina koje se razlikuju u relativ
noj velieini lipidnogjezgra i tipu apoprot~ina. Oni se takode
razlikuju u velicini j gustini,i ove osobine, odredene ultra
centrifugiranjem, predstavljaju osnovu za njihovu klasifika
ciju na sledece vrste:
lipoproteini velike gustine (HDL)
lipoproteini male gustine (LDL)
lipoproteini veoma male gustine (VLDL)
hilomikroni
Svaka od ovih grupa lipoproteina ima specificnu ulogu u
transportu lipida u cirkuIaciji. Postoje razliciti putevi za eg
zogene i endogene lipide. U egzogenom putu (videti Slilill
19.1), holesterol i trigliceridi apsorbovani iz gastrointestinal
nog trakta transportuju se putem limfe u plazmu kao hilomi
kroni (dijametra 100-1000 run) do kapilara u mi~icnom i
masnom tkivu. Ovde se jezgro triglicerida hidrolizuje lipo
proteinskom lipazom tako da tkiva prihvataju nastale slobod
ne masne kiseline. Hilomikronski ostaci (dijametra 30-50
nm), kojijos uvek sadd;e potpune holesterolske estre, spro
vode se do jetre, vezuju za receptore na hepatocitima i u njih
ulaze endocitozom. Holesterol se oslobada u jetrinoj celiji
i moze se deponovati, oksidovati do Zucnih kiselina iii se
sekretovati u zuc neizmenjen. Altemativno more uei u endo
geni put transporta lipida u sastavu VLDL cestica.
U endogenom putu, holesterol i novosintetisani trigliceri
di transportuju se iz jetre kao VLDL cestice (dijametra 30-80
nm) do misicnog i masnog tkiva. Hidrolizom triglicerida stva
raju se ma'lne kiseline koje prodiru u !kivo kako je vee ranije
opisano. Tokom ovog procesa, cestice lipoproteina postaju 307
 POGLAVWE 3: LEKOVI KOJI,UTIC:U NA GLAVNE SISTEME

E I'U'I'''''''''' E9zogeni put

Smole vezuju

HEPATOCIT

Statin! smanjuju ;,ACoA

... ~

sintezu C MVA
\ " lUGNIKANAL
C~/ 1
I \lUaneIC lucne
/ /
I
I tt-,
I ~-
I
PORTNAVENA
,l
Masti+ C
u hrani

JETRA ~
Masne
kiseline
+
glicarol
+
C

CREVO

, tFekalna
eliminacija
zucl'lih kiselina

I I I
Y Y Y
C iz Preuzimanje C Siobodne masna Sfobodne masne PERIFERNA TKIVA
celijskog kfsellna kiseline (MASNO TKIVO. MISIC)
prometa

Sllka 19.1 Shematski dijagram transporta holesterolau tkivima, sa mestima delovanja najvaznljlh lekova kOJi utlcu
na metabolizam IIpoproteina. (ACoA, acetil-koenzjm A; C, holesterol; CE, holesteril estar; TG, triglicerid; MVA. mevalonat:
HMG-CoA reduktaza. 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A reduktaza; VLDL, lipoprotini veoma male gustine; LDL, lipoproteini
male gustine; HDL, lipoproteini vellke gustine.)

manje (dijametra 20~30 nm), alijos uvek sadrze sacuvano ho
lesterolsko jezgro ina kraju prelaze u LDL cestice, koje obez
.beduju izvor holesterola za ugradnju u celijske membrane,
sintezu steroida (videti Poglavlje 27 i 29) i zucnih kiselina
(poglavlje 24). Celije preuzimaju LDL cestice procesom en
docitoze preko LDL receptora koji prepoznaju LDL apolipo
proteine, Pojedini lekovi (uglavnom statini, videti dalji tekst)
smanjuju koncentraciju LDL-holesterola u krvi stimulacijom
sinteze ovih receptora u hepatocitima. Holesterol se iz tkiva
moze vratiti u plazmu u sastavu HDL cestica (dijametra 7-20
nm). Holesterol se u HDL cesticama esterifikuje sa masnim
me kiselinama dugih lanaca, i nastali holesterolski estri se kasni
je prenose na VLDL iii LDL cestice pomocu transfer proteina
prisutnih u plazmi. Jedna vrsta LDL cestica, lipoprotein (a),
koji se povezuje sa aterosklerozom (i naden je u ateroskle
rotskim promenama), sadrZi jedinstven apoprotein, apo(a),
koji je sliean strukturi plazminogena. Zbog toga lipoprotein
(a) stupa u kompeticiju i inhibira vezivanje plazminogena
za njegove receptore na endotelnim celijama. Plazminogen
je prirodni supstrat za aktivator plazminogena. Aktivator pla
zminogena se sekretuje na nivou endotelnih celija, stvarajuci
fibrinoliticki enzim plazmin (videti sliku 20.10). Vezivanje
lipoproteina (a) rezultira smanjenom proizvodnjom plazmi
na, fibrinoliza je usporena i tako je olakSana tromboza. LDL
 METABOk.I.ZAM LIPOF!ROT~I~~

cestice takode 1ll0gu aktivirati trombocite, obezbedujuci uslo- .

ve za dalji nastanak tromboze. .~ ..
Metabolizam lipoproteina I dislipidemlje

DISLIPIOEMIJE Lipid!, ukljucujuCi ho/esterol (C) i trigllceride (TG), tran

Normalna koneentraeija ukupnog holesterola u plazmi varira
kod razlicitih nacija (npr. u Velikoj Britaniji 25-30% sredo~
veenili Ijudi ima serumsku koncentraciju holesterola > 6,5
mmolll, za razliku od nekih drugih zemalja kao lt~ je npr. Ki
na). Postojijasan stepen poveeanog rizika kod poveeanja kon
centracije LDL holesterola i smanjenja koncentracije HDL
holesterola. Dislipidemjja moze biti primama i sekundama.
Prhnami obliei se moga genetski utvrditi. Klasifikovani s~ u
zavisnosti od toga kojJ je lipoproteinska frakeija poveeana, u
sest fenotipova (Fred~ksonova klasifikacija, tabela 19.2).
Ona ima prognosticke i tempijske implikacije, ali nijedijagno
sticka klastfikacija. lzuzetils> veliki rizik od ishernijskih obo
Ijenja srea narocito se ispoljava u podgrupi primame IIa hiper
~ - lipoprotein! velike gustine (HDL), koji apsorbuju hole
lipoproteinemije uzrokovane monogenskim defektom LDL
. sterollz raspadnutih 6ali]a u tkl"ima (UkljuoujuCl i arteri
receptora, poznate kIlO porodien& hiperholesterolemija. Kod
obolelih odrJtslih oBoba, heterozigota, koncentracija holestero
la u serumu kod odraslih iznosi obieno 9-11 mmolll. Studiju
ovih poremeeaja,sproveli au Brown i Goldstein (1986) da bi
definisali mesto LDL receptora u homeostazi holesterola.
Sekundame forme dislipidemija su posledice drugih pre-
mecaja, kao to su diabetes mellitus, alkoholizam, nefrotski
sindrom, hronicna oboljenja bubrega, hipotireoidizam, obolje
nja jetre i primene lekova, na primer izotretiona (izomer vita
. ,--t,'+.>~.~'""''''''''\('\c'ii)l(;~J\:'...i;
sportuju sa u plazml kao lipoprot~ini, koji Be dele ns eetiri
vrste:
1-- hifomikron! transportuju trigliceride i holesterol I:::: ga
strointestinalnog trakta u tk!va gde Be ovi razlafu uz
pom06 lipoprotainske lipaze. osiobaCJajuCi sIobodne
masne kisellne (SMK). One Be zatim preuzimaju u mi
!licnom i masnom tkivu.Ostaci hilomikrona transpor
tuju se u jetru, gde se holesterol skladlAti, oksfdise u
zuene kisefine iii Be oslobada.
- lipoprotein! veoma mate gustine (VLDL). transportuju
hotesterot i novosintetisane trigliceride u tkiva gde se
trigliceridi uklanjaju i pri tome nastaju:
- lipoproteini male gustine (LDL). koji sadrfe puna hole
sterola, neki se preuzimaju u tkiva a neki u jetru. endo
citozom preko speclfiOOih LDL receptora.
je) i prenose ge do VLDL i LDL cestics.
Dislipidemije mogu bltl primarne iii sekundame kod nekih
generaJizovanih bolesti (npr. hipotlreoldizma). Zavlsno
koja js lipoproteinska frakcija pove6ana. klaslfJkuju se
u ~est fenotipova (Fredericksonova klaslflkaclja). Sto Je
ve6a koncentraclja LOL holesterola i nita koncentracija
HDL holesterola. to je veel rizlk od ishemljsklh srcanih
oboljenja.

mina A koji se peroralno i lokalno daje u terapiji teskili oblika

akni) i inhibitora proteaze koji se koriste u terapiji infekeija
humanim imunodeficijentnim virusom (Poglavlje 46).

~ HIPOLIPEMICI . ju samo jedan pristup u tretmanu i primenjuju se zajedno sa

dijetom i uz korekciju ostalih promenljivili kardiovaskular
Nekoliko preparata se koriste u cHju smanjenja LDL holeste nih faktora rizika. Izbor pacijenata koji ce primati lekove
rola:u plazmi. Lekovi za snizenje lipida u plazmi predstavlja ostao je diskutabilan, ne sarno sa gledista cene: korist je veli-

Tabela 19.2 Frederlckson/SZO klasifikaclja hiperlipoprotelnemija

Tip Povecanilipoproteini Holesterol Trlgliceridi Rizik odateroskleroze Lekovi u terapiji poremecaja

Hilomlkroni + +++ NP Bez lekova

Inhibitor HMG-CoA redukteze

lie LDL ++ NP Visok
smola

Fibrati, inhibitor HMG-CoA

lib LDL + VLDL ++ ++ Visok
reduktaze, nlkotinska kiselina

III ~VDL ++ ++ Umetan Flbrati

IV VLDL + ++ Umeran Fibreti

V Hilomikroni + VLDL + ++ NP Bezlekova

HMG-CoA. 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A; U)L. lipoprotein male gustine; VLDL, lipoprotein veoma male gustine; PVDL. kva

Iitativno poreme6ana forma VLDL. identlfikovana prema rezultatu elektroforeze; +, pove6ana koncentracija; NP, nema poveeanja

309
 POGLAVWE 3: LEKOVI KOJI SISTEME ORGANA
ka za one koji su izlozeni velikom riziku, ukljucujuci one sa
simptomatskom aterosklerozom i mnogim kardiovaskular
mm faktorima rizika, kao i one sa visokim koncentracijama
holesterola u plazmi.
Najcesce koriscene grupe lekova su:
~@tini: inhibitori HMG-CoA (3-hidroksi-3-metilglutaril
koenzim A) reduktaze
=pbratj
smole koie vezuju fucoe kiseline
Medu ostale lekove spadaju nikotinska kisellna (iIi oeki od
njenib derivata) i probukol. Riblje ulje mote smanjiti trigli
ceride, ali i povecati holesterol u plazmi
Enzim koji odreduje brzinu (kolicinu) sintetlsanog holeste
". rola je HMG-CoA reduktaza. ana katalizuje pretvaranje
HMG-CoA u mevalonsku kiselinu (videti sliku 19.1). Sim
va~tatin. lovastalin i pravastatin su specifieni, reverzibil
oi, kompetitivni inhibitori sa Kj vrednostima od prosecno 1 .
nmoill. Posledieno, smarijenje sinteze holesterola u jetri do
vodi do povecane sinteze LDL receptora i poveeanog odstra
njivanja LDL cestica. Najvatniji biohemijski efekt statina
je, prema tome, u smanjenju koncentracije LDL-holesterola
u plazmi. Statini takode smanjuju trigliceride u plazmi i po
vecavaju HDL-holesterol. Atorvastatin izaziva dugotrajnu
inhibiciju HMG-CoA reduktaze. Nekoliko velikih random i
ziranih placebo-kontrolisanih klinickih ispitivanja sa ciljem farnezilaciju aminokiselinskih lanaca nekoliko veoma va
odredivanja efekta inhibitora HMG-CoA reduktaze na mor
biditet i mortalitet bile su pozitivne.
Skandinavska studija 4S (The Scandinavian Simva
statin Survival Study) U ovoj studiji ucestvovalo je 4444
- 8imvastatin
--Placebo
p =0.0003
0.00 -+--'-"-"-'r-~"':;"'-';"';';';;;~":"--r-'-"---,--....,....J
o 2 3 4 5 6
Godine posle randomizacije
Silica 19.2 Preilvljavanjebolesnikasakoronarnom
bolecu i koncentracljama holesterola u serumu ad
5,5-8 mmol/l, koji su dobljali placebo ill slmvastatln.
Relativan rizik od smrtneg isheda u slmvastatinskoj grupi
Je bio 0,70 (95% interval poverenja 0,58-0,85). (Prema:
48 study 1994 Lancet 344: 1383-1389)
,10
pacijenata sa ishemijskom bolesti srca, ciji je holesterol u
plazmi iznosio 5,5 -- 8,0 mmo!!l; LDLholesterol u serumu
bio je smanjen simvastatinom za 35% (slika 19.2). Tretman
je nastavljen u proseku 5.4 godine sto je za posledicu imalo
30% smanjenje rizika od smrtnosti i ukllpno smanjenje smrt
nosti od koronarnih bolesti za 42%.
WOSCOPS studija (The West -of Scotland Coronary
Prevention Study) Ova studija je obuhvatila 6.500 zdravih
mu~karaca starosti 45-65 godina koji su posle randomizaci
je primali placebo iii pravastatin; statin je smanjio LDL-ho
lesterol za 26%, ukupnu snuinost za 22% i rizik od srCanog
udara ili smrti od korooarne bolesti za 31 %.
CARE studija (The Cholesterol and Reccurent Events
Trial) Preko 4.000 pacijenata koji su preleZali infarkt mi
okarda i kod kojihje koncentracija holestero!a u plazmi ma
nja od 6.2 mmo!!1 podeljeni su u grupe koje su primale pla
cebo iIi pravastatin. Pravastatin je smanjio LDL-holesterol
za 28%, rizik od smrti usled koronarnih bolesti iii ponovnog
infarkta miokarda za 24%, a rizik od sloga za 31%.
HPS studJja (The Heart Protection Study) Pokaza
la je da primena simvastatina (40 mg dnevno) poboljiava
ishod (du1;inu Zivota) kod iroko definisane visokorizit\ne
populacije stanovnitva, ukljueujuci ljude sa normalnom/sni
zenom plazmatskom koncentracijom LDL holesterola, i da
je simvastatin bio potpuno bezbedan.
-------">,
Druga dejsty~statina )
Produkti me{alon~p~ta su ukljuceni u prenilaciju iii
.roih membranskih enzima (npr. endotelna sintaza NO; vide
ti Poglavlje14). ave masne grupe potom sluze kao veznici,
lokalizujuci enzime u membrani intracelulamih organela.
Svakako postoji veliko interesovanje za delovanje statina ko
je nije povezano, ilije u indirektnoj vezi sa glavnim efektom
smanjenja LDL-holesterola. Neka od ovih dejstava su ne~e
Ijena (na primer, HMG-CoA reduktaza dovodi do migracije
primordijalnih germinativnih celija, pa je primena statina
kontraindikovana u trudnoci), ali mnoga druga dejstva nude
terapijsku nadu. Ta dejstva ukljucuju:
c',
(~) poboljsanje endotelne funkcije
c;l smanjenje vaskulame inflamacije
smanjenje agregabilnosti trombocita
povecanje neovaskularizacije ishemijskog tkiva
povecanje cirkulacije endotelnih progenitornih celija
stabilizacija ateromskog plaka
antitromboticko delovanje
V pojacanje fibrinolize
osteoklastna apoptoza i povecanje sinteticke aktivnosti
osteoblasta
inhibicija migracije germinativnih celija tokom razvoja
imunosupresija
Koji ce od ovih efekata doprineti aQtiateromatoznom efektu
statina, i koji od njih ce voditi ka efikasnijoj novo] terapiji,
zasadjos nije poznato alije to.podrucje koje obeeava.

r,dUktaa ("stalin'''", npr. shnV~il'l,
p~!lStatil1l
$~'kUltda.~I.;pni1lve,riciji?llnfarkta rtiibi93tda i 810'9a kQd pa~
1O.in,'ntt,"".tcoL,hrn ateroslt\erozom (npr. angina,
~zlIDrJ'li isb!mi1ij$kl napad!. slaoje PPsie akUtnQg infant-
Farmakoklnetika
Inhibitori HMO-eoA reduktaze primenjuju se oralnim pu
tern, uveee, pre spavanja. Dobro se resorbuju i elimini~u pu
tem jetre, uz izraZen efekt prvog prolaska. Simvastatin je
neaktivan laktonski lek-prekursor; metabolise se ujetri u ak
tivni oblik, u odgovarajucu p-hidroksi masnu kiselinu.
Nezeljena dejstva
Inhibitori HMO-eoA reduktaze se dobro podnose: blaza ne
zeljenadejstva ukljucuju gastrointestinalne smetnje, poveca
nje plazmatskih koncentracija enzima jetre, nesanicu i osip.
Ozbiljnija nezeljena dejstva su retka i ukljueuju miozitis
("mbdomioliza") i angioedem.
Klinicka primena
Videti uokvireni tekst 0 klinickoj primeni.
FIBRATI
~"",.....,"'.,
U derivate fibrinske kiseline ("fibrati") spadaju h~D1,
!pxAfibr.a~gemfilu:ozll.c!enojlbratild!Ul~ Oni uzro
kuju izrazito snizenje VLDL~holesterola u cirkulaciji, pa
samim tim i triglicerida, sa'umerenim smanjenjem LDL-ho
lesterola (oko 10%) i priblizno lO%-tnim povecanjem
HDL-holesterola. U sprovedenoj stud;ji, gemfibrozil je za
trecinu smanjio pojavu koroname bolesti srca u poredenju
sa placebom kod sredovecnih muskaraca sa primamom hi
. periipoproteinemijom. Jedno znaeajno savremeno klinicko
ispitivanje vrednosti HDL-holesterola (US Veterans Affairs
Department) sprovedeno je kod 2.500 muskaraca sa koro
namim oboljenjem srca, udruZenim sa niskim vrednostima
HDL i LDL-holesterola. Pokazalo se da povecanje HDL
usled primene gemfibrozila smanjuje kasniji nastanak koro
name bolesti i slog u periodu pracenja od preko 5 godina.
Ovi pokazatelji su povezani sa promenama HDL-holestero-
ATEROSKLEROZA I METABOllZAM UPOPROTEtNA
la, ali ne i triglicerida iIi LDL-holesterola, i sugerisano je da
povecanje HDL-holesterola usled primene fibrata smanjuje
vaskularni rizik.
Mehanizarn delovanja fibrata (videti sliku 19.1) .Ie slo
zC\l. Oni BU agonisti PPARa receptora ("peroxisome prolife
. rator-activated receptor aU), koji pripada llukleamiru recep
torima (Poglavlje 3); stimulisu ~-oksidativnu degradaciju
masnih kiselina. Fibrati stimuliSu lipoproteinsku Hpazu, pa
samim tim povecavaju hidrolizu triglicerida u hilomikroni
ma i VLDL cesticama, i oslobadaju slobodne masne kisc
line za deponovanje u masno tkivo iii za metabolisanje u
misi6ima. Oni verovatno smanjuju stvaranje VLDL Cestica
u jetri i pove6avaju preuzimanje LDL cestica od strane jetre.
Kao dodatak ovim efektima na lipoproteine, fibrati sman]u
ju fibrinogen u plazmi, poboljsavaju toleranciju glukoze i
smanjuju inflamaciju vaskulamih glatkih misiea tako sto in
hibiraju ekspresiju transkripcionog faktora NF-kB. Kao i za
nehipolipemijske efekte statina, ve1iko interesovanje postoji
i za druga dejstva fibrata, koja su.los uvek nepoznata ali mo
gu biti klinicki znaeajna.
NezelJena dejstva
Miozitis .Ie retko, ali moze biti ozbiljno nezeljen() dejstvo
(mbdomioliza), koje dovodi do mioglobinurije i akutne bu
breme insuficijencije. Pojavljuje se naroeito kod pacijenata
sa oste6enjem bubrega zbog smaI\jenog vezivanja 1,3 prote
ine i usporene eliminacije lekova. Fibrate treba izbegavati
kod ovih pacijenata, a takode kod alkoholicara, zbog predi
spozicije za hipertrigliceridemiju i rizika od rabdomiolize.'
Miozitis takode moZe biti izazvan (retk:o) statinima (videti
prethodni tekst) i kod kombinovane primene fibrata sa sta
tinima, 8to se u principu ne savetuje. Fibrati mogu izazvati
blaZe gastrointestinalne tegobe. Klo:fibrat povecava sklonost
ka stvaranju fuenog kamenca, pa je njegova upotreba su.ze
na na pacijente koji su imali holecistektomiju.
Iz vie razloga, ukljucujuci tendenciju da lezi dufe nepokretno
posle generalizovanih konvulzija - (alkoholicarski napadi (<<rum
fits) - i delirium tremen.va. 311
 LEKOV1 KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
Kfinicka primena
Videti uokvireni tekst 0 klinickoj primeni.
SMOlE KOJE VEZUJU ZUCNE KISELINE
Holestiramin i bolestipol su smole sa osobinama anjonskih
izrnenjivaca. Nakon peroralne primene, u crevima vezuju za
sebe Zucne kiseline i sprecavaju njihovu reapsorpciju i ente
rohepaticnu recirkulaciju (sHka 19.1). Rezultat je smanjena
apsorpcija egzogenog holesterola i povetan metabolizam en
dogenog holesterola putem sinteze Zucuih kiselina u jetri. To
dovodi do povetanog stvaranja LDL receptora u celijama je
tre, to ima za posledicu povecano preuzimanje LDL cestica
iz krvi i smanjene koncentracije LDL-holesterola u plazmi.
Koncentracija HDL-holesterola je nepromenjena i moze do
ci do nezeljenog povecanja triglicerida. ALRC studija (The
American Lipid Research Clinics) kod sredovecnih muskara
ca sa primamom hiperholesterolemijom, pokazala je da doda
vanje smola dijetalnom tretmanu dovodi do l3%-nog smanje
nja holesterola u plazmi i 20....25%-nog smanjenja obolevanja
od koronarne bolesti tokom vise od sedam godina pra6enja.
Neieljena dejstva
Posto se smole ne resorbuju, s.stemska toksicnost je niska, ali
gastrointestinalne tegobe kao mucnina,nadutost trbuha, opsti
pacija Hi dijareja su ceste pojave koje su doZtlo zavisne. Smo
Ie se uzimaju u relativno velikim kolicinama i neprijatnog su
ukusa. Ovo se moze ublaziti razrnucivanjem u casi vocnog
soka, ali cak i tako uzete mogu biti vrlo neugodne u odnosu
na statine iii tibrate, pa je njihova upotreba u opadanju. Oni
ometaju resorpciju liposolubilnih vitamina, lekova kao sto su
hlorotiazid, digoksin i varfarin koje bi zbog toga trebalo uzi
mati najmanje 1 sat pre iJi 4-6 sati posle uzimanja smole.
Klinicka primena.
Videti uokvireni tekst 0 klinickoj primeni.
OSTALI HIPOLIPEMICI
Nikotinska klselina
Nikotinska kiselina je vitamin koji se u gramskim kolicina
ma koristi kao hipolipemik. Acipimoks je derivat nikotin
~..!Otatla!=ZbOQ n.~~~kv
JaSs' lil~t\atozl~~16pm
. gd~ s~;~atjQf'~~p~~~M~~~~
2 na elektrokardiogramu (videti Poglavlje 17). Najbolje je iz-
Lekovl kod dislipldemlJa
NajoesCe koriscenllekovl kod pacljenata sa disilpidemjjom
su:
Inhibitor! HMG-CoA reduktaze (statin!, nero slmv~l
Inhibiraju de novo sintezu holesterola u jetri. Ovo dovodi
do poveeane sinteze LDL receptora na heparocitlma, po
vaCava se preuzimanje LDL eestica Iz plazme I znseajno
sniZava LDL-holesteroll ukupan holesterol u plazmi.
F~1L(Dpr.....g!!n:fibrozil): aktiviraju PPARIl receptare,
smanjuju produkciju VLDL cestica, povaCavaju aktlvnost
lipoprotelnske lipaze, poveeavaju razgradnju hlomikrona I
I
I VLDL Cestica u misienom I masnom tklvu, pojaeavaju I
preuzimanje LDL castica u jatrL Znaeajno smanJuju trigli
ceride u serumu I povecavaju HDL-holesterol. \, \
1]Q!eJ<oje vezuju zUCne kisellne (npr:-hQlestlrarnm): va \
- zuju Zuona klsellne u crevima. Ovo smanj\Jje ap!Oorpciju
egzogenog holesterola i poveeava metabolizam endoga
nog holesterola u zucne kisellna. Smole ulTl.erel'l9 sma.
njuju holesterol u sarumu,all povecavaju trlglioarlda.
ske kiseHne koji se koristi u manjim dozama i ima manje
izrazena nezeljena dejstva, iako je ostal0 nejasno da Ii su
preporucene doze jednako efikasne kao standardne doze ni
kotinske kiseline. Ovi lekovi inhibiraju produkcUu triglice
rida i VLDL cestica u jetri (videti sliku 19.1), ~to dovodi
indirektno do umerenog smanjenja LDL-holesterola i pove
canja HDL-holesterola. Dugotrajna primena je povezana sa
smanjenjem mortaliteta, ali nezeljena dejstva ogranicavaju
njihovu klinicku primenu. Neieljena dejstva ukljucuju erve
nilo liea i grudnog ko~a (usledvazodilatacije), lupanje srca i
gastrointestinalne tegobe. Crvenilo Hea je povezano sa stva
ranjem prostaglandina D2 (Poglavlje 15) i smiruje se kada
se lek uzme 30 minuta posle aspirina. Visoke doze mogu
uzrokovati poremecaj funkcije jetre, pogor~ati toleraneiju
glukoze i provocirati pojavu gihta.
Probukol
Probukol smanjuje koncentraciju LDL i HDL-holesterola u
plazrni. Njegovo mesto u terapiji jos uvek nije definisano.
On ima karakteristicne osobine od kojih neke mogu biti po
zeljne (npr. antioksidativna svojstva) iIi nepo!leljne (npr. sni
zavanje HDL-holesterola i produZavanje srcanog akcionog
potencijala). Obimna klinicka ispitivanja njegovog uticaja
na aterome u femoralnim arterijama (PQRST studija) nisu
pokazala neko zna~ino poboljsanje u suzenim krvnim su
dovima. Njegov mehanizam dejstva nije utvrden. Probukol
ima neuobicajnu farmakokinetiku: jako je lipofilan i veci
deo eirkulisuceg leka je povezan sa LDL cesticama. Zadrza
va se u masnom tkivu i nekoliko meseci nakon prekida vi~e
mesecne primene. Maksimalan efekt na holesterol u plazmi
pojavljuje se tek posle primene od 1-3 meseca. Gastrointe
stinalne tegobe se javljuju kod 10% pacijenata. Probukol bi
trebalo izbegavati kod pacijenata sa dugim Q-T intervalom
 ATEROSKL~ROZA I. META~OLlzAM LlPOPROIEIN~ .

begavati lekove koji uti6u na srcanu repolarizaciju, kao ~to
je amjodaron, sotaloI i flekainid, kod pacijenata koji BU
primali probukol U poslednjih nekoliko meseci, da bi izbegli
pojavu ventrikulame tahikardije tipa torsades de pointes.
Riblje ulje
Omega3 masne kiseline smanjuju~!ceri-
da u plazmi, ali povetavaju holesteroL Koncentracija trIgrr:-
... ,"eerida:1.rpraz~;~estima koronamih
arterija nego to je to holesterol, tako da je uticaj rihljeg ulja
na srcani morbiditet i mortalitet nedokazan, iako je epide
mio\oki dokazano da redovno konzumiranje ribe smanjuje
obolevanje od ishemijske bolesti srea. Mebanizam dejstva ri
bljeg ulja na kOl1centraciju triglicerida u plazmi nije poznaL
Riblje ulje je bogato polil1ezasicenim masnim kiselinama
ukljucujuci i eikosapel1taenoicnu (EPA) i dokosabeksaenoic-
nu kiselinu (DHEA), i one imaju druge potencijalno vaZne
efekte koji ukljumtju antiagregaciona svojstva, produZenje
vremena krvarenja, antiinflamatomo dejstvo i smanjenje fi
brinogena u plazmi. Eikosapentaenoiena kiselina zamenjuje
arahidonsku kiselinu u eelijskim membranama i povecava
stvaranje prostaglandina i tromboksana serije 3 (to BU prosta
noidi sa tri dvostruke veze u njihovim postranicnim lancima
umesto uobieajne dye), i leukotriena serije 5. Ovo svakako
doprinosi njihovim efektima u hemostazi, po~to je trombok
san A-; mnogo manje aktivan laio antiagregacioni cinilac od
tromboksana A", buduci da je prostaglandin 13 sliean po po
tenc\jalu PGI2 kao iI?hibitoru agregacije trombocita. Prome
na u biosintezi leuk~triena verovatno stoji u osnovi antiinfla
matomog efekta ribljeg ulja. Rib\je ulje je kontraindikoval1o
kod pacijenata sa hip6rlipoproteinemijom tipa IIa zbog pove
canja LDL-holesteroli;'
\ '"
',-

REFERENCE I DODATNA LlTERATURA

Brown M-S, Goldstein JL 1986 Areceptor-mediated pathway for cholester ali sa p01Jeeanjem nivoa C-reaktlvnog proleina, markera inflamacije i

ol homeostasis. Science 232: 34-47 (ltlasika od ovog dobltn/ka Nobelo faktora rizika za lwronarnu bolest. Vuieti takaiJe odgovaI'ajucl uvodni

ve nagrade: videli takaiJe Goldstein J L, Brown M S 1990 Regulation of clantlk: Munford R S, Sta/ins and the acute phase response, pp. 2016
the mevalonate pathway. Nature 343: 425-430) 2018)

Davies MJ, WoolfN 1993 Atherosclerosis: what is it and why does it oc
cur? BI' Heart J 69: S3-SII (Pregled patologijelpatogeneze)
Dwrington P-N I989.Hyperlipidaemia: diagnosis and management. Wright,
London (lzuzetno zanimlj/va, autorittltivna kl1figa; za novyi pregledpo
remecaja IIpida i lipoproteina od strane istog tlulora videtl Weatherall
DJ, Ledingham G G, Warrel DA (ed1) 1996 Oxfordlextbookofmedici
ne, 3rd edn. Ox,ford University Press, Oxford, vol. 2, pp. 1399-1415)
Gupta G, Leatham B-W, Carrington D, Mendall M-A, Kaski J.e, Camm
A-J 1997 Elevated Chlamydia pneumoniae antibodies, cardiovascular
events, and azithromycin in male survivors of myocardial infilrction.
Circulation 96: 404-407 (Kontroverzna sludlja kaja pokazuje da kratko
trqjna primena azitromicina moze smanjiti rizik od ponovljene pojtlve
il!farkta miokarda)
McCully K-S 1996 Homocysteine and vascular disease. Nat Moo 2: 386
389 (J?azmatra terapljske mogucno,rti unosa veCih lwliifinalolata i vi
lamina B.putem hrane)
Miles LA, Fless G-M, Levin E-G, Scann A-M, Plow E-F 1989 A potential
basis for the thrombotic risks associated with Iipoprotein(a). Nature
339: 301--303 (Videfi talwde komentar: Scoll J 1989 Trombogenesis
linked to' atherogenesis at last? Nature 341: 22-.33)
Nathan L, Chaudhuri G J997 Estrogens and atherosclerosis. Annu Rev Phar
macol Toxico137: 477-515 (DejslVaobuhvataju efekte na endotel iglat
ki misic krvnog suda) . 103: 2248-2253 (Simvasta/in IItice na lwagultlciju /crvi nezavisno od
Ramsay L-E, Haq I-U, Jackson PR, Yeo W-W, Pickin D-M, Payne J-N 1996
Targeting lipid-lowering drug therapy for primary prevention of COI'O
nary disease: an updated Sheffield table, Lancet 348: 387-388 (Tabele
zasnovane na usmertIVanju terapiie ka osobama sa godisnjom stopom
koronarne bolest! 2: 3%)
Reid I-R et ill. 200 I Effect of pravastatin on the frequency of fracture in the Vasa M et al. 2001 Illcrease in circulating endothelial progenitor cells by
LIPID study. Lancet 357: 509-512 (Nema dokaza za hipotezu da statin!
smanjuju rizik od preloma. OiJeklljll lie kliniCka Ispit/vanja usmerena
primarno na osteoporozli kod osoba pod rizikom i osetljivije merenje
gustine ko/ilane mase)
Ridkel' P.M for the Air Forcerrexas Coronary Atherosclerosis Prevention
Study Investigators 2001 Measurement of Creactive protein for the
targeting of statin therapy in the primary prevention of acute events, N
Engl J Moo 344: 1959-1965 (Stalini mogu bitt delotvorni u prevencili
lwronarnih dagailaja kad osoba sa neznatnim nivoima lipida u plazmi,
Ross R 1993 The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the
19908. Nature 362: 80 H109 (Veoma uticajan '!Janak)
Rubina HB et al. 2001 Reduction in stroke with gemfibrozil in men with
coronary heart disease and low HDL cholesterol. The Veterans Affairs
HDL Intervention Trial (VA-HIT). Circulation 103: 2828-2833 (Dokaz
da povel:anje HDL smanjuje utestalost :floga)
Staels R et aL 1998 Activation of human aort:ic smooth-muscle cells is in
hibited by PPARa but not by PPARy activators. Nature 293: 790-793
(PPARa u zidu krvrwg suda aktivira se jibralima i to mole uticati na
ateros/derozu i restenom)
Steinberg D, Parthasarathy S, Carew T-E, Khoo J.C, Witztum J-L 1989 Be
yond cholesterol: modifications oflow-density lipoprotein that increase
its atberogenicity. N Engl J Moo 320: 915-924 (Hipoteza 0 oksidova
nimLDL)
Treasure C-B et al. 1995 Beneficial effects of cholesterol-lowering therapy
on the coronary endothelium in patients with coronary artery disease N
Eng! J Med 332: 481-487 (Videtl takode odgovarq;uci pregledni (Hanak
kciji razmatra ,rtudije 0 rupturi plaka i endotelnoj disfonkcljl: Levine G
N, Keane:yJ F, VitaJ AN. pp. 512-519)
Undas A, Brummel K-E, Musial J, Mann KG, Szczeklik A 2001 Simvas
tatin depresses blood clotting by activation of prothrombin, factor V,
and factor Xlll and by enhancing factor Va inactivation. Circulation
,rmall;enja holes/erola)
Van Doren M, Broihler H-T, Moore loA, Lehman R 1998 HMG-CoA Tee
ductase guides migrating primordial gem1 cells Nature 396: 466-469
(Regulisana ekspreslja HMGeoA reduktaze obezbeduje prostran put
za migrlrajuce primordljalne germinativne celije)
statin therapy in patients with stable coronary artery disease. Circula
tion 103: 2885-2890 (Moze ucestvovati II opor(lvku od Ishemijskog os
tecenja)
Walldius G, Erikson U, Olsson A-G et al. 1994 The effect of probucol on
femoral atherosclerosis: the Probuco! Quantitative Regression Swedish
Trial. Am J Cardiol74: 875-883 (Bez dokaza 0 korisnom dejstvu ovog
antoksidantnog hipolipemika. Akronim PQRST podseca na elektrokar
diogram: moZdaje to spasonosni podsetnlk u odnosu na proaritmijskl
efektprobllkola!) 31 3
 Hemostaza i tromboza

fibrina. Relativna vamost oVil,/procesa zavisi pre svega od

Pregled 314
Uvod 314
KoagulaclJa krvi 315
- Koagulocljska kaskada 315
- Uloga vaskularnog endofela u hemosfazi i
trombozi 317
Lekovi ke}1 deluJu na koagulacljsku kaskadu 311
- Poreme6ap koagulaclje 318
- Tromboza 319
Ad.tlezlJa I akHvaclJa tromboclta 323
- Antftromboclfnllekovl 323
Flbrinoliza (trombollza) 327
- ,Fibnnolltlki lekovi 328
- Antrflbrlnollticki I hemostatlckllekovi 328
PREGLED
U ovom poglavlju ukratko su Izloiene osnovne karakte
ristlke koagulaclJe krvi!funkcije tromboclta i flbrinollze.
Ree Je 0 procesima koji se nalaze u osnovi hemosta
ze I tromboze I kOji. kada se paremete. dovode do kr
varenja i trombotickih kompllkacijo. Ovo objasnjenje
predstavlja osnovu zo razumevonje dejstvo lekova koji
defuju na koagulacijsku kaskadu, funkclju trombocita
i fibrlnollzu. Naglasena je uloga antlkoagulansa, an
titrombocitnlh lekova i fibrinolltil<Q, lekova koji imoju
posebon kllnieki znaeaj zbog prevalence trombotiekih
poremecaja.
UVOD
Hemostaza je prestanak krvarenja iz ostecenih krvnih sudo
va i neophodna je za .zivot. Rana izaziva vazokonstrikciju,
pracenu:
adhezijom i aktivacijom trombocita i
stvaranjem fibrina.
Aktivacija tromboCita dovodi dostvaranja hemostatskog ce
,14 . pa koji zaustavlja krvarenje. i dodatno je pojacan stvaranjem
tipa krvnog suda (arterijslci, vJ~ki iIi kapilami) kojije oste
cen. \ \
Tromboza je proces patoiok;,og stvaranja ))hemostat
skog cepa unutar krvnog suda n';f,uisustvu krvarenja. Pre
viSe od sto godina, Rudolph Virchow definisao je tri predi
sponirajuCa faktora koji vode ka trombozi. ani BU i danas po
znati kao Vtrehowljeva trijada. To BU: ostecenje zida krvnog
suda do kojeg. na primer, moZe dodi zbog rupture ateroma
toznog plaka iIi njegove erozije; poremeeaj toka krvi.1to se,
recimo, d~va u levoj pretkornori u toku atrijalne fibrilacije
iIi u venama nogu kad su pritisnute zbog neprildadnos: se
denja tokom dugog putovanja. i pal%ild izmenjena koagu
labi/nost krvi koja se, recimo, moZe javiti u poodmaklom
stadijurnu trudnoCe iii tokom leeenja nekirn oralnim kontra
ceptivom (videti Poglavlje 29). Pojacana koagulabilnost kr
vi moze biti i naslednog karaktera, i tada se ozna~va terrni
nom trombofilija. Potrebno je razlikovati trdmb koji nastaje
in vivo, od krvnog ugru!ka koji nastaje u krvi koja Se ne
kre6e, in vitro. Ugru~i su arnorfne strukture i sastoje se od
difuzne fibrinske rnref;e u koj'oj, bez razlike, ostaju zaroblje
ni i eritrociti i leukociti. Nasuprot tome, arterijski i venski
trombi imaju odredenu, specificnu strukturu.
Arterijski lromb fie sastoji od takozvanog belog trom
ba, kojega unajvecoj men saeinjavaju trombociti i leukoci-
Hemostaza i tromboza
Hemostaza Je zaustavljanje gubitka krvi iz oste6enih
krvnih sudova, i ovaj proces je neophodan za tivot.
Osnovne pojave su:
- adhezija trombocita i njihova aktivacija
- koagulaclja krvi (formiranje fibrina).
Tromboza je patolosko stanje koje nastaje zbog neadek
vame aktivacije hemostatsklh mehanizama:
- venska tromboza js uglavnom udruzena sa stazom
krvi; venskl tromb sesastoJi manjlm delom ad trom
boclta i mnogo veclm od flbrina.
- arterljska tromboza je obicno povazana sa aterosle
rozom i arteri]ski tromb sa ugl$vnom sesto]1 ad trom
bocita.
Deo tromba moze da se odvoji od osnove, putuje kao
embolus i iastane dalje u krvnim sudovima, izazivaJu6i
ishemiju i infarkt.
 HEMOSTAZA ITROMBOZA

DEJSTVA TROMBOCITA

Slika 20.1 Osnovni dogadaji u nastanku arterijskog tromba. U toku aktivacije trombocita dolaz! do ekspozlcije klsel"'
fosfolipida koji onda predstavljaju povrSinu na kOjoj faktorllXa i Vila stupaju u Interakcjju sa faktorom X; aktiviranl faktor Xa ondr,
reaguje sa faktorom II, sto je datalJno ilustrovano slikom 20.4. Aktivacija faktora XII, takoda, zapoCinje flbrinolitil:ki put, sto j~
I prikazano na sliol 20.10. (U toku 08te6enja krvnih sudova dolazl do pojavljivanja slil:na serije dogadaja, 8to vodl ka hemostazL
I (TXJ\, tromboksan A2 ; PAF, faktor aktivacije trombocita.)

~-------------------------~------------------------
ti zarobljeni u fibrinskoj osnovL Pojava ovakve vrste tromba
najce~6e je vezana za aterosklerozu. On remeti protok krvi,
510 rezultira ishemijom iii odumiranjem tkiva (infarkt) u tki
vu koje sledi. Venski tromb se sastoji od crvenog tromba,
kojeg cini mala bela glava i dugaeak zelatinozni rep, koji pra
ti tok krvi i sliean je po sastavu krvnom ugru~ku. Od tromba
se moze odvojiti.parce, embolus, koje se krece krvotokom.
Postoji realna opasnost da on zastane u plu6ima, iii, ako do
lazi iz levog srea iii karotidne arterije, u mozgu i drugim
organima, prouzrokujuCi smrt iii teske trajne posledice.
U malom broju slucajeva je potrebno lekovima potpo
mo6i hemostazu. Oni se primenjuju same kad postoji pore
me6aj u osnovnom procesu koagulacije (npr., faktori koag
ulacije u hemofiliji Hi posle prodilZene intenzivne terapije
antikogulantnim lekovima) iIi kad je tesko zaustaviti krva
renje posle hirurSkih intervencija, odnosno u terapiji men
oragije (npr. antifibrinolitici i hemostatici; videti u daljem
tekstu). S druge strane, primena lekova u terapiji iii preven
ciji tromboze iii tromboembolizma ~iroko je rasprostranjena
zbog te~ine ovih poreme6aja i ucestalosti javljanja. Lekovi
koji se koriste u hemostazi i trombozi mogu da deluj\l na
razlicita nacina, menjaju6i:
koagulaciju krvi (stvaranje fibrina);
funkciju trombocita;
razgradnju fibrina (fibrinolizu).
KOAGULACIJA KRVI
KOAGULACIJSKA KASKAOA
Termin koagulacija krvi oznacava proces u kojem se
krv pretvara u cvrst gel i1i ugrusak. Glavni dogadaj t1 tom
procesu je pretvaranje rastvorijivog fibrinogena u nerastvor
ljive niti fibrina, pod uticajem trombina, sto je poslednji
korak u kompleksnoj enzims,koj kaskadi koagulacije.
Proteoliticki enzimi i kofaktori koji uCestvuju u kaskadi
(nazvani jednim imenom komponente iIi faktori koaguJaci
je) su u krvi prisutni u obliku svojih neaktivnih prekursora
(zimogena). Oni se aktiviraju proteolizom i aktivna fonna 315
POGIAVLJE 3: lEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
je uohicajeno oznacena sufiksom a. Tako, postoje faktori
XIIa, Xla, Xa, IXa i trombin (lla), i svi odreda su serin
proteaze. Aktiviranje male kolicine jednog od faktora ka
talizuje stvaranje ve6ih kolicina slede6eg, koji katalizuje
fonniranje jos vetih kolicina slede6eg, i tako redom. Mogli
bismo zakljuciti, zllaci, da koagulacijska kaskada predstav~
lja primer mehanizma arnplifikacije*. Kao sto mozemo i
ocekivati, ovakva akceleracija enzimske kaskade mora da
bude kontrolisana od strane inhibitora, maCe bi sarno unu~
tar nekoliko minuta od zapocinjanja procesa hemostaze,
sva krv u ljudskom organizmu preSla u cvrsto stanje. Jedan
od najpoznatijih inhibitora ovog procesa je supstancija pod
nazivom antitrombin III, koja neutralise !lve serin proteaze
koje ucestvuju u kaskadi. Endotel krvnih sudova, sa svoje
strane, takode aktivno ogranicava sirenje tromba (videti
dalji tekst).
Postoje dva osnovna puta u stvaranju fibrina (slika 20.2),
prvi, tradicionalno nazvan intrinziCki (unuiraSnji zato
sto su sve komponente prisutne u krvi) i drugi, ekstrinzicki
(spoljasnji - zato sto neke od komponenti dolaze van krvi).
Ovaj drugi je posebno yuan u kontroli koagulacije krvi i
Za koagulaciju 100 ml krvi potrebno je 0,2 mg faktora VIII, 2 mg
faktora X, 15 mg prdtrombina i 250 mg fibrinogena.
Ekstrlnzlakl put
(spoljainjl)
" '''''',''''-.~ ..'"O_~
, \'
Oste6enje tklva )
-,,,~,;~~"
faktor
illi(Protrombln) --.....;.;;~-...
Sllka 20.2 Koagulacijska kaskada: mesta dejstva antikoagulantnih lekova. Oralni antikoagulansi deluju na 'post
translacionu v-karboksilaciju faktora II, VII, IX i X (uokvireno plavim), videtl sliku 20.4. Heparini aktivlraju antitrombin III. (PL,
negativno haelektrisani fosfolipid snabdeven aktiviranim trombocitima; AT III, antitrombin /If; LMWH-heparini male molekulske
tetina.)
moze se jos preciznije nazvati in vivo put koagulacije. Intrin
zicki (unutrasnji) put koagulacije (koji je mo~a bolje zvati
kontaktnim) aktivira se, recimo, kada prolivena krv dode u
kontakt sa nekom vestal5kom povrninom kao sto je staklo.
"f Ekstrinzitki (spoljdnji) iii in vivo put zapocinje aktjvacijom
tkivnog faktora. To je celijski r~tor za faktor VIl, koji u
prisustvu Ca2+ pod1~ tranziciji (premeStanju) aktivnog mesta.
Ovo rezultira brzom autokataliticko:m aktivacijom faktom VII u
aktivirani faktor Vila. Kompleks tkivni faktorVlla aktiviJil dalje
faktore IX j X. Kise1i fosfolipidi fimkcioni5u kao povrJinski ka
taJizotorl. Oni st! pojavljuju u tolm aktivacije trombocita (narocito
fosfatidilserin) i dalje aktiviraju razlieite faktore zgruIavaaja kqji
/ su uz njih u funkcionalnim kompleksima. Trombociti igraju i vamu
( ulogu u sekreciji faktora koagulacije, ukljueujuci &ktor Va i fibri
nogen. Koagulacija se odrZava dodatnim angdovanjem faktrira Xa
odstnmeaktiviranogIXa-Vllla-Cal+-fosfolipidnogkomplekila.Ovo
je potrebno, poBto Be ko:mpleks tkivni faktor-vna brzo inaktivise
l,I plazmi od strane inhibitora puta tkivnog faktora i antitrombina
In. Faktor Xa, u .prisustvu Ca2+, fosfolipida i fuktoJil Va aktivira
protrombin koji prelazi u trombin, glavni enzim u citavoj kaskadi.
KQnlaktni(intrinzicki) put koagula.cije zapoeinje prianjanjem fak
tora XII (Hagemanov faktor) za negativno naelektrisanu povrlinu i
spaja se sa in vivo putem na nivou aktillacije faktora X (stika 20.2).
Proksimalni deo 'ovog puta ne smatfa se kljucnim u koagulaciji
krvi in vivo. Znaei da ova dva puta nisu potpuno odvojena, cak Ili
pre njihovog spajanja, i mDogO razlicitih pozitivno-povramih veza
ucestvuje'u ostvarenju procesa koagu)acije.

Uloga trombina
Trombin (faktor IIa) igra ulogu u cepanju fibrinogena, to
rezultira nastajanjem fl'agmenata k~ji se polimerizuju i stva
raju fibrin. On takode aktivira faktor XlIl, fihrinoligazu, koja
ojacava veze izmedu niti fibrina, stabilisuCi tako koagulum.
Osim uloge u procesu koagulacije, trombin takode prouzro
kuje i agregaciju tromhocita, stimulise 6elijsku proliferaciju
i modulise kontrakciju vaskulamog glatkog miiea. Potpuno
je paradoksalna Cinjenica, da osim Sio izaziva koagulaciju,
trombin moze i da je inhibise (videti datji tekst). Dejstvo
trombina na trombocite i glatki miSie zapocinje posle inter
akcije sa specificnim receptorima za proteaze (protease
-activated receptors - PAR), koji pripadaju familiji recep
tora vezanih za G protein. PAR receptori iniciraju celijski
odgovor koji ucestvuje ne same u hemostazi i trombozi, nego
i u inflamaciji i verovatno u angiogenezi. Signalni prenosni
mehanizam je potpuno neuobic~en: za aktivaciju receptora
ncophodna je proteoliza N-terminalnog dela receptora pod
uticajem tromblna, pri cemu se otkriva nova N-terminalna
sekvenca koja dejstvuje kao sputani agonist (videti sliku
3.7, str. 34).
ULOGA VASKULARNOG ENDOTELA U
HEMOSTAZI I TROMBOZI
Vaskulami endote1, rezervoar cirkulmuce ktvi, menja
strukturu iz netrombogene u trombogenu kao odgovor na
razlicite potrebe. Obicno, on .ima netrombogenu povrsinu
zahvaljujuei prisustvu heparan sulfata, glikozaminogli..
kana slicnog heparinu, koji je, kao i heparin, kofaktor za
antitrombin III. Na ovaj nacin, endotel igra jednu od kljuc
nih uloga u prevenciji intravaskulame aktivac~ie trombo
cita i koagulacije. Pored toga, endotel igra vaZnu ulogu j u
hemostazi, zahvaljujuci sintezi i deponovanju vi~e izuzetno
va.znih hemostatskih komponenti: von Willebrandovog fak
tora', tkivnog faktora i inhibitora aktivatora plazminogena
1 (PAl-I). PAl-I se luCi kao odgovor na stimulaciju angi
otenzinom IV, ciji su receptori lokalizovani na endotelnim
celijama, gde predstavljaju jednu vrstu veze izmedu siste
ma renin-angiotenzin i tromboze (videti Poglavlje 18).
Ovi protromboticki faktori, redom, ukljuceni su u adbeziju
trombocita, koagulaciju, kao i u stabilizaciju ugruska. Pored
toga, endotel je ukljucen i u limitaciiu tromba (ogranicenje
rasta). U endotelnim celijama, sintetisu se prostaglandin 12
(PgI 2, prostaciklin; videti Poglavlje 15) i azot okyid (NO;
Poglavlje 14), konvertuje se agonist trombocita ADP u
adenozin, koji je inhibitor njihove funkcije (Poglavlje 12),
sintetise tkivniaktivator plazminogena (tPA; videti dalji
tekst) i dolazi do ekspresije trombomodulina, koji igra
ulogu receptora za trombin. Trombin, posle vezivanja za
trombomodulin, aktivira protein C, jedan vitamin K-zavisni
Von Willebrandov faktor je glikoprotein koji nedostaje u naslednom
hemoragicnom poreme6aju koji se naziva von Willebrandova bolest.
Ovaj faktor se sintetiSe u endotelnim 6elijama krvnih sudova (upravo
je prisustvo imunoreaktivnog von Willebrandovog faktora dow iden
tiflkacije endotel.nih 6elija u kulturi), ali ga ima i u trombocitima.
MEMOSfAZA' TROMBOZr\!
Koagulaclja krvl (stvaranje flbrlna)
Sistem zgruiavanja krvi sastoji se od kaskade proteolitiiiklh
enzima i kofaldora.
Neaktivni prakursori sarljski se aklMraju tako de svakl
daje sve veei porast sledeteg faldora u nizu.
Poslednji enzim u nizu, trambin, kojl nastaje iz protrom
bina (II). konvertuje rastvorljlvl fibrinogen (I) u oerastvor
Ijivu mretastu tvorevinu sa~injenu od vlakana fibrina
(potku) u kojoj Gellje krvi bivaju zarobljene, formlrajucl
tako ugrutak.
Postoja dva puta /!Iktiviranja kaskade:
- ekstlinzl&i (spbljanjl) put, koJise desava In vivo
- in1;rinzi&i (unutrainji) iii kontaktni put koji se odvlja In
vitro,
Cba puta sa Z8vraavaju aktiviranjem faktora X, koJI onda
konvertlJJe protrombln,u trombln.
Joni Ca.... i negatlvno naelektrisani fosfollpidi (PL) oeO
phodni su za trl koraka u kaskadl. I to za dejstvo:
- faktora IXa na X
- faktora Vila na X
- faktora Xa na II.
pL nastaju u toku aktlvlranja tromboclta koji au adheriraol
na ollteceni kNni sud.
Nekl od faktora pospe~ju koagulaclju vezlvanJem za PL
I za faktor sa aktlvnoMu serin proteaze, npr. faktor Va u
aktivacljl faldora II od strana Villa III faklor Villa u sktl
vaclJi faktora Xod strana IXa.
Koagulacija krvi Ie pod kontrolom:
- enzlmsklh inhibltora, npr. entitrombin 111
- fibrlnoJize.
antikoagulans. Aktivirani protein C, potpomognut od strane
svog kofaktora - proteina S, inaktivira faktore Va i VIla.
Ovo ima fizioloski znacaj, posto spolltana mutacija gena
za faktor V (faktor V Leiden), koja doprinosi rezistenciji
na aktivirani protein C, rezultira pojavom jednog od najce
scih oblika nasledne trombofilije. Nedavno je registrovana
i stavljena u promet sintetska forma aktiviranog proteina C,
predvidena za terapiju septicnog soka (Poglavlje 18),
Endotoksin i citokini, ukljucujuci i faktor nekroze tumo
ra, pomeraju ravnotezu izmedu protrombotickih i antitrom
botickih endotelnih funkcija prema trombozi. Oni to cine
tako sto prouzrokuju gubitak heparana, pospesuju ekspresi
ju tkivnog faktora i remete dejstvo NO oslobodenog iz endo
tela. Ukoliko dude do poremecaja i ostalih mehanizama koji
remete i ogranicavaju koagulaciju, moze se javiti disemino
vana intravaskularna koagulacija. Ovo je vrlo ozbiljna kom
plikacija sepse i nekih oblika malignih tumora koju cemo
najbolje tretirati leeenjem osnovne bolesti.
LEKOVI KOJI DELUJU NA KOAGULACIJSKU
KASKADU
Lekovi se koriste radi modifikacije kaskade, kada je u pita
nju poremecaj koagulacije, iii kada je doslo do nei.eljene
koagulacije. 31 7
 POGLAVLJE 3: lEKOVI KOJI untu NA ~LAVNE SISTEME ORGANA

POREMECAJI KOAGULACIJE su y-karboksilacije glutamins!dh rezidua, koj i se odvijaposle

siuteze lanca. Uloga vitamina K u ovom procesu razJainjena
Nasledni (genetski) poremeeaji u sinrezi pojedinih faktora je razumevanjem interakcije izmedu faktora Xa i protrotnbi
koagulacij e izuzetno su retki. Primeri su klasibla hemojilija, na (faktor 11) sa Ca2+ i fosfolipidom, kao sto je prikazano na
koja n~ie zbog nedostatka faktora VIII, i Calc i reda fonna slici 2004. Ukoliko ne dode do y-karboksilapije, nema ni ove
hemofilije (hemofilija B iIi Christmasova bolest) izazvana
reakcije vezivanja. Redukovana fonna vitamina K je neop
nedostatkom faktora IX (rove se i Christmasov faktor). Fak
hodan kofaktor u karboksilaciji glutaminskih ostataka (slika
tori koji nedostaju mogu se nadoknaditi svezom plazmom
20.5). Slicna razmatranja odnose se na proteoliticku aktivaci
iIi koncentrovanim preparatima faktora VITI iIi IX, Ranije
ju faktora X faktorima IXa iii VIla (videti sliku 20.2).
su tako preno~ene virusne infekcije, ukljucujuci infekciju
Postoji veti broj vitamin K-zavisnih Gla proteina, uklju
humanim imunodeficijentnim virusom (HIV) i hepatitisi
cujuci pre svih proteine CiS (videti prethodni tekst), kilo i
B i C (poglavlje 45). Danas su u upotrebi ciste forme vise
osteokalcin u kostima. Dejstvo vitamina K na osteoporozu
humanih faktora koagulacije, ~tetisane rekombinantnom
je i dalje u fazi ispitivanja.
tebnologijorn. Postoje velike rekoce u proizvodnji ovakvib
preparata mog toga sto je potrebna njihova posttranslaciona
Primena i farmakokinetske osobine
rnodifikacija u celijama sisara, kao i mag visoke cene',
Prirodna forma vitamina K (fitomenadion) moZe se primeni
Steeeni poremecaji koagulacije matno su ceSCi od na
ti oralno iii u obliku intravenske injekcije. Ukoliko se apli
slednih. Oili su pre svega uzroko~ani oboljenjima jetre,
kuje oralno,.za njcgpvu resmpcij\l je U Qwdwi AeQppQdno
deficitom vitamina K (rasprostranjen kod novorodencadi) i
prisustvo Zticmlb soli. Resol1'cija se odvija u gomjim partija
intenzivnom i dugorn antikoagulantnoUl tm'apijom. Za svaki
rna tankog crevs, procesom aktivnog transporta, koji zahte
od ovib poreme6aja neophodna je priment vitami~a K.
va utro~ energije i poseduje ograniceni kapacitet. Upotre
bljava se i sintetski preparat, menadiol-natrijUlll--fosfat To j e
VITAMIN K bidrosolubilno jedinjenje, pa za njegovu resotpciju iz creva
Vitamin K (od nemacke reci Koagu.laiion) liposolubilni nije neophodno prisustvo ZuCnih soli. Ovom sintetskomjedi
je vitamin koji se u prirodi n~vise nala%i u biljkllma (slika njenju treba viSe vremena za pocetak dejstva nego ito je to
20.3). Neophodan je za fonniranje fBl~ koagulacije II, slucaj posle primene fitomenadiona. Vitamin K se deponujc
vn, IX i X. Svi ovi faktori su glikopn:)t~'1i koji sadrze veci u sasvim malim kolicinama u organizmu. Metabolie se u
broj rezidua y-karboksiglutaminske ki$jf:$~Ytle (Gla). Vitamin
K je, kao kofaktor enzima karboksilaze, ~j!;I)phodan u proce

Xa

o : 111: t If'
! 119~2+1 !
I I I ! I III
I 1 1 J I, I I
__ J L!...~~L!...!_! ____ _

ONa

~
Kisali fosfolipldi

~o~o
i'Brfarln

* Enzimsko mesto
.
I Rezldne 1-Karboksl
;... glutaminske kiseilne

~ Aktivacioni ....r'" Mesto cepanja

(ltlfj~~~'I~'f'~ vitamins K)
. peptidi II od slrene Xe

Slika 20.3. Vitamin K i varfarln vitamina

,<jji04"","ni,.t Slika.... Aktivacija protrombina (faktor II) od
K. varfalin, oralni je antikoagulantnl ~~t, je u kompeticiji strano fIIktora Xa. Kompleks faktora Va sa negativno
sa vitaminom K (obratiti pafuju na slh~nost) za naelektrisanom povrSinom fosfolipida (snabdevenom
istl enzim, reduktazu koja aktivira K (videti sliku agregatime trombocita) form/ra vezno me!;lto za faktor Xa
20.5). j protromblft (II), koji su sastavljeni od medusobno sl!enlh
peptidnlh lanaca (shematski prikazani). Trombocjti tako
Prva klonirana ovca sa humarum trai~$;;~~i';;ma. Polly, ima gen sluze ku fokus lokalizaciJe. Za ovo vezlvanje neophodni
za humani fuktor IX; ukoHko hi fa ove~ Idonovi poeeli su jonl ea2+. Xa aktivlra protrombin iz koga nastaJe
da izlucuju ovaj fuktor u mleko, to bi smanjilo cenu trombin (f1!'ikazano sivim). (Prilagodeno iz rada: Jackson
18 njegove proizvodnje. C M 1971Sr J Haematol 39: 1)
 ,EMIOSl'AZA ITROMBOZA.

02 + CO2 + rezidne Rezldne y-Karboksl

glutaminske klseline glutaminske Idseline
(u II. VII, IX. X) (u II, VII, IX. X)

. najCeSe U obliku niskomoJekulamogheparina)

. koristi sa za kratkotrajnu primenu.
ri~ UpOtrEIbljava'zadUieteeenJe.
osgulansl se.primenjUjuu prevel1c1ji:

Redukovena forma Vitamin K u oksidovanoj

1,.. tromboza.dtlbpkih ~ena !~r,;p~~~ta~n()} ...
vitamins K (hidrohinon) formi (epoksid) >9r. tirenja y~C,\pri8Ulqe tl'Qmp~~ltJb'()~h~jm~~U:!~IHpne.
."e.m9olije .. ... .... . . . ....,'. .
i6~t.~ ~"fiM~/

.
3:7 trO~~O~i~bollj~ .~'.
"preikomora '
. ' .
\"reduktaZ:l Vitamin K ktaza

(hin6n)
. 4~trombozena

S'.:;'zgrtJsavanjaikb}e!! > , ,l>rf{f '. ..'.'.

Sllka 20.5. Mehanizam dejstva vltamina K i var
farina. Pasle sinteze peptidnih Ianace u faktarlma
koagulacije II, VII, IX i X. redukavana forma vitamina
K (hidrohinon) u~stvuje. kao kofaktor. u konverzljl
glutaminske kiseline (Glu) u karboksiglutaminsku kiselinu
(GiS). Tokom ove reakcije, redukovana forma .vitamina
K prelazi u oksidovanu formu (epoksld) koja se panova
redukuje u hinon. pe onda opet u hldrohlnon.
... . . ''(np.t:h9!ylodOallzail!~~et.t!tiVno:prem~~a6j~
.:Y'sud9va.r-l)Y~~$sh~0i,:t:
.''''H'.karfJiia.~!I1fdgg~"aj~\<~~d.: .
. rohamim
" , ,'<~ ,;: ":;,'
slndiomjrna,(npt;
- .,;, 'J ;,"'" :'/',;'.> .:,' : >'it
Heparin deluje skoro trenutno, dok oralnim antikoagulansi
rna treba nekoliko dana za ispoljavanje dekta. To prakticno
zna~i da kod bolesnika sa venskom trombozom odmah poci
njemo terapiju antikoagulansima za parenteralnu primenu i
nastavljamo je sve dok se ne ispolje efekti varfarina.

vise polarna jedinjenja koja se onda izlucuju putem mokra

ce ili zuci.
PARENTERALNI ANTIKOAGULANSI
Heparin i niskomolekularnl heparini
Klini~ka primena
Heparinje 1916. godine pronasao student druge godine me- .
Klinicka upotreba vitamina K, u najkracim crtama, prikaza~
dicine uJohns Hopkins bolnici. Onje tokom raspusta poku
na je u uokvirenom te~stu.
savao da izoluje tromboplasticke (tj. koagulantne) supstance
iz razli~itih tkiva, ali j e umesto toga ustanovio snaZnu antiko
agulantnu aktivnost, Posto je po prvi put izolovana iz jetre,
TROMBOZA ova supstanca je nazyana heparin.
Tromboza i tromboembolijska bolest c"esti su poreme Heparin nije jedinstvena supstanca, vee je rec 0 grupi sul
caji sa mogucim teskim posledicama, ukljucujuci infarkt fatisanih glikozaminoglikana (mukopolisaharida). Heparin
miokarda, slog, trombozu dubokih vena i plucnu emboliju. se nalazi u granulama mastocita zajedno sa histaminom. Ko
Antitrombocitni lekovi (pre svih aspirin) i fibrinolitici, koji mercijalni preparati sadrZe heparin dobijen iz pluea goveda
ce biti kasnije razmatrani, osnovni su lekovi koji se koriste Hi creva svinja. S obzirom na to da se ti preparati medusob
u prevenciji nastanka, trombocitima bogatog, belog trom no razlikuju po jacini, podvrgnuti su bioloskoj standardiza
ba. Glavni lekovi koji se koriste u terapiji iii prevenciji nast cij i aktivnosti: doze se izraiavaju u jedinicama aktivnosti, a
anka crvenog tromba su: ne jedinicama mase.
antikoagulansi za parenteralnu primenu (heparin i noviji Fragmenti heparina, oznaceni kao niskomolekularni he
inhibitori trombina); parini (low-molecular-weight heparins; LMWH), danas se
oralni antikoagulansi (varfarin i slicni lekovi). sve cece upotrebljavaju umesto klasicnog, nefrakcionisa
nog heparina.

Mehan/zam dejstva
Heparin inhibira proces koagulacije in vivo i in vitro, tako
st'LaktiYim an!itrQmbjp I1I (yjdeti prethodni tekst).Antitrom
bin III inhibira trombin i druge serin proteaze, vezujuci se
za aktivno mesto na serinSkoj rezidui. Heparin modifikuje

Ovakve sreene okolnosti pratile su i Vanea i njegove saradnike

prilikom otkri6a PgIz (Poglavlja 15 i 18), kada su tragaJi za jed
nom vrstom bioloilke aktivnosti a pronaMi su neto sasvim supro
mo. Ni primena egzaktnijih metoda hemijske analize (Poglavlje 6),
bez obzira na moo testa, ne moze da iskljuci ovakva neocekivana
otkri6a. . 319
 POGLAV~E 3: LEKOVI KOJI UTICU NA
ovu intetakciju vezujliCi se preko jedinstvene pentasaharid~ ,
ne sekYence za antitrombin III. Talco, heparin dovodi do kon
fonnacijske promene antitrombina III i poveeanja njegove
inhibitome aktivnosti.
Trombinje znatno osetljiviji na inhibitomo dejstvo kom
pleksa heparin-antitrombin III nego faktor X. Da bi inhibirao
trombin, heparin se mora vezati i za trombin i za antitrom
bin lll, dok je za inhlbiciju faktora X dovoljno vezivanje
heparina sarno za antitrombin ill (slika 20.6). Nedostatak
aniitrombina ill je izuzetno redak poremeeaj, ali, ukoliko
se javi, rezultira trombofilijom i rezistencijom na terapiju
I heparinom.
f LMWH poveeavaju dejstvo antitrombina III na faktor
Xa, ali ne ina trombin, zato sto su njihovi molekuli izuzetno
mali da bi !Ie istovremeno vezali i za enzim i za inhibitor, sto
je neophodno u inhibiciji dejstva trombina, a nije u inhibiciji
dejstva faktora Xa (slika 20.6).
Primeno 1 formokokinetske osobine
Heparin s~ ne resorbuje iz creva zato sto je izuzetno polaran
i ima veliku molekulsku tefinu. Zbog toga se iskljucivo pri
menjuje intravenski iii supkutano (intramuskulame injekci
je mogu ~ izazovu hematome).
... Paste intmvenske primene u obliku bolus injekcije, prvo dolazi
do faze brze eliminacije koja je mUm pra6ena postepenim uklanja
njem. Ovo se dellava i zbog saturabilnih process (npr. vezivanje za
mesta nil endotelnim eelijama i makrofagima) i zbog sporije elimi
nacije beparina kinetikom prvogreda, ukljutlujuci renalnu ekskreci
ju. Kada lie jednom dostigne nivo zasicenja, sve veci udeo heparlna
se meta.boli~e ovim sporijim procesima i prividno poluvreme elimi
nacije leka raste srazmemo don (kinetika zasieenja, PogJavlje 8).
Kada se primeni intravenski, heparin deluje odmah, a kada se
daje supkutano, poCetak dejstva je odlozen i do 60 min. Polu
vreme eliminacije je priblimo 40-90 minuta. Stoga, je uobi
cajeno da se u hltnim sltiCajevima terapija zapocne intraven-
Slika 20.6 Oejstvo heparina. Shamatski prikaz
Interakclje heparina, antitrombina til (AT III) i faktora
koagulaclJe. Da bl poveCao inaktivaciju trombina (lIa) od
strana AT III, heparin mora da se vehl za obe supstance
(gomj! dec alike). Da bi, medutim. ubl480 nJegovo
dejaNo na faktor Xa, heparin mora da se vehl sarno AT
III (srednJl dec slike). Heparin! male molekuiske tefine
(LMW Hep) povecavaju dejstvo AT III na faidor Xa (donj!
deo slike), ali ne mogu da pove6aju dejsNo AT III na
trombin zato sto se ne mogu Istovremano vezati za oba
faktora. (Prilagoaano iz rada: Hirsh J and Levine M 1992
~20 Blood 79: 1-17)
skim bolusom, ada se nastavi kontinuiranom intravenskom in
fuzijom. Potrebno je pratiti vrednost aktiviranog parcijalnog
tromboplastinskog vremena (APTT) Hi neki drugi in vitro test
koagulacije. i dozu nefrakcionisanog heparina treba prilagoda
vati tako da se vrednosti ovog testa odrZavaju unutar ieljenog
opsega (npr. da su 1,5-2,5 puta vece od kontrole).
LMWH se daju subkutano. Ovi preparati imaju duZe po
luvreme eliminacije od nefrakcioniranih preparata beparina
i ono je nezavisno od doze (kinetika prvog reda), pa so efek
ti predvidljivi a doziranje manje eesto (jednom i1i dvaput
dnevno). LMWH ne produ.zavaju APTI vreme. Za razliku
od nefrakcionisanih beparina, efekt standardne doze je toli
ko predvidljiv da rutinsko kontrolisanje (monitoring) uop8te
nije ni potrebno. Iz organizma se uglavnom eliminisu preko
bubrega. Ovi preparati su, u najmanju ruku jednako sigumi i
efikasni kao i neftakcionirani heparin, ali su, medutim, moo
go pogodniji za aplikaciju i upotrebu. Pacijent se moze obu
citi da sam sebi aplikuje lek u kucnim uslovima, i, genenwlO
gledano, nema potrebe za in vitro testovima koagulaci~ i
prilagodavanjem doze.
Ne~~~QSjejstvo
/OJ_ ...J;C/;OO';V'
(!!e11!!!~ Najopasnije neZeJj~o dejstvo je ~
nje, koje se leei prekidom terapij~~ukoliko je ito neophod
no, primenom protamin sulfata'. Ovaj antagonist heparina
je veoma bazni protein koji formira inaktivne komplekse sa
heparinom; protamin se primenjuje intravenski. Treba prime
niti dozu koja odgovara prethodno primenjenoj dozi hepari
na, a nikako veeu jer i sam protamin sulfat moZe izazvati
krvarenje. Radi dobijanja preciznije infonnacije 0 potrebnoj
dozi koju treba primeniti, bilo bi znacajno da se na uzorku
krvi pacijenta sprovede in vitro test neutralizacije.
@inlii1za 1 Ovo nije cesto, ali je zato izuzetno teJko
nezel}eiiOaejStvo beparina, koje se moZe, kao i nekroza
uzrokovana varfarinom, pogresno pripisati prirodnom toku
bolesti zbog koje se lek daje. Paradoksalno, udruZena je sa
trombocitopenijom. Prolazno ranD smanjenje broja trombo
cita nije retko i nije klinicki znacajno. Mnogo teZa trombo
citopenija, koja se deava 2-14 dana posle pocetka terapije,
nije uobicajena pojava i najcesce je uzrokovano pojavom
IgM Hi IgG antitela prerna kompleksima heparina sa trombo
citnim faktorom 4. CirkulisuCi imuni kompleksi vezuju ge
za Fe receptore (videti Poglavlje 15) na cirkumu6im troro
bocitima, aktivirajuci ih tako, pa dolazi do oslobadanja veee
kolicine trombocitnog falctora 4 i trombocitopenije. Antitela
se, takode, vezuju za trombocitni faktor 4 koji je vezan u
kompleks sa glikozaminoglikanima na povrsini endotelnih
celija, sto dovodi do imunog ostecenja celijskog zida, trom
boze i disiminovane intravaskulame koagulacije. Za razliku
od standardnog beparina, LMWH su u manjoj mert sldoni
da aktivinYu trombocite da oslobode trombocitni faktor 4, i
slabije se vezuju za njega. Zato primena LMWH nosi manji
rizik od pojave trombocitopenije i tromboze,nego primena
klasicnog heparina. Kada SU, medutim, formirana antitela na
kompleks heparina i trombocitnog faktora 4, za ocekivati je
ida LMWH izazovu ove imunoloske neZeljene efekte.

(!li.~~~~; Opisani su s]uclljevi osteoporoze, prace
. koagulanm.i efekt, zato sto je potrebno vreme za degradaci
ne spontanirn frak:turama. u toku dugotrajne (6 rneseci i vi~
se) terapije beparinom (narocito kod trudnica). Obj~njenje
za ow pgjawniieJ!()znato.
,HiperaldD$tUoniiim'\Opisana i ova pojava (pra6e
nat~jiDSi~~kalijemijom) ..
(~. Alergijake reakcije~tke su na heparin, ali su cesce
l1';"prm:mnjji:"~eosetIji:;ost na protamin takode se javlja i
kod pacijenata leCenih protamin cink insulinom. On se izo
luje iz riblje ikre, i preosetljivost na protamin nastaje kod
osoba koje su alergime na ribu.)
ANTIKOAGUIANSI NEZAVISNI OD ANTITROMBINA III
",Ispi1uje se nekoliko direkinih inhibitora trombina, medu kojima
su hirudin, hirugen, argatroban, kao i tripeptidni h1orometil ke
ton,PPACK.
Hirudin, antikoagulans iz pijavica, sintetisanje upotrebom rekom
binantne DNK telmike. K1ini~ke s1udije, ukljufujuci GUSTO-2 f
TIMI-9, nisu sasvim ispunile oI!eldvanja. Hirugenje sintetsld do
dekapepdd dobijen iz birudina.Argatroban,jedinjenje sUi!no argini
nu, slab je kompetitivni inhibitor trombina. WACK alkilira aktivno
mesto na trombinu i tako ga irevetzibiIno inhibira. Poslednja tri
jedinjenja vezuju 5e za trombin koji je vezan za fibrin i inaktiviSu
ga, ali ostaje nejasno da Ii ce se to pokazati klinieki korisnim. Ovi
lekovi imaju mesta u leeenju bolesnika kod kojih je doalo do po
jave imwle trombocitopenJjeltromboze tokom primene beparina,
pollo 5e od "lega imunoloSki razlikuju.
Ispi1uju se i razliciti drugi pristupi. Ta istraZivanja obuhvataju ne
koliko prirodnih antikoagulansa (inhibitor puta tkivnog faktora,
trombomodulin i protein C),'sintetisanih rekombinantnom tehnolo
gijom. Posebno originalan pris1up predstavlja razvoj trombinskib
agonista, selektivnih za antikoagulantna svojstva trombina. Jedan
takav, izmenjen trombin, razli6t za sarno jednu aminoldselinu, po
seduje specifii!nost sarno za protein C. On izaziva antikoagulantno
dejatvo kod majmuna, bez produZenja vremena krvarenja, ~to uka
zuje na manju mogucnost izazivanja hemoragijskih komplikacija
od standardnih antikoagulansa.
ORALNI ANTIKOGUIANSI: VARFARIN
",Oralni antikoagulansi postali su dos1upni kao indirektan rezultat
promene agrame politike u Americi 20-ih godina XX veka. Slatka
detelina zamenila je kukuruz u stoonoj brani i usledila je epidemija
smrtonosne hemoragije. U toku istrage 0 ovom slueaju utvrdeno je
da je smrtoost goveda bila uzrokovana supstancijoni. pod nazivom
bishidroksikumarin, poreklom iz ukvarcne slatke deteline. Ovo ot
kriee je, dalj e, dovelo do otkrica varfarina koji je tako nazvan po
nazivu projekta u kojemje izolovan (Wisconsin Alumni Research
Eoundation). Jedna od prvih primena ove supstance bila je u trova
nju pacova.
Varfarin (slika 20.3) je najvafuiji oralni antikoagulantni
lek; njegove zamene, npr. fenindion, danas se upotrebljava
ju sarno kod retkih bolesnika, kod kojih je doslo do idiosin
kratske neieljene reakeije na varfarin.
Mehanizam deJstva
Oraini antikoagulantni lekovi deluju samo in vivo i nemaju
utieaj na zgrusavanje ukoliko se krvi dodaju in vitro. Zahva- .
Ijujuci svojoj strukturnoj slienosti sa vitaminom K, oralni
antikoagulansi, kompetitivno inhibiraju enzimsku redukciju
vitamina K u njegov aktivni hidrobinonski oblik (slike 20.3 i
20.5). Potrebno je nekoliko dana da bi se ispoljio njihov anti-
H~IVIOSTAZA 1. TROIVIBOZA
ju vee karboksilisanih faktora koagulacije. Pocetak njihovog
dejstva. tako, zavisi od poluvremena eliminacije odgovara
jucih faktora. Prvo se, da.kle. ispoijava dejstvo na filktor VII
cije je poluvreme eliminacije 6 sati, pa onda na filiore IX
i X cija su poluvremena eliminacije redom 24, 40 i 60 sati.
Primena I farmakokinetske osobine
Varfarin se primenjuje oralno, posle cega .se brzo i komplet
no resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Ovaj lek: ima mali
volumen distribucije, po~to se evrstim vezama spaja sa albu
minom iz plazme (videti Poglavlje 7). Maksimalnakoncentra
eija u plazmi dostife Be vee posle jednog sata od aplikacije, ali
zabvaljujuCi specmenom mehanizmu dejstva, to se vrelllenski
ne podudara sa pojavom njegovog maksimalnog fannakolos
kog dejstva, koje se javlja tek 48 sati kasnije. Uticaj jedne doze
leka na protrombinsko vreme (PT, videti dalji tekst) zapocinje
tek posle 12-16 sati i traje 4-5 dana. Varfarin se metabolise u
jetri pod uticajem oksidaza meSovite funkcije, koje pripadaju
sistemu citohroma P450. Njegovo pohrvreme elimirul.cije vrlo
je varijabilno, ali je kod veCine negde oko 4{) sari.
Varfarin prolazi kroz placentu i teratogen je, pa se zbog
toga ne primenjuje kod trudnica u prvim mesecima trudnoee.
On se ne sme prirnenjivati ni U poodmakloj trudnoci zbog mo
gucnosti nastanka intrakranijalnih krvarenja kod novoroden
e'eta u toku sarnog porodaja. Varfarin se, osim toga, izlucuje
i rnlekom, pa hi, teorijski, njegova upotreba hila opasna kod
dojilja, tim pre to novorodencad ima prirodni deficit vitami
na K. Novorodenoj deci se, medutim, vitamin K rutinski pro
pisuje radi preveneije hemoragijske bolesti (videti prethodni
tekst), pa upotreba varfarina kod majki dojilja generalno ne
nosi veliki rizik po dete koje je na majcinom mleku.
U toku terapijske upotrebe varfarina potrebno je naCi
pravu meru izmedu njegove prirnene u malim dozama, kada
uopste ne utiee na koaguIaciju i primene u prevelikim doza
ma, kada lako izazivaopasne hemoragije. Terapija varfari
nom je komplikovana ne sarno zato ~to se efekti odgovaraju
ce doze j avljaju tek posle 2 dana od primene, vee ~to i lllnoge
druge okolnosti uticu na osetljivost nil. ovaj lek, uktillcujuei
interakcije sa drugim lekovima. Efekt varfarina prati se mere
njern PT, cije su vrednosti izraZene kao internacionalni nor
rnalizovani odnos (International Normalised Ratio-INR).
",PT jc vreme potrebno za zgruavanje cillirane plazme posle do
davanja CaZ+ i standardizovanog tromboplastina. lzraUlva se kao
odnos (PT odnos) izmedu PT pacijenta (koji prima lek) i 'PT do
bijenom na plazmi zdravih )judi koji ne uzimaju lek. Zahvaljujuci
postojanju razlika u tromboplastinima koji nisu potpuno standardi
zovani, mogu se dobiti razliciti rezultati u razlicitim laboratorijama.
Da bi se internacionalno standardizovalo merenje i odredivanje PT,
svakom tromboplastinuje dodeljen Intemacionalni indeks osetljivo
8ti (International Sensitivity Index (lSI) i pacijentov PT se izraZava
kao INR.INRje, u stvari, PT odnos korigovanza lSI vrednost: INR
= (PT odnos)lSI. Ovakav na~in standardizaeije izazvao je ogromne
proteste eksperata-oistunaca, ali je pruZio sasvim jednostavan naein
obnWunavanja rezultata kad se, recimo, pacijent preseU recimo iz
Birmingema u Baltimor. To je omogu6ilo lako prilagodavanje doze
varfarina nezavisno od laboratorije u kojoj se odreduje PT odnOS.
Pragmationi hematolozi koriste argument da se puding moze proce
niti sarno ako se proba! 321
 POGLAVUE 3: NA GLAVNE SISTEME ORGANA
Doza varfarina obieno se prilagodava tako da INR bude izme
du 2 i 4, pri OOmu precizna vrednost zavisi od specifiene kli
nii!ke situacije. Trajanje terapije je, takode, razlicito, ali neka
od klinickih stanja (npr. prevencija tromboembolije kod hro
niene fibrilacije pretkomora) zahtevaju du,gotrajan tretman.
Faktort koji potenciraju dejatvo
ve predoziranja antikoagulansima i sledstvenog krvarenja.
oral nih antikoagulansa
JIltamin K Ovaj vitamin je prisutan u nekirn preparati
Razlicite bolesti, ali i primena mnogih lekova, mogu potenci
rna za parenteralnu ishranu i vitaminskim preparatima.
ran dejstvo varfarina, poveeavajuci tako mogucnost nastan
Lekolli koj; indukuju hepatiCne P450 enzime. Ovakva
ka opasnih hemoragija.
indukcija Ce poveeati razgradnju varfarina (npr. rifampicin,
Bo/est
Oboljenje jetre moze da poremeti sintezu faktora koagulaci
je. Osim toga, stanja u kojima je povisen nivo metaboliokih
procesa (a samim tim i razgradnja faktora koagulacije), kao
sto su visoka temperatura iii tireotoksikoza, mogu takode
poveeati dejstvo antikoagulantnih lekova.
Lekov/
Mnogi lekovi mogu potencirati dejstvo varfarina.
Agensi koji iHhibiroju "!etaboliZIlIff iekolla u jetri, na
primer: cimetidin, imipramin, kotrimoksazol, hloramfe
ntkol, ciproiloksacin, metronidazol, amjodaron i razliciti
antimikotici iz grope azola. Stereoselektivni efekti (vaifarin
je racemat, pa se njegovi izomeri metabolil;u razlicito jedap.
od drugih) opisani su u Poglavlju 5 L
Lekovi koji inhibiraju Junkciju trombocita. Pre svega,
Tee je 0 nesteroidnim antiinflamatomim lekovima (NSAIL),
ali i neki antibiotici (moksoIaktam i karbenicUin) takode
menjaju funkciju trombocita. Aspirin povecava rizik od kr
varenja ukoliko se daje pacijentima koji su na terapiji varfa
rinom, premda se ova kombinacija moze bezbedno primenji
vatl pa.zljivim kontrolisanjem (monitoring).
Lekovi koji istiskuju VIlrjarin sa mesta lIezivanja za al
bumin plazme. Neki od NSAIL iii hloral hidrat, na primer,
dovode do prolaznog porasta koncentracija slobodnog var
farina u plazmi. Ovaj mehal1izam retko dovodi do klinicki
znacajnih posledica ukoliko nije pracen i promenom u meta
bolizmu varfarina (Poglavlje 51).
Lekovi koj; inhihiraju redukciju vitamina K U ovu gru
pu spadaju cefalosporini.
Lekovi koji smanjuju iskoristljivost vitamina K. Antibi
otici sirokog spektra i neki ~ulfonamidi (videti Poglavlje 45)
unistavaju crevnu floru,koja inaee normalno sintetise vita
min Kz(oblik vitamina K koji stvaraju bakterije u crevima).
Ova pojava, medutim, ima mali klinicki znacaj ukoliko nije
praeena i nutritivnim deficitom u unosenju vitamina K.
Faktori koji smanjuju dejstvo oralnih
anti koagulanaa
Flz/%sko stanjelbo/est
Smanjeni odgovor na varfarin postoji u stanjima u kojima
dolazi do pojacane sinteze faktora koagulacije (npr. trudno
ca). Dejstvo oralnih antikoagulansa, sHeno tome, moze biti
smanjeno j u hipotireoidizmu, u toku kojeg dolazi do sma
J22 njene razgradnje faktora koagulacije.
Lekovl
VeCi broj lekova moZe da umanji efikasnost varfarina. Zbog
toga je u tim situacijama neophodno poveeati mu dozu,
lagodavajuci je do dostizanja ciUnih INR vrednosti Ukoliko
se doza varfarina ne smanji kada se prestane sa aplikacijom
lekova koji mu srnanjuju efikasnost, moze da dode do poja
karbamazepin. barbiturati. grizeofulvin). Indukcija ne
prestaje odmah po prekidu primene leka induktora, sto ote
iava da se doza prilagodi na odgovarajuci naoin.
Lekolli koj; smanju,;u resorpciju. Lekovi koji utieu na
pasazu hrane kroz gastrointestinalni trakt, na primer holcsti~
ramin, mogu d.a izmene resorpciju varfarina.
Lekovl koJi utll!u na koagufaclju krvl
prOkoagUfantilekovi~)' '
Redukovana forma vitamina K }e kofaktor u positran$la
cionoj y-karboksllaclp vlie ostataka glutaminske kise
line (glu) u svakom od faldora II,VII. IX i X; Vitamin K
se oksidi~ Li toku te reakcije. y-karboksllacija rezidua
glutaminske kiseline (glu) k1juenl je momenat za inter
akciju navedenih faldora koagulacije sa Ca2+ I negativno
naeleldrisanim fosfolipidima.
Parenteraln! antikoagulansl, npr:f~a~~J
nlskomolekularnl heparlnl (LMW
Ovi lekov! pojae&vaju dejstvo antitromblna III (AT HI), pri
rodnog inhlbltora koJi inaldivise faktor Xa i trombln.
Deluju i in vivo j in vitro.
Za antikoagulantno dejstvo odgovorha je jedinstvena
pentasaharidna sekvenca u njihovoj strukturi kOja Ima
vlsok afinitet za AT III.
Dejstvo heparina se prati odredivanjemAPTT (aktivirano
parcijalno tromboplastinsko vreme), pa se doza individu
alizuje prema tome,
LMWH imaju isto dejstva na faldor X kao i heparin, ali
znatno slabije na trambin; meCiutim, njihovi antlkoagu
lantni efektl sllenl su efektima heparina.
LMWH se aplikuju subkutana iii intravenski i brzo pocinju
da deluJu. Standardna doza (Izrazena na osnovu telesne
tezine) moze se aplikovati bez potrebe za monitorlngom
i individual nom prilago6avanju doze. Pacijent moze sam
sabi ds dajs 16k u ku6nim uslovima.
Oralni antlkoagulansi. npr~
Ovi lakovi inhibiraju redukciju vltamina K, inhibirajuci
tako i y-karboksllaciju glu u fakiorlma II, VII. IX iX.
Deluju samo in vivo i pOCetak dejstva je odloten.
Mnogi faktori uticu na njihovo dejstvo,pa su interaJ<cije
sa drugim lekovima od posebnog kllnickog znaeaja.
Pastoje ~iroke varijacije u odgovoru; nJihovo dejstvo se
pratl marenjem INR (intemaciQnalnog normalizovanog
odnosa) I doza se indivldualizuje prema tome.
 HEMOSTAZA I TR0t4BOZA

Nezeljena dejstva
Krvarenje je potencijalno najopasnije neze\ieno dejstvo an~ Funkcija tromboclta
tikoagulantnih lekova (posebno, unutar creva iii mozga). U
zavisnosti od urgentnosti situacije, tretman nastale hemo~ Zdrav vaskularnl endotel sprecava agregaolJu tram,

ragije sastoji se od prekida primene variarinn (kod manjih boclta.

krvarenja), do administracije vitamina K, sveze plazme iIi Trombociti prianjaju za obolele ill osteeeoe zone i

koncentrata faktora koagulacije (za krvarenja koja ugrozava postajU aktlvni,lj. menjaju oblik, ispoljavajuci negativno

naelektrisane fosfolipide I glikoprotelnske (GP) IIb/lIIe

ju zivot). OraIni antikoagulansi su teratogeni lekovi. Mogu

receptore. a zatim slntetlsu i oslobadaju razliCita mjt.dl

da doved~ mada retko, do pojave hepatotoksienosti. Veoma Jatore, opr. tromboksan i ADP koji stlmuAu agregaclJu

retko, mote doei do pojave tromboze venula ubrzo posle druglh trombocita.

poeetka terapije. To se mofe pripisati inhibiciji biosinteze AgregaClla iziskuJe vezivanje fibrinogena ta GPllblllla

proteina C, koji ima k:raCe poluvreme eliminacije od vitamin receptore na okolnim tromboqtima.

K-zavisnih faktora koagulacija, ~to rezultira razvojem proko Aktivirani trombocitl cine fokuSI
za
.
nastanak fibrina.
agulantnog stanja. Ovakva situacija moze imati za posledicu Pri aktivaciji trombocita, oslobadaju sa faktori hemo
takse i fasta, kofi su neophodni za iscel]anJe, ali su

razvoj nekroze mekih !kiva, na primer, grudi ili zlidnjice.

ukiju~ni i u aterogenezu.

Ukoliko se terapija zapocne heparinom pre primene varfari

na, do ovog nezeljenog dejstva ne dolazi.
GPIIb/IIIa receptora zakoje se onda vew fibrinogen i on
Klinicka primena predstavlja vezu koja drfi trombocite povezane zajedno
Klinieka primena oralnih antikoagulantnih lekova ukratko (agregacija).
je prikazana u uokvirenom tekstu. pojav/jivanje (ekspresija) kiselihfosfolipida na spoljas

njoj povriini trombocita. ~to pospeluje stvaranje trombi

.na (i tako.dodatno aktiviranje trombocita preko trombin

ADHEZlJA.1 AKTIVACIJA TROMBOCITA skib receptora i stvaranje fibrina preko kidanja osnovne
strukture fibrinogena; videti prethodni tekst).
Trombociti odrZavaju integritet cirkulacije, pa tako u sluea Ovi procesi 50 neopbodni za hemostazu. Oni se, medutim,

ju malog broja trombocita dolazi do pojave trombocitopenij mogu i neadekvatno aktivirati kada uop~te nema krvarenja.,

ske purpure. vee je zid krvnog suda oste6en, sto se naj~es6e de~ava kada

Aktivacija trombocitaje proces koji podrazumeva seriju su oni zahva6eni aterosklerozom. Tadaaktiviranje tromboci

reakcija koje su neophodne za odrianje hemostaze, vaZne ta rezultira razvojem tromboze (stika 20.7).

u zatvaranju oste6enih krvnih sudova i koje igraju ulogu u

zapaljenjskom procesu (videti Poglavlje 15). U ove reakcije,
od kojih su neke potpuno nevaZne (na primer, drugi put akti ANTITROMBOCITNI LEKOVI
vacije postaje dostupan ukoliko je jedan blokiran), au neke Ukoliko podemo od presudne uloge trornbocita u razvoju

autokatalitieke, spadaju: tromboembolijske bolesti, postaje jasno da su antitrombocitni

adhezija, koja prati o~te6enje krvnog suda (preko von lekovi od izuzetne klini~ke vaZnosti. Napredak u istrativanju

Willebrandovog faktora koji se vezuje ih izmedu suben ovog podrueja, naro~ito klinieke studije vezane za upotrebu

dotelnih makromolekula i glikoproteinskog (GP) Ib rc aspirina, znacajno je izmenio klinicku praksu. Mesto delova

cepto~a na povr~ini trombocita)". nja antitrombocitnih lekova prikazano je na slici 20.7.

promena oblika (iz glatkog diska u bodljikavu sfemu

strukturu sa protruziraju6im pseudopodama). (~fs;~~~"-)
sekrecija sadrZaja granula (ukljucujuCi agoniste tromboci
'~s~etilsalicilna kiselina; videti Poglav\ie 16) deIuje

ta, kao ~to su ADP i 5-bidroksitriptamin (5-HT), i faktora

tako sto menja ravnotehl izmedu uticaja TXA z' koji poten

koagulacije i rasta kao sto je trombocitni faktor rasta).

cira agregaciju trombocita i PGlz, koji je inhibira. Aspirin

biosinteza labi/nih med!jatora, kao ~to je faktor aktivaci

inaktivi~e enzim ciklooksigenazu, ireverzibilnom acetilaci

je trombocita i tromboksan (TX) A2 (videti sliku 20.7).

jom serinske rezidue u aktivnom mestu enzima. Ovaj lek

agregacija, koja zapocinje pod uticajem razlieitih ago

deluje prevashodno na konstitutivnu fomm ellzima, COX-1.

nista kao sto su: kolagen, trombin, ADP i ~, koji

Dejstvo aspirlna se ispoJjava kako redukcijom sinteze TXA.z

deluju na specifiene receptore na pov~ini trombocita.

u trombocitima, tako i redukcijom sinteze PGlz u endotelu

Aktivacija receptora agonistom dovodi do ekspresije

krvnih sudova. Vaskulame endotelne celije, medutim, imaju
sposobnost da sintetisu novi enzim, dok se to ne de~ava u
Purpura oznacava Ijubicasti osip po kozi koji je posledica spon
trombocitirna. Posle primene aspirina, sinteza 1'XAz se ne
tanog krvarenja u njoj. Krvarenje moZe da se javi i u ostalim org
obnavlja sve dok u cirkulaciju ne stignu novi trombociti i
anima, uldjucujuci creva i mozak.

.. Razliciti glioproteini u membrani trombocita predstavljaju re

stari se potpuno ne zamene novim (7-10 dana). Mora se na

ceptore ill vezna mesta za adhezivne proteine kao to su von
glasiti da su potrebne ve6e doze aspirina za inhibiciju ciklo
Willebrandov faktor Hi fibrinogen.
oksigenaze u vaskulamom endotelu nego u trombocitima, 323
 POGLAVWE 3: lEKOVI KOJI UTiCU NA GLAVNE SISTEME ORGANA

Adhezija tromboclta za
trombogenu povrsinu

ekspoziclja
kiselih

~T~
Stvaranje AA Koagulacijskl
procesi'
~,",' "~'~"''''r-''''''
(AsPirin~ "
, "",_~_",,"~~,"~~' ___ ~,,"_,

Stval1lnje ciklll:nlh
endoperokslda
__ 'V""""#> M~'v

>-___ 1
Trombin

Inhibltorl
.Inleu
TXA2
Oslobadanje ADP ltd. ~ Stnteza TXA2 Dlrektni inhlbltori

trombina

Tlklopldln
Klopldogrel
I"-~ .)--.... Antagonistl
TXA2
receptora
(npr. hirudin)

Ekspresija GP lib/lila
receptora

Antagonlstl GP lib/lila
- receptors (npr.
abcikslmab, tiroflban)
Vezivanje susednih tromboclta
zahvaljujuci vezivanju fibrinogena
GP IIb/llla receptore

Epoprostenol, NO

Slika 20.7 Aktivacija trombocita. Na sliel su prikazani procesi kojt su uklju(5eni u adheziju i agregaciju tromboclta, sa
mestima na koje deluju lekovi i endogeni medijatori. (AA, arahidonska kisellna; ADP, adenozin difosfat; GP, gllkoprotein; NO,
azot oksid; TXA2, tromboksan A2,)

narocito kada se ovaj lek primenjuje oralnim putem. Razlog
za ovu pojavu lezi u einjenici da su trombociti izlozeni leku
u portalnom krvotoku, dok je sistemska vaskulatura barem
delimicno za~ticena presistemskim metabolizmom acetilsali
dIne kiseline u jetI1. Esteraze u jetri pretvaraju acetilsalicil
nu kiselinu u salicilat. Kao posledica ove pojave, male doze
acetilsalicilne kiseline, primenjene intermitentno, snizavaju
nivo sinteze TXA2 bez drasticnog smanjenja sinteze PGI2
Rezultati mnogih kHnickih studija pokazali su delotvomost
324 ovog leka u vi~e klinickih situacija (vid~ti uokvireni tekst
o klinickoj primeni na str. 326). Tako, u leeenju akutnog in
farkta miokarda, pored flbrinolitickih lekova primenjuje se i
acetilsalicilna kiselina (videti sliku 20.8 i dalji tekst). Mogu
ceje da i ostali nesteroidni lekovi (npr. sulfinpirazon, cijaje
delotvomost dokazana u nekim kliniCki!ll studijama) irnaju
sliena dejstva kao acetiisaliciina kiselina. Oni se, medutim,
od nje razlikuju u vise potencijalno vaZnih osobina (narocho
po tome sto su izgleda pre reverzibilni nego ireverzibilni in
hibitori ciklooksigenaze), pa ih zbog toga nije preporucljivo
primenjivati bez rezultata kliniekih ispitivanja.
 zultati jedne velike klinicke studije pokazaU su daje kl9Pido
grel (primenjen u neuobieajeno velikoj doli od 325 mg dnev
no) neznatno efikasniji od acetilsalicilne kiseline u redukciji
' ishemijskog ~loga, infarkta miokarda iIi vaskularne smrti.
E
'" Kako ADP antagonisti inhibiraju poscban put aktivacije trom
~II)
bocita. razlicit od onog koji inhibira acetilsalicilna kiseIina,
~ 400
moguce je da njiliovi efekti mogu bid aditivni. Ovo je ispita
~t1I
no u jednoj velikoj klini~koj studiji na 12.500 bolesnika sa
~
300 akutnim koronamim sindromima, bez elcktrokardiografskih
.c:
'2
promena koje prate akutni transrnuralni infarkt (sto oznaca
t:
E
If) 200 va potrebu za hitnom revaskularizacijom zaeepljene arte1'ije,
'e- videti dalji tekst), kao sto so bolesnici sa nestabilnom angi
.g

~
/
,
I
nom iii infatktom koji nije zahvatio ceo lid srca (Poglavlje
.!ll 17). Pacijenti, izabrani po principu slueajnog uzorka za te1'a
'"
E
pijski tretman klopidogrelom (plus aspirin), imali su manje
~
vaskularnih dogadaja nego oni koji su bili na tretmanu place
7 14 21 35
bom (plus aspirin) - videti sliku 20.9. Vi~e bolesnika leeenih
Dani od poeetka Ispitivanja
Slika 20.8 Eflkasnost aspirlna i streptoklnaze u
klopidogrelom imalo je teka krvarenja, mada je incidenca
terapiJi infarkta mlokarda. Krive pokazuju kumulativni krvarenja koje ugro.uvajuzivot i hemoragijskog sloga bila
vasku/arnl mortalitet kod bolesnlka leoonlh placebom, sHena u obe grupe. Pretretman klopidogrelom i aspirinom,
samo asp/linom, samo streptokinazom III kombinovanom pracen kasnijom dugotrajnom terapijom, takode je eftkasna
primenom asplrina I streptoklnaze. (1818-2 studiJa 1988
procedura kod pacijenata sa ishemijskom bolescu srca koji
~~t!!l~~U;.3&0-360)
/..-;,:::,::~'-~-."""",,-, se podvrgavaju perkutanim koronamim intervencijama. Ima

(.J:11EJIlli?~<,<
izgleda da ce OV1 rezultati u sledecili nekoliko godina radikal
.. no promeniti uobicajenu klinieku praksu.
--Rezulta:tijeOrie k:hnt~ke studlJe, ESPS-2 (European Stroke
Prevention Trial), u velikoj meri su razjasnili moguci zna
caj upotrebe dipiridamola, inhibitora fosfodiesteraze, kod ANTAGONISTI GLiKOPROTEINSKIH liB/lilA

bolesnika sa istorijom ishemijskog sIoga iIi prolaznog cere RECEPTORA

bralnog ishemijskog ataka. Rezultati ove studije powaH su Antagonisti GPlIbIIITa receptora privukli su paZilju istraii
da fannaceutski oblik dipiridamola sa produllenim osloba vaea na osnow teorijske prednosti da inhibiraju sve puteve
danjem smanjuje rizik od sloga i smrti za oko 15%. Ovaj je aktivacije trombocita (posto se svi ti putevi stieu na aktiva
efekt bio sli~an efektu acetilsalicilne kiseHne primenjene u ciji GPITbIIIIa receptora). Fab fragmenti hibridnih misjihl
dozi od 25mg, dva puta dnevno. PovoIjni efekti dipiridamo hum~nih monoklonskih antitela protiv GPllblIIIa recepto1'a,
la j aspirina mogu se sumirati. Najeesce nezeljeno dejstvo jednostavnog, dopadIjivog naziva - abciksimab, registrova
koje prati upotrebu dipiridamola je glavobolja, dok za razli ni su za upotrebu kod visokorizienih bolesnika koji se podvr
ku 9daspirimnwajJek ne povecava rizik od krvarenja. gavaju koronarnoj angiopIastici, i to kao dodatak heparinu i
",,-<""--~'--'" . ""'-"'-~"~
acetilsalicilnoj kiselini. U slucajevima kadapostoji poveca
/ '~
(. TrEN~!l1IDlNSKL.Q~~~yATI.~ ni rizik od krvarenja, primena ove procedure uroanjuje rizik
od restenoze. Njiliova samostalna upotreba u monoterapiji
Tiklopidin inhibira agreg~cU~ trombocita izazvanu adeno
ogranieena je izraienom imunogenoscu.
zin difosfatom (ADP-indukovana agregacija trombocita).
Tirofibani eptifibatid su ciklieni peptidi, strukturno zasnova
Njegovo se dejstvo ostvaruje postepeno i potrebno je oko
ni naArg-Gly-Asp (RGD) sekvenci, uobieajenoj kod ligan
3-7 dana za postizanje maksimalnog efekta. Tiklopidin dej
da za GP IIblIIIa receptore. Kada se daju intravenski, ovi Ie
stvuje preko aktivnog metabolita. U smanjenju rizika od
kovi redukuju probleme iz rane faze kod pacijenta sa nestabil
sloga ovaj Iek ima skoro podjednaku efikasnost kao j ace
nim koronarnim sindromom koji su bili tretirani invazivno,"
tilsalicilna kiselina. Nefeljene reakcije, po tipu idiosinkrazi
Njiliova dugotrajna oralna upotreba, medutim, nije efikasna i
je; koje prate njegovu primenu, ukljucujuci i ozbiljnu krvnu
moze eak biti stetna.
diskraziju (pre svega neutropenija), medutim, ogranicavaju
nj~ dugotrajnu upotrebu.
" KiOPIOo~ strukturno sliean tiklopidinu. On takode /pSJALL8~TITROMBOCITNI LEKOVI
in'hlliifii1igregaciju trombocita izazvanu adenozin difosfatom ~prosten?5Yg~) se ponekad primenjuje parenteraIno (u
(ADP-indukovana agregacija trombocita), deIujuci preko ak krv kOJ1fUlazi u aparat za dijalizu) u cilju prevencije trombo
tivnog metabolita. Slieno tiklopidinu, i ovaj Iek izaziva osip
iIi dijareju, ali neutropeniju ne izaziva eesce od aspirina. Re Nacionalni institut Ujedinjenog kraljevstva za klini~ku izvrsnost .
. (UK National Institute for Clinical Excellence - NICE) poncao je
Ova doza nije uobi~ajena i manja je od najmanje doze koja se sumnje da je u stvari institut za snabdevanje, posto je odobrio pri
naj~eS6e konsti u tromboprofilaksi (75 mg dnevno) , menu ovih lekova, 325
 POGLAVUE 3: LEKOVI GLAVNE SISTEME ORGANA

0.14

0.12
('0
.::&.
'N 0.10
'1:
('0
0.
.9
(J)
0.08
('0
c:
>
:;:::; 0.06
('0
"5 P >0.001
E 0.04 ~-
:::l
~

0.02

0.00
0 3 6 9 12
Meseci pracenja

Sllka 20.9 Efekt dodavanJa klopldogrela aspirinu. Krive prikazuju kumulativne stope rizika za glavne vakularna dogadaJe
kod bolesnika sa akutnim koronarnim sindromima leeenim iii kombinacijom placebo + aspirin ill klopidogrel + aspirin. (Prilagol'Jeno
iz rada N Engl J Med 2001 345: 494-502)

Antltrombocltnl lekovi

~(acetllsalicilna kiselina) ireverzibilno inhlbira elk

, ~anazu. Tako je poremeeena ravnotaZa Izmadu
~! GI,avni lek' je aspirIn (ace.tils(3lj~iQa~i~iit1a).
Qstali leko-.
'~I,sa 11iZ1,IC~im ClSllst;,QrJ)' (opr. dipiri~amol I kl .' .. rei
. IltlVqe efe~~ U Q npsu na:asp n,
U eba an
.' . . :lhiej(~V<:l uglai,lrioril je vezana za Eirterijsku
ft~mbpzui obtiliVits:
:...:~k~thr Jiifarklmibkartla;
.;.; veiJld rizlk od infarkta miokar'Cla, Ukljucujuci: pacijente
koji se opqravlj?ju od infarkta j pacijente koji imaju
simptOl'l)e ateroskleroze, kao !ito su angina pektoris,
prolaznl cerebrailli Ishemijs~i ataci, intermltEmtne kia
ucllkacije;
prostaglandlna 12 (inhibitor agragacije ko]! sa stvara u
vaskulamom andotelu) i tromboksana (TX) (stimulator
agregaaije kojl se stvare u trombocitima). Ovo se de!iava
zato jar je endotel sposoban da sintetise jos enzima, dok
tromboaiti to na mogu. Sinteza u trombocitima se obnav
Ua tak kada u cirkulaciju stlgnu novosintetisani tromboci
ti. Ovo Ima vaHkl klinlckl znaesj.
'(~~I je lek-prekursor. Posle oralne aplikacije Ire
sorpclje, on inhlblra odgovortrombocita naADP. Njagovo
dejstvo Je aditivno sa aspirlnom.
U antagonlste glikoproteinskih (GP) IIb/llla receptora

- stanje pOSIE! prerrioiiCenja koronarriih arterlja (gy spadaju mono I antltela <@bcikslmab)) I vise oli

~pass); gopaptida npr. tirofiban . Ovi lekovi Inhibiraju razlicite

- rl'eS1:~bllQe' k.orona.me sindrome (kloPldogrel se moze agoniste (npr. ADP, T~ itd.) posta razlicitl putev! ak

t:lpdati aspirinY); tivaclje idu preko stimulacije GP IIb/illa receptora,

- ;:;ta$jeposJe kotonl1lrne arterijske angloplastlke sa ill Upotrebljavaju se intravenski i to sarno za kratkotrajnu

~,,~~e.j"ita~k()d oeklh bolesnika se intravenski prlme

tljujl1,.aptaghlstt9IikQProteinskih lib/Ilia receptora, ,n pro
abcll<sirrlat$.. kao dodatak aspirlnu; dugotrajna teraplja
kbiribiRacijom klopldrogala I aspirlna smanjuje rlzlk od
naJ~pasnijlh kardlOl/askularnlh dogadaja);
..". prevenqiju POnOyne pojave protaznog cerebralnog
i$nel')1,ijskQ~ ataka (IIA), odnosno trombotickClg slog~
' ... ' .. '01 rn.oi~ dCi sa daje uz aspJrln);
pretkomora, ukoliko su oralni antlk6agulansi
(.wani.
. .. POllCi1i lekovi (npr. ~ (PGI2) (vi~
~ inhibitor fosfodlasteraze. Upotrebljava se
kao dodatak aspirinu .
~ (sintetski prostaglandin 12) hemiJski je
nestabilno jedlnjenje. Kada se aplikuje intravenski, dej
stvuje preko prostaglandinsklh IP receptora na vasku
larnlm glatkim misl6ima I trombocitima (Poglavlje 15),
sto dovodi d~.!Jlaclje adenilne ciklaze !E!.~V&-
~iJe-Li~ol!'bocitaJzazvane
bilo kojim putem (npr. ADP, ~, ltd.)
Postoje i lakovl kojl iii inhibiraju slntezu T~ iii blokiraJu

Vile 16) Imaju ogranicenu, specificriu klinicku TXA2 receptore, iii rade I jedno I drugo, ali oni nisu u sva

kodnevnoj kUnlckoj upotrebi.

l26
 HEMOSTAZA ITROMBOZA

ANTIFIBRINounc!KI
LEKOVI

FlBRINOUTICKI
LEKOVI
Anlstreplaza Aktlvator .~ROAKTIVATOR u
Alteplaza
Reteplaza
Streptoklnaza
..
plazmlnogena plazmi i tkivlma

Sllka 20.10 Flbrjnolitl~kI8istem. Shema prikazujs process u toku koagulacije i aktivaclje trombocita i interakciJe ova dva
puta, kao i mesta dejstva lekova koji modifikuju ove sisteme. (LMWH, heparini male molekulske tezine.) Za detalje vezane za
koagulacijsku kaskadu i aktlvaciju tromboclta videti slike 20.1,20.2 i 20.7.

ze u toku hemodijalize kod pacijenata kod kojih je upotreba

heparina kontraindikovana.
Antagonisti TXA l (TP) receplora (npr. GR32191) nisu izgleda
nimaIo efikasniji od malih doza acetilsalicilne kiseline, mada imaju
ne~to manje ne~eljenih efekata. Inhibitori sinteze TXA J (TXSI,
npr. dazoksiben, analog imidazola) povecavaju sintezu P0l 2, ~to
je poslediea preusmeravanja endoperoksidnih intermedijern od sin
teze TXA, ka sintezi POl., kao i ka smanjenjom stvaranju TXA2
Oni, medutim, slaho inbibiraju funkcije trombocita u uslovirna in
vitro, moZda i zbog toga ~to BU prostaglandinski endoperoksidi (npr.
PGHz) agonisti na nivou tromboksanskih receptora. Snpstance koje
istovremeno inbibimju sintezu TXAz i blokiraju njegove receptore,
teorijski predstavljaju bolju mogucnost za inbibiciju sinteze trom
boksana, uz istovremeni fast sinteze POI2, Lekovi koji imaju ovu
kombinaciju dejstVa (npr. ridogrel) intenzivno se proneavaju.
Klinicka upotreba antitrombocitnlh lekova
Kratak pregled klinicke primene ovih lekova prikazan je u
uokvirenom tekstu na str. 326.
FIBRINOLIZA (TROMBOllZA)
Kad se aktivirasistem koagulacije, u pogon se stavlja i
fibrinoliticki sistem i to preko vi~e endogenih aktivatora
piazminogena, ukljucuju6i tPA, aktivator plazminogena
urokinaznog tipa (uPA), kalikrein i neutrofilnu e1asta
zu. tPA se inhibira strukturalno slicnim lipoproteinom,
lipoproteinom(a), cija povecana koncentracija predstavlja
nezavisni faktor rizika za infarkt miokarda (poglavlje 19).
Plazminogen je deponovan na fibrinskim vlaknima unutar
tromba. Aktivatori plazminogena su serin proteaze koje su
nestabilne u cirkuli~ucoj krvi. One difunduju u tromb i kida
ju plazminogen iz koga se oslobada plazmin (slika 20.1 0).
Plazminje sliean tripsinu. Deluje naArg-Lys vezu, i take razlaze
ne sarno fibrin, nego i fibrinogen, faktore II, V i VIII i mnoge
druge proteine. On se stvarn lokalno i deiuje na fibrinsku petku
(mreru), pospesujuci tako razgradnju fibrina, stvaranje razgradnih 327
 _"" .... 3: LEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
"produkata i otapanje ugruska. Dejstvo plazmina je lokalizovano
iskljucivo na ugruiak jeT su aktivatori piazrninogena efikasni ugla
vnom sarno na plazminogen kqji je adsorbovan na fibrin; ukoliko
oeSto piazmina dospe u cirkulaciju, brzo se razgraduje pod utica
jern inhibitora plazmina, wav je, na primer, PAl-l (pogJedaj ra
mje), koji nas stitl da ne razgradimo sami sebe.
Lekovi deluju na ovaj sistem tako sto pove6avaju iii inhibi
. raju fibrinolizu (jibrinoliticki ili antifibrinoliticld lekovi).
FIBRINOLlTlCKI LEKOVI
Na slid 20.10 detaljno su prikazane interakcije fibrinoli
tickog sistema sa koagulacijskom kaskadom i aktivacijom
trombocita, kao i dejstvo lekova koji mogu da menjaju ove
proeese. Danas je u klinickoj upotrebi vise fibrinolitickih
(trombolitickih) lekova ciji je osnovni zadatak da ponovo
otvore zacepljenu koronarnu arteriju kod padjenta sa
akutnim infarktom miokarda.
Streptokinaza je protein, ekstrahovan iz kulture strep
tokoka. On aktivira plazminogen. Primenjen u obliku intra
venske in:fi.tzije, redukuje mortalitet kod pacijenta sa akutnim
infarktom miokarda. Ovo povoljno dejstvo je aditivno sa
dejstvom aspirina (sIika 20.8). Dejstvo streptokinaze se blo
kira antistreptokoknim antitelima koja se pojavljuju posle
4 iii vi~ dana od inicijalne doze. Mora da prode najmanje
jedna godina pre llego sto se ovaj lek moZe ponovo prime
niti.
Alteplaza i duteplaza Stl pojedinaeni iii dvostruki land
rekombinantnog tPA. Oni eflkasnije deluju na plazminogen
koji je vezan za flbrin nego na plazminogen u pJazrni i
zbog toga se za njih kaze da su selektivni za ugrusak.
Rekombinantni tPA nemaju antigena svojstva, pa se mogu
primeniti i kodpacijenata kod kojih su se stvorila antitelana
streptokinazu. Zahvaljujuci kratkotrajnom dejstvu, moraju
se aplikovati u obliku intravenske infuzije. Reteplaza je
sliena opisanim lekovima, ali ima duze poluvreme elimina
eije, sto omogucava da se aplikuje u vidu bolus intravenske
injekcije, sto je jednostavnije od aplikacije infuzijom.
Nezeljena dejstva I kontraindikacije
Krvarenje je najveca opasnost koja preti pacijentima koji ko
riste neki od fibrinolitickih lekova. Oni mogu da dovedu do
opasnih gastrointestinalnih krvarenja iIi sloga. Ukoliko su
Flbrinoliza Ilekovi koji je modiflkuju
Fibrinoliticka kaskada zapocinje istovremeno sa koa~
gulacijskom kaskadom. i dovodi do 'stvaranja~zmina ~
unutar koaguluma. koji razlate fibrin.
Razllciti lekovi dovode doJ!tv!!!:a.!]!t pJ~..mlna iz njegovog
~~~~ pl~~~ npr. streetokinaza i tkivni ak
tlvatori plazminogena kao to su alteplaza, dut~R/.!tI~
rete plaza. Skoro svi sa primenjuju u obliku infuzije, sem
reteplazekoja sa maze apllkovatl kao bolus intravenska
injekclja.
Neki lekovi (npr. traneksamicna kiselina i aprotinin) in
hlbiraju fibrinolizu.
328
krvarenja opasna, pacijent se mora tretirati traneksamicnom
kiselinom (videti dalji tekst), sve.zom plazmom iii faktori
rna koagulacije. Streptokinaza i anistreplaza mOg\! da iza
zovu alergijske reakcije i subfebrilno stanje. Stimulacijom
stvaranja velikih kolicina plazmina, streptoldnaza uzrokuje
fonniranje kinina (videti Poglavlje 15), sto dovodi do hipo
tenzije.
Vee postojeca unutrasnja krvarenja apsolutna su &contra
indikacija za primenu ovill lekova. Osim toga kontraindika
cije za njihovu primenu su i hemoragijska cerebrovaskular
na bolest, sklonost ka krvarenjima, trudnoca, nekontrolisana
hipertenzija, invazivne procedure u kojima je neopbodna Jle
nostaza i skoraSnje povrede, ukljucujuci energicno izved~nu
kardiopulmonarnu reanimaeiju.
Koji je fibrinoliticki lei< najbolji?
Rezultati nekoliko plaeebo-kontrolisanill studija, sprovede
nih na paeij entima sa infarktom miokarda, pokazali su nedvo
smisleno da flbrinoliticki lekovi smanjuju smrtnost ukoliko
se daju unutar 12 sati od pojavljivanja simptoma. Rezultati
su bili utoliko bolji ukoliko je lek ranije primenjen. Mnogo
toga je bilo napisano na temu koji je 1ek iz ove grope najbo
lji, ali izvod iz jednog vrio autorifativanog clanka navodi na
moguci zakljuCak (Collins et al., 1997): Izbor fibrinolitic
kog leka malo utice na opstu verovatnocu duZine pt'eZivlja
vanja bez sloga, zato sto terapija koja bfte razlaZe koronami
tromb mnogo btie stvara i rizik od cerebralne hemoragije ...
Ali je zato ...vazno da i najmanja nesigurnost oko toga koji
fibrinoliticki Iek iii koju dozu aeetilsalieilne kiseline treba
primeniti, ne treba da stvara dilemu da Ii uopstetreba rutin
ski primeniti fibrinoliticku iIi antitromboeitnu terapiju.
Klinlcka primena
Najosnovniji podaCi vezani za klinicku upotrebu fibrinolitic
kill lekova navedeni su u uokvireriom tekstu.
ANTiFIBRINOLITICKI I HEMOSTATICKI LEKOVI
Traneksamicna kiselina sprecava fibrinolizu tako to inhi
bira aktivaciju plazminogena. Moze se primeniti oraJno iIi
putem intravenske injekcije. Ovaj lek se primenjuje u terapi
ji razlicitih stanja U kojima postoji povecani rizik od krvare
nja, kao sto su: hemoragija posle prostatektomije iii vadenja

zuba, kod menoragije (obimna menstrualna krvarenja) i za
prekidanje krvarenja k~ja ugrozavaju zivot, a posledica su
tromboliticke terapije. Traneksamicna kiselina se, takode,
moze primcniti i kod pacijenata sa jednim retkim poremeca
jem, llaslednim angioedemom.
REFERENCE I DODATNA LlTERA:fURA
AntiplateJet Trialists' Collaboration 1994 Collaborative overview of ran
domised trials of antiplatelet therapy r, II, III. Br Med J 308: 81-105,
159-168,235-246 (Op-vti pregled velikog broja ispitivanja sa random i
zacijom, ne ostavlja mesta sumnji u eflkasnost aspirina -jedva daje
ima: 2p < 0,00001 u mnogim poreaenjima)
Aster R-H 1995 Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis, N Engl
J Moo 332: 1374-1376 (SaZelijasan uvodni clanak; videti takoae odgo
varajuc; tekst u istom broju casopisa, str. 1330-1376)
CAPRlE Steering Committee 1996 A randomisOO, blinded trial of c\opidogrel
versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet
348: 1329-1339 (19185 bolesnika obuhvacenih randomizacijom. Klopi
dogrelje bio minimalno efikasniji od aspirina, uz slicnll bezbednosl)
Chew D-P, Bhatt D, Sapp S, Topol EJ 2001 Increased mortality with oral
platelet glycoprotein JIbllIia antagonists: a meta-analysis of phase III
multicenter trials. Circulation 103; 201-206
Clouse LH, Comp P C 1987 The regulation of hemostasis: the protein C
system,N Eug! J Med 314: 1298-1304
Collins R, Peto R, Baigeut C, Sleight P 1997 Alipirin, heparin and thromboly
tic therapy in suspected acute myocardial infarction. N Engl J Med 336:
847-860 (Nepristrasan i allloritativan op-fti pregled. Obuhvata pogla
v{je 0 wp.\:tim problemima vezanim za previse selektivno isticanje
- borben tekst)
Coughlin S-R 2000 Thrombin signaJling and protease-activated receptors.
Nature 407: 258-264 (Prikaztlje unutarcelijska dejslva trombina koia
se ostvarujll preko receptora koje akfivirajll proteaze. Videti takoae
Brass S 2001 Platelets and Proleases Natllre 413: 26-27)
CURE Investigators 2001 Effects of c1opidogrel in addition to aspirin in
patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation.
N EnglJ Med 345: 494-502 (Randomizacijrmje ohuhvaceno 12562 ho
lesnika; primarni ishod se dogodio kod 9,4% bolesnlka koji Sll dobijali
klopidogrel+aspirin i kod 11,3% onih koii su dobijali placebo+aspirin;
relativni rizikje bio 0,72-0,90, P < 0,(01)
Diener H, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A 1996 Euro
pean stroke prevention study 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid
in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 143: 1-14 (Dipi
ridamol sa prodllzenim dejstvom od 200 mg, dva pilla dnevno, bio je
efikasan kao i aspirin od 25 mg, dva pllta dnevno, i efekti aspirina i
dipiridamola bili .I'll aditimi)
EPIC Investigators 1994 Use of a monoclonal antibody directed against the
platelet glycoprotein lIb/lIla receptor in high-risk coronary angioplasty.
N Engl J Med 330: 956-961 (Smal1ienje ishemijskih komplikacija za
35% na raclln poiacdnih krvarenja)
Fears R 1990 Biochemical pharmaCOlogy and therapeutic aspects of throm
bo"lyticagents. Pharmacol Rev 42: 201-224
Fiorucci S et al. 4001 Proteinase-activated receptor 2 is an anti-inflamma
tory signal for colortic lamina propria lymphocytes in a mouse model
of colitis. Proc Nat! Acad Sci USA 98: 13936-13941 (Odlican prikaz
raznovrsnosti celijskih odgovora iniciranih pomoclI PAR)
FuIie B, Furie Be 1992 Molecular and cellular biology ofbJood coagula
tion. N Eng1 J Med 326: 800-806
HEMOSTAZA ITROMBOZA
_....- -- "-...--
(Aprotinin )nhibira proteoliticke enzime i upotrebljava
sekodniperplazminogenemUe uzrokovane predoziranjem
fibrinoliticldh lekova, kao i kod bolesnika sa rizikom od ve
likog gubitka krvi u toku operacija na srell.
(
Gibbs COS 1995 Conversion of thrombin into an anticoagulant by protem
engineering. Nature 387: 413-416 (Zamena jedne aminokiseline pove
cava speci!icnost trombilla za antikoagulantni protein C. Videti takoae \
odgovarqjuCi IIvodni C1anak u islom broju casopisa: GrfjJin JH 1992 \'
The trombin paradox. Natllre 387; 337-338) ,\
Hirsh J 1991 Heparin. N Eng] J Moo 324: 1565--1574 "
Hirsh J 1991 Oral anticoagulant drugs. N Eng! J Moo 324: 1865-1873 (Vi
deti takoae odgovarajuf:i uvodni clanak /stog aurora po.wecen optima/
nom trajanjll antikoaglliantne terapije venske tromboze: Hirsh J 1995
N Engl J Med 332: 1710-1711)
Levine M 1995 A comparison of low-molecular-weight heparin adminis
tered primarily at home with unfractionated heparin administered in
the hospital for proximal deep vein thrombosis. N Eng! J Med 334:
677-681 (Zak(;lIlak.ie da je primena LMWH II kuenim IIs/OIIima efika
sna i bezbedna, To ima veoma znacajne posledice::a negu bolesnika)
Mallnuccio M 1998 Hemostatic drugs. N Engl J Moo 333: 245-253
Mehta S-R for the CURE Investigators 200 I Effects of pretreatment with
c1opidogrel and aspitin followed by long-term therapy in patients un
dergoing percutaneous coronary intervention: the pel-CURE study. N
Engl J Med 345: 494-502 (Pozitivna studija koja po/cazuje aditivno
dejslvo klopidogrela i a.vpirina)
Patrono C 1994 Aspirin as an antiplate1et drug. N EngJ J Med 330: 1287
1294
Salzman E-W 1992 Low-molecular-weight heparin and other new anti
\ thrombotic drugs. N Eng1 J Med 326: 1017-1019 (RevijskiClanak)
Schomig A 1996 A randomized comparison of antiplatelet and anticoagulant
therapy after the placement of coronary-artery stents. N Engl J Med
334: 1084-1089 (Kombinaciia aspirina i tiklopidina hila ie bezbednija
i f{fikasnija nego standardna kombinacija a~pirtna i anlikoagulansa)
Suttie J-W 1980 Vitamin K-dependellt carboxylation. Trends Biochem Sci
5: 302-304
Special Writing Group of the Stroke Council of the American Health As
sociation 1996. Guidelines for thrombolytic therapy for acute stroke:
a supplement to the guidelines for the management of patients with
acute ischemic stroke. Stroke 27: 1711-1718 (Preporucllje se prime
na tPA kod odabranih bolesnika tokom prva tri sata od ishemijskog
Jloga. To je joii IIvek sporno - videti na primer IIvodni komentar na tu
temu ,- Dorman & Sandercock II casopisll Lancet 1996; 348: 1600
1601)
Turpie A-G-G 1993 A comparison of aspirin with placeb9 ill patients treat
ed with warfarin after heart-valve replacement. N Engl J Med 329:
524-529 (Znatna Iwrist od 1e6(31'!ja kombinacijom m1Jirina i val:farina,
Obaveznoje precizno kontrolisal1ie _. monitoring)
Vane J 1994 Towards a better aspirin. Nature 367: 215-216
Venneer C, Hamulyak K 1991 Pathophysiology of vitamin K-deficiency
and oral anticoagulants. Thromb Haemost 66: 153-1 S9
Ware J-A, Heisted D-D 1993 Platelet-endothelium interactions. N Engl J
Med 328: 628--635
Weitz J-I, Hirsh J 1992 Antithrombins: their potential as antithrombotic
agents. Annu Rev MedA3: 9-16
329
 Hematopoezni sistem
Preglitd 330
Hematopoeznl slstem 330
- npovi anemije 330
AnHanemljski lekovi 331
- Gvoroe 331
- Folnakisellna I vitamin 8'2 333
Hematopoeznl faktorl rasta 336
- Eritropoetln 336
- Faldori stlmulaclJe kolonlja 337
U ovom poglavtju su u saietom obliku Izneta saznanja
01 razllcltlm Qbliclmo anemlja. kOla i Qsnovnim lekovlma
koll se upotrebljavaju u nJihovom leeenju. Pre svega,
treba IzdvoJjti gvoZCIe. falnu k1sellnu I vitamin 812 , OVQ
poglavlje takode sadrii informacije 0 erltropoetinu. fOlk
toru rasta, speciflcnom za erltrocite, kojl se koristi u te
rop!)i anemija ko)e prate neke hronicne bolestl. kao i 0
mnogim drugim hematopoeznlm fakforima, poznatim
pod Imenom foldor! stimulacije kolonija, kojl se prime
njuJu s ciljem poveeanja brOja leukoclfa u clrkulaciji.
HEMATOPOEZNI SISTEM
Osnovne anatomske komponente iz kojih se sastoji hemato
poezni sistem su krv, kostna srz, timfni cvorovi i timus, kao
i slezina, jetra i bubrezi kao vaZDi pomo6ni organi. Krv se sa
stoji iz evrstih elemenata (crvena i bela krvna zmca i trombo
citi) i plazme. Ovaj sistem ima razlieite fun},cije od kojih, pre
svega, treba izdvojiti njegovu kljucnu ulogu u imunoloskom
odgovoru (Poglavlje 15) i hemostazi (poglavlje 20). U ovom
poglavlju uglavnom ce biti reei 0 ulozi eritrocita, koji imaju
glavno mesto u prenosenju kiseonika. Njihova sposobnost da
prenose kiseonik zavisi od kolicine hemoglobina koj i sadrze.
Osnovno mesto gde se stvaraju eritrociti kod odraslih ljudi je
kostna srz, dok je slezina mesto gde se njihov zivot zavrsava.
Stvaranje novih eritrOQita i njihov svakOOnevni gubitak kod
odrasle osobe su u precizno definisanoj ravnote~i. Jetra je
istovremeno depo vitamina BIZ' vaznogu hematopoezi, ali
30 i me'sto gde se razlaZehemoglobin osloboden iz raspadnutih
eritrocita. U bubre~ se sintetise eritropetin. Celije muo
gih drugih organa sinbsu i oslobadaju faktore stimulacije
kolonija (CSGs), koji ~ju ulogu u regulaciji stvaranja leu
kocita i trombocita. Ulog\!. trombocita je opisana detaljnije II
Poglavlju 20, a leukocitaiJ..Poglavlju 15.
TIPOVI ANEMIJE
Anemija se najceSCe definise kao smanjena koncent:racija
hemoglobina u krvi. Osnovni simptom koji prati ovaj pore
me6aj jeste oseeaj zamora. Mora .se, medutim, nagtasiti da
je zamor imden tek u hronicnim oblicima, a daje, zacuduju
ce, anemija najcesCe asimptomatska. U najvecem broju sIu
e~jeva uzrok anemije je gubitak krvi vezan za menstrualna
krvarenja iii trudnocu. Danas se, ipak, izdvaja vise razlieitih
oblika i tipova anemija, kao i vi~e razlicitih dijagnostiekih
pristupa. Naosnovu velieine i izgledaeritrocita, sadrZajahe
moglobina i mikroskopske evaluacije razmaza perifeme kr
vi, anemija se moZe svrstati u jednu 00 sledeeih grupa:
hipohromna, mikrocitna anemija (mali eritrociti sa ma
lim sadrZajem hemoglobina; l!zrokovana nedostatkom
gvoZda);
makrocitna anemija (veliki eritrociti, malo ih je na broju);
normohromna, normocitna anemija (manje eritrocita ko
ji su normalne velieine, svaki sa normainim sadrZajem
hemoglobina);
anemije sa mesovitim karakteristikama.
Dalja analiza mogla bi da ukljuei i odredivanje koncentraci
je feritina, gvoZda, vitamina BIZ i folne kiseline u serumu,
kao i mikroskopsko ispitivanje razmaza kostne srZi. Ova is
pitivanja mogu bliZe odrediti tip i vrstu anemije, koje sada,
detaljno gledano, mozemo svrstati u sledece grupe:
anemije izazvane deficitom nutrijenata neophodnih u he
matopoezi, od kojih su najvaZniji:
gvoMe
- folna kiselina i vitamin BIZ
- piridoksin, vitamin C
anemije izazvane depresijom kostne sni, uzrokovane:
otrovima (npr. lekovi koji se koriste u hemioterapiji)
- radijacionom terapijom
- bolestima kostne srzl nepoznatog uzroka (npr. idiopat
ska aplasticna anemija, leukemije)
- smanjenim stvaranjem eritropoetina iii smanjenim 00
govorom na eritropoetin (npr. hroniena bubrehla insufici

jencija, reumatoidni artritis, stecena imunodeficijencija
(AIDS
anemije uzrokovane intenzivnim raspacianjem eritrocita
(npr. hemoJjticka anemija), 8to moze biti izazvano mno~
gim uzrocima kao sto su. na primer, hemoglobinopatije
(leao sto je anemija srpastih ceUja) iii nezeljenim dejstvima
nekih lekova i neOOekvatnom imunoloskom reakcijol11.
VaZno je naglasiti da je primena antianemijskih lekova cesto
dopunska terapija za lecenje osnovnog oboljenja koje ju je
izazvalo, na primer, hirurskoj intervenciji karcinoma debe
log ereva (Sest uzrok defidta gvoZda) iii primeni antihelmin
tika (crevni paraziti su <:est uzrok anemije, narocito u nekim
delovimaAfrike i Azije, Poglavlje 49). Ponekad, leeenje ane
mije podrazumeva i prekid terapije nekim drugim lekovima
koji je izazivaju, na primer nesteroidnim antiinflamatomim
lekovima koji dovode do gubitka krvi iz Zeluca.
ANTIANEMIJSKI LEKOVI
GVOZf)E
GvoZde je prelazni metal sa dva vrlo va.zna svojstva koja su
odgovoma za njegovu biolosku ulogu:
Sposobnost da egzistira u vise oksidacionih stanja;
Sposobnost da formira stabih)e koordinativne kornplekse.
U telu odraslog Coveka od oko 70 kg, ima otprilike 4 g gvoz
da, od cega je 65% vezano u obliku hemoglobina koji se
nalazi u cirkuli~ucoj krvi. Oko polovine pomenute kolicine
deponuje se u jetri, slezini i kostnoj srzi u obliki jeritina i
hemosiderina. GvoZde iz ovih molekula sluZi kao depo za
sintezu novog svezeg hemoglobina. Ostatak gvoZda u ljud
skom organizmu, kojeje deponovano u mioglobinu, citohro
mu i razlicitim enzimima, ne sluzi za sintezu hemoglobina.
Distrubucija gvoZda kod odrasle muske osobe srednjeg
zivotnog doba prikazana je u tabeli 21.1. Odgovarajuce vred
nosti kod zena Sll oko 5'5% od prikazanih. Posto je najveCi
dec gvoZda u organizmu u sastavu hemoglobina Hije predo
dreden da to bude, najocigledniji klinicki rezultat njegovog
deficita je anemija. Zbog toga je i jedina indikacija za prime-
Tabela 21.1 Distribucija gvodZa u organlzmu :zdravog muskarca teskog 70 kg
Protein
Hemoglobin
Mioglobin
Enzimi (citohromi, katalaza, gvanilat ciklaza itd.)
Transferin
Feritin i hemosiderin
Podaci iz: Jacobs A, Worwood M 1982 In: Hardisty R M, Weatherall D J (eds) Blood and
\. Oxford, ch. 5.
HEMATOPOEZNI
nu gvoZda le~nje anemije, a sa ciljem poveeanja mogucno
sti za sintezu hemogJobina.
Hemoglobin se sastoji ad eetiri subjedinice, proteinskih
lallaeft (globina), od k~iih svaki sOOni po jednu hem. grupu.
Hem se sastoji od tetrapirolskog pomrinskog prstena koji
sadrZi gvoZde \I fero obliku (Fe2'). Svaka hem grupa moze
da prenosi jedan molekul kiseonika, koji se reverzibilno ve
ze za Fe2+ i za histidinsku reziduu u globinskom lancu. Ovo
reverzibilno vezivanje je osnova za transport kiseonika.
Sudbina gvo!c:la u organizmu
U 0rom deJu ce biti razmatrana fizioloska sudbina gvoZda
unetog branom, ali ijarmakokinetika onog koje se u obliku
leka primenjuje terapijski U leeenju anemije. Smatra se da
su fiiioloske potrebe odraslog coveka za gvofdem ako 5 mg
dnevno, dok ova kolicina raste na oko 15 mg kod dece u fazi
intenzivnog rasta i fena u toku menstruacjje. Potrebe kod
trudnica su za oka 2-10 puta vece, pre svega zbog poveca
nih potreba od strane fetusa ali i majke. Uobieajena dnevna
ishrana u Zapadnoj Evropi sadrZi oko 15-20 mg gvowa.
Meso je glavni izvorgvoZda u isbrani. GvoZde je u mesu
sadrtano uglavnom u obliku bema; od ukupne koli~ine tako
vezanog gvoMIJ, resorpciji podleZe pribliZno 20-40'10.
"Ljudski organizant je prilagoden da apsorbuje gvo!de U obliku
hema, Ve1uje se, za1o, da je jedan od razloga zbog eegll savremeni
covek ima problema u odrooju ravnotc!e gvoMa u organizmu (01
prilike 500 miliona Ijudi u svetu ima neki problem vezan za deficit
gvoMa) upravo preJazak it. faze lova u fazu uzgajanja Zitarica j
promena. oacina ishrune koja se desila otprHike pre 10 000 godi
na.. Cerealije, koje inaee sadlte znatno manje upotrebljivog gvoZda
(koje se mo~e resorbovati), vremenom su postale znacajan deo sva
kodnevne isbrane.
GvoZde iz brane, koje nije u sastavu hema, uglavnom je u
feri obliku i da bi se moglo resorbovati mora da se prevede
u fero oblik. GvoZdeu feri obliku, ali u manjem procentu
i u fero obliku, ima malu rastvorljivost pri neutralnom pH
u crevima. GvoZde se, medutim, u zelucu, koji ima znatno
nizi pH, rastvara i vezuje za mukoprotein. U prisustvu askor
Tokom svake trudnoee majci je potrebno dodatnih 680 mg gvoZda,
sto je ekvivalentno 1300 ml krvi, i to pre svega zhog poveeaoih potreba
fetusa, pove6anja volumena krvi i gubitka krvi u toku porodaja.
Tkivo SadrlaJ gvoz(fa (mg)
Eritrociti 2600
Misi6i 400
Jetra i druga tkiva 25
Plazma i ekstracelulama tecnost 8
Jetra 410
Siezina 48
Kostna sit 300
its disorders. Blackwell Scientific,
/ 331
"~~"~~~
POGLAVWE 3: LEKOVl KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
binske kiseline, fruktoze i razlieitih amino kiselina, gvoMe
se odvaja od nosaCa i formira rastvorljive niskomolekularne
komplekse koji mu omogueavaju da ostane u mstvorljivoj
fonni u crevima. Askorbinska kiselina stimuliSe apsorpciju
gvozda jednim delom preko formiranja rastvorljivih gvoZ
de-askorbat helma, a drugim delom pretvaranjem feri oblika
gvoZda u znatno rastvorljiviji fero oblik.
Tetraciklin formira sa gvoMem nerastvorljivi gvoMe he
lat, ~to ima za posledicu znatno smanjenje resoIpcije oba leka.
Mada resorpcija gvoMa zavisi od njegovog sadrZaja u bra
ni i mnogih ~inilaca koji uticu na njegovu raspolozivost, danas
se srnatra da se resoIpcija gvoMa odvija pre svega za~ljuju
ei spedjalizovanoj funkciji crevne mukoze, na.koju presudno
uticu rezerve gvoMa u organizmu. Po~to ne postoji' mehani
zam koji reguli~ izlucivanje gvoMa, resoIptivni mehanizam
ima centralou ulogu u odrZanju ravnoteze gvoZda U orgaiiizmu
i jedini j e mehanizam koji kontroliSe njegov promet.
GvoMe se resorbuje u duodenumu i gomjem delu jejunu
rna, i to u dYe faze, prvoj, brzoj kad brzo ulazi u epitelne ce
tije, i drugoj, u kojoj se transportuje iz njibove unutrainjosti
u plazmu. Druga faza je IcljuCna (od nje zavisi brzina celog
procesa) i odvija se uz utroSak energije. Gvozde u sastavu
bema resorbuje se u intaktnom obliku (intaktni hem) i tek
se u celijama mukoze creva, pod uticajem bem oksidaze,
izdvaja iz njega. S druge mane, gvoMe koje nije u sastavu
hema resorbuje se u fero obllku, a zatim u celijama crevne
mukoze prelazi u fed obIik, koji se onda vezuje za intracelu
lami transportni protein sliean transferinu. To gvof.de ostaje
deponovano'll crevnoj mukozi u obliku feritina (ukoliko ima
dovoljno gvoZda u organizmu) iii se prenosi dalje u plazmu
(ukoliko su rezerve gvoMa male).
GvoMe se prenosi krvlju vezano za transjerin, ~-globu
lin koji ima dva mesta za vezivanje gvoMa u fen obliku.
Obicno, saturacija transferina gvoMem iznosi oko 30%.
Plazma sadrzi oko 4 mg gvoZda u svakom trenutku, dok je
njegov dnevni promet oko 30 mg (slika 21.1). Najveci deo
gvoMa koji se nalazi u plazmi potiee iz mononuklearnih fa
gocita, koji ga oslobadaju posle razgradnje ostarelih eritro
cita. GvoZde resorbovano iz creva, kao i onomobilisano iz
Slika 21.1 Shematska lIustracija raspodele gvoida
u organlzmu. Koli{;ine ozna{;ene strelioama pre(jstavljaju
uobi{;ajehe koli{;ine koje se dlstrlbuiraju svaki dan. (Hb,
hemoglobin; rbe, crvena krvna zmca; mnp, mononuklearni
fagociti.)
depoa, ~ini sarno mali deo ukupne kolicine gvoZ4a u plazmi.
Najveci deo gvoZda koji se svakodnevno gubi iz plazme ko
risti se za sintezu bemoglobina od strane celija prekursora
eritrocita. Ove celije poseduju receptore koji vezuju tnmsfe
rin, a zatim ga oslobadaju posto se gvoMe otpusti iz veze sa
transferinom i preuzme od strane tih celija.
Gvofe se u organizmu deponuje iIi u obliku rastvorijivog
jeritina iIi u obliku nerastvorljivog hemosiderina. Feritin se
mole naci u skoro svim celijama naSeg tela, a naroeito u mo
nonuklearnim fagocitima u jetri, slezini i kostnoj sm, gde
ga ima u posebno velikim koncentracijama. Feritina, takode,
ima i u plazmi. Prekursor feritina, apojerilin,je molelrul veli
ke molekulske mase (450 000). Sastoji se od 24 identienc po
lipeptidne subjedinice koje okruZuju supljinu u kojoj se moze
deponovati i do 4 500 moleku1a gvoZda. Apofentin preuzima
gvoZde u fero obliku, oksidiSe ga, i nastali feri oblik gvoMa
deponnje u svoje jezgro. Tako nastaje feritin, osnovna depo
forma gvoMa u organizmu, iz koje je ono lako dostupno.
Zivotni vek ovog proteina koji saddi gvoMe je svega neko
liko dana. Hemosiderin je razgradena forma feritina, nastala
agregacljomjezgara gvoMa iz viie molekula feritina. a posle
delimienc dezintegracije spoljdnjeg proteinskog omotaCa.
PraktiQ10 nema gvoMa koje hi se. vezivalo za footin u
plazmi. Onje u ravnote~i sa footinom deponovanim u celi
jama. pa koncentracija feritina u plazmi predstavija meru
ukupne kolicine telesnog gvoMa.
Organizam ne poseduje mehanizme za aktivno izluciva
nje gvoMa. Male kolicine napmtaju organizam zahvaljajuju
6i deskvamaciji (Piling) mukoznih 6elija koje sadrze feritin,
.a jos manje kolicine preko miS, znoja i mokraee. Ukupno se
dnevno na ovakav naein izgubi lmg gvoMa. OdrZanje rav
notele gvoMaje, tako, u najvecoj meri zavisno od aktivnog
mehanizma resoIpcije u intestinalnoj mukozi. Iako se zna
. da na njega utiee, pre svega, kolicina gvoZda u organizmu,
josuvek je precizan mehanizam resoIpcije predmet naucne
diskusije. Izgleda da od vaznosti mole da bude kolieina fe
ritina u mukozi, kao i ravnoteza izmedu njega i transferinu
slicnog prenosnog molekula u ovim celijama. Dnevni pro
tok gvoZda u telu prikazanje na slici 21.1.
Klinicka upotreba gvoMa je prikazana u uokvirenom
tekstu u nastavku. .
Primena
GvoMe se uobicajno primenjuje oraloo, mada se.u specijal
nim okoloostima moze dati i parenteralno.
U t~rapljil1.edp$~{;I'K~ 9Yi>taa IJ. ah~mlji, kpjtj
mg!e bit!.~ZfPkQ\l~O~':
'- hro~i~I& .~~t~9m~",)(opr. ~bqllm~Gi$gll~i~tl~lib
.', . .lli~m~l\:ip!ii~ K91QMY'"
"'. PQy~,~nrmfjQlre~rll~ (t\pr. trg~t\o~ I r~n<>:(IEl~nj$tVQ.)
ea;letlvatno'
"'0...:,,... jhraobri'i
,!'!,A~,..... ,. m /rijje6et6\'
. ".~, . .'."."' . ,~.,., ,..... "!L'".~,......... !ie r'. ;m~.:;
I~.l!'.~,Jlm,~,,

U klinickoj praksi se primenjuje omlno vie razlicitib pre
parata sa fero-solima gvoZda. Glavni je ferosulfat (gvoZde II
sulfat) koji sadrZi 200 llgimg elementamog gvoZda. Ostali Stl
ferosukcinat (gvoZde1lIprotcinsukcinat), feroglukonat (gvoz
de II glukonat) i ferofumarat (gvoMe II fumamt). Resorpcija
gvoMa iz ovm raziicitih preparata je uglavnom sliena.
GvoMe se veoma retko primenjuje parentemlno. Ovo je
ponekad neophodno kod osoba koje ne mogu da uzimaju lek
oralnim putern. To se deSava, recimo, zbog malapsorpcionog
sindrotna, posle hlruSldh proeedura iii zapaljenjskih procesa
koji zahvataju gastrointestinalni tmkt. U tim indikacijama
gvo!de se pri;nenjuje duboko intramuskularno, u obliku pre~
parata u kojima je kombinovano sa dekstranom iii sorbitolom
(gvoZde dekstran i gvofde sorbitol). GvoZ4e dekstran (ali ne
i gvoUle sorbItol) moZe da se aplikuje i u obliku spore intra
venske infuzije, ali se mom naglasiti da prilikom takve prime
ne postoji rizik od anafI1aktoidne reakcije. Zato ga na taj nacin
treba primenjivati samo ukoliko je to zaista neopbodno.
Nezeljena dejstva ,
Nefeljena dejstva gvoZda za oralnu primenu su dozno-zavi
sna. Najresce dolazi do mucnine, stomaenih grceva i proliva.
Akutno trovanje gvo~aem najcesce se sreee kod male deee
koja gre~kom progu~,u privlaeno prebojene tablete gvofda,
misleci da su slatkii. Takvo trovanje nastaje posle uno~enja
velikib kolicina soli gvoMa. Osnovni simptom ovog trovanja
je nekrotiziraju6i gastritis pracen povl'aeanjem, krvarenjem i
prolivom, posle cega dol~i do cirkulatornog kolapsa.
Hroni6no trova,ye gvoiaem, iIi predoziranje gvoZdem,
prakticno je uvek uzrokovano sasvim drugacijim razlozima,
Gvoide
Gvozde]e vazno za sintezu hemoglobina; takode ]e pri
sutno u mioglobinu, kao i u citohromu I ostalim enzim!ma.
Gvoide u feri obliku (Fe3+) mora da se konvartuje u fero
oblik (Fe2+) da bi se moglo rasorbovati iz gastrointesti
nalnog trakta.
Rasorpcija podrazumeva aktivan transport unutar celija
sluzokoze creva ujejunumu i gornjem delu ileuma, odak
la se one transportuje u plazmu ilili deponuje Intracelu
larno kao ferliin.
Kolicina gvotda u telu kontrolise se iskljucivo resorpci
jom; u deficitu se vise gvofda transportuje u plazmu nego
sto se deponuje u obliku feritina u mukozi jejunuma.
Gubitak gvozaa iz organizma desava se zahvaljujuci
deskvamaclji celljamukoze bogatih ferltinom; gvozde se
ne !zlucuje mokraeom.
Gvozde je u plazmi vezano za transfer!n, I najveci dec se
kor/stl u erltropoezl. Jedan deo se deponuje kao ferltln
u ostalim tklvima. Kad se ostareli arltrociti raspadnu, !z
nJih sa oslobada gvoide kOja se opet moze iskorlstiti u
eritropoezi.
Osnovni preparat gvofda je~UliAiJ
Nazeijena dajstva podrazumevaju pojavu gastrointesti- .
nalnih porameaja. Task! toksicni afakt! javlJaju se posle
unosenja velikih doza gvoZt!a, koje se mogu eUminlsati Iz
organizma vezivanjem za helator gvotdl!.deferoksa.!!l!!1..
HEf\llATOPOEZNISISTEIVi
a ne preteranom ingestijom soli gvoZda. Najcesce se radi 0
hronimojhemolitickoj anemiji, kao sto SU, na primer, ta1a
semije (velika grupa genetskih poremecaja u sintezi lanaca
globina) iIi ponovljenim transfuzijama krvi.
Terapija akutnog i hronienog trovanja gvozdem ukljucu
je, pre svega, primenu helatora gvozoa, kakav je, ua primer,
deferoksamin. Ova supstanca se ne resorbuje 12 gastrointe
stinalnog trakta, ali se bez obzira na to, ukoliko se da intra
gastricno, brzo posle akumog predoziranja, u lumenu creva
vezuje za gvofde i spreCava njegovu resorpciju. Ova sup
stancija se iz istih razloga, ukoliko je to neophodno, moze
aplikovati iniramuskularno iii intravenski. U slucajevima
teskih trovanja, deferoksamin se primenjuje U obliku spore
intravenske infuzije. On fonnira kompleks sa gvoZdem u fe
li opliku, koje se, za razliku od nevezanog gvoZda, izlucuje
preko bubrega mokraCom. Nedavno je u Velikoj Britaniji re
gistrovan novi helator za gvoZde, deferipron (Ll), koji se
primenjuje u terapiji predoziranja gvoZdem kod bolesnika sa
talasemijom major, kada je upotreba deferoksamina kontra
indikovana, Hi u sluOajevima kada ga pacijenti ne podnose
najbolje. Posle primene ovog leka bili su opisani slucajevi
agranulocitoze iIi drugih krvnih diskrazija, pa njegova upo
treba zahteva paZijivo kontrolisanje (monitoring).
FOLNA KlSEI.INA I VITAMIN 812
Vitamin BIZ i folna kiselina neophodni su sastojci u 1jud
skoj ishrani, pre svega zbog njihove vamosti za sintezu
DNK, pa stoga i za proliferaciju celija. Njihovi biohemi
jski efekti medusobno su zavisni (videO dalji tekst), pa ee,
tako, primena folne kiseline u terapiji promena nastalih de
ficitom vitamina BIZ' otkloniti neke, ali ne i sve pojave koje
ga prate. Nedostatak vitamina BIZ i folne kiseline prvo utice
na funkciju tkiva u kojima se eelije intenzivno dele, naroCito
na kostnu sd:. Nedostatak vitamina B 12, medutim, pogada i
llervDO tkivo, sto dovodi do znacajnih poremecaja funkcije
nerava. Ovaj poremecaj, ne samo sto se ne moze. popraviti
primenom folne kiseline, nego se cak moze i pogorsati. Bilo
kako bilo, deficit bilo kojeg od ova dva faktora dovodi do
pojave megaloblastne hematopoeze. U toku ovog procesa
dolazi do poremecaja diferencijacije eritroblasta i odvija se
patoloski izmenjena eritropoeza u kostnoj srzi. U kostnoj srzi
se pojavljuju patoJoske forme velikih prekul'sora eritrocita.
U svakom od njlh postoji poremecaj odnosa RNK:DNK, u
korist RNK, a koji je nastao zbog smanjene sinteze DNK.
Eritrociti koji ulaze u cirkulaciju pOBtaju velike, krhke celije
(makrociti), cesto deformisanog oblika. Ovakvu anemiju
uobicajno prate blaga leukopenija i trombocitopenija, dokje
dra polimorfonukleara postaju patoloski izmenjena (hiperse
gmentirana). Anemija je pracena i neurolo~ znacima,
koji nastaju zbog deficita vitamina B12 , kao sto su: periferna
neuropatija i demendJa, kao i kombinovano' subakutna
degeneracifa kiemene moZdine.
Kombinovana, zato sto su zahvaeene i lateralne i dorzalne
kolumne, pa dolazi do pojave i motomih i senzomih simptoma. 333
 POGLAVWE 3: LEKOVI K9JI UT/CU NA GLAVNE SISTEME
NADPH NADPH
+ +
'(NXH
,~I N= CHI
2
NH". "
Deficit foIne kiseline najl:e~ce je rezultat njenog sma
njenog unosenja branom. Ovo se uglavnom javlja u stanj
ima koja prate ~ovecani zahtevi organizma za folnom kiseli
nom (npr. trudhoca, iIi bronil:na hemoliza kod pacijenata sa
hemoglobinopa~ijama). S druge strane, deficit vitamina B12
obicno nastaje bo rezultat njegove smanjene resorpcije.
Smanjena resorpcija vitamina B12 najl:e~Ce je uzrokovana
nedostatkom unutt~njeg faktora (videti dalji tekst) ili
poremeeajem resorpcije u tenninalnom ilewnu, ~to se, na
primer, javlja posle resekcije obolelog dela creva kod pa
cijenata sa Crohnovom bolescu (broni~no zapaljenje creva
koje zahvata terminalni ileum). Unu~nji faktor je gliko
protein koji se lul:i u zelucu. On je neophodan za resorpciju
vitamina B'2 iz digestivnog trakta. Nedostatak glikoproteina
se javlja kod pacijenata sa pernicioznom anemijom, kao i
kod osoba posle totalne gastrektomije. Kod pemiciozne
anemije postoji atroficki gastritis, uzrokovan autoimunim
o~tecenjem sluzokoze zeluca. U plazmi tih pacijenata mogu
se naci antitela protiv parijetalnih celija zeluca.
FOLNA KISELINA
Folna kiselina (pteroilglutaminska kiselina) sastoji se od
pteridinskog prstena, para-aminobenzoeve kiseline i gluta
minske kiseline. Neki aspekti hemijske strukture folata i
njegovog metabolizma obradeni su u Poglavljima 45 iSO,
zato ~to je dejstvo veceg broja vaZnih antibakterijskih i
antikancerskih lekova vezano za ~intezu folata u mikroorga
nizmima. Prirodni izvori folata u hrani su jetra i zeleno
povrce. Kod zdravih odraslih osoba dnevne potrebe za fol
atima su oko 200 f!g. Ove potrebe znal:ajno rastu kod zena
u periodu trudnoce.
Dejstva
U mnogobrojnim, vafuim metabolickim putevima, dihidro
folat (FH 2) i tetrahidrofolat (FH4) ucestvuju kao prenosioci i
donori metil grupa (prenos jednog ugljenika). Tetrahidrofolat
je neophodan za sintezu DNK, ito kao kofaktor u sintezi pu
rina i pirimidina. On je, takode, neophodan za normalno odvi
janje reakcija koje su ukljucene u metabolizam aminokiselina.
Pri tome, folat mora biti u FH4 formi, u kojoj ga odrzava enzim
dihidr~folat reduktaza. Ovaj enzim redukuje folnu kiselinu iz
hrane u FH4 oblik i takode regeneri~e FH4 iz FH2, nastalog iz
FH4 forme u toku sinteze timidilata (videti slike 21.2 i 21.3).
Antagoni~ti folata deluju tako sto inhibiraju enzim dihidrofo~
lat reduktazu (videti Poglavlja 45 i 50).
Folati suod naroCitog znacaja u procesu konverzije deok
334 siuridilat monofosfata udeoksitimidilat monofosfat. Ovo je
Slika 21.2 Redukcija
folata (F) u dihidrofolat
(FH2). pa onda u tetrahi
drofolat (FH4) pod utica
jam enzlma dlhidrofolat
reduktaze (DHFR).
kljuena reakcija u sintezi DNK kod sisara. Odvija se pod
uticajem enzima timidilat sintetaze, sa folatom kao donorom
metil grope (slika 21.3).
Klinicka primena fofne kiseline opisanaje u uokvirenom
tekstu u nastavku.
Farmakokinetska svojstva
Folati se u brani nalaze u formi poliglutamata. Oni se,
pre resorpcije, konvertuju u monoglutamate i kao takvi
se transportuju u krv. Kasnije, oni se ponovo konvertuju
u poliglutarnate, koji su u tkivima znacajno aktivniji
od monoglutamata. Folna kiselina se u terapijske svrhe
primenjuje oraIno (iIi u posebnim okolnostima parenteral
no) i resorbuje se u ileumu, Metil-FH4 (metil-tetrahidrofo
lat) je forma u kojoj se folati obieno prenose krvlju i ulaze
u celije. Ova forma je funkcionalno neaktivna sve dok se
u jednoj vitamin B1l-zavisnoj reakciji ne oemetiliSe (vide
ti dalji tekst). To se desava zbog toga sto je metil-FH4, za
razliku od~, FH4 iIi formil FH4, slab supstrat za stvaranje
poliglutamata. Poznavanjem ove I:injenice posiaje jasno ka
ko deficit vitamina Bll util:e na metabolizam folata, kako
je to u nastavku objasnjeno. Hepatociti i kostna srz folate
preuzimaju aktivnim transportom. Folna kiselina unutar celi-.
ja pre1azi u redukovanu formil formu, pre njene konverzije u
aktivni poliglutamatni oblik. Folinska kiselina je sintetska
FH4 forma koja se nuiogo brze konvertuje u poliglutan1atni
oblik.
Klinicka upotreba folne kiseline opisana je u uokvire
nom tekstu u nastavku.
Nezeljena dejstva
Nezeljena dejstva' se ne javljaju cak ni posle primene folne
kiseline u velikim dozama. Ona se moZda mogu javiti
/001Y
H,O,P
DTMP
HO H
Slika 21.3 Slnteza 2-deoksltimidllata (DTMP). DTMP
se slntetlse prenoiienjem metH grupe sa tetrahldrofolata
(FH4) na 2deoksiuridilat (DUMP), pri cemu se FH4
okslduje u dihidrofolat (FH2).
 HEMATOPOEZNISISTEM

Vitamin BIZ se prenosi u plazmi ve,zivanjcm za proteine

Kliol~ka pmnena folM kiSelinel
koji su nazvani transkobalamini (TK). Posle resorpcije, ovaj
hldrokslkobaJamlria vitamin se uglavnom deponuje u jetri. Ukupna kolicilla ovog
vitamina 11 organizmu odrasle, zdrave osobe je oko 4 mg, sto
Folnaklselina jc znacajno vise od dncvllih potreba. Potpuni prekid unose
Teraplja megaloblastfle anemijekojaje rezultat deficita nja vitamina B,2 , 11a primer posle gastrektomije, dovod] do
fOlnekisellne uzr~kovanog: kHnicki manifestnog deficita tek posle 2-4 godine.
- slabom .i$hranom (~sto kod al~()Il!i>n(\a~a);

- malapsorpcionim sindrQrnom;

Dejstva

- lekovlma, npr. fel'litOil1; . . . . ,. ,.

Vitamin BI2 je osnovni faktor u odvijanju dYe vaZne biohe

Terapija iii pre"erlcljatoksl~~tlm~tgtf~~~, :~hfag6"

nist~ f()lat~, Vidal! Pogl~\lgeSO . , mijske reakcije u organizmu coveka ito:

ProfiJaktiCkl. ~od osbba sa riZikomod (llzVdja deficjt~ .

folata. na primer:
konverzije metil-FH4 u FH4
-
trudnioe j pre za~6a (narollitoukolikopostofj poveesl'li izomerizacije metilmalonil-CoA u sukcinil-CoA
rizik oel poj.aveurp~~hih, anpma1Jiil);
.' ..,..'. .....
- ,!:loiesoipi sa
t~~~IUl.hrol)ionjrn tJemdlitr~i~ ,al)emt~ . Konverzlja metll-FH4 u FH4

jama. kao to SUbl'lrriogJdbjn{npr.. a.rJflmijr;lst- '

Uloga vitamina B12 u sintezi folat kocnzima prikazanaje na

pastlh ~IlJI:I}: ., '

.:":",.} ).;.:.: :1..; slici 21.4. Metabolicka dejstvavitamina BIZ i folne kiseline

",idp!!ti~mi"NI~~jn . Vezana su upravo preko ovih mehanizama za sintezu DNK.

U lCiipthl'l ., , .
Primena folatalvitamina BIZ moZe smanjiti i koncentraciju

vitl!o'lil)a ~'1i; homocistcina u plazmi. Imaju6i u vidu da povi~ena koncen

.' Profllakti~Kr, ~psrEihjiQrAldH 1rl't'~~ro~nriii.A'tl fM~'lrki!lllfu'

tracija u plazmi moze dovesti do nezeljenPl vaskulamih efe

otklohj~l'j~me~t9~Y~.~~i~j~,~~\~.~~1i
iii feSprpC;)U~yjtam19~ ~12(t~!f!Jitll'l'h kata (Poglavlje 18), moze se zakljuciti da bi primena fola

talvitamina Bli mogla imati terapijsku vamost.

"Opisana reakcija podrazumeva ne samo konverziju metH-FH, U

FH" vee i konverziju homocisteina U metionin pod uticajem enzi
same ukoliko postoji i deficit vitamina Bu' U tom slueaju ma homocistein-metiollin metiltransferaze. Usvemu ovome Ileop
primena folne kiseline moze popraviti muu sliku i dati
privid izlecenja, dok se neuroloki simptomi pogorSavaju.
Zbog toga je od izuzetn?g znacaja odvojiti megaloblastnu
anemiju uzrokovanu nedostatkom folne kiseline od one koja MetilFH4
je uzrokovana deficitom vitamina Bil . Paznja se mora obra I
I PLAZMA
tid i prilikom upotrebe hleba obogacenog folatima, koji se,
recimo, koristi u SAD kao preventivna mera s ciljem sma
njenja broja slucajeva sa defektom neuronalnog tubusa. {)
ovom slucaju postoji teorijski rizik od precipitacije neuro
patija kod malog broja Ijudi sa nedijagnostikovanom pemi
cioznom anemijom.

VITAMIN B12

Vitamin B llje kompleksno jedinjenje kobalamina. U medici

ni se primenjuje u hemijskom obliku hidroksikobalamina.
OSllovni izvor ovog vitamina u svakodnevn~i ishrani su me
so (naroCito jetra),jaja i mlecni proizvodi. Da bi u Ijudskom
organizmu bili aktivni, kobalamini se, bez obzira da Ii se
rad! 0 hidroksikobalaminu iz hrane iIi terapijski primenje
nom, moraju konvertovati u metilkobalamin (metil-B I1) iii
5'deoksiadenozilkobalamin (ado-B ,2). Dnevnc potrebe za
vitaminom B'2 su 2-3 ).l.g. U razvijenim zemljama Zapadne
Evrope, hranom se obicano unosi izmedu 5 i 25 ).l.g ovog
vitamina. Za njegovu resorpciju neophodno je prisustvo unu
tralinjeg faktora (str. 333), koji sa njim fonnira kompleks je
dan-na-jedan. Zeludac luci unutrasnji faktor u znaeajnom
visku; medutim, apsorpciju vitamina BIZ ogranicava obieno
koliCina ovog vitamina koja se moze resorbovati u ileumu.
Vitamin Bt2 se preuzima u krv procesom aktivnog transpor
ta, dok unutraSnji faktor ostaje u crevima.
Slike 21.4 Uloga vitamina B12 u sintezl folat
poliglutamata. MetiltatraHidrofolat (Mati! FH4) ulazi
u celiju aktivnim transportom. Meti! grupa se sa njaga
prenosi na homocistein iz koga nastaje meticnin. i
to preko vitamina 812. koji je vezan za apoenzim
homocistein-metionin metiltransferazu. (Vitamin 812 je
prlkazan kao 812 i kao )}metil 812. ali enzim nije
prikazan.) Metionin je vazan kao d.onor ostataka mravlje
kiseline (prikazan u vidu zakrlvljene crvene stralice) za
konverziju tetraHidrofolata (FH4) u formi! tetrahidrofolat
(forml! FH4), koj! predstavlja prioritetni supstrat za
"- stvaranje format poliglutamata. ..J
335

 POGLAVWE 3: LEKOVI KOJI UTICU NA Gl.AVNE SISTEME ORGANA
Vitamin Bu i tolna kisellna
I vitamin 8 12 i folna kiselina neophodni su za sintezu DNK.
Njlhov deficit uglavnom pogada erltropoezu I dovodi do
makrocitne mElQaloblastne anemije.
Folna kiselina
Folna kiselina sa sastoji.od pteridinskog prstena, p-aml
nobenzoeve kiseline Iglutamatnog ostatka.
Ona se aktivno preuzima u cellje, gde se redukuje do tet
rahidrofolata (FHJ pod uticajem dlhldrofolat reduktaze;
zatim sa dodaju nove kolil!ine glutamata.
Folat poliglutamat je kofaktor (prenosilac jedne ugljenik. ! HEMATOPOEZNI FAKTORJ RASTA.
ove jedlnice) u toku sinteze purina I pirimldlna (narol!ito I
timidifata).
Vitamin.J3'2 (hidroksikobalamin)
Vitamin B12 sa resorbuje.u terminalnom ileumu, vezan za
unutrasnji faktOf kojElQ luCe parijetalne 6elije zeluca.
Posle resorpcije se deponuje u jetrL
Potreban je za:
- konverziju metll-FH 4 (neaktivna forma FH4 ) u akti
van .obllk, formil-FH4' koji posle slnteze poliglutamata
postale kofaktor u sintezi purina Ipirtmldlna (vldeti pre
thodni tekst);
- Izomerlzaclju metilmalonilCoA u sukcinil-CoA.
Deficit uglavnom nastaje u pernicioznoj anemiji, kola
se karakterise malapsorpcijom, koja je uzrokovana ne
dostatkom unutrasnjeg faktora i:z teluca. Deficit dovodi
do neuroloskih problema i anemije.
Vitamin B12 se primenjuje parenteralno, kao terapija za
pernicioznu anemiju.
hodni su vitamin Bll kao kof.!ktor i metil.FH4 kao donor metil gru
pe. Metilgrupa se prenosi sa metil-FH4 na vitamin B ll, a sanjega
na homocistein iz kojeg se tek tada stvara metionin (sHka 21.4).
Moglo bi se za1djueiti da se u ovoj vitamin Blz-zavisnoj reakciji
iz neaktivog metil-FH4 stvara aktivni FH., a iz bomocisteina me
tionin.
Deficit vitamins BIZ' dakle, drZi folat zarobljen u neaktivnoj me
tiI-FH4 f~rmi, to dovodi do dodatnog trolienja folata u formi po
liglutamata koenzima koji su neophodni za sintezu DNK (\tided
prethodni tekst).
Vitamin B 12-zavisna sinteza metionina takode utice na sintezu koen
zima folata poliglutamata dodatnim mehanizmom. Formil-FH4 je
vdan supstrat u sintezi poliglutamata. Kako je za konverziju PH.
u formil-FH4 neophodan metionin kao formil-donor, jasno je kako
on utiee na sintezu poliglutamata.
Izomerizacija metlimalonil-CoA u sukclnfl-CoA
Reakcija izomerizacije je dec biohemijskog puta u toku ko
jeg se propionat konvertuje u sukcinat. Zahvaljuju6i ovom
biohemijskom putu, holesterol, neke masne kiseline, amino
kiseline i timinmogu biti upotrebljeni za glukoneogenezu
Hi za stvaranje energije kroz ciklus trikarbonskih kiselina.
Po~to je ado-B I2 ovde neophodan kao kofaktor, u toku defici
ta vitamina B'2 dolazi do nagomilavanja metilmalonil-CoA.
Ovo utiee na sintezu masnih kiselina u neuronaInom tkivu,
pa predstavlja osnovu za nastanak neuropatija koje prate de
~36 ficit vitamina BIZ'
Primena i fannakokinetske osobine
Po~o je deficit vitamina BIZ naj~e~ce rezultat malapsorpci
je, u terapijske svrhe skoro isklju~ivo se priroenjuje intramu
skulamo u obliku hidroksikobalamina. Ranije je vee opisan
transport kroz plazmu i distribucija terapijski primenjenog
vitamina BI2"
Kod bolesnika sa pernicioznom anemijom, vitamin B 12
se primenjuje citavog Zivota. Ne daje nezeljene efekte. Kli
nicka upotreba ovog vitamina ukratko je prikazana u uokvi
renom tekstu.
Svakih 60 sekundi Ijudski organizam mora da stvori oko 120
miliona granulocita i 150 miliona eritrocita, kao i mnogo mo
, nonukleamih 6elija i trombocita. Za ovu lzra!enuproduktiv
nost odgovome Sll eelije, nastale od relativno malog hroja sa
moobnavljajueih pluripotentnih stem eelija, izdvojenih u toku
emhriogeneze. Da hi se oddala hematopoeza, neophodna je
ravnotef.a izmedu samoobnavljanj a ovm celija sa jedne i njiho
ve diferencijacije u razlicite tipove eelija krvi, sa druge strane.
Kontrola i odrZanje ove ravnotde odvija se zahvaljujuci ak
tivnosti hematopoeznihjaktora rasta, koji upravljaju deobom
i sazrevanjem potomstva tib 6elija kroz osam mogucih linija
razvoja (loza) (slika 21.5). Ovi citokini - faktori rasta, struktur
no su glikoproteini velike potentnosti, sposobni da deluju i pri
malim koncentracijama od 1{)-12_1 0-10 mol!l. U bazalnim uslo
vima,oni su u plazmi prisutni u veoma rnalim koncentracija
rna, ali njihova koncentracija moze da poraste 1000 i vi~ puta
tokom nekoliko casova po odgovoru na stimulaciju. Eritropo
etin regulise razvojnu liniju eritrocita. Gubitak krvi ViIi nizak
parcij,aIni pritisak kiseonika u tkivima osnovni su signal za
njegovo stVaranje. Faktori stimulacije kolonija (CSF) regulisu
deobe mijeloidnih prekursora leukocita, a osnovni stimulus za
njihovu produkcijuje infekcija (videti takode Poglavlje 15).
Po~to su geni za pojedine hernatopoezne faktore kloni
rani, proizvede!1i su i pripremljeni za klinicku upotrebu: re
kombinantni eritropoetin (epoetin), rekombinantni faktor
stimulacije kolonija granulocita (G-CSF: ftlgrastim, leno
grastim) i fsktor stimulacije kolonija granulocita'makrofaga
(GM-CSF: molgrasmostim), dok je dejstvo trombopoeti
na jo~ u fazi ispitivanja. Neki drugi hematopoezni faktori ra
sta (npr. interleukin-l, interleukin-2 i razliciti drugi citC1kini)
obradeni BU u Poglavlju 15.
ERITROPOETIN
Eritropoetin se stvara ujukstaglomerularnim celijama bubre
ga i jednim delom u makrofagama. Njegovo osnovno dej
stvo je stimulacija angaZovanja eritroidnih praceUja na proli
feraciju i stvaranje eritrocita (slika 21.5). Na trZistu postoje
dye forme humanog rekombinantnog eritropoetina, epoetin
alfa i epoetin beta. Ova terminoloska razlika je sa klinic
ke strane nevaZna, pa se jednostavno obe forme oznacavaju
kaoepoetin.
 GMCSF IL3

IL3

Interleukin: 1

SlIIm 21.5 PoJednostavljen dljagram uloge hematopoetsklh faktora rasta u dlferencljaclJi cellja krvl. Faktori istaknuti
masnim slovlma (bold) u klini/skoj su upotrebl pod razllltlm Imenima (vldeti tekst). Najve1 broj T cellja stvorenih u tlmusu umire
apoptozom; one koje preostanu su iii CD4 ill CD( T call]e). BoJe upotreblJene za zrele 6eIlJe odra!avaju kako se one pojavljuju
u standardno prebojenim preparatima (i ns osnovu /Sega u neke i doblle Ime). (CSF, faktor stlmulacije kolonlJa; GM-CSF,
faktor stlmulacije kOloniJa granulocita i makrofaga; G-CSF, faktor stimulacije kolonlja granulocita; ; MCSF. faktor slimulacije
makrofaga; IL-3, intelieukin-3 iii multi-CSF; IL-1, interleukin-1; SCF. faktor maticnlh 6e1i]a.) (Videtl takoae Poglavlje 15.)

Klinicka upotreba epoetina dataje u uokvirenom tekstu.
Farmakokinetske osoblne
Epoetin moZe da se aplikuje intravenski, supkutano iIi intra
peritonealno. Najbolji odgovor postize se posle supkutane
aplikacije, a najbni posle intravenske injekcije.
Nezeljena dejstva
Cesto se javlja prolazni sindrom slican gripu. Hipertenzija je
takode cesta i moze da uzrokuje encefalopatiju sa glavobo
ljom, dezorijentaciju i ponekad konvulzije. U toku primene
epoetina moze da se javi i privremeni deficit gvoZda, jer su u
toku intenzivne eritropoeze poveeane potrebe za njim. Moze .
da dode do porasta hematokrita (tj. frakcije krvi koja otpada
na eritrocite), kao i viskoziteta krvi, i poveeanog rizika od
tromboze, narocito u toku hemodijalize.
FAKTORI STlMLILACIJ~ KOLONIJA
CSF (colony-stimulating factors) tako su nazvanijer se po
kazalo da stimulisu formiranje sazrevajucih kolonija leuko
eita, u polucvrstom medijumu in vitro. CSF se klasifikuju
kao dtokini (videti Poglavlje 15). Oni ne sarno da stimulisu
pojedine angaZovane celije progenitore da proHfer~u (slika
21.5), nego uzrokuju i njihovu ireverzibilnu diferencijaciju.
Odgovarajuce prekursorske celije imliju na membrani recep
tore za CSF. Na membranijedne takve celije moze da dode
do ekspresije receptora za vise razlicitih faktora, a ne sarno
jedan, sto omogu6ava razlicite oblike interakc,ja izmedu
njih.
GM-CSF se stvaraju u mnogim tipovima celija i uticu na
razvoj najmanje pet od osam linija krvnih celija. G-CSF se
uglavnom stvara u monoeitima, fibroblastima i endotelijal
nim celijama. Primarno kontrolise razvoj neutrofila.

Dejstva ,
GM-CSF stimulille razvoj progenitora neutrofila, monoeita,
eozinofila i (pod odredenim uslovima) megakariocita i eri
trodta (s1. 21.5). Takode. pojacava funkcionalnu aktivnost i
prezivljavanje zrelih ceHja. GM-CSF moze da poveca i sin
tezu ostalih citokina. 337
POGlAVWE 3: lEKOVI KOJI UTICU, NA GLAVNE SISTEME ORGANA
GCSF deiuje sarno na lozu neutrofila (sl. 21.5), i to
pove6anjem njihove proliferacije i sazrevanja, stimuliuci
njihovo oslobadanje iz depoa u kostnoj sni i poja/;avajuci
njihovo dejstvo.
Klinicka upotreba CSF data je u uokvirenom tekstu.
Farmakokinetske osobine i nezeljena dejstva
GM-CSF i GCSF mogu bid primenjeni supkutano iii U obli
ku intravenske infuzije.
Oba CSF dobro se podnose, mada se kod 10-20% pacije
nata moze pojaviti bol u kostima.
GM-CSF cesto izaziva povisenu t{(mperaturu i moze do
vesti do osipa na kozi, bolova u miicima i letargije. Moze
se pojaviti bol i crvenilo na mestu injekcije. Posle intraven
ske infuzije moze doci do pojave sindroma koji se sastoji
od: crvenib(lica, pada krvnog pritiska, tahikardije, gubitka
daha, mucnine i povmcanja i smanjenja saturacije arterijske
REFERENCE I DODATNA L1TERATURA
Andrews N-C 1999 Disorders of iron metabolism N Engl J Med 341:
1986-1995
Clarke R, Annitage .J 2000 Vitamin supplements and cardiovascular risk:
review ofthe randomized trials of homocysteine-lowering vitamin sup
plements. Sem Thromb Hel1lostas 26: 341-348
Dale D-C 1995 Where now for colony-stimulating factors? Lancet 346:
135-136
Finch C-A, Hueber SoH 1982 Perspectives in iron metabolism. N Engl J
Med 306: 1520-1528 (Dobar Clanak sa osnovnim iliformacijama 0
gvozau)
Fishman S-M, Christian P, West K-P 2000 The role of vitamins in the pre
vention and control of anaemia. Public Health Nutrit 3; 125-150
Frewin R, Henson A, Provan D 1997 ABC of clinical haematology: iron
deficiency anaemia. Br Med J 314: 360-363
Hamatopoeznl faktori rasta
Eritropoetin
ReguliAe stvaranje eritroCita.
Primenjuje se intravenski, supkutano i intraperltonealno.
Mote da izazove prolazni sindrom slli}sn gripu, hlperten
zfju, deficit gvoMa i poveeanu viskoznost krvi.
Na trZiStu sa nalazi kao!2oi!l!tjn.
Faldor stlmulaclje kolonlja granulocita (G.CSF)
Stimullie progenltore neutrofila.
Na tr!iitu Je kao fflgrastim; primenjuje 5a Intravenski i1i
5upkutano.
Faktor stimulaclje kolonija granuloclta-makrofaga
(GM-CSF)
Stimuliie razvoj vise tipova progenitorskih elija.
Na tliiStu je kao molgramostim, primenjuje sa intravan
ski i supkutano.
Mote da lzazove groznicu, osip, kostobolju, hipotenziju,
gsstrointestinalne tegobe I sl)1anjenja saturaCije arterij
ske krvi klseonikom.
krvi kiseonikom. Ovaj sindrom se popravlja primenom ki
seonika i intravenskom primenom infuzija teenosti. Posle
primene velikih doza (> 20 mg/kg dnevno) moZe doci do
pojave pleuralnih j perikardijalnih efuzija, venske tro~boze
i plucne emboUje.
Kod malog broja bolesnika G-CSF moze da dovede do
pojave blage dizurije i reverzibilnih poremacaja u rezultati
rna testova funkcije jetre. Posle dugotrajne upotrebe bila je
opisana i pojava vaskulitisa.
TROMBOPOETIN
Trombopoetin stimulise prolifemciju pra6elija trombocitne
linije i izuzetno snaZno pojacava stvaranje trombocita. Na
pravljen je i rekombinantni trombopoetin koji je podvrgnut
mnogobrojnim klinickim testovima i cija se moguca prime
na i dalje ispituje u klinickim uslovima.
Goodenough L-T, Monk T-G, Andriole G-L 1997 Erythropoietin therapy,
N Engl J Med 336; 933-938 (Koristan Clanak po tipu ))Savremena sh
vatalJia)
Hoelzer D 1997 Haemopoietic growth factors-not whether, but when and
where. N Engl J Med 336; 1822-1824 (Poucan uvodni clanak)
Hoffbrand A-V, Herbert V 1999 Nutritional anemias. Semin Hematol
36(suppl7): 13-23
Levin J 1997 Thrombopoietin--clinically realised? N Engl 1 Med 336:
434-436 (Koristan uvodni (Hanak)
Lieschke G-J, Burges A-W 1992 Granulocyte colony-stimulating factor and
granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. N Engl J Med 327:
1-35, 99-106 (Vredan, sveobuhvatan pregledni Clanak)
Lieu P-T, Heiskala M, Peterson P-A, Yang Y 2001 The roles of iron in health
and disease. Mol Aspects Med 22; 1-87

Nimer S.D 1997 Platelet stimulating agents-off the launch pad. Nature
Med 3: 154-155 (Trombopoetskilaktori ras/a pokazuju se Iwrisnim 1/
kiin/cklm ispllivan.!ima)
Petros W.p 1996 Colony-stimulating faotors. In: Chllbner B-A, Longo Dl"
(cds) Cllllcercbemotherapy Iffid biotherapy, 2nd odn. LippincoURllven,
Philadelpbia, pp. 639654 (Pokriva mehan/zme de./stva, bi%ke efekte
i kliniCkufarmakologiju)
Provan D, Weatherall D 2000 Red cells II: acquired anaemias and poly
cythaemitL Lancet 355: 1260-1268
!
!
HEMAT()POEZNI$I~M
Refsum H 2001 Folate, vitamin Bt2 and homocysteine in relation to birth
defects and pregnlfficy outcome. Br 1Nutr 85 (SuppJ 2): SlCJ9..S113
Spivak JL 1993 Recombinant erythropoietin. Annu Rev Moo 44: 243-253
Steinberg S-E 1984 Mechlffiisms of folate homeostasis. Am J Pbysio\ 246:
0319-0324 (Dobar !.'flaook sa osnovnim in{annacijama alfllaty)
TobSH, van DJ'iel IR, Gleeson P-A 1997 Pemicious anaemia. N Engl J Med
337: 1441-1448 (lmunopa/ogelleza perlIiciozllc anem!ie; odlibu; !/heme)
Andrews NC...
339
 Respiratorni sistem
Pregled 340
Regulaclja disanja 340
- Reguloeljo funkelJe misica, krvnih sudova i
8ezda u dlsajnim putevlma 340
Poreme6aji disanja 341
-~Bronhf]olna astma 342
- .Lekovl koji se koriste u teraplji ostme 344
- Astmatlcnl status (status asthmatleus) 349
- Hronl6no opstruktlvna bolest plu6a 349
-. Kasal] 349
- Lekovl kojl se korlste u ferapljl kaslja 350
PREGLED
Uovom poglavlju 6e bltl izlozeni osnovni aspeldl flzlologl
Ie resplratornog sistema, a kao omova za razumevanje
patoflzlologlje najbltnljih poremecaja respiratome funk
elle: astme, hronl6ne opstruktivne bolesti pluCa I kaslja,
kao.llekovi koji se korlste u nJihovoj terapljl. Najveci dec
poglavlja koje sled! ipal< je posve6en astml. I to poeev
od razmatranJa faktora koji su ukljuceni u njenu patoge
nezu, pa sve do najbltnijlh lekova kOj! se korista u njenoj
terapijl. To su bronnodllatQtori i antllnflamatornllekovi.
REGULACIJA DISANJA
Respiracijaje automatskaradnjakoja se odvija podkontrolom
spontanog ritmickog prainjenja impulsa iz respiratornog cen
tra u produZenoj moZdini. Ovi impulsi mogu biti modulisani
utieajima iz eentara u mozdanom stablu iIi u visim delovima
centralnog nervnog sistema (CNS), kao i od strane aferentnih
vlakana vagusa koja dolaze iz pluca. Razliciti hemijski fakto
ri mogu takode da utieu na funkeiju respiratornog centra. U pr
vi plan treba istaci parcijalni pritisak ugljen-dioksida (Peo2),
koji ispoljava svoje dejstvo na medularne hemoreeeptore, i
pareijalni pritisak kiseonika (Po2) koji ispoljava svoje dejstvo
na nivou hemoreeeptora u aorti i karotidnim telaScima.
Osim ove automatske, nevoljne kontrole disanja, i volj
na kontroia moze, malim delom, biti ukljucena u ovaj pro
ces. Onaje posledica veze koja postoji izmedu kore velikog
,40 mozga i motomih neurona koji inervisu misice ukljueene
u respiraciju. Razlicita oboljenja i povrede koje dovode do
ostecenja moZdanog stabIa, iIi bulbarni polimijelitis, na pri
mer, mogu da rezultiraju gubitkom automatske regulae~je
respiracije, bez gubitka vbljne kontrole. (Ova pojava je bila
opisana kao Ondinmo prokletstvo. Po legendi, Ondina je
bila vodena nimfa koja se zaijubila u smrtnika. Da bi sprec:io
ovu ljubav, kralj vodenih nimfije baeio prokletstvo na smrt~
nika, koje se sastojalo u tome da mora stalno ostati budan da
bi mogao da dise. Zbog nespavanja, smrtnik se vremenom
potpuno iscrpeo, zaspao, prestao da dise i tako umro.)
REGULACIJA FUNKCIJE MISICA. KRVNIH
SUDOVA I ZLEZDA U DISAJNIM PUTEVIMA
U fizioloskoj neurohumorainoj kontroli funkcije disajnih pu
teva uCestvuju eferentni parasimpaticki i simpaticki neuroni
koji Iuce aeetilholin i noradrenalin, adrenalin iz cirkulisuce
krvi i neadrenergicki neholinergicki (NANC) inhibitorni ne
UToni. Aferentni putevi ukljucuju tri razlicita tipa senzornih
reeeptora koji su opisani u daljem tekstu.
U patofizioloskim uslovima, kakvi su, na primer, astma,
bronhitis i drugi medijatori, kao sto su inflamatorni (videti
Poglavlje 15) iIi cak NANC kontraktilni medijatori, mogu
da imaju izuzetno vaZnu ulogu.
Dale i Hurst (I 993) detaljno su opisali signalne transduk
eione mehanizme vezane za razlicite receptore preko kojih
se ostvaruju kontrakcija i relaksaeija bronhijalnih misica.
Tonus bronhijalnih misica znaeajno menja rezisteneiju di
sajnih puteva. Od znaeaja, medutim, mogu da budu i prome
ne funkcije sluzokoze iIi bronhijalnih zlezda, do kojih dolazi
u astmi i bronhitisu. Rezistencija disajnih puteva indirektno
se moze meriti instrumentima koj i registruju volumen proto
ka pri forsiranoj ventilaciji. FEV 1 je forsirani ekspirijumski
protok u prvoj sekundi. Brzina vrsnog ekspirijumskog proto
ka (PEFR) je maksimalan protok (izraien kao broj litara u
minutu) izmeren posle maksimalne inspiraeije.
EFERENTNI PUTEVI
Parasimpaticka inervacija
Parasimpaticke ganglije su prakticno inkorporirane u zidove
bronbija iIi bronhiola. OdatIe polaze postganglijska nervna
vlaknakoja inervisu glatke misi6e disajnihputeva, glatke mlsi
ce krvnih sudova koji ih vaskularizuju i bronhijalne zlezde.U
ovim strukturamaje prisutno najmanj~ tritipa muskarinskih

(M) receptora (videti Poglavlje 10, tabelu to.1). Mj receptori
su lokalizovani u ganglijama. nil postsinaptickim ganglijskim
celijama, i njihova stimulacija olak!lava neurotransmisiju koja
se ostvaruje dejBtvom acetilholina na nikotinske holinergicke
receptore. M2 receptori su nadeni na tenninlilnim zavrsecima
postganglijskili holinergickih nerava, gde kao inhibitomi auto
receptori ucestvuju u ostvarivanju negativne povratne sprege
koja ogranieava sekreciju acetilholina iz tih nerava. PriSlL'Jtvo
M3 holinergickih receptora je dokazano na bronhijalnim gIat
kim miSicima i zlezdama gde ucestvuju u kontrakciji, odno
sno sekreciji. Stimulacija vagusa dovodi do bronhokonstrikci
je i to narolHto u velikim disajnim putevima. Moguei klinicki
ZDaCaj ovakve distribucije muskarinskih receptora u disajnim
putevima razmatra se u daljem tekstu (str. 347).
SimpatiCka inervacija i uloga kateholamina
Simpaticki nervi inervi~u krvne sudove i zlezde, a oslobo
deni noradrenalin dovodi do vazokonstrikcije i inhibicije Be
krecije bronhijalnih Zlezda (poglavlje 11). Bronhijalni glatki
mi~ici nemaju simpatieku inervaciju; Bvi simpatickh> utica
ji koji Be ispoljavaju na bronbijalnom atablu posledica su
dejstva cirkuliSucih kateholamina.
Rezultati nekih autoradiografskib ispitivanja pokazaH su
da postoj i odred:eni broj ~-adrenergi(5kih receptora na bronbi
jalnim miSienim celijama, epitelu i zlezdama, i takode, veli
ki broj ovih receptora u alveolama (kojaje njihova uloga na'
ovom mestu nije bas jasno). Ovi receptori su pronadeni j na
mastocitima. Svi p-adrenergicki receptori u disajnim putevi~
ma ljudi su, izgleda, Pz podtipa, dok se u alveolama nalaze
i PI i P2 receptori. . li~e sekreciju mukusa), i neurokinin A (snaza11 spazmogen).
Stimulacija adrenergickih Preceptora u disajnim putevi
ma, izazvana lekovima, rezultira relaksacijom bronhijalnih
glatkih misica, iilhibicijom oslobadanja medijatora iz masto
cita i'poveeanim mukocilijamim klirensom.
Agonisti a-adrenergi(5kih receptora, s druge strane, nema
ju nikakvo dejstvo na zdrave disajne puteve. Oni, medutim,
dovode do bronhokonstrikcije vee obolelih disajnih puteva.
Nea(lrenergickl. neholinergicki medijatori
Poznato je, takode, da na funkciju respiratoroog sistema,
osim vee opisanih (acetilholina i noradrenalina), mogu da
uticu i drugi medijatori nervnog sistema. Oni se najcesce
oznacayaju kao NANC medijatori (str. 130).
Danas se smatra da je a:iKlt oksid (NO; videti Poglavlje
14) osnovni neurotransmiter iz grupe inhibitornih NANC
medijatora, koji dovode do relaksacije disajnih puteva. Ova
supstanca se u humanim disajnim putevima sintetise pod uti
cajem enzima inducibilne NO sintaze(NOS) iii jednog od
dva tipa konstitutivne NO sintaze. Inducibilna fonna enzima
se aktivira i ucestvuje u sintezi NO u astmi i u drugim zapa
ljenjskim procesima u bronhijama.
Veruje se da su stimulatOroi NANC medijatori ekscitator
ni neuropeptidt koji se luee na krajevima senzomih C vIa
Smatra se da su ovi neuropeptidi medijatori neurogene inflamaci
je, koja takode moze sa ostalim faktorima da uCestvuje u razlil!itim
zapa\jenskim stpnjima.
RESPIRATORNI SISTEM
Ragulacija funkclJe mlst':a,
krvnih Budava I ilezda
Aferentni putevi
Nadratajni receptori i C-vlakna reaguju ns egzagene
hemijske agense. medijatore zapaljenja i fiziCke stimu
luse (npr., hladan vazduh), uzrokuju~lLokonstrfkciju
i sekreclju sluzi, i to zahvaljuju6i oslobadanju acetilhoJina"-
u gomjim ~tomih neY[oRept;da IAdon]'; delovima
respiratomo9 sistema.
Eferentni puteYi
Parasimpatickl nervi su odgovomi :zaJ;u;go.bQKQt\stdkcij.u_
i sekreciju sluzi, zahvaljujuCi deistvu na muskarinske M3
receptore.
Simpati&l nervi inervisu krvne sudove (vazokonstrlkcija)
i zlezde (Inhibicija sekrecije), ali nei glatke misl6a udlsaj
nim putevima.
ClrkuUsutJ .otiilPU delu!e nttJ,;cid[.li/:lerg~.
i relaksira glatke misiee disajnih puteva.
Osnovn! neurotransmiter koii dovodi do relaksaolje glat
klh misica disajnlh puteva je NANC (neadrenerglcki,
nehollnergi&i) Inhibltomi transmiter. za ko]! Se vewJe da
je azot oksld.No
Ekscltatoml NANC transmlteri su p~pijdi koji se osloba
daJjj iz !/!"zomlh neuron!:., \7'
kana, stimulisanih medijatorima inflamacije i nadraZajninl
hemijskim ageilsima. Najvazniji neuropeptidi u plueima Stl
supstanca P (koja povecava vaskularni peimeabilitet i stimu
Inflamatomi medijatori su opisani u daljem tekstu.
SENZORNI RECEPTORI I AFERENTNI PUTEVI
U centralnu regulaciju disanja koja je pod kontrolom respira
tomog centra ukljuceni su receptori na istezanja Sa sporom
adaptacijom. U ovom procesu, pored njih, ueestvuju jos i
nemijelinizovana senzoma vlakna C tipa, kao i nadrazajni
receptori sa brzom adaptacijom, koji se nalaze na mijelinizo
vanim vlaknima vagusa.
Hemijski stimulusi deluju na nadraZajne receptore na mi
jelinizovaninl vlaknima u gomjim partijama respiratomog
stabla i/ili na receptore na C-vlaknima u donjim partijama,
prouzrokujuci tako ka~alj, bronhokonstrikciju i povecenje
sekrecije mukusa. Ovi hemijski agensi mogu da budu iz spo
ljasnje sredine, egzogeni, kao sto su, na primer, amonijak,
sumpor-dioksid, sastojci duvanskog dima i kapsaicin, koji
se koristi u eksperimentalne svrhe (Poglavlje 40), iii endoge
ni, kada su to, u stvari, medijatori zapaljenske reakcije.
POREMECAJI OISANJA
Dva najvaZnija poremeeaja respiratomog sistema su bronhi
jalna astma i kasalj, Ostali, manje osetljivi na lekove su: hro
nicni bronhitis sa posledicnom hronicnom opstruktivnom bo
lestu disajni~ puteva i respiratomi distres sindrom odraslih. 341
 KOJI UTiCU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
BRONHIJALNAASTMA
Astma se mo~e sire definisati kao stanje u kome postoji po
navljana. reverzibilna opstrukcija protoka vazduha u disaj
nim putevima, a kao odgovor na stimuluse koji sami po sebi
nisu Skodljivi i koji nikako ne uticu na osobe koje nemaju
astmu. Da bi doslo do prestanka opstrukcije, u najveeem bro
ju slueajeva neophodno je primeniti terapiju lekovima. Ovo
predstavlja razliku u odnosu 1130 opstruktivnu bolest disajnih
puteva, pomenutu ranije, koja nije reverzibilna. Od astme
pati izmedu 5 i 10% populacije u industrijskim zemljama.
Veliki broj struCnjaka slaze se da incidenca i teEna bolesti
rastu iz godine u godinu.
KARAKTERISTIKE ASTME
Astma moze da bude hronicna iIi akutna.
U hronienoj*astmi, bolesnik pati od povremenih napada
dispnoje (poremeeaj disanja), sviranja u grudima i kalllja. Dis
pnoja se karakterise poteskocom da se vazduh izbaci iz pluCa.
Treba uslovno shvatiti pojam reverzibilnosti u odnosu na
hronienu astmu, posto samo akutni napad dispnoje moze biti
revembilan, dok pawloski proces koji leZi u osnovi hroniene
astme nije reverzibilan, nego eak moZe i da progredira.
Astmatieni status (status asthmatieus .." acute severe
asthma) ne prestaje tako lako. Moze cak biti i fatalan i zato
u najveCern broju slucajeva zahteva brzu i energi01u terapiju
uz neodloznu hospitalizaciju.
Danas se pouzdano zna da su naj cesce karakteristike
astme:
zapaljenske promene u disajnim putevima, udruzene sa
bronhijalnom hiperreaktivoU:u.
U alergijskoj astmi, ovi poremecaji su vezani i proishode iz
prethodne senzibilizaeije.
Termin hiperreaktivnost(iH preosetijivost) odnosi se na
patoloski izmenjenu osetljivost disajnih puteva na 8iroku
paletu stimulusa kojoj pripadaju hemijski iritansi, hladan
vazduh, stimulantni lekovi, itd. Svaki od ovih stimulusa
izaziva izrazitu bronhokonstrikciju. Stimulusi koji mogu da
dovedu do akutnog napada astme zaista su brojni i razlieiti i
3.0
P.an'; lam:
1.0-~~rl\
I
02345678
Sati
Slika 22.1 Dve faze astme prlkazane kao promene
u forsiranom ekspirijumskom protoku u prvoJ sekun
dl (forced expiratory volume In 1 second - FEV j ),
posle inhalacije palena trave kod alergic:ne osobe.
(Iz: Cockroft 0 W 1983 Lancet II: 253.)
Tennin hronicna astma se ponekad u velikoj meriupotrebljava
nekriticki, s ciljem oznaeavanja sklonosti 1m ponovljenim napadi
rna iJiIi stanja polutrajne astme blagog oblika.
ukljueuju: alergene (kod preosetljivih :osoba), napor (kod tih
osoba stimulus moze da bude hladan vazduh), respiratome
infekcije i atmosferska zagadenja, kao sto je sumpor-dioks
id. Neki nesteroidni antiinflamatomi lekovi (NSAIL), a pre
svih aeetilsalicilna kiselina, kod osetljivih oBoba mogu da
precipitirll:ju napad astme.
Razvoj alergijske astme verovatno ukljueuje i nasledne
cinioce i faktore sredine. Napad bronhijalne astme, sam po
sebi, kod najveceg broja Ijudi sastoj i se iz dve faze: rane
(neposredne) i kasne (iIi odloZene) faze. Ove faze mogu da
se demonstriraju merenjem FEV I posle izlaganja odredenom
alergenu (slika 22.1); Podela na dye faze moZe se smatrati
u velikoj meri proizvoljnom - kod mnogih se javJja sarno (
jedna faza ali ona predstavlja korisnu osnovu za razmat
ranje patofiziolokih promena u bronhijama, kao i efekata i \
mogucih mesta dejstva lekova koji se primenjuju u terapiji.
U patogenezi astme ucestvuju brojne celije i medijatori, a
svi detalji tog procesa jos se izucavaju. Stoga, obja!lnjenje
koje sledi neminovno je pojednostavljeno. Bez obm na to,
000 treba da pruZi korisnu osnovu za razumevanje meional
ne primene postoje6ih (i buduCih) lekova u terapiji astme.
RAZVOJ ALERGIJSKE ASTME
U toku razvoja alergijske astme, prevashodno dolazi do
aktivacije imunoloskog odgovorakoji uldjueuje Thelper(fh)
celije tipa 2 (videti Poglavlje 15 i sliku 15.3). Senzibilizacija
zapocinje kada se genetski predisponirana osaba izlozi kon
taktu sa alergenima kao sto su, na primer, polen iIi proteini
iz grinja kuene praSine; tome doprinose i faktori sredine, kao
sto je atmosfersko zagadenje. Ovi alergeni dolaze u kontakt
sa dendrititkim ceJijama i ThO helper limfocitima koji dalje
pospesuju razvoj linije Th2" limfocita, koji:
stvaraju i oslobadaju citokine u okolinu, a oni pobuduju
B ceJije/plazma celije da pocnu produkciju i oslobadanje
IgE"';
stvaraju citokinekakav je, na primer, interleukin-5 (IL-5),
koji pokrece diferencijaeiju i aktivaciju eozinofila;
stvaraju razlicite druge citokine (npr. 11-4... i IL-13)
koji indukuju ekspresiju IgE receptora, uglavnom na
mastocitima, ali i na eozinofilima; IL-4 takode indukuje
ekspresiju receptora na endotelu za koje se specificno
vezll:iu eozinofili.
Sistem tako biva aktiviran, pa ce neka pono\:'l1a ekspozicija
odgovarajucem alergenu dovesti do. napada bronhijalne
astme.
Vaze6a hipoteza 0 potpunoj dominantnoj ulozi Th2 ogmnka ba
zira se delimieno i na velikoj incidenci astme u razvijenom svetu u
poredenju sa TTeeim svetom (zemlje u razvoju). Dobro je poznato
da infektivne bolesti (boginje, veliki kaSalj, itd.) indukuju sna;;;an
Thl odgovor i sugerirano je da u prisustvu citokina koje luce u oko
linu, dolazi do sprecavanja razvoja alergen-specificnih Th2 6elija.
Pad incidence ovih decjih bolesti u razvijenim zemljama doveo je
do razvoja atopijski-orijentisane Th2 6elijske dominacije kod genet
ski osetljivih osoba.
Neki tipovi astme nim udruZeni sa pojavom 19B antitela; oni se
opisuju kao neatopijska astma
.": Ekspresija gena za ItA i IL-4 receptore vezana je za astmu.

 ~ES~IRATeRNI SISTEM

( Gllkokortikoldi

Slika 22.2 Uloga T limfocita u astmi. Kod genetski predisponiranlh osoba. alergen (zelani kl:Ui:i6) reaguje sa dendritiekim
6elijama i CD4+T 6elijama dovode6i do razvoja ThO helper limfocita, !ito pokre6e klon Th2 helper liinfocita. Oni zatim (i) stvaraju
citokinskl mllje !ito pokre6e B 6elije/plazmocite na sintezu I oslobadanje IgE; (ii) stvaraju citokine kao sto je interiaukln (lL)-5,
koji potpomaZu dlferencijaciju i aktivaciju eozinofila; i (iii) stvaraju razlieite citokine (npr. IL-4 i IL-13) koji indukuJu ekspresiju IgE
receptora, uglavnom na mastocitima, ali i na eozinofilima. Uloga ovih 6elija i citokina u astmi prikazana je na sliei 22.3. VeruJe se da
smanjenje aktivacije Th1 dela odgovora (prikazano sivim) omogucava aktivaciju imunoloskog odgovora u astmi. Glukokortikoidi
inhibiraju dejstvo pomenutih citokina.(APC, antigen-prezentuju6a dendritieka cellja; B, B (;ellja; Th, T helper 6ellja; P, plazmocit.)

Rana faza astmaticnog napada

U alergijskoj astmi, rana faza (tj. inicijalni odgovor na
provokaciju alergenom) javlja se naglo i najce~ce je uzro
kovana spazmom glatkih mi~iea bronhijalnog stabla. Aler
geni reaguju sa 19B antiteJima fiksiranim na mastocitima,
sto dovodi do oslobadanja vise spazmogena iz eelije: his
tamina, cisteinil-leukotriena (LTC4 i LTD 4; Poglavlje 15) i
prostaglandina D2 (PgD 2). . njem forsiranog. ekspirijumskog protoka u prvoj sakun
Od ostalih medijatora, mogu se osloboditi i 1L-4, IL-S,
IL-13, makrofagni inflamatomi protein -ltl i alfa faktor ne
kroze tumora (TNF-a).
Razliciti hemotaksini i hemokini (videti Poglavlje 15)
privlace u to podrucje leukocite, narocito eozinofile i mono
nukleame eelije, pripremajuei celu situaciju za razvoj kasne
faze astme.
Kad se IgE antitela jednom vezu za mastoche (iii aktivi
rane eozinofile), pocinje da funkcioni~e sistem pojacavanja
Astma se definiAe kao ponavljana, reverzibllna opstruk
cija protoka vazduha kroz disajrle puteve. Astmatieni
napad se sastoji od pojave sviranja u grudlma, kailUa i
poteilkoCe u izdisanju udahnutog vazduha; rezistencija
disajnih puteva je poveeana - manifestuje se smanje
db) (FEV1 ). TaSki napadi bolestl mogu u~roziti i:ivot.
Dve karakterlstiene osobine su:
- postoje6e..i!1..f!Mlsl.Yml...QIo'm..e.Oft u disaJnlm putevima;.
- postoje(;abrQn~IJalruWipeFFeakti~ast, tj. patoloilki iz
menjena osetljivost na stimuluse. .
Razvoj alergijske astme podrazumeva'Izlaganje genet-'
ski predlsponiranih osoba alergenlma, uzdalju aktlvaciju
Th2 IImfoclta; ani dalja stimulisu aktivnost .QliQklna koji
PotPo~
- diferencljaciju i aktlvaciju eozlnofila;

(ampiifikacij e), j er ove celij e ne sarno da oslobadaju spazmo - stvaranje i oslobadanje IgE;

- ekspresiju IgE receptora na mastocitima i eozinoflilma.

gene i ostale specificne medijatore, vee mogu da stimulisu B

Kod mnogih osoba, napad bronhijalne astme se sastoji
celije na sintezu jos vecih kolicina 19E. Osim toga, sinteza od dYe faze:
i oslobadanje IL-4, 1L-S i 1L-13 pojacava dogadaje koji se - rane faze, koja se javlja odmah posle ekspoziclje od
ostvaruju aktivnoscu Th2 cel~ia, kako je vee opisano. govaraju6em agensu I koja se uglavnom sastoJi od

Izgleda da astma izazvana naporom uglavnom ukljucuje bronhoseazma ;

pojave koje se desavaju u opisanoj prvoj fazi. - kasne faze, koja se sastoJi od posebnog tipa inflama

tome reakcije koja sa razvija u bronhlolama, a sastoji se

od: vazodilatacije, edema, sekrecije mukusa i bronhos

Kasna faza
pa~ma izazvanog' medljatorima Inflamatorne reakcije

Druga, kasna faza ili odlozeni odgovor (videti slike 22.1 i oslobodenim iz eozinofila i drugih cellja. Aktlvlrane Th2

22.3) pocinje izv~sno vreme posle ekspozicije odredenom 6ellje kOje luee citokine imaju u tome vaZnu ulogu.

stimulusu, pa se moze javljati i noeu. Ova faza je, u sustini,
progresivna inflamatoma reakcija koja zapocinje jos u prvoj
fazi napada, pri cemu je uticaj Th2 limfocita od presudnog
znacaja. 1nflamatoma reakcija je razlicita od one koja se jav
lja, recimo,. kod bronhitisa. Njena specificnost je u tome ~to
se infiltracija uobicajenim eelijama zapaljenja (Poglavlje
15) dopunjava infiltracijom aktiviranim Th2limfochima ko
ji oslobadaju citokine, kao i aktiviranim eozinofilima. Th2
Od vaznih medljatora treba izdvojiti leukotriene\..C4 i1D4,
razlieite...t!.!~..I!JQ!9tslne i b~mokio~ (u obe faze) i proteine
koji potleu iz eozinofila,a oMe6uju tkiva (u kasnoj fazi).
U astmatienom napadu (status asthmatlcus), opstrukclja
.disajnih puteva moze da dovede do smrtnog ishoda.
U leeenju bronhijalne astrhe koriste se:
-: bronhodilatator.i;.
-
- antiinflarriatorni lekovi.
343
 POGLAVWE 3: lEKOVI KOJI UTiCU NA GLAVNE SISTEME ORGANA

Rana faza Kasna faze

InflllraciJa rh2 CeIU81na~je
.sekl'eWju cltOl<lri!l;>i'
..Ime>noc.ltlma. ~liIo+allt\~j;:l
, Infl!imatOmlh eleJa;narp6itO
'BOZInofltj ,, '

"'.~Itl, Medljetori npr.

. fT1l.)hC)f1ukl~liIrrle Celije eYLT,
I neuropeptldl?,
, _----1._ NO?, Adenozln?
I
V

Spazmogeni

cysLT, Hemotaksini,
H, PGD2
Hem6kinl
, ,,
\

----..y~-~

Mole se popl'8vltl:
~2-adrenergI6k1m
agonlstlma,

CysLT-antagonlstlma

(leukotrelnsklh

receptors) teofilinom

Moze se Inhlblrati gllkokortlkoldlma

~--------------------------~------------------------)
y

'Moze se prevenirati kromogllkatom I nedokromllom

Slika 22.3 Shema reakclja koje se deiavaju u astmi, sa dejstvom najvainijih lekova. Va:!ni medijatori i CeJije su
naglaseni. (CysLT, cisteinil-Ieukotrieni (Ieukotrieni C4 I D4); H, histamin; EMBP, glavni baznl protein eozinofila (eosinophil
major basic protein); ECP, eozinofilni katjonski protein (eosinophil cationic protein); NO, iNO - inducibilni azot oksid.) Za vise
pojedinosti 0 hemokinlma I cltokinima poreklom iz Th2limfooita videt! Poglavlje 15, str. 225 i sliku 15.4. Treba zapa.zjti da ne
reaguju jednako svi astmatieari na kromoglikat iii nedokromil, Ida su teotilln i antagonlsti cistetnil-teukotriensklh receptora sarno
lekovl drugog izbora,

limfociti i eozinofili imaju fiziolo~ku ulogu u odbrani od ne
kih parazita, posebno od helminta. U kontekstu astme, medu~
tim, te celije se neadekvatno aktiviraju, pri cemu oslobadaju
cisteinil-Ieukotriene, citokine IL-3 i IL-5, hemokin IL-8 i
toksicne proteine, eozinofilni katjonski protein, veliki bazni
protein i eozinofilni neurotoksin. Sve ove supstance igraju
vaznu ulogu u dogadajima ko]i prate kasnu fazu, kao sto je,
recimo, razvoj toksicnih proteina koji izazivaju ostecenje i
gubitak epitela (Corrigana i Kaya, 1992).
Faktori rasta, koje oslobadaju inflamatome celije deluju
na glatke misicne celije, uzrokujuci njihovu hipertrofiju i hi
perplaziju. Misicne celije, sa svoje strane, i same oslobadaju
proinflamatome medijatore i autokrine faktore rasta (Pogla~
vIja 5 i 15). Na slici 22.4 shematski su prikazane promene
koje se desavaju u bronhiolama.
Zahvaljujuci gubitku epitela, nadrazajni receptori i C ner
vna vlakna postaju sada vise izlozeni nadraZajnim stimulusi
ma, Smatra se da ovaj dogadaj predstavlja osnovu za razvoj
hiperreaktivnosti.
Od ostalih supstanci, koje su kao moguci medijatori
44 ukljutene u inflamatorni proc~s u kasnoj fazi, treba izdvojiti
adenozin (koji deluje na Aj receptore, videti Poglavlje 12),
inducibilni NO (videti Poglavlje 14) i neuropeptide (videti
Poglavlja 13 i 15).
LEKOVI KOJI SE KORISTE UTERAPIJI ASTME
U terapiji bronhijalne astrne koriste se dye osnovne grope le
kova i to!2r:()]J,hQsiilg,l(JtQrtLfl1jJ,ii~tf;~Bronho
dilatatori su efikasni u reverziji bronhospazma koji se javlja
u ranoj fazi astme; antiinflamatorni lekovi se smatraju izuzet
no vaznim u inhibiciji i prevenciji inflamatorne komponente
u obe faze (stika 22.3). Medutim, moramo uzeti u obzircla
ova podela nije tako stroga jer neki lekovi, svrstani me(lu
bronhodilatatore, mogu imati dejstvo i na celije zapaljenja.
Pitanje kako koristiti ove dye grope lekova u klinickom
lecenju bronhijalne astme nije jednostavno. U nedavno pu
blikovanim smernicama (videti British Thoracic Society,
1997) predlozeno je pet terapijskih koraka. Prvi korakpodra
zumeva samo primenu ~~adrenergickih agonista kratkog dej
stva. Naredni koraci, koji se preduzimaju ukoliko je ~adre
nergicke agoniste kratkog dejstva potrebno primeniti vi~e
 Prosireni krvni sudovi
Submukoza - - - - - - - - - - - {
Eozinofll

Mukoza - - - - - -

Infiltracija
Zadebljana
intlamatornim 6elijama
bazalna
(mononuklearne
membrana
cenje, eozinofiti itd,)

Mukusni cap sa Slika 22.4 ShematskJ prikaz

eozlnofilima i
deskvamiranim
preseka bronhiole n8 kome
Hlin,..rf",II,,"onl
epltelnim 6elljama su prikazane promene koje se
glatki misi6
javljaju u toku teike hroniCne
astme. Pojedini prikazanielemen
ti nisu naravno nacrtani u pravoj
Edem srazmerL

nego jednom dnevno, ukljucuju i primenu bronhodilatatora
i antiinflamatomih lekova. Danas postoji opst~,saglasnost 0
potrebi ranog uvodenja antiinflamatomih lekova kod mno
gill bolesnika, umesto iskljucivog oslanjanja na simptomat
sku terapiju bronhodilatatorima; nairne, sada se zna da je
progresija bolesti, pracena pogorsanjem napada, izazvana.
postepenim pojacavanjem alergijske inflamatome reakcije
u bronhijama i bronhiolama.
BRONHODILATATORI
simalnog dejstva tokom 30 mil1uta od primene i trajanje
dejstva od 4--6 sati; ovi lekovi se uglavnom uzimaju ((PO
potrebi, u simptomatskoj terapiji. Koristi se i.hiD:!Jl!!lI{.~."
...!2!tprekursor terbutalina.
l,;:e~oyi.S!l g~j!1:ul~j!tt~!!~~P~Vi lekovi
se primenjuju u inhalaciji i njihovo dejstvo traje oko 12
sati. Ne upotrebljavaju se po potrebiii, y~~~j2rist~.
I.ili?mQ. ,.qY~~Jm!lLd.P.,~!!2kkod bolesnika kod kojih se
glukokortikoidima ne postize potpuna kontrola bolesti
OstaU lekovi iz ove gntpe sa dugim dejstvom su formo

. ,~L~9}:}}1.2im~!?2!..~'~<!!iI:!~J3~l!.gnmer.g)Ck.i~,,agQnili.1n~ti\;;,
!~!:?_~!~ote.!:!.!1.,p.!rP.Y!~~11rsm:!?'~,~,~1:. _,_C'_
_~~!illik~!~~!}l!~i!~!~U:;l~~Ql!i~nslfih,t~g~lllQraij!n,1A:
Neieljena de)stva
goni~ttmH_~1sw1Q.~.EhJ:};@j:Qr~".
.">""~-;",,... ~,,,,"'~'''.~
NajveCi broj nezeljenih efekata koji prate upotrebu ~2-adre
nergickih agonista su posledica njihove resorpcije i ulaska
P~'ju;lr,ruu:glCki,.a9.cmJ&tf".,".
u sistemsku cirkulaciju (dati su Poglavlju lI).~Jje
r'~2-adrenergicki agonisti detaljno su prikazani u Poglavlju 11.
njihovo najcesce nezeljeno dejstvo, kada je rec 0 terapiji
Njihov glavni efekt u terapiji astroe je ~irenis( bmnlUj.a.. ito
bronhijalne astroe. Rezultati nekih istraZivanja upu6uju na
direktnim dejstvom na ~2-adrenergicke receptore na gla~im
mogucnost pojave tolerancije u odgovoru disajnih puteva
misi6ima. Ovi lekovi, kao pravi fizioloski antagonisti (videti
na primenu ~2-adrenergickih agonista (videti Cockroft et al.,
Poglavlje 2), relaksiraju brollhijaine misice bez obzira koji
1993). Steroidi mogu spreciti razvoj te tolerancije, posto oni
je spazmogen ukljucen u razvoj bronhokonstrikcije. "'Wl.;;;:4",,,.
inhibiraju nishodnu regulaciju ~2-adrenergickih receptora.
~~~::_~l!X~~YJll"H,,2122~~!?-j::~.~2ij!!2!:~jb.roa~JQcitli,,~~.
~2-adrenergicki agonisti se upotrebljavaju i r.uli popra
, i oslobadanje je~2!t~~LEEim~P.~Jl1&<lija,tQmj!.ltl1ID1l!~J1~t .
vljanja disajne funkcije kod bolesnika sa hronicnom opstruk
~{viaetrpoglavr.re 15) ,TNF:~i~n:~~~~~~:. ~~:~9!;~~!~~~i, tivnom bolescu pluea.
agonisti,p()r~d 9Y9ga,;WQgu,.qejstyotnll,a Gilije,d~,P9YeQa;
S druge strane, P2-adrenergicki antagonisti, kakav je, na
ju pl:l~()9ilij~l."lli~lj~e1!s upronhijama:.
primer, propranolol, nemaju nikakvo d~istvo na disajne pute
Ovi lekovi se uglavnom primenjuju il!.!m!!torno, U obli
ve kod zdravih osoba, Medutim, kod obolelih od astme, oni
ku aerosola, praska iIi rastvora, mada se neki 0'dilJ'ffi
mogu
dovode do sviranja u grudima, i mogu ubrzati razvoj teskog
primeniti i oralno iii parenteralno. Za aplikaciju ovih lekova
akutnog astmaticnog napada. Smatra se daje glavni razlog
u obliku aerosola danas se koristi poseban oblik inhalatora
za ovu pojavu poniStavanje kompellZatornih efekata endoge
sa odmerenim dozama. Ukoliko bolesnici ne mogu da kori
nog adrenalina.
ste lek u ovom obliku (npr. deca iIi stare osobe), neophodna
je upotreba posebnih inhalatora sa (<<comorom (spacer):
Ksantini
U terapiji bronhijalne astme koriste se dye grupe P2-adre
U prirodnim izvorima postoje tri farmakoloski aktivna metil
nergickih agonista ito:
ksantina: j~Jjlm,,,J"Qb'[QJllilljJ\~jn (videti PogJavlja 17 i
41). U medicinske svrhe najcesce se koristi.tttil.liwJ ,3-dime
tilksantin). Teofilin se, obicno, primenjuje rastvoren u etilendi
aminu, pod nazivotl1J!milUr.flliu,. Kofein i teofilin su prirodni
sastojci kafe icaja, dokje teobrominsastojakkakaoa. Osnovno
Izduzena cev izmedu rezervoara aerosola i usta bolesnika, koja farmakolosko dejstvo teofilinaje bronhodilatacija, madaje on
sprecava disperziju aerosola pre nego !lto je pacijent udahne. u ovom smislu manje efikasan od P2-adrenergickih agonista, 345
 POGLAVWE uncu NA GLAVNE SISTEME ORGANA
Dejstvo
Aotiastmatsko dejstvo Ksantini se vee dugo upotre~
bljavaju kao bronhodilatatori. Osim bronhodilatacije, izgle
da da metilksantini inhibiraju i neke dogadaje iz kasne faze
napada, sto se moze videti pracenjem .FEV 1 vrednosti posle
bronhoprovokativnog testa sa alergenom (Pauwels, 1989).
Bez obzira na to, izgleda da metilksantini ne sprecavaju raz
voj bronhijalne preosetijivosti.
Dejstva na centralni nervni sistem Metilksantini su
~ pojaeavajuei budnost (Poglavlje41). Ovi
lekovi mogu, takode, da prouzrokuju tremor i uznemirenost,
utieu na san i stimuliSu disanje.
Dejstva na kardiovaskularni slstem Svi metilksanti
nrstimuii~usrcanrrruCCklujuei po-ziti~~hronotropno i ino~
tropno. Dovode i do vazodilatacije u najveeem broju krvnih
sudova, mada u nekima mogu da dovedu i do vazokonstrik
cije, kao sto je to, na primer, slucaj sa krvnim sudovima u
centralnom nervnom sistemu.
Dejstva ne bubrege Metilksantini imaju slabo diure
ti~ko dejstvo, koje podrazumeva i poveeanu glomerularnu
filtraciju i smanjenu tubularnu reapsorpciju.
Mehan/zom dejstva
Nije jos uvek sasvim jasan naein na koji ksantini deluju u
astmi.
Relaksacija glatkih misica moze se pripisati inhioiciji
jednog izoenzima fosfodiesteraze (PDE), 8to rezultira pove
canjem intracelijske koncentracije cAMP (videti sliku 18.1).
Moramo, ipak, uzeti U obzir cinjenicu da je koncentracija
leka, potrebna da se inhibise enzim, mnogo veta od koncen
tracije koja se postize primenom terapijskih doza.
Rezultati nekih istraZivanja upueuju da bi dej stvo metilk
santina na cGMP PDE moglo biti odgovomo za relaksaciju
glatkib misiea bronhija.
Moguei mehanizam dejstva lezi i u kompetitivnoj inhibi- ,
ciji dejstva adenozina na nivou adenozinskih receptora (po
glavlje 12), mada jedan od PDE inhibitora (bronhodilatator),
enprofdin, uop~te nije antagonist adenozinskih receptora.
Pre vise od 200 godina, William Wttheringje preporucio upotrebu
vrlo jake kafe kao leka za astmu; vel'Ovanje u njenu efikasnost
46 dodatno je potvrdio Salter, 1859. godine.
Neieijena dejstvo
Kada se teofilin koristi u lecenju astme, ostala njegova dej
stva na druge Ol-ganske sisteme (eNS, KVS, bubrezi, dige
stivni trakt i dr.) mogu se smatrati neieljenim. Za ostvarenje
optimalnog farmakoterapijskog efektaneophodno je da kon
centracija teofilina u plazmi bude izmedu 30 i 100 !lIDoJ/],
a nezeljena dejstva se mogu pre ocekivati kada one predu
nivo od 110 !lIDoI!l; stoga, u pitanju je mala terapijska sirina.
Merenje koncentracija leka u plazmi neophodno je kada se
teofilin primenjuje intravenski u leeenju astmatienog statu
sa, a preporufuje se i za oralnu primenu velikih doza istog
leka, radi optimizacije terapije.
Gastrointestinalne tegobe (gubitak apetita, muenina i po
vraeanj e), uznemirenost i tremor, mogu senekada registro va
ti i pri koncentrac~iama leka u plazmi koje su neznatno vece
od terapijskih. Medutim, t~ka neieljena dejstva teofilina u
kardiovaskularnom i centralnom nervnom slstemu javljaju
se tek kada koncentracije leka u plazmi predu granicu od
200 !lIDoI!l. Najteie kardiovaskularno dejstvo teofilina Sll
aritmije koje mogu dovesti i do smrtnog ishoda. Kod dece
moze doci do pojave konvulzija vee pri vrlo malom poveca
nju terapijske koncentracije u krvi preko terapijskih nivoa.
Konvulzije mogu biti smtinosne kod bolesnika sa ugroze
nom disajnom funkcijom usled teke astme.
Formakok/netske osob/ne
Ksantini se primenjuju oraIno, u obliku preparata sa produ
zenim dejstvom. Inhalacija ovih lekova nije m:oguca. Ami
nofilin se takode moze davati u obliku sporog intravenskog
bolusa, posle koga sledi intravenska infuzija.
Teofilin se posle oraIne primene dobro resorbuje iz gas
troint~stinalnog trakta. Metabome se u jetri, uz poluvreme
eliminacije od oko 8 sati kod odraslib osoba, uz velike inter
individualne varijacije.
Poluvreme eliminacije teofilina poveeava se kod obolje
njajetre, srCane insuficijencije i virusnih infekcija, a smanju
je kod teskih alkoholicara i pusaea. Teofilin je okrivljen za
mnoge nezeljene interakcije medii lekovima. Koncentracije
teofilina u plazmi smanjuju se pod uticajem lekova koji indu
kuju izoenzime citohroma P450 (rifampicin, fenobarbiton,
fenitoin i karbamazepin), a povecavaju se pod uticajem in
hibitora istib izoenzima (oralni kontraceptivi, eritromicin,
ciprofloksacin, blokatori kalcijumskib kunala, flukonazol i
cimetidin, ali ne iranitidin). Ove faktore treba uzeti u obzir
kada se ima u vidu mala terapij ska siriua leka.
Klinieka primena teofilina ukratko je opisana u uokvire
nom tekstu.
Antagonisti muskarinsklh receptora
Antagonisti muskarinskib receptora detaljno su opisani u
Poglavlju 10. Glavni predstavnik ove grupe lekova koji se
koristi ille6enju astme je ipratropijum. U upotrebi je i lek
pod imenom oksitropijum. Ipratropijum dovodi do relaksaci
je kontrabovanih glatkih misi6a sarno ukoliko je ona uzroko
vana parasimpatickom stimulacijom. Ovo se, makar jednim
 RESPIRATORNLS!STEM

; KaOlek dn.Jgogizbpra, u k~mblnaclji saglukokortiko~

ldima (<<steroidj;). kod oboleUh odastmekodkojil:l 'sa ne
post/ta adekvatan odgovorprimenomf)2-adrenerglckih
ls
".' 89PF1 ta
J.,.lntra~Sldu:~satlenomStatliSlJ'
~';Ra!iI'ut)la~V~F1ja'Si"1PtorBakb.d'~:Ohlene,9Pst;.ul<tivne
"~!.I~lLia.1 . ," ' :,,' .
gastrointestinaIn!!LSI)letpjj. Kod malog broja osoba post~ii

delom, demva uastmi izazvanoj nadraZajnim stimulusima

mogii6nost ~ja retkog Churg-Straussovog sindroma' ko
ji se, najverovatnije, potencira prekidom istovremene prime

(videti str. 342) iIi u nekim slueajevima alergijske astme.

ne kortikosteroida.

Ipratropijum je kvatemami derivat N-izopropilatropi

na. Nije sasvim jasll0 lla koji podtip receptora prevashodno
Formokoklnetske osobine
deluje ovaj lek (videti Poglavlje lO).~<l!.,9:~J~J!2P.!:. Oba leka iz ove grope primenjuju se oralno - montelukast j ed
jum blokado~~iJ:ul.Rtic1sip qt~,kih Mz,lu,ltorect:p-" nom dnevno, a zaftrlukast dva puta dnevno.
"-t~~'~preiava inhibi~iju oslobadanjaJtcetilholiM~ove.ano
~~!~!'.~~~ Ovo&ll~urqtt~~m.j:~,wrHll!i}lj~,~~~~!!~t Kllnf6ko prlmeno
antagonisticl,{()g,gejstya iPrat:ropIJw:p.a na.,postsmaptIcke Iv!3 Raniji radovi objavljeni 0 ovim lekovima izazvali su pojavu
recq>tore g1J:ltke muskulatu.re. Ovaj lek nije efikasan kada
nekih, moZda i nerealnih ocekivanj~ Ovi lekovi uopite nisu
se pacijenti izlafu alergenll, ali moZe inhibirati pojaeavanje
svemoguci u leeenju astme. t.retefno.se k?ri~te ka?..!!2.d..!!!!!_
sekrecije bronhijalne sluzi koje se javlja u astmi i moZe po
. J~leCenje blagih i srednje teSk.ih obliki astme kOJl
vecati mukocilijami klirens bronhijalne sekrecije. Ipratropi
se ne mogu adekvatno kontrolisati standardnom kombinaci
jum nema uticaj na kasnu, inflamatornu fazu astme.
jom,.1kf\,s!ten~giSlcfu.!&2U!~Jf/;.,lpltk,~~~,~~j~}y~ (<<po po:re
Ovaj lek se primenjuje inhalatomo, u obliku aerosola.
bi) iglq~Q!Ql;1ik.J}tdi,Jlilo je o6ekivanja da bi oni mogh da
Izuzetno slaho se resorbuje u sistemsku cirkulaciju, i zato
budu dopunska terapija i u te~kim oblicima astme koju nije
Ima malo nezeljenih efekata koji bi bili posledica blokade
mogu6e kontrolisati ~2-adrenergickim agonistima dugog dej
muskarinskih receptora na drugim mestima u organizmu
stva, teofilinom i glukokortikoidima (u inhalaciji iliper os).
(osim u bronhijama): Maksimalno dejstvo ipratropijuma po
Medutim, prema rezultatima nedavno sprovedene studije sa
stize se 30 minuta posle aplikacije, a traje izmedu 3 i 5 sati.
dobro odabranom kontrolnom grupom, oni ne dovode lli do
Ovaj lek ima relativno malo neieljenih efekata i zbog toga
kakvog dodatnog poboljanja u ovom obliku astme.
se smatra sigurnim lekom koji pacijenati dobro podnose .
. Moze se primenjivati sa ~2"adrenergickim agonistima.
Antagonisti histaminskih H1 receptora
lako se veruje da medijatori oslobodeni iz mastocita (uklju
,,~~I}.~!aC?J'J!l.ciateiDjJ::leuko.trjeoAldn!~Rt2,t!cm" cujuei i histamin) igraju vaZnu ulogu u razvoju brLe faze
Uovu grupu lekova spadaju montelukast i zafirlukast (ko alergijske astme (slika 22.3), kao i u nekim tipovima astme
lije smislio ovakva imena?). VaZno je zapamtiti da svi leuko
izazvane naporom, antagonisti histaminskih Hi receptora llC
trieni (LTC4, LTD4 i LTE4) deluju na isti tip cisteinil-leukotri
maju neku znacajniju terapijsku upotrebu. Rezultati nekih,
enskog receptora velikog afiniteta (videti Poglavlja 15 i 16).
nedavno zavrsenih klinickih studija, pokazali su ipak da ne
Spomenuti receptori su klonirani.
ki lloviji nesedativni antihistamillici iz ove grupe, kakav je,
na primer ioratadin, mogu imati umerenu efikasnost u bla
Formok%sko dejstvo
goj atopij~kor;tmr'
,A,.11!~~pl1i~}i.~js,teiwl:l~~~.tri~~lh~~~~E,~l~~~~9~.!:~lRJ2.~:

am
. 'j ~~pi.t~ru!.k~,. ;lstme."j!W:i~iIi;\i~~,il:~t~~ ,i~~.~;,,~!:!..2~P2~~~,.L,
ANTIINFLAMATORNI LEKOVI
sma~i~jl:!.Lral1!JJ~~J1Ltdg9y'gr.l;>r<mlll,jl:l:~()g, st~~.la,.pa,tl!~~

,U!~~L!!I!!!l{~.!alAPvi lekovi relaksiraju glatke miiCe disajnih

9Jl!.kQlM!!!!2Wj;m glavni lekovi koji se, zbog svojih anti
puteva u blagim oblicima astme. Njihovo bronhodilatatorno
inflamatomih dejstava, upotrebljavaju u lecenju bronhijalne
dejstvo iznosi sarno tre6inu dejstva salbutamola, ali se efekti
astme. Kromoglikat i nedokromil, takode imaju izveS110
antileukotriena i ~2-adrenergickih agonista sumiraju. Ovi Ie
antiinflamatomo dejstvo.
kovi, takode, smanjuju eozinofiliju sputuma, mada do sada

,nije bilo jasnih dokaza da uticu na inflamatorni proces koji Glukokortikoidi

postoji u hroni6noj astmi. Ovi lekovi su detaljno opisani u Poglavlju 27. Oni nisu
bronhodilatatori i nisu efikasni u terapiji brzog odgovora
Nezeljeno dejstvo
U cetini, nezeljena dejstva ovih supstanci su malobrojna. Ovaj sindrom se karakterise sistemskim vaskulitisom, eozinofili
Uglavnom su nespecificna i javljaju se u vid~~~~~_. jom j postojanjem astme, sinuzitisa JIi rinitisa. 347
 POGLAVWE 3: LEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
na agens koji izaziva napad. Medutim, njihova je primena
nedvosmislena u terapiji hronicne astme kod koje dominira
inflamatorna komponenta.
De}stva i mehan/zam de}stva
Osnova antiinflarnatomog dejstva glukokortikoida det
aljno je objaSnjena na strani 416. VaZno dejstvo glukokor
Antiastmatskl lekovl: bronhodilatatori
.. ~2~adrenerglcki agonisti (np~lbuta_~~ lekovl su prve
Ifnije (za pojedinosti vldeti Poglavlje 11).
- deluju kao flzio\oski antagonisti spazmogenih medl
iatora. ali imaju malo iii uopste nemaju dejstvo na
bronhijalnu hiparreaktivnos1.;
- CiilbutalilQfise daje u inhalaciji; njegovo dejstvo pocinje
odmah I traje 3-5 sail; takooo moza da se da i intra
. venskom infuzijom u astmatienom statusu;
etero sa primenjuje u lnhalaciji; du!ina njegovog
dejstva e ako 12 sati.
.' Teofilln, lek druge IiniJe:
- predstavlja ksantinsko jedlnjenje; mahanizam dejstva
nije potpuno jasan, ali bi mogao da sa sasto]1 u~
.-J~ fosfodiesteraze; ~~)
- Ima malu terapljsku sir/nu; nemljen1 sfektl su~
2no hrQootmpno Liootropoo dejstvo oa srcu. stimu
laeija eNS I por&mecaji GIT;
- primenjuje se intravenskl (sporom infuzijom) za laeenje
astmatienog statusa, iii oralno (u obliku preparata sa
produtenlm dejstvom). kao lek druge Unlje;
- meiabollse se u jetri, pa poremecaj funkcije jatre i vi
rusne lnfakcije povecavaju njegovu koncentraciju u
plazmi I poluvreme eliminacije (normalno je 12 satl,
posle primene preparata sa produzenim dejstvom);
- stupaju u brojne kllnicki vame interakcije sa drugim
Jekovlma; nakl (npr. antibiotici) poveeavaiu poJuvreme
eJiminaci)e teofiUna, dok ga drugl smanjuju (npr. an
tiepileptici). ~
nisti muskarinskih receptora' (np6prai;'~
lekovi su druge linlje (za pojedinostl videti
PogJavlje 10). Ipratropljum bromid:
- inhibira bronhospazam izazvan ~~; .
- vezuje se za Sve podtipove muskarinskih receptora'
(MI' M2 Ma):
- primenjuje se Inhalatorno u obliku aerosola. ' _,
~,. Ant onl~ti cisteinil-Ieukotrienskih receptora (np(~)'
- kompetitlvno inhlbiraju cistelnll-Ieukotrienske receptore;
- Inhlbiraju bronhospazam izazvan naporom i aspirin- .
JklLaatmu;~
- imaju bronhodllatatorno dejstvo kOje je aditlvno sa de)
stvom 132"adrenergickih agonlsta;
- uglavnom se upotrebljavaju kao dopunska terapija za
blage do umereno teke. oblike astme.
Solis-Cobenjejos 1990. god. objavio daosusenagovedanadbubrezna
Zlezda ima antiastmatsko dejstvo. On je zapazio da njen ekstrakt ne
deluje odmah u smislu' prekida iii skraCenja napada, vee da je koris
tan u prevenciji ponovne pojave napada. Mada pogresno vezivano za
dejstvo adrenalina, ovo ostroumno zapaZa.nje je bilo verovatno prvi
48 izvestaj 0 dejstvu steroida u astmi (videti Pe~son, 1997).
tikoida, od posebnog znaeaja za astmu, predstavlja njihova
sposobnost da srnanje stvaranja citokina (slika 15.3), poseb
no Th2 citokina., koji privlaee i aktiviraju eozinofile i odgo
vomi su za pocetak stvaranja 19B antitela i ekspresiju
receptora. (videti str. 342 i Poglavlje 15). Glukokortikoidi,
takode, preko inhibicije ciklooksigenaze-2, spreeavaju
sintezu vazodilatatomih prostaglandina POE1 i PGI 2,
(sHka 15.5). Pored toga, indukcijom lipokortina oni mogu
inhibirati. stvaranje spazmogena LTC4 i LTD4 i smanjiti
sintezu leukocitnih hemotaksina LTB4 i faktora aktivacije
trombocita (PAF). Na ovaj naein, oni smanjuju priviaeenje i
aktivaciju eelija inflamacije (slika 15.5). !sP,1tivanja sadrzaja
dobijenog bronhoalveolarnom lavaiom pdbla su da glu
kokortikoidi inhibiraju influks eozinofila ti, pluta izazvan
alergenom. Pod njihovim uticajem dolazi do ushodne reg
ulacije ~2-adrenergickih receptora, smanjenja pe.nneabiliteta
mikrovaskulature i srnanjenja oslobadanja medijatora iz
eozinofila. Smanjenje sinteze IL-3 (citokin koji regulise
stvaranje mastocita) objaSnjava zato dugotrajna primena
steroida kooaeno smanjuje odgovor na alergene u ranoj fazi
i spreeava pojavu astme uzrokovane naporom.
U lecenju bronbijalne astme se iz ove grupe lekova naj
ceceupotrebljavaju: beklometazon dlpropionat, budesonid
i fiutikazoD propionat. Oni se primenjuju inhalatomo, uz
pomne inhalatora sa odmerenim dozama. Njihov potpwli
efekt ostvaruje se tek nekoliko dana od pocetka terapije.
U toku terapije hroniene astme iii tekih akutnih nap
ada koji se ubrzano pogodavaju, glukokortikoidi se mogu,
kratkotrajno, primeniti i per os (npr. prednizolon), u
kombinaciji sa glukokortikoidima u inhalaciji, au cilju sma
njenja primenjenih doza glukokortikoida. U astmaticnom
statusu, od glukokortikoida, prvo se primen~
intravenski, a zatim predni~:pIilK,~.<o.
",1~~ni"'~~'M'f!t .._'e",,~,-"""''''''''(''"~-''''''f~0;<:>'''~''
Nezeljeno de}stvo
U toku inhalatome terapije glukokortikoidima nezeljena
dejstva nisu tako cesta. Najce~ce se javljaju .Q1=Ofarmg-oolna..
,~~<o@j~,~,Jgljivicna .upala sluznice usta; Poglavlje 47)
i ~~ (problemi sa glasom). Ovi problemi se rede
pojavljuju ukoIiko se glukokortikoidi inhaliraju pomo6u
inhalatora sa komorom (<<spejsera), jer se na taj nacin on
usmerava u disajne puteve a smanjuje se njegova depozicija
u orofaringealnom podrucju. Redovna primena vecih doza
moze dovesti do ~ful~ubreZne z~ezde, posebno
kod dece. U tom slucaju potrebno je nositi posebnu identifi
kacionukartu (tzv.steroidnukartu) (poglavlje 27). Nezelj
ena dejstva oralno primenjenih glukokortikoida detaljno su
opisana u Poglavlju 27, strana 417. Ovakva dej stva se mo gu
ocekivati. i kod upotrebe inhalatomih preparata ukoliko do
de do ingestije odredene kolicine leka. Ovo se u manjem
procentu desava posle upotrebe flutikazon propionata, nego
posle primene ostalih lekova, zato sto se on slabo resorbuje
iz digestivnog trakta i skoro potpuno podlefe metabolizmu
prvog prolaska kroz jetru.

K1inieka prlmen. glukokortikolda u
'leeenJu astme '
nog trakta. Zbog toga se~~.!1lgi~j!!!!&~~,~ ~1-
Kod bolesnika za koJe je po~ebnaredovna prirnena
bfOnhoqilata~ora. treba razmotriti iupo~ebu glukokor
),'
Kromoglikat
Ovoje jedinstven lek po tome ~to je, bez pl'ethodnih ispitiva
nja na ~ivotinjama, prvo bio isproban, a njegova efikasnost
dokazana kod Ijudi sa alergijskom astmom.
Dejstvo / mehon/zom dejstvo
Kromoglikat" i njemu sliean nedokromll natrijum, nisu
bronhodilatatori. Oni ne sarno da nemaju neki poseban efe
kat na g1atke misiee bronhija, vee ne menjaju dejstvo nijed
nog od do sada poznatih stimulansa glatkih misiea. Ukoliko
se, med:utim, primene profilaktieki, ovi lekovi smanjuju ast
matieni odgovor i u ranoj i kasnoj fazi, i smanjuju bronhijal
nu hiperreaktivnost. Oni su efikasni u mzlicitim formama
astme, koje nastaju pod uticajem antigena, napom iIi iritan
sa. Mora se naglasiti, med:utim, da ne reaguju svi pacijenti
podjednako na njihovo dejstvo, pa se ne moze pretpostaviti
kodkoga ee se sigurno pojaviti poboljsanje. Izgleda da deca
bolje reaguju na primenu kromoglikata od odraslih.
Mehanizam dejstva kromoglikata nije razjasnjen u potpuno
stL U poeetku se verovalo daon deluje iskljucivo kao stabj
"E.~~~~.~~E~~ci~~!L~~!~2.~i?i~~)iYi:i?1llii11~urlilUr~mliia::~"
Mada je ovo dejstvo kromoglikata potvrdcno, jasno je da ne
predstavlja osnovu za objasnjenje njegove delotvomosti u
astmi. Sintetisanc su i mnoge druge supstance koje sujedna
ko iii eak potentnije od kromoglikata u odnosu na inhibiciju
oslobadanja histamina iz mastocita, ali one nisu pokazale
bilo kakvo antiastmatsko dejstvokod Ijudi.
Postoje dokazi da gOlll2&LlW.~JllJ,~,P.Qj.{l~ij,ll\:(!:;:,
,YlJ.r~ftkksnu_..akti~nQs.t,~kQj~j~.,j~azVJlllJt.,.,sJilJu.l,l~ij.Qm.
na<h,',~ajpi.h_!e,SS'pjlf!)lr_}(J'()!ll()glik:at., Sllprilllira . oggQVOf
s~nz0rni~..,I:;. vla~a . ~.~.,~~gr~.~a1nJl.,~!lp~ti!niju.kaPIl<lifirl..L
lnoze, 'osim .,t()ga,,4~. i,nhibira i oslobadal1j~.,.sint~.ti~.;mjhsit'!J~
:,lsi!l~-.ii.:i:~eilJa".Opi~anasi.dnlzn~J;uga dejstva na 6elije i
medijatore zapalj~nja vezane za astmu (videti elanak - Gar
land, 1991).
Formokoklhetske osoblne
Kromoglikat se izuzetno slabo resorbuje 12 gastrointestinal
u obliku nebuliziranog mstvom iIi u obliku pra~ka> Oka 10010
inhalirane koliCine obicno se resorbuje u sistemsku cirkulaci
ju, Ovaj dec se iz organizma eliminise nepromenjen, ito po
lovina putem fuel, a druga polovina mokraeom. Poluvreme
eliminacije ovog leka iz plazme je oko 90 minuta.
Nedokromil se neto bolje resorbuje, ali se i on prime
njuje inhalatorno.
Nezeljeno dejstvo /
Ovi lekovi imaju relativno malo nezeljenih djstva. Najceee
se javlja iritacija gomjeg dela respiratomog trakta. Mada je
bilo i sJueajeva alergijskih reakcija (urtikarija, anafilaksa),
one su, ipak' izuzetno retke.
ASTMATICNI STATUS (STATUS ASTHMAnCUS)
I
Astmaticni status je urgentno stanje koje zahtevahospitaHza
ciju. U tempiji se mora primeniti .ki~eon.it inhalacija ~~~
~ kiseoniku primenjena preko nebulizatora ibidrokor
~, intravenskL Posle toga terapija se nastavJja-;;;;ln~;
primenom ~J.z.2,IOOiL Kao dopuna ovoJ terapiji. ukoliko
se za to ukaze prilika, mogu se primeniti i i2t!:!l~iJ,~"u
inhalaciji, salbutarnol intravenski, iIi aminofilin i antibiotici
(ukoliko je'prisutJ1aibakterijska infek~ija):'-
HRONICNA OPSTRUKTIVNA BOLEST PLUCA
Hronicnaopstruktivnabolestpluea(COPD)jeklinickadijag
noza koja se primenjuje kada ~elimo da oznaeimo sindrom
koji se sastoji od hronicnog bronhitisa i emfizema,
Hronicni bronhitis je zapaljenje bronhija ibronhiola. ia
paljenjski proces je sliean onom koji se sroce u ostalirn tkivi
rna, ali ne i zapaljenju bronhiola koje se javlja u a8tmi (str.
342). Moze da bude uzrokovan atmosferskim zagad:enjem,
ali je mnogo I:esce u vezi sa pusenjem cigareta. Osnovni
simptom koji pratl hronicni bronhitis u ranoj fazi je kaalj,
dok se u kasnijoj fazi razvijaju produktivni kasalj, sviranje
u grudima i oseeaj nedostatka vazduha, koji nastaje zbog
prepreke u disajnim putevima. Em/izem je rastezat\je i 08
teeenje pluenog tkiva nishodno od respiratol11ih bronhiola.
Nastaje kao rezultat dugogodinjeg kaljanja. U ranom stadi
jUI11U prepreke u disajnim putevima su uglavnom reverzibil
ne.l~!!EW~..R!1lli~!J.~~(olakSava tegobe, ali ne dovodi do
izlecenja), a najvaznUi 1ek j mid. Upo
treb~c,%!!b.!t!~~~i,.~.ai.i~~ " t
oralno) moze biti korisna u nekim slucajevima.
Kasalj je za1ltitni refleksni mehanizam koji otklanja strane
cestice i sekret iz bronhija i bronhiola. Ovaj refleks se nea
dekvatno aktivim u toku inflarnacije u respiratomom traktu
iii neoplazmi. U ovakvi~ slucajevima mogu se primeniti 349
 POGLAVWE 3: LEKOVI KOJ1 U'CICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
AntiastmatskJ lekovi: antilnflamaterne
supstance
Glukokortlkoldi (za pojedinostl vldeti Poglavlla 27)
Ovl lekovl smanjuju zapaljenjsku komponentu u hronienoj
astml i spasavaju zivot u astmatlenom statusu (status
asthmaticus).
Onl nlsu efikasni u teraplji ranog odgovora na agens koji
izazjva naped.
Mehanlzam dejstva ukJjuruje smanjenje stvaranj~k~
~posebno onih kOje stvaralYJh2 1ImfQci1i (vldeti uok
vlreni teks! sa kljuenlm napomenama na str. 413). zatim
- smanJenje..akti.vaGlje eozino.flla I ostalih zapaljenskih
Callja i smanjenje stvaranjagrostaglandina. a verovatno I
faktora aktivacije tromooclta i leukotdenLQ4 i 04.
Primenjuju sa Inhalatomo (npr. beldometazon). Sistemski
nateljeni efekti suretki. ali sa mogu javiti oralna kandidi
jaza i problemi sa glasom. U t~im obUoima astrne glu
kokortikoidi se daju i oralno (prednizolon) iii intravenski
(hidrokortizon).
Kromoglikat
Promakti&l primenjen. moze delovatl preventivno na
obe faze astmatlflnog odgovora i smanjlti bronhljalnu hi
perraaktlvnost kod mnoglh. ali oe i kod svlh bolesnlks.
Rod dace se flaCe postlte terapijski edgovor nego ked
odraslih.
Mehanlzam dejstva nije definisan do kraja. Verovatno
su od macala,.!I:!2resilaosloJ!~..!!)~neuropeptida.t an
tagonizam ns nivou .!&hlkininsl$lh rect;!121!mL lnhlblelja
oslobadanja ~ I ~~torLakth_.
va .e ooita sa samim trombdm!l~ino.flliroa.~
.J!!lJ!e I stabillzaoija mastoelta.
PrimenJuja sa u inhaladj! I deluje lokalno. Resorbuje se
oko 10% leka i ova) deo sa izlucuje nepromanjen.
Od nateljenlh dajstava mogu se navestL.J:!laga !it~!
respiratomog_~(retko~.
lekovi koji suprimiraju suvi bolni ka~alj koji prati, recimo,
bronhijalni karcinom iIi zapaljenje pleure. To su antitusici
(iIi supresori kaslja). Mora se dobro zapamtiti da ovi lekovi
smiruju kasalj kao simptqm, ali ne i uslove koji su do nje
::';:,,>;
so
ga doveli. To su dakle simptomatski lekovi. Kod kailja koji
prati bronhiektazije (gnojno zapaljenje bronhija) ill broniQri
bronhitis, antitusici mogu prouzrokovati ~tetno zgumjavanje
sputuma i njegovu retenciju. Ove lekove ne treba koristitini
u lecenju kaAlja koji prati astmu.
LEKOVI KOJI SE KORISTE UTERAPIJI KASWA
Antitusicki lekovi dehgu tako ito deprimiraju jedno jo~ ne
dovoljno definisano podruCje u prodtiZeDoj moZd.ini, lroje je
nazvano centar za kalalj. NarkotiCki analgetici (videti po
glavljr 40), takode imaju antitusicko dejstvo, i to u manjim
dOzarpa od onih koje se koriste u terapiji bola. Mnogi izome
ri ovih lekova, koji nisu analgetici niti stvaraju zavisnost, de
luju ka6 antitusici. U fazi ispitivanja sunovi opioidni analo
zi koji de,;stvom na IJ.-opioidne receptore (videti tabelu 40.1)
na se~rbim neuronima u bronhijama suprimiraju kaSalj
preko inhibicije osloba4anja ekscitatomih neuropeptida.
KODEIN
- . . . . . . - - - - . . . . , _..,-,_<v
Kodein je..m91i!mQrt:iJ:l}>~p.ii~t~, koji deluje slabije analgeti~ki
od poznatih opioidnih analgetika, ali je zato efikasan kao an
titusik. Osim toga, takode smanjuje i sekreciju u bronhiola
rna, zgusnjava sputum i inhibira cilijamu aktivnost. To redu
kuje klirens zgusnutog sputuma. Kao i kod primene drugih
opioidnih analgetika, eesto se, kao nefeljeno dejstvo, javlja
opstipacija (videti Poglavlja 24 i 40).
DEKSTROMETORFAN
Dekstrometorfan je sUean levorfanolu, sintetskom narkotic
kom analgetiku. Njegova antitusicka aktivnost je ekvivalent
na aktivnosti kodeina, sarno od njega ima neznatno manje
nezeljenih efekata u smislu opstipacije i inhibicije mukoci
lijamog klirensa.
FOLKODIN
Folkodinje 'pean~tic~L~lPli!!!Ej1lW.~~e grupe kao i
~.:.~..:.Takode !le, koristi kao supresor kaslja:~---

 REFERENCE I DODATNA LITERAlURA
Anderson Gp, CoyleA-J 1994 Th2and '1112-like' celL~ inllllthma: pharma
cological perspective&, Trends PharmacQl Sci J5: 324-33 J (Zclpaien
e/anak a ufoz; 1712 celija i citokina Tn) proflla 11 alerg!j.vkim oboljenji
ma, Odlicne shemel
Barnes po], Chung l{-F. Page C-P 1998 Inflammatory mediators of astbma: an
update, Pluumacol Rev 50: 515-590 (Jasno napisan revijski clana" koi!
daje i8crpan prikaz svih mogucih medijalora zapa(jenja koji rnogu ;mall
ulogu 11 a8lmi, uz pojedinosli 0 sinlezl, metabolizmu. recep/orima, efi!kil
ma no dlsaJne pUleve I uloz! u aslmi za ,'fllaki mOOiaja/or. ponaosab)
British Thoracic Society 1997 The Britisb gUidelines on asthma manage
,ment Thorax 52(suppl): SI-S21 (Znaeajl'la uputstva za leeenje as/me)
Chauhan A-l, Kri.shna M-T, Holgate S 1996 Aetiology of asthma. Mol Med
Today (May): 192-197 (Vredna anali:w etwlbgije aslme)
Cockcroft D-W, McParland CoP el aL 1993 Regular inhaled salbutamoll\tld
airway responsiveness to allergen, Lancet 342: 833-837 i . san apiili pregled klinicke ejikosnosli I neie/jenih dogailaja kLJji prate
Corrigan C-J, Kay A-B 1992 T cells and eosinophils in the pathogenesi~ ~f
asthma, Immunol Today 13: 501-507 (Raspravlja zapoeinjanje Inflama
eije aktiviranlm T i:elijama, kao I ulogu eozill?tlla)
Corry D-B 2002 Emerging immune targets for the therapy of asthma. Nat
Rev: Drug Disc 1: 55-64 (Izvanredan, pregledan Clanak: razmalra pa- ,
tqfizlalagiju asfme i rasprnvlja pofencijalne imunoloske mete. Odlibll~
sheme, Rejerence so kamentarom,)
Dale MM, Hirst S-J 1993 Advances in receptor biochemistry, In: Weiss
E-B, Stein M-S 1993 (eds) Bronchial asthma; mechanisms and thera
peutics, 300 edn. Little Brown, Boston, eh, 16, pp, 203-216 (Pokrlva
signa/ne Iransdukcione mehanizme u glotlwm miSiell)
Erb K-J 1999 Atopic disorders: a default pathway in the absence ofinfection.
ImmuoolToday20;317-322(RaspravijahipotezudasmanjenjeU&Sflllo~
,iii infekrimih obol}enja u razvijenim zemljamll maze Inil tmOkpoveCaJ7ju
uCe31alosti atopijskihporemebJja, nagJaia~iuci znai!oj TII/ tipa Imunog
odgoVQl"a na injekciju u inhibiciji razvoja atopije, Korisne sheme)
Gale E A M 2002 The role of mast cells i1~ the pathophysiology of asthma.
N Engl J Med 346: 1742-1743 (Nagla.fava ulogu g/alke muskulature
u patoflZiologiji astme i raspravlja ~amne veze izmeCu maslocita i
glatkog miSiea)
Garland LG 1991 Pharmacology ofprophylactic anti-asthma drugs, In: Page
CoP, Barnes P-1 (eds) Handbook of experimental pbarmacology. Spring
(lJ'-Verlag, Berlin, voL 98, ch. 9, pp. 261-290 (Odlican revijski clanak)
Green R-B, Pavord I-D Zool Leukotriene antagonists and symptom control
in chronic persistent asthma. Lancet 357: 1991-]992 (Uvodnik II kome
se ukratko razmatra Z1UJcaj studi.fa an/agonista leukolrienskih recepto
ra u lecenju astme)
HallI-P 1997 The future ofasthma. Dr Med J 314: 45-49 (Clanak 0 buduCim
pravcima razvoja terapije (wjl pokrece na razmIJ/janje)
Hay D-P, Torphy T-J, Undem B-J 1995 Cysteillylleukotrienes ill asthma:
old mediators up to new tricks. Trends Pbatmacol Sci 16: 304-309 (Raz
matm ulogll cisteini/-Ieukolriel1a II as/ml I dqje pregled po/eneijalnih
nOI'/h lekovitih supstanci)
Holgate S 1993 Mediator and cytokine mechanisms in asthma Thorax 48:
103-109
Johnson D-C 2001 A role for phosphodiesterase type-4 inbibhors in COPD?
Lancet 358: 256-257 (Uvodnik u kome 8e analizira moguca u/oga ovih
lekova u hronlCnoj opYlruktivnoj bolest! pluta)
Kollef M-H, Schuster D-P 1995 The acute respiratory disire&s syndrome, N
F..ngl J Med 332: 27-37
Leff A-R 2001 Regulation of leukotrienes in the management of asthma:
biology lind clinical therapy. AnuLt Rev Med 52: 1.. 14 (Razma1ra ulogu
leu!cotriena II patogenezi brrJnhokonstrikcije i/imnakoiogiju anlagoni
Sla cLsteinil-leulwfrienskih receptora)
Lucaks N W 200 I Role of chemokines ill the patbogenesis of asthma. Nat
Immtluol 1: 10&-116 (Odilcan toot 0 hemo/dnima !coji $U uJdjuceni u
a"tmu, .fa deiaijl'lom tabelom hemokina i dobrim shemama)
McFadden E-R, Gilbert I-A 1994 Exercise-induced Il!Itbma, N Eng! J Med
330; 1362-1366 (Odlital'l pregled)
Misson J, Clark W, Kendall M-l 1999 Therapeutic advances: Ieukotricne
antagonists for the treatment of asthma. 1 Clin Plwm Ther 24: 17-22
(PreglOOall saZelak karakteristika as/me i .vavremene lerapije astme, Ja
/erapiju zafirlukastom i mOlllelukastom)
Nelson H-S 1995 ~-Adrenergic bronchodilators, N Engl 1 Med 333: 499,
506 (Koris/an pregled)
Pauwels R-A 1989 New aspects of the therapeutic potenti.IIl..llftbe6phylline
in asthma. J Allergy Clin Immunol83: 548-59" . ~
Persson C-G-A 1997 Centennial notions ofasthma as an eosinophilic_ desq
uamative, exudative, and steroid-sensitive disease. Lmcet 349: 1021
1024 (?reglOOlzi clanak oitroumnih r(f1lih zapaianja 0 paJogenezi as/
me koja su nagoveStava/a moderan koltCept oboljenja)
Pucb~le E, Vargaftig B B 2001 Chronic obstructive pulmonary disease: an
old disease with lIOVel concepts and drug strategies. Trends Pharmacol
Sci 22: 495-498 (I:veItaj sa slalpa 0 hronicnoj bolesti p/ua)
Spina D, Page C P 2002 Asthma-time for a rethink. Trends Pharmacal
Sci 23: 311-315 (Razmmra ulogu promena junkclje ajerentn#h nerava
za disajne puteve u trastanku bronhijalne hiperreaktinos/t)
Spina D, LandeUs L-l, Page CoP 1998 The role of phosphodiesterase en
Z)~l1es in allergy and asthma. Adv Pharmllcol44: 33-89 (Dobar reviJski
iflanak)
Tattersfield A-E, Harrison T-W 2001 Exacerbations of asthma-still room
for improvement. Lancet 358: 599-601 (Uv(Jdnik u kome se razmatra
optima/na terapija aleum", aSlme)
Texeira M-M, Gristwood RW et aL 1997 Phospbodiesterase (PDE) 4 in
hibitors: antiinflammatory drugs of tbe future. Trends Pharmacal Sci
18: 164-170 (Pregledni Clanak kojl pokrece l'Ia razmWJal?je)
Torphy T-l 1998 Phospbodiesterase isozymes. Am 1 Respir Crit Care Med
157; 351-370 (Uz/ma U obzir izoenzime jOlljodiesteraze kao potenciJal
ne mete:w nove antiaslmatlke)
Walker C, Zuany-Amorim C 2001 New trends in immunotberapy to prevent
atoplc ~iseases. Trends in Pharmacol Sci 22: 84-90 (Mudra napisan
(!Janak 0 moguelm pravcima razvoja nOl'ih lekova 1.a atopijske balest!
koji .ve zasniva na novijim saznanjlma () U/OZ! Th2 ce/ija I Th2 citokina
u a/ergiji. Vrlo jasna shema)
Weinberger M-E, Hendeles L 1996 Theopbylline in asthma. N Engl1 Med
334: 1380-1388 (UpuCuje na mogucu lI/agu le~filina uler'5enju astme)
Wills-Karp M J999 Immunologic basis of antigen-induced airway hyper
responsiveness. Annu Rev Immunol17: 255-281 (Detaljan revijski Cia
nak u kome Sf! razmatra savremeno shvatanje mehanlzma kojim Th2
elloklni izazivaju bolest dlsajnih puteva)
351
 Bubreg

Pregled 352 ,
f
I
Kratak pregled funkclJe bubrega
struktura I funkcija nefrona 3'52
- Funkcija tubula 354
- Acldobazna ravnoteza 360
- Bilans kalijuma 360
- IzluclvanJe organsldh molekula 361
- Metaboliti arahidonske Idsellne
I renalna funkclja 361
Lekovl koJl deluJu na bubreg
- Dlureticl 362
Lekovl ko)l utlcu na pH urina
Lekovl koll utlcu no izlucivanle orgonsklh
molekulo 365
PREGLED
dana, oni profiltriraju kolicinu koja je oko jedanaest pUla ve
ca od volumena ekstracelularne teenosti. Filtrat je po sastavu
352 sliean plazmi, a glavna razlika u odnosu na plazmu je sto
sadrZi vrlo malo belanCevina iii supstanci vezanih za belan
eevine. Oko 99% filtrata se reapsorbuje u toku prolaza kroz
bubre!ne tubule (kanalice), dok se druge supstancije sekretu
ju, tako da se na kraju sarno oko 1,5 I filtrirane teCnosti izluCi
kao defmitivna mokraCa (tabela 23.1).
Strukturno, bubreg cine spolja korteks, unutra medula i
~upljina pelvisa, koji se uliva u ureter. Funkcionalna jedini
cajc nmon au svakorn bubregu ima oko 1,3 x 106 neftona.
362
365 STRUKTURA I FUNKCIJA NEFRONA
Nefron je sastavijen iz glomerula, proksimalnog tubula sa
izuvijanim delom, Henleove petlje, distainog i sabirnog tu
bula (slika 23.1). U glomeruluje smesteno kapilarno klupce
- petlja usmerena prema prosirenom delu bubremog tubula.
Tre6ina nefrona se nalazi uglavnom iii iskljucivo u kortek
su.Oko 12% nefrona, nazvanihjukstaglomerularni nefro~i,
imaju svoje glomerule i tubule sa izuvijanim delom, koji su
smesteni na spoju izme(tu medule i korteksa, dok im Henleo
ve petlje duboko zadiru u medulu.

U ovom poglavlJu gOVoricemo 0 lekovima koli uticu na

funkciju bubrega. Najvaznljl med"u nllma su diuretic!. To
.su lekovi koll pov9cavaju Izluclvanje Naell vode. Dlure
tiel su vazn! lekov! u terapljl kardiovaskularnlh bolesti,
dlsbaiansa vode i elektrolita i neklh patolosklh stanja
samlh bubrega. Pre opisa ove grupe lekova. ukratko ce
mo se osvrnutl na funkciJe bubrega, a zatlm Cemode
taljnlje proucltl nefron, funkcionalnu jedlnlcu bubrega.
KRATAK PREGLED FUNKCIJE BUBREGA
Glavna funkcija bubrega je ekskrecija stetnih produkata,
kao sto su ureja, mokracna kiselina i kreatinin. U toku ove
aktivnosti odigrava se druga funkcija bubrega, od kljucne va
fnosti u homeostazi - regulacija (metabolizma) NaCl i dru
gih elekt~olita i volumena ekstracelularne tecnosti. Bubrcg
jc znacajan, tako(te, za odrfavanje acidobazne ravnotefe.
Bubrezi dobijaju oko cetvrtinu minutnog volumena srca.
.52 Od vise stotina litara plazme koja protekne kroz njih u toku
SNABDEVANJE NEFRONA KRVWLJ
Nefron ima specijalnu karakteristiku da poseduje dva kapi
lama podrueja koja se nastavljaju jeduo na drugo (videti sli
ku 23.1). Naime, nefroni koji su sme~teni u korteksu imaju
glomerulame kapilare koji potieu iz aferentnih arteriola; ovi
se ulivaju u eferentne arteriole, koje daju grane od kojih se
formira drugo kapilamo podruaje u korteksu, oko izuvijanih
kanalica i Henleove petlje, pre nego sto Be uliju u vene. U
slucajujukstaglomerularnih nefrona, neke od grana aferent
nih arteriola zaobilaze izuvijane kanalice i zatim formiraju
grane krvnih sudova koje idu dublje u medulu prateci Hen
leovu petlju. Ove petlje krvnih sudova zovu se vasa recta
i imaju ulogu u sistemu za kontrolu osmotskog gradijenta
razmenom jona (counter-current exchange system).
JUKSTAGLOMERULARNI APARAT
Spoj aferentne arteriole, eferentne arteriole i distalnog izuvi
janog kanaliea (tubula), uz sam glomerul, formirajukstaglo
merularni aparat (s1. 23.2). U njemu postoje specijaUzovane
 =
1.mEq 1 mmol za jednovalentne jone.
Normalne vrednosti za zdrave mlade odrasle osobe: protok krvi kroz bubrege, 1200 mllmin (20-25% od minutnog volumena
srCil); protok plazme kroz bubrege, 660 mt/min; brzina glomerulame filtracije, 125 mt/min.
'Ove vrednostl odgovaraju osobama na Zapadno] ishrani. Bubrezi izluCe, vise Hi manje, svaku od navedenih supstanci sa
cilJem da sa odrfi homeostaza. Tako, npr. aka je ishrana siromasna solju, smanjuja sa ekskreciJa NaCI sve do vrednosti od
20mmolll.

Bowmanova kapsula Glomerul

I
Distaln! tubul
I Aferentna arteriola
I
I
I
I
I
Eferentna arteriola -...,,.---....
~
~ Pe~tubulami kapllari .
~ Venule-a---....
I
I
I A. arcuata
I
I
I
I

Vasa recta Henleova petlja Sabirnl kanal

Slika 23.1 Uproscena shema Jukstamedularnog nefrona i njegove vaskularizaclje. Oa bi shema blla jasnija, tubuli i
krvnt sudovl su prikazani odvojeno. Peritubularna kapiJarna mreta bubrega obavija Izuvijana kanali6e; izuvlJani dec distalnih
tubula prolazl naposredno pored glomerula, izmadu aferentne I eferentne arteriole. (Za pojedinosti - vldeti sfiku 23.2.)

353
 POGLAVWE 3: LEKOVl KOJI untu NA

occludens, specijalizovani deo membrane kojl evrsto me4u

Distaln! tubul sobno povezuje susedne cetije i koji odvaja intercelulami
prostor od lumena (s1. 23.7). Kretanje jona i vode kroz epi
telijum moze se ostvariti na dva naelna: kroz epitelne 6elije
(transgelulami put) i izmedu eelija kroz zonulae occludentes
(paracelulami put). Funkcionalnost zonula, tj. propustljivost
za jone, varira u razlicitim delovima nefrona. Postojanje iIi
nedostatak epitelne barijere u razlichim delovima nefrona
predstavlja vaian filktor za njihovu funkciju (videti Taylor
and Palmer, 1982). Cvrsto spojene epitelne eelije, koje se
nalaze u distalnom delu nefrona, predstavljaju mesto dejstva
veeine hormona ukljucenih u kontrolu NaCI i izlucivanj a vo

I Slika 23.2 Jukstaglomerulami aparat. Na praseku

de.

;, \I su: granularne cellje koje sadrie renin I nalaze se oko

aferentne arteriole I celije macula densa u distalnom tu IZUVIJANI DEO PROKSIMALNOG TUBULA
\1 bulu. Na umetku su pokazani odnosi medu strukturama
(G':" glomerul; DT - distaln! tubul).
Epitel ovog tubula je "propustljiv", tj. zonula occludens do
zvoljava pasivan protokjona ivode U oba smera. Na taj na
cin sprecava se stvaranje znacajnog jonskog iii osmotskog
gradijenta; regulacija kretanja vode i jona odigrava se uglav
nom u distalnim delovima tubula.
Oko 60-70% filtriranog Na+ ivode reapsorbuje se u prok
simalnim tubulima. Neki od transportnih procesa u proksi
malnim tubulima pokazani su na slikama 23.3 i 23.10. U
celije, kako u aferentnim arteriolama, tako i u tubulima. Ce kvantitativnom pogledu, najvaZulji mehanizam za ulaz Na+
lije u tubulima nazivaju se macula densa i one reaguju na iz filtrata u celijuje sis~em za Na"/H+ razmenu (slike 23.3 j
promene u brzini protoka i sastavu tubulske tecnosti; tako 23.10). Preuzimanje dela Na' povezano je sa drugim rastvo-
de, one kontroli~u proces oslobadanja renina iz specijalnih
granulamih celija u kojimaje renin sme~ten, a koje se nalaze
u aferentnoj arterioli (Poglavlje 18). Jukstaglomerulami apa
rat je vaZan za kontrolu snabdevanja nefrona krvlju i veli
emu glomerularne filtracije. Na ove procese mogu uticati
i drugi, vanbubrezui faktori, preko cirkuli~ucih hormona i
noradrepergiekih vlakana koja inervi~u aferentne i eferentne
arteriole i specijalizovane celije. Na taj naein mogu uticati
na smtezu angiotenzina I i II. Uloga jukstaglomerulamog
aparata u kontroli bilansa Na- obja~njena je u daljem tekstu,
a 0 njegovoj ulozi u kardiovaskulamom sistemu govori se u
Poglavlju 18.
Na+, CI-,
GLOMERULARNA FILTRACIJA glukoza, HCOs-,
aminokiseline, vada
Tecnost iz kapilara dospeva u tubulamu kapsulu (Bowmano (izoosmotski usl?vi)
va kapsula) zahvaljujuci hidrodinamskom efektu. Ona pro
lazi kroz tri sloja: kapilami endotel, bazalnu membranv i
epitelni sloj kapsule. Na ovaj nacin slojevi cine kompleksan
filter koji onemogucava prolaz velikih molekula. Nonnalno
u filtrat prolaze sv! sastojci plazme izuzev proteina. Krv ko
ja prolazi kl'oZ eferentne arteriole do peritubulamih kapilara
sadl'zi vecu koncentraciju proteina plazme, a samim tim i
veei onkotski pritisak od normalnog (term in "onkotski pri
tisak" podrazumeva osmotski pritisak koji stvaraju veliki,
molekuli kao npr. molekuli proteina plazme).
Slika 23.3 Glavni transportni procesi u proksimal
nom tubulu. Glavni izvor energije za odvijanje resorp
FUNKCIJA TUBULA dje elektrolita i vode iz lumena je Na+/K+-ATPaza u ba
zolateralnoJ membrani tubulskih Calija. Mnogi lekovi se
U epitelu tubula, kao i kod drugih epitela, apeks epitelnih sekretuju u prokslmalne tubule (videti Poglavlje 8).
i54 celija iIi luminalnu povrsinu svake od njih obavija zonula
rima (glukoza, aminokiseHne) pomocu kotransportnog siste
ma.' Transport Na+ iz celije u intersticijum, a odatle u krv,
odigrava seprimarnim aktivnim transportnim mehanizmima
n~frona, pomo6u natrijumske pumpe (Na'/K+.ATPaza) u ba
zolateralnoj membrani.
Voda se reapsorbuje zahvaijujuci osmotskom gradijen
tu koji se stvara u toku reapsorpcije teenosti; povecani on
kotski pritisak u peritubularnim kapilarima doprinosi ovom .
efektu.
Resorpcijajonahloraje uglavnom pasivna. Izvesna koli
cina difunduje kroz spoj zonula occludens.
Mnoge organske kiseline i haze aktivno se sekretuju spe
cificnim prenosiocima iz krvi u tubule (videti s1. 23.3 i Po
glavlje 7).
Bikarbonati se ponovo vra6aju u plazmu, uglavnom u
proksimalnim tubulima, na indirektan naCin pomo6u uglje
ne anhidraze (za pojedinosti, videti sliku 23.10). Lekovi,
kao ~to je aeetazolamid, koji inhibiSu delovanje ugljene an
hidraze, povecavaju kolicinu izlucenog urina, sprecavajuci
U sistemima za simport iii kotransport, prenos jedne supstance ve
zanje za prenos droge, pri ~mu se obe supstance transportuju uistom
smeru (videti Na+/Cl' simport na slid 23.8). Nasuprot tome, antiport
predstavlja sistem u kome se dYe supstance razmenjuju jedna za dru
gu preko membrane (videti sistem'Na+/W razmenu na slici 23.10).
reapsorpciju bikarbonata (stika 23.10). Ovaj proces je pra
cen smanjenjem ekstracelulamog llivoa bikarbollata.
Posle prolaska kroz proksimalni tubuL ostatak od oke
30-40% filtrata, koji je jos uvek izoosmotski sa pla2mom,
dospeva u Henleovu petlju.
HENLEOVA PETLJA
Petlju cine descendentni i ascendentni krak (sl. 23,1 i 23.4).
Ascedentni deo ima proSireni i uski segment. Za vreme pro
laska kroz Henleovu petlju reapsorbuje se oko 20-30'% Nac
iz tubula. Ovaj deo nefrona igra vaZnu ulogu u regulisanju
osmolamosti mokrace i stoga i u regulisanju osmotskog bi
lansa citavog organizma. Funkcija Henleove petlje soma/no
je prikazana na slid 23.5.
Descendentni krakje jako propustljiv za vodukoja se j~-\
lucuje pasivnim transportom. zbog toga sto je intersticijalna
tecnostmedule hipertoniena, zahvaljuju6i sistemu zapove6a.:'
vanje osmotskog gradijenta u meduli (videti sliku 23.4 i str.
359). U jukstaglomerularnim nefronima sa dugom petljom
postoji ekstenzivni prelazak vode iz tubula (a ulazak ureje)
tako da teenost, iduci ka vrhu pettje, mooe imati vecu osmo
lamost (normalno oko 1200 mosm/l, ali i do 1500 mosmll
u slucaju dehidracije) u odnosu na plazmu i ekstracelularnu
tecnost (300 mosmll).

DT

CT

Osmotskl diuretic!
menjaju sadriaj
flltrata

Bilka 23.4 Shematskl prikaz resorpcije natrijuma i hlorida u nefronu i glavna mesta delovanja lekova. Tubulske 6elije

su na slici prikazime kao narandzasta ivica koja okruzuje 2:uto obojeni lumen.

Mehanizam resorpcije jona na gornjoj Ivicl tubulskih 6elija: 1. izmena Na+/W; 2. kotransport Na+/K+f2CI'; 3. kotransport Na+fCI';

4. ulazak Na+ kroz natrijumske kanale (videti sliku 23.5, za detalje). Natrijum izlazi iz cellja u interstleijum zahvaljujucl Na+fK+
ATPazl u bazolateralnoj membrani tubulskih 6elija (nije prikazano na sUei). Joni hlora mogu da napuste tubule paracelulamim
putem,Uokvireni broJevi oznaeavaju koneentraelju jona u milimolima na !ltar filtrata I proeent filtrovanih jona preko speelfil::nih
stuktura. Nisu date apsolutne koncentraciJe za DT i CT, jer one zna~ajno varlraju (peT, proksimalni tubul; TAL, ascendentn! krak
Henleove petlje; DT, distalni tubul; CT, sabirni tubul). (Podaei Iz rada: Greger, 2000.)
355
 POGLAVWE 3: lEKOVI KOJI UTiCU NA GLAVN~ SISTEME ORGANA

IKl Nefron

KORTEKS

Aktivni transport
NaCI

~. Pasivna dlfuzlja
NaCI
:UNUTRASNJI .
DEO ~ Difuzija vede
MEDULE.

. . Difuzija ureje

Slika 23.5 Shematskl prlkaz mehanizma za povecavanje osmotskog gradijenta u medull koji omogucuje koncen
trovanje urlna. (Vrednostl SU u mliiosmolima na IItar). A Bubrezni tubulI. B Vasa recta. Glavni elementl ovog sistema su:

s/stem za pove6avanje osmotskog gradljenta koji cine tubuli, is/stem za kontrolu osmotskog gradijenta razmenom Jona koji
cine vasa reGta.
izvor energije, koJu obezbeduju Na+-pumpa i aktlvnl transport NaCI u ascendentnom delu Henleove petiJe (diureticl Henleove
petlje blokiraju ovaj aktivni transport, a time I mehanizam za pove6avanje osmotskog gradijenta).
razllke u propustljivosti tubula u kojima se tecnost kre6e u razlieitim smerovima; pro~ireni dec ascendentnog kraka Henleove
petlje ima manju propustlJivost za vodu nasuprot descendentnom kraku koji Je propustljiv za vodu.
difuzija NaCI u krvne sudove kOjima tece krv nanlze, ka meduli, i lz krvnih sudova kojima tece krv nazad ka korteksu, ~to
odriava hipertonicnost medule. .

Resorpcija vode u sabirnim kanalima pod kontrolom je antidiuretskog hormona. Aktivna resorpcija NaCI odvija se u distalnom
tubulu i pod uticajem je aldosterona.

Ascendentni krakje vrlo malo propustljiv za vodu. U pro
Mrenom zadebljanom delu ovog kraka reapsorbuje se oko
20-30% filtriranog Na+. Reapsorpcija NaCI je aktivan pro
ces, te nije pra6en i resorpcijom vode, sto smanjuje osmolar
nost tubulame tecnosti i cini intersticijalnu tecnost medule
hipertonicnom (slike 23.4 i 23.5). Na+ i CI- ulaze u celije
pomocu kontratransportnog sistema za Na+/K+/2CI-; sistem
inace funkcionise zahvaljujuCi elektrohemijskom gradijen
tu za Na+ koji je pod kontrolom Na+-K+-ATpaze u bazalnoj
membrani. Diuretici Henleove petlje inhibisu ovaj proces,
na nacin pokazan na slikama 23.4 i 23.7. Hloridni joni sa
da izlaze iz celija u cirkulaciju, delimicno difuzijom kroz
hloridne kanale, a delimicno kotransportnim mehanizmom
sa K+. NajveCi deo K+ preuzetog u celije pomocu kontran
sportnog sistema ponovo se vraca u lumen preko kalijum
skih kanala, ali se izvesne koliCine K+ reapsorbuju zajedno
sa Mg2+ i Ca2+.
Posle prolaska kroz Henleovu petlju, tubulama tecnost
356 ce biti manjeg volumena za dodatnih 5% i zbog reapsorpci
je NaCI bice hipotonicna u odnosu na plazmu posto dospe
u distalni izuvijani kanalic. Prosireni deo ascendentnog kra
ka Henleove petlje ponekad se oznacava kao "dilucioni seg
ment" posto se u njemu odigrava reapsorpcija NaCI, sa vrio
malo vode, 8to rezultira znacajnom dilucijom filtrata.
DISTALNI TUBUL
U pocetnom delu distalnog tubula (kanalica), dilucija tubu
lame tecnosti se nastavlja zbog aktivnog transporta NaC) i
nepropustljivosti sloja zonula occludens. To je i razlog sto
se osmolamost tubulame tecnosti smanjuje ispod osmolar
nosti plazme. U istom delu tubula, u filtratu se nalaze W i
K+. Transport jona se odvija zahvaljujuci Na+/K+ pumpi u
bazolateralnoj membrani; Na+ iz lumena tubula ulazi u celij e
pracen Cl- zahvaljujuCi elektroneutralnom Na+ICl- prenosio
cu (slika 23.8). Tiazidni diuretici deluju inhibicijom ovog
prenosioca.
U ovom delu nefrona regulise se iekskrecija Ca2+. Parat
hormon i kalcitriol povecavaju reapsorpciju Ca2+.
 14

12
Furosemid

(
Kontrola .'

2
Slika 23.6 Dozno-zavisne krive za furosemid
i hldrohlortiazld, kOje pokazuJu razlike u jeelni i
eflkasnostl. Napomena: ove doze na korlste sa u
0.01 0.1 1.0 10 100 klinlOkoj praksl (prilagodeno iz rada: Timmerman R ,J
Doza (mg/kg) et a!. 1964 Curr Ther Res 6: 88).

LUMEN KRV

ZONA OCCLUDENS

Slika 23.7 Shama transporta jona u celiJe ascendentnog kraka Henleove patlje, na kojoj su pokazana mesta
delovanJa diuretika Henleove petlje. Natijumska pumpa (P) je glavni primaml mehanlzam aktlvnog transporta; kretanje Na"
K+,I CI- odvija se pomocu kotransportnog sistema (C j ). Jon hlo~ napusta 6eliju na dva nacina: preko hloridnlh kanala u bazola
teralnoj membran! i elektroneutrafnog K+ICI- kotransportnog sistema (C2l. Izvesna kolicina K+ se vraea u lumen preko kaliJumo
vlh kanala u aplkalnoj membran! I izvesna koliOina Na+ se resorbuje paracefulamo, preko sloja zonula occludens. Dijagram je
uproscen, odnosno nlsu dati pravi odnosl medu elementlma; npr. u svakom trenutku natrijumskom pumpom sa lzluce 3 Na+ za
2 K'. (Podae! !z rada: Greger, 2000.)
357
 POGlAVWE 3: LEKOVI KOJI UTICU NA GlAVN

DIsiJllnltll/:lu1

Hipoosmotski

filtrat

Nat
LUMEN \
\
\
\
,,
f

,(
( nazidi
\ .- ~
~

Ci-

ZONA OCCLUDENS

Sll~~ 23.8 Shema transporta soli u izuvijanom dalu dlstalnog tubula, na kojoj je pokazano mesto tiazldnlh dluretlka.
Natr~umska ~umpa (P) u bazolateralnoJ membrani je primami inehanizam aktivnog transporta. Joni natriJuma I hiora ulaze u
tubularne cehje pom.ocu elektroneutralnog kotransportnog prenosioea (C . Deo CI- se transportuje iz celije pomocu K+/CI- ko
" K+ se transportuje Iz cellje kotransportnim prenosi
transportnog prenosloca (C2 ); dec napusta celiJu preko hloridnih kanala. Deo
oeem (~2)' a dec se v~aca u lumen tubula preko kalijumskih kanala. Dijagram je uproscen, odnosno nisu dati pravi odnosi medu
elementlma; npr. natnjumska pumpa u svakom trenutku izmeni 3 Na+ za 2 K+. (Podaei iz rada: Greger, 2000.)

SABIRNI TUBUL I SABIRNI KAI\JAL
Vise distalnih tubula uliva se u svaki sabirni tubul (kanalic),
a nekoliko sabirnih tubula fonniraju sabirni kanaI. Sabirni
tubul poseduje dva tipa celija: glavne celije, koje reapsorbu
ju Na+ i sekretuju K+ i interkalatne (umetnute) celije, koje su
uglavnom ukljucene u sekreciji W. Glavne celije poseduju
odvojene natrijumske i kalijumske kana1e, a nemaju sistem
za kotransport u luminalnoj membrani.
Celije ovog dela nefrona cvrsto su povezane, npr. zona
occludens je neznatno propustljiva i za jone i za vodu. Za
hvaljujuCi ovoj osobini, kretanje jona i vode nije u uzajam
noj zavisnosti, te se moze posebno na svaku od njih delovati
putem honnona. Apsorpeija NaClje pod kontrolom minera
lokortikoida aldosterona, a reapsorpcija vode pod kontro~
10m antidiuretskog hormona (ADH), koj i riazivamo i vazo
presin (videti Poglavlja 18 i 27).
A1dosteron povecava reapsorpciju Na+ i ekskreeiju
K+. On deluje na tri nacina na reapsorpciju Na+: prvi, ne
posredan efekat je da stimulise sistem za razmenu Na+lH+,
dejstvom na receptore za aldosteron u membrani: Dmgi,
odlozen efekt, vezivanjem za reeeptore u celiji, omoguca
vajuci sintezu specificnog proteina-prenosioea koji aktivira
Ovaj mehanizam se razlikuje od regulacije genske transkripcije
koja predstavlja uobi(!ajen transdukcioni mehanizam za steroidne
hormone (Poglavlja 3 i 27).
natrijumske kanale u apikalnoj membrani, preko kojih se
odvija transcelularni prolazak Na+. Amilorid i triamteren
inhibisu pomenute natrijumske kanaIe, sto je pokazano na
slikama 23.4 i 23.9. Treci (dugotrajan) efekt ostvamje se po
veeanjem broja funkcionalnih natrijumskih pumpi u bazola
teralnoj membrani.
Sekreciju aldosterona indirektno kontrolise jukstaglome
mIami aparat kojije osetljiv na sastav tecnosti u distalnom tu
bulu. Smanjenje koncentracije NaCl u filtratu je stimulus za
osetljive celije macula densa u distalnim tubulima, koje za
tim stimuliSu oslobadanje renina (str. 354). Oslobodeni renin
stimulise sintezu angiotenzina I i posledicno angiotenzina II
(videti Poglavlje 18), koji pak stimuliSe sintezu i oslobadanje
aldosterona iz korteksa nadbubrezne zlezde. 0 sistemu renin
angiotenzin i 0 mehanizmu delovanja aldosterona detaljnije
se govori u PoglavIjima 18 i 27. Spironolakton ispoljava
diuretsko dejstvo u ovom delu nefrona zahvaljujuci dejstvu
aldosterona na angiotenzin (pokazano je na slici 23.9).
ADH prouzrokuje povecanje penneabilnosti za vodu u
ovom delu nefrona i omogucuje njenu pasivnu reapsorpci
ju. Ovaj honnon se Iuci u zadnjem reznju hipofize (PogIa
ylje 27) i vezuje se za reeeptore u bazolateralnoj membrani.
Receptori za ADH u membrani se razlikuju od receptora u
krvnim sudovima (str. 293) i oznaceni su kao V1receptori .
Krajnji rezultat stimuIacije ovih receptoraje povecanje bro
ja akvaporina (vodenih kanala) u apikalnoj membrani.
 Aldosteron
ADH (vlzopresin)
stlmulise
poveCava broj

Na+
(
!
Amllorld,
Triamteren
~~~
"'-{

~
~
,
Aldosteron \
\

K+

LUMEN KRV

Sllka 23.9 UproiCena shema deJstva hormona llekova na glavne cellje sablmlh tubula. Normalno, cellje su nepropustlji
ve za vodu u odsustvu antidiuretskog hormona (ADH) i za Ns u odsustvu aldosterona. Reapsorpciju NaCI i vade u sabimtm
Is
tubulima, u fizioloSklm uslovima, kontrolisu dva pomenuta hormona, koji deluju preko vodenlh kana i natrijumsklh kanala.
Aldosteron deluJe u tubulu (vldeti str. 358). Spironolakton antagonizuje dejstva aldosterona, Joni hlorida mogu napustiti tubul
paracelulamim putem. Joni K'i W (ni)e prikazano) prelaze u fUtrat Na+ pumps (P) u bazolateralnoJ membrani glavni je izvor
energiJe za kretanje jona. Dijagram]e uproscen, odnosno ntsu dati pravl odnosi medu elementima; npr. natrijumska pumps u
svakom trenutku 'izmeni 3 Na+ za 2 K+. (podaci iz. rada: Greger, 2000,)

Neki lekovi ispoljavaju ne~eljena delovanja tako sto
blokiraju dejstva ADH: npr. litijum-karbonat (koristi se kod
psihijatrijskih bolesti; videti Poglavlje 38), demekloeiklin
(antibiotik; videti Poglavlje 45), kao i supstanee koje util:\u
na funkeiju mikrotubula - kolhicin (poglavlje 16)i vinka
alkaloidi (Poglavlje 50).
Ureja se reapsorbuje iz medularnog dela sabirnog tubu
la, a odatle prelazi u intersticijum, gde je delimil:\no odgovor
na za poveca'iJje osmolarnosti (videti sliku23.5).
Glavno mesto za koneentrovanje urina je sabirni tubul,
odnosno njegov medularni deo, gde se odigravapasivna re
apsorpeija vode, zbog I:\ega i raste osmolamost interstieijal.
ne teenosti. Ova reapsorpeija zavisi od ADH; u njegovom
odsustvu se smanjuje permeabilnost za vodu sabimih kana
la, sto omogucava da se hipoosmolarnost teenosti iz distal
nih tubula oddava sve do sabirnih kanala i da se izluei veli
ka kolieina hipotonil:\nog urina.,
NATRIURETSKI PEPTID!
Endogeni natriuretski peptidi su ukljueeni u regulaeiji izluCi
vanja Na+ u distalnom nefronu. Atrijolni natriuretski peptid
(odnosno atriopeptin) (videti Poglavlje 17) oslobada se ka
<fa je atrijalni pritisak visok. Natriuretski peptid prtluzroku
je diluciju i diurezu pomocu dva dejstva: hemodinamskog
(poveeava glomerularni pritisak dilataeijom aferentne i va
zokonstrikeijom eferentne arteriole) i direktnog dejstva na
tubule. Dejstva na tubule podrazumevaju inhibiciju dejstva
angiotenzina II na reapsorpeiju Na+ i vode u proksimalnim
izuvijanim kanalicima i reapsorpeiju vode u sabirnom ka
nalicu pod dejstvom antidiuretskog honnona (Levin et az',
1998). Konal:\an efektje smanjenje volumena cirkulisuce kr
vi, i posledicno smanjenje atrijalnog pritiska.
Za drugi peptid, sliean atriopeptinu, nazvan urodilatin,
smatra se da se sintetise u distalnom tubulu i veruje se da
pojal:\ava ekskreciju Na+ i prouzrokuje diurezu dejstvom na
reeeptore smestene u celijama sabirnog !canala sa njegove
luminalne strane.
SISTEM ZA POVECAVANJE OSMOTSKOG
GRADIJENTA UMEDULI I KONTROLU TOG
GRADIJENTA RAZMENOM JONA (COUNTER
-CURRENT MULTIPUER AND EXCHANGE SYSTEM)
Henleova petlja funkcionise kao sistem za povecavanje
osmotskog gradijenta u meduli, a vasa recta kao sistem za
kontrolu tog gradijenta razmenom jona. U aseendentnom
kraku NaCI se aktivno resorbuje u prosirenom delu, a pasiv
no u su~nom delu. Kao rezultat toga nastaje hipertonicnost .
interstieijalnog tkiva. U deseendentnom kraku voda izlazi
iz tubula, a tubularna teenost postaje sve koneentrovanija
iduci prema luku petlje. Kao rezultat toga, u meduli postoji 359
 UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
osmotski gradijent koji s.e kre6e od izoosmolamosti (izoto
niooosti 300 mosmolll) na kortikalnoj granid do 1200-1500
mosmolll iii vie u srednjem delu (videti sliku 23.5). Ureja
doprinosi ovom gradijentu jer se znatno sporije resorbuje od
vode duZ eelog nefrona (slika 23.5), tako da joj koneentra
eija raste iduci prema sabirnim kanalima u meduli, odakle
ureja difunduje u intersticijum. Na taj nacin ona "upada u
klopku" unutar medule.
ave razlike u koneentraciji NaCl predstavljaju osnovu
sistema za povecavanje osmotskog gradijenta (counter-cur
rent multiplier system - sistem protivstrujne multiplikaeije),
a osnovni princip njegovog funkeionisanjaje da se mali hori
zontalni osmotski gradijent multiplicira po vertikali (videti 81.
23.5), a potrebna 'energija za ovaj proces potice od aktivnog
transporta NaCl u aseendentnom kraku Henleove petlje.
Osmotski gradijent ce nestati ako se say viak NaC1 u
meduli resorbuje i transportuje krvlju. avo se, medutim, ne
de~ava zbog toga sto vasa recta funkeionise kao sistem za
Tul)ulama funkclja bubrega
Svi sastavni delov! plazme osim protelna, filtriraju se u
tubul
Transport Na+ iz tubula pomocu Na+/K+ ATPaze bazola
taralne membrana glavni je primami aktivni transportni
proces u tubulima
U proksimalnim tubulima, 60-70% f1ltriranog NaCl i vode
se Izoosmotski resorbuje. Organske kisaline i baze se
sekretuju u tubulami lumen kao i 90% bikarbonata.
U descandentnom delu Henleove petijs, voda S8 reapsor
buje zbog hlpertonlcnostl u meduU. Stoga je osmolamost
tecnosti najveca u prosirenom deiu ascendentnog kraka.
Prosireni dec ascendentnog kraka Hanleove petlje je
nepropustljiv za vodu; u njemu se reapsorbuJe 20-30%
filtriranog NaCI (glavni faktor u stvaranju hipertonije u
meduli). Joni se transportuju pomocu kotransportnog sis
tema Na+/K/2CI- (inhibisu ga diuretici Henleove petlje),
koji se odvija zahvaljujuci Na+ pumpi u bazolateralnoj
membrani, Tako dolazi do razblazenja filtrata.
Sistemi za povecavanje osmotskog gradljenta odrtavaju
hipertonlcnost medule~
U Izuvljanom delu distalnog tubula elektroneutralni ko
transportni prenosilac (blo~lralu 9a tiazi.s!!l odgovoran je
za reapsorpclju 5-10% filtriranog NaCI. a reapsorpcija se
odigrava zahvaljujuci Na+ pumpl u bazolateralnoj mem
bran!. Joni kalijuma se sskretuju u tubule.
Sabirni kanalici I kanal! su neznatno propustljlvi za soli
I vodu. Natrijumovi joni se resorbuju preko natrijumsklh
kanala, koje stimulise medljator za aldosteron (I blokira
amijprld.), Aldosteron takode poveeava broj bazolater
alnlh Na+ pumpi. Apsorpciju vode kroz vodene kanale
stlmulle ADH. Oba jona, i K+ i H+ sekretuju se u tubule.
60
kontrolu osmotskog gradijenta razmenomjona (countercur
rent exchange system - sistem protivstrujne razmene): NaCI
pasivno difunduje iz krvnih sudova u korteksu i u krvne su
dove medule (slika23.5), dok voda difunduje iz descendent
nih i u aseendentne krvne sudove.
ACIDOBAZNA RAVNOTEZA
Bubrezi uCestvuju u regulaciji koncentracije W jona teJe
snib te6nosti, izlueujuci, prema potrebi, kiselu ili alkalnu
mokraeu. C~e se javlja potreba za stvaranjem kisele mo
kraCe, da bi se kompenzovala tendendja smanjenja pH u or
ganizmu koja nastaje kao poslediea metabolicke produkcije
CO 2 , Kompenzatorni renalni mebanizam sastoji se u sekre
eiji H+ u tubularnu teenost i konzervaciji bikarbonata. Ovi
procesi, katalizovani od strane ugJjene anhidraze, prikazani
su na slid 23.10.
BILANS KALIJUMA
Koncentracija ekstracelularnog kalijuma brzo se koritroli~e
i u tesnoj je vezi sa ekskrecijom K preko bubrega. Meb.ani
zam regulacije K+ je vrlo va!an zbog toga ~to male promene
u ekstracelularnoj koncentraciji K+ menjaju fimkcije mnogih
ekseitabilnih !kiva.. narocito STCa.. mozga i ske1etnih misiea.
Notmalna ekskrecija K+ putem mokraCe je oko 50-100 mEq
(50-100 mmo1l24 b), ali se moze kretati u rasponu od 5 do
1000 mEq. Kolicina koja se nonnalno nalazi u mokraci pred
stavlja uglavnom sekretovani K+ u filtratu sabirnog waliea,
posto se najveei deo filtriranog K+ reapsorbuje u proksimal
nom tubulu i Henleovoj petlji. Neki diuretici mogu prouzro
kovati znatan gubitak K+ (videti dalji tekst). Ova cinjeniea
je narocito od znaeaja ako se takvi diuretici koji dovode do
gubitka kalijuma daju u isto vreme sa kardiotonickim gliko
zidima i antiaritmicima II grope (cija se toksicnost povecava
pri niskim koneentrcijama K+, videti Poglavlje 17).
U sabirnom kanalu, K+ se transportuje u eelije iz krvi i in
tersticijalne teenosti pomocu NafIC+-ATPaze u bazolatera1
noj membrani; on zatim prelazi u tubul kroz jonske kanale,
selektivne za K+. Natrijum prolazi kroz natrijumske kanale
u apikalnoj membrani prema elektrohemijskom gradijentu
za Na+ stvorenom zabvaljujuci Na+/K+-ATPazi; influks Na+
rezultira depolarizacijom luminalne, ali ne i bazolateralne
membrane. Tako nastaje negativni poteneijal u luminalnim
celijama, zahvaljujuei kome se vri sekrecija K+. Na taj 111
cin, sekrecija K+ je regulisana kolicinom reapsorbovanog
Na+.
Gubitak K+ ce biti povecan u sledecim sluc~evima:
Kada se veea kolicina Na+ nade u sabirnom kanalu: to se
deava u toku uzimanja tiazida (str. 363) i diuretika Hen
leove petije (str. 362) koji smanjuju reapsorpciju Na+
u pocetnom delu nefrona, i stoga, povecavaju prelazak
Na+ u sabimi kanal (veliki protok ftltrata, prouzrokovan
ovUn diureticima, takode ce povecati ekskreciju Kr pove
cavajuci njegov gradijent izmedu eelija i lumena).
 ZONA OCCLUDENS

- -----COz

LUMEN KRV

Slika 23.10 Shema mehanl~a za odrtavanje bazne rezerve. na kojoJ je prikazano dej.tvo Inhibitors ugljene
anhldraze. Na lumlnalnoj pomini prokslmalnog tubula joni Na+ se resorbuju, a joni W sekretuju pomo(;u preko sistema anti
porta (A). Veel deo blkarbonata II proksimalnog tubula sa "resorbuje" Iz flltrata pomo(;u ovog mehanizma. U dlstalnim tubulima,
bikarbonati prelaze u plazmu, a monobaznl fosfat iii amonijum-hlorid u urin (nije prlkazano). Primarni mehanlzam aktivnog tran
sporta Je Na+-pumpa (Pl. Kalljumovi joni !zlsze iz (;elija preko kalijumovih kanala (amilorid blokira razmenu Na'/H+ iii antiport, ali
to nlje glavni clnilae njegovog dluretskog delovanja). Dijagram je uproS6en, odnosno nisu dati pravi odnosi medu elementima; .
npr. natrijumska pumpa u svakom trenutku izmeni 3 Na+ za 2 K+ (podac! 1% rada: Hendry I Ellory, 1988.)

Kada se reapsorpcija Na' u sabirnim kanalicima znatDo
poveea - stose dogada u hiperaldosteronizmu: tada se
na indirektan naein povecava ekskrecijaK+; medutim, al
dosteron takode moze i direktno povecati penneabilnost
luminalne membrane za K'.
Oubitak kalijuma ce se smanjiti u sledeCim slueajevima:
kadaje reapsorpcija Na+ u sabirnim kanaHCima smanjena
to prouzrokuju amilorid i triamteren, koji blokiraju
natrijumske kanaleu sabirnimkanali6ima (str. 364), i spi
ronolakton, k~ii blokira dejstvo aldosterona (str. 364).
Nedavn~ istrazivanja sugerisu da bubrezi poseduju mehani
zam za primarnu, aktivnu resorpciju K+ u sabirnom kanalu,
verovatno zahvaljujuei enzimu W/K+-ATPazi u luminalnoj
membrani, slienoj onoj koja se nalazi u parijetalnim celija
rna zeluca.
IZLUCIVANJE ORGANSKIH MOLEKULA
Postoje odvojeni mehanizmi za izlueivanje organskih anjo
na i katjona (videti Poglavlje 8), ali oba ukljucuju aktivni
transport, koji koristi energiju dobijenu zahvaljuju6i Na+/
K+~ATPazi u bazolateralnoj membrani.
Organski anjoni, vezani za albumine plazme, ne pro laze
u glomerularni filtrat, ali kada krv iz glomerula dospe u pe
ritubularni kapilarni pleksus, ti joni se mogu sekretovati u
izuvijani deo proksimalnog tubula. Ti anjoni se menjaju za
alfa-ketoglutarat preko sistema za antiport u bazolateralnoj
membrani, a zatim pasivno difunduju u lumen tubula. Medu
lekovima koji se izlulluju sekrecijom (tj. ua ova.j uacin) su
tiazidi, furosemid, saHeilati, veeina peuicilina i eefalospori
ua.
Organski katjoni difunduju iz intersticijurna u celije, a
zatim se aktivuo transportuju u lumen tubula u zamenu za
H+. Neki diuretici (triamteren, amilorid) dospevaju u tubu
lamu tecnost na taj uaCin, a i mnogi lekovi se eliminisu tim
putem, medu njima atropin, morfin i hinin (videti detaljnije
u Poglavlju 8, tabela 8.4).
METABOlI'I'l ARAHIDONSKE KISELINE
, RENALNA FUNKCIJA
Metaboliti arahidonske kiseline, eikosanoidi, sintetisu se u
bubrezima. Oni utillu na hemodinamiku i ekskretomu funkci
ju bubrega. Detaljnije 0 njima videti u Poglavlju 15.
Prostanoidi, produkti ciklooksigenaznog sistema, sinte
tisu se u svim delovima bubrega; pretemo je ree 0 prosta
glandinu (PO) E2 u meduli i POl2 (prostaciklin) u glomemlu.
Faktori koji stimulisu njihovu sintezu su ishemija, mehanic
ka trauma, cirkulisuci angiotenzin II, kateholamini, ADH i
bradikinin. 361
 POGLAVWE 3: LEKOVI KOJI UTiCU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
Hemadinamsko delovanje
U uslovima mirovanja (bazalni uslovi), prostaglandini BU
verovatno bez maCa:inog efekta. Medutim, u uslovima poja
cane sinteze i oslobadanja vazokonstriktomih supstanci (an
giGtenzin II, noradrenalin), vazodilatatomi prostaglandini,
POE2 i P0l2, menjaju efekte ovih supstancija u bubrezima,
prouzrokujuci kompenzatomu vazodilataciju. Prostaglandi"
ni delimieno kontrolisu oslobadanje renina u bazalnim uslo
vima i u uslovima smanjenja intravaskulamog volumena.
Uticaj na bubreinu kantralu NaCI i vade
U celini gledano, efekti renalnih prostaglandina su poveea
nje protoka krvi i izazivanje natl'iureze. Ovi efekti mogu
biti, pod izvesnim uslovima od znaeaja, npr. u toku terapi
je nesteroidnim antiinflamatomim lekovima (NSAIL) koji
inhibi~ sintezu prostaglandina (videti Poglavlje 16). Ovi Ie
kovi (kako tradicionalni NSAIL, tako i inhibitori ciklooksi
genaze-2) mogu smanjiti perfuziju bubrega i ekskreciju Na+
i K+ (Srater, 1999). NSAIL mogu prouzrokovati bubremu '
insuficijenciju u nekim oboljenjiiua u kojima protok krvi
kroz bubrege zavisi od vazodilatatotnih prostaglandina" npr.
u cirozi jetre, sreanoj insuficijenciji, nefrotskom sindromu
i glomeruloneftitisu. Prostaglandirii takode mogu izazvati
retenciju NaCI ivode kod bolesnika sa srcanom insuficijen
cijom.
LEKOVI KOJI DEUjJU NA BijBREG
DIURETICI
Diuretici su lekovi koji poveeavaju iz1ueivanje Na+ i vode
iz organizma putem bubrega. Njihovo primarno dejstvo je
smanjenje reapsorpcije Na+ i Cl- iz filtrata, a sekundamo
povecano izlucivanje vode, srazmerno povecanju ekskre
cije NaCl. Opisani efekti se postifu:
direktnim dejstvom na celije nefrona;
indirektno, menjajuCi sastav filtrata.
Posto se najveci deo NaC! i vode koji dospevaju u tubul reap
sorbuje (tabela 23.1), ma10 smanjenje reapsorpcije moze do
vesti do znacajnog povecanja njihovog izlucivanja. Zbima
shema mehanizma i mesta dejstva raz!icitih diuretika data
je na slici 23.4.
Diuretici koji deluju direktno na celije nefrona (izuzetak
je spironolakton) ispoljavaju diuretski efekat u lumenu tubu
la, a da bi dospeli do mesta delovanja moraju biti sekretova
ni u proksimalni tubul.
DIURETICI KOJI DIREKTNO DELUJU
za proteine plazme, tako da ih nema u znacajnoj kolicini
NA CELIJE NEFRONA
u glomerulamom fiitratu. Oni dospevaju na mesto dejstva
Lekovi koji prouzrokuju gubitak NaCl dejstvom na celije
oCigledno moraju uticati na funkciju oaih delova nefrona u
kojima se uglavnom normalno odvija liktivna i selektivna
62 reapsorpcija tecnosti. To su: ' kiseline; dec koji se sekretuje, izlueuje se putem mokrace.
ascendentni krak Henleove petlje;
pocetni deo distalnog tubula;
sabimi tubuli i kanali.
Diuretici Henlave petlje
Diuretici Henlove petlje su najjaei diuretici, sposobni da izlu
ce iz filtrata 15-25% Na+ (videti s1. 23.6 radi poredenja sa tia
zidima). Nazivaju se i diureticima koji ..postiZu maksimum"
("high-ceiling"), a njihovo dejstvo se cesto opisuje - reci
ma koje stvaraju nelagodan lltisak - kao jzazivanje .,bujice
diureze". Glavni predstavnik je {nros_ tu spadaju i.!nl=..
metanid, piretanid, torasemid i etakrlnp ldseJio. .QYL
lekovi primarno deluiu na prosireni segnlent ascengeutnog
kraka Henleove petije, smagjuiy.6i transportNaCI iz tubula u
intersticijalno 1:ldyQ nil raj Daein Mil jnbfuiraJu traQ1P9Ilf za
Na+IK+/2Cl- u luminalngi membmni (yideti sli~e 23.4 i 23.7).
Furosemid. bumetanid i torasemid direktno inhioiu pomenu
ti transportni sistem, delujuci na mesto vezivanja Cl-.
Kao sto je ranije objaAnjeno, reapsorpcija elektrolita u
Henleovoj petlji je osnova sposobnostibubregadakoneentri
se mokraeu; jer na taj DaeID stvara hipertoni<mi intersticijum
u meduli, kojim se obezbeduje razlika u oBJDotskim pritisci
rna neophod.niril za reapsorpciju vode iz sabimih tubula pod
kontrolom ADH. Opisano delovanje diuretika ima dodatni
efekat koji se sastoji u tome ~to ce .se veei dec elektrolita
preneti do distalnih delova nefrona, gde njihov osmotski pri
tisak dalje smanjuje reapsorpciju vode. Sustina je u tome sto
dec elektrolita koji normalno dospeva u intersticijum medu
Ie i privlat!i vodu iz sabirnih kanala, sada ostaje u tubularnoj
teenosti, za.dr:Uvajuci i vodu sa sobom. TakQ, 25% glomeru
lamog filtrata moZe iza6i iz nefrona (umesto J%, koliko se
normalno gubi) a rezultat je znacajno poja~ana diureza.
piuretici Henleove petlje dilatiraiu yeUk k;tyne sncoye .
direktno ilili indirektnim putem. preko QslobadanJa uroaJ
nog faktora. Ukoliko se intravenski ubrizgaju bole$Ilicima
sa akutnom srcanom insuficijencijom (videti Poglavlje 17),
ispoljice koristan terapijski efekt preko krvnih sudova. Ovaj
efekt se zapaza i pre merljivog povecanja diureze.
Povecana koncentracija Na+ u teenosti koja dostize dis
talne tubule, rezultira povecanim gubitkom Fr i K+, (videti
str. 356). Tako, diuretici Henleove petlje mogu prouzrokova
ti metaboli~ku alkalozu.
Ovi diuretici dovode i do povecanog izlueivanja Ca24 i
Mg2+ i smanjenog izlucivanja mokracne kiseline. Opisano
dejstvo na izlucivanje Ca2+ je korisno u leeenju hiperkalce
mije. Torasemid prouzrokuje manji gubitak K+ i Ca2+.
Formokokinetlko
Svi diuretici Henleove petlje dobro se resorbuju iz digestiv
nog trakta, a mogu se dati i intravenski. Cvrsto se vezuju
celije luminalne membrane ascendentnog kraka Henleove
petlje - tako sto se sekretuju u izuvijanom delu proksimal
nog tubula pom06u transportnog mehanizma za ,organske
 Nesekretovani dec se metaboli~e u jefti - bumetanid i tara
semid se metabol1su pomocu citohroma P450, a furosenud
se glukuroruzuje. Dejstvo im poeinje tokom prvog casa od
oraJne primene, a dostize maksimum za 30 min. ukoliko se
ubrizgaju mtravenskL Poluvreme elimmacije iz plazme im
je oko 90 min (produZeno u bubreinoj msuficijenciji), a diu~
retski efekt traje 3-{i easova, osim kod torasemida, koji ima
duze poluvrcme eliminacije i duZe dejstvo, pa se moze dati
jednom dnevno. Klinii5ka primena diuretika Henleove petlje
prikazana je u uokvirenom tekstu.
Nezeljeni efekti
Neka nezeljena dejstva su uobicajena za sve diuretike iz
ove grope i rezultat su njihovog delovanja na bubreg. Cesto
nastaje /5l!bitak kaliiuma (videti str. 360). sa smanjeujem pj- '
voa K- u plazmi (bjpQkaJijemii~) kao i metabolicka alkalo
Z,b zbog izlucivanja I:P. HiP9kaIiemija Be moZe spreelti iIi
~ leciti istovreruenom primenom diuretika koji stede kalijum
(videti dalji tekst) iii preparatima kalijuma. Ovi diureticf
~obicno dovode do /5l!bitka Mgl" i Ca2". Kod starih osoba m<?
,ze doCi i do hipovolemije i hipotenzije, sa koiapsom zbog
n~log smanjenja volumena ekstracelularne teenosti posle
, profuzne diureze.
Nezeljena dejstva koja nisu povezana sa efektirna na bu
brege BU retka. Qni moSU prouzrokovati ml1CniDY. a1ergijske
reakcij e (ceSce se javljaju kod diuretika koji su strukturno slie
ni sulfonamidima). 1. marla retko, gnbitak sInha (narocito ako
se primenJuju zajedno sa aminoglikozidnim antibioticima).
Diuretici koji deluju na distalni tubul
l.u spadajn tiazidi i srodni lekovi.
glavru tiazid je bendrofiumetjazid (bendrotJuazid).
OstaH su hidoblorotiazid i clldopentiazid, ali i niz drugih
srodnih supstanci..l&kovi slicnog delovania su hlortalidon.
,In spagahl j indapamid zipamjd i metolaz:9n.
Qya grupalekova pripadadiureticima srednje jaCiue (yide~
ti sliku 23.6) ..Oni smanjuju aktivlJu reapsQrpciju Na+ i prate
ceg Ct- vezivanjem za elek;trODeutralni Na+/cj- kotransportni
< rna. Od ostalih, pomellu6emo metaboliCku alk;alozu i bipcm
sistem ina taj'naCin blokirAju pie,sovo fimkcioniSfAje (sUke
23.4 i 23.8). Oni De delnin na proSiren! IlShodni deo Hen1eove
petije. Prouzrokuju. tako4e i znacajav gnbitak bJiJuWa (me
hanizamje objalnjen na str. 360); lzlucivanje mokracne bseli
ne i Ca~~ je smanjena; dokje izlucivanje Mg<' povecano.
_MoZe Be javiti hipohloremicka alkaloza.
Tiazidni diuretici imaju paradoksalno delovanje kod dija
bete's insipidusa. gde smanjuju volumen izlucene mokrace.
Tiazidi irnaju i ekstrarenalna dejstva - prouzrokuju va
zodiiataciju i mogu prpuZTokovati hiperglikemiJ'L '[.<ada se
koriste u lecenju hipertenzije.(poglavlje 18), poeetni.ead krv
nog pOuska nastaje usled smaJ.}jenja volumena cirkulisuce
teCoosti izazvanog poveCanom diurezom. akasRije antihiper
tenzivni efekt nastaje verovatno usled njihovog direktnog de.::
tovanja Ila krvne sudoye Primeticemo da diazoksid, tiazid
bez diuretskog efekta koji se retko koristi, ima snamo vazo
dilatatomodejstvo i takode poveCava glikemiju. Diazoksid
takode inhibie sekreciju insulina iz Langerbansovih ostrva
ea pankreasa. Oba pomenuta efekta odigravaju se pomocu
istog mehanizrna, naime, otvaranjemATP~senzitivnih kaliju
movih kanala. Indapamid snizava krvni pritisak u subdiurct
skim dozama. uz manje metaboli(!kih poremeeaja.
Postoje radovi koji ukazuju da tiazidi mogu smanjiti gu
bitak ko~tane mase kod zena u postmenopauzi (Reid et aI"
2000).
Formakoklnetlka
Tiazidi i srodnl lekovi primenjuju se oralnilll putem i dobro
se resorbuju iz gastrointestinalnog trakta. Svi se izlucuju
putem bubrega, uglavnom tubulamom sekreeijOln (videti
str. 361), Oni pove6avaju nivo mokra6ne kiseline u plaznU,
posto stupaju u kompeticiju sa mokracnom kiselinom za isti
tubulami mehanizam sekrecije. Tiazidni diuretici kraeeg dej
stva, kao !lto su bendroflumetiazid, hidrohlorotiazid, hloroti
azid i ciklopentiazid, postiZu maksimalan efekt za 4-6 h, a
dejstvo im traje 8-12 h. Trajanje dejstva hlortalidona je oko
48 h i zato se moze davati na drugi dan.
Nezeljenl efekti
Nezeljena dejstva koja ostavljaju teze posledice retko se ja
vljaju. Glavni nezeljeni efekti tiazida nastaju usled njihovog
dcjstva na bubrege; medu njml8, q,ajvaznijije gubitak kaliju
rikemiju (sa mogutim nastankom sihta), Indapamid malo
utice na izlu(!ivanje K+, mokrane ldseline i glukoze.
363
 POGLAVUE 3: lEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
Neieljeni efekti koii Disu u veri sa glavnim renalnim
dejstvirna tiazida su hipgglikemiia (koja moZe da pogoda
postojeci dijabetes melitus), povisenje bolesterola u plazrni
(zbog dugotrajne upotrebe), imporencija kOO m:uSkaraca (re
verzibilna, gubi se posle prekida terapije), reakcije preosetlii
vosti (ospa na koZi, krvne diskrazije, vrlo retko pankreatitis i
akutni edem pluca).Kod bolesnika sa insuficijencijom jetre,_
tiazidi mogu izazvati hepatienu encefaloeatiju. Hiponatrije
mija je redak nezeljeni efekt, ali moze imati teu posledice.
Spironolakton
Jma ograniceno diuretskO ddstvo. Antatwnist je minerillo
kortikoidnog hormonaaldosterona (str. 418) ,oji se kompeti
livno vezuje za aldosteronske receptore u eelijarna distalnog
_tnbula (videti Poglavlje 27). KO!llPleks spironolakton-recep
tor ne vezuje se za DNK., 28 se ne odvijaju ni proresi ko
ii bi nsledi1i: transkripcija, translacija i sinteza proteinskih
medijatora (str. 419 i silka 23.9).ezultat toga je inhibicija
uticaja aldosterona na retenciju Na+ (videti &1. 23.4 i 23.9).L
istovremeno smanjenje sekrecije K+, Spironolakton takode
;manjuje i seheelju H+ i izluCivanje molaaCne kiseline.
Ostali diuretici koji ~tede K+ imaju sliean efekt.
Formokokfnetfko
Spironolakton se dobro resorbuje iz digestivnog trakta. Polu
vreme eliminacije iz pIazme iznosi S.I}lllO 10 min, ali njegov
aktivni metabolit kanrenon ima poluvreme eliminacije od
16 h. Veruje se da se dejstvo spironolaktona ostvaruje u veli
koj meri, ali ne i u potpunosti, preko kanrenona. Spironolak
ton ne ispoljava dejstvo odtnah, vee postoji latentni period
od nekoliko dana.
Kalijum kanrenoat se aplikuje parenteral no. Klinicka pri
mena spironolaktona prikazana je u uokvirenom tekstu.
Nezeljeni efektf
Gastrointestinalni poremeeajf nastaju prilicno cesto. Spiro~
nolakton, sam po sebi, izaziva biperkalijemiju, a verovatno i
metabolieku acidozu. D~stva na steroidne receptore u tkivi
rna van bubrega mogu dovesti do ginekOlD1!stije, porerneewa
menstruainog ciklusa i atrofiie testisa..Registrovani su i slu- ~
Sievi peptickog ulkusa.
64
Triamteren i amilorid
SHeno spironolaktonu, Lovi lokov! imaju ogranicen dhgetski
efekt..Qni delujll na sabime kanalice i Igmalee na raj natin
to inhibisu reapsorpciju Na+ i smanjuju ekskreciiuK+ (vide
ti slike 23.4 i 23.9). ~lorid blokira lumipalno natrijumske_
~kanale preko kojih deluje aldosterone i na mi naein smaniuje
~ort Na- hoz bazgJateraim1 membmnn Jriamteren ve
rovatno ima sliean mehanizam d!(jstYB.
pba leka su umereni urikozurici, tj. oni pohecu izlueiva
nie mokraenc klseline.
-' Vamost ovih diuretika leu u cinjenici da stede K+. Mogu
se <i zajedno sa diureticima koji izazivaju gubitak K+ (opr.
tiaztdima) s cHjem odtZavanja bilansa kalijuma.
\
Formakok/netlka
Triamteren se dobro resorbuje iz gastrointestinalnog trakta.
Dejstvo mu naStupa posle 2 h i traje 12-16 h. Delimicno se
metabolise u jetri, a delimicno nepromenjen izlueuje putem
bubrega. Amilorid se slabije resorbuje, maksimaino dejstvo
pokazuje neSto sporije (za 6 h) i traje oko 24 h. Najveeim de
10m se izluci nepromenjen putem bubrega. Klinicka primena
triamterena i amilorida prik:azana je u uOkvirenom tekstu.
Nezeljenl efektl
NajvaZnije fannakolosko dejstvo triamterena i amilorida je
hiperkalijemija, koja je u veri sa osnovnim farmakoloskim
dejstvom ovih d!uretika i moze biti opasna za bolesnika.
Osim toga, moze se javiti i metabolicka acidoza, kao i ospa
na kozL Gastrointestinaini Poremecaji se retko javljaju.
DIURETICI KOJI DELUJU INDIREKTNO,
PROMENOM SASTAVA FILTRATA
Diuretici koji deluju indirektno, promenom sastava filtrata,
dovode do poveeavanja osmolamosti iii sadrZaja Na+ u til
tratu.
Osmotski diuretici
10 su farmakolo~ki inertne supstance (npr manjtol) kQje se
1iltruju preko glomerula, ali se nekQrn,pletno reapsorbujy. ilL
se uopste ne reapsorbuju. preko nefrona (slika 23.4). Mogu
se dati u dovoljno velikim dozama, tako da njihova Osmo
lamost postane zna~jan deo osmolarnosti plazme. ~o
dejstvo se pretemo ostvaruje u delovima nefrona koU BY pa
sivno propustljivi za vodu; reC je 0 proksimaJoom tubulu..l.
descendentnom delu Henleove petJje i sabimjm kanaliCima.
Pasjvna reapsotpcija vw:te iz tubUli! mBQjl.\ie ae U prisustvu
'iF""'<
supstanci koje se ne mogu reapsorbovati. Kao posledica to
ga, u proksimalnim tubulima zadrZava se velika zapremina
te~nosti. To sekundamo smanjuje i rapsorpciiu Na+. Naime,
zbog zaddavanja dodatne koli~ine vode u proksimalnom tu
buIu, smanjuje se i koncentracija Na+ na vrednosti koje su
manje od uobicajenih za taj segment, a to menja elektrohe
mijski gradijent za reapsorpciju.
Stoga se glavno dejstvo osmotskih diuretika ogieda u po
veeanju kolicine izlu~ene vode, i u manjoj meri izlucenog
Na+. Zbog toga nisu korisni u le~enju stanja koja karakterise

j nik je acetazolamid (videti sliku 23.10).
Dluretlcl
Diuretici IU lekev! kaji paveeavaju izluCivanje soH (NaCI.
NaHC03) I vode. Normalno (tj. u adsustvu diuretlka).
Izlue! se manje cd 1% ftltrovanog Na-. Najvaznije grupe
dluret!ka IU tiazldll dluretici Hen!eove petlJe.
Diureticf Henieove petlje (~rosem"@h izluCe eke
1520% flltrovanog Na+ uz cbUno stvaranje mokra6e.
Deluju Inhibicljam kotransporta Na+/J<+/2CI' u ushad
nom delu Henleove petlje. TakeDe, poveCavaJu gubitak
K+ I Caz+, .Glavnl nemljeni efakti IU im hipakaliJemija,_
metabOIJ~ alkalQza i hlpolloJemija
Tlazldni diuretici (npr. bendroflumetiazid (bendrofluazld))
deluju slabije ad diuretlka Henleove petlje. Tiazidi inhibira
ju katransport Na'/CI' u distalnim tubulima. Oni pove6avaju
gubitak K+, a smanjuju gubitak Ca 2+. Glavni neZeljan! efak
tI su 1m hipokatijemlja i metabolicka alkalOza-
retencija Na+ i terapijska primena im je dosta ogranieena.
PreteZno se koriste za terapiju bolesnika sa povecanim intra
kranijalnim i intraokulamog pritiskom i prevenciju akutne
bubrezne insuficijencije (ABI). Kod ABI, glomerulama fil
tracijaje smanjena, a resorpcijaNaCl i vode u proksimalnim
tubulima je gotovo potpuna, tako da su distalniji de10vi ne
frona praktieno suvi i protok mokraee se zaustavlja. Osmot
ski diuretici prouzrokuju retenciju tecnosti u proksimalnom
tubulu i na taj naem ostvaruju opisana dejstva.
Leeenje povecanog intrakranijalnog pritiska (edem mo
zga) i pove6anog intraokulamog pritiska (glaukom) zasniva
se na povecanju osmolamosti plazme supstancama koje ne
prodiru u mozak i eke; rezultat je gubitak vode iz mozga i
oka. Dakle, ovo dejstvo se ne ostvaruje u bubrezima; i zai~
sta, efekt se gubi elm se diuretik izluei u mokracu.
Osmotski pimetic; se obiCno daju jntraYcuski
J:/:ezeljena de;stva obuhvataju Pl'QlilZDo PQycanje yolu
,mena ekstracelulame tecnostj i hi12onatcijemiju. koji na$taju
, kao rezultat prelaska YQde i~ intracelJllamog prostora (Kod
pacijenata koji su bez ikakve diureze, ovo moze izazvati sr
eanu insuficijenciju, edem pluca iIi oba poremecaja isto~e:
meno). IJimenu osmotskih diuretika mogu pratiti i glavobo
lja, mucnina i povracanje.
Diuretlci koji deluju na proksimalni tubul
Inhibitori ugIjene anhidraze slika 23.10) povecavaju izlu
elvan . ~o rezultat nastaje
.QQYeCano iz1uCivanJe a1kalne moWS! j blaga metabolicka
~. Qve Supstanlte se dakle ne koriste kao diuretici.
U..,potrebljavaju se z, lecenje li13ukomaJsprecavaju stvara-
I;3UBRE~
nje oClle vodice) i nekih_tipova epilepsij~Glavn; predstav
~ Njihovo delovanje ima za rezultat smanjenje ekstracelu
lamih bikarbonata i diuretski efekt im je ogranicen padom
koncentl'acije bikarbon~ta u krvi.
Mehanizam delovanja je prikazan na slid 23..1 O.
LEKOVI KOJI UTleU NA pH URIN"
U nekim siruacijama moze biti korisno da se mellja pH uri
na. Moguea je promena pH mokrace izmedu 5 i 8,5.
SUPSTANCE KO.JE POVECAVAJU pH URINA
Natrijum-citrat i kalijum-citrat metaboli~u se tako da se ka
tjoni izluee zajedno sa bikarbonatima i na taj nacin alkali
/ zuju mokracu. Ovakva mokraca ima antibakterijski efekt,
a takode smanjuje iritaciju iii zapaljenje urinamog trakta.
Alkalizacija je vafua radi sma~enja kristalizacije nekih
lekova (npr. nekih sulfonamida) u mokraei; na ovaj naCin
moze se sma~iti stvaranje uratnih i cistinskih kalkulusa u
urmarnom traktu.
Alkalizovanjem mokrace moguce je povecati izlucivanje
lekova, npr. salicilata i nekih barbitul:ata, koji su slabe kiseli
ne (videti Poglavlje 8)~enski primepjen natrijum bikar
~at koristi s~eenje akutnog~vanja saliciJa!!~.
Podsetimo se da hipernatrijemija moze biti opasna kod
sreane insuficijencije, ida hiperkalijemija iii hipenlatrijemi
ja mogu bid stetne kod bubrezne insuficijencije.
SUPSTANCE KOJE SMANJUJU pH URINA
-Amonijum-hlorid moze smanjiti pH mokrace, ali se ovaj
postupak danas retko koristi, ako se uopste i primenj~je na
klinici, izuzev za dijagnozu tubulame acidoze.
LEKOVI KOJI UTiCU NA IZLUCIVANJE
ORGANSI(IH ~OLEI(ULA
Metabolizam i izlui3ivanje mokracne kiseline vaZni su u le
cenju gihta. Stoga, ukratko se ukazuje na nekoliko cinjenica
vezanih za njeno izluCivanje.
Mokritcna kiselina je katabolicki produkt purinskih baza
i nalazi se u plazmiuglavnom kao jonizovani urat. Kod !ju
di, ona prolazi slobodno u glomeruiarni filtrat; veei deo se
zatim reapsorbuje u izuvijanom delu proksimalnog tubula,
dok se male kolicine istovremeno sekretuju u tubul pomocu
sistema za sekreciju anjona (videti str. 361). Kao rezuitat, iz
luei se oko 8-12% filtriranog urata. U fizioloskim uslovima,
porast urata u plazmi pracenje porastom njihove sekrecije u
proksimalnom tubulu. Na taj naein se odrZava koncentracija
urata u plazmi na oko 0,24 mmoill. Medutim, kod nekih Ijudi
koncelltracija je visoka, sto stvaia uslove za nastanak gihta.
U ovom poremecaju kristali urata se deponuju u zglobovima
i mekim tkivima, prouzrokujuci artritis i stvaranje karakte- 365
 3: LEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
risticnih evrstih naslaga urata koji se nazivaju tofi. Lekovi
koji povecavaju eliminaciju urata (urikozurici) mogu se sa
uspebom koristiti kod takvih pacijenata, mada se u velikoj
meri uspeh moze posti6i i aiopurinoiom, lekom koji inhibise
sintezu urata (Poglavlje 16, str. 254).
Dva glavna urikozurika su probenecid i sulfinpirazon.
...Probenecid je liposolubilni derivat benzoeve kiseline
koji spreeava reapsomciju urata u izuvijanom delu prQksi
malnog tuI;mIa i na tai Daein poyeava njihovu ekskreciju.
Njegovo dejstvo na penicilin je sasvim suprotno biok!!!.
se sekrecija penicilina u tubule j PQye6aya koncentrAcija u
JlliiZnli. Posle oralne aplikacije, dobro se resorbuje iz dige
stivnog trakta. Maksimalne koncentTacije u plazmi posti:ru
se za oko 3 h. Oko 90% leka se vezuje za albumine plazme.
Slobodna frakcija ieka se izlueuje glomerulamom filtraci
jom, dok se veei dec aktivno sekretuje u proksimalne tubule
odakle se moZe ponovo preuzeti zbog izrafene liposolubilno
sti (videti Poglavlje 8).
REFERENCE I DODATNA LlTERATURA
Berkhin E-B, Humphreys M-H 201)1 Regulation of renal tubular secretion
of organic compounds. Kidney lnt 59: 17-30 (Daje pregled literature
o jizioloskim i farmakoloskim a8pmirna trQJISporta al1iona i katjona
na nivou nefrona i r(lZmatra faktore U1 koje se vernje da utiifu na Ie
procese)
Brater D-C 1999 Effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on renal
fi.lm:tion: focus on cyclooxygenase-2 selective inhibition. Am J Med 107:
65S-71S (Daje kratak pregled ndeljenih efekata trad/donalnih NSAlL j
razmatra dokaze da COXl inhibitori imaju slicna ndeljena dejstva)
Brater D-C 2000 Pharmacology of diuretics. Am J Med Sci 319: 38-50 (Far
malwdlnamija, klinickafarmakologija I ndeljena dejstva diuretika)
Burg M G 1985 Renal handling ofsodium., chloride, water, amino acids and
glucose. In The Kidney, 3rd edn, Brenner B M, Rector F C (eds), W B
Saundern, Philadelphia, PA, pp. 145-175
Counolly DL, Shanahan C-M, Weissberg PL 1996 Water channels in health
and disease. Lancet 347: 210-211 (Sai.et prikaz, dobre sheme)
Gennari F-J 1998 Hypokalemia. N Eng! J Med 339: 451-458 (Regulacija
bi/ansa kalijuma, sa lepom shemom; promene izazvane lekovlma)
Giebisch G 1998 Renal potassium transport: mechanisms and regulation. Am
J Physiol274: F817-F833 (Deta!jan prlkaz mehanizama ukljui5enih use
kreciju i reapsorpciju K+, posebno na nlvou distalnog n~frona, sa poseb
nlm naglaskom na utozi kalijumskih kanala; dobre propratne sheme)
Greger R 2000 Physiology of sodium transport. Am J Med Sci 319: 51-62
(I;zvanredan clanak. Jasno tumacenje. Dobre propratne sheme, Pokriva
ne samo transport Na+, vee ukratko i K+, H+, Cl', HCO,', Ca 2+, Mgl., i
nekih organskih supstanci u svim glavnim delovima nef;ona, Razmatra
regulatornefalrtore, patoflZiolo.ske aspekte i/armakoloske principe)
Halperin ML, Kamel K-S 1998 Potassium. Lancet 352: l35-140 (Dobar sai.et
clanak 0 homeostazi kalijuma sa klinickog stanovista; korisne sheme)
Hebert S 1999 Molecular mechanisms. Semin Nephrol 19: 504--523 (api
suJe klonirane transportne proteine za Na+ u nefronu. osetljive na de)
,66
Sulfinpirazon je srodan fenilbutazonu (videti Poglavlje
16). SnaZao ie inhibitor reapsOl}?cije mokraene kiseline u
izuvijanom ({elu proksimalnoi tubula. Resorbuje se iz di
gestivnog trakta, vezuje se u visokom procentu za proteine
plazme i sekretuje na nivou izuvijanog dela proksimalnih
tubula.
Probenecid i sulfinpirazon blokiraju i sekreciju i reap
sorpciju urata. U sUbterapijskim dozama, oni mogu i poveea
ti koncentraciju urata u plazmi. Salicilati, na sileaD Dafin, u
terapijskim dozama inlnoiSu sekreciju i na taj Daein poveea
vaju rovo uram u krvi. Otuda mogu dovesti do egzacerbacije
gihta i tako antagonizovati urlkozurie.ld efekt pom~utih uri
kozurika. U velikim dozama, medutim, sami salic,iati imaju
urikozuricki efekt.
Neke anorganske supstancije blokiraju sekreciju lek10va
preko aminokiselinskih prenosilaca. Probenecid, npr,\ spre
cava iZlueivanjepenicilina i jedno vreme je koriscen radi
pojacavanja dejstva ovih antibiotika.
soo diurelika; pri tome, istice ulogu mutacifa gena za Ie trallSpo~tere u
. naslednim oboljenjima u cllju razumeval1ia dejstva diuretika. Kor/sne
sheme)
Hendry B M, Ellroy J C 1988 Molecular sites for diuretic action. Trends
Phannacol Sci 9: 1059-1067
NEngl
J Med 339: 321-328 (Revijski clanak If kome se podvlaCi napredak u
razumevanje ji;zlologije I patojiziologije natrluretskih peptlda I njihov
moguc terapijskl znacaj)
Detaljan revijsk/ clanak; pokriva 8truk
turu, flmkciju I patojizioiogiju
Homeostaza natriju
ma, l1ieni poremecaji i lei5enje. Korisne sheme
Rezultati ukazuju da tlazldl moZda mo
gu hiti delotvorni u prevenciji, ali ne I u terapiji postmenopauzalne osle
oporoze. Vldell takode u istoj svesci: Sebastien A, sir. 429.430
Sveobu
hvatan revijski clanak
Sveobuhvatan revijski clanak
Kratka. odlicno ilustrovana knjiga 0 junkciji
bubrega
Taylor A, Palmer L-G 1982 Honnonal regulation of sodium chloride and
water transport in epithelia. In: Goldberger RF, Yamamoto KR (cds)
Biological regulation and development. Plenum Press, New York. vol.
3A, pp. 253-298

 Gastrointestinalni trakt
Pregled 367
Inervaclla i h.ormoni gastrolnteatinalnog
tralda 367
Zeludacria sekreCija 368
- Regutaclla sekrecije ktsenne Iz parljetalnlh
cellja 368
- lekovl kojl inhlbiraju IIi neutrallsu lueenje
klse\lne u Zelucu 369
- lecenJe Infekclje Izazvane bakterljom
Hellcobacter pylori 371
- lekovi kolf stlte sluznicu 372
PovraeanJe 372
- Emeticl 373
- Antiemetic! 373
Motllltet gastrolntesfinalnog tralda 375
- Purgativl 375
- Lakovi koji povecavaJu motllltet
gastrointestlnalnog trakta 376
- AntldlJarolcl 376
- Spazmolltlcl 377
lekoviza hronlcl'lu upalu creva 377
Lekovl koji sa kol1ste u teraplJI
bolestlZucnlh puteva 378
PREGLED
Osim sfo abavlja varenje.1 apsarpclju hrane, gastraln- .
festinalni froid je jedan od vOlnlJlh endokrinih sistema
u telu. On paseduje i sopstvenu integratlvnu neuransku
mrezu, entericld nervni sistem (vldeti Poglavlje 9). ({ojl
Ima skara Isti brej neurono kco klemena mozdina; ow
temu abradlli su Del Volle I Yamada (1990) i Goyal I
Hirano (1996). U ovom poglavlJu anollzlramo flziolosku
komrolu gastrolntastlnalnlh funkclJa i oplsujemo ferma
kalaske osobine lekova koJI utleu no lueanJe zeludac
nag saka i njegov motllltet.
INERVACIJA I H0RMONI
GASTROINTESTINALNOG SISTEI\,1A
Elementi gastrointestinalnog sistema pod nervnom i honno'
skom kontrolom su: glatki miSic, krvni sudovi i zlezde (egz,
krille, endokrine i parakrine).
Nervna kontrola
Postoje dva glavna intramuralna pleksusa u sistemu za v(
renje: plexus myentericus (Auerbahov pleksus) izmedu spo
Ija~njeg, longitudinalnog, i srecinjeg, cirku1arnog misi6nog
sloja, i plexus Meissfteri, iIi plexus submucosus, sa luminal
ne strane cirkulamog mi~icl1og sloja. Oba pleksusa BU meuu
Bobno povezana, a ganglijske celije primaju preganglijska
parasimpaticka vlakna od vagusa; ta vlakna su veCinom
holinergicka i ekscitatoma, amanjim delom inhibitornog ka
raktera. Dolazna simpaticka vlakna su veeinom postganglij
ska, i osim sto inervisu krvne sudove, glatke mi~i6e i neke
zlezdane celije direktnim putem, mogu da se zavrsavaju u
pleksusima, gde inhibiraju oslobadanje acetilholina (videti
Poglavlje 9).
Neuroni u pleksusima cine entericki nervni sistem i lu
te ne sarno acetilholin i noradrenalin, ve6 i 5-hidroksitrip
tamin (5-HT), purine, azot oksid (NO) i veliki broj razlici
tih fannakoloski aktivnih pepti<hi. Entericki pleksus sadr?}
i senzorne neurone koji reaguju na mehanicke i hemijsk
stimuluse.
Hormonska kontrola
Honnoni gastrointestinalnog trakta mogu biti izluceni kao
endokrine iparakrine supstance. Endokrini faktori (supstan
ce koje se izluClljllll krv) uglavnom su peptidi koje sintetisu
endokrine 6elije sluznice; najznacajniji od njih je gastrin.
Parakrine faktore, iIi "Iokalne honnone" (vecina njih su re
gulatorni peptidi), izlucUjll posebIle celije koje se mogu na
6i u citavom zidu gastrointestinalnog sistema. OVI hom1oni
deluju na okolne celije, a u zelucll je najva.zniji od njih hi
stamin. Neki od parakrinih faktora deluju i kao neurotran
smiteri.
Sa fannakoloskog stanovi~ta, najvamije Junkcije gastro
intestinalnog sistema su slede6e:
sekrecija Zellldacnog soka;
povraeanje (emesis); 361
 POGLAVWE 3: LEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA

pokreti creva i defekacija;

stvaranje i izlucivanje fuei.

ZELUDACNA SEKRECIJA

Zeludac izluci oko 2,5 li13ra solea dnevno. Glavni sastojci

soka su pepsinogeni, koje luce giavne Hi pepsinogene ceiije,
kao i hlorovodoniena kiselina (HCI) i unutra~nji faktor (vi
deti Poglavlje 21). koje luee parijetalne iii acidoftlne celije.
Sluz luee slume eelije, koje se mogu naei medu pomnim
celijama u svim delovima zeludaene sluznice. Bikarbonatni
joni se takode sekretuju i bivaju zarobljeni u sluzi, tako da
se formira pH gradijent od 1-2 u lumenu do 6-7 na pomini
sluznice. Sluz i bikarbonati fonniraju celovit zelatinozni sloj
leoji ~titi mukozu od zeludaenog solea. Taj sloj mogu ostetiti
alkohol i ZuC. LokaIno sintetisani prostaglandini stimulisu
sekreciju i sluzi i bikarbonata.
Poremeeaji pomenutih sekretornih funkcija su najvero
vatnije ukljuceni u patogenezu peptiekog ulkusa, a terapi.
ja tog oboljenja ukljuruje lekove koji modiflkuju svaki od
ovih faktora.
Slika 24.1 Sbematskl prlkaz IUCenja hlorovodonic
ne klaellne u parlJetalnlm celljama ieluca. Lu~nje
REGULACIJA SEKRECIJE KlSELINE
obuhvata protonsku pumpu (P). H+/K+-ATPazu kola aba
IZ PARIJETALNIH CELUA
vlja simport (transport u istom smeru) Kt 1CI (C). keo i
an\iport (transport u suprotnom smeru. lj. r~mena) (A)
Regulacija sekrecije kiseline u parijetalnim eelijama poseb CI" 1HCOa". Antlport za Na+/H+ na spoJu sa plazmom ta
no je vafua kod peptiekog ulkusa, i predstavlja posebno me ko(1e mole Imatl znal::aJnu ulogu (nlje prlkazan).
s10 delovanja lekova. Parijetalne eelije izlucuju izotonicni
rastvor HCI (150 mmol/l) ciji je pH manji od 1, sto znaci
da je koncentracija W preko od milion puta veea nego u
plazmi. recep10re blokira progiumid (slika 24.2) -lek koji se koristi
Joni hlora se aktivno transportuju u kanaliee ovih celija, samo eksperimen13lno.
koji komuniciraju sa lumenom zeludacnih zlezda,a time i Gastrin takode indirektno povecava sekreciju pepsino
sa lumenom samog zeluca. Sekreciju jona hlora (Cn prati gena i stimulise protok krvi i motilitet Zeluca. U kontroli
izlueivanje jona kalijuma (K+), koji se zatim zamenjuje sa oslobadanja gastrina ucestvuju i neurotransmiteri i hormoni,
H+ jz citoplazme uz pomoc KtlH+-ATpaze (slika 24.1), En ali postoji i direktan uticaj sadrZaja zeluca. U lumenu zeluca
zim karboanhidraza katalizuje spajanje CO2 i 140 u ugljenu
kiselinu, koja zatim disosuje na H+ j bikarbonatne jone. Ovi
poslednji se razmenjuju za Ct preko bazalne membrane. Tri
glavna stimulusa deluju na parijetalne celije:
Lucenje klsellne, sluzll blkarbonata u ielucu
gastrin (hormon);
acetilholin (neurotransmiter); Kisellna se izlucuje iz parljetalnih celija delovanjem pro
histamin (lokalni honnon). tonske pumpe (Kt/H+-ATPaza).
Tn endogena sekretagoga ze kiselinu su...hi!i!tamin, ace
Prostaglandini E2 i 12 inhibiraju sekreciju kiseline. Na slid tllholln i gastrin.
24.2 prikazano je delovanje ovih hemijskih medijatora. -;-ProstaglEindin~ I 12 inhlbiraju sekreciju kisellne, stlmu"
lisu sekreclju sluzl i bikarbonata I sire krvne sudove slu
znlee.
Gastrin
Stvaranje peptlckog ulkusa obuhvata;
Gastrin je peptidni honnon koji se stvara u endokrinim ce - infekeiju sluznice !eluca lzazvanu bakterijom Helico
lijama sluznice antruma zeluca i duodenuma; izlueuje se u baeter pylori, u kombinaelJi sa
krvo1ok sistema vene porte. Njegovo glavno dejstvo je 8ti - drugim faktorima, kao sto je neravnoteZa izme(1u meh
mulacija sekrecije kiseline u parijetalnim celijallla, ali posto anizama kojl oSte6uju sluznieu (klsalina, pepsin) I me
ji kontroverzaoko njegovog mehanizma delovanja (videti hanizama kojl slite sluzniou (sluz, bikarbonati, lokalna
dalji tekst). Receptori za gastrin na parijetalnim celijama <10 sinteza prostaglandina E2 112, azot okSld).
368 kazani su uz pomoc radioaktivno-obeleZenog gastrina. Ove

vaZDi stimulusi su aminokiseline i mali peptidi, koji deluju
direktno na eelije koje izlucuju gastrin. Mleko i tastvori kal
cijumovih soli takode su efIkasni stimulansi, tako da nije
dobro koristiti antacide koji sadrZe kalcijum.
Acetilholin
Acetilholin se oslobada lz neurona i stimulise specificne
muskarinske receptore na povrsini parijetalnih 6elija i eelija
koje sadrl:e histamin, sto je pokazano u studijama sa kompe
titivnim antagonistima (videti Poglavlje 10).
Histamin
o histaminu je vee bUo govora u Poglavlju 15; sada eemo
se osvmuti samo na one aspekte njegove farmakologije koji
su od znacaja za zeludacnu sekreciju. DelujuCi na H2 recep
tore histamin stimuli~e parijetalne eelije. Parijetalne eelije
reaguju ina koncentracije histamina koje su nedovoljne da
izazovu stimulaciju Hz-receptora u krvnim sudovima. Hista
min potice iz mastocita (Hi iz eelija slicnih mastocitima) koji
se nalaze blizu parijetalnih eelija~ Gastrin i acetilholin mogu
poveeati bazalni nivo oslobadanja histamina.
Uticaj acetilholina, histamina i gastrina
na zeludacnu sekreciju
Tacan mehanizam dejstva ova tri sekretagoga na parijetalne
ceUje nije sasvim jasan. Na sHci 24.2 data je shema na kojoj
su predstavljene osnove dye glavne teorije:jednocelijske hi
poteze i ~ol:elijske hipoteze.
Slika 24.2 Shematski dljagram
kojl prikazuje )ednoeell)sku I dvo
ceUJsku hJpotezu 0 delevanju aek
ratagoga na parljatalne Callje, Ito
obJainjava meslo delevanja lako
va kojJ utJl:;u na _raclJu kiseline.
Acetilhofin I gastrin delujl,l uglavnom
dlrektno na svoje receptore uedno-
Celijsk? hipoteza) iii delom direktno
a delom putem osIobaCJanja hista
mina (dvoCelijska hipoteza). '"Me"
- eelija koja lie! oa mastocit, eeliia
\~, koja luel histamin; Hist - hisiamin;
ACh - acetllholln; .MR - musker!n
ski receptor; H2R -- histaminskl H2
receptor; GR receptor za gastrin;
PGR -- receptor za prostaglandin E2
(PGE2): AA. -- arahidonske kisefina;
NSAIL -- nesteroldni antilnflamator
ni lekovi; P.protonska pumpa (WI
K+ATPa~a); Cistosmerni nosae za
K' icn. .
Premajednocelijskoj hipotezi, parijetalna 6elija ima Hz
receptore zahistamin, muskarinske M2-receptore zaacetilho
lin i receptore za gastrin. Stimulacija H: receptora rezultira
porastom cAMP, dok stimulacija Mz i gastrinskih receptora
ima za posledicu potast niyoa Ca2+ u 6elijama; ovi unutar
eelijski glasnici sinergisticki deluju na stvaranje zeludacne
kiseline. Prema ovoj teoriji, sva tri sekretagoga direktno de
luju na parijetalne eelije. U eksperimentima na izolovanim
parijetalnim eelijama psa pokazano je da sva tri sekretagoga
deluju nezavisno. Medutim, situacija je mnogo komplikova
nija in vivo, jer i chnetidin (blokator Hz receptol'a) i atropin
(blokator muskarlnskih receptora) mogu da blokiraju dej
stvo gastrina.
Prema dvocelijskoj hipotezi, gastrin i acetilholin deluju
iIi samo kroz oslobadanje histamina 'iIi delom kroz osloba
danje histamina a delom kroz direktno delovanje na njihove
odgovarajuce receptore na parijetalnim 6elijama. 0 tome go
yore Black & Shankley (1987), SoIl & Berglindh (1987) i
Sandvik & Waldrum (1991).
LEKOVI KOJIINHIBIRAJU III NEUTRALISU
LUCENJE KISELINE UZELUCU
Glavna patolo~ka stanja u kojima je korisno smanjiti sekre
ciju kiseline su peptiCki ulkus (i duodenalni i zeludacni), re
fluks ezofagitis (kod koga zeludacni sok o~teeuje jednjak)
i Zollinger-Ellisonov sindrom (retko oboljenje koje izaziva
tumor koji luci gastrin). 369
 POGLAVWE 3: LEKOVl KOJI UTICU NA GLAVNE SIStEME ORGANA
Jo~ uvek nisu sasvim jasni uzroci nastanka pepti~kog
ulkusa. Infekcija sluznice zeluca izazvana bakterijom Heli
cobacte'r pylori" (gram-negativni bacil koji izaziva hronieni
gastritis), daMs se smatra glavnim uzrokom, posebno duode
nalnog ulkusa. 0 Jecenju ove infekcije tek ce biti govora.
Prostaglandini, koje sintet~ sluznica, stimulisu sekreci
ju sluzi i bikarbonata, smanjuju sekreciju kiseline i izazivaju
vazodilataciju, sto sve po:lllafe u zaStiti ieluca. To objaSnja
va svojstvo nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL:
inhibitori sinteze prostaglandina, Poglavlje 16) da izazivaju
erozije ieludaCne sluznice i krvarenje. Selektivni inhibitori
ciklooksigenaze 2, kao s10 su celekoksib i rof,tkoksib, najve
rovatnije izazivaju manje osteeenje ieluca. f
Lecenje peptickog ulkusa i refluks ezo~tisa obubva
ta smanjenje sekrecije kiseline blokatorima Ha'receptora iii
inhibitorima protonske pumpe, iliIi neutralizacij\1 vee izluce
ne kiseline antacidima (videti Colin-Jones, 1~90; Huang &
Hunt, 2001). Uz to, cesto se primenjuje eradikacija H. pylori
(videti Horn, 2000). '
BLOKATORI HfSTAMINSKIH H2 RECEPTORA
Blokatori histaminskih Ha receptora kompetitivno antagoni
zuju dejstvo histamina na svim Ha receptorima, ali se ugiav
nom koriste za inhibiciju sekrecije kiseline u !elucu. Oni in
hibiraju sekreciju kiseline izazvanu delovanjem histamina,
gastrina i acetilholina; sekrecija pepsina se takode smanjuje
sa smanjenjem zapremine !elu~nog soka. Ovi lekovi ne
sarno da smanjuju i bazalnu i sekreciju kiseline izazvanu
unosenjem hrane za 2: 90%, vee i ubrzavaju zarastanje du
odenalnih ulkusa, ~to su pokazale brojne klinicke studije.
Recidivi se mogu javiti kada se prekine primena blokatora
Ha receptora.
Lekovi koji se koriste u praksi su cimetidin (tabela 15-.2)
i ranitidin. Novi blokatori Ha receptora, kao sto su nizati
din i famotidin, takooe su naraspolaganju. Rezultati eksperi
menata sa cimetidinom i sekrecijom kiseline u zelucu cove
ka prikazani su na slici 24.3. Klinicka primena blokatora H2
receptora data j e DR strani 372.
Farmakokinetski aspekti i nezeljena dejstva
Pomenuti lekovi se primenjuju oralno i dobro se apsorbuju.
Takode, postoje preparati cimetidina i ranitidina za intrarnu
skularnu i intravensku upotrebu. Kod ova dva preparata, dye
oralne doze dnevno, iii oak sarno jedna doza pred spavanje,
pokazuju dobru efikasnost. Famotidin i nizatidin se mogu
koristiti samo jednom dnevno.
Nezeijena dejstva se retko javljaju. Do sada su opisani:
proliv, nestabilnost, bolovi u misieima, prolazoa ospa i hi
pergastrinemija. Cimetidin ponekad izaziva ginekomastiju
kod mu~karaca, a retko dovodi do slabljenja seksualne funk
cije. To je verovatno prouzrokovano umerenim afinitetom
za androgene receptore. Cimetidin takode inhibira citohrom
H. pylori infekcija zeJuca je vaZan faktor rizika za nastanak karei
noma zeluca. H. pylori je svrstan u klasu 1 (sigurnih) karcinogena
~ 70 za ovu vrstu maligniteta.
4
1
Betazol
3
2
1
I
I
I
I
I
c
.~1~~{~:,
30 60
,.~Y~l;'k':;"'N2Y"
120 150 180 210
c
Slika 24.3 Dejstvo elmetldina na betazolom stl
mullsanu sekreclju klaellne I pepslna kod Coveka.
Cimetidin iii placebo su primenjivani oralnlm putem
60 mlnuta pre potkoine injekcije betazola (1,5 mg/kg),
(Betazol, izomer hlstamina, koji je reiativno speclfiean
agonist H2 receptora, stimullse sekreoiju zeludacne kise
line.) (Prllagodeno prama: Binder H J, Donaldson R M
1978 Gastroenterology 74: 371-375,)
P450 i moze usporiti metabolizam (a time pojacati dejstvo)
velikog broja lekova, ukljucujuei oralne antikoagulanse i trl
ciklicne antidepresive, Takode moze izazvati konfuziju kod
starih oBoba.
OD
INHIBITORI PROTONSKE PUMPE f
Prvi inhibitor protonske pumpe bio je supstituisani benzimi
dazol - omeprazol. Deluje tako ~to ireverzibilno inhibird
WIK+-ATPazu (proton sku pumpu), krajnji korak oa putu
sekrecije kiseline (videti slike 24.1 i 24.2). Znacajno sma
njuje i bazalnu i stimulisanu sekreciju kiseline u zelucu (sli
ka 24.4). Neaktivanje pri neutralnom pH, ali poto je slaba
baza, nakuplja se u kiseloj sredini kanaliea stimulisanih pa
rijetalnih eelija, gde biva i aktiviran. Zbog selektivnog na
kupljanja u oblastima sa niskim pH (kao sto je to slucaj sa
sekretomim kanalicima parijetalnih celija), omeprazol ima
specificno dejstvo na parijetalne eelije. Ostali inhibitori pro
tonske pumpe su lansoprazol, pantoprazol i rabeprazol.

o~~~~~~~~~~~
10-9 10-8 10-1 10-5
Koncentracfj8 orneprazola (moll!)
f koloidni silicijum-dioksid. Ova supstanca ima prodtiZeno an
Slika 24A Int\fbltomo dejstvo omeprazola na
sekreciju kiselln~ iZ lzolovanlh humanih leluda<:nih
zlezda stlmulisanl~ hisiaminom (50 pmol/1). Srednja
vrednost Istandardria greka na zeludaooom tkivu uzetom
od 8 bolesnika. Sekreclja klseline je odre<Jivana na osnovu
akumulacije slabe bam" obele.tenog aminopirina (AP), U
sekretornim kanaliama. (PrllagotJeno prema: Undberg P
et a1. 1987 Trends Pharmacal Sci 8: 399-402.)
Klinieka primena inhibitors protonske pumpe data je u
uokvirenom tekstu na strani 372.
Farmakokinetika i neieljena dejstva
Omeprazol se primenjuje orainim putem, u obliku kapsuia
ispcinjenih gastrorezistentnim grdUuIama, jer se pri niskim
vrednostima pH brzo razgraduje. Apsorpcijom dospeva u
krv, a potom u parijetaine celije i njihove boaHee. Poveea
nje doze omeprazola ne dovodi do proporcionainog porasta
koncentracije u plazmi (moguteje da inhibitorno dejstvo
na zeludaenu sekreciju, koje ovaj 1ek izaziva, povecava nje
govu bioloku iskoristljivost). Marla muje poluvreme elimi
nacije oko I cas, dejstvo samo jedne dnevne doze Da zelu
dacnu sekreciju trajace 2:...3 dana, zato ~to se akumulira u
kanalicima. Antisekretorno dejstvo, pri primeni jednom na
dan, raste i postize maksimum tokom prvih 5 dana, a zatim
se odr~va (plato).
Nezeljena dejstva nisu cesta...Qll!Y..9J:>Jlljai..proliv pone
karl poprimaju tezi oblik; osip je takode moguc. Opisana je
i pojava ;,:fJj!aviq~Jg.m!!Q.~n.cj,Le.Jronfuzije, impotencije,
ginekomastije i bola u misi6ima i zglobovima.
ANTACIDI
Antacidi neutralisu zeludaenu kiselinu i tako pove6avaju ga
strienu pH vrednost. To ima za posledicu inhibiciju peptieke
aktivnosti, koja prakticno prestaje ua pH 5. Primenjeni u ade
kvatnim dozama i dovoljno dugo, antacidi mogu dovesti do
zaceljenja ulkusa duodenuma; kod zeludacnih ulkusa nisu
tako delotvomi.
Najcesce primenjivani antacidi su soli magnezijuma i
aluminijuma. Soli magnezijuma uzrokuju proliv, a soli alu
minijuma opstipaciju, pa se njihova kombinacija moze, na
srecu, koristiti radi ocuvanja normalne funkcije creva. Neki
GASTROINT~SllNAJ.NI
.- . IRA,KF
- .
preparati (npr. me~avine magnezijum trisilikata i neki gotovi
preparati alwninijuma) sadrfe visoke koncentmcije natr~ju
ma, pa ih ne treba propisivati osobama koje Sll na dijetisa
sman.lenim unosom soli.
Postoje brojni preparati anta~ida. Nave~cemo sarno naj
vRzuije.
Magnezijum-hidroksid je nerastvor~jiv prall koji u ze
lucu fonnira magnezijum-hlorid. Ne dovodi do sistemske
alkaloze jer se Mg2+ slaho apsorbuje iz creva.
Magnezijum~trisilikat je nerastvorljiv prah koji sporo
reaguje sa zeludaCnim sokom dajuCi magnezijum-hlorid i
tacidno dejstvo, a adsorbuje i pepsin.
Alumiitijum~hidroksid gel u zelucu prelazi u alumini
jum-hlorid; kad dospe u crevo, hlorid se osiobada i reapsor
buje. Aluminijum-hidroksid gel podize pH Zeludaenog solea
na oko 4; takode, adsorbuje pepsin. Deluje postepeno, traje
nekoliko Casova. Koloidni aiumin~jum-hidroksid veze fos
fate iz digesti"llog trakta i poveeava njihovo izlucivanje pre
ko fecesa. Ato ima za posledieu smanjeno izIutivanje fosfata
preko bubrega. Ow cinjenicu treba imati u vidu kod bolesni
ka sa hronienom bubreZnom insufieijencijom.
Natrljum-bikarbonat deluje brzo i povecava pH zelu
daellog soka na oko 7,4. Oslobodeni ugljen-dioksid izaziva
podrigivanje; takode, mo~ stimulisati sekreciju gastrina i
tako dovesti do sekundamog porasta !eludaCne- sekrecije.,
Kako se dec natrijum-bikarbonata apsorbuje iz creva, velike
doze iIi Cesta primena mogu uzrokovati alkalozu, koja se mo
~ i prevideti. Ovaj antacid ne treba dugo primenjivati, a ni
propisivati osobama na dijeti sa smanjenim unosom soli.
Alginati se ponekad kombinuju sa antacidima za lecenje
refluks ezofagitisa, zbog svojstva da sluz na ezofagealnoj
sluznici cine adherentnijom.
Klinicka primena antacida opisana je na strani 372.
LECENJE INFEKCI.IE IZAZVANE BAKTERIJOM
HELICOBACTER PYLORI
Vee je pomenuta uloga H. pylori u nastanku zeludacnih i,
posebno, duodenalnih ulkusa, kao i da je jedan od faktora
rizika za nastanak karcinoma zeluea ...
Za eradikaciju H. pylori primenjuje se kombinacija tri le
ka, obieno omeprazol, amoksicilin i metronidazol. Koristi
lit
se i kombinacija: .omepr~ol, klaritromicin i amoksicilin,
kao i tetraciklin, metronidazol i helati bizmuta. 0 antibio
ticima se govori u Poglavlju 45, a helati bizmuta opisani su
u daljem tekstu.
. . ,---~
Postojalo jo misljenje -- koje vise nije ~iroko zastupljeno da bi
aluminijum, aIm bi se apsorhovao, mogao imati udela u patogonezi
Alzheimerove bolesti. Zapravo, tokom primone aluminijum-hidrok
sida ne dolazi do apsorpcije aluminijuma u zna~jnom stepenu, ali
ima i jako opreznih lekara koji prioritet daju dl1lghn antacidima.
Neki struenjaci predJaZu da se gastroduodenitis izazvanH. pylori
smatra zasebnom boleS6u, a pepticki ulkus i karcinomteluca njego
vim znacajnim komplikacijruna. 371
 POGLAVWE 3: LEK9VI KOJI UTiCU NA GtAVNE ~1C!'n:::IlJlE?~

Eliminacijom haeila moze se posti6i dugotrajna remisija

ulkusa, marla je reinfekcija moguea.

LEKOVI KOJI STITE SlUZNICU

Supstance pomate kao citoprotek1ivi podsticu mehanizm.e
koji stite sluznieu ifili stvaraju mehanitku barijeru na povr
sini ulkusa.

Helat bizmuta
Helat hizmuta (koloidni bizmut subcltrat, trikalijum di
dtratob~utat) koristi se u kombinovanoj terapiji peptic
kog ulk:ufoaza eradikaeiju H. pylori. Osim toksicnog dejstva
na bacil, ~precava njegovo prianjanje za sluznicu Hi mu in
hibira profeoliticke enzime. Postoji misljenje da na mukozu
deluje protektivno i drugim mehanizmima: oblaZe duo ulku
sa, adsorbuje'pepsin, poveCava lokalno stvaranje prostaglan
dina i podstiee lucenje bikarbonata.
Male kolicine biZmuta koje se apsorbuju iz digestivnog
trakta iz organizma eliminisu se preko bubrega. Kod oste6e
ne bubreme funkcije bizmut moze izazvati encefalopatiju.
Neieljena dej8tva iU: muCnina, povracanje, cma preboje
nost jezika i stolice..

Sukralfat
Sukralfat je jedinjenje aluminijum-hidroksida i sulfatisane
saharoze. U prisustvu kiseline oslobada aluminijum, dobija
snaZan negativan naboj i vezuje se za pozitivne grupe na
proteinima, glikoproteinima, itd. Sa mukusom gradi slozena
zelatinoma jedinjenja; tako smanjuje destruktivno dejstvo
pepsina i ogranicava difuzijujona vodonika. Studijeizvede
ne in vitro potvrduju da sukralfat inhibira dejstvo pepsina.
Takode, poostil'Se druge mehanizme zastite slnznice - lute
nje sluzi, bikarbonata i prostaglandina.
Sukralfat se primenjuje oralnim putem. U kiselom zelu
dacnom soku stvoreni polimeri formiraju viskoznu pastu,
tako da je 3 casa posle primene u ulueu jos prisutno oko
30% unetog leka. Smanjuje apsorpeiju mnogih lekova,
ukljucujuci fluorobinolone, teofilin, tetracikline, digoksin
i amitriptilin. Primena antacida istovremeno Hi pre sukral
fata negativno utice na njegovu efikasnost, jer se aktivira u
kiseloj sredini.
NeJ.eljena dejstva su malobrojna; najcesce se javlja opsti
pacija (do 15% bolesnika). Reda je pojava suvih usta, mucni
ne, povra6anja, glavobolje i osipa.
Karbenoksolon
Karbenoksolon se dobija preradom prirodne supstance koja
se nalazi u korenu sladi6a (slatki koren). Podstice stvaranje
sIuzi, koja oblaZe i stiti zeludac.
Misoprostol
Smanjeno stvaranje prostaglandina (npr. posIe nzimanja
NSAIL) moze imati udela u nastanku ulkusa. Misoprostol
je stabilni analog PGE}' Inhibira lucenje zeludacne kiseline,
i 72 kako bazalno, tako i IUl'Senje izazvano branom, histaminom,
pentagastrinom i kofeinom, direktnini dejstvom na parijetal
ne 6elije (slika 24.2). Pove6ava protok krvi kroz sluznicu i
lucenje sluzi i bikarbonata. .
Primenjuje se oraIno i koristi za prevenciju oste6enja ga
stritne sInzniee kod bronitne upotrebe NSAIL.
Nei.eljena dejstva su proliv i grcevi u trbuhu; mogu se
javiti i kontrakeije uterusa (videti Poglavlje 29). 0 prosta
glandinima i NSAIL se govori u Poglavljima 15 i 16.
POVRACANJE
Povracanje je fizicki akt koji se zavr~ava snaZnim izbaciva
njem zeludal'Snog sadrZaja preko usta. Cesto mu prethodi
mucnina (osecaj "uznemirenosti" u zelueu iIi ose6aj da 6e
povracanje uskoro nastupiti), a moze biti pracen nagonima
na povracarije (ponovljene kontrakcije tibusnih mi~ica, sa
iIi bez izbaeivanja zeludatnog sadrzaja). Povracanje mo
ze biti'koristan (upravo spasonosan) fizioloski odgovor na
unos toksicnih materija (npr. alkohola), ali i na nezeljeno
dejstvo mnogih lekova koji se danas primenjuju, posebno za
hemioterapiju ka.rcinoma. Prisutno je u ranoj trudno6i, kod
kinetoza, prati brojne bolesti (npr. migrenu), kao i bakterij
ske i virusne infekcije.
REFLEKS POVRACANJA
Centralna regulaeija povraeanja se vezuje za dYe odvojene
oblasti u produzenoj mozdini. To su centar za povraeanje i
hemioreceptorna zona (HRZ).
HRZ je osetljiva na hemijske stimuluse i glavno je me
sto dejstva mnogih emetika i antiemetika. Krvnowmozqana

._ipekal\uana. koja deluje lokalno na ~eludac. Za nadrazajno
Refleke povrs(,;anja
Emetlekl deluju:
- supstance u krvl:
- nadralaji nervnih zavrsetaka u gastrointestinalnom
traktu, labjrintu i CNS.
Impulsi iz hemioreceptorne zone i druglh centara u CNS
prenose se do centra za povra6anje.
Neurotransmisija sa obavlja preko histamina (deluje na
_1:1~, ~tilhollna (~eluje naJ!l~karinske.!~:
tore). d2Eam~ceptore} i~:!:l!<;lr2.~~!':IE.~
,~jena~~!w
Antlemetici:-~
- blokatori H, receptora (npr. ciklizin);
Kad se razmilja 0 suzbijanju jutamje mueuine tokom
- muskarinskl blokatori (npr. skopolamin);
trudnoce, uvek treba imati u vidu i potencijaino teratogeno
- blokatori 5-HT3 receptora (npr. ondansetron);
dejstvo lekova. U naeelu, treba izbegavati primenu bilo kog
- blokatori D2 receptora (npr. tietilperazin, metoklopra
mid);
- kanabinoidi (npr. nabilon);
- blokatorl neurokinlna-1.
Najva~nija netalJena dejstva osnovnlh antiemetika su:
- pospanost I antiholinergiCki efektl (skopolamln, nabl-
Ion> cinarizln);
- dlstoniJa (tletllperazln > metoklopramid);
- poreme6aji funkolje CNSa (nabllon);
- glavobolja, nelagodnost u digestivnom traktu (on-
dansetrOn).
barijera u HRZ je relativno propustljiva, tako da supstance
iz krvi direktno deluju na nju. HRZ ucestvuj e i u kontroli po
vraeanja kod kinetoza, kod kojih odredeni pokreti stimulisu
vestibulami aparat. lmpulsi iz HRZ se prenose do oblasti u
mozdanom stablu koje zajedno Cine centar za povracanje.
Centar 'za povraeanje kontroliSe i integri~e visceralne iso
matske funkcije ukljucene u akt povraeanja. Na slici 24.5 na
vedeni su najvazniji faktori akta povracanja i njihovi odnosi,
a detaljno ihje opisao Hornby (2001). . digestivnom traktu nisu cesta.
Najvafuiji neurotransmiteri za koje se veruje da kontro
lisu povra6anje su acetilholiij, histamin, 5-HT j dopamin.
Njihovi receptori se nalaze u pomenutim oblastima u mozgu
(prikazani su na slid 24.5). Veruje se da i enkefalini (vide
ti Poglavlje 13) imaju udela u aktu povra6anja, deluju6i na
0- (HRZ) Hi J,t- (centar za povra6anje) opioidne receptore.
Takode i supstanca P (videti Poglavlje 40), deluju6i na recep
tore za neurokinin-l u HRZ, utice na povraeanje.
EMETICI
Ponekad je potrebno izazvati povra6anje, npr. posle oral
nog unosa nekih toksi&1ih materija. Medutim, povraeanje
se ne sme izazvati ukoliko bolesnik nije potpuno svestan iii
je uneta matenja korozivna. Najceee se kao emetik konsti
GASTRQINTESTI.N.W41 ,T~KT
dejstvo ipekakuane odgovoma su dva alkaloida: emetin ice
felin. U slueaju trovanja treba primeniti aktivni medicinski
ugalj, koji vezuje toksin.
ANTIEMETICI .
Koji cemo antiemetik izabrati lAwisi od slucaja, mada moze
biti i preklapanja. Antiemetici Stl od velikog zuaeaja kod he
mioterapije karcinoma, jer suzbijaju mucninu i povraeanje
izazvano citostaticima (videti Poglavlje 50). Poznato je da
citostatici mogu izazvati skoro nepodnoljivu mutninu i po
vraeanje:
leka, ako je moguce, U prvih tri meseca trudno6e.
Osnovne grope antiemetika su dalje opisane, a osnove
njihove klinicke primene date su u uokvirenom tekstu.
Blokatori receptora
Zbog antiemeticke aktivnosti klinicki se primenjuju nasH
su ,blokatori HI ~videti Poglavlje 16), muskarinskih (videti
Poglavlje 10)) 5..HT1 receptontivideti Poglavlje 12)J1.....,
blokatori (mekIinn, anatinn, akUziy. dimephil:ltinal,
. erometazin j difeobidraminl i m11skwki hlokatori (bio
scin skopoiami,!1) efikasni S11 u suzbijanju povracanja kad
kil1etoza i prisustva nadraiajnih materija u zelucu, ali nisu
delotvomi kod povracanja koje je izazvano direktnim dej
stvom neke snpstance na HRZ.
Skopolamin ima najsiru primenu moon antimuskarin
skim lekovima. Uglavnom se koristi za profllaksu i lecenje
kinetoza, testo u obliku flastera. Prometazin je naroBto de
lotvoran kod jutamje mucnine tokom trudnoee; koristi ga
i NASA za suzbijanje kinetoza kod astronauta. ael~ivni
blokatori 5-HT, receptora (ondansetron, granisetron, tJ;;~
'pisetron i doJasetron) su efikasni u prevel1ciji i lecenju po
vraeanja izazvanog zracenjem kod bolesnika sa karcinomi
rna, kao i primenom dtostatika (npr. cisplatina), Primamo
mesto delovanja ovih lekova je HRZ. Primenjuju se oralnim
putem, a nezeljena dejstva kao glavobolja i nelagodnost u
Fenotiazini I butirofenoni
o fenotiazinima se govori u Poglavlju 37; sada 6emo razmo
triti sarno one aspekte koji'su od znacaja za kontrolu povra-.
eanja.
Fenotiazini sa antipsihotickim dejstvom (blorproma
zin, prohlorperazin i ttifluperazin) efikasni su antiemeti
Zabelezeno je daje mlad, medicinski obrazovan bolesnik, podvrg
nut hemioterapiji zbog sarkoma, konstatovao da povracanje povre
menD moze biti tako .tesko, da se pomisao na smrt doZivljava kao
izbavljenje. 373
 POGLAvUE 3: LEKOVI

. VI~lcentJi

,
,,, Antagonist! H11
,, muskarlnaklh Dopaminerglfki antagonlstl,
,, s-HT3 antagonlstl
,,
,,

Klnetozetl~I(llit { . i

Nervi do
i
)
vJ~b~l~rrlajedra ' "-h.. somatsklh I
".'----'" vlsceralnlh
I receptora
Krv _ _ _ _ _ _ _----'"____t
)
:
Endogenl....!.--A
toksinl, lekovi ~ oSlobadanje(emetogenih Antagonlstl
: supstanci (5-HT. prostanoidi, muskarinskih
, slobodni radlkan) receptora
i
)
~
StlinulaclJa Iz :
idrela I ieluca """':1----. Antagonlstl
I
, H1....eceptora
,,
I
r
r
I

Sllka 24.S Shematski prikaz finilaca ukljufenlh u kontrolu povracanja, sa verovatnlm mestima dejstva antlemetlka.
Mali mozak maze delavatl kaa cvarno mesto izmedu lablrinta i HRZ (nije prlkazano). (ACh, acetilhalln; HRZ, hemioreceptorna
zona; Hj histaminski H1; M, muskarinski; 02' dopaminski 02; 5-HT3 , 5-hidroksitriptaminski tip 3.) (Oelimlcna zasnovano na
dljagramu Iz Borison H Let al. 1981 J Clin Pharmacal 21: 235-295)

ci, dok se neki drugi fenotiazini, kao tietilperazin, koriste is
kljueivo kao antiemetici. Mogu se primeniti oralnim putem,
intravenski iIi u obliku supozitorija, i obicno se koriste kod
teske muenine i povra6anja koji prate vrtoglavicu, kinetoze
i migrenu. Uglavnom deluju kao blokatori dopaminskih D2
receptora u HRZ (videti sliku 24.5). Jo.4edutim, u izvesnom
stepenu blokiraju histaminske i muskarinske receptore, amo
gu6e je da imaju i drugi mehanizam dejstva.
Neieljena dejstva su relativno cesta. Javljaju se sedacija,
hipotenzija i ekstrapiramidni simptomi, ukljucujuci distoni
je i tardivnu diskineziju (poglavlje 37).
Butirofenoni sa antipsihotiekim dejstvom (haloperidol i
droperidol- videti Pogiavije 37) mogu se koristiti za povra
canje izazvano hemioterapijom i takode deluju kao blokato
ri dopaminskih D2 receptora u HRZ..
Metoklopramid i domp.eridon
Metoklopramid i domperidon su blokatori dopaminskih D2
,74 receptora u HRZ. Oba leka imaju periferno prokineticko dej
stvo, tj. povecavaju motilitet jednjaka, zeluca i tankog creva.
Time je potencirano antiemeticko dejstvo i zato se koriste
kod bolesti kao ~to je gastro ezofagealni refluks (videti dalji
tekst). Domperidon ne prolazi krvno-moZdanu barijeru, pa
iako efikasall antiemetik (receptori HRZ dolaze u kontakt
sa krvlju), nema nezeljena dejstva na CNS. Za razliku od
njega, metoklopramid blokira dopaminske receptore (videti
Poglavlje 37) i u drugim delovima centralnognervnog siste
ma; posledica su brojna nezeljena dejstva, kao poremeeaji
motorike (ce~6e kod dece i mladih osoba), zamor, nemir,
spastieki tortikoIis (nevoljno uvrtanje vrata) i okulogime
krize (brzi, nevoIjni pokreti ociju). Metoklopramid takode
stimuliSe osiobadanje prolaktina (Poglavlje 27) i uzrokuje
galaktoreju i poremeeaj menstrualnog ciklusa. Oba se leka
primenjuju oraIno, poluvreme eliminacije im je 4-:-5 Casova
i izIucuju se preko urina.
Benzokvimanid, trimetobenzamid i alizaprid imaju
sliean sastav kao metoklopramid i domperidon, i primenjuju
se u lecenju umerene dp teske mucnine i povracanja.

Kanabinoidi
Mogucnost koriStenja kanabinoida kao antiemetika prvobit
no je nagovestena na osnovu usmenih svedocenja. Slnteticki
derivati kanabinola, nabiion j dronabinol, danas se koriste
, za suzbijanje povracanja izazvanog stimulacijom HRZ. An
tiemeticko d~istvo ovih lekova moze se blokirati nalokso
nom, to ukazl.~je da opioidni receptori mogu igrati vaznu
ulogu u mehanizmu d~stva,
Nabilon primenjen oraIno dobro se apsorbuje iz digestiv
nog trakta i metaboliSe u nmogim tkivima. Ima poluvreme
eliminacije ad oko 120 minuta. Metaboliti, koji nastaju pri
njegovoj razgradnji, izlucuju se urinom i stolicom.
Nezeijena dejstva su cesta, posebno pospanost, vrtogla
viea i suvoea usta. Takode, cesto se javljaju promene raspo-,
lozenja i posturalna hipotenzija. Neki bolesniei imaju haluci
nacije i psihoticne reakc~ie slicne onima koje izazivaju drugi
kanabinoidi (videti Poglavlje 42).
Steroidi
Primenjeni u visokim dozama, glukokortikoidi (posebno
deksametazon i metilprednizolon, videti Poglavlje 27)
mogu delovati antiemeticki. Mehanizam kojim deluju nije
jasan; mogute .Ie da inhibiraju sintezu prostaglandina. Mogu
se koristiti samostalno iii u kombinaciji sa fenotiazinom iii
ondansetronom.
Blokatori neurokinina-1
Ideja da se neurokinin-l moze upotrebiti kao eflkasan an
tiemetik, javila se kada je otkriveno da supstanca P, intra~
venski primenjena, uzrokuje povracanje, kao i da se moze
naci u aferentnim vlaknima vagusa iz digestivnog trakta i
u eentru za povracanje. Klinicke studije u kojima su ispiti
vane supstance kao to je vofopitant (GR-205171), ukazuju
na mogucu eflkasnost ovih lekova u suzbijanju mucnine i
povraeanja uzrokovanih hemioterapijom, kao i onlli koji se
GASTROINTEST!NA~NJTRAKT
javlj~ju posle operacija. Do danas nije zabeleZeno nijedno
znacajnije nezeljeno dejstvo.
MOTILITET GASTROINTESTINALNOG TRAKtA
Na motilitct digestivnog trakta uticu:
purgativi, ubrzavajuCi pasa.zu sadrzaja kroz creva;
supstance koje povecavaju motilitet glatkih misiea ga
strointestinalnog trakta, bez izazivanja defekacije;
antidijaroici, smanjujuci motilitet; /
spazmolitici, smanjuju6i motilitet.! .
PURGATIVI
Prolaz hrane kroz creva moze biti ubrzart'na rame naeine.
To se postize iaksansima, omekSivacima stolice i nadrazqj~
nim purgativima.
Lekovi koji povecavaju volumen crevnog
sadriaja i osmotski laksansl
U laksanse koji povecavaju volumen crevnog sadrZaja spa
d~iu metilce)uloza i neke biljne gume, npr. sterkulia, agar,
mekinje i Ijuska ispagule. Ovi polisaharidni potimeri se ne
razgraduju u gomjim delovima gastrointestinalnog trakta.
Zadrzavajuci vodu u lumenu creva, oni poveeavaju zapremi
nu crevnog sadrZ~ia i tako ubrzav~iu peristaltiku. Potrebno
je nekoliko dana da ispolje dejstvo, ali imje dobra strana to
nema nezeljenih efekata koji ostavljaju tcie posledice.
U osmotske laksanse spadaju supstance koje se slabo ap
sorbuju purgativne soli i laktuloza. Putem osmoze omo~
gucav~iu povecanje zapremine crevnog soka, sto dovodi
do ubrzanepasaZe kroz tanko erevo i dospevanja u koion
vcoma voluminoznog sadrzaja. Usled rastezanja zida kolo
na, defekacija nastaje sat vremena posle uzimanja laksansa.
Mogu se javiti i greevi u trbuhu. Izotonicki iii hipotonicki
rastvori purgativnih soli deluju laksativno; hipertonieki iza
zivajll povraeanje.
Od soli se uglavnom upotrebljavaju magnezi.ium-sulfat
i magnezijum-hidroksid. Ove soli su neraslvorljive; zadr
zavajuei vodu povecavaju zapreminu stolice. Magnezijum
sc iz ovih jedinjenja apsorbuje u malim kolicinama koje ne
daju sistemska nezeljena dejstva, ali ih ipak treba izbegavati
kod male dece i boiesnika sa oslabljenom renalnom funkci
jo~,jer mogu izazvati sreani blok, neuromisicnu blokadu iIi
depresiju eNS-a.
Laktuloza je polusintetsko jedinjenje, disaharid sacinjen
od fruktoze i galaktoze. U kolonu se pod dejstvom bakterija
r~laze na ova dva seeera, koji se slabo apsorbuju. Njiho
yom fermentacijom nastaju mleena i sireetna kiselina, koje
deluju kao osmotski laksansi. Laktulozije potrebno 2-3 da
na da ispolji dejstvo. .
Nezeljena dejstva se javljaju kod velikih doza: nadima
nje, grcevi, proliv i poremecaj elektrolita. Moze se razviti
tolerancija. 375
 POGLAVlJE 3: LEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
Omekiivaci stolice
Dokuzat natrijum je povrsinski aktivna supstanea koja
u gastrointestinalnom traktu deluje sHeno deterdtentima i
omeksava stolicu. Ispoljava slabo nadraiajno delovanje.
Nadraiajnl purgativi
NadraZajni purgativi uglavnom rleluju tako ~to povecavaju
lueenje vode i elektrolita u lumen crev~ i ubrzavaju peristal
tiku verovatno stimulisuci entericke nerve.
Bisakodil se najeesce primenjuje u obliku supozitorija,
deluje nadramjno na rektalnu mukozu, izaziva peristaltiku i
defekacija nastaje 15--30 ll)1nuta posle primene. Natrijum
pikosulfat deluje na slican,!naein; primenjuje se oralnim pu
tern i cesto se koristi za pripremu creva kod hirurskih inter
veneija u abdomenu. \
Sena Iaksativno dejstvo ','duguje derivatima antracena
(npr. emodin), koji sa secerima grade glikozide. Lek neizme
njen dospeva do kolona, au njemu se pod dejstvom bakteri
ja raskida glikozidna veza i oslobadaju antracenski derivatL
Apsorbuju se i direktno deluju na mientericki pleksus, pa
preko njega izazivaju kontrakciju glatkih illisiea i na taj na
cin i defekaciju. Emodin se delom izlucuje urinom, a delom
moze dospeti u mieko zena u laktaeiji. '
LEKOVI KOJI POveCAVAJU MOTILITET
apsorpciju Na", a time i vode; slicno deluju i aminokiseline.
GASTROINTES'rINALNOG TRAKTA
. Preparati natrijum-hiorida i glukoze za oralnu upotrebu su
Domperidon je prvenstveno blokator dopaminskih D2 re
ceptora i, kao sto je pomenuto, primenjuje se kao antieme
tik. Nije poznato kojim mehanizmom povecava motilitet
digestivnog trakta. Klinicki, poveeava pritisak u donjem
ezofagealnom sfinkteru (sto spreeava gastro ezofagealni
refluks), ubrzava prawjenje zeluea i peristaltiku duodenu
rna.
Primenjuje se kod poremecaja prawjenja zeluea i hro
nicnog gastricnog refluksa. NajvaZnije nezeljeno dejstvo je
hiperprolaktinemija, poslediea dejstva na dopaminske recep
tore.
Metoklopramid (takode antiemetik, videti prethodni
tekst) stimulise motilitet zeluea i znacajno ubzava njegovo
praZnjenje. Koristi se kod gastroezofagealnog refluksa ipo
remecaja praznjenja zeluea, ali nije delotvoran kod paralitic
kog ileusa.
Cisaprid dejstvom na 5-HT4 receptore stimulise osloba~
danje aeetilholina u mienterickom pleksusu gornjih delova
gastrointestinalnog trakta. Poveeava pritisak u ezofagealnom
sfinkteru i povecava motilitet creva. Koristi se kod refluks
ezofagitisa i kod poremecaja praZnjenja Zeluea. NeZeljena
dejstva, kao proliv i abdominalni grcevi, nisu cesta pojava,
ali korl nekih osoba moZe izazvati aritmiju.
ANTIDIJAROICI
Dijareja je ucestalo izbaeivanje tecnih stoUea. Moze imati
brojne uzrocnike, medu kojima su infektivni agensi, toksini,
76 anksioznost, lekovi, itd. Posledice se krecu od nelagodnosti
kod zdravih, dobro uhranjenih osoba, do ozbiljnih stanja ko~
ja zahtevaju hitnu hospitalizaciju i parenteralnu primenu tec
nosti i elektrolita. Akutna dijareja je j edan od vodecih uzro
ka smrti slabo uhranjenih odojcadi sirom sveta; posebno je
veliki problem u zemljama u razvoju ..
Dijareju prate poveCan i motilitet gastrointestinaloog
trakta i sekreeija, a smanjena je apsorpeija teenosti, tako da
dolazi do gubitka elektrolita (posebno Na+) i vode. Toksini
kolere i neki bakterijski toksini ne dovode sarno do gubitka
crevnog sadrZaja, vec i znaeajno povecavaju sekreeiju delu
juci preko G-proteina, za koje se zna da povezuju reeeptore
na pOvrSini mukoznih celija sa adenilat ciklazom (videti Po
glavlje 3).
Lecenje teske akutne dijareje sprovodi se u tri etape:
nadoknada tecnosti i elektrolita;
primena antiinfektivnih lekova;
primena antidijaroika.
Nadoknada teenosti i elektrolita putem oralne rehidratacije
ima prioritet nad drugim merama; p~tovanje ovog principa
moglo bi spasiti zivot mnoge odojcadi u zemljama u razvo
ju. Kod velikog broja bolesnika druge mere nisu ni potreb
ne. U ileumu, kao i u delovima nefrona. postoji kotransport
Na'" i glukoze krOZ celije epitela, pa stoga glukoza pov~va
u obliku praSkova, spremnih za rastvaranje u vodi pre upo
trebe.
Primena antiinfektivnih lekova najceCe nije potrebna
kod nekomplikovanih gastroenteritisa jer su vecinom viru
sne etiologije, a i oni bakterijski se obieno povlaee i bez
ovih lekova. U Velikoj Britaniji, bakterijski gastroenteritis
najcesce izaziva vrsta Campylobacter, tako da teze infekci
je treba leciti eritromieinom iIi ciprofloksacinom (Poglavlje
45). Takode, i kod nekih enteritisa (npr. amebne i bacUarne
dizenterije i kolere) indikovana je primena antiinfektivnih
lekova.
Primenu antidijaroika cemo detaljnije razmotriti. To su
lekovi koji smanjuju motilitet, adsorbensi i lekovi koji modi
fikuju transport teenosti i elektrolita.
Putnicka Qijareja
Preko tri miliona ljudi svake godine prede drZavnu granicu.
Moogi od njih se vracaju bolesni, infieirani bakterijama koje
stvaraju enterotoksin (Escherichia coli, Cyclospora cayeta
nensis i druge). Ove infekcije obieno imaju Iaksi tok, tako
da je dovoljno nadoknaditi tecnost i soli oralnim unosom.
Opste principe lecenja putnicke dijareje detaljno je opisao
Gorbach (1987), liZ prigodnu primedbu da "putovanje prolli
ruje vidike i razvezuje ereva".
Lekovi koji smanJuju motilitet
NajvaZniji lekovi koji smanjuju erevni motilitet su opijati
(detaljnije u Poglavlju 40) i blokatori muskarinskih recep
tora (detaljnije u Poglavlju 10). Ovi poslednji se retko pri
 T~KT

menjuju II primamoj terapiji dijareje zbog dejstva na druge

sisteme: tnedutim, male doze atropina se mogu kombinovati
sa difenoksilatom (videti dalji tekst).
Dejstvo momnn, prototipa opijata na sistem za varenje,
vl'lo je slozeno: povecsva tonus j ritmicke kontrakcije creva,
ali smanjuje propulzivnu aktivnost. pa se kao nei:eljeno dej~
stvo javlja opsripacija. Pri tome, povee8n je tonus pilornsa,
ileocekalnog i analnog sfinktera, au znaeajnoj meri i tonus
debelog creva.
Kao anridijaroici, od opijata se koriste kodein (sredan
momnu), difenoksilat i loperamid (srodni Jletidinu, sla
bo pl'oIaze krvno-moZdanu barijeru i koristt{seI .
samo zbog
dejstva na crew). Kod svih se kao nCZeljenb dejstvo moze
javiti opstipacija, grcevi u trbuhu, pospanost ,j vitoglavica.
Moguca je i pojava paralitickog ileusa. Ne treba ih propisi
vati mladoj deci.
Loperamid deluje relativno selekrivno na gastrointesti
nalni trakt i ima znaeajnu enterohepatienu recirkulaciju. Kod
putnicke dijareje smanjuje broj stolica i trajanje bolesti. .
DifenoksHat - primenjen u samo jednoj, adekvatnoj do
zi - kod dijareje ne ispoljava dejstva na CNS sUena morfinu,
ali zato kod veeih doza (25 puta veeih) nastaju tipieni opioid
ni efekti. Preparati difenoksilata obieno sadde i atropin. ciklomin). Za dicikloserin se smatra da ima i dodatno, direkt
Kodein i loperamid osim pomenutog imaju i antisekre no relaksirajuce dejstvo os glatku muskulaturu.
tomo dejstvo. M.ebeverln, derivat rezerpina, ima direktno relaksiraju
Bizmut subsalicHat, koji se koristi kod putnickih dijare ce dejstvo na glatku rnuskulaturn gastrointesrinalnog trakta.
ja, bezbedanje za mlade otirasle osobe. Poznato je cia lie nje Neieljena dejstva su malobrojna.
govorn primenom moze prevenirati pojava putnicke dijareje
i do 65% u oblastima visokog rizika. Ovaj iek smanjuje se~
kreciju tecnosti u erevima, a ucinak mU povecava saticilatna LEKOVI ZA HRONICNU lfPALU CREVA
komponenta. Moze uzrokovati tinitus i erno boji stolicu.
Agonisti kanabinoidnih receptora takode smanjuju Hroniena upala creva obuhvata u1cerozni kolitis i Chrono
vu bolest (karakteri~e je pojava granuloma u tenninalnom
crevni motilitet kod zivotinja, najverovatnije spreeavajuci
ileumu i kolonu) i nejasoe je etiologije. Za lecenje hronicne
oslobadanje acetilholina iz enterickih nerava. lma podataka
upale creva koriste se:
it nepouzdanih izvora 0 blagotvornom utieaju kanabisa na
dizenteriju i kolern.
Glukokortikoidi
Ovi antiinflamatomi lekovi su detaljno opisani u Poglavlju
Adsorbensi 27. Prednizolon se primenjuje lokalno, u obliku supozitori
U lecenju dijareje, adsorbensi se ~iroko koriste, iako kontro
juma iIi klizme.
tisane klinicke studije nisu potvrdile opravdanost njihove
primene. Sulfasalazln
NajceMe se primenjuju kaolin, pektil1, kreda, drveni Sultasalazin je kombinacija sultonamidJ\, sultapiridina i
ugalj, mctU celuloza i magnezijum-aluminijum-silikat. 5-aminosalicilne kiseline. 5-aminosalieilna kiselina je aktiv
Postoje pretpostavke da adsorbensi deluju vezujuci mi na komponenta, koja se oslobada u kolonu i ne apsorbuje
kroorganizme iIi toksine, menjajuci crevnu floru iii oblaZuci se. Mehanizam dejstva nije poznat. Moguce je da deluje
i ~iteci crevnu mukozu, ali do sada nijedna nije sa sigurnos otklanjajuci slobodne radikale, inhibirajuci stvaranje prosta
cu potvrdena glandina i leukotriena ilili smanjuju6i hemotaksu neutrofila
i stvaranje superoksid jona. Ndeljena dejstva su dijareja,
preosetljivost na salicilate i intersticijalni nefritis.
SPAZMOLITICI
Sulfapiridin se apsorbuje i daje nezeljena dejstva kao i
Spazmolitici se primenjuju kod sindroma iritabilnog creva ostali sulfonamidi (videti Poglavlje 45).
i divertikuloze. Sulfasalazin nije delotvoran u akutnom stadijumu upale
Blokatori muskarinskih receptora obradeni su u PogIa creva, ali je od koristi za prevenciju recidiva kod bolesnika
vlju 10. Spazmoliticko dejstvo nastaje zbog inhibicije para u remisiji. Sulfasalazin se takode primenjuje za leeenje ar
simpatikusa. Primenjuju se propantelin i dicikloserin (di- tritisa. 377
 PO~LAVWE 3: lEKOVI KOJI uncu
Novija jedinjenja su mesalazin (S-aminosalicilnakiseli
na), olsalazin (2 molekula 5-aminosalicilne kiseline vezana
diazo vezom, koju raskidaju bakterije u kolonu) i balsalazid
(4-aminosalicilna kiselina).
Kod te~kih oblika pomenutog oboljenja primenjuju se
imunosupresivi azatioprin i 6-merkaptopurin (videti Po
glavlje 16).
LEKOVI KOJI SE KORISTE UTERAPlJI
Kretanje fuCnih kamenaca niz Zucne puteve mofe izazvati
BOLESTI ZUCNIH PUTEVA
vrlo jake bolove (bilijama kolika), koji se moraju ublaZi
Lekovi koji se primenjuju u terapiji
holesterolskih zucnih kamenaca
Naj~este oboljenje bilijamog trakta je holesterolska holeli
tijaza, tj. formiianje holesterolskih kamenaca u z.ucnoj kesi
ci. Lekovi koji mogu rastvoriti nekalcifikovane kamenee u
Zu~noj kesiei su hen{)dezoksiholna kiselina i ursodezoksi
bolna kiselina. Henodezoksmolna kiselina je jedna od dye
osnovne Zucne kiseline. Ursodezoksiholna kiselina, 7~-hi-
REFERENCE I DODATNA UTERATURA
lnervacijll i hormoni gllstrointestinalnog trakta
Del Valle J, Yamada T 1990 The gut as an endocrine organ. Annu Rev Med
41: 447-455
Goyal R-K, Hirano I 1996 The enteric nervous system. N EngJ J Med 334:
1106-1115
Walsh J-H 1988 Peptides as regulators of gastric acid secretion. Annu Rev
Physiol.50: 41~3
Zeludacnll sekreciJa
Angus J-A, Black r-w 1982 The interaction ofcholine esters, vagal stimula
tion and Hzreceptor blockade on acid secretion in vitro. Eur J Pharma
col 80:217-224 . enterol Hepatol4: 977-983
Black JW, Shankley NP 1987 How does gastrin act to stimulate oxyntic
cell secretion? Trends Pharmacol SGi 8: 486-490
Black JW, Duncan W-A-M, Durant CJ, GaneUin CoR, Parsons E-M 1972
Definition and antagonism of his!amine HIreceptors. Nature 236: 385
390 (Podsticajan rad)
Blaser M-J 1998 Helicobacter pylori and gastric disease. Br Med J 316:
1507-1510 (Satet rev!;ski (Hanak, naglasak na buducem razvoju)
Sachs G, Shin J-M et al. 1995 The pharmacology of the gastric acid pump:
the H+,K+ATPase. Annu Rev Pharmacol Toxicol35: 277-305 ($veobll
hvatan revljski tlanak)
Sandvik Al{, Waldrum H-L 1991 Gastrin is a potent stimulant of the pati
etal cell - maybe. Am J Physiol260: G925--G928
Soli A-H, Berglindh T 1987 Physiology of isolated gastric glands and pa
rietal cells: receptors and effectors regulating function. In: Johnson L
R (ed) Physiology of the gastrointestinal tract, 2nd edn. Raven Press,
New York
Lekovi :1;11 oboljenjll ieluca
Alper J 1993 Ulcers as an infectious disease. Science 260: 159-160
Axon A, Forman D 1997 Helicobacter gastroduodenitis: a serious infectious
disease. Br Med J 314: 1430-143\ (Uvodnl komentar)
Bateman DN 1997 Proton-pump inhibitors: three of a kind? Lancet 349:
1637-1638 (Uvodni komentar)
Blaser M-J 1996 The bacteria behind ulcers. Sci Am Feb: 92-97 (Jednosta.
van prlkaz, wlo dobre sheme)
Colin-Jones D-G 1990 Acid suppression: how much is needed. Br Med J
178 301: 564-565
ORGANA
droksi epimer henodezoksiholne kiseline, pojavljuje se u
malim kolicinama u ZuCi coveka, a glavna je z.ucna kiselina
kod medveda (otud prefiks .,urso"). Dijareja je glavno nezc
ljeno dejstvo ovm kiselina.
. Klinicku primenu nasle su samO kod nekih bolesnika sa
fuCnim kamencima, jer je hirurSka interveneija indikovana
kod vecine bolesnika koji zahtevaju lecenje.
Lekovi koji otklanjaju spazam zuenih puteva
ti. Morfin uspesno otklanja bol., ali ima nezeljena lokalna
dejstva dovodi do spazma Odijevog sfinktera i povecava
pritisak u Zucnim putevima. Zato se daje prednost bupre
norfinu. Petidin deluje na slican naCin, mada relaksira dru
ge glatke misice, ureter na primer. Za otklanjanje bilijamog
spazma obicno se koristi atropin, jer deluje spazmoliticki.
Moze se primeniti zajedno sa morflnom. Nitrati (videti Po
glavlje 17) znacajno smanjuju intrabilijaroi pritisak i otkla
njaju spazam ZuCnih puteva,
Feldman M, Burton M-E 1990 Histamine Hl-receptor antagonists: stand
ard therapy for acid-peptic disease. N Engl J Med 323: 1672-\680,
1749--1755
Horn JH 2000 The protonpump inhibitors: similarities and differences.
Clin Ther 22: 266-280 (Izvanredan opsti pregled)
Huang J-Q, Hunt R-H 2001 Pharmacological and pharmacodynamic essen
tials of H(2)-receptor a)ltagonists and proton pump inhibitors for the
practising physician. Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol 15:
355-370
McCarthy D-M 1991 Sucralfate. N Eng\ J Med 325: 10 17-1025
Marks I-N, Schrnassmanu A et al. 1992 Antacid therapy today. Eur J Gastro
Rauws B.AJ, van der Hulst RW-M 1998 The management of N. pylori
infection. Br Med J 316: 162-163 (Uvodni komentar)
Walsh JH, Peterson W-L 1995 The treatment of Helicobacter pylori infcc
tion in the management of peptic ulcer disease. N Engl J Med 333:
984-991 (Koristall prikaz)
Walt R-P 1992 Misoprostol for the treatment of peptic ulcer and a)ltiinfla1l1
matory-drug-induced gastroduodenal ulceration. N Engl J Med 327:
1575-1580
Yeomans N-D, Tulassy Z et al. 1998 A comparison of omeprazole with ranj
tidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs.
N Engl J Med 338: 719-726
Povraeanje
American Gastrocnterological Association 2001 Technical Review on Nau
sea and Vomiting. Gastroenterology 120: 263-286
Bunce K, Tyers M, Beranek P 1991 Clinical evaluation of SHT, receptor
antagonists as anti-emetics. Trends Pharmacol Sci 12: 46-48 .
Hesketh P-J 2001 Potential role of the NKI receptor a)ltagonists i.n chemo
therapy-induced nausea and vomiting. Support Care Cancer 9: 350
354
Homby P-J 2001 Central neurocircuitry associated with emesis. Am J Med
111: 106S-1l2S (Sveobuhvatan revijskl clanak 0 centralnoj regulaciji
povracanja)
Tramer M-R, Moore Ret 31. 1997 A quantitative systematic review of on
dansetron in treatment of established postoperative nausea and vomit
ing. Br Med J 314: 1088--1092
Yates R.I, Miller A-D, Lucot JB 1998 Physiological basis and p~armacol.
ogy of motion sickness: an update. Brain Res Bull 5: 395-406 (Dobar
prikaz mehanizama IUlstanka I terapije klnetoza)
Motllitet gastroilltestinalnog trakta
Avery ME, Snyder JD 1990 Oral therapy for acute diarrhoea. N Engl J
Med323: 891-894
Bateman DoN', Smith J-M 1989 A policy for laxatives. Br Med J 298: 1420
1421
Costello A-M de L, Bbutta 1'1 1992 Antidiarrhoeal drugs for acute diar
rhoea in children: none work, and many may be dangerollS, Br Med
J 304: 1-2
De Las Casas C, Adachi J, Dupont H, 1999 Travellers' diarrhoea. Aliment
Pharmacol Ther 13: 1373-1378 (RevijsJd clanok)
Farthing M-JG 1993 Trsvellers diarrhoea: mostly due to bacteria and dif
ficult to prevent. Br Med J 306: 1425-1426
Field M. Rao MC, Chang EB 1989 Intestinal electrolyte transPOI1 and dim:
rhoeal disease. N Engl J Med 321; 800-806, 879-883
Gorbach Sol 1987 BlIClerial diarrhoea and its treatment. Lancet ii: D7S
1382
Huizinga ID, Thuneberg L et aL 1997 Interstitial cells 9f CIIja! as targets
for pharmacologIcal intervention in gastrointeNtinal motor disorders.
Trends Pharmacol Sci 18: 393-403
Pertwe", R-O 2001 Cannabinoids and the gastrointestinal tract. Gut 48:
. 859--867
, Zu~ni puievl
Bateson M-e 1997 Bile acid research and applications. Lancet 349: 5--6
Edit(lrial1992 Bile acid therapy in the 19908. Lancet 340: 1260-1261
Kumar D, Tandon R K 2001 Use ofursodeoxycholic acid in liver diseases J
Gastroentero1 Hepatol16: 3-14.
Iuftamatorna bolest
Klotz U 2000 The role of aminosalicylates at the beginning of the new mil
lennium in the treatment of chronic inflannnatory bowel disease. Eur J
Clin Pharmacol 56: 353-362 .
379
 Endokrini pankreas i
kontrola glikemije
Pregled 380
Hormoni pankreasnlh'ostrvaca 380
- Insulin 380
- Glukagon 384
- Somatostatin 385
- Amllln (amlloldni pollpeptld) "385
Kontrola gllkemlje 385
Diabetes mellitus 385
- lecenJe dljabetes metltusa 387
PREGLED,
Insulin je glavni hormon kojl kontrollse Intermedijaml
metabollzam. Najoelglednije akutno dejstvo Insulina
Ie snizenle nivoa glukoze u krvi. Smanjenje (iii presta
nak) lucenja Insulina, cesto udruzeno sa smanjenom
osetljivosc;u na nJegovo deJstvo (..rezlstenciia na Insu
lin"). uzrokuJe diabetes mellitus, clja prevalenca rapid
no raste.do epidemijskfh razmera. Posledice dijabete
sa su zastraiujuce - posebno vaskularne komplikacije
kao Infarkt mlokarda (videt! Poglavlje 17), Insuficijenci
ja bubrega i slepllo.
U ovom poglavlju oplsacemo hormone pankreasa,
sa posebnlm osvrtom na Insulin i kontrolu glikemlJe.
Drugl deo poglavlja Je posveeen dijabetes melltusu I
njegovoj farmakoterapill. Ona obuhvata insuline loraI
ne hipoglikemlke: blgvanlde, inhlbltore a-glukozldaze.
derivate sulfonllereje i ostale lekove kojl povecavaju
lucenje insullna, kao i tiazolidindione.
HORMONJ PANKREASNIH OSTRVACA
Langerhansova ostrvca sacinjena su od cetiri osnovna tipa
6eUja: B- (iii p.) celije luce insul!n, A-6elije 1uce glukagon,
D.6elije somatostatin i PP celije pankreasni po/ipeptid (ne
poznate funkcije). Srediste svakog ostrvca sadrfi vecinom
80 B-celije i okruZeno je omotacem koji cine A-celije, medu
kojima se mogu ~i D- iIi PP 6elije (videti sliku 25.1). B-ce /
lije luce insulin," ali i amiloidni po/ipeptid Hi amilin, koji
usporava pramjenje zeluca i deluje suprotno insulinu, taka
sto stimuliSe razgradnju glikogena u poprecno-prugastimmi
sicima. Glukagon tako<1e deluje suprotno insulinu, jer pove
cava glikemiju i stimuli~e razgradnju proteina u misicima.
Somatostatin inhibira lucenje insu1ina i glukagona. Nalazi
se u mnogim tkivima van pankreasa i oslobada se iz hipota
lamusa, smanjujuci oslobadanjehormona rasta iz hipofize
(strana 406).
INSULIN
Insulin je bio prvi protein kome je toono utvrden redosled
aminokiselina u lancu (Sangerova. grupa u Kembridzu,
1955). Sastoji se od dva peptidna lanca (A i B, sa po 21 i 30
aminokiselina).
SINTEZA IIZLUCIVANJE
Kao i drugi bormoni pankreasnih ostrvaca, insulin se sin
tetise kao prekursor (preproinsulin) u granuliranom endo
plazmatskom retikulumu. Preproinsulin se transportuje do
Golgi aparata, gde podleze proteolitickoj razgradnji, prvo
do proinsulina, a zatim do insulina i fragmenta nejasne funk
cije, poznatog kao C peptid. Insulin i C peptid se deponuju
u granulama B-6elija; normalno se zajedno izlucuju egzoci
tozom u ekvimolatnim kolicinama, zajedno sa manjim i pro
menljivim ko!icinama proinsulina. Glavni faktor koji kontro
lise sintezu i izlucivanje insulina je koncentracija glukoze u
krvi (slika 25.1). B-celije reaguju i na apsolutnu koncentraci
ju glukoze ina brzinu promene glikemije. Postoji ravnomer
no, bazalno oslobarumje insulina, ali i izlucivanje insulina
pod uticajem promena glikemije. Reakcija na porast glike
mije ima 2 faze - pocetnu, brzu fazu, koja odrafava osloba
danje deponovanog hormona, i sporiju, odlozenu fazu, koja
odraiava i stalno oslobadanje deponovanog hormona i novu
sintezu (slika 25.2). Ova reakcijaje patoloski izmenjena kod
diabetes mellitusa, kao sto je prikazano u daljem tekstu.
ATP-senzitivni kalijumski kanali ("KATr") odreduju
membranski potencija1 mirovanja B-6elija. Glukoza ulazi u
B-6elije preko membranskog transportera poznatog pod nazi
yom G1ut2, au toku njenog daljeg metabolizma, dejstvom
glukokinaze (enzim koji ogranicava brzinu metabolizma glu
~oze i deluje kao "senzor glukoze", povezujuci iz1ulHvanje
 \
\
\

,,
\

I
I
I
I,
/:

GIThofmOni

(
,
SlUm 25.1 Faktori ko}! re
gullsu I%lucivanje insUI)na.
Glukoza jz krvi je rrajznaeajhiji
faktor. Lekovl kojl se koriste za
stlmulaciju izluCivanJa insulina
Simpaticki nervi I adrenalin prikazani su u svetlijlm pravou
OSTRVCE (preko <l.:tadrenergickih receptora) gaonlcima. Glukagon potencira
PANKREASA oslobadanJe insulina. all deluje
suprotno od njege u perlfernim
tkivima I povecava glikemiju; vi
deti tabelu 22.2 (GIT. gastrointe
stinalni trakt)

insulina sa glukozom u vancelijskom prostoru) i glikolizom,

povecava se intracelularni nivo ATP. To blokira KATl" dovodi
1. faza . 2. faza
do depolarizacije membrane, otvaranja voltaZnih ka1cijum
skili kanala i ulaska jona kalcijuma. Ovaj kalcijumski signal
izaziva izlucivanje insulina, ali samo u prisustvu drugih gla
80
-
E Dijabetes tipa 2
snika, ukljucujuci diacilglicerol (DAG), neesterifikovanu
arahidonsku kiselinu (koja olakSava dalji ulazak kalcijuma),
Cb 60
E
....
J/ . i proizvode koji nastaju delovanjem 12lipoksigenaze na ara
.5 40 hidonsku kiselinu (uglavnom 12S-hidroksieikosatetraenoic
"S
If> Ba:z:ni
.E nlvo na kiselina (12-S-HETE); videti Poglavlje 15). Fosfolipaze
20 DiJabetes tipa 1 obicno aktivira jon kalcijuma, ali se u B-celijama slobodna
arahidonska kiselina oslobada pod dejstvom fosfolipaze A2,
o 15 30 45 60 75 koja jo osetljiva na ATP, a nije osetljiva na .lone kalcijuma.
Vreme (min) Zbog toga su u B-celijama i ulazak kalcijuma i stvaranje
1------------11 Glukoza arahidonske kiseline pod uticajem ATP, cime se povezuje
energetski status ceUje sa sekrecijom insulina.
Mnogi gastrointestinalni honnon! stimuli~u selcreciju in
sulina, ukljucujuCi gastrin, sekretin, holecistokinin, gastrien!
inhibitorni polipeptid (OIP), peptid nalik na glukagon (glu
Slika 25.2 Shematski dijagram blfaznog oslobada cagon-like peptide - GLP) i GLP 1 (amidni fragment GLP).
njl insullna kan odgovor nl konstantnu infuziju glu Ovi honnont se oslobadaju prilikom obroka. To objasnjava
koze. Prva faza nedostaje kod dijabetesa tlpa 2 (insulin
za~to oralno uneta glukoza izaziva vece oslobadanjc insulina
nazavlsan). a obe faze nedostaju kod dljabetesa tlpa 1
(insulin zavisan). Prva faza takode nastaJe delovanjem od iste kolicine glukoze primljene intravenski. Ovi honnoni
aminokiselina, derivata sulfoniluraje, glukagona i hormo (posebnoOIP i GLP,) obezbeduju prethodni signal iz gastroin
na gastrolntestinalnog trakta. (Podaci iz: Pfeifer et al. testinalnog trakta ka ostrvci111a pankreasa. Drugi stimulus! za
1981 Am J Mad 70: 579-588)
oslobadanje insulina su aminokiseline (posebno arginin i leu
cin), masne kiseline, parasimpaticki nervni sistem i lokovi ko
ji deluju na receptore za derivate sulfonilureje (videti dalje). ~3~81~~. .
 POGLAVWE 3: lEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
Simpatieki nervni sistem inhibira oslobadanje histamina
(slika 25.1). Adrenalin poveeava glikemiju tako ~to inhibi
ra oslobadanje insulina (preko ~~adrenergiekih receptora)
i tako 8to pospeSuje glikogenolizu preko I\-adrenergiekih
receptora u popreeno-prugastim misi6ima i jetri. Nekoliko
peptida, ukljucujuci somatostatin, galanin (endogeni aktiva
tor ATP~senzitivnih kalijumskih kauala) i amilin, takode in
bibiraju oslobadanje insubna.
Oko jedne petine insulina koji se nalazi u pankreasu od
rasle osobe izluCi se u toku dana Insulin u krvi meri se po
moeu imunoeseja, ali se ponekad dobijaju Ia!no povi1iene
vrednosti, jer mnoga insulinska antitela 1l.loiteno reaguju
sa proinsulinom i njegovim manje aktivnim degradacionim
proizvodima. Koncentracija insulina u pIazmi ujutru, pre do
rucka, iznosi 20-50 pmolll. Ova koncentracija je smanjena
kod bolesnika sa dijabetesom tipa 1 ("insulin zavisan"), a
znaeajno je poveeana kod bolesnika sa insulinomima (retki
funkcionalni tumori B-eelija); koncentracija C peptida, koji
se osiobada zajedno sa insulinom, prati koncen1:raciju insu
lina u plazmi: Insulin je takode povisen kod gojaznosti i
drugih normoglikemijskih stanja u kojima postoji insulinska
rezistencija.
DEJSTVA
Insulin je gl~vni hormon koji kontroliSe intermedijarni me
tabolizam, jer deluje na jetru, misice i masno tkivo (tabela
25.1). Njegov ukupni efekt je da oeuva energetske materije
tako sto olaksava preuzimanje i deponovanje glukoze, ami
Insulin u injekcijama ne sadri! C peptid, s10 omogucava da se
razlikuju egzogeni i endogeni insulin. To se koristi za razlikovanje
insulinoma (tumora koji izlucuje insulin dovodeci do visoke kon
centracije i insulina i C peptida u krvi) od namemog ubrizgavanja
insulina (visok nivo insulina, normalan ill nizak nivo C peptida).
Namemo izazivanje hipoglikemije ubrizgavanjem insulina dobro
je poznata, mOOa neobicna manifestacija psihijatrijskih oboljenja,
posebno kod zdravstvenih radnika; takode, moze se koristiti u ubi
la~ke svrhe.
Tabala 25.1 Pregled dajstava insullna na metabolizam ugljenlh hidrata, masti i proteina u jetrl, mlsll:ima I masnom
tklvu
Vrsta metabollzma Celije jetre
Metabolizam
ugljenih hidrata
t i Glukoneogeneza
t Glikogenoliza
i Glikollza
i Glikogeneza
MetabOlizam masti t Lipogeneza
t Lipoliza
Metabollzam proteins t RazgradnJa proteina
S2
nokiselina i masti posle obroka.Kmtkoromo, on snumjuje
nivo glikemije. Usled toga, smanjenje nivoa insulina u pla
zmi pove6ava glikemiju. Biohemijski putevi preko kojih
insulin ispoljava svoje efekte ukratko Sll pri.kazani na slici
25.3. a molekulami aspekti njegovog mehanizma delovanja
objasnjeni ill u daljem telcstu.
Oejstvo insulina na metabolizam ugljenih hJdrata
Insulin utice na metabolizam glukoze u veeini tkiva, poseb
no II jetri, gde inhibira glikogenolizu (razgradnju glikogena)
i glukoneogenezu (sintezu glukoze iz supstanci koje ne pri
padaju ugljenim hidratima), a stlise sintezu glikogena.
On takode povecava koriscenje gll$oze (glikoliza), ali ukup
ni efekat rezultira poveeanjem depoll glikogena u jetti.
U misicima, za razliku od jetr~, ~reuzima.nje glukoze
je sporo i zapravo ogranicava brzinu ~etabolizma ugljenih
hidrata. Glavno dejstvo insulina je da pbveca olak:ani tran
sport glukoze preko transportera nazvanog Glut-4 ida stimu
lise sintezu glikogena i glikogenolizu.
Insulin povecava preuzimanje glukoze preko Olut-4 u
masnom tkivu, kao i u misiCirna, sto poveeava metabOiizam
glukoze. Jedan od glavnih krajnjih proizvoda metabolizma
glukoze u masnom tkivu je glicerol, koji se esterifikuje sa
masnim kiselinama i stvara trigliceride, t!ime uti6e nil. meta
bolizam masti (videti dalji tekst i tabelu 25.1).
Oejstvo Insulina na metabollzam masti
Insulin poveeava sintezu masnih kiselina i triglicerida u ma
8nom tkivu i jetri. Inhibira lipolizu, delimieno p~eko defos
forilacije (i time inaktivacije) lipaza (tabela 25.1). Tak90e
inhibira lipolitii\ko delovanje adrenalina, hormona rasta i
glukagona, tako sto se suprotstavlja njihovom delovanju na
adenilat ciklazu. .
Oejstvo insulina na metabollzam proteina
Insulin stimulise preuzimanje aminokiselina u misic i pove
cava sintezu proteina. Takode, smanjuje razgradnju proteina
i inhibira oksidaciju aminokiselina ujetri.
Celije masnog t/dva Mlsll:
TSlot...2
t Preuzimanje giukoze
101
'
t Preuzlman}e glukoze
i Gllkollza
i Glikogeneza
t Sinteza triglicerida
t Sinteza masnih kiselina
t Lipoliza
t Preuzimanje
aminokisellna
t Sintaza proteina

 ,ENDOKRINI PANKREAS I

Glukoza
I

Slika 25.3 Signaini putevi Insulina. (I, insulin; IRS, supstrat za insulinski receptor (razlic;lte forme; 1-4); Glut-4, insulln-.
senzitivni transporter glukoze koji sa nalazi u celijama misica i masnog tkiva.)

Druga metabolicka dejstva insulina Dugorocna dejstva insullna

Druga metabolicka dejstva insulina ukljucuju transport KO- .,
Ca1+, nukleozida i neorganskog fosfata u celiju.
Ovo dejstvo se koristi za urgentno lecenje hiperkalemije istovreme
nom intravenskom primenom glukoze i insulina.
Pored kratkorocnih efekata na metabolizam (preko izmene
aktivnosti enzima i transportnih proteina), insulin ispoljava
i dugorocna dejstva preko uticaja na sintezu enzima. Insulin
je znaeajan anabolicki hormon, posebno za vreme fetalnog
razvoja. Insulin stimulise proliferaciju celija i ukljucen je u
regulaciju rasta i razvoja tela i unutrasnjih organa. 383
POGLAVWE 3: LEKOVI KOJI UTiCU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
TMitogena dej8tVll insulina predstavljaju poseban problem u raz
voju analoga iuS'ulina, jer BU oni namenjeni za dugotrajnu upotrebu
i jer j e primeeeno da se kad pacova koji primaju B 10-asp insulin
razvijaju turnori dojkc.
MEHAI\IIZAM DELOVANJA
Insulin se vezuje za svoje receptore na povdini ciljnih celi
ja. Receptor je veliki transmembranski glikoproteinski kom
pleks koji se sastoji od dYe a i dYe ~ subjedinice (slika 25.3).
a subjedinice su potpuno van celije i svaka ima po jedno
mesto za vezivanje insulina, dok su ~ subjedinice tl'ansmem
branski proteini sa aktivnoscu tirozio-kinaze. U stanju miro
vanja a subjedinice blokiraju ~ subjedinice; kada se insulin
veze za receptor, dolazi do konformacionih promena i dein
hibicije (aktivacije) psubjedinica, koje deluju jedna na dru
gu (autofosforilacija) i na druge proteine (videti sliku 25.3
i Poglavlje 2). Pri koncentracijama insulina koje izazivaju
maksimalne efekte, zauzeto je manje od 10% receptora. Zau
zeti (okupirani) receptori se skupljaju u grupice, koje zatim bi
vaju internalizovane u vezik:ula.D1a. sto zapravo predstavlja
nishodnu regulaciju receptora. Intemalizovani insulin biva
razgraden u lizozomima, a receptori se ponovo vra6aju na
membranu celije.
T Podaci 0 vezivanju insulina i Iliegovih receptora nisu linearni ka
da se prikaZu na Scatchard dijagramu (videti sliku 2.2), verovatno
zbog "negativne sprege" (tj. vezivanje insulina za jednu a subjedi
nicu smanjuje afinitet druge a subjedinice za insulin). Mehanizrni
Pl'enosenja signata koji povezuju receptor sa bioloskim efektima
insulina vrio su slozeni. Supstrat insulinskog receptora (IRS) jepro
tein cije aminokiseline tirozini bivaju brzo fosforilisane posle ve-
Endokrini pankreas I gllkemlja
Langerhansova ostrvca luCe insulin iz B- (iii (l) calija, glu
kagon iZA-eeliJa i somatostatin iz D-eelija.
Mnog! faktor! stlmulisu lueenje insulina, all ja najvaznljl
glikemija.
Insulin Ima vazna metabollcka dejstva kao hormon ko!!
deponuja gorivo, ali utica i na rast i diferencljaclju caUle.
Smanjuje nivo glukoze u krvi tako sto:
- pove6ava preuzimanje glukoze u cellje misica I ma
snog tkiva preko Glut-4;
puno proteina, ali u poredenju sa insulinom, koncentracija
- poveeava sintezu gllkogena;
glukagona u plazmi malo varira u toku dana. Sekreciju gluka-
- smanJuje glukoneogenezu;
gona stimulise niska, a inhibira visoka koncentracija glukoze
- smanjuJe razgradnju gllkogena.
i masnih kiselina u plazmi. Aktivnost simpati~kih nerava i
Glukagon je hormon ko]i mobilise gorivo, tako sto stimu
lise glukoneogenezu, glikogenolizu, lipolizu I proteolizu.
Glukagon povecava gllkemlju I snagu srcane kontrakcije.
Dijabetes melitus je hronlcna metaboliCka bolest kod ko
ja postojl hipergllkemija. Postoje dva tipa:
- tip 1 (Insulin-zavisni) diJabetes, sa potpunlm nedostat
kom insul1na;
- tip 2 (Insulin-nezavlsni) dljabetes, kod kojega postojl
relativnl nedostatak insulina udruzen sa smanjenom
osetljivoscu na njegovo delovanje ("rezlstenclja na in
sulin").
zivanja insulina i IGP-l (insulin-Like growth factor-I, faktor rasta
nalik na insulin, podtip I) za receptore, ali ne i drugih faktora rasta
koji deluju preko receptora tirozin kinaze. Nlijpozruttiji supstrat
insUlinskog receptora je IRS), koji ima 22 tirOZiDllka ostatka; sve
te aminokiseline su potencijalna mesta fosforilacije, koja stupaju
u interakciju sa proteinima Ciji je sastavni deo SID domen (videti
Pog\avlje 3), prenoseci insulinski signal. Millevi kojima nedostaje
gen za IRS-! (knockout mice) slaoo reaguju WI insulin ("insulin
rezistentlli"), ali ne postaju dijabetiQui zbog Sllatne lrompenzacije
B-ceIija koje sekretuju velike kolicine insulina. Nasupro1 tome, mi
evi kojima nedostaje IRS-2 ne mogu da se prilagode, pa nastaje
te!ak dijabetes, Ito ukazuje da je gen za IRS-2 potencijalni gen za
humani dijaberes tip 2. Aktivacija fosfatidiJinozitol 3-kinaze. usled
delovanja fosforilisanog IRS na njen SH2 domen, ima nekoliko .va
Znih posledica, ukljueujuei premeStanje insulin-senzitivnih transpor
( tera glukoze (Glut-4) iz Golgi aparata na membranu eeJija mica
i masnog tkiva.
Dugoroi!na dejstva insulins obuhvataju efekte naDNK i RNK.. bar
delimii!no posredovane Ras signalnim kompleksom. Ras je protein
" koji reguliSe rast eelije, prel.azeCi iz aktivnog oblika koji v~ GTP
"u l1eaktivni oblik koji ve1e GDP, i obromo (videt.i Poglavlja 3 i
SO). Insulin pomera ravno1;etu u korist aktivne forme Ras i zapo
cinje kaskadu fosforilacije, tto dovodi do aktivacije MAP-kinaza
(mitogen-activated protein kinase; protein kinaze aktiviI'ane mito
genom);' ova kinaza dalje aktivira nekoliko nukleamih transkripci
onih faktora, omogueavajuei ekspresiju gena vam.ih za ragt 6elije i
za intennedijerni metabolizam. Insulin regume brzinu transkripci
je iRNK, cime zapravo modulira aktivnost enzima. IGF sa takode
moze vezati i aktivirati lnsulinske receptore.
Uloga insulina u lecenju dijabetes melitusa opisana je kasni
je.
GLUKAGON
Glukagon je polipeptid od 21 aminokiseline, u vidu jednog
lanca.
SINTEZA ISEKRECIJA
Glukagon se sintetie uglavnom u A-telijama osttvaca pan
kreasa, ali takode i u gomjem delu gastrointestinalnog trakta.
Po strukturi je sHean drugim hormonima gastrointestinalnog
trakta, ukljucujuCi sekretin, vazoaktivni intestinalni pep tid i
GIP (videti Poglavlje 24).
Jedan od glavnih fizioloskih stimulusaza sekreciju gluka
gona je koncentracija aminokiselina u plazmi, po~ebno L-ar
ginina. Porast sekrecije glukagona prati unosenje obroka sa
adrenalin iz krvi stimulisu sekreciju glukagona preko ~adre
nergi~kih receptora. Aktivacija parasimpati~kih nerava tako
de povecava sekreciju, dok somatostatin, koji sekretuju D
na.
.
-ceJije pankreasnih ostrvaca, inhibira oslobadanje glukago
Oktreoid, analog somatostatina (videti stranu 385); koristi se u
iecenju sindroma (koji ukljucuje relativno blagu hiperglikemiju, ali
veliki katabolizarn misica) uzrokovanog retkim tumorima koji luee
glukagon.

DEJSTVA
Glukagon poveeava nivo glikemije i izaziva razgradnju ma
sti i proteina. Deluje na specificne receptore koji stimulistl
adenilat cikiazu, tako da su njegova dejstva donekle sliena
efektima koje ispoijava adrenalin preko ~-adrenergiekih re
eeptora. Medutim, za razliku od arlrenalina, njegovi metaho
lieki efekti su vise izraieni od kardiovaskulamih dejstava.
Glukagon proporcionalno vise deluje na jetru, dok je adrella
lin aktivniji u mmcima i masnom tkivu. Glukagon stimulise
razgradnju glikogena i glukoneogenezu, a inhibira sintezu
glikogena i oksidaciju glukoze. Njegovi metabolicki efekti
najbiljna tkiva zapravo su suprotni od efekata insulina....Ql.u.:;..
, _kdgon ubrzava rad srea i poveOava snagtl njegoye kODtra~ci
l. ]Dada
\
II wanjQj med ]:I@80 agtenal~l;I
Klirl~eka upotreba glukagona prikazana je ukratko u uokvi
renoxp odeljku.
.
SOMATOSTATIN
Somatostatin izlucuju D-eelije ostrvaca pankreasa. On se
takode izlueuje u hiiJOtalamusu, odakle odlazi do hipofize,
gde inhibira oslobadanje hOlmona rasta (videti Poglavlje
27). U okviru pankreasnih ostrvaca somatostatin inhibira
oslobadanje insulina i gJukagona. Oktreoid je dugodelujuCi
oktapeptidni analog somatostatina. On inhibira oslobadanje
jednog broja hormona i koristi se klinicki za suzbijanje simp
toma nekoliko retkih gastroentero-pankreatienih endokrinih
tumora, kao i za lecenje' akromegalije (endokrino oboljenje
koje izaziva ful)kcionalni tumor celija koje izlucuju hOlmon
rasta iz prednjeg reZnja hipofize - videti Poglavlje 27).
AMILIN
" Amiloid je amorIhi protein koji se deponuje u razliitim tkivima
kod veeeg broja bolesti. Amiloidni depoziti se javljaju u pankrea
su bolesnika sa dijabetes melitusom, ali nije poznato da Ii to ima
neki funkcionalni znaaj. Glavni sastojak pankreasnog amiloida
Oktreotid se koristi i1i kratkotrajno pre operacije tumora hipofize,
dok se ceka da se ispolji efekt zral!enja na tumor, iii ako su druge
metode lecenja bile neefikasne.
ENO.OKRINI PAN~REAS I KONrROLAGLl!<~MIJ,E
je peptid tid 37 aminokiselina, koji je poznat kao amiloidni poli
peptid ostrvaca iii amilin. On se normamo nalazi sa insulinom u
sekrelOmim granulama B..celi}a, talw da se izlucnje zajedno sa
insulinom. Amilin usporava prllZnJenje ze.luc8. KOllccmracije veee
od fiziolollrib stimulisu razgradnju glikogena do laktata u poprel:
no-prugastlJn misicima, Amilin takode inhibira sekreciju insulina
(slika 25.1). Stmkturno je povezan sa kalcitoninom i poseduje bid'
ge efekte na rnetabolizam kalciJuma .1 aktivnost osteokiasta. nalik
na efekte kalcitonina. 1akode je U oka 50% idclltican sa CGRP (cal
citonin gene-related peptide; peptid vezan za kalcitoninski gen; vi
deti Poglllvije 3) i velike intravenske doze izazivaju vazodilataciju,
verovatno delovanjem na CGRp receptore. Nlje jasno da Ii amilin
irna ulogu u fizioloskoj kontroli metabolizma glukoze. ali agoni
sd arnilina poseduju tempijski potencijal (npr. pramlintid, analog
kod koga su In aminokiseline zamenjene prolinorn, !ito srnanjuje
njegovu teinju da se kondenzuje u nerastvorljiva vlakna). Agonisti
amilina lin primenjivani kao dodatak insulinu kod c4iabetes rnelitu
sa, sa ciljem da smanje nivo glukozc posle obroka. Njihova uloga
u terapiji jos nije utvrdena.
KONTROLA GLlI<Efv1lJE
Glukoza je nezaobilazni wor energije za mozak i fizioloska
kontrola glikemije odrazava potrebu da se odrzi odgovaraju
ce snabdevanje gorivom iako se hrana unosi samo povreme
no, a metabolicke potrebejako variraju. Ishranom se unese
vie goriva nego sto je neposredno potrebno, pa se visak: ka
lorija deponuje kao glikogen Hi mast. Za vreme gladovanja
ovi depoi energije treba da se pokrenu na kontrolisan nacin.
NajvaZniji regulatomi hOlmon je insulin, cije smo efekte
prethodno opisali. Povee-ana glikemija izaziva porast sekre
cije insulina, dok sniZena gHkemija smanjuje lucenje insuli
na. Hipoglikemija koju izazove preterana doza insulina, ne
sarno da smanjuje njegovu sekreciju vee podstice sekreeiju
velikog broja hOlmona sa suprotnim dejstvom, ukljucuju6i
glukagon, adrenalin, glukokortikoide i hOlmon rasta. Sve to
povecava glikemiju. Njihova glavna dejstva na preuzimanje
glukoze i metabolizam ugljenih hidrata prikazana su ukrat
ko i uporedena sa efektima insulina u tabeli 25.2.
Dijabetes melitus je hronieno metabollcko oboljenje koje ka
rakterise hiperglikemija (glikemija u gladovanju > 7,0 mmol!
"I, iii vi~eod 11,1 mmolll,dvasataposleobroka)-izazvanane
dostatkom insulina, eesto u kombinaciji sa rezistencijol11 na
insulin. Hiperglikemija nastaje zbog nekontrolisanog osloba
danja glukoze izjetre i smanjenogulaska glukoze u poprecno
-prugaste misi6e, uz smanjenu sintezu glikogena. Kada se
prede kapacitet tubula bubrega za resorpciju glukoze, gluko
za se pojavljuje u urinu (glikozurija), izazivajuci osmotsku
diurezu (poliurija), a time i dehidraciju, zed i povecan unos
tecnosti (polidipsija). Nedostatak insulina iZllziva mrsavlje
nje zbog poveeane razgradnje i smanjene sinteze proteina.
DijabetiCka ketoacidoza je urgentno stanje. Oua nastaje u
odsustvu insulina zbog ubrzane razgradnje masti do aeeti!
koenzima A, koji u nedostatku aerobnog metabolizma uglje- 385
 POGLAVLJE 3: LEKOVI KOJI UTiCU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
Tabela 25.2 Dejstvo hormona na gllkemiju
Hormon Glavna deJstva
Glavni regulatornl hormon
Insulin t Preuzlmanje glukoze
, t S!nteza glikogena
J. Gllkogenoliza
J. Glukoneogeneza
Glavni harmon! sa
suprotnim delovanJem
Glukagon t Glikogenoliza
t Glukoneogeneza
Adrenal!n t Glikogenoliza
-!, Preuzlmanje glukoze
Glukokortikoidi t Glukoneogeneza
-!, Preuzimanje i
koris6enje glukoze
Hormon rasta -!, Preuzimanje glukoze
nih hidrata biva pretvoren u aceto-acetat i ~-hidroJ<:sibutirat
(koji izaziva acidozu) i aceton (keton).
Razlicite komplikacije nastaju kao posledica metabo
lickih poremecaja u dijabetesu, cesto posle mnogo godina.
Mnoge od njih su rezultat oboljenja krvnih sudova, bilo ve
likih (makrovaskulama bolest), bilo malih (mikroangiopati
ja). Poremecaj funkcije endotela krvnih'sudova (videti Po
glavlje 18) je presudan rani dogadaj u razvoju vaskulamih
komplikacija. Slobodni radikali kiseonika, protein kinaza C
i jedinjenja glukoze i albumina nastala neenzimskim putem
(advanced glycation end -products - AGE; kasni krajnji pro
dukti neenzimske glikozilacije) ucestvuju u tim poremecaji
rna. Makrovaskularna bolest se sastoji od ubrzanog nastanka
ateromatoznih plakova, koji su cesti i veCi kod dijabeticara.
Mikroangiopatija je karakteristika samog dijabetesa, i poseb
no zahvata retinu, bubrege i perifeme nerve. Oijabetes meli
tus je najcesCi uzrok insuficijencije bubrega, koji predstavlja
veliki, rasmci problem, jer su troskovi lecenja ogromni, ka
ko za pojedinog pacijenta, tako i za drustvo. Hipertenzija,
koja cesto prati dijabetes, ubrzava napredovanje oste6enja
bubrega; lecenje hipertenzije usporava napredovanje dija
beticke nefropatije i smanjuje ucestalost infarkta miokarda.
Inhibitori angiotenzin-konvertuju6eg enzima iii blokatori
ATl receptora za angiotenzin eftkasniji su u prevenciji dija
beticke nefropatije od drugih antihipertenziva, moZda zato
sto sprecavaju fibroproliferativno delovanje angiotenzina II
i aldosterona.
- Oijabeticka neuropatija je udruZena sa nakupljanjem
osmotski aktivnih metabolita glukoze, stvorenih delovanjem
aldoza reduktaze, ali se u praksi inhibitori aldoza reduktaze
386 nisu pokazali uspesnim.
Glavni stimulus za sekrec:lju Glavni efekt
} Akutni porast glikemlje J. Glikemije
(
\
\'\
'.'
Hlpoglikemija (ij. glikemija
< 3 mmol/l), npr. posle
veZbS'nja, stresa, obroka
OOgatog proteinlma ltd.
} tGlikemlje
Postoje dve vrste dijabetes melitusa:
dijabetes tipa 1 (ranije poznatkao insulin-zavisni dijabe
tes melitus (120M) iii juvenilni dijabetes);
dijabetes tipa 2 (ranije poznat kao insulin-nezavisni dija
betes melitus (lNDM) iii dijabetes sa pocetkom u odra
slom dobu).
Kod dijabetesa tipa I postoji apsolutni deficit insulina usled
autoimune destrukcije B-celija. Bez primene insulina takvi
pacijenti umiru u dijabetickoj ketoacidozi.
TBolesnici sa dijabetesom tipa 1 obil:ino su mladi (deca Hi odrasli)
i nisu gojazni kada po prvi put dobiju simptome. Postoji nasled
na predispozicija, tako da je ul:iestalost 10 pum veca kod rodaka
u prvom kolenu. a postoji i jaka -veza sa odredenim antigenima
histokompatibilnosti (HLA tipovi). Studije Sa jednojajl:ianim bli
zancima pokazale au da genetski predisponirane -osobe moraju
dodatno biti izlozene spoljliSnjem faktoru, kao sto je virusna infek
cija (npr. koksaki Hi ebo-virusom), Virusna infekcija mote ostetiti
pankreasne B-eeUje i izloziti antigene koji zapol:iinju autoa1ergijski
proces. Bolesnik postaje tesko bolestan tek kada je vi~e od 90%
B-eelija unistenq. Ovakvo stanje stvat! ukazuje na moguenost da
se intervenise u predijabetil:ikom stadijumu, pa je nekollko strate
gija vee pokusano (imunosupresija, rana terapija insulinom, anti
oksidansi, nikotinamid i mnoge druge), ali sarazol:iaravajul:iim Ie
zultatima.
Oijabetes tipa 2 je udruZen sa rezistencijom na insulin (koja
prethodi bolesti) i smanjenom sekrecijom insulina, znacaj
nim poremecajima u patogenezi ove bolesti. Takvi bolesnici
cesto su gojazni i obicno obole u odraslom dobu; inGidenca
ovog tipa dijabetesa raste sa staroscu, dok funkcija B-6elija
opada, U pocetku se primenjuje dijeta, zatim se ukljucuju

oralniantidijabetici, da bi na kraju trecina bolesuika morala
preci na insulin. Prospektivne studije Btl pokazale da tokom
godina kontrola dijabetesa* biva sve Josijn. To se moze odlo
ziti, ali ne i sprecitL
Sekrecija insulina kod dye glavne vrste dijabetesa je
shematski prikazana na slici 25.2, kao kontrast normalnoj
sekreciji.
Pored dYe gJavne vrste dijabetes melitusa, postoje j mno
ge druge, manje ceste; osim toga, hiperglikemija moze biti
klinicki Zllatajno neieljeno dejstvo nekoliko lekova, uklju
cujuci glukortikoide (Poglavlje 27), visoke doze tiazidnih
diuretika (Poglavlje 23) i nekoliko inhibitora proteaze k~ji
se koriste za lecenje HIV infekcije (Poglavlje 46).
LECENJE DIJABETES MELITUSA
Insulin je neophodan za leeenje dijahetesa tipa 1. Mnogo
godina se pretpostavljalo. zapravo verovalo, da ce normali
zacija glikernije spreeiti nastanak komplikacija dijabetesa.
Studija pod nazivom Diabetes Control and Complication
Trial Americkog udruZenja za dijabetes (1993) potvrdila je
zasnovanost ove pretpostavke: bolesnici sa dijabetesom tipa
I bili su slueajno (randomizovano) svrstani u grupu sa in
tenzivnim i grupu sa standardnim tretmanom. Srednji nivo
glikemije u gladovanju bio je za 2,8 mmolll niZi u grupi sa
intenzivnim leeenjem, sto je dovelo '00 Zllacajnog smalJjenja
uCestalosti i napredovanja retinopatije, neftopatije i neuropa
tije tokom perioda od 4-9 godina. Ovi pozitivni efekti su tri
puta nadmasili nezeljena dejstva, u vidu teskih hipoglikemij
skih napada i umerenog porasta mase.
Druga studija (UK Prospective Diabetes Study) pokaza
la je da snizenje krvnog pritiska ZDaeajno poboljsava ishod
kod dijabetesa tipa 2 (videti prethodni tekst). Optimruna kon
trola dijabetesa nije bila postignuta cak ni kod intenzivno
lecenih bolesnika. Bolja metabolicka kontrolajeste poboljsa
vala ishod, ali je velicina tog efekta bila razocaravajuca i sta
tisticki znaeajna sarno kod mikrovaskularnih komplikacija.
P~ema tome, realni ciljevi lecenja bolesnika sa dijabetesom
tipa 2 obicno su manje ambiciozni nego kod mladih bolesni
ka sa dijabetesom tipa 1. Dijeta je glavni deo terapije (mada
je se bolesnici tesko pridrzavaju), kombinovan sa fizickim
vezbanjem. Sredstva za oralnu primenu koriste se za kon
trolu simptoma hiperglikemije, kao i za smanjenje mikrova
skulamih komplikacija. Insulin postaje potreban onda kada
tokom godina endogena sekrecija insulina dalje oslabi. Dije
ta i dalje ostaje od najve6eg znaC~ia za sprecavanje ateroma
toze (posebno ogranicenje unosa zasicenih masllih kiselina
(Poglavlje 19). Detalji dijete u. dijabetesu nisu obuhvaceni
ovom knjigom, kao ni lecenje specificnih komplikacija di
jahetesa, npr. lasersko lecenje retine koje sprecava slepHo u
nekim slucajevima.
Kontrola dijabetesa se ne mote procenjivati sarno na osnow gli
kernije, po~to ona jako varira. Umesto toga, meri se uivo gIikozi
tiranog hemoglobina (hemoglobin Ale)' Time se dobija integralni
pokazatelj kontrole dijabetesa tokom zivotnog ciklusa eritrocita:
priblizno 120 dana.
END.OKRINIPANKREAS fKONTROLAGLI!<EMtJE
LECENJE INSULINOM
Dejstva insulina i njegov mehanizam delovanja IU opisani
ranije. Ovde govorimo 0 farmakokinetskim R.'>pekiima i ne
zeljenim dejstvilna; i .leduo i drugo su veoma vami za opo
trebu insulina u terapiji. Nekada su bili korisceni sarno svinj
ski ili govedi insulinL dok se danas koristc gotovo iskljueivo
humani insulini (proizvedeni rekombinantnom DNK tebno
logUorn). U klinickim studijama, humani insulin nije poka
zao velike prednosti, ali se lakSe proizvodi od fivotinjskih,
a i kvalitet proizvoda humanog insulina je mnogo bolji nego
kada je ekstrahovan iz pankreasa sveu ubijenill fivotinja.
Bez obzira na to, doze insulina se i dalje odmeravaju j~t
nicama biolo~ke aktivnosti, a ne jedinicama mase, jer sui i .
1ekari i bolesnici navikli na to.
Farmakokinetski aspekti i preparati insulina
Insulin se razgradllje u digestivnom traktu, pa se mora prime
njivati parenteralno obicoo potko.zno, ali se U hitnim stanji
rna moze primeniti i intravenski iIi, cede, intramuskulamo.
Intraperitonealno ubrizgavanje insulina koristi se kod dijabe
ticara sa terminalnom bllbre.znom insuficijencijom koji su
ua peritonealnoj dijalizi Insulin se moze apsorbovati preko
p11l6a, pa inhalacija aerosola predstavlja perspektivni put
primene. Ostali novi pristupi llk1jueuju ugradnju insulina
u razgradive polimerske mikrosfere i njihovo obmotavanje
(zajcdno sa lektinom) membranom propustJjivom za gluko
zu. Jednom apsorbovan, insulin ima poluvreme eliminaci
je od oko 10 minuta. Razgraduje se enzimsklm putcm ujetri
i bubrezima; 10% insulina se iziuci urinom. Insuficijencija
bllbrega smanjuje potrebe za inslllinom.
Jedan od glavnih problema pri llpotrebi insulina jeste
kako izbeci velike promene njegove koncentracije u pla
Zllli, a time i glikemije. Da bi se to resilo, postoje razliciti
preparati insulina, koji se razlikujll po vremenu postizanja
rnaksimalnog efekta i trajanju dejstva. Rastvorijivi insulin
izazlva brz i kratkotrajan efekt. Preparati insulina sa produ
zenim delovanjem prave se talo2:enjem insulina protaminom
iIi cinkom; tako nastaju fine, amorfne cestice iii relativno
nerastvorljivi kristali, koji se llbrizgavaju u ob1iku suspen
zije iz koje se insulin polako apsorbuje. Takvi su preparati
izofan insulin i suspenzije amorfnog iii kristalnog insulin
cinka. Postoje takode mesa vine razlicitih formi u tacno odre
denim odnosima. Insulinlizpro je analog insulina kod koga
su Iizin i prolin zamenili mesta. On deluje brie, ali krace od
prirodnog insulina, to omogu6ava boiesnicima da sebi da
ju injekciju neposredno pre obroka. Insulin glargin je drugi
analog insulina, stvoren sa suprotnom namerom, da Se obez
bedi staino bazalno dopremanje insulina i imitira fizioloska
bazalna sekrecija insulina posle obroka. Insulin glargin je
u vidu bistrog rastvora, ali stvara mikroprecipitate prl fizio
loskom pH potko.znog tkiva, pa je apsorpcija sa mesta injek
Teoretski, to moze omogu6iti val'ijabilno oslobadanje insulina
pod kontrolom glikemije,jer glukoza i gIikozilirani insulin konkuri
sa medusobno za mesta vezivanja na lektinu. 387
 POGLAVUE 3: lEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
cije produZena. O~ekuje se da' ce, alco se koristi zajedno sa
insulinom kratkog dejstva, smanjiti glikemiju posle obroka,
ali smanjiti i rizik od hipoglikemije tokom noei, sto bi bio
velila napredak.
Koriste se razliCiti rezimi doziranja. Uobicajeni rezim za
bolesnike sa tipom 1 dijabetesa jeste primena kombinaeije
insulina sa kratkim i srednj e dugim dej stvom, dva puta dnev
no, pre dorutka i pre vecere. Intenzivni reiimi mogu da po
boljsaju kontrolu glikemije; to podiazumeva vise dnevnih in
jekcija insulina sa kratkim delovanjem pre obroka, i insulina
sadugim dejstvom uveee iIi kontinuiranu potkoZnu infuziju
insulinasakratkim dejstvompomoCu pumpe. Najsavremeni
.ie pumpe same reguliu dozu pomoCu senzora koji neprekid
no meri glikemiju, ali nisu u svakodnevnoj upotrebi.
Nezeljena deJstva
GIavni ne~eljeni efekat insulina je hipoglikemija. ana se ce
sto javlja, i ako je nivo glukoze veoma nizak, moZe doci do
osteeenja mozga. Intenzivna insulinska terapija je poV'ezana
sa trostrukim poveeanjem rizika od teike hipoglikemije. Hi
poglikemija se leei uzimanjemslatkog napitka iIi slatkisa,
iii, ako je bolesnik bez svesti, primenom glukoze intraven
ski .Hi glukagona intramuskularno (videti prethodni tekst).
Reaktivna hiperglikemija ("Somogyi efekt''') moze da prati
hipoglikemiju izazvanu insulinom,jer dolazido oslobadanja
hormona sa suprotnim delovanjem (videti prethodni tekst).
To moze izazvati hiperglikemiju pre doruclea, koja sledi ne
prepoznati hipoglikemijski napad tokom sua, u ranim jutar~
njim satima. Treba obavezno misliti na tu mogucnost kako
. bi se izbegla greika. da se u takvoj situaciji poveea doza insu
Hna uvece (a ~rebalo bi da se smanji).
88
Alergija na humani insulin nije ~esta, ali se moZe javiti.
Moze imati oblik lokalnih iIi .Sistetnskih reakcija. Pojava re
zistencije na insulin zbog stvaranja antitela je retka.
Klinick:a upotreba insulina ukratko je prikazana u uokvi
renom .tekstu.
ORALNI HIPOGLIKEMICI
Glavni oraW bipoglikemici (videti uokvireni tekst na strani
391) su metformin (bigvanid), derivati sulfonilureje i drugi
lekovi koji deluju na receptor za sulfonilureju, leao i nedav
no uvedeni glitazoni. Akarboza je inhibitor a-glukozidaze.
f
I
iSigvanidi
~etformin je jedini lek izove klase koji se trenutuo nalazi
n~1:rZiStu Velike Britanije.
Dejstvo i mehan/zom
Bigvanidi smanjuju glikemiju. Mehanizam njihovog delova
nja je sloten i nedovoljno razjainjen. 011i poveCavaju pre
uzimanje i' isko~avanje glukoze u popreC!no-prugastim
mi~icima (~ime smanjuju rezistenciju na insulin) i smanju
ju stvaranje glukoze u jetri (glukoneogeneza). Metformin,
osim jto sniZava glikemiju, smanjuje nivo lipoproteina male
i ve~ma male gustine (LOL i VLOL lipoproteini).
Formokokinetskl aspektl
Metformin ima poluvreme eliminacije od oko 3 sata i izlucu
je se neizmenjen u urimi.
Nezeljena dejstva
Najcesca neZeljena dejstva metformina su dozno-zavisni
gastrointestinalni poremecaji (npr. gubitak apetita,proliv,
mucnina), koji su obicnq (ali neuvek) prolazni. Lakticka
acidozaje redak ali potencijalno smrtonosan toksicni efek:at,
pa metfonnin ne treba primenjivati kod bolesnika sa otece
njem bubrega iIi jetre, respiratomom insuficijencijom, 8rCa~
nom insuficijencijom iIi okom. Takvi bolesnici su sklonf
laktickoj acidozi zbog smanjene eliminacije leka iii smanje
ne oksigenacije tkiva. Metformin takode treba izbegavati u
drugim situacijama koje predisponiraju za lakticku acidozu;
kontraindikovan je i u trudnoci. Ougotrajna upotreba moze
ometati apsorpciju vitamina BIZ' .
Kiln/eka prlmena
Metformin se koristi kod bolesnika sa dijabetesom tipa 2. On
ne stimulise apetit (cak suprotno, videti prethodni tekst!), pa
je koristan kod veeine bolesnika sa dijabetesom tipa 2 ko
ji su gojazni i koji ne reaguju na primenu same dijete. Ne
izaziva hipoglikemiju i moZe se kombinovati sa derivatima
sulfonilureje, glitazonima Hi insulinom.
D&rivati sulfonilureJe
Oerivati sulfonilureje su razvijeni kao lekovi posie neoceki
vanog otkrica da derivati sulfonamida (korisceni za lecenje
tifusa) izazivaju hipoglikemiju. Na trzistu se nalaze brojni
preparati derivata sulfonilureje. Prvi preparati koji su koris
ceoi u praksi bili so tolbutamid i blorpropamid. Hlorpropa
mid irna dugotrajno dejstvo i ZDaeajan deo leka se izlucuje
preko mokrace. Zbog toga maze izazvati teku hipoglikemi
ju, posebno kod starih osoba kad kojih se bubrem8 funkcija
neumitno, ali neprimetno smanjuje (Poglavlje 23). Ako se
hlorpropamid uzima zajedno sa alkoholom, dolazi do pojave
crvenila glave i vrata zbog dejstva slienog disulfiramu (Po
glavlje 42); takode, hlorpopamid dcluje 11a distalni nefron
kao antidiuretski bormon, dovodeci do hiponatremije i intok
sikacijcvodom. Williams (1994) je rekao da "dugo koricen
ali pracen idiosinkratskim reakcijama, hlorpropamid sada
treba pustiti da se odmori" sa eim se i mi slaZemo. Moou
tim, tolbutamid i dalje ostaje u upotrebL Takozvalli prcparati
sulfonilureje druge generacije (npr. glibenkiamid, glipizid;
videti tabelu 25.3) potentniji su (prema velicini doze), ali nji.
hoY maksimalan hipoglikemijski efekt n~je vise izrazen i te
rapijski neuspeb u kontroli glikemije javlja se ol101iko eesto
koliko i kod tolbutamida. Svi oni sadrZe struktumi element
sulfonilur~e, ali razlicifi snpstitnenti dovotie do razlika u far
makokinetici, i otnda u trajanju dejstva (videti tabelu 25.3).
Mehon/zom dejs1vo
Osnovno mesto delovanja derivata sulfoniIureje su B-celije
(stika 25.1), gde stimuli~u sekreciju insulina (sto odgovara
fazi 1 na slid 25.2) i time smanjuju glikemiju. Receptori sa
velikim afinitetom za preparate sulfonilureje nalaze se na
K ATp kanalima, 11 membrani B-celija; stepen vezivanja razli
cHih derivata sulfonilureje za receptore odgovara njihovoj
potentnosti u stimulaciji oslobadanja insulina. Ovi lekovi
smanjuju propustljivost membrane B..celija za kalijum tako
~to blokiraju K~Tl'kanale (str. 380-381), izazivaju6i depolari
zaciju, ulazak kalcijuma i sekreciju insulina.
Formokoklnetski ospekfl
Derivati sulfonilureje se dobro apsorbuju posle oralne prime
ne. i dostizu maksimalne koncentracije u plazmi za 2 do 4
sata. Tra,.ianje dejstva im varira (tabela 25.3). Svi se snaZno
vezuju za albumine u plazmi i uCestvuju u interakcijama sa
dru~ lekovima (opr. sa salicilatima i sulfonamidima) koji
kon1ruri~u za mesta vezivanja na albuminima (videti dalji
tekst, Poglavlje 51). Veeina derivata snlfouilureje (iii njiho:'
vi aIdivni metaboliti) izlucuju se mokraCom, taka da im je
dejstv~:pojaCano kod starih i bolesnika sa oboljenjem bubre
gao "
Vecina derivata sulfonilureje prolazi kroz placentu i sti
mulise fetalne B-celije da oslobadaju insulin, izazivajuCi
te~ku hipoglikemiju na rodenju (glibenklamid je lzuzetak);
zbog toga je, uopste, kontraindikovana primena derivata sul
fonilureje u trudnoci.
Nezeljeno dejs1vo
Derivati sulfonilureje se obicno dobro podnose. Nefeljena
dejstva su navedena u tabeli 25.3. Najeesce nezeljeno dej
stvo je hipoglikemija, koja moze bid teska i produZena.

Tabela 25.3 Preparatl sulfoniluree

Lek Relativna Trajanje dejstva i Farmakokinetskl Opste napomene

potentnost" (poluvreme ellmlnaclje) aspektlb
u i:asovima
Tolbutamid 6-12 (4) Jedan deo se u jetrl Bezbedan lek; najred'e izaziva
pretvara u slabo aktivnl hipoglikemiju; moze da
hidroksltolbutamid; drugi smanji preuzimanje jodlda u
"deo se karboksilitie do tititastu tlezdu; kontraindiko
neaktivnog metabolita. van je u Insuficfjencljl jetre.
Izlu~lvanje preko
bubrega.

Glibenklamld' 150 18-24 (10) Jedan deo se oksldltie Maze izazvati hipoglikemiJu. V
U jetr! do umereno aktiv Aktivni metabolit se nakuplja
nih proizvoda i izlu~uje u bubreznoj insuficijenclji.
urlnom; 50% se izlu~uje
nepromenjeno u stolici.

Glipizid 100 16-24 (7) Maksimalna koncent~aci Maze izazvati hipoglikemiju.

ja u pJazmi dostiZe se Ima diuretsko dejstvo. Jedino.
za 1 sat. Ve6l deo se se neaktivni metabotiti
metaboli~e u jetr! do nakupljaju u bubreznoj
ne-aktivnlh proizvoda insuficiJenciji.
koji se izluouju urinom;
12%se izlucuje stolicom.

au odnosu na tolbutamid
bSvl su vezani za proteine u veliko] merl (90-95%)
'U SAD se naziva gliburid
389
 'POGLAVWE 3: LEKOVI KOJI UTiCU ~A GLAVNE SISTEME ORGANA
Njena ucestalost je povezana sa potentno~cu i trajanjem dej
stva leka, tako da je najceSCa kod Worpropamida i glibenkla
mida, a najreda kod tolbutamida. Glibenk:lamid je najbolje
izbegavati kod starih i kOO bolesnika koji vee imaju blagu
insuficijenciju bubrega, zOOg rizika od hipoglikemije, posto
se nekoliko njegovih aktivnih metabolita izlucuje urinom.
Derivati sulfonilureje stimumu apetit (verovatno preko dej
stva na sekreciju inaulina i glikemiju) i &:8to dovode do pora
8ta telesne rnase. To je veliki problem kod gojaznib dijabeti
cara. Oko 3% bolesnika ima gastrointestinalne poremeeaje.
Mogu se javiti alergijske ospe, aos1etenje kostne sdi (Pogla
vlje 52), mada vrlo retko, ntoZe biti tesko.
I
Za vreme akutnog infar/cta miokarda obustavlja ae prime
na derivata sulfonilureje i b\>lesnici sa dijabetesom tipa 2 se
Ieee insulinom. Takav post$nk dovodi do znaeajnog sma
njenja mortaliteta, posmatranQ kratkoTOeno. Uznemirujuce
je pitanje da Ii dugotrajna terapija oralnim hipoglikemicima
ima nezeljena dejstva na kardiovaskulami sistem. Jedna stu
dija u SAD 1970. gOOine pokazala je da posle 4-5 godina
lecenja dolazi do porasta kardiovaskulamih uzroka snu1i u
grupi leCenih oralnim lekovima, u poredenju Sa grupama Ie
cenim insulinom iii placebom. Blokada KATP u srcu i krvnim
'sudovima mogla bi da izazove nezeljene efekte. Medutim,
u toj studiji nije bilo statisticki znacajnog porasta ukupnog
mortallteta u grupi sa derivatima sulfonihtreje, a britanska
studija, UKPDS, koja je imala jednu grupu sa derivatima sul
fonilureje, nije potvrdila nepovoljne efekte ovih lekova.
Interakclje
Nekoliko lekova poj~ava hipoglikemijski efekat derivata
sulfonilureje. Nesteroidni antiinflamatomi lekovi, kumarini,
neki urikozuri6ki lekovi (npr. sulfinpirazon), alkohol, inhibi
tori monoaminooksidaze, neki antibakterijski lekovi (uklju
cujuci sulfonamide, trimetoprim i bIoramfenikol) i neki
antigljivicni lekovi sa imidazolskim prstenom izazivaju tes- .
ku hipoglikemiju kad se daju zajedno sa derivatima sulfonilu
reje. Verovatna osnova vecine ovih interakcijaje kompeticija
za enzime koji metabolisu lekove, ali i uticaj na vezivanje za
proteine plazme iii izlucivanje moze igrati izvesnu ulogu.
Lekovi kojt smanjuju dej stvo derivata sulfonilureje uklju
cuju tiazidne diuretike u velikim dozama i kortikosteroide.
Klinicka prlmena
Za delovanje derivata sulfonilureje treba da postoje funkcio
nalne B~celije, tako da su od koristi pre svega u ranhn faza
ma dijabetesa tipa 2. Mogu se kombinovati sa metforminom
iii sa tiazolidindionima.
Drugi lekovi koji stimullsu sekreciju Insulina
Nedavno je registrovano nekoliko lekova koji nemaju struk
turni element sulfonilureje u molekulu, ali stimulisu sekreci
ju insulina. To su repaglinid i nateglinld. Oni deluju slicno
derivatima sulfonilureje, tako sto blokiraju isd receptor na
KATP kimalima u membranama pankreasnih B-celija. Tako na
teglinid, koji strukturno potice od D-fenilalan.ina ("prvi iz no
390 ve klase lekova koji povecavaju sekreciju insulina", prema
reklamnoj literaturi za lete), istiskuje obeleZeni glibenklamid
sa speclfiCnih mesta vezivanja na B-celijama. Kao i derivati
sulfonilureje, on inhibira izlazak radioaktivnih jona rubidiju
ma (koj; prolaze kroz KATP kanale) iz B-Celija prethodno zasi
cenih ovim izotopom i blokira ove kanale u eksperimentima
u kojima se meri transmembranski napon. Nateglinid deluje
slabije od vecine derivata sulfonilureje (sa izuzetkom tolbu
tamida), dejstvo mu poeinje brzo, ali brzo i prolazi. Ove oso
bine, zajedno sa brzom apsorpcijom (vreme koje protekne
. od uzimanja leka oralnim putem do postizanja maksimalne
koncentracije u plazmi iznosi oko 55 minuta) i eliminacijom
(poluvreme eliminacije je oko 3 sata), razlog su kratkom tra
janju dejstva i malom riziku od hipoglikemije: Ovi lekovi
se primenjuju neI)Qsredno pre obroka da bi smanjili postpran
dijalni porast glikemije kod bolesnika sa dijabetesom tipa 2,
kod koj ih dijetom i fiziCkim vezbama nije postignuta kontro
la glikemija. Potencijaina prednost ovID lekova je u tome da
oni verovatno izazivaju manji porast telesne mase od deri ~
vata sulfonilureje. U odmaklom stadijumu bolesti mogu se
kombinovati sa drugim lekovima, kao 8to su metformin ili
tiazolidil)'dioni. Za razliku od glibenklamida, ovi lekovi su
relativno selektivni za KATP kanale na B.celijama u odnosu na
KATP kanale u glatkom misicu krvnih sudova.
Tiazolldindioni (glitazoni)
Tiazolidindioni (iii glitazoni) su otkriveni slucajno, kada je
prime6eno da analog klofibrata, ciglitazon, koji je bio ispiti
van zbog dejstva na lipide, neocekivano sniiava glikemiju.
Ciglitazon je izazivao o8tecenje j etre, kao i troglitazon, ali ne
davno registrovani tiazolidindioni roziglitazon i pioglitazon)'
snizavaju glikemiju bez ozbiljnog hepatotoksicnog efekta.
De}wo
Dejstvo tiazolidindiona na glikemiju nastaje sporo, tako da se
maksimalni efekt postiZe tek posle 1-2 meseca leeenja. Tiazo
lidindioni smanjuju oslobadanje glukoze izjetre i povecavaju
preuzimanje glukoze u misice, potencirajuci efekt endogenog
insulina i smanjujuci potrebu za insulinom za oko 30%. Sma
njenje glikemije je c:esto praceno smanjenjem nivoa insulina
i slobodnih'masnih kiselina uplazmi. Moguce je smanenje
nivoa triglicerida, dok nivoi LDL i lipoproteina velike gustine
(HDL) ostajuili neizmenjeni iii su lako poviSeni, bez vece pro
mene LDLlHDL odnosa. Smanjen je procenat malih gustih
LDL cestica (za koje se veruje da su najviSe aterogene, Pogla
vlje 19). Uobicajeno je da se kod bolesnika poveca masa za
1-4 kg na po~etku, da bi se telesna milsa stabilizovala u roku
od 6 do 12 meseei. NeSto od ovog porasta mase moze se obja
sniti retencijom tecnosti. Volumen plaZme se povecava za 500
ml, uz istovremeno smanjenje koncentracije hemoglohina; ta
kode postoji porast ekstravaskulame teenosti, i povecano de
ponovanje potkoZnog (a ne visceralnog) masnog tkiva.
Ironijaje daovi ne(iavno registrovani i agresivllQ re~lamirani leko
vi dele mnoge osobine sa tolbuuimidom, n~starijim, najjeftinijim
i najrnanje modemim mOOu derivatima sulfonilureje, MoZda dija
betolozi trebada preusmere deo svojih istraiivackih napora na to
kako da najbolje iskoriste tolbutamid -lek "Pepeljugu"!

Mehan/zorn de}stva
Tiazolidindioni se vezuju za receptore u jedru poznate pod
nazivom PPARy (peroxisome proliferator-activated recep
tors; receptori aktivirani proliferatorom peroksizoma), koji
inaee stupa u kontakt sa retinoidnim X receptorom (RXR;
videti Poglavlje 3): PPARy se javlja ugJavnom u masnom
tkivu, ali takode j u miliienom tkivu i jetri. Oni kontroli!u di
ferencijaciju masnih 6elija, poveeavaju mitogenezu i poja~a.
vaju preuzimanje masnih kiselina i glukoze. Endogeni agoni
stl PPARy receptora obuhvataju nezasicene masne kiseline i
njihove derivate, ukJjueujuCi prostaglandin J2, dok su tiazoli
dindioni egzogeIJi agonisti. Oni menjaju PPARy-RXR kom
st
pleks, tako da on vezuje za DNK i izaziva transkripeiju
nekoliko gena, (\iji proizvodi Sll vaZni u prenosenju signala
posle vezivanja msulina za njegov receptor, ukljucujuci lipo
proteinsku lipazu, transportni llrotein masnih kiselina, pro
tein koji u masnim6elijama vezuje masne kiseline, Glut-4,
fosfoenolpiruvat karboksikinazu. i droge. Pomalo je misted
ozno da homeostaza glukoze bude regulisana lekovima koji
se vezuju za receptore uglavnom u masnim celijama; smatra
se aa objaSnjenje za to lefi u izmeni ciklusa glukoza-masne
kiseline (Randlov eiklus), tako ~to se smanjuje nivo slobod
nih masnih kiselina u krvi. .
Farmokoklnetsk/ aspektl
I roziglitazon i pioglitazon se brzo i skoro u potpunosti ap
sorbuju, tako daje vreme do postizanja maksimalne koneen
trac\ie u plazmi krace od 2 satll;. Oba su u velikoj meri (vise
od 99%) vezana za proteine plazme, i oba podlefu metaboli
zmu u jetri i imaju kratko poluvreme eliminaeije (manje od
7 sati), ali njihovi metaboliti se zadrtavaju matno dlife u
organizmu (poluvreme eliminacije za metabolite roziglitazo
naje 150 casova, aza metabolite pioglitazona24 8ata). Rozi
gUtazon se metaboli~e preko l::YP2C8 do slabo aktivnih me
tabolita, a pioglitazon uglavnom preko CYP2C izoenzima
(poznat kao CYP2C*) i na CYP3A4 do aktivnih metabolita.
Metaboliti roziglitazona se eliminisu uglavnom putem uri
na, a metaboliti pioglitazona uglavnom putem zuci.
. ' ~IJ~t)etesme(!Ws'ii8{i 2,!~.~(iG~~faK~IJ~ti i,\~fi.~~iffi:.
V~~b.~Illl,radl sma~let1j~ sII11P.tP.~" iZ{i~vM\t\ ~lperQiike- .
mIJom{npt ie~;p:reter:a!l0m:o~re~jeJ" ". \,:,~
. . "Iek i~ra ~ QOjazl1e.bPI~Sl1i~e,()sifTlako
J~o~i~~'~\g raktor~~bll pr~l~pp~ir$jUf1~~
{i.?i,CJPte tIQs~gcjl~.clja,:~~R~Sfl.1nietre, .
sr~, flipG~emjla).
. k();~az~lsni~nIUJe
pr(jll",
Uporediti sa fibratima (kojima su tiazolidindioni strukturno sUI!
ni) koji se vezuju za PPARu receptore.
. PANJ<RSAS I KONn~OLA GLIKE~\.!~E
Neieljena d.eJsivo
TeAka bepatotoksiena dejstva ciglitazona i troglitazona nisu
bila primeecna za vreme klinickih studija sa roziglitazonom
iii piagIitazonom, marla su prijavJ.jeni slucajevi OOl~etIlec:a
ja funkcije jetre nepoznatog uzroka posle I~jih()vog pusta
nja u prOinet. Preporucuje se redovna provem krvne slike
i funkcije jetre. Jedna (nedokazana) bipoteza je da troglita
zon izaziva o~tecenje jetre hinonskim metabolitima svog
a~tokoferolskog boenog lanca, ~o se ne stvaJ."a kod novili tl
azolidindiona. Najeesca nefeljena dejstva roziglitazona i pi
oglitazona su porast telesne mase i retencija teenosti (videti
pretilodno). Reteneija teenosti je ozbiljan problem jer moze
da izazove iii pogora in8ufieijenciju srea, koja predstavlja
kontniindikaeiju za njihovu upotrebu. Simptomi nejasnog
porekla ukljucuju glavobolju, zamor i gastrointestinaJne po
remecaje. Tiazolidindioni su kontraindikoval1i kod trudnica
iIi zena u lakteiji, kao i kod deee. Teoretski je mogl.lce da
Lekovl u diJabetesu
Insulin
Humani Insulin se proizvodl rekombinantnom ONK tehno
loglJom. Za rutinsku upotrebu primenjuje se potkomo (u
hitnim stanjima intravenskom InfuzlJom).
RazlIl3lli preparati insulina imaju razilOito trajanje dejltv~:
- rastvorljivi insulini sa brzlm Ikratkim deJstvom: makslmal
ni efeld se lavlja 2-4 sata posle supkutane primene, 8 tra
janje dejstva je 6-8 sat!; mote sa primenitllntravenskl;
--
- Insulin sa srednje duglm dejstvom (npr. Izofan Insulin
mote da se mala sa rastvorljivim il'lSulinom); ....\ ..........
- preparati dugog dejstva. npr. suspenzij~lln clnka.
Glavno nezelJeno dejstvo je hlpogllkemfja.
Izmena nekih aminoklsellna (Ndizsjnerskl" insulinl. npr. 11
zpro i glargin) moZe uspe~no daizmenl kinetlkulnsulina.
Oralni hipogllkemlci .
Korlste se kod dljabetesa tipa
Blgvanidi (npr. metformin):
- imaju slozena perlferna dejstva u prlsustvu izvElsne
koliOlne insulina, povecavajuci preuzimanje glukoze u
skeletne mlslee I smanJujuci oslobaClanJe glukoza iz je
tre i apsorpciju glukoze Iz creva;
- izazivaju gubltak apetlta i pomazu u smanjenju telesne
mase;
- koriste se zaJedno sa derivatlma sulfonl!ureje kada 1m
prestanLJ povoljn! efekti.
Derrvati sulfonilureje I drugi lekovi ko;l stlmull~u sekrecl
Ju insulina (npr. toibutamld. glibenklamid. nategUnld):
- mogu izazvatl hlpoglikemiJu (koja stimulise apatlt I do
vodi do porasta tele;sne mase);
deluju samo ako su B-celije u funkcionalnom stanju;
blokiraju ATP-senzltlvne kalijumska kanale u B-Celljama.
Tlazolidlndionl (npr. roziglitazon, ploglltazon)
- povecavaju osetljlvost na insulin I smanjuju gllkemiju
kod dljabetesa tipa 2;
- mogu izazvatl povacanja teiesna masa I edema;
- agonistl su PPARV (nuklearnl receptor).
Zbunjujuce je da se masna jetra i inace cesto javlja kod bolesnika
sa dijabetesom tipa 2. 391
,. PO~LAVWE 3: LEKOVI KOJI UTICU NA
ovi lekovi izazovu pojavu ovulacije kod zena koje nIDaju
ovulaciju zbog rezistencije na insulin (npr. kod sindroma po
licistienih ovarijuma).
Interakcije
Tiazolidindioni se primenjuju zajedno sa drugim oralnim
hipoglikemicima. U Evropi je kontraindikovana primena ro
ziglitazona i pioglitazona zajedno sa i~ulinom zbog opreza
da Ce ta kombinaeija poveCati rizik od insuficijencije srca; u
Amene! se, medutim, tiazolidindioni ~iroko koriste u kombi
naciji sa insulinom.
K1ini6ka upotreba
PoSta je rezistencija na insulin vaZan dec patogeneze dijabe
tesa tipa2 i vezanaje sa poveCanimkardiovaskularnimmorta
litetom knji prati vrlo cest ,,metabolicki sindrom" (visceralna
gojaznost, hipertenzija, poremeeaj lipida u krvi, rezistencija
na insulin, itd.), postoji dobar razIog za upotrebu glitazona u
dijabetesu tipa2. To verovatno objaSnjava njihovu ~iroku kli
nic~ primenu, posebno u SAD. Neroa, medutim,jo~ dokaza
da je taj optimium opravdan u smislu pobo1j~anja klinickog
ishoda. Dosaddnje, kratkotrajne klinicke studije poddavaju
njihovu upotrebu u kombinaciji sa metforminom ill sa deriva
tom sulfonilureje kod bolesnika koji nisu adekvatno kontroH
sani sa jednim od ovih lekova, a iz nekog razloga 1m nije mo
gao biti dodat onaj drugi. Nadajmo se da cemo tlskoro imati
Neld ad navOOenih citata upucuju na odabrana poglavlja ad posebne va
:fnosti u Pickup J C, Williams J (eds) 2002 Textbook of diabetes, 3rd edn.
Blackwell Science, Oxford. Ovaj izuzetno zanimljiv udzbenik predstavlja
odlil!an put ka izvomoj Iiteratnri.
ACE Inhibitol'll in Diabetic Nephropathy Trialist Group 200 I Should all pa
tients with type 1 diabetes mellitus and microalbuminuria receive an
giotensin converting enzyme inhibitors? A metaanalysis of individual
patient data. Ann IntemMed 134: 370-379 (Mozda)
American Diabetes Association 1993 Implications of the diabetes control
and complications trial. Diabetes 42: 1555-1558 (Kamen temeljac
meau kliniCkim studijama)
Anonymous 200 I Pioglitazone and rosiglitazone for diabetes. Drug and
Therapeutics Bulletin 39: 65-68 (Sazet revijski clanak u kome se zaklju.
cuje da jos nije poznato optima/no mesto glitazona u terapiji bolESnlka
sa dijabetesom tipa 2, kao ni dugorocni rizik od iii/hove primene i efekti
na kamplikacfje dijabetesa)
Bolli G-B, Owens D-R 2000 Insulin glargine. Lancet 356: 443-445 (Urav
noteien koncizan komentar. "Tokam 50 godino od kada je Hagedorn
izumeo NPH insulin i HallasMaler insulin lente, nife predstavljena
nl jedna nova formulacija insulilla sa srednje dugim iii duglm dejstvom
do sada. Insulin glargln bi mogao biti prekretnica. ")
Brenner B-M et al. 2001 Effects oflosartan on renal and cardiovascular out
comes in patients with twfl2 diabetes and nephropathy. N Engl J MOO\
345: 861-869 (Znacajan povoljan efekt anlagon/sta AT, receptora na
bubrege; videtl takoae elva susedna clankct Lewis E J et al. pp. 851-860
I Parving H-H et al. pp 870-878 I uvodni kamentar u vezi prevencije
bubre#nih oboljenja izazvanih dijabetesom tipa 2, Hosteller TN. pp.
910.911)
De Fronzo R-A, Goodman A-M 1995 Efficacy of metfonnin in patients with
non-wulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 333: 541-549
(Videti takoile odgovarajucl uvodni kamentar u vezl metformina, Cro.f
ford OB pp.588.589)
ORGANA
dokaze koji ce podrZati njihovu siru i adekvatniju primenu
(npr. kao monoterapija iii kao trostruka terapija zajedno sa
metforminom i derivatom sulfonilureje).
/
Inl:libitori alfa-glukozidaze v
Akarboza, inhibitor intestinalne u-glukozidaze, koristi se
kod bolesnika sa dijabetesom tipa 2 koji nisu posdgli odgo
varaju6u kontrolu glikemije samo dijetom iii kombinacijom
dijete i nekog drugog leka. Qna usporava apsorpciju ugljenih
hidrata i smanjuje porast glikemije posle obroka. NajCe~ca
neZeJjena dejstva su vezana za njeno glavno dejstvo i sastqje
se od flatulencije (pojave 4<gasova"), teene stolice, dijareje,
bola u trbuhu i nadimanja. Kao i metformin, akarboza moze
biti korisna kod gojaznih bolesnika sa dijabetesom tipa 2.
Novi potencijalni lekovi za dijabetes
Nekoliko lekova se trenutno proucava, ukljucujuCi u 2-blo
katore i inhibitore oksidacije masnih kiselina. Lipolizu u
masnim 6elijama kontrolisu ~3 adrenergicki receptori (videti
Poglavlje 11). Ispituje se moguenost upotrebe selektivnih ~3
agonista, koji se trenutno razvijaju, U leeenju gojaznih bo
lesnika sa dijabetesom tip 2 (videti PogJavlje 26). Postoji
veliko interesovanje za inhibitore protein kinaze C (npr. LY
333531, specificni inl}ibitor f3 izoforme), zbog podataka koji
ukazuju na aktivaciju ovog puta u toku razvoja vaskularnih
komplikacija dijabetesa.
Domhorst A 2001 I!llmlinotropic meglitinide analogues. Lancet 358: 1709
1716 (Daje obrazlozenje za avu grupu. u kajll spadaju repog1inid i
nateglinid)
Dunn M-J 1997 Familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of in
fancy and mutatiollll in the sulfonylurea receptor. N EngJ J Med 336:
703-706 (Retka oboljerife izazvano poremecajem kalijumskih kanala
nastalog mU/acijom receptora za derlvale suifonilureje)
Gale E-AM 2001 LesSOIlll from the gJitazones: a story of drug development.
Lancet 357: 1'870-1875 (Ratoboran stav: Troglitiazonje dobrovoljno
povucen Iz upotrebe u Evropi, ali se I dalje prodavao u S.A.D. u vredno
sli od preko 2 milijarde dolara i izazvao je 90 slucaJeva insujicljencije
jetre pre povlacenja. Roziglltazon i pioglitazon su dospe/i u S.A.D, za
monoterapiju iii kDmbinaciju sa drogim lekovima, dok je 1\ Evropi ista
dokumentacija upotrebljena za podnoerife zahtevaza ogranicene licen
ce za lekove drugog Izbora. Koko hi trebalo da ih kDristimo? Kako .su
dostigli status t{iskog naoruzanja bez i jednogjasnog dokaza 0 predno
stl u od/IQSu na postojet.u terapiju)
Hu S et al. 2000 Pancreatic f3cell KATP channel activity and membrane
binding studies with nateglinide: a comparison with sulphonylureas and
repaglinide. J Phannacol Exp Ther 293: 444-452 (U receptorskim stu
dijama kompetitlvnog vezivanja, nateg;lillidje Istlsnuo Wglibenklamid
. sa manjim ajinltetom od 8vih ispitivanih derivata suifonilureje, izuzev
to/butamida)
Maratos.Flier E, Goldstein B-J, Kahn C-R 2.002 The insulin receptor and
postreceptor mechanisms. In: Pickup J-C, Williams J (edt;) Textbook of
diabetes, 3rd edn, Blackwell Science, Oxford
Owens D-R, Zinman B, Bolli GB 2001 Insulins today and beyond. Lancet
358: 739-746 (Prikazuje jiziologiju homeostaze glukoze, genetskl stvo
rene 'dizajnerske' insuline i dostlgnuca u davanju insullna i detekciji
glukDze)
Saltiel A.R, Kahn CR 2001 Insulin Signaling and the regulation of glucose
and lipid metabolism. Nature 414: 799-806 (Diskusija 0 Insullnskoj
rezistenciji i bliskim hormonskim i signalnim.dogaiJajima)

Saltiel A.R. Pessin JE 2002 Insulin signaling pathways in space and time.
Trends Cell Bioi 12: 65-70 (Sovremen revi;ski clanak)
Skyler I-S, Cefalu w-r. Kourides I-A et al. 200l EtIicacy of inhaled hu
man insulin in type 1 diabeteI! mellitus; a randomized pro()f:of~collcept
study. Lancet 357: 324-325 (fnhalalorni insulin. primenlen pl'e obroka,
manje je invaziVIW alternativa mjekcijama. Videli takode rad 0 bolesni~
eimo sa dijabetesom tipo 2 iz isle grupe, u kome je pokazana efikasnost
i dobra podnoS!fivost inhalatorne primene insulina tokom .3 meseca,
bez nezeljenih f!fokdta na pluea Ann Intern Med 2001; 134: 203-207)
Thompson R-G, Peterson], Gottlieb A, Mullane .11997 Effects o[pramlin
tide, an analog ofhutnan amylin, OJl plasma gluGose profiles in patients
with IDDM: results of a multicenter trial. Diabetes 46: 632-636 (Ova)
analog amililla smanjtlje glikemiju u kombillaeiji sa uobicajellom illSu
/illskom terapijom)
Turk ], Gross RW, Ramanadham S 1993 Perspectives in diabetes. Amplifi
cation of insulin secretion by lipid messeJlgers. Diabetes 42: 367--374
ENDOKRINI PANKREAS I KONTROLA GUKEM~JE
(Potellcirani drugi glasnici su diacilglicerol i neestertfllwvana arahi
donska ki.<Jelina)
Way K-J, }(atai N, King G-L 2001 Protein kilwe C pod the development of
diabetic vascular complications. Diabe! Med 18; 945,,959 (Prikazuje
z/1ocajan dokaz k<1;i ukazuje 11<1 aktillaciju proUiln ki1U1Zf' ell ettalogiii
vaskularnih /u)mplikacija dijabetesa)
Williams G 1994 Management of Jlon-insulin-dependent diabetes mellitus.
Lancet 343: 95-100
Withers D-J, Gutierrez J-S, Towery H et at 1998 Disruption ofIRS-2 causes
type 2 diabetes in mice. Nature 391: 900-904 (DI~funkcija IRS-2 'moze
doprilleti patojiziologiji humallog dijabetesa tipa 2 '; videti taJwd'e odgo
varq;uCi komenlar, Avruch 1, A signal for rl-cellfailure, pp. 846-847)
Zimmet P, Alberti K G M M, Shaw J 2001 Global and societal implica
tions of the diabetes epidemic. Nature 414: 782-787 (promene !jud
skog pOllaJallja dovele su do dramaticllog sire,!;a dijabetesa lipa 2 u
svetu)
393
 G~jaznost
Pregled 394
Uvod 394
- DeflniclJa gojaznosti 394
Homeostatski mehanlzml kojl kontrollsu
energetskJ bilans 394 ,
- Veza energefskih depoa u masnom tkivu
so hlpotalamusom 395
- IntegraefJa InformaciJa I dejstvo
no energetskl bilans 395
- RegulaoUa potroinje energlje
I unosa hrane 396
GOJaznost kao zdravstvenl problem 397
- PatOflziologlJa gojaznosti 399
- Farmakoloiki prlstupl problemu gojaznosti 401
PREGLED
Gojaznost je rastuci zdravs1venl problem u veelni naj
bogatiJlh zemalja. tako da sada fal problem treoo
fretlrat! kao hronlcnu bolest koja dos1lie epldemijske raZ
mere. Masno tkivo predstavlja deponovanu energiJu
i gojaznast nastaje kada se poremete homeostatskl
mehanlzml kojl kontrolisu energetski bilans. Uovom po
glavlju cemo prvo govoriti 0 savremenom shvatanju
homeostatskih mehanlzama koji kontrolisu energetskl
bilans; zatlm 0 glavnim zdravs1venlm posledicama
gojaznosti, sa njenom patoflziologijom i no kraju raz
matramo moguce farmakoloske agense koji sa mogu
koristlt! u terapiji.
UVOD
Za pre~ivljavanje neke ~ivotinjske vrste neopbodno je stalno
snabdevanje energijom potrebnom za fiziolosko funkcionisa
nje, cak i kada je unos hrane povremen. To je zadovoljeno
394 evolucijom mehanizma deponovanja energije u vidu goriva,
uglavnom triglicerida, iz koga se ona moze brzo mobilisati.
Taj mehanizam, kontrolisan tzv. "genima ~edljivosti", zapra
vo je zavestanje nasih predaka, koji.su bili lovci-sakupljaci.
Medutim, u druStvima sa visokim standardom u kojima je
kombinovan sedeci nacm zivota sa preteranim unosom ka
loricne hrane, to je uzrok rastuceg medicinskog problema
- gojaznosti.
Dugo se pretpostavljalo da tela ima homeostatJki iistem
za kontrolu telesnih masnoca i da je u to ukljucen cmtralni
nervni sistem. Na po6etku 20. veka prime6eno je da bolesni
ci sa osteeenjem hipotalamusa vremenom postaju gojazni.
Tokom cetrdesetih godina 20. veka pokazano je da izolovana
oste6enja hipotalamusa glodara prouzrokuju kod njih goja
znost. Kennedy je 1953. godine postavio hipotezu (oa osno
vu eksperimenata na pacovima) da homeostatski mehanizam
zaista postoji i da ukljucuje hormon iz masnog tkiva koji de
luje na hipotalamus. Detalji ovog homeostatskog sistema sa~
da su postali j asni i vode razumevanju problema gojaznosti.
DEFINICIJA GOJAZNOSTI
Gojaznost se razlicito definilie, kao "viliak telesnih masno
ca" Hi "telesna masa koja je za 20% ve6a od idealne". Ove
fraze postavljaju problem da defmiliemo lita se podrazumeva
pod "viSkom" iIi "idealnim". Nutricionisti su postigli ve6u
preciznost, ako ne i vise razumevanja, kroz defmisanje nove
jedinice: indeks telesne mase (body mass index BMI). BMI
je telesna masa (kg) podeljena kvadratom visine (m); u veli
koj meri korelira sa kolicinom telesne masti. "Z~ravi" ljudi
imaju BMI od 20 do 25, oni sa BMI od 25 do 30 imaju "pre
komemu uhranjenost" (overweight), osobe sa BMI vecim
od 30 su gojazne, a one sa BMI > 40 su patololiki gojazne.
Nivo BMI ocigledno zavisi od energetskog bilansa. Prak
ticna definicija gojaznosti bi bila daje to multifaktorski pore
mecaj energetskog bilansa u kome je dugoroono unos kalori
ja bio veei od potrosnje energije, lito je dovelo do preterano
velikog BMI.
HOMEOSTATSKI MEHANIZMI
KOJI KONTROLISU ENERGETSKI BILANS
Energetski bilans zavisi od unosa brane, deponovanja ener
gije u masnom tkivu i potrosnje energije. Regulacija energet
skog bilansa zahteva:
 mehanizam koji registruje nivo depoa energije u rna
snom tkivu i koJi tu informaciju prenosi do kontrolnih
struktura u hipotalamusu;
integraciju informacija u hipotalamusu i, zatim, orlredi
vanje energetskog bilansa kroz kontrolu unosa brane i
potrosnje energije.
Mnogi pregledni cIanci 0 kontroli energetskog bilansa sadr
ze tzv.."spageti" dijagrame meduzavisnih faktora hormo
na, medijatora autonomnog nervnog sistema, gastrointesti
nalnih peptida, CNS transmitera itd. - svi oni uticu na hipo
talamus, koji zatim oslobada medijatore koji uticu na eNS,
autonomni i endokrini sistem; to onda deluje na unos hrane
i energetski bilans. U ovom poglavlju moraeemo da se ogra
nicimo sarno nil. najvaZnije elemente.
VEZA ENERGETSKIH DEPOA U MASNOM TKIVU
397), paje prihvaeeno da leprin ima odlucuju6u ulogu.
SA HIPOTALAMUSOM
Postalo je jasno da masne eelije nisu samo depo masti, vee
Mehanizam koji bi registrovao nivo energetskih depoa u ma
snom tkivu trebalo bi da ukljuci stvaranje jednog Hi vise
faktora u masnom tkivu, kao sto je predlozio Kennedy 1953.
godine: Da li takav faktor postoji?
UCinjen je izvanredan napredak u razumevanju ove bo
lesti poslednjih godina. Prica poeinje studijom gojaznih glo
dara. Mnogo godina znalo se da misevi mogu da postanu
gojazni posle mutacija nekih gena, od ko] ih je bar pet identifi
kovano - ukljucujuci o'b (obesity - gojaznost) i db (diabetes
- dijabetes) gen: Misevi koji su homozigoti za mutirane for
me ovih gena - oblob misevi i dbldb misevi - jedu preterano
i slabo trose energiju; postaju ekstremno gojazni i tmaju broj
ne metabolieke i druge poremecaje. Porast teiesne mase kod
oblob mi~eva moze se spreciti ako se njegov krvotok poveze
sa krvotokom normalnog mi~a, sto ukazuje da je gojaznost
prouzrokovana nedostatkom nekog faktora iz krvi.
Friedman i njegovi saradnici su 1994. godine (videti
Zhang i sar., 1994) klonirali ob gen i identifikovali njegov
proteinski proizvod -leptin. (Ree leptin j e izvedena iz greke
reci leptos, sto znaei tanak).
LEPTIN KAO SENZOR ENERGETSKIH DEPOA
smanjenog nivoa leptina dovodi do povecanog unosa hr,a~
UMASNOM TKIVU
ne" i smanjene potro~nje energije; aktivacija druge grope
Kada se leptin, dobijen rekombinantnim putem, primeni in
travenski iIi intraperitoneaino na oblob misevima, on izrazi
to smanjuje unos hrane i telesnu masu (slika 26.1). Leptin
ima slione efekte ako se ubrizga direktno u boenu iIi treeu
mozdanu komoru, sto govori da deluje na delove mozga koji
kontrolisu unoshrane i energetski bilans.
Informaciona RNK za leptin moze se naei u celijama
masnog tkiva; njenu sintezu poveeavaju glukokortikoidi, in
sulin i estrogeni, a smanjuju ~-adrenergicki agonisti. Kod '
Ijudi, koncentracija leptina u krvi varira u zavisnosti od ener
Drugi geni su nazvani "aguti Zuto" i (po obicaju, uz dozu ironije
od strane geneti/)ara), "debeljko" i "debeli". Verzije svih pet gena
javljaju se kod Ijudi.
getskih depoa i BMI kod zdravih oaoba (sHka 26.2); koncen
tracija leptina u plnzmi menja se pulsno i obmuto je propor
cionalna nivou hidrokortizona.
Leptin ulazi u mozak pomoeu transportnog sistema ogra
nicenog kapaciteta, pri cemu je ulazak leptina proporciona
Ian nivou u plazmi. On deluje na jedra hipotalamusa koja
poseduju specificne receptore za l~ptin.
Time leptin ispunjava mnoge kriterijume za senzor mas
nog tkiva.
INSULIN KAO SENZOR ENERGETSKIH DEPOA U
MASNOM TKIVU /.
Insulin takode ispunjava vecinu pomenutih kriterijuma (vi
deti Schwartz et aI., 2000) i snaZno stimuliSe ekspresiju lep
tina u celijama masnog tkiva. Medutim, uloga insulina kao
senzora u masnom tkivu je sloienija (videti dalji tekst, str,
vaZna stanica na putu informacija 0 energiji. Ali trebapri
metiti da i drugi faktori iz masnih celija, osim leptina (npr.
TNFa - tumor necrosis factor alpha; alfa faktor nekroze tu
mora) mogu biti deo saobraeaja na tom putu.
Nedavno je pokazano da masne ceUje izlut\uju mnostvo
drugih autokrinih, parakrinih i endokrinih medijatora, sto j e
navelo neke autore da poistovete masno tkivo sa difu~nim
endokrinim organom (Ahima and Flier, 2000a; F1itbeck et
a1.,2001).
INTEGRACIJA INFORMACiJA I DEJSTVO
NA ENERGETSKI BILANS
Glavna ciljna mesta za leptin u hipotalamusu su dYe gru
pe neurona u nucleus arcuatus-u. hipotalamusa. One imaju
suprotna dej~tva i homeostaza energije zavisi, nil. prvom
mestu, od ravnoteze izmedu ovih dejstava. U jednoj grupi
neuropeptid Y (NPY) i aguti-stodan peptid (agouti-related
peptid - AGSP) zajednit\ki se nalaze u istim neuronima.
Druga grupa sadrZi protein proopiomelanokortin (POMC) i
oslobada a-melanotropin (a-MSH). Obe grope neurona ima
ju receptoreza leptin. Aktivacija prve grope neurona - usled
neurona - usled pov~canog nivoa leptina - ima suprotno
dejstvo. Receptori za insulin se takode nalaze na obe grope
neurona. Leptin j insulin deluju zajedno na hipotalamusne
neurone, ali je leptin glavni regulatorni faktor.
Mehanizmi prenosa signala posle aktivacije receptora za
leptin verovatno ukljucuju JakiStat put (Poglavlje 3).
Integracija informacije 0 depoima masti sa drugim infor
macijama je vrlo slozena; iako je leptin oeigledno vaian ko
ordinator, on je samo jedan deo procesa..
Neke od postoje6ih informacija 0 energetskom bilansu
i kontroli telesne mase i depoa masti prikazane su zajedno
~---------------------.-
NPY takode pove6ava sintezu i deponovanjemasti preko dejstva
na lipoproteinsku Iipazu u masnom tkivu. 395
 POGLAVLJE 3: LEKOVI KO.II UTICU NA GLAVNE

~ ~
2 2 IV Injekcija
.normalnl mise'll

-
S
Q)
~
1.5 ~.

S
Q)
~
1.5

e ro
....
.r::. .r::.
(/) (/)
0 g
:5 0.5 => 0.5

0 I 0 1
0 2 3 4 5 6 7 0 2 3 4 5 6 7
(
I
Vreme (h) Vrerne (h)

'.'

-
S
Q)
.~
;N
.!!l
.(1)
c:
~
!
1'0

.~
e
a..

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Dan

Slika 26.1 Dejstvo leptina dobijenog rekombinantnom tehnologijom na unos hrane i telesnu masu mlseva. ob/ob
mise'll su genetski gojazni zbog mutacije gena za teptin. A i B Oejst'lo jedne intra'lenske injakciJe na unos hrane kod ob/ob i
normafnih miseva. C Oejstvo na telesnu masu dve intraperitonealne injekcije dnevno tokom pet dana kod ob/ob miseva. (Poda
ci i2 Campfield et aJ.1995. Science 269: 546-549) .

na slid 26.3 (videti takode Friedman, 1997). Brojni faktori,
pored onih prikazanih na slid, ukljuceni su u regulaciju uno
sa hrane i potrosnje energije. Mnogi od njih su kandidati za
lekove protiv gojaznosti (videti dalji tekst).
KONTROLA POTROSNJE ENERGIJE
sarno u pogledu uticaja na rad kardiovaskillamog sistema i
skeletpih mi!lica za vreme fizicke aktivnosti, vec takode i u
pogledu efekata na termogenezu (videti dalji tekst).
Masne celije, i bele i smede, ali posebno smede, imaju
glavnu ulogu u termogenezi. Smedemasne celije sadrZe mno
go mitohondrija i izuzetni su proizvoliaCi toplote jer stvaraju

I UNOSA HRANE
Drugi faktori su: a) stitnulatori hranjenja (oreksigeni faktori) kao
POTROSNJA ENERGIJE
Energija se troi kroz metabolizam, fizicku aktivnost i stva
ranje toplote. Metabolicki aspekti potrosnje energije ukljucu
ju, izmedu ostalog, disanje, rad srea i dejstvo velikog broja
enzima. Fizicka aktivnost povecava sve to, ali povecava i
potrosnju energije uskeletnim misicima. Simpaticki nervni
196 sistem igra znacajnu ulogu u kontroli potrosnje energije, ne
sto su melanin.koncentrisu6i honnon (MCH), oreksini A i B, gala
nin, gama-aminobutema kiselina (GABA), oslobadaju6i faktor ya
somatotropin (GHRH), ghreJin; ib) inhibitori hranjenja (anoreksige
ni faktori) kao sto su faktor oslobadanja kortikotropina, " transkript
regulisan kokainom i amfetaminom" (" cocaine and amphetamine
regulated transcript" - CART), neurotenzin, TNFa., interleukin ~
(lL.} ~),S-hidroksitriptamin, peptidi nalik na glukagon, bombezin,
cilijami neurotrofi~ni faktor (CNTF) i faktor sitosti holecistokinin.
Za viSe detalja videti Ahima i Osei (2001).

100
~~,
10
5 Mehanizme koj! registruJu nivo masnih depoa, npr.~
15 20 25 30' 35 40 45
Indeks telesne mase (kg/m2 )
Slike 26.2 Veza Izme4u Indeksa telean. mase
(8Mi) i koncentraclje lepllna u ptazml. kOja Je merena
radlolmunoesejom kod 149 nonnalnlh i gojaznlh 080
ba: (Prilago('feno prama Hamann & Mattheal, 1996. Exp
elln Endocrinol Diabetes 104: 293-3(0)
vise toplote a manje ATP od belih masnih celija. Osnova za
to je, kao sto je pokazano kod miseva, prisustvo posebnog
proteina (mitochondrial unooupling protein - UCP-l; mho
hondrijaIni razdvajajuci protein) koji razdvaja oksidativnu
fosforilaciju. Orugi takav protein, UCP-2, javlja se i u be
10m i u smedem masnom tkivu, a njegova kolicina se poveca
va kod miseva ako unose mnogo masnoca hranpm. Poznati
su geni koji kodiraju ove proteine, a masne celije coveka
imaju gen sliean misjem genu za UCP-2.
Smede masne celije su zastupljenije kod odojeadi i dece
nego odraslih, i bogato su inervisane simpatikusom. Nora
drenalin, koji deluje na ~ receptore (uglavnom ~3) u sme
dem masnom tkivu, povecava lipolizu i oksidaciju nlasnih
kiselina, povecavajuci stvaranje toplote. Noradrenalin pove
Cava aktivnost PPAR-1' (peroxisome prol(ferator activated
reoeptors gamma; gama podtip receptora aktiviranihprolife
ratorom peroksizoma), transkripcionog faktora, koji, zajed
no sa svojim koaktivatorom PGC-I, aktivira gen za UCP-l
(videti dalji tekst).
Ekspresija Po receptora je smanjena kod genetski goja
znih miseva.
UNOS HRANE
Na unos hrane uticu mnogi faktori: fiziolo~ki, psiholoski,
socijaloi, itd. Izgleda da se velicina obroka kontrolise nega
tivnom povratnom spregom, u kojoj signali iz gastrointesti
naInog trakta odlaze do hipotalamusa, posle predaje signala
u moZdanom stablu. Vaian aferentni signalje holecistokinin
GOJAZNOSr'
Energetskl bilans
Energetski bilans zav!sl od unoaa hrane, deponovanJa
energije u masnom tkivu i potrosnJe eoargije. Homeostat
ska kantrala energetskog bilansa ukljutuje:
.JiD: KoncentreciJa Isptina u plazmi srazmama je depoima
mast!. Promena koncentraclja Isplina javljaju sa !<ada do
de do povseanog unosa hrane ilill smanJene potroSrije
energlje; masne Cetije sa tada pove6avaju j umnozavaju,
pa sa aktiviraju nlihovt ob genl koji poveeavaju sintezu i
oslobadanJe leptlna.
Prenos infonnacijs 0 depoima masti do cantara u hipola
lamusu (npr. neuronl sa receptorima za leptln).
Integracija signata sa drugim sistemima. Pov9ean nivo
Isplina dovodi do OSiobadanja a-malanotropifl! (aMSH~,
koJ! aldivira sistema za smanjenje unosa hyana i pove6a
nje potroslije energije. Smanian nlvo Isptina dovodl do
oslobadanja neuropeptlda Y I aguli-srodnog p'rotelna. ko
ji Imaju suprotno dejstvo.
Pored Isptina. insulin Ima klJuCnu ufogu uhomeostazl enar
gije. ali mhogl drugl faktarl tako4e imaju uHeaja: drugi hor
monl, tral1.smlterl autonomnog sistema, drugl neurcpep- ,
tldni transmllerl centralnog nervnog sistema I vellki broi
medllatora koli se osiobaaaju Iz masnog tkiva (kole se
danas smatra endokrl.nim organom).
-:- peptid koji se izlueuje u duodenumu kao odgovor na meha
nieke i hemijske stimuluse. Holecistokinin deluje lokalno,
na A receptore u gastrointestinalnom traktu, a taj signal se
prenosi do moManog stabla putem vagusa. Efekt tog signala
je smanjenje unosa hrane. Holecistokinin iz krvi ne prolazi
kroz hematoencefalnu barijeru, ali je takode neurotransmi
ter u mozgu, gde aktivirajuCi B receptore deluje kao faktor
sitosti.
Kao sto je ranije receno, insulin ima znacajnu ulogu u
kontroli stvaranja energije, On stimulise oslobadanje leptina
iz masnih celija, koji ulazi u CNS, gde utiee na NPY i sma
njuje unos hrane (videti SlikJ.l 26.3), Medutim, insulin moze
pod izvesnim okolnostima povecati unos hrane, verovatno
indirektnim putem, delujuci na glikemiju. Tako, kod bolesni
ka sa dijabetesom tipa 2 obieno se poveea telesna masa kada
se Ieee insulinom iIi derivatima sulfonilureje -'sto je klinicki
znaeajan efekt (videti Poglavlje 25),
GOJAZNOST KAO ZDRAVSTVENJ PROBLEM
Gojaznost je rastuci, skup zdravstveni problem u vecini
najbogatijih zemalja, pa se sada smatra hronienom bolescu
koja dostize epidemijske razmere. Oko 33% odraslih uArne
riei je gojazno, a ineidenca u drugim razvijenim zemljama 397
 GLAVNE SISTEME ORGANA

Normalni depoi mast!

... ~~tl'~~~Ja;~I"l~rgije . . . . . .

t
\
Veliclna ibrojmasnlheelija
Po,.st \"'na ~

Normalni depoi masti

Slika 26.3 Uloga leptina, insulina i hipotalamusnih peptida u regulaclji energetskog bilansa i depoa masti.
Primaml nlvo hlpotalamicke kontrole je vezan za dve grupe neurona suprotnog dejstva, u nucleus arcuatusu. abe grupe imaju
receptore za leptln. U jadno) grupi, neuropeptld Y (NPY) I aguti-srodan protein (AGRP) nalaze se u istom neuronu, dok druga
grupa sad,.zi protein preprooplomelanokortin (POMe), Iz koga se oslobada a-melanotropin (a-MSH). Aktivacija prve grup~ usled
pada nivoa leptina dovodl do poveeanog unosa hrane I smanjene potrosnje energije. Poveean nlvo lepUna posle preteranog
obroka aktlvlra drugu grupu lima suprotno dejstvo. a-MSH deluje na melanokortin4 receptore, a to dejstvo inhlblra AGRP. abe
grupe neurona takode Imaju receptore za Insulin. Leptln I Insulin deluju zajedno na hlpotalamlcke neurone, ali je leptin glavnl re
gulatorni faktor. Mnogl drugl faktori su ukljucenl u regulaciju unosa hrane I potrosnJe energije (videti tekst i fusnote na str. 396).

raste. U Evropi, 15-20% sredoveene populacije je gojazno
(Bjorntorp, 1997).
Kadaje indeks telesne mase veci od 30, postoji znaeajan
porast rizika od insulin nezavisnog dijabetesa (tip 2), Rizici
za nastanak hipertenzije, hipertrigliceridemije, Zu~nih kame-
naca i koronarne bolesti, takode su znacajno povecani (slika
26.4). Veza izrned:u dijabetesa tipa 2, povecanog indeksa te
lesne mase i rezistencije na.insulin opisana je u Poglavlju 25
198 (videti takode O'Rahilly, 1997). Gojazne osobe imaju pove
can rizik od karcinoma debelog creva, dojke, prostate, Zuene
kese, ovarijuma i uterusa. Brojna rouga oboljenja udruzena
su sa povecanom telesnom masom, uklju~ujuci osteoartritis,
hiperurikemiju i muski bipogonadizam. Ekstremna goja
znost (BMI > 40) udruzena je sa 12 puta vecim mortalite
tom u starosnoj grupi od 25 do 35 godina, u poredenju sa
osobama iste starosti kod kojihje BMI 22 do 25..
Distribucija masnog tkiva je takode vaZna: centralna
distribucija masti (visceralna mast) je uruuzena sa ve6im

0 Kada je priea 0 leptinu izasla na videlo, mislilo se da
Indeks telesne mase
6 u poredenju sa onima koje nisu gojazne, a ne manji, kao sto
5 se moglo ocekivati (stika 26.2); u sivari, koncentracije lepti
~
.~ 4
gojaznih osoba.
.~
3
"'"
.!!!
&! 2 rna sinteze leptina, njegovog prenosa u krvotok, transporta u
o .
, S 21 22 23 24 25 26 27 28 29
Indeks telesne mase
. Slika 26.4 Veza izmedu Indeks8 telesne mese (BMI)
i relatlvnog rlzlka od oboljevanja. A Podaci za zene, po
cetna starosti 30-35 godina, koje su praeene 18 godina.
B Podaci za muskarye, poeetne starosti 40-65 godina,
koji su praeeni 10 godina. (Prilagodeno iz: Kopelman P G
2000 Nature 404: 635-643; podacl iz Willet W C, Dietz W
H, Colditz GA 1999 N Engl J Mad 341: 427-433)
morbiditetom i mortalitetom od perifeme distribucije. Obim
struka je jednostavna mera viseeralne gojaznosti. Rizik od
nastanka kardiovaskulame bolesti Hi dijabetesa tipa 2 je vi
sok ako je obim struka ve6i 88 em kod zena iIi r02 em kod
mu~karaca.
PATOFIZIOLOGIJA GOJAZNOSTI
Kod vecine odraslih, rezerve masti i tehisna masa ostaju
manje-vi~e konstantni tokom mnogo godina, cak dekada, i
pored velikih varijacija u unosu hrane. i potrosnji energije
- sto oini oko milion kalorija godisnje. Ravnotezno stanje
telesne mase i indeksa telesne mase pojedinca je (kao ~to
,je ranije naglaseno) rezultat integraeije nlnogih faktora; ho
meostatski mehanizmi se opiru promenama - bilo u srnislu
povecanja iii smanjenja. Kako onda nastaje gojaznost? Zas
to je toliko tesko gojaznoj osobi da izgubi masu i ne ugoji
seponovo?
Glavni uzrokje ocigledno poremecaj homeostatskih me
hanizama kOji kontrolisu energetski bilans, ali se genetski
faktari nalaze u osnovi ovih poremecaja. Drugi faktorj, kao
~to je unos hrane i nedostatakfizicke aktivnosti, zuaeajno do
prinose, a postoje, naravno, i socijalni, kulturni i psiholoski
GOJAZNCZ>ST
faktori. Mi cemo se, pre svega, baviti neravnoteroIn hottle~
ostatskih mehanizama i genetskim nasledem, a sarno cemo
nakratko pomenuti ulogu unosa hrane i fizicke akti'!cllosti.
Ul()gtl socijainih. kultumih i psjholo~ldh aspekata prepusti
cemo, sa zadovoljsl:vom, psihosocio\ozima.
GOJAZNOST KAO POREMECAJ HOMEOSTATSKE
KONTROLE ENERGETSKOG BILANSA
Posto je homeostat'lka kontrola energetskog bilansa veoma
slozena, nije lako odrediti sta je to poremeceno u gojazno
sti.
promene u kinetici leptina mogu dati jednostavno ohja~ie
nje. Ali nivoi leptina u plazmi su veei kod gojaznih asoba,
na koreliraju sa kolicinom masnog tkiva i kod vitkih i kod
Izgleda da je karakteristika gojaznosti rezistencija na
leptin.Ta rezistencija bi mogla biti uzrokovana poremeeaji
CNS, receptora za leptin u hipotalamusu (kao sto se desava
kod db/db miseva) iii postreceptorskog signalnog procesa.
Imanekih dokaza da rezistenciji na leptin doprinosi (Hi je
30
izaziva)jedan clan porodiee supresora signalnog procesa u
kome ucestvuju eitokini, SOCS-3.
Poremeeaj i drugih medijatora, osim leptina, moze biti
od znaeaja u gojaznosti. Pomenucemo sarno nekoliko paj
znacajnijih.
U masnom tkivu gojaznih osoba, sa rezisteneijom na in
sulin, poveeanje nivo TNF-a, drugog citokina koji prenosi
infonnacije iz masnog tkiva u mozak. Drugi patoflZioloski
poremecaj u gojaznosti je smanjena osetljivost misicnog i
masnog tkiva na insulin.
Smanjena funkcija ~3 reeeptora u smedem masnom tki
vu (videti prethodno) takode moze biti od znaeaja (str. 397);
pored toga, jedan od proteina koji razdvajaju oksidativnu
fosforilaciju u masnim celijama, UCP-2, moze imati poreme
cenu funkciju kod gojaznih osoba.
Neki smatraju da promena funkcije specificnih transkrip
cionih faktora, kao sto su PPAR transkripcioni falctori (1, ~
i y, moze biti vama u gojaznosti. Ovi transkripcioni faktori
regulisu stvaranje enzima bitnih za homeostazu masti i glu
koze, i oni takode stimulisu s,tvaranje masnog tkiva. PPARy
se pre svega ispoljava u masnim cel~iama i deluje zajedno
sa drugim transkripcionim faktorom, C/EBPa, na pretvara
nje prekursorskih celija u masne celije (videti Spiegelman
& Flier, 1996). Gen za UCP (videti prethodni tekst) u be
lim masnim celijama ima regulatoma mesta koja reaguju
na PPARa i CIEBPa. Nova grupa lekova, tiazolidindioni,
vezuje SE i aktivira PPARy reeeptore (videti Poglavlje 25).
Jedan od njih, troglitazon, u Velikoj Britaniji je bio odobren
za leoenje dijabetesa tipa 2.
U stvari, patofiziologija gojaznosti moze ukljuciti pore
mecaje i hilo kog od mnogih drugih faktora ukljucenih u
energetski bilans. 399
 3: LEKOVI KOJI U'I"ICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
GENETSKI FAKTORI I GOJAZNOST
Studije na blizancima, usvojenicima i njihovim porodicama
pokazuju da se od 40 do 80% varijabiliteta indeksa telesne
mase moze pripisati genetskim faktorima. Procenjuje se da
je naslede 6dgovomo za 30 do 40% faktora bitnih za ener
getski bilans, kao 8to su distribucija masnog tkiva, bazalni
metabolizam, potr08nja energije posle prekomemog obroka,
aktivnost lipoproteinske lipaze i osnovna brzina lipolize. Iz
gleda da naSi savrernenici imaju genetsku sklonost, izrafe
niju kod nekih osoba, ka povecavanju rezervi masti - 8to je
plod "gena stednje", razvijenih tokom evolucije kod naSih
predaka, da bi kodirali proteine koji pospe8uju deponovanje
masti pri obilnoj ishrani, u cilju prezivljavanja za vreme gla
dovanja.
Postoje retki slueajevi kod kojih je gojaznost posledica
poremeeaja jednog gena, ali, u celini gledano, ona verovat
no ukljueuje interakciju vise gena. Do sada je pokazano da
su 200 gena, genskih markera i hromozomskih regiona ve
zani za pojavu gojaznosti kod ljudi (videti Chagnon et ai.,
2000).
Ve6ina gojaznih osoba koje su do sada proueavane nisu
imale poreme6aje gena kako za leptin, tako i za leptinski
receptor.
Dokazanaje veza gojaznosti eoveka sa genima za druge
faktore vafne za energetski bilans: ~3 adrenergieki receptor
i glukokortikoidni receptor.
P3-adrenergicki receptor Smanjena funkcija ovog ge
na moze biti udruZena sa smanjenjem lipolize u belom ma
snom tkivu Hi sa termogenezom u smedem masnom tkivu.
Mutacija tog gena je udruzena sa abdominalnom gojazno~
cu, rezistencijom na insulin i ranim pocetkom dijabetesa
tipa 2 kod nekih osoba, kao i sa znaeajno povecanom sklo
noscu ka povecanju tezine u posebnoj grupi osoba sa pato
loskom gojaznoscu.
Receptor za glukokortikoide On moze biti udruZen sa
gojazno~cu kroz permisivno dejstvo glukokortikoida na ne
koliko aspekata metabolizma masti i energetskog bilansa.
UNOS HRANE I GOJAZNOST
Kao ~to su Spiegelman & Flier (1996) kazali: "Nije potreb
no biti nauenik u svemirskom programu da bi se primetilo
da povecan unos 11fane tezi da bude udruzen sa gojaznoscu".
Tipiena gojazna osoba ce obieno dobiti 20 kg za 10 godina.
To znaei da postoji dnevni viSak unosa energije u odnosu na
potro~nju za 30-40 kcal u poeetku, 8tO se postepeno poveca
va, kako bi se odrzala vee a telesna masa.
Vrsta hrane takode mozeda igra ulogu u poremecaju
energetskog bilansa. Masti imaju vise kalorija po gramu i
mozda mehanizam koji regulise apetit reaguje brzo na uglje
ne hidrate i proteine, ali sporo na masti - suvise sporo da bi
osoba prestala da unosi previ~e masne hrane pre nego 8tO
mehanizmi sitosti poenu da deluju.
Gojazne osobe drze dijetu kako bi sDlfsale. Medutim,
kada osoba smanji unos kalorija, ude u negativni energetski
400 bilans i izgubi tezinu, smanjuje se bazalni metabolizam, pa
istovrerneno dolazi do smanjenja potrosnje energije. Tako,
osobi koja je bila gojazna, a sada ima nonnalnu tezinu, u
celini treba manje kalorija za odrZavanje tezine nego osobi
koja nikada nije bila gojazna. Smanjenje potrosnje energije
uglavnomje izazvano promenom efikasnosti pretvaranja he
mijske energije u mehanicku u skeletnim misi6ima. To pri
lagodavanje smanjenom unosu kaiorija doprinosi tesk06i u
odrZavanju smanjene teiine dijetom.
FIZICKO VEZBANJE I GOJAZNOST
Govorilo se daje jedino efikasno vezbanje u borbi protiv go
jaznosti - odmicanje neeije stolice od stoIa. Sada si
smatra
da fizicka aktivnost -1j. povecana potrosnja energije - ima
mnogo pozitivniju ulogu u smanjenju deponovanja\masti i
regulisanju energetskog bilansa kod gojaznih, posebuo ako
je udruZena sa promenom ishrane. Iedna nenamema, pn~od
na populaciona studija daje nam primer. Pre mnogo godina,
pleme Pima Indijanaca se podelilo u dve grupe. Iedna grupa,
naseljena u Meksiku, nastavila je da zivi na granici opstan
ka, hraneci se oskudno i provodeCi veci deo nedelje u tes-
Gojaznost
Gojaznost je multifaktorijalni porelT)e6aj bilansa energije
u kome je unos kalorija hronieno ve6i od potrosnje.
Karakterlse se veliklm indeksom telesne mase (BMI)koji
se doblja tako sto se masa u kllogramlma podeli sa kva
dratom telesne visine u metrima.
Osoba sa BMI od 20 do 25 ima normalnu telesnu masu,
ona sa BMI od 25 do 30 ima prekomernu uhranjenost, a
osoba sa 8MI veCim cd 30 je gojazna.
Gojaznostje rastu6i problem u ve6ini bogatih zemalja; in
cidenca raste - sada je 30% u SAD i 15-20% u Evropi.
BMI ve6i od 30% znaeajno pove6ava rizik od dijabetesa
tipa 2; rizik o~ije.,.hipar.tenzije.,.koI:onar"
ne bolesti, zuQr:l.lb.Jsam..~naca i razIi6~~..!.(:l:..",
~oIQ:'~,p~~~.., - ..
Gojaznost je primarno poreme6aj energetskog bilansa,
6iji detalJi nisu jasni, ali mogu uklju61ti slede6e:
- smanjeno stvaranje illil osetljivost na leptin Iii druge
senzore depoa masti;
- nedostatke u hipotalami6i<im neuronskim sistemima
koji reaguju na leptin iii druge senzore depoa masti;
- nedostatke u sistemima koji kontrolisu potrosnju ener
gije (npr. smanJena simpati6ka aktivnost), smanjenu
metaboli6ku potrosnju energiju, smanJena termogene
za u masnim 6elijama zbog smanjenja 133 efekata na
metabolizam masti i/ill poreme6aj proteina koji razdva
jaju oksidativnu fosforilaciju;
- doprinos genetskih faktora.
Teznja da se razvije gojaznost moze biti genetska sklon
ost za deponovanje masti posle bogatih obroka radi
prezivlJavanja tokom gladovanja koja se razvlla tokom.
evoluciJe.

korn fizickom radu. Oni su ve6inom vitki i imaju malu uce
stalost dUabetesa tipa 2. Druga grupa Be preselila u S.A.D.
- U okruUmje sa Iako dostupnom, visokokaloricDom manom
i manjom potrebom za teskim flZlckim radom. Onl Su u pro
seku 26 kg tezi od meksicke grope i imaju veHku ucestalost
dijabetesa tipa 2 sa ranim pocetkom.
FARMAKOLOSKI PRISTUPI PROBLEMU
GOJAZNOSTI
Pazljivo regulisana dijeta i fizicko vezbanje predstavljaju
glavni terapijski pristup gojazuosti, ali su sve ve6em broju
bolesnika potrebni i lekovi. Takvi lekovi mogu smanjivati
unos mane, povecavati potrosnju energij e iIi povecavati lipo
lizu. Brajne farrnaceutske kompanije ulaZi ogromne napore
da bi ponudile efikasne lekove protiv gojaznostL
Do danas, sarno za dva leka je pokazano da mogu zaista
da smanje telesnu masu gojaznih osoba: orlistat (koji sma
njuje apsorpciju mam tako to spreeava razgradnju masnih
sastojaka mane u gastrointestinalnom traktu) i sibutramin
(koji je inhibitor centara u mozgu koji stimulisu unos bra
ne). Nijedan od njih nije idea1an. Mnogi drugi lekovi nalaze
se u razlicitim fazama razvoja, 8to je prikazano u daljem
tekstu:.
ORUSTAT
OrUstatje inhibitor pankreasne lipaze koji sprecava razgrad
nju masti iz hrane do mashih kiselina i glicerola.lzaziva do
zno-zavisan porast kolicine masti u stolici koji dostife plato
na 32% unete masti. Ako se primenjuje zajedno sa niskoka
lorijskom dijetom, kod gojaznih osoba dovodi do umerenog
gubitka telesne mase 1.1 poredenju sa kombinacijom dijete i
placeba. U dye placebo-kontrolisane studije, koje su trajale
dYe godine i ukljueile 1.500 gojaznih osoba, doza od 120
mg tri puta dnevno, zajedno sa dijetom koja je pruZala 600
keal na dan manje od normalne ishrane, izazvala je gubitak
telesne mase od 8,7% i 10,2% u poredenju sa 5,8% i 6,1 %
gubitka ostvarenog sa placebom I dijetom zajeclno.
Formokoklnetskl ospekti
Veei deo orlistata se izbaci stolicom, samo vrlo male kolici~
ne se apsorbuju.
Neieljeno dejstva
Mogu se javiti grcevi u stomaku, gasovi sa nekontrolisanim
praznjenjem crevnog sadtiaja i inkontinencija fecesa, kao i
krcanje creva i masne fleke na rublju. Ipak, iznenadujuee je
da se lek dobro podnosi uprkos ovim mogucim antisocijal.
mm efektima. Potrebna je nadoknada vitamina rastvorljivih
u mastima, a neke studije su ukazale na smanjenu apsorpciju
kontraceptivnih sredstava.
SIBUTRAMIN
Sibutramin, u pocetku koriseen kao antidepresiv, odnedavno
se koristi i kao lek protiv gojaznosti.
GOJAZNOSl
.FormokoloSka dejstvo
Glavno sibutramina je da smanji unos brane i izazo
ve dozno-zavisan gubitak teZine (videti siiku 26.5), pri ce
mu je taj gubitak praten smanjenjem faktom rizika vezanih
za gojaznost On pojaeava sitost i smanjuje obim struka (t).
smanjuje visceralno masuo tkivo), smanjuJe plazmatske ni
voe triglicerida i lipopl'oteine vrlo male gustine, a povecava
nivo lipoproteina veUke gustine (HDL). Pored toga, postoje
povoljni efekti na hiperinsulinemUu i brzinu metabolizma
glukoze.
1ma preliminamih dokaza da je gubitak mase udruZen sa
veeom potrosnjom energije, vero'fdtno porastom termogene
ze izazvane simpatikusom. !
Smanjenje telesne mase koje se postigneprimenom sibu
tramina, ne odrZavase lako. Da bi Dio eftkasan 1.1 lecenju goja
znosti, trebalo bi da se kombin~ie sa drugim merama protiv
gojaznosti. Nedavna multicentricna srodija, koja je ukljucila
499 gojaznih bolesnika, ispitala je efikasnost sibutramina u
odrZanju smanjenja telesne mase tokom dvegodine (James
eta!., 2000). Uz primenu sibutramina i individualizovanog
programa dijete, fizicke aktivnosti i promene u pona~anju,
77% gojaznih bolesnika je smanjilo telesnu masu, i vecina
njih je odrfala smanjenu masu tokom dye godine uz nasta
Yak lecenja (slika 26.5).
Mehan/zorn dejstvo
Sibutramin je inhibitor ponovnog preuzimanja 5hidroksi
triptamina i noradrenalina u neurone hipotalamickih centara
koji regulisu unos hrane.
Farmokokfnetskl ospektl
Sibutramin se primenjuje oraIno, dobro se resorbuje i podle
ze znacajnom metabolizmu prvog prolaska kroz jetru. Nje
<
401
 POGLAVWE 3: I.EKOVI KOJIUTICU NA GLAVNE SISIEME ORGANA

104~--~~~~=---~~~~~~~~~~m-=-m-m---=-~

102
~ 100
f2.
- 98
~
;f;j 96
!ll
~ 94
~.
~ 92
90
88
I i
o 2 4 6 8 10 12 14 20 22 24
Mesec
Gubltak teilne Odrtanje telasne te!lQe

,.'
Slika 28.5 Rezultatl klinlcke studJJe eflkasnosti slbutramlna u odliavanJu teJeane mase. Izabrani bolesnici su Imali
indeks telesne mase od 30 do 45 i bili su na po~nom ~tomesecnom programu ukljueujuci 9ralni sibutramin, individualizo
vanu dijetu sa 600 kcalldan manje nego sto je potrebno, uz fizicku aktivnost i savet 0 ponaSanju. Razultati su prikazanl u dalu
grafikona .gubitak tatine". (Prikazani su samo bolesnici koji su izgubili 5% telesne te~ine; to je 467 od 499 boiesnlka koJI su za
vr!iIi sestomeseeni program). Ovi bolesnicl koji su reagovali zatim su ukljuceni U placebo-kontrollsanu, dvostruko slepu kllnl6ku
studiju sa randomizacijom, u kojoj Je ispltsno dejstvo sibutramina na odrtavanje telesne mase. Slika je prilagoaena Iz James et
al., 2000 The Lancet v. 356 pp. 2119-2125.

govi metaboliti su nosioci fannakoloskog dejstva leka. Plato
koncentracija njegovih metabolita u plazmi postiZe se za 4
dana. Aktivni metaboHti se dalje inaktiviraju u jetri, a 85%
sekundamih neaktivnih metabolita izlucuje se mokraeom i
stolicom.
mone; oslobadaju6i honnon kortikotropin), galimin i
oreksini A i B;
proteini koji se vezuju za CRH;
agonisti receptora za leptin, AGRP, holecistokinin (A),
peptid nalik glukagonu I (GLP 1), bombezin.

NOVI POTENCIJALNI LEKOVI PROTIV
GOJAZNOSTI
Neki od lekova, koji su u trecoj fazi klinickih ispitivanja, su:
mazindol (adrenergicki agonist), posatirelin (analog TRH,
oslobadaju6eg hormona za tireotropin) i sertralin (selektivni
blokator preuzimanja serotonina, Poglavlje 38). Neki od le
kova u drugoj fazi klinickih studija su: bupropion (inhibitor
preuzimanja dopamina, Poglavlje 38), enterostatin, linitript
(antagonist holecistokininskih A receptora), pegilovani lep
tin i AD9677 (agonist ~3 receptora) (videti Clapham et a1.,.
2001).
MOgliCO clljno mesto zo nove lekove
Lekovi koji smanjuju unosprane
inhibitori ponovnog preuzimanja 5-HT i noradrenalina
u hipotalamusu;
blokatori receptora . za melanin-koncentrisuci honnon
(MCH)", NPY (y5), CRH (cortictropin-releasing hor
MeH je oreksigeni neuropeptid koji se vezuje sa velikim afinite
.02 tom za potencijalni receptor vezan za G-protein SLC 1 i aktivira gao
Lekovi koji pove6avaju potronju energije iIi pove6avaju Ii
polizu:
lekovi koji stimuIiu dejstvo iii ispoljavanje transkripcio
nih faktora UCP-2 i UCP-3;
agonisti ~3 receptora.
Za vie detalja 0 mogu6im novim lekovima videti Clapham
et a1. (2001), Ahima and Osei (2001), i Chiesi et a1. (2001).
TRENUTNO DOSTUPNI LEKOVI
Trenutno su same dva leka registrovana za lecenje gojazno
sti, sibutramin i orlistat. Oba leka deluju jedino ako se daju
uz odgovarajucu dijetu, a njihova podno~ljivost nije idealna;
sibutramin moze izazvati porast frekvencije srea i krvnog
pritiska. Medutim, razumevanje osnove gojaznosti sve brle
napreduje, a farmaceutska industrija intenzivno trati efika
sne lekove protiv gojaznosti. Kada oni postanu dostupni, ve
rovatno 6e se koristiti uglavnom za gojazne osooo koje su
pod rizikom od oboljenja vezanih za gojaznost. Umereno go
jaznim i osobama nezadovoljnim lo~im telesnim izgledom
osnovna preporuka 6e biti, kao i danas: ,,<irZite se dijete i
nastavite da trcite".

REFERENCE I DODATNA LlTERATURA
Ahima R-S, Flier J-S 2000s Adipose tissue lIS an endocrine orpn, Trends
Endocrinol Metab J1: 327-332 (Sater (Hanak (J novom pogledu na rna
sno tkiml
Abima RS, Flier JS 2000b Leptin, Annu Rev Pbysiol 62: 413-437 (Sveo'
buhvatan pregledm ciano), {) lept/nu, njegavoj ekspresiji, dldstvima u
hipowJamusu, ulozi u energefskoj homeostazi t drugim dejstvima)
Abun!! R$, Osci S 200 I Moleclliar regulation of eating behaviour: new in
sights and prospects for future strategies, Trends Mol Med 7: 205-213
(Kratak pregledni {lanak dostojan pohvale. Odliene sheme i korisne
(abe/e mediiatora ulcljucenih II stimulaciju i inhibiciju ponasanja: veza
nog za ishranu)
BjomtoIp P 1997 Obesity. Lancet 350: 423-426 (Jasan, kane/zan clanak sa
nagla.~kom na epidemi%giju gojaznostij
Bray G-A, Greenway PL 1999 Cummt and poienlilll drugs for treatment of
obesity. Endocrine Rev 20: 90S-IS75 (SveobuJn/atan pregledni clanak 0
sredstvima kojl utieu iii mogll IIt/cati na 10108 lirane, metabolizam i po
trojnju energije, sa posebnim asvrtam na lekove koji su u fazi razvoja)
Collins P, Williams G 2001 Drug treatment of obesity: from past failures to
future successes? Br J Clin Pharamcol 51: 13-25. (Opiti pregled - iz
kUllickog ugla - trenutno dostupnih lelwva protlv gojazn09ti i mogucih
novih lelwvtfl, Dohro napisana)
Chagnon y.c, Perusse C et aL 2000 The human obesity gene map: ihe 1999
update. Obesity Res 8: 89-117 (Detaljan pregledni clanak 0 geninw,
marker/ma i reiPonmw hromozoma za kDje je pokDu11Io da su u vezi .va
gojamoSCu /cod /judI)
Chiesi M, Huppmz C, Hofbauer K-G 2001 Pharmacoiherapy of obesit)':
targets and perspectives. Trends Phann.acol Sci 22: 247-254 (Saze( pre
gledn; cJanak vredan pohvale. TabeJami preg/ed potencyalnih ciljnih
mesta, Kori.me.jednostavne sheme centralnlh i perifernlh puteva regu
laci/e ene,gije i tm/logeneze) . take. Nature 404: 661-671 (prlkazuje Ii opstim cl'ttJma /n()del /cojl ski
Clapham J-C, Arch J-R-S, Tadayyon M 2001 Anti-obesity drugs: a critical
review of currel1t iherapies and future opportunities, .Pharmacol Ther
89: 81121 (Sveolwlrvatan pregledni clanak kDji obuhvata. u odnos// na
unos energije: biogene amine, kanabinoide, neuropeptide, leptln, pepti
de gastrointestinalnog tralcta i inhibitore resorpcije masti, a u odnosu
na p()trosnju energije: aganiste fJ;-adrenergickih receptora i proteine
razvajanja)
Crowley V E P, Yeo G S H, O'Rahilly S 2002 Obesity iherapy: altering ihe
energy intake-and-expenditure balance sheet, Nat Rev Drug Discovery
(Pregledni clanok II kome se naglasava dafarmakoloski pristupi Mle
nju gojaznosti izi.vkuju promenu ravnoteIe i."/(~iJu Imosa i potrosnje
energije j/lli promenft udela masnih i posnih sastojaka hrane)
Depres J.p, Lemieux I, Prud'homme D 2001 Treatment of obesity: need to
focus on high risk abdominally obese patients. Br Med J 322: 116-722
(Sazet pregledni clanak koji pru!tajasan prikoz klinickog pristupa leee
njft gojaznosti sa jednostavnil1l, jamim dijagramima)
Friedman JM 1997 The alphabet of weight control. Nature 385: 119-120
(Koneizan clanak Ii kame se skicira uloga glavnih faktora liklju6enih u
energetski bi/ans)
GOJA4N.o~T
Flilhbeck G, G6mez-Ambrosi et at 2001 The adipocyte: a model for integra,
lion of endocrine iiIIld metabolic signalling in merllY memoolism regula
tiOll. Am J Pbysiol Endocrinol Metab 280; E827-E847 (Detaljal1 pre
glednl tianak kojl govori 0 recf!ptarima II nwsl'lom Iki..'U i fa/ctorima koji
.'IlI II tom tkivu luCe, koo i uloz! tin faktora u etlergel.~kaj homeoslazi)
Gibbs WoW 1996 Gaining on fat. Scl Am Aug: 70-76 (Jednostavna. dobro
mrpisana analiza: veoma t'irka)
James WP-T, Finet' N, Kopelmiilll Petal. 2000 Effect of sibutramine on
weight maintenance afu:r weight loss: a randomised triah Lancet 256:
2119-2125 (1zvejtaj 0 rezultatima multicentrifne dvo.ftruiro slepe klinic
ke studije sa randomizacijom)
Kennedy G-C 1953 The role ofdepQt fat in ihe hypothalamic control offood
intake in the rat. Pmc R Soo 140; 578-592 (Rad u kameje izneta pretpo
stavka zasnovana na ekspertmentima fla pacoyirna da postoji hipotala
m/tld homeosuuski mehanizam za irontrolu teiesne maiffloee)
Lowell B-B, Spiegelman B-M 2000 T()wards a molecular understanding of
adaptive ihermogenesis. Nature 404: 652"{)60 (Detaljan prikaz uloge
miwhondrija. UCP-l i PPAR Ii adaptivnoj tm/logenf!Zi. sa posebnim
nagJaskom na kDntrolu mitohondrijalnih gemi)
Luque C-A, Rey J-A 1999 Sibutramine: a serotonin-norcpinephrine re
uptake inhibitor for the treatment of obesity. Ann Phamlacother 33:
968-978 (Obuhvata farrnalwlogiju. farmalwkinetski a&pekl. !clin/cka
isplttvanja i nefeljene ejekte sibutramma)
O'Rahilly S 1997 Noninsulin dependent diabetes me1litwl: the gathering
siorm. BrMed J 314: 955-960 (KliniCka revija)
Schwartz M W. Morton G J 2002 Keeping hunger at bay. Nature 41 8: 595
597 (Salel Clonak () faktortma /wjt kontroliSu apeti/ i tdinu, dabar dija
gram (] hormonima ko}1 kontroliSu ishranu)
Schwartz MW, Woods SC et aI. 2000 Central nervous control of food in
etta ulogu horrnana I neuropeptida Ii kon/rolf unosa hrane, izvanredni
dijagrami, 1'reba iSfael da ima jaS nekolio odlicnih clanaka U ovom
sllplementu "NatureInslght" pOKVeCenih gojaznosti) .
Spiegelman B-M, Flier JS 1996 Adipogenesis and obesity: rounding out
the big picture, CellS?: 377-389 (Od/ican pregledni iHanak, elegantno .
napison koji prikazuje u pojedinostima potrebe za hotlleosialSkim siste,
mima za energetski bilans. Dobal' prikaz u/oge PPAR transkripcionih
faktora)
Spiegelman B-M, Flier J-S 2001 Obesity regulation and energy balance.
Celli 04: 531-543 (Odlican preglet1ni clanak sa savremenim prikazom
komrole unosa energije kroz telesne /dine od stram! CNS. kao i eentral
nu kontrolu monogenfke go/aznosti.jizi%giju leptina, centra/ne veze,
melanokorlinski put. ulogu Insl/lina i adaptivnft termogenezu)
Yanovski S Z, Yanovski J A 2002 Obesity, N Engl J Moo 346: 591-602 (Da
je opsti pregled nejarmakolo.fkih prislupa u otinosu na gubltak tdine, a
zatim diskuh{;e sa viSe deta(ia primenu lekova II gojaznlJsti)
Zhang Y, Proenca R et al. 1994 Positional cloning of the mouse obese gene
and iis human homologue, Nature :3 72: 425-432 (Originalan clanak koji
opisuje kloniranje ob gena i idemifikac:iju njegovog produkta -Ieptina)
403
 Hipofiza i kora
nadbubrezne zlezde

Pregled 404 ( PREDNJI ReZANJ HIPOFIZE (ADENOHIPOFIZA)

Hlpofiza 404 \ Prednji refanj hipofize luCi brojne liormone neophodne za
- PrednJI rezan] hlpofize (adenohlpoflza) \'404 normalne fizioloske funkcije, a neki od njih uCestvuju u re
- Hormoni hipotalamusa 406 ~ gulaciji drugih endokrinih zlezda (tabela 27.1). Celije pred
njeg remja hipofize dele se na kortikotropne, laktotropne
- Hormon! prednJeg reznja hlpofize 407 ':
- Zadnjl rezanj hipofize 41 0 (mamotropne), somatotropne, tireotropne i gonadotropne, u
zavisnosti od vrste supstance koju luce.
!(ora nadbubrezne zlezde 411 Sekreciju iz prednjeg remja hipoflZe veeinom reguliu
- Steroldi nadbubrezne zlezde 411 faktori' (hormoni) poreklom iz hipotalamusa, koji se do
hipofize dopremaju putem krvotoka. Krvni sudovi hipota
lamusa dele se u samom tkivu i formiraju mrem kapUara
- primami pleksus (sUka 27.1), koji se nastavlja na hipofi

PREGLED
neuronl
HipOfizo i koro nOdbubrezne ilezde su glavna mesta
slnteze I oslobadanJa broJnlh hormona kojl ispoljavaju
rosprostranjene metobollcke efekte u organlzmu. Funk:
clju hlpoflze kontrolisu hormon! oslobodenl Iz hipota
lamusa. Oalje, osovina hlpotalamus-hipofiza upravlja Dug! portn! sudovi

aktivnoscu nadbubrezne (i drugfh endokrlnih) zlezdo.

Sekundami --+~
U prvom delu ovog poglovljo, prikazuJemo funkclju kapllarni pleksus
hipofize koJu kontrolisu hormonl hlpotalomusa i prlka
zujemo flzioloske uloge i klinicku prlmenu hormona PREDNJI Otleanje

RE2ANJ venske krvl

prednjeg i zadnjeg reinja hipofize. Drug! dec ovog HIPOFIZE Otieanje venske krvl

poglavlja usmerava sa no dejstva hormona nodbubre

zlezde, a norocito no ontilnflomotornl efekt gluko
kortlkoida.
HIPOFIZA
Hipofiza se sastoji iz tri dela koja vode poreklo od dye raz
Heite embrionalne ploce. Prednji rezanj hipofize potice od
endoderma bukalne ~upljine, kao i intermedijarni rezanj
(koji se moze iz praktienih razloga smatrati delom prednjeg
remja itipofize), dokzadl!ii rezanj hipofize vodi poreklo od
neuralnog ektodenna. Oba glavna dela zlezde tesno su po
vezana sa hipotalamusom, eiji neuroni nezavisnokolltrolisu
)4 prednji i zadnji rezanj hipofize.
SUka 27.1 Shamatskl prlkaz vaskulamlh I narvnih
veza izmedu hipotalamusa, zadnjeg reznja hlpof"e i .
prednjeg reznJa hipoflze. Glavni portni sudovi do pred
njeg reznja hipoflze leze u stablu hipoflze i poticu od pli
marnog pJeksusa u hipotalamusu. ali naki (kratke grane
krvih sudova) nastaju Iz vaskularnog stabla zadnjeg re
!nja hipoflze (nije prikazano).
Re~. "faktor" VOID poreklo iz vremena karla njihova stmktura i
funkcija nisu bili poznao. To su glasnici krvnog porekla koji su po
znati pod imenom hoononi. Ipak, zadrtan je teonin "faktor", mada
ne odgovara stvamosti.
 HIPOFIZA I KQRA NADBU~REZNE ZLEZDE

zne krvoe sudove. om pralaze kroz hipoflZtlo stablo i fonni laciji sekrecije perifernih endokrinih Zlezda. Uopste, putevi

raju sekundami pleksus kapilara u prednjem reZnju hipofize. duge negativne povratne sprege, ciji 8U medijatori honnoni

Peptidergiati neuroni u hipotalamusu izlufuju razlicite oslo koje luCe periferne flezde, uticu istovremeno i na hipotala

badajuce iIi inbibirajuee honnone direktno u kapilare primar runs 1na prcdnji retanj hipofize. Medijatori puteva kratke

nog pleksusa (tabela 27.1 i stika 27.1). Ve6ina njih reguli~e negativne pOVl'atlle sprege su hormoni prednjeg reznja hipo

izlucivanje honnona iz prednjeg reZnja. Melanostimuliraju fize ko]i deluju na hlpotalamus.

Ci honnoni (MSH), melanotropini, izlucuju se uglavnoru iz Peptidergienl neuroni u hipotalamusu su j sami pod uti

intennedijamog remja. cajem drugih delova centralnog llervllog sistema (eNS); To

Postoji ravnoteZa - koja ukljutuje brojne negativne po dejstvo se ostvaruje preko puteva u kojima se oslobadaju
vratne sprege - izmedu honnona hipotalamnsa, honnana dopamin, noradrenalin. (norepinefrin), 5-hidroksitriptamin
prednjeg remja hipofize koji se izlueuju i ucestvuju u regu- (S-HT) i opioidni peptidi, koji se na kraju nalaze u veoma
/ '\
/
Tabe.la27.1 Hormoni koje luce hipotalamus i pradnji reZanj hipofize

Faktor/hormon hlpotalamusa Hormoni prednJeg reinJa hipofize na Glavni efeldl hormona prednjeg
(I odgovar~uci lekovl) koje deluje (I odgovaraju6i lekovl) reinja hipofiz8

OslobadaJuCi faldor za koJ1lkotropln AdrenokoJ1ikotropni hormon (ACTH Stimulise izJucivanje hormona

(CRF corticotrophin-releasing factor) - adrenocorticotrophic hormone; kor nadbubretne flezde (uglavnom, glu
tlkotropin; tetrakosaktld) kokortlkoida): odlfava integritet kore .
nadbubrega
Oslobadaju6i hormon za Ureotropin TireostimulirajuCi hormon (TSH thy Stimulie sintezu I lucenje tireoidnih
(TRH thyro.trophin-re/eas/ng hor
roid-stlmulating hormone; tireotropin) hormons, tlroksina i trijodtlronina;
mone; protirelln} odlfava Integritet stltne ~ezde

Oslobadajuci faldor za hormon rasta
(GHRF gonadotrophin-releasing
hormone; somatorelin, sermorelin)
Hormon rasta (GH growth hormone;
somatotropin)
Regullae rast, delom direktno, de
10m putem stimulacije oslobaClanja
somatomedina iz jetre i drugih tkiva,
Pove6ava slntezu proteina, pove{;ava
nivo glukoze u krvi, stimulise lipolizu

Inhibitorni faktor za hormon rasta Hormon msta Kao prethodno

(GHRIF growth hormone-release In
hibiting factor; somatostatin, oktreotid)
Oslobadaju6i hormon ~ gonadotro Follkulostimuliraju6i hormon FSH Stimulise rast jajne calije j Graafovog
pine (GnRH gonadotrophln-releas
- follicle-stimulating hormone; videti foltkula kod ~enki i gametogenezu
ing hormone; gonadorelln) Poglavlje 29) kod mutjaka; sa LH, stimulise sekre
clju estrogena tokom celog menstru
alnog ciklusa I progesterona u drugoj
. polovlni ciklusa

luteiniziraju6i hormon (lH -Iueinis Stimulise ovulaciju i razvoj zutog tela;

Inhlbltomi faktor za prolaktln (PRIF
- prolactin release-inhibiting factor,
verovatno dopamin)
Oslobadaju6i faktor za protaktln(PRF
- prolactin-releasing factor)
Oslobadaju6t faldor za metanotropin
(MSH.RF - melanocyte-stimulating
hormone releasing factor)
ing hormone) iii hormon stimulacije sa FSH, stimulise sakreclju estrogena
intersticijalnih caUja (lCSH intersti i progesterona u menstrualnom clk
tiel-ceil-stimulating hormone) (vldati lusu. Kod muzjaka, regullse sekreciju
Poglavlje 29) testosterona
Prolaktln . Zajedno sa drugim hormonima, prolak
tin podslice razvoj tkiva mlecne zlezde
tokom trudnoca; stimulise proizvodnju
mleka u postpartalnom periodu
Prolaktin Kao prethodno
a-, I!- i y-MSH Podstlce formiranje melanlna, koji
lzaziva tamnjenje koze; MSH Ima
antiinflamatoma svojstva I poma~e u
regulisanju ishrane

tnhlbltomi faktor za melanotropln a-, I!- i y-MSH Kao prethodno

(MSHRIF - MSH releese-inhlbitlng

'- factor)
../ 405
 PO~LAVwE 3: LEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
visokoj koncentraciji u hipotalamusu (videti ~oglavlje 13).
Hipotalamusna kontrola prednjeg reznja hipoftze takode je
uslovljena tl.lberohipofiznim dopaminergiekim putevima, 6
ji neuroni leze sasvim blizu primamog kapilamog pleksusa
(videti P9g1av1je 31). Dopamin se moze izlueiti direktno u
hipofizni icrvotok, a putem njega u prednji rezanj hipofize.
HORMONI HIPOTALAMUSA
Postoji najmanje est grupa hormona (takode ozuaeenih kao
"faktori") koji nastaju u hipotalamusu i koji regulisu izluci
vanje hormona prednjeg reZnja hipoftze. Oni BU predstavlje
ni u tabeli 27.1 i tu su i detaljno opisani. Neki se koriste u
klinickoj praksi za dijagnostiku iIi leCenje; neki se koriste
kao istrafivacka sredstva. Mnogi od ovih hormona takode
funkcioniu kao neurotransmiteri ili neuromodulatori u eita
vom CNS (Poglavlje 31).
OSLOBADAJUCI FAKTOR ZA HORMON RASTA
(SOMATORELlN)
Oslobadajuci faktor za hormon rasta (growth hormone-rele
asing factor GHRF) je peptid sa 40-44 aminokiselinskih
ostataka. Njegov analog, sermoreUn, uveden je kao dijagno
stieki test za sekrecijuhormona rasta.
NajvaZnije dejstvoGHRF ukratko je prikazano na slici
27.2. Dat intravenskim putem, subkutall0 iii intranazalno,
on dovodi do izlueivanja hormona rasta u toku nekoliko mi
nuta, a maksimum njegove koncentracije postiZe se za 60
minuta. Dejstvo je selektivno samo za somatotropne celije
prednjeg reZnja hipofize, dok se ne stimulise lueenje drugih
hipofiznih hormona.
Nezeljena dejstva su retka.
,
J,
GHRF Somatostatin
----!-- t1"N(~J: ~o~t )
.;;")hlp~nze"",,, +
,-----~ ~I------------~
Slika 27.2 Kontrola sekrecije hormona rasta i nje
gova dejstva. Lekovi su prikazani u futlm odeljcima.
(GHRF, oslobadajuCi faktor za hormon rasta; .IGF-1, tip 1
faktora rasta slicnoginsulinu; insulin-like growth factor-1)
l)6
SOMATOSTATIN
Somatostatin je peptid sastavljen od 14 aminokiselinskih
ostataka. Somatostatin ihibira oslobadanje hormona rasta i
tireostimuIirajuceg hormona (thyroid-stimulating hormone
- TSH, tireotropin) iz prednjeg reZnja hipofize (sIike 27.2 j
28.4), insulina i glukagona iz pankreasa; on takode smanjuje
oslobadanje vecine gastrointestinalnih hormona i SIDanjuje
zeludaCnu kiselost i sekretomu aktivnost pankreasa.
Oktreotid je analog somatostatina dugog dejstva. Ko- .
risti se u terapiji tumora koji luce vazoaktivni intestinalni
peptid (Poglavlje 13), karcinoidnih tumora (Poglavlje 12),
glukagonoma i razlicitih hipoflznih adenoma. Im,a mOOajno
mesto u terapiji akromegalija (stanje u kome doub do poja
canog izlueivanja hormona rasta kod odraslih) i k'1d krvare
nja iz variksa ezofagusa .
Nakon subkutanog davanja, svoje maksimalno:dejstvo
ispoljava za 2 sata i supresorski efekat zadrZava najmanje
8 sati.
Ne1.eljena dejstva ukljueuju bol na mestu davanja injek
cije i gastrointestinalneporemecaje. Zueno kamenje i post- .
prandialna biperglikemija su zapaZeni, kao i akutni hepatitis
u nekoliko slu~jeva.
OSLOBADAJUCI HORMON ZAT1REOTROPIN
(PROTIRELlN)
Oslobadajuci hormon za tireotropin (thyrotrophin-releasing
hormone - TRH), poreklom iz hipotalamusa, izaziva osloba
danje TSH iz prednjeg reZnja hipoftze. Protirelin je sintetski
TSH; koristi se u dijagnostici poremecaja stitne ~lezde (videti
sliku 28.4). Intravensld primenjen, kod zdravih osoba dov?di
do povecanja koncentracije TSH u plazmi, dok kod pacijenata
sa hipertireoidizmom izostaje ovaj odgovor na protirelin zato
!ito povecana koncentracija tiroksina u krvUma povramo inhi
bitomo dejstvo na predliji reZanj hipofize. Suprotno se de~ava
kod hipotireoidizma, gde su promene u samoj ~titnoj zlezdi.
OSLOBADAJUCI FAKTOR ZA KORTIKOTROPIN
OslobadajuCifaktor za kortikotropin (corticotrophin*releasing
factor-CRF)j~ peptidkoji dovodi do oslobadanja adenokorti
kotropnog hormona (ACTH - adrenocorticotrophic hormone;
kortikotropin) i B-endorfina iz prednjeg remjahipofize. Do
stupni su i njegovi sintetski preparati. CRF ima sinergisticko
dejstvo sa antidiuretskim hormonom (antidiuretic hormone
ADH; arginin-vasopresin), a glukokortikoidi inhibiraju i
efekte i oslobadanje CRF (videti sliku 27.7 u daljem tekstu).
Najvifuija primena CRF je u dijagnostickim testovima:
za procenu sposobnosti izlucivanja ACTH iz hipoftze, za
procenu da Ii je deficit ACTH posledica poremecaja hipofi
ze iIi hipotalamusa, i za ispitivanje hipotalamusno-hipofizne
funkcije nakon lecenja Cushingovog sindroma (videti sliku
27.7 udaljem tekstu).
OSLOBADAJUCI HORMON ZA GONADOTROPINE
Oslobadajuci bormon za gonadotropine (gonadotrophin-re
leasing hormone - GnRH) je dekapeptid koji stimulie izlu

civanje i folikulostimulirajuceg honnona i luteinizirajuceg
harmona. U upotrebi je njegov gotov preparat, poznat pod
nazivom gonadorelin. Dejstvo j primena GnRH opisani su
tl Poglavlju 29.
HORMONI PREDNJEG REZNJA HIPOFIZE
NajvaZniji hormoni prednjeg l'eZnja hipofize navedeni Btl u
tabeli 27.1. Gonadatropini su prikazani u Poglavlju 29, a
TSH u Poglavlju 28. OstaIi BU navedeni u tekstu koji sledi.
HORMON RASTA (SOMATOTROPIN)
Hormon rasta vodi poreklo iz somatotropnih 6eJija prednjeg
reznja hipofize, gde ga ima vise nego ostalih hormona. Se
krecija hormona rasta povecana je kod novorodencadi, opa
da na intermedijami nivo do 4. godine, i na tom nivou ostaje
do kraja puberteta, kada se nastavlja njen dalji pad.
Preparat bormona rasta, somatropin, proizvoden rekom
binantnom DNK tehnologijom, identican je hormonu rasta i
dostupan je za klini15ku primenu.
Regulacija sekrecije
Sekreciju hormona rasta reguliSu bipotalamusni GHRF i so
matostatin na naein kako je opisano na slici 27.2.
Jedan od medijatora dejstva hormona rasta, tip 1 faktora
rasta slienog insulinu (insulin-like growth Jactor-l - IGF1),
kojeg Iue! jetra (videti dalji'tekst), ima inhibitorni efekt na
sekreciju hormona rasta posto stimulise oslobadanje somato
statina iz hipotalamusa (slika 27.2).
Oslobadanje hormona rasta, slieno kao i kod ostalih hor
mona prednjeg reznja hipofize, ima pulsirajuei karakter, i nje
gova koncentracija u plazml kreee se od 10 do 100 jedinica.
Periodi povecane sekrecije koji se javljaju tnkom dana i noei
rezultat su kontrolnog uticaja hipotalamusa. Dubok san je jak
stimulus za izlucivanje hormona rasta, narocito kod dece.
Dejstva
Najvaznije dejstvo hormona rasta (i njegovih analoga) je to
da stimulise rast, i u skladu sa tim, on utice na mnoga tkiva,
delujuci zajedno sa homlonima tireoidne zlezde, polnih zle
zda i kore nadbubrezne zlezde. On stimulise proizvodnju,
tlglavnom u jetri, nekoliko polipeptidnih medijatora, IGF
- takode poznatih kao somatomedini, koji BU odgovomi za
vecinu njegovih anaboliekih dejstava (videti sliku 27.2).
IGF-I je gIavni medijator d~istva honnona rasta. Receptor!
za IGF-J nalaze se na mnogim tipovima celija, ukljucujuci
6elije jetre i masnog tkiva.
Hormon rasta stimulise sintezu proteina, tako sto pove
cava preuzimanje aminokiselina u celije, posebno skeletne
muskulature. IGFl ucestvuje u mnogim anabolickim proce
sima, deluje na skeletnu muskulaturu, a takoae i na hrskavi
cu na nivou epifiza dugih kostiju, sto utiee na rast.
Poremecaji u stvaranju i klinicka primena
Nedostatak hormona rasta dovodi do pituitarnog patuljastog
rasta. U tom poremecaju, koji moze nastati usled nedostatka
HIPOFIZA I KORA NAOBUBREZNE t~~ZO.~
GHRF Hi poremecaja stvaranja iii 'delovaI\ja lOP, oc;uvane
su nonnalne proporcije tela. U klinickoj praksi se jedino
koristi kod pacijenara koji imaju nedostatak hcrmona rasta,
kao i kod niskog rasta koji pratl Tumerov sindrom. Zadovo
ljavajuci rast u visinu postiZe se davanjem sintetskog prepa
rata homlOna rasta. Somatropin se daje potkozuo, est do
sedam puta nedeljno, j terapijaje najuspe8nija kada zapocne
dovoljno rano (na vreme). Ljudi Sll neosetljivi na hormon
rasta drugih vrsta, tako da se same hormon rasta Coveka
koristi u praksi. ledno vreme humani honnon rastaje dobi
jan iz ~iudskih leSeva, ali to je dovelo do ~ireDja Creutzfelf
-lackobsove bolesti, neurodegenerativnog poremecaja iza
zvanog prionima (Poglavlje 34). Danas se za proizvodnju
humanog honnona rasta koristl rekombinantna DNK tehno
logija, eime se izbegava rizik od kontaminacije prionima.
Prekomerno stvaranje hormona rasta kod dece dovodi
do gigantizma. Prekomemo stvaranje kod odraslih, koje je
posledica beningnih twnora hipofize, dovodi do nastanka
akromegalije _. stanja u kome su uglavnom poveeani delovi
lica, ruke i stopala. Dopaminski agonisti bromkripttn i ok
treottd mogu ublaZiti stanje, ali se efikasnaterapija sastoji u
uklanjanju iii zracenju tumora.
PROLAKTIN
Prolaktin sekretuju laktotropne (mamotropne) celije, koje su
grupisane u prednjem reznju hipofize, a ciji se bro] poveca
va u toku trudnoce, najverovatnije pod dejstvom estrogena.
Regulacija sekrecije
Sekrecija prolaktina je pod toniekom inhibitornom kontro
10m hipotalamusa (slika 27.3 i tabela 27.1), a inhibitorni
medijator je dopamin (deluje na D2 receptore laktotropnih
celija).
+
)'Pre,.d!1Ji're*~nji';
.hlpqfi~~,,;;,;.
I
I
t
t
Refleks sisanja Prolaktin - - - - - - /
(dojenja)
l_____ ;'Mle9rl~~lezclE!";
Slika 27.3 Kontrola sekreclje prolaktlna I lekovi
koJI je modifikuju. (TRH. osiobaClaJu6i honnon za tireo
tropin; PRF. osiobaClaju6i faktor za prolaktin; PRIF, inhibi
tom! faktor za prolaktin)
407
 POGLAVLJE 3: LEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
GJavni stimulus za oslobadanje prolaktina je dojenje;
kod pacova, istovremeno miris i zvuk gladnih mladunca
di takode je efikasan okidac. Nervni refleks iz grudi moze
stimulisati sekreciju oslobadaju6eg faktora za prolaktin
(PRF) iz hipotalamusa. Potencijalni kandidati za PRF su
TRH i oksitocin. Estrogeni istovremeno pove6avaju sekreci
ju prolaktina i proliferaciju laktotropnih 6elija preko osloba
danja neuropeptida, gaianina, iz subpopulacije laktotropnih
celija.
Dopamrnski antagonisti (uglavnom korisceni kao antip
sihotieki lekovi; videti Poglavlje 37) snaZni su stimulusi za
oslobadanje prolaktina.
Dopaminski agonisti kao sto je bromkriptin (videti dalji
tekst) suprimiraju sekreciju prolaktina. Bromkriptin se tako
de koristi u parkinsonizmu (poglavlje 34).
Dejstva
Prolaktin deluje preko specifienih receptora. Postoji bar tri
podtipa ovm receptora; oni su rasprostranjeni u eitavom or
ganizmu, ne samo u mleenoj zlezdi, vee i u mozgu, jajnici
rna, sreu i plutima.
Glavna funkcija prolaktina kod tenki je kontrola stvara
nja mleka. Na porodaju, kada opada nivo estrogena u krvi,
koncentracija prolaktina raste i pospduje laktaciju. Odrza- .
vanje laktacije zavisi od dojenja, koje stimulise refleksnu
sekrecijU prolaktina neuralnim putem, izazivajuCi povecanje
sa 10 na 100 jedinica u toku 30 minuta.
Prolaktin, zajedno sa drugim hormonima, odgovoranje
za proliferaciju i diferencijaciju tkiva mleene zlezde u trud
noeL On inhibira .oslobadanje gonadotropnih homl0na iJiIi
odgovor jajnika na ove troficne hormone. To je jedan od raz
loga sto obieno ovulacija izostane tokom perioda dojenja,
pa se veruje da je on odgovoran za prirodni mehanizam kon
tracepcije.
U skladu sa privlaenom hipotezom, velika kolieina izlu
cenog prolaktina posle porodaja odrazava njegovu biolosku
funkciju "roditeljskog" hormona. Izvesno, lezanje najajima
i pravljenje gnezda moze se kod ptica izazvati injekcijom
prolaktina, a ekvivalentno roditeljsko ponaSanje moze se
izazvati kod miseva i kunica. Prilieno je primamljiva pretpo
stavka da on moZda ima sliena dejstva kod Ijudi, alije to jos
uvek u domenu verovatnoee.
Prolaktinje najpoznatijipo svom dejstvu na mlecnu zle
zdu, ali on takode ima i druga dejstva U organizmu, kao ~to
je stimulacija mitogeneze u limfocitima. Postoje i neki po
daci da prolaktin takode igra znaeajnu ulogu u regulisanju
imunog odgovora.
Modifikacija sekrecije prolaktlna
Sam prolaktin ne koristi se u praksi. Bromkriptin se upotre
bljava za smanjenje sekrecije prolaktina. On se dobro resor
buje nakon oralnog davanja, i maksimalna koncentracija se
ocekuje nakon 2 sata. Nezeljena dejstva ukljueuju mucninu i
povracanje. Mogu se javiti i vrtoglavica, zatvor (opstipacija)
08 i posturalna hipotenzija.
KIII1I6ka prlm.~dJ
Za prevenciju laktacije
U terapip Qalakt9'"8je (tj; rl!ij.)l.!erperalne laklacije kod oba
pola), nastaJl'll.!.sledp~komernog lueerj,a pfl)laktlpfi
Uter:fl1j tumors hipofiz:~ keJi luCe prolaktin (pr;ol~o-;
(jife,aPiJI psrkinsohiZljls (Poglsvlje 34) i a.krolll~QdJ,e.1
I
ADRENOKO,*,KOTROPNI HORMON
ACTIl (kortikotropin) je hormon prednjeg remja hipofize
koji kontrolise sirltezu i oslobad8.nje glukokortikoida iz ko
re nadbubreme zlezde (videti tabelu 27.1 i str. 411). To je
polipeptidni horm~; sastavljen od 39 an1inokiselinskih osta
taka. Retko se koristi u terapiji zato to je njegovo dejstvo
manjepredvidljivo nego Ato je dejstvo glukokortikoida; tako
de, on stimulise stvaranje antitela. Tetrakosaktid, sintetski
polipeptidkoji saddi prvih 24 N-terminalnih ostataka buma
nog ACTH, danas je u Airokoj primeni.
Detalji regulacije sekreclje ACTa dati su nil str. 412 i
prikazani su na slici 27.4. ,I.
Koncentraciju ACTH u krvi smanjuju glukokortikoidi,
sto daje osnovu za deksametazonski supresorski test (videti
.str. 418).
Dejstva
ACTH i tetrakosaktid imaju dvojako dejstvo na koru nadbu
breZne Zlezde.
StimuIBu sintezu i oslobadanje glukokortikoida. Dejstvo
je veoma brzo - oslobadanje ghllcokortikoida nastaje ne
koliko minuta posle ubrizgavanja, a glavna biolo~ka dej
stvaACTH ostvaruju se preko oslobodenih steroida.
Trofic:ko dejstvo na celije kore nadbubreme zlezde iregu
lacija nivoa kljuc:nih enzima steroidogeneze u mitohon
drijarna. Gubitak ovog efektaje razlog atrofije nadbubre
~ne zlezde.kojanastaje zbog hronicne primenekortikoste
roida (videti str. 417), koja sprecava sekreciju ACTH.
Adenokortikotropni hormon (ACTH;
kortikotropln) I steroldi nadbubreine llezde
ACTH stimulle stvaranje I oslobadanje glukokortikoida
(npr.hidrokortizona) Iz kore nadbubrezne flezde (tako(ie
I nekih androgena).
Oslobadaju61 faktor za kortikotropin (CRF) izhlpolalamu
sa regulie oslobadanje ACTH, a podlete regulaelJI od
slrane nervnih faktora i povratnlh negativnih uticaja glu
kokortikoida Iz plazme.
Oslobadanje mlneralkortikolda (npr. aidosterona) Iz kore
nadbubrezne flezde pod kontrolom je sistema renin~an
giotenzin.
 HIPOF,IZA I KORA NADBUBRE!NE ~LEZDE

aktiviraju sintezu cAMP. Fonniranje melanina je pod Jrontro

10m MC(receptora. PojllCana proizvodnja o.-MSH izaziva
prekomernu proliferaciju melanocita i moite pl'ouzrcmovati
nastanak melanoma.
CRF
Pored njihovog dejstva na melanocite, melanokortini is
, poljavaju brojne druge bioloke efekte. Na primer. a-MSH
I
I
Kratka negativna inhibira oslobadanje citokina (interleukin (IL)-1 Bi a-faktora
povratna veza .nekroze tumora (TNF)-o.), smanjuje infiltraciju neutrofila
I
ispoljava antiinflamatomu i antipiretic:ku aktivnost. Koncen
I
I
tracija alfa-MSH je poveeana u sinovijalnoj teCnosti pacije
I
I
I nata obolelih od reumatoidnog artritisa. Imunomodulatorni
,I
efekt M~ ostvaruje se preko MC(i MC3-receptora. U fazi
istraziv~nja su antagonisti ovih receptora sa potencijalnim
antiinflamatomim dejstvom.
Gama-:(vISH, ubrizgan intracerebroventrikulamo iIi in
travenski, p\>vecava krvni pritisak, sroanu frekvenciju i mo
Zdani protok' krvi. Ovi efekti se verovatno ostvaruju preko
MC4 receptora. Centralna injekcija a-MSH takode izaziva
M

promene u ponaSanju fivotinja kao ~to su poveeana sldonost

ka parenju i seksualna aktivnost i smanjenje uzimanja hra
Glukokortlkoldl Mlnaralokortlkoidi
ne.
Dva liganda MC receptora prirodnog porekla (agouti
-signaling protein i agDuti-relatedpeptide, zajedno oznace
ni kao agouti) otkriveni su u tkivima covekovog organizma.
Ovi proteini kompetitivno antagonizuju efekte MSH na Me
Periferna delstva Perlferna deJstva receptorima. Njihova uloga u organizmu nije po:r..nata.
(metaboll()ka, anti na metabolizam
Inflametoma, vade I soU
Imunosupreslvna)
Stika 27.4 Regulacljb slnteze i Qslobadanja kort;~
kosteroida nadbubreine zlezde. Duga negatjvna pov
ratna veza mnogo je znacajnija od kratke (erna linlja).
Jedlno ACTH Ima minimalnl efekt na prolzvod'nju mlne
ralkortikolda (ozna~no isprekidanom'linijom). (ACTH,
adrenokortlkotropni hormon (kortikotrapin); ADH, antidiu
retskl harmon (vazopresin); CRF, osiobaCfaju6i faktor za Prednjl reianJ hipoflze I hlpotalamus
\.. kortlkotropin) . . )
Pradnji refanj hipofl:ze lucl hormone ko]1 regullu:
- oslobaCfanJe glukokortlkoida iz kore nadbubrefne fie
:zde

- oslobadanje tireoidnih hormona

- ovulaciju kod i:enkl i spermatogenezu kod mui:jaka, i

oslobManje polnih hormona (Poglavlje 29)

- rast

Tetrakosaktid se uglavnom koristi za dijagnostikovanje iil strukturu i funkciju mlecne nezde.

suficijencije kore nadbubrezne zlezde. Lek se daje intr~mu
skulamo, a zatim se koncentracija hidrokortizona u plazmi
odreduje radioimunoloskom analizom.
MELANOSTIMULIRAJUCI HORMON
Svaki hormon pradnjeg i&nja hlpoflze pod uticajem je
specifl~nih oslobadaju6ih. faktcira hipotalamusa (re/ea
sing factors). Povratna sprega uti~e na oslobadan;e ovih
faktora. U klinickoJ primeni su slede6e supstance:
- oslobadajuci faktor za hormon rastaisermorelln) i ana
log h.ormona rasta~l2.inl.
- osloballaju6i faktor :za tireotropin (protirelin) I tjreosti

MSH peptidi, 0.-, 13- i y-MSH su peptidni hormoni sa struk

muliraju61 hormonj!!~..!!:9pin; korist! se:za ispltlvanje

turom slicnom ACTH. Zajedno,'ovi peptidi su oznaceni kao tireoldne funkciJe)

melanokortini od kada je prvi put otkriveno njihovo stimu - $~,analogsomatostatina. koJi inhibira oslobada

lativno dejstvo na proizvoonju melanina u specijalizovanim njeGH

celijama koze nazvanim melanoqiiima. Na taj nacin, oni ima - osloballajuci faktor za kortlkotropin. konsti sa u dlJag

ju znacajnu ulogu u odredivanjuboje koze i kose i nastanku nostlcl

preplanulosti posle izlaganja ultravioletnoj sv~tlosti. - oslobadajuci faktor :za gonadotropine (videti PoglavlJe

29).

MSH deluje na melanokortinske receptore, od kojih je

pet (MC 1_S) klonirano. To su receptori vezani za G-proteine i 409
 POGLAYLJE 3: LEKOVI KOJI UTICU NA GLAYNE SISTEME ORGANA
ZADNJI REZANJ HIPOFIZE (NEUROHIPOFIZA)
Zadnji refunj hipofize sastoji se veeinorn od zavrsetaka neu
rona cija tela leze u supraotickim i paraventrikulamimjedri
rna hipotalamusa. Njihovi aksoni formiraju hipotalarnusno
-hipofizni trakt, a vlakna se zavrsavaju prosirenirn nervnim
zavrsecima koji se nalaze u blizini kapilara zadnjeg remja
hipofize (slika 27.1). Peptidi, sintetisani u hipotalamusnim
jedrirna, transportuju se putem aksona u zadnji refanj hipo
fize, gde se sakupljaju i po potrebi izlucuju u cirkulaciju.
Videti takode Poglavlje 13.
Najvafuija dva hormona zadnjeg reznja}1ipofize su oksi
tocin (koji izaziva kontrakciju glatkih misea utemsa; videti
Poglavlje 29) i ADH (oznacen kao vazopresin; videti Pogla
vlja 18 i 23). \ U CNS-u, ADH deluje kao neuromodulator i neurotran
Sintetisano je nekoliko slicnih peptida koji se razlikuju
u antidiuretskirn, vasopresomim i oksitocinskim {stimulans
uterusa) osobinama.
ANTIDIUR8SKI HORMON
Farmakokinetski aspektl
Regulaclja sekrecije i ftzioloska uloga
Razvijeni su razliciti analozi ADH za klinicku primenu; ci
ADH koji se oslobada iz zadnjeg remja hipoflZe ima klju/:
nu ulogu u regulaciji sadrZaja vode u organizmu, delujuei
na eelije distalnih delova nefrona i sabimih tubula bubrega
(videti Poglavlje 23). Posebna jedra u hipotalarnusu, koja
kontrolisu metabolizam vode, nalaze se veorna blizu jedri
rna koja proizvode i luce ADH.
.redan od glavnih nadrazaja za izlu6vanje ADH je po
vecana osmolalnost krvne plazme (koja stvara oseeaj zedi).
Smanjenje zapremine krvne plazme (hipovolemija) je drugi
znaeajan faktor koji izaziva lucenje ADH, a nadraZaji poticu
iz baroreceptora kardiovaskulamog sistema. Angiotenzin ta
kode oslobada ADH.
Diabetes isipidus je stanje u kome se stvara velika koli
cina razredene mokraee, a kojije posledica poremeeaja izlu
civanja ADH ili smanjenja osetljivosti bubrega na dejstvo
ADH.
Receptori za ADH
Postoje tri vrste receptora za ADH - VI' V2 i V 3 V 2 recep
tori su posrednici njegove najvaZnije fizioloske funkcije u
bubrezima i vezani su za adenilat ciklazu; VI i V3 su vezani
za fosfolipaza C/inositol trifosfatni sistem.
Dejstva
Dejstva u bubrezima
ADH se vezuje za V 2 receptore u bazolateralnoj membrani
eelija distalnih tubula i sabimih kanala nefrona. Njegovo
glavno dejstvo u sabimim kanalima je da povecava brzinu
ugradnje vodenih kanala u luminalnu membranu, poveeava
juei propustljivost membrane za vodu. (Detalji ovog dejstva
prikazani su u Poglavlju 23). Onje takode aktivator transpor
ter ureje i kratkotrajno poveeava apsorpciju Na+ , nar06to u
distalnim tubulima.
Nekoliko lekova pokazuje dejstvo ADH. Nesteroidni an
10 tiinjlamatorni lekovi (NSAIL) i karbamazepin poja/:avaju
dejstva ADH; litijum, kolhicin i vinka alkaloidi ga sma
njuju, i to poslednja dva agensa zahvaljujuCi svom dejstvu
na mikrotubule - organele neophodne za kretanje vodenih
kanala. Demekociklin se suprotstavlja dejstvu ADH i moze
se upotrebiti za terapiju pacijenata sa hiponatremijom {i kod
retencije vode) izazvane pojacanom sekrecijom ADH.
Ekstrarenalna dejstva
ADH izaziva kontrakciju glatkih misiCa, posebno u kardio
vaskulamom sistemu, delujuei na V) receptore (videti Pogla
vlje 18). AfinitetADH za ove receptore manjije nego za V 2
receptore. ADH deluje na glatke misiCe sarno u ve6im doza
rna od onih u kojima utice na bubrege. On takode stimulise
agregaciju trombocita i oslobadanje faktora koagulacije.
smiter; posto se oslobodi u hipofiznu "portnu cirkulaciju",
on podstice oslobadanje ACTH iz prednjeg reznja hipofize,
delujuCi na V 3receptore (slika 27.4).
ljevi su bili da se poveea (a) duZina dejstva i (b) afinitet za
V)- iIi V 2-receptore.
Najvafuiji analog je vazopresin (sam ADH: kratko dej
stvo, malo izrai:ena selektivnost za Vz-receptore, primenjuje
se supkutano, intramuskulamo iIi intravenski), dezmopre
sin (produzeno dejstvo, selektivnost za V 2 receptore i obic
no se daje U obliku nazalnog spreja), terlipresin (produzeno
dejstvo, blago, ali produzeno vazokonstriktomo delovanje
i minimalna antidiuretska sposobnost) i felipresin (kratko
d~jstvo, vazokonstriktomi efekt se upotrebljava sa lokalnim
anesteticima, da bi im se produzilo delovanje).
Vazopresin se brzo eliminiSe, sa poluvremenom elimina
cije od 10 minuta i kratkim dejstvom. MetaboliSe se uz po
moC'tkivnih peptidaza, i 33% se reapsorbuje preko bubrega.
Klinicka primena antidiuretskog hormoha
(vazop~sil1a) j n,Jegovlh ~naIQg~
TetapiJa dijaR~te$a il1sipidlJs~:lipresin,~ezm.QJ2Wip .. '.
Injcijaln(;).I~qenje Y~riksaEJ2:pfagusa:@jisu prokl'\faril~
zqpres!!1tetlipresin, .Iipresjn~ (Okir(:jbtid s~tako.(Je l11o~e .
koristiti, ali seosn()Ynol(:jCej1i(:j!>'I3\!1tpji.H sKlerM~ra,plji, di~
rektnim upriigayanJ~mskl!3r9~rita p~t~meliq0skQPa),
Kao profUaksa od kNarf3hj$k6d hel119~lije (npr:preNa(ie
njazuba):yaz?presin. d~zl1lopresin(pqvf:)OaYaJuk6~cen-'
traciju vln fakt()r~); somlilt()statirlj~ t~~Q4e e~K~san.
F~npresin.. sf!.k9risti..ka9~~9kqnstrlk~pr.~~!(*~'".ioo!lne~
stetiqlm!'l(yig~~i B8~t!\vlje.4;)} ................. iC .',,; ......................
.p~~ppt~.sln sa. k~ri~tj;z~!~9(;ln!ePe~istir~J4~.~ nQc~
, npg tnPKrenjaukr~w~t~enu~s/$:i?Pdfi.J{h~)Rci~*liIrlIe.
qeb~ 1bara~lih. " ........ .... ..' .

Zadnji remnj hlpoflze
Zadnjl retanj hipoflze iuci:
- Oksltocin (videti Poglavlje 29)
- Antidiuretski hormon (vazopresin), ko]i deluje na V2-re
captore distalnih tubula bubrega, poveeavaju61 reap
sorpcija vode, a u veeoj koncentraciji i na V1-receptore, .
izazivajuCi vazokonstrikclju. On takode ueestvuje u kon
troli lueenja adenokortikotropnog hormona (ACTH).
Supstance pogodne za kJinl&u primenu su vazopr.esin i
njegovi analozi (pr. dezmopresin i terliQresin).
I antiinflamatorno od ostalih glukokortikoidnih dejstava ovih
Desmopresin je manje podloZan razgradnjiod strane pepti
daza, i njegovo poluvreme eliminacije je 75 minuta.
Sintetisani su razliciti nepeptidni agonisti i antagonisti
ADH receptora i koriste se kao eksperimentalne supstance.
Nekoliko oralno aktivnih antagonista V(receptora trenutno
se ispituju u terapiji dismenoreje (za pregled antagonista
ADH receptora i njihovih mogucib klinickih upotreba videti
Thibonnier et aI., 2001).
Nezeljeno dejstva
Malo je nezeljenih dejstava hko se antidiuretski peptidi pri
mene intranazalno, u terapijskim dozama, dok intravenski
ubrizgan vazopresin moze izazvati spazam koronamih arte
rija sa pojavolll angine pekt9ris.
OKSITOCIN
Oksitocin je opisan u Poglavlju 29.
KORA NADBUBREZNE ZLEZDE
STEROIDI NADBUBREZNE ZLEZDE
Steroidi izlueeni iz kore nadbubrezne zlezde imaju dva glav
na dejstva:
ona koja se primamo ispoljavaju u stanju mirovanja i
koja su u osnovi "permisivna", tj. oni omogucavaju iii
stimulisu dejstvo drugih hormona;
ona koja se pojavljuju kao odgovor na ugrozavanje iz
spoljasnje sredine.
Ova druga dejstva su kriticna za prezivljavanje; ako se zi
votinji odstrani kora nadbubrezne zlezde, ona ce moei da
prezivi sarno u strogo kontrolisanim uslovima.
NajvliZniji steroidi nadbubre.zne zlezde su oni sa mine
ralokortikoidnim i glukokortikoidnim dejstvom; medutim,
luce se i neki polni steroidi - uglavnom androgeni. Mineralo-'
kortikoidi utieu na ravnotezu vode i elektrolita i najvazniji
endogeni hormon je aldosteron. Glukokortikoidi deluju na
." KORA NADBUBREZNEZLEZD,E
metabolizam ugljenih hidrata i proteina i glavnj endogeni
hOmJ.oni su hidrokortizon i kortikosteron. Pomenuta dva dej
stva nisu u potpunosti odvojena kod prirodnih steroida, a ne
ki glukokortikoidi imaju izuzetno zllac~ina dejstva na bilans
vode i elektrolita. Osim ovih. metabollckih efekata, gluko
kortikoidi takode imaju antiinflamatomu i imunosupresivnu
aktivnost, i zbog toga se najees6e primenjuju u terapiji. Ka
da se koriste kao antiinflamatorni i imunosupesivni lekovi,
sva ostala njihova dejstva su nezeljena.
Razvijeni su sintetski steroidi kod kojih je bilo moguce
razdvojiti glukokortikoidna od mineralokortikoidnih efe
kata (videti tabelu 27.2); medutim, nije moguce razdvojiti
supstanci.
Izostanak stvaranja kortikosteroida, Addisonova holest,
karakterise se misicnom slaboscu, niskim krvnim pritiskom,
depresijom, anoreksijom. gubitkom teZine i hipoglikemi
jom. Addisonova bolest moze imati autoimunu etiologiju,
iii moze nastati kao posledica ote6enja zlezde kod bronic
nih inflamatomih bolesti kao sto je tuberkuloza. Smanjeno
stvaranje endogenib kortikoida takode se ocekuje kada se
terapija preparatitna glukokortikoida sprovodi duZe vreme;
na kraju moZe doei i do poremeeaja usled nedostatka harmo
na kada se takva terapija nagio prekine.
Kada se kortikosteroidi pojaeano stvaraju, klinicka slika
zavisi od vrste steroida koja dominira. Pojaeana aktivnost
glukokortikoida uzaziva nastanak Cushingovog sindroma,
koji se manifestuje simptomima navedenim na slici 27.7, ,
u daljem tekstu. On je izazvan hipersekrecijom kore nadbu
brezne zlezde iii produzenim delovanjem glukokortikoida.
Poveeano stvaranje mineralokortikoida dovodi do poreme
eenog odnosa Na+ i K'. To se moze desiti zbog hiperaktivno
sti kore nadbubrezne zlezde iii zlezdanih tumora (primarni
hiperaldosteronizam iii Connov sindrom, redak ali znaeajan
uzrok hipertenzije; videti Poglavlje 18), iii poveeane aktiv
nosti sistema renin-angiotenzin koji se javlja kod obOljenja
bubrega, ciroze jetre iii urodenih sreanih poremeeaja (sekun
darni hiperaldosteronizam).
GLUKOKORTIKOIDI
Sinteza i oslobadanje
Steroidi kore nadbubrezne zlezde stvaraju se i otpu~taju po
potrebi, pod uticajemACTH, koji se,izlucuje iz prednjeg re
zl1ja hipofize (videti str.408 i slik~ 27.4). Sekreciju ACTH
regulise delom CRF poreklom iz hipotalamusa (videti tabe
lu 27.1 i sliku 27.4), a delom nivo glukokortikoida u krvi.
(ADH, koji moze dospeti do hipofize putem kratkih portnih
sudova iz zadnjeg re.znja hipofize, takode stimulis~ osloba
danje ACTH i moze imati fiziolosku ulogu). Nivo gluko
kortikoida u krvi moze inhibitomo uticati na oslobadanje
CRF, koje je pod uticajem i signala iz eNS. Postoji bazalna
U sustini, hidrokortizon i aldosteron su jednako aktivni u odnosu
na mineralokortikoidne receptore; medutim, u tkivima koja su ose
tljiva na mineralokortikoide, kao sto su bubrezi, pod dejstvom 1.1
B-hidroksisteroid dehidrogenaze, hidrokortizon se pretvara u kortl
zon koji ne deluje na te receptore. 411
 POGLAVWE 3: LEKOVI KOJ[ UTICU NA GLAVNE SISTEIVI

TabeJa 27.2 Poredenje najvainljlh kortikosteroidnih lekova (korlsteCI hldrokortlzon kao standard)

Supstanca Relatlvn I afl Prlbllina relatlvna jacina u TrajanJe

nltet za glu. klinlckoJ prlmen!: de)stva:
Napomene
kokortlkoidne Antllnflamatorno Retenclja posle oralne
receptore dejstvo natrijuma primene

Hidrokortizon 1 K Lei< izbora u supstitucionoj

(kortizol) terapiji
Kortizon 0,01 0,8 0,8 K Jeft:in: neaktivan dok se na
konvertuje u hidrokortizon; ne
!
I
koristi sa kao antHnflamator
zbog mineralokortlkoidnog
efekta
Kortlkosteron
\
0,85 0,3 15 K
PrednizolOn., 2,2 4 0,8 Lek izbora za slstemske
antlinflamatome i imuosupre
slvna efekte
Prednizon .0,05 4 0,8 Neaktivan dok sa na konver
tuja u prednizolon
Metllprednizolon 11,9 5 Minimalno Antilnflamator i imunosupresiv
Triamcinolon .1,9 5 Bez efekta Relativno toksienijl od ostaHh
Deksamatazon 7,1 30 Mlnlmatno D Antl!nflamator i imunosupre
siv;posebno sa korlstl gda je
nepozeUna retencija teenosti,
npr, edem mozga; lek Izbora
za supresiju stvaranja ACTH

Betametazon 5,4 30 ZanemarlJlvo D Antilnflamator i lmunosupre

slv; posebno sa korlsti gda je
nepQteljna retancija teenostl
Beklometazon + Antiinflamator I imunosupre
dipropionat slv; efikasan u lokalnoj pri
men! I u obllkuaerosola
Budezonid + Antiinflamator i imunosupre
slv; efikasan u lokalnoj pri
men! i u obliku aerosola
Deoksikorton 0,19 Zanemarfjivo 50
Fludrokortizon 3,5 15 150 K Lek izbora za mineralokor
tikoldne afekte
Aldosteron 0,38 Bez efekta 500 Endogeni mlneralokortikoid

Humane calije pluca fatusa

b Dui!na dejstva (poluvreme elimlnacije u satlma): K, 8-12; I, 12-36; D. 36:72. Podaci za relativni afinitet prema

Baxter and Rousseau (1979).

sekrecija glukokortikoida. Koncentracija endogenih kortiko
steroida u krvi najveea je ujutru, u 8 sati, a najmanja uve~e.
Opioidni peptidi ispoljavaju tonicku inhibitomu kontrolu se
krecije C~.Na lueenje CRF mogu uticati i psiholoski fakto
ri, ali i stimulusi kao sto su top Iota iIi hladnoca, povreda iii
infekcija; to je mehanizam kojim se, u stvan, aktivira sistem
hipoftza-nadbubreg u odgovoru na spoljMnju sredinu koja
12 ugrozava organizam.
Medusobne veze ovih faktora prikazane su na slici
27.4:
Kada se oslobode, glukokortikoidi prvo prolaze krozsn nadbubre
me zlezde posto sn i kom nadbubreme zlezde imaju zajednicko
snabdevanje krvlju. Glukokortikoidi igraju ulogu u kontroli prewa
ranja nomdrenalina u u adrenalin, posto stimulisu ekspresiju odgo
varajucih metiltransferaza (videti Poglavlje 11),

Polazna supstanca za siptez'I.l glukokortikoida je holes/e
rol (s1ika 27.5). Prvi korak., pretvaranje holesterola u pregne
nolon je ldjuena reakcija (od nje zavisi brzina celog procesa)
i reguliSe je ACTH. Neke od ovih reakcija u smtezl mogll
biti inhibirane lekovima.
Metirapon spreeava B-hidroksilaciju na CII atomu, a ti
me i formiranje hidrokortizona i kortikosterona (slika 275).
Sinteza se zaus!avlja na nivou lI~eoksikortikosteroida, a
. kako te supstance ne ispoljavaju negativan povrntni uticaj
na hipotalamus i hipofizu, dolazi do znaeajnogpoveeanjani.
voaACTH u krvi. Metirapon, medutim, moze biti primenjen
za ispitivanje stvaranja ACTH, a takode se primenjuje kod
nekih pacijenata sa Cushingovim sindromom. Trilo!Jtan
(koristi se kod Cushingovog sindroma i primamog hiperal
dosteronizma)-blokira raniju fazu procesa - enzim 3B-dehi
drogenazu.
Gluk()koliikoldl
Lakovl u upotrebl: hidrokortlzon t prednlzol.Qn i deksarrie
tazon. . en k:a jedru, gde se vezuju za elemente DNK koji reaguju
---
Metaboli~ka dejstva
Na ug!jene hldrate: smanjeno preuzlmanje i iskorli36ava
, nje glukoze i povecavan)e glukoneogeneze, 8to izaziva
Represija se vrsi inhibicijom dejstva razlicitih transkrip
sklonost ka hiperglikemilL :AI'
cionih faktora* kao 8to suAP-l" i NF-kB'" (videti Tah and
Na proteine: poveeavanje katabollzma. smanjenje aha
bolizma.
Na mastl: pelTllislvno dejstvo na lipoliticke hormone i redi
stlrbuciju mastl, kao u Cushingovom sindromu.
Regulatorna dejstva
Na hipotalamus i prednji rezanj hipofLZe: negativno, po
vratno dejstvo, 8to dovodi do smanjenog oslobadanja
endogenih glukokortikoida.
Na vaskulame dogadaje: smanjenje vazodilataeije. ma
nja eksudaeija tecnosti.-:Y
Na 6eliJske dogadaje:
- U zon! akutne inflamacije: }3ma~ll.l[!tLl!.~~L~.~~nost
leukocita:
"::~OZ6nrfironICne inflamaeije~ smanjena aktivnost mono
c~kleamih caUja, sma~jena QrolifersQlla lS!VOih su$.l~
. ~..maaje fib~
- U Ilmfoidnim tklvlma: smanjena ekspanzija klonova T i
B cellja i smanjena aktivnost T 6ellja kOje luce c!tokine.
'Na medijatore zapaljenja i lmunog odgovora:
-S~~tblllOslcI,tokin!lL ukljueujuci ve
6inu interleukina, y-faktor nekroze tumora, faktor stimu
laelje kolonija granuloeita i makrofaga;
\
_~!!!~~no t!tv_j!Jlln.i!1..elkOjllIDQi~ \W'vO
__.-=. S~no stv~~ \'
'- Smanjenje komponenata komp!ementa u krvi.
-'-Sv9uKiipno ae]stvo:~-nr~ I
autoimunlh reakcija, alii usporeno zarastanje i umanjiva
nje zai3t1tnlh svojstava inflamatomog odgovora.
HIPOFIZA I KORANADB~~REZNe 2~EZ0I3
Aminoglutetimid inhibira ranije faze u procesu sinteze
i ima ista dejstvakao i metirapon (slika 27.5). Ketakonazol,
antigljivicni lek (PoglavUe 47), primenjen u vecim dozama,
inhibira steroidogenezu i moze biti od znacaja kod Cushin
govog sindroma.
Mehanizam dejstva
U veeini slucajeva, delovanje glukokortikoida ukljucuje in
terakciju izmedu steroida i intracelulamih reccptora koji pri
padaju superfamiliji receptora koji kontrolisu transkripciju
gena (videti Poglavlje 3). Ova superfamilija takode obuhva
ta receptore za mineralokortikoide, poine steroide, tireoidne .
hormone, vitamin 03 i retinoinsku kiselinu. Veruje se da po
stojl }0-100 gena osetljivih na steroide u svakoj celijL
Glukokortikoidi se, nakon ulaska u telije, vezuju za spe
cificne receptore (GRa i GRB) u citoplazmi. Ovi receptori,
koji imaju visok afinitet za glukokortikoide, nadeni su u sko
ro svim tkivima - oko 3.000 do 10.000 po celiji, a broj varira
u razlic:itim tkivima (slika 27.6). GRIl su klonirani i same
777 aminokiselinskih ostataka. Po~to dode do interakcije sa
steroidima, receptor postaje "aktiviran"', lj. podlete konfor
macionoj promeni kojom se otkriva dec receptora koji se
vezuje za ONK (videti slike 27.6B, 3.2 i 3.3). Kompleks
steroid receptor formira dimere (parove), koji se zatim kre
na sterolde. Efekt se ispoljava Hi kao represija (sprec:avanje
transkripcije) iii indukcija (zapocinjanje transkripcije) poje,
dinih gena.
Firestein, 2001). Ovi transkripcioni faktori nOlmalno pokre
eu gene za ciklooksigenazu-2, razlicite citokine i adhezio
ne faktore, kao Sto je inducibilna izoforma sintetaze azot
( oksida (videti pretbodni tckst i Poglavlje 14). Izmenjene
\ su bazalna i indukovana transkripcija gena za kolagenazu i
\~hibirana je indukcija gena za osteoklacin u osteoblastima
kOja se odvija pod uticajem vitamina 03 (videti Landres and
Spelsberg, 1992; Funder, 1997).
lndukcija obuhvata formiranje specificne iRNK, koje
upravljaju smtezom odredenih proteina. Osim enzirna uklju
cenih u njihova metabolicka dejstva (np1', cAMP-zavisna ki
naza), glukokortikoidi indukuju nastanak aneksina-l (ranije
nazvanog lipokortin-l). Aneksill-.1 je znacajan za negativllo
povratno dejstvo glukokortikoida na hipotalamus i prednji
rezanj hipofize i ima an~iinflamatoma dejstva (moguce, pre
ko inhibicije fosfolipaze A2). Kao sto se moze predvideti, za
ispo~javanje antiinflanlatornih dejstava glukokortikoida tre
ba nekoliko sati zato sto je formiranje aneksina-l (i drugih
aktivnih proteina) relativno sporo.
\
\
, Ovi faktori se vezuju za DNK ushodno od mesta zapocinjanja
transkripcije i deluju kao pojacivaci transkripcije.
AP-l je heterodimer Pas i Jun proteina, koji nastaju kao proizvoc
di c-Ios i c-jun protoontogena (slika 50.1).
Glukokortikoidi indukuju transkripciju gena za inhibitorni fak
tor IF-kBa; on vezuje NF-kB transkripcioni faktor u citosolu, spre-
Cavajuci nje~ovu translokaciju u jedro. 413
I!::
i""
Holesterol
21

8>;
~.
m
~

ACTH
Angiotenzin It
. ~~lt~odrosterori.
'~."lf:a.'~
\" .*'e'.) '
," A".' '"
,~, '. 0
~.

~
C~,:

Gl

m
sa
~
m
s:m
~
~
~

o
Aldosteron

Slika 27.5 Glavni putevi biosinteze kortikosteroida I androgena kore nadbubreinezlezde sa naznaeenfm mestima delovanja lekova. Treba zapaziti da lekovi imaju selektivna dejstva
na raZllCfte tipove kortlkalnlh cenja. Glukokortlkoldi se stvaraju u eelljama zone fascikulate (zona fasciculata) i njihovu sintezu stimullSe ACTH; aldosteron stvaraju ee!ije zone gromeluroze (zona
glomerolosa) I njegovu sintezu stimuliSe angiotenzin II. Metirapon Inhiblra sintezu glukokortlkolda; aminoglutetimid Inhibira Istovremeno sintezu glukokortikolda I polnih hormona, a trilostan blo
kira sintezu !Wa to tipa adrenalnih steroida. (Ostali detalji b10sinteze polnih steroida prikazanl su na slid 29.3). (ACTH. adrenokortlkotropnl hormon; 3-~-dehl.. 3-B-dehidrogenaza; 17-B-hidroks.
17-B-hidroksilaza; 21..f!..hidroks., 21-B-hidroksilaza; l1-B-hidroks., 11~idroksilaza.)

A..~?
I Proteinski madijatori
"
Glukokortikoidi mogu, takode, izazivati efekte koji se
desavaju znaoajno bl'ze. Na primer, kortizon inhibira infltiks
Ca2+ u hipotalamusne neurone vise Hi manje trenutno. Ovi
brzj efekti glukokortikoida nisu uslovljeni interakcijom sa
genima (tj. oni su negenomski), nego se ostvaruju interakci
jom sa specificnim membranskim receptorima, sto izaziva
promene unutar celije (npr. na intracelijski Ca2+) koje su sHe
ne onima koje izazivaju neurotransmiteri. Bioloski znaeaj
vecine brzih dejstava glukokortikoida nije jos u potpunosti
otkriven, ali oni su moZda znacajni.za neke njihove metabo
Hoke efekte (videti dalji tekst).
DeJstva
Opsti metcrboflckll slstemskl efektl
NajvaZnija metaboIicka dejstva odnose se na metabolizam
ugIjenih hidrata i pn?teina. Hormoni izazivaju smanjenje
COOH
(Iv)
Slika 27.6 Mehanlzam'dejatva glukokortlkolda na
Celijskom nivou i funkcionalni domen! glukokortlko
Idnog receptora. A Shema pr;ikazuje indukeiju izazvanu
glukokortikoidlma (iniciJaci]a transkripcije). Znaeajno Je da
glukokortikoidi mogu takotie daspreee indukciju inhiblra
jUc! transkripcione faktore AP-1 i NF-KB. (S, steroid; R,
receptor; CBG - corlicoslarod-bindlng globulin, globulin
koji vezuje kortikosteroide). Nakon vezivanja.sterolda za
receptor i pre Interakcije sa DNK, dolazi do nastanka di
mera, tj. vezivanja dva kompleksa steroid-receptor (nlje
prikazano). B Shama gratie glukokortikoldnog receptora
sa glavnim funkcijama vezanim za svaki deo. Treba ista
ci da tri dela (domena) uCestvuju u transkrlpoiji, a trl u
stvaranju dimere. (I) ReguJatornl deo: aktivira transkrlpolju
specificnog gena i moZe se vazivati za druga proteinske
faktore. (ii) OeD zs vazivanja sa DNK: odreduJa na koji
gen ce uticati raceptor (on sadrzi dva "prsta cinks", koji
se obaviJaju oko DNK heliksa), kontroli~u aktivaciju tran
skrlpcije (tj. pozitlvne, nasuprot negativnim genomskim
dogadajima) i uCestvuje u nastanku dimera. (iii) Zglobni
deo: ucestvuje u lokalizaciji Jedra, transkrtpeijl I nastanku I
dimara. (Iv) Deo kojl vezuJe steroid i ucastvuje u lokallzaci
]1 jedra i nestanku dimara. (Modifikovano, prama: Landers
on' Sp616b6rg, 19921. )
unosa i iskoriscavanja glukoze i porast glukoneogeneze,
dovodeci do nastanka hiperglikemije (videti Poglavlje 25).
Istovremeno dolazi do pove6anja deponovanja glikogena,
koje bi mogio biti posiedica sekretornog odgovora insulina
na porast ~ecera uImd. Smanjuje se sinteza proteina i pojaca
va njihova razgradnja, harocito u misi6ima. Glukokortikoidi
imaju "permisivni" efekt na lipoliticki odgovor ketaholami
na i drugih hormona koji deluju povecavajuci koncentraciju
intracelularnog cAMP (videti Poglavlje 3). TakVi hormoni
izazivaju aktivaciju lipaze putem cAMP-zavisne kinaze,
za ciju sintezu su neophodni glukokortikoidi (videti dalji
tekst). Du.za primena velikih doza glukokortik{)ida dovodi
do preraspodele masH karakteristi~ne za Cushingov sindrom
(slika 27.7).
Glukokortikoidi u koncentracijama vecim od fiziolos
kih, imaju neka mineralokortikoidna dejstva (videti daiji 415
 PO~LAVWE 3: LEK9VI KOJI UTiCU NA GLAVNE ."u'O::'VI.

luju na sve tipove inflamatornih reakcija, bez obzira da Ii su

Euforija izazvane patogenirna. hemijskim iii fizickim stimulusima iii
(mads se nakada
Ja\lljaju depresija Hi
neprikladno razvijenim imunim odgovorima koji se mogu
pslhotiooe reakcije, i . .""""'.......~ (Booigna intrakranijalna uociti u reakcijama preosetljivosti iIi autoimunim bolestima.
emodonalna labilnost hipertEl!1zlja)
Kada se koriste u klinickim uslovima za suzbijanje odbaciva
Bufalo torzo
(nakIJplJenje (Katarekta) nja transplantata, glukokortikoidi sprecavaju zapoeinjanje i
masti na vretu i trupu nastanak "novog" imunog odgovora, eflkasnije nego odgo
Fac/as lunata (lice kao
(Hipertenzija) pun mesec) sa crvenim vora koji se vee razvio i u kome je vee dolo do klonske
(pletorilinim) obrazlma
proliferacije.
Pove6ano abdominalno
IstanjenJe masnotklvo Dejstva na inflamatorne eelije Dna ukljucuju:
koZe
(AVaskuiarna nekroza
TankenJe 91ave femura) ~ izla7.ak neutrofila iz krvuih sudova i smanjenu
i noge; qubitak aktivnost neutrofila i makrofaga, zbog smanjene tran
milliene mase Lake> nastaJu
modrice skripeije gena za celijske adhezione faktore i odgovara
juce citokine (videti dalji tekst);
n+--Tellko zarastanje smanjeno dejstvo T helpera i smanjenu klonska prolife
Takode: r41na --;-acija T celija, uglavnom putem suzbijanja transkripcije
Osteoporoza,
sklonos!. ka hiperglikemiji, gena za IL-2 i njegove receptore (videti dalji tekst);
negativan azotni bilans,
smanjenu funkciju fibroblasta i, stoga, smanjeno stvara
poJaOan apatlt,
vaa pod/olnos!. infekcijama, nje kolagena i glikozaminogITkana; smanjenje doprinos
gojaznost
ovih dogadaja hronienoj inflamaciji, ali je isti slucaj sa
zarastanjem i obnovom;
Slika 27.7. Efekti duieg izlaganja veclm dozama smanjenu funkciju osteoblasta i povecanu aktivnost oste
glukokortlkolda: jatrogeni Cushingov slndrom. Efek
tl oznaeeni kurzivom (!tallk) posebno se cesto javljaju. - -oklasta - tako da uzrokuju nastanak osteoporoze (videti
Redl efekti, kojl zavlse od doze I duilne terapije, prikaza dalji tekst).
nl su u zagradama. (Preuzeto iz: Baxter and Rousseau,
1979).
Dejstva na medijatore inflamatornog i imunog odgo
vora Dna ukljueuju:

smanjenu produkeiju prostanoida zbog smanjene eIespre

teIest), izazivajuci reteneiju Na+ i gubitak K+ - verovatno ve
zivanjem za mineralokortikoidne reeeptore ..
Glukokortikoidi teze da izazovu negativni bilans kaleiju
ma, smanjujuci apsorpciju Ca2+u gastrointestinalnom traktu
i povecavajuci njegovu bubreznu eIesreciju. To moZe dovesti
do osteoporoze (videti dalji tekst),
Efekf negotlvne povrotne sprege no prednjl reion)
hlpoflze i hlpotolomus
I endogeni i egzogeni glukokortikoidi ispoljavaju efekt ne
gativne povratne sprege na sekreciju CRF i ACTH (videti
sliku 27.4), Davanje egzogenih glukokortikoida sprecava
izlucivanje CRF i ACTH, tako da se inhibira sekrecija endo
genih glukokortikoida i dolazi do atrofije kore nadbubreme
zlezde. Kod duze terapije, potrebno je nekoliko meseei da se
funkeija vrati na normalu po prekidu primene lekova.
Antllnflomotomi Ilmunosupreslvnl efekff
Kada se daju u terapijske svrhe, glukokortikoidi imaju sna
ma antiinflamatoma i imunosupresivna dejstva. Oni inhi
biraju i rane i kasne manifestaeije zapaljenja, tj. ne samo
pocetno ervenilo, temperaturu, bol i otok, vee i kasnije faze
zarastanja rane i obnove tkiva, kao i proliferativne reakeije
416 koje se vide u hronicnom zapaljenju (poglavlje 15). Oni de
sije eikiooksigenaze-2 (slika 15.5);
smanjeno stvaranje eitokina IL-l, IL-2, IL-3, IL-4,
!L-5, IL-6, !L-8, TNF-y i celijskih adhezionih. faktora
(videti Poglavlje 15), faktora stimulacije kolonija granu
loeita i makrofaga (videti Poglavlje 21) - putem inhibiei
je transkripcije odgovarajucih gena (videti dalji tekst);
smanjenukoneentraeiju komponenti komplementa u pIa
zmi (videti Poglavlje 15);
smanjeno stvaranje azot oksida od strane inducibilne sin
taze (videti dalji teIest);
smanjeno oslobadanje histamina iz bazofila;
smanjenu produkciju IgG.
.
Znacaj antiinfiamatornih i imunosupresivnih dejsta
va glukokortikoida Smatrana su iskljucivo "farmakolos
kim" dejstvima, t. kvalitativno drugacijim od flZioloskih
efekata (nazvanih metabolicka i regulatoma dejstva) endo
geno stvorenih glukokortikoida. Medutim, antiinfiatbatoma
i imunosupresivna dejstva mogu imati flZiolosku ulogu u
spreeavanju prekomeme aktivacije ("overshoot') snaZnih
odbrambenih mehanizama organizma, koji mogu na drugi
nacin ugroZavati homeostazu (videti Munek et a1., 1984).
Posledice ovih snaZnih dejstava glukokortikoida naroei
to su iZraZene kada se oni koriste u.leeenju izvesnih stanja
koja se karakterisu reakcijama preosetljivosti i neZeljenim
zapaljenjem, ali se mora voditi raeuna od opasnosti, jer oni

Mehanlzam dejstva glukokortikolda
Glukokortikoldi reaguju sa intracelularnim receptorima;
nastali Kompleksl steroida i receptors udrufuju se u dl
mere (formlraJu parove) kojl stupaju u interakciju sa DNK
Imenjaju transkTipciJu gena, ukljueujuCi sint&zu nekih pro
teina i InhibiciJu slnteza drugih,
Za metaboliCka dejstva. veCina medij&tomlh proteins su
enzimi, npr. cAMP-zsvisna kinaza. ali nisu poznata sva
dejstva na gene.
Za antiinflamatome i imunosupresivne efekte, poznata
su naka dejstvs ns genskom nivou: ! mase.
- Inhibicija trsnskripciJe gena za ciklbOksigenazu-2, cito
kine (npr. Interleukine). Celijske adhezione molekule i
inducibilni oblik sintaze azot oksida;
- Blok indukciJe gena za osteokalcin u osteoblastima ko
11 izaziva vitamin D3 I mpdifikacije transkripcije gena za
kolagenazu;
- PO\.ieeaoa slnteza aneksiria-1, kojl 1e znaeajan za n&
gatlvni povratni uticaj na hlpotalamus I pradoji re:!anj
hipoflze I moze Imati antilnflamatoma dejstva. '
Prim.aceni su i neki brzl efekti glukokortil<olda ko]1 se ne'
odvijaju preko uticaja ns gene.
mogu znacajno spreciti neophodne zastitne odgovore na in
glukokortikoidi primenjuju putem inhalacije.
fekciju i smanjti neopodne regeneratorne procese.
regulisu metabolizam kalcijuma i fosfata i utieu na sintezu
(u osteoblasthna) i razgradnju kolagena (ad mane kolage
nam). Glukokortikoidi menjaju transkripciju gena za koia
genazu i inhibiraju indukciju gena U osteoblastima izazva
nu vitaminom D3 (videti prethodlli tekst). Ako se daju duze
vremc. glukokortikoidi smanjuju funkciju osteoblasta (koji
formiraju matriks kosti) j poveeavaju aktivnost osteoklasta
(koji razlazu taj matriks),
Sklonost ka hiperglikemiji, koja prati egzogene gliko
kortikoide, moze se razviti u pravi diabetes. Jos jedno ogra
nicenje je razvoj misi6ne slabosti i pojava gubitka misicne
Kod dece, metabolicki efekti (posebno oni koji se od
nose na metabolizam proteina) mogu dovesti do inhibicije
rasta, cak i pri izuzetno malim dozama, mada se to obicno
javlja tek ako leeenje traje duZe od 6 mesecL Uticaj na dotok
krvi u kost, moze rezultirati avaskularnom nekrozom glave
femura.
Euforija je testa pojava, mada neki bolesnici mogu po
stati depresivni iii razviti psihoticne simptome.
Drugi toksieni efekti koji su opisani su glaukom, pove
Can intrakranijalni pritisak, hiperkoagulabilnost krvi, povi
~ena temperatura i menstrualni poremeeaji, kao i povecan
rizik od nastanka kataratke. Soor (kandidijaza, gljivicna
infekcija; videti Poglavlje 47) povremeno se javlja kada se

Farmakoklnetski aspekti
Nezeljena dejstva
Glukokortikoidi se mogu davati na razne nacine. Vecina je
Nezeljena dejstva najceste se javljaju posle velikih .doza iii
aktivna nakon oralne primene; Svi se mogu dati sistemski,
duZe prhnene, ali ne bi trebalo da prate supstitucionu terapi
intramuskularno iIi intravenski. Oni se takode mogu prime
ju. Moguci nezeljeni efekti ukljucuju supresiju odgovora na
niti i lokalno - ubrizgati u zglobni prostor (intraartikularno),
injekciju iIi povredu; ponavljane infekcije mogu biti veoma
dati u vidu aerosola u respiratorni trakt (inhalacija.), primeni
ozbiljne ukoliko izostane brza tempijs antimikrobnhn agen
ti u obliku kapi za oci iii nos, Hi naneti u vidukrema iIi masti
sima uz pove6anje doza steroida. MoZe biti ugrozeno zara
na kofu. Verovatnoca nastanka sistemskih toksicnih efekata
stanje rane, i moze se takode javiti pepticki ulkus.
je mnogo manja posle lokalne primene, osim ako se ne upo
Iznenadni prekid uzimanja ovih lekt)Va poste dugotrajne trebe velike kolicine. Kada je neophodno duze koriscenje
terapije moze izazvati nastanak akutne insuficijencije kore sistemskih glukokortikoida, terapija svakog drugog dana
nabubrezne Zlezde, koja se ispoljava kao supres{ja pacijen moze smanjiti nezeljena dejstva. Endogeni glukokortikoidi
tovog kapaciteta za sintezu kortikosteroida: Treba pazljivo prenose krvlju, vezani za globulin koji vezuje kortikoste
slediti proceduru faznog prekida terapije. Za potpuni opora roide (corticosteroid-binding globulin ~. CBG) i za albumin.
yak funkcije nadbubrega obicno je potrebno 2 meseca, mada CGB sadrzi oko 77% vezanog hidrokortizona, ali za sebe
ona moze da traje 18 ili vi~e meseci. ne vezuje sintetske steroide. Albumini imaju manji afinitet
Kada se ovi Iekovi koristeu antiinflamatomoj i imunosu za hidrokortizon; oni vezuju i pri;odne i sintetske steroide.
presivnoj terapiji, metabolicka dejstva i efekti na ravnotezu Svi steroidi vezani i za CBO i za albumine biolo~ki su ne
vode i elektrolita i organske sisteme Stl neZeljeni, a moze aktivni.
nastati i Cushingov sindrom (vided sliku 27.7). Steroidi, kao mali lipofilni molekuli, ulaze u ciljne celtie
Osteoporoza, sa prateeim rizikom nastanka preloma, ve prostom difuzijom.
rovatno je j edan od glavnih ogranicenja za dugotrajnu gluko Poluvreme eliminacije hidrokortizona iznosi 90 minuta,
kortikoidnu terapiju. Glukokortikoidi deluju na kost po~to mada se njegovi glavni biolo~ki efektijavljaju tek posle 2-8
sati. Najvarniji korak u inaktivaciji je kidanje dvostruke ve
ze izmedu C4 i CS. To se desava u celijama jetre, ali i dru
Pacijentima na produzenoj glukokortikoidnoj terapiji savetuje se gde. Kortizon i prednizon su neaktivni dok se u uslovima in
da nose oznaku sa natpisom: ,Ja sam pacijent na STEROIDNOJ
vivo ne pretvore u hidrokortizotL, odnosno prednizolon.
TERAPIn, koja se ne sme naglo prekinuti". To je stoga ~to egzoge
ni glukokortikoidi izazivaju supresiju neophodnog odgovora osovi Klinicka primena glukokortikoida prikazana je u uokvi
ne hipotalamus-hipofiza-nadbubreg na stres, bolest iii traumu. renom tekstu (str. 418). 417
 POGLAVWE 3: LEKOVI ...L.n.v ...... SISTEME ORGANA

Farmakokinetika i neieljena dejatva

Klinli!ka primena glukokortikDicta
glukokortlkolda

Supstituciooa terapija kod pacijenata sa imnificljencijom

Primena moze bitl per os, lokalna i parenteralna. Lekevi nadbubreme Zlezde (Addisonova bolest).
se vezuju za globulin kojt vezuje steroide (cortlcost~roid Antllnflamatomalimunosupreslvna teraplja (vidi takooe

binding globulin) u krvlt ulaze u 6eIiJe putem difuzije. Me Poglavlje 18):

taboli(;u sa U jetri. 1- kod 8$bne (Poglavlje 22);

Ne!eijena deJstva uglavnom se ispoljavaju ako se avlle ..2r lokalna, U razliCitim zapaljenjskirn stanJirl'1a kote, oka,

kovl primenjuJu duze kao antilnflamaterne i imunosupre _ ~ha 1\.1 nose (npr.ek~m, alergijski ko!ljl.lkti~tiS iii rinjtis);

sivne supstance (u tom siueaju, sva metatroHcka dejstva :3 _ u slanjima preosetljlvost! (gpr. Jake alergijskereakclje)

su nezaljena), all nlsu uobieajena kod supstitucione tera '1 - u ~ml:lolestjma sa atitoimuhOI1lIl\ iI1fta!l1atpmom

pije. Najvatnija su: ko~ntom. (npr. reumatc>i(jrji a~fitis r'I:Uuga abo

1, - supresija odgovora na infek!;lju;
!janJa mekih tkiv!3~, Z8palJeWSKa.ob,bljenja zglobo:va,
supresija sinteze endogenih glukokortikoida;
neki _cj hi:lrnoliticKe anemije, igippatska~romboclto
:; :- metabolicka dejstva (videti prethodnl tekst):
r pe.$ purpura}; .

I? - osteoporoza;
J - .~ pl'&,,~nclji bdbacl....ar:!ja~\!l~l~!l~ta,wratj-versus

7' Jstrogeni Cushingov sindrom (videti sliku 27.7).

hO$l-{j3i'lmiSIi)), kodtransplal'lta~te .orQi3nj;:!. iii kostne

.n$(~rdCfl.im pbpjien1!n;4aNi~~p<~~qde. PPQlllvli e

k~~itA!.~~jl s~~lidt6k$latjl!n 1~~~~itJia'M .1~~njV9d.
~al)~o:Ife~(Opr, H~gkjg~y~ ~I~ska.kutnl;\
IImf!Ci~~:~ leYKE!mlJa'f .' .....
~a~4~EI.~le e~em~~~f1,,~~~~9j~~~.IK~ f?~ p1e
ti2SW.~'"~~ Uipril1J~r;hiro t!;ittlqrnmrnp~g~.(q~ksametac

~on }ii izp.ora);

Deksametazon se moze koristiti zaispitivanje funkcije

osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubreg t1 "c.ieksametazon
:> - Ju.
kao
iWlti&!1)eticke terapij~ ~ojt:! pfay hemipieraPI-
)

.............. ..........
skom supresionom testu". Mala doza deks~netazona, obic li>:,t':').',:,:!",.,-..;....;.;;.:...........,.;;...........;;..o..;,~...............__-.;.........._ _

no data uveee, trebalo bi da suprimira hip{)'alamus i prednji

rezanj hipoftze, 5to izaziva smanjenje luc~TaACTH i hidro
kortizona; koncentracije hidrokortizona u plazmi mere se
priblizno 9 sati kasnije. Izostanak supresUe%~kazuje namper
sekreciju ACTH iIi glukokortikoida (CUSh~~lgov sindrom). "'!Ielurosa kore nadbubrezne zlezde, stimuli
UlSl.UU;i".l""P"; aldosterona. Smanjivanje sadrZaja Na+ u
MINERALOKORTIKOIDI ;k~e aktivira sistem renin-angioteniin (videti
od efekata angiotenzina II je i pove6anje
Glavni endogeni mineralokortikoid je koji se
sinteze i aldosterona.
stvara u krajnjoj od tri zone srzi nadbubr~.)~;j;'~ zlezde; ta spo
Ijasnja zona naziva se zona giomeruios4;'t,'vaZfiije dejstvo
MehanizllI':i' ,.~jstva
aldosterona je da poveea reapsorpciju;\elujuci na dis
AldosterOli drugi steroidi, vezuje se za specificne in
talne tubule bubrega, uz istovremeno P'S'!!7lno izlu~ivanje
tracelularn!r ," 1"1tore. Za razliku od glukokortikoidnih rei
K+ i H+ (videti Poglavlje 23). Pojaeana mineralo
ceptora,:risutni u vecini tkiva, aldosteronski recep
kortikoida, kao u Connovom sindromu, znacajno za
tori se nalai,l," \,x;iwliko ciljnih organa, ka<> 8to su bubrez
drZavanje Na+ i vode, 8to prouzrokuje zapremine
i transportl~ debelog creva i mokracne besike. (~elii,
ekstracelulame tecnosti, hipokalijemiju"":r.,, ()zu i hiperten
koje sadrze ';talokortikoidne receptore takode sadrie
ziju. Smanjena sekrecija, kao u Addisor~{!i"lolesti, izaziva
lIB-hidrok&;;;;; dehidrogenaiu: Ovaj enzim prelvara
poveean gubitakNa+, koji preovladava ubitkom vode.
glukokortik{';~i<1i ne i mineralokortikoide, u metabolite
Tako se smanjuje osmotski pritisak ek:.."t~,,;, <lame teenosti,
koji sa manji;h \ ':,itetom za mineralokortikoidne receptore,
sto dovodi do premestanja teenosti u !ularni prostor
~to obezbedt;.;iS!a ceUje delujujedino bonafide mineralo
i znaeajnog smanjenja zaprernine ;,~ame teCnosti.
kortikoidi.
Istovremeno dolazi do smanjenog izluch!tlI ,sto izaziva
hiperkalijemiju.

Regulaclja sinteze I oslobac1anjl 0$sterona

Kontrola sinteze i otpustanja aldostel~~;; slotena. Ona Karbenokso~ ';ilti se U terapiji ulkusa; videti Pog\avlje 24) i
sastojak slatk!lC:s inbibiraju ovaj enzim; znaeajna inhihicija
uglavnom zavisi od sadrZaja elektrolita '.ui i od angio
omoguCava d~; . .' ..rtikosterona na mineralokortikoidne recepto
tenzina II (slika 27.4. i Poglavlja 18 i 1::a koncentra re koje izaziv~ .;:il. .. sli&m Connovom (primarni hiperaldoste
8 cija Na+ ili visoka koncentracija Kt del'lil~f\ ;}!"ktno na celije ronizam).
 Povecano izlucival\ja K" u tubule pod uticajem 1l1doste
rona nastaje 11s1OO influksa K- 11 celiju pod dejstvom bazalne
Mlneralokortlkoldl
Na'IK+ATPaze, uz povecan efluks K+ kroz aplkalne kali
.1ludrokortlzon ~e daJe per os de bi lzazvao mineralokortl

koidne efekte. Ova) agans:
Oshn efekata kojt se ostvaruju preko DNK, postoje do
- Pove6ava reapsorpclJu Na'u dlstalnim tubullma I pove
cava efluks K+ i H+ u tubule.
- Deluje. kao i veclna sterolda, na intracelularne recep
tore koji modullsu DNK transkripciju i izaziva sintezu
proteinsklh medijatora.
- Koristi se sa glukokortikoidima u supstitucionoj terapl
jl.
Kao i kod glukokortikoida, interakcija liganda sa recep
torom inicira DNK transkripciju posebnih proteina, izaziva
jumske kanalc.
kazi i 0 brzolTI, negenomskom efektu aldosterona na influks
Na+, preko dejstva na Naf_Hf razmenu u apikalnoj membra
ni.
Spironolakton je kompetitivni antagonist za aldoste
ron, i on takode sprecava mineralokortikoidne efekte drugih
steroida nadbubreZne zlezde na bubremc tubule (Poglavlje
23). Nezeljeni efekti ukljucuju ginekomastiju i impotenciju,
posto spironolakton takode ima izvesno antagonisticko dej
stvo na androgenske i progesteronske receptore. Eplerenom
jetrenutnou fazi klinickogispitivanja; on imaslicanmehani
zam dejstva, ali manje nezeljenih efekata.
Klinicka prlmena mineralokortikoida

juci prvo .porast broja natrijumskih kanala u apikalnoj mem NajvaZnija klinicka primena mineralokortikoida je u supsti

brani celije, a kasnije i povecanje broja molekula Na+JK+-AT tucionoj terapiji (tabela 27.2). Najcesce korisceni lekje flu

Paze u bazolateralnoj membrani (videti sliku 23.9). drokortizon (tabela 27.2 i slika 27.4), koji se uzima per os.

REFERENCE I DODATNA LlTERATURA

Hipotalamus i prednji re~l\nj hipofize
Birnbaumel' M 2000 Vasopressin receptors. Trends Endocrinol Metab II:
406-410
Clark R-G, Robinson CA-F 1996 Up and down the growth honnone cas
cade. Cytokine Growth Favior Rev I: 65-80 (Rod koji pok!'ivo kaskadu
koja kanlroUse primorne regulatore raSla i metabolizma, naime hor
mon rasta ifaktore rasta slicne insulinu)
Drolet G, Rivest S 2001Corticotropin-releasing honnone and its receptors;
an evaluation at the transcription level in vivo. Peptides 22: 761-767
Freeman M-E, Kanyicsk:a B, Lerant A, Nagy G 2000 Prolactin: structure,
function and regulation ofsecretion. Physiol Res 80: 1524-1585 (Sveo Borski R-J (2000) Nongenomic membrane actions of glucocorticoids in ver
buhvatan pregled 0 prolaktinu i '!iegovim receptorima)
Jlllrgensen I-O-L, Christiansen J-S 1993 Growth honnone therapy. Lancet
341: 1247-1248
Lamberts SWJ, van der Lely A-J et al. 1996 Octreotide. N Eng! JMed 334:
246-254 (Rad koji pokriva somatostatinske receplore, somatostatinske
analoge i lecenje lumora koji eksprimiroju $omalostatinske receptore
oktreoidom)
Lamberts, S-W-J, Brnining H-A, de Jong F-S 1997 Corticosteroid therapy
in severe illness. N Engl J Med 337: 1285-1292 (Rad so jezgrovitim
prikazom narma/nog odgovora kore nadbubreine zlezde no bolesti. a
zatim i vise pojed/nosti 0 klinickom lece,!ju)
Okada S, Kopchick J.J 2001 Biological effects of growth honnone and its
antagonist Trends Mol Med 7: 126-132
Page R-B 1982 Pituitary blood flow: Am J Physiol243: E427-E442
Thibonnier M. Coles P, Thibonnier A et a1. 2001 The basic and clinical phar
macology of l10npeptide vasopressin receptor antagonists. Annu Rev
Phannacol 41: 175-202 (Autol'itivan prikaz ADH receptora i istraiiva
nje novih antagonista)
Vance M-L 1994 Hypopituitarism. N Engl J Med 330: 1651-1662 (Pregled
uzroka, klinitkih karakteristika i supstitucione terapije hipopituitar
izma)
Wikberg J-E-S, Muceniece R, Mandrika J et aL 2000 New aspects on the
meJanocortins and their receptors. Pharmacol Res 42: 393-420 (Deta
/jan pregled razlititih bioloskih uloga melanokartino i njihovih recep
lora)
ACTH I kortikosteroldl kore nadbubrdne ~Iezde
Barnes P-J, Adcock I 1993 Anti-inflammatory actions of steroids: molecular
mechanisms. Trends Phannacol Sci 14: 436-441 (Jasan pregled kaji se
odnosi na vezivanje glukokortikoidnih receptora za heat-shock protein
90 i tral1Skrlpciju gena za medijatore zapaljenja koja se odvija preko
AP-l; korisne sheme)
Bast! C, Hayslett J.p 1992 The cellular action of aldosterone in target epithe
lia. Kidney lnt 42: 250-264 (Deta/jan pregled aldasleronsklh receptora
i regulac{je ekspresije gena, d!istvaaldosterona na elektrogeni i elektro
neutralni transport Na+ ina sekreciju K+ i H+)
Baxter J-D, Rousseau G-G (eds) 1979 Glucocorticoid honnone action.
Monographs on endocrinology. Springer-Verlag, Berlin, vol. 12 (Stariji
pregled dejstva glukokortikoida sa nezaboravnim prikozom Cushingo
vog sindroma)
tebrates. Trends Endocrinol Metab 11: 427-436 (Prikaz negenomskih
dejstava glukokortikoida koji pokrece no razml9lja,!je)
Buckingham J-C 1998 Stress and the hypothalamo--pituitary-immune axis.
Int I Tissue React 20; 23-34 (Jasan pregled s/oienaNli uticaja streso na
funkciju osovine hipotalamus-hipojiza-nadbubreg)
Buckingham J-C, Flower R-J J997 Lipocortin I : a second messenger of glu
cocorticoid action in the hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis.
Mol Med Today 3: 296-302 (Najvazl1ije ofunkcianisa,!ju osovil1e Mpo
talamus-hipofiza-nadbubreg, d~istvo glukolcortikoida i moguca uloga
lipokortino-l u lim procesima)
De Kloet E-R 2000 Stress in the brain. Eur J Pharmacol405: J87-198
Falkenstein E, Tilimann H-C, Christ M et a1. 2000 Multiple actions of ster
oid hormones-a focus on rapid, nongenomic effects. Phannacol Rev
52: 513-556
Funder J-W 1997 Glucocorticoid and mineralocorticoid receptors: biology and
clinical relevance. Annu Rev Med 48: 231-240 (Salel pregJedglukokorti
koidl1lh (GR) i mineralokartikoidnih (MR) receptora, razlike u transkrip
ciji i odgovorima preko GR I MR receptora. i rezislenci;a no steroide)
Landers J.p, Spelsberg T-C 1992 New concepts in steroid hormone action:
transcription factors, proto-oncogenes, and the cascade model ofgene ex
pression. Crit Rev Eukaryotic Gene Express 2: 19-63 (Odlilan, deta!ian
pregJed 0 lemama koje se pominju u nas/ovu, sa korisnim dijogramima)
Munck A, Guyrc P-M, Holbrook NJ 1984 Physiological functions of glu
cocorticoids in stress and their relation to pharmacological actions. En
docr Rev 5; 25-44 (Rad koji ukazuje da antii'!f1amatomalimunoslipre
sivna dejstva glukokortikoida imajujiziolo.fkufunkciju)
Ramirerz V-D 1996 How do steroids act? Lancet 347: 630-631 (Kratka
dlskusija 0 negenomskim efektlma steroida, sa posebnim osvrtorn no
aldosteron)
Rhodes D, KIug A 1993 Zinc fingers. Sci Am Feb: 32-39 (Jasna disku8ija 0
, ulozi prstiju cinka u trans/p'ipciji gena; naravno, odlicne .vheme) 419
 3: LEKOVI KOJI UTICUNA GLAVNE SISTEME ORGANA .

_Smith 8.F 1996 Lipocortin 1: giucocorticoids caught in the act? Thorax 51: 451-486 (Delaljan pregledmolekuJarne biologije ovihreceptora, uklju-
1057-1059 Cujuci i akti'IJaciju i inakJivacl/u gena) .
Tak p.p, Firestein G8 2001 NPkappaB: a key role in infiammatOty dis Wilckens T 1995 Glucocorticoids and immune dysfunction: physiological
eases. J elin Invest: 107: 7-11 (Safet i veoma citakprikaz uloge NF-KB relevance and pathogenic potential of hormonal dysfunction. Trends
u il!flamacijf) Pharmacol Sci 16: 193-197 (Po!rriva Interakciju glukakartikolda sa Gr;
Tsai M-J, O'Malley B-W 1994 Molecular mechanisms of action ofster receptorima, he.at shock proteinom 90, i AP-I i NF-ICB transkripcionim
oid/thyroid .receptor superfamily members. Annu Rev Biochem 63: faktorima; lame sheme)

'..'

20

Pregled 421
Slnteza, skladliten;e i sekrecija tireoldnlh
hormona 421
RegulaclJa funkcije mtaste fleme 422
Delovanje tlreoJdnlh hormona 423
Transport I metabollzam 424
Poremeeaji funkclje Mltaste zlezde 424
Lekovl koJI Ie koriste kod obolJenja
stltaste zle~de 425
- Hlpertlreoldlzom 425
- Hlpofireoidlzam 427
PREGLED
U ovom poglovlJu bavlmo sa lekovlma koJi deluJu no
~tltastu ilezdu. Posiavljamo scenu kratklm oplsom struk
tUFe. reguloclje i fiziologfje itltaste ilezde I glavnlh po
remecoja njene funkcije. Potom nostovljamo rozmotra
nje lekovo kojl nodoknoduJu hormone stltaste zlezde
kada ona prestane do funkcionlse no zadovoljavajuci
n061n i lekova koli smanjuju funkciju stltaste zlezde ka
do je ono prel(omerna.
SINTEZA, SKLADISTENJE I SEKRECIJA
molekula se zatim spajaju iii MJT sa DJT, eime nastaje T3 ,
TIREOIDNIH HORMONA
iIi dva molekula DJT, eime nastaje T4 (slika 28.3). Veruje se
Stitasta ~lezda luei tri glavna honnona: tiroksin (T4), trijodti
ronin (T3) i kalcitollin. T4 i T3 su od klitienog znaeaja za nor
malan rast i razvoj i energetski metabolizam. Kalcitonill je
ukljueen u kontrolu koncentracije jona kalcijuma u plazmi i
njime se bavi Poglavlje 30. Tennin "tireoidni hormoni" bice
upotrebljavan u smislu T4 i T3
f'unkcionalna jedinica stitaste zlezde 'je foHkul ili aci
nus. Svaki folikul sastoji se iz jednog sloja epitelnih celija,
slozenih oko supljine iii lumena foHkula, koja je ispunjena
gustim koloidom koji sadrzi tireoglobulin. Tireoglobulin je
veliki glikoprotein, eiji svaki molekul sadrzi oko 115 tirozin
skih ostataka. On se sintetise, glikozilira i iziucuje u lumen
folikula, gde dolazi do jodiranja tirozinskih ostataka. Oko
Sfifnjaca
folikulaje gusta kapilama mreZa i proto!lkrvi kroz ovu zle-
I
zdu je veoma visok, u poredenju sa drugirn tkivima. Glavni
koraci u sintezi, skladistenju i sekreciji tirooidnih hormona
(slika 28.1) su sledeCi:
Preuzimanje jodida od strane ceUja folikuia;
Oksidacija jodida i jodiranje tirozinskih ostataka.u tireo
globulinu koloida;
Sekrecija tireoidnih honnona.
Preuzimanje jodida iz plazme u celije follkula
Preuzimanje jodida je proces koji zavisi od energiJe i koji
se odvija protivno gradijentu koncentracija, koji je obicno
25: 1. Jodid se preuzima Na+lJ- simporterom, koji je sada i
kloniran, pri eemu energiju obezbeduje Na+/K+ATPaza.
Oksidacija jodida i jodiranje tirozinsklh
ostataka
Oksidaciju jodida vrsi enzim tireoperoksidaza na unutras
njoj, apikalnoj povrsini celije na mestu kontakta sa koloi
dom. Vrlo je brza obelezeni jodid (l25J) moze da se nade
u lumenu 40 sekundi posle intravenskog ubrizgavanja - i
zahteva vodonik-peroksid (HP2) kao oksidujuci agens. Jodi
ranje (koja se naziva i "organifikacija" joda) d.esava se posle
ugradnje tirozina u tireoglobulin. Proces za koji se veruje da
se odigrava prikazanje na slici 28.2.
Tirozin se prvo jodira na poziciji 3 svog prstena, elme na
staje monqjodtirozin (MJT) a potom, u nekim molekulima,
i 11a poziciji 5, eime nastaje dijodtirozin (DJT). Dva od tih
da mehanizam spajanja uk\jueuje peroksidazni sistem sHean
onom koji se javlja prilikomjodiranja. Oko jedne petine tiro
zinskih ostataka u tireoglobulinu je jodirano.
lodirani tireoglobulin iz stitaste zlezde predstavlja veli
ko skladiste tireoidnih honnona i, kao sto 6e bid objasnjeno
kasnije, metabolieki promet honnona u tkivima je relativno
spor. Ovo je u suprotnosti sa drugim endokrinoloskirn sekre
cijama, kao sto su honnon rasta kojeg luci adenohipofiza iii
honnoni kore nadbubrezne zlezde, koji se siutetisu po po
trebi.
SekreclJa tlreoidnog hormona
Celija folikula preuzima molekul tireoglobulina endocito
zom nesto koloida iz lumella (slika 28.1). Endocitozne ve- 421
 POGLAVUE 3: LEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA

Preuzimanje
jodida
}

stimulise
transkrlpciju T DtT
gena za ovaj T -T Jodlranje
nosae
MJT ' MJT } I spajanje
I T
A../ "
/
/

( Slika 28.1 Shema sinteze

Endocitoza tireoidnih normana i sekre
!$ekrecija cije sa matima delovanja
\ \
lekova koji ih modiflku}u. No
~
,1 sac (C) je slmport koji prenosl
,,'
, Na+ i J- u eeliju. Detalje vldeti u
tekstu. (TSH, tireostimulirajuci
'harmon (tireotropln); ro, tirea
globulin; T, tirozin; MJT, mono
jodtlrozin; DJT, dijodtirozln; T4
tirokSin; T3' trijodtironln; L, IIzo
PLAZMA LUMEN FOLIKULA zom; P, pseudopod).

REGULACIJA FUNKCIJE STITASTE ZLEZDE

';'~T'~iW~H".O~ 10"

Y
;,; ,Ireopero"s uaza ::1 2 j
Hormon koji oslobada tireotropin (TRH) iz hipotalamusa
oslobada tireostimuliraju6i hormon (TSH; tireotropin) iz
pre<lnjeg re!nja bipoftZe (stika 28.4), kao i protirelin, sintet
ski tripeptid (piroglutamil-histidil-prolin amid). Delovanje i

9
OH OH C
primena protirelina razmattaju se na strani 406. Somatosta

("" ~H\'
: Monojo,""oz',
Tirozin Tlrozinski radikal
Slika 28.2 Jodlranje tirozlla kompleksom t1reope
roksidaza.Hp2' Ovo verovatno ukljucuje dva mesta na
enzlmu, od kojih jedno uklanja elektron iz jodida, cime se
oslobaCla slobodni radikal J., dok drugo uklanja vodonic
ni radikal sa jednim nesparenim elektronom lz tlrozina,
daju61 tako tirozinskLradlkal (radlkal je oznaeen tackom).
Nastanak monojodtirozina (MJT) rezultatje spajanja dva
radlkala.
zikule se potom spajaju sa lizozomima, proteoliticki enzimi
deluju na tireoglobulin i T4 i T3 se oslobadaju i izlucuju u pla
zmu. MJT i DJT, koji se istovremeno takode izlucuju, bivaju
ponovno preuzeti i metabolisani od strane same celije, pri ce
22 mu se jod.odvaja enzimskim putem i potom ponovo koristi.
tin (videti str. 406) smanjuje bazalno oslobadanje TSH.
Na proizvodnju TSH takode utiCe negativni povratni efekt
tireoidnih hormona, u Cemuje T3 aktivniji od T4
Kontrola sekrecije TSH tako zavisi od ravnoteze izmedu
delovanja T4 i TRH, a verovatno i somatostatina, na hipo
ftZu, mada ni visoke koncentracije tireoidnih hormona ne
inhibisu sekreciju TSH u potpunosti.
TSH deluje na receptore na membrani tireoidnih folikul
skih celija, a njegov glavni drugi glasnikje cAMP. On kon
trolise sve aspekte sinteze hormona ~timjaCe:
Preuzimanje jodida u celije folikula, stimulacijom tren
skripcije gena za Na+IJ- transporter; ovo je glavni meha
nizam kojim on reguli~e funkciju stitaste zlezde;
Sintezu i sekreciju tireoglobulina:
Stvaranje HPz ijodiranje tirozina;
Endocitozu i proteotizu tireoglobulina;
Sek.reciju T3 i T4;
Protok krvi kroz zlezdu.
TSH takode ima troficno delovanje na celije stitaste zlezde;
on stimulise delovanje gena za tireoglobulin, tireopetoksida
zu (videti dalje) i Na+/J- transporter.
 Monojodtirozln Dijodtirozin
Slika 28.4 Regulacija sekreclje tireoldnlh hormo
na. Agens! kojt su u klinlckoj primeni, prlkazanl su u deb
Ije oivlcenim poljlma. Za endogene supstance (prikazane
crnom bojom) debljina Ilnije ukazuje na relalivnu vatnost
svakog faktora. Jodid (J-) je vatan za sintezu tireoidnih
hormona, ali visak egzogenog jodida (30 dnevnih potre
ba za jodom) inhlbira pove6anje proizvodnje tireoidnih
hormona, kOje se javlja u tireotokslkozi. (TRH, hormon
koji oslobada tireotropin; Ta, trijodtlronin; T4 , tiroksln).
Drugi glavni faktor koji utice na funkciju stitaste zlezde
je koncentracija jodida u plazmi. Dnevno se sintetise oko
100 nmol T4, sto namece potrebu da zlezda preuzme svako
ga dana pribliZno 500 nmoljodida (sto odgovara oko 70 mg
joda). Smanjenunosjoda, sasmanjenom koncentracijomjo
Sllka 28.3 Jodirani tiro
zinski ostacl. Monojodtlro
zin i dijodtlrozin prlkazani su
u peptidnoJ vezi, kao u Ureo
globulinu. Kada se T. koristi
. kao lek, daje se u vldu soli
dida u plazmi, imace za posledicu smanjenu produkciju hor
mona i pove6anje sekrecije TSH. Povecana koncentracija
jodida u plazmi ima suprotan efekat, fako ovo mogu da modi
fikujudrugi faktori (videti u daljem tekstu). Ukupan povrat
ni mebanizam sporo odgovara na promene jodida ~ tokom
pl'ilicno dugib perioda, dana iIi nedelja, posto postoji veliki
rezervni kapacitet za vezivanje i preuzimanje jodida u stita
stu zlezdu. Velicina i prokrvljenost stitaste Zlezde smanjuju
se sa povecanjem koncentracije jodida u plazmL Dugotrajno
smanjenje joda u isbrani ima za posledicu trajno povisenu
sekreciju TSH i, konacno, povecanje prokrvljenosti i hiper
trofiju zlezde.
DELOVANJE TIREOIDNUi HORMONA
Fiziolo~ko delovanje tireoidnib bormona spada u dye kate
gorije:
onu koja utice na metabolizam;
onu koja utice na rast i razvoj.
EFEKTI NA METABOLIZAM
Hormoni su regulatori metabolizma u mnogim tldvima, pri
cemuje T3 oko 3-5puta aktivniji od T4 (slika 28.5), Oni do
vode do opsteg pove6anja u metabolizmu ugljenih hidrata,
masti i proteina. Vecina ovih efekata ukljucuje modulaciju
delovanja drugib hormona, kao sto su insulin, glukagOn, glu
kokortikoidi i katebolamini, iako i tireoidni bormoni direkt
no kontroliSu aktivnost nekib enzima, ukljucenih u metaboli
zam ugljenib bidrata. Postoji povecanje potro~nje kiseonika
i toplote, koje se manifestuje poveCanjem izmerene brzine
metaboHzma. Ovo je odraz delovanja na neka tkiva, kao sto
su srce, bubrezi, jetra i mi~ic, ali ne i druga, kao sto su go
nade, mozak i slezina. Kalorigeno delovanje je vazno kao 423
 Po.GLAVWE 3: LEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME o.RGANA

molJ1 za T4 i 2 X 109 molll za T3" Oba bormona uglavnom se

ro
vezuju za globulin koji vezuje tiroksin (TBG).
E +5

l:!
"0
Tireoidni hormoni se na kraju razgrade dejodiranjern
.D.
ro -5 (dejodinacija), deaminovanjem i konjugovanjem sa gluku
1ii
E ronskom i sumpomom kiselinom. Ovo se desava ugla:vnom
Cl
0
c:
-15 u jetri, a slobodni i konjugovani oblik se izlucuju delirnicno
(ij
N preko mel, a delimiCno urinom. Metabolicki klirens T3 je 20
ro -25
.D.
ro puta brzi nego kod T4 (iznosi oko 6 dana). Dug polufivot T4
c:

l~ ,
je posledica njegovog snaZnog vezivanja za TBG.
-35

a:l 0 4 8 12 16 20 U zakljucku:
Dani posla ubrizgavanja

Slika 28.5 Shematski dijagram efe~ poJedinac o

u telu postoji velika rezerva T4 ; ona irna spor metabolicki
nih ekvimolamih doza trijodtironin (T3) ~tlroksina (TJ pro met (obrt) i nalazi se uglavnom u cirkulaciji;
na brzinu bazalnog metabollzma kod hl~otireoldnog u telu postoji mala rezerva T3; ona irna brz metabolicki
coveka. Obratiti pa.znju na to da je svrha o~,slike sam~
promet (obrt) i nalazi se uglavnom intracelulamo;
da ilustruja ukupne razlike u efektu; tlroksin\Se na daje
u klinici u pojedinsenom bolusu kao ovde, ne~o u redov T1je aktivan oblik na eelijskom nivou i nastaje u ciljnirn
nim dnevnim dozama, tako da se efekt nadograduje do tkivima iz T4:
platoa. Prividne razUke u jac;ni zapravo predstavljaju raz
like u kinetic!, koje odratavaju prehormonsku ulogu T~':
(Iz: Blackburn e Met al. 1954 J eUn Invest 33: 819.)
POREMECAJI FUNKCIJESmASTE ZLEZDE

HIPERTIREOIDIZAM (TiREOTOKSIKOZA)

deo odgovora organizrna na hladnocu. Primena tireoidnih

U tireotoksikozi postoji prekomerna aktivnost tireoidnih hor

hormona ima za posledicu povecanje frekvencije rada i mi

mona, sto za posledicu ima ubrzanje metabolizma, pove6a

nutnog volumena srca i tendencije ka aritmijama, kao to je

nje temperature koze i znojenja, kao i naglasenu osenjivost

atrijumska fibrilacija.
prema toploti. Javljaju se i nervoza, tremor, tahikardija, laka

zamorljivost i pojacan apetit, udru.Zen sa gubitkom telesne

EFEKTI NA RAST I RAZVOJ mase. Postoji nekoliko !ipova hipertireoidizma, ali su sarno

Tireoidni hormoni imaju odlucujuci efekat na rast, delimic dva cesta:

no preko direktnog delovanja na celije, a delimicno indirekt

no preko regulacije proizvodnje hormona rasta i potencija difuzna toksiCna struma (takode nazvana i Gravesova bo
cije njegovih efekata. Ovi hormoni su vami za normalne lest iii egzoftalmicna struma);
odgovore na parathormon i kalcitonin, kao i za razvoj skele toksicna nodularna struma.
ta; oni su posebno neophodni za nonnalan rast i sazrevanje
centralnog nervnog sistema (eNS). Difuzna toksicna struma je organski specificna autoimu
na bolest, izazvana tireostimulirajueim imunoglobulinima
MEHANIZAM DELOVANJA upravljenim protiv TSH receptora. Moze da bude umesana
i konstitutivna aktivna mutacija TRH receptora. Kao sto se
Tireoidni hormoni deluju mehanizmom veoma slicnim
i u samom imenu bolesti kaZe, bolesnici sa egzoftalmicnom
onomkod steroida (Poglavlje 27, str. 413 i slika27.6). Ponji
strumom irnaju protruziju ocnih jabucica. Patogeneza ovog
hovom ulasku u celiju, T4 se prevodi u T3, koji se sa velikim
stanja nije do kraja razjasnjena, ali se misli da je uzrokuje
afmitetom vezuje za specificne receptore, udMene sa DNK
pdsnstvo proteina slicnih TSH receptoru u tkivu orbite. Ta
u jedru. Stoga T. moze da se smatra prohormonom. Postoji
kode postoji i povecana osetljivost prema kateholaminima.
nekoliko receptorskih izoformi, koje kodiraju dva razlicita
Toksicnu nodulamu strumu izaziva benigna neoplazma
gena. Bez vezanog Iiganda, recoptod deluju kao represori
iIi adenom i moze da se razvije kod bolesnika sa dugotraj
bazalne transkripcije ("prigusivaci gena"), pri cemu je uklju
nom obicnom strumom (videti dalje u tekstu). Ovo stanje
cen i rastvorljivi korepresor. Kada se za receptor veze T3,
obicno nije praceno egzoftalmusom.
menja se konformacija receptora, korepresorski kompleks
Antiaritmijski lek amjodaron (Poglavlje 17) je bogat jo
se oslobada, mobilise se koaktivatorski kompleks, koji dalje
dom i moze da izazove iii hipertireoidizam iIi hipotireoidi
aktivira transkripciju, ~to za posledicu ima nastanak iRNK
i sintezu proteina.
zam.

HIPOTIREOIDIZAM
TRANSPORT I METABOLIZAM Smanjena aktivnost stitaste zlezde ima za rezuItat hipotireo

idizam, a u tekim slueajevima izaziva miksedem. Poreklo

Nonnalne koncentracije honnona u plazmi, merene radio bolesti je imunolosko, a manifestuje se malom brzinom

24 imunoloskom analizom (radioimunoesej), iznose 1 x 107 . metabolizrna, usporenim govorom, dubokim, hrapavim gla

Stltasta iJezela
Tireoidni hormon! sa sintetisu jodiranjem tirozinskih osta
taka u tireoglobuUnu u lumanu tlreoldnog folikula.
VrAi sa endocitoza tlreoglobulina i sekrecija tiroksina (T.)
i trijodtironlna (Ta)'
Sintezu i sakreclju Ta i T4 ragullsu tlreostlmullraju6i hor
mon (TSH; tireotropin) i pod uticajem su koncentracije
jodida u plazmi.
Ta i T4 deluju:
- stimulativno na metabolizam uopste, izazivajucl pove
canu potrosnju kiseonika i ubrzavanje metabolizma;
- na rast i razvoJ.
Unutar calija, T4 pralazl u T3' koji stup;;t u interakciju sa nu
klearnim Teceptorom; ovaj receptor js represor bazalne
transkripcije kada nije vezan za Ts' a aktivira transkripci
ju po vezivanju za T3'
U organizmu postojl veliko skladltte T4: ono Ima malu br
zinu metaboliOkog prometa (obrta) i nalazl se uglavnom
u cirkulacijl.
l! organizmu postoji malo skladlsta T3 ; ono Ima valiku br
zinu metaboliOkog prometa (obrta) i nalazl se uglavnom
intracelulemo.
Poreme6aji funkcije ttitaste flezds ukljucuju:
1.- hipertlreoldizam (tireotokslkozu), u obliku dlfuzne tok
slcne strume iii nodularne strume;
)1. - hipotireoidlzam; kod odrasllh se javlja kao miksedem,
e kod dace kao kretenlzam;
1
..' - obicnu netokslcnu strumu, Izazvanu nedostatkom jo
de u ishrani, obicno sa normalnom funkcijom stltaste
zlezde.
som, bradikardijom, osetljivoscu na .hladnocu i mentalnim
poremeeajem. Bolesnik takode ima karakteristieno zadeblja
nje koZe, od koga i potiee naziv miksedem. Hashimotov Ii
reoiditis, bronMna autoimuna bolest kod koje postoji imuna
reakcija protiv tireoglobulina iIi nekih drugih komponenti
tkiva stitaste zlezde, mo1.e da dovede do hipotireoidizma i
miksedema. Terapija tumora stitaste zlezde radioaktivnimjo
dom (videti dalje u tekstu) drugije uzrok hipotir~oidizma.
Tireoidna deficijencija za vreme razvoja, izazvana kon
genitalnim odsustvom iIi nepotpunim razvojem stitaste tle
zde, izaziva kretenizam, kojeg karakterisu veliko usporava"
nje rasta i mentalni deficit
OBICNA, NETOKSICNA STRUMA
Deficit joda u ishrani, ako duze traje, izaziva porast TRH
u plazmi i, konacno, porast velicine zlezde. Ovo stanje po
znato je kao jednostavna iii netoksicna struma. Drugi uzrok
je ingestija strumogenih materija (npr. koren biljke kasava,
odnosno tapioka). Uvecana stitasta zlezda obieno proizvodi
normalne kolicine tireoidnih hormona, tako da se, i pored
teskog deficita joda, hipotireoidizam retko javlja.
SrITNJACA
LEKOVI KOJI SE KORISTE KOD OBOWENJA
STITASTE ZLEZDE
Lekovi se koriste za terapiju i hipcrtircoidizma i hipotireo
idizma.
HIPERTIREOIDIZAM
Hipertireoidizam moze da se leei farmakoloski iii hirurSki.
Nacelno, hirurSki zahvatse primenjuje samo ako postoje me"
hanicki problemi usled pritiska na traheju.
lako se stanje hipertireoidizma moze kontrolisati antitire
oidnim lekovima, nema izleeenja, posto lekovi ne menjaju
osnovne autoimune mehanizme. Stavise, malo jc dokaza da
lekovi utieu na tok egzoftalmusa, udruzenog sa Gravesovom
bolescu.
RADIOAKrlVNI JOD
Radiaktivnijod je sredstvo prvog izbora u lecenju hipertireo
idizma (narocito u SAD). Koristi se izotop I3IJ. Njega pasle
peroralnog uzimanja, kao i stabilne oblike jodida, preuzima
i preraduje stitasta zlezda, tako da na kraju biva ugraden i u
tireoglobulin. On emituje i ~- i y-zrake. y-zraci prolaze kroz
tkivo, ali ~-zraci imaju vrlo kratak domet i deluju citotoksic
no, prakticno s"amo na celije tireoidnog folikula, 8tO ima za
posledicu znaeajnu destrukciju tkiva Siitaste zlezde. Jod~ 131
ima poluzivot od 8 dana, a radioaktivnost prakticno nestaje
posle 2 meseca. Koristi se kao pojedinaena doza, ali njegovo
citotoksieno delovanje na zlezdu ddlozeno je za 1-2 meseca
i ne dostize maksimum tokom sledeca 2 meseca.
Hipotireoidizam ce se konacno pojaviti posle terapije ra
dioaktivnimjodom, naroeito kod bolesnika sa Gravesovom
bolescu, ali se lako leN supstitucionom terapijom tiroksi
nom. Radioaktivnijodje najbolje jzbegavati kod dece i trod
nica, zbog potencijalne opasnosti od ostecenja fetusa.
Preuzimanje 131J i drugih izotopa moze da se koristi i
kao test funkcije stitaste zlezde. Dijagnosticka doza izotopa
daje se peroralno iii intravenski, a kolicina koja se nakupi
u ~titastoj zlezdi meri se gama-scintilacionim brojacem, po
stavljenim iznad zlezde.
TIOUREILENI
Od tioureilena koriste se karbimazol, metimazol i propil
tiouracil. Oni su srodni tioureji, pri eemuje tiokarbamidna
grupa (S-C-N) bitna za antitireoidnu aktivnost.
Delovanje
Tioureileni smanjuju oslobadanje tireoidnih hormona iz zle
zde i prouzrokuju postepeno ublaZavanje znakova i simpto
rna tireotoksikoze, tako da se brzina bazalnog metabolizma
i frekvencija pulsa normalizuju tokom 3-4 nedelje. Njihov
mehanizam delovanja nije u potpunosti razjasnjen, ali ima
dokaza da oniinhibiraju jodiranje tirozilnih ostataka u tireo
globulinu (videti slike 28.1,28.2 i 28.6). Smatra se da oniin
hibiraju reakcije oksidacije katalizovane tireoperoksidazom 425
POGLAVLJE 3: LEKOVI KOJI UnCUNA GLAVNE SISTEME ORGANA
tako ~to deluju kao supstrat za peroksidaza-jodni kompleks,
eime kompetitivno inhibiraju interakeiju sa tirozinom. Pro
piltiouraeil ima dodatni efekat redukeije dejodinaeije T4 u
u perifemim tkivima.
Farmakokinetski aspektv~,
Tioureileni se ~j\y?ere.t: 1~. Karbi~brzo prevodi
u metimaz~Metimazol e r;;spOtte1juje u telesnoj teenosti i
Koncentracija inhlbltora (mol/l)
Sitka 28.6 Krive doza-odgovor za inhibleiju Jodina.
elje tireoglobulina katalizovane tlreoperoksldazom.
ICso
(dQza kOja daje 50%tnu Inhiblciju) za karblmazol je bolesnicima da velika. doza joda,simptomi se povlaee za
10,5IJrnolli. za metimazoi (MMI) je 11 ,5IJmol/l, a za pro
1-2 dana. Postoji inhibicija sekrecije 'tireoidnih honnona i,
piltlouracil (PTU) je 18.5IJmol/l. (Modifikovano lz: Taurog
A 1976 Endocrinology 98: 1031.)
+30
;
4 8 12 16 20
Nadalja
Slika 28.7 Prosecan trend opadanja brzine bazal
nog metabolizrna (basal metabolic rate- BMR) za vre
me lecenJa antltireoidnlm lekom kamimazolom. Kriva
je eksponencijalna I odgovara dnevnom smanjenju BMR
od 3,4%. (lz: Furth E 0 at al. 1963 J Clin Endocrinol Ma
tab 23: 1130.)
ima pIazmatsko poluvreme eliminacije od 6-15 b. Proseena
doza karbimazola proizvodi vie od 90% inbibieije organifi
kaeije joda u ~titastoj :!lezdi posle 12 h. Medutim, klinicki
odgovor na ovaj i druge antitireoidne lekove mote da zahte
va i nekoliko nede1ja (slika 28.7). Ovo nije samo zbog toga
~to T4 ima dug poluZivot, nego i zato ~o titasta zlezda moze
su
da ima velike zaIllie hormona koje cekale da budu otpus
tene pre nego sto je efekat leka postao manifestan. Smatra
se da propiltiouracil deluje neto brte, jer on koci i perifemo
pretvaranje T4 u T3'
I metirnazoI i propiltiouracil proIaze kroz placentu i tako
de se pojavljuju u mleku/ ali je ovaj efekat manje nagIaen
kod propiltiouracila, koji je jaee vezan za proteine plazme.
Posle degradacije, metablliiti se izlucuju u min, pri iSemu se
propiltiouracil izlueuje b~. od metimazola. Tioureileni se
ne koncentrisu u ~tastoj Zl~.
Nezeljeni efekti
Najvamiji nefeljeni dekat je granulocitopenija (videti Po
glavlje 52), koja, na blost, ima incidencu od 0,1-1,2 % i
reverzibilna j e ako Se obustavi primena lebo Osip po kozi j e
Cest (2-25%), a mogu da se jave i drugi simptomi, kao ~to
su: glavoboIja, mucnina, Zutica i bol u zglobovima.
JOD/JODID
Jod se in vivo konvertuje u jodid (J-), koji privremeno inhibi
ra oslobadanje tireoidnih hormona, Kada se tireotoksicnim
tokom perioda od 1(};c14 dana znacajno smanjenje prokrvlje
nosH ziezde, koja postaje manja i cvrsca. Rastvor joda u ka
I..ekovl U obolJenjima stltaste ilezde
I..ekovi za hlpertlreoldizam l'
Radioaktivni j~. dat peroralno, biva salaktlvno prauzet
od strana tireoidne zlezdei ostacuja njene eelije; on ami
tuje l3zracenje kratkog domata, kOja daluje samo na
calija folikula stltaste zlezde. Na kraju, razvi6e se hipo
tireoldizam .
Tioureileni (npr. propiltiouracil) smanjuju slntezu tireoid
nih hormona; maFianlzam jelnhlblciJa tiraoperoksldaze,
elma sa smanjuje jodlranja Uodinacija) tireoglobulina.
Oni sa daJu paroralno.
Jod, dat peroralno u visokim dozama. prolazno smanjuje
sakreclju tireoidnlh hormona i prokrvljanost ilezda.
I..ekovi za hipotlreoidizam ~
TIroksin 1ma sve efekte endoganog tiroksiria (vldatl uokvi.
rani takst na str. 425); daje sa paroralno.
Liotironin Ima dalovanja eridogenog trijodtlrClnina (vidati
uokvirenTtakst na str. 425); daje se Intraveriski.
 m-ITNJACA

lijum-jodidu ("Lugolov rastvor") daje se peroralno. Ako se

njegova primena nastavi, efekti mu dostifu maksimum za
10-15 dana i potom opadaju. Klinlcka prlmena lekovakQJI deluJu
Mehanizam delovanja nije u potpunosti poznat; on maze na tireoldnu zlezdu
da inhibira jodinaciju tireoglobulina. verovatno inhibicijom
stvaranja HP2' koji je neophodan za ovaj proces.
Glavna primena leka je priprema hipertireoidnih bolesni
ka za hirudku intervenciju i u sklop111ecenja teskih tireotok
sienih kriza (tireoidna bura).
Mogu da se jave i alergijske reakcije: one ukljucuju an
gioedem, osip po kozi, groznicu, lakrimaciju, konjunktivi
tis, bol u pljuvaenim zlezdama i takozvani sindrom sliean
prehladi.

OSTAU LEKOVI
Antagonisti p-adrenergickih receptora, kao 8tO je propra
nolol (Poglavlje 11), nisu pravi antitireoidni lekovi, ali su
korisni za ublaZavanje vecine znakova i simptoma hiperti
reoidizma - tahikardije, aritmija, tremora i agitiranosti. Oni
se koriste u pripremi za hirurski zahvat, za inicijaino leeenje
vecine hipertireoidnih bolesnika, dok ne nastupi efekat tiou
reilena ili radioaktivnog joda, i kao deo tretmana tireoidne
bure (akutne hipertireoidne krize).
Gvanetidin, nonidrenergieki blokator (Poglavlje 10), ko
risH se u vidu kapi za oei:z;.a ublaZava~lje egzoftalmusa u sk10
pu hipertireoidizma (koji ne otklanjaju antitireoidni lekovi);
on deluje relaksacijom simpaticki inervisanih glatkih misica
koji izazivaju povlacenje ocnih kapaka.
Glukokortikoidi (npr. prednizolon) ili hirurska dekom
presija mogu da Be koriste u leeenju egzoftalmije u sklopu
Gravesove bolesti.

HIPOTIREOIDIZAM
Ne postoje lekovi koji Bpecificno povecavaju sintezu iii oslo
badanje tireoidnih hormona. Jedino efikasno sredstvo za Ie
eenje hipotireoidizma, osim ako je uzrokovan nedostatkom
joda (kada se leei jodidom; videti u prethodnom tekstu) jeste
primena samih tireoidnih hormona - kao supstitucione tera
pije. Tiroksin i trijodtironin (liotironin) su u tom smislu
na raspolaganju i daju se peroralno. Tiroksin je lek izbora,
dok se liotironin euva za retke slueajeve miksedemske ko
me, kada je brzc delovanje potrebno za urgentni tretman.
Efekti i mehanizam dejstva T4 i T3 prikazani su u pojedi
nostima u uokvirenom tekstu.
Nezeljeni efekti se mogu javiti pri predoziranju, i osim
znakova i simptoma hipertireoidizma, postoji rizik od iza
zivanja napada angine pektoris, sreanih aritmija iii srcane
insuficijencije. Efekti blazeg predoziranja znatno su teze
uocljivi; bolesnik se ose6a dobro, ali se povecava resorpcija
kosti sto vodi nastanku osteoporoze ..
Klinicka primena lekova koji deluju na tireoidnu zlezdu
prikazana je u posebnom uokvirenom tekstu.

REFERENCE I DODATNA lITERATURA

Bre.nt G-A 1994 The molecular basis of thyroid honnone action. N Engl J
Med 331: 847-854 (Pregled koji pokriva podtipove reeeptora; uloga
Tj u regulae!ii gena u jetr!, ad/pocitima, IIrcanom I skeletnom lIIisicu;
rezistencifa na tireoidlle hormone)
Franklin J-A 1995 The management of hyperthyroidism. N Bngl J Med 330:
1731-1738 (Odlicon pregled!armokoterapije hipertireoldizma)
Franklin J-F, Sheppard M 1992 Radioiodine for hyperthyroidism: perhaps
the best option. Br Med 1 305: 728-729 (Uvodnl komentar uloge radio
akiivnogjoda ulecenju tireotoksikoze)
Gittoes N-.I-I., FrunklynJ-A 1998 Hyperthyroidism: Current tl'elltment guide
lines, Drugs 55: 543-553 (Kiln/15k! prisllIp lecenjl/ hlpertireoidizma)
Hermus A-R, Huysmans DA 1998 Treatment of benign nodular thyroid dis
ease. N EngJ JMed 338: 1438-1447
Lazarus IH 1997 Hyperthyroidism. Lancet 349: 339..-343 (., Seminar" koji
pokr/va etiologiju, klinicku S!ilal. patojizloiogiju. dijagnostlku i lece'lje)
Lindsay R-S 1997 Hypothyroidism. Lallcet 349: 413-417 (" Seminar" koji
je posvecen lecenJu hipolireo/dizma) 427
--,-,~"'-
 P0GLAVWE 3: lEKOVI KOJI uncu NA GLAVNE SISTEM~ ORGANA
Oppenheimer J H Schwartz H Let al 1987 Advances in our understand
ing of thyroid action at the cellular level. Endocr Rev 8: 288-308
(Starljt pregled opsteg tipa molekulske amove dejstva na nivau je
dra)
Paschke'R. Ludgate M 1997 The thyrotropin receptor and its diseases. N
Engl J Med 337: 1675-1679 (Savremen pregled aspekata molt!ku/arne
bia/ogije}
Perlmann T, Veunstrom B 1995 Nuclear receptors: the sound of silence. Na
ture 377: 387-388 (Obican Iwmentar dva c/anko u kajima su izneti do
kazi da tireoidni hormoni illllktiviraju baza/nu trarrskripciju)
Schmutzler C, Kohrle J 1998 Implications of the molecular characterization
of the sodium-iodide symporter (NIS). Exp Clin Endocrinol Diabetes
~28
106(CCV): SI-B 10 (Raspravlja dijagnostiku i ter<1Jlyliike ImpIikocije in
[ormacija /mje su sacia dosrupne na OSlWVU kJoniranja NlS)
Surks Ml, Sievert R 1995 Drupand thyroid fimction. N Engl J Med 333:
1688-1694 (Preg/ed /mjl pakriva lelmve koji utieu /I(J sekreciju TSH,
sekrectju tireoldnih harmona, apsorpciju T., transport T. i T, u krvi i
metabolizam T, i T)
Yen P-M 200 I Physiological and molecular basis ofthyroid hormone action'
Physiol Rev 81: 1097-1142 (Sveobuhvatan preg/ed interakcija tireoid
I'll horman-receptor i efekti tireoidnih hormona no ciljna tkiva)
Zhang J, Lazar M 2000 The mechanism of action of thyroid hormones. Annu
Rev Physiol62: 439-466 (Detaljan pregled molekulskih aspekata inter
akcije tireotdni hormonireceptor)
 Reproduktivni sistem

Pregled 429
Endokrina kontrola reprodukCije
I lekoyi koJi na nju uticu 429
- Neuroendokrlna kontrola zenskog
reproduktivnog sistema 429
- Utica] polnlh hormona na ponasanje 431
- Estrogeni 431
- Antiestrogeni 433
- Progestagenl 434
- Antlproges.tagenl 434
- Postmenopauzalna hormonska
supstltuciona teraplja 434
- Neuroendokrlna kontrola muskog
reproduktlvnog sistema 435
- Androgenl 436
- Anabolicki steroidl 437
- Antlandrogeni 437
- Oslobadajuci hormon za gonadotroplne:
agonlstll antagonlstl. 437
- Gonadotroplni i njlhovl analozi 438
(
[
lekova. Treba istaCi da fe princip negaHvne povratne
sprege vazan kako za razumevanje naCina dejstva hor
mona na kontrolu reprodukcije', tako i za objasnjenje
naCina dejstva mnoglh iekova. kako onih kOj! sprecavQ
lu, tako i onih koji potpomazu oplodnju. Tako su efekti
supstltucione teropije estrogenima, kao Sto su spreca
vanje gubljenjo koitanog 'kiya u posfmenopauzi i uti
~aj no druge simptome nedostatka estrogeno, u neku
ruku pomueenl njenim efekfima no endometRium j po
veeanjem rlzlka od tromboembOlije. SupstHuclonu fa
.raplJu kodsfi veliki broja zena koje su u menopauzl, fe
se zbog togo i razmatra detoUno. U posebnom odeljku
su lekovt kojl menjaju kontrDkfilno stanje uterusa, sto
je vaino u ginekologiji: lekovi kojl sfimuUiu kontrokcije
uterusa - "uferotonlci" ("oxytocic" drugs) - koriste s~ za
Indukovanje porodaja III obortusa. za spreCavanje post
porodojnlh krvorenja, dok sa retaksansi uferusa mnogo
n1anje uspesno kOriste zo odlogonje porodaja: No kra
Ju je I kratal< osvrt na erektilnu dlsfunkciju. imojuCl u
vldu do se lekovl kojl se korlsfe. kreu u opsegu od no
drllekarstva do onth kojl su medlclnski prlznati,

Lekevi kOJi se korlste za kontracepclju 439

- Oralnl kontraceptlvl 439
ENDOKRINA KONTROLAREPRODUKCiJE

- Ostall terapljski reziml kojl se koriste

I LEKOVI KOJI NA NJU UrJCU

za regulaciju kontracepcije 441

Uterus 441 Hormonska kontrola reproduktivnog sistema kod zena i mus

- Lekovi ko]i stimulisu kontrakcUe uterusa 441 karaca ukIjucuje poine steroide iz gonada, hipotalamusne
- Lekovi kojl stlmullsu uterus 441 peptide i glikoproteinske gonadotropine iz prednjeg; reznja
- Lekovl koji inhibiraju kontrakclje uterusa 443 hipofize.

Erektilna disfunkclja 443

NEUROENDOKRINA KONTROLA
ZENSKOG REPRODUKTIVNOG SISTEMA
U pubertetu, povecano lucenje hormona iz bipotalamusa i
prednjeg reznja hipofize stimuli~e sekreciju estrogenih pol

PREGLED

lakevi koji utleu no reprodukclju (bllo u smislu prevan

cije trudnoce iii, od n&devno, zo lecenJe naplodnestl)
ostavJli su duboke posledice, kako na pejedlnce. tako
i na drustvo u cellnl. U ovom poglavlju baYimo se endo
krlnom kontrolom ienskog I muskog reproduktivnog si
stema, kola clnl osnovu za razumevanje mnoglh vaznih
Spoznaja da negativna povralna sprega ima centralni znacaj za
endokrinu kontrolu predstavljala je 1930. god. veoma ostroumno
zapaZanje Dorothy Price, asistenta u laboratoriji Univerziteta u
kagu, koja je izvodila oglede sa efelctima testosterolla kod pacova.
Dna je izvestila 0 tome kao 0 "reciprotnom uticaju". 429
 POGtAVUE 3: LEKOVI. KO.II untu NA GLAVNE

nih steroida. To za posJedicu ima sazrevanje organa za re dok ostali propadaju. Sazrevajuci de Graafov folikul sastoji
produkciju i razvoj sekundamib polnib odlika, kao i ubrzani se od celija slojeva teka i granuloza rasporedenih oko tee
rast, prateD zatvaranjem epiflza dugib kostiju. Dalje, polni nogjezgra u kome se nalazijajna celija. Estrogene sintetisll
honnoni su odgovomi za regu1aciju ciklicnih promena izra
zenih kroz merurtrualni ciklus, a takode su vami i za trod
noeu. Shematski prikaz medusobnih odnosa ovih supstanci
u fiziolo~oj kontroli menstrualnog ciklusa prikazan je na
slikama 29.1 i 292.
~
Menstrualni ciklus pocinje menstruacijom koja traje 3-6 1200
FSH
dana, tokom kojih se gubi povdinski sloj endometrijuma.
Endometrijum se regenerue tokom folikularne faze ciklusa, 800
nakon presta,u<:a menstrualnog odliva. Faktor, nazvan oslo 400
baaajuCi hormon za gonadotropine (gonadotrophin-relea
sing hormone - GnRR), luce peptidergicki neurOID hipota fB1 0
'-_oj

lamusa u pul~iraju6em ritmu, u intervalima cija frekvenca 600

iznosi priblizn~ jedno oslobadanje na Cas. Ovaj bonnon .-. 400
stimulise prednji, reZanj hipoftze na lucenje gonadotropnih :
Ol
honnona (slib 29.1) - folikulostimulirajui:eg hormona (fol ,e,
licle-stimulating hormone - FSH) i luteinizirajuceg honno
na (lutein ising hormone - LH). ani uti()u na jajnike (stika ~
1800
29.2)u smislu ubrzavanja razvoja malih grupa folikula, od LH
1500
kojih svaki sadI2i jajnu ceIiju. Jedan folikul se razvija bue
. od ostalih i formira de Graafov folikul (stika 29.1 i 29.2E), 1200
~ 900
1:1>
s.. 600
300
[Q] 0

28

Progesteron

.-. 20

:
Ol
c: 10
---

.. f
''1/
0

Folikul
(til)

Ovulacija
\...<il
@

Dan! manstrualnog eiklusa

Slika 29.2 Koncentracije hormona Jajnlka i gona

Deluju na reproduktivni sistem i dru~a tkiva
Slika 29.1 Uzajamno dejstvo hormona u kontroli
reproduktivnog sistema iene. De Graafov folikul (GF)
Je prikazan kako se razvija na levoj strani, a zatim invo
luira do tutog tela (corpus luteum - el) sa desna stra
ne, nakon oslobadanja jajna caUja (0). (LH - lutaini;zira
juCi hormon, FSH - folikulostimulirajuci hormon, GnRH
- oslobadajuci hormon za gonadotropina)
dotropina u plum! iena tokom normalnog mSflstru
aln09 clklusa, Vrednostl su izrazana kao sradnja vrad
nost standardna davijaeija kod 40 zena. Zasencena po
vrine pradstavljaju eitav spaktar razlieltih opsarviranih
vrednosti. Dan 1 pradstavlja poeatak menstruaeija. E i F
grafiek! pradstavljaju promene u folikulima jajnika i endo
metrijumu tokom ciklusa. Ovulaeija 14. dana ciklusa po
klapa se sa "pikom" koncentracije lH na sradini eik/use,
predstavljenog vertikalnim linfjame. (lH - luteniziraju6i
hormon; FSH - fotikulostimulirajuci hormon; A - arteriola;
V - venule) (Prema: van de Wiele R l, Dyrenfurth 11974
Pharmacol Rev 25: 189-217.)

30

6elije sloja granuloza koje su pod uticajem FSH. a od an.
drogenih prekursora koje sintetisu celije stoja teka koje su
pod uticajem LH. Estrogeni sn odgovomi za proliferativnu
fazu regeneracije endometrijwna, koja zapocinje 5-6. dana i
traje do sredine ciklusa (slika 29.2B,F). Tokom ove faze, ell
dometrijum povecava svoju debljinu i vaskularizaciju, i 11a
vrhuncu sekrecije estrogena dolazi do obilne sekrecije sluzi
pH 8-9, bogate proteinima i ugljenim hidratima, koja olak
sava ulazak spennatozoida. Estrogen ima negativni povratni
uticaj na prednji retanj hipoflze; tokom bronicne primene
estrogenskih oralnih kontraceptiva smanjuje se oslobadanje
gorfadotropina (videti dalji tekst). Nasuprot tome, poveeana
en~ogena sekrecija estrogena neposredno pre sredine cikIn
sa poveeava osetljivost celije hipofJ.ze koje oslobadaju LH
na dejstvo GnRH i dolazi do porasta sekrecije LH na sredini
ciklusa (slika 29.2C).Ovo dalje uzrokuje brzo bubrenje i pr
skanje de Graafovog folikuia, Sto rezultira ovulacijom. Uko
liko do4e do oplodnje, oplo4ena jajna ceUja se SPuSta kroz
jajovod do uterusa i zapocinje procese deobe.
Stimulisane od strane LH, telije prsnutog folikula proli
feriiu i fonniraju fum tela koje Iuci progesteron. Progeste
ron deluje na endometrijum koji je vee pripremljen estroge
nima, stimulisuCi sekretornuJazu cikIusa, Sto endometrijum
cini pogodnim za implantaciju oplo4enc jajac celije. Tokom
ove faze, cervikaini mukus postaje viskozan, smanjuje se
. njegova alkalnost i u principu teze prima spermatozoide.
Progesteron izaziva negativan povratni uticaj na hipotala
mns i hipofizu. smanjujuci oslobadanje LH.
Ukoliko ne d04e do implantacije oplodene jajne celije,
prestaje lucenje progesterona i dolazi do menstruacije. Ukoli-
Hormonska'kontrola ienskog
reproduktlvnog sistema
Menstrualnl elklus zapocinje menstruaeiJom.
Hipotalamicki oslobadaju6i hormon za gonadotropine
(gonadotrophin-releasing hormone - GnRH) deluje na
pr&dnji reZanj hipoflze. kako bi se odatle oslobodio foli
kulostlmuliraJucl hormon (follicle-stimulating hormone
FSH) i lutenizlrajuC! hormon (luteinising hormone - LH).
koj! deluju na jajnlke.
Gonadotropini stlmulisu razvoJ folikula. FSH predstavlja
glavni stimulisuci faktor za sekreei]~trOgena;:LH stimu
lise ovulaeiju na sredini ciklusa i glavni je taktor kontrole
u kasnijem oslobadanju.@:Q9aStSrOil'iz futog tala.
Estrogen kontroliSe proliferativnu fazu endometrijuma I
negativnom povratnom spregom deluje na pradnj! ratan]
hipoflze. Progesteronkontrolise kasniju sekretomu fazu
i negativnompovratnom spragom delu]e I na pradnj! ra
zan) hipofize i na hipotalamus.
Ukollko se oplodena jajna ceUja implantlra. iuto telo (cor
pus luteum) nastavlja da luci progesteron.
Nakon Implantacije oplodena jajne &lUJe u zid matarice,
jz horiona se luciJlumanl horion~ki gonadotroein (human
chorionic gonadotropine - hCG), a kasnije sa u toku trud
noce iz placenta luce.J!!>9,esterQ!l i ostali honnoni.
REPRODUI<TI\INLSlST:EM
ko pak d04e do impiantacije, iuto tela nastavlja da luci proge
steron koji opet utiCe na hipotalamns i prednji reZanj bipofi
ze te sprecava novu ovulaciju. Horion (preteal pIacente) luei
humani horionski gonadotropin (hCG) koji odrZava unutras
njost matericetokom trudnoce. 1z nedovoljno razjaSnjenih fi
zioloskih razloga, hCG ima dodatno fannak:olo~ko dejstvo u
stimulisanju ovulacije. Kako trudnoca napreduje, placenta pre
uzima daije honnollSke funkcije i luei (litav spektar razliCitih
hormona (esto nastalih posttranslacionim modifikacijama),
ukljueujuci kako gonadotropine, tako i progesteron i estroge
ne. Progesteron, koji se luci tokom trudno6e, kontroliSe razvoj
sekretonllh alveola u micenoj flezdi, dok estrogen stimulise
mlcene puteve (ductus facti/eros). Nakon porodaja, estrogeni
zajedno sa prolaktinom (videti Poglavlje 27, str. 407-408) pre
uzimaju odgovomost za stimulisanje i odrZavanje laktacije,
dok visoke doze egzogeno unetog estrogena deluju SUprotllO.
Estrogeni su obradeni u nastavku teksta, progestagelli
(lekovi slieni progesteronu) na strani 434, androgeni na stra
ni 436, dok se gonadotropini obraduju na strani 438.
UTICAJ POLNIH HORMONA NA PONASANJE
Pored toga sto upravljajumentruacionim ciklUS()m,polni hor
moni imaju uticaja i na seksualno poualianje. Postoje dva !ipa
kontrole, koje moZemo nazvat! organizacioni i aktivacioni.
Sve do sada otkriveno ukazuje da seksualna diferencijacija
mozga mofe biti trajno promenjena prisustvom iii odsustvom
polnih hormona u kljuenom trenutku njegovog razvoja.
Kod pacova, davanje androgena zenkama u prvim da
nima po rodenju dovodi do dugoroenog ispoljavanja mus
kog tipa ponaSanja. lsto tako, neonatalna kastracija muSkih
pac ova dovela je do razvoja feminiziranog ponaSanja. Raz
voj mozga u odsustvu polnih hormona sledi zensku liniju
razvoja, ali se pod uticajem androgena na hipotalamus u
kljuenom stadijumu, razvoj nastavlja u pravcu muske kon
stitucije. SHena, ali manje potpuna maskulinizacija zenskih
potomaka pokazana je davanjem androgella neeovekolikim
primatima i verovatno se pojavljuje i kod ljudi, u slueajevi
rna kada se kod trudnica pojacano luee androgeni iii se leee
ovim hormonima.
Aktivacioni efekat polnih hormona zavisi od njihove spo
sobnosti da modifikuju seksualno ponasanje nakon zavrsetka
.razvoja mozga. Generalno, estrogeni i androgeni poja1:avaju
seksualnu aktivnost u odgovarajucem polu (androgeni umus
kom, estrogeni u zenskom). Oksitocin, kojije vaZan pri po
ro4aju, tak04e ima vaZnu ulogu u fonniranju nagona vezano
za roditeljstvo i pronalafenje partnera. Njegovo delovanje u
centralnom nervnom sistemu regulisano je estrogenima.
ESTROGENI
Estrogene sintetisu jajnici i placenta, i u manjoj meri testisti
i kora nadbubrega. Kao i za druge steroide, pocetna supstan
ca za sintezu estrogena jeste holesterol. IntermediJernipre
kurson u sintezi estrogeila jesu androgeni - ail:drostendion
iii testosteron (stika 29.3). Kod Ijudi postoje tri.glavna en- 431
 POGLAVUE 3: GLAVNE SISTEME ORGANA
dogena estrogena estradiol. estron i estriol (slika 29.3).
Estradiolje najjaci i najvaZniji estrogen kojeg lucijajnik. Na
poeetk:u menstrualnog ciklusa., koncentracija ovog hormona
u plazmi je 0,2 nmol/I, da bi se na sredini menstrualnog ci
klusa ta vrednost povecala na 2,2 nmoill.
Oejstvo
Estrogen deluje sinhronizovano sa progesteronom induku
juCi stvaranje progesteronskih receptora u materici, vagini,
prednjem remju hipofize i hipotalamusu. Nasuprot tome,
progesteron inhibira sintezu, te na taj naein sniiava ekspresi
ju estrogenskih receptora u reproduktivnom sistemu. ProIak
tin (videti PogIavlje 27) takode ima uticaja na dejstvo estro
gena, povecavajuCi broj esirogenskih receptora u micelloj
Zlezdi, dok je u tom smisiu bez uticaja na tkivo materice.
Efekti egzogenog estrogena zavise od stepena poIne zre
losti u momentu karla se estrogen unosi:
kod primamog hipogonadi.zma: estrogen stimulise ispo
Ijavanje sekundarnih poInih odlika i ubrzava rast;
kod odraslih sa primamom amenorejom: estrogen, davan
ciklicmo sa progesteronom, izaziva vesta<:ki ciklus;
kod poIno zrelih Zena: estrogen (sa progestagenom) delu
je kao kontraceptiv;
u toku iIi posle menopauze: supstituciona terapija estro
genima sprecava nastanak menopuzalnih simptoma i gu
bitak kostanog tkiva.
Estrogeni poseduju vise metabolickih dejstava, ukljucujuCi
mineralokortikoidno (retenciju soli i yodel, kao i blago ana
bolicko dejstvo. Oni povecavaju koncetraciju HDL u plazmi
(lipoproteini velike. gustine) i tim potencijalno pozitivnim
efektom (videti Poglavlje 19) moze se objasniti smanjeni
rizik od nastanka ateromatozne bolesti kod zena u menopa
uzi u odnosu na osobe mu~kog pola istog starosnog doba.
Estrogeni povecavaju tendenciju krvi da koagulise, a kontra
ceptivna sredstva sa visokom dozom estrogena povecavaju
rizik od tromboembolije. Ovaj efekat je dozno-zavisan.
Mehanizam delovanja
SHeno ostalim sterodima, i estrogen se vezuje za intracelular
ne receptore. Postoje najmanje dva tipa estrogenskih recepto-
Holesterol
" 'f(
.... Androstendion
432
ra, oznaeenih kao ERa i EI\, eije se uloge ispituju na belim
miSevima kojima je genetskim inZenjeringom izostavljena
prva iIi druga grupa receptora (Poglavlje 53). Nakon veziva
nja hormona za receptor, kompleks H-R stupa u interakciju
sa odredenim mestima u jedru, sto izaziva poslediene efek
te na genomu - bilo u smislu genske transkripcije (sinteza
iRNK po kalupu DNK i sinteza proteina), bilo represije ge
na (inhibicija transkripcije), ~to je posebno objaSnjeno u Po
glavljima 3 i 27 (posebno pogledati sliku 27.6). Pored ovih
klasicDilm intracelulamih receptora, sve je vise dokaza cia
se neki efekti estrogena, nameito karla se radi 0 brzim va
skularnim dejstvima, ostvaruju preko mebranskih receptora.
Akutna vazodilatacija izazavana 17-f3-estradiolom ostvaru
je se preko azot oksida (NO), a biljni derivat (<<fi.to)>-) estro
gen, pod imenom genistein (specifiean je za ER~ receptore,
a daje i vrio upecadjive efekte inhibicijom protein maze
C), raCUlla se da je jednako potentan kao i 17-(3-estradiol.
Od velikog terapijskog znacaja za razlicite medicinske in
dikacije je poznavanje selektivnih agonista i antagonista.
Tako je lek pod nazivom raloksifen Dazvan selektivnim
modulatorom estrogenskih receptora (selective oestrogen
receptor modulator SERM). On ima antiestrogenske
efekte na tkiva mleene zlezde i endometrijuma, ali iltO ta
ko izaziva estrogenske efekte na kosti, metabolizam Iipida
i ~oagulaciju krvi. U Velikoj Britaniji ovaj lekje registrovan
kao lek za Ieeenje i prevenciju postmenopauzalne osteopo
roze. Za razliku od hormonske supstitucione terapije (HST,
videti dalji tekst), raloksifen ne pobolj~ava menopauzalne
navale vrucine; medutili1, medu zenama u postrnenopauzi
sa osteoporozom, na slueajnom uzorku pracenom 3 godine,
upotreba ovog leka smanjila je rizik od nastanka raka dojke
i do 80%. Srodan lek, teripatid, razvijenje za leeenje osteo
poroze kako kod muskaraca, tako i kod lena. Ostali lekovi
sa razlicitim specificnostima trenutno su u fazi razvoja, a
ceia oblast farmakologije estJ;'ogenskih receptora je vredna
praeenja!
Preparati
Brojni preparati estrogena (za oraInu, transdermalnu, intra
muskulamu, implantacionu iIi lokalnu primenu) koriste se za
Slika 29.3 Metabollc
kl put bloslnte~e estro
gena i androgena sa
prlkazanlm kljuenlm me
stlma delovanja lekova.
(Videti i sllku 27.5.) Fina
sterid sa koristi kod banig
ne hiperplazije prostate,
dok se formestan konst!
u leeenju raka dojke kOd .
zena u postmenopauzi.

EstrQgJmi
S\.IpsfkuciClnaterpija:
'1,...ptimamatdisfuJikcijajajnlka:(/lPr. Turnerov.$lrldrom)
S!ku~d~ma disfunkqija jajnlka (menopauza) zanavale
)ll'llClnet~uvOOt.! vaglnel QCuvanjekoStaRe mase
1:<i)tl~~q1ja :, ,\ .~ .,
).,jdP!ke~~Va~upottebaje'~liki:>.za.
vi~ov.jrna"l"lo"o~~~.t~pije.Id:e~7f:>,o.
I;:;~('~,-J ,,' ::;~:'.(' ~.L-:.:--, ",_:,'_.
'~~ti~anl, . . . . . ..,;,.'
;: ~.leG~!'J~.1roc9~n~nTi.ti..n9g;r.~~;5i..
'" ~Z~i~1iIzW!it;J]e ;',--,-,{
GVlllapij~ii,~~JQmifen}u;fe~~jJnh
;-/:":::,i.:,,i'Ji"-"':;;',:" 'i,:~~' ,\,';:t';,"::,:!'::-_<;::_::,.
velild broj indikacija. Oni obuhvataju kako prirodne (estra
diol, estriol), tako i sintetske estrogene (mestranol, etinile
stradiol, stilbestrol). Estrogeni se koriste kao pojedinacni
agensi iii u kombinaciji sa progestagenom. Veoma razlicite
doze estrogena koriste se u razlicite svrhe, recimo etinilestra
diol se koristi u dozi 10-20 J,tg/dan kao postmenopauzaina
supstitueiona terapija, 20--50 f.lg/dan ukombinovanim kontra
ceptivnim pilulama, 1-3 mg/dan za tretman raka dojke.
Klinieka upotreba estrogena i antiestrogena data je u
uokvirenom tekstu.
Farmakokinetskl aspekti
I prirodni i sintetski estrogeni dobro se apsorbuju u gastroin
testinalnom traktu, mada se posle apsorpeije prirodni es~troge
ni brzo metabolisu u jetri, dok se sintetski razgraduju nesto
sporije. Dolazi do enterohepaticke cirkulacije u razlicitom
stepenu, ~to daje mogucnost za veoma raznovrsne interakci
je medu lekovima, pa tako, na primer, upotreba antibiotika
sirokog spektra menja floru u crevima i moze znatno uticati
na smanjenje efikasnosti oralnih kontraceptivnih sredstava.
VeCina estrogena efikasno se apsorbuje sa koze i mukoznih
membrana. Zbog toga se oni mogu aplikovati lokalno u vagi
nu u obliku kreroa iIi masti za lokalnu upotrebu. U plazmi,
prirodni estrogeni se vezuju za albumine iIi globulin koji
vezuje polne steroide. Preko mokrace, prirodni estrogeni se
izlueuju 1.1. vidu glukuronida i sulfata.
Nezeljeni efekti
NeZeljeni efekti estrogena ukljucuju bolnu osetljivost dojki,
mu,cninu, povracanje, anoreksiju, reteneiju soli i vode, sto
dovodi do ed,ema, kao i povecan rizik od nastanka trombo
embolije. Vise detalja 0 nezeljenim dejstvima oralnih kontra
ccptivnih sredstava dato je na stranicama 439-440.
Ukoliko se intennitentno koriste u postmenopauzalnoj
supstitucionoj terapiji, estrogeni izazivaju krvarenje slieno
menstrualnom. Ovi hormoni izazivaju endometrijalnu hiper
plaziju, osim ako se ne primenjuju u ciklusima, u kombinaci
ji sa progesteronom. Ukoliko se daju osobama muskog pola,
estrogeni izazivaju feminizaeiju.
,REPRODUKTIVNISISTEM
Primena estrogena ked trudnieamoZe uzrekovati genital
ne poremeeaje kod njihovog potomstva. Vaginalni karcinom
je mnogo ces6i kod miadih zena Cije su majke koristile stil
bestrol u ranoj tnldnoci usled pogresno voaenog postupka
sprecavanja pobaeaja (videti PoglavUe 52).
AN'fIESTROGENI
,.. . Antiestrogeni su kompetitivni antagonisti prirodnih estro
gena za reeeptore na ciljnim organima. Tamoksifeo ima
antiestrogensko dejstvo na tkivo micene zlezde, dok pri
delovanju na plazma lipide. endometrijum i kosti ispoljava
' estrogensko dejstvo. On proizvodi blaga nezeljena. dcjstva
sliena estrogenskim, posto je pareija1ni agonist. Kompleks
tamoksifen-estrogenski receptor ne podlefe brzoj disocijaci
ji, pa se remeti receptorski elklus.
Tamoksifen dovodi do ushodne regulacije trallsfoIlIliAu
6eg faktora rasta-13 (trans/orming growth/actor~13 TGF-~),
cija je smanjena funkcija vezana sa progresijom maligniteta;
to moze biti znaeajno u antineoplasticnom delovanju. Tera
pijsko dejstvo tamoksifena u osteopotozi takode maZe biti
povezano za povecanje nivoa TOF -13, posto ovaj citokin ima
ulogu u kontroli ravnoteze izmedu osteoblasta koji stvaraju
ko~tano tkivo i osteoklasta koji ga razaraju (Poglavlje 30).
Dalja razmatranja efekata tamoksifena izneta su u PogIa
vlju 50.
Klomifen inhibira vezivanje estrogena u prednjem re
fuju hipofize, sprecavajuci tako normalnu modulacijukoja
se odvija negativnom povratnom spregom i izazivajuCi po-
Estrogenl I antiestrogeni
Endogeni estrogeni su~tradl2!)naDacl)~
Postoje brojn! egzogeni sintetickl preparatl kao ~to je npr.
etinilestradiol.
-Mehanizam cleiovanja zasnovan je ,na iriterakclJI sa in"
tracelulamim receptorima (oznacenim kao ERa I ERpl U
ciljn!m tkivima. sto rezultira mcdlfikacijom genske tran~
skripcije.
Farmako!oski efekti zav!se od polne zrelosti prlmaoca :
pre puberteta. ohi stimulisu razvoJ sekundarnlh polnlh
odlika;
- njihova cikliena primana kod .odraslihosoP8 zenskog
pola izaziva vestacke menstrualne clklusei konste se
u kontracepciji;
- ukollko sa daju u periodu iii posle menopauze, onl
spreeavaju nastanak menopauzalnlh simptoma i tita
cd osteoporoze.
Antiestrogeni su kompetitivni antagonisti iii parcllalni ago
nistL ,Tamoksifen se korlsti u terapiji estrogen-zavlsnog
rake dojke. Klomlfen Indukuje ovulaclju inhlblcijom ne~
gativne povratne sprege na hipotalamus i pradnji rezan)
hipofize.
Razvljenl su I sele.ktivnl preparati k(lJi su u neklm tklvlma
agonisti. dok su u druglma antagonlsti estrogenskih re
ceptora. Jadan takavpreparat 1~.!!'!lol<s!feJ1.kojl sa kOristi
u prevencijilJ,ecenjuostesmoroze" On takode spreoova
nastanak raka doJke.
433
 3: LEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
jaeanu sekreciju GnRH i gonadotropina. To izaziva izraze
nu stimulaciju i uveeanje jajnika, kao i poveeanu sekreciju
estrogena. Indukcija ovulacije je najvamija posledica antie
strogenskog dejstva ovog leka u hipofizi. Ovi preparati se
koriste u leeenju infertiliteta uzrokovanog nedostatkom ovu
lacije. Cesto dolazi do blizanacke trudnoce, ali su slucajevi
multiplog graviditeta rOOi.
PROGESTAGENI
Prirodni progestacioni hormon ("progestogen") je proge
steron (videti slike 29.2 i 29.3). Luei ga zuto tdo u drugoj
polovini menstrualnog ciklusa, a placenta tokom trudn06e.
Male kolicine ovog hormona takode se luCe od strane testisa
i kore nadbubrega.
Mehanizam delovanja
Progesteron, kao i ostaU sterodi, deluje preko intracelulamih
receptora. Gustina progesteronskih receptora regulisana je
estrogenima (vide!i prethodni tekst).
Preparati
Postoje dye osnovne grupe progestagena:
Prirodni hormon (progesteron) i njegovi derivati (npr. hi
droksiprogesteron, medroksiprogesteron, dihidroge
steron). Progesteron je sam po sebi zapravo neaktivan
ako se uzme oralno, zato sto se posle resorpcij e metabo li
se u jetri, pri cemu je hepaticka ekstrakdja ovog hormo
na gotovo potpuna. Ostali preparati su pogodni za oralnu
iii intramuskuIamu administraciju, a mogu se aplikovati
i preko vagine i rektuma.
Derivati testosterona (npr. noretisteron, norgestrel, eti
nodiol) mogu se davati per os. Prva dva poseduju izve
snu estrogensku aktivnost i pri metaboliSu se do estro
genskih produkata. Noviji progestageni, koji se koriste
kao kontraceptivna sredstva su dezogestrel i gestoden.
Oni mogu imati manje nezeljenih efekata na lipide nego
etinodiol i mogu biti uzeti u obzir kod zena koje pri ko
riscenju starijih vrsta kontracepcije imaju nezelj ene efek
te kao sto su akne, depresija i probojno krvarenje (bre
akthrough bleeding). Ipak, upotreba ovih novijih lekova
povezana je sa povecanjem rizika od nastanka venske
tromboembolije (videti dalji tekst).
Delovanje
Farmakolosko dejstvo progestagena je sustinski isto kao
farmakolosko dejstvo progesterona, opisano u prethodnom
tekstu. Specificni efekti vezani za kontracepciju detaljno su
objasnjeni na stranama 439 - 440.
Farmakokinetickl aspekti
Ubrizgani progesteron se vezuje za albumin, a ne za globuli
ne koji vezuju polne steroide. Nesto progesterona se deponu
jeumasnom !kivu, doksevecideo metaboliseujetri, a meta
bolicki produkti pregnenolon i pregnandiol se konjuguju sa
34 glukuronskom kiselinom i izlucuju preko urina.
Progestageni i antlprogestagenl
Endogeni progestagen iii! I?!?gasteron. Primeri lakovado
bijenih sintetskim putem su recimo detivat progesterona
medroksiprogesteron i detivat testostarona noretlsmron.
Mehanizam delovanja odvija sa pteko intra~lulamih ;;~
ceptoralpromene genska ekspresije. kao i ked ostalih ste
roidnlh hormona, Estrogen stimulise sintezu progesteron
skih receptora, dok sa druge strane progesteron inhiblra
slntezu estrogenskih receptora.
Glavna terapijska primena je uom1noj kootracepdjI. '11m
genskoj sl,lpstitucionoj terapiji i U leOanju endomettioze. (
Antlprogestero~ mifeeristo!:. u kombinaciji sa prostaglan- !
dinsklm analozima,vrlo je efikasna farmaketerapijska al
temativa hirutikom prekidu rane trudnoCe.
Nezeljeni efekti
Nefeljeni efekti progestagena ukljucuju slabu androgenu
aktivnost nekih progestagena-derivata testosterona. Ostali
nezeljeni efekti su akne, retencija tecnosti, promena telesne
tezine, depresija, poremeeaji libida, bolna osetljivost dojki,
prernenstrualni simptomi, nepravilni menstrualni tiklusi i pre
stanak krvarenja. Tu je i povecan rizik od tromboembolije.
Klinicka upotreba
Klinicka primenaje prikazana u uokvirenom tekstu na strani
435.
ANTIPROGESTAGENI
Mifepriston je parcijalni agonist progesteronskih receptora.
Povecava osetljivost uterusa na dejstvo prostaglandina. Da
je se oralnimputem, a poluzivot u piazmije 21 dan. Kori
sti se kao farmakoterapijska altemativa'hirur~kom prekidu
trudnoce (videti uokvireni tekst). Ako se primeni u kasnijoj
folikulamoj fazi menstrualnog ciklusa, inhibra ovulaciju, pa
prema tome ima potencijal postkoitalnog kontraceptiva.
POSTMENOPAUZALNA HORMONSKA
SUPSTITUCIONA TERAPIJA
U menopauzi, nastaloj prirodnim putem ili hirudkom inter
vencijom, funkcija jajnika opada i nivoi estrogena se sma
njuju. Sekrecija gonadotropina raste zbog gubitka negativne
povratne sprege.
Supstituciona primena estrogena (HST) ima neke doka
zane prednosti:
ublazavanje simptoma uzrokovanih smanjenjem nivoa
estrogena, na primer vazomotoma nestabilnost sa nava
lama vrucine (hotfiushes) i vaginitis;
prevencija i lecenje osteoporoze.
Ukazano je i na druga moguca korisna dejstva estrogenske
supstitucione terapije.
moguce smanjenje rizika od koroname bolesti (najcesci
uzrok smrti kod zena u postmenopauzi). Epidemiolo~ke

KllnlCfgs prinlena pro9~gena i
antlprogestagena
Progestageni
. KOl"ltracepojja
- sa estrogenom u kombinovandJkOOtl'aO,eptivnojpiluli;
<,-' \:Iv/du progestaronskekontraoaptivnapilule('8adl~fsa.;
rnQ.9estagen~; .c "';';<
--c~;ilQ prog_ronslt~koritrapepcJJa(~mp~'
j~muskUla~~~nisU~~hu;Ptlmaflu
- '~ao<ieOintr~lIJterl~g l<ont~cePtiyrlPli$i~~fui
.u d~go.roCripj: 1()1'ffi0f!Skoj. ~~Pstjtl;l(jiOPOJ"ter8pijli{'F.d.;i~
.n,a aa. i~t;il~im 't;!tarusom. ~k0ff,lbjnacijl,~;.e$trogaF.roJ1l.
....: Qal'l '~. spraCile pojavahiperp1azlja' endome'tfjjui!t)aA
~rcil;!oma,
c~od attdometrioze
studije pokazuju da je smanjenje rizika oko 50%, ali je
velika kontroHsana studija na slucajnom uzorku zena u
sekundarnoj prevel1ciji negativna. U toku sujo neke ran
domizirane studije primarne prevencije kod ne~to mla
dih zena u postmenopauzi.
u nekoliko opservacionih studija uocena je i mOguCnost
da zene na homlOnskoj supstitucionoj terapiji imaju sma
njenu incidencu i/iIi odlozen pocetak Alzheimerove bo
lesti, ali to u drugim studijama nije bio slueaj. Za sada
nema takvih podataka iz studija na slucajnom uzorku.
Upotreba hormonske supstitucione terapije ima nekoliko
neospomih nedostataka.
krvarenje u materici: do kojeg dolazi ako se obustavi pri
mena estrogena i ciklicna primena progestagena kao deo
rezima hormonske supstitucione terapije (HST), ~to je
neophodno ukoliko pacijentkinja nije bila podvrgnuta
histerektomiji.
promene raspolozenja i drugi, obicno blagi nezeljeni
efekti izazvani progestagenom (videti prethodni tekst).
povecan rizik od raka endometrijuma, ako je estrogen
davan bez progestagena. Progestageni se zato daju obie
no tokom 10 dana svakog meseca, zenama sa intaktnim
uterusom.
povecanje rizika od raka dojke, koje je uslovljeno duii
nom koriMenja hormonske supstitucione terapije i koje
nestaje 5 godina posle prestanka terapije. Epidemioloski
nalazi ukazuju da se kod 45 od 1.000 zena, starosti oko
50 godina, koje nisu koristile hormonsku supstitucionu
terapiju, tumor dojke moze dijagnostikovati tokom slede
6ih 20 godina; ovo se povecava za 2 slueaja (na 1.000)
kod zena koje su koristile hormonsku supstitucionu te
rapiju tokom 5 godina, za 6 kod zena koje su koristile
hormonsku supstitucionu terapiju tokom 10 godina i za
12 kod zena koje su koristile hormonsku supstitucionu
terapiju tokom 15 godina (BNF, 200 1).0,,; podaci su ve
oma oprecni karla je u pitanju raloksifen, koji spreeava
poSlrnenopauzalnuosteoporozu bezpoboljsanja vazomo
tomih tegoba izazvanih manjkom cstrogena, ali sIDanju
je ritjk od karcinoma dojke,
poveean rizik od venskog tromboembolizma. Ovo nije to
liko znacajno kao rizik da bi uticalo na ostale pozitivne ko
risne efekte hormonske supstitucione terapije kod vecine
zena, ali se svakako nepovoljno odrafava kod zena koje
imaju druge faktore rizika za nastanak venske tromboze.
Estr~j, koriseeni u hormonskoj supstitucionoj terapij i, mo
gu sJdavati oralno (konjugovani estrogeni, estradiol, estriol),.
vagjn~lno (estriol), preko transdermalnih flastera (estradiol),
ili u vi6lu potkofuih implantata (estradiol), TIbolon je izba
cen na td,iste za terapiju postmenopauzalnih simptoma i pre
venciju osteoporoze. On ima estrogensko, progestagensko i
blago androgenQ dejstvo i moze se koristiti neprekidno bez
ciklienog progesterona (ne dolazi do prestanka krvarenja) .
Postoje i dalJe noo,-?umice 0 upotrebi hormonske wpsti
tucione terapije - videti Toozs-Hobson and Cardozo (1996),
sa jedne i Jacobs (1996) i Khaw (1998) sa druge strane ali
veCina autora smatra da koristi prema~uju rizik kod vecine
zena. ledna 20-godiAnja retrospektivna studija koja je ko
ristila podatke na 34.000 zena pokazala je 20% smanjenja
ukupnog mortaliteta kod zena koje su koristile hormonsku
supstitucionu terapiju, dok je smanjenje bilo vece kod zena
sa pove6anim rizikom od srcanih bolesti. Povoljni efekti na
prezivljavanje opadaju sa duiom upotrebom ovih lekova (vi
deti Brinton and Schairer, 1997).
NEUROENDOKRINA KONTROLA MUSKOG
REPRODUKTIVNOG SISTEMA
Kao i kod zena, endokrina sekrecija iz hipotalamusa, pred
njeg reznja hipoflze i gonada upravlja muskim reproduktiv
nim sistemom. Upro~6ena skica medusobnih odnosa ovih
faktora dataje na slici 29.4. GnRH kontrolise sekreciju go
nadotropina iz prednjeg reinja hipoflze. Ova sekrecija nije
ciklicna kao kod zena sa menstrualnim ciklusom; kod oba
pola ona ima pulsirajuci karakter (videti dalji tekst).,FSHje
odgovoran za integritet seminifemih tubula i, nakon puberte
ta, igra vaznu ulogu u gametogenezi, delujuci na Sertolijeve
celije, koje snabdevaju hranom i podriavaju razvoj sperma
tozoida. LH, koji se kod muzjaka takode zove i honnon sti
mulacije intersticijalnih celij a (ICSH - interstitial-ceil-stimu
lating hormone), stimulise intersticijalne (Laydigove) celije
na sekreciju androgena - posebno testosterona. Sekrecija
LHlICSH zapocinje u pubertetu, kao posledica sekrecije te
stosterona, usled sazrevanja organa za reprodukciju j razvoja
sekundarnih polnih odlika. Prema tome, primarna funkcija
testosterona je odrzavanje spermatogeneze, odnosno fertil
nosti - uz posrednu ulogu Sertolijevih 6elija. Testosteron je
takode vidan u sazrevanju spermatozoida na njihovom putu
kroz epididimis i vaz deferensPutem povratne sprege, on
utice na prednji reianj hipoflze u smislu pove6anja osetljivo- 435
 POGlAyWE 3: LEKOVI KOJI UTiCU NA
u seminifemim
tubulima
Dihidrotestosteron
r~
Sekundami polni organ
Slilm 29..4 Uzajamne veze hormona u kontroli
muikog reproduktlvnog sistema. (GnRH - oslobada
jucl hormdn za gonadotropin; FSH - follkulostimuliraju6i
hormon; ICSH - honnon stimulacije intersticijalnlh calijs
(ldentil5an luteinjziraju6em hormonu kod fena).)
sti na GnRH i tako lltice na sekreciju LHlICSH. Testosteron
ima znaeajne anabolicke efekte, utice na razvoj muskulature
i poveeanje rasta kostiju, sa posledicnim brzim povecanjem
rasta u pubertetu (pubertetski rast), ~to je praceno zatvara
njem epifiza dugih kostiju.
Sekreeiju testosterona ugIavnom kontroliSe LHlICSH,
ali FSH takode ima ulogu, verovatno preko oslobadanja fak
tora slicnog OnRH iz Sertolijevih celija (koje su njegovo eilj
no tkivo). Intersticijalne celije koje Iuce testosteron takode
imaju reeeptore za prolaktin, koji moze uticati na produkciju
testosterona povecanjem broja reeeptora za LHlICSH.
ANDROGENI
Testosteron je glavni prirodni androgen. Sintetge se prete
zno u intersticijalnim celijama testisa i, u manjoj meri, u
jajnicima i kori nadbubrega. Produkcija u nadbubregu je
pod kontrolom adrenokortikotropnog hormona (ACTH,
kortikotropin). Kao i za ostale steroidne hormone, holeste
rol je polazna supstanea za sintezu. Dehidroepiandrosteron
i androsteedion su glavni medijatori. Oni se oslobadaju iz
gonada i kore nadbubrega i prevode se u testosteron u jetri
(videti sliku 29.3).
Dejstvo
U principu, efekti egzogenih androgena su isti kao i efekti
testosterona i zavise od starosti i pola primaoca. Ukoliko se
daju decacima u doba puberteta, izazivaju nagli razvoj se
kundamih polnih odlika, sazrevanje reproduktivnih organa
i znacajno povecavaju snagu mi~ica, dok visina raste poste
~36 peno. Anabolicki efekti mogu biti praceni retencijom soli
Androgeni i hormonska kontrola muskog
reproduktivnog sistema
Oslobadajuci hormon za gonadotroplne (GnRH) hipota
lam usa deluje na prednJ! reZanj hipofize, gde stimufla
IUCenja i folikuJostlmulirajuCi honnona (FSH). koj! stimuli
a gametogenezu, i luteiniziraju6eg hormona (LH; naZiva
sa i hormon stimulacije intersticijalnih Celija), koji stimuli
Be lueenje androgena.
Endogeni hormon je testosteron; egzogena supstanca
(Iek) je mestarolon.
Mehanlzam dejstva je preko Intracelulamlh receptora.
Efektl zavise od starostllpola i obuhvataju razvoj muSkih
sekundamih pol nih odlika kod deeaka pre puberteta I
maskulinizaciju kod fena.
i vode. KoZa postaje tanja i moze potamneti, lojne zlezde
postaju aktivnije (~to moZe imati za posledieu pojavu akni).
Obimnijije rast diaka na lieu i u pubicnoj i aksilarnoj regiji.
Glasne Zice hipertrofiraju to dovodi do dubljeg glasa. An
drogeni uzrokuju o.seeaj euforije i poveeavaju f'izicku snagu
i libido. Nije do kraja jasno da Ii su oni odgovorni za seksu
alno iIi agresivno ponaSanje.
Ako se daju decacima pre puberteta, takve osobe ne do
stiru pun rast za koji su predodredeni, zbog ranog zatvaranj a
epifiza dugih kostiju.
Davanje kod zena rezultira maskulinizacijom.
Mehanizam dejstva
Na vecinu eiljnih celija, testosteron deluje prekosvog aktiv
nog metabolita, dihidrotestosterona, u koji se konvertuje u
samim ciljnim tkivima, preko enzhna 5a-reduktaze. S dru
ge strane, testosteron sam po sebi izaziva maskulinizaciju
mu~kog genitalnog trakta u mukom embrionu i regulaciju
lucenja LH/lCSH u prednjem reznju hipofize. I testosteron i
dihidrotestosteron menjaju transkripciju gena stupaju6i u in
terakeiju sa intracelularnim reeeptorima, kao i drugi steroidi.
Preparati
Sam testosteron moze se davati u vidu potkoznih hnplanta
tat Njegovi razliciti estri (npr. enantat i propionat) daju se u
obIiku intramuskularne depo injekcije. Testosteron undeka
noat i mesterolon mogu se davati i oralnim putem.
Farmakokinetski aspekti
Ukoliko se primeni orainim putem, testosteron se brzo me
tabolise u jetri. Zbog toga se najcesce daje u vidu injekcije.
U cirkulaciji se skoro say testosteron vezuje za proteine pIa
zme, uglavnom za globulin koji vezuje polne steroide. Polu
vreme eliminacije slobodnog testosterona je kratko (l0-20
minuta). Inaktivira se u jetri konverzijom do androstendiona
(videti sliku 29.3), koji sam po sebi ima slabu androgenu
aktivnost i moze se ponovo konvertovati u testosteron. Sko
ro 90% testosterona eliminise se u vidu metabolita, a ne u

izvomom o/tikU. Sintetski androgeni mnogo se sporije meta
bolisu, a neki se nepromenjeni izlu~uju mokracom.
\
Nei.eljeni efeldl
Nefeljeni efektipri upotrebi androsterona ogledaju se u sma
njenom oslobadanju gonadotropina, 8to za posledieu ima ne
plodnost i retenciju vode i soli, a zatim i nastajanje edema.
Isto tako, bilo je i pojava adenokarcinoma jetre. Androgeni
nepovoljno uti~u i na rast dece (prerano spajanje epifiza),
mogu uzrokovati pojavu akni i maskulinizaciju kod devoj
ciea.
Klinicka primena
Klinicka primena andl'ogena izneta je u uokvirenom tekstu. "
ANABOLICKI STEROIDl
Androgeni se mogu modifikovati s eiljem poteneiranja ana
bolickih i smanjenja nekih drugih efekata. Ovi anabolicki
steroidi (npr. nandrolon, stanozolol) povecavaju sintezu
proteina i stimulisu razvoj muskulature, a time i telesne
mase. Koriste se zasmatijenje svraba kod hroniene opstruk
eije zuenih kanala i u terapiji kod nekih formi aplasticne
anemije. Takode, mogu imati ulogu u Ieeenju stanja teske
iscrpljenosti i opsteg slabijenja, kao i bolesti u terminalnom
stadijumu, gde mogu poboljsati apetit i popraviti opste sta
nje. Koriste se i kodhormonski-zavisnogmetastatskog karci
noma dojke. Moguea je pojava nezeljenih efekata, posebno
holestatske mtke.
Anabolicki steroidi se koristc i kod sportista radi poveca
nja snage i atletskih sposobnosti. U kombinaciji sa intenziv
nim treninzima, kraee kure od 600 mg testosterona nedeljno
(sto je doza 6 puta veea od one koja se koristi u hormonskoj
supstitucionoj terapiji) poveeava misienu masu i velicinu
muskulature. Posto osobe koje zloupotrebljavaju anabolicke
steroide mogu uzimati i do 26 puta vece doze od terapijskih,
mogu se javiti opasna (ozbiljna) nezeljena dejstva - kao sto
je vee receno u delu 0 androgenima - ukljucujuci' atrofiju
testisa, sterilitet i ginekomastiju kod mu~karaca, a kod zena
inhibiciju ovulacije, kosmatost, produbljenje glasa, alopeci
ju i akne. Takode, opisani su i poveeanje agresivnosti i psiho
ticki simptomi. Kod aba poia pove6an je rizik od koroname
bolesti, a bilo je i primera iznenadne smrti kod mladih sporti
sta za koje se smatra da su posledica kori~eenja anabolickih
steroida.
REPRO,DUI<1lVNJ SISTEIVl
ANTfANDROGENI
I estrogen i progesteron imaju antiandrogenu aktivnost, estro
gen ugJavnom inhibira sekreciju gonadotropina, a progeste
ron stopa u kompeticijl1 sa androgenima u ciljnim organima.
Ciproteron je derivat progesterona i 1ma slabu progestacio
nu aktivnost. On je parcijalni agonist reeeptora 7..a androgenc
u tkivima koja reaguju na ove hormone, gde stupa u kompeti
ciju sa dihidrotestosteronom" DelujuCi na hipotalamus, sniza
va sintezu gonadotropina. Koristi se kao pomoCno sredstvo
u leeenju karcinoma prostate u pocetku terapijske primene
GnRH (videti dalji tekst). Takode, koristi se i u terapiji prem
nog puberteta kod decaka, kaO i u leeenju maskulinizacije i
akni kod Zena. Ispoljava i efekte na eNS, smanjujuCi libido,
810 je koriseeno u smanjenju hiperseksual1l0sti kod muskara
ea koji su okrivljeni za seksualne delikte:
Flutamid je nesteroidni antiandrogen koji se koristi za
jedno sa GnRH u leeenju karcinoma prostate"
Lekovi mogu iroati antiandrogeno dejstvo i zbog inhibj
cije enzima sinteze ovih hormona. Finasterid inhibira enzim
5ct-reduktazu koja pretvara testosteron u dihidrotestosteron
(stika 29.3). Dihidrotestosteron iroa veei afinitet od testostc
rona za androgene receptore u prostati. Dobro se resorbuje
posIe Ol'alne primene, ima poluvreme eliminadje od oko 7
casova, i izlucuje se ul'inom i fecesom. Koristj se u lecenju
benigne hiperplazije prostate, mada antllgonisti a.1~adrener
giekih receptora terazosin iii tamsoluzin iroaju veei efekt
(zasnovan na sasvim razlicitom mehanizmu dejstva reIak
saciji glatke muskulature u kapsuli prostate). Altemativa
ovom medikamentoznom tretmanu je hirur~ka intervencija.
OSlOBA>AJUCI HORMON ZA
GONADOTROPINE: AGONISTI I ANTAGONISTl
GnRH je dekapeptid koji kontrolise sekreciju FSH i LH u
prednjem rezllju hipofize. Sekrecija GnRH je pod kontro
lorn nervnih iropulsa iz drugih delova mozga i negativllog
povratnog utic~a polnih hormona (slike 29.1 i 29.5). Egzo
geni androgen!, estrogeni i progestageni, inhibiraju sekrecij u
GnRH, ali sarno progestageni ispoljavaju ovaj efekt u doza
rna koje nemaju znacajno dejstvo na okolna tkiva, pre svega
zato ~to su progesteronski reeeptori u reproduktivnom trak
tu retki, ukolikonjihova sinteza preti1odno nije indukovana
dej stvol1l estl'ogena. Danazol (videti da\ji tekst) je sintetski
steroid koji inhibira oslobadanje GnRH, a time i gonadotro
pina (FSH i LH). Klomifen je antagonist estrogena koji sti
muli~e oslobadanje gonadotropina inhibicijom negativnog
povratnog dejstva endogenih estrogena; koristi se u lecenju
neplodnosti (videti prethodni tekst i sliku 29.5).
Sintctski GnRH se naziva gODadorelin. Silltetisani su
brojni analozi GnRH, kako agonisti, tako i antagonisti. Buse
reliD, leuprorelin, goserelin i Dafarelin su agonisti, a ova,j
poslednji je eak 200 puta jaei od endogenog GnRH.
Kao i kod estrogena, razliOite doze se koriste u raz]iOitirn rezimi
rna, npr. 2 mg nadan za akne, 100 mg/dan kod prekomeme seksuaJ
ne aktivnosti, 300 mg/dan kod karcinoma prostate. 437
 I UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
GnRH , pacijenti prethodno dobiju neki od agonista receptora za
agonisti i androgene, kao Sto je npr. flutamid (videti prethodni tekst
GnRH ;~$tltl~
Kontinuir1~o I
1 ~ISirajU-
-"""-- I
VV\NI .......-
\1-' I
V na i spermatogenezu. Moze se uzimati peroralno, a metabo
V
FSH LH
Klomifen.
GnRH
antagonisti Ciklofenil
Slika 29.5 RegulaclJa oslobadanja gonadotropl.
na Iz prednjeg reinja hipoflze od strane endogenog
oslobadajueeg hormona ze gonadotropine (GnRH) I
lekova. (GnRHR, receptor za GnRH, PrR - progesteron
ski receptor, FSH - folikulostimulirajuCl hormon, LH -Iu
telni%irajuCl hormon.)
Farmakokinetika i klinicka primena
Agonisti GnRH, dati supkutanom infuzijom u intervalima
koji oponasaju fiziolosku sekreciju GnRH, stimulisu oslo
badanje gonadotropina (stika 29.5) i indukuju ovuIaciju.
Poput nem drugih peptida, resorbuju se intaktni posle in
tranazalne primene (PogIavlje 7). Visekratna primena, u ob
liku nazalnog spreja iii depo preparata, stimulise prolazno
oslobadanje gonadotropina, ali ga, sto je paradoksalno, i in
hibira (slika 29.5) usled desenzitizacije GnRH receptora u
hipofizi. Analozi GnRH koji se daju u ovom obliku izaziva
ju supresiju razlicitih stanja koja zavise od polnih hormona,
kao sto su: karcinomi dojke i prostate, endometrioza (tkivo
endometrijuma van matericne supljine), i fibrome materice,
kada oni izazivaju anemiju usled menoragije (tezi oblici).
Kontinuirana, nepulsatilna upotreba, inhibira spermatogene
zu i ovulaciju, 8to daJe moguenost (istraZivanja su u toku)
da GnRH analozi mogu biti korisni kaO kontraceptivna sred
stva. GnRH agoniste koriste specijalisti za lecenje nepiodno
sti, i to ne da stimulisu ovulaciju (8to se postife koriseenjem
preparata gonadotropina), vee da suprinrlraju hipofizu pre
davanjaFSH iIi LH (videtj dalji tekst). Postoji pretpostavka
da ee antagonisti GnRH moCi da se koriste za kontracepciju,
ali za sada to nije slucaj.
Nezeljenl efekti GnRH analoga
Nezeljeni efekti agonista GnRH kod zena mogu nastati kao
posledica hipoestrogenizma, sto uzrokuje menopauzalne
simptome (npr. navale vruCine, suvoca vagine) i gubitak ko
38 sti. Pocetna stimulacija sekrecije gonadotropina u pocetku
le(';enja more izazvati prolazno pogorSartje simptoma (npr,
poveean bol usled metastaza na kostima kod karcinoma pro
state kod muskaraca) tako da se leeenje pacijenata sa kaT
cinomom prostate ovim sredstvima moze po(;eti sarno ako
i Poglavlje 50).
...
DANAZOL
Dejstvo i kinetika
Danazol inhibira sekreciju gonadotropina (narocito porast
sredinom ciklusa) i zato smanjuje sintezu es~rogena u jajnici
rna (slika 29.5). Kod muSkaraca, smanjuje sintezu androge
lise se u j etri,
Klinicka primena
Danazol se koristi u stanjima koja zavise od dejstva polnih
hormona, kao 810 su endometrioza, displazija dojke, gine
komastija. Primenjuje se i za ubIaz.avanje napada pri atka
nju kod teke i retke bolesti koja se naziva nasledni angio
edem.
Nezeljeni efekti
Nezeljeni efekti su uobicajeni i mogu se ispoIjiti kao ga
strointestinalne smetnje, poveeanje telesne mase, retencija
teenosti, vrtoglavica, menopauzalni simptomi, gr(';evi u misi
eima i glavobolje. Danazol kod zena moze izazazvati neke
simptome maskulinizacije.
GONADOTROPINI I NJIHOVI ANALOZI
Gonadotropini (FSH, LH, i HCG) su glikoproteini koji se Iuce
u prednjem reznju hipofize (videti Pogiavije 27) iIi u horionu
i placenti. Veea kolieina gonadotropina prisutna je u mokraei
zena nakon menopauze, kod kojih nema vise estrogenskog
negativnog povratnog dejstva na hipoflZU, koja zbog toga luci
velike kolicine FSH i LH" Horion i placenta Iuee HCG.
Preparati
Gonadotropini se ekstrahuju iz urina trudnih zena (HCG)
iii rena u menopauzi (humani menopauzalni gonadotropin,
HMG, koji sadm mesavinu FSH i LH). Postoji takode i re
kombinantni FSH (folitropin).
Farmakokinetika i klinicka primena
Preparati gonadotropina se primenjuju parenteralno. Koriste
se za lecenje neplodnosti uzrokovane izostajanjem ovulacj
je koja je rezuitat hipopituitarizma iIi je posledica terapije
klomifenom. Takode se koriste za indukciju ovulacije radi
Hereditami angioedem izazvanje nedostatkomendogenog inhibi
tora puta kompJementa i karakterise se ponavJjanim napadima bola
i.0ticanja mekih tkiva, ukJjucujuci (~to je najopasnije) larinks.
Ovoje osnova standardnog laboratorijskogtesta, procene koncen
tracije.FSH/LH u pJazmi, za potvrdu menopauze kod tena.

OstobaaajuCi honnon za gonadotroplne
Jestfadioi, dok manji broj preparata umesto ojega sadni me
. (GnRH) i gonadotroplni
stranol. Progesteron moZe biti noretisteron, levonorgestrel,
GnRH je dakapeptid; gonadorelin Je sintetski oblik, Nafa
--.(
relin je potentan analog.
:-Ak'OSe daju u pulslraJucam rltmu, stimulisu oslobacranje
gonadotropina, a kontinuirana primena dovodi do inhibl
elje.
Gonadotropini, folikulostimulirajuci hormon (FSH) i lutel
nizirajuci hormon (LH), au gllkoprotelnl.
Preparati na bazi gonadotropina (npr. hotionskl gonado
tropin, izdvojen iz urlna trudnica) koristi se za lecenje ne
plodnosti izazvane izostankom ovulacije.
Danam.{.i.!? modiflkovani progesteron ko)i Inhibira produk
eI)u gonadotropina delovanjem na hipotalamus I prednj!
raianj hipofiza.
omogu6avanja prikupljanja' jajnih celija za in vitro opIod
nju i reimplantaciju u materienu supljinu kod :lena eija je
neplodnost izazvana mebanickom opstrukcijom jajovoda.
U ovim slu~jevima gonadotropin se obicno daje poto je
endogena sekrecija FSH i LH suprimirana kontinuiranom
pl'imenom agonista CnRH (videti prethodni tekst).Conado
tropini se takode mogu koristiti kod mu~karacasa nepIod
noseu uzrokovanom malim brojem spermatozoicta usled
hipogonadotropnog hipogonadizma (poremecaj ponekad
praeen dozivotnom anosmijom- gubitak osecaja za miris).
(Gonadotropini nemaju' dejstvo kod paeijenata ciji je mali
broj speooatozoida posledica primame disfunkeije testisa.).
HeG se koristi za stimulaciju sinteze testosterona kod de
caka sa zakasnelim pubertetom, mada se cesce koristi sam
testosteron.
LEKOVI KOJJ SE KGRISTEl:AKONTRAGEPGIJ1J
ORALNI KONTRACEPTIVI
Postoje dye vrste oraInih"' kontraceptivnih sredstava:
kombinacije estrogena i progestagena (kombinovana pi- ~;AJC;bI6aJenl nezeljenl efekti/"''''~
lula)
/
sam progestagen (pilula koje sadrie samo progesteron) I
stupiti u interakcije (videti dalji tekst). Estrogen, kod vecine
kombinovanih preparaia (pilule druge generacijer" je etini
etinodiol. ili, u trecoj generaciji pilula, dezogestrel iii gesto
den, koji su jaci, illlaju sJabije androgeno dejstvo i izazivaJu
manje poremecaja u metabolizmu lipoproteina, aJi koji mogu
biti uzrok tromboernbolije ceSce nego preparati druge gene
racije. Estrogenski sastav je obicno predstavljen sa 20-50 jlg
etinilestradiola iIi nekog njegovog ekvivalenta, a preparat se
bira prema najniZem sadrZaju estrogena i progesterona koji
se dobro podnosi i daje dobru kontrolu ciklusa kod svalce
zene ponaosob. Ova kombinovana pilula uzima se 21 dan
uzastopno, a zatim se pravi panza od 7 dana, sto izaziva krva
renje usled prekida primene hoooona (withdrawal bleeding).
Noooalan menstrualni eiklu!> se obicno uspostavlja veoma
brzo po prestanku terapije, dok je redak trajan gubitak fertil
nosti (koji moze bid pre posledica ranog pocetka menopauze
nego dugotrajnog uzimanja pilula za kontraeepeiju).
Princip dejstva je sledeci: .
estrogen inhibira sekreciju FSH preko negativne povrat
ne sprege na prednji retanj hipofize, te tako suprimira
razvoj ovarijaillih folikula;
progesteron inhibira lucenje LH i tako sprecava ovulaci
ju; on takode Cini cervikalnu sluz manje pogodnom za
prolaz speooatozoida;
estrogen i progesteron deluju uskladeno na endometri
jum u smislu onemogucavanja implantacije.
Oni takode mogu utieati na koordinirane kontrakcija cerviksa,
materice i jajovoda koji olakSavaju oplodenje i implantaciju.
Potencijalni nezeljeni i korisni efekti koriscenja
kornbinovanih pilula
Vise od 200 miliona zena sirom sveta: koristi ovaj metod,
.los od sezdesetih godina proslog veka, tako da, u principu,
kombinovane pilule predstavljaju siguran i efikasan naCin
za kontracepciju. Postoje posebno korisni efekti za 7.dravlje
onih koji ih koriste (videti dalji tekst), dok su ozbiljna neze
ljena dejstva retka. Ipak, manji nezeljeni efekti ogranicavaju
njihovu upotrebu, a treba razmotriti i neka vaina pitanja.
~~"-=,=~J(t~._ . . .__,"~:"",,,.
/ U 0 b'h,aJeOl J' ~k.
x '
neze Jem. eJe t1 su:
,"
7 .
"\

" I povecanje tezine, usled retencije teenosti, l,lnabolickog

Korn bInovana pi ula I
j efiea
kt 1'1'loa
b ",!nlOca;
X'
II
Kombinovana oralna kontraceptivna pilula je izuzetno{ efi- blaga mucnina, navale vrucine, vrtoglavica depresija iii
kasna, bar u odsustvu pratecih _ _ _iIi_lekova
_ _ _ bolesti ___ koji
_Jllogu
\ nervoza;
Jajne celije se pri~pljaju iaparoskopijom, tehnikom kojo~ 5e promene na kozi (npr. akne Viii pove6ana igmentacija);

savitijiv instrument sa optickim vlaknom uvodi pod anestezijolu amenoreja, cija duZina trajanja zavisi duzine korisce
kroz rez neposredno ispod pupka, pri cemu se vrsi inspekcijajajni>'<" nja pilule ~

ka u predvideno vreme za ovulaciju i nalaze jajne celije. '''"" .

.. Za veeu efikasnost. oralnih kontraceptivnih sredstava, bitna je "~. '.." ..._ :;:::::'" ...

dobra resorpcija. Gastrointestinalne smetnje mogu smanjiti resorp- Za pilule prvegeneracJJe, koje su sadrZale vi~e od 50 iJg estroge
c~ju. Tako, npr. napad gastroenteritisa, moze imati neocekivane po- na, pokazano je 1970-ih da poveeavaju tizik ad tromboze dubokih

sledice. vena i pluene embolije.

439
 POGLAVWE 3: LEKOVI KOJI uncu NA GLAVNE SISTEME ORGANA
Pltanja na kOja trebo obratlti paznju
Dil Ii sepoveeava ridk od ktudiovas/udllrnih bolesti (ven
ski tromboembolizam, in/aria miokarda, slog)? Sa drugom
generac.ijom pilula za kontracepciju (koje sadrZe manje od 50
jlg estrogena), rizik od tromboembolije je mali (incidenca
iznosi 15 na 100.000 korisnica godi~nje, u odnosu na 5 na
100.000 negravidnih osoba koje ih ne koriste godi~nje ili 60
na 100.000 trudnoea). Rizik je poveean kod nekih specifienih
podgrupa kod kojih i neki drugi faldori doprinose povecanju
rizika, kao ~to su p~aci (gde je rizik izrazit), kao i kod dugo
trajne upotrebe pilula, narocito kod zena starijih od 35 godina.
Kod preparata koji sadrZe progestagene trece generacije, kao
~to su dezogestrel Hi gestoden, ineidenca tromboembolijskih
oboljenja iznosi oko 25 na 100.000 korisnika godisnje, sto jos
uvek predstavlja mali apsolutni rizik, znacajno manji od onog
koji izaziva trudnoca. U princ.ipu, kao sto su naglasili Baird
i Glasier (1993), "dokazi pokazuju ... da nakon identiflkacije
faktora rizika (npr. puSenje, hipertenzija, gojaznost), kombino
vane pilule za kontracepciju jesu sigumo sredstvo za ve6inu
zena u velikom delu njihovog reproduktivnog perioda".
Postoji Ii povec(1.n rizJk od raka? Jedna velika epide
mioloAka studija pokazuje da rizik od nastanka kareinoma
dojke mou zavisiti od dufine upotrebe, i to 0,5 slucajeva
kareinoma vise na 10.000 Una u dobu od 16 do 19 godina i
4,7 slueajeva vise na 10.000 zena u dobu od 25-29 godina.
Karcinomi su bili manje razvijeni kod korisnica pilula, te je
i mogu6nost njihovog izleeenja hila veca (videti Hemminki,
1996). Oralna kontraceptivna sredstva mogu sniziti inciden
eu ovarijalnih i endometrijalnih karcinoma, i ne izazivaju
karcinom grlica materice. Opfsana je veza izmedu karcino
ma jetre i oralnih kontraceptiva, ali su ovi maligniteti retki
u Evropi i SAD u odsustvu nekih drugih uzroka poremecaja
jetre, kao sto je hronicni hepatitis.
Da Ii pilule povisavaju krvni pritisak? Znacajno pove
canje arterijskog krvnogpritiska zabelezeno je kodmalog pro
centa korisnica neposredno nakon pocetka koriscenja kombi
novanih kontraceptivnih pilula. Ono je u vezi sapovecanjem
nivoa angiotenzinogena u cirkulaciji i povlaci se po prestan
ku terapije. Krvni pritisak je zbog toga neophodno pratiti od
pocetka koriscenja ovih sredstava i po potrebi ih zameniti.
Postojilismanjena tolerancija glukoze? Stariji prepa
rati progesterona mogu uticati na smanjenje tolerancije glu
koze, ali to nije slucaj sa novijim preparatima.
Korlsni efekti
Kombinovane pilule znacajno ublaZavaju menstrualne tego
be, kao s10 su neredovni ciklusi i medumenstrualna krvarenja.
Anemije usled deficita gvoMa i predmenstrualna napetost su
rede, kao i benigni tumori dojke, fibromi materice i funkcio
nalne ciste jajnika. Mogu se izbeci i nezeljene trudnoce, koje
sa sobom povlace i smrtnost majki koja se krece u rasponu od
1: 10.000 u razvijenim zemljama do 1: 150 u Africi.
Pilule koje sadrze samo progesteron
Lekovi koji se koriste u ovim pilulama su noretisteron, levo
40 norgestrel i etinodiol. Pilule se uzi1.lJaju svakodnevno, bez
prekida~ Deluju prvenstveno na cervikalnu sluz, koja posta
je nepogodna za spermatozoide. Progesteron takode otezava
implantaciju dejstvom na endometrljum i motilitet i sekreci
ju u jajovodima (videti prethodni tekst).
Potencijalno korlsnii nete/jenl efektf pllula kOje
sadrie progesteron
Pilule koje sadrie progesteron predstavljaju pogodnu altema
tivu kombinovanim pilulama kod zena kod kojih je estrogen
kontraindikovan (npr. zbog tromboze vena, p~ja ill godi
na starosti), a takode su pogodne kod zena ciji krvni pritisak
previ~ raate tokom leeenja es'trogenom.. IpF, njihov kontra
ceptivni efekat je manje pouzdan od onog ~oji daju kombino
vane pilule, a "preskakanjen doze moze hnati za posledicu
trudnocu. Poremeeaji menstruacije (naroCit611eredovna krva
renja) su uobieajeni. Sarno mali procenat Unakoristi ovaj ob
Iik kontracepcije, pa su i podaci 0 dugoroCni1h. posledicama
manje pouzdani nego kod kombinovane pilule.
Farmakokinetika oralnlh kontraceptlva:
interakcije sa lekovima
Kombinovane i progesteronske pilule za kontracepciju me
tabolisu se preko enzima iz grupe citobroma P4S0 u jetri. S
obzirom na to da se koriste rninimalne efektivne doze (radi
iZbegavanjarizika odtromboembo lijskih komplikacija) , sva-
Oralnl kontraceptivi
Kombinovana pilula (combined pilI)
Komblnovana pilula sadrii estrogen i progesteron. Uzi
rna se od 21 dan uzastopno, tokom ciklusa od 28 dana.
Nac!n delavanja: estrogen Inhibira oslobadanje follkulo
stimulirajueeg hormona (FSH), a stoga i razvoj folikula.
Progestogen inhibira oslobadanje lutelnizirajueeg hormo
na (LH), a stoga I ovulaciju, clneel cervikalnu sluz nepo
voljnom sredinom za spermatozoide. ZaJedno, oni cine
endometriJum nepodobnlm za ImplantaciJu.
Nedostaci: povecanJe telasne teilne, mucn!na, promene
raspolozanja i pigmentaciJa koze.
Ozbiljni (opasn!) nezeljanl efekti su retki. Kod rnalog pro
centa zena Javl]a se reverzibllna hlpertenzija, dok za po
veeanje rizika od karcinoma dolke postojs dokazl I za i
protiv. Malo je povecan rizik od nastanka tromboembolije
kod pilula trece generacije.
Postojl nekoliko korisnlh efekata, oslm izbegavanJa neze
Ijene trudnoee, kOja, sama po sebi, nosl znacaJan rlzlk.
Progesteronska pllula (progesteron-only pI/I)
Progesteronska pilula se uzima konstantno. Razlikuje se
od kombinovane pilule po tome sto je kontraceptivni ete
kat manje pouzdan i uglavnom je rezultat promena na
cervikalnoj sluznici. Neredovna krvarenJa su easta.
ko povecanje njihovog klirensa moze rezultirati neuspehom
kontracepcije, pa lekovi induktori enzima mogu imati takvo
dejstvo ne sarno kod kombinovanih, vec i kod progeste.fon
skih pilula.Takvi su na primer rifampicin, tifabotin, kao
i kamamazepin. fenitoin. grizeofulvin i dntgj. Enterohe
patiCna reeirkulacija estrogena pomenuta je u prethodno1l1
tekstu (str. 433). Antibiotici sirokog spektr~ kao 8to je amok
sicilin, mogu promenom crevne flore poremetiti enterohepa
ticnu cirkulaciju i izazvati izostajanje efekta kombinovanih
pilula. Ovo se ne desava kod pilula sa progesteronom.
OSTALI TERAPIJSKI REZIMI KOJI SE KORISTE
ZA KONTRACEPCIJU
POSTKOITALNA (URGENTNAl KONTRACEPCIJA
Levonorgestrel per as, sam iIi u kombinaciji sa estrogenom,
efikasan je ukoliko se uzme u roku od 72 sam od odnosa bez
zaStite i ponovo nakon 12 sad. Mucnina i povraeanje su cesti
(uz moguenost izbacivanja pilule napolje, a nove tablete se
mogu uzeti uz neki antiemetik, npr. domperidon). Umeta~
nje intrauterinih sredstava mnogo je efikasnije od hormon
skih metoda i pruia zaStitu i do 5 ,dana od odnosa.
PROGESTERONSKA KONTRACEPCIJA DUGOG
DEJS1VA
Medroksiprogesteron se moze dati intramuskulamo kao
kontraceptivno sredstvo. lako je efikasan i siguran preparat,
I:este su menstruaine tegobe, a neplodnost moze trajati mno
go meseei nakon prestanka uzimanja.
Levonogestrel, implantiran potkoZno u vidu kapsule ko
ja ne podleze biodegradaciji, koristilo je oko 3 miliona zena
sirom sveta. Ovaj put primene zaobilazi jetru, izbegavajuci
na taj nacin metaboHzam prvog prolaska. Kapsule Iagano
oslobadaju progesteron tokom 5 godina.Cesti nezeljeni efek
ti su neredovna krvarenja i glavoboIja.
Intrauterino sredstvo impregnirano levonorgestrelom
pruza kontraceptivnu zastitu 3-5 godina.
KONTRACEPTIVNA SREDSTVA ZA MUSKARCE
Oralni kontraceptivi za muskarce za sada su nepouzdani, ali
istl'aZivaci ostaju optimisti (videti Baird & Glasier,1999).
UTERUS
Fizioloske i farmakoloske reakcije materice variraju u zavi
snosti od faze menstrualnog cikiusa ili graviditeta.
MOTILlTET UTERUSA
Receptori za oksitocin, osim u materici, nalaze se i u mozgu, na
Matericna muskulatura kontrahuje se ritmicki, in vivo i in
rocito u Iimbickom sistemu. Eksperimenti na ~ivotinjama pokazali
vitro, pri cemu kontrakcije nastaju u samom mffiicu. Celije
su da oksitocin ima vamu ulogu u pondanju vezanom za parenje
fundusa miometrijuma deluju kao pejsmejkeri i izazivaju na
Eklampsija je patolosko stanje koje se javlja kod gravidnih zena.
stanak akcionih potencijala koji se prenose. Elektrofiziolos
Karakteri~u ga, pored ostalog, visok krvni pritisak, edemi i konvul
ku aktivnost oyih celija regulisu polni hormoni.
zjje.
Negravidni uterus. kontrahuje se spontano, ali slabo, to
kom prvog dela ciklusa, a mnogo jaee tokom lutealne faze
i u menstruaciji. Slabiji poIcreti materice u ranoj trudnoci
posiedica su sadejstva estrogena i progesterona, koji hiperpo
larisu celije mtometrijuma. To izaziva slabljenje spontanih
kontrakcija. Kako se bliZi kraj gestaciji, kontrakeije se po
novo javljaju; one postaju snaZnije, ueestalije, a tokom poro
daja i potpuno koordinirane. Simpaticka inervacija uterusa
sadrZi i ekscitatomu i inhibitomu komponentu: adrenalin,
delujuCi na P2 receptore, inhibira kontrakcije materiee, dok
noradrenalin, preko a-receptora, stimuliAe kontrakcije.
/
LEKOVl KOJI STIMUUSU UTERUS
Lekovi koji stimuliu,gravidni uterus, a imaju ulogu i u pora
diljstvn, su oksitocin, ergometrin i prostaglandini tipa E i F.
OKSITOCIN
Kao soo je objalnjeno u PogIavlju 27, hormon neurohipofiz~
oksitocin (po strukturi oktapeptid) regulile aktivnost miomv
trijuma. Osloba4anje oksitocina stimuli~u dilatacija cervil.
sa i dojenje, ali njegova uloga u procesu porodaja nije u P01
punosti objalnjena. U klinickoj-upotrebi. koristi se oksitocin
sintetskog porekla.
Dejstva
No fflote:ricu Oksitoein konirallUje uterus. Estrogen in
dukuje sintezn receptora za oksitocin, Ito na kraju dovodi
do visoke osetljivosti materice na ovaj bormon. 1Jkoliko se
daje u vidu spore intravenske infuzije za izazivanje porod a
ja, oksitocin izaziva pravilne, koordinisane kontrakcije koje
se prostiru od fundusa ka cerviksu. Amplituda i frekvencija
ovih kontrakcija je dozno zavisJl!l, a materica se izmedu kon
trakcija potpuno relaksira pri infuziji manje doze preparata,
Veee doze dodatno povecavaju frekvenciju kontrakcija, llZ
nepotpunu relaksaciju izmedu kontrakcija. Jos veee doze
izazivaju ustaljene kontrakcije koje util:u na dotok krvi krOL'
placentu i mogu izazvati distres iii smrt ploda.
Ostalo* Oksitocin izaziva kontrakciju mioepitelnil'
celija mleene .zlezde, a posledica toga je nekontrolisano is
ticanje mleka iz alveola i kanala. Takode, poseduje i vazo
dilatatorno dejstvo. Slab antidiuretski efekt, koji za posledi
ell ima retenciju vode, javlja se pri infuziji vecih doza, sto
predstavlja nezeljeni efekt nkoliko se oksitocin koristi kod
pacijentkinja sa srcanim iii bubreZnim oboljenjem, iii pree
klampsijom.
i negovanje mladih.
441

 POGLAVUE 3: LEKOVI KOJI UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA

Klinicka primena staglandina, narocito u drugoj, proliferativnoj fazi menstrual

Data je u uokvirenom tekstu na strani 443. nog ciklusa. Prostaglandin (pG)F20. sintetiSe se u velikim ko Ii
cinama i ucestvuje u ishemicnoj nekrozi endometrijuma koja
Fannakokinetski aspekti
prethodi menstruaciji (mada on irna relativno slabo vazokon
Oksitocin se moze davati intravellski iIi intranlUskulamo, ali
striktomo dejstvo na veeinu krvnih sudova kod ljudi, za raz
je najcesca intravenska infuzija.lnaktivira se u jetri, bubrezi
liku od ostalih vrsta sisara). Vazodilatatomi prostaglandini
rna i preko cirkulisuce placentalne oksitocinaze.
PGE2 i PGl2 (prostaciklin), takode se sintetisu u materici.
Pored svojih vazoaktivnih svojstava, E iF prostaglandi
Nezeljena dejstva oksitocina ni kontrahuju kako gravidni, tako i negravidni uterus. Ose
Ova se dejstva ogledaju u vidu dozno-zavisne hlpotenzije tljivost muskulature uterosa na prostaglandine raste tokom
(koja nastaje usled vazodilatatomog dejstva oksitocina), gestacije. Njihova uloga u porodaju (ako je ima) nije u pot
udruZene sa refleksnom tahikardijom. Njegovo antidiuret pun0st! razjamjena, ali podaci da inhibitori ciklooksigenaze
sko dejstvo, nalik na dejstvo ADH na izlucivanje vode pre mogu{odloZiti porodaj (videti dalji tekst) navode na zaklju
ko bubrega, ima za posledicu retenciju vode, a kada se ne Calc da i ovde igraju odredenu ulogu.
prekine sa unosom vode, i hiponatrijemiju. Pro~aglandini takode ucestvuju u dva najvawija pore
\ >

meeaja menstruacije: dismenoreja (holna menstruacija), i

ERGOMETRIN menoragi)4 (prekomemi gubitak krvi). pismenoreja je obie
no povezana sa p~veeanom produkcijom POE2 i PGF20.' od
Rdna glavnica (Claviceps purpurea) je gljiva koja raste na
kojib oba izazivaju kontrakcije uterusa. Nesteroidni anti in
ra i koja sadri! iznenadujuCe mnostvo farmakoloski aktiv
jlamatorni lekovi koji inhibi~u sintezu prostaglandina (vide
nih supstanci (videti Poglavlje 12). Trovanjerainom glav
ti Poglavlje 16), koriste'se za leeenje dismenoreje pracene
nicom, koje je nekada bilo cesto, obieno je pratio abortus.
groevirna. Menoragija, kod zdravog uterusa, izazvana je
Godine 1935. ergometrin je izolovan i identiftkovan kao
kombinacijom poveeane vazodilatacije i smanjene hemo
uterotonicki aktivni princip rafne glavnice.
staze, a poveCana vazodilatacija je udruZena sa poveCanom
produkcijom PUEl i PG~, kao i PGF2. Hemostaza zavisi
Dejstvo
od agregacije trombocita i fibrinskih vlakana, pri cemu pr
Ergometrin izaziva kontrakcije rnaterice. Njegovo dejstvo
va komponenta obezbeduje povrsinu za drugu komponentu
delimicno zavisi od kontraktil~e sposobnosti organa. Na
(slika 20.1). U menstrualnoj krvi nalazi se manje trombocita
kontrahovani uterus (normalno stanje nakon porodaja) ergo
nego u cirkulaciji, a njihova sposobnost agregacije i sinteze
metrin ima relativno slab efekt. Medutim, ako je materica ne
tromboksana A" je manja. Povecana sinteza P0I2 od strane
dovoljno relaksirana, ergometrin moze izazvati j ake kontrak
uterus a (koji inhlbira agregaciju trombocita) moze srnanjiti
cije, smanjujuci na taj naein krvarenje sa ozledenog mesta
hemostazu i izazvati vazodilataciju. Inhibitoriciklooksigena
gde je placenta odlepljena. Ergometrin sam po sebi takode
ze mogu biti od potlloci u lecenju menoragije.
poseduje i vazokonstriktomi efekt umerenog stepena.
Mehanizam dej stva ergometrina na glatku muskulaturu
Egzogeni prostaglandini
nije do kraja razjasnjen. Mognee je da se to dejstvo delimic
Prostaglandini grupa E i F izazivaju koordinirane kontrakci
no odvija preko a-adrenergickih receptora, kao i kod slicnog
je tela gravidnog uterusa, dok istovremeno relaksiraju grlic
alkaloida ergotamina (videti Poglavlje 8), a delom preko
materice. E i F prostaglandini sa sigurlloscu mogu izazvati
5-hidroksitriptaminskih (S-HT)-- receptora.
prekid trudnoce u prvom i drugom trimestru trudnoce, za
Klinicka primena ergometrina data je u okvirenom tek
razliku od oksitocina koji u ovim stadijumima ne izaziva
stu na strani 443.
kontraktilno izbacivanje sadrZaja uterusa. U porodiljstvu se
najcesce koriste dinoproston (POE), karboprost (IS-me
Farmakokinetski aspekti i nezeljena dejstva
til PGF2a.) i gameprost iii misoprostol (analozi PGE ,). Di
Ergometrin se moze davati per as, intramuskulamo iIi intra
noproston se moze davati intravaginalno u obHku gela iIi
venski. Deluje veoma brzo, a efekt traje 3-6 sati.
tableta, iIi ekstraamnionski, kao rastvor. Karboprost se daje
Ergometrin moze izazvati povracanje, verovatno zbog
kao duboka intramuskulama injekcija. Oemeprost iIi miso
delovanja lla dopaminske D2 receptore u hemioreceptomoj
prostol se daju intravaginalno.
zoni (videti sHku 24.6). Mogu se javiti vazokonstrikcija i
povecanje krvnog pritiska, praceni mucninom, zamucenjem
Nezeljena de]stvo
vida i glavoboljom, a vazospazam koronamih arterija moze
Neieljena dejstva mogu bid bol u materici, mUCn111a i povra
izazvati anginu.
canje, koji se mogu javiti kod 50% bolesnica kod kojih se
ovi lekovi koriste za vestacku indukciju prekida trudnoCe.
PROSTAGLANDINI
Dinoprost moze biti uzrocnik kardiovaskulamog kolapsa
Endogeni prostaglandini
ukoliko dospe u cirkulaciju posle intraamnionske injekcije.
Vise 0 prostaglandinima izlozeno je u Poglavlju 6. Endome Flebitis se javlja na mestu intravenske infuzije. Kada se kom
42 trijum i miometrijum imaju znatan kapacitet za sintezu pro binuju sa mifepristonom, antagonistom progesterona (videti

Lekovl kojl deluju na uterus
Na poro{laiu,~ izaziva pravilno usklad'ene kon
trakcije, naizmenieno praeene relaksacljama. Ergome
,~, alkaloid iz rame glavnice, izaziv8 kontrakcije uteru
sa sa porastom bazalnog tonusa;...Algsigan, antagonist
oksitocina, odlaze porodaj.
Analozi prostaglandina (PG) npr!.., dinoprostQn (PG~) i
dlnoprost (PGF2a.) kontrahuju gravldn! uterus uz relsk
"Saciju grlica. Inhibitor! ciklooksigenaze inhibiraju sintezu
PG i odlaZu porodaj. Oni takode ublmvaju simptome
dismenoreje i menoragije. /
Agonistl\Vadrenergi&ih receptbrai!ll2!":l!1Q!idn)jnhlbira
ju kako spontane, tako i oksitocinom izazvane kontrakci
je gravidnog uterusa. \ Tesko je dokazati da bilo koji od lekova koji se koriste za
Kllnl6p prlir!ena Jek~va kpjldeb,lju
(ia~s
Sli .JlIi4:lfl. rplpn:uttrij~",~ l$'r;OtPl1iCQ-.. .
. .... .konstl ~. indukcljoporQd:ajlil iJi pojaOs,vanje
p~f:Odajnih kont~kcija, ~da musk~jatura ml:\telice
f,Ul1k~!~niSe Iildekvatno. T~kode sa kbrlsti uleCenJu POst:
4 pa~alne hei11bragiie,'. ...'. .' .' '.. . . ___
- E~pl1letrin sa. moze korjs~mza l~nj~pQStplilttalnihhe-' ..
mO!'/ilgjJa. . e moiekorlsfhkatla pacljenti;t1e;;.:'
rel:l~tiJ~ os . . ... . .. . .... ."
P.repara"tkOLi.sadttjJ~tQciO lergom~rin~8risti.
kP1J1 trapegRo~OrI~jrlog JJRba; OV~ ~ya~~e ..
U2!tioRrqin~h~~e:. . . . ..
,,;~ . ".".; ,
'1Jl9~~~(t8~Ode,w;~o!re,l)l~il .~~.. ~ir~rs~~I~.e, .' '. . . ,'"
.!'n"~temza~aShl
(u:q~g9m!tlme~tdl) teraRMS ". . . . . t~tf:l.lqnO'fel;~..u.()p"
"J i
Ciljl,r~9~trOIf.\. krV'~rerlla .hastEllog .zbo,~ !1e.k0irlplem~~; . . .
al)gitusa~. j~~.""
liku.VIilQIHl!iII1lQ9 ~ejl ~sa~re)(l'Il1l}e g.~licaJi!idukclju pp..
ro~aja, . glatke muskulature omogu6ava punjenje sinusoidnih kanala.
str. 434) koji senzitivisu uterus na dejstvo prostaglandina,
manje doze prostaglandina (npr. misoprostol) mogu se kori
stiti za prekid trudnoce, uz smanjenje neZeljenih efekata.
Kiln/aka primena
Klinicka primena analoga prostaglandina data je na strani
435.
SIS'f.EM
LEKOVI KOJIINHIBIRAJUKONTRAKCIJE
UTERUSA
Selektivni agonisti ~z- receptora, kao sto su upr. ritoano iIi
saIbutamol, inhibiraju spontane iii oksitocinam izazvane kon
trakcije gravidnog uterusa. Ovi relaksansi koriste se kad bole
sniea kod kojih je potrebno preduprediti prevremeni porodaj,
koji se deSava izmedu 22. i 33. nedelje inace nekomplikovane
trudnoCe. Njima se porodaj moze odlonti do 48 easova, 8to
ostavija dovoljno vremena za davanje glukokortikoida majci
u dlju sazrevanja fetalnih pluta i smanjivanja respiratomog
distresa novorodenceta. kao i za obezbedivanje optitnalnog
zbrinjavanja porodilje i deteta, ~to podrazumeva transport do
ustanove sa odeljenjem za intenzivnu negu novorodencadi.
kontrolisano odlaganje porodaja moZe pobolj1lat:i ishod poro
daja. Rizik za majku, naroeito od plumog edema, poveeava
se nakon 48 sati, a i odgovor miometrijuma je oslabljen, pa se
izbegava du!a upotreba. Inhibitori cildooksigenaze (npr. indo
metacin) spreeavaju porodaj, ali mogu ispoljiti stetna dejstva
OIl plod, kao 810 su rena1na disfunkcija i odlozeno zatvaranje
ductus arteriosusa, ~to je posledica uloge endogenih prostagla
dina u oba pomenuta procesa (videti Poglavlja 23 :i 18).
Atosiban je antagonist oksitocinskih receptora kojtje
nedavno po<:eo da se koristi za prevenciju spontanog prevre
ne menog porodaja kao altemativa za ~2-adrenerglcke agoniste.
Daje se u intravenskom bolusu, a zatim u infuzUi, tokom
najvise 48 casova. Nezeljeni efekti obuhvataju simptome va
zodilatacije, mu<:ninu, povraeanje, hiperglikemiju i ospu.
".
..' ." ;
H
Erektilna disfunkcija posledica je sadejstva brojnih ftziolos
kih i psiholoSkih faktora. Erekcija zapocinje rclaksacijom ar
terija i arteriolakoje dovodekrv u erekiilno tkivo, povecavaju
oi tako kolicinu krvi u penisu. Relaksacija oelija trabekularne
To komprimuje pleksuse subtunikalnih venula izmedu trabe
kula i vezivnog omotaca (tunica albuginea), spreeavajuci oti
canje krvi preko vena, te na taj nacin izaziva erekciju. Tokom
polnog odnosa, refleksna kontrakc~ja ishiokavemoznog misi
oa vrsi pritisak na bazll kavemoznog tela, podizuci pritisak
u kavemama za nekoliko stotioa milimetara zivinog stuba, U
fazi cvrste erekcije. Inervacija penisa obuhvata autollomne i
somatske nerve. Azot oksid (NO), koji verovatno igra najzna
cajniju ulogu u procesu erekcije, oslobada se iz nitrergickih
nerava i endotela (Poglavlje 14, stika 14.5).
Na erekciju nepovoljno utit:e vise lekova (od kojih mno
gi imaju antipsihoticko, antidepresivno i antihipertenzivno
dejstvo). Medutim, u dugotrajnim kontrolisanim studijama
, sa randomizacijom, znatan procenDt muskaraca koji su pre
kinuli tretman zbog erektilne disfunkcije dobijao je placebo.
Takode, psihijatrijska i vaskularna oboljenja, sama po sebi,
mogu prouzrokovati seksualnu disfunkciju. Osim toga, erek
tilna disfunkcija obicno se javlja kod muskaraca srednjih
godina i starijih, <:ak i ako nemaju psihijatrijske iJj kardiova- 443
POGLAVWE 3: lEKOVI KOJI uncu NA GLAVNE SISTEME ORGANA
skularne poremecaja. Postoji vise organskih uzrocnika, kao
8to su hipogonadizam (videti prethodni tekst), hiperprolakti
nemija (videti Poglavlje 27), oboljenje arterija karlice i neu
ropatije razlicite etiologije (najceSCe usled dijabetesa); Cesto
postoje i uzroci koji nisu organskog porekla iii je problem
posledica kombinovanih organskih i psiholoskih faktora
(pre svega, uzbudenje prilikom seksualnog cina), sto moze
predstavljati uvod u zacarani krug.
Tokom vekova, bilaje razvijena trgovina delovima razli
citih zlosrecnih Zivotinja koji su naizgled podseeali na Ijud
ske genitalije, u dirljivom uverenju da konzumiranje toga
moZe povratiti potenciju iii delov~i kao afrodizijak (ij. lek
koji stimulise libido). Alkohol C~oglavlje 42) "budi zelju,
ali ...oduzima sposobnost". Kanabis\ takode moze da ukloni
inhibiciju i verovatno deluje na slic~ naein. Johimbin (12
antagonist, PogIavlje 10) takode moZe imati neke pozitivne
efekte u tom smisIu, ali oak i uz met~:analizu, broj rando
miziranih subjekata nije bd impresivan, a eflkasnost je ne
ubedljiva. Apomorfin (dopaminski agonist, PogIavlje 34)
izaziva erekcije kod ljudi, kao i kod glodara, Ialda se I,lbrizga
potkoZno, ali on je snaian emetik;. sto predstavlja dejstvo
koje nije bas drustveno prihvatljivo u ovom kontekstu. Upr
kos ovom ooiglednom nedostatku, preparat zs'subIingvalnu
primenu registrovanje za erektilnu disfunkciju. Kaze se da
muenina nestaje tokom duZe primene.
Ta, u principu negativna stika promenila se kada je ot
kriveno da ubrizgavanje vazodilatatomih lekova direktno u
kavemozno telo izaziva erekciju npr. papaver!n (Poglavlje
18), uz moguci dodatak fenoltamina. Ovakav micin primene .
za vecinu muskaraca nije prihvatljiv, madaje usled, takoreci
naviknutosti na iglu, kod dijabeti~ara ovaj pristup predsta
vljao pravu blagodet. PGE 1 (aIprostadil) se oesto kombinu
je sa drugim vazodilatatorima koji se daju intrakavemozno.
Altemativa ubrizgavanju je transuretralni put (i dalje nimalo
romantiean). Nezeljeni efekt svih ovih preparata predstavlja
prijapizam, koji nije ~ala! Tretman se sastoji' od aspiracije
krvi (koristeci sterilan pribor) i, ako je neophodno, pailji
vog intravenskog davanja nekog vazokonstriktora (npr. feni
lefrin). Intrakavemozni i transuretralni preparati jos se pone
gde koriste, ali je sildenafil, koji se uzima per os, postao Iek
izbora za veCinu muskaraca:
INHIBITORI FOSFODIESTERAZE TIPA V
Sildenafil, prvi selektivni inhibitor fosfodiesteraze tipa V
(videti Poglavlja 14, 18) razvijen je u druge svrhe i slucaj
no je uocen njegov uticaj na erekciju. Za razliku od intraka
Ironija je da je apomorfin koriscen kao terapija odvikavanja
u pogresno usmerenim pokusajima izleeenja homoseksualnosti,
izazivanjem uslovnog refleksakod POjeditlaca da homoerotsku ze
Iju poveZu sa mueninom i povra6anjl'lm, ne tako davno, kada je
homoseksualnost smatrana za psihijatrijsko oboljenje.
vemoznih vazodilatatora. on ne moze dovesti do erekcije
ukoliko ne postoji i seksualna Zelja, ali poboljSava erektilni
odgovor na seksualnu stimulaciju. Ovaj lek je promenio tera
piju erektilne disfunkcije.
Mehanizam dejstva
Fosfodiesteraza V je izoforma koja inaktivise cGMP. Nitrer
gieki nervi osIobadaju azot oksid (NO) (iIi srodni nitrozo
tiol) koji nakon difuzije u eelije glatke muskulature aktivira
gvanilat ciklazu. Rezultatje poveeanje nivoa cGMP u cito
plazmi, 8to izaziva vazodilataciju aktivacijom protein kina
ze G (poglavlje 14). Stoga, inhibicija fosfodiesteraze V po
tencira efekt endotelnog,azot oksida na glatke misi6e krvnih
sudova penisa, kao i efekt aktivacije nitrergickih nerava koji
su pobudeni seksualnom stimulacijom. Drugi krvni sudovi
takode reaguju na sildenafil, sto ukazuje na nove terapijske
mogucnosti .
Farmakokinetski aspekti i interakcije sa
lekovlma
Maksimaina koncentracija u plazmijavlja se obieno 30-120
minuta nakon uzimanja; hrana u zelucu moZe to usporiti. pa
se lek uzima jedan sat iii vise pre seksualne aktivnosti. Daje
se jedna doza, po potrebi. (Kod mogueih dugorocnih indikj
cija, koje zahtevaju 24-casovnu inhibiciju enzima, potrebno
je uzimati ga tri puta dnevno.) Metabolie ga 3A4 izoenzim
citohroma P450 koji indukuju karbamazepin, rifampicin
i barbiturati, a inhibiraju cimetidin, makrolidni antibiotici,
antigljivieni imidazoli, neki antivirusni lekovi (kao npr. ri
tonavir), a takode i sok grejpfruta (poglavlje 8). Ovi 1ekovi
mogu potencijalno stupiti u interakciju sa sildenafilom i iza
zvati posledice. Dramaticna farmakodinamska interakcij a ja
vlja se sa organskim nitratima, koji deluju preko poveeanja
cGMP (Poglavlje 17), pa im dejstvo, prema tome, znaeajno
potencira sildenafil. Stoga je kontraindikovana istovremena
upotreba nitrata i sildenafila.
Nezeljena dejstva
Mnoga nezeljena dejstva sildenafila uzrokovana su vazodila
tacijom u nekim delovima vaskularnog stabla: hipotenzija,
krvarenje, glavobolja. Zabrinjavaju slucajevi poremecaja
vida, koji se povremeno registruju, po~to sildenafil deluje
na fosfodiesterazu VI koja se nalazi u retini i bitna je ZEI
normalan vid. Proizvoda~i prePorucuju da sildenafil ne bi
trebalo da koriste pacijenti koji imaju nasledne degenerativ
ne promene na mre.znjaci (npr. retinitis pigmentosa) zbog
moguceg rizika .
Posebno, plu6na vazokonstrikcij a U odgovoru na hipoksiju, skoJ:Q
potpuno iseezava upotrebom sildenafila, i ovaj lek ima terapijski po
tencijal u pIucnoj hipertenziji (ozbiljua komplikacija oboljenja koja
izazivaju hipoksemiju, za koju nema adekvatne terapije).


REFERENCE I DODATNA LITERA:rURA
Endokrillololki aspekti
Bagatelle C-J, Bremner W-l 1996 Androgenil in men-uses and abuses. N
Engl J Med 334: 707-714 (Pregled biologye, farmako[ogije i upotrebe
androgena) . vihiena)
Baird D-T, Glasier A-F 1993 Editorial: nmIDollll1 contraceptiOtL N Engl J
Moo 328: 1543-1549 (Za I prot/v honnaY/slre kontracepcije)
Baird D-T. Glasier A-F 1999 Science, medicine and the future: contracep
tion. Br Med J 319: 969-972 (Predvida da ce antiprvge.rlini zamenit!
pi/ule koje sadrle samo progestagen i upueuje na pilule koje se daju
jednom meseeno, zatim do ce pilule za mulkarce postati dostupne za
. /0-15 godlna i na O/'alno aktivne nepeptidne GnRH antagonisle)
Brinton L-A, Schairer C 1997 Postmenopausal hormone replacement ther
apy-time for a reappraisal? N Engl J Med 336: 1821-1822 (Uvodni
komentar na 20-godisnju retrospektivrtu studiju na 34.000 iena)
Chen Z et al. 1999 Estrogen receptor a mediates the nongenomic activa
tion of endothelial nitric oxide synthase.by estrogen. J Clin Invest 103:
401-406 (Akutno vazodilatatonw dejslVO estrogena moie se odvifati
pre!w membranskih ERa receptora, a ne proko kJasii!1wg pula intrace
lularnih reeeptora)
Cummings S-R et al. 1999 The effect of raloxifene on risk of breast can
cer in postmenopausal women: results of the MORE randomized trial.
JAMA 281: 2189-2197 (7.705 postmenopauzalnihtena sa osteoporo
zorn primilo je pasle r-andornizaeije raloksi/en iii placebo I pral:eno je u
proseku 40 meseci. Raloksi/enje smanjio incidencu estrogen-zavisnog
tumara dojke za 90""')
. Davidson N-E 1995 Breast versus heart versus bone. N Engl J Med 332:
1638-1639
Djerassi C 2001 This man's pill: reflections on the 50th birthday of the pill.
Oxford University PresJl, New York (Naui!ni f autobiografoki memoari
svestranog hemicara koj! se bavi steroidima, kojije radio na "pi/uli",
1!jegov poeetak II firmi Synlex u Meksiku i njegQvo neprekidno razmili
/janje 0 humanoj reprodukci/i u najsirem mogucem bioloskom i hioso
clialnom smislu)
Eastell R 1998 Treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med
338: 736--746 (Odlican, sveobuhvalan preg/ed patq/iziologije i/arma
koterapije postmenopauzalne oSleoporOZf.!.IW pregledom klinickih ispiti
vanja lekova ko}i se korlste i huduel? terapije)
Fuleihan G-E-H 1997 Tissue-specific estrogens-the promise for the future.
N Engl J Med 337: 1686-1687 (Vvodnik 0 poteneijalnoj primenl"di
zajniranlh estrogena")
Ginsberg J (ed) 1996 Drug therapy in reproductive endocrinology. Arnold,
London, pp. 372 (OdllCan udzhenik grupe au/ora 0 reproduktivnom si
stemu, koji pokrlva patofiziologiju, /armakologiju I kliniCke aspekte)
Grainger D-J, Metcalf J-C 1996 Tamoxifen: teaching an old drug new tricks.
NatMed2: 381-385 (Opiti pregleddejslava i mehanizamadejstva tamok
sifena, njegova primena u leeenju malignlleta, osteoporoze ltd j
Gruber C-J, Tschugguel W. Schneeberger C, Huber J-C 2002 Production
and actions of estrogens. N Engl J Med 346: 340-352 (Pregled kojl se
usmerava na nove blohem!iske aspekte dejstva estrogena - uk/jucujuci
.fitoestrogene se/ektivne modulatore estrogellsklh receplora - kao i flZi
olo,yke i kllnleke aspekte)
Guillebaud J 1998 Time for emergency contraception with levonorgestrol
alone. Lancet 352: 46 (Komentar ko)! predstavlja razradu naslova)
Hemminki E 1996 Oral contraceptives and breast cancer. Br Med J 313:
63-64 (V\!odnik koji lIumira rezultate studye koja je analizirala podat
ke na 150.000 iena)
Hotchkiss 1, Knobil E 1994 The menstrual cycle and its control. In: Knobil
E, Neil J D (eds) The physiology ofreproductiQll. Rl:lven Press, New
York, ch.48, pp. 711-749
Huirne J-A-F, Lambalk C-B 2001 Gonadotrophin-releasing honnone recep
tor antagonists Lancet 358: 1793-1803 (PrC->gled kojt rasprav/ja klinickl
potencijal ove relativno nove grupe lekova)
Hulley S et aL 1998 Randomized trial of estrogen plus progestin for second
ary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women.
JAMA 280; 605-613 (2.763 postmenopauzalnih iena koje su prethod
no Imale koronarnl dogadaj randomizacyomje odreaeno da prima akti
van lek iii placebo i pracenoje u proseku 4,1 godinu, Incidenca/atalnih
slucajeva lrifarkta miokarda hila Je slicna u obe grupe bez obzira l1a
povogne promene nlvoa /ipoproteina male I velike gustine II HST grupi.
renskl trvmhoembolizamje blo lelf:i za/aktor 2,89 u aktlVY/oj grupl)
Jacobs J 1996 Not for everyl?ody. Br Med J 313: 351-352 (Jedna strano u
debati 0 nepozeljnom propislvanju HST, a supratno stanovWe izneli su
Toozs-Hoblion &; Cardozo, 1996)
REPRODUKTIVNI SISTE,1Yl
Khaw K"T 1998 HOimone replacement therapy again: risk-benefit relation
differs between population and individuals. Br Med J 316: 1842,-1843
(ls/iL'e brigu () odnosu karisti i rizika odduieg kori,iicenja JJ!sT kod zdra
LaCroix A-Z. Burke W 1997 Breast cancer and hOlmolle replacement thera
py. Lancet 350: 1042-1043
Landers J-P, Spelsool'g l~C 1992 New concepts in steroid honnone expres
sion: trameription factors, proto-oncogenes, and the cascade model for
steroid regulation of gene expression. Crit Rev Eukaryotic Gene Ex
press 2: 19-63 (Molekularna biologija steroidnih hormonal
Mascarenhas L 1994 Long-acting methods of contraceptiol1: much to offer.
Br Med J 308: 991-992 (Uvodnik)
McCarthy M, Altemus M 1997 Central nervous system actions of oxytocin
and modulation of behaviour in humans. Mol Med Today 3: 269-275
(Pregledj
McPherson K 1996 Third generation oral contraception and venow; throm
boembolism. Br Med J 312: 68-69 (Uvodnik !wji analizira poblem I::
naslova, koji TlQvodi tri druga rada 0 toJ tem; u i810m bmjuj
Olive D-L, Pritts E-A 2001 Treatment of endometriosis. N Eng! J Med 34;
266-275 (Kriti6ki pregled postojeCih dokaza - kojt SII nedavo!ini - for
mira OSl10VU za razumne preporuke koje se odnose na /ecenje bola u
korlici iii in/erlilnostl zbag endometrloze, koriseen}em ora/nih kontra
ceptiva iii agol1ista GnRH u komhinaciji sa supstitucionom teropijom
estrogenima i progestinima zbog supresije njihove endogene sekrecije
- "add_hack therapy")
Pedersen A-T, Udegaard 0 et al. 1997 Honnone replacement therapy and
risk of non-fatal stroke. Lancet 350: 1277-1283
Pritchard K-I 1998 Is tamoxifen effective in prevention of breast cancer?
Lancet 352: 80-$1 (re/iko ispitivanje na 13.388 zena pokaza/o je sma
1!/enje ucestalosti korcinoma dojke :za 4.5%: metlutim, to nije pokazano
lYdva manja i,vpitivCllya: 0 tome ,~e diskutuJe) I
Rosing J, Tans G et aL 1997 Oral contraceptives and venous thromboem
bolism: different sensitivities to activated protein C in women using
second- and third-generation oral contraceptives. Br J Haematol 97:
233,,238 (Predlozeno oNasnjey!/e trombogenog potencijaia pilula t/'ece
generocije)
Toozs-Hobson P, Cardozo L 1996 Hormone replacement therapy for all?
Universal prescription is desirable. Br Med J 313: 350-351 (Jedna stra
no u debali 0 nepozeljnom propislvanju.HST, a suprotno stanoviiite iz
neo je Jacobs, 1996)
WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Honnone
Contraeeption 1996 Results of international multicentre case-control
study on ischaemic stroke and combined oral contraceptives. Lancet
348:498-510
WHO Collaborative Study ofCardiovascular Disease and Steroid Honnone
Contraception 1997 Results of international multicentre case-control
study on acute myocardial infarction and combined oral contraceptives
Lancet 1997349: 1202-1209
Uterus
Norwitz E-R, Robinson J-N, Challis J-R 1999 The control of labor. N Engl
J Med 341 :660666 (Pregfed)
Thornton S, Vatish M, Slater D 2001 Oxytocin antagonist~: clinical and
scientific considerations. Exp Physiol 86;297-302 (Da}e obrazloienje
za prlmenu to!wlitika kod prevremenog poroaa}a, dokaze za davalJje
ato,~ibol1a i ulogu oksitocina, vazopresil1a i n}ihovih receptora u zapo
cinjanju porotlaja)
Wray S 1993 Uterine contraction and physiological mechanisms of modula
tion. Am J Physiol 264 (Cell Physiol 33): CI-C18 (Pregled 0 fonkciji
uterusa)
Erektillla dlsfunkcij!l
Andersson K-E 2001 Phannacology of penile erection. Pharmacol Rev 53:
417-450 (Skolskl revijski clanak ko}i pokriva centralnu i peri/emu regu
lacifu i sirok spektar prikoza /armakologije savremenih i potel1c!ialno
novih lekova)
Edwards G (ed) 2002 The pharmacokinetics and pharmacodynamics of
sildenafil citrate. Br J Clin Pharmacol 53: Suppll (Clanak 0 ovom pot
puno novom selektivnom inhibitoru/os/odiesteraze 5, kojije uneo preo
/ere! u terap(ju erektUne disfonkcije)
Lue T-F 2000 Drug therapy; erectile dysfunction. N Engl J Med 342: 1802
1813 (Odli{.na revija koja daje saiet prlkaz fiziologije erekcife penisa,
patO/lZiologije i dijagnostike erektilne disfonkcije Ifannakoterapije)
445
 Metabolizam kosti
Pregled 446
Struktura i grada kostiju 446
RemodeUranje kosti 446
- Delovanje celija i citokina 448
- Promet minerala u kostima 448
- Hormoni uklJueeni u metabollzam kosti
i proces remodeliranJa 449
PoremecaJI kostiJu 451
- Lekovl kojl se korisfe za lecenJe
poremecaJa kosfiJu 451
PREGLED
Tokom Ijudskog Zivota, skelet podleze kontinuiranlm
procesima remodeliranja - deo konl blva resorbovan i
stvara se nova kost. Starenjem rosfe mogu6nost propa
danjo strukture koStanog tkiva i smanjivanja mineralne
gustine kostl (osteoporoza), ito dovodi do veeih zdrav
stvenih problema u starijem dobu kod IJudi sirom sve
to. Razni drugi uticaj! fokode mogu dovestl do pafo[os
kih promena u kostlma. U ovom poglavlju razmatraee..
mo prvo procese remodeliranJa (fizioloske rozgradnje
i ponovnog nostanko kostonog tkiva). a zatlm Cemo
oplsatl neke farmakoloske preporate [(oie sa koriste za
le6enja poremecojo kostlJu.
STRLJKTURA I GRAeA KOSTIJU
Ljudski skelet se sastoji 80% od kompaktnog kortikalnog i
20% od trabekularnog kostanog tkiva. Kortikalno kostano
tkivo je gusto, kompaktno, zbijeno i uglavnom je smesteno
spolja u kostima, dok je trabekularno, kao sto sama rec kaze,
mrezaste, odnosno sunderaste strukture i cinj unutrdnji sloj
kostiju. Telo dugackih kostiju je izgradeno najvecim delom
od kortikalnog kostanog tkiva, dok trabekularno tkivo izgra
duje epifize dugackih kostiju i najveci deo tzv. pljosnatih
kostiju: kosti lobanje i karlice, rebra, pr~ljenove, sternum.
Trabekularno kostano tkivo je, budu6i da ima ve6e povr~ine
i da je vise metabolicki aktivno, istovremeno i vise. nego
kortikalno pogodeno razlicitim faktorima koji dovode do gnP
J6 bitka kostanog tkiva (vid~ti dalji tekst).
Glavne mineralne materije;d kostima su solikalcijuma i
fosfata. ViSe od 99% ukupnogkalcijuma u naSem telu ugra p
deno je u skelet, najveeim delom,laio kristali hidroksiapatati
ta, rnada i u nekristalnom oblikli~cijumovih soli fosfata i
karbonata. Zajedno sve ove soli cine vise od polovine mase
kostiju. "
Organski matriks kostiju naziva se oste()id. Glavni sasto
jak osteoida cine kolagena vlakna, ali au tu i preoteoglika
ni, osteokalcin j razlicite vrste fosofoproteina, od kojih se
jedan, osteonektin, vezuje i za kalcijum i za kolagena vlakna
i tako spaja ove dye vame komponente u jedinstveni kosta
nj matriks. Kristali kalcijum-fosfata u formi hidroksiapatita
(Ca]o(P04MOH)z) taloZe se u osteoidu, transfonniSu6i ga u
cvrst kostani matriks.
Kosti igraju vaznu ulogu u metabolizmu kalcijuma (vi
deti dalji tekst).
REMODELIRANJE KOSTI
Proces remodeliranja kosti ukijufuje sledeee:
aktivnost dye vrste 6elija: osteoblasta koji sekretuju no
vi kostani matriks i osteoklasta koji razaraju postojeCi
(slika 30.1);
rade6i zajedno, ove dye vrste 6elija fonniraju osnov
nu multicelulamu jedinicu (basic multicellular unit
BMU): neophodnaje bliska saradnjaova dva tipa ceJija,
pri cemu osteoblasti svojom aktivno~cu pokrecu proces i
u neposrednom, intercelularnom kontaktu sa osteoklasti
rna kontroliSu njihov proces diferendjacije (slika 30.2);
delovanje razlicitih citokina (slike 30.1 i 30.2);
promet (turnover) kostanih mineralnih materija, pre sve
ga kalcijuma i fosfata;
delovanje nekoliko honnona: parathonnona (PTH, para
tiroidni honnon), vitamina D grupe, honnona rasta, ste
roidnih honnona i kalcitonina.
Ishrana, lekovi i fizicki faktori (ve:tbanje, optereeenje) tako
de utieu na proces remodeliranja kostiju. Gubitak kostanog
tkiva od 0,5-1 % godisnje, zapoCinje kod osoba oba pola oko
35 do 40. godine. Ta stopa gubitka raste i do 10% godisnje
kod zena u menopauzi (i kod kastriranih muSkaraca) i onda
se postepeno ustaIjuje na 1-3% godisnje. Gubitak kostanog
tkiva tokom menopauze uzrokovan je naglim porastom oste
oklastne aktivnosti (videti dalji tekst) i uglavnom zahvata
 DC prekursori --+ ---{)B prekursori

(Kalcltriol k '"~~""""'"~""'""~"
PTH~:
Citokini ~-.

(npr.IL-6)

Diferencijacija
Dejstvo 06 u 06 Citokini
L.-,___"'f.~r--(}-\rlpr, BMP-2 i
I hOrOn!)
\
\
\
\
\
\
\
\
\

Sllka 30.1 Ciklus remodeliranja kostl i delovanje hormona, citoklna Ilekova. U sastavu ko~tanog matriksatrabekulame
kosti, u fazi mirovanja. nalaze sa cltokini, kao to su faktor rasta slican insulinu (insulin-like growth factor- /GF) I transformiuci
faktor rasta-i3 (transforming growth factor-p - TGF-I3) (na slid prikazani tackama). Tokom resorpclje kostl. prekursori osteokla
sta (OC), privueeni cltokinlmai hormonima, aktiviraju se dejstvom osteoblasta (DB) u pokretne multinuklearne osteoklaste
(videti sliku 30.2), koji sa zatim pomeraju duz povrine kosti, resorbujuci kostano tkivo i sukcesivno oslobadajuci citokine koji
su u sastavu matriksa. Tokom procesa izgradnje kostanog tkiva, oslobodenl citokin! privlaee osteoblaste koj! stvaraju osteoid
i otputaju cltokine IGF i TGF-i3 u nastall matriks. Neki OB takode ostaju u sastavu matriksa, postaJu6i terminalni osteociti.
Osteoid se tada mineralizuje, posebne celija oblafu povrlnu kosti (nlje prikazano). Estrogeni uzrokuju apoptozu (program/ranu
6elljsku smrt) osteokiasta. Treba primetiti da farmakoloska doza glukokortlkoida Ima dejstvo prikazano na silcl, dok su flziolo$~e
koncentracije ov!h hormona potrebne za d!ferencijaciju osteoblasta (BMP-2 - kostani morfogenl protein-2; PTH - parathormon
(endogenl); rPTH - rekombinantni parathormon, IL6 - inter/aukln 6.)

Molekuli
OPG .----'
Slika 30.2 Shematski prikaz utlcaja osteoblasta
na proces dlferencljaclJe i aktlvacije ostEloklasta.
Osteoblast stlmuli~u kalcltriol. parathormon (PTH) i in
terleukin 6 (lL-6) da na svojoj povrinl eksprimira ligand,
OPGL-----.. tzv. osteoprotegerinski ligand (OPGL). Ovaj ligand stu
RANK-------'I pa u Interakciju sa receptorom na osteoklastu - recap
torom za aktlvaciju i diferencijaciju osteoklasta, nazvan
Progenitor RANK (skra6eno od receptorski aktivatorNF-KB), Ovo,
osteoklasta zajedno sa faktorom stimulacije kolonija makrofaga
(M -CSF) izlueenim od strane osteoblasta, izaziva dl
ferencijaciju i aktivaciju osteoklastnih progenitors do
zrellh osteoklasta, koji se orijentl~u nabranom povrSi
nom ka zoni resorpclje. Spajanje (fuzija) osteoklasta
dovOdl do stvaranja glgantskih multinuklearnlh 6elija
koje resorbuju kost (nlje prikazano). Osteoblastl taka
Zrell de otputaju molekule Iaznih receptora, osteoprote
osteoklast gerlne (OPG), koji mogu vezati OPGL i sprellitl dalju
aktlvnost RANK.)
447
 POGLAVWE 3: LEKOVI KOJI uncu NA GLAVNE SISTEME ORGANA
trabekulame (pljosnate) kosti. Kasniji gubitak kostanog tki
va kod oba poia uslovljenje pre svegaopadanjem broja oste
oblasta (videti dalji tekst) i zahvata najvecim delom dugacke
(kortikalne) kosti.
DELOVANJE CELIJA I CITOKINA
Ceo proces remodeliranja kostiju zapocinje privlaeenjem
prekursora osteoklasta od strane citokina (slika 30.1). Osteo
blasti regulisu proces sazrevanja ostooklasta, ad prekursora
do zrelih oblika. Zreli osteoklasti, koji su prievrsceni za po
minu trabekulame kosti, pomeraju se duf nj e i prave uwji
ne, zabvaljuci sekreciji W jona i proteolitickih enzima. Gvaj
proces dovodi do postepenog oslobadanja citokina kao sto
su tip 1 faktora rasta slienog insulinu (insulin-like growth fab:.,
tor - IGF-l) i transfonnisuti faktor rasta - 13 (transformint.
growth factor-p TGF-13), koji su prethodno bili u sastavu"
osteoida (stika 30.1). Ovi citokini dalje privlaCe i aktiviraju,
jedan za drugim, timove osteoblasta nastale iz prekursorskih
celija, koji cekaju 00 stupe na duZnost (videti sliku 30.1 i 00
lji tekst). Osteoblasti prekrivaju to podrucje sintetiuci i oslo
badajuci organski matriks - osteoid. kao i citokine IGF-l i
TGF-p (koji ulaze u sastav osteoida; videti dalji tekst). Neki
osteoblasti takode ulaze u sastav 08tooiOO fonnirajuci tenni
ualne osteocite, dok drugi stupaju u interakciju i aktiviraju
prekursore osteoklasta i opet smo na pocetku ciklusa.
Pored vee pomenutih citokina IGF-I i TGF-f3, u proces
remodelirallja ukljuceni su i: kotani morfogeni protein-2
(bone morphogenic protein-2; clan familije citokina poveza
nih sa TGF-13), fibroblastni faktor rasta (fibroblast growth
factor- FGH), faktor stimulacije kolonija makrofaga (mac
rophage colony-stimulatingfactor- M-CSF), razliciti inter
leukini (IL), kao i dva novootkrivena faktora koji su ukljuce
..
. ~~k~~~Ja~~~th~rnici~~'
..,Izparatireoidne, ~I~zde ., ..
~48
ni u interakciju osteoblasta i osteoklasta. Oni su prikazani na
slid 30.2. Osteoprotegerinsld ligand (OPGL) eksprimiraju
osteoblasti i on se, tokom medu6elijskog kontakta, vezuje za
receptor na osteoklastu. Receptor se naziva (priCekajte ma
lo; ovde se biolol1ka terminologija spustila ispod svog nivoa)
RANK.. &to potiee od receptorski iktivator NF-KS (receptor
(letivalor !:IF-gJ1), pri cemu je NF..:KB glavni transkripciolli
faktor uklju~n u diferencijaciju i aktivaciju osteoklasta.
Osteoblasti takode sintetisu i otpustaju molekule nazvalle
osteoprotegerini (OPG), hemijski identicne sa RANK, koji
su zapravo lami receptori. Oni se, nairne, mogu vezati za
OPGL i spreciti vezivanje OPGL Uganda za RANK receptor
(videti sliku 30.2).
PROMET MINERALA UKOSTIMA
Glavni kostani minerali 8U kalcijum i fosfor.
KALC1JUM
Dnevni promet kostanih minerala tokom remodeliranja
obuhvata oko 700 mg kalcijuma. Kalcijum ima brojne fl
zioloAke funkcije. Unutareelijski Ca2~ jon ima mali udeo u
ulaJpnom kalcijumu u organizmu, ali igra znaeajnu ulogu
u funkciji 6elije (videti Poglavlje 3). Ulazak Ca2+ u eeliju
sa konsenkvetnim povetanjern koncentracije Ca2+u citosolu
predstavlja jedan od glavnih mehanizama prenosa signala
(kod ekscitabilnih tkiva), pa je koncentracija Ca2+ u ekstra
celulamoj tecnosti i plazmi varijabla koja se mora strogo
kontrolisati. Koncentracija Ca2+ u citoplazmi celije je oko
100 nmolll, dokje u plazmi oko 2.5 mmol/mol (2.5 x 106
nmoVl). Koncentracija Ca2+ U plazmi regulise se komplek
snom interakcijom PTH i razlicitih fonni vitamina D (slike
30.3 i 30.4). Tome doprinosi i kalcitonin.
t [Ca21 u plazmi
.'
Slika 30.3 Glavnl faktori
ukljuhni u odriavanje kon
cencentraclje kalcljuma u
plazmi. Kalcifedlol I kslcitriot
su metaboliti vitamIns 0 i cine
"hormone", 25-hidroksivltamin
0 3 i 1,25 hidroksivitamin 03'
redom. Endogeni katoitonin
kojeg luCi paratiroidna tlezda,
inhiblra Ca2+ mobilizaclju od
strane kosti I smanjuje njego
vu resorpciju u bubrezima, te
Mobilizacija kalcijuma ns taj nsCin smanjuje koncen
iz kost!
traclju Ca2+ u krvl. Kalcitonin
sa korist! i u terapijske svrhe
kOd osteoporoze.)
 I
I
I
I I
I I
Vit 0 3 (holekalclferol) ~.... " /
/
/'
I
I
I

.I+--'-~_ _(+}_ Smanjen nivo

P04 u krvi

Egzogenl
kalcltrlol

Slika 30.4 . Sumarni prikaz endokrinog delovanja vitamina D. Lekov! koji deluju na sistem prikazani su u crveno oivicenim
poljima. Egzogeni ergokalciferol, vitamin 02 (sintetisan u biljkama pod dejstvorn UV zraka u jetri I bubrezima konvertuje se u
odgovaraju6e 02 metabolite, ,~to vaZi i za 02 analog, dihidrotahisterol). Alfakalcidiol (1a.hidroksiholekalclferol) se hidrokslluje u
polozaju 25 i prelazi u kalcitriol u jetri (OB, osteoblasti).

Apsorpcija CaZ" u tankom crevu ukljucuje i Caz+-vezuju
ci protein, ciju sintezu regulise kalcitriol (videti sliku 30.3).
Verovatno se ukupan sadrZaj kalcijuma u organizmu reguli
~e velikim delom na ovaj nacin, po~to normalno urinarna
ekskrecija Ca2+ ostaje manje iii vise konstantna. Ipak, pove
canjem koncentracije Caz+ u krvi, urinarna ekskrecija raste,
dok smanjenjem koncentracije Caz+ u krvi, urinarna eskreci
ja opada, sto je pod uticajem PTH i kalcitriola, koji poveca
vaju reapsorpciju Caz+ u renalnim tubulima (slika 30.3).
METABOLIZAM FOSFATA
Fosfati su vazan cinilac kosti, a takode su od velike vaZnosti
za strukturu i funkciju svih celija u organizmu. Oni igraju ,
vaznu ulogu u celijskim enzimskim reakcijama, sastavni su
deo intracelularnih pufera, a ukljuceni su i u p,roces ekskreci
je H+ preko bubrega.
Apsorpcija fosfataje proces aktivnog transporta (energet
ski zavisan proces) i regulise je kalcitriol (videti dalji tekst).
Odlaganje fosfata u kostil;na, u sastavu hidroksiapatita, zavi
si od koncentracije PTH koji zajedno sa kalcitriolom nastoji
da mobilise kako kalcijum, tako i fosfate iz kostanog matrik
sa. Fosfati se izlucuju preko bubrega i u OVOID procesu PTH
inhibira reapsorpciju, te na taj nacin povecava ekskreciju.
HORMONI UKWUCENI U METABOLIZAM
KOS1'IJU I PROCES REMODELIRANJA
Glavni hormoni ukljuceni u metabolizam kostiju' i procese
remodeliranja su PTH, familija vitamina D i kalcitonin. Glu
kokortikoidi takode deluju na kosti.
PARATHORMON
PTH je vazan fizioloski regulator metabolizma kalcijuma.
On odrzava koncentraciju Cal + u plazmi, mobilisu6i Caz+ iz
kostiju, pospesujuci reapsorpciju Ca2+ u bubrezima i, poseb
no, stimuli~uci sintezu kalcitriola. Kalcitriol, dalje, poveca
va intestinalnu apsorpciju Ca2+ i sinergicki deluje sa PTH u
mobilizaciji Ca2+iz kostiju (slike 30.3 i 30.4). PTH ubrzava
ekskreciju fosfata, pa j e nj egov zbirni efekt da povecava kon
centraciju Ca2+ i smanjuje koncentraciju fosfata u plazmi. 449
 POGLAVWE 3: LEKOVI KOJI UTICU. NA GLAVNE SISTEME ORGANA
Mobilizacija Ca2+iz kostiju od strane PTH odigrava se,
barem delom, preko stimulacije i privla~enja osteoklasta.
Pod nekim uslovima, PTH takode inhibira dejstvo osteobla
sta (nij e prikazano na slici 30.1).
S druge strane, PTH dat u terapijske svrhe u malim, in
tennitentnim dozama, paradoksalno stimulise osteoblastnu
aktivnost i povecava izgradnju kosti.
PTH se sintetiSe u celijama paratiroidne zlezde i depo
nuje u vezikulama. Glavni faktor kontrole sekrecije PTH je
nivo koncentracije Ca2+u plazmi. Manja koncentracija Ca2+
u plazmi stimulise sekreciju. Celije paratiroidne zlezde po
seduju na svojim memb~ama senzore za Ca2+ i vezivanje
Caz" za te receptore autOlpatski inhibira PTH sekreciju.
VITAMIN D
\ zlezde.
\ Glavno mesto delovanja kalcitonina je kost: on inhibi
Vitamin D je prehonnon koji ,se u Ijudskom telu konvertuje
u brojne bioloski aktivne metabolite koji funkcionisu kao
pravi honnoni, cirkulisuci u krvi i regulisuCi razliCite celij
ske aktivnosti. Njihova glavna uloga je u odrzavanju stalne
koncentracije CaH u plazmi, tako to 'poveC;ivaju apsorpciju
Ca2+ iz tankog creva, mobilisu Ca2'" iz kostiju i smanjuju nj e
govu renalnu ekskreciju. Vitamin D predstavlja Citavu po
rodicu homlOna koji pripadaju skupu steroidnih hormona.
Kod ljudi postoje dva izvora vitamina D:
ergokalciferol (D z) koji se dobija iz hrane, tacnije iz er
gosterola biljaka;
holekalciferol (D3) koji se stvara u kozi iz 7-<iehidroho
lesterola, posredstvom UV-zraka. Sam 7-<iehidroholeste
rol se pak: stvara iz holesterola u zidu tankog creva.
Holekalciferol (D 3) se konvertuje u 25-hidroksivitamin D3
(kalcifediol) u jetri, koji se opet u bubreziJ;na prevodi u ci
tavu seriju metabolita razliCite aktivnosti, od kojih najizra
zeniju aktivnost ima 1,25-dihidroksivitamin D3 (kalcitriol)
(videti sliku 30.4). Sintezu kalcitriola iz kalcifediola regu
lise PTH, a na nju takode ima uticaja kako koncentracija
fosfata u plazmi, tako i koncentracija samog kalcitriola, me
hanizmom negativne povratne sprege (slika 30.4). Receptori
za kalcitriol nadeni su u prakti~no svakom tkivu, osim jetre,
i sada se smatra da kalcitriol moze imati uticaja na funkcio
nisanje mnogih vrsta celija.
Glavno dejstvo kalcitriola jeste apsorpcija Caz+i fosfata
u tankom crevu i mobilizacija Cal + iz kostiju. Kalcitriol ta
kode povecava reapsorpciju Ca2+ iz bubrewih tubula (slika
30.3). Svojim delovanjem na kosti, kalcitriol pomaze sazre
vanje osteoklasta i indirektno stimulise njihovu aktivnost
(slike 30.1 i 30.3). S druge strane, delovanjem na osteobla
ste, klasicnim putem kao i ostali sterodi (vezivanje za intra
celulame receptore i konsekventno tome direktno dejstvo na
jedarnu DNK), kalcitriol smanjuje osteoblastnu sintezu kola
gena. Ipak, dejstvo vitamina D na kosti je kompleksno i ne
moze se jasno sagledati njegovo direktno dejstvo u mobiliza
ciji Ca2+, osim sto se u klinickoj slici avitaminoze vitamina
D moze videti lolla mineralizacija kostiju, sto se popravlja
50 davanjem vitamina D. Jedno od objasnjenja lezi u cinjenici
da kalcitriol stimulise sintezu osteokalcina, vitamin K-zavi.
snog, Ca2+.vezujuCe~ proteina kostanog matriksa.
ESTROGENI
Tokom reproduktivnog zivota zena,' estrogeni imaju vaznu
ulogu u odrZavanju integriteta kostanog tkiva. Oni inhibiraju
citokine koji privlace osteoklaste i deluju nasuprot Ca2+mo
bilisucem delovanju PTH koji vodi ka resorpciji kosti. Sma
njenje i prestanak lucenja estrogena tokom menopauze mo
ze dovesti do osteoporoze.
KALCITONIN
Kalcitoninje honnon koji lu~e posebne "C" celije tireoidne
ra kostanu resorpciju vezivanjem za specificne receptore na
osteoklastima, sto inhibira njihovu aktivnost. U bubrezima,
on smanjuje reapsorpciju kako Ca2+, tako i fosfata u proksi
malnim tubulima. Njegov zbimi efekt je da smanjuje kon
centraciju Ca2+ u plazmi. Videti slike 33.3 i 33.4.
Sekrecija mu je uglavnom pod uticajem koncentracije
Ca2+ u plazmi.
GLUKOKORTIKOIDI
Fizioloske koncentracije glukokortikoida potrebne suza di.
ferencijaciju osteoblasta. Prekomeme fannakoloke koncen
tracije inhibiraju stvaranje kostanog tkiva, zbog inhibicije
diferencijacije i aktivnosti osteoblasta. Isto tako, fannakolos
ke doze mogu stimulisati osteoklastnu aktivnost, sto dovodi
do osteoporoze. Ovaj poslednji efekt glukokortikoida moze
se zapaziti i u Cushingovom sindromu, kod kojeg patoloski
rastu koncentracije ovih honnona (videti sliku 27.7).
Remodellranje kosti
Kostano tkivo se kontinuirano remodelira tokom zlvota.
Etape tog ciklusa su:
- osteoklasti, preth~dno aktiviranl osteoblastlma, resor
buju kostano tklvo, prave61 supljlne u trabekularnoj
kosti.
- u ove supljine osteoblastl luee koMani matrlks (oste
oid) koji se uglavnom sastojl od~kolagen~1i lato tako
sadlii I osteokalcin, osteo'1ei<tin. tosfoprotejne i cltolsi:.
ne IGF i TGF-j).
-'OSteOId se tada mlneralizuje, tj. u njega se odlazu kri
stall kompleksa kalcijuma i tostata (hidroksiapatlt).
Metabolizam I miiieralizacija kosti ukljueuje delovanje
PTH, tamillje vitamina D, razlfeltlh cltokina (IGF, TGF~,
IL-6) i kalcltonina. Smanjenje fiziolosklh koncentracija
estrogena I terapljske doze glukokortlkolda mogu dove
stl do resorpcije kosti koja niie u ravnotezi sa izgradnjom,
a to dovodi do osteoporoze.

POREMECAJll)$Tl.JO
POREMECAJI STRUKTURE KOSTI
Smanjenje kostane mase sa ostecenjem ullutrasnje mikroar*
hitekture kostanog tkiva naziva se osteoporoza; smanjenje
sadrzaja minerala u kostima naziva se osteopenija. Kosti
koje su zahvacene osteoporozom mogu se lako preiomiti,
eak i posle najmanje povrOOe. Najeesci uzrok osteoporoze
je postmenopauzalni deficit estrogena i narusavanje home
ostaze kosti, uslovljeno staroscu, ali isto tako osteoporoza
moze biti uzrokovana i drugim faktorima, kao sto je preko
me~a primena glukokortikoida ili tiroksina i moze pratiti
obJljenja kao ~to je reumatoidni artritis. Posto se prosecan
zivotni vek znaeajno produzio, osteoporoza je postala sod
jalno~medicinski problem, pa se aktivno ispituju lekovi koji
mogusJ?reciti osteoporozu. Jos neke bolesti kostanog tkiva
koje zahtevaju farmakolosku terapiju su osteomalacija i ra
hitis, koji predstavljaju smanjenje mineralizacije kosti zbog
nedostatka vitamina D, kao i Pagetova bolest, eiji uzrokje
narusavanje procesa r:esorpcije i remodeliranja kosti.
POREMECAJI MINERALIZACIJE KOSTI
Hipokalcijemija je udruzena sa bipoparatiroidizmom, nOOo
statkom vitamina D, urodenim rahitisom i nekim bolestima
bubrega; hiperkalcijemija je opet povezana sa hiperparatiroi
diztl10m i nekim malignim procesima.
NOOostatak fosfijta i hipofosfatemija mogu se javiti zbog
lleadekvatne ishrane (llaprimer kod alkoholieara i pacijena
ta k~ji branu dobijaju parenteralnim putem).
Hiperfosfatemija je opsti problem pacijenata sa bubre
znom insuficijencijom i leei se antacidima koji sadrze alu~
minijum iii Ca~+ koji vezuju fosfate i sprecavaju njihovu
apsorpciju iz creva.
lEKOVI KOJI SE KORISTE ZA lECENJE
POREMECAJA KOSTIJU
BISFOSFONATI
Bisfosfonati (bifosfonati) su enzimski otpomi analozi piro
fosfata koji normalno inhibirl:l:ju mineralizaciju kostiju. Kod
bisfosfonata, p.-o-p struktura pirofosfata zamenjena je struk
turom P-C-P. ani dozllo-zavisno smanjuju resorpciju kostiju,
uglavnom inhibirajuci privlacenje i podstieu6i apoptozu oste
oklasta (za infonnacije 0 celijskoj smrti videti Poglavlje 5)
(slika 30.1) ani takode indirektno stimulisu osteoblastnu ak
tivnost. Smatra se da oni mogu biti inkorporirani u kostani ma
triks i da ih osteoklasti fagocituju tokom resorpcije kostiju.
Glavni bisfosfonati koji se primenjqju u klinickoj praksi
su alendronat i risedronat. Ostali su dinatrijum etidronat,
dinatrijum pamidronat i natrijum klodronat.
Bisfosfonati se daju per os i slabo se resorbuju. Oko
50% doze se akurnulira na mestima ko~tane mineralizacije,
gde mogu ostati mesecima, pa i godjnama, dok se kost ne
resorbuje. Slobodna frakcija ovih lekova se neizmenjena iz
lueuje prcko bubrega.
METABOllZAM KOSII
Klinf~upo~~,a. ."sfo.,sfoAa,ta
~ 'If') v~~' bi" rt:lA t/
., U
fagetova bolest
Hlparkalcemijauzrokovana malignlrn prPcasima
g,'Pl'evancija iii 16Cel'lje postmanopauulneostaopOl'Qze
'. . dodatakestrogenima)
",,,,,,,":"""""".IIf leeenje ost~poroze izBA1ane glukokorl;jk9';
Resorpcija irn.je otezana u prisustvu brane, posebno mIe
ka, pa se daju na prazan stomak.
Nezeljenf efektl
Nezeljeni efekti ukIjueuju gastrointestinalne poremecaje
i povremeno bolove u kostima. Pojavljuju se povremeno i
pepticki ulkusL Alelldronat moze izazavati upalu sluznice
jednjaka.
Dinatrijum etidronat moze povecati rizik od fraktura, za
hvaljujuci smanjenoj kalcifikac~ji kostiju, ~to se moze ubla
zitiako se daje cikIicno.
PREPARATI NA BAZI ESTROGENA
Smanjcnje koncentracije prirodnog estrogena glavni je fak
tor u postemenopaUzalnoj osteoporozi i postoje brojni do
kazi da se davanjem honnonske supstitucione terapije ovo
stanje moZe poboljsati (videti Poglavlje 29). Medutim, ova
vrsta terapije deluje i na mnogobrojna druga tkiva, pa se u
poslednje vreme razvijaju novi llebonnonski preparati koji
ispoljavaju agonisticka dejstva u jednim tkivima, a antago
nisticka u drugim. Takvi preparati se jednim imenom zovu
selektivni modulatori estrogenskih receptm'a (~elective t:,Stro
gen r.eceptor modulators SERM). Raloksifen je jedan ta
kay modulator i predstavlja agonist estrogenskih receptora
u kostima i kardiovaskularnom sistemu, ali antagonist tih
receptora u mleenim zlezdama i utcrusu.
Ralokslfen
fy1ehanlzarn de/ovanja
Raloksifen izaziva dozno-zavisno povecanje osteoblastne i
smanjenje osteoklastne aktivnosti.
Dobro se resorbuje u gastrointestinalnom traktu j pri pr
yom prolasku kroz jetru biva konjugovan sa glukuronidi~a.
Zbog toga je njegova bioloska iskoristivost svega 2%. Ras
poreduje se u svim tkivima i prevodi u svoje aktivne meta
bolite u jetri, plucima, kostima, slezini, uterusu i bubrezima.
Poluvreme eliminacije mu iznosi oko 32 sata. Uglavnom se
izlucuje fecesom.
Nezeljenl efektl
Navale vrucine i greevi u nogama najcesci su ne~eljeni efek
ti. Mnogo ozbiljniji ne~eljeni efekt je venska trom~oemboli- 451
 POGIAVWE 3: LEKOVI KOJI uncu NA
ja, za koju iU najnovija istrafivanja pokazala da se pojaylju
je ttl puta cesce kad osoba koje su koristile ovaj lek nego
kod onih koji su uzimali placebo.
Kada se varfarin da sa raloksifenom, protrombinsko vre
me opada za 10%, dok holestiramin smanjuje enterohepatic
ku cirkulaciju raloksifena za oko 60%.
VITAIVIII\J D I PARATHORMON
Donedavno, PTH se nije koristio U ove svrhe. Medutim, ka
ko PTH i njegovi derivati paradoksalno stimulisu osteobla
ste i izgradnju kosti, sada su u~fazi istrazivanja za mogucu
upotrebu u lecenju osteoporoze (videti dalji tekst).
Hipoparatireoidizam se leci vitaminom D. dok je za
akutni hipoparatiroidizam potrebno koriscenje intravenskog
Ca2+ i preparata vitamina D za parenteralnu primenu.
Najce~ci preparati vitamina D koji se koriste u klinickoj
,.' praksi su ergokalciferol (vitamin D 2), kao i alfakalcidol i kal
citric!' Svi se oni mogu dati per os i dobro se resorbuju u
digestivnom traktu. Preparati vitamina D su liposolubilni i
fucne soli BU neophodne za njihovu resorpciju. Isto tako, po
stoje i fo~e kalciferola za parenteralnu primenu.
Farmakoklnetskl aspektl
Posle oralne prim ene, vitamin D se vezuje za specifieni
a-globulin u plazmi. Poluvreme eliminacije mu iznosi oko
22 sata, ali se vitamin D moze takode naci u masnom tkivu
mcsecima. Glavni nacin eliminacije je putem fecesa.
Klinicka primena preparata vitamina D opisana je u
uokvirenom tekstu.
Nezeijenl efektl
Prekomeran unos vitaminaD uzrokuje hiperkaIcemiju, opsti
paciju (zatvor), depresiju, slabost i umor. Takode, smanjuje
se sposobnost koncentrisanja urina sto dovodi do poliurije i
polidipsije, Ako se hiperkalcemija nastavi, kalcijumove soli
se odlaZu u bubrezima stvarajuci bubrefue kalkuluse i dovo
deci do insuficijencije bubrega.
Neki antikonvulzivi (npr. fenitoin, videti Poglavlje 39)
uzrokuju povecanu potrebu za vitaminom D.
S2
kako kortikalnih, tako i trabekularnih !costiju. Trenutno su
ORGANA
. KIi~16k8 \lPotrebakal~itonin~~811<~J,O~lna
~.Hiperkalcemija(llaprimE!rkod t'na1jgn.ih pfpcesa) .
RaQetovabolestkoE\ti .(smanJuje bO.Lineke .neuroloSke
kOl'l"lplikagij(il)...
1, " ' \ ' . " " " : " ' ,
KALCITONIN
Preparati koji se koriste u klinicke svrhe su kalcitonin i sal
katonin (sintetski kalcitonin od 10808a). Sintetski humani
kalcitonin je takode sada dostupan. Prirodni kalcitonin sadrzi
u tragovima tireoidne hormone i moze izazvati stvaranje an
titela. Kalcitonin se daje supkutano ili intramuskulamo i na
mestu ubrizgavanja moze se pojaviti inflamatomi proces. Ta
kode se moze primeniti i intranazalno. Njegovo poluvreme
eliminacije je 4-12 minuta, ali dejstvo traje matno duze.
Nezeljenl efektj
Nezeljeni efekti ukljucuju mucninu i povra6anje. Moze se
javiti i crvenilo lica, kao i osecaj tmjenja u rukama j neprija
tan ukus u ustima.
SOLI KALCIJUMA
u terapijske svrhe koriste se kalcijum glukonat i kalcijum
laktat (preparati za oralnu primenu). Kalcijum glukonat se
moze dati i intravenskim putem; intramuskularna se ne upo
trebljava, jer izaziva lokalnu nekrozu. Takode postoji i prep a
rat hldroksiapatita koji se daje peroralno.
Nezeljeni efektl
Posle oraine primene, kalcijumove soli izazivaju gastroin
testinalne smetnje. Intravenska primena zahteva poseban
oprez, posebno kod pacijenata koji uzimaju kardiotonicke
glikozide (videti Poglavlje 17).
Klinicka primena data je u uokvirenom tekstu na strani
453.
POTENCIJALNO NOVI PRISTUPI U LECENJU
OSTEOPOROZE
Svi do sada primenjivani lekovi inhihiraju resorpciju kosti.
Oni mogu povecati gustinu kostanog tkiva i smanjiti rizik
od preloma. Ali oni u principu ne stvaraju znacajan porast
kostane rnase, dok se rizik od preloma ne smanjuje za vise
od 50% u odnosu na nelecene bolesnike. Zbog toga, raste
interesovanje za preparate koji stimulisu stvaranje kostanog
tkiva - koji se koriste sami iii u kombinaciji sa lekovima ko
ji deluju na resorpciju. Neki od mogucih kandidata su PTH,
IGF-l i hormon rasta. PTH od svih njih najvise obecava.
Kada se daje pulsatilno, u manjim dozama, on stimulise rast

CKJinlekaPrimena kalcljumovih soli I Paratiroidna llezda, vitamin 0 I hom.ostaze
,.Nedostataku ishrani.
~.'Hipokalcemija'uzrok'ovanahipoparatiroidizmotn Iii 1050m
apso[pCijom (ihtravens/<i za aktitnute~nlju).
',Kalcijum karbonat jeantaqd. Losase resorj)uja [vezu
,~e se za f~sfE.lte ucrevlma. Koristi sa kod pacijenata sa
'te r ~o mbubreznominsuficienci
--
,"4!~revlarciJ~.i f9~~j~:9~~()P9r()f~(~~""
gendrri~jSfQmQrllrii~~,~>. ...... . . . . . . >..J,
'. . <~ovE.lnetes~qrnhiperkalijem1jOm~vlt
" FA_ :
rekombinantni PTH i njegovi rekombinantni peptidni frag
ment (1-34) u III fazi istrazivanja.
Potencijalne anabolicke supstance koje se razmatraju za
dalji razvoj su fluoridi i statini. Ovi poslednji, do sada davani
da smanje holesterol u krvi (Poglavlje 19) pokazali su se kao
uspesni faktori u ekspresiji gena za sintezu morfogenog pro
teina-2, kao i za sintezu kostanog tkiva u uslovhna in vitro.
Moguci novi preparati protiv resorpcije ukljucuju oste
oprotegerin, koji se pokazao uspesan u ranim klinickim stu-
REFERENCE I DODATNA LlTERATURA
Allison T, Derynck R 2002 Interfering with bone remodelling. Nature 416;
686-687 (Kralak komentar teze. da osteoklasti mogu aktiviratl swam
nje faktora koji ih inaktivise - inteiferona-p - koji spreeava nekontro
lisanu resorpciju kosti. Usmerena primena inteiferona-p moze imatl
ulogu u terapiji osteoporoze)
Bouillon R 1998 The many faces of rickets, N angl J Med 338; 681-682
(Uvodnik: Jezgrovit prikaznovijih saznanja 0 metaboliekoj aktivaciji
familije vitamina D i vezi sa rahili,wm)
Bushinskey D-A, Monk R-D 1998 Calcium, Lancet 352: 306-311 (Hom eo
staza kalc!juma, poremecaji i leeenje)
Clemett D, Spenser CoM 2000 Raloxifene: II review of its usc in postmeno
pausal osteoporosis, Drugs 60: 379-411 (Sveobuhvatan pregled koj! po
""iva mehanizme dejstva, farmakologiiu, Jarmakoklnetiku. terapijsku
primenu I nezeljena dejslva raloks!fena)
Compston J-E 2001 Sex steroids and bone. Physiol Rev 81: 419-447 (Od
liean,..sveobuhvatan pregled dejstva steroida i mehanizama dejslva na
kost. pocev od strukture kosll; jasan prikaz remodeliranja)
Delmas P 2002 Treatment of postmenopausal osteoporosis. Lancet 359;
2018-20026 (Odllca/1, savremeni pregled)
EastelJ R 1998 Treatment of postmenopausal osteoporosis, N Eng! J Med
338: 736-746 (Odlican, sveobuhvatan pregled patqfizlologije ifarma
kolerapije postmenopamalne osteoporoze sa pregledom kliniCkih ispiti
vanja lekova kaji se koriste i buduce terapije)
Gonzalez E-A 2000 The role of cytokines in skeletal remodelling: pos
sible consequences for renal dystrophy. Nephrol Dial Transplant 15:
945-950 (Sazet clanak 0 ulozl osteoprotegerinlRANKIOPGK sistema u
osteoporozi, Odlicne slike)
Groeneveld E-H-J, BUJ:ger E-H 2000 Bone morphogenic proteins in human
bone regeneration. Eur J Endocrinol 142: 9-21 (Detai;an pregled kojl
opilluje /dinieke sludije sa rekomblnantnim koJtanim moifogenim pro
teinom (BMP)) (rhBMP-2), nosace za BMP ipotencijalnu ulogu BMP
transplanlaciji kosti)
Hill P-A 1998 Bone remodelling. Br J Orthodontics 25: 101-107 (Saiet opis
melabolickog prometa kosti sa dobrim shemama)
METABOLIZAM KOSTI
mlnerala kostl
Porodles vitamine D pradstavlja grupu hormona cljl. se
hormon -~ bubregu.
prekursori pravoda u kalcifedlol u jatri, azatlm upravi
~JpJlr1LpoveGava koneentraciju kalcljuma u plazmi,mo
bilisu6i ga iz kostiju, pove6avaju6i njagow apsorpclju LJ
crevima i smanjuju6i njegovu.ekskrecljuprekobubregC!.
PTH poveeava koncentraciju kalcijumaukrvl, pova{;ava~
ju6! sintazu kalcltrtola, mobilisu61ga !z kosUju Ismanjujuc
61 ekskreclju kalcijuma preko bubrega (ali paradoksalno,
male doze PTH, davana pulsatilno, poveeavaju izgrad
nju kostanog tkiva).
~icitQlJin (ko]! luci tiroidna flezda) smanJuje resorpciju
kalcijumaiz kostiju, inhibirajucl osteoklastnu aktivnost.
dijama, kao i tiazide (poglavlje 23), koji hnaju mali efekt
u usporavanju gubitka ko~tanog tkiva i mogu bid korisni u
kombinovanoj terapiji.
Izgleda da ce verovatuo biti ucinjen zn~ajan korak
napred u prevenciji preloma u bliskoj buducnosti.
Horowitz M-C, Xi Y et al. 2001 Control of osteoclastogenesis and bone
resorption by members ofthe TNF family of receptors and ligands. Cy
tokine Growth Factor Rev 12: 9-18 (Dragocena mlni-revija, sa dobrim
shemama)
Kleerekoper M, Schein l-R 200 I Comparative safety of bone remodeling
agents with a focus on osteoporosis therapies. 1 Clin Phannacol 41:
239- 250 (Prikazuje ukratko epidemiologiju osleoporoze, Navodi raz
liclle doslupne agense koji utieu na remodeliranje kost; i daje dobar
kratak tabe/aml pregled njihovih prednosli)
KostenuikP-J, Shalhoub V 2001 Osteoprotegerin: a physiological and phar
macological inhibitor of bone resorption. Curr Phannaceul Design 7:
613--635 (Detaljan prikaz uloge OP-GIRANKIOPGK u remodeliral!iu
kost! sa strnkturom OPG i njegovom regulacijom i I'ezultatima in vitro i
in vivo eksperimenala, kao i jednog klinickog ispitivanja. Tvrdi da put
OPG "predvlavlja potencijalan zlatan rudnik meta za lekove ")
Lopez F-J 2000 New approaches to the treatment of osteoporosis. turr Opin
Chem Bioi 4: 383-393 (SveZ prlkaz estrogena, SERM I androgenQ. Bis
fos/onatl: preparati PTH, kalcilOnin i potencijalni novi agensi kao Jlo
su stalini. leptin, osteoprotegerin i okl'ltocin)
Lufkin E-G, Wong M, Deal C 2001 The role of selective oestrogen recep
tor modulators in the prevention and treatment of osteoporosis. Rheum
Dis Clin North Am 27: 163-184 (Dobar opis patogene;;e osleo
poroze sa pregledom najvainijih savremenih lekova, Daje detalje klk~- ..--- ..--
nlekih studija sa raloksifenom i razmalra vidove kombinovane terapi
je)
Manolagas S-C 2000 Birth and death of bone cells: basic regulatory mecha
nisms and implications for the pathogenesis and treatment of OSte
oporosis. Endocrin Rev 21; 115-137 (/zvanredan, sveobuhvatan pre
gled)
Masi L, Brandi M-L 2001 Physiopathological basis of bone turnover, Q J
Nucl Med 45: 2--6 (Svei clanak 0 remodeliranju koslt sa korisnim tabe
lama I faktorlma koji kontrolisu proces)
Morley P, Whitfield J-F, Willick GE 2001 Parathyroid honnone: an ana
bolic treatment for osteoporosis. Cun' PhannlWeut Design 7: 671-687 453
 UTICU NA GLAVNE SISTEME ORGANA
(Veoma dragacena rGlvija. Skicira anabolicka d~j8tva paralireoidnih
hormona i citira rezullale i~piliva"ja na iivolinjmlw i (iudima)
Reeve J 2002 Recombinant human parathyroid hormone: osteoporosis is
proving amenable to treatment. Br Med J 324: 435-436 (Uvodnik 0
zl10cqju rekombinontliog humal10g /Joratireoidnog hormona u Idenju
osteoporoze)
Reichel H, Koeftler HP, Nonmll1 A-W I989'The role orlhe vitamin D endo
crine system ill heillth and disease. N Engl J Med 320: 98()991 (Doba/;
starlit, sveobuhvalan reviiski <'Ianclk)
Reid I-R, Ames R-Wet al. 2000 Hydrochlorothiazide reduces loss of cortical
bone in normal postmenopausal women: a randomized cOlltrolled trial.
Am.J MedI 09: 362370 (Rezuitati lIkazt{ju da tiazidi mogumoida biti
Iwrisni u prevenciji, ali l1e i Illdenju postmenopauzaine osteoporoze.
Videti takoae u islom broju; Sebastien A, pp. 429430)
Rodan G-A 1998 Mechanism of action of the bisphosphonates. Annu Rev
Phannacol Toxicol38: 375--388 (Krolak.jasan Clanak)
l54
Rosen C-J, Bilezekian .l-P 200 I Anabolic therapy for osteoporosis. J Clin
Endocrinol Metab 86:957-964 (Dobro pisan clanak koji r~iafil/ava
potencijalnu ulogu neresorplivnih agensa u terap!ji osteoporoze)
Rosen C-J, Rackoff P-J 200 I Emerging anabolic treatments for osteoporo
sis. Rheum Dis Clin North Am 27: 215-232 (Jasan prikaz potenciial
nog znacqja anobo/ickih agensa koji opist{je pretkliniCke studiie sa Ii
porn Ifak/ora rasta s/icnog insulinl/. rekoll1bin{/ntnim hormonom rasta,
rekombinanlnim PTH i razlicitim terapiiskim kombinacijama)
Watts N-B 1999 Postmenopausal osteoporosis. Obstet Gyncco] Surv 54:
532537 (Kratak Iclinick! pregled koji prikaZl!je epidemiologiiu osteopo
roze, skicirqjuCi lehnike zo identifikacifu i opist{juCi ukratko najvainife
leleove, Korisne tabele nqjvaznfjih uzroka osteoporoze)
Whitfield J-F, Morley P 1995 Small bone-building fragmentB of parathyroid
hormone: new therapeutic agents for osteoporosis, Trends Pharmacol
Sci 16: 382-385 (Koristan pregled sa interesantnim shemama remod(!
liral?ia kosli)
 Hemijska tran~misija
i delovanje lekova u
centralnom nervnom sistemu
I u mozgu nego na primer u sreu ili bubregu. U ovim drugim
I PregJed 456
Uvod 456
\Hemijsld signali u nervnom sistemu 457
Ciljna mesta dejstva lekova 458
Dejstvolekova na centralnl nervni sistem 459
Klaslfiktlclja pSihotropnlh lekova 460
PREGLED
Funkcija mozga predstavlja pojedinacno najvaznijl
fizioloSki aspeld koji odreduje razliku izmedu Ijudske i
ostalih vrsta, PoremeeaJi funkcije mozga, bilo primami
iii sekundarni, %bog botesti druglh organa iii Sistema,
predsfavljaju najvecu brigu za Ijudsko druStvo i polje
u korne farrnakoloska intervencija igra kljucnu ulogu.
Ovde najpre uvodimo neke osnovne principe neurofar
makologiJe kojl cine osnovu najveceg dela materiJe u
ovorn delu knjige.
woo
Postoje dva razloga zasto je razumevanje delovanja lekova
na eentralni nervni sistem (CKS) problem koji predstavlja
za nas narocit izazov. Prvi je taj sto su lekovi sa eentralnim
dejstvom od narocitog Zllacaja za ljudski rod. Ne samo da.
su od velikog terapijskog Zllacaja', vee su takode i lekovi
koje Ijudi najcesee sami uzimaju iz nemedicmskih razloga
(npr. alkohol, caj i kafa, kanabis, nikotin, opijati, amfetami
ni itd.). Drugi mzlog je sto je CNS funkcionalno mnogo
kompleksniji od drugih sistema u organizmu, i to oteZava
razumevanje efekata lekova. Veza izmedu ponasanja poje
dinacne celije i organa kao eeline mnogo je manje direktna
U Engleskoj, 2000. god. 103 miliona recepata (pribliZno 20% svih
recepata) odnosilo se na lekove koji deluju na eNS, kako su defini
sani prema prirucniku za lekove Velike Britanije (British National
Formulary ~ BNF). To je skoro dva recepta po osobi u celokupnoj
56 britanskoj populacijL
organima, detaljno pronieanje u su~tinu delovanja leka na
eelije daje nam sasvimjasnu predstavu 0 tome koji bi efekt
on imao na organ (i na zivotinju)kao celinu. U mozgu, to
jednostavno ne vaZi, tj. nije tacno. Na primer, mozemo mati
da lek deluje slitno 5.-hidroksitriptaminu (5HT, serotonin)
na nervne eelije i Zllarno, na osnovu iskustva, da je ova vrsta
aktivnosti cesto povezana sa lekovima koji izazivaju haluci
nacije, ali veza izmedu ova dva dogadaja u potpunosti ostaje
nera.2liaSnjena. Uprkos znacajnom napretku u razumevanju
celijskih i biohemijskih efekata koje su izazvali lekovi sa
eentralnim delovanjCl;D, ambis izmedu opisa dejstva leka na
ovom nivou i opisa dejstva leka na funkcionalnom i bihej .
viomlnom nivou ostaje uglavnom vrlo veliki. Poku~aji nje
govog premoseavanja cine se, za sada, kao baeanje ~eceme
vate u provaliju.
Nekoliko mostobmna je uspostavljeno, neki su cvrSci od
ostalih. Tako, ocigledna je veza izmedu dopaminergickih pu
teva u ekstrapiramidnom sistemu i efekata lekovana ublaZa
vanje iIi pogorsavanje simptomaParkinsonove bolesti (vide
tl Poglavlje 34). Takode, ustanovljenaje cvrsta veza izmedu
funkcija noradrenalina (norepinefrina) i 5-HT u izvesnim
delovima mozga i simptoma depresije (videti Poglavlje 38),
kao i veza izmedu gama-aminobuteme kiseline (GABA) i
anksioZllosti (Poglavlje 36). Odnos izmedu hiperaktivnosti
dopammergickih puteva i shizofrenije nije tako jasan (videti
Poglavlje 37). Na drugom kraju spektra, razocaravajuCi su
pOkusaji da se poveZu stanje epilepsije i celijski poremeca
ji koji se mogu identifikovati (videti Poglavlje 39), iako se
poremeeen model okidanja neurona u epilepsiji cini mnogo
jednostavnijom vrstom poremecaja, nego, na primer, izme
njeno ponasanje depresivnog bolesnika. U ovom poglavlju
izneli smo opste principe koji upravljaju delovanjem lekova
na CNS, sa osvrtom na njihovu (mogucu) perspektivu u bu
ducnosti. Veeina neuroaktivnih lekova deluje tako sto stupa
u interakciju sa hemijskim signalima koji su u osnovi funk
eionisanja mozga. I u slede6a dva poglavlja diskutovaeemo
o glavnim tmnsrniterskim sistemima u CNS, kao i nacinima
na koje lekovi na njih de1uj}J. U Poglavlju 34 fokusimmo se
na neurodegenemtivne bolesti, a preostala poglavlja u ovom
delu bave se glavnim gruparna neuroaktivnih lekova koje su
trenutno u upotrebi.
Izvome informacije mogu se naiS! u udZbenicima neuro
biologije, kao sto je Kende1 et al. (2000) i tekstovima 0 nc
urofarmakologiji, kao sto su Cooper et al. ~1996) i Kestler
 HEMIJSKA TRANSMISIJA I UCENTRAlNOM NERVNOM SlSTEMU

et al. (2001). Radi dobijanja iscrpnijih podataka, pogledati
clanak Bloom and Kupfer (1995).
HEMIJSKI SIGNAl! UNERVNOM SISTEMU
Mozak (kao i bilo koji drugi organ u telu) tl osnovije hemij
ska masina: on kontrome osnovne funkcije visih iivotinja u
vremenskom rasponu koji varira od milisekundi (vracanje
teniskog servisa brzine 100 milja na sat) do godina (secanje
kako voziti bicikl): Hemijski signalni mehanizmi pokrivaju
odgovarajucesi,fok, dinamican opsog, kao s10 je saieto pri
f na p~rifemi nervni sistem. Sada je jasno da hemijski medi
---~,- ,---------------
Pamcenje osnovnih pojmova iz farmakologije izgleda daje negde
blizu sredine ove skale (ali vise ka manjim vrednostima).
kazano u veoma op~tim crtama, na slid 3U. Trenutno, mi
znamo dosta toga 0 delovanju 10kova na dogadaje nu b:rz;om
kraju spektra -- sinaptic:ku transmisiju i neuromoduiaciju
'- ali mnogo manje znamo 0 dugorocnim procesima adaptaci
je, iako je sasvim evidcntno da BU ovi dl1lgi od vrlo velikog
znacaja za llcuro10ske i psihijatrij ske poremecaj e koj i su pod
ioini dejstvu lekova.
Originalni koncept neurotransmisije predocavao je sup
stancu koju otpusta jedan neuron i koja deluje brzo, kratko
i na malom rastojanju, na membranu susednog postsinaptic
kog neurona, izazivajuci ekscitaciju iIi inhibiciju. Principi
dati U Poglavlju 9 primonjuju se kako na centralni, tako i
jatod unutar mozga mogu izazvati spore ili dugotrajne efek
to; oni mogu delovati i difuzno, na znacajnoj udaljenosti od
mesta otpuStanja i mogu izazvati razliCite efekte, na primer,
na sintezu transmitera ili na ekspresiju neurotransmiterskih
receptora, pored toga ~to uticu i na jonsku provodljivost u
postsinaptickim celijama. Pojam neuromodulator je oamis-

Silka 31.1 Hemljski slgnali u nervnom slstemu. Nae znanje 0 medijatorima i mehanizmima postaje oskudnije kada pre
<1emo sa brzih doga<1aja sinaptiake transmisije na sporije, koj! ukljucuju remodellranje i promene ekspresije gena. (ACh. acetil
holln, GABA, gama*aminobutema kiselina, NO, azot-oksid; ?11 nedovoljno ispitana podruaja.)

457
 ljen da oznaei transmiter koji se oslobada iz neurona, a cija
se dejstva ne poklapaju sa originalnim konceptom neurotran
smitera. Pojam nije jasno definisan i odnosi se ne sarno na di
fuzno aktivne neuropeptidne medijatorc, vee i na posrednike
poput azot oksida (NO) i metabolita arahidonske kiselirie,
koji nisu uskladisteni i ne oslobadaju se kao konveneionalni
neurotransmiteri, vee mogu da potieu iz neurona, ali i iz dru
gib celija.U opsteno govoreci, neuromodulacija je u vezi sa
sinaptickom plasticnoscu, ukljucujuci kratkoroene dogadaje
kao sto su regulacija presinaptickog oslobadanja transl1!itera
iii postsinapticka ekseitacija i dugorocna manifestacija, kao
sto je neuronska regulacija gena.
Neurotrof!c'1d faktori deluju cak tokom duZeg vremel1
skog perioda, da bi regulisali rast i morfologiju neurona, kao
i njihove funkcionalne osobine.
Celije glije, naroCito astroeiti, koji predstavljaju glav
ne neneuronske 6elije u CNS-u i brojnije su od neurona u
razmeri deset prema jedan, takode igraju vaZnu ulogu u pre
nosu signala. Nekada shvatane kao celije-domaeiee, cija bi
funkcija bila sarno staranje 0 probirljivim neuronima, one
se sve vise vide kao "nepodratljivi neuront" sa glavnom ulp
gom u komunikaciji (videti Bezzi and Volterra, 2001), koja
je nesto sporija nego kod neurona. Ove celije eksprimiraju
citav niz receptora i transportera, slicnib onimakod neuro
na; takode, oni oslobadaju vise razlieitih medijatora.. uklju
cuju6i glutamat, lipidne medijatore i faktore rasta. Reaguju i
na hemijske signale iz neurona, a takode i iz susednih astro
eita i celija mikroglije (u CNS, ekvivalent makrofaga, koje
funkcionisu sHeno zapaljenjskim .celijama u perifernom tki
vu). Elektriene veze izmedu astrocita eesto uzrokuju da oni
proizvedu uskladen odgovor u odredenom regionu mozga,
te na taj naern kontroliSti hemijsko okruzenje u kome funk
cionisu neuront. Funkciju 6elija glije tesko je prouCavati in
situ, tako da malo znamo 0 ulozi ovih celija u patoioskim sta
njima, kao i 0 njihovoj reakeiji na neuroaktivtie lekove. To
je oblast koju bi trebalo bolje i podrobnije posmatrati.
CIWNA MESTA DEJSTVA lEKOVA
Da bismo rekapitulirali one 0 cemu smo diskutovali u PogIa
vljima 2 i 3, isticemo da neuroaktivni lekovi deluju na jed
nu ad cetiri vrste eiljpih proteina, naime najonskc,kanale"
X~gep!(}r~,~!1~}m!'ti tr!lllspor:tneprotein~. Od cetiri osnovne
vrste reeeptora JgJl9trQImireeeptori, ~~(,lP1QrLvezani za
G-proteine"receptorivez~l'lj za kinazei nukleami reeepton
aktuelni Iekovi imaju ia ciIjeve uglavnom prva dva.
Od I970-tih godina, znanje 0 ovim metama dejstva u
eNS se rapidno akumuliralo, a posebno sledeci aspekti:
Broj navodnih transmiteraje porastao, sa oko 10 "kiasie
nih" transmitera (ugIavnom mali monoamini i aminoki
seirne) na 40 i vi~e, sa otkrieem mno~tva neuropeptida
(videti PogIavlje 13). U isto vreme, znacaj drugih "nekIa
sicnih" transmitera - NO, eikosanoidi, faktori rasta, itd.
,8 postao je ocigledan (videti Baranano, 2001).
Kloniranje gena za veliki broj reeeptora, jonskib kana
Ia i drugih funkcionalnih proteina razotkrilo je mnogo
vecu raznolikost nego sto je to bilo evidentno iz samih
farmakoloskih studija (videt! PogIavlje 3). Svi poznati
molekulskireceptori ijonski kanali cini se da se ekspri
miraju u bar tri iIi cetiri (cesto i vise) podtipa, sa vrIo
karakteristicnom distribueijomu razliCitim delovima
mozga. U nekim slucajevima (npr. podtipovi dopamin
skih receptora, PogIavlje 33), polako shvatamo sta pred
stavlja razliCitost na funkcionalnom nivou, ali u mnogim
slucajevima [npr. NMDA(r~eeptori za N-metil-D-aspar
tat), PogIavlje 32; natrijumski kanali, Poglavlje 42J ne
mamo realnu predstavu 0 tome. Sa farmakoloske tacke
gledista, molekulska razliCitost takvib ciljeva povecava
moguenost da budu otkriveni lekovi sa poboljsanom se
Iektivnoseu delovanja - npr. koji blokiraju jednu vrstu
natrijumskih kanala, bez utieaja na ostaIe, i to moze biti
sredstvo za izueavanje funkeionalnog znacaja razli~itih
Hemljska transmisiJa u eNS
Osnovni procesi slnapticke transmisije u CNS~u su u su~
tinl slleni onima na periferiji (Poglavije 9).
Gellje glije, a posebno astrociti, aktivno uCestvuju u he
mijskoj signalizaciji. funkcionisuci u sustini kao neekscl
tabilni neuroni, ----,
Izrazi nllurotransmiter, neuromodulatori neurotrofrokl (sis
tor odnose se na heinijske medljatore koji deluju preko
razilCitih mehanizama. U celini gledano:
-~ se oslobadaju napresinaptickim za
vrieclma i izazivaju brz ekscitatorni iii Inhlbltornl odgo
vor na postslnaptiCkim neuronlma;
-~urom~ oslobadaju uJ!~!!!!~!!irrlalA!i.t!:Q~lti.
ma produkuju6i sporije pre- iii postsinaptlcke odgovore;
- (Neuiiitmficlsil?~"1i se oslobadaju uglavnom Iz:n~l!!t'
~. i deluju na receptore vezane za tlrozln
Isjnaze, koji regulisu ekspresiJu gena j kontrol~
neurona Lfenotlpsklh karakteristika.
Neurotransmiteri se grubo mogu podellti na:
- )~~El neurotransmitere, kOJi funkclonisu krozJigaru:l::za\1j
~ (reptorske) jonske kanale (npr. glutamat, GA6A);
- Spore neurotransmltere i neuromodulatore koji deluju
prako receptora vezanlh za Gpro~ (npr. dopamin,
",~'!'"1lr:9.RIlIP!i91J)[~S!~~~~r--- . --
Isti agens (npr. glutamat,5-HT - 5-hidroksltriptamin, ace
tilholin). moze delovatl i preko receptorskihjonskih kana
la I preko receptora vezanih za G-proteine.
Mnog! hemljski medijatori,ukljucuju6i glutamat, azot ok
sid I metabolite arahldonske kiseline, produkuju.L.6.elJ1~
~.
Mnogi drugi meciijatori (npr. cltokinl, hemokini, faktori
rasta. steroid!). upravljaju dugotrajnim promenama u
----------
mozgu (npr. slnaptickaplasticnost, remodelovanje ltd.)
uglavnom preko genske transkripcije.
. -
 l~IVlil,JUI'\""TRANSMISIJA I DELOVANJE LEKOVA UCENTRALNOM NERVNOM SISTEMU

izofonnL Drugi pristupi za obja~njavanje funkcije speci na

ficnih izofonni ukljucuju upotrebu transgenih zivotinja
kojima Hi nedostaje iii imaju isuvise izrazene specificne
izoforme (videti Poglavlje 6), iIi upotrebu antisense oli"
gOlltlkleotida (Poglavlje 53) da bi blokirali l\iihovu eks
presiju. Veliki napori trenutno se ulaZll U istrazivanje ove
vrste, i izvestan uspeb prikazan je u slede6im poglavlji
mao Do sada, medutim, potcncijal ovih novih pristupa u
pogledu savrsenijih lekova za neuroloske i psihijatrijske
bolest! ostaje ve6im delom nerealizovan.
Patofiziologija neurodegeneracije u stanjima kao sto je
Alzheimerova bolest i mozdani udar pocinje da biva sve
razumljivija (vid~ti Poglavlje 34). Takoae je postignut
napredak u razumevanju mehanizama koji leze u osno
vi zavisnosti od lekova (videti Poglavlje 42). Ovaj na
predak sugerise nove strategije za leuenje takvih onespo
sobljavaju6ih stanja. Druge oblasti istrazivanja mozga
(npr. neurobiologija epitepsije, shizofrenija, depresivni
poremecaji) napreduju nesto slabijim tempom.
DEJSlVO LEKOVA NA CENTRALNI
mentima.
NERVNI SISTEM
U klinickoj svakodnevnici, da bi se razvili efekti psiho
Kao sto smo vee istakli, molekulski i celijski mehanizmi
koji leZe u osnovi delovanja lekova u eNS i u perifemim'
tkivima su u osnovi sHenL Razumevanje kako lekovi uticu
na UloZdanu funkciju je, medutim, otezano zbog nekoliko
faktora. Jeaan je kompleksnost uzajamnih veza neurona u
mozgu. Na sliei 31.2, shematskije prikazana vrsta uzajamne
povezanosti koja tipicno postoji kod, recimo, noradrenergic
kog neurona u zoni locus coeruleus (videti Poglavlje 33),
koji je prikazan kao neuron 1 na dijagramu i oslobada fran
smiter a 11a svojim zavrsecima. Otpustanje a utiee na neu
ron 2 (koji otpusta transmiter b) i takode utice neuron 1
direktnom povratnom sprcgom, a i indirektno, taka sto uti
ce na presinapticke ula7.Jlc signule {(oji deluju na neuron 1.
Model olddanja neurona 2 takode utice na sistem, delimicno
kroz meauneurol1ske veze (neuron 3 koji otpusta transmiter
c). .Tasno je da 6e efekte na sistem, putem blokiranja ili pove
cavanja otpustanja jednog iii drugog transmitera biti te~ko
predvideti i da 6e to vecim delom zavisiti od relativne snage
razlicitih ekscitatomih i illhibitomih sinaptickih veza, i od
ulaznih signala (x i y na dij agramu). Na oyu kompleksnost ni
voa uzajamnih neuronskih veza dodaje se lltic<I;j gore pome
nutih 6elija glije. Jos jedan vazan komplikujuei faktor je da
je opseg sekundarnih adaptivnih odgovora, u principu, pod
uticajem bilo kog drugog narusavanja sistema od stralle leko
va. Tipieno, pove6ano oslobadanje transmitera, iii ometanje
njegovog ponovnog preuzimanja, antagonizuje se inhibici
jom sinteze transmitera, pojacanom ekspres~jom transporte
ra iii smanjenom ekspresijom receptora. Ove promene, koje
ukljucuju promenu ekspresije gena, u principu oduzimaju
dosta vremena (sati, dana iii nedelja) da bi se razvile i nisu
evidentne kada se proucavaju efekti leka u,akutnim eksperi
tropskih lekova, potrebno je da produ nedelje, tako da oni
verovatno reflektuju adaptivne odgovore, tj. reakcije pre
nego trenutne farmakodillamske efekte leka. Ovo je dobro
dokumentovano za antidepresive (Poglavlje 38), kao i za
neke antipsihotike (Poglavlje 37). Razvoj zavisllosti od le
kova kao sto su opijati, benzodiazepini i psihostimulansi,
meausobno je sliean i postepen (Poglavlje 42). Stoga, mora
se uzeti u obzir ne samo primama interakcija leka sa efekto
rom, vee takode i sekundama reakcija, g. odgovor mozga na
ovaj primami efekt; resto, upravo ova sekundama reakcija,
vise nego primami efekat, vodi ka klinickom uspehu.

Sllka 31.2 Uproscena shema uzajamne povezanosti neurona u eNS. Neuroni 1, 2, 3 oslobadaju transmitere a, b i c, koji
mogu bit! ekscitatorni iii inhlbitornL Terminali neurona 1 zavrsavaju se na neuronu 2, ali takode i na samom neuronu 1, keo i na
presinaptickim zavrsecima ostalih neurona koji grade slnapticku vezu sa neuronom 1. Neuron 2 takoda vraea Impuls na neuron
1 preko neurona 3. Transmiteri (x j y), oslobodeni od strana ostalih neurona, takode dolaze u dodir sa neuronom 1. Cak i u ova
ko jednostavnoj mreti, teskoje predvideti efekte Interferencije leka sa odredenim transmiterskim sistemom.
459
 POGLAVUE 4: NERVNI SISTEM

Dalji vazan faktor u fannakologiji CNS je postojanje Primeri: klozapin, hlorpromazin, haloperidol.
krvno-mozdane barijere (videti Poglavlje 4); molekuli leka Videti Poglavlje 37.
mogu je savladati sarno ako proau kroz 6elije vaskularnog Antidepr~s,!yL .
endotela, umesto da idu izmedu njih. U principu, sarno mali '-"Sino~im: timoleptiet.
nepolarizovani molekuli mogu pasivno da difunduju kroz D~finic!ja:lekovi koji ublaZavaju simptome depresije.
celijske membrane. Neki neuroaktivni lekovi prolaze krv Primeri: inhibitod monoaminooksidaze i triciklicni anti
no-moZdanu barijeru na taj nacin, ali mnogi to crne preko depresivi.
transportera, koji mogu delovati tako da Hi olaksaju ulazak Videti Poglavlje 38.
u mozak, iii da je smanje isplllnpavanjem sadrzaja iz unutras .hl.U~Jg~1iI<L.
njosti endotelne celije nazad u krvotok. Lekovi koji postizu D<?finicija: lekovi koji se koriste klinicki za kontrolisa

ulazak na ovaj naCin su"t~.x~,~~p.a (Poglavlje 34), !~!PE2!!t nje bola.

(Poglavlje 39) i razli6ti sedativni antagonisti histarnina (Po Primeri: opijati, karbamazep,m.

glavIje 16) .b~kQyi1~9ji~ ()~d,s!!!!l!iHi,l1:.o.buhataju.mnQg$l.~ "... Videti Poglavlje 40. f.

.~a,Il!i~!l.~~erijs~~iantilc~ncer~k~. 1!;!}f()\,e.lc9j.i.pr~qs't<1yUaju S!ll?7 ,(~..)p.sillQmotornLsliml!lansL0 .\
.tt:at~z~l':gl~oproteins~itraIlsPQrtt:r(videti :Poglavlja 4 i Sinonim: psihostim.ulansi. \\\\
44). Nekoliko ~kvih tra~sportera je identifikovano i njihov Dejinicija: lekovi koji izazivaju budnost i euforiju.
,~

macaj u vezi sa dejstvom leka u mozgu postaje sve ocigled Primeri: amfetamin, kokain i kokin.
niji (videti pregledni rad Tarnai and Tsuji, 2000). Videti Poglavlje 41.
c-'--
PsihQ!qmiw~!.lsJJ~kQ.yl,_
',,<

Sinonimi: halucinogeni, psihodisleptici*.

KLASIFIKACIJA PSIHOTROPNIH LEKOVA Dejinicija: Iekovi koji izazivaju poremecaje petcepcije

(naroCito vizuelne halucinacije) i pon~anje koje Se ne

, Esihf)tropni.lekQ:M:Lsll...defin;sani, bO,Pni .lekQvi.\<gji1Jti9YJ:1ll. moZe jednostavno okarakterisati kao sedativno iii stirou

r,!!sP()I()~enj~J.pon~aIljt:, Posto je njihov uticaj na mozdanu

Iautno.

funkcijti teS~o definisati i meriti, ne postoji konzistentna osne Primeri: dietilamid lizerginske Idseline (LSD), meska

va za klasifikaciju psihotropskih lekova. Umesto toga, nailazi Un i fenciklidin.

mo na konfuzno mnostvo pojmova koji su vezi sa hemijskom Videti PoglavIje 41.

strukturom (benzodiazepini, butirofenoni itd.), biohemijskom

metom (inhibitori monoaminooksidaze, inhibitori ponovnog
preuzimanja serotonina, opijati itd.), uticajem na ponasanje
Ovi cudni termini ostaci su klasifikacije kojuje 1903. godiuepred.
(halucinogent,psihomotorni stimulansz) iii klinickom upotre
lozio Javet, koji je pravio razliku izmedu psiholeptika (sredstava
born (antidepresivi, antipsihotici, antiepileptici itd.), zajedno za umirivanje mentalne funkcije), psihoanaleptika (stimulansamen
sa brojnim "nestaSnim kategorijama" koje su teske za defini talne funkcije) i psihodisleptika (lekova koji stvaraju poremecenu
sanje (atipicni antipsihotici, nootropni lekovi). mentalnu funkciju). Pojam neuroleptik skovanje 50 godina kasnije
lpak, negodovanje i prepirke oko tenninologije su uza da bismo njime opisali lekove slicne blorpromazinu (videti Pogla
vlje 37).
ludni. Klasifikacija koja sledi dataje na osnovu one 1Z 1967,
koju je sugerisala Svetska zdravstven~ organizacija; jako
manjkava, ona predstavlja osnovu za materijal koji ce biti
kasnije predstavljen (Poglavlja 36-42).

Anestetici Delovanje lakova na centralni narvni sistem <\.

"f5~fi~i~'(/;;t lekovi koji se koriste za postizanje hirurske
anestezije. Osnovne vrste meta za lekove Oonski kanall, receptorl.
enziml I transporteri protelna). opisaneu Poglavlju 3, na
Primeri: halotan, propofol
laze se i u CNS-u:'>~
Vide!i Poglavlje 35. Vecina ovih meta javlja se u mnoglm razllcltim molekul
Anksiolitici i s,~9:~tiyt skim izoformama, a njlhov funkcionalnl :maCaj)e u veOlnl
Sinonimi: hipnotici, sedativi, mali trankvilizatori. slucajeva nejasan.
Dejinicija: lekovi koji izazivaju san i smanjuju anksie Veclna trenutno dostupnlh neuroaktivnih lekova j8 relativ~
znost. no nespecificna I oni uticu na nekollko razllcltlh meta. od
Primeri: barbiturati, benzodiazepini. kojih su glavni receptori, jonski kanali I transporter!.
Veza izmedu farmakoloskog profHs i terapijskog efekta
Videti Poglavlje 36.
neuroaktivnih lekova je cesto nejasna.
!l!!JW,siho,ticiv Cesto su znaCajnl odgovori koj! se spor~ razvijaju posle
Sinonimi: neuroleptici*, antishizofreni lekovi, veliki Interakclje leka sa njegovom metom (npr; odlotena eft
trankvilizatori. kasnost antidepreslva, tolerancija i zavisnost od oplJata,
Dejinicija: lekovi koji su efikasni za ublazavanje simpto ltd.).
.60 rna shizofrenije.
 HEMIJSKA TRANSMISIJA I DElOVAN~'E lEKOVA U CENTRALNOM NERVNOM SISTEMU
Sredstva koja uticuna pojacavanje. ~ognitiY9jh(lPQ~()b:.
.n~sii: n;~MaJe ovo vise neka zeJjen~' nego realna kate
gorija.
Sinonimi: Nootropl1i lekovL
Dfinic!ia: lekovi koji uticll na povecanje memorije i
kognitivnih performansi. Primer!: takrin, donepe:rll, pi
racetam.
Videti Poglavlje 31.
Neki lekovi se opirn da budu uvrsteni u ovu klasiftkaciju; na
primqJli!ilJJ!!.Jvideti Poglavlje 38) koji se koristi u lecenju
manicno-depresivnih psihoza i ketamin (videti Poglavlje
....
'~'''''''''';d<"" ~4~"'0'''",
35), koji je klasiftkovan kao disocijativni anestetik, ali stva
ra psihotropne efekte koji su pre slicni onima koje proizvodi
fenciklidin.
. REFERENCE I DODATNA LITERATURA
Barailano D E, Ferris C D, Snyder s..H 2001 Atypical neural messengers.
Trends Neurosci 24: 99-106 (Krotak, lIovremen pregledni rad a nekim
ulltanov/jenim medijatorima, koo 810 je NO i nekimo. a !cojima se llama
spekulise, koo .flo je ugljen-monoksid i D-serin)
Bezzi P, Volterra A 200 I A neuron-gtia signalling network in the active
brain. Curr Opin Neurobiol 11; 387-394 (Dobar, kralok pregledni ola
nak. u kame lie nagla.fava medullobnu kamunikocija izmedu eelija gllje i
Murono - (ema 0 kajoj se malo zno, ali ifiji zno(:q; pas/aje live veei)
Bloom F E, Kupfer D J (008) 1995 Psychopharmacology: a fourth genera
tion of progress. Raven Press, New York (Cudovi.fte od 2000 strana 110
odliifn/m i (Jutorilotivnim iflaneima 0 baziCnim i kiini6kim aspelclima)
UPOTREBA LEKOVA U PSIHIJATRIJSKOM
OBOWENJU
U praksi, upotreba lekova u psihijatrijskom oboljenju ceste
se krece izmedu pomenutih specificnih terapijskih kategori
ja. Na primer, uohicajeno je za antipsihoticke lekove da so
koriste kao "lekovi za smirenje", a radi kontrole izuzetno
anksioznih iii nemimih bolesnika iIi?.a lecenjc teke depresi
.ie. Alltidepresivi se cesto koriste za lecenje upomog bola, a
izvesni psihostimulansi imaju dokazanu eflkasnost u leeenju
hiperaktivne dcce. Naivni farmakolog, suocen sa realnoseu
klinicke prakse, moze da P?misli da sve ovo zbunjuje. Ovde
cemo se drZati konvenci0falnih farmakoloskih kategorija,
ali trcba istaei cia se u kliniCkoj upotrebi na ove razlike cesto
ne obazire. \
Cooper J R, Bloom F E, Roth R H 1996 Biochemical basis of neuropharma
cology. Oxford University Press, New York (Odli6an Izanlmljiv prilog
kojl se IIl1red~redufe vlJe na bazicne, nego na klinicke aspekte)
Kandel E, Schwartz I-H, Jessell T-M 2000 Principles of neural science, 4th
edn. Elsevier, New York (Odliifan i detaljan .l'tandardni leksf iz neUl"obi
%gije - mali naglasak na/armakolog[;u) .
Nestler E J, Hyman S E, MaJenka R C 200 I Moleeular neuropharmacology.
McGraw Hill, New York (Dobar, moderan udZbenik)
Tamai 1, Tsuji A 2000 Transporter-mediated permeation of drugs across the
blood-brain barrier. J Phann Sci 89: 1372-1388 (Dobar pregledni 61a
nak a ulozi trallsportnlh mehanizama u odref'iivaryu pnmosa leka i en
dogenih molekula u i iz mozga) .
461

 Aminokiseline kao transmiteri
Pregled 462 ( prema recima Kmjevica,jednog od pionira u istraiivanju
Ekseltatome aminokiseline 462 \ su transmiterske uloge aeetilholina i kateholamina, a posto
- Uloga centralnlh transmitera 462 \ mozak takode sadrzi ove supstanee, nije se smatralo raciooal
- Metabolizam I oslobadanje ,,, rum istraiivanje u tom praveu. Prisustvo gama-aminobuter
aminokisellna 462
Glutamat 463
- Podtipovl glutamatnlh receptora 463
- Funkcionalna uloga glutamatnlh
receptora 466
- Lekovl kojl deluju na glutamatne
recepfore 466
Gama-amlnobutema klsellna 470
- Slnteza. skladlstenje i funkclja 470
- GABA-receptorl: struktura I farmakologija 471
- Lekovi koJt deluju na GABA-receptore 471
GUe!n 473
PREGLED
Uovom poglovlju bovi6emo se glavnim neurotransml
terima u centralnom nervnom sistemu: ekscitatomlm
trcmsmiterom glutamatom i inhlbitornim transmiterlma
gama-aminobuternom kiselinom (GABA) i glicinom, To
je oblast u kojoj su se naucna otkrica javtjala brzo i u
vellkom oblmu od 80-tlh g6dina proslog veka, daJuci
obUla literature, a po mnogima i visak informaclja. Ov
de izbegavamo suvisno zalazenje u pojedinosfi, all po
minJemo novije reference za one koji traze vise.
EKSCITATORNE AMINOKISELINE
TRANSMITERSKA ULOGA U CENTRALNOM
NERVNOM SISTEMU
L-glutamat je glavni ekscitatomi transmiter koji je prisutan
u svim delovima eentralnog nervnog sistema (eNS) (videti
Cotman, 1995 za opsti pregled), Aspartat igra slicnu ulogu u
izvesnim oblastima mozga, kao 8to je verovatno ima i homoci~
steat, mada je to JOB uvek pod znakom pitanja. Sagledavanje
l62 znacaja glutamata teklo je sporo, Do 1950-tih ("praistorija",
glutamata), istraiivanja perifemog nervnog sistema osvetlila
" ne kiseline (GABA: videti dalji tekst) u mozgu i njen snazan
inhibitomi efek3.t na neurone otkriven je 1950~tih, kada je i
konstatovana njena uloga kao transmitera. Istovremeno, rad
Curtisove grupe u Canberri pokazao je da glutamat i mnoge
druge aminokiseline proizvode snazan ekscitatorni efekat. ali
se cinilo nepojmljivim da takvi manje-vise obien! metaboli
ti mogu zaista bid 1 transmiteri. Tokom 60-ih ("rani srednji
vek"), smatralo se, cak i od strane njihovih pronalazaca, da
GABA i ekscitatome aminokiseline (EAA) nisu nista drugo
nego farmakoloski kurioziteti. Tokom 70-tib ("renesansa"),
ustanovljeno je da je najprostija aminokiselina gHein inhibi
tomitransmiter u kicmenoj moZdini, 8to je postavilo osnove
za ideju da transmiteri moraju da budu neobicni rnolekuli, isu
vise lepi za bilo koju drugu ulogu osim da potonu u narucje
receptora. Kadaje glieinjednom prihvacen, ostali su ga ubrzo
sledili ("barokno doba", pogodna fraza da bi se opisale slo
zene pojedinosti koje su se kasnije nadovezale na prvobitno
otkrice). Najveci napredak ucinjenje otkri6em EAAantagoni
sta, prema radu Watkinsa u Bristolu, koj i je omogucio da fizi
oloska uloga glutatnata bude nedvosmisleno potvrdena, sto je
doprinelo i spoznaji heterogene prirode EEA reeeptora.
Obim knjige ne dozvoljava da se posveti zasluZeno mesto
bogatstvu otkrica U ovoj oblasti koja su postignuta za samo
dve'deeenije; za nov~ie pregledne clanke koji d~ju viSe poje
dinosti, videti: Dingledine et al., 1999 i Conn and Pin, 1997.
Ovde cemo se samo zadr~ati na farmakoloskim aspektima.
Razocaranje predstavlja cinjenica dajos nije uveden nijepan
lek za klinicku primenu koji deluje preko EAA mehanizama,
uprkos postojanju mnogih poteneijalnih polja primene. "In
dustrijska revolucija" cini se da stize sa zakasnjenjem,
METABOLIZAM I OSLOBA)ANJE
AMINOKISELINA
Glutamatje siroko i prilicno ravnomemo rasporeden u CNSu,
gde je njegova koneentracij a mnogo visa nego u drugim tIdvi
rna, On ima vaznu metabolicku ulogu, pri remu su metabolic
ki i depoi transmitera povezaru preko enzima transaminaza
koji katalizoju interkonverziju glutamata i a-ketoglutarata
(slika 32.1). Glutamat u CNS-u potice uglavnom 1z glukoze,

preko ciklusa trikarbonskih kiselina (Krebsov ciklus), iii iz
glutamina, koga sinted~u celije glije, a preuzimaju ncuroni;
v~oma mala kolie:ina glutamata potice sa perifcrije. Medusob
na povezanost puteva sinteze EAA i inhibitomih aminokisc
!ina (GABA i glicina), pokazana na slici 32.1, otezava kol'is
eenje transmitera u eksperimentalnim procedurama s ciljem
istraZivanja funkcionalnih uloga pojedinih aminokiselina, jer
bi poremeeaji na bilo kom od koraka u njib,ovoj sintezi uticali
na ekscitatome i inhibitorne medijatore,
Kao i kod ostalih transmitera, depOt glutamata nalaze
se u sinaptickim vezikulama iz kojih se oslobada pomocu
kalcijum-zavisne egzocitoze; spccificni transporterski prote
ini omogueavaju njihovo preuzimanjc (uptake) u neurone i
druge celije, kao i njihovo nakupljanje u sinaptickim veziku
lama (videti Poglavlje 9), Za razliku od sinteze i transporta
monoamina (Poglavlja 10 i 33), malo lekova (nijedan za kIi
nie:ku primenu) specificl10 utice na metabolizam glutamata.
Dejstvo glutamata uglavnom se prekida ponovnim preuzi
manjem u nervne zavrsetke i susedne astrodte preko nosae:a
(slika 32.2), Ovaj transport moze, pod izvesnim okolnosti
rna (npr. depolarizaeija usled povecanja koliCine ekstracelu
lamog K+) funkcionisati i u obrnutom pravcu, i tako postati
izvor oslobadanja glutamata (videti Takahashi et a1., 1997),
proces koji moze nastati kao posledica patolo~kih promena,
kao sto je ishemija mozga (videti Poglavlje 34). Glutamat ko
ji preuzmu astrociti pretvara se u glufamin i vraca se preko no
saca nazad u neurone, gde opet dolazi do konverzije glutami
na u glutamat. Glutamin, koji nema farmakolosku aktivnost
glutamata, sluzi tako kao rezervoar neaktivnog transmitera;
taj rezervoar je pod kontrolom astrocita, koji funkcionisu kao
decaci koji ubacuju loptu na teren, tj. vraeaju Illuniciju u bezo
pasnoj formi, s ciljem pOllovnog naoruZavanja neurona.
Preuzimanje glutamata je u sprezi sa ulaskom Na+ i neko
liko nosaea je vee klonirano i detaljno ispitano (videti Seal
and Amara, 1999),
463
KAO TRANSMITERI
Slika 32.1 Metabolizam transmitersklh aminokisellna u
mozgu. Transmlterske supstance oznal:ene su u pravougaoni
cima. (GABA, gama-aminobuterna kisellna; GAD, dekarboksila
za glutaminske kiseline; GABA-T, GABA-transaminaza,)
GLUTAMAT
PODTIPOVI GLUTAMATNIH RECEPTORA
Na bazi studija sa selektivnim agonistima i antagonistima (sli
ka 32.3) mogu se razlikovati cetiri glavna podtipa receptora
za EAA, i to su l:!MQA:".bM.l?A:,JGlinatni~.j.. mc!(JbQl[()P/1i
__~~!2tiitabela 32.1), koji su Bvi klonirani i temeljno prouce
ni (videti Dingledine et ai" 1999; Conn and Pin, 1997). Prva
tri spadaju u grupujonotropnih receptora, koji su imena dobili
prema svojim specificnim agonistima (stika 32.3). Kanal se
sastoji od 5 subjedinica, od kojih svaka poseduje strukturu sa
petljom koja ulazi u sastav pore (''pore-loop'' structure ), sio
je prikazano na slid 3.16. NMDA-receptori se sastoje od dva
tipa subjedinica, NRI i NR2, od kojih svaki ponaosob moze
postojati u razlicitim izoformama i varijantama nastalim razli
citim povezivanjem delova iRNK (splicing), dajuci tako mo
gucnost za postojanje velikog broja razlicitih receptorskih !zo
formi u mozgu, e:iji ZllaCaj jo~ uvck nije dovoUno objaSnjen
- scenario koji je tako poznat nasim {Htaocima. Subjedinice
koje formiraju AMPA i kainatne receptore, nazvane GluR H
i KA12, bliske su medusobno, ali ne i sa NR 8ubjedinicama.
AMPA- receptori sastoje se ad kombinacija GluR I-4", AMPA
receptori bez GluItz subjedinice imaju mnogo ve6i stepen per
meabilnosti 7..a Ca2+ od ostalih, ~to ima znatt\jne funkcionalnc
posledice (videti Poglavlje 4). Metabotropni receptori su mo
'-~---~---~---------'"'---'--
NMDAje N-metil-D-aspartat; MPAje a-amino-3-hidroksi-5-hi
droksi-5-metil-4-izoksazolproprionat; kainat je izolovan iz morske
alge.
Subjedinice AMPA-receptora takode su podlome varijacijama.
od kojih su poznate dye: altemativno povezivanje (alternative spli
cing), koje dovodi do nastanka zgodno nazvanih "flip" i "flop" va
rijanti, i revizija iRNK (RNA editing) na nivou pojedinih aminokise,
lina. Obe varijacije doprinose jo~ ve60j funkcionalnoj raznolikosti
ove sarene porodice.
 POGlAVWE 4: NERVNI SISTEM

" ,\ Slika 32.2 Transport

\ glutamata (Glu) i gluta
I
I
mlna (Gin) pomocu neu
J rona i astroclta. Oslobo
J
I deni glutamat preuzimaju
I
I delimicno neuroni, a deli
I
I micno astrociti - u kojima
I
I sa konvertuja uglutamin.
I
I Astrociti oslobadaju gluta
I
I min preko transportera,
",I'. "'"
,.,..r"" _ .... ~ "",'" a preuzimaju ga potom
,; .... """'" neuronf, gde se slntetise
Glu :::::::::: -:. ~ - - - glutamat.

Slika 32.3 Strukturne formule agonlsta receptora za glutamat. gama-amlnobutemu kiselinu (GABA) J glicin. Recap
torska specificnost ovih supstanci prikl'lzana je u tabetama 32.1 i 32.2 (NMDA, N-metil-o-aspartat, AMPA, a-amino-3-hidroksi
5-metilizoksazol, AP-4, 3-amino-4-fosfonopentanoinska kiselina.}

464
 AMINOKISElINE KAO TRANSMITERI .

/ ,.

Tabela 32.1 Karakterlstlke receptors ekscltatornih aminokiselina

j NMDA AMPA Kainatni Matabotropn!

Sastav Pentamer! koji se Pentameri koji se Pentamer! koji Monomerni

subjedin!ca sastoje od NR1 sastoje od GluR -4 se sastoje od receptori
i NR2 podjedinica, '
podjedinica (varijante GluR5-7 vezanl za
nastale razlicitim podjedinica, G-protelne
povezlvanjem delova plus KA 1-2.
IRNK splloing, I
revlzijom iRNK - editing)

Reeeptorsko Modulatorno
mesto mesto (glieln)
Endogenl Glutamat Glicin Glutamat Glutamat Glutamat
agonisti Aspartat ?D-serin I -
Drugl NMDA Clkloserin I AMPA Kainat D-AP4
agonisti Kviskvalat .Domoat ACPD
Antagonlstl s AP-5, AP-7, CGS 7-hlorokinurenska NBQX NBQX MCPG
19755 (selfotel) kiselina CNQX LY377770
CPP ACEA 1021 LY293558
LY 235959 HA466

Drugi
Poliamin! (sperm!n. spermidin)
Mg2+, Zn2+. Clkloliazid - -
modulatori .. Aniracetam, Ampakinib

Blokatori Dlzocilpln (MK801) . - Nije primenljlvo

kanala Fenciklidln
Ketamin
Dekstrometorfan
Mg2+

Efektorskl Receptorski katjonski kanali (spora Receptorski katjon ski Receptorskl Vezaniza
mehanizml klnetika, velika propustljivost za Ca 2+). kanali (brza klnetika; katjonski kanaH G-proteine
kanali koji poseduju (brza klnetika, (formlranje IP,
GluR2 podjedinice mala propustljf- i oslobadanje
pokazuju malu vost za Ca2+) Ca')
propustljivost za Ca 2+)

Lokalizacija Postsinapticki (takode u Celijama gUje) Postsinapticki Pre-i Pre- i

velika rasprostranjenost postsinapticki postsinaptickl
Brzl EPSP
Funkcija Spor EPSP Brzi EPSP Sinapticka
?Presinapticka
Sinapticka plasticnost (LTP, LTD) velika modulacija
inhibiclja
Ekscitotokslcnost rasprostranjenost Ekscitoksicnost
Mala raspro-
stranjenost

ACPD, 1amlnoclklopentan~1 ,~dikarboksilna kiselina; AIVIPA, a,-amino-3-hidroksi-5-metilizoksazol; AP-5, 2-amino-5-fosfonohep-

tanoinska klselina; AP-7, 2-amino-7-fosfopentanoinska klselina; CNQX, 6-cijano-7-nitrohinoksalin-2,3-dion; CPP, 3-(2-karboksi-
pirazin-4iI)-propil-14-fosforasta klselina; NMDA, N-metil-D-asparaginska kiselina; NBQX, 2,3,-dihidro-6-nitro-7-sulfamoll-benzo-
hinoksalin; MCPG, u-metll-4-karboksifenilgllcin; EPSP, ekscitatorni postsinapticki potencijal; LTP, dugotrajna potencijacija; LTD,
dugotrajna depresija; IP3 , Inozitol trifosfa!. (Oslale strukture su prikazane na slici 32.3.)
Strukture eksperimentalnlh supstanci mogu sa nacl u revijskom radu Brauner-Osborne et al. (2000, J Med Chem 43
2609-2645, 2000)
\.. bAmpakin je terrnin izmisijen da bi se oznacio jedan broj supstanci koje izgleda da potenciraju dejstvo agonista AMPA receptora.

nomerni receptori vezani sa G~proteinima, koji su u vezi sa
intracelularnim sistemima drugih glasnika (videti Poglavlje 3;
Conn and Pin, 1997) i obuhvataju osam podtipova, svrstanih
u tri osnovne klase (tabela 32.1). Oni su specificni po tome
sto ne pokazuju homologiju sekvenci sa drugim receptorima
vezanim za G-proteine, a imaju i veoma veliki ekstracelulami
N-tenninalni dec koji sadrZ! mesta za vezivanje glutamata, za
razliku od vecine aminskih receptora kod kojih su mesta za
vezivanje agonista ukljestena izmedll transmembranskih spi
rala (Poglavlje ~). 465
 POGLAVLJE 4: NERVNI SISTEM

Prospektivne studije pokazuju da su glutamatni receptori
narocito brojni u korl velikog mozga, bazalnim ganglijama i
senzomirn putevirna. NMDA- i AMPA-receptori su 11 princi
pu jedni uz druge (kolokalizacija) dok su kainatni receptori
znatno manjezastupljeni. Ekspresija velikog broja razlicitih
podtipova receptora takode se razlikuje u pojedinim delovi
rna mozga, ali mi nismo daleko odmakli u shvatanju znacaja
ove izuzetne organizacijske slozenosti.
POSEBNE KARAKTERISTIKE NMDA-RECEPTORA
NMDA-receptori i njihovi kanali proucavani su detaljnije
nego druge vrste i pokazuju(posebna farmakoloska svojstva,
koja su prikazana na slici i2.4, a imaju veoma vaZnu ulogu
u patofizioloskim mehanizrriima.
\ \
\ \
.\
Veomasu propusdjivi za Ca:~, kao i za druge katjone, ta
ko da je aktiviranje NMDA-receptora narooito efektivno
J. u omogucavanju ulaska Ca2+. ~.
Lako ih blokira Mg2+ i ova blokada pokazuje izraZenu
. voltarnu zavisnost Pri fizioloskim koncentracijama
Mg2+, ona nastaje kada je 6eUja normalno polarisana i
f i.- prestaje pri depolarizaciji. .
prilicnu pometqjll. po,sto je glicin do sada bio poznat kao
inhibitorni transmiter (videti dalji tek8t). Potrebna koncel1
tracija glicinamanjaje od njegove normalne koncentracijc
u rnozgu, Sto navodi na zakljucak da gliein moze p081uziti
kao konstantni facilitirajuci faktor z~ efekte glutamata ko
.ii se odvijaju preko NMDA receptora, pre nego kao regu
latorni mehanizam. Kompetitivni antagonisti na mestima
vezivanja glieina (videti tabelu 32.1) indirektno inhibiraju
delovanje glutamata. Nedavno je objavljen podatak (vide
ti Baranano et a1., 2001) da krajnje neoeekivan molekul,
naime D-serin, takode aktivira NMDA-receptorpreko me
\../ ' 8ta za vezivanje glicina i oslobada se 1Z astrocita.
Neki dobro poznaH anestetici i halucinogeni, kao sto su
ketamin (Poglavlje 32) i fenciklidin (Poglavlje 38), se
lektivni su blokatori kanala koji su dec NMDA recep
tora. Eksperimentalna supstanca dizociJpin (sifra MK
801) ima ista svojstva.
~. Izvesni endogeni poliamini (npr. spermin i spermidin) de
luju na razlicita sporedna vezna mesta i olaksavaju pro
ces otvaranja kanala. EksperimentaIni lekovi ifenprodil
i eliprodil blokiraju njihovo delovanje.
FLlNKCIONALNA ULOGA

V Aktiviranje NMDA.receptora zahteva glicin kao i gluta

mat (sIika 32.5). Mesto vezivanja glicina je razlicito od
GLUTAMATNIH RECEPTORA

mesta vezivanja glutamata i oba mesta moraju biti zauzeta AMPA~receptori i, u izvesnim delovima mozga, kainatni
da bi doslo do otvaranja kanala. Ovo otkrice je izazvalo receptori (videti Bleakman and Lodge, 1998) imaju ulogu

MODULATORNA
MESTA

Blokatori kanala Blokatori kanala

I I
I I
i' i'
NMDA receptor GABAA receptor

Slika 32A Glavna mesta dejstva leka na NMDA i GABAA receptore. Obe vrste receptora su multimerni receptorski
(Iigand-zavisni) jonski kanali. Lekovi mogu delovatl kao agonlsli iii antagonist! na nivou samih receptora za neurotransmitere
(receptorska vezna mesta) iii na nivou modulatornih mesta koja su u vezi sa receptarom. Oni takode mogu delavati i tako da
blokiraju jonski kanal na jednom iii vise razlicitih mesta. U slucaju GABAA-receptora, nije poznat mehanizam preka kojeg "modu
latorl kanala" (npr. etanol, anesteticka sredstva) olaksavaju otvaranje kanala: oni magu utic~ti i na vezivanje liganda i na same
kanale. Lakalizacija razUcitih mesta vezivanja, prikazana na ovoj slid, u velikoj men je izmisljena, mada studije koje proucavaju
mutirane receptore polako pocinju da razotkrivaju gde se onl zaista nalaze. Primeri razlicltih grupa lekova dati su u tabelama
32.1 132.2.

66
 AMINOKJSEUNE KAO TRANSMITERI

iNMDA
NMDA Gly +Gly

Slika 32.5 Facilitacija NMDA odgovora pomotu glicina. Voltage-clamp zapis na kulturi neurona mijeg mozga, Nishodni
otklon predstavlja ulaznu struju kroz jonsk! kanal aktiviran EM. A NMDA (10 IJmol/l) iii glicln (1 IJmol/l). primenjeni odvojeno,
izazvali su slab efekt iii su bili bez efekta; medutim. zajedno su doveli do odgovora. B Reakcija na glutamet (10 IJmolll, Olu)
snaZno js potencirana glicinom (1 IJmol/l). C i D Reakcije AMPA i kainatnih receptora na kviskvalat (Quis) i kainat (Kai) nlsu bili
pod uticajem glioina (Iz: Johnson JW, Ascher P 1987 Nature 325: 529-531.) .

iI posredovanju u brzoj ekscitatornoj sinaptickoj transmlsl
51 u ~NS koja je veoma vama za funkcionisanje naseg
mozga. Kainatni receptori takode imaju presinapticku ulogu
(videti Frerking and Nicoll, 2000). AMPA receptori takode
se pojavljuju na astrocitima, kioji (Poglavlje 31), osim sto
Cine obienu potporu, igraju ulogu i u komunikaciji u mozgu.
NMDA-rcceptori (koji cesto koegzistirajusaAMPA-recepto
rima) doprillose sporoj komponenti u ekscitatornom sinaptic
kom potencijalu (slika 32.6), cija velicina varira u razliCitim
putevima. Metabotropni glutamatni receptori su povezani
bilo sa proizvodnjom illozitol tdfosfata i oslobadanjem in
tracclularnog Cal +, Hi sa inhibicijom adenilat ciklaze (videti
Poglavlje 3). Oni su lokalizovani i pre- i post-sinapticki, kao
i drugi glutamatski receptori i na astrocitima. Njihovi uticaji
na transmisiju su vise modulatorni nego direktni i obuhvata
ju uglavnom postsinapticke ekscitatome efekte (inhibicijom
kalijumskih kanala) i presinaptickom inhibicijom (inhibici
jom kalcijumskih kanala).
U pl'incipu, cini se da ~MDAi ,me.t,ab~:!:ttQP:IJjn~veptl)I'i
. igraj"Qul(lgu ~14!;!gQmcnimaJ:l!lPti:y}:).jJ;lli p!lWlo~kitl1prome
n\JITJ..llU)lWzgJ.l;L09 I,l(jrocitogsu ZllaeaJal<ao l119guce mett:
za lekove,
Dva su aspekta od narocitog znacaja, a 10 Sil sinapticka
plasticnost, 0 kojoj 6e ovde biti vise reci i ekscitoksicnost
(pominje se u Poglav1ju 34).
SINAPTICKA PLASTICNOST
Sinapticka plasticnost je opsti pojam kojim se opisuju dugo
roene promene u sinaptickoj sposobnosti povezivanja i efika
snosti koje nastaju posle fizioJoskih promena u neuronskoj
aktivnosti (u procesu ucenja i pamcenja) iIi posle patoloskih
poremecaja (kao kpd ,:pilepsije, hronicnog bola i zavisnosti
od droga). Sire gledano, sinapticka plasticnost je u ve6ini sIu
cajeva u osnovi onoga sto zovemo ''funkcija mozga" i razu
mevanje tih procesa predstavljaJo ,ie, takore6i, sveti gral za
neurobiologe tokom decenija. Nije potrebno reci da nijedan
pojedinacni mehanizam nije odgovoran za mnoge fenomene
koji potpadaju podovaj pojam; ipak, otkricedugotrajnepoten
cijacije (long-term potentiation - LTP) i centralne uloge gluta
mata i NMDA-receptora predstavljaju veliki korak napred.
LTP (Bliss and Collingridge, 1993; Bennett, 2000) je
pojam koji se koristi za dugotrajno (sati, in vitro, dani iIi
nede\je, in vivo) povecavanje sinapticke transmisije, koje se
odvija na nivou razlicitih sinaps! u CNS.;u posle kratko pre,'li
napticke stimulacije (obicno oko 100 Hz tokom jedne sekun
de). Slicno tome, postoji i dugotrqjna depresija (long-term
depression - LTD), koja se postize dliZom serijom stimulusa.
nize frekvencije. Ovi fenomeni su mnogo proucavani u hipo
talamusu (slika 32.6), koji igra glavnu ulogu u ucenju i pam
cenju. lzneta su misljenja da "ucenje" u sinaptickom smislu
moze nastati ako se sinapticka snaga pojaca usled simultane
aktivnosti pre- i post-sinaptickih neurona. LTP moze dovesti
do toga; medutim, ova aktivnost se ne deSava ukoliko presi
napticka al{tivllost ne uspe da pobudi postsinapticki neuron,
iIi ukoliko se on nezavisno aktivira, na primer nekim dntgim
presinaptickim signalom. Tako LTP inicijacija ukljucuje i
presinapticke i postsinapticke komponente i posledicaje po
vecanc aktivacije AMPA-receptora na BAA sinapsama. Pro
cesi facilitacije izglect.a da takode obuhvataju i pre~ i post
sinapticke clemente (mada nejasno iznet argument ovde
upada U oci); oslobadanje glutamata je povecano, a takode i
reakcija postsinaptickihAMPA-receptora na glutamat. Tako
de, dolazi do povecane ekspresije i prenosenja AMPA-recep
tora do samih sinapsi. Sleddi eksperimentalni podaci doveli
su do modela prikazanog na slici 32.7, u kome aktiviranje 467
 POGLAVWE 4: NERVNI
Konlrola
J Pre J,\ \.:-.--
V<::-
\",.If( Posla
.]1 250
~ Ulazak kalcijuma u postsinapticku celiju je neophodan,
.s 200
i
~ Kontrola
;,
150
\'.. APV
...'(~~~.~l:~f~*,~~'f~
~ L- Koodicionirajuca serlJa
i I! ; I I i
o 15 30
Mlnutl
Kontrola CNQX (5 "moln)
-0--,0--
Sllka 32.6 Efekti antagonlsta na receptore eksclta
tornlh aminokiselina (EAA) na sinaptlCku transmisiju.
A APV (NMDA antagonist) sprecava dugotrajnu potenei
jaciju (Iong-tenn potentiation LTP) u hipokampusu pa
cova, ne uticu61 na brzi ekscitatomi postsinapticki poten
eljal (epsp), Gomj! zapis! pokazuju brzi epsp registrovan
ekstracelularno, pre i 50 minuta posle kondicioniraju(;e
serije stimulusa (100 Hzza 2 sekunde). Na pojavu LTP u
kontrolnom zap!su ukazuje porast amplitude epsp. U prJ
sustvu APV (50 IJmol/I) , normalni esps je nepro.menjen,
ali LTP izostaJe. Donji zapis pokazuje amplitudu esps u
funkciji vremena. Kondieloniraju6a setija stimulusa dovo
dl do porasta amplitude epsp, koj! se jos uvek javlja u
prisustvu APV, ali nema dugotrajnog efekta. B Blokada
brzih i sporih komponenti esps pomoGu CNQX (antago
nist AMPA-receptora) i APV (antagonist NMDA-recep
tora). EPSP (uzlazoa linija) u neuronima hipokampusa
(zabelezena pomo(;u intracelularne elektrode) delimicno
je bloklrana pomoGu CNQX (5 IJmolll), ostavljaJu(;i za so
born sporu komponentu, koJu bloklra APV (50 IJmolll).
Preuzeto Iz: (A) Malinow R, Madison D. Tsien RW 1988
Nature 335: 821; (B) Andreasen M, L~mbert JD, Jensen
MS 1989 J Physiol414: 317-336.
NMDA-receptora i metabotropnih glutamatnih receptora in
direktno dovodi do senzitizacije AMPA-receptora.
NMDA antagonisti sprecavaju pojavu LTP, ne uticu6i
pri tom na normalnu transmisiju koja nije potencirana
(i koja zavisi od AMPA-receptora). Uklanjanje gena za
68 NMDA-receptor ima isti efekt.
LTP se javlja samo ako je postsinapticka celija depolari
sana u vreme kada se oslobodi serija kondicionirajucih
stimulusa. Blokiranje AMPA-receptora sprecava OVUpo
. APV
0.5mvL javu i nastanak LTP.
. Antagonisti metabotropnih glutamatnih receptora sma
10ms
njuju trajanje LTP; LTP je takode smanjen kod transge
nih rniseva kojima nedostaje mOloR! receptor.
a postoje dokazi da aktiviranje protein kinaze C (videti
Poglavlje 3), koje dovodi do fosforilacije AMPA~recep
tora, ucestvuje u mehanizmu potencijacije.
LTP se smanjuje agensima koji blokiraju sintezu iii efek
te azot-oksida, iIi arahidonske kiseline. Jedan iIi oba
j ! I I I pomenuta posrednika mogu biti do sada neuhvatljivi
45 60
"retrogradni prenosioci poruka", preko kojih desavanja
u postsinaptickoj celiji mogu uticati na presinapticke ner
CNQX (5j.l1T1Olll) vne zavrsetke.
APV (50 "moVI)
"Dva posebna svojstva NMDA.receptora i kanala le~e u osnovi
njegovog uCeSCa u LTP, i to su volta:!no-zavisni blok kanalajonima
magnezijuma i velika propustljivost za Ca2+, Pri nonnalnim vrcd
20mvL nostima membranskog potencijala, Mg2+ blokira NMDA kanal;
50ms medutim, ustaljena postsinaptiEka depolarizacija uzrokovana glll
tamatom, delujuci ponavljano na AMPA-receptore, otklanja Mgl,
blok i aktivacija NMDA-receptora tada omoguCava Caz+ da ude u
celiju. Metabotropni BAA receptor takode doprinosi rastu (Call
Qvaj rast [Ca21J; u postsinaptiEkoj celiji aktivira protein-kinazc, ths
folipaze i sintazu azot oksida. koji deluju udl'u~eno (mehanizmim8
koji nisu jos uvek u potpunosti obja~njeni) olak~avajuci transmisi
ju preko AMPA receptora. U po6etku, tokomfaze indukc!je LTP,
fosforilacija AMPA-receptora povecava njihovu reaktivnost na
glutamat. Kasnije, tokomfaze odriavanja, jos veei broj AMPA
receptora se premdta ka postsinaptickoj membrani, kao rezultat
izmenjenog transporta receptora; jo~ kasnije, aktiviraju se mnogi
drugi medijatori i signalni putevi, izazivajuci struktume promel1e i
dovodeci do trajnog poveeanja broja sinaptickih kontakata.
Mada je LTP dobro objasnjen kao sinapticki fenomen, njegova
veza sa procesima ucenja i pameenja ostaje kontroverwa, iako
dokazi upucuju na to, Na primer, primena antagonista NMDA-re
ceptora u regionu hipokilffipusa deluje negativno na proces ucenja
kod pacova; takode, "zasicenje" LTP clektricnom stimulaeijom hi
pokampusa pogorsava sposobnost pacova da se snadu u lavirintu.
Nadalje, promene slilSne LTP su detektovane nakon ulSenja. Stoga,
postoji nada da lekovi koji su u stanju da pojalSavaju LTP, mogu
pobolj~ati ueenje i pamcenje,
LTP predstavlja sarno jednu odliku sinaptilSke plastilSnosti putem
koje neuronske veze reaguju na promene u aktivnosti nervnog siste
ma. Desavaju se i drugi fenomeni, kao sto su kratkotrajna potel1ci
jacija i LTD, i oni se izgleda mogu dovesti u vezu sa glutamatnim
receptorima (videti Malenka and Nicoll, 1993).
LEKOVI KOJI DELUJU NA GLUTAMATNE
RECEPTORE
ANTAGONISTI
MnQgo napora, naroCito od strane Watkinsa i njegovih ko
lega, usmereno je na potragu za selektivnim glutamatnim
antagonistima, delom da bi se obezbedilo sredstvo za bolje
razumevanje fizioloske uloge razliCitih vrsta EAA recepto
ra, a delimicno kao potencijamo terapijsko sredstvo kojim
treba leciti na primer epiJepsiju i neurodegenerativne pore
mecaje.
 TRANSMITERI

!!\J Normalna transmlsija [i!l Posle kondiclonlrajuceg signal a

Aktiviranl sarno AMPA receptorl Aktivirani AMPA, NMDA i metabotropni receptort
Porast [Ca 2+1i
Aktivaclja PKC i NOS

d
~
.... \f
"".G ... Retrogradni signal

-----~---

Slika 32.7 Mehanizmi dugotrajnih potenclJacija (long-term potentiation - LTP): A Pri sinaptickoj aktivnostl manje
ucestaiosti, glutamat aktlvira ugiavnom AMPA-receptore. Ne postoji dovoljno glutamata da aktivlra metabotropne (met) recep
tore, i NMDA kanali su bloklrani pomo6u Mg2+. B Nakon kondicioniraju6e serije stimulusa, otpusta se dovoljno glutamata da bi
se aktivirali metabotropni receptori, a NMDA kanali se deblokiraju ustaljenom depolarizacijom. Rezuituju6i rast [Ca2+1 i aktivira
PKC i NOS. PKC vrsi fosforilaciju razlicitih proteina, ukljucuju6i AMPA-receptore (izazlva facilitaciju dejstva transmltera) I druge
molekule prenosa Intracelularnlh signala koj! kontrolisu gensku transkripciju (nisu prikazani) u postslnaptickoj 6eliji. Otpustanje
NO olaksava oslobadanje glutamata (retrogradni prenos signala, poznat Jos I kao vra6anje NO). (G, glutamat, NMDA, N-metii
o-aspartat, AMPA, a-amino-3-hidroksi-5-metilizoksazol, PI, fosfatidilinozltol, IP3 , inozitol1 ,4,5-trifosfat, DAG, diacilglicerol, PKC,
protein klnaza, NO-azot-oksid, NOS, sintaza azot-oksida)

Glavni tipovi EAA antagonista prikazani su u tabeli
32.1. Oni su selektivni za glavne vrste receptora, ali u prill
cipu ne i za specificne podtipove. Mnogi od ovih sastojaka,
iako vrlo korisni kao eksperimentalno orude in vitro, nisu u
stanju da produ krvno-moZdanu barijeru, tako da nisu efika
sni posle sistemske primene.
NMDA receptori, kako je gore objaSnjeno, zahtev3,.iu
gliein, kao i NMDA, da bi se aktivirali, tako da je blokira
nje mesta vezivanja glieina altemativni nacin da se izazove
antagonisticko dejstvo. Kinurenska kiselina i njen moeniji
analog - 7-hloro-kinurenska kiselina, deiuju na ovaj na
cin, kao i druge razlicite supstance koje su trenutno u fazi
razvoja.
Drugo mesto blokiranjaje sam kanal, gde deluju razliCi
te supstance, kao sto su kctamin i fcnciklidill. Dizociplin,
remacedim i memantin sujos noviji primeri. Ove supstan
ce su rastvorljive u lipidima i stoga su u stanju da produ kroz
krvl1o-mozdanu bal'ijeru.
Potencijalni terapijski znacaj antagonista giutamata ogle
da se u smanjenju ostecenja moZdanog tkivanastalih usled
pretrpljenog moZdanog udara iii povreda glave (Poglavlje
34), u lecenju epiJepsije (Poglavlje 39) i u razne druge svrhe,
poput zavisnosti od droga (Poglavlje 42) i shizofrenije (Po
glavlje 37). Studije sa NMDA antagonistima i blokatorima
kanala do sada 8U dale razocaravajuce rezultate, a oZbiljna
mana ovih j edinjenja je njihova tendencija da izazivaju halu- 469
 POGLAVWE 4: NERVNI SISTEM
cinacije i drugc poremeeaje (isto vaZi i za fenciklidin, Pogla
vlje 41), pa njihova upotrebljivost ostaje da se ispita (videti
Tnst, 2000). Antagonisti za mesta na kojima se vezuje glicin
jos uveknisu usli u klinicku primenu. Antagonisti AMPA
receptora deluju dosta neubedljivo kao terapijski agensi, s
obzirom na to da raspolozive supstance (kao sto se moze
Ekscitatorne aminokiseline
EM, odnosn!Ullutamat, aSl:!9ru!l:..Lv.er-O.\@truLb~IIIQP1~,
_~Iavnl su brzi ekscitatoml transmiteri u CNS-u.
Glutamat potice uglavnom iz intermedljera ciklusa trikar
bQMkihlLselina, a-ketoglutarata, dejslvom GABA-amino..
~.!~I}!~rez~:::----~~----------
Postojl cetiri giavna podtipa EM receptora (tabela
24.3):
(' - NMDA / i toksican; lekovi kao sto su piracetam i aniracetam, koji
., :;
0- AMPA
J? - kainatni
osetljivostAMPA-receptora, iako nije sigumo daje to odgo
- matabotropni.
NMDA-, AMPA-; kainatni receptor; su Jonotropni recepto
ri koll regullsu mpnSke1~ matabotropni receptor!
su receptor! vezani za G-proteine i deluju preko lInutarce
lijsklh drugih glasnlka.
Kanali, koje kontrolisu NMDA-receptori, veoma su propu
stljlvl za Ca2+ a blokira ih Mg2+.
AMPA i kainatni receptor! ueestvuju u brzoj ekscitatornoj
transmlsijl; NMDA-receptori posreduju u spor!jim eksclta
tornim odgovorlrna I, kroz utica] na kontrolu Uliilaka Ca2 +,
igraju slofeniJu ulogu 1I kontroU sinapticke piasticnostl
(npr. dugotrajna potencijacija).
U kompeUtlvne antagoniste NMDA-receptora spadaju
AP5 i druge eksperimentalne supstance; jonske kanale
u sastavu NMDA-receptora blokira .diz.ruill;lli11 na isti na
cln kao I halucinogeni lekovi.k.etamin i fenciklid!l},
CNQX je selektivni antagonist AMPA~receptora.
," ,: ,~ \) (,,,.'\1/(1\,./\
l lase - GAD), enzima koji se u mozgu moze naCi sarno u
NMDA-raceptorl zahtevaJu male koncentracije glicina
kao ko-agoniste, uz glutamat; 7-hlorokinurenat~
ovo dejstvo glicina.
Aktivaciju NMDA-receptora potenciraju~ndog~j~.~!r:!!~_
ni, kao 5tO je J1!?,,~1JJ11r... delujucl na modulatomo mesto
koje se blokira~.e~?~.~9.!!l.
Ulazak povecanih kolicina Ca2+, izazvan aktivacijom
NMDA-receptora. mofe dovesti do smrti ceUje: eksclto
toksicnost (videti Poglavlje 34).
Metabotropni receptori su receptori vezanl za G-protei
ne, vezani za nastanak Inozitol-t~ i oslobadanje
!ntracelulamog Ca 2+. Oni igraju ulogu u sinaptickoj pla
~ticnosti posredovanaj.gLutamat.Q1!lili ekscitotoksicnosti.
Poznati su specificni agonisti i antagonisti.
Nisu jos razviJeni antagonist! EM-receptora za klinicku
primenu.
'0
,
ocekivati) uzrokuju op~tu depresijuCNS, ukljucujuci depre
siju disanja i motomu inkoordinaciju, sa malom terapijskom
sirinom. Ovaj pristup ima izgleda za uspeh jedino ukoliko
se postigne veea selektivnost na nivou podtipova receptora.
Nasuprot tome, antagonisti metabotropnih receptora imaju
ne8to vece sanse za uspeh (videti Nicoletti ot aI., 1996), ali
ovi lekovi jos uvek nisu u klinickoj upotrebi. Kao i u drugim
oblastima, obilje molekulskih podtipova glutamatnih recep
tora smatra se da predstavlja put koji obeeava, posto vodi ka
otkricu selektivnijih lekova.
AGONISTI I POZITIVNI MODULAfORI
RazliCiti agonisti EAA-receptora kor.isceni u eksperimenli
ma, prikazani su u tabeli 32. I. 1z klinicke perspektive. inte1'e
sovanje se usmerava na teoriju da pozitivni modulatori AM
PA-receptora, koji deluju tako sto smanluju desenzitizaciju
receptora, mogu poboljsati memonju i kognitivno perfor
manse. Cildotiazid deluje na ovaj nacin, ali je istovremeno
se koriste kod demencije (Poglavlje 34) takoc:1e poveCavaju
vorno za njihove psihotropne efekte.
GAMA-AMINOBUTERNA KISELINA
GABAje glavni inhibitomi transmiter u mozgu. U kicmenoj
moZdini i mozdaf!0IP> stablu je vrlo vazan i glicin.
l' , ''''~\I'
,,';(tAJ Cltf,_,'':~~;J\t:.~$;)' .
SINTEZA, SKtAQISTE~~~~lf~~~<;IJA''1J'' .,,~.
{ilfe:.iy '-::---'{ t>"'\_'''-:J~,'t},,,~,t}_ }'j f,,:f, Z,. v.
GABA se pojavljuje u tkivu mozga, ali ne u drugim tkivima
sisara, osim u tragovima. U mozgu, narocito je zastupljena
(oko 10 Ilmol/g tkiva) u nigrostrijatnom sistemu, au nes
to nizim koncentracijama (2-5 jl11lo1/g) javlja se sirom sive
mase.
GABA nastaje iz glutamata (stika 32.1), delovanjemAe ""'-""w'PJ,,,
.1c:!!lzgl~!!r:Ef'Lgl1Jl!l'!1i!!~YlfJi.e.lil)jglutamic acid decarboxi
\(7 (vL
neuronima koji stvaraju GABA. 1munohistohemijsko obele
zavanje GAD koristi se za obelezavanje puteva GABA u 1110
zgu. GABA se unistava reakcijom transaminacije, u kojoj
se amino-grupa prenosi na a-ketoglutamu kiselinu (nastaje
glutamat), sa stvaranjem sukcinil-semialdehida, a zatim i 6i
libarne kiseline. Reakciju katalizuje ,()~I!:a~!!f:!rJ~(JlntnaZ(l,.
koju inhibira,!ga!l!1!:l'op supstanca koja se koristi u lecenju
epilepsije (Poglavlje 39). GABA-ergicki neuroni i astroci
ti preuzimaju GABA pomocu specificnih transportera, sto
uklanja oslobodenu GABA vi~e nego GABA-transaminaza.
Transport GABA inhibiraju,JmYf\cin j..nipekotjnska. ~
,J!.A.
GABA de\uje kao inhibitomi transmiter u mnogim pro
cesima unutar CNS. Oslobada se uglavnom iz kratkih inter
neurona, ali i iz dugih, GABA-ergickih vlakana koja ulaze u
cerebelum i striatum. Siroka rasprostranjenost GABA, kao
i cinjenica da su uglavnom svi neuroni osetljivi na njene
inhibitome efekte, govori da je qjena funkcija u mozgu ubi~
kvitama. Procenjuje se da GABA 81uzi kao transmiter U oko
30% od svih sinapsi unutar eNS,
SABA-RECEPTORI:
STRUKTURA I FARMAKOLOGIJA
Sheno g]utamatll i nekim drugim transmiterima u eNS, CiA
BA deluje na dye razlieite vrste receptora, od kojih je jedan
!~I~J1A*7I~J?jJ!2!). l,iBllEg.:~~~~~~i~qEf!J?!q!,~k!tMnal~. a dru
gi (QbJlAa)..r~~!9J.J:S;];'!mz!l:#Ck,p,tOtem:.. GABAA-recepto
ri (videti Mehta and Ticku, 1999) pril),adaju istoj klasi kao i
nikotinski holinergicki recoptori. Oni BU pentameri, od kojih
se vecina sastoji od tTi razlicite podjedinice (u, p, 1'), od ko
jih svaka postoji u tri,dosest molekulskih podtipova, tako
da BU, mogu6nosti permutacija prakticno bezbrojne -- poznat
model heterogenosti Gos uvek bez poznate funkcije), tipican
za receptore za neurotransmitere.
GABAA-receptori, lokalizovani postsinapticki, medija
tori su brze postsinapticke inhibicije, pri cemu je kanal se
lektivno propustljiv za CI-. Zbog toga ~to je ekvilibrijumski
membranski potencijal za CI- obicno negativan u odnosu na
mirovni potencijal 6elije, povecanje propustljivosti za CI- hi
perpolarie celiju i tako $manjuje ekscitabilnost
GABAs-receptori su lokalizovani pre- i post-sinapticki,
i veoma podse6~ju na metabotropne glutamatne receptore.
Klol1iral1i su ] 997. godine, a za njih je neobicno to da su oni
u stvari dimer, koji se sastoji oddve ra,zlicite subjedinice (vi
deti Poglavlje 3). Oni svoje dejstvo ispoljavaju inhibicijom
voltaZnih kaJcijumskih kanala (smanjuju6i tako oslobadal1je
transmitera), i otvaranjem kalijumskih kanala (smanjujuCi
tako postsinapticku ekscitabilnost), pri cemu ova dejstva na
staju usled inhibicije adenilat ciklaze.
Veruje se da su se glutamat i GABA, kao i njihovi recep
tori, razviliveoma rano u evoluciji, pa verovatno predstavlja
ju dostojanstvcne plemice od kojih su Se tek kasnije razvili
skorojevici, kao sto su neuropeptidni receptori.
LEKOVI KOJI DELUJU NA GABA RECEPTORE
GABAA-RECEPTORI
GABAA-receptori podsecaju na NMDA-receptore i na njih
lekovi mogu delovati na nekoliko razlicitih mesta (stika
32.4, videti Johnston, 1996). Ovo ukljucuje:
vezno mesto za GABA Kada je shvacen zna/!aj GABA kao inhibitomog transmite
jedno iii vise moduiatornih mesta ra, pretpostavljalo se da supstance sliene GABA mogu biti
jonski kanai. efikasne u kontroli epilepsije i drugib konvulzivnih stanja.
Kako GABA ne prolazi krvno-moZdanu barijeru, ispitivano
GABAA-receptori su mete za nekoliko vaznih lekova sa cen je mnogo Jipofilnih anaioga GABA, medu kojima je i baklo
tralnim dejstvoin, poput benzodiazepina, barbiturata i neu
Nedavno je otkrivena i treca kla5a, GABAc (videti Bonnann,
2000). Veoma podsecaju na GABA,(receptore po svojoj strukturi
i funkciji. GABAc-receptori su sastavljeni od razliCitih familija su
bjedinica (nazvanih p), i imaju neznatno razlicite fannakolQke oso
be.n0stL Njihov funkcionalni znaeaj je za sada nerazjanjen.
rosteroida (videti dalji tekst). Glavni agonisti, antagonisti i
modulatome supstance kqje deluju na GABA~receptore prj
kazani su u tabeli 32.2.
Muscimol, dobijen iz halucinogene peturke. Rei:,ie 0 ago~
nisti GABA A-receptora velike jacine, koji izaziva hiperpola
rizaciju GABA~senzitivnih neuronn. Bikukulin, supstanca
prirodnog porekla, specifican je antagonist koji blokira brz
inhibitomi sinapticki potencijal u vecini sinapsi u CNS. Ove
materije BU mocno orude u eksperimentima, ali nenlaju prj
menu u terapiji.
B!ft!",-Q4.i(J~fJJlini, koji imaju snafno sedativno i anksioli
tic~~ dejStvo (videti Poglavlje 36), ,.elekti:\lnu~"pQt.enciraju
efekte,,9@:t\11Jl 9Af?A", receptore._Y~zuju se savelikilUJlfi","
",l1iMom"za."spore9IlP, m~t:()(''1J~m:Q~lj~~Qpinll.ki r~c.eP1Qr"),
n~QAJ?AAJeC;eptorima, tako"dajevezivanje GABAola.kSa
'"110 (facilitacija), anjqllo ago.nis~i9~QdejstvQwjaCano. Stu~,
,,4Jj"e,.s::tr~~~m1;>in!lim.hn GABAA~receptorit;l1apok,AA!lle !ill
da jezaosetljivostna benzodiazepine odgovoran m~li dec
'Y-subjedinice;pr81ll~I1e \1, QV 9il>1r!l:i<:tll1'i 1Jticu
na nivokon~
stitutivne akti-vnos1:i.(vldeti Poglavlje 2) tib veznih 1Il,~taj
njihovu oS7tljivost na benzodiaz~pine. Sedativnrbe~zodia
'zepllli, kao'~to je ,dlazepam, su agonisti (t!.~~~ilLq~XQ
~ABA), dok su .analozi konvulziva, kao lito je npr. t1J!.!!!9~
.!!L<.Poglavlje 36), ~t9:~.
Modulatori koji tak04e potenciraju dejstvo GABA. ali
sa mestom delovanja koje je manje prouceno nego u slu~ju
benzodiazepina (oznaceni kao 'Imodulatori kanala" na slid
32.4), uklju/!uju ostale depresore CNp,,,kao ~to su npr~kBl.::;
y,~!"~!;!~,,~videti PoglavIJe36)InEi2~.xmi!i~, !i~,~'!!l!WJlleJL
.' (videti Lambert et aL, 1995) su materije naHk steroidnim
horrilonima, ali koje ne deluju na uobicajene intracelularne
steroidne receptore. Zanimljivo, oni obuhvataju metabolite
progesterona i androgena koji nastaju u nervnorn sistemu i
imaju fiziolo~ku ulogu. Sintetski neurosteroidi, leao ~to je
J}J~!e..I!!~.il~m.':!'Lb2m.l:JJl~iit~.tiA\\tl,t~U'AJPoglavlje
35). Jos jedan navodni endogeni modulator GABA~ergillke
transmisije je peptid, inhibitor vezivanja diazepama (diaze
pam-binding inhibitor- DBI) koji se javlja u mozgu i najo1f
nekim mestima, a cljaje fizioloska funkcija nejasna.
Plkrotok,sin (Poglavlje 41) je konvulziv koji deh\ie blo
~'~~IfuW
kadom hloridnog kanala koji je vezan za GABAA~receptor,
blokirajuci tako postsinapticki inhibitomi efekt GABA. Ne
ma terapijsku primenu.
GABAB-RECEPTORI
Zanhnljivo, pokazano je na transgenim zivotinjama kojima je
uklonjen gen (knock-out) za odredenu podjedinicu GABAA-recep
tora, da se anksioliticki i sedativni efekti benzodiazepina mogu
razdvojiti u smislu njihovih molekulskih ciljnih mesta (videti Ru
dolph et aI., 2000), 8to predstavlja otkrice sa znaeajnim impHkacija
ma na razvoj poboljsanih anksiolitickih lekova. _4._7._..1",_~__.. ,
 1I.1(;[)\l1I.1I SISTEM

/' "\
Tabela 32.2 Svojstva receptora za Inhlbltorne aminokiseline

GABAA GABAa GUcin

Receptorsko Modulatomo mesto Modulatorno
mesto (benzodiazepini) mesto (drugi)

Endogeni GABA ?OSI Razni neuroste GASA Gliein,

agonisti roidi (npr. metabo p-alanin, taurin
liti progesterona)

Drug! agonisti Muscimol Anksioliticki Baroiturati, Baklofen

banzodiazepini
(npr. diazepam)
steroidni anastatiei
(npr. alfaksolon)
I
Antagonisti Sikukulin Flumazenil - FakJofen. CGP Stnhnin
35348 i dr.

Blokatori kanala Pikrotoksin Pikrotoksin Pikrotoksin Na primenjuju sa -

Efektorski Racaptorskl Raceptorski Recaptorski Raceptori vazani Raceptorskl
mahanizmi (ligand-zavisn!) (ligand-zavisni) (Iigand-zavisni) za G-proteine; (ligand-zavlsni)
hloridni kanal hloridni kanal hloridni kanal inhlbiclja adenilat hloridni kanaI
ciklaza

Rasprostranjano; Rasprostranjeno; Rasprostranjano; Pra- i , Postslnaptlckl;

Lokalizacija
pretetno pretatno pratetno postsinaptlckl; uglavnom u
GABA-ergicki "GABA-argicki in GABA-ergickl rasprostranjani moidanom sta
interneuroni temauroni Interneuron! blu i kicmenoJ
. moidinl

FunkciJa Postsinaptieka Postsinapticka Postsinaptlcka Prasinapticka In- Postsinapticka

inhibiciJa inhibiclja . inhiblcija hlbicija (smanjuja Inhibicija
(brzl ipsp) (brzllpsp) (brzi ipsp) ulazak kalcljuma); (brzi ipsp)
postsinaptlcka In
hibiclja (poveeava
propustlJivost za K+

GABA, gama-aminobutarna kisalina; OBI, inhibitor vezivanja diazepama; ipsp, inhlbitorni postsinaptickl potancijal
./

Inhlbitorne aminokiseline: GABA i gliein

'GABAje glavn! inhibitorni transmiter u mozgu.

Prisutna je skoro ravnomerno u mozgu; vrlo Je malo Ima
uperifarnlm tklvima.
GABA nast~e od glutamata, delovanjem GAD (dekarbok
silaze glutamlnskekiseline). Njeno dejstvo zavrsava se
uglavnom preuzirnanJem, all I deaminaciJom koju katali
zuje ~BA-transaminaza.
Postoje diievrsteGABA-~eceptora, GABAAI GABAa.
GABAA-receptori, koji senalaze pretezno .Q.9.tsioalltiOlsi.
direkt(lo su povezani sa ~a, eiJe otva
- neurosteroidl. ukljucujuci metabolite /iOndogenqg proge-.
starona i druge depresora CNS,kao sto su barblturati,
koJi stimulisu dejstvo GABA.
GABAa su receptori vezani za G-protEHhe.kojLdovode.do
inhibicije sintaze cAMB, Oovode. do. pre-IPostsinaptlc~e
Inhiblclje posto iri'hiblraju otvar~nja.-C~~la.
.
i povecavaju provodljivost za K+.Baklof$W Je agonist
GABAa-receptora koji sa korlsti u le(ienju spastienosti.

rElOje_juj~bllnosf membrane.~ je GABAa antagonisti jos se ne nalaze u klini(ikoj upotrElbL

specificni GAB~agonlsg~ulin Je antago Gllcln je inhlbltorni transmlter, uglavnom ukiemenoj mo

nist.
Drugilekovi koji deluju na GABAA-receptore I kanale su:
- benzodlazepinski trankvilizatori koji deluju na spored
na vema mesta i stimulisu dejstvo GABA
'2
zdini, koji deiuje prako posebnog receptora. strukturno i
funkcionalno sli(inog GABAA-receptorima.
Konvulzivni lek strihtlin jekompetitivni antagonls!gllci.:
na. Tli/Juinusni taksin u9Iavn()mcleiujetal<o~t()uU()6 fla
oslobaCfanje glicina. {f'!d'.:tr< ~ ...... .

fen, pronaden 1972. godine. Za razliku od OABA, baklofen
ima mali postsinapticki illhibitorni efekt, a njegovo dejstvo
ne moze se spreciti bikukulino11l. Ova otkdca dovela su do
identifikaeije GABAg-reeeptora, eiji je baklofen sclektivni
agonist (vic1eti Bowery, J 993tJ!ak1ofel1~se.ko.t:isj;LzaJe.ec"
nje~1:l.~sticitetlt !.Sr9flgiQPo'(emeaja ske1etlle lTI1,IskuiaMe.
(Poglavlje 36).
Kompetitivni antagonisti GABAs-receptora uklj ucuju iz
vestan broj eksperimentalnih agensa (npr. saklofen) i potent
nije supstanee, koje lakse prolaze krvno-moZdanu barijeru
(npr. CGP 35348). Eksperimenti na zivotinjama pokazaH su
da ova jedinjenja isp9'ljavaju sarno blage efekte na ftmkeiju
eNS-a (za razliku odnakihkonvulzivnih efekata GABAA-all
tagonista). Paradoksalno, najvazniji registrovani efekt bilo
.Ie antiepileptieko dejstvo, posebno u animalnim modeIima
absansa (videti Poglavlje}6), zajedno sa poboljsanim kogni
tivnim sposobnostima. Ostaje da se vidi da Ii ee se te supstan
ee pokazati pogodnim za terapijsku primenu.
GLlCI~
Glicin je prisutan u velikoj koncentraciji (5 f.l11loVl) u sivoj
masi kicmene mozdine. Jonoforetski primenjen na 11l0toneu
REFERENCE I DODATNA LlrERA'ruRA
Barailano D E, Ferris C D, Snyder S H 2001 Atypical neural messengers.
Trends Neurosci 24: 99-106 (Kratak, savremeni pregled nekih dokaza
nih medijalora, !cao slo je NO, j nekih polencijalnih, kao slo su ug(ien
monoksid i D-serin)
Bennett M R 2000 The concept of long tel\P potentiation of transmission at
synapses. Prog Neurobiol 60; 109-137 (Odlican i ne predug pregled
ovog kompleksnogJe'lomena)
Bleakman D, Lodge D 1998 Neurophannacology ofAMPA and kainate re
ceptors. Neuropharmacol37: 187-204 (Pregled koji daje molekulsku i
JunkcionaJnu inJormar.:iju 0 ovim receptorima)
Bliss T V P, Collingridge G L 1993 A synaptic model of memory: long-tenn
potentiation in the hippocampus. Nature 361: 31--38
Bonnann J 2000 The ABC of GABA receptors. Trends Phannacol Sci 21:
16-19 (Dislrusiia 0 navodnom GABAc-recep/oru, u ovoj Jazi ugJavnom
taksonomska rasprava)
Bowery N G 1993 GABAB receptor phan1l8cology. AmlU Rev Pharmacol
ToxicoJ33: 109-147
Conn P J, Pin J-P 1997 Pharmacology and functions of metabotropic gluta
mate receptors. Annu Rev Phannacol37: 205-237
Cotman C W. Kahle J S, Miller S E, Ulas J, Bridges R .1 1995 Excitatory
amino acid transmission. In: Bloolll FE, Kupfer D .l (eds) Psychop
hamlacology: a fourth generation of progress. Raven Press, New York,
pp. 75-85
Danysz W, Parsons C G 1998 Glycine and N-methyl-D-aspartate receptors:
physiological significance and possible therapeutic applications. Phar
macol Rev 80; 598-659 (l1?oma vaian pregled kaji seJokusira uglav
nom no glicinslru modulaciiu NMDA -reeeptora)
Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis S F 1999 The glutamate recep
tor ion channels. Phannacol Rev 51: 8-61 (lserpan pregJed koji seJo
kusira na molekulrke aspekte, sa sekcijom 0 potencijalnim terapijskim
primenama)
AMINOKtSELINE I<A.O JRANSMITERI
rone i interneurone, 011 izaziva inhibitornu hiperpolarizaciju
koja se ne razlikuje od inhibitomog sinaptickog odgovora.
StrihniJl (vided PogJavljc 41) je konvulzivni otrov kQji delu
je uglavnom na kicmenu mozdinu i blokira kako sinapticld
inhibitorni odgovor, tako j reakciju na glicin. Ovo, zajedno
sa direktnhn mcrenjcm oslobadanja glieina U odgovoru na
nel'Vnu stimulaeiju, pruza jak dokaz za njegovu fiziolosku
transmitersku ulogu. Beta-alanin ima fannakoloske efekte i
model distribueije vrlo sHcan glieinu, ali se njegovo dejstvo
ne moze spreeiti strihninom.
Illhlbitorni efekat glicina sasvim se razlikuje od njegove
uloge u faeilitaelji aktivacijc NMDA-reeeptora (videti str.
466).
Glieinski receptor podseea na GABA A-receptor; rec je
o multimernom reeeptorskom (ligand-zavisnom) hloridnom
kanalu. Kloniranjem je identifikovano vise podtipova ovog
reeeptora, a identiftkovane su i mutacije ovog receptora kod
nekih urodenih neuroloskih poremecaja sa spazmima misiea
i pojaeanim refleksima. Ne postoje terapijska sredstva koja
deluju modifikovanjem glieinergicke transmisije. Tetanusni
toksin, bakterijski otrov, sIican botulinskom toksinu (Po
glavlje 10), deluje selektivno d~weRi oslobadanje glicina
iz inhibitornih interneurona 11 kicmenoj moZdini, uzrokujuci
pojacanje refleksa i jake misiene spazme ("trizmus").
Frerking M, Nicoll R A 2000 Synaptic kainate receptors. Curr Opin Neu
robiol 10: 342-351 (Pregled llovijih dokaza koji pokazuju da kainatlli
recep/ori imaju sinapticku ulogu slicnu onoj kod AMPA-recep/ora)
Johnston GAR 1996 GABAA-receptor phannacology. Phamlacol Ther 69:
173-198
Lambert J J, Belelli D, Hill-Venning C, Peters .T A 1995 Neurosteroids and
GABAA-receptorfunctioll. Trends Phannacol Sci 16; 295-303
Malenka R C, Nicoll R A 1993 NMDA-receptor-dependent synaptic plastic
ity: mUltiple forms and mechanisms. Trends Neurosci 16: 521-527
Mehta AK, Ticku M K 1999 An update on GABA. receptors. Brain Res Rev
29: 196-217 (Koris/an pregled molekulskih i farmakolo.Ykih karakJeri
stika GABAA-receptora)
Myers S J, Dingledine R, Borges K 1999 Genetic regulation of glutamate
receptor channels. Annu Rev Phannacol Toxicol 39: 221-241 (Pregled
nalaza na transgenim mi.vevima sa poremecenim glutamatnim reCI~ptil
rima)
Nicoletti F, Bruno V, CopaniA, Caasabona G, Knopfel T 1996 Metabotropic
glutamate receptors: a new target for the therapy ofncurodegencl'alive
disorders'! Trends Nellfosci 19; 267-271
Rudolph U, Crestani F, MOhler H 2001 GABA A receptor subtypes--dissect.
ing their phannacological functions. Trends Phannacol Sci 22; 188-194
(Noviji podaci na transgenim ml.fevima sa izmenjenim GABA.-reccpto
rima, .flo izaziva promene eJekata benzodiazepina)
Seal R P, Amara S G 1999 Excitatory amino acid transporters: a family ill
flux. Annu Rev Pharmacol Toxicol39: 431-456 (Pregledan radkoji po
kriva mo/ekulsKe I fizioJo.fke aspekte g/ulamalnih Iransportero)
Takahashi M, Billups B, Rossi D, Sarantis M, Hamann M, Attwell D 1997
The role of glutamate transporters in glutamate homeostasis in the
brain. J Exp 8io1200: 401-409
Trist D G 2000 Excitatory amino acid agonists and antagonists: phannacol
ogy and therapeutic applications. Phann Acta Helv 74: 221-229.
473 ...... ~~---
 Ostali transmiteri i modulatori

medijatori (toglOVlje 15) i 0 nlima se govor! no kraju

Pregled 474
pog!ovljc. itt~ogi psihofropni lekovi koji se soda upo
Uvod 474 frebljavoju dUguju
,, svoje efekte mehanizmima Ieoji su u
vezi sa ovim ~dijotorima.
Noradrenalin.475,
- NorddrenergicKi puteviuCNS "

- Funkcionalni aspektL.475 .
UVOD
Doparnln 476
.;;".'O<>ptsrriinerglckl put~vli.lCNS Monoamini su bili prvi identiflkovani transmiteri u CNS.u.
~~ppmlnSld receptori477 Sredinom ~ezdesetih godina prolog veka ("monoammske
- Funkcionalnl aspekti478,' godine"), uspesna kombinacija neurohemije i neurofarmako
logije dovela je do viSe Zna~ajnih otkrlca u vezi sa delova
5-Hldroksltrlptamin' 4$() '.
njem neurotransmitera i moguCno~cu odredenih lekova da
-Serotonlnskl putevl.uq\jS 481
uticu na taj sistem. Monoamini se razlikuju od aminokise
-5-HTreceptorl 481
linskih transmitera opisanih u Poglavlju 32, poto su Ioka
- FunkClonalni tlspektl481
lizovani u maUm skupinama neurona Cija su 6elijska tela u
Acetlhc,lin 483
, .. !", ", ,-,.'
mozdanom stablu i bazi velikog mozga i projekcijama ka
-'Holinergickl putevluCNS 476 kori i ostalim delovima mozga. Ovi neuroni koji sadrze ami
-Holinerglcklreceptori 477 ne funkcionisu bo "modulatomi aero soli" i veoma dobro
-FLlnkqlQnalnCospektl 478. su povezani sa oblicima ponaSanja viseg Divoa (npr, stere
otipno ponaSanje udruZeno sa poveeanom dopaminskom
PUtinl485
aktivno~6u, videti dalji tekst), vise nego sa lokalizovanom
. Hlstamll1:485 . ', sinaptickom ekscimcijom iii inhibicijom. Druga vafua klasa
Ostali mectlJatori u'CNS~u 485. medijatora CNS, neuropeptidi, opisani su u Poglavlju 13, a
- Melatonin 485 informacije 0 speciflcnim neuropeptidima mogu se naei u
- NO (azot oksld) 487 Poglavljima 26,27,29 i 40.
Mada dosta znamo 0 razliCitim medijatorima, njihovim
- LipidnimediJatorl488
receptorima i efektomim mehanizmima koje kontrolisu na
Zavrsna porl!ka 488 eelijskom nivou, kada opisujemo njihove efekte na funkci
ju mozga prelazhno na relativno nepreciznu terminologiju
- psihofarmakolozi ee verovatno zameriti za takvo potce
njivanje sofisticiranosti njihovih merenja - kao ~to je "mo
toma koordinacija", "pobudenost" ("arousar'), "slabljenje
kognitivnih sposobnosti", "eksplorativno ponasanje" itd.
PREGLED Jaz izmedu ova dva nivoa razumevanja (na to se odnosi
"provalija", pomenuta u Poglavlju 31) i dalje fmstrira nase
U ovom poglavlJu razmatracemo razliclte transmite nap ore da povezemo dejstvo leka na molekularnom nivou
re, blohemijske clkluse I.! koje Ill.! ukljuceni, kao ire sa njegovim dejstvom na terapijskom nivou. Upotreba anti
ceptore. funkcionaini aspekti transmitera tckode 51.! sense-oligonukleotida i transgenih zivotinjskih modela da
nClnacen!. Glavni "cminskl" transmiteri u central nom se suprimira aktivnost odredenih gena, masovno se koristi
nervnom slstemu: dopamin, 5-hidroksitrlptomin (S-HT) da bi se razjasnila funkcija pojedinih receptora i transpor~
i acetllholln, opisan! 5U I.! ovom poglavlJu, sa kracim tera u smislu sveukupnog ponasanja (videti Wei, 1997; Si
prlkazom ostollh medijatora kao sto 5U histamin. pu bley, 1999). Vise detalja 0 sadrzaju ovog poglavlja mOZete
rln! i melatonin. Nedovno, pojovili su sa nek! afipicni naei u slede6im radovima: Cooper et aL (1996) i Nestler et
74 mediJ~1ori. kao sto 5U O%ot oksid (Poglavlje 14) i lipldn! al. (2001):
 NORADRENALIN
Osnovni procesi odgovomi za slntczu, sklOOi~tenje, osloba
(tanjc i ponovno preuzimal\je noradrenaJina isti su i u mo
zgu, i na periferiji (PoglavJje II), dok se isti tipovi adrcner
gickih rcceptora takode mogu nuci lokalizovani i na pre- i na
postsinaptiCkim membranama u mozgu.
NORADRENERGICKI PUTEVI U CNS
MOOa je neurotransmiterska uloga noradrenalina u mozgu
bila naznacenajos 50-ih godina proslog veka, de~ljna anali
za njegove neuralne distribucije postala je moguCa tek onda
kada su fluorescentnu tehniku, baziranu na formiranju fluo
roscentnih derivata kateholamina u tkivima koja su pre toga
tretirana formaldehidom, razvili Falck i Hillarp. Napravlje
ne su detaijne mape metabolickih puteva noradreneFgickih,
dopaminergickih i serotoninergiCkib neurona kod laboratorij
skih zivotinja, a neke slicne osnovne karakteristike do sada
su potvrc1ene i u ljudskom mozgu. CeJijska tela noradrener- .
gickih neurona grupisana BU u male skupine u ponsu i medu
ii, odakle salju svoje aksone u mnoge druge delove mozga i
kicmene mozdine (slika 33.1), Najistaknutija takva skupina.
je locus coeruleus (LC) koji se nalazi u sivoj masi mozga. Ta
skupina, kod ljudi sOOrzi svega oko 10.000 neuronskih tela,
njegovi aksoni se pruiaju u sredisnje delove baze mozga,
dajuCi milione noradrenergiCkih nCl'vnih zavrsetaka sve do
kore velikog mozga, hipokampusa i cerebeluma. Ovi nervni
zavrseci ne formiraju udaljene sinapticke kontakte, vee po
svemu sudeei ispu~taju neurotransmitere difuzno - ~to potvr
ouje tzv, aerosolski model.
Ostali noradrenergicki neuroni leze veoma blizu LC u
ponsu i meduli. Aksoni iz ovih cel~ia inervi~u hipotalamus,
hipokampus i osmic delove prednjeg mozga, a takooe se
projektuju i na cerebelum i kicmenu moZdinu. Pored toga,
postoji i manja gtupa adrenergickih neurona cija neuronska
tela leze vise ventralno u mozdanom stablu. Njihova nervna
vlakna pruzaju se do ponsa, medule i hipotalamusa, i otpusta
ju mnogo cesee adrenalin nego noradrenalin. 0 njima se zna
mnogo manje u odnosu na noradrenergiCke neurone, a veru
je se da igraju vaZnu ulogu u kardiovaskularnoj kontroli.
FUNKCIONALNI ASPEKTI
DelujuCi na pojedinacne neurone, noradrenalin uglavnom iza
ziva inhibiciju, koja je u velikom broju slucajeva uzrokovana
aktivacijom p-OOrenoceptora, preko mehanizma akwnulacije
cAMP. U nekim situacijama, noradrenalin ipak ispoljava eks
citatomi efekt, preko 0.- iii ~-adrenergickih receptora.
._------- ,
Cesto, zivotinje kojima je eksperimentalno uklonjen odredeni
gen (,,knock-out"), ili ne mogu da. prezive iIi izgledaju iznenaduju
6e normaine, pre svega zato Mo kompenzatomi mehanizmi mogu
da nadoknade deficit; nijeda.n od tih ishoda ne p~a informacije 0
funkciji gena. Medutim, re~avanju tog problema more doprineti ko
riseenje novib tehnika, kao ~to je "uslovna transgeneza" (conditio
nal tram'genesis) (videti Rudolph and Ml:lhler, 1999), pomo6u koje
se genl aktiviraju iii inaktiviraju tokom zivota jedinke.
NORADRENALIN
Kicmena mozdl
Slika 33.1 Noradrenerglcki putevi u mozgu. LOI
lizacija glavnlh grupa neuronskih tela i nervnih putE
obeleZena Je najtamnijom OOjOO1. Svetla polja 0%\'l8
vaju lokaUzaciju krajeva noradrenergiCkih vlakana
- amigda!oidno jedro, C - cerebelum, LC locus toe
leus, Hip hlpokampus, Hyp hlpotalamus, MFB'~ n
dijalni snop prednjeg mozga (fasciculus mediaUsf<:!(
cephall). NTS nucleus tractus sQlftarii (senzorno
n. vagusa), RF retlkulama formaclja mozdanog
Sap septum, SN substantia nigra, Str corpus'
~ tum, Th -talamus}.
Budnost i raspolozenje
paz.nja se u ovoj oblasti uglavnom fokusira na je
izvor najveceg dela noradrenalina koji se oslobada ',U,
i cija se neuralna aktivnost moZe meriti implantiram j(
trodama. LC neuroni su neaktivni tokom sna, a njihm.
nost se povecava tokom budenja. Preteci iIi nepoznaL (1
lusi za budenje dovode do ekscitacije ovih nemonllo
efikasnije nego neki poznati stimulusi. Supstance slie
fetaminu, koje oslobadaju kateholamine u mozgu, p<n
ju budnost, paZnju i eksplorativnu aktivnost (mada, u
slueaju, reagovanje nemona LC je :r..apravo smanjeno, r 11
mehanizma negativne povratne sprege, videti Poglavlj,
Postoji veoma bliska veza izmedu raspolozenja i
budnosti (pobudenost - arousal); tako, npr., depresivn
be su obicno letargicne i neosetljive na spo~jne stln
Kateholaminska hipoteza afektivnih poremecaja (vi<' )
glavlje 38), sugerise da depresija nastaje kao r~zultf,
cionalnog deficita noradrenalina u odredenim partij(;L .,)
zga, dok sa dluge strane, manicna stanja nastaju kao . at
njegovog povecanja. Ove tvrdnje ipak i dalje ostaju ou
kontroverzi, i neka dalja istrazivanja ukazuju da 5-hi(1 "'"S)
triptamin (S.HT) moze imati vamiju ulogu od noradremllina
u odnosu na raspolozenje.
Regulaclja krvnog prltiska
Uloga kako centralnih, tako i perifernih noradrenergickih si
napsi, u kontroli krvnog pritiska dobro se ogleda u dejstvu
hipotenzivnuh lekova, kao sto sujgouidiu i metUdDp..a (vi
deti Poglavlja II i 18), koji smanjuju praznjenje eferentnih 475,

 pQe:;LAVl.,JE4:NERVNI SISTEM .
. : ,Noradrenalin u eNS
.tv1e.hanlzmi sinteze, Cuvanja, oslobadanja I ponovnog pre
uzimanja noradrenalina u eNS su U osnovi Istl kao i na
periferiJI; .Isto vaZl I za receptore (Pot.!lavlje 11).
Tela noradrenerglckih neurona javljaju se u vldu malih
skupina, uglaVnom u ponsl:LLme,IWI1, a jedna takva va
;tna gruP,aeellJaje4g.cus coeruley,s.
Noradreiiergicki putevi, koji se uglavnom prostlru u me
. dijaJnom sflPpu prednjeg mozga (fasciculus medialis te
lencephalj) Idescel1dentnim spinahiim putevlma, zavr~a
vaju se difuz[lo ukorteksu, hlpokampusu, hipotaiamus~
cerebelulDu i !Siemenoj mozdini. .' .. '
Dejstva noradrenalina uglavnom. su .irlhibjt6rna(~-ad re~
nergicki receptor!), ali neka od nj!h sui E)ksCitatQma(a:
"';orl3~,adrenoceptotij;
' "erl.l)e sa da nQrad~energ!Ck~ tr~f)~rnisij~,Jg.r~v~~nu
. ';guu:, .'., " :';'. ..',."'." .;
".'.' .:..; sistemu}pob~~,iyanja, k9I1tli;lli~,lJ~,~u.~I"I~st
;&regulaciji krVn6~pritiska:. ,.',; .......
'.' ..-kontroUraspOI'?zElh,ja (ftlllkc.l()I'1alni'dSfi~it:dP~i1n~~i de
....:presiji)~ . '.. . . .. .... " , ; ' ; " "':.' , ..
'P:?lhotropnlleko\li,kojl deiujlJ:detirni()r)oJIi:is~lju()i:io ria'
",'f1oradrenergiaku ~ransmisijuu'CNS, ukljuQ4iu'sntideem-'
H' SiV9,'.kokaln, arufetamin. NekV~n~ij@ilekmd::
.. (flpr.'klonioin, metildopa) delujuuglE!vnomna nOf~dr~ner- .. '
,gickutraris'11isijuu CblS.
simpatickih nerava. Dati lokalno u medulu iii 4. komoru, oni
izazivaju hipotenziju, ito u mnogo manjim kolicinama nego
kada se lekovi daju sistemski. Noradrenalin i drugi agonisti
0.2 adrenergickih receptora ispoljavaju isti efekt kada se da
ju lokalno. Noradrenergicne sinapse u produzenoj mozdini
verovatno fonniraju dec baroreceptomog refleksa, posto sti
mUlacija iii antagonizam preko o.2-adrenoreceptora u ovom
delu mozga ima veoma snazan efekt na aktivnost barorecep
torskih refleksa.
Ushodna noradrenergicka vlakna dolaze do hipotalamu
sa, dok nishodna vlakna dolaze do lateralnih rogova kicmene
moZdine, ucestvujuCi u povecanom simpatickom praznjenju
na periferiji. Veruje se da ovi regulatomi neuroni pre otpusta
ju actrenalin nego noradrenalin. Neki neuroni u mozdanom
stablu, koji i!lace sadrZe kateholamine, sadrze i PNMT (fe
nil-etanolamin-N-metiltransferazu enzim koji konvertuje
noradrenalin u adrenalin; videti Poglavlje 11), a inhibicija
ovog enzima ima uticaja na baroreceptome ret1ekse.
DOPAMIN
Dopamin ima posebno vaZnu ulogu u neurofarmakologiji, s
obzirom na to daje ukljucen u vise razlicitih poremecaja mo
Mane funkcije, kao ~to su Parkinsonova bolest, shizofrenija
iii poremecaj paznje, kao i zavisnost od odredenih supstanci
i neki endokrinoloski poremeeaji. Mnogi lekovi koji se kori
ste u lecenju ovih poremecaja upravo deluju na dopaminer
476 gicku transmisiju.
Distribucija dopamina u mozgu mnogo je vise ogranicena
nego distribucija noradrenalina. Dopamin se uglavnom nalazi
u strukturi nazvanoj corpus striatum, delu ekstrapiramidnog
motomog sistema ko]i je zaduzen za koordinaciju poloeta (vi
deti Poglavlje 34), a visoke koncentracije takode se javljaju i
u odredenim delovima limbiekog sistema i hipotalamusa.
Sinteza dopamina ostvaruje se istim putem kao i sinteza
noradrenalina (PogJavlje 11), poeinje konverzijom tirozina
u dopu (kljucna reakcija), nakoll cega sledi dekarboksila.cija
u dopamin (slika 33.2). Dopaminergicki neuroni nemaju do
pamin-~-hidroksilazu. pa stoga ne stvaraju noradrenalin.
Nakon oslobadanja iz tenninalnih nervnihf.zametaka,
dopamin veCinom biva preuzet nazad poniocu! transportera
za dopamin (iz porodice monoaminskib transportera - vide
\
ti Poglavlje 4). Metabolisu ga monoaminooksi~ (MAO)
i katehol-O-metiltransferaza (COMT; videti Pogla~1je II), a
ul; glavni produkti su dihidroksifenilsircetna kiselina (DOPAC) i
. '.
homovalinska kiselina (HVA. metoksi derivat DOPAC). Sadr
iaj HVA it mozgu eesto se koristi kao pokazatelj prometa do
pamina. Lekovi koji uzrokuju oslobadanje dopamina pove6a
vaju nivo HVA, cesio i bez promene koncentracije dopamina.
DOPAC i HVA, i njihovi sulfatni konjugati, izlueuju se preto
urina, koji proia sliku oslobadanja dopamina kod ljudi.
6.hidroksidopamin, koji selektivno unistava dopami
nergiene nervne zavrsetke, obicno se koristi u istrativacke
svrhe. Preuzimaju ga nosaei za dopamin i pretvara se u reak
tivni metabolit koji izaziva oksidativnu dtotoksicnost.
DOPAMINERGICKI METABOLICKI PUTEVI U eNS .
Dopaminergieni neuroni formiraju tri glavna sistema
(s1.33.3).
Nigrostrijatni put - ovaj put, koji sadrzi skoro 75% do-.
pamina u mozgu, sastoji se od celijskih tela koja su
smestena u zoni substantia nigra (fonnirajuCi A9 celij
sku gropu kod pacova), sa aksonima koji se zav~avaju
u zoni corpus striatum. Ova nervna vlakna dolaze do
medijalnog snopa prednjeg mozga (fasciculus medialis
telencephali), zajedno sa drugim nervnim vlaknima ko
ja sadrze monoamine. Zastupljenost neurona sa dopami
nom koje sadrzi strijatum coveka moze se razumeti na
osnovu snimka prikazanog na slici 33.4; ovaj snimak
dobijen je ubrizgavanjem dopa-derivata sa obeleienim
fluorom i snimanjem radioaktivnosti 3 h kasnije pozi
tronskom emisionom tomografijom (positron emission
tomography - PET).
Mezolimbickolmezokortikalni putevi celijska tela ovih
puteva pojavljuju se u grupama u srednjem mozgu
(uglavnom u tzv. AIO celijskim grupama), a vlakna se
projektuju, takode preko preko medijalnog snopa pred
njeg mozga, do delova limbickog sistema, posebno do
nucleus accumbens i amigdaloidnogjedra, kao i do fron
talnog korteksa,
Tuberohipofizni (tuberoinfundibularni) sistem - ova gru
pa kratkih neurona pruZa se od ventralnog hipotalamusa
do strukture eminentia mediana i hipofize, na eiju sekre

Dlhldrokslfenilsircetna klsellna
(DOPAC)
ciju uticu. Funkcije ovih sistema bice objasnjene kasni
je. Takode postoji mnogo lokainih dopaminergickih in
temeurona u drugim delovima mozga, kao i u retini.
Nigrostrijatni
put
DOPAMIN
Sllka 33.3 Dopamlnski putevi u mozgu (ertez kao i
na slle! 33.1). Hipofiza (P). Inervlsana dopaminergiCklm
vlaknima Iz hipotalamusa (Ac. nucleus accumbens; dru
ge skraceniee kao na silei 33.1).
O.STALITRAN$MITERlt'MOPULATORf"
Slika 33.2 Glavnl pute
vi metabollzma dopamina
u mozgu. (MAO, monoami
Homovalinska klsellna nooksldaza, COMT, katehol
(HVA) O-metil transferaza).
DOPAMINSKI RECEPTORI
Farmakoloskim i biohemijskim metodamautvrdeno je posto
janje dva tipa dopaminskih (dopaminergickih) receptora, D)
(povezani sa aktivacijom adenilat ciklaze), i 02 (povezani
sa inhibicijom istog enzima). Gensko kioniranje otkrilo je
nove podtipove (OtOs)' (za vise detalja, videti Jaber et al.,
1994, Seeman and van Tol, 1996). Tako sada, originalna DI
familija obuhvata 01 i 0 S, a 02 Jamilija se sastoji od D2,
OJ i 04 receptora (videti tabelu 33.1). Kasnije su otkrivene
dute iIi krace forme 02 receptora, nastale razlicitim spaja
njem delova iRNK (splicing), kao i pojava genskog polimor
fizma, naroCito kod 04 receptora (videti dalji tekst). Svi ovi
receptori pripadaju tzv. transmembmnskim receptorima ve
zanim za G-proteine, opisanim u Poglavlju 3, a mehanizmi
prenosa signala (transdukcioni mehanizmi) idu preko akti
vacije adenilat cikIaz~ l/ili hldro1ize fosfolipida uz konl:rolu
kalijumskih i ka1cijumovih kanaIa, oslobadanja arahidonske
kiseline itd., i veoma Stl slicni mehanlzmima kod osta1ih re
ceptora. U mozgu se javljaju u posebnim podrucjima, koja
se ipak preklapaju. 1 receptori su najrasprostranjeniji u pod
rucjima koja primaju inervaciju od strane dopaminergickih
nervnih v1akana (C01pUS striatum, limbicki sistem, talamus
i hipotalamus: slika 33.3), kao i 02 receptori koji se poja
vljuju u hipoflzi. 03 receptori javljaju se u limbickom siste
mu, ali ne i u strijatumu. S obzirom na to da antagonisti
dopaminskih receptora, kor~Ceni kao antipsihoticki lekovi
(Poglavlje 37); duguju svoje dejstvo efektima na mezo1im
bicki sistem, ali cesto izazivaju motome nefeljene efekte
blokadom receptora u strijatumu, postoji zainteresovanost
za ciljarii uticaj na 0) i 04 receptore da bi se izbegJi ovi ne
zeljeni efektL 04 receptor mnogo je slabije zastupljen, i to 477
~~~--.--
 POGLAVWE 4: NERVNI SISTEM
Ilike 33.4 Dopamin u bazalnim gangliJama 60
veka. PaclJantu je ubrlzgana 5-fluorodopa, obaletena
pozltron-emitujuclm izotopom 18F kojl je blo detektovan
3 h kasnlje tehnlkom pozltronske emisione tomografije.
Izotop se akumulira (bela polja) sistemom za preuzima
nje dopa neurons bazslnih ganglija, I u manjem obimu, u
frontalnl korteks. Vidl se I u skalatu toban)e j temporalnim
misi6lma. (Iz: Gamett ES etal. Nature 305: 137.)
uglavnom u kori velikog mozga i limbickom sistemu, ali se
nalazi u zizi interesovanja naucnika zbog njegove moguce
povezanosti sa mehanizmom nastanka shizofrenije (Pogla
vlje 37) i zavisnosti od lekova (Poglavlje 32).
P4 receptori pokazuju neocekivan polimorfizam kod lju
di, sa varijabilnim brojem (2-10) aminokiselinskih sekvenci
(po 16 aminokiselina u sekvenci), lociranih u trecoj intrace
lularnoj petlji koja ucestvuje u spajanju sa G-proteinom (vi
deti Poglavlje 3). Ipak, ni ovaj polimorfizam niti duge/krat
ke varijante lanaca (splicing) D z receptora nisu povczane
sa znaoajnim promenama receptorske funkcije. Oeekivanja
da polimorfizam D 4-receptora moze biti u vezi sa pojavom
shizofrenije ili poremecajem koncentracije kod )judi nisu ~e
ispunila, nakon neuspeha nekoliko studija u pronalaZenju
nekakve korelacije. Moguca veza sa pojavom zavisnosti od
lekova analizirana je u Poglavlju 42.
Dopamin, kao i mnogi drugi neurotransmiteri i neurome
dijatori, delujepresinaptickj i postsinaptieki. Presinapticki
D3 receptorijavljaju se uglavnom u dopaminergiokim neuro
nima, kao ~to su npr. oni u strijatumu i limbickom sistemu,
gde deluju u smislu inhibicije dopaminske sinteze i osloba
danja. Blokadom ovih receptora, dopaminski antagonisti
povecavaju sintezu i oslobadanje dopamina, uzrokujuci aku~
mUlaciju metabolita dopamina u ovim delovin1a mozga. Oni
t 78 takode izazivaju porast brzine okidanja dopaminergickih ne
urona (videti Cooper et aL, 1996), verovatno preko bloka~e
mehanizma povratne sprege u neuronima.
Moogi perifemi efekti ostvaruju se preko dopaminskih
(pre svega, D 1) receptora, posebno renalna vazodilatacija j
povecanje kontraktilnosti miokarda. Dopamin. sam po sebL
koristi se u terapiji cirkulatornog soka (vidi Poglavlje 18),
FUNKCIONALNI ASPEKTI
Funkcija dopaminergickih puteva grubo se moze podeJiti
na:
1I!Q1:9J.n!l.kontmhU:nigrostr4jatnLsis~~
efekte na ponasanja(mezolillll1icki
stenilY~ "",,~, ''''''''.< .".,,-
',<"'-'"
mezokortikalni
"
si
...,,."_ _' __''
" "~,, "'" '" '''M~~,,,
'endo.hhm kontrpluJ.IDb,etohipotiznisistem)~
__
,."_,.p"_'''-''-''''=~-''''"'''~'Y,,,.r~'---- ''c_'
Dopamin i motorni sistem
"Ungemedt je 1968. godine pokazao da bilateralna ablacija zone
substantia nigra kod pacova, koja unitava nigrostrijatne neurone,
uzrokuje duboku katalepsiju; uvotinje postaju neaktivne do te me
re da umiru od gladi ukoliko nisu veStal.!lci hranjene. lednostrane
lezije, izazvane injekcijom 6-hidroksidopamina, izazivaju pojavu
da se uvotinje vrte ukrugpmna o~teCenoj steani zbog neuravnote
Zenosti u delovanju dopamina u zoni corpus striatum, izmelu dYe
strane mozga, Nasuprot tome, jednostralla administracija apOlnllr
fina (dopaminergil.!ki alionist) u corpus striatum dovodi do 1auZe
nja zivotinje na stranu suprotnu od one u koju je ubrizgan apomor
fin. Ako se apomorfin daje sistemslci, kod nonnaInih pacova nece,
kako se mo~ oceldvati, izazvati asimetricne modele kretanja, ali,
ako se daje sistemsld zivotinjama sa jednostranllnJezijama substan
tiae nigre, izazvanim nekoliko dana iii nedeJja ranije, apomotfin
ce uzrokovati kruZeilje u stranu suprotnu od osteeenja. Do ovoga
dolazi usled denervacijske preosetljivosti (videti PoglavUe 9) na
jednoj strani, koja je praeena destrukcijom krajeva dopaminergic
kih nervnih zavrSetaka, i rezultuje asimetricnim odgovorom na apo
mortin. Kod ovih zivotinja, primena lekova koji deluju u smislu
oslobadanja dopamina (upr. amfetamin) izazivakruZenje fivotinje
'prema osteeenoj strani, posta su dopaminergicld net'llni zavreci
prisutni samo na nonnalnoj, neostecenoj strani. Ovaj ,,model kruze
nja" bio je izuzetno koristan u istraZivanju nacina delovanja lekova
na dopaminergicne neurone i dopaminske receptore.
Parkinsonova bolest (poglavlje 34) je poremecaj motome
kontrole, udruZen sa deficitom dopamina u nigrostrijatnim '
putevima.
Mnogi antipsihoticki lekovi (videti Poglavlje 37) antago
nisti su D 2-receptora, oiji je glavni nezeljeni efekat izaziva
nje poremecaje pokreta, ~to je najverovatnije u vezi sa bloka
dom D2-receptora u nigrostrijatnom putu.
Transgeni misevi, kod kojih nedostaje D2-receptor, po
kazuju znatno smanjenu spontanu lokomotomu aktivnost,
slieno kao kod Parkinsonove bolesti.
Bihejvioralni efekti
Davanje amfetamina pacovima, koji oslobada i dopamin i
noradrenalin, izaziva prestanak normalnog, "pacovskog" po
nasanja (istrazivanje i tirnarenje) i pojavu ponavljanog, stere
otipnog pona~ja (propinjanje, glodanje itd.), nezavisno od
spoljasnjeg stimulusa. Ovi efekti mogu se spreciti davanjem
antagonista dopamina i destrukcijom neuronskih tela u sred
njem mozgu koja sadrZe dopamin, ali ne i pomocu supstanci
 TRANS~JlITERII MODUliAT0RI

I'
TabeJa 33.1 Oopamlnskl receptorl

Funkcionalna
0, tip 02 tip
uloga

Oistrlbuclja
0, Os O2 03 04 I
Korteks Budenje. +++ - ++ - +

raspolozenje

Limb/cki Emocije, +++ + ++ +

slstem stereotiPrP

ponasanje .

Strijatum Motoma +++ + ++ + +

kontrola

Ventraln! Sekreclja .'

- - ++ +
hipotalamus i prolaktina

prednji rez:anj

hipofize

Agonist!
Dopamin + (mala + (mala + (velika + (velika + (velika

jaOloa) JaOlna) jacina) jacina) jaOlna)

Apomorfin PA(mala PA(mala + (velika + (velika + (velika

jaOina) jaclna) lacina) jaclna) jaOina)

Bromokriptin PA(mala PA(mala + (velika + (velika + (velika

jacina) jaOina) jacina) jaclna) lacina)

Antagonlsti

Hlorpromazin + + +++ +++ +

Haloperidol ++ + +++ +++ +++

Spiperon - - +++ +++ +++

Sulpirid - +++ ++

Klozapin + + + + ++

Prenos Pove6anJe Povecanje Smanjenje Smanjenje SmanJenJe

signala cAMP cAMP cAMPi/iii cAMPilil1 cAMPI/iii

pove6anje IP3 povecanje IP3 pove6anJe 1P3

Efekt Uglavnom, Uglavnom Pre/post sinap- Pre/post sinap- Pre/post sinap

postsinaptlcka postsinaptlcka ticka inhibicija ticka inhibic/ja ticka inhlblcija
inhibiclja inhiblcija stimulacija/in- stimulacijalin- stimulaclJaJin
hlb. oslob. hor- h!b.oslob. hib.oslob.
mona hormone hormona
.
PA. pareljalni agonist; IPa.lnoz/tol trifosfat.

"
~oje inhibiraju noradrenergicni sistem. Ovi motomi poreme
caji kod pacova izazvani amfetaminom verovatno odraZavaju
hiperaktivnost u nigrostrijatnom dopaminergickom sistemu.
Amfetamin takode izaziva i opte povecanje motorne ak
tivnosti, koje se moze meriti, npr., elektronskim brojacem
frekvence prelaska pacova sa jedne strane mernog kaveza
na drugu. Ovaj efekt, za razliku od uobicajenog ponaanja,
po svemu sudecije u vezi samezolimbickim i mezokortikal
nim dopaminergickim putevima. Postoje neki dokazi (videti
Poglavlje 37) da je shizofrenija kod ljudi u tesnoj vezi sa do
paminergicnom hiperaktivnoscu, ali su poku~aj i detekcij ebi
hejviomlnih efekata dopamina kod zivotinja, koji mogu biti
u vezi i sa simptomima shizofrenije kod ljudi, uglavnom bili
bez uspeha. Dugotrajno davanje amfetamina nekolicini paco
va unutar veee zajednice, izaziva razlicite tipove poremece
ne socijalne interakcije, ukljucujuci povlacenje i agresivno .4_~7. 9.~_..._~__
 SIS1EM

ponaSanje, ali je veoma tesko kvantifikovati ovakve efekte,
iii ustanoviti njihovu vezu sa shizofrenijom kod !judi.
Amfetamin, kokain (koji deluje inhibicijom dopamin
skih transportera, Poglav~je 9) i druge sup stance koje iza
zivaju zavisnost (Poglavlje 42) aktiviraju mczokortikalne
dopaminergicne puteve "nagradivanja", koji igl'aju vainu
ulogu u zavisnosti od lekova. lzgleda da je glavni receptor
kojije odgovoran za to D,; transgeni misevi bez D,-recepto
ra ponasaju se demotivisano, sa smanjenim unosom hrane i
neosetljivoscu na amfetamin i kokain (videti Sibley, 1999).
Neuroendokrina funkcija
Tuberohipofizni dopaminergicni putevi (videti sliku 33.3)
ukljuceni BU u kontrolu sekrecije prolaktina. Hipotalamus Iu
ei razlicite medijatore (uglavnom male peptide; videtj Pogla
vlje 27) koji kontrolisu sekreciju razlicitih hormona hipofi
ze. Jedan od njih, koji inhibira oslobadanje prolaktina, jeste
dopamin. Ovo je od izuzetne klinicke vaZnosti. Mnogi antip
sihoticki lekovi (videti Poglavlje 37) blokadom Dz-receptora
povecavaju sekreciju prolaktina i mogu izazvati povecanje
dojki i laktaciju, cak i kod muskaraca. Bromokriptin je ago
nist dopaminskih receptora koji se u klinicke svrhe korlsti za
sllprimiranje sekrecije prolaktina kod tumora hipofizc.
Kod zdravih pojedinaca dopamin poveeava oslobadanje
hor111ona rasta dok, paradoksalno, bromokriptin inhibira ei(
cesivl1u sekreciju hormona rasta, Cija je posledica akrome
galija. Zbog toga ima korlstan terapijski efekt, ukoliko se
primeni pre nego sto dode do prekomemog rasta (videti Po
glavlje 27).
Povracanje
Farmakoloska istrazivanja ubedljivo pokazuju da dopami
nergicni neuroni imaju vawu ulogu II nastajanju mucnine i
povraeanja. Gotovo svi agonisti dopaminskih receptora (npr.
bromokriptin) i drugi lekovi koji povecavaju oslobadanje do
pamina u mozgu (npr.~ videti Poglavlje 34) izazi
vaju mucninu i povracanje kao neiteljene efekte, dok mnogi
dopaminski antagonisti (npr. jenotiazini, ,~~,
Poglavlje 24) imaju antiemeticko dejstvo. D 2"receptori se
mogu naci u meduli (hemioreceptoma okida<:ka zona), nee
stvuju u inicijaciji povracanja (Poglavlje 24), a pretpostavka
je ida posreduju u ovom procesu.

5-HIDROKSITRIPTAMIN
.' pqps""in.u eNS Lokalizacija i uloga S-hidroksitriptamina na periferiji opisa
na je u Poglavlju 12. Interesovanje za 5-hidroksitriptamin
. 'Oopamin iei neurotransmiter i prekursor noradrenalina.

kao mogu6i transmiter u CNS datira jo~ iz 1953. godine,

Rszgfa<fuje se na sUcan nacin kao i noradrenalin, a kao

produkt ta razgradnje nastaju OOPAC i HVA (Videti tekst)

kada je Gaddum otkrio da dietiIamid Iizerginske kiseline
koji sa izlucuju preko urina.
(LSD), droga poznatakao mocni halucinogen, deluje kao an
'. Postoje 3 glavna dopaminergicka puta:
tagonist 5-hidroksitriptamina na periferna tkiva i sugerisao
ijatnl ut. vafan za '!li!'.Q!!l,~
;U da njen efekat l1a CNS takode moze biti povezan sa ovom
IImezokortlkalni putevi, kojl sa pruzaJu od aktivnoseu. Prisustvo 5-hidroksitriptamina u mozgu dokaza
.grupa elija u srednjem mozgu do delova limbicnog
no je nekoliko godina kasnije.
sistema, a posebno d9..,nuc/eus B,gQumbens i korteksa;
U procesima sinteze, skladistenja i oslobadanja, 5-hi
uCestvuju u ~!!n~,lJ.~~..m,g,gjJaj,sistemu"'F1aQradi),far.lja
koji je izazvan lekovima droksitriptamin podse6a na noradrenalin (vide~i sliku 12.1).
'"tub~f9.fi9fl~nLti~Yip:6I:Eojis,e,pr91?tku..o.d,hil1oiall;lmjh. Njegov prekursor je triptofan, aminokiselina koja potice iz
",,' "'''d'' h' fI I's '."" , k" proteina hrane, cija koncentracija u plazmi varira zavisno
;.:,.,~~~"",!,"}P,9,;.,..~e, ,E~J~Y, )".:Y"DJ!:1DM,S.t:l.,. r!'l9JJ.IJ" '.
PostqJi 5 pO,dtipova dopaminsklh receptora. 01 I D5 recep od llzimanja hrane i doba dana. Triptofan aktivno prelazi
tqri su povezani SCi! stim~cij91J1 a~, dok su

2
, 0 I 04 receptor! povezani sa njenom inhibicijom, a

3
Ve6in~OZnatih funkcija dopamina povezana je sa recep ,
u neurone, konvertuje se pomoeu triptofan hidroksilaze do
},5-hidroksitriptofana, a onda se dekarboksilise pomocu ne
torim 02-tl1nf.

i:, specificneaminokiselinskedekarboksilazedo 5.hidroksitrip

BJ!Q,~p!O" ~tiPamogu.imatiuIQgu,.iJJ"~t~Qj':l,,~~I,~f!~~9:,,,
'\ tamina. Triptofan-hidroksilaza moze biti selektivno i irever
04-recaptori pokazuju znacajan polimorfizam kod Ijudi.
zibilno inhibirana od strane p-hlorofenilalanina (PCPA).
~gr;w.a...bolest.je".povezana .!l...manjkqn;LQl9rQ!rt Glavni procesi koji regu!isu sintezu 5-hidroksitriptamina su
'atnih dopam' na.
raspolozivost triptofana i aktivnost trlptofan hidroksilaze,
prj poveeanoj aktivnosti dopamina
Dekarboksilaza je veoma sliena, ako ne i ista kao dopa de
podrazumevaju stereotipno ponasanje i mogu bitl Izazva
karboksilaza i ne igra nikakvu ulogu u regulaciji sinteze 5-hl
ni bUo agensima koji oslobadaju dopamin (npr. amfata
...mID)... bUo dopaminsklm agonlstim~ {agpmorfin). ' droksitriptamina. Nakon oslobadanja, 5hidroksitriptamin
.; Osloba6anje hormona lz prednjeg reznja hlpoflze reguu/ gotovo potpuno prelazi u neurone mchanizmom koji mogu
se dopamin, a posebnooslobadanje prolaktina (inhibici-, inhibirati mnogi lekovi (npr. triciklicni antidepresivi) koji
ja) I oslobadanje hormona rasta (stlmulacija). inhibiraju i preuzimanje kateholamina. NosaC medntim nije
Oqpamin, dejstvom na hemiorecaptomu okidacku (trig identic an i inhibitori pokazuju razlicit step en specificnosti
ger) zonu, aeanje.

za 5-hidroksitriptamin iii kateholamine. Specijicni inhibitori

480 preuzimanja serotonina (SSRl, videti PogIavlje 38) predsta
vlj~u znaeajnu grupu antidepresivnih supstanci. 5-hidroksi
triptamin se gotovo u potpunosti razgraduje pod uticajem
MAO (slika 12.1), koja ga konvertuje u 5-hidroksiindol ace
taldehid, koji se ve6inom dchidrogenuje do 5hidroksiindoJ
sir6etne kiseline (5-HIAA), k(~ja se zatim izlucuje urinom.
SEROTONINSKI PUTEVI UCNS
Distribucija neurona koji sadrze 5-hidroksitriptamin (slika
33.5), sliena je onoj koju imaju noradrenergicki neuroni.
Tela neuronskih celija grupi8ana su u pon8U i gornJim de
lovima produzene mozdine, u blizini srednje linije (raphe),
zbog eega se cesto nazivaju j nuclei raphe. Rostralno posta
vljeni nukleusi prutaju se preko medijalnog snopaprednjeg
mozga, ka visim delovima korteksa, hipokampusa, bazalnih
ganglija, limbiekog sistema i hipotalamusa. Kaudalno posta
vljene 6elije projektuju se ka cerebelumu, meduli i kicmenoj
moZdini.
5HT RECEPTORI
Glavni tipovi 5RT receptora prikazani su u tabeli 12.1.
Svi 811 receptori vezani za G-proteine, osim 5-HT3' koji je
receptorski (ligand-zavisni) katjonski kana!. U centralnom
nervnom sistemu nalaze se svi podtipovi ovih receptora, a
njihove funkcionalne uloge Sl1 intenzivno proucavane. Sa 14
do sada identifikovanih podtipova i velikim brojem farma
koIo~kih agensa relativno male specificnosti, dodeljivanje
jasnih funkcija 5HT receptorima nije lak posao. Detaijniji
prikaz dosada~njih saznanja 0 njima dali su Barnes i Sharp
(1999). Saznanje 0 novijim Clanovima porodice 5-HT5_7 re
ceptora vrlo je oskudno.
Pa ipak, izvesl10 je sledece:
5-RT, receptod imaju pretezno inhibitome efekte.
5-HT}a receptori se pojavljuju kao autoreceptori na 5HT predmet
SEROTONIN
Nuclei raphe
Kiemena mozdina
Slika 33.5 Putevi 5-hidroksitriptamlna (serotonlna)
u mozgu. (Skra6enice i oznake kao na slicl 33.1)
neuronima nuclei raphe, smanjuju6i im brzillu okidanja.
Siroko su zastupljeni i u limbickom sistemu~ veruje se
da lekovi protiv anksiozllOsti i depresije deluju upravo
preko ovih receptora (videti Poglavlja 36 j 38). S-HT 'b i
5.HT ,d receptori nadeni su pretezno kao pl'esinapticki in
hibitomi receptori u bazalnim ganglijama. Agonisti koji
deluju na perifeme 5-HT ld receptore koriste se u lecenju
migrene (videti Poglavlje 12).
5.HTz receptori -. u mozgu su to pretezll0 5-HT2a ispo
Ijavaju ekscitatorni postsinapticki efekt, i uglavnom se
nalaze u korteksu i limbi1::kom sistemu. Veruje se da Stl
oni mete brojnih halucinogenih droga (videti Poglavlje
41). Koriscenje antagonista 5-HT2-receptora, kao sto je
npr. metizergid; 11 Ie6enju migrene, objasnjeno je u Po
glavlju 12.
5-HT3 receptori se uglavnom nalaze u regionu area po
strema u produZenoj moMini (ukljlleen u povra6anje,
videti Poglavlje 21), ali ill drugim delovima moZdanog
stabla, sve do dorzalnih rogova kicmene mo~dine. Tako
de su prisutni i u odredenim delovima korteksa. ani su
ekscitatomi jonotropni receptod i specificni antagonisti .
ovih receptora (npr. ondansetron; videti Poglavlja 12 i
24) koriste se za leeenje mucnine i povracal1ia. Takode,
mogu imati i anksiolitieko dejstvo, ali 0 tome se za sada
malo Zi1a.
5-HT4 receptori su varni u gastrointestinalnom traktu (vi
deH Poglavlja 12 i 24), a takode se javljaju j u mozgu,
posebno u strijatumu. Ispoljavaju presinapticki facilita
tomi efekt, llarocito na oslobadanje acetilholina, pobol}
~avaju6i na taj nacin kognitivne sposobnosti.
Mada se i ostali clanovi porodice 5~HT receptora pojavljuju
u odredenim delovima mozga, malo se zna 0 njihovoj funk
ciji. Specificni agonisti i antagonisti ovih receptora i dalje su
istrazivanja , ali za sada su jo~ daleko od klinicke
primene.
FUNKCIONALNI ASPEKTI
Precizno lokalizovanje 5-HT neurona u moZdanom stablu
omogu6ilo je detaljnija proucavanja njihove elektriClle ak
tivnosti i dovedcno je u vezu sa bihejvioralnim i drugim
efektima lekova za koje se pretpostavlja da delujuna sero
toninergi6ku transmisijll. 5-HT 6elije pokazuju neobican,
veoma pravilall, spor model praznjenja, koji veoma snaz.no
blokiraju agonisti 5-HT l receptora, sio navodi na zakljucak
o postojal1ju lokaillih inhibitomih mehanizama negativne po
vratne sprege.
Kodki6menjaka, odredene fizioloske i bihejvioralne
funkcije u vezi su sa 5-RT putevima (videti Bames and
Sharp, 1999), ito:
1(. halucinacije i promene pOuManja
2-. spavanje, budno stanje i raspolozenje
ponasanje u vezi sa ishranom
kontrola senzome transmisije 481
 POGLAVWE 4: NERVNI SISTEM
Halucinatorni efekti
Mnoge haJucinogene droge (npr. LSD, Poglavlje 41) agoni
sti su S-HT, receptora, te sprecavaju okidanje 5-HT neurona
u moZdano~ stablu. Ovi neuron! ispoljavaju inhibitomi uti
caj na kOliikalne neurone; sugerisano je da gubitak kortikal
ne inhibicije cini osnovu halucinogenih efekata, kao i nekih
bihejvioralnih efekata kod eksperimentalnih zivotinja, kao
sto je npr. "otresanje mokrog psa", koje se javlja kod pacova
nakon davanja S-HTP (prekursor S-HT). Mnogi antipsihotic
ki lekovi (Poglavlje 37) antagonisti su 5-HT receptora, a
blokiraju i dopaminske D2 receptore.
Spavanje, budnost i raspolozenje
Lezije na nuclei raphe, iIi snizenje koncentracije S-HT na
kon davanja PCPA odlazu san kod eksperimentalnih zivo
tinja, dok mikroinjekcije S-HT u odredene regione mozga
izazivaju san. Pokusaji lecenja nesaruce kod Ijudi davanjem
prekursora 5-HT (triptofan Hi 5-hidroksitriptofan), nisu dati
uspeha. Postoji dokaz da S-HT, kao i noradrenalin, moze biti
ukljucen u kontrolu raspolozenja (videti Poglavlje 38), dok
je upotreba triptofana s ciljem poveeanja sinteze 5-HT u le- '
cenju depresije, dala za sada nezadovoljavajuce rezultate.
Ishrana i apetit
Agonisti S-HT 1a, kao sto je 8-0H-DPAT (8-hidroksi-2
(di-n-propifarnino) tetralin),kod eksperimentalnib zivotinja,
izazivaju hiperfagiju koja dovodi do gojaznosti. Antagoni
sti 5.HT2 receptora., ukljucujuCi i nekoliko antipsihotickih
lekova koji se koriste llidiliickoj praksi, takode pove6avaju
apetit i doprinose pove6anju telesne mase. Nasuprot tome,
antidepresivi koji inhibiraju preuzimanje S-HT (Ssro, vide
ti Poglavlje 38) izazivaju gubitak apetita.
_ Me, krvQ,o.gJ'lritiska j seksualna funkc.jja. Vise informacija
Senzoma transmlsija
Nakon izazivanja lezija na nuclei raphe, ili davanja PCPA,
kod zivotinje dolazi do preuvelicanog odgovora na nmoge
senzome stimuluse, One reaguju na stimulus mnogo lakSe, a
takode i nmogo ranije razviju sposobnost izbegavanja stimu
lusa nego sto bi se to normalno dogodilo. Izgleda da normal
na sposobnost zanemarivanja irelevantnih oblika senzomih
signala zahteva intaktne 5-HT puteve. Tzv. "cuIno uzdiza
nje" ("sensory enhancement") izazvano halucinogenim sup
stancama delomje rezultat 5-HT antagonizma. 5-HT takode
ispoljava inhibitorni efekt l1a transmisiju u putevima kojima
se prenose bolni nadraZaji kako u mozgu, tako i u kicmenoj
mozdini, a s tim u vezi je i sinergisticki efekt izmedu S-HT
i analgetika, kao sto je npr. morlin (videti Poglavlje 40). Ta
ko, snizenje nivoa S-HT pomo6u PCPA, iIi selektivne lezije
nishodnib nervnih vlakana koja sadrze S-HT koja dolaze do
dorzalnih rogova kicmene moZdine, antagonizuju analgetic
ke efekte mortina, dok sa druge strane, inhibitori preuzima
nja S-HT imaju suprotan efekt.
Ostale uloge
Ostale navodne uloge S-HT obuhvataju razlicite autonomne
482 i endokrine funkcije, kao sto su regulacija telesne tempera
- '
t9<o{(;J f..j /
S.Hldrokllltrlptamln (S-HT) u eNS
Procesi sintaza, {;uvanja, osiobaaanja, ponovnog preu:zi
manja i razlaganja 5-HT U mozgu veoma BU slieni proce
sima na periferlji. (Poglavlje 9).
Osnovni faktor koji regulise sinteiu je raspol0zlvost~p- ,
.J9JIi!1i.~ .'
Urinama ekskrecija 5-HIAA (videti tekst) omogucava pra
6enje prom eta 5-HT.
5HT neuroni pretefno SEt nalaze ~dnje
!inije ponsa i medule, a dlfuzno se prutaju !sa kott.,
limb' .sOO::
no keo i kod noradrenergii:ke
Funkcija koja SEt dovode u vez.u sa 5-HT putevima su:
- razliCiti bih~!1gmlnLodgQII~pr. halucinatomo pona
"~je:~kreti stresanja keo kod mokIV9 psa" itd.)
-:1?Q~!ljaJJvezisajshr.anom l;Vi{{r.~ Q-1~tkr-b,
- kontrola raspoloienja i emociJa '
- kontrola snalbudnosti =; rfi
- kontrola senzomlh puteva, ukljui:ujuCi i noclcepclju I
- povra6anje
5-HT mo~ da Ispolji inhlbitome III ekscltatQme efekte na
pojadinaenim neuronlma, delujuci pre-III postsinaptlokJ.
Osnovni podtipovl receptors (videtl1abelu 12,1) u ONS
su 5.HT1a S-HT1b,
5-HT ld' 5-HT2' 5-HT3' Dellmieno Ja utvr(l'ena veza blhejvl
oralnih I fiziolosklh funkcija sa ovim receptorima. Drugi
podtlpovi receptors (5-HT47 ) takode se nalaze u eNS, ali
sa 0 nJlhovoj funkclJi malo .zna.
moZe se na6i u slede6im radovima: Azmitia and Whitaker
-Azmitia (1995) i Cooper et a1. (1996).
Postoji nekoliko grupa lekova u klinickoj primeni koji
uticu na serotoninergicku transmisiju. Tu spadaju:
SSRI, kao sto je fluoksetin, koji se koristi kao antidepre
siv (Poglavlje 38).
agonisti 5-HT 1d receptora, kao stoje somatriptan (pogla
vlje 12), koriste se u lecenju migrene.
buspiron, agonist S-HT 1 receptora, koristi se za leeenje
anksioznosti (poglavlje 36).
antagonisti 5-HT3 receptora, kao stoje ondansetron, ko
riste se kao antiemetici (videti Poglavlje 24); oni su tako
de aktivni i kod animalnog modela aliksioznosti.
antipsiboticki lekovi (npr. kJozapin, Poglavlje 37), dugu
ju svoju efikasnost delom i uticaju na 5-HT receptore.
Ulafu se veliki napori da se identitikuju lekovi koji ce selek
ti\lno delovati i na ostale podtipove 5-HT receptora, u nadi
da ce se otkriti bolji lekovi za razlicita oboljenja CNS. Kao
rezultat tib napora, nastao je veliki broj supstanci koje se ko
riste u eksperimentalne svrhe, a sarno su neke od njih posled
njih nekoliko godina registrovane za klinicku upotrebu.

ACETILHOLIN
Post~ji veliki broj holinergitkih neurona unutar eNS, a
oSl1ovni procesi preko kojih se acetilholin sintetise. skladisti
i oslobada, odvijaju se potPU110 18tO kao ina periferiji (vide!i
Poglavlje 10). Korisceni su razlieiti biohemijski marker! <ia
bi 8e obelezili holinergicki neuron! u CNS, a medunjima
sn svakako najvamiji hoHn acetiltransferaza, enzim kqji je
odgovoran za sintezu acetilholina. i transported koji preuzi.
maju hoHn i omogucuju nastanak acetilholina, koji se mo
gu obeleziti imunofluorescentnim markerima. Biohemijske
studuje prekursora acetilholina i njegovih metabolita su, u
principu, mnogo komplikovanije od slienih studija koje se
bave aminskim transmiterima, zbog toga sto su odgovara
juce supstance, holin i acetat, ukljuceni u mnostvo drugih
procesa, osim metabolizma acetilholina.
HOLINERGICKI PUTEVI UNUTAR eNS
Acetilholin je veoma siroko rasporeden u mozgu, javlja se u
svim delovima prednjeg mozga (ukljucujuci i korteks), sred
njeg mozga i moZdanog stabla, a ne~to je slabije zastupljen u
cerebelumu. Neki od osnovnih holinergickih puteva mozga
prikazani su na slid 33.6. Holinergicki neuroni u prednjem
mozgu i moZdanom stablu saljudifuzne projekcije u mnoge
delove kore mozga i hipokampusa, na naein sliean onome
kod aminskih puteva, a koji je rallije opisan. Ovi Ileuroni se
nalaze u malom segmentu na bazi prednjeg mozga, formira
juCi tzv. nucleus magnocellularis prednjeg mozga - nazvan
tako zato ~to su tela eeJija koje ga cine upadljivo velika. De
generacija jednog odnjih, tzv. nucleus basalis (Meynertovo
jedro), koje se projektuje uglavnom na korteks, srece se kod
Alzheimerove bolesti (Poglavlje 34). Druga skupina ovih
eelija, tzv. septohipokampusni nukleus, sluzi kao glavni ho
linergicki ulazni signal za hipokampus i ima ulogu u pamce
nju. Zbirno gledano, postoji - za razliku od monoaminskih
puteva - mnogo lokalnih holinergiekih neurona, naroei1o u
strijatuma
Nucleus
izmenjene strukture (videti Cordero-Erausquin et at, 2000).
basalis
Osnovne funkcijekoje sepdpisuju bolinergickim putevi
ACETILHOLIN
Slika 33.6 Holinerglaki putevi u mozgu. (Skra6eni
ce i oznake kao na sHcl 33.1).
OSTALI TRANSIYIIT\:~II MODULArQRI
str!iatumu, koji imaju vaznu u[ogu u nastajanju Parkinsono
ve bolesti i Huntingtonove horeje (PogJavlje 34).
HOLINERGICKI RECEPTORI
Acetilholin izaziva uglavnom ekscitatome efektc, k~ji se
ostvalUju preko razlicitih podtipova nikotinskih (jonotropnih)
ili muskarinskih (vezanih za G-proteine) receptora (videti Po
glavUe 10). Neki od muskarinskih receptora su inhibitorni.
Muskarinski receptori u mozgu preteZno su Mj klase
(npr. M I-. M3- i M,-podtipovi, videti Poglavlje 10), a central
no dejstvo muskarinskih anta%onista i inhibitora acetilboline
steraze zavisi od blokade (aptagonisti), odnosno stimulacije
ovih receptora (inhibitori acetilholinesteraze). MU8karinski
receptori presinapticki deluju u smislu inhibicije oslobadanja
acetilholina iz holinergickib neurona; muskarinski antagoni
sti sprecavaju ovu inhibiciju, znaeajno poveeavajuci osloba
danje acetilholina. Mnogi bihejvioraini efekti. koji sn na bilo
koji naein povezani sa holinergickim putevima, verovatno su
posledica dejstva acetilholina na muskarinske receptore.
Nikotinski receptori su takode iroko rasprostranjeni u mo
zgu, ali su mnogo redi od muskarinskih. To sn tipieni penta
merni jonotropni receptori (PogIavlje 3; Jones et aI., 1999;
Dani, 2000), sastavljeni od a i 13 subjedinica, od k{)jih sva
ka ima nekoliko izoformi. Najzastupljenija n mozgu je hete
ropentamerna a4 62 forma (javlja se najeeMe u korteksu),
i homolllerni a7 oblik - uglavnom se javlja u hipokampu
8U. Druge izoforme se javljaju u manjem obimu u mnogim
drugim regijama mozga. U veeini slue~jeva, nikotinski ho
linergicki receptori lokalizovani su presinapticki i olaksa
vaju oslobadanje drugih transmitera, kao to Sll glutamat i
dopamin, mada u nekim slucajevima deluju postsinapticki,
posredujuci u brzoj ekscitatomoj transmisiji na periferiji. Ni
kotin (videti Poglavlje 42) ispoljava svoje centralne efekte
kao agonist nikotinskih receptora a4B2 podtipa.
Mnogi lekovi koji blokiraju nikotinske receptore (npr.
tubokurarin, videti Poglavlje 10) ne prolaze bematoencefal
nu barijeru, a i oni koji to uspevaju (npr. mekamilamin) ne
izazivaju vaZnije nezeljene efekte u CNSu.
FUNKCIONALNI ASPEKTI
Saznanja 0 funkcionalnoj ulozi hoJinel'giekih puteva, sticana
8U uglavnom iz studija koje su proucavale dejstvo lekova ko
ji deluju slieno (mimetici), potenciraju ili inhibiraju dejstv~
acetilholina, a u skorije vrellle, i iz studija sa transgenim zivo
tinjama kojima su odredeni nikotinski receptori uklonjeni ili
rna su budnost (pobudivanje - arousal), ucenje i pameenje,
kao i motorna kontrola. Elektroel1cefalografski (EEG) zapi
si mogu se koristiti za pracenje stanja budnosti kod Ijudi
Hi laboratorijskih zivotinja. Stanja pospanosti i smanjene
paznje u tesnoj su vezi sa vellkom amplitudom i niskom fre
kvencom EEG zapisa, koji se menja u zapis male amplitude
i velike frekvencije pri pobudivanju pod uticajem bilo kog 483
 POGLAVWE 4: NERVNI SISTEM

senzomog stimulusa. Davanje flZostigmina (reverzibilnog
inhibitora holinesreraze, koji prolazi kroz hematoencefalnu
barijeru), izaziva pobudenost u EEG zapisu, dok, sa druge
strane, atropin ima suprotan efekat. Pretpostavlja se da je
holinergicka projekcija iz ventralnog dela prednjeg mozga
do korteksa posrednik ovog odgovora. Odnos izmedu Oyog
odgoyora i ponasanja pomalo zbunjuje, naime fizostigmin
kod Ijudi izaziva stanje letargije i anksioznosti, a kod paco
va smanjuje eksplorativnu aktivnost, dok sa (huge strane,
atropin kod ljudi dovodi do uzbudenja i uznemirenosti, a
!rod pacova do pove6mja eksplorativne aktivnosti, 510 je u
suprotnosti od onoga sto hi se ocekivalo.
TPostoji dokaz da holinergicki putevi. a narocito septohipokam-
pumi put, ima ulogu u procesima ucenja i kratkoirajnog pamcenja
(videti Hagan and Morris, 1988), Na primer (slika 33.7) miSevi
mogu biti irenirani da izvode brzi prolaz kroz lavirint u odgovoru
na zujalicu, a mnogi od njih 6e se sethi pravilnog odgovora na isti
takav podraZaj i.nakon sedmodnevne pauze. Intracerebralna injek
dja muskarinskog agoruste, arekolina, neposredno nakon trenin
ga, smanjuje procenat !ivotinja koje zaboravljliju pravilan odgovor
na podraZa] nakon ponovnog testiranja, dok sa druge strane, injek.
dja muskarinskog antagoniste skopolamina (hioscin), irna supro
tan efekt. U eksperimentu prikazanom na slid 33.7, namemo je
uticano na ishod time sto su u arekolinski test ukIjulleni isk1ju~vo
mgevi koji sporije uCe (isldjul5eni su oni koji brzo uee), a treningje
bio kratak:. tako da je procenat jedinki koje zaboravljaju (forgetting
rate) u kontrolnoJ grupi lzl1oslo oko 70%; optimalna doza arekoli
na smanjila je tu vrednost na 15%. Test sa skopolaminom izveden
je na miSevima koji su najbIZc i najlalcle ul5i1i (iskljucene su neus
peSne jedioke). Treningje bio potpuniji, pa je procenatjedinki koje
zaboravljaju u kontrolnoj grupi iznosio svega oko 20%, a skopo
lamin je povecao tu vrednost. Nedavno je pokazano da sintetski
muskarinski agonisti mogu dovesti do delimiene iii potpune repa
racije poremecaja ueenja i pamcenja koji je kod eksperimentalnih
2:ivotinja izazvan lezijom seprohipokampusnih holinergiekih pute
va. Skopolamin takode smanjuje sposobnost pamcenja kod Ijudi i
izaziva amneziju ako se koristi u preanestetickoj medikaciji. Niko
tin povecava budnost, a takode moZe da poboljSa procese ucenja j
pamcenja, kao i veei broj razlieitih sintetskih agonista neuralnih
nik-Otinskih receptora. lpak, transgeni mi~vi kod kojib su razoren~
nikotinski receptori, ispoljavaju normalno pona!anje pri jedJmstav
nim testovirna rnemorije. U zaldjueku, i nikotinski i muskarinski
receptori mogu imati ulogu u procesima ueenja i I'ameenja, dok
nikotinski receptori takode posreduju u bihejvioralnoj ekscitaciji.
Transgeru miSevi, kod kojih je acetilholinesteraza na po~enom
nivou (i shodno tome pokazuju smanjenje holinergicke transmisi
je), ponaAaju se normalno, ali razvijaju deficit mogucnOlti ueenja
posle nekoliko meseci (Been et aI., 1995). ObjilSnjenje moga nije
jednostavno, pa ipak, S obzirom na to da su ovi misevi tako4e sJabo
reagovali na muskarinske i nikotinskeagoniste, to bi Be moglo obja
sniti ucescem veteg broja slozenih sekundarnih efekata.
U~e neuronskih nikotinskih receptora u prenosu oseeaja bola
moze se objasniti ~jnjenicom da epibatidin, jedinjenje ekstrahova
I no iz ko!e !abe, koje je selektivni agonista ovih receptora, ima
" snamo analgetsko dejstvo na zivotinje (Poglavlje 40) kllo i sam
nikotill.
ifnacaj holinergickih neurona u neurodegenerativnim stanji
nta, kao 8to je demencija i Parkinsonova bolest, obja~njeno
je u Poglavlju34.
IZLUCENE ACETILHOLINESTERAZE
T Osim dobro poznate uloge membranskog enzima, odgovornog
za bl'Zll hidrolizu acetilholina (videti Poglavlje 10), postoje broj
ni dokazi da acetilholinesteraza maze i sarna biti osJobodena pod
uticajem neuronske aktivnosti, naroeito u zoni ,substantia nigra i
da mo!e uticati na veliki broj razlil5itih procesa (videtiAppleyard,
1992, Greenfield, 1996). Ova stanovi~te, iako pomalo kontroverz
no, bazira se na rezultatima koji pokazuju da injekcija preeiicene
acetilholinesteraze u regione mozga 1i~ene holinergickih sinapsi
Acetllholln u CNS-u
o Procesl sinteze, c:uvanJa j oslobadanja acetllhollna u
CNSu u osnovl au jstl kao i na perlferlji (Poglavlje 10).
o Acetllholin jelroko rasprostranjen unutar CNS-a, a naJ

vazniji putevi njegovog dejstva su:

- jedra u bazi prednjeg mozga (lllagnoQfJUIJ1.e!:i,2J,. koJa
100

1
J Arekolln
(nmol)
Skopolamin
(nmol) ~I odaJilJu difuzne projekcije ka veclni struktura u prad
njem mozgu, ukljueujuci ikoN velikog mozga
::l
'(i'i'
=>
80 . 4.2
31
62 ~ - septohlpokampusna projekcija
~ - kratki interneuroni u.,striiatymu I regionu ..JJJJ.CIefJ6-fl6
0
~
.0
ro 60
N
<ll o Neke neurodegenerativne bolest!, a narot':ito demenelja
0' 16
i Parkinsonova bolest (vldati Poglavlje 34) pracene su
""
:!2
t:
40
8 poremeeajima u holinergiCkim putevlma.
1'#. 20
o Lnikotlnski i musk!i!rinski holinergic:ki receptori nalaze se

u eNS. Onl prvi kontrolisu centralne efekte.nikotina. Nlko

o Ime svega nekollko primers transmisije koja ia kontroflsa
SISka 33.7 Efekti areholina I skopolamlna na uee
nJe. Missvi su obucavani za izvodenje bihejvioralnih po
stupaka u smislu izbegavanja elektroSoka, a testirana
js i njihova sposobnost pamcenja tokom 7 dana. Grupa
koja je bila najneuspesnija (Ievo), doblla je holinergicki
agonist arekolin u vidu intracerebroventrlkularne injekci
je. Prj manjim dozama, njihova aktivnost se znacaJno po
boljsala, dok js pri valikim dozama opala. Grupa koJa je
u iniCijalnom testu najbolje savladala zadatke, dobila je
muskarinski antagonist skopolamin, pri cemu je doslo do
pogorSavanja izvodenja zadataka. (lz: Flood et a1. 1981
Brain Res 215: 177-185.)
484
tinskl receptori su uglavnom rasporedeni eresinaetiOki.
na ad strana postslnaptiCkih nikotlnskih receptora.
Muskarinski receptorl po svoj prilici kontrolisu glavne
,bihejvioralne efekte koji su u vazi sa acetilhollnom, po
sebno efekta nt!.budnost (pobude[lost). kao j ns YanlE! I
J<ratko!!:.~j!lopamQ.enje....,
Muskarinski antagonlsti (npr. !~polaminllzazivaju.!!!l:'
neziju.
o Aeetiiholinestaraza oslobodena Iz neurona moze IspolJlti
funkclonalne efekte nezavlsno od hoilnergi1:ke transmlsl
ja.

moze uzrokovati razlicite bih~jvioralne efekte. Jedlla moguellost je
du acetilholil1esteruza poscduje izvesnu proteaznu aktivnost, pa su
njeni efekti posledica stvaranjn peptidnih fragmenata od lokalnih
proteinskih supstratn. Koji god bio mehanizam, nov je koncept d,1
enzim funkcionise kao oslobotteni neuralni medijator, a njegove
implikacije ostaju tck da se istraze.
PURINI
Kako adenozin, tako i ATP, deluju kao transmiteri iliIi mo
dulatori u eNS (za vise informacUa videti Dunwiddie and
Masino, 2001; Robertson et aI., tOOl), kao ~to to cine ina pe
riferiji (Poglavlje 12). Mapiranjeputeva njihovog dejstva je
tesko,zato ~to se purinergi<3ki neuroni ne mogu lako histohe
mijski prepoznati, ali je sigumo to, da adenozin predstavlja
veoma rasprostranjen neuromodulator. dokATP ima vise spe
cifienih uloga, i kao brzi transmiter,'i kao lokalni modulator.
Adenozin nastaje intracelulamo 1Z ATP-a (videti sIiku
12.4). Ne deponuje se u vidu vezikula, vee se uglavnom 0510
bOOa pomoeu nekog nosaea. S obzirom na to da intracelular
na koncentracija ATP (nekoliko milimo1a po litrU) u rnno
gome prevazilazi adenozinsku, konverzija malih kolieina
ATP-a ima za posledicu poveeanje koUeine adenozma. ATP
se na1azi smesten u u vezikn1ama, a oslobada se procesom
egzocitoze, kao uobieajeni transmiter, ali se takode moze
oslobadati iz eelija pri osteeenju tkiva, kada se oslobodeni
ATP brzo pretvara u adenozin (slika 12.4). Ove osobenosti u
metabolizmu adenozina ukazuju da on pre svega ima u10gu
kao sigumosni mehanizam, koji stiti neurone od osteeenja u
slucajevima ugrozenosti njihovog opstanka, kao sto su ishe
mija iIi mehanieke povrede.
Kao sto je pomenuto u Poglav1je 12, adenozin ispolja
va svoje dejstvo preko receptora vezanih ZlJ G-proteine (sa
receptorskim podtipovima AI' A2 i A), dok ATP deluje na
P 2-receptore, pri eemuje Plx receptorski (ligand-;zavisni) ka
tjonski kanal, a PlY vezan za G-protein. Pzy"receptori izaziva
ju pretezno inhibitome, dok su P 2x receptori - ekscitatomi,
izazivajuci pre- j postsinaptieke efekte u rnnogome isto kao
i nikotinski receptori. Svi ovi tipovi receptora su manje iIi
vise zastupljeni u mozgu.
Preovladujuce dejstvo adenozina i agonista adenozinskih
receptoraje inhibitomo, sto proizvodi efekte kao sto su pOGpa
nost, motoma inkoordinacija, analgezija i antikonvulzivna
aktivnost. Ksantini, kao sto je kofein (Poglavlje 41), koji je
antagonistA 2 receptora, prouzrokuje stanje budnosH i priprav
nosti. Razvijen je veliki broj sintetskih agonista adenozina,
pa ti lekovi mogu biti uspesno koriseeni za tretiranje epilep
sije, bolova i poremeeaja sna. U buducnosti, njihova moguca
primena ogleda se u neuroprotekciji, s obzirom na inhibitomi
efekat adenozina na nervnu ekscitabilnost i oslobadanje glu
tamata, a to pokazuju i ekspcrimentalni modeli, ima ulogu u
zastiti mozga kod ishemijskih stanja (videti Poglavlje 34).
Malo je poznata uloga ATP kao hemijskog medijatora u
mozgu. S obzirom na to da se brzo metabolise do ADP-a i
adenozina, njegova fannakoloska dejstva su komplikovana
za razumevanje, a i broj selektivnih agonista i antagonista
'JM0PlllATORI
ATP receptora nije veliki. Moze igratl ulogu 1.1 nocicepciji,
posto se ATP oslobada iz osteeenog tldva i izaziva hoI stimu
lacijom nemijelizovanih aferentllih llervnih zavl'setaka, na
k(~jima se nalaze PlxreceptorL
HISTAMIN . . .
Histaminje prisutan u mozgu u mnogo manjoj kolicini nego
u drugim tkivima, kao sto su koza iii pluea, ali je njegova
neurotransmiterska uloga nesumnjiva (videti Brown et aL,
2001). Histaminergieni neuroni su ograniceni na manj e delo
ve hipotalamusa, a njihovi aksoni sezu u sve delove mozga
"aerosolski" raspored, slieno monoaminima. Neuobicajeno
je to sto nema posebnog mehanizma za preuzimanje histami
. na vee se njegovo dejstvo prekida enzimskom metilacijom.
Histamin deluje na tri tipa receptora (H I_3, Poglavlje 15),
koji su svi, po gradi, receptori spojeni sa G-proteinom, a Z8
stupljeni su u vecini moManih regija. HI receptori su uglav
nom lokalizovani postsinaptieki i izazivaju ekscitaciju, H2
i H3 receptori su inhibitomi, odnosno pre- i postsinapticki,
H3-receptori su inhibitomi autoreceptori na neurollima koji
oslobadaju histamin.
,. Kao i ostali monoruninski transmiteri, histamin ucestvuje 1:1 vi
se razlicitih funkcija eNS. Oslobadanje histamina prati poseban
cirkadijani model, pri kome neuroni bivlljl1 aktivni preko dalia, a
neaktivni noeu. Htreeeptori u korteksu i retikularnom aklivacio
nom sistemu doprinose pobudenosti i budnosti, dok antagonisti HI
receptora izazivaju sedaciju (videti Poglavlje 15). Ostale funkcije
koje se pripisuju histaminu odnose se na unos hrane i vode, termo
fcgulaciju itd., ali su daleko mnnje ispitane.
Sada prelazimo sa udobne neurofannakoloske teritorije "kla
sienih" monoamina u neka pograniena mesta, na granici Di
vljeg zapada. U ovoj oblasti, korisnih lekova je jos malo i
nisu na vidiku, pa ukoliko yam je glavna briga primenjena
fannakologija, mozete bezbedno preskoCiti deo koji sledi i
sacekati nekoliko godina da se tlspostave red i zakon.
MELATONIN
,. Melatonin (objavio Brzezinski, 1997) je malo poznaL Sintetise se
iskljuCivo u epifizi, endokrinoj zlezdi k~.ia igra vaznu tllogu u usta
novljavnnju cirkadijanih rittnova. Ova zlezda sadrzi dva enzima,
kojib nema u drugim tkivima, koji pretvaraju 5-IlT preko acetila
cije i O-metiJacije u melatonin, njen honnonski produkt. Sekrecija
melatonina (kod svib zivotinjn, bilo onih koje deluju po danu iii
onih koje su aktivne nocu) veeaje noeu nego po danu. Ovaj ritam
kontroliSu impulsi iz mreznjace, prcko noradrenergicnog retinohipo
talnmickog trakta koji se zavrsava u suprashijazmickomjedru u bi
potalamusu, regiji cesto nazivanoj "bioloski casovnik", koja generi
se cirkadijani ritam. On kontrolise fl1nkciju epifizc, ali ne direktno,
vee preko simpatickih vlakana koja ulaze u zlezdu. Ovaj retinalni
kontrol~i sistem sluzi za inhibiciju sinteze melatonina kada je inten
zitet svetla veliki. Sam po sebi, on ne generise cirkadijani ritam, ali
ga povezuje sa ciklusolll svetlo-tama. Cirkadijani Titam, ukJjucujuCi
i ritmicku sekreciju melatonina, nastavlja se i u odsustvu svetlost-ta
ma podrataja, alije njegova periodicl1ost duZa od 24 h. 485
 POGLAVWE 4: NERVNI SISTEM .
Melatoninski receptori (kao sto vee i sami pogadate) siroko su
rasprostranjeni i postoje u vise razliCitih tipova. NajvaZniji me
du njima su tipicni receptor] vezani za G-proteine, koji se nalaze
uglavnom u mozgu i mrezojaci, ali i u perifemim tkivima. Drugi
lip identifikovun je kao tzv receptor ;,siroce" (videti Poglavlje 3) i
deo je porodice intracelulamih receptora retinoinske kiseline koji
l'eguHu genskutranskripclju. Trenutno veoma malo mamo 0 fi
ziololkim procesima kontrolisanim ad strane meJatonina, uprkos
inlenzivnim istraZivanjima u ovoj oblasti.
Koriseenje melatonina u medicinske svrhe uglavnom se srnatm ne
kom vrstom pomodarstva "altemativne medicine", mada postoji
nekoliko strogo kontrolisanih studija 0 njegovoj efikamosti. Oat
oraino, melatonin se dobro resorbuje, ali se isto tako i brzo metabo
(
I
Dstall transmlterll modulator!
..,\
. ~,,.-,.-
~:~~~ ..
Histamin Ispunjava sve kriterijume za neurotransmlter.
Histaminergi~i neuron! potilu J!.mill!J~jJ[~?~"~;_",
",".UJ.!irokg..su.rasp,lX),str&:Oj@Dk, .
,H 1, H21 H3 mcaptorl su iirokorasprostranjenl u mozgu.
.H1 ;Ii H3 receptori su uglavnom _tatoml dok su HI re
ceptori inhlbitomi.
Uloga hlstamlna joA nije u potpunosti razjssnjens, glavni
nalazl navode ns zakljucak da su histaminergickl neuron!
aktivnl u pariodu budnog ~!I., a da su H1 antagonist]
snatnlsedativi.
:..~~gllljll;l~.JIt~J?lQ,f''J1!.!,l.n!~!n~ttgJ;"
',~,
r nlvo Intracelulamog Ca2+.
! Purlni
P deluje kao neurotransmlter; uskladiiten je u v~
.ma I ~sloba:a,..!9 egzo~~. Deluje pre~ jonot~~" ..
recep ora, ao brzi ekscitatorni transmlter u odreoenim
putevima, i preko.~T:."~t?Q.trApnib ..r:ecePtora~ kao ~
~r.
Citosolni ATP je prisutan u relativno visokim koncentra
cijama i moze se osloboditl dlrektno ukoliko je funkclja
neurona ugrozena (npr. kod mozdanog udara).
Oslobodeni ATP se brzo pretvara u ADP, AMP I adeno
zin.
Adenozln se ne skledlstl u vezikulama ve6 se oslobada
preko prenosnih mehanlzama iii se stvara Iz oslobooe
nog ATP, uglavnom kod patoloAkih stanja.
Adenozln Ispoljava preteino inhibitorne efekte preko A1
i Az receptors, sto za posledlcu Ima ~edativne, antikon
.~~!ln.J!l;.lJ!mrotektivne ~. Ie deluje kao ~~
~~!1J'
.M~l!J,~!!~Unp.;"JiS!f!!,!2.t,~\U'J.'l~QPJ!I!tLAzv,re'~Rtl?r~.,.!,,!
pove6avaju budnost.
....~ ..F N*"...~'_'i"""
\ ,-..M elatonln/ /~~.
. 0v1alat!5flin se slntetise iz 5-HT, uglavnom ~
odakle
sa oslobalia kao cirkuliAu6i hormon.
Sekrecija je pod kontrolom Intenziteta svetlosti i preko
dana je nlska, dok je preko n061 povlsena. Vlakna iz reti
&86
lise, paje njegov poll1Zivotu pJazmi svega nekoliko minuta. Rekla
miranje kao sredstvo protiv umora koji prati dug let mlamjakom
(jet lag) iii sredstvo za unapredenje radnog ueinka radnika u nocnoj
smeni, S ohzirom nato da deluje na cirkadijani sat. Kontrolisanc
studije su potvrdile da melatonin, dal uve~e, moze ublaZiti lCgobe
prj adaptaciji na vremenske zone vet-lag). Jednokratl1ll doza IlO
svemu sudeci ispoljava efekat resinhronizaeije fizioloskog sekre
tomog ciklusa, jako za sada to nije u .potpunosti razjanjeno. Prj
tome, javlja se ose6aj pospanosti, pa doJazi do izvesnih neslaganja
u pogledu njegove uJoge kao sredstva sa znacajnijom prednosctl U
odnosu na konvencionalne bipnoticke lekove (videt! Poglavlje 36).
Tvrdnje damelatonin ispoljava i neke druge efekte (npr. na raspo]o.
2\enje, imuni status) jo nisu potvrdene.
4(:.....
.''.).
, '.
~ " ..
'
ne ulaze u suprashijazml~ki nukleus (nbloloSkl sat") kojt
kontroliM~ preko svoje slmpatlcke Inervacije.
. Melatonin deluje na nekoliko tipova receptora u mozgu I
0 t I . . .,.....1", U~l;..m~_
pef!.~erI"JI ..1!.!!..!)g",~~XL~~9 '. _t"i,," hi"I"l>ki
<~~,tlJ?~.~~, ~grj~tl, ~ubl~iay,.qje.JJm9ra"koJi"pr,atlF.uug.l~l,
mlaznJak9rn Uet Jag).
.'OSiia 'd'~istva melatonina (na raspoloienje i na Imunl1:et)
ryJIQevQ)jno au razjanjena.
. ~i____ .
(" /Azot oksld (NO) videti Poglavlje 14)
'.~. Neur,alna..sintaza azo! oksida (nNOS) prlsutna le u mno
Tm neuronima u CNS,aprodukCija NO je pove6ana
preko mehanizama (npr. dejslvo transmltera)koji podlzu
NO utica na funkciju neurona Eove6anlem stvaranja
cGMP-a, ~to izaziva I inhlbltome i, 'eksCitatOme~efe~tErnlr
'~o:. " ;~ ..
neuronlma.
U veCim kollCinama, NO prolzvod~ koji dove
di do neurotoi<sienosti.
J~bi,b!?ja.,flN.9S . . arnanjuje.,dugotr.ajnu"Rg!~Qgijg:)pijlJ",J..,gEl-;
.,prEl.~iju, y~ro\lalno. zato. stQNO.fur;lkciQlli~.e/kaQ,P9~tli!tni
glasnik. InhiblciJIjI nNOS takode stili mozak od oAte6enja
'priftkom ishemije(pokazano na zivotinjskim modelima}.
Ugljen-monoksid poseduje brojna svojstva nallk onlma ko
...-Ja-lma-.NQj takode moze delovati kao neLmadijatot
.~..._.i'''' .-~._~ _~_
---
''~'Lipidni medijatori -.~>
"Arahidonska Kiselin~ Sl> proizvodi u neuronlma preko re
ceptorskej)ldro.~p-!'ga, Ona'se prelvara u brojne
~.!59sanoide-l-an.andamig.e..__
Arahlolinska kisellna sama po sebl, kao i njenl aktlvnl pro
dukti, mote proizvesli (jlrze I spore efekte~gulaclJom
~la~Takviefektime
gu se pojaviti u 6elijl donoru. iii u susednim 6elljama i
nervnlm zavrSecima.
Anandamldje endogenIaktivatol.!5anablnoidnlh,.recepto
ra (Pogiavije 51), a takode i vaniloidnih receptora, (vldeU
Poglavije 40).
Funkclonalna uloga lipidnih medijatora u CNS jos Js sla
bo rasvetljena.

AZOTOKSIO
Azot oksid (NO) kao pelifemi medijator objasnjen je u Po
glavlje 14. Njegov znacaj, kao vainog hemijskog medijato
ra u nervnom sistemu, postao je ocigledan tek tokom 90-ih
godina proslog veka, zahtevaju6i ozbiljno preispitivanje na
sih dotadasnjih stanovista u pogledu neurotransmisije i neu
romodulacije (videti Dawson and Snyder, 1994). Osnovni
kritetijum za definisanje neke supstance kao transmitera, tj.
da neuroni moraju imati mehanizam za sintezu i skladiste
nje supstance, koja ce biti oslobodena iz neurona procesom
egzocitoze, i koja ce reagovati sa specificnim membranskim
receptorima, kao i da je neophodno postojanje mehanizama
za njihovu inaktivaciju jednostavno se ne mogu ptimeniti
na NO. Stavise, on je neorganski, toksicni gas, a nikako vr
sta molekula na kakve smo navikli. Medijatorska funkcija
NO, a verovatno i ugljen-monoksida (CO) je danas dobro
objdnjena (videti Bredt and Snyder, 1992, Vincent, 1995,
Baranano et al., 2001). NO brzo difunduje kroz celijske
membrane, a njegovo dejstvo nije 8trogo lokalizovano. Nje
gOY polu~ivot u mnogome zavisi od hemijskog okruZenja, i
krece se od nekoliko sekundi u mi, do nekoliko minuta u
nekim tkivima. Prisustvo superoksida, sa kojim NO reaguje
(videti da1jitekst) znacajno skracuje njegov poluzivot,
NO u nervnom sistemu produkuje uglavnom konstitutiv.
na neuralna form!l_~L'1!E![IB-QLgE!4.qJnNOS, videti Pogll1
vUe 14), koja se moze detektovati histohemijski, Hi pomocu
ilnuno-markera. Ptisutan je u priblizno 2% neurona, kako
kratkim intemeuronima tako, i u dugim neuronima, kao u
skoro svim delovima mozga, sa znacajnim koncentracijama
u cerebelumu i hipokampusu. Javlja se i u telima celija, den
dritima, kao i na krajevima aksona, sto ukazuje (posto se
NO ne deponuje, vee se oslobada kako nastaje), da osloba
danje NO nije ograniCeno na uobicajena mesta oslobadanja
neurotransmitera. nNOS je zavisna od kalmodulina i aktivi
raje porast koncentracije intracelulamog Ca2+,koji se moze
desiti razlicitim mehanizmima, kao sto su provodenje akei
onog potencijala i dejstvo neurotransmitera. Mnoge studije
su pokazale da stvaranje NO moze biti povecano usled akti
vacije sinaptickih puteva, iii usled drugih pojava, kao sto je
ishemija mozga (videti Poglavlje 34).
NO ispoljava svoje dejstvo na dva osnovna naCina:
aktivacijom rastvorljive gvanilat ciklaze, ~to dovodi do
produkcije cGMP i ratnih fosforilacionih kaskada (Po
glavlje 3); ovaj,;fizioloski" kontrolni mehanizam odvija
se pri niskim koncentracijama NO od oko 0,1 /lmolll.
reakcijom sa superoksidnim slobodnim radikalom, prj
cemu se stvara pero~trit,.l1eOma-toksiGan.,aDjg~, ko
ji dovodi d~e raznih intracelulamih proteina;
ovo zahteva koncentraciju od 1-10 Ilmolll, to je slucaj
kod ishemije mozga.
Postoji valjan dokaz da NO igra vainu ulogu u dugotrajnoj
potencijaeiji i depresiji (videti Poglavlje 32), s obzirom na
to da se ovi fenomeni mogu smanjiti iIi sprechi pomocu inhi
bitora NOS, a potpuno izostaju kod transgenih miseva kod
kojihje odstranjen nNOS gen.
OSTALITRANSMITERII..M0.DUi.AtG.RI
Za NO se takode veruje da igm vaznu ulogu u mehani
zmima preko kojih ishemija dovodi do sml'tl neurona (videti
Poglavlje 34). Pretpostavlja se takode da on maze biti ume
san j u neke druge procese, ukljucujuCi neurodegenerac~iu
kod Parkinsonove bolesti, senilnu demenciju i amiotroficll11
lateralnu sklerozu, a preko ucuronske aktivnosti utiac ina 10
kalnu kontrolu protoka krvi. Ukoliko budu prihv3ccne, ove
teolije ce otvoriti nove, veoma bitne terapijske mogucnosti
u nekim, do sada nedostupnim segmentima bolesti.
UGLJEN-MONOKSID
" CO je dobro poznat otrovni gas prisutan u izduvnim gasovima
iz automobila, jako se vezuje za hemoglobin, uzrokujuci anoksiju
tI tkivima. S druge strane, on se stvara i endogeno, a ima mnogo
toga zajednickog sa NO (videti Verma et a1., 1993, Baraiiano et al.,
2001). Neuron! i druge celije sadrZe hem-oksigenazu -- enzim odgo
voran za s!vanmje CO, i CO takode ak!ivira gvauila! ciklazu.
Uloga CO kao medijatora u CNS je manje razjasnjena, ali postoje
i neki dokazi koji ukazuju da CO igra ulogu u cerebelumu, kao i
u olfaktomim neuronima, gde cGMP-senzitivni jonski kanali uce
stvuju u procesima transdukcije.
Nesumnjivo, tek treba identiftkovati druge funkcije NO i CO u'mo
zgu. Do novih terapijskih pristupa moze se doei usmemvanjem na
pojedine korake u sintezi i putevima prenosa signala ovih neoeekiva
nih medijatora. MoZda moramo da izdclimo napomu cudljivost mno
gih "NO" igara, ali bi to trebalo na kraju da bude vredno tl'llda.
L1PIONI MEOIJATORI
"Stvaranje arahidonske kiseline, i njena konverzija u eilwsanoide
(uglavnom prostaglandine, leukotriene i RETE - hidroksieikosate
traenoicne kiseline; videti Poglavlje 15) i ligande endogenih kana
binoidnih receptora - anandamide (videti Poglavlje 42), bo 5to
je poznato, odvija se u CNS. Oni nesumnjivo igraju veoma vafuu
ulogu, mada na~e znanje u ovoj oblasti nije potpuno (za pregledne
clanke, videti Piomelli, 1995, Piomelli et a!., 2000), delom zato
sto lma malo selektivnih inhibitora koji se mogu koristiti u ispitiva
nju razlicitih koraka u veoma dugim hiohemijskim procesima kroz
koje se ovi medijatori sintetisu i ispoljavaju svoje dejstvo. Slika
33.8 predstavlja shematski prikaz ovih razlicitih moguenosti, uz na
gla~avanje da je dokaz funkeionalnog znaeaja ovih pl'oeesa i dalje
veoma ogranicen.
Razdv~ianje fosfolipidnih lanaea, koje dovodi do produkcije arahi
donske kiseline, odvija se u neuronitna kao odgovor OR aktivaciju
receptora od strane brojnih medijatora, ukljucujuci i neurotransmi
tere. Tako fonnirana arahidonska kiselilla m~e delovati direktno
kao intracclularni glasnik, kontrolistlcl kako jonskc kanale, tako i
brojne segmente kaskade protein kinaze (videti J>oglavlje 3) i izazi
vajuci kako brze, tako i odlozene efekte na neuralnu funkciju. Anl
hiolonska kiselina se takolte moze metabolisati do anandamida i do
eikos3noida, od k~iih neki (uglavl1om RETE) mogu takode delova
ti u istoj Cellji kao intraeelularni glasniei. Eikosanoidi mogu ispo
ljit! autokrino dejstvo preko membranskih receptora na metnebrani
celije. I arahidol1ska kiselina i njeni produkti naputaju 6eliju u
kojoj su nastali, delujuci na okolne strukture, ukljucuju6i presinap
ticke krajeve (retrogradna signalizacija) i susedne celije (parakrina
signalizaeija), delujuci bilo preko receptora, bilo direktno kilo intra
celulami glasnik. Teor\jski, mogucnosti su beskrajne, ali za sada
postoji svega nekoliko primera u kojima se zna da ovaj sistem igra
znacajnu ulogu. Ovde spada, pre svega, nas stari prijatelj, dugotraj
na potencijaeija (poglavlje 32), cija se jedna komponenta sprecava
inhibicijom fosfoIipaze A;" gde se veruje da arahidonska kiselina
slu~i kao povratni glasnik i stimuli~e oslobadanja transmitera na
presinaptickim nervnim zavrsecima. Drugi, dobro prou~eni sistem
je Ap/ysia senzomi neuron, gde se efekti razlicitih inhibitomih me- 487
 POc;LAVLJE4:NERVNI SISTEM

Aufdkrini
Transmiteri ,'signall.
Modulatorl

Sllka 33.8 Moguci oblici prenosa signala preko IIpldnlh medijatora. Arahidonska klselina sa formlra preko receptorski
kontrolisanog razdvajanja membrane fosfoliplda. Dna moze imati dlrektno dejstvo - keo intrace\ulami glasnik na jonskim ka
nalima iii komponentama razlicitlh kaskada u procesu nastajanja kinaze, uzrokujuci razliCita dugotrejne i kratkotrajne efekte.
S druge strane, moie se pretvoriti u eikosanoide (prostaglandinl, leukotrieni iii HETE) iii u anandamide. HETE takode mogu
delovati direktno kao intracelularni glasnici. Svi ovi madijatori difundu]u van calije ispoljavajuCi svoJe. dejstvo na presinapticklm
zavrsecima i susednim celijama, delujuci preko ekstra-, iii intracelularnih receptora. Postoje brojni primeri za vecinu ovih obllka
prenosenja signala, ali su podaci 0 njihovoj funkcionalnoj vainost! za eNS maiobrojni. (M, arahidonska kiselina;Ana, ananda
mid; Eic, eikosanoidi; PL, membranski fosfolipidi, HETE, hidroksieikosatetraenoicna kiselina).

dijatora, koji deluju na membranske receptore, ispoljavaju kroz in modifikovati na mnogo precizniji nacin nego sto je to mo
tracelularno dejstvo arahidonske kiseline i njenih produkata.
guce uciniti farmakoloskim sredstvima, analiza ponasanja
Iznenadenje U ovoj oblasti predstavljalo je otkrice anandarnida,
transgenih zivotinja nije donela puno svetla u rasvetljavanju
koj! pored toga to su agonist! kanabinoidnib receptora, takode
aktiviraju vaniloidne receptore (videti Poglavlje 40), koj! su odgo ovih mehanizama. Niz potencijalnih meta u CNS*u koji
vorni za odgovor perifernih senzornih nervnih zavrSetaka na bolne obuhvata visestruke receptorske podtipove, mnoge sa dodat
stimuluse. Ost~je da se vidi kakva je uloga anandamida, ukoliko je 110m slozenoscu heteromeme strukture, varijantj usled razli
uopte ima, 11 prenosu signala za bol.
Citog spajanja delova RNK itd., zajedno sa regulatomim me
hanizmima koji kontrolisu l1iihovu ekspresiju i lokalizaciju
- nastavlja da dobija na slozenosti. Razmatranje ol1ajboljoj
ZAVRSNAPORUKA
metj koju treba ciljati radi uhlazavanja efekata odredenog
U poslednja dva poglavlja, prosli smo dug i krivudav put
poremecaja funkcije mozga, kao sto su slog iii shizofrenija,
kroz eNS i njegovu hemiju, sa dva pitanja koja su nam bila
postalo je manje usmereno, mada bolje potkrepljeno infor
u mislima. Koji medijatori i koji receptori igraju kljucnu ulo
macijama nego pre dye decenije. U narednim poglavljima
gu u funkcionisanju mozga? Kakav je uticaj ovih informa
ovog ode~ika, videcemo da je najveci uspeh na polju terapije
cija na sadasnje i buduce lekove kojima je cilj otklanjanje
proistekao iz slueajnih otkri6a do kojih se stiglo empirijskim
smetnji u normalnom funkcionisanju? Uprkos naporima veli
putem; sarno je nekoliko otkrica posledica logicnog puta ka
kog broja istraZivaca, i arsenalu mocnih, novih tehnika koji
uspehu, zasnovanog na mehanizmu. Optimisti veruju da ce
rna raspolazu, odgovori na ova pitanja jos su veoma daleko.
se ova dosadasnja praksa promeniti i savetuju: budite tu ne
Mada su transgene tehnike omogucile proizvodnju krajnje
gde - dobre stvari ce proiste6i lz svega ovoga j pre nego sto
J88 specificnih genskih produkata (ti. proteina) koje je moguce
morete da pretpostavite.
 REFERENCE I DODATNA LlTERATURA
Appleyard ME J992 Secreted acetylcholinesterase: nonclassic!!l aspects of
Hclassical enzyme, Trends Nellrosci 15: 485-490 (Preg/~d konfroverz"
nih timk.ciia acetilholinesteraze two i;;iueenog ml?dijatoro)
Azmitia E C. WhitakerAzmiti,1 PM 1995 Anatomy, cell biology and plas
ticity of the scrotonergic system. in: Bloom F E, Kupfer D J (cds) Psy"
chophannacology: 11 fourth generation of progress. Raven Press, New
York (Op.~ti pregledni clanak)
Barafiano D E, Ferris C D, Snyder S H 200t. Atypical neural messengers.
Trends Ncurosci 24: 99-106 (Kralak moderan pregled 0 nekim potvrde"
nim med/iatorima, koo .910 j8 NO, i nekim 0 kojima se samo spekulise,
koo sto je CO i D-serin)
Barnes N M, Sharp T 1999 A review of central 5HT receptors and their
function. Neurophannacology 38: 1083-152 (Delaljna kompilacija po
dataka u vezi sa distrlbucijom,jarmaka{ogijam j Junkcijom 5-HT recep
fora II CNS-u. Koristan izvor injormacija, ali ne pruza neko name/to
raz)asl'1J en)e)
Beeri R,Andres C, Lev-Lehman E et a1 .1995 Transgenic expression of human
acetylcholinesterase induces progressive cognitive deterioration in mice.
Curr Bioi 5: 1063-1071 (Opisuje model transgenlh miseva sa ostecenom
holinergic1wm transmisiiom kola dovodi do kognitivnih promena)
Bredt D S, Snyder S H 1992 Nitric oxide, a novel neuronal messenger. Neu
ron 8: 3-11 (Obi/ato citirani pregledni Clanak ko)i predvilla mnoga ka
snija otkrica)
Brown R E, Stevens D R, Haas H L 2001The physiology of brain histamine.
Prog Neurobiol63: 637--672 (Koristan pregledni llanak)
Brzezinski A 1997 Melatonin in humans. N Engl J Med 336: 186-195 (Ja
san pregledni (Jianak, dobro potkrepljen niferencama. Preporulu)e se
koouvod)
Cooper 1 R, Bloom F E, Roth R H 1996 Bio()hemical b!lilis of ncurophij!"
mllcology, Oxford University Press, New York (Jasan i dobra pisan
udibenik, ko)i dale deialjniju inJormac(iu 0 mnogim temama ko)e po
kriva 0\,0 poglavlje)
Cordel'o.Erallsquin M, Marubio LM, KIinkR, Chang,mx J.p 2000 Nicotinic
recepWr function: new perspectives from knockout mice. Trends Phar
mncol Sci 21: 211-217 (Kratakpregledni Clanak)
Dani J A 2000 Overview of nicotinic receptors and their roles in the central
nervous systelu. Bioi Psychiatry 49: 166-174 (Koristan pregledni cia
nak)
Dawson T M, Snyder S H 1994 Gases as biological messengers: nitric oxide
and carbon monoxide in the brain. J Neurosci 14: 5147-5159 (OdUcan
uvodni pregled koji saZlma ide)e u novo) oblastI}
Dunwiddie T V, Masino S A 200 I The role and regulation of adenosine in
the central nervous system. Annu Rev Neurosci 24: 31-55 (Dobar kra
tak pregledni clanak koji naglasava zaStitnu ulogu odenozina)
Greenfield S-A 1996 Non-classical actions of cholinesterases; role in eel"
lulal' differentiation. tumorigenesis and Alzheimer's disease. Neuro
chem 1nt28: 485490 (Pregled moguce ldoge izlueme acetilholinesle"
raze)
Hagan J J, Monis R G M 1988 The cholinergic hypothesis of memory: a
review of animal experiments. In: Iversen L L, Iversen S, Snyder 5 H
(oos) Handbook ofpsychophannllcology, vol. 20, pp. 237-323 Plenum,
New York (Koristan .9azetak, soda malo zastareo, 0 dokazu kaji ukazu)e
no ulogu (lceiilholina u ui5enju i pamcenju)
Jones S, Sudweeks S, Yakel J L 1999 Nicotinic receptors in the brain: corre
latingphysiology with function. TrelldsNeurosci 12: 555-561 (Pregled
ko)i sefokusira na ulogu nikotinskih hqlinergickih receptora u kognitiv
nimfunkcijama) I
Jaber M, Robinson S W, Missllle C, Car4n M G 1996 Dopamine receptors
and brain function. Neurophannacology 35: 1503-1519 (Koristan opfiti
pregled)
Nestler E 1. Hyman S E, Malenka R C 2001 Molecular neuraphannacology.
McGraw Hill, New York (Dobar moderan udibenik)
Piomelli D 1995 Arachidonic acid. In: Bloom.F E, Kupfer D J (eds) Psy
chophannacology: II fourth genera.tion of progress. Raven Press, New
York (OdliCan pregled)
Piomelli D, Giuffrida A, Calignano A, Fonseca F R 2000 The endocannabi
noid system as a target for therapeutic drugs. Trends_Phann~col Sci 21:
218~224 (Kratak pregledni clanak 0 ulozi fmandamida II eNS)
Robertson S 1, Ennion S J, Evans R J, Edwards F A2001 Synaptic P",recep
tors. Curr Opin Ncurobiol II: 378-386 (Pregled transmilerske uloge
ATR ko)! se Jokusira na receptorsku Jarmakologiju).
Rudolph U, MOhler H 1999 Genetically modified animals in phannacologi
cal research: Mure trends. Eur J Pharmacol 375: 327-337
Seeman P, van Tol H H M 1994 Dopamine receptor phannacology. Trends
Phannacol Sci 15: 264-270 (Uvodnipregledn/ llanak)
Sibley D R 1999 New insights into doPaminergic receptor function using
antisense and genetically altered animals, Annu Rev Phannacol Toxicol
39: 313-341
VennaA, HirsehD J, Glatt CE, RonnettG V, SI;yderS H 1993 Carbonmon
oxide: a putative neural messenger. Science 259; 381-38.4 (Spekulativni
pregled, /coli ukozu)e na .9!icnosti sa NO)
Vincent S R (00) 1995 Nitric oxide in the nervous system, Academic Press,
London (Koristan kompendijum preglednih clanaka 0 svim aspeklima
NO 1/ nervnom s~~temu)
Wei L-N 1997 Transgenic animals as new approaches in phannacological
studies. Annu Rev Pharmacol Toxicol27: 119-141
489
 Neurodegenerafivni

, a.
poremecaJI

Pregled 490 ( za napredok u lecenju u ne tako dalekoj buducnosfi.

Mehanlzmi smrti nervne celiJe
- Ekscltotoksicnost 491
- Apoptoza 491
;.... Oksidatlvnl stres 493
Ishemljsko oiteeenje mozga 493
Alzhelmerova bolest 494
- Patogeneza 494
- Terapljskl prtstLlpl 496
Parkln,onova bolest 497
- KaraKterlstlke Parklnsonove bolestl 497
- Patogeneza 497
-Farmakoteraplja Parkinsonove boJesti 499
Huntlngtonova bolest 501
Neurodegeneratlvne prionske bolestl501
U ovom poglavlju razmotricemo slede6e:
490
mehanizme odgovorne za smrt neurona, sa poseb
., nlm osvrtom na deponovanje proteina (amlloid),
ekscltotoksicnost, oksldativnl stres i apopfozu
farmakoloSke pristupe (za sada u domenu hlpote
ze) u prevenclJI gubltka neurono
farmakoloSke pristupe u kompenzaclji gubitka ne
urona.
Diskusljo kola sledl usmerava se no tli najeei6a naU
rodegenerativna oboljenja, I to dernenclju (AIZhelme
rova bolest), IshemlJsko osfecenje mozga (slog) I Par
klnsonovu bolesf. Cltalac kome se iuri slobodno maze
de preskocl strane do 497. bez rizika do propustl bilo
kakav znacajan podatak za terapiju.

PREGLED
Po pravllu, Izumrll neuronl u eNS odrasllh osoba ne mo
gu se zamenltl novim ceUjama, nltl se njlhovl zavrsecl
mogu regenerisati kada dode do preklda aksona. sto
ga, svi patoloSkl procesl kojl dovode do oitetenja i smr
ti neurono imaju Ireverzibilan karalder. No prvi pogled,
ovo Ie veomo nezahvalno polje zo farmakoterapllu, i
zaista, trenutno lekovi tu ne mogu da ponude mnogo,
osim kod Parkinsonove bolestl (videti daljl tekst). lpak,
incldenca I socijalni aspektl naurodegeneratl'lnih bo
lesti I<od sve starlleg stanovnistva, poslednJlh godlna
inicirall SU oblmna isfrazivanja. Danms, razumevonJe
molekulske osnove ovih obOljenja pruza realnu nadu
Pokazano je da se novi neuroni stvaraju od celija progenitora u
nekim delovima mozga odraslih osoba, oak i kod primata. Jos nije
.reseno pitanje da Ii se to desava i u kori velikog mozga ida Ii ima
neku ulogu u ucenju i pamcenju (videti Gross, 2002; Rakic, 2002).
Svakako, ova pojava igra ma!u iii beznaoajnu ulogu u oporavku
mozga od o~tecenja. Medutim, saznanje 0 tome kako iskoristiti spo
sobnost celija progenitora (mationih celija) da stvore nove neurone
predstavlja nezaobilazan pristup u lecenju neurodegenerativnih bo
490 lesti.
MEHANIZMISMRTINERVNECELIJE .
Akutno o8tecenje celije dovodi do nekroze koja se histopato
loski karakterise oticanjem, vakuolizacijom i lizom celije, a
pracenaje povecanim nakupijanjell1 <::;a2+ i ostecenjem celij
ske membrane (videti dalji tekst). Sadrtaj nekroticne celije
obicno se prazni U okolni prostor eime se pobuduje infla
matomi odgovor. Drugi naein smrti neurona je apoptoza ili
programirana smrt ceUje (videti Raff, 1998). Apoptoza je
sporija od nekroze, nonnalno se desava tokom razvojajedin
ke i neophodna je za mnoge fizioioske proeese, na primer
za razvoj, regulaciju imunoloskog sistema i remodelovanje
tkiva. Apoptoza i nekroza javljaju se kod hronienih progre
sivnih neurodegenerativnih oboljenja (uklj~cujuci akutna
stanja, kao 8to su slog i povrede glave; za pregledni clanak
o ovoj probleroatici, videti Bredesen (1995)). Nema ostre
graniee izmedu proeesa nekroze i apoptoze u degeneraciji
neurona, te na primer faktori kao sto su ekscitotoksi~nost i
oksidativni stres mogu biti dovoljne jacine da direktno izazo
vu srort celije nekrozom iIi, ukoliko su slabijeg intenziteta,
da izazovu apoptozu. Stoga, oba proeesa mogu predstavlja
ti potencijalni eilj za eventualnu neuroprotektivnu terapiju.
Fannakoloski uticaj na tok apoptoze moZda ce postati mo
guc u buducnosti ali, trenutno, napori su ve6inom usmereni
na procese vezane za nekrozu celije, kao ina kompenzaciju
gubitka neurona lekovima.
 EKSCITOTOKSICNOST
Uprkos svoje ubikvitarne uloge kao neurotransmitera (PogIa
vlj e 32) glutamat je veoma neurotoksican i ovaj fenomen ua
ziva se ekscitotoksic:nost (vidcti Choi, 1988). Niske koncen
tracije glutamata izazivaju smI'ti neurona u kulturi celija, a
70-tih godtl1a otkrivenoje da oralno primenjeni glutamat iza
ziva neurodegeneI'acijll. Ovo saznanje izazvalo je Zllaeajno
uzbudenje u javl10sti jer se tada glutamat Airoko koristio kao
aditiv za "popravijanje ukusa" hrane. "Sindrom kineskih re
storamf' - akutni napad ukoCenosti vrata i bolova u grudima
- dobro je pOZllat i detaljno opisan, ali je Il)ogucnost tclkih
neurotoksicnih ostecenja glutamatom kao(sastojkom mane
. jos uvek u domenu hipoteze. ! .
LokaIno ubrizgavanje kainske kiseUnekoristi se u eks
perimentalne svrhe s ciUem da se izazovu neurotoksiene
lezije. Ova supstanca stimume neurone koji oslpbadaju glu
tamat, a oslobodeni glutamat svojim dejstvom na NMDA
(N-metil-o-aspartat) i metabotropne receptore (poglavlje
32) izaziva smrt neurona.
l'-J~?p.I!odan faktor mrazvoj ekscitotoksienosti je pre- .
.k~lll~r.!1'<>IlaEOmUavanje ka,lciju11la ucelij8ll'la. Mebanizam
kojim se ovaj proces ddava i dovodi do smrti neutona je
sledeci (sllka 34. I).
Glutamat aktivira NMDA, AMPA (a-amino-3-hidroksi
-5-metil-4-izoksazolpropionat) i metabotropne receptore
(poloZaj 1,2 i 3 na slid 34.1). AktivacijaAMPA recepto
ra depolarise celiju, ~to deQlokira NMDA kanale (videti
Poglavlje 32), Cime se omoguCava ulazakjona Cal.... De
polarizacija takode otvara voliaZno-zavisne kalcijumske
kanale (poloZaj 4), Cime seoslobadajos giutamata. Meta
botropni receptori izazivaju oslobadanje intracelularnog
Ca2+ iz endoplazmatskog retikuluma. Ulazak natrijuma
u celiju doprinosi daljem ulasku Ca2+ stimulacijomraz
mene Ca"/Na+ (polo~aj 5). Depolarizacija inhibira iIi
okrece smer preuzimanja glutamata (uptake), eime se p 0
vecava ekstracelularna koncentracija glutamata.
Mehanizmi koji se obieno suprotstavljaju porastu intra
po prestanku upotrebe ovog semena nije bilo novih slucajeva opi
celularue koncentracije Ca2+ i aktiviraju se u ovim situ
sanog sindroma.
acijama su: kaIcijumska efluksna pumpa (polozaj 7) i
indirektno, Na+ pumpa (polozaj 8).
APOPTOZA
Mitohondrije i endoplazmatski retikulum su veliki prosto
ri za deponovanje CaN i normalno odrzavajll intracelu
laruu koncentraciju kalcijuma ([Ca]i) pod kontrolom. Po
pllnjavanje mitohondrijalnih kapaciteta preko odredene
tacke remeii funkciju mitohondrija, smanjuje sintezu ATP
i tako smanjuje rezerve energije potrebne za rad membran
skih pumpi i za akumulaciju Ca2+u endoplazmatskom reti
kulumu. Stvaranje slobodnih kiseorucnih radikala (ROS)
takode je povecano. Ovo predstavija kriticnu tacku na ko
.ioj pozitivna povratna sprega potencira proces.
Povi~ena intracelularna koncentracija Ca2+ izaziva pro
mene u celiji od kojih su za razvoj neurotoksicnosti naj
vaWiji:
- povecano oslobadanje glutamata
- aktivacUa proteaza (kalpaina) j lipaza, sto dovodi do
osteeenja membrane celija
- aktivacija azot oksid (NO) sintaze.(NOS); niske kon
centracije NO deluju neuroprotektivno, dok visoke kon
centracije NO u prisustV11 ROS dovode do stvaranja
peroksinitrita i hidroksilnih slobodnih radikala koji oste
cuju l11110ge vazne biomolekule, ukljucuju6i iipide mem
brane, proteine i DNK.
pove6ano oslobadanje arabidonske kiseline dovodi do
poveeaoog stvaranja slobodnih radikala i inhibira preuzi
manje glutamata (poloZaj 6).
Karla se radi 0 funkciji mozga, neosporno je da su glutamat
(ekstracelularno) i Ca2+ (intracelulamo) dva najrasprostranje
nija hemijska signala. Stoga, deluje uznemirujuce saznanje
da nestankom kontrole ovih signala moze doc! do aktivaci
je citotoksicnog oste6enja. Oba faktora, i glutamat i Ca2+,
deponovani su u visokim koncentracijima u celijskim orga
nelama, kao ruene granate u magacinu s municijom. Bez di
Ierne, odbrana od ekscitotoksicnosti je neophodna da bi nasi
mozgovi imaJj bilo kakvu ansu da pretive. Energetski meta
bolizam u mitobondrijama cim jednu liniju odbrane (videti .
pretbodni tekst) i poremeeaj funkcionisanja mitohondrija,
Cineeineurone osetljivijim na ekscitotoksicno o~enje, mo
ze biti vamn patofizioloki faktor u brojnim neurodegenera
~~"
tivnim stanjima. ukljucujuci tu i ParkinsonoYU holest (PB).
Uloga ekscitotoksil!nosti u ishemijskom o!teeenju mo
zga dobro je poznata (videti dalji tekst), a veruje se da je i
vaf:an faktor za razvoj brojnih neurodegenerativnih bolesti,
kao sto IlU one 0 kojima ce se raspravljati u daljem tekstu
(videti Lipton & Rosenberg, 1994).
TPostoji nekoliko primera neurot:!egenerativnih oboljenja iza
zvanih dejstvom toaina iz spoljne sredine, koji deluju kao ago
nist! glutamatnih receptora (videti Olney, 1990). Dokazano je
da je domoinska kiselina, analog glutamata koji stvaraju dagnje,
1987. godine bila uzrok epidemije teskih mentalnih i neurolos
kih poreme6aja kod gmpe stanovnika Njufaundlenda (Newfo
undland). Na ostrvu Guam, zabeleilleno je pove6anje ucestalosti
sindroma koji su clnili demencija, paraliza i PB usled dejstva
ek:scitotoksicne aminokiseline [l-mctilaminoalanina. Prisustvo
~metilaminoalanina dokazano je u semenu jcdne lokalne biljke i
Apoptozu (Poglavlje 5) mogu pokrenuti razliciti signali na po
vrsini celije (videti revijski elal1ak, Steller, 1995). Celija se
sistematski raspada i ostaci bivaju uklonjehi pomocu makrofa
ga bez prdteceg zapaljenja..Prisustvo apoptoticnih celija mo
ze se dokazati tehnikom bojenja koja otkriva karakteristicne
prekidc lanea DNK. Uopste, odsustvo pojedinih faktora rasta
izaziva apoptozu u nervnom tkivu, a to vodi izmenama u tran
skripoiji gena i aktivaciji specificnih proteina "smrti ceJije".
Apoptozu resto vezuju za ekscitotqksienost, cak i kod akutnih
neurodegenerativnih poremeeaja, mada ova veza nije do kraja
objaSQjena. Muogo razlicitih patofiziolo~kih signala vezuje se
za apoptozu (vidi Raff, 1998), i svi, bez izuzetka, vode smrti
celije aktivacijom enzima proteaza (kaspaza), Cija je funkci
ja inaktivacija brojnih intraeelularnih proteina. Apoptozu u
nervnom tkivu sprecavaju neuronski faktori rasta, ukljucujuCi 491
 ROGI.AVlJE 4: NERVNI SISTEM

"LOSI MOMCI" GLUTAMAT

-It . .
--e ... Antagonistl
/fl .,
r I , NMDA
.- I \

""
\
r I
"
/ / "r/
f
/ /
/ ..-
I /
/ /
/ /
I
I
I
/
I /

I
I
/
I

/;
t I
I
I f
1

,,
J ;

\
,,

Ca 2+

,,
i

,,
I

'''' -. ._
->
..
tit
-
~ ~
I

Sllka 34.1 Mehanlzam ekscitotokslcnosti. Membranski receptori, jonski kanall i transportn! molekuli obeleienl su brojevi
ma od 1 do 8, i objasn]eni su u tekstu. MoguCa mesta dejstva neuroprotektivn!h lekova (Gija klinillka efiksanost nile los dokaza
na) posebno su oznawna. Mehanizmi prikazanl na levo] strani ("Iosl mome!") su on! koj! favorizuju smrt 6elija, dok su na desnoj
stranl ("dobri momc!") navaden! protektivi neurona. Videt! tekst rad! detaljnijeg objasnjanja. (ER, endoplazmatsk! retikulum; AA,
arah!donska kisalina; ROS, slobodn! kiseonicni radikali; SOD, superoksld dlsmutaza; NMOA, N-metll-o-aspartat; VOCC, volta
tnl kaleijumski kanali; IP3' Inozitol trifosfat; NO, azot oksld).

492

i nervni faktor rasta i neurotrofni faktor mozdanog porekla,
sekretorni proteini koji su neophodni za prczivIjavanje razlici~
tih populacija neurona u centralnom nervnom sistemu (CNS).
Ovi faktori rasta regulisu ekspresiju dva genska produkta,
Bax i Bcl-2, prj cemuje Bax proapoptoticki, a Bcl-2 antiapop
toticki (videti Raff, 1998; takode, i sliku 5.5). Blokiranje apop
toze na specificnim mestima je airaktivna strategija za razvoj
neuroprotektivnih lekova, ali ,ios uvek ne ubira plodove.
OKSIDATIVNI STRES
Mozak skoro svu energiju dobija mitohondrijalnom oksidativ
nom fosforiiacijom, u kojoj nastajeATP i istovremeno se mo
lekularni kiseonik redukuje do vode. Kao sporecllli produkti
ovog procesa mogu nastati pod izvesnim okolnostima ROS,
kao sto su kiseonik, slobodni hidroksilni radikali i vodonik-pe
roksid (videti Coyle & Puttfarken, 1993). Oksidativni stres je
posledica poveeanog stvaranja ovih slobodnih radikala. Oni
mogu nastati i kao sporedni produkti u drugim biohemijskim
procesima, posebno u sintezi NO i metabolizmu arahidonske
kiseline (koji su ukijueeni u eksdtotoksicnost; videti prethod
ni tekst), kao i u sistemu oksidaza meSovite funkcije (videti
"poglavlje 8). Bez kontrole, ROS o~tecuje mnoge kljucne mo
lekule, ukijucujuci tu i enzime, lipide membrana i DNK. Ne
iznenaduje postojanje odbrambenih mehanizama U obIiku en
.. ~
Ekscitotokslcnost I oksldatlvni stres
Ekscitatorne aminokiseUne (EM, npr. gtutamat) mogu
izazvatJ smrt neurona.
o Ekscitotoksicnost je uglavnom vezana za aktivaciju
NMDA-receptora, ali i drugl tipovl EAA receptora ucestvu
JU u ovom procesu .
Ekscitotokslcnostje rezultat ustaljenog porasta Intracelu
lame koncentracije Ca 2+(preopterecenje Ca 2+).
o Do ekscltotoksicnosti dotaz! u patolo~kjrn stanJlma (npr.
ishemija mozga ill epilepsija) u kojlma sa oslobadaju ve
like kolicine glutamata. Ona se moze javiti i pri unosu
nekih hernijSkih mat;!ja, kao sto j~ kainska kiselina._
o Porast Intracelulame koncentracije Ca" izaziva smrt
cellje razlicltlm mehanizmima, ukljucujuci tu i aktivaciju
,,ro.te~, stvaranj~ slobodnlh mQiIsaJaj UP-idnu Qeroksi=-
~J1aclju-U ove procese ukljueena je sinteza azot oKWda i
arahidonske klseline.
:-Br~hanizmi uklj~ceni su u zastltu neurona ad eksci
totoksicnosti, a najvaznijl su: t;:a;;sportni slstemi za 'Ca 2+,
funkcija mitohondrija i stvaranje antioksidantnih materlla
koje vezuju slobodne radlkale,
o Oksidatlvni stres definise se kao stanje u kome su korn
promitovani za~tjtni mehanizmi (slieno kao kod hipoksl
je). U celiji se akumuliraju ROS I neuroni postaju oseUjlvl
na ekscitotoksicno ostec~si",(btX,(,(; )~J;f2.J;
o Ekscltotokslcne materiJe Iz spoljne sredlne mogu doprlne
tl razvoju nekih neurodegenerativnlh bolesti,
o U cllJu smanjenlaekscitotoksicnostl koriste se raznlleko
vi: i!!1,tagonlstl glutamata. !?~a~J.IIl!!i~It!.. !gI~
(kalcljumski antagonisU) I antloksldansl ~i vezuju sio
bodne radlkale; nijedna ad ovlh supstancl nlje jOs u kll
nickoj prlmenl.
NEURODEGENERAT1VNtPOR~ME6AJI
zima kao sto su superoksid dismutaza (SOD) i kafaiaza, kao
i antioksidansa, kao ~to su aslwrbinska ki.~elina, glutation j
a.-toko/erol (vitamin E). Funkcija odbrambenih mehanizama
je da dde reaktivne molekule pod kontrolom. Neki citokini,
posebno TNFu (tumor necrosisfaclOt-a(fa; alta faktor nekro
ze tumora), koji se stvara u toku isilemije mozga i u procesi
mazapaljenja (PogJavlje 15), stimulisu zastitne mehanizme
povecanjem ekspresije SOD (videti Rothwell el aL, 1996).
Transgene zivotinje lisene receptora za TNF osetljivije su na
ishernijska osteeenja mozga. Mutacije gena koji kodira sinte
zu SOD (slika 34.1) vezuju se za progresivnu fonnu bolesti
motornog neurona poznatu kao amiotroficna latera/na sklem
za, smrtonosno oboljenje sa paralizom kojeje prateno progre
sivnom degeneracijom motoneurona; kod trdnsgenih miseva
sa mutiranom foml0m SOD razvijaju se slic:ni simptomi (vi
deti Louvel et al.,1997). Postoji mogu6nost da akumulirane
ili nasledene mutacija enzima, kao sto su mutacije enzima mi
tohondrijalnog respiratomog lanca, dovedu do kongenitalnog
. iii progresivnog povetanja osetljivosti na oksidativni stres,
sto se manifestuje razliCitim naslednim neurodegenerativnim
poremeeajima (npr. Huntingtonova bolest) iii pak neurodege~
neracijom koja je vezana za proces starenja (videti Beal et
al., 1993).
MOgllea mesta dejstva neuroprotektivnih lekova prikaza
na su na slid 34.1. Aktivnost istrafivaea u ovoj oblastije veli
ka, ali za sada' bez nekih vecih otkriea. Jedan skoraSnji, mada
... umeren pomak napravljen je sa rilumlom, supstancom koja
inhibira i oslobadanje i postsinaptitku aktivnost glutan1ata;
ovaj leku odredenom stepenu usporavarazvoj slabosti kOO bo
lesnika sa amiotrofickom lateralnom sklerozol11, Za detaljnija
objaSnjenja 0 supstancama od kojih se ocekuje uspeh kod neu
rodegenerativnih oboljenja videti Lipton & Rosenberg (1994),
Green & Cross (1997) i Wyss-Coray & Mucke (2002).
ISHEMIJSKOOSTECENJEMOIGA
Posle srcanih bolesti i raka, apopleksije sumedu vodecim uzro
cima smrti u Evrop! i Severnoj Americi. Sedamdeset procena
ta ovih ishemijskih epizoda ne dovode do smrtnog ishoda, ali
predstavljaju najceSCi uzrok trajne invalidnosti bolesnika.
PATOFIZIOLOGIJA
Prekidom snabdevanja krvlju mozga zapoch1je kaskada do
gadaja u samom neuronu, sto je i prikazano l1a slid 34.1, a
nakon toga se razvija edcm mozga i zapaljenje, ~to takode
produbljuje ostecenje mozga (videti Dirnagl et at, 1999). Na
kl1adno ostecenje nastaje,tokom reperfuzije, zbog stvaranja
ROS sa ponovnim usposta vJj anjem oksigenacije. Reperfuzij
sko ostecenje moze biti vazna komponenta kod bolesnika sa
slogom. Ovi sekundarni procesi razvij~iu se satima nakon
ishemije i predstavljaju moguce mesto za primenu farma
koterapije. Lezija nastala okluzijom velike arterije mozga
sastoji se od centralne zoneu kojoj neuroni ubzo podlcfu ire
verzibilnoj nekrozi, okruZene zonom delimicnog o~teeellja
("zasencenje") u kojoj se tokom narednih casova razvijaju 493
 POGLAVUE 4:
procesi zapaljenja i smrti celij~apoptozom. Smatra se da bi
lekovi sa neuroprotektivnim dejstvom, ukoliko se primene
tokom prvih sati od ishemije, sprecili ostecenje u ovoj zoni
delimicnog ostecenja.
Ekscitiotoksicnost glutamata ima odlucujucu ulogu u
razvoju moZdane ishemije. lshemija izaziva depolarizaciju
neurona i oslobadanje velike kolicine glutamata. Dejstvo
glutamata na NMDA receptore jedan je od uzroka akumu
lacije Ca2+ jona, posto se i ulazak Ca 2+ i smrt celija koji pra
te ishemiju mozga mogu inhibirati lekovima koji blokiraju
NMDA receptore ili kanale (videti Poglavlje 32). Takode, i
NO se stvara u kolicinama koje su mnogo vece od onih koje
nastaju pri nonnalnoj alctivnosti neurona (tj. do nivoa koji su
pre toksieni nego modulatomi).
TERAPIJSKI PRISTUP
Eksperimentaini modeli okluzije cerebralne arterije pokaza
li su da veliki broj lekova, usmerenih na mehanizme prika
zane na slici 34.1, moZe da smanji veli6nu zone zahvacene
infarktom. U ove lekove spadaju: antagonisti glutamata, blo
katori kalcijumskih i natrijumskih kanala, antioksidansi koji
vezuju slobodne radikale, antiinflamatomi lekovi, inhibitori
proteaza i drugi. Izgleda da skoro svaka supstanca deluje.
Medutim, svi pokuSaji da se razvije lek koji bi imao klinic
ku primenu bili su bezuspesni (videti de Kayser et a1., 1999).
Kontrolisane klinicke studije na bolesnicima sa moZdanim
udarom tesko su izvodljive i veoma skupe. Najve6i problem
je velika varijabilnost ishoda bolesti sa stanovista spontanog
funkcionalnog oporavka,sto znaci da vel ike gnlpe bolesnika
(obieno nekoliko stotina) treba pratiti nekoliko meseci. Jos je
dan problem j e potreba da se sa terapijom zapocne tokom ne
koliko sati od insulta. Bez obzira na sve, zavrsena su mnoga
klinicka ispitivanja (videti Keyser et a1., 1999), sa malo zna
kova efikasnosti, ako ih je uopste bilo: Obeshrabnljuca lista
Ishemijsko ostecenje mozga: slog
Slog je posledica intracerebralne tromboze iii hemoragije
(reCle) i pra6ena je brzom nekrozom neurona u centru
lezije i nesto sporiJim procesima (u narednim satima) de
generacije 6elija u zoni oko lezlje, usled ekscltotoksicnog
dejstva i razvoja zapaljenja.
Spontani .funkcionalni oporavak je mogu6 i veoma varira
od slueaja do slucaja.
Mada mnogi lekovi koji deluju na ekscitotoksicnost (videti
tekst) mogu smanjiti velicinu infarktne lezije kod eksperi
mentalnih zivotlnja, nijedan od ovih lekova nije dokazano
eftkasan kod coveka.
Tkivni elazminogen aktivator".koji razgraCiuje krvne ugrus
ke, eftkasan je ukoliko se primeni tokom 3 sata posle
nastanka ishemije.
Tkivni aktivator plazminogena (tPA- tissue plasminogen activa
tor), biofarmaceutski "razbijat ugru~ka", lekje kojije za sada poka
zao znatajnu efikasanost (videti Poglavlje 20). Treba ga primeniti
tokom tri sata posle tromboze. Korist od njegove primene je mala,
a postoji rizik od pogorsanja ukoliko je u osnovi 1!loga hemoragija,
494 a ne tromboza.
neuspeha obuhvata blokatore kalcijumskih i natrijumskih ka
nala (npr. nimodipin,fosfenih)in), antagoniste NMDArecep
tora (seifotel, eliprolid, dekstrometorfan), inhibitori osloba
danja glutamata (analozi adenozina, lobeluzol), lekove koji
potenciraju efekte GABA (npr. hlormetiazol), kao i mnoge
antioksidanse koji vezuju slobodne radikale (npr. tirilazad).
ALZHEIMEROVA BOLEST
Smatra se da je gubitak intelektualnih funkcija sa starenjem
normalan proces. Brzina i obim gubitka intele1ctualnih funk
cija su veoma varijabilni. Alzheimerova bolest (AB) je pr
vobitno definisana kao presenilna demencija, dok se danas
smatra da isti patoloski procesi izazivaju demenciju bez ob
zira na starosnu dob u vreme pojave simptoma bolesti. AB
je demencija koja nije posledica ishemije, traume mozga iIi
dejstva alkohola. Ucestalost ove bolesti znacajno raste sa go
dinaIha starosti, od 5% u dobu od 65 godina do 90% i vise
u dobu od 95 godina. Donedavno, smatralo se da demencija
vezana za starije zivotno doba nastaje zbog pennanentnog
gubitka neurona tokom zivota, koji se verovatno ubrzava sa
otezanim snabdevanjem krvlju vezanim za arteriosklerozu.
Medutim, studije od sredine 1980. godina pokazale su da u
procesu nastanka AB vaznu ulogu imaju specificni genetski
i molekulami mehanizmi (publikovao Selkoe, 1993, 1997),
sto je otvorilo novo poglavlje u terapiji ove bolesti (videti
Yamada & Nabeshima, 2000; Hardy & Selkoe, 2002).
PATOGENEZA
Alzheimerova bolest vezuje se za smanjenje moZdane ma
se i lokalizovani gubitak neurona, pretezno u hipokampusu
i bazalnom delu prednjeg mozga (prozencefalon, sastoji se
iz velikog mozga i medumozga - prim. prev.). Dve mikro
skopske promene su karakteristicne za ovu bolest: ekstrace
lulami amiloidni plakovi, sastavljeni od amorfnih depozita
proteina p-amiloida (poznatog kao AP) i intraneuronalni
spletovi neurofibrila, koje Cine vlakna fosforilisanih prote
ina vezanih za mikrotubule (Tau). Ove promene se mogu
videti i u zdravom mozgu, ali u znatl10 manjoj meri. Rana
pojava arniloidnih depozita nagovestava razvoj AB, iako se
simptomi mogu razviti mnogo godina kasnije. Kljucnim mo
mentom u patogenezi AB danas se smatra izmenjena obrada
amiloidnog proteina iz njegovog prekursora (APP; videti da
lji tekst). Ovaj zakljucak izveden je razlicitim dokaznim po
stupcima, a najvaznija je genetska analiza relativno retkog
tipa porodicne AB. Kod porodicne fomle AB otkrivena je
mutacija APP gena iIi dmgih gena koji kontrolisu stvarenje
amiloida. Gen za APP nalazi se na 21. hromozomu i kod
Downovog sindroma dolazi do ranog razvoja demencije na
lik na AD, u kombinaciji sahiperprodukcijom APP.
TDepoziti amiloida sastoje se od agregata A~ (stika 34.2) koji
sadrZe 40 iii 42 ostatka. A~40 se u normalnim okolnostima stva
ra u malim kolicinama, dok se A~42 stvara u vecim koli~inama
kao postedica genske mutacije spomenute u prethodnom tekstu.
Oba protein a formiraju amitoidni plak. A~42 ima vecu sklonos( da
 NEURODEGENERATtvNIP.OREMECAJ.L

formira pJak od Afj40, te se Ap42 smatra najodgovomijim za stva
ranje amiloicia. A!340 i A~42 nastaju proteoliticlmm razgradnjom
mllogo veeeg membranskog proteina APP, kojl se mote Dati i u
mnogim zdravim ceUjama. ukljucujuci tu i neurone eNs. Proteazc
kojc razgrailuJu APP u sekvence AP poznatc su kao sekretazc
nmmalnim oko.lnostima ft-sekreta::<:" deluju na oslobadanJe velika!,
ekstl'acelulamog dOll1ena u vldu solubilne fonne APl', koja uceslvu
ju u brojnim. malo razjamjenim trofickim proce!uma. FonmraDJe
AP ukljucuje proteoliticko dCJstvo I y-sekrflaza na dva razlicita
dela molckuJa APP, medu kojima je jedno u njegovom intramem
branskam domenu (siika 34,2). Gama-sekretaza je neprecizan en
zim koji seee APP na razlicitim mestill1a u istom okrul.enju, sto za
posledicu ima stvaranje AfJ fragmenata razlicite duzine uidjucujuci
tu i Af340 i A/342. Mutacija ovog regiona APP gena utiCe na domi
nanatno Il1csto cepanja proteinskog lanea, u smilliu stvaranja vece
kolicine Ap42. Mutacija odvojenih gena za presenilin dovodi do
pove6ane aktivnosti 1'-sekretaze, jer su proteini presenilini uklju~e
nl u regulaciju aktivnosti ovih enzima. Ove dYe mutaeije vezane za
AB dovode do povecanja odnosa Af342 prema A/340, &to je i potvr
dena odredivanjem koncentracije u plazmi, i sluZe kao marker za
potvrdu porodienog oblika AB. Mutacija drugog gena za protein
koji transponuje lipide apoprotein E4, takode je predisponirajuci
faktor za AB jer ekspresija abnonnalne forme ApoE4 proteina uhf
zava agregaciju Ap.
Tacan mehanlzam kojim akumulacija AP izaziva neurodegcneraci
ju nije do kraja objanjen (videti Y!Ulker, 1996). Postoje dokazi da
U ovom procesu celije podlezu procesu apoploze, mada se pominje
i zapaJjenski prOCell. Ekspresija mutiranih gena vezanih za AB kod
transgenih Zlvotinja dovodi do stvamnja pluka i lleurodegeneracij e,
clme se poveCilva osetljivost neurolll'l CNS na isbemiju. ekscitotok
SiCllOSl i oksidativni stres; p<>veeana vulnerabilnost mote biti uzrok
progres.ivne neurodegeneraci,je kod AB. Transgeni modeli bice od
veli)<:e konsti za lspitivanie lekova kojl usporav~iu neurodegenera
tivlle procese.
Drug! vuan biohemijski fuktor je Tau protein koji emi spletove
neurofibrila (slika 34.2). Njihova uloga u procesu neurodegenera
cijc nije potpuno jasna. marla se "taupatije" opisuju kad mnogih
nCllrodegellerativnih bolesti (videti Lee et aI., 2001). Tau protein
je normalni sastojak neurona i nalan !Ie U okviru intracelulamih
mikrotubula. Kod AB i drugih taupatija ovaj protein se abnonnalno
fbsforilise i talo!i int:racelulamo u obliku pamih helikoznih filarne
nata sa karakteristicnim izgledorn pri mikroskopij!. Ukoliko dode
do smrti celije, ovi .filament! se vezujll u ekstracelu'lame neurofibri
lame zamotuUke. Pretpostavlja se. ali jo uvek bez dokaza, da fosfo
rilaciju Tau proteina potencira prisustvo AP plakova.\.Da Ii biperfos
fbrilacija i iutracelulami depoziti Tau proteina olitecl:ljll celJju nije
do kraja jasno; takode n\je poznato da Ii fosforilacija~tau protein a
remet! brzi aksonski transport koji zavisi od mikrotubura.
Gubltak holinergii:klh neurona
Mada su zapa.zene promene mnogih transmiterskih sistema,
pretezno postmonalnom analizom moManog tkiva obolelih
od AB, karakteristil\an je relativno selektivni gubitak holi-

Mutaclje APP i presenllina

Cepanje po~'ecavaJu nastanak Af340 i AP42
sekretazama
~
'Y
FIZIOLOSKI PUT 1...~ .AMIL.On~OqENI PUT'
':"',~" " :, '.. ,", '.

Mesta , ,
amiloidogenih I

mutacija Y -:'\'7r-",:,-~ ApoE!4 mut~cIje '.

sAPP . pove6aitiiju agregaclju
Agregaclja . . . .. .

t
Funkclja
faktora rasta
.~

Tau-P
~ Tau

. . . . . . l.~
AMIL.OIDNI
PLAKOVI
\ .
~
r:?
Pami spiralni
filamenti
NEUROF~RILARNI
SPLETOVI

SMRT NEURONA

Slika 34.2 Patogeneza Alzheimerove bolesti. A Struktura amiloidnog prekursomog proteina (APP), sastoji se od sekretor
nog APP (sAPP) i A~ amilold proteina. Region ukljucen u amiloldogensku mutaciju otkriven je kod slucajeva porod lone Alzhei
merove bolesti i nalazi se boone od A~ sekvence. Cepanje APP ukljuouje tri proteaze: sekretaze a, Ply. Alfa-sekretaze stvaraju
solubilnu APP, dok f3 i y sekretaze stvaraju amiloid !3 protein (AI3). Gama-sekretaze mogu da cepaju APP na razlloitlm mesUma
stvarajuci Af3 peptide razlil\lte duzlne, ukljucujuCl I A1340 i A1342, od kojih poslednji navadeni pokazuje snatnu tendenclju agre
gaclje u amiloldnl plak. B Sudbina APP. Glavnl "fizloloski" put dovodl do porasla sAPP, sto poveCava broj troficklh funkcija. Ce
panje APP na razliciim mestima dovodl do poveeanog stvaranja Af3 amilolda, predominantno Af340, koji je slabo amiloidogen.
Mutacija gena za APP iii presenlIIn dovodl do povet.:ane razgradnje APP putem amiloldogeneze. odnosno povecane proporcije
stvaranja snazno am!loidogene forme Af342. Agregacija AP potencirana je I mutacijom na apoE4 genu. (Tau, protein vezan za
mikrotubule - microtubule-associated protein).
495

 , ,
POGLA\IWE4:NERVNISISTEM
nergickih neurona u bazalnim jedrima prednjeg mozga (Po
glavlje 33). Ovo otkrice iz 1976. go dine ukazalo je daje mo
guc farmakoloski pristup u vracanju holinergicke funkcije,
dovodeci do primene inhibitora holinesteraze u lecenju AB
(videti'dalji tekst). ' kao sto su formiranje A~ pod uticajem ~- i y-sekretaza, neurotoksic
Aktivnost hohn acetiltransferaze (CAT) u korteksu i hi
pokampusu znacajno je smanjena (30-70%) kod bolesnika
sa AB, ali ne i u drugim poremecajima kao 5to su depresija
iii shizofrenija; aktivnost acetilholin esteraze je takode u ve
likoj meri smanjena. Receptorske studije pokazuju da gusti
na muskarinskih receptora nije promenjena, ali broj nikotin
skih receptora jeste, posebpo u korteksu.
TERAPIJSKI PRISTUPI
SkoraSllj i napredak u razumevanju procesa neurodegeneraci
je u AB tek treba da rezultira uvodenjem terapije koja bi joj
usporila tok. Trenutno, inhibitori holinesteraze (videti Pogla
vlje 10) jedini su prihvaceni lekovi u lecenjuAB, mada se za
mnoge lekove tvrdi da popravljaju kognitivne funkcije; prou
cavaju se i novi pristupi (videti Aisen and Davis, 1997).
" Inhlblto,ri hQUnesteraze"",
Takdn je bio prvi lek koji je odobren
".,)1i'<#'~'~#:,;1.;'~
za terapiju AB, pos
to potenciranje holinergicke transmisije moze nadoknaditi
holinergicki deficit. Stuaije su pokazale da umereno pobolj
sava rezultate testova upamcivanja, kao i kognitivne fUllkci
je, kod 40% bolesnika sa AB, ali ne i drugih funkcionalnih
parametara od znacaja za kvalitet zivota. Takrin je daleko od
idealnog; mora da se primenjuje cetiri puta dnevno i izaziva
holinergicka nezeljena dejstva, kao sto sUJJllJPninaj"grc.ei
",!l",~t,?,!]~J9k<}L~2,~.nY!\Ib.,b.Qlesniki:l",$e P9i,):azaoj.,hepatotok""
!Sl)t!}l; Kasnije otkrivene supstance, sa ogranicenom efika- '
snoscu, ali vecom delotvomoscu od takrina u popravljanju
kVilliteta zivota, ukljucuju:
(!~!!,~!~!!t.koji nije hepatotoksican
"X~X!Ji&!!ll.!!~preparat duzeg dejstva, selektivan za eNS,
sa malim brojem perifemih holinergickih nezeljenih dej
stava
",grua,llt,~,!!!!!h"prirodni alkaloid iz biljke porod ice visiba
ba, deluje dvojako: delimicl10 kao inhibitor holinestera
z7a delimicno kao alostericld aktivator nikotillskih re
ceptora u mozgu,
Ostali lekovi za koje se smatra da popravljaju holinergicku
funkciju u CNS su u procesu ispitivanja i to su uglavnom
agonisti muskarinskih i nikotinskih receptora. Rani rezultati
klinickih studija govore da nijedan od ispitivanih lekova ni
je dao ohrabrujuce rezultate.
Drugi lekovi
'fDlhldroergotamin je godinama koricen u terapiji demencije.
On deluje kao cerebralni vazodilatator, i studije BU pokazale da ma
Io iii nikako ne utice na popravljanje kognitivnih funkcija. "Noo
tropni" lekovi (stimulisu mentalne funkcije - prim. prev.), kao to
su piracetam i aniracetam popravljaju upamcivanje kod eksperi
mentalnih zivotinja, verovatno potenciranjem osJobadanja glutama
496 ta, ali njihova efikasnost nije dokazana kod AB.
Inhibitori neurodegeneracije
'f Za veCinu bolesti 0 kojirna se diskutuje u ovom poglavlju, uklju
cujuci tu i AB, za sada neuhvatljivi "sveti graI" u terapiji bio bi lek
koji usporava proces neurodegeneracijc. Danas, mi imamo neko
liko dobro dcfinisanih ciljnih mesta d"jstva potencijalnih lekova.
nos! A~ itd., kao i niz transgenih animalnih modela AB na kojima
se mogu testirati supstance, sto Cini da perspektive svakako izgleda
ju svetlijc nego pre jedne decenije (videti Hardy & Selkoe. 2002),
Neka otkriea vredi pomenuti:
Inhibitori Pi y-sekretaza !renutuo su u fazi klinickog ispitivanja.
Genijalan novi pristup Schenk-a i saradnika (1999) ueinjen je
imunizacijomAB transgenetskih miseva saAp proteinom. Pokaza
10 se da imunizacija ne sarno da spreCava nastanak Flaka,
vee cini
proces reverzibilnim, time se sugerise da bi imunol1~ki pristup bio
koristan i kod coveka. Medutim, pokazalo se da a'uti-AP an!itela
izazivaju zapaljenjski proces u eNS. te je projekat napuAten.
EpidemioloSke studije pokazale su da neki nesteroidni anti in
flamatomi lekovi (NSAIL; videti PogJavlje 15). koji se rutinski ko
riste u terapiji artritisa smanjuju rizik od razvoja AB. Ibuprofen
i indometacin su se pokazali efikasnim u prevenciji AB, dok su
neefikasni bili aspirin i steroidni antiinflamatomi lekovi, bo sto
je prednizoloD. SkoraSnja istraZivanja (villi de Strooper & Konig,
2001) govore da NSAIL dejstvom na y-sekretaze SIDanjuju stva:
ranje Ap42. Ovaj efekt nije vezan za inhihiciju ciklooksigenaze
kojom NSAIL smanjuju zapaljenja. Stoga. izgleda m<>guee dobiti
supstancu koja bi selektivno inhibirala y-sekretazu, ali bez inhibi
cije cikJooksigenaze, cime bi se izbeglanezeljena dejstva primene
NSAIL.
( 1jef?r/L-hoL!/V .idl '
Demenclja I AJzheimerova bolest \ ..: ~'
Alzheimerova bolest je demencija vezana za starlJe tivot
no doba I treba je razlikovatl od vaskulamih demencija
koje su naleesee posledica motdanog infarkta.
Glavne patoloske karakteristike AS su razvoJ amiloidnlh
plakova, spletov8 neurofibrila i gubitak neurona (poseb
110~~bazalnom deJuprednjeg mo
zga).
Amlloldni plakovi sesastoje ad A~ fragmenl'1taprob:~lna
prekursora amiloida (amyloid precUrsor protein.- APP).
normalnog sastojka membrane neurona/'hastaloQ' dej
stvom 13 j v-sekretaza. RazvojAB se vezuje za snatno
stvaranje Ap. st6 dovodi do' neurotoksienosti.
Porodiena (inaee retka) forma Alzheimerove bolesti posle
dica je mutacije gena za,APY-Jliodvojenoggena za~~.:::.
.J}ilin. Cbe mutacije dovod,e ,do sname produkcije Ap.
Spletovi neurofibrila predstavljaju agregate,veoma fosfo
rilisanlh forml neuronskog proteina (Tau). Veza Izmedu
ovlh struktura i neurodegeneracije nije poznata.
Gubltak holinergickih neurona smatra se uzrokom oteta
nog ucenja i pameenja kod bolesnlka sa AB.
.:JnbilLitori holinesteraZ!L(takrin. donepezil. rivastigmln)
dokazano su konsni kod AB, iako jenjihova efikasnost
ogranicena.
Mnogi drug; lekovi, u koje se 1:I~ajruy"O~ftdnL'\U1Zodila
,__.,"~~I2fL~'dlhidroergotaminU~karin~J~Wl~1E.g1sti,~areko!ln.
"pilokarpin) I lekovi koji"poboljsavajukognitiyn'efunkcile
(piracetam, aniracetam) nlsu pokazall znacilIjillfl uspeh
kod bolesnika sa AB i nisu zvanicno odobreni uterapiji
ove bolesti.
Nekl-,agt!!gflamatgrni lekovi, kaoikliokinol~el!!iJM~i~
agens).mogu usporlti neurodegenerativne procese i sa-'
mlm tim klinickuevoluciju bolesti.
 Af3 plak vczl~ie bakar i cink, a eliminacija ovih metalnih jona
iz cirkulacije olaksava razgradnju plaka. Amebicidni lek kllokillol
je heliraJuci agens dOYodi do regresije u 8tvaranju amiloidnih
depozitu kod esperimcntainih zivotinja sa AB i njegova efikasllost
se trellutno kliniCki ispilllje,
Nedostatak iaktora fasta (posebno fll1rvnog faktorll rasta) mo
ze doprineti gllbitkll holinergicklh lIeuwna prednjeg mozga koeI bo
iesllika sa AI3, Ubrizgavanjc faktora rasla u sanie ~1rukmre mozga
nije realno izvodljiva procedura za rutinsku pl'imcnu, ali altema
IlYni pristupi, kao sto je implantacija celija modifikovanih da 11I~c
ovaj faktor rasta, trenlltuo SIl Il fazi kliuickog ispitivanja.
PARKINSONOVA BOLEST ( jasnije vezan za deficit dopaminaje hipokinezija, koja se desa
i va odmah i uvek po nastanku lezije. Rigiditet i tremor imaju
KARAKTERISTIKE PARKINSONOVE BOLESTI
Parkinsonova bolest (PB) je progresivno oboljenje, zastu
pljeno u starijem zivotnom dobu i bolest karakterisu poreme
caji pokretljivosti. Glavni simptomi su:
tremor u mirovanju, koji se najcesce prvo javlja na ruka
rna (''pravljenje pilul,a") i smanjuje se prilikom voljnih
radnji
rigiditet mi~iea, prepoznatljiv kao poveean otpor pri pa
sivnim pokretima ekstremiteta
usporenost voIjnih pokreta (hipokinezija), izazvana deli
micno rigiditetom muskulature, a'delimicno prisutnom
inercijom motornog sistema, sto znaci da je motornu ak
tivnost tesko zapoceti kao i zaustavitL
Hod parkinsonicara je karakteristicno usporen, sa sitnim ko
racima, pa izgleda kao da pri hodu vuku noge. Parkinsonicar
tesko otpocinje kretnje, ali se tesko i zaustavlja iii menja pra
vac. PB je cesto praeena demencijom, jer se degenerativni
proces ne ogranicava sarno na bazalne ganglije vee napada i
druge delove mozga.
Parkinsollova bolest se cesto javlja bez jasnog razloga,
ali moze biti posledica i ishemije mozga, viruSllOg encefali
tisa ili drugih obHka patolo~kih osteeenja. Simptomi PB mo
gu biti izazvani i lekovima, najcesce lekovima koji smanjuju
kolicinu dopamina u CNS (npr. rezerpin, videti Poglavlje
11) iii lekovima koji blokiraju dopaminske receptore (npr.
antipsihotici, kao sto je hlorpromazin; videti Poglavlje 37).
Relativno je retka pojava ~ve qolesti u mladem zivotnom
dobu i ukoHko se javi vezana je za porodicni oblik PB, odao
S110 dye genske mutacije (sinuklein iparkin). Proucavanjel11
ovih l11utacija objaslljene su neke vazne cinjenice vezane za
mehanizam nastanka neurodegenerativllog procesa kod PB
(videti u daljem tekstu).
NEUROHEMIJSKE PROMENE
U oSllovi PB je ostecenje bazalnih ganglija. Hornykiewicz je
neurohel11ijsko poreklo ove bolesti opisao 1960. godine, kada
je postmortalnim ispitivanjem mozga obolelih utvrdio da je u
nigrostrijatnil11 strukturama (substantia nigra i corpus stria
tum) (videti Poglavlje 33) znatno smanjen saddaj dopamina
(obicno manje od 10% od nonnalnih vrednosti). Smanjenje
koncentracije dopamina vezano je za gubitak dopaminergic
kih neurona u zoni s. nigra i degeneraciju nervnih zavrsetaka
u strijatumu. Zabelezeno je i smanjenje drugih monoamina
i to pre svega NA i 5-hidroksitriptamina (5-HT), ali u moo
go manjoj mcri od sniZenja dopal11ina. Kasnije studije (npr.
ispitivanje transporta dopamina u strijatuillu pozitronskom
emisiollom tOll1ografijom; videti slilm pokazalt: su da
je sl11anjenjc koncentracije dopamina u ovim regijama mozga
dugotrajan proces i da se simptomi javJjaju tek kada se kon
centracija dopamina ustrijatumu spusti na 20-4{l% od normal
ne. Lezije nigrostdjatnog puta iii hemijski indukovan gubitak
dopaminergickih neurona kod eksperimentalnih zivotinja,
takode, dovodi do razvoja simptoma PB. Simptom kojije naj
kompleksniji mehanizam nastanka i pored porel11ecaja tran
smisije dopamina vezani su i za promene drugih neurotransmi
terskih sistema (delimicno acetilholina, noradrenalina, 5-HT i
, GABA (gama-aminobutema kiselina)). Kod eksperimentalno
izazvanih lezija nigrostrijatnog puta zapaZaju se dye pojave:
hiperaktivnost, odnosno pojacano stvaranje neurotransmitera
u preostalim dopaminergickim neuronima i povecanje broja
dopaminergi~kih receptora, kao posledica denervacijske hi
persenzitivnosti (videti Poglavlje 9). U strijatumu dominiraju
D,- (ekscitatorni) i D2 - (inbibitorni) receptori (videti Pogla
vlje 33), a n~to je manji broj D3 - i D4 receptora.
Holinergicki neuroni koji pripadaju strijatumu (koji
imaju najveei saddaj acetilho1ina, CAT i holinesteraze u
mozgu) takod:e su ukljuceni u nastanak PD (kao i Hunting
tonove bolesti; videti sliku 34.3). Dopamin snaZlio inhibira
oslobadanje acetilholilla iz strijatuma i hiperaktivnost holi
nergickih neurona (usled nedostatka dopamina) dovodi do
razvoja simptoma PB, dok se hipoaktivnost (usled prezasice
nosti dopaminol11, a sekundarno deficitom GABA) manife
stuje hjperkinetickim pokretima i hipotonijom, sil11ptomima
karakteristi~nim za Huntingtonovu bolest (videti.sliku 34.3).
Cilj terapije obe bo1estije popravljanje ravnoteze izmedu do
pal11inergicke i holinergicke transmisije u CNS.
PATOGENEZA
Veruje se da je Parkinsonova bolest uglavnom pos1edica dej
stva faktora spoljne sredine, l11ada su i retki slucajevi heredi
tame fonne PD uputili na moguc mehallizam rmstanka ove
bolesti. Kao i kod drugih neurodegenerativnih bolesti, oste
cenje je posledica dejstva tri poznata krivca: ekscitotoksiCfio
sti, oksidativnog stresa i apoptoze (videti Olanow and Tatton,
1999). Beal (2001) je na osnovu eksperimentalnog modela
PB opisao najvaznije aspekte patogeneze ove bolestL
Neurotoksini
Jedan slucajan dogadaj bacio je novo svetlo na etiologiju Par
kinsonove bolesti. Kod gmpe mladih narkomana IZ Kalifomi
je, 1982. godine, razvila se posebno teska fomla Pal'kinsono
ve bolesti (poznata kao sindrom "sledenog zavisnika"), pod
uticajem l-metil-4-fenil-l ,2,3, 6-tetrahidropiridina (MFTP),
necistoee preparata koriscenog kao zamena za heroin (videti
Langston, '1985). MPTP dovodi do ireverzibill10g ostecenja 497
 ,POGI.AVlJE4:

'Motomi korteks

Slika 34.3 PojednostavlJen prikaz organizacije ekstrapiramidalnog sistema I oiteeenJa kola nastaju tokom Parkinso
nove i Huntlngtonove bolest!. U prvom slueaju, oAtecen je Inhlbltornl dopaminargickl put od substantia nigra (pars compacta)
do striatuma povecanom aktlvnosCu GABA..ergicklh celi)a u strljatumu, sto za posledicu ima inhibiciju GABA-ergiCldh celija
substantia nigra (pars reticulata), Cime se smanjuje Inhibitornl uticaj na talamus I korteks i nastaje rigiditet. OopaminergiCka Inhl
blel)a CelIja strijatuma suprotstavlja sa ekseltatornom utleaju holinerglckih intemeurona. Oiteeenje sa mote PQpravitl primenom
dopamlnerglCklh (02 iii D3) agonista iii muskarinskim antagonlstima. Kod Huntingtonov6 bolesti, GABA-ergickl strijatonigralnl
put je oAta6en i razvijaju sa afakti suprotn! onima koji se mog'u vldeli kod Parklnsonova bolesti. (P comp, pars compacta; P rei,
pars ratieulata; GABA, gama-aminobuterna klselina; ACh, acetilholin.)

nigrostrijatnih dopaminergiekih neurona kod velikog broja Molekularnl aspekti

Zivotinjskih vrsta, a kod primata izaziva sindrom sliean Par
kinsonizmu. Pre svega, MPTP se pretvara u toksicni metabo
lit, MPP+, pod uticajem enzima monoaminooksidaze (MAO:
tacnije, preko MAO-B podtipa ovog enzirna; videti Pogla
vlje 38). Zatim, transportni sistem za dopamin preuzima tako
nastali MPP+, koji deluje selektivno na dopaminergicke neu
rone; ova supstanca inhibise oksidativne procese u mitohon
drijama i izaziva oksidativni stres (videti i:>rethodni tekst).
Izgleda da MPTP selektivno unistava nigrostrijatne neurone,
a ne deluje na dopaminergieke neurone u drugim delovima
mozga - iz za sada neobjaiinjivih razloga. Selegilin, selektiv
ni MAO-B inhibitor, spreeava neurotoksieno dejstvo MPTP
blokadom njegove konverzije u MPP~. Takode, selegilin se
koristi u lecenju PB (videti dalji tekst); pored inhibicije raz
gradnje dopamina, on spreeava metabolicku aktivaciju poten
cijalne endogene iIi egzogene supstance slicne MPTP' koja
moze izazvati PB. Bez obzira da li njegovo dejstvo odrazava
prirodnu patogenezu PB, MPTP je veoma korlstan za testira
nje novih lekova u eksperimentalnim uslovima.
Neki herbicidi, kao sto je rotenon koji selektivno inhi
bira funkciju mitohondrija kod zivotinja, izazivaju sindrom
sliean PB. Ova cinjenica potvrduje tezu da toksini iz spoljne
sredine mogu imati znacajnu ulogu u nastanku PB kod ljudi,
s obzirom na to da je poremecena mitohondrijalna funkcija
dokazana i kod Ijudi sa PB.
Moguce je da dopamin sam izaziva otecenje, S obzirom na to da
oksidacijom dopamina dolazi do porasta koncentracije potencijal
~98 no toksicnih metabolita.
'f Parkinsonovu bolest, kilo i mnoge druge neurodegenerativne bole
sti, karakterise prisustvo proteinskih agregata, takozvanih Levijevih
telaSaca (Lewy bodies) u razlicitim delovima mozga. Levijeva telaS
ca sadrZe veliku kolicinu sinaptickog proteina Il-sinukleina (a-synuc.
lein) cija funkcija nije poznata. Alfa-sinuklein se nalazi u velikoj
koMini i u mozgu zdravih ljudi. Kod hereditarnog obJika PB, genska
mutacija izaziva promene na INinukleinu i veruje se da ova mutacija
cini proteine oipornim na razgradnju unutar celije, usled cega 5e oni
gomilaju i stvaraju Levijeva tel~a. I druge mutacije prot<:ina koji
ucestvuju u intracelularnoj razgradnji proteina (npr. parkin) mogu
se vezati za patofiziolo~ke procese u PB. lako mnoga pitanja ostaju
otvorena, veruje se daje okldac zarazvoj PB poremeeaj u deponova
nju a-sinukleina, i:ime se obezbeduju neophodni uslovi za stvaranje
Levijevih tela~aca. Prisustvo Levijevih telaAaca cini neuron osetljivi
jim na oksidativni stres, mehanizmom koji za sada nije objasnjen.
Parkinsonova bolest
Parkinsonova bolest (PB) je degenerativno oboljenje be
zalnlh gangUja kOje se manifestuje tremorom u mlrova
nju, uko6enoscu misi6a i hlpokinezljom, a eesto je pra6e
na I razvojem demancije.
PB je naj6esce idlopatskog porekla, ali moze bltl I posla
dica sloga, vlrusnih infakclja iii moze bit! izazvana lekovl
ma (antlpslhotleima).
PB je u poeetku posJedica rane degeneracjje,..s:I.QQ~iner.
gl6klh nigrostrijatnih neurona, dok se ukasnljem stadlju
---~
mu pretvara u op!itu neurodegeneraclju.
PB moze Izazvati i ~ (videti tekst) koji
deluje na dopaminergleke neurone. Slieni neurotQkslnllz
spolJne sredlne, kao I genetskl faktor! mogu bit! vazn! za
razvoj PB.
 Oksidativni stres usmeren na dopaminergicke neurone moze biti po
sledica i dejstva MPTP - slicnih toksina iz spoljne sredine,
FARMAKOTERAPIJA PARKINSONOVE BOLESTI
Uprkos pocetnom optimizmu, nijedan od lekova koji se ko
riste u terapiji PB ne usporava napredovanje same bolestL
Opsti pregJed i buduCi trendovi u lecenju PB opisani su u
revijskim clancima (Hagan et aL, 1997 i Stern, 1997), U tera
piji Parkinsonove holesti koriste se sledeee grupe lekova:
1 lekovi koji nadoknaduju dopamin {Up!'. lev,!,MlmLJ!:. koja
;~~'~bic~o up~;~bljava. ~;'Ghrb;ri~a d;E;d~ka:mWi;.
L~~R~,iIi~~!i~kao ~to SlL!@rltiq~n3iQ~n::,
samo 34 imaju bolje nulaze nego na pocetku lecel\ja, 32 bo
lesnika umru, a kod 21 terapija biva prekinuta. Najverovat
nije, gubitak efikasnosti leka je posledica progresij() bolesti,
ali i nishodlle regu\acija rcceptora, kao i dmgih kompenza
tornih mehanizma. Trenutno nema dokaza da Jevodopa ubr
zava neurodegenerativne procese pove6anim stvanll1jem do
pamina, sto je bilo predmet teorijskih rasprava (videti pret
hodlli tekst). Oralna primena levodope produz.ava ocekivani
zivotni vek bolesnika sa PB, verovatmiJ zbog popravljanja
motorne funkcijc, iako nema uticaja ua neke simptome bole
sti (kao sto su disfagija i kognitivno propadaIlje).
Nezeljena dejstva

t:~Ql~Entakapon,
,~~}{. '
inhibitor katehol-O-metil-transfera
~""JF07/;W",-=-=",_,",,-"=L
Dominiraju dva glavna nezeljena dejstva: diskinezija i feno

ze (COMT), enzima koji inhibira razgradnju dopamina. men "ukljuceno-iskljuceno" ("on-off").

2/ Jkoyj kojL"~I31jy~IsaJ)<~<?,!l1~ti!9J?!!!l.iI:!e!i!1. 1d!!"jlL11."~

~. re~S!toraJ.~pr.
bromokriptin, pergolid, IiBudd, prami~ Dlskinezlje
peksol). Kod ve6ine bolesnika tokom prve dye godine primeue levo
:$ ,MAO-B inhihiw:r.i!npr. lelegjJiDJ dope javljaju se nevoljni pokreti (diskinezije). Najces6e se
1" kkovi, k2ii,,R2t::::&l~~, (npr. javljaju nevoljni pokreti liea i ekstremiteta i mogu da budu
amantadMl).. veoma izraZeni. Smanjenjem doze lcvodope nevoljni pokre
}'~Fgt;Ui8ti !!wJl~.(npr.~; ti se smanjuju, ali se rigiditet misi6a pogorSava. S1oga, gra-

LEVODOPA~I'"
Levodopa je lek prvog izbora u terapiji PB; gotovo uvek
se kombinuje sa inhibitorima dopa dekal'boksilaze u perifer
Levodopa + benzerazid + seiegilin
nim tkivima, Hi sa M:!Jtbidopom.ili"sa,,,benzerazidom, eime
0--0 Bromokriptin
se oko 10 puta smanjuje terapijska doza i redukuju periiema
l1--li Levodopa + benzerazid
nezeljena dejstva leka. Dobro se resorbuje u tankom erevu,
aktivnim transportom i u zidu ereva veliki deo leka biva
~ 4
inaktiviran dejstvom MAO. Poluvretne eliminaeije leka iz 0
t:
Q)
plazme je kratko (oko 2 sata). Konverzija levodope u dopa = 3
.0
0
min, kojom se.na perifedji gubi do 95% primenjene doze III
0 2
Q.
levodope, uz razvoj neprijatnih nezeljenih dejstava leka, III
Q)
t:
moze se spreCiti kombinovanom primenom inhibitora dopa 0
~ 0
dekarboksilaze, Dekarboksilaeija se desava brzo u rnozgu, 0
~

S obzirom na to da inhibitori dekarboksilaze ne prolaze krv

III -1

ro

t:
no-mozdanu barijeru. Nije jos poznato da lije efekt leka po (l)
E
-2
slediea pojacanog oslobadanja dopamina iz malo preostalih e
0- -3 ,
intaktnih neurona iii "poplave" strijatuma egzogenim dopa 0 12 24 36 48 60 72
minom. Studije na eksperimentalnim zivotinjama pokazale Broj meseei od ukljucivanja u studiju

su da levodopa moze delovati i kada nema dopaminergickih

nervnih zavrsetaka. Medutim, terapijska efikasnost levodo Slika 34.4 Poredenje komblnaclja levodopa/ben

pe smanjuje se s napredovanjem bolesti, pa se smatra da je zerazid I levodopalbenzerazid/selegilln, kao i mono

deo aktivnosti leka ipak posledica prisustva funkcionalno terapije bromokrlptlnom, na progresiju slmptoma

Parkinsonove bolestl. Bolesnlei Su procenjivanl stan

aktivnih dopaminergickih neurona u odgovarajuCim struktu

dardnim testovima onesposobljenosti (249 do 271 bole

rama CNS. Kombil1ovana primena levodope sa inhibitorima snlka u svakoj grupi), Pre terapije, prosecno smanjene

COMT (videti Poglavlje 11), kao sto je entakapon, s eiljem vrednosti na ovoj skali bilo je 0,7/godisnje. Kod sve tri

inhibicije razgradnje leka, pokazala se klinicki efikasnom. lecene grupe zabeiezen js napredak u prvim godinama

(2-3 godine) leeenja, dok bi kasniJe doslo do stagnacije

iii pogorsanJa usled pojave refraktarnosti na terapiju iii

Terapijska efikasnost pak usled napredovanja same bolest!. Bromokriptin !ma

Levodopa u pocetku terapije cak kod 80% bolesuika zl1aeaj nesto slabiji ucinak od levodope. U grupllecenih bromo

no popravlja rigiditet i hipokineziju, a kod 20% bolesnika kriptinom zabelezen je veel bro] odustaJanja od lecenJa

zbog nezeljenih deJstava leka. (Parkinson's Disease Rea

oporavak motomih funkcija je kompletan. Tokom lecenja

search Group 1993 Br Med J 307469-472,1993.)

efikasnost levodope se smanjuje (slika 34.4). U tipicnoj stu

diji sa 100 bolesnika lecenih levodopom tokom 5 godina, 499
 4: NERVNI SISTEM
~ nica izmedu zeljenih i nezeljenih dejstava cesto je veoma
tanka i zavisi od duzine primene leka,
"On-off" fenomen
Hrze fluktuacije u klinickoj slici karakteristicne su za ovu
bolest. Desava se da fazu normalne pokretljivosti iznenada
smeni izraZena hipokinezija i rigiditet u trajanju od nekoli
ko minuta do nekoliko sati, da hi zatim opet bolesnik usao
u fazu nomlalne pokretljivosti,:'On - off" fenomen prisutan
je samo kod bolesnika lecenih levodopom, a nema ga kod
nelecenih bolesnika ili u primeni drugih anti-PH lekova, Raz
voj "on-off' fenomena moze nastupi naglo, pa se desava da
bolesnik stane u toku hoda sa osecajem sledenosti u mestu
iii pak nije u stanju da ustane sa stolice na koju je inace seo
normalno nekoliko minuta ranije, Mehanizam nastanka ovog
interesantnog fenomena nije obja~njen, Kod nekih bolesni
ka fluktuacije u klinickom ispoljavanju bolesti poslcdica su
promena koneentracije leka u plazmi, Pretpostavlja se da se
sa pogorsanjem bolesti smanjuje sposobnost neurona da skla
di~te dopamin, pa ce terapijski ucinak levodope vise zavisiti
odkontinuiranog ekstraneuralnog stvaranja dopamina, proce
sa koji iskljueivo zavisi od stabilne koncentracije levodope,
Primena preparata levodope sa produzenim oslobadanjem,
iii kombinovanje levodope sa inhibitorom COMT kao sto je
entakapon (videti prethodni tekst), moze se koristiti s ciljem
smanjenja oseilacija koncentracije levodope u plazmi.
Akutna neieljena dejstva
Osim navedenih dejstava hronicnog toka, levodopa kod ve
cine bolesnika izaziva i neke akutne nezeljene efekte tokom
prve nedelje lecenja. Ova nezeljena dejstva gube se posle
par nedelja i najvaznija su:
M!linjE:,a.)J~.y'~i~k apet!til~~omperidon, dopaminergieki
agonist perifemog dejstva je koristan za prevenciju ovog
nezeljenog dejstva,
,,!i!J221f:m:i.i.a.. obieno je zanemarljivog znaeaja kod normo
tenzivnih bolesnika; kod bolesnika sa hipertenzijom na
antihipertenzivnoj terapiji, primena levodope moze da
dovede do posturalne hipotenzije.
.~ihol~t,! 1~Y:99QPJ;a?,9'y~a.Pi~~Q]l!minske.aktiy,:
nostl~:rnOzgii~ii1oze~!iruzro~R~j~Vt:.s,iIl4rgmtt~ljp'Jlog
shiz:():~~ljL(videti <Pogi~;lje 37),,~i!A~11l_zil~a (bole
S110 verovanje u nesto sto nije i8tinito, sto se moze lako
utvrditi - prim. prey.) Lk~!HStl}~9ij~~ma; mnogo eesce,
kod oko 20% boles11ika,javljaju se !(RnftlZija,dezorijen
taeija, ncsanica iii nocne more. . .*~.".'.,,' ,,~,,",<
'~"" __ 'c"'"_' ,.. ,."",__",_.'._-r __ .",_._._:_:".'C._C"-'.".,y'''t.''tff.:P'<''''~'!C"
SELEGILIN
,,~gilinj,e.,selektiv,an.inhibitOl:<MAOmB, domIDJ!!ltIlQg,.euzi"
,,,!!!!!J1Jllgijarna.CNJ.Lklljima,se.. nalazLdgpmnin. On, stoga,
nema periferna nezeljena dejstva antidepresiva iz grupe nese
lektivnih inhibitora MAO (Poglavlje 36); tokom primene se
legilina, nema opasnosti od pojave nezeljenih interakcija sa
hranom ("eheese reaction") iii drugim lekovima.lnhibicijom
MAO-B spre~ava se intranetiralna razgradnja dopamina i pr
500 vobitno je selegilin koriscen sa levodopom kao adjuvantna
terapija. Dugotrajneklinicke studije pokazale su daje kombi
nacija selegilina i levodope efikasnija od monoterapije levo
dopom u uklanjanju simptoma bolesti i produZenju iivota bo
lesnika. Saznanja 0 ulozi MAO-B u neurotoksienosti (videti
dalji tekst) sugerisala su da je vainija uloga selegilina kao
neuroprotektiva nego kao supstance koja potencira dejstvo
levodope. Medutim. klinicke studije nisu potvrdile ovu hipo
tezu. Veliki broj studija pokazao je da nema znaeajne razlike
.izmedu primene levodope/benzerazida sa iIi bez selegilina.
OSTALI LEKOVI KOJI SE KORISTE UTERAPIJI
PARKINSONOVE BOLESTI
Agonistl dopaminskih receptora
(
"Bromokriptin. derivat alkaloida faZne glavnice (ergot...,alka
loida) (videti Poglavlje 12) potentnije agonist na nivoll dopa
minskih receptora (D z) u CNS. ~r()lIl...QJgjJ2tiIlmhiQl!:!J.Jtl~je
.PI2!a1<t.l!l8;j,zPLfl<i.njeA.r~~j!th!P.Q!!~~LQ!Y2l!il:Dgjlt~9,ris.i!2Y
za lecenje galakto.!titiJllil.s1s2..~(Poglavlje 27). Kasni
. je~;;pokazaio~& j~ ovaj lek veoma eflkasan i u terapiji PH
(slika 34.4). Poluvreme eliminacije bromokriptina iznosi 6-8
sati, te je njegovo dejstvo duze od levodope i ne primenjuje se
tako eesto. Verovalo se da bromokriptin moze biti efikasan lek
kod bolesnika koji su postali refraktamina primenu levodope
usled gubitka dopaminergi<:kih neufona, ali ova hipoteza nije
potvdena. Apohlorfin, primenjen supkntano iIi putem pumpe
takode se koristi u terapiji PB. Drugi agonisti dopaminskih
receptora, kao sto su lisurid, pergolid i pramipeksol, takode
se koriste u terapiji. SkoraSnja istraZivanja pokazala su da pra
mipeksol ima antioksidativna svojstva i protektivno dejstvo
namitohondrije, Da Ii pramipeksol ima znaeajno neuroprotek
tivno dejstvo pokazace klini~ka ispitivanja u budu6nosti.
Amantadin l'
Amantadin je u terapiju usao ka~ lI}'ltivirusni lek. a 1969.
godine je slueajno otkriveno da de)t1je povoljno i u PB. Po
menuti su mnogi potencijalni mehanizmi njegovog dejstva
na bazi neurohemijskih ispitivanja koja su pokazala da
amantadin~a-ll~.~~.'!!tIj~22]l1;mlB,~~,Jnhibira njego
vo preuzimanje iIi deluje direktno na dopaminske receptore.
Mnogi autori sada sugerisu. mada bez dovoljno dokaza, da
je povecano oslobadanje dopamina glavni razlog povoljnog
kliniekog dejstva ovog leka.
Efikasnost amantadina je manja od efikasnosti levodope
iii bromokriptina, Povoljno dejstvo primene bromokriptina
slabi vremenom. Nezeljena dejstva Sll po tipu veoma sliena,
ali znacajno slabija od onih koje vidamo u primeni levodope.
AI}!IOoliner.glGid.iekevi
6tav vek pre otkrica levodoPQ~jemu slieni lekovi
bili su glavni u lecenju PB. Acetilholin, stimulacijom muska
rinskih reeeptora u strijatumu, dovodi do ekscitacije (suprotna
dejstvu dopamina, koji izaziva inhibiciju) (videti sHku 34.3)
i istovremeno ima presinapti~ko inhibitomo dejstvona dopa
minergicke nervne zavrSetke. Supresijom holinergi~ke aktiv
nosti delimicno se nadoknaduje manjak dopamina. Dejstvo
muskarinskih agonista vise je ograniceno nego kod levodope;

 HUNTINGTONOVABOLEST

"Huntinglonova bolest je nasledno (autozomno dominanatno) obo

ljenje, p!'accno progregiVnOlll degenCI'!lcijom mozga. Bolest se javlja
u zrelo1l1 zivolnom dobu, im,1 pro!,'fesivan tok i brzo dovodi do fatal
nog ishoda. Najt'oesca je u gmpl ncurodegenerativllih bolesti sa tzv.
"ponavljanJom tripleta nukleotida" ("trinucleotide-repea.t"); ove bole
sti karakteriSe veHki broj ponovljenih CAG nukleotidnih sekvenci 118
specifienom genu kao i poveean broj (50 iii vise) glutaminsldh (Gin)
rezidua u stvorenom proteinu (vidi Gusella and MacDonald, 2000).
8to je veei broj ponovljenih sekvenci. to je ranija pojava simptoma
bolesti. Protein kodiran genom Huntingtonove bolesti (hantingtin
huntingtin), ulazi u interakdju sa brojnim regulatornim proteini
ma, ukljueujuCi i kaspaze (vidi u prethodnoI/1 tekstu) koje ucestvuj1,l
u ekscitotoksicnosti i apoptozi. Neke od ovih interakcija pojaca~~
su sa poli-Gln u mutiranom proteinu. sto iUDie da utice na gubithk
neurona, uglavnom u korteksu i strijatumu, ~lo za posledicu ima pro
gresiju demencije i pojavu teskih horeiformnih nevoljnih pokreta:
Postmortalne studije pokazale su da je sadriaj dopamina u strijatumu
nOl'1l1Rlan iii eak blago povisen. dok je aktivnost dek:arboksilaze glu
taminske kiseline. enzima neophodnog za sintezu GASA, smanjena
za tak 75% (videti Poglavlje 33). Smatra se da gubitak inhibitomog
dejstva GABA u bazalnim gangJijama dovodi do biperaktivnosti do
paminergickih sinapsi, te je Hantingtonova bolest na neki naeinlik u
ogledalu Parkinsonove bolesti (stika 343). Efekt lekova koji deluju
H,tf'Obna dopaminergicku transmisijll je suprotan onom koji se vida kod PB,
te dopaminski antagonisti efikasno smanjuju nevoljne pokrete, dok
lekovi poput levodope i bromokriptina cine ove pokrete jos tezim.
U terapUi se koriste antagonisti dopamina, kao stu je hlorpomazin
(poglavlje 37) i GABA agonist baklofen (Poglavlje 32). Trenutno
preporuceni lekovi ne utitu na 10k bolesti, i moguce je da ce lekovi
koji inhibiraju ekscitotoksicnost, iii eventualna transplantacija neuro
na (kada postane moguca), moMa pokazati povoJjno dejstvo.

oni ukla!\iaju tremor u vecoj meri nego rigiditet i hipokineziju.

Osim toga, ispoljavaju neprijatna nezeljena dejstva. suvo6u
~!~!_. ~P~!!E~~ij,::Jjl2r.~~~i,:Yifl!j,!~!~J:~,1Ull~,&~S:,ugl~~:'~'"
nom se koriste u leeenju bolesnika sa medikamentoznim
parkinsonizmom (koji primaju antipsihotike, antagoniste do
paminskih receptora eime se anulira dejstvo levodope; videti
Poglavlje 37), Lekovi koji se koriste za oyu indikaciju (npr.
benzatropin) imaju manje perifemih nezeljenih dejstava od
atropina, Glavna nezeljena dejstva su pospanost i konfuzija,
TRAI\lSPLANTACIJA NEURONA
'f'Parkinsonova bolest je pl'VO neurodegenerativno oboljenje kod
kojeg je 1982. pokusano sa transpicUltacijom neurona, uz veliki pu
varijalltoe forme ove bolesti (nvCJB). CJB je za sada veOlUa retka i
blicitet. Razliciti pristupi transplantaciji su isprobani, a bazirali Stl se
posledica jc ishrane inf1ciranim govedim mesom iii bliskog kOlltakta
uglavnol11 na injekciji izdvojenih fetalnih celija direktno u strijatum.
lspitivanja na bolesnicima sa PB (vidi Bjorklund & Lindvall, 2000;
Barker & Rosser, 200 I)uglavnom su obuhvatala ubrizgava~ie neuro
na srednjeg mozga izdvojenih iz abortnog malerijaia humanog fetu
sa. Ova procedura imala.ie veoma promenljiv uspeh, ali U odredenoj
meri ipak ohrabmjuci, Postmortalne studije pokazale su da su tran
splantirnne ce\ije uspelc da prezive i da stvore sinapse, Kod nekih
bolesnika razvile su 5e nakon intetvencije ozbiljne diskinezije. sto se
objaSnjava pojacanim stvaranjem dopamina. Upotreba fetalnog ma
terijala vezanaje za brojne probleme (zajednu transplantaciju neop
hOOlle 8U ce\ije od pet iii vise fetusa). Nade se polazu u razvoj tako
zvanih beslUrtnih neuronskih prekursorskih celija, koje bi se moglc
razmnozavati u kulturama ce\ija i koje bi se nakon transplantacije
pretvarale u funkcionalne postmitoticke neurone. Iako je transplan
tacija veoma kontroverzno polje delovanja, ulafu se veliki napor! u
razvo) procesa, pre svega zbog lUoguce upotrebe ove metodc i kod
drugih bolesti, kao sto su Huntingtouova bolest, slog i epilepsija (vi
di Bjorklund & Lindvall, 2000; Barker & Rosser, 2001).
"Nedavno je u zifu intenzivnog interesovanja naucne javnosti do
spela grupa bolesti koja napada Ijude i zivotinje, a pratl je karakteri
stiean tip neurodegeneracije. poznat kao spongiformna enc~lalopati
ja. Naziv potice od karakteristicnih vakuolarnlh promena u napadnu-
tom mozgu (videti Collinge, 2001; Prusiner, 2001). Kljucna osobina
ovih bolesti je da se ire putem infektivnog agensa, ali, u celini, ne i
izmedu izmedu vrsta. Skorasnji porast interesa za ove bolesti uglav
nom je podstaknut otkricem da se govede f01111e bolesti. goveda
spongiformna encefalopatija (BSE - bovine spongiform encephalo-
pathy), moZe preneli ina coveka. Drugacija humana forma boles!i JC
CreutzfeldtJacobovu bolest (CJD, koja nije u vezi sa BSE) i nove
sa zaraZenim govedim mesom iii tkivima obolelog coveka. Druga hu
lUana forma je kuru, neurodegenerativna bolest kanibalskih plemena
iz Papua Nove Gvineje. Ove bolest! izazivaj\l progresivnu, ponekad
rapidnu del11enciju i gubitak motorne koordinacije. Za sada ni za
jednu od navedenih bolesti noma eftkasne terapije. Sap (scarp/e),
cesta bolest domaeih ovaca je jos jedan primer i mo~a je praksa
hratijenja ovaca otpacima domace stoke inicirala epidemiju BSE u
Britaniji tokom 1980-tih, stoje vodilo ka epidemiji nvCJB kOO !judi
sredinolU 1990-tih. MOOa je epidemija BSE stavljena pod kontrolu,
postoji realna briga daje mnogo veei broj \judizaraZen, s obzirom
na to da je inkubacioni period dug, a koliko - ne moZe se precizno
reci. Illfektivni agcns, izazivaC spongifonnne encefalopatije je pro
tein, pozna! kao prion. Protein (PrPC) nalazi se u citoplazmi lUozga
i drugih tkiva i njegova ftmkcija nije poznata. Usled poremecene gli
kolizacije pretvara se u nerastvorni Prps, oblik, koji ima sposobnost
da pretvori nonnalni Prpc molekul u Prps" c1rne zapoeinje lancana
reakcija. Kompleks Prpsc-infektivni. agens akurnulira se u fornu ne
rastvorljivih vlakana, vezuje se u nerastvorne niti i odgovoran je za 501
POGLAVLJE4:NERVNI SISTEM
progresivnu neurodegeneraciju. Kao potvrda ove neobicne infekcije
poslutio je ekspcriment u kome BU eksperimentalnom misu ubrizga
Ii Prps" to je dovelo do razvoja spongifonnne encefalopatije. Kod
misa bez PrP, kojije na dmge nacine bio sasvim normalan, primena
Prps, nije dovela do razvoja bolesti, Srecom, infekcija so ne prenosi
lako izmedu razliCitih vrsta zhog interspccies razlichosti PrP gena,
Moguce je da je mutacija PrP gena kod ovaca iii goveda dovela do
stvaranja forme infektivne i za coveka, 10k dogadaja ima neke she
REFERENCE I DODATNA L1TERATURA
Aisen P S, Davis K L 1997 The search for disease-modifYing treatment of
Alzheimer's disease, Neurology 48; S35-S41 (Dobar pregledni Clanak
o sav1'I'!menoj i budueoj lerapi;i)
Barker R A, Rosser A E 2001 Neural transplantation therapies for Parkin
son's and Huntington's diseases, Drug Discov Today 6; 575-5&2 (Infor
rna/ivan i uravnotden pregledni clanak 0 kontrover:znoj teml)
Beal M F, Hyman B T, Koroshetz W 1993 Do defects in mitochondrial en
ergy metabolism underlie the pathology ofneurodegenerative diseases?
Trends Neurosci 16: 125-131
Beal F W 200 I Experimental models of Parkinson's disease, Nat Rev Neu
rosci 2; 325-332 (Koristan pregJedni clanak ko,ii polcriva mnoge aspek
te palogeneze PB)
Bjorklund A, Lindvall 0 2000 Cell replacement therapies for oentral nerv
ous system disorders, Nat Neurosci 3: 537-544 (Optimistiifki pregledni
Clanak pionira neurotransplantocije)
Bredesen D E 1995 Neural apoplosis. Ann Neurol38: 839-851 (Karislan
pregledni iflanak sa diskusijom od znaeaja za kllnieke poremecaje)
Choi D W 1988 Calcium-mediated neurotoxicity: relationship to specific
channel types and role in ischaemic damage. Trends Neurosci 11:
465-469
Collinge J 2001 Prion diseases of humans and animals: their causes and
molecular basis. Annu Rev Neurosci 24: 519-550 (Karistan pregledni
8anak)
Coyle J T, Puttfarken P 1993 Oxidative stress, glutamate and neurodegen
erative disorders. Science 262: 689-695 (Dohar revijski i!lanak)
De Keyser J, Suiter G, Luiten P G 1999 Clinical trials with neuroprotec
tive drugs in ischaemic stroke: are we doing the right thing? Trends
Neurosci 22; 535-540 (Kratak pregledpretei.no neuspelih kliniCkih is
pit/vanja lekova usmerenih na razlieite, pOlencijalno vaine mehanizme
naslanka loga)
De Strooper B, Konig G 2001 An inflammatory drug prospect. Nature 414:
159-160 (Informativan komenlar clanka koji su objavili Weggen et al. u
islom broju casopisa 0 de,jstvu NSAIL na razgrad'!iuAPP)
Dimagl U, Iadecola C, Moskowitz M A 1999 Pathobiology of ischaemic
stroke: an integrated view, Trends Neurosci 22: 391-397 (Koristan
pregledni clanak mehanizama koji Ide u osnovi olilecenja neurona u
lilogu)
Green R A, Cross A J (cds) 1997 Neuroprotective agents in cerebral ischae
mia, Int Rev Neurobiol 40 (Kompendijum clanaka Sa prikazOIn pretkIi
niCkih i klinickih podataka)
Gross C G 2000 Neurogenesis in the adult brain; death of a dogma, Nat Rev
Neurosci I; 67-73 (Prikazul'e dokaz 0 jormiranju novih neurona u mo
zgu odraslih, proces sa vainim lerapijskim imp/ikacijama pod uslovom
da olkriiemo kako da ga isko.ri!ltimo za oporavak mozga, Videli Rakie
(2002) za vilie skepse u proeeni)
Gusella J F, MacDonald M E 2000 ~olecular genetics; unmasking poly
glutamine triggers in neurodegenerative disease, Nat Rev Neurosci I:
109-115 (Pregledni clanak opliteg /ipa 0 poremecal'ima sa ponavlia
lJiem tripieta nukleotida i 0 lome koko naslqje ostecelJie mozga)
Hagan J J, Middlemiss D N, Sharpe PC, Poste G H 1997 Parkinson's dis
ease; prospects for improved therapy. Trends Phannacol Sci 18: 156
163 (Odliean pregledni clanak 0 savremenim trendovima)
Hardy J, Selkoe D J 2002 The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease;
progress and problems on the road to therapeutics. Science 297: 353
356 (Dobar kratakpregledni clanak koji sazima Irenulni slatus ami/oid
ne hipoleze, sa rea/nom procenom terapij~~kih mogucnosti)
Langston W J 19&5 MPTP and Parkinson's disease. Trends Neurosci 8;
79-83 (Zanllriljivo obja'v'!ienje oulora MPTP)
nosti sa AB, S obzirom nato da se U oba sluooja u mozgu akumulirac
ju abnormalne forme postojeeih proteina. '"
Za sada ne post~ji efikasan lek za ovaj tip encefaIopatije, ali ekspe
rimentalni podaci govore da dYe vrlo bliske grope lekova., klioki
nol (antimalarik, pomenut u prethodnom tckstu laio lek za terapijll
AB) i blorpromazin (siroko korisceni antipsihotik; Poglavlje 37)
mogu inhibirati agregaciju PrP"". Oba leka BU u fazi klinickog ispi
tivanja za leeenje CJB kod ljudi.
(
Lee V M-Y, Goedert~, Trojanowski J Q 2001 Neurodegeneralive lauopa
thies. Annu Rev Neurosci 24; 1121-1159 (Detaljan pregledni clanak 0
nedovolino ispilanoj ulozi Tau protelna u neurodegeneraciji)
Lipton S A, Rosenberg P A 1994 Excitatory amino acids as a fmal com
mon pathway for neurologicodisorders. N Engll Med 330: 613-622
(Pregledni clanak ko]i podvlaci centralnu ulogu giutamaw u neurode
generociil)
Louvel E, Hugon J, Doble A 1997 Therapeutic advances in amyotrophic
lateral sclerosis. Trends Pharmacol Sci 18: 196-203 (JIedavno publi
kovan kratak pregled istrafiva1!;a i podataka iz kJiniCkih i11pitivanja
- ug/avnom negativnih 0 neJiroprotektivnoj strategiji u progresivnim
neurodegeneralivnim oboijenjima)
Olanow C W, Tatton W G 1999 Etiology and pathogenesis of Parkinson's
disease. Annu Rev Neurosci 22: 123-144 (koristan revijski clanak a
naslednim i faktorima sretiine u PB)
Olney J W 1990 Excitotoxic amino acids and neuropsychiatric dillOl'ders.
Annu Rev Pharmacol Toxicol 30; 47-71 (Nedovoljno savremen, ali
sveobuhvalan pregledni i!lanak koji pokriva psihljalrijske i neuroloske
boiesll)
Prusiner S B 2001 Neurodegenerative disease and prions. N Engl J Med
344: 1544-1551 (Revijski clanak opsleg tipa ko]i je naplsao islrazivac
kojije otmo prione)
RaffM 1998, Ceil suicide for beginners. Nature 396: 119-122 (Odlican kra
tak revijski clanak 0 apoptozf)
Rakic P 2002 Neurogenesis in the adult primate cortex: an evaluation ofthe
evidence, Nat Rev Neurosci 3-: 65-7) (KritiCki pisan revijski clanak
koji sugerlSe daje neurogeneza kod odraslih primata verovatno veoma
ogranicena, nasuprot nedavno publikovanom obja1lJienju tog procesa
- videt! Gross (1000)
Rothwell N J, Luheshi G, Toulmond S 1996 CytDkines and their receptors
in the central nervous system: physiology, phannacologyand pathol.
ogy. Pharmacol Ther 69; 85-95 (Korislan kratak revljsk! (:lanak 0 noval'
problematlei)
Schenk D et al. 1999 Immunization with amyloid-beta attenuates Alzhe
imer-disease-like pathology in the PDAPP mouse, Nature 400: 173-7
(Izvelilaj 0 dobro smislienom eksperimentu koj! moze imati uticaj na
tel'apiiu AB kod liudl)
Selkoe D J 1993 Physiological production of the f)-amyloid protein and
the mechanisln of Alzheimer's disease. Trends Neurosci 16: 403-409
(Uvodni revijski clanak jednog od pion ira ami/oidne teorije)
Selkoe D J 1997 Alzheimer's disease: genotypes, phenotype and treatments.
Science 275: 630-631 (Kratak, ali Informalivan pregled nedavnih otkri
ca u genetici Alzheimerove bolesti)
Steller H 1995 Mechanisms and genes ofcellular suicide, Science 267; 1445-
1449 (Revijski clanak 0 apoptozi, ne samo onoj koja zahvata neurone)
Stem M B 1997 Contemporary approaches to the phannacotherapeutic man
agement of Parkinson's disease. NeuroI49(suppll); 82-S9 (Dobar re
vijski clanak 0 savremen!m i budut-im prlslupima)
Wyss-Coray T, Mucke L 20021nflamrnation in neurodegenerative disease
a double-edged sword. Neuron 35; 419-432 (Delaljan I'I1vijski (Janak
kojl podvlaei ravnolezu izmeilu .ftetnih i zastilnih IIloga !nj1omacije i
implikacije za /erapiju)
Yamada K, Nabeshima T 2000 Animal models of Alzheimer's disease and
evaluation of anti-dementia drugs (Opisuje patologiju AB, transgene i
druge animalne modele i lerapijske prlslUpe)
Yankner B A 1996 Mechanisms of neuronal degeneration in Alzheimer's
diselllle, Neuron 16: 921-932 (Pl'I1gledni (Hanak koji sefokusira na raz
loge ostecenja neurona depozillma ami/oida)
 Opsti anestetici

Pregled 503 /u uprovo ovllekovl poplocali put razvoJa moderne hl

turgiJe.
Uvod 503 . .U ovom poglavlju opisuje se farmakologijo nejces
Mehanlzam dejstva anestetlka 504 ce\k.oriscenih lekova u anesteziji. Opsti anestetici dele
- Lipidna teoriJa 504 se no dve velike grupe: lnhalecionl i intravenski ane
- Dejstva no Ionske kanale 504 stetlcl. OetaljnlJe InformaclJe 0 k1lnickoj tarmakologljl
i prlmenl anestetlka mogu se noel u udZbenlclma Iz
Delstva anestetlka na nervnl slstem 505 anestezlje (npr. Miller. 1999).
- Stadijuml anestezije . 505
DeJstva na kardlovaskularnl
I resplratorn! slstem 506 UVOD
Inholaclonlanestetlci 506 Mnogi lekovi, ukljucujuci alkohol i morfin, mogu kod cove
- Farmak9kinetika 506 ka da dovedu do gubitka osetljivosti i da ih ucine llcsvcsnim
- Ras1vorljivost anestetika 507 bola, ali se ne koriste kao anestetici. Samo lekovi cije se
- Indukcija I oporavak od anestezije 507 dejstvo lako kontrome mogu bid korisni u anestezijLOceku
- Metabolizam i to1<slonost ju se brz uvod u anesteziju i brz oporavak po prestanku pri
inhalaclonlh anestetlka 508 melle anestetika, ~to ol11ogucava odgovarajuce podesavanje
Pojedinllnhalacloni anestetlcl 509 dubine anestezije tokom hirurske intervencije. Zbog toga,
- Halotan 510 hirur~ke intervencije u kontrolisanoj anesteziji postale su
- Azoini oksidul 510 moguce tek 1846. godille, kada su otkriveni inhalacioni ane
- Enflurcm 51 0 steticL Pre toga, hirurzi su se oslanjali na svoju sposobnost
- Izofluran 51 0 da intervenciju izvedu brzinom svetlosti i vecinu intervenci
- Drugi inhelacloni anesfetici 511 ja einile su amputacije. Najcesce se anestezija izvodi inhala
cionim anesteticima, dok se za indukciju koriste intravenski
Intravenskl anestetlcl 511
anestetici.
- Tlopenton 512
THumphrey Davy je 1800. godine uputio na koriscenje azotnog
- Etomidat 513 oksidula za olakanje bola tokom birurske intervencije. Bio je prvi
- Propofol 513 kqji.ie sintetisao azotni oksidul i testirao je njegove dekte na neko
- Drugi intravenski anestetlci 513 liko osoba, ukljucujuci sebe i predsednika vlade. i zabelezio je da
lek izaziva euforiju, analgeziju i gubitak svesti. Upotreba azotnog
oksidula, poznatijeg kao "gas smejavac", postala je popuJama nn
v!4~arskim zabavama i postoji zapis da je americki stomatolog Ho
race Wells dao da mu se izvadi zub pod d(\istvom ovog gasa, pri
/Semu je s!un pritiskao balon za inha\aciju. Etar je takode prvobitno
stekao negativan publicitet preko rasprostr.mjenih "etarsldh zaba
va" na kojima je etar kod gostiju izazivao euforiju (ali dovodio i
PREGLED do ekspJozija, moglo bi se pomisliti), William Morton, stomatolog
i student medicine na Hal'vardu (Harvard Medical School), 1846.
Opsfi onestetlcl korlste se koo dodatak hlrursklm po godine je uspesno upotrebio etar za vadenje zuba. Nakon toga je
Warrenu, kfu hirurgije u Massachusetts General Hospital,
stupcimo do bi sa bolesnik uveo u besvesno stanje i iz
sao da poktL~a upotrebu etra za jednu od hirurnkih operacija. War
gublo osetljlvost no bolne drcdi. Primenjuju se sistemski ren je pristao uz gundaJlje i 16. oktobra 1846. godine, pred velikim
I efekt postizu dejstvom no centralni nervni sistem. zo auditorijumom, zajedno sa Mortonom, demonstrirao upotrebu etra
razllku od lokalnlh anestetlko (videti PoglavtJe 42) kOfi u toku hirudke intervencije. "Gospodo, ovde nema obmane" bio
je najJjubazaiji komentar koji je Warren izrekao pred okupljenom
dejstvo os1varuju sprecavanjem prenosenJa nadrazaja
publikom. Mnogo re!!itije priznanje pruzio je Oliver Wendell Hol
na perlfernl senzornl nerv. Mado je opsta anesteziJa mes (1847. godine), neurolog, pesnik i filozef, kojije prvi skovao
danas uobicaJeno procedura, ne treba zoboraviti da re~ anestezija. "Noz je u potrazi za bo\escu, kotur vu~ nazad dis- 503
 POGLAVWE 4:NERVNJ SISTEM
locirani ekstremitet sarna Priroda ucioila je da se ndoost ojenih
biea oa najsuroviji naCID stavlja na probu. ali je ekstremna patoja
utopljena u vadu zaborava i najduhlja bora os lieu coveka u agoniji
izbrisanazauvek", Mortonje do kraja zivota potoouo u besiaajnu i
ogoreenurasprav1.J za prava bolesnika i viseniCim nije doprineo me
dicinskoj naueL Iste godine, James Simpson, profesor na odseku
ginekologije u Glazgovu. upotrebio je hloroform da hi smanjio bol
tokom porodaja, navlaCeci time na sebe surovu osudu sve~tenstva.
Jedan od sVeStenika napisao je: "Hloroform je satanski mamac,
koji nuw svoj blagoslov .zen!; ali oa kraju on ce nanditi drustvu
i uskratiti Baga za iskrene, istinske suze koje se ra<1aju u te~kom
trenutku molitve za pomoc", Suprotstavljaoja upotrehi hloroforma
zauvek su ueutkana kada.ie 1853. godine upotrebljen na porodaju
sedmog deteta laaljice V:ktorije, i od tada je procedura dobila ime
anaesthesie a fa reine, I L;;.;;;";;';";':";;';";':~:;;:;.,L.;";';:;'~;';"':=";;';";':";;';";':=~==~"O.001
i 5000 1000
MEHAN,tAM DEJSTVA ANESTETIKA
Za razliku od drogih lekova, inhalaeioni anestetici, koji ob~
uhvataju i tako razlicite supstanee kao sto BU halotan, azot
ni oksidul i ksenon, ne pripadaju nijednoj poznatoj hemij
skoj klasi. Struktura i elektronska konfiguracija molekula
oeigledno nisu znacajne za fannakolosko dejstvo leka, vee
presudnu ulogu imaju odredene fizicko-hemijske osobine.
Prve teorije 0 ~ehanizmu dejstva inhalacionih anestetika,
posebno Jipidna teorija (videti u daljem tekstu) bazirane su
prevashodno na fizicko-hemijskom obJa~njenju. Poto da
nas mnogo vise znamo 0 funkcionalnim komponentama ee
lijske membrane glavnoj strukturi na koju deluju anesteti
ci - akeenat se stavlja na definisanje specificnih proteinskih
ciljnih mesta.
Halsey (1989), Franks & Lieb (1994) i Little (1996) dali
su pregled razlicitih teorija anestezije.
LlPIDNA TEORIJA
Overton i Meyer su na pocetku 20. veka dokazali da postoji
korelacija izmedu potentnosti anestetika i liposolubilnosti u
raznolikoj grupi jednostavnih i nereaktivnih organskih ma~
terija, cija je sposobnost da izazovu imobilizaciju testirana
na punoglavcima (videti Franks & Lieb, 1994). Ovo potkre
pljuje smelu teoriju koju je fonnuliso Meyer 1937. godine:
"Narkoza poCinje kada neka hemijski indiferentna materija
postigne odredenu molamu koncentraciju u 6elijskim lipidi
ma".
Veza izmedu aktivnosti anestetika i njegove liposolubil
nosti vise je puta potvrdena. Slika 35.1 pokazuje rezultate
dobijene na Ijudima gde se minimalna alveolarna koncentra
cija (MAK; obmuto proporcionalna jacini), potrebna da se
izgubi odgovor na bolnu dra~, menja u zavisnosti od liposo
lubilnosti, date kao deobni koefieijent ulje:voda. lspitivanja
Overtona i Meyera nisu nagovetavala neki poseban mehani
zam dejstva anestetika, ali su otkrila impresivnu korelaciju
koju bi svaka teorija 0 anesteticima trebalo da uzme u obzir.
Deoba izmedu dve faze, ulja i vode, trebalo bi da omoguci
predvidanje deobe u membranskim lipidima, ~to je u sagla
snosti sa brojnim dokazima da je anestezija izazvana prome
04 nama funkcije membrane.
Ugljen tetrafluorld
Sumpor heksafluorld h
Azotni oksidul /
Ksenon /'"
ClkloPfopan/",
' '
Fluroksen ,
, !
-'0.01
100 10 0.1
Deobni koeficijent ulje:gas (37C)
Slika 35.1 Korelaeija izmedu potentnostl aneate
tika i deobnog koeficijenta uIJe:g8s. Potenlnast al1
esietika kod Ijudi iZraZava sa kroz minimalni alvaolami
parcljalni pritisak (MAC) potreban da bolasnika uvade u
hirurSku anesteziju. Bliska korelacija dejstva anestetjka
sa njegovom IiposolubiinoMu. iskazanom kroz deobni ko
eficijent ulje:gas. (Iz: Halsey 1989)
Za sada nije objasnjeno kako jednostavan ulazak inert
nog stranog molekula u eelijskumembranumoZe da izazove
funkcionalni poremecaj. Predlozena su j eksperimentalno is
pitana dva inoguea mehanizma: povecanje volumena i pove
cana fluidnost membrane, ali su oba zatim uglavnom odba
cena (videti Halsey, 1989; Little, 1996), i pafuja strucne jav
nosti skrenuta je sa lipida na proteine eelijske membrane.
DEJSTVA NA JONSKE KANALE
Eksperimenti na luciferazi (enzimu odgovomom za lumi
scentnu reakciju kod svitaca) pokazali BU da se anestetici
mogu vezati i za proteine, kao i za lipide. Luciferaza, sama
po sebi, nije znaeajna za proees anestezije, ali su kasnija
istrazivanja pokazala da anestetici imaju sposobnost inter
akcije sa funkcionalnim proteinima membrane, posebno
sa receptorskim jonskim kanalima (ligand-gated ion chan
nels) (videti Franks & Lieb, 1994; Krasowski & Harrison,
1999). U koneentracijama koje se postizu tokom anestezije,
mnogi anestetici mogu da inhibiraju funkciju ekscitatomih
receptora, kao 8tO su jonotropni glutam~tnj, acetilholinski
iii 5-hidroksitriptaminski (5-HT) receptori, ali i da potenci.
raju funkeiju inhibitomih receptora, kao 9to au receptori za
gama-aminobutemu kiselinu (podtip A, GABAA receptori) i
gliein. Studije na receptorima stvorenim genetskim intenje.
ringom pokazale su da ovaj efekt zavisi od prisustva odre
denog domena u receptorskom proteinu, koji u sebi sadrZi
specificno "modulatomo mesto" preko kojeg anestetik de
luje na funkciju jonskog kanala. Drogi tip kanala, posebno
osetljiv na dejstvo anestetika, jedan je od TREK kaJijumskih
kanala (two-pore-domain), (videti Poglavlje 4). Aktivacijom
ovog kanala, u prisustvu male koncentracije nekih isparlji.
vih anestetika, smanjuje se ekscitabilnost membrane (vidi
Franks & Lieb, 1999). Danas je jasno da anestetici uticu
 no senzoma relejna jedra talamusa i dublje strukture kortek
sa na koja se ova jedra talamusa projektuju. Relejna jedra
TeorlJe 0 anestezijl talamusa su na putu k()jiU1 se senzomi impuls prenosi do
kore velikog mozga, pa njihovom inhibicijom izostaje osc
Mnoge jednostavne,nereaktivnesupstance lzazivaju
caj senzomih drazi.
narkotickiefekt, medu koJimp je ekstremni primer gas
Anestetici primenjeni cak i u veoma rnalim kOllcentracija
kssQQIL .. ... .,.
CP~tnost anestetika usko js povezana sa njegovorn.JL . rna dovode do kratkotrajne amnezije, pa bolesnik zaboravlja
~ (Overton-Meyerova korelacija). a ne sa . dogadaje koji su Be desili u toku dejstva leka, iako je svest
hemijskom strukturom. , . . . .. ... ... bila ocuvana citavo vreme. Verovatno .Ie ovaj efekt posledi
Glavni pastulat ranih teorija 0 anestezlji jeinterakcfjasa ea dejstva leka na hipokamus, posto se zna da je hipokampus
. lipid/rna membrane. Skorasnja istrQivanja favorizujuin zaduzen za kratkotrajno pamcenje ida su neke sinapse hipo
terakciju anestetlka sa receptorskim jon skim kanaUma
kampusa veoma osetljive na inhibitomo dejstvo anestetika.
~embrane. .
Veee koncentracije anestetika deluju inhibitomo 11a ve
VeCina anestetlka.pojaGav8"E1ktivnoStlrthiB1kmllh G(\BA
- rhi.h ra einu moZdanih funkcija, ukljucujuCi tu i qlotomu kontroiu,
refleksnu aktivnost, disallje i autonoml1U regulaciju. Zbog
svega ovoga teko je odrediti kpji je den mozga kriticl10
"cHjno mesto" dejstva anestetika i izazivanja svih fenomena
vezanih za anesteziju.
na funkciju mnogih jonskih kanala ~to doprinosi njihovom
ukupnom efektu na centralni nervni sistem (CNS).
Sadasnja insistiranja na proteinima kao mestu dejstva STADIJUMI ANESTEZlJE
anestetika ostavljl\iu gore opisanu veoma ubedljivu korelaei Pri povetanju koncentracija anestetika sa sporim dejstvom
ju izmedu potentnosti anestetika i liposolubilnosti malo po (npr. etar) u krvi, prepoznaj\1 se stad.ijumi kroz koje bolesnik
strani, bez nekog zadovoljavajuceg objanjenja. Jedno od prolazi:
mogueih objasnjenja je da se ancstetik koncentrise izmedu
lipida i proteina membrane i na taj naein utiee na funkei
1 1?"rvi sta'fjjJ;,n; ;: 1I1:glft1!!jjg,~O~oba je oCuvane svesti, ali
pospana. Reaktivnost na bolne nadraZaje je smanjena.
onisanje membranskih proteina. Litlle (1996) istiee da se
Stepen analgezije znaeajno varira u zavisnosti od vrste
pojedini anestetici razlikuju u svom mehanizmu delovanja
agensa; analgezijajejako iZraZena prj primeni etra i azot
i da deluju na fukciju celija na vie razlicitih naeina, pa bi
nog oksidula, a slaba pri primeni halotana.
jedinstvena teorija 0 mehanizmu njihovog dejstva teko mo
gia da bude dovoljna.
Drugi.st!l,;!Jt!JJJl,,,,llk,iJE!iLU ovom stadijumu .R,o};),f_"
pbr~~st. i Vi~~~!)S.ISl.gyj,!;(.,M~9.J!l~9.!,~~!"f\Uj~"L4;;tJl.~\,
p~i;~trii;;fl;k~.~a ~~tj"l!Q~t~Q4g9.P("tlq,~QJ,n~,,1'.~),ml!~..,
.JMse"D~gr~~fleksi, kao ~to je refieks ka~lja i nagona na
DEJSTVA AtleSTEtO<A N~ NERVNfslSTEM povracanje posle drazenja faringsa, prisutni su i vrlo ce
sto pojatani. Osoba moze da se krece, nepovezano govo
Anestetici na eelijskom nivou dominantno inhibiraju sioap
ri, zadrZava dah, gusi se iii povraca. Nepravilno disanje
tieku transmisiju, dokje njihov uticaj na aksonsku sprovo
moze promeniti apsorpciju anestetika. Ova faza je opa
dljivost verovatno nevaZan u praksi (videti Pocock and Ric
sna i modeme procesure anestezije su dizajnirane tako
hards, 1993),
da se ova faza izbegne.
Inhibicija sinapticke transmisije razvija se, najverovat
<:. TreCi stqdjjj!l!J~:::;.,li.j!JJ,~a1JCJ,{itjJ!L;Y ovoj fazi disanje
nije, usled smanjeoog oslobadanja neurotransmitera, inhibi
cije dejstva transmitera iIi smanjenja ekscitabilnosti postsi
,-, p~ pravilno i gube se spontani pokretL Ukoliko je
anestezija plitka, ocuvani su neki refieksi (npr. reakcija
napticke celije. Mada su sva tri mehanizma opisana, veCina
na faringealnu i peritonealnu stimulaciju) i poveean je
studija ukazuje da su smanjeno oslobadanje transmitera i
tonus miSica. Produbljenjem anestezije ovi refieksi ne
smanjen postsinapticki odgovor dva glavna mehanizma dej
staju a mi~ici se potPUll0 relaksir1\ju. Disanje progresiv
stva anestetika na eNS. Smanjeno oslobadanje acetilholina
no postaje plice i interkostalni misici se relaksiraju pre
dokazano .Ie u eksperimentima na perifemim sinapsama,
dijafragme.
dokje smanjena osetljivost na ekscitatome neurotransmite
re (inhibicijom receptorskihjonskih kanala; videti prethodni
il CetY!Ji~l.f1fiiiftJ!/,..~~,M!~lf!a;;f!J?,fJ!e,!it/}0Pisanje i vazomo
t~~a kontrola pre~taju i smrt nasu;.je za nekoliko minuta.
tekst) prisutna ina perifemhn ina centralnim sinapsama.
Aktivnost inhibitomih SillapS! moze biti poteneirana Hi U praksi se retko koristi sarno jedan anestetik i prolazak kroz
oslabljena dejstvom anestetika. Barbiturati narocito potenci sve navedene stadijume retko se vida u praksi. Anestezija u
raju inhibitomu aktivnost 11a nivou sinapse (str. 471), a sH klinickom smisluje kombinacija tri glavne komponente ito:
ean efekt imaju i isparljivi anestetici (videti Litlle, 1996).
Veliki napori ulozeni su u precizno definisanje regiona Benzodiazepin flunitrazepam nedavno je postao ozloglasen, na
mozga na koji anestetici deluju (videti Angel, 1993). Tala kon sto se njegova sposobnost da izazove amneziju i smirenost zlo
mus je najosetljiviji region na dejstvo anestetika, i to poseb upotrebila kao sredstvo za pomo6 silovateljima. 505
 PO~LAVWE4: NERVNI SfSTEM
gubitka svesti, analgezije i miorelaksaeije; u praksi se ovaj
efekt eesCe postize kombinacijom vise lekova, a veoma ret
ko upotrebom sarno jednog anestetika. Uobieajenaje praksa
da se bolesnik brzo uvodi u besvesno stanje upotrebom in
travenskog anestetika (npr. propofol), dok se za odrZavanje
anestezije koristi jedan iii vise inhalacionih anestetika (npr.
azotni oksidul i balotan). Uz ove lekove u anesteziji koriste
se i analgetici (npr. opijati; videti Poglavlje 40), a za posti
zanje relaksacije skeletnih misiea, lekovi iz grupe blokatora
neuromisicne spojnice (npr. atrakurium; videti Poglavlje
10). Ovakva procedura obezbeduje brZi uvod u anesteziju,
kao! brz oporavak, eime se izbegava dug (i opasan) period
pol~budnosti i time se obezbeduje relativno lako izvodenje!
dobro\ podnose~e hirurskih intervencija sa malim poremeea
j em h'omeostatskih refleksa.
. DEJSlVA NA KARDIOVASKULARNI
I RESPIRATORNI SISTEM
Iako svi anestetici smanjuju kontraktilnost preparata izolo
vanog srca, sli/;an efekt na minutni volumen i krvni pritisak
nije zabeleZen kod Ijudi, verovatno usled dejstva anestetika
na simpaticki nervni sistem. Neki anestetici (kao sto je npr.
azotni oksidul) povecaju aktivnost simpatikusa i plazmatske
koneentracije noradrenalina, ina taj nacin poveeavaju krvni
pritisak, dok drugi (kao sto je npr. halotal1 i njemu slicni le
kovi) imaju suprotno dejstvo.
Mnogi anestetici, posebno halogenovani agensi, mogu
da dovedu do poremeeaja ritma od kojihje najopasnija poja
va ventrikulamih ekstrasistola. Mehanizam kojim ovi lekovi
izazivaju aritmije nije dovoljno razjasnjen. Verovatno je da
znacajnu ulogu 11; nastanku aritmija ima poveeana osetljivost
miokarda na adrenalin i obicno se prvo javljaju komorske
ekstrasistole; pazljivim praee~em elektrokardiograma utvr
dena je da se veoma cesto ove aritmije javljaju kod bole
snika u toku halotanske anestezije, i to bez stetnih posledi
ca. Medutim, ukoliko je sekrecija kateholamina poveeana,
javlja se rizik od pojave ventrikulamih fibrilacija, posebno
kada je drugi stadijum anestezije prekomemo produzen.
Izuzev azotnog oksidula i ketamina, svi anestetici znacaj
no deprimiraju disanje i dovode do poveeanja parcijalnog
pritiska ugljen-dioksida u arterijskoj krvi. Azotni oksidul
ima slabije dejstvo na disanje, uglavnom zbog svoje slabe
potentnosti i ovaj lek nije ni u stanju da izazove stanje dubo
ke anestezije (videti u daljem tekstu).
INHALACIONI ANESTETICI
FARMAKOKINETIKA
VaZi1a karakteristika inhalacionih anestetikaje brzina kojom
koneentracije anestetika u arterijskoj krvi, u koj ima se ostva
ruje farmakolosko dejstvo, prate promene koncentracije leka
u udahnutom vazduhu. U idealnim uslovima, koncentracije
506 u krvi treba da prate koncentracije u udahnutom vazduhu sto
Farmakoloski efekti anestetlka
8.nestezija yJs!i~Loaj,y,aZojje.(.le.urofizjQlaS.ke..prQJ:t\g:
.~~;.Q,!.!t>j~~,~,.2~~.e!j~.~H~l!,g~~i!"llQla~ ,
U supraanestetiCkim dozama svi anestetici mogu dove
sti do ~mrtnog ishoda usled gubitka kardiovaskulamih
...refleW i paralize disanj<;l.
Na 6elijskom nivou, anestetici prevashodno deluju na si
napsu, a nesto slabije na aksonsku sprovodljivost. Oni
inhibiraju oslobadanje ekscitatomih neurotransmitera i
reaklivnost postsinapli~ih receptora. Vecina anestetika
potencira GABA-ergicku transmisiju u CNS-u,
lako anestetici deluju na sve strukture CNS, dominantno
je dejstvo na talamus, korte~M.I~.
Vecina anestetika (izuzev ketamina i benzodiazepina)
ima slieno neuroflziolosko dejstvo, a razlikuju se uglav
nom u fannakokinetskim i tOksikoloskim svojstvima.
Veclna anestetika pored depresornog dejstva na nervnl
slstem deiuje depresorno i na kardiovaskularni sistem, i
to deJstvom na miokard i na krvne sudove ...I:I5i!IQgenovanL
anestetlci Cesce izazivaju poremeCaj.~rCanoQ rUma. ne-.
teljeno dejstvo koje potenclraju ~kulisuCi kateholaminL
je brze moguee, tako da se dubina anestezije moze efikasno
kontrolisati. Preciznije, koncentracija anestetika u krvi treba
da se se brzo smanji na subanesteticki nivo po prestanku
primene leka. ProduZeno polukomatozno stanje, u kome su
respiratomi refleksi slabi iIi odsutni, potencijalno je opasno
po zivot.
Pluea su jedini kvantitativno vaian organ preko koga
anestetik dospeva i napusta organizam. Metabolicka razgrad
nja anestetika (videti dalji tekst) vazna je za potencijalnu
toksicnost leka, ali je potpuno nevama za duzinu dejstva
anestetika. Svi anestetici su mali, liposolubilni molekuli koji
veoma lako prolaze alveolamu membranu. Kinetika anesteti
ka odredenaje brzinom prenosa leka u pluea preko udahnu
td'g vazduha, i iz pluea preko krvotoka. Kinetika allestetika
medusobno se razlikuje zbog varijacija medu ovim supstan
eama u relativnoj rastvorljivosti u krvi i masnom tkivu.
Glavni faktori koji odreduju brzinu izazivanja anestezije
i oporavka od anestezije su:
svoj stva anestetika
- deobni koeficijent krv:gas (tj. rastvorljivost u krvi)
- deobni koeficijent ulje:gas (tj. rastvorljivost u masti
rna)
fizioloski faktori
- stepen ventilacije alveola
- minutni volumen
 RASlVORWIVOST ANESTEnKA
Iz prakticnm razloga, anestetici se u fizicko~hemijskom smi
slu mogu smatrati idealnim gasovhna: njihova rastvorljlvost
u razlicitim sredinama izrazava se deolmim koeficijentom,
definisanim kao odnos koncentracUa agensa u dYe faze po
postizanju ravllotcZe.
Deobl1 i kf!eficijent krv:gas glavni jefak~oI'JS9iLodredu
je biik~ ind~~ij~TQPoravb' odmiYdaGi~1l9g~estetika, i
.m~iiJ~ vredtlost ovog deohnog
,IT9j~Q~YM..' ..-. . ~I!!!ci Ptz!tinqYk~",
. . .. .koeficijenp! .
J)'iQ~rJ.tkg/ifi.c:jjpJtulj~:gas. ,J,nera J1'slPI1jj:v.osti .1lIDastb,
JWl,odreduje jaeinu anesteti,ka (kao ~t(Jje "eo pom~nuto) i
..taJ\;g.4~uti~~lla kinetikll~jegove raspodeI~'~ ~rg~izm~: n.af
\I~ijLeft~~i~~~.~e!~~.!ipQ~l\lb,ih}9~! . llsp.o{ava.?poravak
..~QddeJaty!um,est~,tvrednosti deohnih koeficijenata za ne
ke anestetike prikazane su u tabeli 35.1.
INDUKCIJA I OPORAVAK OD ANESTEZIJE
M()zak pripada dobro prokrvljenim organima, a krvn~mo
Zdana barijera je u potpunosti propusna za anestetikc, pa se
koncentracije anestetika u mozgu i artenjskoj krvi paralelno
menjaju. Stoga, kinctika prelaska anestetika iz udahnutog
vazduha u arterijsku krv odreduje kinetiku farmakoiokog
efekta ieka.
Ukoliko se anestetik sadrii u udahnutom vazduhu u kOl1
centraciji koja ce, po postizanju ravnoteZe, dovesti do birurs
ke anestezije, brzina postizanja te ravnoteze zavisi pretezno
od deobnog koeficijenta krv:gas. Nasuprot onome sto bi se
intuitivno ocekivalo, ~to je manja rastvorljivost anestetika
u krvi, to se ekvilibrijum brie postife, posto tada treba ma
nje leka preneti kroz pluea u krv radi postizanja odredenog
partcijalnog pritiska. Jedan udah vazduha sa slabo rastvorlji
vim anestetikoID poveCaee mu parcijalni pritisak u krvi blize

Tabela 35.1 Karakteristike inhalaelonlh anestetlka

Lek Oeobnl MAK Indukcljal Glavna nezelJena Napomene

koefleljent (%v/v) oporavak deJstva
Krv:gas Ulje:gas

Etar 12.0 65 1.9 spora IritaciJa respiratomog trakta Sada napusten 16k. oalm
Mucnina i povracanje gde nadostaju sredstva
Rizik od eksplozije (nerazvijene zemlje)

Halotan 2.4 220 0.8 srednja Hipotenzija Cesto se korjsti i danas,

Aritmije mada se prednost daje
Hepatotoksicnost novim lekovima
(pri ponovljenoj primeni) Znacajan metabolizam
Maligna hipertermija (retka) do trifluoracetata

Dobar analgetil:ki efakt

Azotni 0.5 1.4 100' brza Mali broi neteljenlh efekata
Siabo potentan, pa se
oksidul Rizik od anemiJe
upotrebljava kombfnovano
(kod dugotrajne
sa drugim inhalacionim
i ponavljane upotrebe)
anestetlcima

Enfluran 1.9 98 0.7 srednja Rizik od konvulzija (mali) U sirokoj upotrebi

Maligna hipertermija (retka) Slianih karakteristika kao
halotan. ali manje
hepatotoksican

Izofluran 1.4 91 1.2 srednja Mali bro] netelJenih efekata U siroko) upotrebi kao
Rizik od koronarne ishemije zamena za halotan
kod osetljivlh bolesnika

Iritacija respiratornog trakta Upotrebljava sa za

23 pracena kasljem kratkotrajne intervencije
Desfluran 0.4 6.1 brza
i bronhospazmom Brte izaziva anestaziju
od azotnog oksidula

Sevofluran 0.6 53 2.1 brza Mali broj nezeljenih efekata Noviji anastetlk
Teorijski rizik od SUaan desfluranu
nefrotoksicnog dejstva
fluorida

MAK. minimalna alveolarna koncentracija

aTeorljska vrednost, zasnovana oa eksperimentima izvedenim u hiperbaricnim uslovima.

507
 --.:."' .'

POGLAV~JE4.iNERVNI SISTEM

vrednostima iz udahnutog vazduha nego kada je u pitanju
dobro rastvorljiv lek; kod slabo rastvorljivog leka bice do
voljno nekoliko udaba (odnosno kraci vremenski period) za
postizaI~je ekvilibrijuma. SHean princip, u obrnutom smeru,
prisntan je pri eliminaciji leka, pa je oporevak od anestezi
je brZi kod slabo rastvorljivih lekova. SHka 35.2 pokazuje
da ekvilibrijum brZe postize azotni oksidul, slabo rastvorljiv
lek, od dobro rastvorljivog (danas napu~tenog) etra.
Prelazak anestetika iz krvi u tkiva takode utice na kine
tiku postizanja ravnoteze. Slika 35.3 pokazuje veoma jedno
stavan model cirkulacije koji obuhvata dva tkivna odeljka.
Masno tkivo se karakterise slabom prokrvljenoSC!, a u nje
mu se cesto dobro rastvara anestetik (videti tall>elu 35.1);
ovo tkivo elni priblimo 20% telesne zapremine proseenog
muSkarca. Prema tome, za lek kao sto je ha\otan, koji je 100
puta rastvorljiviji u mastima nego u vodi, nivo u masnom
tkivu posle uspostavljanja ravnoteze moze da bude prlblizno
95% od ukupne kolicine u organizmu. Zbog slabe prokrvlje
nosti, treba mnogo sati da lek dospe u masno tkivo i napusti
ga, Sto ima za posledicu izrazenu sporn fazu postizanja rav
noteZe posle brze faze povezane sa razmenom izmedu krvi
i vazduha (35.2). Sto je bolesnik vise gojazan i sto je lek
ravnoteze je brii, posebno za lekove koji imajuveliki deob
ni koeficijent krv:gas. Depresori disanja, kao sto je mortin
(videti Poglavlje 40), upotrebljeni istovremeno sa anesteti
. eima, mogu Zllaeajno usporiti oporavak od anestezije. Pro
melle u minutnom volumenu srca imaju kompleksan uticaj .
na tok anestezije. Povecanje minutnog volumena usporava
ranu fazu ulaska u anesteziju, au kasnijoj fazi ubrzava posti
zanje ravnoteZe.
Tokom oporavka od anestezije prolazi se kroz iste stadiju
me kao tokom uvodenja u anesteziju, ali obrnutim redosledom
(slika 35.2). Brz opravak pra6enje dugim "mmnurlukom" na
kon anestezije. Ako se anestezija odrZava na duZi vremenski
period izrazito Iiposolubilnim lekom, Zllaeajna koHcina leka
akumulira se u masnom tkivu i oporavak od anestezije je jako
produien, pa bolesnik moze biti po span satima po prestanku
primene anestetika. Zbog OVID kinetickih faktora, a u cilju
poboljsanja inhalacione anestezije, paZnja se usredsreduje na
lekove slabo rastvorljive u krvi i tkivima. Novi lekovi, kao
sto su sevofiuran i desfiuran, imaju kinetiku slicnu azotnaJ'll
oksidulu, ali su znatno potentniji od qjega (tabela 35.1).
METABOUZAM I TOKSICNOST

liposolubilniji, to spore faza postaje vise izr~ena.

INHALACIONIH ANESTETIKA

Alveolarna ventilacija je najvaznija medu fiziolo~kim

faktorima koji uticu na brzinu postizanja ravnoteie inhala Metabolizatn, mada bez veceg znacaja karla je u pitanju
cionog anestetika. Sto je brzaventilacija, proces postizanja eliminac\ja inhalacionih anestetika, maze stvoriti toksicne

( '\

rm I
I
100
Etar
S' 90
J:: Q)
:::I ~="

1l 80 0
(II
.to
80
\1) ~ c::
'5' E 70 Q)
0 70
~S c::
'E :::I
<ll c:: ~
oJ:: 60 Q) 60
c:: ro E
~-g (II Halotan
\1) :::I 50 '0 50
E Q)
<0 :::'1" Halotan 11
1i E40
(\l
(I) 40
Z c::
2lc:: 30' ~
>0

0
30-
Q.
0
.;,::
.,;;: Clklopropan
20'" 20-
Etar
10 10-

0, O
0 10 20 30 40 50 0 10 20 30 40 50
Minut! Minuti

Sitka 35.2 Brzina postlzanja ravnoteie inhalacionlh anestetlka kod coveka. Krive pokazuju alveolamu koncentraciju
(koja znacajno utiee na koncentraciju u arterijskoJ krvi) u funkcijl vremena potrebnog za izazivanje i oporavak od anestezije.
Ukupna stopa ravnoteze varira sa hidrosolubilnoscu. Postoji j spora faza postizanja ravnoteze. uglavnom kod jako liposolubilnlh
lekova (etar i halotan), zbog sporog prelaska leka iz krvl u masno tkivo (sllka 35.3). A Indukclja B Oporavak (Iz: Papper E M.
Kitz R (ads) 1963 Uptake and distribution of anestetle agents. McGraw-Hili, New York)
08

Slika 35.3 Faktori kOJi utiCu na brzinu postizanja ravnoteite inhalacionih anestetlka u organlzmu, Telo je predstavljeno
kroz dva odeljka. Tkiva sa malim procentom masti. ukljueujuci i mo!dano tkivo, imaju valikl protok krvi i mali deobnl koeficijent
za anestetike I shodno toma brzo se posHi.e ravnotaia sa krvlju. Tkiva sa velikim procantom masH imaju mali protok krvi, a vallki
deobni koeficijent, i shodno tome ravnoteza sa sporo postize, pa su ova tkiva rezervoar leka u fazi oporavka.
metabolite. Hloroform (danas je napu~ten) hepatotoksican
je i l1jegova hepatotoksicnost uslovljena je stvar~njem slo
bodnih radikala u celijama jetre. Metoksifluran, halogeno
valli etar, metabolise se u velikoj meri, cal< 50%, i u tome
procesu oslobada fluoride i oksalate koji su veoma toksicni
za bubrege, pa se danas retko koristi. Enfluran i sevofluran
takode stvaraju fluoride, ali u zna,tno manjoj (netoksicnoj)
koliCilli (tabela 35.1). Halotanje jedini isparljivi allestetik u
upotrebi koji u znacajnoj meri podleze metabolisanju, i cak
30% leka se konvertuje u bromide, trifluorosircetnu kiselinu
Farmakokinetske osoblne
inhalaclonih anestetlka
Brz uvod u anestezlju i oporavak od anestezije najvazni
je su karakteristike inhalacionih anestetika, jer se time
obezbeauju fleksibilna kontrola dubine anestezije.
Brzina uvoda u anesteziju i oporavak od anestezije zavi
se od dva parametra;J!!.stvorljivosti ~.L<1fz.Q.qn!~!:'
..Jl:!,[IJ~!:Y~L!!!.ty.Qtljil/.Olltl.u.ma.s.ti!:rla.(Uhl.Q.soJ.ubilrl.om)........
Lekovi sa malim deobnim koeficijentom krv:gas izazlvaju
brzu indukciju i oporavak (np~ oksldul, desfhJI!'1!t
lekovi sa velikim deobnim koeficiJentom krv:gas izazivaju
.,.llQtu.illdukcU,\JJJlJ)Qumorav~k.j!!PE:.,~~J.!?.t!'J:!2:.
Jako liposolubllni lekovi (npr. halotan) u znacaJnoJ merl
se akumuliraju u masnom tkivu i mogu prouzrokovati du~
gotrajnu pospanost, posebno nakon tesklh, visesatnih
intervencija.
Neki halogenovani anestetici (posebno halotan i metok
sifluran) metabolisu se u organizmu. Metabolisanje ni
je znaeajno za duzinu trajanja anestezije. all doprinosi
pojav! toksicnih dejstava (npr. nefrotoksicnost izazvana
~ovela je do toga da metoksifluran vise nije
u upotrebl).
Brza perfuzija
Mali deobni koeficijent
/lli Brzo postizanje ravnoteze
Tkiva sa malo
masnih rezerv!
i druge metabolite koji mogu bili odgovomi za razvoj hepa.
totoksicnosti (vidi dalji'tekst).
Problem toksicnosti malih koncentracija anestetika ko
je se udisu duze vreme izazvao je veliku zabrinutost kod
osobIja koje radi u operacionim salama posto je pokazano
da hronicna ekspozicija malim dozama anestetika dovodi do
ostecenja jetre kod eksperimentalnih ~ivotinja (usled stvara
nja toksicnih metabolita). Epidemioloske studije poredile su
osoblje koje radi u operacionim salama sa osobama koje ni
su izlozene inhalacionim anesteticima. Ove studije pokazale
su da je veca ucestalost bolesti jetre, odredenih oblika leuke~
mije, spontanih pobaeaja i kongenitalnih malformacija kod
osoba bronieno izlozenih inhalacionim anesteticima. Mada
nije tacno utvrden razlog nastanka ovih pojava, uvedene su
strogemere kojima se sprecava dospevanje inhalacionih ane
stetika u vazduh u operacionom salama.
POJEDINI INHALACIONIAN~STETICI
U razvijenim zemljama trenutno se koriste sledeei inhalacio
ni anestetici:.~~!~t!~!h.~Z91I!J~~~i,9y,J"enngr,!!p:.U~~JtW:~l!. ','
Etar, danas'uglavnom napullten, i dalje se koristi u nekim
"~.'-.'-<"r""'~M'/-'>
delovima sveta. Etar je eksplozivan, jako iritantan lek i cesto
izaziva postoperativllu mucninu i respiratome komplikacije .
~aa(videti prethodni tekst) retko se koristi zbog
toksicnog efekta na bubrege. j1estlJu:anis.el'ol1utJULpostali
su veoma populami, posto je kod njih poboljsal1 profil neie
Ijenih efekata u odnosu na starije anestetike. Novi lekovi su
halogenovani ugljovodonici veoma sliene strukture ("noei
razliku"). Nakon 50 godina takve hemije sa eliminisanjem
starijih supstanci, kao sto u decjoj igri ostaje bez stolice po
jedan igrac kada stane muzika (musical chairs), cini se da
smo stigli do kraja puta sa sevofluranom,JiJ.Il9JJ" inertni
gas za kojeg se vee godinama zna da ima anestetieka svoj- 509
 stva, vraca se u klinitku upotrebu. Prednost ksenona je da se
ne metaboliSe i nema toksicne metabolite, dok su nepovolj
ne strane to sto je male jacine i veoma skup.
HALOTAN
Halotanje srrokokoriscen inhalacioni anestetik, mada se da
nas sve vise umesto halotana upotrebljava izofluran i drugi
lekovi (videti dalji tekst). Halotan nije eksplozivan ni nadra
iajan; indukcija i oporavak od anestezije halotanom su brzi;
veomaje potentan i brzo dovodi do prestanka disanja i srea
nog zastojo/ pa se koncentracija leka pri~~kom primen: mo
ra brizljivq pratiti. Halotan u koncentraclJama potrebmm za
anesteziju izaziva snizenje krvnog pritiska, delimieno usled
depresivnog\dejstva na miokard, a delimieno usled vazodi
latacije. Halotan nije analgetik i izaziva relaksaciju uterusa,
eime je njego~ upotreba u porodiljstvu ogranieena.
Nezeljena dejstva
Kao i drugi halogenovani anestetici, halotan ~
!ljh;ost~QadJ:enllin!!lmo~..da.izaz~
'6!li~ .~?lt:~~~~~~buQ'\li\.mt~..y~ttiklJ~J;M~v.
,~~t.Ql~",U nekim situacijama, aritmogena svojstva halotana
mogu bid veoma opasna, npr. u toku operacije feohromoci
tom a (videti Poglavlje 11) halotan povecava rizik od ventri
kulame fibrilacije.
,Hepato.tQ/ssicnost .i m(lligna.,)u{JfJxtfJ.lJJlU(1. su dva retka,
ali veoma opa~n;;;~t~lj~~a dejstva. U velikoj studiji spro
vedenoj 1986. godine, od 850;000 bolesnika podvrgnutih
razlieitim anesteticima zabelezeno je devet smrtnih ishoda
us led insuficijencije jetre, od cega je eak sedam bolesnika
bilo podvrgnuto halotanskoj anesteziji. Dodatna istraZiva
nja pokazala su da je t~ksicnost bila vezana za ponavljanu
upotrebu halotana. U VelikojBritaniji opisana su 62 slucaja
neobjasnjivih teskih o~teCenjajetre od kojihje cak 66% bilo
izlozeno ponavljanoj primeni halotana. Halotan se metaboli
se (videti prethodni tekst) delimieno oksidacijom u trifluoro
sircetnu kiselinu, koja se kovalentno vezuje za mnoge protei
ne. Ovaj proces odigrava se delimieno u celijamajetre, pa se
smatra da je hepatotQksienost halotana posledica imunolo
ke reakcije na odredeni fluoroacetilovani jetrin enzim.
Maligna hipertennija se manifestuje intenzivnim me
tabolickim stvaranjem toplote u skeletnim misicima usled
oslobadanja Ca2" iz sarkoplazmatskog retikuluma. Proces
prati dramatican porast telesne temperature, ukocenost mi8i
ca i acidoza. Maligna hipertermija moZe imati fatalan ishod
ukoliko se brzo ne primene terapijske mere, Malignu hiper
termiju izazivaju i drugi halogenovani anestetici kao i bloka
tori neuromisicne spojnice (videt! Poglavlje 10). Sklonost
pojavi maligne hipertermij e imaju osobe sa genetskom muta
cijom vezanom za gen koji kodira rijanodinske receptore ko
ji kontrolisu oslobadanje Ca2+ iz sarkoplazmatskog retikulu
rna (Poglavlje 4). Zasto ova mutacija indukuje osetljivost na
anestetike i druge lekove nije za sada dovoljno razjasnjeno.
Maligna hipertermija leei ~,..,~antroleno,!!:: miorelaksansom
)10 koji blokira ove kalcijumske kanale.
AZOTNI OKSIDUL
Azotni oksidul (NP, ne treba ga mesati sa azot oksidom,
NO) gas je bez mirisa, veoma pogodan za upotrebu u a11e
steziji; njegova prim~a je siroko rasprostranjena. DeJuje
brzo zbog malog deobnog koeficijenta krv:gas (tabela 35.1).
Veoma je efikasan analgetik u koncentraeijama koje ne 1za
zavaju gubitak svesti, sto se koristi za smanjenje bola to
kom porodaja. Potentnost azotnog oksidula je mala; Cak i
u koncentraciji od 80% u udahnutom vazduhu (maksimalni
procenat koji ne remeti unos kiseonika), azotni oksidul ne
izaziva hirursku anesteziju. Ne upotrebljava se salllostaino
kao anestetik, ali se Cesto koristi (70% azotni oksidul pome
san sa kiseonikom) kao dodatak isparljivirn anesteticima, ei
me im se smanjuje potrebna koncentracija. Tokom oporavka
od anestezije izvedene azotnim oksidulom, prelazak gasa iz
krvi u alveole dilucijom dovodi do smanjerija alveolamog
parcijalnog pritiska kiseonika. time moZe da izazove prola
znu hipoksiju (pOZDatu kao efekt drugog gasa). Ova pojava
znacajna je sarno kod bolesnika sa respiratomim poremeca
jima
Kratkotrajna primena ne izaziva toksicna neZeljena dej
stva, ali produZena ekspozicija (preko 6 sati) mv! mill
. .<!~~~!~~<~!!i'll}i!l,,~llt~~l_~~E.O~~JL~~m!:~
. <,p,NK,i..prol~~stG~.za.. posledicu.. moZe..da....,imlLd~J~l,JY
~Q...S!ne~sIZi.o.dn,Q~ij9.'poj~V\l.Ii.iet~lliililjPVO ne
zeljeno dejstvo se javlja sarno prilikom produzene iIi pona
vljane upotrebe leka. Az.QluLmidD1Jl~ !Wl~.,km:i5U!US!.g"
<!>Qk~Ili~_~_!!IJS:l2ii2m,H,~1~~~fii?,ita vi~(pemicio
zna anemija). Dugotrajna izlozenost malim koncentracijama
azotnog oksidula, mnogo manjim od onih k~ii izazivaju ane
steziju, moze uticati znaeajno na sintezu DNK i proteina, pa
se azotni oksidul optufuje za povecanu ucestalost spontanih
pobacaja i fetalnih malformacija kod osoblja koje radi u ope
racionim salama.
ENFLURAN
Enfluran je halogenovani etar, slitan halotanu po potentno
sti i umerenoj brzini izazivanja anestezije. rJ,9~~;ili,.epj,~.,
kao alt,m!tiya . :Ul(;;tok.sJfiw;an1.l".a,.pJ:ko,l!9,,~,tm);lj~~a,.
.
'Lq:';;;~go mW)j,\l.k.QliCWJ'!.t1YRtj_rj~,,(,zbog cega nije nefrotok
sican) ii?.I!lQij~,jj;tlipo.sol\lQjlEY1.._9,~Ll!l~12k~ifhlr,l;l.ru\v~~
je.QP;~~ak..o.d..ane,s~~ij,~_!?~1.,JJlavna mana enfiurana, kqji
I~aeeim~ mnogo dobrih osobina, jeste da~;y~e
.. b'l
konvu1zlJe t"kom onoravka
.1ill l}i"'''''''4'''_''''''~+'''''v~''".
1 ,~~LM.~.
--~'''''-'~ '.
.."9,~L~~~t~Ej",~""teresantno je da relativno bliska supstanca,
dietil etar sa supstituisanim fluorom, heksafluoroetar, pred
stavlja mocni konvulziv, mada mehanizam njegovog dejstva
nije poznat. Enfluran, kao i drugim halogenovani anestetici,
moze da izazove mali gnu hipertermiju.
IZOFLURAN
Izofluran, danas ntijvi~e koriscen isparljivi anestetik, po SV0
jim karakteristikama je slitan enfluranu. Ne metabolise se
znacajno i ima minimalne toksicne efekte; takode, za razlil~
 od enfiurana, ne izaziva konvulzije.lzofluranje veoma skup
lek zbog teskoca u izdvajanju izomemih oblika tokom sinte
ze leka. Izofltlrani~~vahip,9!~~1.t~l,tmo,g,~J1J~"~g!?P!l!!lj
_,,,'i,,qm~J:~a,J::!;Ig,Q,!)$IlJijR..tQ:m~c,.l:0Ze da izazov,,,e,,,,,,, """,,,,'
nu ishemiju kod bolesnika sa angino111
DRUGI INHALACIONI ANESTETICI
Desfluran spada u novije lekove, hemijski je sliean izoflura
nu, ali zbog svoje male rastvorljivosti u krvi i mastima, brzo
Pojedini lnhalacloni anestetlci
U razvljenlm zemlj.ama od inhalaclonlh anestetika koriste
se halotan, amlnl oksldul. Izofluran. enfluran, disfluran i
sevofluran. Etar Je uglavnom lzbecen iz upotrebe.
Halotan:
- liirokokoriMen lek
- potentan, neekspiozlvan, nenadratajan, sa hipotenziv.
nlm de,tstvom; mote da izezove srCane arltmije; oko
30% leka se metabolilie
- zbog snatne IIposolublinOSti, pospanost traje dugo na
kon anestezije
- rizlk od ostecenja jetre nakon ponavljane upotrebe.
Azotnloksidul:
- male jacine, pa se mora kombinovatisa drugim leka
vima
- brza indukcija I oporavak od anestezlje
- dobro analgeticko dejstvo
- rizlk od qepreslje kostne srfl posle dugotrajne upotre
b ! A/, h #j.\"Yf',t I 'I' ~)'( ,,'" \.l< r;
e. I f \"! ~tK)'liV~.'\I\ 'Ji;\"'~;l, Uif"il
Enfluran:
- halogenovani anestetik, sliCan halotanu
- slablJe se metaboliiSe od halotana; zbog toga Je manji
rizik od razvoja toksicnostl
- brZa indukoija j oporavak od anestezije nego kod pri
mene halotana (slablja akumulaoiJa u masnom tkivu)
rizik za razvoj eplleptogenih napada. OYWI)J~4\J
Izofluran:
- slican enfluranu, ali bez epileptogenlh svojstava
- mote potenolra!! razvoj Ishemije miokarda kod bolesni
ka sa koronarnom bolescu
nadrazajno dejstvo na resplratorni trak!.
Neki benzodiazepini (videti Poglavlje 36), na primer dia
Desfluran ! sevoflrran su slieni izofluranu, ali brZl je
uvod i oporavak odpmestezlje i nemaju iritantno dejstvo
na resplratorni trakr;'~
Etar
- zastareo lek ! konst! se samo u onlm drZavama gde
nlsu dostupnl modemllekovi
- jednostavan za upotrebu i kontrolu anes!ezije
- spor uvod I oporavak od anestezlje, sa postoperatlv
nom mucninom I povra6anjem
Kombinovana primena droperidola, antagoniste dopa
- analgeticka I mlorelaksantna svojstva
minergickih receptora srodnog antipsihoticima (Poglavlje
- jako zapaljlv
t,
- lritlra raspiratomi trak!.
uvodi bolesnika u aneSteziju i oporavak od anestezije je brz,
pa se najcesce koristi za kratkotrajne himrske zahvate. Nema
toksil::ne metabolite, slabUe je potentan od prethodno opisa
nih lekova a MAK se krece oko 6%, U koncentmciji potreb
noj za izazlvanje anestezijc(oko 10%), destlunm nadrazujc
disajne puteve, sto je praceno kasljem i brohnospazmom.
Sevotluranje noviji lek, po karakteristikama veoma sIi
c;an desfluranu. Potentniji je od desflurana i ne izaziva iri
taciju disajnih puteva. Delimieno se metabolise (oko 3%)
i stvara se mala kolieina fluorida, nedovoljna da izazove
toksiean efekt. SHeno drugim halogenovanim anesteticima,
sevofluran moZe da izazove malignu hipertenniju kod genet
ski predisponiranih osoba.
Mnogi inhalacioni anestetici uvodeni Stl u primenu i
postepeno napustani uglavnom zbog svoje zapaljivosti iIi
toksicnosti. U ove lekove ubraja se hloroform (hepatotok
sienost i poremeeaj srcanog ritma), dietil etar (eksplozivan
i jako iritabilan za respiratomi trakt, dovodi do brojnih po
stoperativnih komplikacija), vinil etar (eksplozivan), ciklo
propan (eksplozivan, snaZno deprimira disanje i izaziva hi
potenziju), trihloretilen (hemijski nestabilan, bez posebnih
prednosti), metoksifluran (spor oporavk od anestezije i ne
frotoksiean).
Detaljnije infonnacije dostupne su umnogim odlienim
udzbenicima allesteziologije (npr. Bowdle et aI., 1994; Mil
ler, 1999).
INTRAVENSI(IANESTETICI
Cak i inhalacionim anesteticima sa najbrzim dejstvom, kao
sto je azotni oksidul, potrebno je nekoliko minuta za postiza
nje efekta. UpotTebom samo inhlacionih anestetika gubi se
vreme i nepotrebno se produzava opasni stadijum ekscitacije
pre t11aska u anesteziju, pa se za uvod u anesteziju danas ko
riste intravenski anestetici. lntravenski anestetici deluju veo
ma brzo i uvode bolesnika u besvesno stanje za 20 sekundi,
sto je otprilike vreme potrebno da lek dospe od mesta prime
ne u mozgu. Intmvenski anestetici se obicno koriste za uvod
u anestezij u i to su: !!9J!~~!?~~!;~!~~!g~tjj)f,QR,(l,tQl. Ove ane
stetike bolesnici radije biraju, posto davanje injekcije nema
preteca svojstva maske za lice kod prestrasenih bolesnika.
zepam i midazolam, takode se koristc za uvod u anesteziju,
ali je njihovo dejstvo mnogo sporije od pravih intravenskih
anestetika. U celini, ovi lekovi nisu dovoljni za zadovoljava
juce odrZavanje anestezije, pte svega zbogsvQje telativno
spore eliminacije u poredenju sa inhalacionim anesteticima.
Propofol i ketamin se mogu koristiti sami, bez upotrebe
inhalacionih anestetika, za izvodenje kratkotrajnih hirurskih
intervencija.
34), i opioidnog analgetika fentanila (Poglavlje 40) izaziva
stanje duboke sedacije i analgezije (poznato kao neurolep
tanalgezUa) u toku koje bolesnik reaguje na jednostavne .5.. .1....1................_.
 POGLAVWE 4: NERVNI
.
komande i odgovara na pitanja, ali ne reaguje na bolne na
dra.zaje i nema nikakvo secanje na primenjenu proceduru.
Neuroleptanalgezija se koristi za male hirurske intervencije,
kao sto su endoskopske procedure.
Svojstva najcesce koriscenih intravenskih anestetika opi
sana su u tabeli 35.2. Propanidid i altezin su napusteni zbog
visokog rizika za razvoj alergijskih reakcija, hipotenzije i
bronhokonstrikcije.
TlOPENTON
Tiopenton (tiopental) pripada klasi barbituratnih depresora
eNS (poglavlje 36) i jedini je iz ove grupe lekova znacajal1
za anesteziju. Posle intravel1ske 'primene, s obzirom na to da
je jako liposolubilan, deluje brzo i brzo se eliminise. Slobod
na kiselina nije rastvorijiva u vodi, pa se tiopenton primenju
je kao natrijumova so (tiopenton natrijum). Ovaj rastvor je
jako alkalan i veoma nestabilan, pa se lek mora rastvarati
neposredno pre upotrebe.
.:. ", Farniakoklnetika
Posle intravenske primene, tiopenton izaziva besvesno sta
nje nakon 20 sekundi i ovaj efekt traje 5-10 minuta. Aneste
ti~ko dejstvo prati u velikoj meri koncentraciju leka u krvi
koja dospeva do mozga, posto mu izrazena liposolubilnost
omogucava da procte krvno-mozdanu barijeru bez zastoja.
Koncentracija tiopentona u krvi brzo se'smanjuje. za oko
80% tokom 1-2 minuta, posle poeetnog maksimuma koj i pra
ti intravensko ubrizgavanje, posto se lek redistribuira, prvo u
dobro prokrvljena tkiva Uetra, bubrezi, mozak, itd), a zatim,
mnogo sporije, u misice. Preuzimanje leka u masno tkivo je
sporo, uprkos izrazene liposolubilnosti, pre svega zbog sla
be prokrvljenosti ovog tkiva. Medutim, nekoliko sati nakon
primene veci deo unetog leka se akumulira u masnom tkivu,
dok ostatak biva metabolisan. Oporavak od tiopentonske ane
stezije desava se nakon oko 5 minuta od primene leka i po
stize se iskljucivo redistribucijom leka u dobra prokrvljGlla
tkiva; mala koliCina leka metabolise se u toku ovih 5 minuta.
Nakon pocetnog naglog smanjenja; koncentracija leka u krvi
smanjuje se mnogo sporije tokom nekoliko sati, uz istovreme
ne procese preuzimanja leka u masno tkivo i metabolisania.
Posledica ovakve kinetike je da tipenton izaziva dugotraini
"mamurluk"; stavise, ponovljenom primenom, progresivno
se produiava trajanje anestezije, s obzirom na to da se plato
koncentracije leka u krvi progresivno povecava kako se ve
ca kolieina leka akumulira u telu. Zbog navedenih Cinj enica
tiopenton se ne koristi za odrZavanje hirurnke anestezije vee
sarno za uvod u anesteziju.
Tiopenton se vezuje za albumine plazme (oko 70% kon
centracije u krvi vezano je za albumine). Kod stanja koja
uti~u na koncentraciju i sposobnost za vezivanje albumina
plazme, kao sto su pothranjenost, bolesti jetre iii bubrega,
frakcija leka vezana za albumine je manja; u ovoj situaciji
potrebnaje manja doza leka za uvod u anesteziju.
Oejstvo i nezeljena dejstva
Dejstvo tiopentona na nervni sistem slieno je dejstvu inhalaci
onih anestetika, mada tiopenton nema analgetieki efekt i 1110
ze izazvati snaznu respiratomu depresiju, ~ak i u dozama u
kojima nije u stanju da iskljuCi reflekse na bolne nadrazaje.
Spora eliminacija i sporo smanjivanje koncentracije leka
u plazmi za posledicu ima <Ll!.&2JrW!l),J,,pmlPAIl9.lj d~,l1r~1i"jR
,~!~,~!1!,ll:,,2gr~~RK.J~lJ,~2:~,~~jJ~JE~~.~atiml!. !1~tkpnptim~D(;,.
j~l~.

Tabela 35.2 Karakteristike intravenskih anestetika

Lek Brzina indukcije Glavna nezeljena dejstva Napomene

i oporavka
Tiopenton Velika (mogu6a Je
kumulacija, koja dovodi
do sporog oporavka)
Produzena pospanost
Etomidat Brz nastanak anestezije,
prilicno brz oporavak
Kardiovaskularna i respiratorna
depresija
Ekscitatorni efekti
prilikom indukcije
i oporavka od anestezije
Supresija nadbubrezne zlezde
Siroko upotrebljavan kao rutinski
preparat za uvod u anesteziju
Siabije izaziva depresiju
kardiovaskularnog i respiratornog
sistema od tiopentona
Bol na mestu injekcije

Propofol Brz nastanak anestezije, Depresija Brzo se metabolise

veoma brz oporavak kardiovaskularnog Mogu6a upotreba
i respiratornog sistema u kontinuiranoj infuziji
Bol na mestu injekcije

Ketamin Spor nastanak anestezije,
brojni nezelJeni efekti
u toku oporavka
Midazolam Sporiji od drugih
intravenskih anestetika
512
Oporavak prate psihogeni lzaziva dobru analgeziju i amneziju na
fenomeni vreme dejstva leka
Postoperativna mucnina,
povra6anje
i hipersalivacija
Minimalan rizik od kardiovaskularne
iii respiratorne depresije

Zadesno ubrizgavanje tiopentona u tkivo oko vene iii u
arteriju moZe dovesti do .1lekrnzej~wcemciie.JQ,g~tk~~,J{ao i
teskog arterijskog spazma koji za posledicu ima razvoj gan
grene. tJ tim situacijama preporueuje se brla primena proka
ina, kroz istu iglu, ako je mogu6e..RJzik za ovakav dogadaj
je relativno mali, jer se danas koriste male koncentracije ti
opentolla za intravcl1sku anesteziju. Tiopenton, kao i drugi
barbiturati, moze kod osetljivih osoba da pl'ccipitira razvqj
porfirije (vidi poglavlje 52).
Intravenski anestetlci
J.!g!IVllQm tiS! ,koliile..z,a.JJY.Qd..L!"anesteziJu"pre"pr:imela6.,
JnhalacIGooQ,8Aestetika,.a.
Tiopenton, etomidat i propofolsu najcesce korisceni !ako
vllz ove grupe; deluju 20-30 sekundi nakon intravenske
P!!rJ:l!l.oe.---.
c'-/ )
/,,~-
- barblturat, jako liposolubilan
- brzo dejstvo zbog brzog prolaska kroz krvno-mozdanu
barljeru; deluje kratko (oko 5 mlnuta) zbog redistribuci
je, uglavnom u misil:e
- sporo se metabolise I akumulira se u masnom tklvu;
zbog toga moze Imati produzeno dejstvo pri ponav
Ijanoj primenl
- nema analgeticko dejstvo
- mala razlika izmedu doze koja izaziva anestezlju i do
ze kOja izaziva depresiju kardlovaskularnog sistema
- rlzlk od teskog vazospazma ukollko se zadesno ubrl
zgay fl rteriju.
------->~,'- ''''~
(.tt~~ldat: "':>
\"-=..sliCaf.1-tlopantonu. ali se baa metabolisa
- manjl rlzik od kardiovaskularnih komplikacija
- tokom uvoda u anesteziju mogu se javlti nevoljni po
kretl
-:;prlsutanrizlk od ;'UIJI"':t)IJ'" kore nadbubrezne zlezde.
,;/propofol:)
'-,,--brzo'se matabolise
brz oporavak od anastazlje; nema kumulatlvna efekte
. -- koristan za kratkotrajne intervancije ("day-case sur
_~ebY'::'L_
/7 -~
i pulsje ubrzan. dokje disanje neprornenjeno. Glavni razlog za po
. Ketamln:.//
'--'' ' ' anarO"g faneiklidina. sa sllmim svojstvima
..:: deluje drugacije od ostalih intravenskih anestetika;
efekt postize dejstvom na NMDA glutamatne receptore
- efekt nastaja relativno sporo (2-5 minuta)
- IZ8ziva "disoeljativnu anestezlju" u kojo] je bolesnlk
avestan, made sa amnezijom. I ne reaguje na bol
-- visoka incidenca polave~jj.."blucjn<;l~ltd. to
kom oporavka; uglavnom sa koristi za manje interven
eija kod dece.
OPS,TlANeSTETICI.
ETOMIDAT
Etomidat se cesce koristi od tiopentona jer je kod njega mno
go veta razlika izmedu doza potrebnih za uvod u anestezijll
i doza koje izazivaju respiratornu j kardiovaskulamu depre
siju, Etomidat se brie metabolise od tiopentona, i ne izaziva
produzenu pospanost. Po svojim drugim osobinama etomi
dat je veoma sliean tiopentonu. OclJl@Z~Jj~I!jl)dejstava ,naj:.
ccs6aje. P9jav!l.nY~Qlinih;QQJg;~,tfi19!fQ!JU':YQga,.l!. ~R~~i2~ij~,.
L.RQ.tq,R~~ti:VJ1a,.muii,f,1ina.i<l'lGlv,r.aGanj.e. D)JgQtm.jn.ll.WQ!r~p,!. . ,
sllpritnir~koru lladll!:!t>r.\;)m~~I<;!l:~e,Qirot!P9\,~Cava roortali~
,~~t~i~~LlJ.i~~!,~~D:!l<,~,Etomidat se ugla~n~m k~risti za uvod u"
anesteziju i njegova upotrebaje sigurnija odupotrebe tiopcn
tona kod bolcsnika sa rizikom za razvoj cirkulatomog soka.
PROPOFOL
Propofolje usao u upotrebu 1983. godine i po svojimkarak
teristikama veoroa je sliean tiopentonu. Prednosti u odnosu
na tiopenton su ~,~~~, oporavak od aneste
zije je brz i nije praCen produzenom pospanoMu. Moze se
u sporoj intravenskoj infuziji koristiti za postizanje hirurske
anestezije bez upotrebe inhalacionih anestetika. Propofol ne
ma skionost da izaziva nevoljne pokrete niti da suprimira
koru nadbubrezne zlezde, sto su njegove glavne prednosti
u odnosu na etomidat. Veoma je koristan za kratkotrajne in
tervencije, odnosno sve modemiju praksu "jednodnevne"
hirurgije.
DRUGI INTRAVENSKI ANESTETICI
KETAMIN
... Ketamin je po svojim hemijskim i farmakolollkim karakteristi
kama veoma sliean t'enciklidinu, "ulienoj drogi" koja ima snazan
uticaj na senzomu percepciju (videi.i Poglavlje 42). Oba leka izazi
vaju stanje stieno anesteziji i snaznu analgeziju, dok ketamin izazi
va znatno slabiju euforiju j senzorne porernecaje od fenciklidina,
zbog cega je mnogo korisniji za anesteziju, Oba leka izazivaju
efekt blokadomjednog tipa ekscitatornih NMDA receptora; (videti
Poglavlje 32).
Ketarnin pdmenjen intravenski deluje spodje (2-5 minuta) od tio"
pentona. Ketamin izaziva drugaClij i efekt od tiopentona, poznat kao
"disocijativna anestezija" u kojoj dominira gubitak osecaja i anaJge
zija, kao i amnezija i paraliza pokreta sa potpunim gubitkom svesti,
Tokom indukcije i opofllvka, zapaiaju se nevoijni pokreti, a cesta
je i pojava neobiCnih scnzomih doiivljaja, Ketamin nc deluje jed
nostavno kao depresor, i on izaziva kardiovaskulame i respiratome
efekte kqji su znaf;ajno drugaciji u poredenju sa vccinom anesteti
ka. U dozama u kojima izaziva anesteziju, krvui pritisak je povisen
viaeenje ketainina iz upotrebe uprkos njegove efikasnosti je pojava
halucinacija. delirijuma i iracionalnog ponaSanja tokom oporavka
od anestezije. Ovi efekti nakon primene ketamina zl1atno su slabije
izrazeni kod dece;' zbog toga se ketamin zajedno sa benzodiazepi
nima koristi 7.a kratkotrajne intervencijc u pedijatriji.
Napomena: mnoga nezeljena dejstva ketarnina nisu zabelezena
kod dece, moMa i zbog toga to ona nisu u stanju da verbalizuju
svoja iskustva. Donedavno, miorelaksansi su se sami, bez anesteti
ka, koristili u neonata1noj kardiohirurgiji: bebe se nisu :lalile na bol,
ali je mv/) cirkuliucih kateholamina bio astronornski visok. 513
 n.. :-;Z1I--;I'\II"I.'\J"""ISISTEM
MIDAZOLAM
Midazolam je benzodiazepin koji znatno sporije deluje od
prethodno opisanih lekova. S obzirom da nema depresor
no dejstvo na respiratorni i kardiovaskularni sistem, sto je
REfERENCE I DODATNALITERATURA
Angel A 1993 Central neuronal pathways and the process of anaesthesia.
Br J Anaesth 71: 148-163 (Revijski Nanak 0 ,({ekllma ane.stetika na
neurofiZioloskom nivou)
Bowdle T A, Horita A, Kharasch E D 1994' The phannacologic basis of
anesthesiology. Churchill Livingstone, New York (Sveobuhvatan
udibenik)
Franks N P, Lieb W R 1994 Molecular and cellular mechanisms of general
anaesthesia. Nature 367: 607-614 (Dobra diskusija 0 suprotstavijenim
"/ipidnoj" i "proteinskoj" teorijl od slrane zacetnika teorije iz pro
teinskog tabora)
Franks N P, Lieb W J, 1999 Background K+ channels: an important target
for volatile anesthetics? Nat Neurosci 2: 395-396 (Kralak komen/ar
o novijim dokazima ki.{ii ukazuju da anestelici mogu ald/virati TREK
kanale)
Halsey M J 1989 Physicochemical properties of inhalation anaesthetics.
In: Nunn J F, Utting J E, Brown B R (eds) General anaesthesia. Bul
514
znacajna prednost kodnekih bolesnika, moze se koristiti za
~QsLu..a~:::testo se upotrebljava za preoperativnu
sedaCii~'~a procedure u kojima nije indikovana opsta aneste
zija, kao sto je na primer endoskopija.
terworth, London (Dobar pregled dokaza koji govore u prilog lipidne
teorije anestezije)
Little H J 1996 How has molecular pharmacology contributed to our un9'er
standing of the molecular mechanism(s) of general anaesthesia? Wtar
macal Ther 69: 37-58 (Uravlloteien pregled prednosti i nedostdtaka
savremenih tew'ija) ,
Krasowski M-D, Harrison N L 1999 General anaesthetic actions on ltg,
and-gated ion channels. Cell Mot Life Sci 55: 1278-1303 (Razmatra\
nedavne dokaze 0 specljicnom dejstvu na jonske kanale kao uzrok'l\'
aneslezije)
Miller R D (ed) 1999 Anaesthesia. Churchill Livingstone, New York (Sveo
buhvatan ~dzben/k) .
Pocock G, Richards C D 1993 Excitatory and inhibitory synaptic mecha
nisms in anaesthesia. Br J Anaesth 71: 134-147 (Kratak preg/ed aoka$a
koji polvrd~iu da anestetiei mogu potene/rati, ali i inhibirat! sinapticku
Jimkciju)
 Anksiolificki i hipnoficki lekovi
Pregled515 .
Prirodo onksioznosti I mere
onksioUtlcke oktivnosti 515
- Modeli qnksloznostl kod, zivptin]q
- Testovi no Ijudlmo 516
.. KlCI$lflka~Ja a,nkslolltlcklh
IhiprtOfiCklh i~VCl':5i6 .
~l1zodlazepirjl :517
.-,OOnos, heml!ske strukturelaktlvnostl
-"MehanlZam'Clejstva518
.,..F,ormako'o$klef~ktllvpotreba '.'
-'-FClrroakokln(!tskl aspe~tl,';520
,-Nezeijeno dejstva .521
Barblfurcltl'523
Ostallp()t~nclJalnIQnksloliticki 1~l<ov1524
PREGLED
U ovom poglavlju govorimo 0 prirodi anksioznostl i le
kovima koli SEll koriste za nJeno lecenJe ~anksiolltickl
lekovi). keo i 0 lekovima koji sa koriste za lecenje ne
saniee (hipnoticki lekevi). 101<0 su 1m klinicke namene
razli cite , postoje odredena zaJednicka svojsNa ave
dye grupe, Jer anksiolitlcki lakovi oblcno prouzrokuJu
odreden nlvo sedacije i pospanostL Medutim, postal I
dosta sedatlvnlh i hipnotlcklh lekova kojl ne poseduju
specifiCne anksioliticke efekte. U vlsoklm dozama, svi
ovl lekovl prouzrokuju gubitak svestl I, konacno, smrt
usled resplratorne I kardlovoskularne depresije. Benzo
diazepinl cine nQjznacaJniJu grupu, iako su ankslolltlc
ki I hlpnotlckl lekovl raniJeg deba I dalle u upotrebl.
Poslednjih godina, odreden broj lekova kojl deluju na
5-hidroksltrlptamlnske (SHT) receptore u mozgu. koji
nemaJu jaku sedativnu aktlvnost, bill su predstavljeni
kco anksloliti~ld agensi. Moguci novi pristupl, zasnova
ni no neu~pfidnim medijatorima, takod'e su dati u
kratkim crtamo.
,PR1RPDANiK$IQZNQ$T1: .,
IMEREANKSIOUnCKE AKTJVNO$TI
Normalan odgovor strahOm na prete6e stimuluse obuhvata
nekoliko komponenti, nkljueujuCi odbrambeno ponasanje,
autonomne ret1ekse, budnost i uznemirenost, sekreciju kor
tikosteroida i negativne emocije. U anksioznom stanju, ove
reakcije sedeiavaju u vidu upozorenja, nezavisno od spoljas
njih desavanja. Razlika izmedu "patoloskog" i "nonnalnog"
stanja allksioznosti nije precizno odredena, ali predstavlja
tacku u kojoj simptomi uticu na normalnu aktivnost. Uprkos
(Hi moMa wog) ovog gubitka granice, anksiolitici su medu
najceMe propisivanim lekovima, koje redovno koristi preko
10% populacije najrazvijenijih zemalja.
Poremecaji anksioznosti koji su klinicki prepoznati ob
uhvataju:
generalizovani poremecaj anksioznosti (konstantno sta
nje preterane anksioznosti bez ikakvog povoda iIi pove
zanosti)
panicni poremecaj (napadi prekomemog (preplavljuju
ceg) straha koji se javljaju zajedno sa odredenim somat
skim simptomima, kao ~to BU znojenje, tahikardija, bol
u grudima, drhtanje, gusenje, itd.): takvi napadi mogu
biti podstaknuti i kod nonnalnih individua infuzijom
natr~jum laktata, a takode izgJeda da imaju i genetsku
komponentu.
jobije Uaki strahovi od odredenih pojava i situacija, npr.
zmije, otvorenog prostora, letenja iii drustvenih interak
cija).
poremecaji usled post-traumatskog stresa (anksioznost
prouzrokovana postojanim prisecanjem na prosla stre
sna iskustva).
Tretiranje ovakvih poremecaja prvenstveno podrazumeva
psiholoske pristupe, ali i primenu terapije lekovbna. Nada
Ije, druge grope lekova, posebno antidepresivi (Poglavlje
38) i ponekad antipsihoticki lekovi cesto su koris6eni za
leeenje poreroecaja anksioznosti, uz ovde opisane anksiul~-
ticke lekove. 515
\
 MODEll ANKSIOZNOSTI KOD ZIVOTINJA
... Uz subjeklivne (emocionalne) komponente anksioZDosti kod cove MerenJe anksiolitl15ke aktivnosti
1m, postoje mer\jivi efektl na ponaiianje i fizioloskeparametre kqji se
takode javljaju kod eksperimentalnih zivotinja. U bioloskim uslovi Testovi ponasanja kod zivotinja zasnovani su namerl inhl
rna anksioznost prouzrokuje odredenu vrstu biheJviorelne inhibicije,
blclje ponaAanja (smatra sa da odrafava "anksioznost")
lcqja se javlja kao reakcija na pojave iz okmienja koje nisu poznate
kao odgovor na konfUkt i1i nepoznatu sredlnu.
i koje nisu pracene potkrepljenjem (nagradom)-(u uslovima gde je
nagrada oeekivana), iii su precene kamjavanjem. Kod zivotinja ova Testovi za efekte anksiolltlckih lekova na Ijudlma ukljucu
bihejvioralna inhibicija moie se manifestovati u vidu nepokretnosti ju psihijairijske skale iii mere autonomnih reakclja keo
iii suzbijanja reakcija kao sto je prelaienje prepreka da bi se doglo do sto je galvanska reakcija koze.
hrane (videti dalji tekst). Da bi se razvili novi lekovi, vaZno je imati Ovakvi testovi mogu de naprave razliku Izmedu anksio
testove koji BU dobarpokazatelj aktivnosti na ljudima, i dosta dovitlji I1Utlklh lekova (benzodiazepini, busprion. ltd.) i sedativa
vosti je potrebno za razvijaoje i proven! validnosti ovakvih testova. (npr. barbiturata).
Na primer, pacov sm~en u nepoznato okruzenje uglavnom rea (
guje mirovanjem na odredeno vreme, uprkos uzbuni (supresija
ponaauja), sto moze predstavljati "anksioznost" prouzrokovanu
stranim okruZenjem. Ovo mirovanje se skraeuje upotrebom auksi
\
olitickih lekova. "Odignuti plus lavirinC je iirokoprimenjeni test.
Dva kraka odignutog horizontalnog krsta BU zatvorena, a druga dva
otvorena. Pacovi obieno provode najvise vremena u zatvorenim
krakovima, izbegavajuci otvorene (uplaiieni verovatno od mogu
ceg pada). Primena anksiolitic:kih lekova poveCava vreme provede Verzija vee opisanog testa sa konfliktom, lroji se prime
no na otvorenim kracima, i takode poveCava pokretljivost pacova,
lito je utvrdeno iz ui:estalosti prelaZenja meduprostora
njuje kod Ijudi, sastoji se u zameni' kuglica hrane novcem i
upotrebu gradinmog elektroSoka kao kaztie. Kao i kad paco
Testovi lia konfliktom takode mogu biti korillcenL Na primer, kod
va, kori~cenje diazepama poveeava nivo pritiskanja dugme
pacova treniranih da ponavljano pritiskaju polugu da bi dobili ku- .
glice brane, dobija se visok i postojan odgovor. Tada se uldjuc:uje ta radi dobijanja novea tokom perioda dokje kazna aktivna,
element konflikta: u intervalirna, najav~ien akustickim signalom, iako subjekti ne pokazuju da je kod njib promenjen prag
pritiskanjem poluge dolazi do povremene "kazne" u vidu elektro bola pri elektrosokovima. Vestine nacina nagradivanja i ka
~oklL uz nagradu u vidu kuglice hrane. Obicno, pacov prestaje sa
znjavanja nije tesko zamisliti.
pritiskan,jem poluge (inhibicija ponaianja) dok se cuje signal, i nil
taj naein izbegava sok Efekt anksiolitic:kih lekova je dll otklone
supresivne efekte, tako da pacovi nastavljaju sa pritiskanjem polu
ge radi nagrade, uprkos "kazni". Drugi Hpovi psihotropnih lekova KLASIFIKACUA ANKSIOLITICKIH

nisu efikasni u ovom teslu, cak nl analgetic!. Ostali dokazi potvrdu

ju da anksiolitiCki lekovi utieu na nivo lnhibicije ponasanja. prou
I HIPNOTlCKlH LEKOVA

zrokovane konfliktnim situacijarna pre nego podizanjem praga bo

la. Na drugim testovima, agresivno ponaiianje je eksperimentalno Glavne grupe lekova (videti reviju Agryropolos et al. 2000)
prouzrokovano povredivanjem septuma srednjeg mozga iii smeSta su slede6e,
njem milia u msebni kavez, a zatim ubacivanjem strancll. Anksio
liticki lekovi smanjuju prikazanu kolicinu agresivnog pona~anja.
Oni takode povecavaju nivo "drustvene" interakcije koja se javlja 'p; Benzodiazepini Ovo je najznacajnija grupa koriscena
izmedu para pacova smestenih u nepoznato okruzenje, s tim ltto je \,' kao anksioliticki i hipnoticki agensi.
to situacija u kojoj je dmstvena interakcija znatno smanjen<l kod
kontrolnih zivotinja. U mnogim od ovih testova reakeija se ogleda
u vidu povecavanja aktivnosti, tako da je jasno da anksioliticki le
kovi proizvode vise nego nespecificnu sedaciju.

'rESTOVI NA WUDIMA
Razliciti testovi "skala anksioznosti" zasnovani su na stan
dardnim upitnicima za pacijenta. Oni su potvrdili efikasnost
Grupe anksloliticklh i hlpnotlckih lekova 4)... . . .

mnogih anksiolitickih lekova, iako placebo tretman takode

cesto dovodi do visokoznacajnih reakcija.
Ostali testovi se zasnivaju na merenju somatskih i auto
nomnib efekata vezanih za anksioznost. Galvanska reakcija
koze (GSR) je primer ukome je elektricna kondukcija ko
ze kOliscena kao mera stvaranja znoja. Svaki novi stimulus,
bez obzira da li je prijatan iii neprijatan, uzrokuje reakciju.
Ove reakcije cine osnovu testova detektora laZi. Ukoliko se
neskodljivi stimulusi ponavljaju u intervalima, intenzitet re
akcije se smanjuje (habituacija). Nivo habituacije je manji
. kod anksioznib pacijenata nego kod normalnih subjekata i
16 povecava se anksiolitickim lekovima.
~1tzeRinil naJznaeajnija grupe, koriste se za leOa
oje anksioznlh stanja i nesanice.
~torsld agonistl su skorn uvedeni I pokazuju
-8- 1 IMVi1'6ifUz nlzaknivo sedeclje. eu Sf (
~f!lInerglOki en1@QoLJJilt se koriste uglavnom za sma
njanje fi;zl(;klh simptoma anksloznosti (drhtanje. lupanje
srea, ltd.); oni nemall,! efekta nCi afektivne komponente.
E;~~~'JLw.aL~J<~j (np~kvaIQnt blQral bidcatlrl
deljs su u povremenoj upotrebi za lecenJe nesanice (ben
zodiazeplni su boljl u veelnl slutlajeva).
Barblturati 5U seds u vellkoj meri zastarell kao ankslolltie
~~
ko/sedativni agensi.
 NOTICKI LEKOVI

Buspiron Ovaj 5-HT lA receptorsk~~lJitt1~Hm!~j9lh BENZOOIAZEPINI .'

Jik, .~li n~p~~Iwna----
padrenergiCkiamagollj~ti (npr. propranolol; Poglavlje
koriste se pri lecenju odredenih oblika anksioznosti,
poscbno kada su prisutni fizicki simptomi kao sto su zno
jenje, drhtanje j tahikardija. Njihova efektivnost zavisi
od bloka perifemih simpatickih reakcija pre nego od bi10
kog centralnog efekta. Ponekad ih Imrlste glumci Hi mu
zicari da bi otklonili simptome scenskog straha, ali nji
hova upotreba od strane igraea bilijara, zarad svodenja
drhtanja na minimum, smatra se nesportskom.
J!~!l>.,!!':l!~JL Sada su vecinompstareli, prevazideni ben
zodiazepinima. Njihova upotr~a je ograni/)ena na alleste
ziju (Poglavlje 35) i leeenje epilepsije (Poglavlje 39).
Raznovrsni drugi lekovi (npr. Illoral hidrat, meproba
mat i metakvalon) nisu vise preporucljivi, ali posto
se terapijske navike tesko gube, povremeno se koriste.
Sedativni antihistaminici (vidi 13. poglavlje) kao sto je
difenhidramin, ponekad se koriste kao tablete za spava
nje, posebno kod dece koja se lako bode.
/
Tabela 36.1 Karakterlstlke benzodiazeplna kod IJudl
Lek Poluvreme Aktivnl
ellmlnaclJe metabollt
matlcne
supstance (h)
Prvi benzodiazepin, hlordiazepoksid, bio je slucajno s1n
tetisan 1961. godine. Neuobicajcni sedmoclalli praten bio
je stvoren kao rezultat neplanirane reakcije -u laboratoriji
Hoffman Ia Roche. Njegova neo/)ckivana fannakoioka ak
tivnost bila je uo/)ena pri rutinskom ispitivanju mogu6ih dej
stava (screening) i benzodiazepini su ubrzo poSiali najsire
propisivani lekovi u farmakopeji.
OONOSI HEMIJSKE STRUKTURE I AKTIVNOSTf
Osnovna hemijska struktura benzodiazepina sadrzj sedmo
cIani prsten vezan za aromaticni prsten sa cetiri glavna sup
stituenta koja mogu biti modifikovana bez gubitka aktivno
stL Hiljade jediqienja je napravljeno i isprobano i oko 20
njih je uslo u klinicku primenu, a najvatniji !iU navedeni u
tabeli 36.1. Oni 8U u 08novi sli/)ni po svojoj farmakoloskoj
aktivnosti, iako se mogu razlikovati po izvesnom stepel1u
selektivnosti. Na primer, neki, kao sto je klonazepam, poka
"
..
Poluvreme Ukupno Olavne
eliminaclje traJanJe prlmene
metabolita (h) deJstva

Triazolam, mi 2-4 Hidroksilovani 2 Ultrakratko Hipnotik'

dazolam detivati 6 h) Midazolam se
koristi kao
intravenski
anestetik
Ultrakratko
Zolpidemb 2 Ne Hipnotik
J:4~
Lorazepam, 8-12 Ne . Kratko Anksiolitik.
oksazepam, (12-18 h) hipnotik
temazepam,
lormetazepam
Alprazolam 6-12 Hidroksilovani 6 Srednje dugo Anksiolitik,
derivati (24~) antidepresiv
Nitrazepam 16-40 Ne Srednje dugo Hipnotik,
anksiolitik
Diazepam.
hlordiazepoksid
20-40 Nordazepam 60 Dugo
(24-48 h)
. Anksiolitik,
miorelaksans
Diazepam se
primenjuje
intravenski kao
antikonvuJziv
Flurazepam 1 Dezmetilflurazepam 60 Dugo Anksiolitik
Klonazepam 50 Ne Dugo Antikonvulziv,
anksiolitik
(posebno kod
manija)

aTriazolam je bio povucen iz upotrebe u UK zbog ne:felJenih efekata.

\... bZolpidem nije benzodiazepin, ali deluje na istom mestu.
517
 zuju antikonvulzivnu aktivnost sa manje naglasenim sedativ
nim efektima. Sa klinicke taeke gledista, razlike u fannako
kinetskom ponaAanju izmedu razliCitih benzodiazepina va
fuije su nego razlike u profilu aktivnostL Lekovi sa sJicnom
strukturom otkriveni su kao specificm antag(;misti eJekata
benzodiazepina, npr. flumazenil (videti dalji tekst).
MEHANIZAM DEJSTVA
Benzodiazepini (mislilo se, u odsustvu dokaza protiv, da
deluju kao "nespecificni depresivi"~luj~,!~ekt~~(~,E~LL
podtip recept~Jra ;Z!t~j!:::m:ninobJJtellluJd.&elinu,( GABAA)
(Poila~ij~ 32), koji posreduju u brzoj inhibitomoj sinaptic
koj transmisiji u centralnom nervnom sistemu (CNS).
.zo~~mLPQY,s:.~~Jltr~!iYJ1Jt.G.~-u.a1akSa.,vJ!iu.Ci w.
..<1U"~~~GQ.~!3t!.;,SJ!L!!~iy.i,nmilLllliuidnil:l.J>.:anala (slika
36.1). Oni se specificno vezuju za regulatorna mesta recep
tora, odvojena od mesta vezivanja GABA-e, i deluju aloste
rieno, ~~WJ.lQj.,JlJjuiJ5:.t.GAaA;&,'Pliemllc.,r~j;grtml;}..
Metoda registrovanja aktivnosti pojedinacnog kanala (sin
gle channel recording) pokazuje povecanje ucestalosti otva
ranja hloridnog kanala datom koncentracijom GABA-e, ali
bez promene provodljivosti iii srednjeg vremena otvorenosti
kanala, sto je u skladu sa vezivanjem GABAe pre nego sa,
mehanizmom otvaranja samog kanala. Benzodiazepini ne
uticu na receptore drugih aminokiselina, kao sto su glicin ili
glutamat (slika 36.1).
GABA
~10mv
Kon Diazepam Kon 1s
Glu GABA Glu
4~~j~
Gly GABA Gly GABA
J~
Kontrola Hlordiazepoksid
Slika 36.1 Potencirajuta dejstva benzodiazepina i
hlorodiazepoksida na aktivnost gama-aminobuterne
kisellne (GABA). Lekov! su primenjlvani jonoforezom na
neurone kicmene motdine misa koji su uzgajani u kulturi
tkiva, 11. mikropipeta smestenih bli1.u celija. Membrana
je bila hiperpolarlzovana do -90 mV, a cellje su bile na
punjene 0 Iz mikroelektroda za registrovanje, tako da
su inhibltorne aminokiseline (GABA i glicin) kao i ekscita
torna (glutamat), dovele do depolarizacijskog odgovora.
Potancirajucl efekat dlazepama je ogranicen na raakcije
GABA-a, delovan/a glutamata i glicina se nije menjalo.
18
...GABAA receptor je receptorski (Iigand-zavisni; ligand-gated) jon
ski kana! pentameme strukture, koji u svom sastavu moZe imati 1g
iii viSe razlicitih subjedinica. Javlja se u mnogo rnzlicitih kOlnbinaci
.ia u razlicitim delovima mozga. tako da povezivaule ove razno"'sno~
sti sa fiziolosldm funkcijama i fimnakoloskim specificnostima pred
stavlja kompleksan. mada intrigantan problem. Medmim. u skorije
vreme postignut je napredak u shvatanju efekata benzodiazepina nu
molekulskom nivou (videti Rudolph et al.. 2001), koji mogu ukazati
na put ka novim lekovima sa specificnijim dejstvom. Alfa subjedi~
niea pentamemog kompleksajavlja se u sest izofonni (11-.)' Mu
tacijom jedne aminokoseline fhistidin 101) u a-subjedinici gubi se
osetljivost oa benzodiazepine. Ovo je korisceno u inventivnoj
eksperimellllta na transgenim miSevima, u kojima je ova rezidUll bila
mutirana u l!etiri razliCite n-subjedinice. Zivotinje su !ada bile testi~
rane da bi se utvrdilo koj! ce benzodiazepinski efekti biti otklonjeni
kod ovih razliCitih mutanta, sa zanimljivim rezultatom da je mutaci
ja Ci.,-j)odjedinice (Ulljsire zastupljena varijanta) otklonila sedativl1u
i amnesticku aktivnost i umanjila antikonvulzivni efekt benzodia:lC~
pina. dokje mutacija (l, subjedinice (zastupljena uglavnom u liml,ii:
kom sistemu) uklonil; anksioliticki efekt, ali Je ostavila sedativni
efekt nepromenjen. Razliciti efekti benzodiazepina mogu bili pove
zani sa raznim podtipovima GABA receptora, ~to povecava mogue
nos! pronala;!enja novih lekova sa vecom selektivnoscu delovanja
od danasnjih benzodiazepina. VaZan napredak bi hili:! u"se!ektivno
jedinjenje sa anksiolitickim, ali ne i sedativnim dejstvom.
Za. perifema benzodiazepinska mesta vezivanja, koja nisu
povezana sa GABA receptorima, zna se da postoje u mno
gim tkivima, ali njihova funkcija i farmakolo~ki znaeaj nisu
poznati.
FARMAKOLOSKI EFEK'rI I UPOTREBA
Osnovni efekti benzodiazepina su:
~~iiiPjiYAliI~iijR~Q~1i~~it!i~ije~-- \
seg~l.H~l. Liuli9kcijup.aYlmJlt \
s~~~j,~~j,~tml~i~~~"!gr!;\!~!li,~22!~~~,S!i~:1
lP}tik9}JXUWYAie.tei.L ,__ .-,--------...--~i
.!IJlteko~a&Mezij~~,r"--
'". ,~
Smanjivanje anksioznosti i agresije
Benzodiazepini pokazuju anksioliticke efekte u testovima
na zivotinjama, kao sto je prethodno opisano, a takode po
kazuju izrazit "pripitomljavajuCi" efekt, omogucujuci lakse
kontrolisanje zivotinja: U slucaju da su dati dominantnom
clanu para zivotinja (npr. miseva iii m~jmuna) smestenom
u istom kavezu, benzodiazepini smanjuju broj napada domi
nantnog clana, a povecavaju broj napada nacinjenih prema
njemu. Benzodiazepini nemaju efekat antidepresiva, osim ai
prazolama kao moguceg izuzetka (tabela 36.1). Oni mogu
paradoksalno stvoriti povecan nivo iritabilnosti kod nekih
osoba. Ovo je posebno primeceno kod leka sa ultrakratkim
dejstvom, triazolama (sto je dovelo do njegovog povlace
nja iz upotrebe u Velikoj Britaniji i nekim drugim zemlja
ma), a uglavnom je ce~ce medu benzodiazepinima kratkog
dejstva. To je verovatno manifestacija apstinencijalnog sin
droma usled naglog prekida dejstva benzodiazepina, koji se
Ovo zavisi od vrste. Mlilke u stvari postaju vise uzhudene, kao lito
je kolega jednog od autora otkrio, na svoju Stetu, dok je pokusavao
da umir! tigra u Baltimorskom zoolo~kom vrtu.
pojavljuje kod svih lekova ove vrste, alije izrazitiji u slucaju riscenja beuzodiazepina Hi drugih hipnotika, Zbog toga se

lekova sa brzim de:istvom. pretpostavlja da REM spavanje ima korisnu funkciju i daje

Benzodiazepini se uglavnom koriste za lecenje akutnih relativno slabo skraeivanje REM faze sna ben20diazepinima

stanja anksioznosti, ali njihova upotreba se smanjujc u ko.. pocnta njihove prednosti.

list antidepresiva koji se kombinuju sa bihejvioralnom tera Udeo SW spavanja znacajno je smanjen benzidiazepini

pijom kod tezih slucajeva. ma, ali to ne utice na sekreciju honnona rasta,

Upotreba benzodiazepina kao anksiolitickih lekova moze Slika 36.2 pokazuje poboljsanje subjektivno proceqjiva

se videt! u revijalnom radu Shadel' and Greenblatt (1993). nog nivoa kvaliteta spavanja prouzrokovanog henzodiazepi

nima i povratno smanjenje ovog parametra nakon pl'ekida

$.41~Jj~Lil'!st~Is~Ua.,seaY~DJ~" uzimanja benzodiazepina posle 32 nedeIje koriscenja. Pri

Benzodiazepini skratuju vreme koje je potrebno da se zaspi. metno je da,iako se tolerancija na objektivne efekte, kao

S druge strane, oni poveeavaju ukupno vreme spavanja, iako sto je skra6eno vreme do nastanka sna, pojavljuje nakon

se ovaj efekt pojavljuje sarno kod subjekata koji obil:110 spa nekoliko dana, ovo nije ocigledno pri subjekthmoj proceni

vaju manje od 6 sati svake noei. Dba efekta: im~iu sklonost kvaliteta spavanja.

ka opadanju ukoliko se benzodiazepini koriste redovno 12 Sedacija izgleda da zavisi od dejstva na GABAArecepto

nedelje. re koji sadrZe 0. 2 subjedinice (videti prethodni tekst), tako da

Na osnovu elektroencefalografskih merenja moze se je teoretski moguce proizvesti nesedativne benzodiazepine

u06ti nekoliko stadijuma spavanja. Od posebnog psiholo koji zadrZavaju anksioliticke iliIi antikonvuIzivne efekte, ali

kog znacaja je tzv. "spavanje uz brze pokrete ociju" (rapid to jos uvek nije postignuto.

eye movement REM), koje se povezuje sa sanjanjem i tzv. lako je duza upotreba benzodiazepina kao tableta za spa

"sporotalasno spavanje" (slow-wave - SW) koje odgovara vanje nepoZeljna zbog stvaranja tolerancije i zavisnosti, i

najdubljem stadijumu spavanja, kada su metabolicki nivo i efekata koji se prenosi u sledeci dan, povremena upotrcba je

~ekrecija adrenalnih steroida na najnizem nivou, a sekred korisna (npr. kod smenskih radnika, putnika avionom, itd.),

ja hormona rastana najvisem nivou (videti Poglavlje 27).

Svi hipnoticki lekovi smanjuju udeo REM spavanja, mada ~\~"
~!~:.,.mWJj@nJ'/,:DltilQgg,tpnu.I,fJ,J<"oo'djnacjJei'"
benzodiazepini uticu manje od ostalih hipnotika. Ve~tacko Benzodiazepini sinanjuju misieni tonus centralnom aktiv

ometanje REM spavanja dovodi do razdr~ljivosti i anksi no6u koja je nezavisna od njihovog sedativnog efekta, Mac

oznosti, cak i kad ukupno vreine spavanja nije smanjeno; ke su posebno osetljive na ovu aktivnost i nek; benzodia

propu~te\1i REM san se na kraju eksperimenta nadoknaduje

zepini, kao sto su klonazepam i flunitrazepam smanjuju

povratnim pove6anjem prisustva ove faze sna. Isto povratno decerebraCioni rigiditet u dozama koje su znatno manje od

pove6anje REM spavanja primeceno je na kraju perioda ko onih koje su potrebne da bi se proizveli efekti na pona!ianje.

Kod ostalih vrsta efekat je manje jasan. Koordinacija se mo

ze testirati merenjem duzine vremena za koje mis moze da

ostane na spororotirajucoj horizontalnoj plasticnoj sipci Hi

vremena koje mu je potrebno da pobegne lZ kaveza penjuci

se po unutrasnjosti cevastog kanala. U ovim akrobatskim tri

.~ kovima izvodenje je oslabljeno benzodiazepinima i drugim

C1l sedativima, ali nije jasno to da odredeni lekovi pokazuju se

~
1ir "'_"",c:.J~__-,--_~:--.,..--,-..,.=-..,.,...-:-~~_ lektivnost u ovom pogJedu u drugim vrstama koje nisu mac

~"

w r~'-"'~ '"',,',',,',.,,, ".',,",

Terapija (32 nedeije)

.t>c.-n

ke. Proucavanja na Ijudima nisu uspela da pokazu razlike

medu benzodiazepinima.

Poviseni rnisicni tonus je uobicajen pratilac anksioznih

stanja kod Ijudi i moze doprineti stvaranju tegoba i bolova,

ukljucujuci gJavobolju koja cesto muci ankslozlle pac~iente,

Relaksantl1i efekti benzodiazepina mogu zato bit! klinicki

korisni. Pokazuje se kao moguce, smanjenje misi6nog tonu

Slike 36.2 Efekti dugotrajnog tretmana benzodla sa bez osetnog gubitka koordinacije. Ostale klinicke upotre

zeplnlma na kvalltet spavanja. Grupi od 100 Ijudl sa

slabim snom je u uslovima "duplo slepe" probe davano 5
be misicnih relaksanasa opisane su u Poglavlju 39.

mg lormetazepama, 2 mg nltrazepama iii placebo, uvece.

tokom 24 nedelle. period tesliranja je produzavan i bio
1e praeen cetvoronedeljnim placebo tretmanom. Onl su ~~!!~.~~~I~c!~(n9.~~~1~R!9. "w"

bill pitani da procene, po sub]ektivnoj skaU. kvafltet spa

U eksperimentima na zivotinjama svi benzodiazepini imaju

vanja ~lVake noei, a rezultati su prlkazani kao petodnevni antikonvulzivno dejstvo. Onl su visokoefikaslli protiv hemij

prosek ovih ocena. Poboljsanje kvaliteta spavanja bilo)e ski izazvanih konvulzija prouzrokovanih leptazoiom, biku

prisutno tokom 24-nedetjnog perloda testa, ipra(;eno)e kulinom i slicnim lekovima (videti Poglavlja 39 i 41), ali

povratnim pogorSanjem kvaliteta sna kada se test period

zavrsio. (Iz Oswald I et al. 1982 Br Med J 284: 860-864)
manje protiv strujom izazvanih konvulzija. Benzodiazepini

ne utleu na strihninom izazvane konvulzije kod eksperimen- ~5_1_9_ __ .

 talnih zivotinja. Za bikukulin i strihnin se veruje da deluju
blokirajuCi aktivnost inhibitomih transmistera u CNS; strih
nin ostvaruje svoje efekte na glicinskim reeeptorima (videti
Poglavlje 38), dok bikukulin i l1ekoliko drugih hemUski kon
vulzivnih m\lterija deluje l1a GABAA receptorc (Poglavljc
29). Posto benzodiazepini povecavaju dejstvo GABA-e, ali
ne i giicina, selektivnost njihovih antikonvulzivnih dejstava
je time ra2Ciasnjena. Klonazepam se (videti prethodni tekst),
zbog svojih selektivnih antikonvulzivnih dejstava, koristj za
lecenje epilepsije (Poglavlje 39) kao i diazepam koji se uno
si intravenski radi kontrolisanja po zivot opasnih nap ada u
epileptickom statusu (status epi/epticus).
_Ant@!~S~~~!.~mn~U~l.,-c
Benzodiazepini brisu pamcenje dozivljenih dogadaja dokje
subjekt pod njihovim uticajem, sto nije primeceno kod dru
gih depresiva CNS-a. Manji hirurSki zahvati mogu dakle biti
izvedeni bez traga neprijatnog secanja.
Benzodiazepin GABA
(agonist)) Otvoran hloridni
kanal
I~ Konformacionl
~.I akvilibrijum
"_I<l:Irnnlln (invarzni agonlstl)
Slika 36.3 Model Interakcije na nivou receptora
IzmeC'Ju benzodiazepina I gama-aminobuterne kiseli
ne (GABA). Veruje se da sa benzodiazepinski agonisti
(npr. diazepam) i antagonistl (npr. f1umazanil) vezuju za
vazno mesto na GABA receptoru koja sa razlikuje od
mesta vezivanja GABA-e. Odgovarajuci konformacioni
ekvllibrijum postoji izmadu stanja u kom benzodiazepin
ski receptori postizu oblik koji odgovara vezivanju agoni
sta (iznad) i stanja kada postizu obHk koji odgovara ve
zivanju inverznih agonista (ispod). U ovom poslednjam
stanju GABA receptori pokazuju smanjen afinitet prama
GABA-i, !ito prouzrokuja ostajanje hloridnlh kanala u%a
tvoranom stanju.
20
POSTOJILI ENDOGENI MEDIJATOR
SliCAN BENZODIAZEPINIMA?
TI dalje nije poznato postoji Ii endogeni ligand za benzodiaze
pinske receptore. cija je funkcija da reguliile aktivnost GABA-e
Glavni kandidat je 10 illa peptid, inhibitor vezivanja diazepama
(DBI) , izolovan iz mozga pacova. Oyaj peptid se sna!no vezu.Je
za mesto vezivanja diazepam a GABA.,receptora i ima suprotan
efekt od benzodiazepina, npr. on inhibira otvaranje hloridnih kana
la GABA-om i kada je ubrizgan u mozak ima anbiogeni i prokoll
vulzivni efekat. Ostali moguci endogeni modulatori GABAA recep
tora ukljucuju steroidne metabolite (videti Poglavlje 32).Takode,
postoje dokazi da sebenzodiazepini mogu naci prirodno u mozgu.
Za sada nema usaglaSenog stava po pitanju identiteta i funkcije
endogenog liganda. /
I
,!
BENZODIAZEPINSKI INVERZNI AGONISTI
IANTAGONISn
TIzraz "inverzni agonist" (Poglavlje 2) odnosl se na lekove kQji
se vezuju za benzodiazepinske receptore i koji ispoljavaju suprotne
efek:te u odnosu na k1asi~ne benzodiazepine, izazivaju6i simptome
poveeanja anksioZllOsti i kcnvulzije. DBI je primer, a i neki analozi
benzodiazepina se pona~u slieno. Mogu6e je (videti s\iku 36.3)
objasniti ove kompleksnosti u svetlu modela razmotrenog u drugom
poglavlju pretpostavljajuci da benzodiazepinski receptori postoje u
dva konfonnaciona stanja, od kojih IIIll!lO jedno (A) mole vezati
GABA molekul i otvoriti hloridni kanal. Druga konfo~ija (B)
ne mo:ze de veZe GABA. Obieno, bez prisustva liganda benzodiaze
pinskog receptora, postoj! revnoteZa izrnedu ove dYe konformaeije:
osetljivost na GABA je prisutna, ali je ona submaksimalna. Pret
postavka je da se benzodiazepinski agonisti (npr. diazepam) vezu
za konfonnaciju A; na ovaj nacin, pomeranjem ravnote!e u korist
konformacije A, pove6ava se osetljivost na GABA-i. Inverzni ago
nisti se selektivno vezuju ZIt B i imaju suprotan efekt. Kompetitiv
ni antagonisti, kao ~to je fiumazenll (videti dalji tekst), vezuju se
podjednako za A i B i ne menjaju konfonnaeioni ekvilibrijum vee
antagonizuju efekte agonista i inverznih agonista. Neke od molekul
skih varijacija GABAA receptom (vide!i pretbodni tekst) izgleda po
kazuju razli~it afinitet za agoniste, antagoniste i inverzne agoniste i
moguce je da to oslikava razlike u ravnote:zama izrnedu A i B stanja,
kao funkcije kompozicije subjedinica pojedinih receptora.
FARMAKOKINETSKI ASPEKTI
Benzodiazepini se dobro apsorbuju kada se uzirnaju cralno,
obicno dostizu najvecu koncentraciju u plazmi za oko 1 sat.
Neki se sporije apsorbuju (oksazepam, lorazepam). Oni se
snafuo vezuju za proteine plazme i njihova visoka rastvor
!jivost u lipidima uzrokuje da se mnogi od njih postepeno
nagomilavaju u masnom tkivu. Ova dva faktora rezultuju
volumenom distribucije ne mnogo ve6im od 1 l/kg telesnc
tefine za ve6inu benzidiazepina. Oni se obicno unose oral
no, ali se mogu davati i intravenski (npr. diazepam u status
epilepticus-u, midazolam u anesteziji). Intramuskularno
ubrizgavanje cesto rezultuje sporom apsorpcijom.
Svi benzodiazepini se metabolisu ina kraju se izlucuju
kao glukuronidi u urinu. Oni se prilicno razlikuju u dufini
dejstva i rnogu biti grubo podeljeni na kratko-, srednje- i du
go-delujuce (tabela 36.1). Nekoliko njih se pretvara u aktiv
ne metabolite kao 8to je N-dezmetildiazepam (nordazepam),
koji ima poluvreme eliminacije od oko 60 sati i odgovoran
je za tendenciju mnogih benzodiazepina da dovedu do ku
mulativnih efekata i dugotrajni produZeni efekt kada se daju
u jednakim intervalima. Kratkodelujuca jedinjenja su ona
kqja se metabolizuju direktno. k01~jugacUom sa glukoroni
dima. Glavni metabolicki putevi su prikazani lla slid 36.4.
Slilm 36.S pokazuje postepeni porast konc(mtracije nordaze
pmna j nestajanje iz pJazme, kod coveka komc se diazepam
daje svakodnevllo, 15 dana.
Sa starenjem, slabe reakcije oksidacije vise nego reak
cije konjugacije. Zato efekt dugodeJujucih benzodiazepina,
koji mogu biti godinama korisccni kao hipnotici iii anksioli
tici, tezi da se povecava sa starenjem i uobicajello se pospa
nost i konfuzija razvijaju 1Z ovog razloga*.
* U 91. godini, baka jednog od autora postajaia je sve vise zabo
ravna i blago nesigurna u hodu pod uticajem nitrazepama kojeg
je redovno uzimala protiv nesanice nekoliko godina. Na autorovu
trajnu sramotu, on je konsultovao lekara opste prakse da postavi
dijagnozu. Prekid uzimanja propisanog nitrazepama doveo je do
neverevatnog poboij~anja.
NEZEUENA DEJSTVA
Nezeljeni efekti se mogu podeliti na:
toksicn.e. efekte k("jin~~t~~uzbo~ akutl1~ prekomerne upo
'irebe. . "........
nezeljene efekte koji sepojavljuju tok()m nonn~Ille tara
. pijske upotrebe.
tol~ranciju i zavisnost.
Akutna toksicnost
Benzodiazepini se kod akutne prekomeme upotrebe 8matra
ju manje opasnim od vecine ostalih anksioliticko/6ipnotickih
lekova. Polito se takvi lekovi cesto koriste pri potfusajima sa
moubistava, ovo predstavlja 2'nacajnu prednost. Prekomerna
upotreba benzodiazepina uZl'okuje dugotrajno spavanje, bez
ozbiljne depresije respiratornih ili kardiovaskulamihfunkci
ja. MedutUn. u prisustvu ostalih depresora eNS-a, narocito
alkohola, benzodiazepini mogu prouzrokovati jaku, cak i
smrtonosnu respiratornu depresiju. Postojanje efikasnog an

Slika 36.4 Metabolizam

benzodlazepina. N-demeti
_1-------------------.... > Glukuronld lizovani metabolit nordaze
pam je formiran iz odrede
nog broja benzodiazepina i
vazan je zbog svoje biolo!ke
=--=====----HI'ro"""""OI_______ ....1
aktivnosti i dugog poluvreme
na eliminacije. Jedlnjenja sa
~m'taoolili farmakolo!kom aktlvnoS6u
Istaknuta su plavom bojom.
Lekovl pogodnl za klinlc
ku upotrebu prikazanl su u
*Triazolam povucen iz upotrebe u UK osencenim poljima.

~I ~l Slika36.5 Farmakoklne
tika diazepama kod iJudi.
A Koncentracije dlazepama
I noradazepama nakon po
jedlnaene oralne Iii Intraven
ske doze. Trebalo bi uoelli
.-"-,,, ..--""."-_. _.,,, (t! veoma sporo nestajanje obe
",lA'
I'
. Nordazepam
. ~ supstance nakon prvih 20

t
Q)
4' sati. B Akumulacija norada
A
0.1 zepama za vreme dvonedelj
It
~. nog svakodnevnog uzima
,~
Oralnim putem nja, i spor~ snlzavanje (po
~
A
luvreme eUminacije od oko
.~ Alntravenskim putem 3 dana) nakon prestanka
fS Diazepam 35 I!molldan

o 5 10 15 20 25 30 48 '
~ 0.01 ~=~=::;;===~~~~~
o 4 8 12 16 20 24
davanja diazepama. (Podaci
od: Kaplan SA i sar. 1973. J
Vreme (sati) Vreme (dani) Pharmacol Sci 62: 1789)

521
 tagoniste, flumanezila, znaci da efekti akutne prekomerne
upotrebe ;;g{;'biirspreteni', sto nije moguce kod vecine
depresora CNS~a.
Nezeljeni efekti terapijske upotrebe
Glavni nezeljeni efekti benzodiazepina su pospanost, kon~
fuzija, amnezija i oslabljena koordinacija, sto remeti manu
elne vestine kao sto je npr. voznja. Benzodiazepini poveca
vaju depresorne efekte ostalih lekov~ ukljueujuci alkohol,
vise nego aditivno. Dugo i nepredvidljivo trajanje dejstva
mnogih benzodiazepina znacajno je u odnosu na nezeljene
efekte. Lekovi sa dugim dejstvom, kao sto je nitrazepam,
vise se ne koriste kao hipnotici, a cak i jedinjenja sa kraeim
dejstvom, kao sto je lorazeparn, mogu Zllaeajno smanjiti rad~
nu i sposobnost vo:mje sledeeeg dana.
Tolerancija I zavisnost
l'!l.er'!'1qjjf1 (postepeno poveeanje doze potrebne da prouzro~
kuje zeljeni efekt) pojavljuje se kod svih benzodiazepina,
kao i zavisnost koja je njihova glavna mana. Oni dele ove
osobine sa ostalim hipnoticima i sedativima. Tolerancija je
manje primetna nego kod barbiturata koji proizvode fiuma
kokinetsku toleranciju zbog indukcije metabolickih enzima
jetre, 810 senepojavljuje kod benzodiazepina. Takva toleran
cija, kao sto se deSava, izgleda da predstavija promenu na
nivou receptora, mada mehanizarn nije dobro proucen.
Efekt indukcije sna pokazuje relativno malu toleranciju
(slika 36.2). Pri proucavanju efekata intravenske primene di
azepama kod normalnih osoba, ustanovljeno je da njegov
euforicki efekat nije bio prisutan kod onih osoba koje su
prethodno uzimale diazepam oralnim putem. Nije jasno da
Ii je tolerancija na anksioliticke efekte znaeajna.
Benzodiazepini stvaraju zavisnost i to je osnovni pro
blem. Kod zdravih osoba i pacijenata prekidanje benzodiaze
pinskog tretmana nakon nekoliko nedelja Hi meseci dovodi
do poveeanja simptoma anksioznosti, zajedno sa drhtanjem
i pospanoScu. lako zivotinje pokazuju sarno jednonedeijnu
tendenciju ka samodavanju benzodiazepina, obustavljanje
nakon hronicne upotrebe uzrokuje simptome slicne onima
koji prate prestanak uzimanja opijata (videti Poglavlje 42),
a to su nervoza, drhtanje, gubitak apetita i ponekad grcenje
misiea:" Apstinencijaini sindrom i kod zivotinja i kod !ju
di, nastaje sporije nego pod dejstvom barbiturata, verovatno
zbog dugog poluvremena eliminacije veCine benzodiazepi
na. Benzodiazepini kratkog dejstva uzrokuju bumije simpto
me pri nagloj obustlwi. Kod triazo~ama, leka veoma kratko
trajnog dejstva koji viSe nije u upotrebi, simptomi pres tanka
U praksi, pacijenti se obi6no ostavljaju da prespavaju posto posto
ji rizik od kOI)vu\zija pri ptimeni flumazenila; medutim, flurnanezil
moze biti dijagnosticki korlstan za iskljucivanje drugih uzroka koji
mogu dovesti do kome.
Simptomi obustave mogu biti priW!no ozbiljni. Rodakjednog od
autora, posavetovan da prestane da uzima benzodiazepine nakon
dvadesetogodisnjeg koriscenja, patio je od halucinacija j jednog da
i22 na je pocepao sve zavese ubeden da su zapaljene.
se pojavljuju nakon nekoliko casova, cak i posie jedne doze,
stvarajuCi jutarnju nesanicu i anksioznost preko dana, kada
je lek koriscen kaO hipnotik.
Fizicki i psiholoski (psihicki) simptomi obustave cine
te~kim za pacijenta ostavljanje benzodiazepina, ali zavisnost
(tj. ozbiljna psiholoska zavisnost koja duze traje od fizickog
, sindroma obustave); koja se pojavljuje kod mnogih lekova
koji se zloupotrebljavaju (Poglavlje 42), ne predstavlja glav
ni problem.
(
\ ..~.
Benzodlazeplni \
"
Deluju vezivanjem za specifleno regulatomo mesto ne
GABA... receptoru i na taj naeln Ilpyet.avajll ioblb.ltD.r;J;ii..
efekt tipovi GABA", receptors postoje u raz
mozga i rezllktJju se po svojoJ ose~jlvosil
u 0000$0 na benzodlazepine.
'. AnksioJitieki benzodlazepini su agonlsti na ovom regula
tornom mestu. Ostali benzod~lnl {npr. t1~~az~ su
antagonistl kojl sprefavaju akt!vnost anksiolitieklh ben
zodiazepina. Kasnlje je pronadena~l~sa inverznlh ago:
nista, koji smanjuju efikasnost GABA-ei anksiogeni su;
Oni sa klinleki ne primenjuju.
Veruje se da postoje endogeniligandLzalTl9sto vezjva~
nja benzodiazepina. Oni sadr!e ~~IIlQ.
lekule, ali njihova fizioloska funkoija jos.nije proucana;
Benzodiazepini uzrokuju:
- smanjenje anksioznosti I agreslvnostl.
- sedaclju, kOja dovodi do smanjenJa n~sa1')ice
- relaksaclju mlsica i gubitak motorne koordinacije
- supreslju konvulzija (antieptllepticki efekt)
- anterogradnu amneziju
Raziike u farmakoloskom profllu razilOltlh benzodiazepi.
na su od sporednog znaCaja~)izgleda da Ima
vise antikonvulzivnlh dejstava u odnosu na njegove dru
ge efekte. Veruje se da reZ/icite Izof()l]!e GABAArecepto
ra posreduju u sedativnim i anksioiiticki~ efektima.
Benzodlazepini su aktlvni nakon oralne primene I razl!
kuju se uglavnom po duzini dejstva. Agensi kratkog de]
stva (npr. lorazepam i temazepam, koji imaju poluvreme
eliminaclJeod 8-12 cas9va) metabollsu se u neaktlvna
jedinjenja i uglavnom se koriste kao hipnotici. Nekl agen
i 1
sl dugog dejstva (np!:-~~~m i hloro~ji~eoksid) me hi
tabolisu se u aktivne metabolite dugog delovanja (norda=-.
zepam).
Nekl se mogu primenjlvati intravenski, npr.diazepam u
epileptiai<om statusu (status epUeptlkus); mldazolam u
anesteziji.
~e lek kratkog dejstva kojl nlje benzodiazepln,
\ mada slieno deluje.
.~~J)I su relativno bezbedni pri preclozlranju.
Njihov glavni nedostatak su interakcije sa alkoholom, du
gotrajno preneseno dejstvo, simptomi obustave I stvara
nje zavisnostl.
 BENZ0DIAZEPIN$KIANTAGQNJSTI
Kompetitivni antagonisti benzodiazepina prvi put su otkri~
veni 1981. NaJvise se zna.sJI"'!!!,~~!l:!l' Ovo jedinjcnje
je prvo okarakterisano da nel11a efektc na pOl1asanje iIi nn
konvulzije izazvane lekovima kada se primeni sam, iako je
kasnije otkdveno da poseduje odredenu "anksiogenu" i pro
konvulzivnu aktivl1ost. Flumazenil se moze koristiti da bi
se ponistio cfekt predozir.:tnja benzodiazepinima (obicno se
koriste samo kod teske respiratome depresije) iii da bi se
prekinuo efekt benzodiazepina, kao sto je midazolam, kada
se koristi pri manjim hirurskim zahvatima. Flumazen}l dat
u vidu injekcije deluje brzo i efikasno, ali njegovo d,(::jstvo
traje sarno oko 2 sata, a nakon toga postoji tendencija da
se vrati pospanost. Cesto se koristi za lecenje komatoznih
pacijenata kod kojih Be sumnja na prekomemo koriscellje
benzodiazepina, cak i pre nego sto je dijagnoza potvrdena
na osnovu ispitivanja uzroka krvL Kod pacijenata kojima se
daje flumazenil, mogu se retko pojaviti konvuizije, a ce~ce
kod pacijenata koji uzimaju triciklicne antidepresive (Pogla
vlje 38). Izvelltaji da flumanezil poboljsava mentalno stanje
pacijenata sa teskim bolestimajetre (hepatiticna encefalopa
tija) i alkoholnorn intoksikacijom joil nisu potvrdeni u kon
trolisanim studijama.
111;!Aeit~lij.tJ?~!i4~Lf!.gQ!1it,,;idi:r'1W4~c~Ptru;a..(Poglav lje
12), a koriscenje za lecenje raznih vrsta anksioznih poreme
caja. Takode, vez~je se za dopaminergicke receptore, ali je
verovatnije da BU njegove aktivnosti povezane.sa S-HT koje
su vaine u supresiji anksioznosti S obzirom na to da srod
na anksioliticka jedinjenja (npr. ipsapiron i gepiron; videti
Traber and Glaser, 1987) pokazuju visoku specificnost za
5-HT 1A receptore, inhibitome autoreceptore koji smanjuju
oslobadanje 5-HT i drugih medijatora".Q~l<;~Rr~!Yl!:.~
ju aktiv!.!.2LllQrj!.~;b.:extergig.!<;ihn~\!rQJHLUZQniJncus...cerule.u~
~'(P;iI;'lje 33) i,.1B.2_Ul.iJlacio~".j!1tyrf~!i.raiu sa reakcijama
,",-" k~""""_"","">r";V_"",,,,,
e~sci!~?iJ~"~Jv.ledutim, busprionu su potrebni dani iIi nedelje
da bi postigao svoj efekat 11a ljude, sto govori u prilog kom
pleksnijeg indirektnog mehanizma delovanja. Buspiron je
neefikasan u kontrolisanju napada panike.
Busprion, ipsapiron i gepiron imaju sporedne efekte
vrlo razlicite od benzodiazepinskih. Ne izazivaju sedaciju
niti motomu inkoordinaciju, niti su primeceni simpwmi ob
ustave. Glavni neZeljeni efekti BU 1m mucnina, vrtoglavica,
glavobolja j uznemirenost, koji izgle~iu bcz8z1cl1ije od ne
zeljenih efekata benzodiazepina.
;BARBITI.JRATI
Osobina barbiturata da podstifu nastanak sna otkrivena je
pol:etkom 20. veka, i stotine jedinjenjaje napravljeno i testi
rano. Do 1960-ih oni sn cinili najvecu grupu hipnotika i se
dativa u klinickoj upotrebi. Svi barbiturati imaju depresivno
dejstvo na eNS, proizvodeci sljCan efekat kao inhalacioni
anestetici. U velikim dozama izazivaju smrtprouzrokovanu
kardiovaskularnom i respiratomom depresijom, sto je jedan
od glavnih razloga sto se danas malo koriste kao anksioliti
ci i hipnotici~entobarl!!Yllslicni tipicni barbiturati, sa
trajanjem dejstva od 6-12 sati, i dalje se veoma cesto upotre
bljavaju kao tablete za spavanje i anksioliticki lekovi, ali su
manje bezbedni odbenzodiazepina. Pentobarbital se eesto
koristi kao anestetik za laboratorijske zivotinje.
Barbiturati koji se i dalje siroko primenjuju su oni koji
imaju specificne osobine no ~to je pentobarbital, koriscen
zbog njegovih antikonvulzivnih svojstava (videti Poglavlje
39) i tiopental, koji .Ie siroko primenjivan kao intravenski
anestetik (videti Poglavlje 35).
Barbiturati slieno benzodiazepinima imaju sposobnost
pojacavanja aktivllosti GABA-e, ali se vezuju za drugo me
sto na GABAA-receptor/hloridnom kanalu i njihovo dejstvo
je"mal'\je specificno.
Nezavisno od opasnosti rizika pri prekoracenju doze,
glavne mane barbiturata su da stvaraju visok niv9tQl~J!nI<i!'.
~"~_~;X)#c>t.,,;;_=,~",,,";M
js.i. z!n[~,,"~_\~j~trt1?~?,!Y~.m~zp,,~jl2luP~~,"
11?,"Qj,,~P~lll!t!f2jlYE~~J2.n)J:~~~lj_~~LE!~,,~j. . :n,~!!f.~X~~~\l;
vaj!::.m.~t~~ElH~ . . q~g@Mti!lmn2gih.9,m.gi9. ,l~!cqx8",1l:!r,Qj.
~~~~~!t~~~~[~?I.~~!!~!:l~,j~~~r~,siJ.{L~StY~ (PoglavJje
51). ~.lllg.!L~.tiU!!~im{kJ2~tMy.!:~ti~Q4~ .9:e~~,i za
R~.!J~n!," ..
__ '_.~_"_",,,~
'::Ba,tOJ~jr~tii~u:~i21~~~~;d~~resori~J~:~~jj!\I~Z'V~G
efekteoq Elei:la9!Jei.slJl.~r1]~nJ~!fnRil?>Zn0sti(;~p~~bIJerJ~.
sv~stiJsrnrti~~I~s ..l r a t o r o ko
... . laEsaDl:1kle,OpaSl'1t.s~1'IKp ............................................................. '.' j~~ ....
. D.~p(lenmi9.noo~tvarUjU.P6.~~V~}~91;d~jStyP Gp'~~-
e,all.iin .je efekt mEmje speciflcannegokod .beh%OdiazEl~
pI01'l . . \i>;,.'.!:.{;i.
..~\iii.;/
.Barblt~r~tLse U~la~omk()rlst~.~.a~~~f~tiJI}I~~e~. .'
lepslJe;.upotrebl:1k.ao.sed1'ltlvI:11. tllpnotlka,~9u~emYr~~ .
. menskom. periodunije pfElP0rl/r:ljiva....... .......; . }. ...
,',nazno P,9ten?iraJuaktlxnq;t.e~irT)l:1k()jL~e~boUsule-y .
k..oveujetrl,posebno'slstemaditohroms;R45Q,takOt:\8.
\-,;:, --~_\---;,::-,,--.',,:-:----;.:-.:-:,.-:--,'---:----,-,---'>---;::<-.:-<:-:--~----:>:-":~
.
,sll?d~OV~rrit~irte.rtlkcljei.le~ova'.1"a~Od~.pr?V()Qirajg
nap~da~utnep?rfln1e;kqclp~tijlVih.os?ba;> ,. .. '....
~~8~ii~~lj~t~fel~1)9Ij~I:~~Y'sr()st.. .
523
 POGLAVWE 4: NERVNI SISTEM
OSTALI POTENCIJALNI ANKSIOLITfCKI LEKOVI
"Pored GABA A i 5-HT 1A receptorskih mehanizama koji su prel
hodno diskutovani, mnogi drugi transmiteri i receptori su upleleni
u anksioznosl i Panicne poremceaje (videli Sandford et aL, 2000).
narocito noradrenalin, i ncuropeptidi kao sto su holecistokinin
(CCK.) i supstanca P. Anksiolitleki lekovi koji cilj~iu na ove mete
su u razvoju, ali jos nijedan nije u klinick~j upotrebi.
receptorski antagonisti, kao sto je (mdansetron (Poglavlje
15), pokazujc anksiolitieku aktivnostu animalnim modelima, ali ni
!
REFERENCE I DODATNA LlTERATURA I
Argyropoulos S v, Sandford J J, Nut! D J 2000 The psycliobiology\if anxi
olytic drugs. Part 2: phannacological treatments of anxiety. Phannacol
Therapeu 88 : 213-227 (Op.'iti revija{ni rad 0 kiinickl kor/.'icenim ank
s/olit/elma).
Rudolph U, Crestani F, Mohler H 2001 GABAAreceptor subtypes: dissecting
their pharmacological functions. Trends Pharmacol Sci 22 : 188-194
(Opisuje nqjnoviji rad sa tral1Sgenim mi.fevima koji eksprimiraju mlltl~
rone GABA A receptore, sugeriSuCi do sedativna i anlmiolitieka aktivnost
benzodiazepina mogu biti odvojene).
24
je dokazana efikasnost u kontrolisanim studijama naljudima. Kao
sto je napomenuto, inhibitori preuzimanja 5-HT. kao lto je Duokse
tin, i meSoviti 5-HT/nomdrenalin inhibitori preuzimanja koji se ko
riste kao antidepresivi (poglavlje 38), takode pokazuju efikasnost
u anksioznim poremecajima.
Antagonisti neuropeptida CCK (videti Poglavlje 13) testirani 511
kao anksioJiticki lekovi. eeK, koji je prisutan u mnogim oblastima
klemene moZdine i srednjeg mozga, koji SD bitni za nivo budnosti,
raspoloZenje i emocije, razmatranje kao potencijalni medijator na
pada panike, ali nepeptidni eCK antagonisti su se pokazali neefeka
snim u kliniekim studijama.
Sandford J J, Argyropoulos S V, Nut! D J 2000 The psycholobioJogy of anxi
olytic drugs. Part 1: basic neurobiology. Pharmacol Ther 88: 197-212
(Objafrifava moZdane mehanizme za koje se smatra da 8U U osnovl dej
stva anksiolltiekih lelwva).
Shader R I, Greenblatt D J 1993 Usc of benwdiazepines in anxiety disor
ders. N Eng! JMed 328: 1398-1405.
Traber J, Glaser T 1987 5-HT1A receptor-related anxiolytics. Trends Pharma
col Sci 8 : 432-437
 Anfipsihoficki lekovi
(anfipsihotici)
I
,regled 525
Shlzofrenlja 525
- EtlologlJa I patogeneza shizofrenlJe
AntipsihotlCkIlekovl528
-Klaslflkacljo antlpslhotlcklh lekovo{)26
deluzije (cesto paranoidne prirode)
- Opste osoblne 528
haiucinacije, obicno u vidu glasova, cesto naredbodav-
- Mehanlzamdejstva528
- FarmakOloskiefektl 530
- FarmakOldnetlka 533
- Kllnlcka prlmenal klinlcka eflkasnost 533
PREGLED
U ovom poglavlju bavimo sa shizofrenljom i lakovima
koji sa kolisfa u n)enom leeen}u. Pocinjemo sa opisom
same bolestl idosadainjim saznanlima 0 njenol pa
t0geOO1I. ukljucujuci razlicita naurohemijske hipotaze
kole su u vezl. sa mehanlzmom dejstva antlpslhotlcklh
l&kova.\
Pslhoze obuhvataJu cltav nlz obolJenja, all sa nallv
antipslhotlcl - kao i neuroleptlcl, antlshizofrenicki le
kov! III vellki trankvilizatori. uobicajeno odnosi na lekovi
koji sa koriste u teraplji shizofrenije, jedne od najceScih
i najteilh pslhijatrijsklh bole8ti. IJ farmakoloskom 8mi
slu, antipsihotici su antagonist! dopamlnskih recepto
ra, lako mnogi lekov! Iz ove grupe deluju I no druge reo
ceptors. naroclto no Shidroksitriptamlnsl<e (S-HT), I to
dejstvo moze do doprinese njihovo! klinlckoj efikasno
sti. PostojeCi ontlpslhotici imaju mnogo'nedostotaka u
pogledu eflkasnosti i nezeljenih dejsfova. Napredok u
tom smlslu posflgnut je uvodenJem novlh lekova, mo
da se znacajniji pomak 06ekuje tek kada bude bolje
objosnjena bloloska priroda some bolestl. 0 kolaj sa
jos malo zno, *
SHIZOFRENIJA
Shizofrenija (videti Lewis and Lieberman, 2000) pogada
oko 1% populacije. To je jedno od najznacajnijih psihijatrij
skih oboljenja zato sto se javlja kod mladih osoba, cesto ima
._~_. .
hronican tok i ZflaC8:jno onesposobljava obolele, U etiologi
ji shizofrenije veoma je izrazen nasledni faktor, a postoje i
sl1ami dokazi 0 bioloskoj prirodi bolesti (videti dalji tekst).
NajvaZnije klinicke osobine shizofrenije su:
Pozitivni simptomi:
-
-
nog karaktera
- poremeeaji misli, obicno u vidu prisilno ponavljanih
misli, besmislenih recenica i iracionalnih zakljucaka, po
nckad praeeni osecajem da se misli nameeu iii oduzima
ju spoljnom sHom
- poremeC8:ji ponasanja, kao sto je stereotipno iIi agre
sivno p01l3sanje.
Negativni simptomi:
- socijal11o povlacenje
- emocionalna indiferentnost.
Takode, cesto je prisutan deficit kognitivnih funkcija (npr.
paznje, memorije), zajedno sa anksioznoscu i depresijom,
sto u oko 10% slueajeva dovodi do suicida. Klinicki fenotip
(ispoljavanje) shizofrenije mnogo varira, u najve60j meri u
smislu ravnoteze izmedu negativnih i pozitivnih simptoma,
sto ima uticaja na efikasnost antipsihotika u individualnim
slucajevima.
'f 1edna od karakteristika shizofrenije je poremccaj "selektivne pa
znje". Dok se zdrava osoba brzo prilagodava stimulusima koji su joj
nedovoljno znace,jni iii koji gU ocekivani i reaguje samo na neoce
kivane iii znacajne stimulusc, sposobnost pacijenata koji boluju od
shizofrenije da razlikuju beznaeajne od znaeajnih stimulusa obicno
je poremecena. Na primer, zvuk kucanja sata moze tim pacijentima
privuci paznje islo koliko i reel sagovornika; slucajna misao, kOjll bi
zdrava osoba shvatila kao nevaznu, moze postali hnperativ. "Latent
rut inhibicija" .ie oblik bihejvioraluog ispitlvanja kod zivotinja, koji
se moze uzeti kao model za ovaj tip senzome ilabituacije (navika
vanja). Ako se pacov izlozi "uslovuom" stimulusu (kao lito jezvuk
zvona), k~jije pracen "bezusJovnim" stimulusom (npr. nadraZaj slo
pala), pri cemu "bezus)ovni" stimulus moZe da izbegne pritiskom
papucice, on ce brzo da nauci da pritisne papucicu eim e~ie zvuk
zvona - ~to je usiovni odgovor. Medutim, ako je pacov prethodno ne
koliko puta euo zvuk zvona, koji nije bio pracen nadrazajem stopala,
Kada se 0 tome radi, zanim\jivo je da ispitivanje shizofrenije za
ostaje poslednjih godina za ispitivanjem Alzheimerove bolesti (Po
gJavlje 34), gde je razumevanje patogeneze brzo napredovalo do
tal5ke na kojoj se mogu identitikovati novi lekovi koji obecavaju.
Uprkos tome, pragmatil5ari ce reci cia su lekovi protiv Alzheimero
ve bolestijo~ vrlo malo etikasni, dok savremeni antipsihotici pruZa
ju vie kori!!ti, ak i ako ne znamo kako deluju. ~5.2___5 ___
 mnogo Ce sporij e nauciti uslovni odgovor, zato ilto j e prethodno na
ucio da "ignoriSe" zvuk zvona. Latentna inhibieija je men inhibitor
nog efekta prethodne ek:spozicije uslovnom stimulusu na nastanak
uslovnog odgovora. testo je poremeeena kod pacijenata sa shizofre
nijom. kao i kod Zivotinja koje su tretirane amfetaminom iii psihoto
mimeticnim supstancama bo sto su dietilatnid lizerginske kiseIine
(LSD), i popravlja se primenom antipsihotickih lekova.
Shizofrenija se uobieajeno javlja u adolescenciji iIi mladem
zivotnom dobu; moze imati remitentni tok, iIi biti hronicna
i progresivna, sto je naIocito slueaj ako se prvi put ispolji u
kasnijem Zivotnom dobu. Od broniene shizofrenije bo1ovala
je veCina p~f1.jenata koji su leeeni u psihijatrijskim bolnica
rna predvi~enim za dugotrajan boravak; posto je veliki broj
takvih ustanova u V. Britaniji sada zatvoren, mnogi takvi
pacijenti sada !lU socijalno neprihvaceni.
ETIOLOGIJ~t'1 PATOGENEZA SHIZOFRENIJE
GENETSKI FAKTORII FAKTORI
oslobodeni dopamin izaziva specifiean oblik stereotipnih po
SPOWASNJE SREDINE
kreta, koji podseea na repetitivne pokrete koji se ponekad mo
Nije potpuno objasnjeno sta je uzrok shizofrenije, ali se pret
postavlja da je u pitanju kombinacija genetskih faktota i fak
tora spoljanje sredine (videti Lewis and Liebennan, 2000).
Bolest pokazuje snldnu ali nepotpunu sklonost ka naslec1iva
nju. Kod srodstva prvog reda(kolena), rizik od nasledivanja
je oko 10%, cak j kad monozigotnih blizanaca, ukoliko jedan
boluje od shizofrenije, verovatnoca da ce i drugi obo1eti nije
veca od 50%. Genetska istrafivanja, koja imaju eilj da iden
tifikuju gene odgovome za podloznost shizofreniji, identifi
kovale su do sada sarno hl'omozome na kojima je moguce da
se ti geni nalaze, ali ne i same gene. Neki uticaji spoljaSi1je
sredine u toku ranih faza covekovog razvoja identiftkovani
su kao moguci predisponirajuci faktori za nastanak swzofre
nije, kao sto su, na primer, virusne infekeije majke i hiper
tenzija u trudnoci. Ovaj, kao i neki drugi dokazi, ukazuju da
je shizofrenija povezana sa poremeeajem razvoja centralnog
nervnog sistema, pre svega cerebralnog korteksa i to u prvih
nekoliko meseei prenatalnog razvoja (videti Harrison, 1997).
Ovo glediSte podrzavaju i snimci mozga koji pokazuju korti
kalnu atrofiju, sa povecanjem moZdanih komora, nacinjeni
kod pacijenata kod kojih je tek dijagnostikovana shizofreni
ja. Ove struktume promene verovatno nisu progresivne, sto
ukazuje da predstavljaju rano ireverzibilno ostecenj e razvoja
mozga, a ne postepenu neurodegeneraciju. Postmortem ispiti
vanja mozga obolelih od shizofrenije pokazuju abnormalno
sti morfologije kortikalnih neurona, Psiholoski faktori, kao
na primer stres, mogu da provociraju akutnu epizodu shizo
frenije, ali se ne mogu smatrati uzrokom bolesti.
NEUROHEMIJSKE TEORIJE
. Sadasnja shvatanja neurohemijskih mehanizama kod shi
zofrenije proistekla. SU '~z ispitivanja mehanizma dejstva
antipsihoti6kih lekova i supstanei koje izazivaju psihoticne
simptome, dakle iz farmakoloskih, a ne neurohemijskih is
trafivanja. Umesto da se farmakoterapija zasniva na neuro
26 hemijskoj teodji, upravo se suprotno dogodilo: lekovi 6ija
je antipsihotiCka aktivnost otkrivena slueajno, doveli BU do
boljeg razumevanja same bolesti. Intenzivnaneurohemijska
ispitivanja s ciljem bo1jeg razumevanja shizofrenije sprovo
dena su godinama bez znaeajnog rezultata. biohemijski mar
keri bolesti nisu pronadeni ni postmortem ispitivanjem mo
zga niti u drugim uzorcima uzimanim od zivih paeijenata.
Najvafnije neurohemijske teor~ie shizofrenije uglavnorn
se bave ulogom dopamina i glutamata, marla i drugi medija
tori, posebno 5-HT, takode privlace dosta paznje.
Dopaminska teorija
Dopaminsku teoriju prvi je predocio Carlsson - dobitnik No
belove nagrade 2000. godine - na osnovu indirektnih farma
koloskih dokaza nadenih i kod IjOOi i kod eksperimentalnih
zivotinja. Amfetamin dovodi do oslobadanj a dopamina u mo
zgu imoze kod Ijudi dovesti do bihejvioralnog sindroma koji
odgovara akutnoj epizodi shizofrenije sto je dobro poznato
lekarima koji se bave zloupotrebom supstanei. Kod zivotinja,
gu videti kod obolelih od shizofrenije. SnaZoi D 2-receptorski
antagonisti (npr. apomorfin i bromokriptin; Poglavlje 33)
izazivaju sliene efekte kad zivotinja i te supstance, kao i amfe
tamin, pogorSavaju simptome kod obQJelih od shizofrenije. Ta
kode, dopaminski antagonisti i lekovi koji blokiraju transport
dopamina u vezikule neurona (npr. rezerpin) imaju efekta u
smis1u kontrole pozitivnih simptoma shizofrenije, kao i u pre
venciji amfetaminom indukovanih promena ponasanja. Posto
ji izrafena korelacija izmedu klinil!kog antipsihoticnog efekta
i stepena blokade D 2-receptora (slika 37.1) i reeeptorske stu
dije su pokazale da se annpsihoticki efekt redovno postize u
slueaju blokade oko 80% D2-receptora.
TNe postoji pouzdan biohemijski dokaz de su prekomema sinteza
iii oslobadanje dopamina prisutni kad shizofrenije. Takode i stvara
nje prolaktina, za kaje bi se moglo oeekivati da je upadljivo malo u
sluCaju pojafane dopaminergiCke transmisije, uglavnomje normal
no kad obolelih od shizofrenije. Jedna od oteZavaju6ih okolnosti za
prihvatanje ovakvih rezultata je ta to se gotovo syi pacijenti obo
leli od shizofrenije danas Ieee lekovima koji uticu na metabolizam
doparnina, dok pacijenti iz kontrolnih gropa te lekoye ne uzimaju.
eak i u studijama gde je la cinjenica uzimana u obzir, rezultati
su i dalje negativni. U dobro kontrolisanoj s!udiji koju je sproyeo
Reynolds (1983) pokazano je, medutim, daje koncentracija dopa
mina u amigdaIoidnim jedrima odredivana postmortem kod obole
lih od shizofrenije poviiiena, dok je koncentracija noradrenalin a
bila normalna. Najpouzdaniji dokaz da je kod obolelih od shizofre
nije pbjacano oslobadanje dopamine su imaging studije (Laurelle,
1999). Tehnika snimanja pomocu radioliganada kori~6ena je za me
renje vezivanja specificnog antagonista (rakloprld) za D2 -recepto
re u strijatumu. Injekcija amfetatnina dovela bi do oslobadanja do
pamina. koji bi istlsnuo raldoprid sa receptora, sto se registruje kao
s\abJjenje signala. Slab!jenje signala bilo je izrazenije kod obolelih
od shizofrenije dva iii vise puta, u odnosu na ispitanike i:z kontrolne
grupe, to ukazuje na to da amfetamin kod obolelih od shi:zofrenije
dovodi do oslobadanja dopatnina u znatno ve60j meri. Taj efekt je
izraZeniji kod oboleJih od shi:zofrenije tokom akutnih faza bolesti,
a odsutan je u fazama remisije - jasan dokaz koji povezuje osloba
danje dopamina sa simptomima shizofrenije.
Neke studije navode da je gustina dopaminskih receptora kod obo
lelih od shizofrenije pove6ana, ali ti poclaci nisu dovoljno pouzdani
i tumaeenje takvih rezultata otezano je cinjenicom da antipsihotii:'
ki lekovi takode povecavaju gustinu ovih receptora.
 Trazodon
Klozapln
~Tloridazin
10-8 Molindon
Prohloperazin
.-,

Moperon ......,
~ Trifluperazin
..
15 ~ -Tiotiksen
S:?

10-9

Benperldol
10-10

0.1 10 100 1000

Prosecna klinicka doze (mg/dan)

Slika 37.1 Korelacija Izmedu klinl~ke pQtentnosti OaCine) i aflniteta za dopaminske D2"receptore kod antipslhotl~klh
lekova. Klinicka potentnost se izrazava veliCinom dnevne doze koja se korlsti u terapiji shlzofrenlje, e afinitet za receptore keo
koncentracija koja je potrebna da bi se vezivanje haloperidola inhibiralo 50%.

D,receptor takode pobuduje pawju zbog visokog stepena genskog
polimornzma za ovaj receptor koji je prisutan kod Ijudi, kao i zbog
toga ~to naki noviji antipsihotici (npr. klozapin; videti dalji lekst)
imaju visok afinitet za ovaj podtip receptora. Genetska istr~iva
nja, medutim, nisu pokazala povezanost izmedu shizofrenije i po
limorfizma D4-receptora. Takode, klinicka ispitivanja specificnih
D4-antagonista nisu dokazala njihovu efikasnost.
Glutamatska teorija
Jo~ jedan transmiter koji ima ulogu u patofiziologiji shi
zofrenije je necete se iznenaditi - glutamat (videti Goff
and Coyle, 2001). Glutamatni NMDA (N-metil-D~aspartat)
receptorski antagonisti, kao sto su fenciklidin, ketamin, i
dizocilpin (Poglavlje 32), izazivaju psihoticke simptome
(l1pr. halucinacije, poremecaje misljenja) kod Ijudi i snife
na koncentracija glutamata i smanjena gustina glutamatllih
receptora nadene su postmortem ispitivanjem mozgova obo
lelih od shizofrenije.
'f Iako je tesko postaviti dijagnozu shizofrenije kod miseva, tran
sgeni misevi kod kojih je smanjena ekspresija NMDA receptora
(ne u potpunosti blokirana, ~to bi bilo letalno), ispoljavaju stere-
otipno ponaSanje i redukovane socijalne interakcije, ~to ukazuje
na shizofreniju i dobro reaguju na antipsihoticke lekove - a to su
dokazi koji idu u prilog glutamatskoj hipotezi. U skladu sa ovim
stanovistem, glutamat ispoljava ekscitatomi, a dopamin inhibitomi
efekt na GABA-ergicke neurone u strijatumu koji se projektuju u
talamus i cine senzoma "vrata" (videti dalji tekst). Suvise malo
glutamata, iii previse dopamina, onemoguCava funkcionisanje ovih
''vrata'', omogueavajuci da senzomi input (signal) neometano stig
ne u korteks.
Ostale teorije
Ostali transmiteri koji mogu biti znacajni su S-RT i noradre
nalin. Ideja da bi porenlecaj 5-IIT transmisije mogao ima
ti ulogu u nastanku shizofrenije zasniva se na cinjenici da
LSD (videti Poglavlje 41) dovodi do simptoma sIicnih 5hi
zofreniji i ta teorija je vise puta dobijala i gubila svoj znacaj
(videti Busatto & Kerwin, 1997).
Mnogi efikasni antipsihotici, pored toga sto blokiraju do
paminske receptore (videti dalji tekst), takode deluju i kao
5-HT receptorski antagonisti. 5-HT ima modulatomi efekt na
dopaminergii:ke puteve, tako da te dye teorije nisu inkompati
bilne. Afinitet za 5-HT2.-receptore imaju mnogi skorije otkri
veni "atipicni" antipsihotici (videti dalji tekst) koji u manjoj
meri dovode do nastanka ekstrapiramidnih nezeljenih d~ista
va u odnosu na lekove koJi selektivno deluju na dopaminske
receptore. Nejasno je da Ii blokada 5HT2 receptora doprinosi
antipsihotickom efektu iii samo deluje povoljno kada BU u pi
tanju nefeljena dejstva povezana sa blokadom D.-receptora.
Zakljucak
Postoje znacajni dokazi za teoriju 0 dopaminskoj hiperaktiv
nosti kod shizofrenije. lako je, bez sumnje, ta teorija isuvise
pojednostavljena i objasnjava samo pozitivne simptome bole
sti, ona je obezbedila najbolju osnovu za nizumevanje meha
nizma dejstva antipsihotickih lekova, iako noviji antipsihoti
ci deluju i na druge, pre svega S-HT receptore (videti Jones
and Pilowski (2002) i Strange (1999) za novije podatke). 527
 POGLAVWE4: NERVNI SISTEM
Karakteristlke shizofrenlje
Shizofrenija je psihoza koju karakterisu deluzlja, halu
cinaclJa I poramecaji misljenja (pozitivni simptoinl), za
jedno sa socijalnim povlacenjem, amoeionalnom indife
rentnoscu i poremecajem kognitivnlh funkeija (nagativnl
simptomi).
Akutne eplzoda (mahom u vldu pozitlvnlh simptoma) ce
sto se ponavljaju I dovode do pojave hronocnog toka bo
lestl u koJem domlniraju negativni slmptoml.
Incidenca shizofrenije je oko 1% u populaclJi, uz jZrazen
nasledni clnilae eljl uticaj varira. / .
. .' I
Farmakoloski dokazi su uglavnom u skladu sa .hipote
zom 0 qQpaminskoj hlperaktivnollti, koju podrZavafu.1 bio
hemijski dokazl, kao i imaging studlje
. Dokazano je da ulogu imaju i glutamat i 5-HTlbU~I\~A-1
ANTIPSIHOTICKI LEKOVI
KLASIFIKACIJA ANTIPSIHOTICKlH LEKOVA
Danas je u upotrebi preko 20 antipsihotickih lekova ali, sa
odredenim brojem izuzetaka, razlike izmedu pojedinih pre
parata su male.
Znacajna je razlika izmedu prvobitno otkrivenih lekova
(npr. hlorpromazin, haloperidol i s1.), koji se oznaeavaju
kao klasicni ili tipicni antipsihotici, i skorije uvedenih leko
va (npr. klozapin, rlsperldon), koji se oznacavaju kao ali
picni antipsihotici. Ovi nazivi su opsteprihvaceni, ali nisu
jasno definisani i meau strucnjacima se vodi polemika oko
toga 8ta izraz "atipicni" tacno znaci. Taj termin se najcesce
koristi da oznaci one antipsihotike koji imaju manju sklo
nost ka izazivanju motomih nezeljenih dejstava (videti dalji
tekst), ali se takode koristi i kao naziv za antipsihotike ciji
je farmakoloski profil drugaeiji u odnosu na "klasicne" Hi se
koristi za one antipsihotike koji dovode do pobolj~anja kako
negativnih, tako i pozitivnih simptoma shizofrenije. U prak
si, termin atipicni uglavnom se koristi da bi se razlikovala
ne uvek adekvatno - velika grupa "klasicnih"antipsiho
tika, koji su bili u upotrebi pre 80-ih godina XX veka (fe
notiazini, tioksanteni i butirofenoni), od raznorodne grupe
novijih lekova, opisanih dalje u tekstu.
Tabela 37.1 prikazuje glavne antipsihoti
ka koji su sada u upotrebi.
OPSTE OSOBINE
Terapijska svojstv~~E-]Q~ koji je prototip antipsiho
tike, otkrivena su zahvaljujuci zapazanju jednog francuskog
hirurga (Laborit, 1947. god.). On je ispitivao razlicite sup
stance da bi utvrdio njihovu sposobnost da ublaze stres kod
pacijenata pre operacije i zakljuCioje da prometazin illa smi
528 rujuce dej stvo koje se razlikuje od sedativnog. Otkrice feno
-/..IR
...... .
,-,;-~
Klaslflkaclja antlpslhotlka
Glavne kalegorije su:
- klasicni "fipidnf anfipsihotici (npr. hlorpromazin, halo
peridol, flutenazin, tioridazin, tlupentiksol, klopentik
sol)
- novijl "aUpienl" antipsihotici (npr: klozapin, risperidon,
sertindol, kvetiapin)
RazUka izmedu tipienlh i atipicnih antipsihotlka nije jasno
odredena, ali se zasnlva na:
- receptorskom profilu
- Ineidenci ekstrapiramidnih ne!eljenih efakata (manja
kod atipienih)
- eflkasnostl u terapiji rezistentnih oblika shizofreniJe
- efikasnostl u odnosu na negativne simptome.
tiazinske strukture dovelo je do sinteze hlorpromazina, ciji
S1l; antipsihoticki efekt, na Laboritovu
inicijativu, demonstri"
rali Delay i Deniker 1953. godine. Lek je pokazao do tada
. jedinstveno dejstvo u smislu kontrole psihoti~ih simptoma
bez prekomerne sedacije. Tako je klioicka efikasnost feno
tiazina otkrivena mnogo prenego sto je razjdnjen njihov
mehanizam dejstva.
Farmakolo~ka istraZivanja pokazala su da fenotiazini bIo
kiraju dejstvo mnogih medijatora, ukljucujuCi histamin, kate
holamine, acetilholin i S-HT, i to vi~estruko dejstvo dovelo
je do nastanka zaSticenog naziva hlorpromazina - Largactil.
Danas je poznato (slika 37.1) da je ~~da~.p~llu;~t
_~9?!<!:!LlGlaYllaA~tm~!!u\nt.iP.I!!2!i~~ui~j~~
MEHANIZAM DEJSTVA
DOPAMINSKl RECEPTORI
I DOPAMINERGICKI NEURONI
Klasifikacija dopaminskih receptora u central nom nervnom
sistemu (eNS) obja~njena je u Poglavlju 33 (videti tabelu
33.1). Postoji pet podtipova ovih receptora, koji se u funk
cionalnom smislu svrstavaju u dye funkcionalne grupe: DI
tip koji obuhvata podtipove Dl iDs' kao i D2 tip koji obu
hvata podtipove D2, D3 i D4.,il,ntillSi.!lrui~kiJekuYi_duguj.u~
""
svoje terapijske efekte pretezllo
,.'"_~_' '''''"'''_~'''--'-4_~'''''~'F'~'' """"''''_'''''-'_''''~''''
'" ,M.',"'" -, _ _
blokadi D -rec.eRtu:a",Kao
._,,,,,),,,,_.,,,,,,,,,~_I.>,,'~'A" ~._,~2'4-".f""_
sto je prethodno navedeno, za postizanje. antipsihotickog
efekta neophodno je blokirati oko 80% D.-receptora. Anta
gonizam (blokada) D2-receptora moze se eksperimentalno,
na laboratorijskim zivotinjama, odredivati na vise nacina,
kao sto su inhibicija amfetaminom indukovanog stereotip
nog ponasanja iIi apomorfillom indukovano ponasanje u
smislu okretanja tela kod zivotinja sa unilateralnom lezijom
strijatuma (videti Poglavlje 33), a moze se odredivati i in
vitro merenjem stepena inhibicije vezivanja radioaktlwlOg
D2 antagonista (npr. spiroperidol) na ftagmente membrana
mozga. Lekovi koji su duze u upotrebi, kao sto su fenotiazi
ni, tioksanteni i butirofenoni, pokazuju vise afiniteta za D2
u odnosu nil D1- receptore, dok su neki noviji lekovi (npr.
 Tabela 37.1 Karakteristike antipsihotickih lekova

Lek Afinitet za receptor Najvainija nefeljena deJstva Napomene

0, 0, a-adr. H, mACh 5-HTz EPS Sed. Hipo. Ostala
K1asicni
Klasa fenotiazlna
Hlorpromazin ++ +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ Poveean prolaktin (ginekomastija)
Slien! su f1ufenazin i trifluperazln, 81i:
Hipotermija
ne izazivaju ;tullcu
AntiholineIgieki efekt
manje hipotenzlje
Hipersenzitivnosl
vise EPS
Opstruktivna zunca
Flufenazin postojl I u depo obliku
Tioridazin + ++ +++ + ++ ++ + ++ ++ Kao hlorpromazin. ali ne izaziva zuticu Klasa fenoliazina
Prvi lek sa manjom tendencijom za FPS
Haloperidol + +++ ++ + +++ ++ Kao hlorpromazin. ali ne izaziva ZUticu Klasa bullrofenona
Manje antlhollnerglOklh nezeljenlh efekata U simko] prim en!
Jaka tendenclja za EPS
Rupentiksol ++ +++ ++ ++ +++ ++ + + Poveean profaktin (ginekomasnja) Klopentiksol je sliean
Nemir i obllk
Atipicni
SUlpirid +++ + + Poveean prolaktin (glnekomastija) KlasEl benzamida
Selektlvnl D/D3 antagonist
Siabiji EPS nego kod haloperldola
Slaba resorpcija
Slicn! su remokslplrid I pimozid
(sa dugim dejstvom)

Klozapin ++ ++ ++ ++ +++ +++ ++ + Rizik od agranulociloze (-10/0): potrebno je redovno Klasa dibenzodiazepina
praeenje krvne slike SnaJi:an D.-antagonist
Konvulzije N~aEPS
Sedacija Efikasan kod "rezlstentnih na terapiju-
Salivacija Efikasan protiv negativnlh I pozitivnih simptoma
AntiholineryiCki efekt Sliean je olanzapln. koji ne dovodl do agranu
Poveeanje telesne mase locitoze

Risperidon ++ ++ ++ +++ +++ + ++ + Poveeanje telesne mase Znaeajan rizik od EPS

EPS pri veCim dozama ? Efikasan kod negativnih l';imptoma
Hipotenzija Snaltan D,-antagonist

Sertindol ++ ++ +++ +++ + + ++ Ventrikulame aritmije (savetuje sa kontrola EKG-a) Dugacko poluvreme eliminacije (-3 dana)
Poveeanje telesne mase ? Efikasan kod negativnih simptoma
Nazalna kongesUja

Kvetiapin + +++ + + + ++ ++ Tahikardija Novi]i tip. deluje pretefno ns a--adrenergicke

Uznemirenost receptore
SuvoCausta Nije dovoljno poznat
PoveCaoje telesne mase

D,12 , tipovi dopaminskih receptora; EPS, ekstrapirarnidna nezeljena dejstva; Sed . sedacija; Hipo, hipotenzija; adr, adrenergicki receptor; mACh, muskarinski holinergicki receptor; EKG. elektrokardiogr'lm
'-
c.n
....,
-.0
 sulpirid, reinoksipirid) visoko selektivni za 02receptore, a
klozapinje relativno neselektivan u odnosu na 01 i 02-recep H~
... ".
Mehanlzam dejstva antipsihotika
<" :).

tore, ali ima visok afinitet prema D4 -receptorima.

U ispitivanjima radenim na zivotinjama, :;;vi antipsihoti
Svi antlpsihotici su antagonisti .QgQaminskih receptora,
ci u.ppcetku fJg\Jeca12aju~.a,.kasnij.e.. Sf1JqlJ.jyjl(~Jelctniiii~a:k:' ------..~.

ali mnog! bloklraju I druge!'10n~!nske re~tor:~ pOgo

,.IJYllosLdqp<i111inergickihEe}l!Sma :u. zonis.ubSUlll1ifJ, .njgrg tovok.t!1: Klozapin takoiie blokira D4-receptore.
i ventralnomtegmentumu, kao i ~slobadanje dOEt\1!lj1J,a_ll~ Antipsihoticko dejstvo je obieno u koralaciji sa aktlvnos
~d.~i;~ma Ino~ga ~1~1(~:i~~~.dQP:ammir~!~~LI!,~[VttL, Cu na Dz-receptorlma, alidruga dajstvaodreduju profil
~~(videtr6'Donnell and Grace, 1996). Dve promene . nezeljenih efekata.
dopaminergicke aktivnosti verovatno su povezane sa prome Antipsihotici zahtevaju period od. vise dana iii nedeljada
nama na nivou dopanlinskih receptora, tj. njihove ekspresije bi postigH efekt. sto ukazuje da i;akundarrii efekti (npr.
poveeanje broja Dz-receptora u IImbi&lm strukturama)
(videti dalji;tekst). Smatra se da su efekti antipsihotika na
mogu bit! znaeajnljl ad direktne blokade Dz-feceptora.
mezolimbiq'k0-mezokortikalnim dopaminskim putevima u
korelaciji sa antipsihotickim efektom, dok su efekti 11a ni
grostrijatnim\ putevima odgovorni za nastanak motomih
(videti Seeman, 1987); takode nastaje i farrnakoloska preo
nezeljenih dejStava (videti dalji tekst). Na primer, haloperi
setljivost na dopamin, efekt koji podseca na fenomen dener
dol, klasicni antipsihotik sa izraZenim motomim nezeljenim
vacione supersenzitivnosti. Na sadaSnjem nivou znanja, ni
efektima, deluje na obe grupe dopaminskih neurona, dok
mehanizmi ovih odlozenih efekata antipsihotika niti njihov
klozapin, iz grope atipicnih antipsihotika koji ne dovode do
znacaj za klinicki efekt ovm lekova nisu dovoljno poznati.
motomih ne!eljenih dejstava, deluje sarno na neurone u ven
Antipsihoticki lekovi ispoljavaju razlicite obrasce selek
tralnom tegrnentumu.
tivnosti u odnosu na receptore koje blokiraju (tabela 37.1),
Antipsihotici, kao i mnogi drugi psihofarmatici, treba
neki imaju visoki afinitet za 5~HT iliIi D4-receptore. Veza
da deluju nekoliko neqelja da bi ispoljili svoj efekt, iako
izuledu specificnosti antipsihotika u odnosu na receptore
blokadu receptora postifu trenutno: Kada se antipsihotici
i njihovih funkcionalnih i terapijskih efekata i pored mllo
primenjuju hronieno, pojacanje aktivnosti dopaminergickih
gobrojnih pokusaja, nije objaSnjena. Kapa bi bila potpuno
neurona je prolazno i posle otpriIike tri nedelje ustupa mesto
objasnjena, verovatno da ne bi bilo potrebe za sakrivanjem
inhibiciji (slika 37.2), kada i biohemijski i elektrofizioloski
nedovoljnog znanja iza termina kao sto je "atipicni" i s1.
markeri aktivnosti opadaju.
Drugi efekt hronicne primene antipsihotika koji se ispo
ljava kasnije je proliferadja dopaminskih receptora, a ona FARMAKOLOSKI EFEKTI
se ispoljava kao povecanje stepena vezivanja haloperidola
BIHEJVIORALNI EFEKTI
Antipsihoticki lekovi izazivaju mnoge bihejvioralne efekte
:Ef\ kod eksperimentalnih zivotinja (videti Ogren, 1996), ali ne
e
'E
140
postoji dovoljno specifican test koji bi omogucio da se ovi
~ 120 efekti razlikuju od efekata ostalih psihofarmaka. Antipsihoti
ci smanjuju spontanumotomu aktivnost i u veCim dozama iza
ell 100
~ zivaju.M~4.~~1liP_l!JS,2W~<ii.Q~~tflJ~~a
'0
.c: 80 Nigrostrijatni neuroni .9.a.~ikada.sA.lJ.Qatl!yi:u.neprirJldatl.pn1oZaj.rlf)hibiCija motome
'E
hiperaktivnosti koju indukuje amfetamin korlsti se kao indika
:e>
ell
60 tor antipsihoticke aktivnosti ovih lekova, dok se njihova spo
:S
c: 40
sobnost da izazovu katalepsiju koristi kao indikator njihovc
!2
sposobnosti da izazovu ekstrapiramidna nezeljena dejstva pri
e
,"il 20 -
Mezollmbicki neuronl likomklinickeprlmene (videti dalji liekst). Ovi efekti su vero
~ 0 vatno posfedica antagonizma D2-receptora u mezokortikalnol
'coe- C 0 2 3 4 5 6 7 B mezolimbickim (antipsihoticka aktivnost) i strijatonigralnim
Nedelje lecenja haloperidolom putevima (ekstrapiramidna nezeljena dejstva). Ostala ispitiva
nja koja se rade na laboratorijskim zivotinjama nisu poveza
Slika 37.2 Efektl hronicne primene haloperidola
na sa motomom inhibicijom. Na primer, u eksperimentalnom
na aktlvnost dopamlnergicklh neurona mozga pa
cova. U obe reglje mozga, aktivnost dopaminergickih modelu uslovljenog ponasanja (aktivno i pasivno izbegava
neurona merena mikroelektrodama kod anestetisanih zi nje), pacov moze biti naucen da reaguje na uslovni stimulus,
votlnja, u pocetku se povecava, pa se onda smanjuje, po kao sto je na primer zvono i da na zvuk zvona ostane nepomi
stifuci stabllan nlvo aktlvnostl posle trl nedelje. (Iz: White
F J, Wang R Y 1983 Life Sci 32: 983)
can da bi izbegao bolnu draz. Hlorpromazin kod ovakvih eks
perimenata dovodi do promena u reagovanju zivotirije, kao
i u eksperimentima koji zahtevaju aktivnu motornu reakciju
Sedativni efekt takode nastaje odmah, ~to omogucava primenu zivotinje. U dozama koje su previse male da bi izazvale sma
;30 ovih lekova kod hitnih stanja u psihijatriji. njenje spontane motome aktivnosti, hlorpromazin dovodi do
redukcije socijalnih interakcija zivotinja (timarenje, parenje,
borbcnost, itd.) i takode dovodi do neadekvatnog reagovanja
kad testova diskriminacije (koji zahtevaju da zivotinja nauci
da razlikuje npr. crveno i zeleno svetlo).
Inhibiciju bihcjvioralnih promena izazvanih amfetallli
110m izazivaju svi "klasicni" antipsihotici, sto je odraz nji
hovog dejstva na D2-receptore. Neki atipicni lekovi, koji
imaju manje afiniteta za Dz-receptore, slabije deluju u toj
vrsti eksperimenata, kao i u eksperimentu sa izazivanjem ka
talepsije, ali su podjednako efikasni u eksperimentalnom mo~
delu uslovljenog ponasanja. I klasicni i atipini antipsihotici
smanjuju hiperaftivnost izazvanu fenciklidinom (antagonist
glutamata, Pogiftvlje 32), koji kod Ijudi izaziva sindrom sH
Can shizofreniji. Test aktivnog izbegavanja i test sa fencikli
dinom kod zivotinja koriste se kao smernice za ispitivanje
antipsihotickog dejstva lekova.
Kod Ijudi, efekti"antipsIDotickih lekova su apatija i sma
njena inicijativa. Osoba pod dejstvom antipsihotika ispolja
va malo emocija, sporo reaguje na spoljne dra!i i oseca se
pospano. Takvog pacijenta. je, medutim, lako prenuti, na
postavljena pitanja odgovorice adekvatno i nece ispoljiti
gubitak intelektualnih funkcija. Agresivne skolonosti kod
pacijenta 811 snafuo inbibirane ovim lekovima. Efekti antip
sohotika kod ljudi razliciti BU u OdnoBU na hipnoticke i anksi
oliticke lekove koji izazivaju pospanost i konfuziju, praeenu
euforijom, a ne apatijom.
Mnogi antipsihotici imaju antiemeticko dejstvo (videti
Poglavlje 24), sto je posledica antagollistickog delovanja na
dopaminske receptore. Antihistaminsko dejstvo fenotiazina
takode je z,nacajno.
NEZELJENA DEJSTVA
Ekstrapiramldna nezeljena dejstva
i tardivna dlskinezija
Antipsihoticki lekovi izazivaju dye glavne vrste motoroih
nezeljenih dejstava kod ljudi, qlgll!!}:;~~!lij!i",il!r~~'1lj,1i.!:"~
,lfi!I~~iLy"",,ojst~.g;!l:J,~~?j2!}1~i.1':!i!l1~}<:strapiramidna ne
~~~j~ty!h,,~,g2~!,~~~~M?'},,2!~:~!~2iJi . .~;.
~J?z:[~9,~!2ra. Ova neieljena dejstva BU jedan od glavnih
nedostataka "klasicnih" antipsihotika. Naziv "atipicni" se u
pocetku odnosio na novije lekove iz ove grope, sa mnogo
manje sklonosti ka izazivanju ekstrapiramidnih efekata.
Akutne d/stonije
~~~!e~L~l'l~;.t"~~~lj~ . U~::Q!iJ,l~1l,Qkr~t~.UTliAiQllj4mt
~~Ili,J~mtrY;,tiSl,j!!;~jlgt",.Wt!!~~), fL~es.to.Lsindrom,sliCJill.P,\U;;"
Ilea i udova,kojise pojavljujuVllle ......~()9Ina~o
kil1so11izm~ (PogIavlje 34). Ceste su u prvib nekoliko nedelja
-zapo~fnjanju teraplje. Moze.plt.i pOYfi!;zanaSi!.proliff:jri!?i
pri~~~;"l~k;, a vremenonne cesto povlace i reverzibilne su
jom dopaminskih receptora (verovatnoprel)i~~pti,Cki~t~
po prestanku terapije. Pojava akutnih distonija je u skladu
sa blokadol11 dopaminskih neurona u nigrostrijatnol11 putu,
incidenca.akytnihjJistorIJa.;I,tarpivoEjdll)kinEj;djElJe'ma.~
a postoje dokazi da je relativna selektivnost atipicnih antip
nja. kOdprirne~~.atlpiCnih~ntip~lh~ti~a,apogqtoYP ..kocl
sihotika za neurone u mezolimbicko/mezokortikalnom putu
prirnene klozaplna;..Tomozebit!,u;zrokovanosna~;n().m.
zaslufua za manji rizik od akutnih distonija kod ovih lekova.
~~~d~Ow.tntc.. l.!'f 'tor~&d~tr~ne~\II~Je,~~ra
Istovremella blokada muskarinskih receptora takode moze da
iii ve60ml)8J ......i. . ..... zameZolimbll:K~~opalT)i;l1~k8PU'
ubla!i motome efekte dopaminske blokade, posto ova dva re
ceptorska sistema deluju u suprotnom smislu (Poglavlje 34).
Tardlvna disklnezljo
Tardivna diskilleziJa (videti Klawans et 1988) razvija se
posle viSe meseei iii godina (stoga se naziva "tardlVl1a") kod
2940% pacijenata leeenih klaslcuim antipsihoticima ijedan
je od glavnih problema lIntipsihoticne terapije, Ozbiljnost
ovog nezeUenog dejstva je u tome sto d()yo~I,LQQ.91}~.a01i()',
blj~nosti koja je cesto irevebilna,_zatim sto,se cesto Ilogor
.sllva. PQ,prestallku al1tipsihQticj(eterapjje islQje r.ezis!~~tn!,t_
".. _mtJ,e.p~llj~_l~ar~!iYYJ1JlilllQ!t~?:ij!L!f!lL~!!!rillJlce.YQlilli..polq:t;.;:"
.Jj"J!g~~YnQm_!ilLjj~gi~~_l!lLt!:IUyaJ llc!QYJ!H~,p'glg~til!lS~~:;_
._,()z,bJljnQ,_d;l.onesPo~'oJ:1e,P.~ti~Il!~:Podsecaju
na stanje koje
se javJja posle dugotrajnog lec.enja Parkinsonove bolesti le
vodopom. lncidenca tardivne diskinezije unmogome zavisi
od doze antipsihotika, starosti pacijenta (najcesca je kod pa
cijenata starijih od 50 godina) i izbora samog leka,
Postoji nekoliko teorija 0 mehanizmu nastanka tardivne
diskinezije (videti Casey, 1995). Jcdna od teorija zasniva se
na pretpostavci 0 postepenom povecanju broja D2-receptora
u strijatumu, koje nije toliko izrateno kod atipienID antipsiho
tika. Druga 1110gucnost je da hronicna blokada dopaminskih
receptora pojaCava oslobadanje kateholamina i/ili glutamata
u strijatumu, ~to dovodi do ekscitotoksicke neurodegeneraci
je (Poglavlje 34). Razlog zagto BU atipicni antipsihotici (npr.
klozapin, olanzapin, sertindol) bolji U oyom smislu nije ja
san. Moguce objasnjenje (videti Kapur & Seeman, 2001)
nalazi se II razlici u brzini kojom se supstance odvaj~ju od
D2"receptora (brzina disocijacija). Kod sllpstanci koje se
odvajaju brie, nagli priliv dopamina moze kompetitivno sa
antlpslhoticima
, -",-:"",,,,'1',""-:' _.:. _>.c. "-;-<:
Najve6iproblemkoi:l terapijeanHpsihotil:Jillla.
" Ova najvaZolJa.tipamotqrnihpqreme6aja:
- akutne, reverzibiln~Je..Lparkir.lsGAlaam"'
-tardivnadiskiQe~~k?J~l;~ p~ll;lk()raZVUa.i Cesto,Je
-ireVerzibllna. . ' ' ..
" Akutol simptpmi ukljllClijunevoljnepokrete,tremorjrigiql:
tet i verovatn~ suposl~9i,(i8;pI9kade nlgrostriJatnlhdop~;'
-~~.eJ2I2:.... . / .'... .... . -~~
Tardivna diskinezijaobuhvatapretezno,
strijatumu, .TElrapija .birdivn~,dil)~.in~Z;ij~,jE3.lIgl~Yr()rrln~
uspesna,<., '..'.>' ,.. . '" .. ;i\.-',.';;; ...r.";; ..
teve odnigrostrijatnih. ~ . . . . . . . .... .
531
 POGJAVWE4:

vladati blokadu receptora (Poglavlje 2), dok kod 8upstanci na slici 37.3, taj efekt se odrZava sve vreme tokom primene
koje se odvajaju sporije, blokada receptora duZe traje i ima psihofarmaka i na njega se ne stvara tolerancija. Prime6eni
karakter nekompetitivnog antagonizma. Moze se, dakle, su i neki drugi, manje izraZeni endokrini nezeljeni efekti,
pretpostaviti da se motorna nezeljena dejstva mogu izbeci kao sto je npr. smanjenje sekrecije hormonarasta, ali te poja
ako je blokada receptora kompetitivne prirode~ (moze se sa ve nemaju klinicki znacaj.
vladati priIivom endogenog dopamina), dok na psihotropl1e
efel<te ova pojava nema uticaja. Tek 6e se pokazati da li je Ostals nezeljena dejstva
ovaj pok~j da se kinetskim parametrima objasne sklo11osti Sedacija koja se povlaci tokom l<ontinuirane primene, nde
antipsihotika U odnosu na motorne nezeljel1e efekte odrziv u l.leno je dejstvo mnogih antipsihotika. Antihistaminska (H])
odnosu na receptorsku teoriju; Klozapin ima relativllo visok aktivnost je osobina fenotiazina i doprinosi njihovim seda
afinitet prema D 1- i D4-receptorima u odnosu na Dz-recepto tivnim i antiemetickinl svojstvima (Poglavlje 24), ali ne i
re i takode ima izraZenu antimuskarinsku aktivnost, kao i njihovom antipsihotickom dejstvu.
l1eki drugi antipsihotici, npr. tioridazin, koja moze da antago Fenotiazini i, do odredene mere, drugi antipsihotici, bIo
nizuje njegove motorne efekte. kiraju niz receptora, narocito holinergicke (muskarinske), hi
stamil1ske (HI)' adrenergicke (u) i 5-HT (tabela 37.1).
Endokrini efekti Blokada muskarinskih receptora dovodi do niza peri fer
Dopamin, koji oslobadaju neuroni tuberohipofiznog puta u nih efekata, ukljucujuci poremecaje vida i povecanje intrao
zoni eminentia mediana (videti Poglavlja 27 i 33), ostvaruje kulamog pritiska, suvocu usta i ociju, opstipaciju i retenciju
svoju fiziolosku ulogu preko D2-receptora kao i!lhjJ)j12J~, urina (videti Poglavlje 10). Ona moze biti i korisna u odno
~~aktilJ&Rezultat blokade Dz-receptora antipsiho su na ekstrapiramidna nezeljena dejstva, Acetilholin ima su
tickim lekovima je povecanje koncentracije prolaktina u pIa protno dejstvo u odnosu na dopamin u bazalnim ganglijama
zmi (slika 37.3), sto se manifestuje oticanjem dojki, boloro i (videti Poglavlje 31) i moguce je da je relativni izostanak
laktacijom i kod zena i kod muskaraca. Kao sto je prikazano ekstrapiramidnih nereljenih dejstava klozapina i tioridazina
posledica snazne muskarinske blokade koju izazivaju (vide
ti prethodni tekst).
Blokada uadrenergickih receptora dovod! do znacajnog
nezeljenog dejstva kod ljudi - ortostatske hipotenzije (videti
Poglavlje 18), ali izgleda da nema znacaja za antipsihoticko
dejstvo.
:::; Povecanje telesne mase Je cesto i neprijatno nezeljeno
E
:::;
400 dejstvo, uglavnom povezano sa "atipicnim" antipsihoticima
....
Q)
II)
:::; 320 i verovatno posledica 5HT antagonizma.
(\l
r::
:f\!c 240
..!!l E
eo,
:;..s
::
()
g 80
r::
Q)

()

r::
0
x: 0 Nezeljena dejstva antipslhatlka
Injekcija flufenazin
dekanoata (225mg) Vazna nezeljena dejstva zajednic;ka za vecinu predstav
nika su ekstrapiramidni motorni poremecaji (videti pose
r::
ON .-.
(\l
E
c:
(ll 2000
1 ban uokvireni tekst) i endokrini poremecaji (povecano
oslobadanje prolaktina); ovl efekti su posledica blokade
e32
e-Ol dopaminsklh receptora. Segaclja, hipoten?;ila i 9.Qjaznost_
ooS 0 su takode Castl.
:E 0 30 60 90 120 150 180 Ostala nezeljena dejstva (suva usta, poremecajl vida, hi
Dani potenzija ltd.) posledica su blokade drugih receptora, pre
svega o-adrenergitkih i mus!sarlnskih hoJinergiCkib......
Slika 37.3 Efekti antlpsihotika oa sekreciJu pro Opstruktivna futles oze ponekad da se javi kao poaledi
laktlos kod obolellh ad shizofrenije. Kada je dnevna ca primane fenotiazina
doza hlorpomazina zamenjena depo injekcijom flufenazi Neki antlpsi otici izaziVaj~, kao retku i tas
na, nivo prolaktina u plazmi je prvo opao zbog vremena ku idiosinkratsku reakciju. Pnllkom upotrebe klozaeln~.!. __ .
koje je bilo potrebno za resorpciju, a zatim sa vratio na _~~..ie (;esta I zahteva redovno pracenje krvne

visoke vrednosti (iz: Meltzer H Y et al. 1978 In:. Lipton et sllke.

el. (ads) Psychopharmacology. A generation in progress ~gnLslndrom Ie retka, all potencljalno

Raven Press, New York) opasna Idioslnkrazlja.
)32

 ANTIPSIHOTlCKliLEKOVI

Razlicite idiosinkrazije i reakcije preosetljivosti mogu
da so jave kod pritnene antipsihotika, od kojih su najvazni
je:
Zutica, koja se javJja zbog primene starijih fenotiazina,
kao sto je hlorpromazin. Obicno je bJaga, opstruktivnog
tipa i brzo se povlaci po prestanku uzimanja lelm ili pre
laska na antipsihotik druge vrste.
Leukoperuja i agranulocitoza Sl1 retke, ali potencijalno
letalne pojave, koje se mogu javitj u toku prvih nedelja
terapije. Incidenca leukopenije (koja je obicno reverzi
bilna) manjaje od 1 na 10.000 kod vecine antipsihotika,
ali je mnogo veca (1-2%) kod primene klozapina, Cija
je upotreba, dukle, uslovljena redovnim praeenjem broja
leukocita kod pacijenta. Pod uslovom da se terapija klo
zapinom obustavi kod prvih znakova leukopenije ili ane
mije,leukopenija je reverzibilna. Cini se da olanzapin ne
dovodi do ovog llcZeljenog dejstva.
Urtikarijaje cesta, ali obicno blaga. Moze sejaviti i preo
setljivost na ultraljubicasto zracenje.
Antipsihoticki maligni sindromje retka, ali ozbiljlla kom
plikacija, slicna silldromumaligne hipertemije koji lzazi
vaju lleki anestetici (videti Poglavlje 35). Rigiditet mu
skulature je praten brzim porastom telesn y temperature
i konfuzijom. Obicno je reverzibilno stanje, ali je smrtni
ishod usled srcane iii bubrefue insuficijencijemogue u
10-20% slucajeva.
FARMAKOKINETIKA
Resorpcija hlorpromazina, tipicnog predstavnika grope fe
notiazina je varijabilna. Slika 34.4 pokazuje siroki spektar
varijac\ja maksimalne koncentracije leka u plazmi kod 14
bolesnika, u zavisnosti od doze. Kod cetiri pacijenta koji su
primili veliku dozu, od 6-8 mg/kg, maksimalna koncentraci-
ja 11 plazmi varirala je u rasponu od skoro 90 puta; kod dva
pacijenta zabelezclli su znac~ini nezeljeni etekti, od cegaje
to sanirano kod jednog bolesnika, dok kod drugog nije po
stignut klinicki odgovor.
Odnos izmedu kOl1centracije u plazrni i klinickog efekta
antipsihotika takode je vrlo varijabilan i doziranje treba da
se zasniva na iskustvu. Ovo j e otezano Cinj enic;om da bar
40% pacijellata obolelih od shizofrenije ne uzima lekove
onako kako imje propisano. Olaksavajuea okollloSt je sto je
akutna toksicnost antipsihotika slabo izraZena, s obzirom na
nepredvidljivost klinickog efekta.
Veeina antipsihotika moze se primeniti oralno iii intramu
skulamom injekcijom, u jednoj iIi dYe dnevne doze. Depo
(preparati sa produZenim oslobadanjem) mnogih antipsihoti
ka su dostupni i u njimaje aktivni lek esterifikovan hoptano
inskom Hi dekanoinskom kiselino111 i rastvoren u uljl1. Kada
se primeni kao intramuskulama injekcija, takav lek deluje
tokom 2-4 nedelje, ali u pocetku moze da dovede do nezelje
nih dejstava. Ovakvi oblici antipsihotika su sirokoj upotrebi
s ciljem resavanja problema lose komplijansepacijenata.
KLiNICKA PRIMENA I KLiNICKA EFIKASNOST
Glavna primena antipsihotika je u lecellju shizofrenije i
akutnih poremecaja ponasanja, ali su takode u sirokqj upo
trebi kao adjuvantna terapija kod mnogih bolesti, kao sto
su psihoticlla depresija ili manija. Za neke od novijih antip
sihotikaj,upr, sylpjrid\ bilo je tvrdllji da imaju specificno
._Amhl~p.L~mnQ.d~.sj:vo F-epotiazini su takode u upotrebi kao
antiemetici (videti Poglavlje 24). Manje znacajna primena
".j~~l i~';~j~ Huntingtonove horeje (pretefuo haloperidol, vi
~~--"
deti Poglavlje 34).
Klinicka efikasnost antipsihotickih lekova u omoguea
vanju obolelima od shizofrenije da vode normalniji zivot,

E 1000
0,
..s
'E
N
co
800
"jNetel l,"'
efekti
Klinicka efikasnost antipsihotika

Antipslhotici suefikasni u smislu kontrole sirnptoma akul

0. ne shizofrenije,kada mogu .biti potrebne velike doze ovih
::> @l1
Q)
:=- 600 lekova.
u
Dugotrajna terapijaantipsihoticima oblono jeeflkasna u
~Q)
..Q[even6lji rnlapss'l napada shizofrenije,a to jeglavnioini

u 400
t:
0
.:s:
lac koJiomogucava obolelima da vode normalan ~ivot.

Depo preparati se oesto koriste u terapiji odJi8vanja .

Q)
t:
200 Antlpsihotiokl lekovi uglavnom nisu eflkasni kod negativ
iii
Bez odgovora
.5
If)
.:s:
co
::2: 0 ..
....
5
..1
10
nih simptoma shizofrenije,iako se za nove lekove tvrdi
da poboljsavaju ove tegobe. .
Kod oko 40% obolelih od hronione shizofreniJe ne posti
ze se adekvatnakontrola bolestl antipsihoticima; kloza
Doza (mg/kg, dva puta dnevno)
pin moze bitl efikasan kod tih pacijenata "rezistentnih na
antipsihotike".
Sitka 37.4 Indivldualne varijacije u odnosu izme
Postoji mala,ako je uopste ima, razlika uefikasnosti an
du doze hlorpromazina i koncentracije u plazmi kod
grupe pacijenata obolellh od shizofrenije. (Iz: Curry S tipsihotika, mada se po pitanju nezeijenlh efekataznaoaj
H et al. 1970 Arch Gen Psychiat 22: 289) no razlikuju.
533
 'U\:I,,-,,\,'I..Jt;; 4: NERVNI SISTEM
dokazana je u mnogim klinickim ispitivanjima. Populacija
hospitalizovanih pacijenata (pretemo sa hronicnom shizo
frenijom) znaeajno se smanjila tokom 50~ih i 60-ih godina
dvadesetog veka. Efikasnost skorije uvedenih antipsihotika
je znacajan faktor u pogledu osposobljavanja pacijenata za
nonnalan zivot, kao i za promenu javnih i strucnih stavova
po pitanju hospitalizacije mentalno obolelih.
Antipsihoticki lekovi, pored svojih nezeljenih dejstava,
imaju dva glavna nedostatka.
Efikasni su kod same ~ 70% obolelih od shizofrenije; ka
da se lekovi posmatraju pojedinacno, taj procenatje niZi.
Preostalih 30% pacijenata smatraju se "rezistentnim na
terapiju" i predstavljaju veliki terapijski problem. Raz
log za~to neki pacijenti reaguju na terapiju a neki ne, u
ovom trenutku nije poznat',
, Noviji dokazi ukazuju na to da reakcija na klozapin ima veze sa
polimorfizmom gena za 5-HT2.-receptor. Odredivanje pacijentovog
genotipa dovodi do uspeha kod 77% slueajeva, u smislu predvii1a
nja reakcije na klozapin.
REFERENCE I DODATNA LlTERATURA
Busatto G F, Kerwin R W 1997 Perspectives on the role of serotonergic
mechanisms in the pharmacology of schizophrenia. J Psychophannacol
11: 3-12 (Procenjuje dokaz koji uklju6u}e 5-HT. kao i dopamin. u de)
stvo antipsihotika)
Casey D E 1995 Tardive dyskinesia: pathophysiology. In: Bloom F E, Kup
fer D J (eds) Psychopharmacology: a fourth generation of progress.
Raven Press, New York
Geddes J, Freemantle N, Hanison P, Bcbbington P 2000 Atypical antip
sychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and
meta-regression analysis. Br McdJ 321: 1371-1376 (Pregled kompara
tivnih studija a/ipicnih i klasicnih lekova, u kojima nije natleno mnogo
jasnih razlika, osim neieljenih ejekata na motorik;u)
GoffD C, Coyle J T 200 I The emerging role of glutamate in the pathophysi
ology and treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 158: 1367-1377
(Dobar revij.~ki 6/anak 0 pat~fiziologiji, mada je preuranjeno ukaziva
nje na terapijski znacaJ)
Harrison P J 1997 Schizophrenia: a disorder of development. Curr Opin
Neurobiol7: 285-289 (Ubedljivo prikazuje dokaz ko}i dale maca) pore
mecenom razvoju mozga u ranoj jazi u nastanku shizojrenije)
Jones Ii M, Pilowsky L S 2002 Dopamine and antipsychotic drug action
revisited. Br J Psychiatry 181: 271-275 (Koristan pregled nov!iih rezul
tata klini6ke procene imaging metodama k~ii idu u prilog dopaminskoj
hipotezl)
Kapur S. Seeman P 2001 Does fast dissociation from the dopamine D, re
ceptor explain the action of atypical antipsychotics? A new hypothesis,
Am J Psychiatry 158: 360-369 (Ukazuje da razlike u brzini disocijaci
je, pre nego prqfil selektivnosti za receptore, doprinosi sklonosli lekova
da izazivaJu motorna'nezeljena dejstva)
~34
Mada uspeSno Kontrolisu pozitivne simptome shizofre
nije (poremeeaji misljenja, halucinacije, deluzije itd.),
nisu efikasni Kada su u pitanju negativni simptomi (emo
cionalna indiferentnost, socijalna izolovanost).
Noviji atipieni antipsihoticki lekovi, posebno klozapin, do
nekle prevazilaze ove nedostatke, pokitzujuci efik:asnost kod
shizofrenije rezistentne na terapiju i kod negativnih, kao i po
zitivnih simptoma. Medutim, nedavno uradena meta-analiza
(Geddes et a1., 2000), ukazuje da ovi noviji lekovi, mada
jasno smanjuju rizik od motomih neZeljenih dejstava, nisu
znacajno bolji u smislu efik:asnosti i ostalih nezeljeni~ efe
kata. Stariji lekovi, kako ukazuju Geddes i sar., mofda BU
stekIi losu reputaciju da izazivaju neprijatne nezeljene ,efek
te zbog ceste prakse da se daju u previsokim dozama, &van
uobicajenog terapijskog opsega. \'
U savremenoj pOOi, pove6anje primene atipicnih antlp
sihotika - uprkos njibovoj visokoj ceni potpuno je oprav
dan~ zbog toga ~to oni u manjoj meri izazivaju motome ne
Zeljene efekte, a da Ii su bolji u ostalim aspektima, ostaje da
,'se utvrdi. '
Klawans H L, Tanner C M, Goetz C G 1988 Epidemiology and pathophysi
ology of tardive dysldnesias. Adv Neurol49: 185-197 .
Laruellc M, Abi-Dargbatn A, Gil R, Kegeles L, Innis R 1999 Increased
dopamine transmission in schizophrenia: relationship to illness phases.
Bioi Psych 46: 56-72 (PrYi direktan dokaz 0 povecarlju dopaminske
fonkcije kao uzroku simptoma shizojrenije)
Lewis DA, Lieberman J A 2000 Catching up on schizophrenia: natural his
tory and neurobiology. Neuron 28: 325-334 (Koruna revija lwja sat/
ma savremena saznanja 0 prirodi shlzo.frenije)
O'Donnell P, Grace AA 1996 Basic neurophysiology of antipsychotic drug
action. In: Chemansky J G (tid) Antipsychotics. Handbook of experi
mental phannacology, Springer, Berlin, vol. 120 (Pregled ejekata antip
sihotickih lekova na neurqlitioloslwm nivou. u kome se podvlaci razlika
izmedu akutnih i hrorrienih ejekata)
Ogren 8-0 L996 The behavioural phannacology of typical and atypical an
tipsychotic drugs. In: Csemasky J-G (cd) Antipsychotics. Handbook of
experimental pharmacology. Springer, Berlin, vol. 120
Reynolds G P 1983 Increased concentrations and lateral asymmetry of amy
gdala dopamine in schizophrenia. Nature 305: 527-529 (Demons/rira
unilateralni porast dopamina u mozgu obolelih ad shizo.frenije post
mortem analizom - jedan od malobrq;nih neurohemijskih nalaza)
Seeman P 1987 Dopamine receptors and thc dopamine hypothesis of schizo
phrenia. Synapse J; 133-152 (Ubedljiv i sirako citiran pregled uloge
dopaminskih receptora u shlzq{renlii)
Strange P G 200 I Antipsychotic drugs: importance of dopamine receptors
for mechanisms of therapeutic actions and side effects. Pharmacal Rev
53: 119-133 (Dobar revijski clanak koji goyori u prilog dopaminskllj
hipotezi)
 lekovi koji se koriste kod
afektivnih poremecaja
Uvod 535
Priroda depresije 535
Teorije 0 depresljama 536
- mOr:1oofninska teorija 536
- modeli depresije kod iivotinja 538
AnHdepreslvl 538
- tlpovl anfldepresivo 538
- merenje delovonjo ontldepresivo . 538.
-mehaolzam delovanjo antJdepreslvo 539
-trlclklicnl ontidepreslvl 539 . . neodluCnost, gubitak motivacije.
- selektlvnllnhlbltori preuzimanJaserofonlna544
- inhibitor! rnQnoamlnooksldaze 545
-ostoli anfidepresivi 547
Elektrokonvulzivna terapija 547
Kllnlc.ka delotvornost lecenja
antidepresMma548
Lekovl za stat;>!liz~ciJu raspolozenJa 548
- Llfijum 548
UVOD
Depresija je veoma cesto psihijatrijsko stanja 0 kOjem
postoll mnogo raz!icitlh neurohemijsldh teorlja. i za KO
ju se korlsti isto tokyo mnostvo rozlicltih vrsto lel(ovQ
u terapiji. To je podrucje u kojem prednjaci terapeut
ski emplr/zam, a mehanicisticl{o shvatanje zaostaje;
PoteSkoce leze u tome sto se no zivotlnjskim moden
ma ne mogu ispltivati promene raspolozenjo kOje od
reauju stanje coveka. U ovom poglovlju bovlcemo se
oktuelnim shvatanjlma prirode poremecajo I opisatl
najvaznije lel(ove koji sa koriste u njegovom leeen}u.
Yang i licinio (2001) sacinlli su dobar sazetak trenutnlh
saznanJa jz ove oblasti.
PRIRODA DEPRESIJE
Depresija je najeesci afektivni poremecaj (to je pre poreme
eaj raspolozenja, a ne poremeeaj misljenja Hi spoznajnog
procesa); k:ece se od vrlo blagog stanja koje se graniei s
I
normalnim, sve qoozbiljnih (psihoticnih) depresija koje su
praCene halucinicijama i deluzijama (bolesno verovanje u
ne8to sto nije istinito - prim. prev.). Svuda u svetu,depresija
je glavni uzrok inva:lidnosti i preuranjene smrti.
Simptomi deptesiJe ukJjl,lcuju emocionalne i bioloske
komponente:
emocionalni simptomi
- ojadenost, apatija i pesimizam
- nedostatak samopouzdanja: osecaj krivice, neadekvat
nosti i remoce .
bioloski simptomi .
..:. usporenost misli i delovanja
- gubitak libida
- poremecaji sna i gubitak apetita.
Postoje dva l'azlicita tipa depresivnog sindtoma, a to su
unipolarna depresija u kojoj se promene raspolozenja kre
eu uvek u istom smeru, i bipolarni afektivni poremecaj, u
kojem se depresija smenjuje s manijom. Manije gU uglav
nom sasvim suprotne depresijama, s neumerenim veseljem,
entuzijazmom i samopouzdanjem, pracenim impulsivnim
postupcima, i ti su znakovi obicno u kombinaciji s razdraZlji
voseu, nestrpljivoscu i agresijom, a ponekad i grandioznim
napoleonskim iluzijama. Kao i kod depresije, raspolozenje i
postupci su neprilagodeni okolnostima.
Unipolarna depresija obicno (u oko 75% slucajeva) nije
nasledna bolest (sa genetskom osnovom), vee je jasno pove
zana sa stresnim zivotnim dogaaajima i pracena simptomi
rna anksioznosti i agitacije; termin koji se ponekad koristi
za ovaj tip depresije je reaktivna depresija; tern1in koji se
konsti za tip depresije kod ostalih pacijenata (oko 25%) je
endogena depresija; kod njih nailazimo na hereditarnu 05110
vu, nczavisno od spoljasnjih stresnih uticaja, i ima donekle
drugaCiju simptomatologiju. Ova je razlika klinilSki utvrde
na, ali nema mnogo dokaza da antidepresivi pokazuju zna
lSajniju selektivnost u odnosu na ova dva stanja.
Bipolarna depresija, koja se obiono pojavljuje u ranom
zrelom dobu, manje je cesta, a rezultira oscilirajuCim de
presijama i manijama koje se razvijaju tokom perioda od
nekoliko sedmica. Postoji snazna tendencija nasledivanja,
medutim, niti studije 0 genetskoj povezanosti zahvacenih
porodica, a ni poredenja obolelih pojedinaca sa onima ko- .
ji to nisu, nisu identifikovale odredeni gen iIi gene ko]i je
prouzrokuju. 535
 POGLAVWE 4: NERVNI SISTEM
TEORIJE 0 DEPRESIJI
MONOAMINSKA TEORIJA
Najvafuija biohemijska teorija depresije je monoaminska
hipoteza. koju je izlozio Schildraut 1965. i u koj~i se tvr
di da depresiju izaziva funkcionalni deficit monoaminskih
transmitera u odredenim regijama u mozgu. dok je man\ja
rezultat njihovog fimkcionalnog viSka. Za osvrte 0 razvo
ju statusa teorije, pogledajte radove Baker and Dewhurst
(1985), Maes and Meltzer (1995) i Manji et a1. (2001).
Monoaminska hipoteza prvobitno se razvila iz poveza
nosti klinickih efekata razlicitih lekova ko.1i uzrokuju iIi
olaksavaju simptome depresije i n.1ihovih poznatih neurohe
mijskih efekata na monoaminsku transmisiju u mozgu. U
pocetku se hipoteza bazirala na noradrenalinu, ali je kasniji
rad pokazao daje vecina opaZanjajednako konzistentna i sa
5-hidroksitriptaminom (5-HT) kao kljuenom supstancijom
u ovim procesima. Ovaj farmakoloski dokaz, koji je ukratko
prikazan u daljem tekstu, daje opstu podrsku monoaminskoj
hipotezi, iako sadrZi nekoliko nepravilnosti. Pokusaji da se
dode do direktnijih dokaza prou~vanjem metabolizma mo
noamina kod depresivnih pacijenata iii merenjem promena
broja monoaminskih receptora u post mortem moZdanom tki
vu dali BU nepodudame i dvosmislene rezultate, a tumaCenja
tih studija cesto su problematiena, posto opisivane promene
nisu specifiene za depresiju. Na sliean naein su proucavanja
pomocu funkcionalnih testova aktivnosti poznatih rnonoa
minskih puteva (npr. onih k~je kontrolosu lucenje hormona
hipofize) kod depresivnih pacijenata takode dala dvosmisle
ne rezultate.
FARMAKOLOSKI DOKAZI
Tabela 38.1 ukratko prikazuje najvafuije farmakoloske do
kaze koji podrzavajumonoaminsku hipotezu. Iako ona obez
beduje razumnu podrSku teoriji, imarno nekoliko primera ka
Tabela 38.1 Farmakoloski dokazi koji podri8vaJu monoaminsku hipotezu depresije
Lek NaJvaznije dejstvo
Triciklicki antidepresivi Blokada ponovnog preuzimanja NA i 5-HT
MAO inhibitori Povecanje depoa NA i 5-HT-a
Rezerpin Spreeavanje stvaranje depoa NA i 5-HT-a
a-Metiltirozin Sprec:avanje sinteze NA
Metildopa Sprecavanje sinteze NA
Eiektrokonvulzivna terapija ?Povecavanje odgovora CNS-a na NA i 5-HT
Triptofan (5-hidroksitriptofan) Povecanje sinteze 5-HT-a
MAO, monoaminooksidaza; NA, noradrenalin; 5-HT, serotonin
36
da lekovi za koje je predvideno da poboljaju iIi pogoraju
simptome depresije, ne Cine to na dovoljno ubedljiv naein.
Mommo priznati daje osnova za predvidanje dejstava leko
va na raspolozenje, u najboljem siueaju, wlo naivna. Npr.
davanje prekursora transmitera nece nuZno poveeati oslo
badanje transmitera, osim u slucaju kada nivo prekursora
predstavJja ogranicavajuci faktor. Na sliean naeln, lek koji
oslobada monoamine iz normal nih nervnih zavdetaka, ne
ce u tome uspeti ako su nervni zavcleci sa funkcionalnim
nedostatkom. Farmakoloski dokazi ne povlace jasnu liniju
razgranicenja izrnedu noradrenalinske i serotoninske teorije
depresije. Kliniki gledano, cini se da su inhibitori ponov
nog preuzirnanja noradrenalina i 5-HT-a jednako delotvomi
kao i antidepresiwi (videti dalji tekst), iako razli~ti pacijenti
bolje iii losije rell'gvju na njih.
Svaka teorija d!;:rresije mora uzeti u obzir cinjenicu da
se direktni biohemijski efekti antidepresiva pojavljuju veo c
rna brzo, dok je njihovim antidepresivnim efektima za to
potrebno nekoliko sedmica. Sliena je situacija i kod antip
sihotika (Poglavlje 37) i nekih anksiolitickih lekova (Pogla
vlje 36), sto nam govori da nije piimami efekt len taj koji
je odgovoran za klinicko poboljsanje, vee su to sekwl(iarne,
adaptivne promene u mozgu. S nasim boljim razumevanjem
veze izmedu membranskih receptora i dugotrajnih promena
funkcije celija (Poglavlje 3), dilema ce skoro potpuno ne
statL Brza promena u koncentraciji npr. 5-HT-a, kao i uzro
kovanje trenutuih efekata na funkciju celije moze, ukoliko
potraje, takode proizvesti sporije troficke promene, vezane
sa promenama u ekspresiji gena. Pre nego sto potnislimo
na nedostatak monoamina kao uzrok direktnih promena u
aktivnosti navodnih "srecnih" iii "tuznih" neurona u mozgu,
mozda bi trebalo da razrnislimo 0 ll10noaminima kao regu
latorima postupnih adaptivnih reakcija cUi se vremenski re
dosled anal0gno poklapa s p;ornenama raspolozenja. Dokaz
tih adaptivnih promena u funkciji monoaminskih receptora
predmet je naredne diskusije (videti str. 539),
Efekt kod depresivnih pacijenata
Raspoloienje i
Raspoloienje t
Raspolozenje l
Raspolozenje~Smirenje manicnih pacijenata
Raspoioienje !
Raspoloienje t
Raspoloienje? t u nekim studijama
 KOD AFEKTIVNIH POREMeCtuA

BIOHEMIJSKE STUDIJE pin (eRH) koji stbnulise celije hipofize na lU(';enje adreno
kortikotropnog hormona, sto za uzvrat dovodi do sekrec~ie
U mnogim studijama nastojalo se na testiranju aminske hi
kortizoJa. Konccntracija plazmatskog kortizola obicllO je vi
poteze traieCi biohemijske poremec~ie u cerebrospinalnoj
soka kod depl'csivnih pacijcnata j ne reaguje normaillim pa
tecnosti (CST), kn1 iii urinu, ili u post-mortem mozdanom
dom kada se silltetski steroed kao sto .Ie deksarnelazoll.
tkivu depresivnih Hi manicllih pacijenata. One su ukljuCiv<l'
To .Ie fonniralo osnovu za klillicko testiranje pod nazivom
Ie proucavanje metabolita monoamina, receptord, enzima iii
test supresOe delcsametazonom (takodc korisccn 1/ dijagno
transportera, sa uglavnom negativnim rezu\tatima. G}avni
zi Cushingovog sindroma; videti slr. 416). Zahvaccni su i
metaboliti noradrenalina i 5-HT-a su, za noradrenalin 3-me
drugi hormoni iz plazme. Npr. koncentracija hormona rasta
toksi4-hidroksifenilglikol (MHPG), a za 5-HT 5hidroksi
je smanjena, a nivo proJaktina povecan. UopSteno govoreci,
indolsircetna kiselina (5-HIAA). Oni se pojavljuju u CST-u,
ove promene su u skladu S oskudnom monoaminskolU iran
krvi i urinu (videti P,?glavlja 11, 12 i 33). Pri povezivanju
smisijom, ali nisu specifil5ne za bolesti depresije.
promena koncentracue ovih metabolita u telesnim teenosti
CRH je veoma rasprostranjen u mozgu i izaziva efekte na
rna sa promenama J transmiterskoj fullkciji mozga imamo
ponasanje koji se razlikuju od njegovih endokrillih funkcija.
dva osnovna problema.Prvi se sastoji u tome sto mnogi se
Kada se ubrizga u mozak eksperimentalnih zivotinja, CRR
kundarni faktori mogli da utteu na njihovu koncentraciju,
oponasa neke efekte depresije kod Ijudi, kao 8to.Ie umanjena
kao sto su npr. ishrana; tr~nsport izmedu CST-a, lcrvi i urina;
aktivnost, gubitak apetita i poveeanje znakova anksioztlosti.
iii oslobadanje monoamina iz nemoZdanih podrucja. Drugi
Nadalje, CRH koncentracije u mozgu j CST-u dcpresivnih
je taj, sto mnogi pacijenti uzimaju lekove, to izrazito utice
pacijenata se povecavaju. Usled toga se povecana aktivnost
na koncentracije metabolita.
CRH, kao i smanjena funkcija monoamina mogu povezati s
Studije koje su pratile izlueivanje .MHPG u urinu kod
depresijom (videti Holsboer, 1999).
normalnih i depresivnih ispitanika uverJjivo pokazuju da se
Ukratko, postoji dosta posrednih dokaza koji !lam po
njegov nivo smanjuje kod bipolarnih depresivnih pacijena.
tvrduju da .Ie Schildkrautova monoaminska teorija \1 osnovi
t8.. s tim da je niZi tokom depresivne nego tokom maniene fa
tacna, iako zahteva dosts posebllih argumenta kako bi se za
ze. Medutim, kod unipoiarne depresije, izluCivanje MHPG,
dovoljili mnogobrojni klinicki nalazi. Takode, postoje odre
iako izrazito varita od jednog do drugog pacijenta, nije nize
dene nedoslednosti, od kojihje sledeca najuocljivija:
od nonnale, tako daje ta podrMm monoamillskoj teoriji u naj
ni amfetamini l1iti kokain nemaju antidepresivl1tl dej
boljem slucaju dvosmislena. Nivo noradrcnalina u plazmi
stvo, uprkos svojoj sposobnosti da pojaeaju monoamin
u stvari ima tendenciju da bude visi kod depresivnih nego
sku transmisiju.
kod zdravih ispitanika, vcrovatno'iz razloga sto ona odraza
antidepresivi imaju odlozeno terapijsko dejstvo koje se
va perifemu simpaticku aktivnost koja se povecava s anksi
vremenski pre poklapa s jasnom inhibicijom nego sa fa
oznos6u koja je cest pratilac depresije. To takode pokazuje
cilitacijom monoaminske transmisije.
ciklicnu varijaciju kod bip01amih depresivnih pacijenata.
Rezultati koji se odnose na promenjeni metabolizam
serotonina, isto su vrJo varijabilni (videti Maes and Melt
zer, 1995). U studijama koje su proucavale koncentracije
5-HIAA u CST-u i urinu, uop~teno gledajuci, nije pronade
na jasna koreJacija s depresijom. Niski nivoi 5-HIAA poja .u mon()l'Iminsk9j,!~orijLkClja je izlozEma1965.,t~rdisf:l
da jedepresija. rezultat funkcionalnosmarijene monoa
vljuju se u mozgu i CST-u zrtava samoubistva, ali bi se pre
minske (l1oradrenalil1lli1i5-HT) transmisije ll.cNS-u.
mogH povezati s nasilnim pona~anjem nego s depresijom. Teorija se terheljlna .sposobnosti poznatih antidepreslva
Konzistentnije promene uocene su kod koncentracije L-trip (triciklicnih antidepresiva iinhibitora monoaminooksida
tofana (TRP, prekursor 5-HT) u plazmi. Iako se nivoi u mi ze) da omogucemonoaminskutransmislju,i lekovakao
rovanju ne razIikuju umnogome kod depresivnih pacijenata, sto je,,~a uzrokujudepresiju. ....
rast TRP u plazmi, koji sledi nakon intravenske iii oralne do -Siohemijskestudije 0 depresivnimpaclj~ntima nepodrza
ze je smanjen, 8to ukazuje na manju "raspolozivosi TRP". vaju jasnomoridamlnsku hipotezll usvomJednostavnom
obliku. ' . .
Drugi dokaz, koji ide u prilog monoaminskoj teoriji, je
.Nen6tmal~o slaba Jeakcija plaimatskogkortizola ns
to sto supstance za koje je poznato da blokiraju sintezu ili
egzogene sterolde (test supresije deksametaz.ona) uobj
noradrenalina iIi 5-HT, uvek menjaju smer terapijskih efeka cajena je kod depresije i moze refJektovaU nepotpunu
ta antidepresiva k~ii selektivno deluju oa ovll; dva transmiter monoamlnsku transmisiju u hipotalamusu.
ska sistema (videti dalji tekst). .Iakoje m~noaminska teorijau svom jednpstavnomobli
ku nedovoljna kao objasnjenje za depresiju,farmakolos
NEUROENDOKRINE STUDIJE ka promena monoaminske transmisije i dalje Je najuspes
niji pristup leeenju. . .
Mnogo je raznih pokusaja testiranJa funkcionalnog deticita Aktuelnl pril'ltupi koncentrisu sa na druge transmitare
monoaminskih puteva kod depresije. Hipotalamicki neuroni (npr. na oslobadajuci harmon zakortikotropin), signalne
koji kontrolisu funkciju hipofize primaju noradrenergijske i transdukcione putave, fakiorerasta, ltd., ali teteorije i
5-HT podraiaje koji kontrolisu lucenje ovih celija. Hipotala daljeostajti nedovoljno preclzne.
micke celije oslobadaju oslobatlqjuCi hormon za kortikotro 537 ..

 N .....'\JNI SISTEM

cini se da pojedinim klinicki efikasnim antidepresivima noradrenalin-selektivni) inhibitori preuzimanja mono

nedos~ie bio kakvo delovanje koje bi pojacaJo monoa amina:

minsku transmis\iu. selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI),

biohemijske promene povezane s depresijom su, u neko npr. ftuoksetin, fiuvoksamin, paroksetin, sertralin;

Iiko studija, izjednacene s promenama primecenim kod ostali illhibitori koji su nisu hemijski srodni TCA, ali

manicnih pacijenata. su farmakolo~ld slicni, npr. maprotilin, reboksetin.

inhibitori monoaminooksidaze (MAO!), npr. feDelzin,

Priznajuci ove nedoslednosti, mnogi autori (videti Ashton, tranilcipromin, koji su neselektivni u odnosu na MAO

1992; Manji et aL, 2001) pretpostavili su postojanje kom podtipove A i B (videti dalji tekst); moklobemid koji je

plikovanijih mehanizama od prostog deficita transmitera, MAO-A selektivan

pozivajuci se na dopamin, acetilholin i peptide u precizno

razni antidepresivi: to su supstance koje neselektivno
izbalansiranim nizovima, da bi objasnili sve Cinjenice. Pa
blokiraju receptore, a njihova antidepresivna dejstva ni (
i
znja se preusmerila na dugotrajna dejstva supstancija koje
su razjasnjena u dovoljnoj meri (npr. mianserin, bupro

pojacavaju iIi koce transmitersku funkciju u kojoj su posred

pion, trazodon).

nid tzv. "pesadinci neuroplasticnosti", kao sto su faktori

rasta i promene u ekspresiji gena. Nishodna regulacija re
Tabela 38.2. ukratko prikazuje glavne karakteristike ovih vr
ceptora i njen pan dan, supersenzitivnost, primeri su takvih
sta lekova. Najnovije podatke obezbedio je Frazer (1997).
dugotrajnih efekata koji mogu da se povefu s depresijom.
Mogli bismo jos pomenuti elektrokonvulzivnu terapiju
Zamrsenost ovih modela trenutno prevazilazi eksperimental
(BCT) kojaje efikasna i obieno deluje brie od antidepresiva
ne podatke, pa nam, uprkos svojim nedostacima, Schildkra
(videti tekst koji sledi).
utova osnovna pretpostavka i dalje pruza najbolju osnow
za razumevanje dejstva antidepresiva. Jasno, potrebno ju je
modifikovati i sire razraditi, ali i klinicke i eksperimentalne MERENJE DEJSTVA AN1'IDEPRESIVA
studije u poslednjih nekoliko godina su, cini se, ispoljile vi 'f'Klinicka delotvomost prvih MAOI i TCA lekava otkrivena je

se "proze" nego napretka u ovom pravcu, verovatno zbog to slucajno kada su ti lekovi davani pacijentima iz drugih razloga.

ga sto metodologiji za proucavanje transmiterSkih funkcija Iproniazid, prvi MAOI, prvobitno je koriseen u leeenju tuberku

kod ljudi nedostaje preciznost. loze p05to je hemijski srodan izoniazidu (videti Poglavlje 45).

Imiprarnin, prvi TCA, sliean je hlorpromazinu (videti Poglavlje

37) i prvi put je isproban kao antipsihotiCki lek. Kasnije je mono

arninska hipoteza depresije dala biohemijsku argumentaciju za

MODEll DEPRESIJA KOD ZIVOTINJA

njihovo antidepresivno dejstvo, pa stoga i nacine testiranja novih

'f'Napredak u odgonetanju neurohemijskih mehanizama je, kao i supstancija kao pripremu za k1inieka ispitivanja. Rezultati takvih

u rnnogirn drugirn podruejima psihofannakologije, ogranicen ne biohemijskih testova uspesni su u proovidanju klinieke delotvomo

dostatkorn dobrih fivotinjskih modela koji treba da predstavljaju sti konvencionainih TCA i MAOI, ali su neuspesni u predvidanju

odredena k1inieka stanja. Ne pos(oji poznato stanje kod Zivotinja delotvomosti mnogih novijih antidepresiva. Kolisceni su i razni te

koje odgovara naslednom depresivnorn stanju kod !judi, ali su opi stovi ponasanja (videti prethodni tekst), iako ne pastoji zivotinJski

sani razni postupe! koji kOe! zivotinja izazivaju ponasanja (pavia model koji u zadovoljavajucoj meri nalikuje bolestima depresije

cenje iz drustvene interakeije, gubitak apetita, smanjena motoma kod Ijudi. Slede neki od najkorisnijih testova.

aktivnost, itd.) tipicna za ljudsku depresiju (videti pregled: Porsoit, Potenc!iac!ia efekata noradrenalina na peri[eriji Stimulacija

1985). Npr. izlaganje neprekidnim, neizbeznim bolnim podrafaji sirnpatickih nerava Hi lecenje noradrenalinom uzrokuje kontrakcije

ma vorli do stanja "naucene bespomocnosti", u kojcm zivotinja, glatkih misica koje su pojaCane ako je rnehanizam za preuzimanje

eak i kada je slobodna da pobegne, to ne uradi. Odvajanje majke noradrenalina blokiran (videti Poglavlje 11). Ovaj test daje nam po

od mladunceta kod majrnuna i primena lekova koji prazne depoe zitivne rezuJtate sa inhibitorima preuzirnanja monaamina, ali nam

amina, kao sto je rezerpin, takode izaziva stanja koja naoko lice na ne otkriva MAO! iii atipiCno dejstvo antidepresiva.

depresiju kod Ijudi. Ovi eksperimenti, bas kao sto su sami po sebi Potencijacija centra/nih efekata al'f!(etamina Amfetamin deli

odbojni, takode cesto zahtevaju opsimije i skuplje eksperimentalne Inieno deluje tako da oslobada noradrenalin u rnozak, a njegovo

pro!okole, a slienost ovih stal1ja s Ijudskol11 depresijorn je pod zna d"jstvo pojacavaju i MAOI I inhibitor! preuzimanja. Neki atipieni

kom pitanja. ~ilo kako bilo, stanje naucene bespomocnosti i efek antidepresivi takode pozitivno reaguju, clneci ga korisnilll teslom

ti odvajanja majke od mladuneeta mogu se ublazitii tliciklienirn za predvidanje d"jstva kod Ijudi.

antidepl'esivlrna, a pojacati malirn dozama a-metil-p-tlrozina (koji

sprecava sintezu noradrenalina), ~to ukazuje na bazicnu slicnost
Antagonizam depresije izazvane rezerpiriom Rezerpin srnanjuje

rezerve noradrenalina i 5-HT-a u mozgu j jzaziva razne mer!jive

Ijudskom stanju.
efekte (hipotennija, bradikardija, smanjena motoma aktivnost,

itd.), koji se umanjuju antidepresivima. Ovaj test takode otkriva

delovanje atipicnih antidepresiva

ANTIDEPRESIVI Blokada preuzimanja amino in vitro Kod TCA postoji prilicno

dobra korelacija izmedu dejstava antidepresiva i sposobnosti sprc

eavanja preuzimanja noradrenalina iii 5-HT-a, ali tu MAOI, kao I

TIPOVI ANTIDEPRESIVA
rnnogi drugi antidepresivi nemaju nikakvog efekta.

Antidepresivi se dele na sledece kategorije:

inhibitori preuzimanja monoamina: Kada koristimo in vitro testove da bismo procenili potenci
triciklicni antidepresivi (TCA), npr. imipramin, ami jalne antidepresive, najvaZnije je imati na umu Cinjenicu da
538 triptillin: to su neselektivni (Hi u nekim slucajevima ?e mnogi lekovi (narocito TCA) transformisu u farmakolos

Tipovl antldepreslva
Glavni tipovi su;
- inhibitoripreuzlmanja
"V",,, ""-'--'-<-';Nr___
~\ff7',,,,;.)0~<"'-
monoamina_'_"_;'__(trictkllcnL,~Llti~jr::~
V"_; __ """?;_"_<">.~_ +--,.,," , ;0."",,, -~1-
__
,tu:@i!!L,(TCA),. ,selektilfDi"JnDlbltori';preuzjma"'Jad~zl:;I.;C
,~:!~DJc[r: L
- inhibitori t;r1;?;;g!mIJiR9.~!ljQ~.?!25.(MAO I)
- ~f~fuj~')Aamldep~esj},(l,Jlglavnom neselektiv
nl antagonist! receptora (npr. bupropion. trazodon, mir
tazepin).
TCA i SSRI deJuju tako sto vrSe !Dhiblcil1LPm.~zlmanja
noradrenalina 11111 5-HT~a u monoamlnergicke nervn~a::
~rSetke. Cime se-ibrm~at~;nsmrslra-"-'-'---'-'--'
MAOl inhlbiraJ;;jedan iii oba obllka MAo u mozgu, pove
cavaju6i zalihe noradrenalina I 5-HT-a u cltosolu nervnih
zavrsetaka. Inhiblcija MAO-Aje u korelaciji s delovanjem
antidepreslva. Vecina je neselektivna;...!!!oklobemld j~
specifiesn za MAO-A.
Naein delovanja "atiplenlh" antidepresiva nlje dovoljno
razjasnjen.
Svim vrstama antldepresiva potrebno je bar 2 nedelje
da lzazovu zadovoljavajuCe efekte, lako njlhov! farmako
loski efektl nastaju odmah, sto govori da su sekundarne
adaptlvne promene vrlo vaine.
.. Najdoslednija adaptlvna promena kOja se primecuje kod
razll,eltlh tjpova antidepreslva )e ni!!!?.t;!D~gulacl~ ~- i
02-adrenergh3kih receptora, kao i 5-HT2-receptora. Nije
jasno kako je to povezano s terapijskim efektima.
ki aktivne supstance in vivo, pa je cesto nejasno da li je za
klinicki efekt odgovoran sam lek iIi njegov metaboiit.
MEHANIZAM DELOVANJA AN-rJDEPRESIVA
U nedostatkujednostavne mehanicisticke teorije koja bi ob
jasnila delovanje antidepresiva (videti prethodni tekst), kori
sno je potraziti farmakoloske efekte koji su zajednicki razE
citim lekovima, koncentrisuei se pri tom uglavnom na spore
adaptivne promene koje se desavaju u slicnom vremenskom
redosledu kao i terapijsko dejstvo. Ovaj pristup je doveo
do otkriea da nakon hronicne primene antidepresiva uvek
dolazi do nishodne regulacije odredenih monoaminskih re
ceptora, narocito PI - i f32-adrenergickih receptora. Kod ekspe
rimentalnih zivotinja to se moze demonstrirati smanjenjem
broja mesta vezivanja, kao i smanjenjem funkcionalne reak
cije na agoniste (npr. stimulacija stvaranja cAMP pomocu
agonista p-adrenergickih receptora). Nishodna regulacija re
ceptora verovatno se deava i kod ljudi, poto se endokrme
reakcije na klonidin, koji je agonist CL2-receptora, smanjuju
dugotrajnitn lecenjem antidepresivima. Proucavani su i dru-
LEKOVI KOJI SE KORISTE KOD AFEKTIVNJH POREMEGAJA ."
gi receptori; (11-adrcnergicki receptori nisu uvek zahva6eni,
ali kod 5-HTz-receptora takode postoji nishodna regulacija.
Trenutllo ni.1e jasno u kakvoj su vezi ovi nalm i mo
noa111inska tcorija. Gubitak f5-adrenerglckill rcceptora kao
~:/':; "~J<jbX
faktor olaksavanja deprcsije ne uklapa so potpuno u ovu te
or~ju, posto antidepresivi nisu antagonisti 13-adrenergickih
receptora, iako je to najce~ca primecena promena. Ometena
presinapticka inhfbicija, seklmdarna za nishodnu regulaciju
a.2~adrenoreceptora bi, kako se pokuilava dokazati, mogla
olaksati oslobadanje monoamina i l1a taj naCin omoguciti
poveeanu transmisiju. Cinjenica da su neki noviji antidepre
sivi, kao mirtazapin (tabela 38.2), antagonisti raznih inhibi
tornih presinaptickfh receptora, ukljucujuCi j u2-adrenergic
ke, u skladu je S ovom mogu6noscu.
Kao sto smo vee naglasili, odlozeni efekt antidepresiva
pokazuje nam da su desavanja nishodno od direktnih celij
skih efekata monoamina, verovatno od velike vainosti.
Usled toga, aktivno se ispituju efekti na mehanizme signalne
transdukcije, ukljucuju6i kinaze, faktore transkripcije i fak
tore rasta (videti Manji et aI., 2001), ali je jos uvek ranG da
kaiemo da Ii ce to dovesti do novih terapijskih supstanci*.
U tekstu koji sledi, detaljnije opisujemo glavne katego
rije antidepresiva. Lekovi koji nisu pokriveni ovde, ukratko
su prikazani u tabeli 38.2.
. TRICIKLlCNI ANTIDEPRESIVI
Triciklicni antidepresivi su vaina grupa antidepresiva u kli
nickoj upotrebi. Bez obzira na to, oni su u praksi daleko
od idealnog leka, pa je potreba za lekovima kqji bi delovali
bde i pouzdanije i sa manje nezeljellih dejstava, dovela do
uvodenja novijih SSRI lekova i drugih antidepresiva (videt)
dalji tekst).
Testiranje antldepresiva, '
Zivotinjskl modeli depresije ukljucuju;
- model naueene bespom06nosti
- reverziju bihejvioralnog sindroma uzrokovanog rezerpi
nom
odvajanje majke od mladunceta kod primata.
Nijedan model nije dobar za depresivni poreme6aj kod
Ijudi, ali je najbolje Sto Imamo na raspolaganju za testira
nje novih lekova.
Biohemijski i farmakoloski postupci ukljueuju inhibiciju
preuzimanja monoamina, blokiranje receptora, pojacava
nje perifeme noradrenergicke transmisije.
Kllnicko testiranje antidepresiva iziskuje znacajna sred
stva za placebo efekte.
U studiji Malberga et al. (2000), otkriveno je da nekoliko antide
presiva poveeava neurogenezu u hipokampusu pacova, otkrivajuci
nam interesantnu mogucnost da preoblikovanje mozga moze zaista
bitt u vezi s njihovim rerapijskim efektima. 539
i~ """';'!';~lf~Y}:1:DI,ff,&}?1!~~f;\P:Ji~0U";ffl~}St;)}~~tl11~Jrl~~~1!II~I!I!.i!IIlII.lIIl1!4iilllU.IIIIIII
C

Tabela 38.2 Tipovl antidepresiva i njihove karakterlstike

(3
m....
... ~
Tip i primeri Dejstvo Nezeljeni efekti Rizik od predoziranja Farmakokinetika Opazanja ;;c::.
inhibitor! preuzimanja monoamina
1. Triciklici (TCA) lnhibieija preuzimanja Sedaeija Ventrikulame
. nPrva generaeija" antidepresiva, jos uvek je siroko u
C
m
l:>.
.. *:
NAl5-HT Antiholinergicki efekti (suva usta, Visok rizik u kombhla,.,ill lako nove supstancije, uopsteno gledajuci,
Z

opstipacija, zamuCen vid, s CNS depresMma nezeljenih dejstava ! m

retencija urlna, ~
Posturalna hinntenziia Z
Konvulzije ~
Impotencija ~
lnterakcija s CNS depreslvima m
(naroCito alkoholom, MAOI) s:
Neselektivan Kao prethodno Kao prethodno t1/2 4-18 h; prelazi

u dezipramin

Dezipramin NA-selektivan Kao prethodno Kao prethodno t1/212-24 h

Amitriptilin Neselektivan Kao prethodno Vidi gore tU212-24; prelazi U sirokoj primeni, takode i za nellropatske bolove

u nortriptilin (Poglavlje 40)

Nortriptilin NA-selektivan (slabo) Kao prethodno Kao prethodno Dugo ~ 24-96 h Dugotrajno dejstvo. Manje sedativno
Klomipramln Neselektivan Kao prethodno Kao prethodno t1fl 18-24 h Takode se koristi za anksiozne poremecaje

2. Selektivni inhibitori Svi visokoselektivni Mucnina Nizak rizik od

preuzimanja serotoni- za 5-HT Dijareja predozlranja, ali ne

na (5-HT) (SSRI) Uznemirenost smeju se koristit! u

Nesanica kombinaeiji s MAOI

Anorgazmija
Inhibieija metabolisanja drugih
lekova, pa postoji rizik od
interakcije .
Fluoksetin Dugo t1/2 24-96 h
Fluvoksamin t112 18-24 h Manje mucnine nego kod drugih SSRI
Paroksetin t112 18-24 h Reakeija prestanka uzimanja
Citalopram t,12 24-36 h
Sertralin t112 24-36 h
3. Razni
Maprotilin Selektivan inhibitor Kao i TCA, nema znaeajnijih KaoiTCA Dugo t112 -40 h Nema3!J.aGajnljil:tprednosti 1I odnosu na TCA
preuzhnanja NA prednosti
Reboksetin Selektivan Inhibitor Vrtoglavica, nesanica Siguran kod predozira.. tll2 -12 h i sa manje ne~eljenlh dejstava nego TCA
preuzimanja NA AntiholinergGki efekti njs (mali rizik od
sreane aribnije)
VenJafaksin Slab neselektivni Inhibitor Kao i SSRI. Efekti apstinencije Sigurankod Kratko 1112 -5 h Tvrdi se da deluje brZe od druglh anUdepresiva
preuzimanja NAl5-HT Gesti I zabrinjavaju6i ako se predoziranja i da ima bolie delovanje u leeenju pacijenata
Takode, neselektivna blokada preskoci doza "rezistentnih na leI<:"
receptora
 TIp i primeri Oejstvo Nezeljeni efekti Rizik od predoziranja Farmakokinetika Opazanja

Kantarion (aktivni Slab neselektivan inhibitor
princip: hiperforin) preuzimanja NAiS-HT.
Takode, neselektivna blokada
receptora
Malo prijavljenlh nezaljenih Rizik od interaktije s t'l2 -12 h U slobodnoj upotrebi kao sirov biljn! preparat
dejstava fekovima zbog Delotvoran u kliniCkim ispitivanjima, Sliean
pojacavanja njlhovog drugim antidepresivima, ali sa manje akutnih
metabolizma (npr. nezeljenih dejstava, Rizik od ozblljne interakdje
gubitak delotvomosH s lekovima.
ciklosporina i antidija
betickih lekova)

Inhibitori monoamino Inhibicija MAO-A ilili MAO-B

oksidaze (MAOI, Ranije supstance imaju duze
dejstvo zbog kovalentnlh veza
sa enzimima
Fenelzin Neselektivan Tzv.reakcija na sir" posle Mnoge interakcije t'l2 1-2 h
uZimanja hrane sa tiraminom (TeA, opioidi, Dugo trajanje
(videti tekst) simpatomimetski dejstva zbog
Antiholinergieka nezeljena dejstva lekovi) rizlk od ireverzibilnog
Hipotenzija ozbiljne hipertenzije vezlvanJa
Nesanica zbog .reakciJe na sir"
Povecanje tezine
OStecenJa jetre (retko)
Tranilcipromin Neselektivan Kao fenelzin Kao fenelzin t'l2 1-2 h
Trajanje dejstva
dugozbog
ireverzibilnog Iii
sis
vezivanja
Izokarboksazld Neselektlvan Kao fenelzin Kao fenelzin Dugo t'l2 -36 h

Moklobemid MAO-A selektivan Muenina Interakcije manje t'l2 1--2 h Sigumfja altemativa nego raniJ! MAO! is=:
Kratko dejstvo Nesanica ozbiljne nego kod en
Uznemirenost ostallh MAOI; nije m
pTimecena
"sir reakcija" is
Razni antidepreslvi ~
Bupropion Nepoznato. Vrtoglavica Siguran kod t'i2 -12 h Koristi se uglavnom kod depresija sa anksioznosCu is
o
Slab inhibitor preuzimanja Anksioznost predoziranja
dopamina Konvulzije
Trazodon Slab inhibitor preuzimania 5-HT Sedacija Siguran kod t'126-12 h NefazodonTmianserin su sllen;
""
m
Takede blokira 5-H
H1-receptore (pojacava
oslobadanje NAi5-HT)
Hipotenzija
Sreane aritmije
predoziranja
~
:x:
Mirtazapin Suva usta "0
Blokira 02-' 5-HT2 i
5-HT3-receptore Sedacija
Nema ozbiljnijih .
interakclta s lekovima
t'l2 20-::40 h Tvrdi se da dejstvo nastupa brie nego kod ostalih
antidepresiva
o
;0
Povecanje tezine m
~
NA, noradrenalin; 5-HT, 5-hidroksitriptamin (serotonin)
g
"
(JI
J:>,
~
 POGLAVUJE4:NERVNI SISTEM

Hemijski aspekti ma ukljucuju doksepin. Farmakoloske razlike izmedu ovih

TCA su strukturno usko povezani s fenotianzinima (Pogla
vlje 37) i prvobitno flU proizvedeni (1949) kao potencijalni
antipsihoticki lekovi. Za imipramin je utvrdeno da nije de
lotvoran LI terapiji shizofrenije, ali je delotvoran u terapiji
depresije, pa BU sintetisanc druge supstance, kao sto je npr.
klomipramin. One se razlikuju od fenotianzina, prvenstve
no u inkorporacij i j ednog dodatnog atoma u centralni prsten
(slilm 38.1), koji uvija strukturu tako da molekuli nisu vise
dvodimenzionalni (planami) kao kod fenotianzina.
Sliene strukturne promene tioksantenskog tipa antipsiho
ticnih lekova dovele su do novih lekova kao sto je amitrip
lekova nisu ve1ike i odnose se uglavnom na njihova nezelje
na dejstva, 0 kojima se vise govori u tekstu koji Idedi.
Mehanizam delovanja
Kao sto je prethodno navedeno, najvamiji efekt TCA je
blokiranjepreuzimanja amina u nervne zavrsetke kompetici
jom za mesto vezivanja na transportnom proteinu (poglavlje
11). Sinteza amina, stvaranje depoa u sinaptickim vezikula
rna i oslobadanje transmitera nisu pod direktnim uticajem
ovih lekova, iako se cini da neki TeA indirektno poveeavaju
osr~~je transmitera blokiranjem presinapti~kih (l2-adre

tiUn. Sve ove supstancije su tercijami amini, sa dye metil
grope vezane za osnovni atom azota. Oni se veoma brzo
in vivo demetiluju (slika 38.2) u odgovarajuce sekundarne
amine (dezipramin, nortriptiUn, itd.), koji su sami po sebi
aktivni i mogu se i sami primenjivati kao lekovi. Drugi tdei
klieni derivati sa ponesto modifikovanim strukturnim veza
Dlbenzfl.zeplni
. ' '.'
f .
. .
nrrglckih receptora. Ymna TCA mi inbihjciiu llreuzi!,U!!lli~
..noradrenalina i ,_HI 11 sinaptowme II mozgJ.b U podjedna
koj\meri (stika 38.3), ali imaju mnogo slahiji ucinak na preu
zimanje dopamina. Pretpostavlja se da je poboJjSanje emoci
onaliiih simptoma uglavnorn posledica ubrzane transmisije
serotonina, dok je smanjenje bioloSkih simptoma rezultat
ubrzane noradfenergi~ke transmisije. Tumaeenje je otez8no
cinjenicom da glavni metaboliti TeA imaju znatnu farmako
losko aktivnost (u nekim slueajevima vecu nego matimi le
kovi), a Cesto se razlikoju od maticnih lekova prema svojoj
noradrenalins~oJserotonimkoj selektivnosti (tabela 38.3).
Kao dodatak efektima koje imaju na preuzimanje amina,
vecina TeA deluje na jedan iIi vise tipova neurotransmiter
skih receptora, ukljueujuci muskarinske holinergicke recep

0):)

...~
t # N .....
".

~1
~
~
.~ tore, histaminske receptore i 5-HT receptore (videti Frazer,
1997). Antimuskarinska dejstva TCA ne ucestvuju u njiho
vim antidepresivnim efektima, ali su odgovorni za razoa ne
I, R2
prijatna nezeljena dejstva (videti dalji tekst).

?Ha Delovanje i nezeljena dejstva

Imipramin "';CH 2CH 2CH 2N H Kod zdravih (osoba koje nisu depresivne), TeA izazivaju
. . \
. CHa sedaciju, konfuziju.i poremecaj motorne koordinacije. Ovi
se efekti javljaju i kod depresivnih pacijenata tokom prvih
. D~zlpramin
.-;"
. ....; CH 2CH 2CH 2NHCHa H nekoliko dana lecenja, ali imaju tendenciju slabljenja tokom
naredne 1-2 sedmice kako se razvijaju antidepresivni efekti.
Klomipramin CI Kod eksperimentalnih zivotinja, TCA izazivaju sedaciju, ali
su sposobni da poniste depresivni efekt rezerpinskog tretma
na.
Dibenzciklohepteni
Tabela 38.3 Utlcaj triclklicnlh antidepreslva i

.~.~
. ' . r." njlhovlh meta bolita na inhlbiclju neuronalnog

~~
preuzimanja noradrenallna i 5HT

R, Leklmetabolit Preuzimanje NA PreuzlmanJe 5HT

Lek Imipramin +++ ++

DezmetiHmipramin (DMi) ++++ +

?Hg
Amitriptilin =CHCH 2CH 2N \ Hidroksl-DMI +++

CHa Klomlpramln (CMI) ++ +++

Nortriptilin =CHCH CH NHCH

2 2 g
Dezmetil-CMI +++ +

Amltriptiltn (AMI) ++ ++

Nortriptilin (dezmetU-AMI) +++ ++

Hldroksinortriptilln ++ ++
Slika 38.1 Hemijska struktura trlciklicnih antide
preslva. NA, noradrenalin; 5HT, 5-hidroksitriptamin (serotonin)
42
 LEKOVI KOJI SE KORISrE KOD

ImipraminNoksid

~.(f:z CH
3

6H 2CH 2CH 2N o

(
2-Hidroksiiminodibenzil 2"Hidroksiimipramin 2-Hidroksidezmetilimipramin

O:O-0H cf:( OH

6H 2 CH 2CH 2 N(CH 3 b 6H 2CH 2CH 2NHCH 3

!=--:~~~i
Glukuronid Glukuronid

Slika 38.2 Metabolizam imlpramina, tlpican i za metabolizam drugih triciklicnih antldepresiva.

Neieljen/ efekt/ prJ norma/nom klln/6kom doz/ranju

TCA ispoljavaju veei broj neprijatnih nezeljenih dejstava,
uglavnom zbog delovanja na autonomnu kontrolu.
Efekti slieni atropinskim ukljueuju suva usta, zamueen
vid, opstipaciju i retenciju urina. Ovi efekti sujako ispo~ieni
kod amitriptilina, a mnogo slabije kod dezipramina. U prime
ni TCA dolazi do llQtyralne,hipotenziJe. Ovo nam se moze
ueiniti apsurdno za lekove koji pojaeavaju noradrenergicku
transmisiju, i verovatno je rezultat dejstva na adrenergicku
transmisiju u medulamom vazomotomom centro. Ostala
uobieajena nezeljena dejstva sU."~~.~2~<;\U,\l,w(videti prethodni

- Af1:1itriptilin
il1lipramin Neselektivni
tekst) i dugo trajanje dejstva, sto znaCi daje dnevna primena
n~j eeS6~.En~911l!.PQ$panos6u.i..t.e~1~o6ama l! l~o!1J:e.lltracU ~"
TCA, narocito pri predoziranju, moze uzrokovati ventriku
lame aritmije, povezane s prolongacijom QT intervala (videti
Poglavlje 17). Smatra se da je to rezultat blokade speciticnih
kalijumskih kanala u srcu, poznatih pod nazivom HERG kanali
(Poglavlje 4). TCA, i kada se koriste u normalnim dozama, bla
0.01
go ali znacajno pove6avaju rizik od iznenadne srcane smrti.

/nterakclje s drugim /ekov/ma

Stika 38.3 Selektivnost inhlbicije preuzimanja no
radrenalina (NA) i 5-hidroksitriptamina (5HT) od stra
ne razlicitih antidepresiva.
Veomaje verovatno da 6e TCA uzrokovati nezeljena dejstva
kada se daju u isto vreme s drugim lekovima (videti Pogla
vlje 51). Oni se snazno vezuju za proteine plazme, tako da
su im efekti pojacani uz primenu konkurentskih lekova (npr.
aspirin i fenilbutazon). Eliminacija iz organizma odvija se
hepatiekim mikrozomnim metabolizmom, a on se moze in
hibirati konkurentskim lekovima (npr. antipsihotieki lekovi
i neki steroidi). 543
 POGlAVWE4:NERYNI SISTEM

TCAjako pojacavaju efekte alkohola, nedovoljno pozna

tim mehanizmom, zbog I;;ega su se dclavali smrtni slul;;ajevi
Triclklibli sntidepreslvl (TCA)
kada su nakOl1 preterane konzumacije alkohola sledile ozbilj
ne respiratorne depresije. TCA takode ispoljavaju interakci TCA su hemijski sIiCn[t;;0tj~%l a neki iza:zivaju
.iu sa raznimantihipertenzivl1im lekovima (videti Poglavlje slicnu naselektivnu blokadu receptora.
J8) sto moze imati potencijalno opasne posledice, tako da Vatn! predstavnic! su1-lTlipr@J!!!.I1..!!IliirlpJW!1~2:lo~P-I:~:.
njihova upotrebakod pacijcnata s hipertenzijom zahteva stal min.
no posmatranje. U ~irokoJ su upCltrebi kao antidepresivi.
Vecina Ima dugo delovanje i casto prelaze u aktivne me
Akutna toksicnost tabolite.
Antidepresivi (najcesce TCA) cesto se koriste u pokusajima Vazna neZeljena dejstva: sedacija (H 1-blokada), postural
samoubistva, pa njihovi akutlli toksicni efekti imaju prakti na hipotenzija (blokada a-adrenergickih receptora), suva
usta, zamueen vid, opstipacija (blokada muskarinskih
can znacaj. U Velikoj Britfuji je procenjeno da je oko 400
receptora). a povremeno - manija i konvulzije. Rizik od
smrtnih slucajeva godisnjeuzrokovano predoziranjem TCA.
ventrikulamih aritmija zbog blokiranja kalijumskih HE~9_i
NajvaZnija su dejstva na ceEtralni nervni sistem (CNS) i SI" kanala. (,.. '
ceo Pocetni efekti predoziranj~TCA su ekscitiranost i deliri TCA su opasn! kod akutnog predozlranja, jerizazivaju
jum, sto moze biti praceno kQ~vulzijama. Nakon toga sledi konfuziju i maniju, kao i sreane aritmije.
koma i respiratoma depresija koja traje nekoliko dana do POdloZni su interakcijama s druglm lekovima, npr. alko
postepenog oporavka. Dolazi do ispoljavanja izrazitih atro holom, anesteticima, lekovima za hipotenzlju I nesteroid
nlm antllnfiamatornim lekovima; TCA ne bl trebalo davetl
pinskih efekata, s talasima vrucine, suvim ustima i kozom i
sa inhlbltorima monoamlnooksldaza (MAOI).
inhibicijom rada creva i besike.
Sreane aritrnije (videti prethodni tekst) ceste su kod pre
_doziranja sa TCA, a izuenadna smrt moze se dogoditi usled pokazala da previsoka plazmatska koncentracija leka u stva
ventrikulame fibrilacije. ri umanjuje antidepresivna dejstva. jasno je da veza izmedu
Jedan oblik lecenja za koji znamo da kontrolise glavna koncentracije leka u plazmi i njegovih terapijskih efekatn i
nezeljena dejstva TCA u CNS-u je davanje inhibitora ace nije tako jednostavna, a "terapijski prostor" je prilicno u~ak
tilholinesteraze flzostigmina (videti Poglavlje 10), iako se Da Ii se to odnosi i na ostale antidepresive, nije poznato.
to ne preporucuje kao rutinski postupak. To nam govori da
antimuskarinski efekti TCA mogu delom biti odgovomi za
SELEKTIVNI INHIBITORI PREUZIMANJA
trovanje ovim lekovima, a simptomi koji se pojavljuju zaista
SEROTONINA
su vrlo slil;;ni simptomima atropinskog trovanja.
Lekovi koji vrse selektivnu inhibiciju preuzimanja serotoni
Farmakokinetski aspektl na (pod nazivom SSRI - selective serotonine reuptake inhibi
Svi TCA se brzo resorbuju kada se daju oralno i snaZno se tors) su fluoksetin, fluvoksamiD, paroksetiD, cltalopram
vezuju za albumin plazme; u terapijskim plazmatskim kon i sertraliD (videti tabelu 38.2). Fluoksetin je trenutllo na}
centracijama vezano je od 90-95%. Vezuju se za ekstrava cesce prepisivan antidepresiv. Isto kao sto pokazuju selek
skularna tkiva, sto objaSnjava njihove velike volumene distri tivnost daju6i prednost preuzimanju serotonin a u odnosu na
bucije (obicno 10-50 IIkg; videti Poglavlje 7) i male brzine
eliminacije. Ova ekstravaskulama distribucija znaCi da je pri
akutnom predoziranju ekstrakorporalna dijaliza neefikasna.
TCA se metabolise ujetri na dva naCina (slika 38.2), od
kojih je jedan N-demetilacija, pri cemu tercijemi amini pre
laze u sekundarne amine (npr. imipramin u dezmetilimipra
min, a amitriptilin u nortriptilin), i hidroksilacija prstena. I
jedni i drugi (dezmetil i hidroksilovani) metaboliti uglavl10m
zadrzavaju biolosku aktivnost (tabela38.3). Za vreme produ
Zenog TCA lecenja, koncentracija ovih metabolita u plazmi
moze se porediti s plazmatskom koncentracijom maticnih
lekova, iako postoje velike interindividualne razlike. Inakti -2 ~"",,----ii~~=~r-'-="-'-';"-....I
o 200 400 600
vacija lekova postize se glukuronskomkonjugacijom hidrok
Koncentracija nortriptilina u plazmi (nmol/l)
silovanih metabolita, a glukuronidi se izlucuju urinom.
Ukupno poluvreme procesa eliminacije TCAje dosta du
go, a krece se izmedu 10 i 20 sati za imipramin i dezipramin, Slika 38.4 Terapijska ilrlna nortriptillna. Antide
i oko 80 sati za protriptilin. Ova vremena su cak i duza kod presivni efakt, odreden subjektivnim skalama, optima
starijih pacijenata. To znaci da je postepena akumulacija mo Ian js pri plazmetskim koncentracijama izmedu 200 i
400 nmolll i smanjuje sa na visim novoima.
guca i da moze biti uzrok nezeljenih dejstava koja se spor~
.44 razvijaju. Prema studiji 0 nortriptilinu (slika 38.4), koja je
 LEKOVI, KOJISE KORISlE KODAF.EKTIVNiHPOREt!J\~6AJ~[!\

preuzimanje noradrenalina, tako ce verovatno i slabije od

TeA izazvati antiholinergicka ne:!eljena dejstva. a i manje

Drug! Inhibltori preuzlmal\ja

suopasni pri predoziranju. U suprotnosti s MAOl (videti

monoamlna

dalji tek5t), oni 11e izazivaju "reakciju na sir". Delotvomi

su i8to kao i TCA i MAOl u 1ecenju depresija umerenog stc- .

Vrse inhibiclju preuzimanja monoamina noradrenalin-se
pena, aJi 9U vel'ovatno slabijc dclotvorni od TCA u lecellju
lektlvnim (npr. "maIJrotillo,Jabo.k.!i!!f1J... iii neseleldlvnlm
te~kih depresija.
(npr.venlafaksin) mehanizmom,
'-""""'-_w._'

U princlpu, farmakoloSkI su sllcnl triclkllenjmantidepre~

Farmakokinetski aspekti
slvlma,ali Imaju manje neZeljenih efekata, pogotovo.:na
SSRI se dobro resorbuju kada se unesu oralnim putem, a po
srea, tako da.su bezbedniji pripredozjranJu.
luvreme eliminacijc iz plazrne iznosi od 15-24 easa, s tim da

fluoksetin deluje duze (24-96 casova). Vreme od 2-4 sedmi

ce potrebno da bi se razvili terapijski efekti, slieno je onome

vi, ali su uveliko prevazideni od strane TeA i drugih tipova
videnom kod drugih antidepresiva. Paroksetin i fluoksetin
antidepresiva sa boljom klinickom delotvomoscu j sa uglav
5e ne koriste u kombinaciji s TCAjer mogu inhibirati meta
nom lllal\je nezeljenih dejstava. NajvaZniji predstavnici su
bolizam TeA u jetri i tako povecati njihovu tok15i6n08t.
feneInn, tr.tnilcipromin i iproniazid. Ovi lekovi izazivaju
ireverzibilnu inhibiciju enzima i ne prave razliku izmedu dva
Ne!eljena dejstva glavna izoellzima (videti dalji tekst). U poslednje vreme, ot
~Y.l!PJ~en.!n~s.~m.Jkj~t.y~ ~u 1!l~~TIJ!t!l;~,~por~~ijat~~~~lli krivanje reverzibilnih inhibitora koji pokazuju selektivnost
,,,,,,,~~,g~i~Jibida i~Qst.postizanjlt.orgaztna. na izoenzime ponovo je pobudilo interes za ow kategoriju
. U kombinaciji 5 MAO!, SSRI mogu izazvati "serotonin lekova. lako je nekoliko studija pokazalo smanjenje MAO
ski sindrom"koji je povezan s drhtavicom, hipertemlijom i aktivnosti u trombocitinla kod odredenih grupa depresivnih
kardiovaskulamim kolapsom, sto moze izazvati smrt. BUo pacijenata, nemarno jasnih dokaza da je poremeeena aktiv
je slueajeva pojaeane agresije, i povremene nasilnosti, kod nost MAO ukljueena u patogenezu depresije.
pacijenata lecenih fluoksetinom, ali to nije potvrdeno kontro MAO (videti Poglavlje 11) nalazi se u gotovo svim tld
lisanim studijama. vima i postoje dye sliene molekulske forme, kodirane odvo
Uprkos oCitim prednostima SSRI U odnosu na TeA, s ob jenim genima (videti tabelu 38.4). MAO-A ima supstratllu
zirom na nezeljena dejstva, kombinovani rezultati mnogih sklonost ka 5-HT i glavna je meta MAO! antidepresiva.
ispitivanja ne pokazuju konacnu razliku u smislu pacijento MAO-B ima supstratnu sklonost ka feniletilaminu, a oba
vog prihvatanja pojedinog leka (Song et aI., 1993). enzima deluju na noradrenalin i dopamin. Tip B selektivno
SSRI se koriste kod razlicitih p5ihijatrijskih poremecaja, inhibira selegilin, koji se koristi u lecenju parkin50nizma (vi
kao i kod depresije, ukljucujuci anksiozne poremecaje, napa deti PogJavlje 34). Unistavanje gena za MAOA kod miseva
depanike i opsesivno-kompulsivne poremecaje. uzrokuje uve6anu akulllulaciju S-HT u mozgu, i u manjem
obimu, noradrenalina, kao i agresivno PQna~anje (Shih et aI.,
1999). Kod jedne porodice primecena je nasledna mutacija
INHIBITORI MONOAMINOOKSIDAZE
koja je dovela do gubitka dclovanja MAO-A; <:lanovi poro
Lekovi MAor tipa (monoamine oxidase inhibitors - MAOI) dice ispoljavali su mentalnu retardaciju i nasilno ponasanje.
bili su medu prvima koji su klinicki uvedeni kao antidepresi- Ve6ina :MAOI antidepresiva deluje na oba oblika MAO, ali
klini6ke studije sa inhibitorima specificnih podtipova jasno
Selektlvni inhibitoli~reu;imariJa
..... ..;;~.;",&~,'''';,'''"''''''''.>ti<~'I'''.it~''C:.'_"A ',~---- .-, ,"--,~.~.

serotonln,~jBI.).~.Y" .
'", .,.{;"".,_",-";__",'~"~-t-""'._ ,
Tabela 38.4 Supstratl i inhlbltori za tip A i tip

Prlmeri s~~~Yg~sai:J:!i..':!:!::l?aroksetir:lis!T~S:" B monoamlnooksldaza

,"2it.~!g~,,-
TIPA TIPS
Antide~reslvno dejstvo slieno ja po efikasnosti i vremen
skom r<edosledu dajstvu trieiklicnih antidepreslva (TCA). Supstrati kojl imaju Noradrenalin Feniletilamln
. Akutna toksicnost je manja od toksi<inosti inhibitora prednost 5-HT Banzilamin
monoaminooksidaza (MAOI) iliTCA, tako daje smanjan
NespeeifiCni supstrati Dopamin Dopamln
rlzik od predoziranja.
Tiramin Tiramin
Neteljenadejstva uklju<iuJu mucninu, nesanieu i seksual
~.!:u d~sf~e!J!l..:. --, --- Specificnl ihibltori Klorgilln Selegilin
Nema reakciJa na hranu, all moze doc! do opasnih "sero Moklobamld
toninskih reskeija" (hipotermija, ukocenost mi~ica, karello Naspeciflcni inhibitorl Pargilln Pargllin
val;kularnl kolaps) akoseda:u-si'Me;Ql;:::::t~~"~'~"-"'
F"'~_;'~"'<~''''CX'~:;'':';'',",'#_.,.~,,_, ""'.l ,."~j,, -"-,\../~r;.;v_""._....
,,,;>,,,",,,," ''''W'' ",i,c,"", _,.",_i."''> ' ' Tranllelpromin Tranilcipromin
To su trenutno najcesce proplslvani antidepresivl; takoCle Izokarboksazid Izokarboksazld
se koriste za neke druge psihljatrijske indikacije.
545
 su pokazale da je delovanje antidepresiva, bas kao Lnajva.
mija nezeljena dejstva MAOI, povezano s MAO-A inhibici
jom.MAO je 10kaIizovanaintracelularno. uglavnomjepove
zana s mitohondrijima i ima dYe glavne funkcije.
Unutar nervnih zametaka, MAO regulise slobodnc in
traneuronske koncentracije noradrenalina iii S-HT, pa ta
ko i zaUhe ovih transmitera koje se mogu osloboditi. Ni
je povezana sa inaktivacijom transmitera oslobodenih iz
neurona. Biohemijska uloga MAO u noradrenergickim
neuronima i efekt MAOI na metabolizam transmitera,
predmet su rasprave u Poglavlju 11.
MAO su vaini za inaktivaciju i endogenih i unesenih
amina, koji bi u suprotnom proizveli nezeljene efekte.
Kao primer imamo tiramin, amin koji se unosi hranom
i koji je supstrat i za MAO-A i MAO-B, a vaian je kao
uzrocnik nekih neieljenih dejstava MAOI (videti dalji
tekst).
Hemljski aspektl
MAOI su supstance analogue feniletilaminskoj strukturi i ve
eina ih sadrZi reaktivnu grupu (npr. hidrazin, propargilamin,
ciklopropilamin) koja omogu6ava kovalentno vezivanje in
hibitora za enzim, sto dovodi do nekompetitivne i dugotraj
ne inhibicije. Za obnavljanje dejstva MAO nakon inhibicije
potrebno je nekoliko nedelja za veeinu lekova, a nesto je kra
6e nakon primene tranilcipromina, koji formira manje stabil
nu vezu sa enzimom. Moklobemid deluje kao reverzibiJni
kompetitivni inhibitor.
MAOI nisu posebno specifieni u svom delovanju i vrse
inhibiciju i mnogih drugih enzima, ukljucuju6i mnoge enzi
me koj i se upli6u u metabolizme drugih lekova. Taje Cinjeni
ca odgovorna za interakcije mnogih klinicki vainih lekova
saMAOI.
Farmakoloski efektl
MAOI uzrokuju brzo i dugotrajno povecanje sadrzaja 5-HT,
110radrenalina i dopamina u mozgu, stirn da je najve6i uticaj
na serotonin, a najmanji na dopamin. SHcne promene desa
vaju se u periferuim tkivima kao sto su srce, jetra i creva,
a mogu se detektovati i pove6anja plazrnatskih koncentra
cija ovih amina. lako su ova pove6anja sadctaja amina u
tkivima uglavnom rezultat akumulacije unutar neurolla, ne
pove6ava se oslobadanje transmitera u odgovoru na nervnu
aktivnost. Nasuprot TCA, MAOl ne pojacavaju reakciju pe
rifemih organa, kao 810 su srce i krvni sudovi, na stimulaciju
simpatickih nerava. Glavni efekat MAOlje pove6avanje d
toplazmatske k0ncentracije monoamina u nervnim zavrseci
rna, bez velikog uticaja na vezikularne depoe koji cine masu
koja se moze osloboditi nervnom stimulacijom. Povecanje
citoplazmatskog sadrZaja monoamina rezultira ueestalijim
spontanim oslobadanjem monoamina, kao i povecanim oslo
badanjem zbog indirektnog delovanja simpatomimetskih
amina, kao sto su amfetamin i tiramin (videti Poglavlje 11).
Ovo se desava zbog toga 8to ti amini deluju na nacin da isH
skuju noradrenalin iz vezikula u citoplazmu nervnih zavrse
6 taka, odakle on moze iii izaci napolje i uzrokovati reakciju,
iii biti razgraden od strane MAO (videti sHku 11.9). MAO
inhibicija povecava dec koji se oslobada i na ta] naein poja
cava reakciju. To znaci da tiramin uzrokuje mnogo veti rast
krvnog pritiska kod zivotinja pod MAOl tretmanom nego u
kontrolnoj grupi. Ovaj mehanizam je vaian i u vezi sa "re
akcijom na sir" koju prouzrokuju MAOl kod ljudi (videti
dalji tekst).
Kod zdravih ispitanika, MAOI uzrokuju trenutno pove
canje mo1ome aktivnosti, a euforija i uzbudenje razvijaju se
tokom perioda od nekoliko dana. To je suprotnost u odnosu
na TCA, koji, karla se daju nedepresivnim ispitanicima, uzro
kuju sarno sedaciju i konfuziju. MAO! (kao i TCA) su tako
de delotvorru u ponistavanju promena pOnaSanja izazvanih
rezerpinom. MAOI efekti na metabolizam amina razvijaju
se brzo, a ucinak jedne jecline doze traje po nekoliko dana.
Kao i kod TCA, postoji jasna nedoslednost izmedu brze bio
hemijske reakcije i odlozenog antidepresivnog dejstva.
Mehanizam koji je temelj za antidepresivno dejstvo
MAOI nije najbolje proueen, ali se zna da MAO! uzroku
ju odloienu nishodnu regulaciju p-adrenergickih receptora i
.5-HT2-receptora, slicnu onoj koju stvaraju TCA.
Neieljeni efektl i toksi~:nost
Mnoga od neZeljenih dejstava MAOI direktan su rezultat
MAO inhibicije, ali neka nastaju i drugim mehanizmima.
Hipotenzija je uobicajeno nezeljeno dejstvo; pargilin je
cak jedno vreme koris6en kao lek za hipertenziju. Jedno od
mogucih objaSnjenja ovog efekta -suprotno onome sto smo
moMa ocekivali jeste da su amini, kao sto BU dopamin
iii oktopamin, sposobni da se akumuliraju unutar perifernih
simpatiekih nervnih zavrSetaka i istisnu noradrenalin iz vezi
kularnih depoa, ina taj nacin redukuju oslobadanje noradre
nalina stimulisano simpatickom aktivnos6u.
Snafua centralna stimulacija more prouzrokovati drhta
. vicu, uzbudenje, nesanicu i, pri predoziranju, kOllvulzije.
Dobijanje na tezini, povezano s povecanim apetitom, de
Sava se kod delapacijenata i isto tako moze i6i do ekstrema
koji zahtevaju prekid leeenja.
Atropiniformna nezeljena dejstva (sUena atropinskim):
suva usta, zamu6en vid, retencija urina, itd., uobieajena su
za MAOI, iako su manje izrazena nego kod TCA.
MAOI hidrazinskog tipa (npr. fenelzin i iproniazid) ve
oma retko uzrokuju (kod manje od jednog u 10.000 sluca
jeva) jaku hepatotoksienost, acini se da je ona uzrokovana
hidrazinskom polovinom molekula. Dakle, nije mudro kori
stiti ih u lecenju pacijenata s bolestimajetre.
Interakclja s druglm lekovlma i hranom
Interakcija s drugim lekovima i hranomje najozbiljniji pro
blem MAO! i glavnije faktor koji uzrokuje smanjenje njiho
ve klinicke primene. Posebna prednost za koju se tvrdi daje
poseduju novi reverzibilni MAOI, kao 8to je moklobemid,
jeste dasu ove interakcije red~,~
"Reakcija na sir" je direktna posledica MAO inhibicije
i desava se kada se unesu normalno bezopasrii amini stvore
ni tokom fermentacije (uglavnom tiramin).~Tiramin se obic
no metaboliSe od strane MAO u crevnom zidu i jetri, i vrlo
 LEKOVI KOJI SE KORISTE KOD AFEKTIVNIH POREMeOAJA

Inhlbltori monoaminooksidaze (MAOI) Ostali antidepreslvl

e Glavnl predstavnici s~in.1ranilcjJj.f.Q.!lJjD, Heterogena grupa, koja uklluCt.;!!tr,~~.~~O"

:l11i~JnJ bUDr'Opi<JJ}

Vee dugo, U oanosu na n)ih imaju prednost triciklicnl anti.. D Nema zajednickog mehanizma delovanja. Deluju ugiav

depresivi (TCA), uglavnom zbog interakcijas lekovima i nom kSQ_.!l~k.!!vni sf!tagonl!ti n!]t!~inapti~!m~

hranom; trenutno prolaze kroz preporod. _"~.fl!ori!!l~yatno pojacavajuci oslobatfanje amlna;",-.,

.Delovanje je dugotrajno (nekoliko sedmica) zbog irever

'KallnJenJe terapijskog odgovora slit':no je kao kod triciklit

zlbilne MAO inhibicije. ~id Ima kratkotrajno de)

nih antidepresiva (TCA) I inhlbltora monosrninooksidaze.

stvo.
Mirtazapln mole deJovstl b~e.
.
Glavna nefelj6l')a deJstva;Jl.QsturalnahipQt~jjpj~impl'l
-Nezeljen! efektl j akutns toksicnosf variraju,ali su varijacl

ticki blok); ~ekti.!liCni atromnskirn (kao ked TCAkg.$li~~

Je uglavnom manje nego kod TCA:
/
J

nje na tezlni;J~f\1S..stimulacijaJ:ljatlzrQkuje-llemlr"..:i}jil!ia:;;

~~:.._~!:.qij!i~nleJ~ratk.o.L . OSTALI ANTIDEPRESIVI

.. Akutno predoziranje uzrokuje eNS stimulaciju. ponekad

.greave.
Nesigurnost u vezi s taenim biohemijskom nacinQm delova

nja antidepresiva znael da je razvijal1je novih lekova cesto

Mogu dovestl do jake hipertenzivne reakcije rl~hranVko

jasadrtl tlramin ("reakcija na sir"); ovose ne dellava sa

bilo empirijsko. Najvazniji zahtevi koji se odnose na ove

moklobeinidom.
nove agense jesu:

-MAO] ns bi trebalo davati istovremeno sTCA iii .inhlbitorl

manje nezeljenih dejstava (npr. sedacija i antiholinergij
me'ponovnog preuzimanja setotoriina (SSRI).
' ski efekti)

.Interakcij~ s mnoglm lek6vima (npr. petidinClinj tizrokliju man,ia akutna toksicnost pri prcdoziranju
..llJQe!pJ[Qlqjiju I bi~nzlju. ,.
delovanje s manjim ka~njenjem
efikalmost kod pacijenata koji ne reaguju na TCA iIi

MAOI

malo tiramina unesenog hranom doprc do sistemske cirku

lacije. MAO inhibicija dozvoljava tiraminu da se resorbu U praksi, noviji lekovi, iako ne mnogo efikasniji od TCA,

je, eime se pojacava njegov simpatomimetski efekt, kao sto uglavnom su imali manji broj nezeljenih dejstava i manju

jeto vec l'e1:eno. Rezultat togaje akutna hipelienzija, koja akutnu toksicnost, ali cini se da sarno mirtazapin ima brze

izaziva jaku pulsirajucu glavobolju, a ponekad dovodi i do dejstvo.

intrakranijalnog krvarenja. lako mnogo vrsta hrane sadrzi T Dve supstance nude se kao "prirodni antidepresivi", a to su

nesto tiramina, cini se da je potrebno unetibar 10 mg tira Ltriptofan (TRP) i kantarion (81. John's wort), Zbog svog po

mina da bi se dobila takva reakcija, a glavna opasnost le~i u rekla, one 8U svuda dostupne i nisu podlozne normalnim regula

tomim kontrolama koje se odnose na ~istocu, bezbednost i efika

zrelim sirevima (Slari kaekayalj) i koneentrovanim proizvo snost. TRP je aminoldselinski prekursor 5-HT-a. Kada !Ie daje kao

dima kvasea (Marmite). Primena simpatomimetskih amina dodatak ishrani, ima dosta ograni~eno antidepresivno dejstvo. U

s indirektnim dejstvom (npr. efedrin. amfetamin) takode 6e cistorn obJiku, nema nereljenih dejstava, ali desHo se nekoliko fa

najvel'Ovatnije uZl'Okovati te~ku hipertenziju kod pacijenata talnm mi1iicnih poremecaja koje su uzrokovale proizvodne pl'imese

(neeistoce). Kantarion saddi mnoge aktivne supstance, od kojihje

koji primaju MAOl; nije opasna primena supstanci s direkt jedna hiperforin koj i je inhibitor transporta monoamina. Antidepre

nim delovanjem, kao sto je noradrenalin koji se kombinuje sivllo dejstvo ove biljke potvrdeno je mnogim ispitivanjima i ima

sa injekcijama lokalnih anestetika (vidi Poglavlje 43). malo akutnih nezeljenih dr,:i&iava, pa se bolje podnosi !lego mnogi

Epizode hipertenzije takode su primecene kod pacijena uobicajeni antidepresivLlpak, u interakciji s drugim lekovima ona

indukuje njihove metaboli~ke enzime (Poglavlje 8). Bilo je shlca

ta kojima Be istovremeno daju TCA i MAOI. Objasnjel1je jeva odlozenog odbacivanja transplanta zbog ove interakcije kod

je najverovatnije u tome sto inhibicija preuzimanja noradre pacijenata koji su uzimali kantarion istovremeno sa imUn08Upl'esi

nalina dodatno pojacava kardiovaskularnu reakeiju lla tira yom ciklosporinom.

min iz hrane, na taj nacin indukujuci "reakeiju na sir". Ova

kombinacijalekova moze isto tako izazvati ekscitiranost i
hiperaktivnost.
MAOI u interakciji s nekim lekovima uzrokuju ne sarno
pojacavanje n] ihovog delovanja, vee i patoloski sindrom. Va
Zan primer nalazimo U opijatnom analgetiku petidinu (vide
ELEKTROKONVULZIVNA TERAPIJA (EKT)
Pogresno zaklju1:ivanje, prvenstveno podatak da su shizo
frenija i epilepsija smatrane bolestima koje se uzajamno is

ti Poglavlje 40), koji moze uzrokovati jaku hiperpireksiju, s klju1:uju, dovela je do upotrebe indukovanih konvulzija kao

nemirom, komom i hipotenzijom kada se daje u kombinaciji terapije kod psiholoskih poreme6aja 30-tih godina pro~log

s MAOL Taj mehanizam nije nam poznat do kraja, ali Cini veka; iako nekorisni kod shizoftenije, njihova delotvomost

se da dolazi do stvaranja poremecenog metaboHta petidina u lecenju jakih depresija vise puta je iznova potvniivana.

zbog inhibicije normalnog puta demetilacije. EKT kod ljudi podrazumeva stimulaciju elektrodama koje

Poredenje sJavnih karakteristika MAOI i drugih antide au polozene na bilo koju stranu slave pacijenta koji je pod

pres iva dato je u tabeli 38.2. dejstvom blage anestezije, paralizovan s neuromuskulamim 547

--"-'---1
 POGLAVWE 4: NERVNI SISTEM
blokatorom da bi se izbegle flZicke povrede, i prima ves
taeko disanje. U najnovije vreme, uvedena je tehnika tran
skranijalne magnetske stimuladje koja ne zahteva ove mere
opreza. Kontrolisana ispitivanja pokazala su da je EKT bar
toliko eflkasna kao i antidepresivi, s procentom odgovora
izmeau 60 i 80%; cinj se da je to naefikasniji tretman u slu
caju jake suicidalne depresije. Glavni nedostatak EKT je sto
cesto uzrokuje konfuziju i gubitak pamCellja koji traju danl
rna iii cak sedmieama,
Dejstvo EKT kod eksperimentalnih Zivotinja paZljivo je
analizirano kako bi se proverili zakljueci u vezi s naCinom anti
depresivnog delovanja, ali dobijentezuliati su zagonetni. Sin
teza i preuzimanje serotonina BU ~epromenjeni, dokje preuzi
manje noradrenalin a nesto POVee8nO (u suprotnosti s efektom
TeA), Smanjena reakcija ~-adrenet~ickih receptora, i biohe
mijska i afektivna, dciava se u oba siucaja, i pri primeni EKT
i pri dugotrajnoj primeni antidepresiva,-ali promene u reakcija
rna koje se odvijaju posredstvom serotonina izgleda da se odvi
jaju u suprotnim smerovima (Maes and Meltzer; 1995).
KLINICKA DELOTVORNOST TERAPIJE
dolazi do ispoljavanja rnnogih toksicnih efekata. Posledi
ANTIDEPRESIVIMA
ca toga je mala terapijska Sirina. Kod zdravih ispitanika, 1
Sveukupna klinicka delotvomost antidepresiva ustanovljena
je mnogim dobro kontrolisanim klinickim ispitivanjima, Me
dutim, jasno je da se veliki dec pacijenata oporavlja spontano,
a oni koji reaguju na placebo veoma su cesti;' staviSe, stanje
kod 30-40% pacijenata se nepopravlja koriMenjem lekova.
Kontrolisana ispitivanja pokazuju da nemamo rnnogo izbora
u srnislu sveukupne delotvomosti svih lekova koji su trenut
no u upotrebi, ali klinicko iskustvo nam govori da pojedini
pacijenti mogu bolje da reaguju na jedan nego na drugi lek.
Pokusaji da se utvrdi koji ee pacijenti reagovati Jaa osnovu bio
hemijskih rnerenja iIi praeenja ponasanja (npr. trombocitna
aktivnost MAO, sekrecija MPHG) bili su bezuspesni.
LEKOVI ZA STABILIZACIJU RASPOLOZENJA
Lekovi za stabilizaciju raspolozenja koriste se za kontrolu
naglih promena raspolozenja karakteristicnih za manicno
depresivne (bipolame) botesti. Najcesce je u upotrebiji;,
,tullW., ali su se u poslednje vreme pokazali delotvomim i
antiepilepticki lekovi, kao 8tO su Is,arb!ll!!~~!'p'in'.}~,
igahap.eu..tl!t(Poglavlje 39), koji nose manje ne~eljenih dej
stava i problema od litijuma.
Kada se koriste profilakticki kod bipolame depresije, le
kovi za stabilizaciju raspolozenja sprecavaju nagle promene
raspolozenja i na taj nacin smanjuju i depresivne i manicne
faze bolesti. Daju se tokom dugih vremenskih perioda, a nji
hovi terapijski efekti razvijaju se tokom 3-4 sedmice. Kada
se daju kod akutnih napada, efikasni su sarno za urnanjiva
Reakcije na placebo narocito su vidljive u ispitivanju antidepresi
va kada su pacijenti pod uticajem stava onog koji im lek propisuje,
a onje, za uzvrat, pod uticajem tvrdnji 0 poslednjem iz dugog niza
18 lekova. Nocna mora bolnickih odbora!
nje manicne, a ne i depresivne faze (iako se litijum ponekad
koristi kao dodatak antidepresivima za ozbiljne slucajeve
unipolame depresije).
LlTIJUM
Ostali lekovi (npr. antipsihotici) jednako su delotvomi u le
cenju akutnih manija; brle deluju i znaeajno su bezbedniji,
tako da je klinicka primena litijuma ug]avnom ogral1icena
na profilakticku kontrolu manicno-depresivnih bolesti.
Psihotropni efekt litijurna otkriven j e 1949. kada je Cade
predvideo da ce soli urata spreciti uremijsku indukciju stu
nja hiperekscitabilnosti kod zamoraca. On je ustanovio da
litijum urat izaziva efe1ct za koji se brzo ustanovilo da je
prouzrokovan pre litijumom nego uratom, i nastavio je do
kazivati da litijum dovodi do brzog poboljsanja kod grope
manicnih pacijenata.
Farmakoloski efekti i mehanizam delovanja
Litijum je klinicki delotvoran u koncentracijama od 0,5-1
mmolll plazme; iznad koncentracije od 1,5 mmolll plazme,
mmollilitijuma u plazmi ne izaziva znacajne psihotropne
efekte. Medutim, on ipak dovodi do rnnogih uocljivih bio
hemijskih promena, i JOB je uvek nejasno kako to mozemo
povezati s njegovim terapijskim dejstvima.
Litijum je monovalentni katjon koji moZe hnitirati dej
stvoNa~u razdraZljivim tkivima; u stanju je da prode kroz
brze voltazne kanale koji su odgovomi za stvaranje akcio
nog potencijala (videti Poglavlj e 4). On medutim ne izlazi 1Z
celije putern Na+/K+ -ATPaze, pa je kao takav sklon akurnu
laciji unutar ekscitabilnih eelija, sto dovodi do delimicnog
gubitka intracelulamog K+ i depolarizacije celije.
Biohemijski efekti Iitijuma su kompleksni, ali njegova
terapijska delovanja su uglavnom pripisivana dvama meha
nizrnima (videti Nahorski et a1., 199] ,Atack et aI., 1995).
Fosfatidilinozitolski (PI) put (videti Poglavlje 3) je bloki
ran na mestu gde se inozitol fosfat hidrolizuje da bioslo
bodio inozitol. Ovaj korakje potreban za regeneraciju PI
u membrani, nakon 8tO je hidrolizovan agonistickim delo
vanjem, kao sto je opisano u Poglavlju 3. Zbog toga, liti
jum uzrokuje smanjenje rezervi PI u membrani i akumula
ciju unutareelij skog inozitol-fosfata. Rezultat je inhibicija
stvaranja inozitol trifosfata pod uticajem agonista preko
razlicitih receptora koji su povezani s PI, kao i blokiranje
rnnogih efekata koji se odvijaju posredstvom receptora.
Hormonski-indukovano stvaranje cAMPa, obicno je
smanjeno (npr. reakcija renalnih tubularnih celija na an
tidiuretski hormon i stitne zlezde na tireostimulirajuci
hormon; videti Poglavlja 23 i 28). Ovo medutim nije iz
razito dejstvo u mozgu.
Veruje se da su efekti Iitijuma na ova dva vaZfia "druga gla
snika" odgovoma za njegov terapijski efekt, i da njegova
celijska selektivnost zavisi od kolicine preuzetog litijuma,
na koju utice razJika u aktivnosti natrijumskih kanala u raz

Lltljum
Neorganski Jon koji seuzima oralno kao titijum-karbonat
Mehanizam delovanja nije poznat. NaJvaznije biohemlj.
ska mogu6nosti au:
- uticaj na stvaranje lnozitol trifosfata
kontilluirano pracenje. Gubitak natrijuma smanjuje brzinu
- uticaj na stvaranje cAMP-8
izlucivanja litijuma, pove6avajuci mll reapsorpciju u prok
Deluje kod manija i depresija. Litijum se uglavnom koristi
profilakticki kod bipolarni!J...d.!iwesU!L..
Dugo poluvreme eliminacije i mala terapijska sirina.
Stoga, nezeljena dejstva su uoblcajena pojava, a prace(
nje koncentracije u plazmi je od najveee vainosti, pose~- .
no kod bubreznih bolesnika. Delovanje pojacavaju diure
tiel.
Glavni nezeljeni efekti: mucnina,zed i poliurija, hipotireo-.
idizam, drhtavlca, slabost, mentalna konfuzija, teratoge
neza. Akutno predoziranje uzrokuje konfuziju, grcenje i
sriJane aritmije.
A1ternatlvnllekovl za stabilizaciju raspolozenja (npr. kar
bamazepin, valproat, gabapentin) stiCuprednost zbog
manje nezeljenih efekata i vece bezbednosti.
Iicitim celijama.Ovo bi moglo objasniti njegovo relativno
seJektivno delovanjc u mozgu i bubrezima, iako mnoga dru
ga tkiva kotiste iste "druge glasnike". U Iledostatku znanja
o prirodi smetnje kojaje uzrok naglih promena raspo}ozenja
kod bipolarnih depresija, ostajemo ncuki sto se tice veze iz
l11edu biohemijskih i profilaktickih efekata litijuma.
Farmakokinetski aspekti i toksicnost
Litijum se daje oralno II oblikll karbonata i luci Be preko
bllbrega. Pribliino polovina oralne doze izluci se za ~ 12
REFERENCE I DODAT~ LlTERATUAA
Ashton H 1992 Brain systems, disorders and psychotropic drugs. Blackwell
Science, Oxford (Sveo/Juhvalna monogrqfifa)
Alack J R, Broughton H B, Pollack S J 1995 Inositol monophosphatase
a putative target for H' in the treatment of bipolar disorder. Trends
Neurosci 18: 343-349 (Pregled dokaza kqfi ukazl!iu da dq/stvo litijul'I1a
zavisi od tlt/caja na o/mavljanje inozilOla, i ulogu IP l/ prenosu tlnutar
ce/iiskih sigl1alo)
Baker G B, Dewhurst W G 1985 Biochemical theories of affective disor
ders. In: Dewhurst W G, Baker G B (cds) Phannacotherapy of affective
disorders. Croom Helm, Beckenham (Koristan pregled ran/iih hipoleZll
kqje povezuju poremecaj 1'/100Uiamina i poreme(~aje raspolozenja)
Frazer A 1997 Phannacology of antidepressants. J CIin Psychophannacol
17: 2S-]8S (Dobar opstl pregled... )
Hoisboer F 1999 The rationale for corticotrophin-releasing hormone recep
tor (CRH-R) antagonists to treat depression and anxiety. J Psychiatr
Res 33: 181..214 (Prikazuje dokaze koji govore 0 vezi eRR i depl'esiv
nog poremecaja)
Maes 1\1, Meltzer H Y 1995 The serotonin hypothesis ofmajor depression, In:
Bloom F E, Kupfer D J (OOs) Psychopharmacology: the fourth generation
ofprogress. Raven Press, New York (pregled koji ukazuje kako se nagla
sale premcstio n(1 ulogu 5-1fT, a ne noradrenalina. II etiologiii depres(je)
Malberg J E, Eisch A J, Nestler E, DUman R 82000 Chronic antidepressant
treatment increases neurogensis ill the rat hippocampus. J Neuf<lsci 20:
9104-911 0 (Nova ide;a II odnoslI na mehanizam dejstva anlidepresiva)
lEKOVI KOJI SE KORISTE KOD AFEKTlVNIH
casova, a ostatak, za koji pl'etpostavljamo da predstavlja uti
jum koji preuzimaju celijt~, iziuci se tokom slede6e 1-2 nede
Ije. Ova veoma spora t~lza ZIlaei da se, u nonnainim dozama,
litijum akul11uJira sporo, tokom otprilike 2 ncdelje, dok ne
dostigne plato. Mali raspoll terapijskih koncentraeija u pla
zmi (oko 0,5-1,5 mmol/l) znaei da je neophodno njihovo
simalnim tubulil11a, sto poveCava mogucnost intoksikacije.
Diuretici koji deluju distalno od proksimainih tubula (Pogla
vlje 23), takode ispo~javaju ovakav efekt, a obo~jenja bubre
ga cine takode prcdispoziciju za tokBienost lltijuma.
Giavni toksicni efekti koji se mogu ispoljiti za vreme
ie1Jenja BU:
mucnina, povra6allje i dijareja
drhtaviea
bubrezni efekti:
poliurija (zed nastaje kao posledica) kojaje rezultat in
hibicije dejstva antidiuretskog hormona; retencija Na+
povezana je s povecanom sekrecijom aldosterona.
- ozbiljno ostecenje bubrezllih tubula moze se razviti
kod duteg lecenja; zato je veoma vazno rcdovno pra
eenje bubrezne funkcije kod pacijenata podvrgnutih
litijumskoj terapiji.
uvecanje ~titllc ~lezde, ponckad povezano s hipotireo
idizmom.
dobijanje na tezini.
Akuma litijumska toksicnost manifestuje se razliCitim neuro
lo~kim tegobama, koje progrediraju od konfuzije i 0~te6enja
motome funkcije do kome, konwlzija i smrti, ako koncen
tracUa u plazmi dostigne 3-5 mmollL
l\1anji H K, Drevels W C, Charney D S 2001 The cellular neurobiology of
depression. Nat Med 7: 541-547 (Pregledan clanak kqii pohlldllje no
razmisljaf!je 0 mogucim mehanizmima I ulozi neurodegeneracije i neu
roplasticiteta u depreslvnlm pOl'emecqjima, pokuiiova,iucl do se uda/Ii
od monoominske leorije)
Nahorski S R, Ragan C I, Challiss RAJ J 991 Lithium and the phos
phoinositide cycle: an example of uncompetitive inhibition" and its
plllllTI1acoiogical consequences. Trends Pharmacol Sci 12: 297-303
(Kralak pregledni clanak; videti la/wile i Ataek el al. 1995)
Porsolt R D 1985 Animal models of affective disorders. In: Dewhurst W G,
Baker G B (cds) Phannacotherapy ofil.l'fective disorders. Croom Helm,
Beckcnham (Korislan pregled animalnih mode/a, jos uvek valjan i po
red datuma publikovanja)
Shih J C, Chen K, Ridd M J 1999 Monoamine oxidase: from genes to behav
iour. Annu Rev Nellrosci XX: 197-217 (Pregled nedavnih iSlraJivanja
na transgenim miJevima sa izmenom iii uklanJanjem MAO)
Song P, Freemantle N, Sheldon T A et al. 1993 Selective serotonin reuptake
inhibitors: meta-analysis of efficacy and acceptability. BI' Med J 306:
683-687 (Sazetak podataka iz klinickih ispitiva'1;a koji ukazuju na ogra
nlcenja, kao i prednosti SSRI)
Wong M-L, Licinio J 2001 Research and treatment approacheS to depres
sion. Nat Rev Neurosci 2: 343-351 (Odlican pregled sadasnjeg- u
izvesnoj mer! nt!iednakog nivoa saznGJ!ja 0 biohemy:rkoj I genetskoj
osnovi depres(je, i mehanizmima dejstva anlidepresiva) 549
.--.---..-----. --I
 Antiepileptici

Pregled 550 slja i dalje ostaje tSZok problem, uprkos cinjenici do

se kontrola neuronskih prom}enja koia se ponavljaju
Priroda epllepsije 550 pokazuje koo mnogo jednostavniji problem nego kon
- Tipovi epilepsije 550 trota onih aspekato mozdanih funkcija koji odreduju
- Nervn! mehcnlzmi i modeli epilepslje emocije, raspoloienje i kognitivnu funkciju.
nciivotinjcrnc 552 U ovom poglavlju opisujemo prirodu epilepsije, oe
Mehgl1lzml d~l()va~Jalek()vc.
urobioloike mehonizme no kojima se zasniva i modele
Iz grupe antleplleptlka553
no iivotinjama kaji sa mogu koristltl za njeno prouea
vanje. Zafim, nastavljamo so oplsom razlicltlh grupe
AntieplJeptlcl
554 lekova kojl sa koriste u teropljl epilepsije, mehanizama
'-F(;tnltoln555 .
. nJihovog delovaoja i njlhovih formakolosklh karakteri
.... KcrbamczePln555
stika. Vise Informacija 0 navedenim temama doll su
- Valproat 556
Eadie & Vajda (2000),
- Etosukslmld 557
No kraju ovog pogl~vfja dot Ie kratak prlkaz miora
-Fenobarblton 557
laksanasa so centrolnlm delovonjem.
- Benzodlczeplnl 558

- NovlJ! cntleplleptlcl 558

MlilCnJ spa~m I mlorelaksansl .PRIRODA EPILEPSIJE

sa centralnlm delovanjem 559
PREGLED
Epilepsija je veoma cest poremecaj, kojeg karokterisu
epilepficki napodi. Ovl napadi Imoju razlicite oblike
i rozlicite ishode, U zovisnosti ad epizoda neuranskih
praznjenja; abllk nopoda zavis! od dele mozga kOJi
ie zahvocen. Epilepsiju Ima 0,51% poputacije. Cesto
nema prepoznotljivog uzroke, lako se epiiepsija moze
razvlti posle ostecenja mozgousleg pretrpljene trau:
me. Infekclje iii roste tumora, iii nekih druglh vrsto ns
urolosklh bolest!, uklJucujuci nasledene neuraloske sin
drame. Epilepsljo sa uglavnom leel lekovlma, ali se u
feskim slucaJevlma mogu obavijati hirurski zahvati no
mazgu. Savremeni cmtlepllaptici afikasno kantrolisu no
pade epllepsije kod oko 70% pacijenata, ali njihova
primena u terapijl Casto ie ogronicena nefeljenim de;
stvima, U pokusajlma do se poboljso eflkasnost i ubla
ie iii uklone neieljena de/stva. sredinom devedesetih
godlna razvi/enl su mnog! novi antieplleptlcl, pa Ie ovo
jedna od naJaktivnijih oblasti razvoja lekova. PobolJSa
~O nja su blla vise stalna nego spektakularna, pa epllep
Karakteristicna pojava kod epilepsije je napad, koji je pra
cen epizodnim (privremenim) visokofrekventnim praZDje
njem impulsa koje vdi grupa neurona u mozgu. Ono ~to po
Cinje kao lokalno poremeceno praZnjenje, tada moze da se
prosiri na druge delove mozga. Mesto primamog praZnjenja
i opseg njegovog sirenja odreduju simptome koji nastaju prj
likom napada. Simptomi se krecu od kratkotrajnog prekida
pawje, do potpuno razvijenog nap ada sa snaZnim konvu!
zijama, koji traje po nekoliko mmuta. Specificni simptomi
nap ada zavise od funkcije moZdane regije koja je zahvace
na. Ako je zahvacen deo korteksa koji kontrolise motoriku,
nastaju konvulzije, ako je zahvacen hipotalamus, dolazi do
perifemih autonomnih praZnjenja, a ako je zahvacena reti
kulama fonnacija gomjeg dela moZdanog stabla, dolazi do
gubitka svesti.
Poremecena elektricna aktivnost tokom nap ada moze se
detektovati pomocu elektroencefalografa (EEG) koji snima
impulse iz elektroda razmestenih na povrsini koze glave.
Razliciti tipovi napada mogu se prepoznati na osnovu pri.ro
de irasporeda poremecenog praZnjenja (slika 39.1).
TIPOVI EPILEPSIJE
Klinicka klasifikacija epilepsije definise dye glavne katego
rije nap ada, 1to parcijalne i generalizovane, mada postoje
neka preklapanja i mnoge varijacije svake od tih kategorija.
 ANTIEPIlEP11CI

~! Normalan encefalogram Slika 39.1 Elektroence

""" . .
~~~o. . ,.
/ generslizovanog tonieno-kfo.
i nienog (grand mal) napada.
'c] Generallzovani napad (paUl mal)
,..~ - apsensl (absence) tip napada
falografski (EEG) zapis! II
epilepslji. A Normalsn EEG
snimijen sa fronlalnih (F), tern
poralnih (T) i okclpilalnih (0)
lokacija na abe strana, kao sio
)e prikazano na prilozenom di
jagramu. a-ritam (10/5) maze
se videli u okcipitalnoj regiji.
B Delov! EEG zapisa (erlee
falograma) snimljeni u toku
1. Normalan zapis. 2. Poeetak
lQ] Pardlaln! napad toniene faze. 3. Klonitna faza,
4. Poslkonvulzivna koma. C
Generallzovani absensn! (ab
sence) napad (petit mal) poka
zuje iznenadnu kratku epizodu
pra.l:njenja (3/s) sHjak j talas".
D Parcijalni napad sa sinhro
nlm poremetenlm praznjenjem
u levoj frontalnoj i temporalnoj
regiji. (Iz: Eliasson S G at al.
1978 Neurological pathophysi
ology, 2nd edn. Oxford Univer
sity Press, New York)

Oba oblika napada svrstavaju se u proste (ako ne dolazi do
gubitka svesti) iIi sloiene (ako dolazi do gubitka svesti).
PARCIJALNI NAPADI
Parcijalni napadi su oni u kojima prainjenje pocinje loka!
no, i cesto ostaje lokalizovano. Simptomi zavise od mozda
ne regije (iii regija) koje su zahvacene, i ukljucuju nevoljne
(nenamerne, nesvesne) misiene kontrakcije, poremecena
culna iskustva iii autonomna prainjenja, Hi uticaje na raspo
lozenje i ponasanje koji se cesto nazivaju psihomotomom
epilepsijom. EEG prainjenje kod ovog tipa epilepsije je nor
malno ograniceno na jednu hemisferu (slika 39.10). Pard
jalni napadi cesto se mogu pripisati lokalnim cerebralnim
lezijama (povredama) i njihova ucestalost raste sa godinama
starosti. Kod kompleksnih parcijalnih napada, gubitak svesti
moze se pojaviti na pocetku napada, iii nesto kasnije, kad
se prainjenje prosiri sa mesta nastanka 11a regije retikulamu
formaciju gomjeg dela moZdanog stabla.
Ako epilepticki fokus zahvati dec korteksa koji kontro
lise motoriku, nastaju napadi, ponekad nazvani DZeksonova
(Jacksonian) epilepsija. Ovi napadi se sastoje od ucestalih
trzaja odrertene miicne grupe koji se sire i mogu zahvatiti
veei deo tela za oko 2 minuta, a zatim prestaju. Pacijent gubi
svesnu (voljnu) kontrolu nad zahvaeenhn delovima tela, ali
gubitak svesti nije obavezan. Kod psihomotome epilepsije,
koja je cesto povezana sa fokusom u temporalnom lobusu mo
zga, napad se moze sastojati od stereotipnih namernih pokre
ta, kao sto su pokreti trljanja iii lupkanja, iii mnogo slozenijih
ponaSanja, kao sto su oblacenje, hodanje ili cesljanje. Napad
najcesce traje nekoliko minuta, pacijent se zatim oporavlja
bez secanja na dogartaj. Ponasanje tokom napada moze biti
neobicno i praceno snainim emoeionalnim reakcijama.
Kompleksni parcijalni napadi spadaju medu najcesce li
pove epilepsije.
GENERALlZOVANI NAPADI
Generalizovani napadi zahvataju ceo mozak, ukljucujuei
retikularni sistem, i zato proizvode poremeeenu elektricnu
aktivnost U obe hemisfere. Momentalni gubitak svesti karak
teristika je generalizovanih napada. Dve vaine kategol'ije su
toniCko-klonicki napadi (grand mal, slika 39.1B) i absansni
(absence) napadi (petit mal, stika 39.1C). Tonicko-ldoniC
ki napad pol:inje snaznim kontrakcijama cele muskulature.,
k'oji izazivaju rigidni spazam ekstenzomih misica. Respira
cija prestaje, i cesto se javlja defekacija, mikturacija (llmo
kraval1ie) i salivacija. Ova tonicka faza traje oko 1 minut j
procena je serijom zestokih sinhronih trzaja, koji postepeno
jenjavaju i nestaju za 2-4 minuta. Pacijent ostaje bez svesti
jos nekoliko minuta, a zatim pocinje postepeno da se opora
vlja, osecajuei se bolesno ! zbunjeno. U toku konvulzivne
epizode moze doti do povreda. EEG pokazuje generalizova
nu, kontinuiranu visokofrekventnu aktivnost u tonickoj faz!
i momentalno praznjenje u klonickoj fazi.
Absansni napadi se javljaju kod dece; oni Sll manje dra
matieni, ali se mogu cesce pojavljivati (mnogo napada u
toku svakog dana) nego tonicko-klonicki napadi. Pacijent 551
~ -~~"" .~~. ~ .. -.~.~~~~~
 SISTEM
iznenada prestaje da radi on~ 8to je radio do momenta napa
da, ponekad prestaje da govori usred recenice, i prazno zuri
nekoliko sekundi, sa malo iii bez motomog nemira. Pacijent
nije svestan okoline i oporavlja se naglo, bez ikakvih posle
dica. UzorakEEGpokazujekarakteristicnoritmickopraznje
nje u toku napada (slika 39.1 C). Pokazuje se da je ritmicnost
izazvana oscilatomom povratnom spregom izmedu kortek
sa i talamusa, specijalnom osobinom neurona talamusa ko
ja zavisi od kalcijumskih kanala (videti Willoughby, 1999).
Uzorak se razlikuje od onog koji odgovara parcijalnim napa
dima, gde se visokofrekventno asinhrono prafnjenje siri iz
lokalnog fokusa. Zato se (videti dalji tekst) mehanizam dej
stva lekova koji se speeificno koriste za terapiju absansnih
napada uglavnom zasniva na blokadi kalcijumskih kanala,
dok se mehanizam delovanja lekova efikasnih kod drugih
tipova epilepsije bazira uglavnom na blokadi natrijumskih
kanala iIi na jaeanju inhibicije posredstvom gama-aminobu
terne kiseline (GABA).
Posebno tefak oblik epilepsije, Lennox-Gastaut sindrom,
pojavljuje se kod dece i praeenje progresivnom mentalnom
retardacijom, moguce kao odraz ekscitotoksicne neurodege
neracije (videti Poglavlje 34). Oko jedne trecine slucajeva
epUepsije su nasledni, ali je identifikovano nekoliko sped
ficnih genskih defekata.
Pomocu optimalne terapije lekovima, epilepsija se pot
puno drzi pod kontrolom kod oko 75% padjena'ta, ali oko
10% (50.000 u Britaniji) i dalje dobijaju napade u intervali
rna od 1 mesee iIi kracim,sto tesko ometa njihov tivot i rad.
Zato postoji potreba za poboljsanjem efikasnosti terapije.
NERVNI MEHANIZMI I MODEll EPILEPSIJE
NA ZIVOTINJAMA
.... Ne zna se kojije porernecaj neuron a u osnovi epilepsije. U prin
cipu, eksitacija prirodno tez! da se siri kroz mretu medusobno
spojenih neurona, ali je normalno spreeena u tome mehanizmima
inhibicije. lato epileptogeneza moze da se pobudi ako 5e omoguci
pren05 eksitacije, Hi ako 5e inhibicija tog prenosa smanji. U odre
denim sJucajevima, epileptogeneza liei na dugotrajnu potencijaeiju
(Poglavlje 32), i mogu bid ukljueeni sUeni tipov! sinaptieke plastic
nosti koja zavis! od upotrebe (use-dependent) (videti Kulmann et
aI., 2000), lspitivani BU mnogi razliCiti modeli epilepsije na ziVOli
njama, zato sto je tesko sprovesti detaljna proueavanja na pacijen
tima koji boluju od epilepsije (videti U.ischer, 1999). Ovi mode Ii
ukljucuju raznovrsne genetske vrste, koje pokazuju karakteristike
sliene epilepsiji (npr. mi!levi k~ii imaju kratkotrajne konvulzije kao
odgovor na odred'enc zvukove, babuni kod kojih 5e javljaju napadi
posle primene svetlosnih signala, i psi sa nasledenim poremee",jem
koji je veoma sliean epilepsiji kod ljudi). lJ poslednje vreme, pri
javljeno je nekoliko transgenih vrsta miseva, kod kojih se javUaju
spontani napadi. Tu BU ukljueene mutacije raz!ieitih jonskih kanaJa,
receptora i drugih sinaptil!kih proteina, koje izazivaju gubituk SV~
stL Jos je prerano reei da Ii 6e ovi modeIi biti od kons!i kao modeli
epi\epsije kod ljudi. Lokalna kortikalna oste6enja (npr. ostvarena
Neki retki nasledni oblici epi\epsije povezani su sa mutacijama
kalijumskih iii natrijumskih kanala. Kod jednog tipa, mutacija je
izvrsena u svuda prisutnom endogenom inhibitoru proteaza, cistati
nu B, za koji se ranije uopste nije sumnjalo da je u bilo kakvoj vezi
sa funkcijom neurona. Komentar strucnjaka za genetiku epilepsije,
52 citiran u I!asopisu Science: "Covel!e, kakvog Ii iznenadenja!"
primenom paste aluminijum-oksida iii kristala soli kobalta) izazi
vaju fokalnu epilepsiju. Lokalna aplikacija kristala. penicilina ima
sHean efekt, verovatno zato to interferira sa inhibitornom sinaptic
kom transmisijom. Pri testiranju antiepileptiekih agensa vrlo cesto
se koriste konvulzivni lekovi, kao slo je pentileatetruol (PTZ,
videli Poglavlje 41), a u iste svrhe koriste se i napadi izazvani elek
trienom stimulacijom celog mozga. Empirijski je ustanovljeno da
su lekovi koji inhibiraju P,TZ-indukovane konvulzije i podizu prag
osetljivosti na elektricne impulse, koji izazivaju napade. u opstem
slucaju eftkasni protiv absansnih napada, dok su oni lekovi kojl
smanjuju trajanje i sirellje elektro-indukovanih konvulzija efikasni
u fokalnim tipovima epilepsije, kao slo su tonicko-kloni~ki napa
di.
Modeli podsticanja pratnjenja (kindling - potpala) mogu bolje
podraf.avati epilepsiju kod ljudi nego modeli sa direktno izazva
nim napadima. Elektriena stimulacija niskog iritenziteta (pomocu (
ugradenili elektroda) odredenih regija Iimbickog sistema, kao !lto
su amigdaloidna JOOra. nonnaillo ne izaziva napad. Medutim, ako
se kratkotrajan period stimulacUe ponavlja svakodnevno u toku ne
koliko dana, reakcija postepeno posta,je sve j aea, Bve dok sasvim
niski nivoi stimulacije ne poeou da izazivaju kompletne napade,
i dok se na kraJu napadi ne pocnu spontano pojavljivati. Jednom
uspostavljeno, stanje podstaknutog praznjenja (kindled state) op
staje trajno. Promena se spreellva pom06u antagonista glutamatn.ih
(N-metil-D-aspartat (NMDA receptora i moze obuhvatiti procese
slicne onima koji izazivaju dugotrajnu potencijaciju sinaptiekih
transmisija u hipokampusu (videti PoglavIje 32). Kod humane
Epilepsija pogada pko 0,5 9/0 p()pulacij~. . i
Karakteri~u je napadi,koji su eestopraceni konvu1z1Ja
rna, ali se mogu javitl i umnoglm drugim oblicima.
Naped uzrokuje asinhrono visokofrekventno prafnlenje
grupe neurona, koje zapoi'linJelok~lIno. irlse do razli~
9itihgranicai utiee na drt.lge delpY6mozga. p..bsansne
(absence) napadekarakt~tie;prex"no i. osci!alorno pra~
Znjenje.; . ...... . .... . ' . .. ...... ........ ,.
Parcijalni hapadi zahvetaJu IO~elizovan~m~ZtJ~fElgije .'.
i mcigti da izazoVu uglavnommotorhe, senz~me lIibJtwj
3!e-ra1ne reakcije{f$Doman!3)..Kl:ldajenapad~m~hva(:e
oa retikularnafomiac!jil,javlJa 51!.' nesvesti~;Generalizo
vani napadi zahvataju ceo mozak;
, .Dva.najeesca 6blika epllepsijes~OICi~Q-klonicki (grand
mal) i absansni naeadi (Pi9tit r:n!ll).~tatu~ ;~pilE1PtI9~s.Je
stanje koje ugrozava zivot. kad~!1apad ne. pr~staj~.,
Razvljeni su mnogimodeli na zivotinJama.;koJiukljuclI;lJu
elektricno I hemijski indukovanegeneralizovEme napade,
izazlvanje lokalnih hemijsklhosteeenJa i podst!cal1jepra
znjenja (kindling); Ovl modeli omogucavaju dobro predvi
danje efekata antiepileptika kodUudi. i
Neurohemijska osnov!3'PorarneeenP9 praznjenja !'lije do
voljno ispitana. Ona semoze prlpisati poyecanoj transml
siji ~scitatornih aminOklSel!fll!'~kjnhibifu!rOj
transmisiji. iii poreme(:eni"l elektrlenim svojstvima iClbva
eenlh Celija. Sadrzaj (ki:mcentraclja)gh.ltamatamoze bitl
pove6an"UOblastirna koje Clkruzuju eplleptlckifokus.
Ponovljena epflepticka pra!njenja moguizaivati'smrt ne
urona (ekscitotoksicnost),
Savremena teraplja lekovima efikasna je kod70-80% pa
cljenate.
fokalne cpilcpllije, hiruriko odstrunjivanje o~tecene regije kortek
sa ne popravlja stallje, jer je abn<mnalno pmmjeuje iz primarno
osteeene regiJe na oek! natm izazvalo sekundamu biperekw.:ital':!ll
nos! u drugom delu mozga. profilaktickl tretman tmtiCPf~
leplic1ma u 10ku dYe godine, posle teSkih povreda g1f1ve,
uccstaloSl posllra!Jmatske epilepsijc, sto dn ncki
fellomen sliean modelu podsticanja pramjenja lezi u OSl1ovj ovog
oblika epilepsije.
Kai/latski mode:! zahteva jednll injekciiu kainske klsclinc, agomstc
glutaminskih reccptora u amigdalOldno Jedro pacova. Posle pro
lazne intenzivne stimulacije, sponlani napadi pocmju da se poja
vljuju 2-4 nedelje kas11ije, i P0110VO se nastavljaju neograniCeno.
Vcruje se da Je ekscito1oksicno osteeenje inhibitornih neurona
odgovomo, zajedno sa strukturnim rcmodelovanjem ekscitatornih
sinaptickih veza, za promene koje takode mogn biti faktor kod hu
mane epilepsije.
Primenom intracelulamih tehnika sllirnanja doslo sa do saznanja da
neuron! iz kojih potice epilepticko pra>injenje pokazuju neuobicaje
ni tip elektrienog ponaSanja, nazvan paroksizmalni depolarizujuti
pomak (paroxysmal depolarising shift .- PDS) u toku Imjeg poten
cijal membrane iznenada opada za oko 30 mV i oSlaje depolarisan
jos nekoliko sekundi pre nego sto ponovo postane normalan, Eks
plozija akcionih potencijala oesto prati ovu depolarizaciju (stika
39.2). Ova pojava je verovatno rezuitat preuve!il:ane i produZenc
akcije ekscitatomih transmitera. Aktivac1ja NMDA receptora (vide
Ii Poglavlje 32) izaziva depolarizujuCe odgovore "oblika platoa",
koji su wlo slieni sa PDS, a takode zapocinje napade. Odgovor
membrane javlja se zbog voltaino-zavisnog blokirajueeg dejstva
jOlla Mg2+ na kanale koj! funkcionisu pomocu NMOA receptore (vi
ded Poglavlje 32). Glutatnat nesomnjivo 'ueeSfVuje u epileptickollJ
pramjenju, ali su sv! napori da se antagonisti glulamata rezviju kao
lekov!- antlepi\eptici do sada bili bezuspesni. Poznato je da napadi
koji se cesto ponllvijaju izazivaju neuronsku degenereciju, veravat
no l>ao rezultat ekscitotoksi~nosti (videti Poglavlje 34).
Studije eksperimentaillc epilepsije 11a modelu podsticanja praznje
nja iii kainat.~kom modelu, pokazale su nedostatak l'azli6tih mar-
Slika 39.2 "Paroksizmalni dl;lpolarizujul:1 pomak"
(Paroxysmal depolarising shift - PDS) u poredenju
sa eksperimentalnom aktivacijom NMDA glutamat
nih receptora. A PDS snimljen pomocu intracelulame
mikroelektrode na kortlkalnim neuronima anestetisanih
macaka. Napad je izazvan aplikacijom penicilina. B In
tracelularni zapis Iz kaudalnog jedra anestetisane mac
ke. NMDAje aplikovan putem jonoforeze jz mikropipete.
Treba obratiti paznju na periodlcne talase depolarizacije,
pracene serijom akcionih potencijala, koji veoma nalikuju
kera inhibitome tra.nsm.isiJe koja se obavlja posredslvlim GABA,
i porast .markel'll su povezani sa ekscitacijol11 koja je pod KOIl>
trolom gluL.1.mata (videtl Jarrott. 1999.). Studijc k(ld pokuale
k"!lZ!!!tetltlle ,JHj!l''''UC, iako proucaVlItna iZ\Tiiel'lli ria ll1.of
cima mozdanog tkiva prilikom operadje da
epilepticki [()ku> sadrzi Vi!;l~ glutamata nego
sadrZaj GABA nenromenjen. Oslobadanjc glulamata utiea.letn
kalijuma takode .Ie poVeCaTlO u cpileptickmn fokusl1 u rcOroocuJu sa
l10nnaJmm tkivom.
Novije studije (vldcH Binder et aL, 2001) sugerisu da neurotrofmi,
p08ebno neurotro.!ifki falctor koji pOlice iz mozga (bmin-derived
neurotrophic factor - BDNF), moze igrati ulogu u epileptogenezi.
BDNE koji deluje na membranski receptor vezan Z!I tirozin kinazu
(Poglavlje 3) poveCava eksdtabilnost membrane i takode stimuli
se stvara:t\ie sinapse. Proizvodnja i oslobadanJe (otpuslanje) BDNF
povecano je u indirektnim modeHma podstic.anja praZlljeQl3, a po
st~je takode i domi povezanosti ovog faktora sa human om epilep
sijom. Specificni blokirajuCi agensi pred'ltavljaju mogucu buducu
strategiju 1A leeeqje epilepsije, ali preoSlaje da budu pronadeni.
MEHANIZAtv1I:)EL9VANJAANTI~PILEPTIKA .
Postoje tri glavna mehanizma delovanja antiepileptika (vide
ti Meldrum, 1996):
m:d~mrY~.G~
!Uh!!?Jsii~L~!l15li~J!iUWumB~lWi
_~!!!!L~t~ij~f!!Ilk(;iJ~.~.~lsilwD~~.kjltJgm~l~,~.
Ostali mehanizmi delovanjanekih lekova su inhihicija osloba
danja glutamata i hlok glutamatnih receptora. Mnogi savreme
ni antieplJeptici razvijeni su empirijski na osnovu fivotinjskih
modela, kao ~to su modeli sa konvulzijama izazvanim elektro
sokom. Mehanizam dejstva antiepileptika na celijskorn nivou
nije dovoljno ra~a~njen. Kao ~to je slucaj sa lekovirna koji se
koriste u terapiji srcanih aritmija (Poglavlje 17), cilj je da se
spreei paroksizmalno praZnjenje bez uticaja na nonnalan pre
nos impulsa. Jasno je da su osobine kaosto su "zavisnost ad
upotrebe" i "voltazna zavisnost" lekova koji blokiraju kanale
(videti Poglavlje 4) vaZne u postizanju selektivnosti, ali meha
nizam njihovog delovanja razjasnjenje sarno delimillno.
"~~t~~~~~t:'j~. . .~.~1.9Y~nj.g~.G~.e.I:\. .,
Neki antiepileptici (npr. t)Jl~9,~'!!:R!!~!!jJl~Jl~R,$\i~$l..RjJl,iJ,po
jallavaju aktivaciju GABAA-receptora i tako omogucavaju,
posredstvom GABA, otvaranje hloridnih kanala (videti Po
glavlja 32 i 36). Jedan od novijih lekova!J:.~J1!~m,.videti
dalji tekst) deluje inhibiraju6i enzim GABA transaminazu,
koji je odgovoran za inaktivaciju GABA, a,t~agB.IWI inbibi
ra preuzimanje GABA; zato oba leka pojallavaju delovanje
GABA kao inhibitomog transmitera. Q!!e!t~.9!!! (videti da
Iji tekst) planiran je kao antagonist GABAA-receptora, ali je
(kakva ironijal) ustanovljeno da je to efikasan antiepileptik
uprkos Ilinjenici da ima mali Hi nikakav efekat na GABA re
ceptore iIi na transport GABA. Mehaniza1l1 delovanja ovog
leka nije pouzdano objasnjen (videti Macdonald, 1999).
!:ll!f~l:!il~~~~~ilw
Nekoliko najvaznijih antiepileptika (npr.J~~gj!9i.Q.,~ka.rb.Q:
,lQ.3~~pJp', ..~K@lprJ,t.t."JaDH~trigjJ.ll. utieu na ekscitabilnost ~5. .5....3......._______

 POGLAVLJE 4: NERVNI SISTEM
membrane putem delovanja na voltaino zavisne natrijum
ske kanale (videti Poglavlje 4), koji nose ulaznu mernbran
sku struju potrebnu za nastanak akcionog potenc~jala. Nji
hovo blokirajuee delovanje pokazllje osobinu "zavisl1osti
od upotrebc" (use-dependenee; videti Poglavlje 4); drugim
reCima, oni blokiraju prvenstveno ekscitaciju eelija koje se
periodicno pobuduju, i 8to je veea frekvencija pobudivanja,
proizvodi se veea blokada. Ova osobina. koja je vaina za
sposobnost lekova da blokiraju visokofrekventno prainjenje
koje se pojavljuje u toku napada epilepsije, bez znacajnijeg
uticaja na niskofrekventno pobudivanje neurona koji se nala
ze u normalnom stanju, proiziiazi iz sposobnosti lekova blo
katora da razlikuju natrijumske kanale u stanju mirovanja,
otvorenom (aktivnom) i neaktivnom stanju. Depolarizacija
neurona (kakva se pojavljuje u slucaju vee opisanog PDS)
povecava broj natrijumskih kanala u neaktivnom stanju (u
odnosu na ukupan broj tih kanala). Antiepileptici se vezuju
prvenstveno za kanale u ovom stanju, spreeavajuei 1h da se
vrate u stanje mirovanja i tako smanjuju broj funkcionalnih
kanala koji su sposobni da stvaraju akcione poteneijale.
Inhlbicija kalcljumskih kanala
Nekoliko lekova iz grupe antiepileptika imaju manji
uticaj na .kalcijumske kanale (videti. tabelu 39.1), ali sa
rno etosuksimld specificno blokira ka1cijumske kana1c
.f/~f;':';'.i''''_'_'''''-_~~''''
T-tipa, za eiju aktivaciju se veruje da ucestvuje u proeesu rit
micnog prainjenja karakteristienog za napade epilepsije. Ga
bapentin moze da utice na L-tip kalcijumskih kanala, ali nije
sigumo daje to znacajno za njegova antiepileptieka svojstva.
Drugi mehanizmi
Mehanizmi delovanja mnogih antiepileptika su slabo razjas
njeni (videti Levy et al., 1995; Meldrum 1996; MacDonald
1999). Fenobarbiton je barbiturat (videti Poglavlje 36) koji
ima veti antiepilepticki efekt i relativno manje sedativno dej
stvo nego drugi barbiturati, iako mu je GABA-potencirajuce
Mehanizam delovanja antiepileptlka
Pretpostavlja se da postoje trl glavna mehanizma delc
vanja lekova ko]J se koriste u terapiji epilepsije:
- smanjenje elektricne ekscitabilnosti 6eliJsklh membra
na. uglavnom zbog blokad~lJatriiumsklh kallilla...koja
je "zavisna od upotrebe" (use-dependent).
- poveeavanje sinapticke inhibiciJe posredstvom GA
SA. Ovo se moze postiei putem pojaeanog postsi
naptlckog delovanja GABA, inhibiranjem GABA tran
saminaze iii pomoeu lekova sa osobinama direktnih
GABA-agonista.
- inhibiranje Hipa kalcijumskih kanala (vazno za kon
trolu absansnih napada).
Novijl lakovi imaju druge mehanizme delovanja, kOje tek
treba rasvetliti.
Lakovl koji blokiraj!UJlutama~ceptore..stika~ na
zivotinjskim modelima, ali jos nisudovoljno razvijeni za
klinicku upotrebu.
;54
dejstvo sHeno. Medutim, fenobarbitonje efikasan za spreea
vanje elektricno izazvanih konvulzija, kao i za spret!av311je
PTZ-indukovanih konvulzija kad pacova iii miseva, dok
su benzodiazepini, koji deluju slieno na transmisijll posred
stvom GABA, bez efekta na elektrieno izazvane konvulzije.
Fenobarbiton smanjuje elektrienu aktivnost neurona unutar
hemijski indukovanog epiieptickog fokusa u korteksu, dok
diazepam (jedan iz grupe benzodiazepina) ne suprimira fo
kalnu aktivnost nego spreeava njeno sirenje. Zato, antiepi
leptieko delovanje fenobarbitona ne moze biti rezultat sarno
njegove interakcije sa GABA, vee je vrlo verovatno cia on
takode deluje putem inhibicije ekscita;umih sinaptickih od
govora, iako je taj mehanizam delovapja malo poznat.
~je proucen do detalja. On De Bruno da izaziva
blokadu natrijumskih kanalazavisnu od'upotrebe (videti pret
hodni tekst), nego takode deluje na dru~ aspekte funkcije
membrane, ukljueujuei ka1cijumske kanhle, i posttetanieku
potencijaciju, kao i na intracelulamu fosforilaciju proteina
putem kalmodulin-aktivirajucih kinaza, koje takOde mogu
da utieu na ekscitabilnost membrane i sinapti(:ke funkcije:
Ocigledne mete lekova sa potencijalnim anti epileptic
kim delovanjem su receptori ekscitatomih aminokiselina
(videti Poglavlje 32). Antagonisti koji deluju n~ NMDA,
AMPA (a-amino-3-hidroksi-S-metil-4-izoksazolpropionat)
iii metabotropne glutamatne receptore pokazuju antikonvul
zivno delovanje u razli6itim zivotinjskim modelima. Mali
broj ovih lekova ispitanje na Ijudima, ali u principu. oni po
kazuju malu razliku izn1edu zeljenog antikonvulzivnog dt;.j
stva i neprihvattjivih nezeljenih dejstava, kao sto je gubitak
motorne koordinacije. .
ANTIEPILEPTICI
Nazlv antiepileptik koristi se istovremeno kao i antikonvul
ZIV, za opis lekova koji se koriste u terapiji epilepsije (koja
ne izaziva obavezno konvulzije), kao i neepileptickih kon
vulzivnih poremecaja.
Antiepileptici su potpuno efikasni u kontrolisanju napa
da kod oko 50-80% pacijenata, iako su nezeljena dejstva
eesta (videti dalji tekst). Pacijenti koji boluju od epilepsije
eesto moraju da uzimaju lekove tokom mnogo godina, tako
da je izbegavanje nezeljenih dejstava posebno vawo. Jasno
je da postoji potreba za specificnim i efikasnijim lekovima,
i nekoliko novih lekovaje u poslednje vreme uvedeno u kli
nicku upotrebu. Lekovi koji su vee dugo u upotrebi (videti
tabelu 39.1) ukljueuju fenitoin, karbamazepin, valproat,
etosuksimid i fenobarbiton, zajedno sa razlieitim benzodi
azepinima, kao sto su diazepam, klonazepam i klobazam.
Noviji lekovi, l3ije se mesto u terapiji epilepsije jos uvek od
reduje, ukljucuju vigabatrin, gabapentin, lamotrigin, fcI
bamat, tiagabin i topiramat.
Vrlo slozena dejstva antiepileptika koji su u upotrebi mogu da
deluju obeshrabrujuCe na one koji su uporni u pokusajima da stvore
nove lekove na bazi prostih, racionalnih principa. Medutim, pokaza
10 se da je slucajnost, a ne nauka, put do terapijskog uspeha.
 FENITOIN No
Fenitoinje najvaznije jedinjcnJc iz grupe hidantoina, koji su
strukturno sHen; barbituratim1l. Fenitoin jc veoma efikasan
n smanjivaniu intenzlteta i trajanja konvlllzija kod miseva,
koje su indukovanc elektricnom strujom, iako nije efikasan
kod PTZindukovanih konvulzija< Uprkos pojuvi mnogih ne
zeljenih dejstava i nepredvidljivog farmakokinetskog pona
sanja, fenitoin je lek Cija je upotreba veoma rasirena, jer je
efikasan u terapiji razlicitih formi parcijalnih i generalizova
nih napada (mada ne i u terapiji absansnih napada, jer moze
eak pogorsati stanje pacijenta).
Farmakokinetski aspekti
Fenitoin ima izvesne fannakokinetske osobenosti na koje
trebu nameito obratiti pafuju prilikom klinicke upotrebe. On
se dobro apsorbuje kada se uzima O1'alno, i oko 80-90% sadr
zaja iz plazme vezuje se za albumine. Drugi lekovi, kao ~to
su salicilati. fenilbutazon i valproat, kompetitivno inhibiraju
ovo vezivanje (videti Poglavlje 51). To poveeava koncen
traciju slobodnog fenitoina, ali takode potencira i hepaticki
klirens ovog leka i moze mu poveeati iii smanjiti efekt na
potpuno nepredvidljiv naein. Fenitoin se metaboli~e u jetri
preko sistema oksidaza mesovite funkcije i izlucuje najve
eim delom u obliku glukuronida. On izaziva enzimsku in
dukciju i tako poveeava brzinu metabolisanja drugih lekova
(kao sto su npr. oralni antikoagulansi). Metabolizam samog
fenitoina moze se ili povecati, iii kompetitivno inhibirati raz
lieitim lekovima, koji dele iste enzime u jetri. Fenobarbiton
" proizvodi oba dejstva. i posta kompetitivna inhibicija nastu
pa odmah, dok je indukciji potrebno vise vremena, on u po
cetku povecava. a kasnije smanjuje farmakolosku aktivnost
fenitoina. Etanol ima slieno dvostruko dejstvo.
Metabolizam fenitoina pokazuje karakteristike saturacije
(zasicenja) (videti Poglavlje 4), Sto znaei da seu opsegu tera
pijskih koncentracija brzina inaktivacije ne povecava propor
cionalno sa koncentracijama u plazmi. Posledice BU sledeee:
poluvreme eliminacije (priblizno 20 cas ova) raSfC sa po
rastom doza;
proseenc plato koncentracije leka u plazmi, koje se po
stizu kada se pacijentu daju konstantne dnevne doze, ne
menjaju se proporcionalno sa dozom.~~nika 39.3 prika
zuje da su se kod jednog pacijcnta, zbog porasta doze
za 50%, plato koncentracije u plazmi povecao vise nego
eetvorottruko.)/
Interval k~centracija u plazmi u kojem je fenitoin efikasan
bez izazivanja dodatnih nezeljenih dejstava prilicno je uzak
(priblizno 40...,.lOOllmol/1). Vrlo stnn (nelinearan) odnos iz
medu doze i k,?ncentracije u plazmi, i mnogi faktori koji
na njega utieu, pokazuju da postoje znaeajne individualne
varijacije nivoa koncentracije u plazmi koje su ostvarene po
moeu te doze. Postoji rnoguenost odredivanja koncentracija
fenitoina u plazmi radfoimunoloskom analizom (radioimu
noosej), sto je znacajno pomoglo u postizanju optimalnog
terclpijskog efekta. Ranije je postojala tendencija da se 11 te
rapiju ukljuce drugi lekovi kada pomocu samo jednog leka
napadi epilepsije nisu uspeSno stavljeni podkontrolu. Sada
se do~lo do zakljucka da se nepredvidljivost de10vanja moze
pripisati fannakokinetskim varijacijama, a redovna kontrola
koncentracija fenitoina u plazmi smanjilaje potrebu za koris
6enjem drugih lekova.
Nezeljena dejstva
Nezeljena dejstva fenitoina poCinju da se pojavljuju kada
koncentracije u plazrni predu 100 Ilmol/l, a mogu postati
veoma teska iznad (priblimo) 150 Ilmol/l. Srednje teska ne
zeljena dejstva su yrto.s.!,!!.y.i~.._~~!1ijl!wr!!!yQQgJj~i.~
,<.m~!,_a.U,!l,~l~~.~~:~t~;,fri visim koncentracijatna u plazmi po
javJjujuse~e~A.iD1\(l~k1Y~;
ova nezeljena dejstva su akutna i reverzibilna.~,
~.koja se vizuelno vise zapaza kao promena oblika nego
sto je bolna, najcesee se razvija postepeno, kao i bir,7;.uitiZc~,,".
(pojacana dlakavost kod zona), kojije verovatno '~;~~~t;t"po
vecanog lueenja androgena. U nekim slucajevima, javlja se
El~,!?!!~;:.3!!!~li~ usled poremeeaja metabolizma fola
ta, ito se moze popraviti davanjcm folne kiseline (Poglavlje
21). Prilieno eesto se javljaju alergijske reakcije, uglavnom
ospa. Fenitoin se takode smatra uzrokom eesee pojave fe
tall1il1 malformacija kod dece Cije majke imaju epilepsiju,
posebno pojave rascepa nepca usled nastanka epoksidnog
metabolita. Kod malog broja pacijenatajavljaju se teske idio
sinkratske reakcije, ukljueujuCi hepatitis i reakcije koze.
KARBAMAZEPIN In h I
Karbamazepin se hemijski dobija od triciklicnih antidepresiva
(videti Poglavlje 38) i pronaden je prilikom izvodenja rutin
skog testa za inhibiciju napada epilepsije izazvanih elcktrie
nim putem kod miseva. Farmakoloski i klinieki, njegovo delo- 555
 POGLAVWE 4:.NERVNl SISTEM
150
~ Izmetlu dnevne doze fenltoina i
E plato (steady-state) koncentra
"E 100
l1j
!5.
::>
(]J
::-0
U raspon
~ raju individual no precizno odredlva
C 50
~ ti i prilagodavatl da bi sa odrfao prj
c
0 hvatlJiv niva koncentracija u plazmi.
:.::
O~
0 2 3 4
Dnevna doza (mmol)
vanje podseea na fenitoin, mada se pokazalo da je on posebno
efikasan u terapiji kompleksnih parcijalnih napada (npr. psiho
motoma epilepsija). Karbamazepin se takode koristi u terapi
ji razicitih tipova neuropatskih bolova (videti Poglavlje 40),
ukljucujuCi trigeminalnu neuralgiju, izuzetno bolno stanje, ko
je je verovatno u vezi sa paroksizmalnim praZnjenjem neuro
na povezanih sa trigeminalnim senzomim putem. lako nema
oeigledne veze sa epHepsijom, ovo stanje verovatno ukljucuje
sliene neuronske mehanizme. Karbamazepin je danas jedal1
od najsire koriscenih antiepileptika, a koristj se i u terapiji ma
nieno-depresivnog poremeeaja (videti Poglavlje 38).
Farmakokinetski aspekti
Karbamazepin se dobro apsorbuje. Njegovo poluvreme u
plazmi je oko 30 casova, kada se daje u jednoj dozi. Ima ja
ku indukcionu moe, i poluvreme u plazmi se skracuje na oko
15 easova kada se daje u vise ponovljenih doza. Preparat sa
modifikovanim (produZenim) deJstvom daje se pacijentima
kodkojih su se javila dozno-zavisna nezeljena dejstva (vide
ti dalji tekst).
Neieljena dejstva
Karbamazepin izaziva sirok spektar nezeljenih dejstava, od
pospanosti, vrtoglavice, nesvestice i ataksije, do tezih men
talnih i motomih poremecaja. Takode moze izazvati zadrza
vanje vode i razlicita gastrointestinalna i kardiovaskulama
nezeljena dejstva. Ueestalost i tezina ovih nezeljenih dejsta
va relativno Stl male tl poredenju sa drugim lekovima. Terapi
ja obieno zapoeinje davanjem male doze, koja se postepeno
uvecava da bi se izbegla dozno-zavisna toksienost. Veoma
retko se javljaju tesko ostecenje kostne sui sa neutropeni
jom i druge teske reakcije preosetljivosti.
Karbamazepinje veoma snafno sredstvo za indukciju he
patickih mikrozomnih enzima i zato ubrzava metabolizarn
mnogih drugih lekova, kao sto su fenitoin, oraini kontracep
tivi, varfarin, kortikosteroidi, itd. U principu, ne savetuje se
kombinovanje karbamazepina sa drugim lekovima. Okskar
bazepin, koji se odnedavno primenjuje, \ekje prekursor ko
ji se metabolise u jedinjenje veoma slic:no karbamazepinu,
;6 pa je i njegovo delovanje veoma slieno.
Silica 39.3 Nellneaml odnos
elja u plazmi kod pet ispitanika.
lako je terapeutski opseg prilieno
sirok (40-1 00\.1 molll), neophodna
Terapljski dnevna doza veoma se razlikuje
kod svakog pojedinca; doze Se mo
(Preuzeto iz: Richens A, Dunlop A.
1975. Lancetii: 247)
.\
Valproatje prosta monokarboksilna kiselina, koja nema slie
nosti po hemijskom sastavu sa bilo kojom grupom antiepi
leptika. Godine 1963. potpuno siu/:ajno se doslo do otkriea
da ova kiselina ima antikonvulzivna svojstva kod rniseva.
Ona inhibira mooge vrste eksperirnentalno indukovanih kon
vulzija i eft1<asna je kod mnogih vrsta epilepsije, posebno
kod epilepsija deejeg uzrasta, gde su od posebnog znaeaja
njena mala toksicnost i osobina da ne izaziva sedativno de}
stvo. Isto tako, valproat je veoma efikasan i kod adolescena
ta kod kojih se pojavljuju i grand-mal i petit-mal napadi, jer
efikasno deluje na obe vrste epilepsije. Kao i karbamazepin,
i valproat se ponekad koristi kao stabilizator raspolozenja,
npr. kod bipolame depresivne bolesti (Poglavlje 38).
Mehanizam dt?Jstva
Valproat ima mnogo razlieitih dejstava koja su verovatno ba
zirana na nekoliko mehanizama, ciji su detalji jos nedovolj
no razjasnjeni - ovo postaje cest "refren" u moogim oblasti
ma neurofarmakologije (videti Macdonald, 1999).
.:yalproat izaziva znacajan porast sarlr7a,ja GAllA 11 rna...
zgu i predstavlja slab inhibitor dva enzirnska sistema koji
inaktiviraju GASA, naime - GABA transarninaze i sukcinat
semialdehid dehidrogenaze, ali ispitivanja in vitro sugerisu
da ce ova dejstva biti vrlo slaba prilikom kliniekog dozira
nja. Drugi jaei inhibitori ovih enzima (npr. vigabatrin; vi
deti dalji tekst) takode poveeavaju sadrZaj GABA i imaju
antikonvulzivno dejstvo kod eksperimentalnih zivotinja.
Postoje izvesni dokazi da valproat poja/:ava dejstvo GASA
putem postsinaptiekog delovanja, ali nema jasnib dokaza da
utice na inhibitome sinaptieke odgovore. Valproat tako.te uti
ce na natrijumske kanale, ali slabije nego fenitoin.
Valproat se dobro apsorbuje ako se uzima oraino, a izlu
euje se uglavnom u obliku glukuronida putem urina. Polu
vreme eliminacije valproata iznosi oko 15 easova,
Neieljena dejstva
U poredenju sa mnogim drugim antiepilepticima, valproat
izaziva vrlo malo neze1jenih dejstava. On izaziva stanjenje
i kovrdzanje kose kod oko 10% pacijenata, NajozbiUnUe ne~
zeljeno dejstvo je hepatotoksicnost Cesta pojava je porast
transaminaza, koji signalizira <la postoji izvesno ostecenje
jetre, ali retki Btl dokuzani slucajevi <la je vu1proat izazvao
Glavni antieplleptlci
Glavni I~ovj koji se danas upolreblJavaju u terapiji epilep
sije su: ~enjtojn, karbamazepin, valproat ! etosuksimid,
ent block)
noge oolike epllepsije, ali ne i za absan-
sne napade
- metabolizam pokazuje kinetiku saturacije; zato, ken
centracije u plazmi mogu veoma varirati, pa je neop
hodno njihovo stalno pra6enje (odreCfivanje)
- ~este su interakcije sa drugim lekovlma
- glavna neieljena dejstva St.lBonfuz~?! hieerplazlja d~.
sni, kolna ospa, anemija, teratogeneza.
~kO ie koriseen za teraplJlie~ takoCfe i kao
sredstvo protiv ar!tmija.
Karbamazepln: ,
- derivat triclklic:nlh antidepreslva
- slicnog profila kao fenitoln, ali sa manJe nezelJenih dej
stava
- efikasan za naJve6i broj razlicitih oblika epilepsije
(osim absansnih napada): posebno eflkasan kod psi
homotome epilepsije; koristi se i u terapljl neuralgije
_ trigemlnusa
- Jak induktor enzima; stoga, stupa u broJne interakcije
sa drugim lekovima
- mala ucestalost nezelJenlh dejstava; najeeMa nezelje
na dejstva sl!J>edaclja, ataksija, mentalni porernQsUL
..2ad~ete~~
Valproat:
,Erimidoll, koji se danas Tetko koristi, deluje tako sto se meta
- hemijski nlje slican ostalim antiepilepticlma
boli~e u fenobarbiton. Cesto izaziva reakcije preosetljivosti.
- mehanizam delovanja nlje jasan; slab je""jp.!l.l~l~g~"",
~~~~J~~mL~,;';j".ml~_!!~!5ZL\!!l9~l'L!l~JJ!ttUMm:.
ske kanale
.2'-~;~;ii~;;a"'"dejstva: celavost, teratogenost, oste6enja
jetre (retka, ali vrlo teska i ozbiljna)
Etosuksimid:
- glavn! lek u teraplj! absansnlh napada, moze pogorsati
druge oblike epilepsije
- ~blokad.e.J:"tipa..kalcljumsJs.ib,~alliilla,
- izaziva relativno malo nezeljenih dejstava, uglavnom
muooinu I anorekslju,
Sekundarni lekovi:
- fenobarbiton: veoma sedativan
- razni benzodlazeplni (npr. klonazepam); diazepam sa
konst! u terapijl epileptlckog statusa,
hepatitis; Fatulni hepatitis kod nekoliko pacijcnata koji au bi~
Ii nn terapiji vaiproatom mogli Stl da izazovu i dmgi uZfoci.
Valproatje teratogen, spinu bifidu i druge pOl'emeca
je, pa se ne sme davati zenama u trudllocL
ETOSUKSIMID
Etosuksimid, koji spada u red sukcinimida, jos jedan je 1ek
otkriven eksperimentaino prilikom modifikacije strukture pr
stena barbiturinske kiseline. Farmakoloski i kIinicki, ctosuk
simid se razlikuje od dosad navedenih lekova po tome sto je
delotvoran protiv PTZ-indukovanih konvu1zija kod zlvotinja
i protiv absansnih napada kod Ijudi, sa malo iIi nimalo uCin
ka na ostale tipove epilepsije. Onje zamenio trimetadion, pr
vi lek za koji je utvrdeno da,ie efikasan kod absansa, a koji,ie
imao teska neZeljena dejstva. Etosuksimid je u klinick~j upo
tTebi zbog svog selektivnog delovanja na absansne napade.
Mehanizam delovanja etosuksimida i trimetadiollR raz
likuje se od mehanizma delovanja drugih antiepileptika.
~Iavnq deistva su inhibicija T-tiJ;!a kalciiumoyib kemah!..
koji mogu imati ulogu u generisanju ritmickog praZnjenja
(3/s) u relejnim neuronima talamusa, s10 je kal'akteristika
absansllih napada.
Etosuksimid Be dobro apsorbuje, Metabome se i iz1ucu
je kao i fenobarbiton, sa poluvremenol11 eliminacije od oko
50 casova.Glavna nepozeljaa. dejstva kC(ia izaziva etosuksi
mid su mllCnma i anoreksija, ponekad ietargija, vrtoglavica
i nesvestica. Ovaj lek moze da izazove tonicko-klonicke na
pade kod osetljivih pacijenata. Vrlo retko moze da izazove
te~k-e reakcije preosetljivostL
FENOBARBITON
Fenobarbitonje jedan od prvih barbTturata i njegova antiepi
lepticka svojstva su uocena jo~ 1912. god. Po svom delova
nju na eksperimentalno izazvane konvulzije i klinicke oblike
epilepsije veoma nalikuje fenitoinu; utice na trajaqje i inten
zitet eksperimentalno izazvanih napada vise nego na njihov
prag, i (kao fenitoin) neefikasan je kod absansnih napada.
Klinicka upotreba fenobarbitona 11 su~tini je ista kao i fcnitoi
na, iako je fenitoin 1ek izbora jer ne izaziva sedaciju.
Farmakoklnetski aspekti
Farmakokinetskoponasanje fenobarbitonajejednostavno. Do
bro se apsorbuje i oko 50% leka u krvi je vezano za albumine
plazme. Eliminise se sporo iz plazme (poluvreme eliminacije
od 50-140 casova). Oko 25% se izlucuje urinom u neprome
njenom obliku. Posto je fenobarbiton slaba kiselina, njegova
jonizacija i zato renalna eIiminacija pojacane su aim se urin
alkaJizuje (videti Poglavlje 8). Preostalih 75% se metabolise,
uglavnom putem oksidacije i konjugacije, posredstvom hepa
tickih mikrozomnih enzima. Fenobarbiton veoma snazno uti
ce na indukciju enzima jetre i klinicki znacajno sniZava kon
centracije u plazmi nekih drugih Iekova (npr. steroida, oralnih
kontraceptiva, varrarina, triciklicnih antidepresiva). 557
 POGtAVWE4:NERVNISISTEM
Neieljena dejstva
Glavno nezeljeno dejstvo fenobarbitona je sedacija, koja se
eesto javlja kada Bll koncentracije tl plazmi U okviru teraplj
skog raspona za kontrolu napada epilepsije. Ovo je ozbiljan
nedostatak, jer lek treba godinama da se koristi. Pojavljuje
se izvestan stepen tolerancije na sedativno dejstvo lelm, ali
objektivni testovi pokazuju snizav~je kognitivnih i mo
tomih SPOSObl1os1i, cak i posle dugotrajnih terapija. Ostala
nezeljena dejs1va, ko]a se mogu pojaviti u toku primene
klinickill doza, su megaloblastna anemija (sHena ono] ko
ju izaziva fenitoin), reakcije preosetljivosti srednje jacine i
osteomalacija. Kao i drugi lekovi iz grupe barbiturata (videti
Poglavlje 51), fenobarbiton se ne sme davati pacijentima sa por
firijom. Ako sepredozira, fenobarbiton izazivakomu i zastoj re
spiratornih i cirkulatomih funkcija, kao i svi ostali barbiturati.
BENZODIAZEPINI
Diazepam se daje intravenski za leeenje epileptickog statusa
(status epilepticus), stanja koje ugroZava zivot (u kome epi
lepticki napadi skoro neprekidno traju). Prednost ovog leka
je u tome sto deluje veoma brzo u poredenju sa drugim antie
pilepticima. Kod vecine benzodiazepina (videti Poglavlje 36)
efekat sedacije.ie suvise jak da bi se mogH koristiti u terapiji
odrZavanja. Klooazepam, i njemu slicno jedinjenje kloba
zam, vaze za relativrio selektivne antiepileptike. Sedacija je
glavno neZeljeno dejstvo ovih jedin.jenja, a dodatni problem
moZe da predstavlja sindrom prekida primene leka, sto izazi
va pogorSanje napada.
NOVIJI ANTIEPILEPTICI
Tokom 25 godina, pocev od sredine 1960-tih, inventivnost
farmaceutskeindustrije u proizvodnji poboljsanih antiepilep
tika je presusila. Oko 1985, muze BU se vratile i u toku slede
Cih 10-15 godina pojavila se poplava novih lekova, od kojih
se nekoliko danas koristi, a vise njih se jos procenjuje (videti
Eadie and Vajda, 1999).
VIGABATRIN
Vigabatrin, prvi "dizajnirani lek" na poIju epilepsije je vi
nil-supstituisani analog GABA. ~lf.tovan je kao inhibitor
yl1zima GABA transaminaze (koji ucestvuje u metabolisa
nju GABA). Vigabatrin je izuzetl10 specifican za taj enzim
i deIuje stvarajuci ireverzibilne kovalentne veze. Studije
oa Zivotinjama pokazale su da vigabatrin povecava sadrZaj
GABA u mozgu i povecava stimulacijom izazvano otpusta
nje GABA, sto sugerise da inhibicija GABA transaminaze
moze povecati kolicinu otpustene GABA i efektivno poja
cati inhibitomu transmisiju. Vigabatrin kod Ijudi povecava
sadrZaj GABA u cerebrospinalnoj tecnosti. lako ima kratko
poluvreme u plazmi, on ima dugotrajno dejstvo,jer se enzim
nepovratno blokira, pa se lek moze oralno davati jednom
dnevno. Dokazi neurotoksicnosti pronadeni su kod zivoti
nja, ali ne i kod Ijudi, eime je dat odgovor na jedno od glav
58 nih pitanja koja se postavIjaju u vezi sa ovim lekom.
Glavni nedostatak vigabatrina je pojava depresije, a po
vremeno i psihotickih poremecaja kod manjeg broja pacije
nata; druga nezeljena dejstva relativno su retka.
Vigabatrin je efikasan kod znacajnog broja pacije11ata
koji Sll rezistentni na druge antiepileptike, i moze da predsta
vlja vaZa11 napredak u terapiji epilepsije.
LAMOTRIGIN
Larnotrigin po svomfarmakoloskom delovanju podseea 11a
fenitoin i karbamazepin, iako 1m nije hemijski sHean. ~
n ei i .e ekscitatornih J
~kiselinli. Pokazalo se da, uprkos slicnom ehanizmu delo-_ 4
vanja, larnotrigin ima siri terapijski profil nego raniji lekovi,
sa znacajnom efikasnoscu kod absansnih napdQa. Glavna ne
ze!jena dejstva su mucnina, vrtoglavica, nesvestica i ataksija,
i reakcije preosetljivosti (osip, uglavnom srednj~ jaeine, ali
povremeno i tezi). Poluvreme u plazmi je oko 24 casa., bez
posebnih farmakokinetskih anomalija, i uzima se omlno.<
FELBAMAT
Felbamatje analog zastarelog anksiolitickog leka meproba
mata. Delotvoran je za napade u zivotinjskim modelima,
i ima siri klinicki spektar nego raoiji antiepileptici, ali je
njegov mehanizam delovanja na celijskom nivou jos nedo
votjno ispit:an. Ulbamat sIaJ:IQ d~I)J.iena natrijumske k.\l,u~le:t..
. malo deluje oa GABA, ali i.ai?iiya izx;esnlJ hlgkarln .kanala.
NMpA-receptora.(poglavlje 32). Izaziva akutna nezeljena
dejstva srednjeg stepena, uglavnom mucninu, razdraZljivost
i nesanicu, ali povremeno uzrokuje teske reakcije, kao 8to
su aplasticna anemija iii hepatitis. To je razlog sto je prepo
rueena upotreba ovog leka ogranicena sarno na oblik upome
epilepsije kod dece (Lennox-Gastautov sindrom), koji ne
reaguje na druge lekove. Poluvreme felbamata u plazmi je
oko 24 casa, i moze povecati koncentracije u plazmi drugih
antiepileptika koji se istovremeno daju.
GABAPENTIN
Gabapentinje dizajnimn kao prost analog GABA, koji bi bio
dovoljno liposolubilan da prode kroz krvno-moZdanu barije
ru. Pokazao se kao efIkasan antikonvulziv u nekoliko modela
na zivotinjama, ali, oa opste iznenadenje, ne deluje na GABA
receptore. On uopste ne deluje na natrijumske kanale. ~
pa il)hjbjra kakiUJmske kanale. i takoge se vezuje sa vis!.l.:..
~tom za specjficpo mesto u mo~gu, koie izgl~
Jltedstavlja sistem za tra!:2Port arniDokiselina i pojavlj\!je se~
II JJJuogiw RffllWuima i drugim ~1iiama. Nepoznate su posle
dice ovill cinjenica u odnosu na njegov mehanizam dejstva,
koji ostaje i dalje zagonetka. Nezeljena dejstva gabapentlna
(uglavnom sedacija i ataksija) pojavljuju se u manjem stepenu
nego kod mnogih drugih antiepileptika. Apsorpcija gabapenti
na iz intestinalnog trakta zavisi od sistema za transport amino
kiselina i pokazuje saturabilnost, sto znaci da sa pove6anjem
doze apsorbovana koliCina leka ne raste proporcionalno. Ova
osobina Cini gabapentin relativno sigumim lekom, bez neze
Ijenih dejstava koja su u vezi sa predoziranjem. Poluvreme
eliminacije iz plazme mu .Ie oko 6 casova, sIo zahteva dozira
nje 2-3 puts na dan. lzlucuje se nepromenjen urinorn i nema
interakcija sa drugim lekovima. Gabapentin ima ogranicenu
efikasnost kada se primenjuje samostaltH\ pa se uglavnom
daje kao dodatak terapiji. Takode se koristi kao analgetik za
neuropatske bolove (Pog. 40). Razvija se i prekursorski lek,
pregabalin, koji je delotvon1iji od gabapentina,
TIAGABIN
Tiagabin, analog GABA koji ima mogucnost da prode kroz
krvno-moZdallubarijeru, ~uje putem inhibicije preuzi
Jl1a1lja GABA od strane neurona i celija glije i predstavlja
proizvod racionalnQg dizajnirama lekova. On povecava eks
tracelulamukoncentraciju GABA, sto je izmereno u eksperi
mentima sa mikrodijalizom, j takode pojacava i produzava
sinapticke odgovore u mozgu koji se javljaju posredstvom
GABA. Tiagabin ima kratko poluvreme u plazmi i njegova
glavna neteljena dejstva su pospanost i konfuzija. Klinicka
delotvomost tiagabina joil nije dovoljno ispitana.
Novl antiepileptlci
Vigabatrln:
- detuje preko inhlblciJe GA!3A transaminaze,
- eflkasan kod pacijanata kodkojih ne deluje terapija
konvencionalntm lekovima,
- glavna nazeljena dajstva su pospanost, promena po
nasanja i raspolozenja.
Lamotrlgln:
- caluje putam inhibieije natrijumskih kanala,
- sirokterapijskl profit,
- glavna nazaljana dajstva su reakcije preosetljivosti
(posebno osip koze).
Felbamai:
mehanrzam delovan]a nepoznat,
- sirok terapijski profil,
- upotreba ograni6ena na upoma oboljenja, jer postojl
rizlk od teskih reakeija preosetljlvosti.
Gabapentin:
- mahanlzam delovanja nepoznat,
- siguran pri predoziranju zbog apsorpcije koja podleze
saturaciji,
snosti od mesta injiciranja. Koristi se za terapiju misi6
- izaziva relativno malo nezeljenih dejstava.
nog spazma koji se pojacava.
Tiagabin:
- inhibitor preuzimanJa GABA,
- nezeljena dejstva su vrtoglavica, nesvestica i konfu
zija,
- nije u potpunosti Ispitan.
nu mozdinu, izazivajuCi selektivnu inhibiciju polisinapticke
Topiramat:
- mehanizam delovanja kompleksan i nedovoljno pro
uOen,
- sli6an fenitoinu, sa manje nezeljenlh dejstava i jedno
stavnljom farmakoklnetikom,
Mefenezin se klinicki malo upotrebljava, iako se ponekad
- postojl rlzlk od teratogeneze.
daje u obliku intravenske injekcije radi smanjivanja akutnog
TOPIRAMAT
Topiramat je noviji lek, ciji mehanizam de;jstva izgieda da
ukljucuje po ~PQ svega naVede11(~ blokira natrijutl1ske
kanale, pqjacava delovanje GABA, blokira AMPA-recepto
ce i slabo inhibira karboanhidrazu. Po terapijskom spektm
sliean je fenitoinu i tvrdi se da izaziva mal1je teskH l1czeljena
dejstva, kao i da je lisen problematicnih fannakokinetskih
osobina koje ima fenitoin, Glavni nedostatak topiramata j e
to Mo je (kao mnogi antiepileptici) teratogen kod zivotinja,
pa ga ne treba davati zenama koje jos mogu da radaju. Ovaj
lek danas se preporucuje kao dodatak terapiji u upomim 81u
cajevima epilepsije. I
!
MISICNI SPAZAM IMIORELAKSANSI
SA CENTRALNlMDEJSTVOM...
Mnoge bolesti mozga i kicmene moZdine izazivaju poveca
nje misicnog tonusa, koje moze biti bolno i onesposoblja
vajuce. Primeri 8U spasticnost koja je rezultat pov'reda na
rodenju iii cerebrovaskulamih bolesti i paraliza izazvana po
vredama kicmene moZdil1e. Lokalna povreda Hi upala, kao
sto je artritis, moze da izazove jednako dejstvo, a i hronicni
bol u ledima takm1e je povezan sa lokalnim misi6nim spa
zmom.
Postoje odredeni lekovi sa centralnim delovalljem koji
snizavaju osnovni tonus misiea bez oZbiljnijeg uticaja na
sposobllost vremenski ogranicene voljne kontrakcije. Raz
lika izmedu voljnih pokrcta i osnovnog tonusa nije ostra,
pa ovi lekovi nisu potpuno selektivni. Kontrola poloZaja
(drzanja, stava) tela je, na primer, ugrozena mi~icnim relak
sansima sa centralnim delovanjem. Dalje, lekovi koji utieu
na motomu kontrolu deluju i na centralni nervni sistem, a
pospanost i konfuzija veoma BU cesta nezeljena dejstva ovih
lekova. Glavni lekovi koji se koriste za kontrolu misicnog
tonusa su;
mefenezin i srodni lekovi,
baklofen,
benzodiazepini (videti Poglavlje 36),
botulinski toksin (videti Poglavlje HI); ubrizgan u mi
sie, ovaj neurotoksin izaziva dugotrajnu paralizu, u zavi"
MEFENEZIN
Mefenezinje aromaticni etar koji deluje uglavnom na kicme
ekscitacije motomih neurona. Zato veoma jako inhibira re
fleks fleksora, bez uticaja na tetivni refleks, koji jc mono
sinapticki i uklanja decerebracioni rigiditet. Mehanizam
delovanja ovog leka na celijskom nivou jos je nepoznat.
miilicnog spazma izazvanog povredom. 559
 POGLAVlJE 4: NERVNI SISTEM

/ '\
Tabala 39.1 Osoblne glavnih antleplleptlka

Mehanium delovanj. Glavne Indlkliclje Glavn. ne!ellena Farmakokinetlka

Lekovi
deJstva
NatrlJumski GABA,' Oslalo
kanal -receptor kanal

Fenlloin ++ Svi tipavi epilepsije Atakslja, vrtoglavica Poluvreme elimln8clje

iZUZ8vabsansnih HipertrofiJa desni -24h
napada Hirzutizam Salurallilna klnellka i
MegaloblaSlna UIIO nepra!vidljivl
anemlJa nivoi u plazmi
Fetalne malformacije Caslo je po\febno
Reekcije praeenje koncen

I
i
proosetIjlvosn 'lracIja u pJazmi

Karbamazepin' ++ Svi tipovi ~plJepsije Saeedja, aleksi]a Poluvreme

izuzev absansnih Zamueenvld elimlnacije
napada \, \ Retem;ija vede 12-18h (dtd:e
Posebno epil~ije Rllllkcije iniciialno)
sa fokusom U, preosetlJivosti Jaka indukeiJa
temparalnom\ , ,Leukopenija, mikrozomalnih
lobusu mOlge o~teCenja enzime i Z!lto
(Takoc!!, sa , jetra (ratko) rilik od Interakcija
upotrebljava kod sa drugim lekovima
trigeminalne
nautalglja)
Naj~ra koriiCenl
antiepileptlk

Valproat + ?+ IOhlbiciJa Skoro $vl \lpovl , U prlndpu, reds nego Poluvreme

GABA epUepslje kod druglh lekova ellminaciJe 12-15h
transaminaze uklJuooju11 MuOnlna
absBnsne napade Gubitak kose
Uva6avanja telasna
mllSe
Fetalne "~,,~,,,ao'JQ
Etosuksimid' ++ Absansnl napedl . Muenina, anorekslja Dugo poluvreme
Moze izazvati Promena elimiliaciJe (- 60h)
pogor~anJe toni&o ' raspolozenJa
-klonl&lh napada Glavobolja

Fenobarbllon' 7+ + Svi lipovi apilepsije Sedacija, depresija Dugo poluvreme

izuzevabsansnih Kontraindlkovan
napada ked porflrije (kea I svl
drugl barb~uratl;
PoglaVlje 36)
eliminacije ( > EiOh)
Jake indukcija
mlkrozamnih
enzlma I zala rl;tlk od
interekcija sa drugim
lekovima (npr. sa
ftlnitolncm)

Benzodla;<epini: ++ Svl tipovi epllapslje Sedacije Videti Paglavije 36

npr. Diazepam se daje Sindrom prekida
klonazepam, intravanski radi terapiJe (videli
klabazam, kontro:a status Poglavlje 36)
diazepam ,/I.

Vigabatrin Inhlbicija Svl tipavi apllepsije Kratko poluvreme

Sedacija
GABA Pokazaa sa kao ellmlnacija, ali
Promena panasanja
transaminaze efikasan kod dugotrajna ihhlblclja
i raspolo~enja
pacijenata enzima
(povremeno pslhoza)
re;zistenlnlh
Ose6enja vldnog palja
ns druga lekave,
Lamotrlgln ++ 1+ Inhlbiclja Svl tipavi epllapslJe Vrtoglavica, Poluvrama eliminaclja
atputan)a nesvestica 24-36h
glutamate Sedaclja
Koznaospa

Gabapantin 1+ Jo~ nije dovoljno MalobroJna nazeljena Poluvrame ellminacija

Ispitan dajslva, uglavnam 6-9h
sedaclja

'OkskarbaDpln, noviji lak, sllean je. Tvrdi sa da izaziva manje nezeljinih dejstava.
'Trlmetadlon je sllCan elosuksimidu po tome sto daluja selektivno protiv absansnlh napada, Zbog vece taksltnostl tnmetadiona (posebno zbog rlzlks ad \esklh reakcija preo
setljivostl), etosuksimid g8 je uveliko zamenio u k1ni&oj upotrebi.
'Prlmldon js farmakofo~kl slil:an fenobarbltonu j u organizmu sa metaboli~ u fenobarblton. Primldon nema lzrazltih prn<lnosti i easce izaziva raakelJIl preoselljivostl, pa sa
zata danllS rn<\e upotrebljava,
Videti tekst za detal)a u vezl novijih antiepileptike (felbamal, tlagabln, top!ramat), ko)1 jos nisu u potpunosti ispitan!.

560 \.

BAKLOFEN
Baklof{!J1 (videti PoglavJje 32) je hlorofenilski derivat
GABA, izvorno pripreman da naJikujc Jipofilnim GABA
agcnsima da bi se olaksao prolazak kroz krvno-ll1ozdanu ba
rijem, s1.o sarna GABA ne moze. Baklofcn je selektivni ago
nist presinaptickih GABAll,receptora (videti Poglavlje .32).
Antispasticko deloval1je baklofena upravJjeno je uglavnol11
l1a kiCmenu mozdinu, gde inhibira i l11011osinapticku i polisi
napticku aktivaciju motomih neurona.
Efikasan je kada se uzima oralno u toku terapije spastic
nosH koja prati l11ultiplu sklerozu iii povrede kicme. Medu-
REFERENCE I DODATNA LlTERATURA
Binder D K, Croll S D, Gall C M, Scbarfman H E 200 I BDNF and epilepsy:
too mucb of a good tbing? Trends Neurosci 24: 47-53 (Novije ideje 0
mogucqj ulozi BDNF u epileptogenezi)
Eadie M J, Vajda F J (cds) 1999 Handbook of experimental pbarmacology,
vol. 138: Antiepileptic drugs: pbarmacology and tberapeutics. Springer,
Berlin (Karistan zbornik clanaka koji pokrivaju sve aspekte antiepilep
tika)
Hopkins A, 8boIVon S, Cascino G 1995 Epilepsy, 2nd edn, Cbapman &
Hall, London (Sveabuhvatan udzbenik opiiteg t!pa)
Jarrott B 1999 Epileptogenesis: biochemical aspects. In: Eadie M J, Vl\ida F
J (eds) Antiepileptic drugs: pharmacology and therapeutics. Handbook
of experimental phannacology, Springer, Berlin, vol. 138, pp. 87-121
(Revijski Clanak koji opisuje moguce neurohemiiske mehanizme koji su
u osnovi epi/epsije - mnogo pretpastavki)
Kuhnann D M, Asztely F, Walker M C 2000 Tbe role of mammalian iono
tropic receptors in synaptic plasticity: LTP, LTD and epilepsy, Cell Mol
Life Sci 57: 1551--1561 (PovlaCiparaTelli izmedu epileptogeneze i dru
gih dobro ispi/anihfOlwi sinapticke plas/lenosti)
ANTIEPILEPTICI
tim, ovaj lekje neefikasan za lecenje cerebralne spastitnosti
izazval1e povredarna l1a rodenju.
Baklofen izaziva razlicita nezeljena dejstva, posebno po
spanost, motornu inkoordinaciju i mucninu, a moze da utice
ina ponasanje, Nije delotvoran u terapiji epilepsije.
KANABIS
Postoje sporadicni dokazj da pusenje kanabisa (Poglavlje
41) ublazava bolne misicne spazme koji se javljaju kod mul
tiple skleroze, Jedno kontrolisano ispitivanje na putu je da
to i naucno proceni, sa osvrtom na phanje legalizacije propi
sivanja kanabisa na refept u ove svrhe.
\
Levy R H, Mattson R H, Meldrun1 B S, Dreifuss F E, Penl)' J K (OOs) 1995
Antiepileptic drugs, 4tb OOn. Raven Press, New York (Sveobuhvatan
udibenik opJteg lipa)
Uischer W 1999 Animal models of epilepsy and epileptic seizures. In: Eadie
M J, Vajda F J (eds) Antiepileptic drugs: phannacology and therapeu
tics, Handbook of experimental pbarmaco\ogy, Springer, Berlin, vol.
138, pp 19-62 (Sveobuhvatan pregledni clanak)
Macdonald RL 1999 Cellular actions of antiepileptic drugs. In: EadieM J, Va
jda F J (eds) Antiepileptic drugs: pbarmacology and therapeutics. Hand
book of experimental phannacology, Springer, Berlin, vol. 138, pp 123
150 (Do/IaI' revifski c/a/lak kaj! obuhvata informacije 0 novim lekovima)
Meldrum B 8 1996 Update on the mecb!ll1ism of action of antiepileptic
drugs. Epilepsia 37: 84-8 II (Odliifan revijskl clanak koji ukratko priJw
zuje savremena saznanja 0 mehanizmima)
Willoughby J 0 1999 Epileptogenesis: electropbysiology. In: Eadie M J,
Vajda F J (eds) Antiepileptic drugs: pbarmacology and tberapeutics,
Handbook of experimental pbarmacology, Springer, Berlin, vol. 138,
pp 63-85 (Revijski if/anak)
561

 Analgetici
Pregled 562
Neuralni mahanizmi bolo 56~
.' .. . . . \"
- Noclcepfivnl aferenlnl neurom,\ 562
- Modulaclja nocicapllvnog put~ 563'
- Nauropatskl bol 566 . "
- Boll nocicepclja 567
- HemiJski medljatorl nociceptlvnlh puteva 567
':'" Tronsmltfni I modulatori noclceptlvnlh
puteva 570
Analgeticf 512
- lakovl sllcni morflnu 572
- Ostall oploldnl analgetlcl 581
- Oploldnl antagonlsti 582
- Ostali analgetlckl lekovi 583
Novlji prlstupi 583
PREGLED
801 moze da onesposobi mnoge bolesnlke, a kontrola
bola iedan ie od naJznacajnijih terapljskih priorlteta.
U ovom poglavlju razmatramo neuralne mehani
zme odgovorne Zel razlielte vrste bola, kao i razlielte
lekove koji se koriste za njihovo ublazavanje. "Klasicni"
analgetic!, uglavnom opi)atl i nasteroidnl antiinflama
torni lakov! (Poglavlle 16). potleu Iz prirodnih i%Vora koji
su I<oriseenl vekovlma. Prirodna supstance, elji au glav
I'll predstavnicl mortin i aspirin, jos uvel< Imalu slroku
prlmenu, ali razvijen ja i valik! brol sintetsldh ledinjenja
koji imail.! isti mehanlzam delovonja. U ovom poglavlju
bice oplsani opioJdni analgetlci. Dalje. razmotrl6emo
razne drugs grups lekova, koo sto au antldepreslvl
(npr, amitriptilin) i ontlepileptiekl lakovl (opr. korbama
zep!n), eija je efikasnosf protlv odredenih tipova bola
dokazana u klinlckim Ispltlvanjima. Konacno, tokom
devedesetlh godina, sa napretkom istrazlvanja I sazna
nje 0 neuralnlm mahanizmlmo bola, doilo ie do otkri
Co velikog broJa novlh potencijalnih cllJnih mesia za
delovanJe onolgetika. Na kraju ovog poglavtjo ukrotko
.62 cema opisatl i neke od ovlh novlh prisfupo.
NEURALNI MEHANIZMI BOLA
Bol je subjektivni osecaj koji je vrlo teSko taeno definisati,
iaka Bvi mamo sta se pod tim podrazumeva. Obieno predsta
vlja direktan odgovor na stetnu pojavu koja prati ostecenja
tkiva, kao sto BU povreda, upala ill karcinom. Jak bol mo
ze nastati i nezavisno od bilo kog predisponirajuceg fakto
ra (npr. trigeminalna neuraJgija) iii moZe perzistirati dugo
nakon izlecenja povrede (npr. fantomski bol pos]e gubitka
iii amputacije eklstremiteta). Bol nastaje i usled oiteeenja
mozga iii nerava (npr. nakon sloga iii herpesne infekcije) i ta
kva boloa stanja, koja nisu direktno povezana sa povredom
tkiva, yrlo su cesta i mogu onespoBobiti bolesnika Hi neiniti '
da se lose oseca; u principu, tu malo pomahl standardni anal- .
getiei, za razliku od bola ciji je neposredni uzrok pomat.
Tada je neophodno bol posmatrati kao poremecaj neurolos
ke funkcije, sto se pre moze uporediti sa s4izofrenijom ili
epilepsijom nego sa ,,normalnim" odgovorom na povredu
tkiva. Zbog toga je korisno raz<!:vojiti dye komponente, koje
mogu, pojedinacno iii zajedno, biti uk:ljucene u patoloska
bolna stanja:
1. perifemi nociceptivni aferentni neuron, koji aktiviraju
~tetni nadraZaji.
2. centralni mehanizmi, preko kojih aferentni ulazni signali
stvaraju osecaj bola.
Dobra objasnjenja neuroloske osnove bola mogu se na6i u
sledecim clancima: Besson and Chaouch (l987) i Wall and
Melzack (1999).
NOCICEPTIVNI AFERENTNI NEURONI
U normalnim uslovima bol se objanjava elektricnoil1 aktiv
no~cu u perifernim nervima, i to u njihovim primamim afe
rentnim vlaknima malog precnika (Raja et aI., 1999). Ovi
nervi imaju senzome zavrSetke u perifernim tkivima i akti
viraju se razlicitim draZima (mehanickim, termickim, hemi}
skim; videti Cesare and McNaughton, 1997; Julius and Bas
baum, 2001), Oni se razlikuju od ostalih vrsta mehaniekih
i termickih receptora po svom visokom pragu osetljivosti,
po~to ih aktiviraju samo stimulusi velikog intenziteta, koji
su dovoUni da izazovu ostecenja tkiva. Pracenje aktivnosti
pojedinacnih aferentnih vlakana kod !judi pokazalo je da sti
mulusi koji su dovoljno jaki da pobude ova mala aferentna
vlakna takode izazivajui oseeaj bola. Vecina ovih vlakana
 BU nemijelinizovana C-vlakna, sa malom brzinom provodJji
vosti \ mis); ta grupa poznata je kao C>polimodalni noel
ceptori. Preostala!lll mijelinizQvana vlakna (Ao), koja imaju
ve6u brzinu provodljivosti, ali odgovaraju na slicne perifer
ne stimuluse. ]uko postojc razlike izmedu vrsta, vecina C.
vlakanR 11 perifemim nervima povezalla je sa polimodalnim
noeiceptivnim zavfseeimu. Aferentna vlakna 1Z lnisica i unu
traih,jih organa takode prenose nociceptivnu infonnaciju.
Unervima ovih tkiva, vlakna AD su povezana za mehanore
ceptore visokog praga osetljivosti, dok BU nemijeJinizovana
vlakna povezana sa C-polimodalnim nociceptorima, kao sto
su oni u kozi. I sno (hiperalgezijaJ, prima signal sa dye stanke istovreme
Eksperimenti oa Iju4ima., u kojima su elektrode za sni
manje iIi stimulaciju prikljut:ene na senzome nerve koze,
pokazali su da aktivnost ti A&-vlaknima izaziva ose6aj os
trog, jasno lokalizovanog b<:!a. Aktiviranje C-vlakana izazi
va tup, zare6i boL . ta, sto ce biti u daljem tekstu detaljnije objasqjeno. Neki od
Kod mnogih patoloskih stanja povreda tkiva je neposred
ni uzrok bola, a to ima za posledicu lokalno otpu~tanje niza
hemijskih agenasa za koje se pretpostavlja da deluju na ner
vne zavrsetke tako sto ih ili direktno aktivirhju Hi povecava
ju njihovu osetljivost na dmge vidove stimulacija. Farmako
loske karakteristike nociceptivnih nervnih zavrlietaka bioc
detaljnije razmotrene u: daljem tekstu.
Tela 6elija spinalnih nociceptivnih aferentnih vlakana
postavljena su u ganglijama zadnjeg korena. Vlakna ulaze
u kicmenu moZdinu preko dorzalnih (zadnjih) korenova j
zavrsavaju u sivoj masi zadnjih rogova (stika 40.1). Veeina
nociceptivnih aferenata zavrsava se u povrsinskoj regiji zad
njeg roga. C-vlaJma i neka A8-vlakna inervgu tela 6eJija u
laminama I i II. Druga A-vlakna prodiru dublje u zadnji rog
(lamina V). Od celija u laminama I i. V polaze glavni projek
cioni putevi lz zadnjeg raga ka talamusu.
Ncmijelinizovani aferentni neuroni sadrZe nekoliko
neuropeptida (Poglav\je 13), narocito supstaneu P i peptid
vezan za gen za kalcitonin (calcitonin gene-related peptide
- CGRP). Oni se oslobada;ju kao medijatori iz centralnih i
perifemih nervnih zavrsetaka i igraju vaznu ulogu u patolo
giji bola.
MODULACIJA NOCICEPTIVNOG PUlA
Akutni bol 5e dobro objasnjen 1.1 S011811.1 l10cicepcije ree Je
o sllaznom stetnom stimul1.1su koji izaziva intcllzivan nepri
jatan ose6aj. Nasuprot tome, vcc;iua qronicnih bolnih
udruzena je sa devijacijama normainog fizio.loskog puta,
sto izaziva hiperalgeztJu (povecan stepcn bola zb<Jg hlagog
stetnog stimulusa), alodintJu (bol iZAlzvan stimulusom koji
ne iZ<tziva ostecenje) iii spontani bol koj1 nastaje bez pre1
hodnog stimulusa. Ovo se moze uporediti sa starlm radio
aparatom koji pocinje odjednom da svira l1ekontrolisano gla
no (alodinija) iIi proizvodi neartikulisane zvuke i zviZduke
(spontani bolni grcevi). Ovi poremeeaji 113 liniji transmisije
postepeno se razjasnjavaju u smislu odredivanja raz!icitih
tipova pozitivne i ncgativne modulacije nociceptivnog pu
osnovnih mehanizama navedeni su na slid 40.2,
HIPERALGEZIJA I ALODINIJA
"Svako ko je do~iveo opekotinu iii uganuo I:lanak. pretrpeo je
hiperaIgezijll i alodinijll. Hiperalgezija obuhvala senzitizaciju (po
vecanje osetljivosti) perifemih nociceptivnih nervnih zavr~etaka i
centralnu facilitaciju (olak~avanje) transmisije nil nivou zadnjeg
roga i talamusa . promene k~ie su obuhvl:leene terminom neuro
Definise se kao bol koji traje duze od povrede tkiva koja mu pre
thodi. Veliki broi klinickih bolnih stanja spada \I ovu kategoriju.
Disocijacija bola od ~tetnog nadrazaja najbolje se ocitava kroz
"fantomskj" bol, koji se javUa nakon amputacija ekstremiteta i
moze biti vrlo jak. Bol se uglavnom ne moze ublaziti injekcijama
lokalnog anestetika, ~to ukazuje na to da elektricna aktivnost u
aferentnim vlaknima nije njegova esencijalna komponentn. Druga
krajnost je stetn! nadrazaj bez bola; postojl velikl broj detaljno do
kumentovanih izvestaja 0 misticima j zabavljacima koj! se izlaiu
uzasavajuciln isku~enjima sa nozevima, uzarenim ugljem, ekseri
ma i kukama (!Ito neospomo izaziva masivan aferentni nadrazaj),
bez ocigledno izraienog bola.
A~-vlakna
C-vlakna
563


NOCICEPTIVNI PUT
,..-4'....._ " ' - - - - - Inflamaclja - - - -
Slika 40.2 Pregled modulatornlh mehanizama noclceptlvnog puta. (5-HT, 5-hloroksitriptamln; NA, noraOranalin; BK,
braOikinin; PG, prostaglandin!; NGF, nervni faktor rasta; Sp, supslanca P; CGRP, peptio vezan za gen za kalcitonin; GABA,
gama-amiriobulama kisal1na; NSAIL. nasleroidni antilnflamatorni lekovi: NO, azol oksid)
plasticnost. Periferna komponenta rezultat je delovanja medijatora
kao sto je bradikinin, prostaglandini, itd., koji deluju na nervne za
vrnetke (videti dalji tekst). Centralna komponenta ogleda se u faeili
taeiji sinapti~ke transmisije, to je dobro prou~eno u zadnjim rogo
virna ki~ene moMille (videti Yaksh, 1999). Sinapti~ki odgovori
neuron a zadnjih rogova na nociceptivne nlazne signale pokazuju
"wind-up" fenomen (fenomen povecavanja impulsa posle uzastop
nih nadrafuja), tj. sinapti~ki potencijali ravnomerno povecavaju
amplitudu sa svakim stimulusom - kada se upueeni stimulusi pona
vljaju u fiziolol!kim frekveneijama (slika 40.3). Ovakva facilitaeija
transmisije koja zavisi od aktivnosti ima mnogo zajedni~kih osobi
na sa fenomenom dugotrajlle potencijacije u hipokampusll, koji .Ie
opisan u Poglavlju 32, a sli~ni su i hemijski mehanizmi koji su u
njenoj osnovi (McMahon et aI., 1993; slika40.3). U zadnjim rogo
virna, facilitaciju hlokiraju antagonisti NMDA (N-metil-o-asparat)
receptora, kao i antagonisti supstance P, trallsmitera spore ekscitaci
je koji osiobadaju nociceptivni aferentni neuroni (videti prethodni
tekst) i inhibitori sinteze azot oks ida (NO). Supstanea P proizvodi
spor depolarisui odgovor u postsinapti~koj celiji, koji se razvija
pei ponavljanoj stimulaciji; smatra se (kao i kod dugotrajnepotenci
jacije; videti sHku 32.6) da supstanca P poveeava transmisiju preko
NMDA-receptora. Ovo ima za posledicu influks Ca'+ i aktiviranje
NO sintaze (Poglavlje 14), gde oslobodeni NO sluZi da pospesi
transmisiju mehanizmima koji jos uvek nisu dovoljno rasvetljeni.
Supstanca P i CORP, oslobodene iz primamih aferentnih neurona,
takode deluju na periferiji, potpomazu6i inflamaciju delovanjem
na krvne sudove i 6el\ie imunog sistema (Poglavlje 15). Ovaj me
64 hanizain, poznat kao neurogena injlamacija, sluZi da pojaca i odr::1.i
NISHOD",
INHIBITORNI ~ Opijati
;
v
I I
upaInu reakciju i pratecu aktivaciju nociceptivnih aferentnih vlaka
na. Postoje dokazi da ovi procesi (saZeti naslici 40.2) ueestvnju i
u patolo~koj hiperaigeziji (npr. onoj koja je vezana za inflamatomi
odgovor), gde je poznato da se javlja eentralna facilitacija (Coderre
et al., 1993). Drugi mehanizmi takode mogu da doprinesu eentral
noj facilitaciji. Nervni faktor rasta (nerve growth factor - NGF),
medijator sliean citokinima koji stvaraju perifema tkiva, posehno
kod tipale, specificno deluje fia nociceptivne aferentne neurone,
poveeavajuci njihovu elektril:nu ekscitahilnost, hemosenzitivnost
i sadrZaj peptida. Takode pospesuje tonniranje sinaptickih konUlka
tao Poveeano stvaranje NGF moze predstavljati vazan mehanizam
pomou kojeg so pospesuje nociceptiyna transmisija pri ostecenju
tkiva, s10 dovodi do hiperalgezije (McMahon, 1996). NOF i drugi
inflamatorni medijatori povecavaju ekspresiju gena u senzorskim
neuronima; geni kod kojib dolazi do usbodne regulacije ukljucuju
one koji kodiraju prekursore neuropeptida, receptore i kanale i ~iji
je sveukupan efekt facilitacija transmisije na prvom sinaptWkom
releju u zadnjim rogovima.
SUBSTANTIA GELATINOSA
I TEORIJA KONTROLE ULAZA (VRATNICA)
Celije lamine II zadnjih rogova (substantia gelatinosa, SG)
uglavnom su kratki inhibitomi intraneuroni koji S6 protem
u laminu I i laminu V. Oni reguHsu transmisiju na prvoj si
napsi nociceptivnog puta, izmedu primarnih aferentnih vla
kana i transmisionih neurona spinotaiamickog tJakta. Ova
 ANAlGETICI

POJEOINACNI STIMULUS PONAVLJANA STIMULACIJA

Kontrola Antagonist NMDA receptora

Antagonist NMDA receptora

o.smvL
1.0 s

Sllka 40.3 Efekt antagonista glutamata i supstance P na nociceptlvnu transmislju u kicmenoj moidini pacova. Upa
la $ape pacova izazvana je ultraljubi6astim zraeenjem 2 dana pre eksperimenta - praces ko]! lzaziva hlperalgezlju i facilitaciju
ki~mene mo~dine. SinapUcki odgovor belezen je na nlvou pradnjeg korena, kao odgovor na stimulaciju C-vlakana u dorzalnom
(zadnjem) korenu pojedinacnim stimulusima (Ievo) iii ponavljanim stlmulusima (desno). Prlkazan Ie efekt antagonlste NMOA re
ceptora DAP5 (Poglavlje 32) i antagoniste supstance P, RP 67580 (selektivan za tahikininske NKf rec9ptore). Oba antagonista
redukovala su SpON komponentu sinaptickog odgovora (zapl$i sieve strane) kao i wind-up (povecavanje impulsa) u odgovoru
na ponavljanu stimulaciju (zapisi s desne strana). Ovi afekti mnogo su manje izrazeni kod normalne zivotinja. Shodno toma, i
glutamat, kOj! deluJe na NMDA receptore, kao i supstanca P, kOja deluje na NK2-receptore, ukljuceni su u noolceptlvnu transmlsi
ju, a njihov efekt sa pojacava kao rezultat inflamatorne hiperalgezije. (Podacj dobijeni IJubaznoscu L. Urban j S W Thompson)

funkcija cuvara ulaza podstaklaje stvaranje "teorije kontro
Ie ulaza (vratnica)" koju su predlozili Wall i Melzack, 1965.
godine. Prema njihovom videnju (rezime na slid 40.4) SG
celije odgovaraju j na aktivnost aferentnih vlakana koja ula
ze u moZdinu (sto omogucava da dotok impulsa preko jedne
grupe aferentnih vlakana reguli~e transmisiju impulsa preko
drugib puteva) i na aktivnost descendentnih puteva (videti
dalji tekst). SG je bogata i opioidnim peptidima i opioidnim
receptorima i moze predstavljati znacajno mesto delovanja
lekova slicnih morfinu (videti dalji tekst). Dalja istraiivanja
donela su jos detalja u pogledu strukture sistema zadlljeg
roga kicmene mozdine koji je shematski prikazan na slid
40.4 (Fields and Basbaum, 1(94) ijasno je daslicni "ulazni"
mehallizmi funkcioni~u i u talamusu.
lz spinotalamickog trakta, vlakna se protem i fonniraju
sinapse uglavnol11 u ventralnim j medijalnhn delovima tala
musa sa celijama koje imaju aksone koji se protezu do so
matosenzomog korteksa. Narocito u medijalnom talamusu,
veHlei broj celija pruia specifican odgovor na stetne stimulu
se koji deluju na periferiji, a lezije u OVO] oblasti izazivaju
analgeziju. Funkdonalne imaging studije na budnim (neane
stetisanim) ispitanicima (Rainville et aI., 1997) ukazuju na
to da afektivna komponenta bola ukljucuje specificnu regiju
korteksa (gyrus cinguli), odvojenu od somatosenzomog kor
teksa (cije lezije ne sprecavaju oseeaj bola, ali mogu kvalita
tivno da ga modifikuju).
DESCENDENTNA INHIBITORNA KONTROLA
Kao sto je vee pomenuto, rushodni putevi sacinjavaju jedan
od mehanizama koji kontrolisu transmisiju impulsa u zad
njem rogu (Fields and Basbaum, 1994). Kljucni deo ovog
sistema je periakveduktalna siva zona (periaqueductal grey
area PAG) mezencefalona, mala oblast sive mase koja
okruzuje centralni kana!. Reynolds je 1969.godine ustano
vio da elektricna stimulacija ove oblasti mozga kod pacova
izaziva dovoljno snaznu analgeziju da se moze izvrsiti abdo
minalni hirurskj zahvat, bez anestezije i bez izazivanja bilo
kakvog izrazenijeg odgovora. Pri tome, ocuvana je osctlji
yost koja nije vezana za bol. PAG dobija ulazne signale iz ve
likog broja drugih oblasti rilozga, ukUucujuci i hipotalamus,
kOlteks i talamus i smatra se da to predstavlja mehanizam
kojim kortikalni i drugi ulazni signali kontrolisu nodceptiv
ne "vratnice" (ulaz) u zadnjem rogu.
Glavni nervni put koji se aktivira stimulacijom PAG pr
vo ulazi u oblast prodliZelle moZdine u blizini sredl1ie linije,
poznate kao nucleus raphe magnus (NRM). Odatle, preko
vlakana ulazi u dorzolateralni funikulus kicmene mozdine,
koji fonnira sinapticke veze sa intemeuronima zadnjeg roga.
Glavni trans miter na ovim sinapsamaje 5-hidroksitriptamin
(5~HT), a intemeuroni zatim deluju kao inhibitod praz.nje
nja spinotalamickih neurona (slika 40.5). Sam NRM prima
signal od spinotalamickih neurona, preko susednog nucleus 56_5_ _
 S!stem
kontrole ulaza
Descendentn!
inhibitorni
putev!
Nociceptivni
aferenti
(CIAO)
Mehanoceptori
(AP)
Silks 40.4 Shematski dijagram sistema kontrole
ulaza (vratnica). Ovaj slstem regufise prolazak impul
Sa Iz perifernlh aferentnlh ylakana u talamus preko tran
smisionih neurona koji potieu iz zadnJeg roga. Neuroni
u predelu substantia gelatinosa (SG) zadnjeg roga de-'
luju tako ito inhibiraju puteve transmisije. Inhlbltorne In- . .
temeurone aktiviraJu descendentn! Inhibitorn! neuroni iii
nenociceptivni aferentni signali, a inhibita lh nociceptivni
signal C-v/akana; takO, konstantna aktivnast C-vlakana
pospesuje ekscltaciju transmisionih 6elija nociceptivnlm
iii nenociceptivnim signa lima. Ova autofacilitacija izaZiva
uzastopne serije prainjenja u nociceptivnim aferentnim
vlaknima, ito sve vise povecava efikasnost u aktlviranju
transmisionih neurona. Detalji intemeuronsklh puteya nl
su prikazanL (Melzack R, Wall PD, 1982; The challenge
of pain, Penguin, Harmondsworth)
reticularis paragigantocellularis (NRPG), tako da ovaj de
seendentni inhibitomi sistem moze da formira deo regula
tome povratne sprege, kojom se kontroli~e transmisija kroz
zadnji rog u skladu sa intenzitetom aktivnosti koja dospe u
talamus.
Nishodni inhibitorni put je verovatno varno mesto delo
vanja opioidnih analgetika (videti dalji tekst). I PAG i SG su
izuzetno bogati neuronima koli sadrZe enkefalin, a opioidni
antagonisti, kao sto je nalokson (videti sledece odeljke), mo
gu spreciti analgeziju izazvallu elektrienom stimulacijom. To
ukazuje da opioid11i peptidi mogu da fimkeioniu kao tran
smiteri u ovom sistemu. Fiziolo!lka uloga opioidnih peptida
u regulaciji transmisije bola vrlo je kontroverzna, uglavnom
zbog toga sto u normalnim uslovima nalokson ima relativno
slab efekt na prag bola. U patoloskim'uslovima, pak, kada je
prisutan stres, nalokson izaziva hiperalgeziju, to ukazuje 11a
to da je opioidni sistem aktivan.
Postoji takode i noradrenergieki put iz zone locus eeru
leus (Poglavlje 33), koji ima sHean inhibitomi efekt na tran
;66 smisiju u zadnjem rogu (slika 40.5).
- Noradrenalin
NocicepUvni
aferentni neuron
Slika 40.5 Descendentni kontrolnl sistem sa pri
kazanim glavnim mestima deiovanja opioida ns iran
smisiju bola. Opioidi pobuduju neurone u periakveduk
talnoj sivo] masl (periaqueductal grey matter - PAG) I
U zoni nucleus reticularis paraglgantocellularis (NRPG),
ko]1 se prot~u u rostroventralnu medulu, kola obuhvata i
nucleus raphe magnus (NRM).lz NRM, neuroni koj! sadr
ie 5HT i enkefaline prelaze u substantia gelatinosa zad
njem rogu i vrse inhibitorni uticaj na transmisiju. Opioidi
takode deluju direktno na .zadnji rog, kao I na periferne
zavrs.etke noc!ceptivnih aferentnih neurona. Locus ceru
taus (LC) salje noradrenergicke neurone u zadnji rog, ko
Ji takode inhibiraju transmisiju. Putevi prikazani na ovom
dijagramu vrlo su pojednostavljeni, ali daju opls opste
organizaciJe supraspinalnih kontrolnlh mehanizama. Pla
vo osenceni prayougaonici predstavljaju oblasti bogata
opioidnim peptidima. DLF, dorzolateralni funiculus; 5-HT.
5-hldroksltriptamin. (Detaljnije informacije - Fields and
Basbaum, 1994),
NEUROPATSKI BOL
Neurolo~ko oboljenje koje zahvati senzomi put moze iza
zvati jak hronieni bol - nazvan neuropatski bol- koji nije
vezan ni za kakvu povredu perifemog tldva. Ovo se javlja
kod poremecaja eNS, kao to su !llog iii multipla skleroza,
Hi kod stallja vezanih za ostecenja perifemog nerva, kao ~to
su mehanieka otecenja, dijabetieka neuropatija Hi herpes
zoster. Patofizioloki mehanizam koji lezi u osnovi ove vr
ste bola nije poznat, iako se smatra da je jedan od faktora
i spontana aktivnost u 0!lte6erum senzorskim neuronima.
Simpatieki nervni sistem takode ima vaZnu ulogu, posto OS
teceni senzomi neuroni mogu eksprimirati a-adrenergicke
reeeptore i razviti ()setljivost na noradrenalin, koji 11e pose
duju u normalnim okolnostima. Dakle, fiziolo~ki stimulusi

Modulacija transmislje bola
1"ransmisija u zadnjim rogovirna kiemene mozdine pod
laze razliCitim rnodulatormrn uticajima, koji cine mehani
zam "kontrole ulaza".
Descendentni put iz srednjeg rnozga j mofdanog stabls
vrsi sOOfan inhibitomi uticaJ na transmisiju u zadnjem
rogu. Elektricoo stimulaclja periakveduktalne sive mase
srednjeg mozga izaziva analgeziju putem ovog mahan i
zma.
1"a descendentna tnhibicija \/TS! se uglavnom posred
stvom enkefalina, S-HT. noradrenalina i adenozina. Opl
o19.i.. izazivaju analgezijUdEiiimT8no-akt,virinfem~vihSiJa:
-inlh putanja, delimiCno inhibi9jomJransmisije u zadnjem
---~- ~---~~-
. rogu, a delimicno inhibicijom ekscitacije nervnih zavrseta-
.~~iia-p.~r!f~Ji. "'-_.. .........~-..- .. -.---~-'-.
Ponavljana aktivnost C-vlakana pospesuje trsnsmisiju
kroz zadnjl rog ("wind-tip") mehanizmima koji ukljueuju
aktiviranje receptors NMDA i supstance P.
koji p09uduju simpaticke odgovore mogu izazvati jaIc bol, a
ovaj fenomen se klinicki opisuje kao hoI posredovan simpa
tikusom (sympathetically mediated pain). Neuropatski bol,
koji je sastavni deo mnogih tip ova klinickog bola (ukljucu
juci i uobicajena stanja kao sto)e bol u ledima, bol usled
karcinoma kao i bol posle amputacije), vrlo se tesko kontroli
se standardnim analgeticima. U da\jem tekstu se razmatraju
potencijalne nove mete delovanja lekova.
BOL I NOCICEPCIJA
TKao 510 je ranije nag\a~eno, percepcija stetnih stimulusa (koja se
naziva "nocicepcija", prema Sherringtonu) nije isto ~to i bol, koji
predstavlja sUbjektivan oseeaj j ukljucuje i snaznu emotivnu (afek
tivnu) komponentu. Intenzitet bola koji izaziva odredeni stimulus
zavisi od velikog broja faktora, a ne samo od samog stimulusa.
Oseea] probadanja u grudima izaziva mnogo jaCi bol ako se javi
spontano kod coveka srednjih godina nego ako ga dvogodi~nje de
te ubode u grudi ostrom palicom. Nociceptivna komponenta moze
biti vrlo sliena, ali afcktivna komponenta se prilicno razlikuje. Pri
testiranju analgetika nil. zivotinjama obicno se meri nocicepcija i te
stira se reakcija zivotinje na blaz.i bolan stimulus, cesto mehanieki
iii termicki. Takva merenja ukljucuju test u kome se meri vreme ko
je je potrebno pacovu da povuce svoj rep kada se na njega primeni
standardni toplotni stimulus illfracrvenog zracenja (tail-flick test),
iii test pritiska sape (paw pressure test - merenje praga osetljivosti
kada se na zdravu ili inflamiranu sapu vrSi pojacan pritisak). Sllcni
testovi mogu se vrsiti i na Ijudima, koji jednostavno signaliziraju
kad stimulus postane bolan, ali u ovim okolnostima bol nema afek
tivnn komponentu. Klinieki, spontani bol neuropatskog porekla
postaje od sve vece va~.nosti, ali vrlo je te~ko napravi!i model za
studij e na zivotinjama i iz tehnickih i iz etickih razloga. Klinicki je
dokazano da veliki broj analgetika, narocito onih morfinskog tipa,
u velikoj med mogu da smanje stres izazvan bolom, cak i aka paci
jent ne prijavi vetu promenu intenziteta trenutnog oseeaja. Mnogo
je teze oformiti testove kojima bi se merila ova afektivna kompo
nenta, a vamo je shvatiti da ona moze biti bar iSlo toliko znacajna
kao j antinociceptivna komponenta u de\ovanju ovih Ickova. Cesto
j e vrlo slaba korelacija iZlllettu aktivnosti analgetika 11 testovima
na zivotinjama (kojima if: uglavnom procenjuje antinociceptivna
aktivllost) i njihove klinickc efikasnosti.
HEMIJSKI MEDIJATORI NOCICEPTIVNIH PUTEVA
HEMOSENZITIVNOST NOCICEPTIVNIH
NERVNIH ZAVRSETAKA
U veCini slucajeva, stimulacija nociceptivnih zavfSetaka na
periferijije hemijskog porekia. Sna.Zni mehanicki iii tennie
ki stimulusi ocigledno mogu izazvati akutni 001, ali perzi
stencija ovakvog bola nakon do
je stimulus nestao iii bol
koji nastaje lisled illflamatomfu iii ishemicnih promena na
tkivima, li principu odaje izmenjenu hemijsku okolinu afe
renata bola. Ova istraZivanja su sezdesetih godina zapoce
Ii Keele i Armstrong, koji su razvi~i jednostavan metod za
merenje bolnih efekata razlicitih supstanci koje deluju na
nervne zavrSetke u kozi. Oni su napravili sitne plikove na po
dlaktici pacijenata i na osnovu plika oaneH hemikalije, bele
teci stepen bola koji je pacijent opisao. Tehnike elektricnog
registrovanja signala sa senzomih nerava, au poslednje vre
me proueavanja membranskog odgovora neurona u kulturi,
kao i primena te1mika molekularne biolog\je pri identifikaci
ji receptora i puteva transdukcije signala u nociceptivnim ne
uroniOla, donele su niz 110vih informacija. Svetla pozornice
usmerila su se na skromni nociceptivni neuron, na Cemu bi
mu pozavideli i mnogo uzviseniji neuroni. Poslednjll rec na
uke U ovoj oblasti dali su Bevan (1999) j Julius i Basbaum
(200 I), sto je ukratko prikazano na slici 40.6.
Glavne grupe supstanci koje stimulisu zavrsetke za bol
11a koti razmotrene su u daljem tekstu (Rang et at, 1994).
Vaniloldni receptor
T Kapsalcin, supstanca koja daje Ijutinu paprikama, selektivno sti
mulie nocicepLivne nervne zavrctke, izazivl\juci intenzivan bol
ako se ubrizga u kozu iii se nanese na osetljive stmkture kao sto je
rozniaca. Takav efekt nastaje kao posledica vezivanja supstance
za ~c'eptor nociceptivnih aferentnih neurona. Ovaj receptor, po
znat kao vaniloidni receptor, poto mnoga jedinjenja srodna kap
saicinu imaju u osnovi strukturu vanilinske kiseline, predstavlja
tipican receptorski (ligand-7.livisan) katjomki kaMI (Poglavlje 3).
Kloniran je 1997, a nazvan VRI sa pretpostavkoll1 da ce biti ot
kriveni i drugi clanovi porodice vaniloidnih receptora." Agonisti,
kao 810 je kapsaicin, otvaraju kanal koji Pl'Oputa Na"', Cal + i druge
katjone izazivajuci depolarizaciju i inicijaciju aktivllih potencijala.
Vaniloidni receptor odgovara ne samo na agolliste srodne kapsaici
nu, nego i nn druge stimuluse, ukljucujuci temperatum od preko
45"C (prag bola) i H' kOl1centracije mikromolamog raspona (pH
5.5 i nize), koje takode izazivaju bol. Receptor lmn neobicne "poli
modalne" karakteristike koje su vrlo slicne osobinama nocicepriv
nih neurona, i smatra se da on lma ccntralnu ulogu u nocicepciji.
VRI se, kao i veliki broj drugih jonotropnih receptora, modulise
fosfoliracijom. Neke od supstanci koje izazivaju bol preko recepto
ra vezanih za a-proteine (npr. bradikinin, videti dalji tekst) deluju
~ Ovo je dobro poznato svakome ko je protrljao oci nakon seckanja
ljute papricice.
.. Pokazalo se cia ostali clanovi ove porodice receptora nisu osetljivi
na vaniloide, tako da terminologija donekle izaziva konfuziju. _5_6_7._ _~. .
 POGLAVWE4: NERVNI SlSTEM

Kalijumski
kanal

Prostaglandini

Slika 40.6 Kanal/, receptorl I transdukcioni mehanlzmi noclceptivnlh aferentnlh termlnala. Samo hajva!niji kanali i
receptori prikazani su na slici. Ugand~zavlsni (receptorski) kanali ukljucuju kanale osetljive na nizak pH (acid-sensitive channels
- ASIC). ATP-senzitlvne kanale (P2x-reeeptori) i kapsaicin-senzitivni kanal (VR1), koji je takode osetljiv na protone i na tempe
raturu. Prikazani su i razlicitl faeilitatorni ill inhibitorni receptori vezani za G-proteine koji regulisu funkeionisanje kanala preko
razlicitih drugih glasnika. Faktor rasta, kao $10 je nervnl faktor rasta (NGF) deluje preko receptora vezanih za kinazu (TrkA) u
kontroli funkcl]e jonskog kCllnala i ekspresije gena. (PKC, protein kinaza C; PKA, protein kinaza A; plavo uokvireni pravougaonl
ei, eksCitatorni medijati; erno uokvireni pravougaoniei, Inhibitomi medijatori).

tako sto stimuli~u VRl. Potraga za endogenim ligandima za VR 1,
na veliko iznenadenje, pokazala j e da je anandamid (lipidni me
dijator koji se ranije srnatrao agonistom kanabinoidnih receptora;
videti Poglavlje 42) takode VRI antagonist, iako manje potentan
od kapsaicina, Za sada se jos nc zna da Ii je ovo od fizioloskog
znacaja. U toku ispitivanja uloge VRI u nocicepciji ustanovljeno
je da millevi bez gena za VRI (knock-out mice) pokazuju smanjen
odgovor na stetnu toplotu i ne pokazuju termicku hiperalgeziju u
odgovol'u na inflamaciju.
Ovo drugo zapazanje je zanimljivo, posto se zna da inflamacija po
jaeava ekspresiju VRI, a to moZe biti klju(;ni mehanizam l1.astanka
primame hiperaigezije.
Kapsaicin i srodne nadraiajne supstance
Kapsaicin je potentan agonist vaniloidnog receptora koji
selektivno stimuliSe nociceptivne nervne zavrsetke, kao sto
je opisano u prethodnom tekstu. Sliene supstance postoje u
drugim ljutim biljkama (dumbir, crni biber, itd.) ali nijedna
nije tako snazna kao kapsaicin. Reziniferatoksin,jedinjenje
koje proizvode neke biljke iz porodice Euphorbia, ciji sok
izaziva bolne iritacije na kozi, za sada je najjaCi poznati an
tagonist.
Postoji nekoliko vrlo zanimljivih svojstava delovanja
568 kapsaicina:
Veliki infiuks Ca2+ u nervne terminale koji on izaziva
ima za posledicu oslobadanje peptida (uglavnom sup
stance P i CGRP). Ovo izaziva intenzivan vaskulami i
druge fizioloske odgovore. Influks Ca2+ moze biti dovo- .
ljan da izazove degeneraciju nervnog zavrsetka, a za nje
gOY oporavak su potrebni dani, cak i nedelje. Pokusaji
da se primeni lokalno aplikovan kapsaicin da bi se ubla
zila bolna stanja koze bili su donekle uspesni, ali poeetni
snaZan nadraz.ajni efekt veliki je nedostatak.
Kapsaicin aplikovan na besiku izaziva degeneraciju pri
mamih aferentnih nervnih zavrsetaka i koriscen je Zi.l
lecenje inkontinencije pracene hiperreaktivnoscu besike
kod pacijenata koji su pretrpeli slog ili povrede kieme.
Aferenti C-vlakna u besiei doprinose ftmkcionisanju 10
kalnog refieksa, sto pospesuje praznjenje kada je besika
uvecana, a refieks se nekontrolisano pojacava kada dode
do gubitka centralne kontrole.
Ako se neonatalno aplikuje zivotinjama, kapsaicin izazi
va nepovratan gubitak polimodalnih nociceptora, posto
dolazi do unistavanja tela celija (a ne sarno zavrsetaka).
Zivotinje rastu sa znatno smanjenim odgovorom na bol
ne stimuluse. Ovo je posluzilo kao eksperiment za ispiti
vanje uloge ovlh neurona.
 Za razliku od sisara, ptice ne reaguju na kapsaicinjer se
njihov VRJ razlikuje od sisarskog. Shodno tome, ptke
jedu ljute papricice i raznose njihovo seme, dok ih sisari
izbegavaju (za razl iku od ljudi, koji SLl jedini sisari-ma
zohisti).
Kinini
Najaktivniji kinini su hradikinin i katidin (Poglavlje 15),
dva blisko srodna peptida koji nastaju u uslovima povrede
tkiva proteolitickim odvajanjem aktivnih kinina izprekursor
skog proteina plazme (Dray and Perkins, 1993). Bradikinin,
mocna supstancakoja izaziva bol, dejstvo ?stvaruje delimic
no preko oslobadanja prostaglandina, koj~snaZno pospesuje
direktan uticaj bradikinilla na nervne zavrietke (slika 40.7).
Bradikinin delujt~ preko posebnih receptoravezanih za G
proteine (Poglavije 3) i razlicitih unutarcelijskih glasnika
(Cesare and McNaughton, 1997). Nedavno 'Su razvijeni i
specificni kompetitivni antagonisti, koji se zasnivaju na pep
tidnoj struktud bradikinina, kao ~to je ikatibant (Poglavlje
15). Oni imaju analgetska i antiinflamatoma svojstva. Takvi
peptidi nisu pogodni za klinicku primenu kao analgetici, ali .
mogu predstavljati dobru osnovu za razvoj analgetika u bu~
du6nosti.
Bradikininski receptori vezani su za aktiviranje specific
ne izoforme proteinkinaze C (PKCs), koja fosforilise VRI
i olaksava otvaranje YRI kanala.
Prostaglandini
Prostaglandini sami po 5ebi ne izazivaju bol, ali snazno po
tenciraju bolni efekt drugih agensa, kao ~to Stl 5-HT iIi bra
dikinin (slika 40.7). Prostaglandini sedje E i F oslobadaju
se u zapaljenju (Poglavlje 15) i tokom ishemije tkiva. Oni
pove6avaju osetljivost nervnih zavrsetaka 11a druge agense,
40
~
20
o
t t
Brad.
26 fl9
Slika 40.7 Odgovor nociceptivnog aferentnog neurona na bradiklnln i prostaglandin. Zapisi su napravljeni na nocicep
tivnom afarentnom vlaknu za misic, a lekje ubrizgan u dovodnu arteriju. Gornji zapis: snimak pojedinaenog vlakna koji pokazu
je praznjenja izazvano samlm bradlkininom (Brad.) (Ievo) i bradikininom posle injekcije prostaglandina Ez (PGE2, desno). DonJ!
zapis; merae koji belet! praznjenje pojedinaenog vlakna, pokazuje dugotrajno pojaeanje odgovora na bradikinin nakon injake/js
PGE2 ). Sam prostaglandin nije izazvao praznjenje. (lz: Mense S 1981 Brain Res 225:95)
Mehanlzmi bola I nocicepclje
Nocicepclja je mehanlzam kojim se Atetn! perlfemilia,
draZajiprenose do centralnog nervnog sistema. Bol je
subjektlvno iskustvo koje nije uvek povezano sa nocicep
cijom.
Polimodalni nOciceptori (PMN) su glavni tip perifernih
senzornih neurona koji odgovara na stetnl.stimulus. Va".
cina su nemijelinizovana C-vlakna sa zavrSecima, koja
reaguju na termiCke. mehaniCke i hemijska stimulu~.
Hemijski nadraZaji koji deluju na PMNi izazivaju boisu
bradikinin. proton!, ATP i yaniloid!jnpr. 'kapsaicin).. PMN
se sanzitiviSu prostaglandinima. sto objaSnjava analget~
ski efeld lekova srcdnih aspirinu. posabnoako jeprisut
na Inflamacija.
Nociceptivna vlakna zavrAavaju se.\.Ipovrsioskimslp]evh,
ma zadnjeg roga, formirajuCi sinapt!~e vez:e sa transmi
~ ,.-
sionrmneuronlma koJi sa pruiaju ka .talamusu.
.. .. . .
. PMN neuronl oslobaBaju glut~m!!Hbrzi transmiter) i razll
cite peptide (narocito supstancu R),.koji deluju
tra;~m!teM. Peptldi se takode oslobadajupariferno
"1i'Fi"nos;;;uroganoj Inflamaciji. .' . '.....
Jj!!j,JJ:QJlatskLboJ. praen ostacenjem neurona nociceptlv
ne putanje pre nego snaznim perifernim stlmulusom, ce
sto ja sastavnj dec hron!cnih bolnih stanja i raakclja ns
opioidne analgetike moze bit! vrlo slaba.
]50mv
'---'
2s
t t t
Brad.
26 fl9
569

 POGlAVWE4: NERVNI
delimicno tako ~to inhibiraju kalijumske kanale, a delom ta
ko sto pospe~uju (kroz reakciju fosforilacije preko drugib
glasnika) (Poglavlje 3) otvaranje katjonskih kanala pod uti
cajem stetnih agensa. Zna.eajno je da sam bradikinin izaziva
oslobadanje prostaglandina, i tako izaziva snafnu autosen
zitizaciju na nivou nociceptivnih aferentnih vlakana. Drugi
eikosanoidi, ukljucujuCi i prostaglandin ~ (PGI2 ), leukotri
ene i nestabilne HETE (hidroksi-eikosatetraenoinska kiseH
na) derivate (Poglavlje 15), mogu biti ZIlaCajni, ali 0 njima
nedostaju informacije (Rang et al., 1998). Analgeticki efekti
nesteroidnih antiinflamatomih lekova (NSAIL; Poglavlje
15) rezultat su inhibicije sinteze prostaglandina.
Drugi perlferni medijatori
Razliciti metaboliti i supstance se oslobadaju iz ostecenih
iIi ishemienih celija iii tkiva pod upalom, ukijucujuci 5-HT,
histamin, rnleenu kiselinu, ATP i K'. Vecina njib deluje na
nociceptivne nervne zavrsetke (slika 40.6).
5-HT izaziva ekscitaciju, ali ogledi sa antagonistima uka
zuju da on igra sporednu ulogu. Histamin je takode aktivan,
ali izaziva pre svrab i peckanje nego stvami boL Poznato je
da se obe ove supstance oslobadaju lokalno tokom inflama
cije (Poglavlje 15).
Nizak pH stimulise nociceptivne aferentne neurone de
limicno otvaranjem proton-zavisnih, odnosno katjonskih
kanala osetljivih na nizak pH (acid-sensitive ion channels
ASIC), a delimicno stimulacijom VRI (videti prethodni
tekst). ATP deluje na slican nacin. Ekscitatomi odgovor se
ostvaruje preko receptora, oznacenih kao PlX)' koji se nalaze
Leu-enkefalln
Dlnorfln A Arg Arg
Met-enkefalln
~-endorfln Ser
NoclcepUn Ala
Supstanca P Arg Pro Lys Pro' Gin Gin
Neurokinin A His Lys Thr Asp Ser
Neurokinin B Asp Met His Asp Phe
Eiedolzin pGlu Pro Ser Lys Asp Ala
Flzalemin pGlu Ala Asp Pro Asn Lys
Slika 40.8 Struktura oploldnlh i tahikininskih peptlda. sa nagldenim Istlm aminokisellnsklmsekvencama.
i70
sarno u senzomim neuronima (videti Poglavlje 12) (Burn
stock and Wood, 1996). Ipak, misevi bez gena zaPzx,-recep
tore (knock-out mice) pokazuju skoro normalan odgovor na
bol, tako da je fizioloska uloga ATP u nocicepciji verovatno
ogranicena.
Opioidni pepddi koji se oslobadaju perifemo inhibiraju
ekscitabilnost nociceptora, kao sto'je to slucaj sa kanabino
idima, Ovi agensi deluju preko receptora vezanih za G-pro
teine (GPeR) koji su negativno vezani za adenilat ciklazu,
a njihovi efekti su suprotni efektima prostaglandina. N~je
poznat fizioloski znaeaj ovih medijatora na periferiji.
TRANSMITERI I MODULATORI
NOCICEPTIVNIH PUTEVA
TAHIKININI
,.. Supstanca P, koju su otkrili von Euler i Gaddum 1931.godine, pr
vije otkriveni neuropeptid ijo~ uvek ima status primadone. Uto vre
me (1931) nije postojao jednostavan naein.ZIl preCi~6avanje iii odre
divanje strukture peptida, i ovo je bila retkost u farmakologiji. Skoro
2.0 godina kasnije, Erspamer je prona~ao drugi peptid, eiedoizin. II
mediteranskom oktopodu, koji je pokazivao dejstvo mo s!i~o sup
stand P. On je preCistio ovu supstancu iz skoro 2 tone oktopoda i
uspeo da razjasni njenu sekvencu (stika 4.0.8). Ohrabren time, uradio
je isto sa nekim peptidima vodozemaca, ZIl koje se isposmvilo da
. imaju vrlo slicne sekvence. Nazvao ih jc tahikinini (brzo delllju6i)
da bi ih razlikovao ad btadikinina, koji ima mnogo sporije dejstvo
na glatki 'lnii6. Supstanca P je izolovana 197.o.godine iz hipotala
muaa i pokazalo se da i ona pripada familijl tabikinina, koje karak
teri~e tcrminalna sekvenca Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2 (koju strucni
krugovi kojl se bave peptidima nazivaju "kanonskom sekvencom").
Nakon toga, otkrivena su i dva manje masovna tahikinina sisara,
lie Arg Pro Lys
Thr Leu +9 ostataka
} ...m
 neurokinin (NK) A i B. Kao ~to se (!esto dogada II oblasti peptida,
neke grope isuativafa su ovim supstancama dale drugocije nazive,
izazivajuci pravu kooiittiju, TUbikinini Sf. kao i drugi neuropeptidi
(Poglavlje 13), stvamju razgradnjom vecih proteinskih prekursota,
preprotahikinlna. SupSlllllca I' i NKA nall\:l,c Sf: u islom preprotahi
kininskom genu, Tklvno-spec.ifiCna matriea spajal~il1 delova RNK
(splicing) omoguCava da so l.l I'uz!i(jitim $ituacUama f{lrmiraju ovi
pepodi pojedinacno ili oba, zajedno, Detal.inijc informscije tahiki
ninima mogu se nac! 11 l'azllim pl'eglednim I'adovima (np!', Maggio,
1988; Maggi ej a\., 1993).
Oistrlbucija
T Supstance P i NKA, koje pOlieu iz gena, siroko su raspro
stranjene u nervnom sistemu, a posebnn u nociceptivnim primar
nlm aferentnim neuronima i zadnj<-'lll rogu. Nociceptivni senzomi
neuroni stvamju nekoliko neuropeptida, koji se oslobadaju i na cell
tl'alnim i na perifernim zavrsecima kad Sf ()vi neuroni aktiviraju,
Smatra Sf da oslobadanje peptida na perifemim zavrecima ovih
neurona igra ulogu u "neurogenoj intlamaciji" (Holzer, 1988). Za
vrsed koji sadrfe supstancu P veoma liU zaslupljeni 11 zidovima
mnogih krvnih sudova kao i 11 gastrointestinalnom trakto, disajnim
putevima ikon.
R.eceptori za tahikinine
TPostoji tri tahikininska receptora NK\, NKz iNK;, a njibovi
agonisti su, redom, supstanca P, NKA i NKB. Svi oni su tipieni
GPCR i deluju preko razlicitih puteva prenosa signala (Poglavljc
3). Veeina poznatib efek.ata tahikinlna vezuje !Ie za receptore .NKJ
iii NKz, sa brojnim varijacijama izmedu vrsta. 0 receptorin1a NK,
se manje ma, II cini se da je njihova uloga ograniCena. Supstanca P,
koja deluje na NK1 receptore i NKA, koji deluje na NK, receptore
izazivaju Veoma spore ekscitatome sinapticke potencijale u neuro..
nim!! 7Jld1'1,jeg roga" Ovi potencijali sami su po sebi nedovoljni da
stimuliu postsinapticki neuron, ali mogu da Sf pojaeaju tokom po
novljene aktivnosti i cia proizvedu prainjenje akcionih poteneljala
koje !raje nekoliko sekundi u odgovoru na svaki stimulus. Inf1a
macija, deJovanjem NOF, povecava sadtfaj supSlance P u nocicep
tivniln neuronima i pojaeava ove spore ekseilatome odg()v()rc U
kicmenoj mozdlni, ~to predstuv\ja adaptivnu promcnu koja moze
biti zuacajan faktor u hiperalgcziji (slika40.3), Prisustvo velike ko
lieine receptora NKI u povrsinskim slojevima 7.adnjeg roga moze
se dokazati imU11ofiuorescentnom tehnikom. Pomocu ove tehriike,
Mantih i saradnici (1995) pokazali au da sootna draz nil sapu paco
va, koja oslobada supstalleu P lz primamlh aferentnib terminala,
dovodi do inoomalizacije ovih povrsinskih receptora (putem endo
citoze kojaje izazvana agonistom) (Poglavlje 3). Fizioloski znaeaj
je nerazjasnjen, ali rezultali potvrdqju ovu teoriju 0 mOOulatomoj
ulozi supstance P u nociceptivnoj putanji.
Tahikinini izazivaju niz raz!icitih odgovora mnogih tipova celija,
ukljucujuci neurone, glatki misi':, vaskularni endotel, CeIUc egzokri
nih zlczda, mastocite i celije inmnog sistema (Maggi et a!., 1993),
ciji,ie ukupni model efekata sjiean onom koji smo videJi kod sup
stand kao 5to 81.1 bradikinin (PogJavJje 15) ili S-HT (PoglavUe 12),
VeCina glatkill1l1illica, ukljull1.Uuci i gastrointcstinalni trakt i disajne
puleve, na tahikinin reaguju kontrakcijom. Krvlll sudovi pokazllju
!l}'eavinu konstrikcija i dilataeija (endotel-zavisna, .Poglavlje 16),
zajedno sa poj acanom penneabihlo~6u, sto dovodi do stvaranja ede
ma, Ve6ina neurona, ukJjucujuci centralne i autonomne neurone,
pokazuju spor ekscitatomi OOgovor, sto je vee ranije pomenuto.
Intratekalna aplikacija supstance P 17.11ZIVa refleks cesanja kOO ne
anestetisanlh ~ivotinja, a mo:!e izazvati hiperalgeziju, U skladu sa
pOll1enutom ulogom SP kao transmitera 11 noeiceptivnoj putanji.
Aktlviraju se mastociti i oslobadaju histanlin, II reaguju i Iazlicite
egzokrine :!lezde, ukUucujuci i pljuvacne,
Postoje dokazi koji ukazuju na to da supstanca P nije ukljucena
samo u nociceptivni put, nego i u inflamatoma stanja, kao to je
aMtis, astma, alergija, inflamatorna bolest creva i migrena (Maggi
et aL, 1993).
Tahlldnini
PostOj! trl endogene tahikinina supstanca P, neurokinin
. A (NKA) f neurokinin B (NKB)- koli su siroko rasprostran
jenj u centralnom i perifemom nervnom sistemu
Nocfceptivni senzomi neuronl eksprimiraju supstancu P
i NKA i oslobaCiaju i;h na perifemim zavrSaclma i udor
zalnim (zadnjim) rogovlma klemens mozdine.lnflamacija
. poveCava ekspresiju supstance P.
Oslobadanje supstance P iz. perlfamih zavrSetaka pri
aktivaciji nociceptora dopiinOsi j1uro~ngJJ!:!f!!mleJglli~
Njeno oslobadanje 1.1 zadnjim rogovim!!JioBri!lQ~L:_lri!'1g.
::U}2~feDolTIeRu-(poveCavanjalmpulsa posle uzastppnih
':nadrafaJ1:l), .... ...
"Pci~tOjl IrlJahlkinlnska reyeptQra: NK;, NK2T NK3 - za
. koJesuodgovarajuciagohisti,redom;supstahca. P, M(A
iNKS. . . ..
. NOplcePtivn~~ir(msrrij~jla'ci '~~~r6g$h~ iil~arri~clja 'oal
grav~ju :sepr~te,zoo prek'p NI$;1fe~tQra.:
Antagonisti tahikinina
T Razliciti peptidni analozi supstance P sa svojstvima receptorskih
antagonista opisani su i kOlHceni u ekspcrimentalnim studijama.
Godinel99 I. razvijcn je prvi nepeptidni antagonist tahikinina
(CP96345). Ubrzo zatim usledili BU i drugi, i danas postoji Itcko
liko peptidnih i ne-pcptidnih antagonista tahikinina kojl razlikuju
podtipove receptora (Maggi el ai., 1993). Veeina njih su aletivni
na animalnim modeUma inf1amatomog boJa, ali na veliko razoea
renje, nijedan nije efikasan ked Ijudi, tako da 8U se velike Ilade u
razvoj nove klase analgetika za klinicku upetrebu brzo rasprsile.
lpak, kao utellna nagrada, antagonisti NK, neocekivano 8U dali na
du u klinickim ispitivanjima terapijedepresije i anksiozllosti (long
more et a1., 1997).
OPIOIDNI PEPTIDI
Hughes i Kostel'litz su 1975, godine uspeli da izoluju iz mo
zga dva pel1tapeptida koji su se vezivali sa velikim afillite
tom za opioidne receptol'e u mozgu i Cije je farmakolosko
dejstvo bilo slieno dejstvu samog morfina. Ovo izuzetno do
stignu6e pokazalo je da do tada misteriozno delovanje 111or
fina (videti dalji tekst), potiee od njegove sposobnosti da
imitira aktivnost familije endogenih medijatora, !!Ei.!2il!!!!1L.
.E.C:J?!.i4.fL.Ovaj rezultat dao je podstrek oeekivalljima da 6e
otkriva11ie drugih neuropeptida na sliean naCin rasvetliti de
lovanje i drugih vrsta lekova koji utiCu na centralni nervni si
stem (CNS).lpak, do danas, lekovi srodni morfillU ostajuje
dina klasa za koju se zna da deluju tako ~to imitiraju peptide.
Preporucuju se slede6i pregledni cIanci opsteg tipa 0 ovoj
temi: Cooper et at, 1996; Nestler et at, 2001. Opioidne pep
tide, koji se defini~u kao peptidi sa farmakoloskim efektima5..7._..'. ._.....__ . . _J
 4: NERVNI SISTEM
koji lice-na efekte opijata, kodiraju tri razlicita gena, Ciji su
produkti preproopiomelano/wrtin (POMC), preproenkejalin
i preprodinorjln (Poglavlje 13)*. Medijatori 0 kojima se naj
vise zna su ~-endorfin, met-enkefalin, leu-enkefalin i dinor
fin. Ovi peptidi Stl simko rasprostranjeni u mozgu. U kicme
noj moZdini, dinorfin se javlja uglavnom u intemeuronima,
dok se enkefalini mogu nact uglavnom u dugim silaznim
putanjama od srednjeg mozga do zadnjeg roga. Opioidne
peptide stvaraju i mnoge 6elije van nervnog sistema, uklju
eujuCi endokrine i egzokrine zlezde i celije imunog sistema.
Takode, ovi peptidi nastaju i u delovima mozga van nocicep
tivnih regiona, gde ucestvuju u regulac~ii brojnih fizioloskih
sistema; to se ogleda u vrlo kompleksnim farmakoloskim
karakteristikama opioidnih lekova (videti dalji tekst).
Receptori preko kojih opioidni peptidi ispoljavaju svoje dej
stvo opisani su u daljem tekstu.
DRUGI CENTRALNI MEDIJATORI
Glutamat (videti Poglavlje 32) Ova ekscitatorna ami
nokiselina oslobada se iz primamih aferentnih neurona i, de
lujuoi na AMPA receptore, odgovorna je za brzu sinapticku
transmisiju na prvoj sinapsi zadnjeg roga. S druge strane, tu
je sporiji odgovor preko NMDA receptora, vazan za wind
up fenomen (stika 40.3).
Gama-aminobuterna kiseJina ~GABA; Poglavlje
32) Oslobadaju je interneuroni kicmene mozdine i ona inhi
bira oslobadanje transmitera od strane primamih aferentnih
terminala u zadnjem rogu (Malcangio and Bowery, 1996).
5-HT Ovo je transmiter inhibitomih neurona koji se
pruza od NRM do zadnjeg roga.
Noradrenalin Ovo je transmiter inhibitomog puta na
relaciji locus ceruleus - zadnji rog, a verovatno i drugih anti
nociceptivnih puteva.
Adenozin Ima dvostruku ulogu u regulaciji nocicep
tivne transmisije; aktivacijaAI-receptora izaziva anaigeziju,
dok aktivacija A.-receptora vrsi suprotan efekt. Postoje do
kazi da descendentni inhbitorni purinergicki putevi deluju
na transmisiju bola preko Atreceptora (Sawynok and Swe
eney, 1996).
Otkrivena je i cetvrta klasa opioidnih peptida, nociceptin
(Henderscll1 and McKnight, 1997), Cija struktura (slika 40.8)
potice od odredenog prekursora. Nociceptin je identiflkovan kao
endogeni ligand za novi protein nalik na opioithli receptor (opi
oid receptor-like protein - ORL), koji je otkriven kvalitativnom
analizom homologa poznatih opioidnih receptora. Posto nijedan
od tada poznatih opioidnih peptida nije prepoznavao ORL, on jc
klasifikovan kao "receptor-siroee" (orphan receptor) (Poglavlje 3).
Otkrice noeieeptina znaci da on vise nije sirocc, ali se i dalje malo
zna 0 nacinu funkcionisanja ovog sistema. Naziv nociceptin skovan
je zato sto su ranija prou1:avanja pokazala da on izaziva hiperal
geziju kada se ubrizga u mozak za razliku od drugih opioidnih
peptida. Kasnija proucavanja su pokazala da su njegovi efekti nil.
noeieepciju mnogo slozeniji i mogu da budu usmereni u vise prava
ea (Henderson and McKnight, 1997). Da bi joll vie pojaeao ovu
konfuziju, noeiceptinski.prekursor sactrZi jos jedan aktivni peptid,
172 nocistatin, cije je dejstvo 8upro1no noeiceptinu.
ANALGETICI
LEKOVI SLICNI MORFINU
Temlin opioid odnosi se na bilo koju supstancu, bilo da je
ona endogena ill sintetska, koja proizvodi efekte slicne mOf
finu, pri cemu te efekte blokiraju antagonisti kao sto je nalok
son. Stariji termin, opijat, ogranicen je na sintetske lekove
slicne morfinu koji nemaju peptidnu strukturu. Ovu oblast
detaljno je opisao Hen (1993).
Opijum je ekstrakt soka biljke maka (Papaver somnife
rum) koj! je hiljadama godina imao medicintsku i irn drus
tvenu namenu; pre svega, koriscen je za izazivanje eufoI'! !
je, analgezije i sna, kao i za prevenciju dijareje. U Britaniji
I
je poznat od kraja 17.veka, a uglavnom se uzirnao oralnim \
putem, u obliku sedativne tinkture opijuma ("tiucture of la
udanum"); zavisnost od opijata bila je donekle drnStveno L'
prihvatljiva pojava sledecih 200 godina. Siruacija se prome
nila otkako su otkrivenispric i igla za potkoznu primenu,
sredinom 19. veka, kada je ova vrsta zavisnosti poeela da
dobija lo~u reputaciju.
HEMIJSKI ASPEKTI
Opijum sadr!i}]lUQ~e....a.lM1Q!gl'<.~Q.ID!~.JnQrf.!l'Jll.." Struktura
mori1n~l"(slika 40.9) odredena je 1902. godine i od tada je
izucavan veliki broj polusintetskihjedinjenja (koja su prolz
vedena hemijskom modifikacijom morfina) i sintetskih opi
oida. Osim jedinjenja slicnih morfinu, opijum sadrii i ruma~
J!~l~~ glatke n;~l.!~,(Poglavlje 18).
Najvazniji lekovi koji ce biti razmotreni U ovom pogla
vlju su:
analozi mortina: jedinjenja koja su strukturno veoma slie
---...-.
na mortinu i cesto se sinteti~u iz njega: oni mogu biti
agonisti (npr. morfin, diamorfin - heroin, i kodein),
parcijalni agonisti (npr. nalorfin i levalorfan) iIi antago
nisti (npr. nalokson).
~~~ets~em~!'Zne ~~razlikuju se po strukturi od
mortina):
- s.~lii~IJ.lli2!pJ?ti9~,petidin i fentanil
- ~tiia..mentq9Jl!,JlRr. metadon i dekstropropoksifen
l1PJJ.i]. be!EiQ!.l19rfll~ npr. pentazocin i ciklazocin
p~!usi~!~.ski_d'criy.ruLtebrulW"" npr. etorfin i burpre
norfin.
Takode treba pomenuti i loperamid, opijat koji ne ulazi 11
mozak i, shodno tome, nema anaigeticko dejstvo. Kao i dru
gi opijati (videti dalji tekst) on inhibira peristaltiku i koristi
se u lecenju dijareje (Poglavlje 24).
Analozi morfina
Morfinje derivat fenantrena sa dva prstena u ravni (planama
struktura) i dva alifaticna prstena, koji zauzimaju ravan otpri
like pod pravim uglom u odnosu na ostatak molekula (slika
40.9). Njegove varijante dobijene su supstitucijom na jedl10j
iii obe hidroksilne grupe iii na atomu azota.
 <0(- _

I
, .. ----.---~ I

"
I
I NCH2 -HC,
CH 2
/1 .~I
I
I

: CH 2 :

OH Ciklazocin
HO

Morfin Pentazocin I
!

Petldin Fentanil

Metadon Sufentanil Slika 40.9 Struktura neklhopioldnlh analegetlka.

Sintetske zamene brZim d~istvom, akoriste se intravenski u terapijijakog bola

Serija jenilpiperidina Prvi potpuno sintetski opioid,
peddin (poznat kao meperidin u SAD), otkriven je slucaj
no, u potrazi za novim analozima atropina. Nema hemijskih
sHenosti sa morfinom iako je njegovo farmakolosko dejstvo
veoma slieno. Fentanil i sufentanil su potentniji derivati, sa
iIi u dopuni anestezije..
Serija metadona lake stuktuma formula metadona ne
pokazuje ociglednu hemijsku srodnost sa morfinom, ona po
prima slicnu strukturu u rastvoru i napravljena je na osnovu
uobieajenih trodimenzionalnih struktumih osobina morfina .5:...~73.:.........~ . ~.~

 POGLAVWE 4: NERVNI SISTEM
Opioldnl analgetici
Postoje tri glavne familije endogenlh opioidnih peptida
(Poglavlje 13); oni imajl.! analgetieko deistvg) brojne fizio
loske funkelie, ali se ne koriste kao lekovi,
OpioldnLt~j,.ukJjueuJu:,
- deri\latfl.f~.F,l~!ret1!l, struktumo srodne morfinu
sintetskajedinjenja sa nizom razliCitih struktura, ali slie
nlm farmakolokim efektima
Medu znaeajnim agonistima slienim morfinu su diamorfin.
ij<odeln; druga struktumo srodna jedinjenja su Qar~
,nl agonlstl (npr. nalortin i levalorfan) m~lsti(npr.
-!!.~~.
Glavne grupe sintetskih zamena su.pj~npr. petio
din i fentanU), lekovi metadonske serije, rumzotnodani...-
(npr. pentazoein) i~ebaina (npr. buprenorfin).
o Opoidni anal gelid mogu Se davati oralno, injekcijom iii
intratekalno s elljem da izazivau analgeziju.
j petidina (slika 40.9). Njegovo dejstvo je duZe nego dejstvo
morfina, ali u svakom drugom smisluje veoma slieno. Dek~
stropropoksifen je vrlo sliean i koristi se u klinickoj praksi
za terapiju slabog iii umerenog bola.
Serga benzomorJana NajvaZniji pripadnici ove klase
su pentazocin i ciklazocin (slika 40.9). Ovi lekovi razlikuju
se od morfina po svom profilu vezivanja za reeeptore (vide
ti u daljem tekstu), a imaju i donekle drugaeija terapijska i
nezeljena dejstva.
Derivati tebaina Etorfin je visokopotentni lek srodan
mo'rfinu, koji se uglavnom koristi u veterinarskoj medicini.
Buprenorfin je sliean morfinu, ali je parcijalni antagonist
(videti dalji tekst). lako vrlo potentan, njegov maksimalni
efekt j e manji nego efekat morfina, a on antagonizuje delo
vanje drugih opioida.
OPIOIDNI RECEPTORI
Snyder et al. (1973) daB su u reeeptorskim studijama direk
tan dokaz 0 prepoznavanju opioida od strane speeifienih re
ceptora, madaje postojanje specificnih antagonista jos ranije
ukazivalo 11a postojanje takvih receptora. Rezultati fannako
loskih istrazivanja ukazali su na postojal1je vise podtipova
tih receptora, a prva takva hipoteza proizasla je jz in vivo
ispitivanja eitavog spektra dejstava razliCitih lekova(analge
zija, sedacija, suze~e zeniea, bradikardija, itd.). Takode je
ustanovljeno da pojedini opioidi mogu da ublaze morfinski
apstil1encijalni sindrom kod eksperimentall1ih zivotinja, sto
je objasl1jeno razlititim poddpovima receptota. Zakljucak
(Dhawan et aI., 1996) ove i mnogih kasl1ijih farmakoloskih
studija, danas potvrden i kloniranjem receptora, jeste da se
,74 l1ajvazniji farmakoloski efekti opijata odigravaju preko tJ1,
~ ~~I'i"""~.'"~'~,'
Oploldni receptorl
Mi-receptori smatraju se odgovornim za veCinu analge
tlekih efekata opioida, keo I za neka vaznija nefeljena
dejstva (npr. depresija disanja. euforija.sedacija i zavl
snost). Ve6ina analgetskih opiolda su agonist! wreoep
tora.
i Delta-receptori su verovatno vazniji na periferjji, ali tako
de mogu doprineti analgeziJi. '
kKap~reoeptori doprinose analgeziji naspinalnom nivoui
'mogu ,izazvati disfori'u' izazivaju relativno malo
nezeljenlh dejsta oeestvuju u stvaranju zavisnostl.
Neki analgetici su relativno selektivni za K-receptore.
! \ ',. . "
I.: Sigma-receptor! nisu pra~,opioidni receptori, ali predate
"PI vljaju mesto delovanja odllKlanih psihotomimetskih leko
va za kOje sa vezuju nekf()ploidi~
Svi opioidni receptori povezani su putem G'proteina za
inhlblciju adenitat cikJaze. Oni tak6aeolakllavajLi atva
ranje kalijumskih kanala (izazjvaju~ hlperpolarlzaciju)I
inhiblraju otvaranje kalcijumsklh kanala (in~lbiraju1 oslo
ba{Janje transmltera). Ovl membranSkI afektlnisuvezanl
za smanjanje slnte;ze cAMP.
o Maze doci i do pojave funkclonalnlh heterodlmera. kojt se
formiraju kombinoltahjem ra:dlcltlhtlpQva oploidnlh recep
tora,sto izazlva Jos va6u farmakolosku raznorodnost.
~~~E!~!"kojiruLtll?;ixt}jH.l"L~LJ<: ~.i, 0IJ.L~}L.".
}iienL:t;.~,~~jA.Q;pm.te.i.ne.).. To je u glavnim erta
ma prikazano 1.l tabeli 40.1: Postoje farmakolo~ki dokazi za
dalju podelu svakog od ova tri podtipa. Moguce je (Pogla
vlje 3) da njihova sklonost da se vezuju u funkcionalne di
mere moze objasniti ovu funkeiol1alnu l"dznolikost, ali to jos
nije potvrdeno. Novije studije 0 karakteristikama transgenih
sojeva miseva kojima nedostaje neki od trl glavna podtipa,
pokazale su da se glavni fannakoloski efekti morfina, uklju
eujuci i analgeziju, ispoljavaju posredstvom ~-reeeptora.
Interakcije razlieitih opioidnih lekova i peptida sa razli
Citim tipovima receptora navedene su u tabeli 40.2. Pored
endogenih peptida i lekova u klinickoj upotrebi, navedene
su i neke eksperimentalne sup stance koje se koriste za razli
kovanje razlicitih podtipova receptora.
Pretpostavljeno je postojanje i cetvrtog, cr podtipa ovih recep
tora, eime bi se objasnili "disforicki" efekti (anksioznost, haluci
nacUe, kosmarni snov!, itd.) nekih opiolda. cr-receptori ipak ni8u
prav! opioidni receptori, posto sa njima stupaju u interakciju i
mnogi drug! psihotropni lekovi i njihova bioloska uloga jos nije
sasvim razjasnjena (Walker et aI., 1990). Od opioidnih lekova,
sarno benzomorfani, kao sto su pentazocin i cikiazocin, vezuju se
prevashodno xa cr-receptore, sto je u skladu sa njihovim poznatim
c,
psihotomimetskim svojstvima,
 I' ""\
Tabela40.2 Selektivn6st opioldnlh lekova
i peptida za poJedine rec:eptorske podtipove

1.1 15 I<
'<It,,,,.
Endogeni peptldl
~-Endororfin +++ +++ +++
Leu-Enkefalin + +++ -
Met-Enkefalin ++ +++

Dinorfin ++ + +1+

Oploidi
Puni agonisti

Morfin, kodein, +++ ... +

oksimorion.
dekstropropoksifen

Metadon +++ - -
Petidin (meperidin) ++ + +
Etorfin, bremazocin +++ +++ +++
'Fantanll, $ufentanU +++ + -
Parcljalni meoviti agonistl
Pentazocin, + ... ++
ketoclklazocin
Nalbufin + + (++)
AGONISTII ANTAGOI\jISTI Nalorfin ++ ('1'+)
Opioidi se razlikuju ne sarno po tome za koje se podtipove Buprenorfin (+++) ++
receptora vezuju, vee i koliko efikasno preko njih deluju. Antagonlsti
Tako, neki Iekovi su agonisti za jedal1 tip receptora, a antago Nalokson +++ + ++
nisti iIi parcijalni agonisti za drugi tip, sto daje vrio kompli
Nalorfin +++ + +++
kovanu farmakolosku sliku. Neke od ovih slozenih pojava
mogu biti rezultat postojanja receptorskih heterodimera sa Eksperimentalne
fuukcioualnim svojstvima koja se razlikuju od dobro pozna supstance (selektlvne
za pojedine receptore)
tih monomernih opioidnih receptora.
Mogu se izdvoJiti tri glavne kategorije (tabeia 40.2); DAMGO' +-1+ - -
l!Y!LJ,g!!!!!t~ Ova grupa ukljucuje veeinu tipicnih Ie DPDPE" ++ -
kova slicl1.ih morfil1u. Oni imaju veliki afinitet za j1~recepto U5048S" +++
re i manji afinitet za 8- i K-receptore. Neki lekovi ovog tipa,
narocito kodein, metadon i dekstropropoksifen, ponekad
crop' +++ -
se smatraju slabim agonistima posto 8U njihovi maksimalni
Naltrindol, diprenorfln - +++ -
Nor-blnaltorfimln + + +++
efekti, j analgeticki i nezeljeni, maI\ji od efekata morfina, a
ne izazivaju ni zavisnost Da Ii su oni zaista parcijalni agoni Napomena: Plavi + simboli (plavl plusevl) oznaeavaju agorilstlcku
aktivnost; pareijalna agonisticka aktivnost data je u
sd - jos uvek nije utvrdeno.
J~...sU1llu.iJlg!t'!!@.m~!fm!1isJk:.D~ Ovi
zagradi
Crni + simboll (ern! plusevl) oznacavaJu
.
Iekovi imaju svoje tipicne predstavnike u nalorfinu i penta aniagonistlcku aktivnost.
- simboli (minusi) o:znacavaju maiu aktivnost iii
zocinu. Oni kombinuju odredeni stepen agonisticke i anta lnaktlvnu supslaneu.
gonisticke aktivnosti ua razlicitim receptorima. Nalorfin je, aDAMGO, DPDPE i crop su sintetski opioldni peptidl. selektlvniji
ua primer, agonist kada se testifa na ileumu zamorca, ali on \..za reeeptore od endogenih opioida. U50488 je sintetski opiold.
./
takode inhibira efekte morfina na ovom tkivu (u skladu sa
profilom parcijaluog agoniste, Poglavlje 2). In vivo on po ~~;ml!i!!L Ovi lekovi imaju vrlo slab efekt kada se
kazuje slicnu mesavinu agonistickog i antagonistickog dej daju sami, ali blokiraju delovanje opioida. Najvazniji prime
stva. Pentazocin i cikIazocin, u poredenju s njim, antagoni~ ri su nalokson i naltrekson.
sti su J,1-receptora, ali su parcijalni agonisti 8- i K-receptora.
Veeina lekova u ovoj grupi sklonaje da izaziva disforiju pre MEHANIZMI DELOVAI\jJA OPIOIDA
nego euforiju, sto se ostvaruje preko K-receptora iii neopio Opioidi su verovatno proucavani vi~e nego bilo koji drugi
idnog a-receptora. ~ __
lekovi s ciljem da se objasne njihovi snaZni efekti u moleku-5 7_5_'~____--i
 POGLAVWE 4: NERVNI SISTEM

lamom, biohemijskom i fiziolo~kom smislu, kao i da bi se
ovo saznanje upotrebilo pri razvoju opioidnih lekova za anal
geziju koji bi imali znaeajne prednosti u odnosu na morfin.
Biologija receptora je dobro razjasnjena, a fizioloski putevi
koje opioidi regulisu, a koji predstavljaju osnovu za njihovo
analgetieko i drugadejstva,jos nisu u potpunosti rasvetljeni.
U svakol11 slueaju, morfin - koji je Osler opisao kao "Bozji
lek" ("God's own medicine") - ostaje standard na osnovu
kojega se procenjuje svaki novi analgetik. Korisne reference
o neurofarmakologiji opijata su slede6e: Pasternak (1993) i
Yaksh (1997).
Celijska dejstva
( centralni fenomen.
QpiQi~i. recCJl~~ri.pIjpl!~ill.. ~o~()Et.~~Lr~C:!E!9~.Y~~~~
G-proteiDe i inbibirajliadenil~iklazu. smaDjuju~Ualm&b
~rZajc~>~l!l~ljj.L(Dhawan et aI., 1996). Sva tr:l podtipa
receptora'deluju na ovaj naCin, l!..yC?i.tife!<:t:!~poljavaju i na:
~le p~eko~~l!l~.iAW!~~~
~a ovaj naCin opioidi POSP$uju otvaranje kalijumskih
kanala i inhibiraju otvaranje volta.2nih kalcijumskih kanala;
Sio su glavna membranska dejstva. Ovi membranski efekti
smanjuju i ekscitaciju neurona (posto poveeana provodlji
vosti za K+ izazivahiperpolarizaciju membrane) i osloba"
danje transmitera (zahvaljujuci inhibiciji ulaska Ca2+).
..~~!j~~2.~.J?:!}~~s.tQga.JJji.hgY.~"~2:!:I! . ,e,!i?H)!.}n!!iJ1UQr.!!}J."
Opioidi poja<:avaju aktivnost u nekim neuronskim putevima
(videti dalji tekst) tako ~to vrse supresiju okidanja inhibitor
nih intemeurona. Na celijskom nivou, sva tri podtipa recep'"
tora imaju vrlo sliean efekat, iako heterogena distribucija .
receptora znaei da na odredelle neurone i puteve selektivno
deluju razlieiti agonisti.
supstance P (putem mikrosonde prekrivene antitelom koja se
ubacujedirektno uzadnjirog) nijeuspelo dadoka.2einhibici
ju oslobadanja karla se morfin davao sistetnski u analgetskim
dozama, to ukazuje na to da delovanje na primame aferent
ne tenninale mozda nije znacajno za terapijski efekt.
Takode postoje dokazi (Stein and Yassouridis, 1997) da
opioidi inhibiraju prainjenje nociceptivnih aferentnih termi
nala na perifedji, naroeito u uslovima inflamacije, kada je po
veeana stimulacija opioidnih receptora od strane senzomih
neurona. Injekcija morfina u koleni zglob nakon hirurskog
zahvata pru.za eftkasnu analgeziju, sto je u suprotnosti sa du
gogodiSnjim uverenjem da je opioidna analgezija iskljucivo
FARMAKOLOSKO DEJSTVO
Morfmje tipiean opioidni analgetik i predstavlja referentnu
supstancu.
NajvaZniji efekti morfina ostvaruju se u CNS-u i gastro
intestinalnom traktu. iako BU opisivani i brojni dmgi, manje
~nafujni, efekti na drugim sistemima.
DeJstvo na centralnl nervni sistem
Analgezlja
Morfin je efikasan za vecinu akutnih i hroni<:nih bolova,
iako su u principu opioidi manje korisni kod neuropatskih
Vreme (satl)
2 3 4 5 6 7 8
Morfin T'

Dejstvo na nociceptivni put

ttl
100-
Nalokson ,.
Opioidni receptori su rasprostranjeni u mozgu, a njihov od '0
nos prema nociceptivnom putu prikazanje na slici 40.5. Opi "'.:::ell" 80
oidi su efikasni kao analgetici kada se daju intratekalno u 1;
. 60
malim dozama, sto ukazuje na to da se njihovo analgetieko a..
dejstvo ostvaruje centralnim putem. Injekcija mortina u re (Il 40
c:
gion PAG izaziva izra.2enu analgeziju koja se moze spreeiti ro
1il 20

hirurllkim prekidom descencentnog puta do NRM iii bloki~a n.

::l

(f)
nje sinteze 5-HT fannakoloskim putem, pomoeu p-hlorfeni
0
lalanina. Ova druga procedura blokira 5-HT put koji vodi od IlmI IE:J IE:J IE:J IE:J
Aap Me Me MC CAP
NRM do zadnjeg roga. Osim toga, sistemski primenjen mor
fin postaje manje efikasan u supresiji nociceptivnih spinal
nih refleksa ukoliko se preseee kicmena moMina u cervikal
nom regionu, a okidanje neurona descendentnih inhibitomih Sllka 40.10 Morfin inhlbira oslobadanje supstan.
puteva pojaeava se dejstvom mortina, Ilto potvrduje da posto ee P Ix kicmene moldlne macke. Supstanca P merana
ja radioimunolookim testom u teonost kOja obliva kieme
ji znaeajna supraspinalna komponenta ukupnog efekta.
nu mozdinu. Stimulacija ishijadicnog nerva malog inten
Na spinalnom nivou, mortin inhibira transmisiju nooi zitata stimulise samo velika mijeUnizovana vlakna (Aa
ceptivnih impulsa kroz zadnji rog i suprimira nociceptivne i AI3) I ne izaziva oslobadanja. Pojaeavanje Intenziteta
spinalne reflekse, eak i kod pacijenata sa transekcijom kicme stimulusa da bi se aktivirala vlakna Ao i e, izazive oslo
badanje supstance P. Oslobadanje se blokira morfinom,
ne mozdine. On inhibira oslobadanje sup stance P iz neurona a ovaj afekt antagonizuje nalokson. Dodavanje kapsaici
zadnjeg roga in vitro i in vivo (slika 40.10) presinaptickim in na (CAP) li teonost koja obliva kicmenu mo!dinu takode
hibitomim delovanjem na centralne tenninale nociceptivnih oslobada supstancu P (lz: Yaksh TL at ai, 1980 Nature
aferentnih neurona. Mikroinjekcija morfina u zadnji rog ta 286: 155)
576 kode ima ovakav efekat. Jpak., direktno merenje oslobadanja
"- ~

 bolnih sindroma (kao to je fantomski bol ekstremiteta i,
druge vrste bola sa prekidom sen7A)mih aferentnih nervnih
vlakana, zatim neuralgija trigeminusa. itd,) nego kod bola
izazvanog povredama, upalama iii rastom tumora,
Kao .stoima antinociceptivlW dejstvo, morfin takod~
sI11an}tl]e'Tafektivnu kprnponep!u bO,la. To odraZav~?Je1;l;?::?
supraspinal?odeloy-anj(':,..y;~gyatllo na niv~,~o~.':U~J.l.'MY)'.I<"':I!i'i>.~li'J"'y:"
":rnlCait(}I~:Jl1(;~~llkljll~<mQll nas,tan,;31tifQrije_Lekovi kao
~t~'je'naforfin i pentazocin imaju i8to nociceptivno dej8tvo
kao i morfin; ali manje uticu na psiholoski odgovorna boL
( Euforlja
I Morfin izaziva snazan osetaj zadovoljstva i olak.Sanja, Ovo je
znaeajna komponenta njegovog analgetickog dejstva, poSto
\se
\ ,
napetost i anksioZllost koji prate bolna stanja iii povrede na
taj nacin znaino smanjuju. Ako se morfin ili diamorfrn ("he
roin") daju intravenski, rezultatje iznenadni "uzlet" ("rush")
kojije povezan sa 44abdominalnim orgazmom". Euforija koju
morfin izaziva u velikoj meri zavisi od okolnosti,.Kod Racii~.:
<~f!~.kgJi.U~.~tresom, on le izraze~~J~()gJi~i1~~,~9ji
su se,,~4 prtyiWLua"b!<?!li~.hol".moIfmj~Yi!lmalg~tiY.
.sllj@,Pom.euforij~,. ili..Qll;L~ll~gQ..tpllOO!!!ijzQslaj~, Neki
pacijenti ~e Cak pre fale na uznemirenost nego na euforiju.
,~g!s9~+~~ti.iiJlM~.pL~i~lJkI~J:QwAU~
nQt~zLsa:dis&rcij0m.,prt;ko,It!~.tl (tabela 40.1). Dakle,
intenzitet euforije koja llastajc usled dejstva razlicitih opioid
nih lekova znacajno varira. Ovo se lle desava kod kodeina iIi
pentazocina u znaeajnoj meri, a nalorfin izaziva disforiju ako
se daje u dozama koje su dovqljne da izazovu analgeziju.
Depresijo dlsanja
Depresija disanja, koja ima za posledicu pojacani parcijal
ni pritisak ugljen-dioksida (PCO,) u arterijskoj krvi, prati
nonnalne analgeticke doze morfina iIi srodnih jedinjenja.
_~~l~~i&wj~Q!1yjj~i!J,~,~"w,elW;J;~~~t!4,
a ravnoteza izmedu njih je ista kod veCine opioida, Depresiv
ni efekt uslovljenje smanjivanjem osetljivosti respiratornog
centra na PC0 2 Cini se da neuroni u samom medularnom
respiratornom centru nisu direktno izlozeni depresiji, ali opi
oidi koji se aplikuju na ventralnu povrsmu medule u regionu
gde je hemosenzitivnost na ugljen-dioksid maksimalna, Ima
ju snaZan depresomi efekt na respiratomu 31tivnost.
Depresija disanja izazvana opioidima nije povezana sa
depresijom medularnih centara koji kontrolisll kardiova-.
skulamu funkciju (nasuprot delovanju anestetika i drugih
jedinjenja sa opstim depresoruim dejstvom), To znaci da se
respiratoma depresija izazvanaopioidima mnogo lakse pod
nosi nego sliean stepen depresije izazvan, na primer, barbi
turatima. U svakom slucaju, depresija disanja je nezeljeno
dejstvo ovih lekova koje stvara najviSe problema, a za razli
1m od depresora CNS, ona se javlja i u terapijskim dozama,
Dcpresija disanja predstavlja najcesci uzrok smrti kod akut
nih trovanja opioidima.
Depreslja reflekso kosljo
Supresija kaslja, ~to moze iznenaditi, nije u bliskoj korela
ciji sa analgetickim i depresomim efektima opioida i njen
577
mehanizam jos n~ie objliSnjen na receptorskom nivou. U
principu, povecavanje supstituenata na hidroksilnoj grupi
fenolnog prstcna morfina poveeava i odnos njegovog anti
tusiekog i analgetickog dejstva. Kodein suprimira kasaU u
suballalgGtickim dozarna j cesto lie koristi za lckove protiv
kaslja (Poglavlje 22). Ifolkodin je jos selektivniji, iako ovi
agensi izazivaju opstipaciju kao nezeljeni efekt.
Mucnino ; povraconje
Mucnina i povraeanje javljaju se kod oko 40% pacijenata
kojt po prvi put uzimaju morfin, a ovi efekti se ne mogu raz
dvojiti od analgetickog efekta niza opioidnih anaJgetiku. Me
sto delovanja je ar~ pO,~~r!:!!li'! (hemiore~7P!Ortla()!<..i9,!~!<a
zon!!), deo produZ~~~ ~~~zdin~ gde razne ~ste hemijakih na
<"d;~ja mogu 17..azvati povraeanje (Poglavlje 24): Mucnina
i povracanje nakon injekcije morfina uglavnom flU prolazne
pojave i nestaju n31011 ponovljene aplikacije.
Suzenje zenico
Mi()~ se. ostvaruje centrallliml'utem i posledill:jes~illlu
lacije okulomotomog jedra prel<:?,l!:.LK:r~.entQ.m,..Zenice
~,~"'*";~~-~
velicine glave clOde su vaina dijagnosticka karakteristika
pri predoziranju morfinom i slienim lekovima, jer vecina
drugih UZl'Oka komc i depresije disanja izazivaju midrijazu.
Dejstvo na gastrointestinalni trakt
..2m!U)m~.3X1!. JQPlJs..i.smanj,uje.Jt~!lJ.iy().st..J!JW'!Q&!!l1.
delov~E:.(;~}.!!!;e!~~~!n2gy+~t,~!j ~tg. ixl1{1,~apQ$l!.'di~n
1m'!m!9j!k,koja moze biti teSka i vrlo neprijatna za pacijen
ta. Usporeno prainjenje creva moZe u velikoj men da uspori
apsorpciju drugih lekova. fOVa~!L~i.R!iti!;!t.!! ~~!;1im
putevimazbog~ontrakcijeZucno~ ll1ehura,i konstri~ciJe bili~
J~iiQi.ili!Dtt~:bpToIde"treb~ i~b~g~v;;:iko'dp~ij~n~~'k~
ji pate od bilijamih kolika izazvanih kamenom u zuc:i, kod
kqjihpre moZe doci do poja~anja bolova nego do njihovog
ublafavanja. Pojaeani intrabilijami pritisak izaziva i prola
zno povecanje koncentracije amilaze i lipaze u plazmi.
Delovat}j.e,~,J!lQrtl!l~!d1~~1.~~ralni glatki misic.v,erovainO
..~.:~~1j~,i~,e~Isgjntr~ml!r~lpi~IJ~iX[!~:I~g~~~'~-g?~iCiI!!fE:
YY
pin sIl1anjujeilLi;!lim.i~ise.poj~S~t()!l1J.~, Ono se delimicno
odvija i preko centralnih efekata morfina, posto intravcntriku
lama injekcija morfina inhibira propulzivne pokrcte u gastro
intestinalnom traktu. Lokalni efekt morfina i drugih opioida
na neurone rnieterickog pleksusa je inhibitoran, sto je vczano
za hiperpolarizaciju koja nastaje usled poveeaI\ja provodlji
vosti za K~< Receptori ukljuceni u ova dejstva su tipa /1, K i 0,
uz velike varijacije kod razlicitih preparata i vfsta.
Ostala dejstva opioida
_M2rg.I1..J?~,lQb.!l4aj1ist.!UUinJ&~~ly,~~s:Jjj,f!..! ne utieuei pri to
me na opioidne receptore. Ovo oslobadanje histamina moze
Hemijski srodno jedinjenje, apomorfin je supstanca koja izaziva
JOB jaci nagon na povraeanje delujuci kao dopaminski agonist;
uprkos svom nazivu, on ne deluje na opioidne receptore. Kons6cn
je kao uslovljavajuca "terapija averzije" za lecenje razlicitih vrsta
nezeljenog pona~anja.
 POGLAVLJE'4: NERVNI SISTEM
Delovanje mortina
Glavna farmakoloska dejstva su:
!1 - analgezija
~J- euforija I sedacija
2. - depresija disanja I supresija kaslja
Ii - mucnina i povratanJe
- suzenje zenica (mioza)
;;; - smanjen motilitet u gastrointestinalnom traktu, sto do
vodi do opstipaeije
~' - oslobat1anje histamina, sto izaziva bronh~konstrikciju
I hlpotenziju.
Nezeljena dejstva koja pricinjavaju najvise problema su
opstipacija i depresijadisanja.
Mortin se moze davati u vidu injekeije (intravenski ill intra
muskularno) iii oralnim putem, cesto u obliku tableta sa
modlflkovanim oslobaoanjem (produzenim dejstvom).
. Akutno predoziranje mortinom dovodl do kome i depre
sije disanja.
Morfin se metabolise u mortin 6-glukuronid (M6G), koji
jeJacianalgetik.
Mo~ln i M6G. su aktlvnl metaboliti dlamorflna i kodeina,
i~$!,~yatiJnkalne.J:fekt~.ka.o",sJQ<.~!'LllJt~pi~tuy!~.!::
".stlLlJ.bIiz;gaY.allja.ilLg~~~~~~ -blonhokonstrikU.!LL
"JligQlenziju.-!}[QnhokollS1tiktomo.~,s.tl'LlQPWmat~
p~lx.dice....za astmaticne.1291e~J;like. kQii~tL!l~~.!r..~~
'rnoriin..~ti4iJ!.,n~,g~iYl!j)x!!ky,,e...pP'sl~.,
~CW~.t?j.2.i9,A.I.l. ye.jmA93.......aJ!1~.izaziy~~nziju i bra
~H~.srrdiju.J.lste~,!!g!!2.~~..[!i~!()y.aoja,Jla.~Ylu. Kod morfi
na i slicnih lekova, oslobadanje histamina moze doprineti
hipotenzij i.
Efekti na glatki millie van gastrointestinalnog trakta i
bronha su retki, iako se ponekadjavlja~";uret~ra,J?~i:,."
k..Il"i.utetusa"Straubova reakcija repa, neverovatan fenomen
koji fannakolozi obozavaju, sastoji se od podizanja i koee
nja repa kod pacova iIi misa kojima se aplikuje opioidni lek,
a koje je posledica spazma milliea u korenu repa. Ovaj efekt
je posluzio i za otkrivanje analgetickog delovanja petidina.
..QpiQidi.toakouepokazuju,slQzS:Jll:.imIDl.o.SUpte,sixne
..
efek
..
'"')'-""'~t:,,,,:!llo. ,,~"'~F'_
tt)"koji,mQgl!pr~dstaYlj.!lti .Zl1aCajnu~y~.?,:}!j~m~,Q:y.n~t:iU9.,Kg:.
s1~majim!Jn9JQskli.JlJl1~(;ij~Iibi~ga and Goldstein, 1988).
Famlakoloski znaeaj toga jos uvek nije razjasllien, ali po
stoje dokazi kod !judi da dolazi do slabljenja imunoloskog
sistema usled dugotrajne zloupotrebe opioida, sto dovodi do
povecane podloznosti infekcijama.
TOLERANCIJA I ZAVISNOST
Tolerancija na opioide (tj. poveeanje doze neophodne da
se proizvede odredeni farmakoloski efekt) brzo se razvija.
Zavisnost je drugaciji fenomen, koji se mnogo teze defini
78 se i meri, a obuhvatll; dye odvojene komponente - fizicku
i psiholosku (psihieka) zavisnost (videti Poglavlje 42). Pi
zicka zavisnost vezuje se za fizioloski sindrom odvikavanja
(iIi apstinencijalni sindrom), koji se moze reprodukovati na
eksperimentalnim zivotinjama i smatra se da je veorna sli
can toleranciji. Morfin takode izaziva i snaznu psiliolosku
zavisnost, ispoljenu kao fudnja (craving) za lekom, koja
je verovatno kod ljudi vaZnija nego odvikavanje od fizicke
zavisnosti (apstinencijalni sindrom), ali je i mnogo teza za
proueavanje.
Tolerancija
Tolerancija se moze dokaz~ti u roku od 12-24 sata nawn
primene morfina. Slika 40.4 Iprikazuje poveeanje ekvianal
geticke doze morfina kod ~iSa (mereno hot-plate testom)
koje se javilo nakon supkuta,e implantacije tablete morfma
sa produzenim dejstvom. Tabl~ta je uklonjena 8 sati pre iz
vodenja testa, da bi se omogu6Ho da njen efekt u potpunosti
prestane pre poeetka testiranja. U roku od 3 dana, ekvianal
geticka doza se poveeala oko pet puta. Osetljivost se vratila
na normalu pribliZno 3 dana nakon uklanjanja tablete. To
lerancija obuhvata veeinu farmakoloskih efekata morfina,
ukljuel1juci analgeziju, emeticko dejstvo, euforiju i depre
"siju disanja, a mnogo manje utice na .opstipaciju i miozu.
Dakle, zavisnici mogu uzeti mortin u dozarna i do 50 puta
vecim'od normalnih, sa relativno malim rizikolTI od depresi
je disanja, ali sa izrazenom opstipacijom i miozom.
80 40
~ ~
0
(5 Nalokson
~ ~
0
:il 40- -20 0'
0 w
w
!::
'E ~
0 .Q
~ ro
Z
0 0
0 12 24 36 48 60 72
Vreme posle implantaeije morfina (satil
Slika 40.11 Razvoj tolerancije na morlln kod ml
seva. Srednja efektivna doza (EDsol za analgeziju (hot
plate test) izazvanu supkutanom injekcijom test-doze
morlina (plava linija) merena je u intervalima nakon im
plantaeije tablete mortina sa produzenim dejstvom; table
ta je uklonjena 8 sati pre pocetka eksperimenta da bi se
omogu6i1o da koneentracija mortina u cirkulaciji padne
na nulu pre davanja testdoze. EDso se povecava otprlli
ke pet puta posle 72 sata. Istovremeno, potrebna doza
naloksona za izazivanje simptoma odvikavanJa (crna li
nija) znacajno opada. (Way EL et aI., 1969 J Pharmacol
Exp Ther 167: 1)
 Celijski mehanizmi odgovomi za toleranciju razmotreni
su u Poglavlju 42. Mogu se iskljuciti odredene mogunosti,
kao 8tO je povecana metabolicka degradacija, smanjcn afi
nitet opioida za svoje receptore, smanjenjc oset~jivosti opi
odnih receptorana nadrazaj i inhibicija oslobadanja endoge
nih opioida. Tolerancija je opsti fenomen liganda orioidnih
receptore, bez obzira na to na koji tip receptora se odnosi.
Unakrsna tolerancija javlja se kod lekova koji deluju na isti
receptor, ali ne i izmedu opioida koji deluju na razlicite I'e
ceptore. U klinickim uslovima, doza opioida potrebna za efi
kasno ublaZavanje bolova moze se poveeati, zbog razvijene
tolerancije, ali to ne predstavlja velila problem.
Fizicka zavisnost
Fizieka zavisnost sc karakterise ociglednim apstinencionim
sindromom. Kod eksperimentalnih zivotinja (!!pr:pacova),
nagJi prestanak davanja morfina nakon redoYI{~ aplikacije u
toku nekoliko dana, izaziva povecanu ra,zdrlizljivost, gubitak
tezine i razlicite modele poremecenog ponaSanja, kao sto su
drhtanje i grcenje tela, skakanje i znaci agresije. Ovih reakci
ja je manje posle nekoliko dana, ali povecana razdrazljivost
i agresija zadrzavaju se nedeljama. Zavisne osobe pokazuju
slican apstinencijalni sindrom, koji pomalo podseca na te
ku influencu, sa zevanjem, midrijazom, groznicom, znoje
njem, piloerekcijom', mueninom, dijarejom i ncsanicom.
..
" ,
Tohirancija 1zavisnost.
ToleralWIJase razvijabrz9, pracena Je apstinencijalnim
sindromOm. . ' . uglavnom se daje oralnim putem. Veeina lekova slicnih mor
Mehanizamtoferancije nijepoznat (Poglavlje 42). Nije
farm13koklnetsk09 porekia, a nishodna regulacija recep
tonfrlije odlucujucl faktor.
Zavisnostse zadovoljava agonistima jl-receptora, a sin
drom odvikavanja (apstinencijalni sindrom) izazlvaju an
tagonisti J~-receptora.
Zavisnost ukljucuje dvekomponente: (1) fizlcku zavi
snost, pra6E;jnu;apstinencijalnim sindn;>mom ko]i traje ne
koliko dana (2~ psiholosku (psihlcku) zavlsnost, pra6enu
zeljom za lekom koja traje mesecima iii godinama: Psiho
loska zavisnost retko se javlJa kod pacijenata Kojima se
oploidi daju kao analgetici.
Siabi agonisti fj-receptora sa dugotraJnim delovanjem,
kao sto je.ll1tadQIJ, mogu se koristiti za ublazavanje
simptoma odvikavanja.
Verovatn06a da odre(Jenl opioidni analgetici, kao sto su
kodein, pentazocin i burprenoriin, izazovu fizicku ili pslho
losku zavisnost, mnogo je manja.
Izaziva gusciju koZu. Otuda potice fraza "hladna curka" (cold
turkey) koji se koristi za opisivanje efekata koji nastaju prl odvi
kavanju od mortina.
Krajnji nemir i iznurenost prateni su snaznom potrebom
za lekom. Fizlcki simptomi su maksimalno iZfazeni nakon
2-3 dana, a u velikoj meri se gube nakon 8-10 dana, iako se
neki rezidualni simptomi i fizioloski poremecaji zadrzavaju
nedeijama, Ponovna primcna 1110rfina br.w uklanja apstinen
cUalni sindrom.
U vezi sa apstinencijalnirn sindromom opisane su mna
go fizioloske promene. Na primer, kod zivotinja zavisnih od
morfina javlja se hiperekscitabilnost spinalnog rcfleksa, a
izaziva ga hronicna intratekalna, kao i sistemska aplikacija
mortina. Noradrenergicki putevi koji polaze iz zone locus
cel1lleus takooe mogu da igraju znacajnu ulogu u izaziya
ruu apstinencijalnog sindroma, a klonidin, agonist (l2-aqre
nergiekih receptora, ponekad so korlsti da bi se taj sil1d~om
ublazio. Brzina okidanja neurona zone locus ceruleus sm\,
njuje se pod uticajem opioida, a pojacava tokom apstinen~<
cijalnog sindroma. Sliene promene desavaju se i na dopami';';.
nergickim neuronima u ventralnoj tegmentalnoj oblasti, koji
se prostiru do zone nucleus accumbens. Ove eelije primaju
signale od neurona koji sadrze opioide i grade "put nagradi
vanja" kojije odgovoran za snazan podsticajni (reinforcing)
efekt opioida (Poglavlje 42).
FARMAKOKINETSKI ASPEKTI
U tabeli 40.3 datje pregled farmakokinetskih svojstava glav
nih opioidnih analgetika. Apsorpcija analoga morfina posle
oralne primene varira. Sanl morfin apsorbuje se polako i
nepredvidljivo, a daje se obicno intravenski ili intramusku
lamo u terapiji teskbg bola; oralna primena morfma cesto
se koristi u terapiji hronienog bola, ana raspolaganju su pre
parati sa produzenim (modifikovanim) oslobadanjem kako
bi se produzilo dejstvo leka. Kodein se dobro apsorbuje i
finu podleze metabolizmu prvog prolaska kroz j etru i zbog
toga su manje efikasni kad se uzimaju per os nego kad se
daju u vidu injekcije.
Poluvreme eliminacije za vecinu analoga morfina je 3-6
sati. Hepaticki metabolizamje najvazniji nacin inaktivacije,
uglavnom preko konjugacije sa glukuronidom. Ovo se javlja
na OH grupama u polozaju 3 i 6, a ti glukuronidi Cine znaca
jan deo leka u krvotoku. Morfin 6-g1ukuronid je, na veliko
iznenadenje, aktivniji kao analgetik nego sam mortin. On u
velikoj meri doprinosti farmakoloskom efektu. Smatra se da
mortin 3-glukuronid antagonizuje analgeticko dejstvo mor
fina, ali znacaj ovog eksperimentalnog nalaza jos uvek nije
potvrden. Glukuronidi morfina se izlucuju urinom; stoga,
doztl treba smanjiti kod pacijenata sa insuficijencijom bubre
gao Glukuronidi takode dospevaju u crevo preko bilijarne
ekskrecije, gde se hidrolizuju, a vecina morfina se reapsor
buje (enterohepaticka cirkulacija). Zbog niskog kapaciteta
konjugacije kod novorodencadi, lekovi sHcni morfmu imaju
mnogo dme dejstvo; cak i izuzetno blaga respiratoma depre
sija moze biti rizicna i morfinski analozi ne smeju se davati
u neonatal nom periodu niti se koristiti kao analgetici tokom
porodaja. Petidin (videti dalji tekst) je bezbednija alternativa
za ovakve slueajeve. 579
--~~"~"~"-+I
~
o

Tabela 40.3 Karakterlslike glavnih opioidnih analgetika 2

LEK Put primene Farmakoklnetski aspektl Glavni neieljeni efektl
~
Prirnena Napomene E
m
Sedadja
Oralno, ukljucujuci i
Depreslja disanja, opstlpacija ~
Siroka primena oblike sa produzenim Poluvreme eliminacije 3-4 sata Tolerancija i apstinencijalni Z
MuCnIna I poYraeanje m
Morfin akulni dalovanjem Konvertuje se u aktivni metabolit sindrom nisu uoblcajenl pri

~
Svrab (oslobadanja histamlna)
I l1ronicni bol Injakcija" (momn 6-glukuronid) upotrebi laka kao analgetika
Tolerancija i zavisnost
Intratekalno
EuforiJa C/)

Akulni Oralno
Deluje bri'e nego momn zbog
Nije dozvoljen u svim zemljama
~
Heroin (diamorfin)
i hronicni bol Injekcija
brzog prolaska u mozak Kao momn
Smatra se (lracionalno) analgetikom
poslednjeg Izbora
s:
Metabolise se u momn
Pozna! kao heroin
Akutni Oralno Poluvreme ellminaclje 2-4 sata Levolfanol ie sliCan, sa duzim
Hldromofon Kao morfin, ali manje sedativan
j hronicni 001 Injekcija Nema aktivnih metabollta vremenom delovanja
Hronicn; bol Kao morfin, ali slabljl eufori4!k1 efeka! Usporen oporavak !ma
Oralno Dugo poluvreme e1fmfnacije (> 24 h)
Metadon Terapija odrZavanja Moze da dada do akumulacije zbog dugog za posladicu ublazan
Injekcija Sporo nastaje dejstvo
kod zavisnika poluvremena alimlnacije slndrom
Oralno Pofuvreme eliminacije 2-4 sata Poznat kao meperidin u SAD
Kao morfin, antiholinergitki efekl!
Petidln Akutnl bol Intramuskularna Aktivnl melabolil (norpetldln) moze Stupa u Interekcije sa Inhibitorima
Rlzlk od uzbudenostl i konvulzija
injekcija lzazvatl stimulalome efekte -'-mQnoaminoksldaze
Poluvreme oko 12sati Kao morfin, ali manja izrazeno.
Subfingv'alno Korislan kod hroni4!nog bola
Usporeno dejstvo Depreslja dlsanja niJe pod reverznim
Buprenorfin Mulni boI Injekcija sa Injekcionim sistern!ma
Intratekalno
Neaktivan kod oralne primene utlcajem naloksona (zato nile pogodan za
koje pacijent! saml kontrolisu
zbog metabollzma prvog prolaska opstetriCku primeryu)
PsihotomimeliCko dejstvo (dlsforiJa)
Uglavnom Oralno lritacija na mestu ubrlzgavanja
Pentazocln Poluvreme elim/nacije 2-4h Nalbufin je sliCan
akutni 001 InjekciJa MaZe da ilazo~e sindrom odvlkavanja od
morfina
Intravenski Visokopotentan, moguea
Akutni 001
Fentanil Epiduralno Poluvreme eliminaClle 1-2 sata Kaomorfin transdermalna apUkacija
Aneslezija
Transdenmalni ffasleri Sufentanil sliCen
Fun kcionise kao lek prekursor Efikasan sarno kod blagih bolova
Uglavnom opstipacija
Kodeln 81ag bol . Uglavnom oralno Melabolise se u momn Korisli se za supresiju kaslja
Ne izaziva zavisnost
i druge aktivne opioide SIiCen dihidrokodein
Poluvreme ellminacije -4 sata Depresija disanja
Oektropropoksifen 81agOOl Uglavnom oralno Aktlvni metabollt (norproksifen) Moze,da ilazove konvulzije (verovatno Slican kodelnu
sa poluvremenom elimlnacije -24h
---.,- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ' - - - - - - - , - - - - - - -
delovanlem norpropoksifena)
MelaboH! lrazodona
.'

Akutni, uglavnom Vrtoglavlca

Oralno Dobro sa apsornuje Mehaniham delovanja nejasan
Tramadol postoperativni, MaZe izazvati konvulzije
Inlravenski Poluvreme elirninaelje 4-6 11 Slab agonist oploldnih receptora
I hroni4!ni bol Hema depresiJe disanja
Inhlblra preuzimanje noradrenalina

"njekcije sa daju intravenski, intramuskutamo iii.supkutano kod veeine lekova.

 Analozi.koji nemaju slobodllu hidroksilnu grupu na po~
ziciji 3 (uPI'. diamorfin, kodcill) metabolisu se u morfin. koji
je odgovoran za sve stepene nj ihovih farmak()lo~kih efekata.
Morfin izaziva vTlo efikasnu analgeziju kada se aplikllje in
tratekalno, i cesto se koristi na ovakav naein kao anestetik.
Prednost ovog postupka je sto su efekti sedacije i respirator
ne depresije ublazeni, iako se ne mogu Il potpunosti izbecL
Za terapiju hronirnog postoperativnog bola opioidi se
sve vise koriste "na zahtev" ("on-demand" anaigezija pod
kontrolom pacijenta). Pacijentu se daje infuziona pump a, ko
ju on sam kotroliSe, pri cemu je maksimalna brzina primene
ogranicena da bi se izbeglo akutno trovanje, Uprkos zabri
nu108ti lekara zbog mogucnosti zloupotrebe, pacijenti nisu
skloni da koriste suvise velike doze i da postanu zavisni.
Umesto toga. doza se podesava tako da se postigne analge
zija bez suvisne sedacije i smanjuje se proporcionalno sa
srnanjenjem bola. Posto kontrolisu sopstvenu analgeziju,
smanjuje se strah pacijenta i njegova uznemirenost, a sma
njuje se i konzumiranje analgetika.
I\IEZELJENA DEJSNA
Glavna nezeljena dejstva morfina i srodnih lekova navedena
su u tabeli 40.3,
Akutno predozirallje morfillom ima za posledicu komu i
respiratomu depresiju, sa karakterisicIlom miozom. Lecenje
obuhvata intravensku primenu naloksona. Ovo predstavlja i
dijagnosti(\ki test - izostanak odgovora na nalokson ukazu
je lla to da trovanje opioidom nije uzrok komatoznog stanja.
Posto se trovanje opioidima'uglavnom javlja kod zavisnib
osoba, postoji i opasnost od iznenadne pojave teskog apsti
nencijalnog sindroma.
OSTALI OPIOIDNI ANALGETICI
Diamorfin (hen~Aulje diacetil-derivat morfina. SnaZan mi
"as-'na'sTi6-;;'~giavnom predstavlja trag koji yodi do ilegalnih'
proizvodaca heroina, bar u krimi-pricama. U telu, on se brzo
deacetiluje u morfin i njihovi efekti su identicni. Ipak, zbog
bolje rastvorljivosti u mastima, heroin prolazi krvno-mozda
nu barijeru brZe nego morfin i daje bolji "uzlet" kada se ubri
zga intravenskL Smatra se da manje izaziva povracanje od
morfina, ali dokazi za to su veoma oskudnl. U lJK se jos
moze naCi u klinickoj praksi, gde se koristi kao analgetik,
iako je u mnogim zemljama zabranjen. Jedina njegova pred
nost u odnosu na Morfin je boljarastvorijivost, pa se manje
doze mogu davati oralno. lzaziva ism depresiju disanja kao
i morfin, a ako se daje intravenski, verovatnoca da izazove
zavisnost je mnogo veca. Dejstvo mu j e kraee nego kod mor
fina i iznosi oko 2 sata.
~3.metoksimorfinl~J2911~.i!p~Qd:u\i~J?;.!E2E!l,:
na posle oralnep~e?e,~E}).JygQy~!!g~~i2.1.<lR9~epYH!!-U~
":S,~~9:2U~:rcaKTmai1je)~de2Je,njj31a,morfina.Osimt(}g~,,
!li~g!,.tyo...analgeti&o...df;js't~o~e,ne,pojaeav.a.sa"p(;veanjel1). je - > 24sata i manje sedativno delovanje. Dejstvo mu je
doze, Zbog toga se uglavnom koristi kao oralni analgetik Za
blage bolove (glavobolja, bol u ledima, itd.). Za razIiku'~d~-'~~'(pro-storf~~)'ip;~tepeno~osrobad~:'Posiedica t~g;'j~da]e
mortrt;~, ~i"~~fcm.llL(ilije izaziva u maloj meri) i!et- . ';ipstinen~ijcl~j~indr~;;;';;:;~j~~;k~t~~neg~ kod morlina iii 5._._8__1~.~~.......
kose)~.YY!l"~,a~~l~os,hOvaj lek moze se kupiti u slobodnoj
prodaji, bez recepta. testa se kombinuje sa paracetamoIom
u analgetickim preparatima koji se prave u privatnim apote
kamEL U odnosu na njegova analgeticka svojstva, kodein iza
ziva i8ti stepen depresije disanja kao morfin, ali ogranicenj
odgovor cak j kod visokih doza znaCi da to retko predstavlja
problem u praksi. Medutim, on izaziva opstipaci.ju. Kodein
pokazuje izraZeno antitusicko delovanje i Cesto se korlsti u
mebvinama protiv kaslja (Poglavlje 22).~e
farmakoloski vrlo slican, bez znaeajnijib prednosti iii mana
u odnosu na kodein, Oko 10% populacije je rezistentno na
anatgeticki efekt kodeina, posto 1m nooostaje demetilacijskl
enihn koji ga prevodi u morfin.
!>_':~~l!~ksif~!!Je sliean kodemu, ali ima duZe dej
stvo.SmatraJo se daje bezbedan u slucaju predoziranja ida ne
izaziv~ zavisnost, ali iskustvo je pokazalo da to nije slueaj.
.~mepet;din) je vrlo sliean morfinu po svom far
makoloskom delovanju. oaim sto moZe da izazove nemir pre
nego sedaciju, Takode ima dodatno antimllskarinskedejst~o,
k?je ~oZe(kao neZelj~kt)d;ima Z;p-oSiedicusu~enJ;'c,
~L~!itj~.~j9;lzaziva vrl~ slirna ~foricna stanJi"'i'
mo!e da iz.azove zavisnost u istoj men kao i morfin, DuZi
na dftistva mu je znatno manja nego kod momna, a na/:in
metabolicke razgradnje jerazlicit. Petidin se delimi(\no N
demetiluje u jetri u norpetidin, koji ima halucinogene i kon
vulzivne efekte. Ovo postaje znaeajno kod velikih oralnih
doza petidina, koje izazivaju sindrom predoziranja koji se
prilicno razlikuje od morfinskog. Petidin se koristi wnesto
rnorfina za analgeziju tokom porodaja, jer ima kraee vreme
delovanja, Razlika u trajanju dejstva mor'fina i petidina je na
rocito izraZeno ked novor0l1encadL Uzrok tome je Sto kod no
yorodencadi nedostaju reakcije konjugacije, od kojih zavisi
ekskrecija morfi.na, ali ne i petidma. Vrlo teske reakcije, koje
ukljucuju uzbudenost, hipertenniju i konvulzije, zabele!ene
su kod pacijenata kojima je aplikovan petidin, a koji primaju
inhibitore monoaminooksidaze. Ovo moZe biti izazvano inhi
bicijom altemativnog metaboli(\kog puta, ~to dovodi do poja
/:anog stvaranja norpetidina, ali detalji jos nisu razjasnjenL
_'!~9!t~il su visokopotentni derivati fenilpi
peridilla, cije delovanje je slieno morfinu, ali krace traje, na
roCito kod sufentanila. Uglavnom se koriste kao anestetici,
a 1110gtlsedavati mtr ltQvKoriste'seT'ko(rlnfuzro~tih
. )';r;t;;~"k';;j~'k~~tro1isu pacijenti;gde njihovo kratkotrajno
dejstvo predstav~ja prednost.
.!~e analog morfina, izrazito snazan (vise od 1000
puta jaci od morfina), ali illace vrlo slicnog delovanja. Nje
gova velika jaeina nema narocit klinieki znaeaj, a g~~to",s.~""
~~2ti~!~"~,~jmQ~.ill~,!Iit': ~iYJJ!h~i",:~~i~),~,,):l,,~~p~~trn~~~l}~~.
s':h,s.~lotrebna doza, eak i za slona, dovoljno je mala da se
1>$,>1
. inoze smestiti u rezevoar strelice.
J~j~ta<!!w je takode farmakoloski sliean morfinu, a glav
na razlika je to sto ima znatno du!e poluvreme eliminaci
.' produzeno posto se vezuje uekstravaskulan~rmOdeI];;iIDa~-~

 POGLAVUE 4: NERVNI SISTEM
drugih lekova sa kraCim delovanjem, iako psiholoska zavi
8110st nije manje izra.zena. Metadon se intenzivno koristi
kao sredstvo za terapiju morfinske i heroinske zavisnosti. U
prisustVll metadona, injekcija morfma ne izaziva normalnu
euforiju, a odsustvo apstinencijalnog sindroma omogucava
da se zavisnici odviknu od morfina iIi heroina pomoell re
dovnih oralnih doza metadona - poboljsanje stanja, ako vee
izleeenje nije moguee:
Pentazocin j e mesoyiti<~9J1j~k!'!-1l,tI1-&Qnist (vidi prethodlli
.- - ".,"'""'''"'--'''''"-'=--'""-
tekst). U rnalimc!<?~!!!:!l.,-I)j~g()Y9_d_ej!Y().kYI1Q$.li!mlunru;:
finu,.alil!ovt;lcanje~ doze .n.e. iza:~iva. odgQyarajuce.PQy.~~k.
efdta, Zbog toga, ~ velikim dozama, pen~cin.izazi~.sa.,
moblli,gu depresiN disalljll,. ali izaziva izraZep,udisforiJl1.s.a
.11.QIDlllmllmma i~l!~tI1tlij!IfD:a]akode, ~~l~ i~v!<"pQ;:
vj~.e(a ,!esJ!i~Yal11el~~J?~~:5!ve razlike maCe da
pentazocin pokazuje rilanju tendenciju da izaziva zavisnos~ a
njegova akutna toksicnost je mnogo manja llego kod morfina.
Njegova antagonisticka aktivnost se ogleda kroz emjenicu da,
ako se daje istovremeno sa morfinom, pentazocin smanjuje
analgeticko i druga delovanja morfina, a moze cak da dove
de i do apstinencijainog smdroma kod zavisnika od motfma.
Studije su pokazale da ima veei afinitet prema K- nego prerna
I!-receptorima. Takode deluje na neopioidne O'-receptore, sto
ga po spektru delovanja razlikuje od ostalih konvencionainih
opioida. Iako manje od ostalih opioda, pentazocin JOB pokazu
je znaeajnu sklonost da izaziva zavisnost i daleko je od ideal
ne zamene za morfin, za sta su ga ranije smatrali.
~~ere~~jjruIlLago~p.tru;a. lzaziva
manju disforiju nego pentazocin, ali izaziva jacu respirator
nu depresiju. Trajanje dejstva mu je dugo. Mogu6nost nea
dekvatne upotrebe (zloupotrebe) je verovatno manja nego
kodmorfma.
..!'I.~~~!.,L9J~~m~u novootkriveni opioidi neobie
ne hemijske strukture. Meptazinol se mo~e davati oralnim
putem iii parenteralno (putem injekcije) i ima kratko polu
vreme eliminacije. Izgleda da skoro nema neZeljena dejstva
morfinskog tipa, jer ovaj lek ne izaziva euforiju niti disforiju,
kao ni tesku respiratomu depresiju. Ipak, izaziva mucninu,
sedaciju i vrtoglavicu, a pokazuje i atropinifonnna nezelje
na dejstva. Zbog kratkotrajnog dejstva i izostanka depresije
disanja, mo~e predstavljati lek izbora za analgeziju u poro
diljstvu. Dezocin je parcijalni agonist f.t-receptora, sa analge
tickim dejstvom slicnim morfinu, ali depresija disanja pod
uticajem ovog leka dostize visok nivo kod vrlo velikih doza.
Jos uvek nije potpuno ispitan.
OPIOIDNI ANTAGONISTI
Nalorfi,!!. je po svojoj strukturi veoma srodan morfinu i
predstavlja prvi otkriveni specificni antagonis~ koji posedu
je specifican receptor za morfin, cije je otkri6e doprinelo
uspesnom istraZivanju endogenih medijatora. Nalomn ima
slozenije dejstvo negojednostavni kompetitivni angatonisti
Prednost predstavlja, pre svega, smanjenje rizika od samoubrizga
vanja i potrebe da se zavisnost od droge finansira kriminalnim
~2 postupcima.
(tabela 40.2). U malim dozama, on je kompetitivni antago
nist i E.!g19!:!LlJ:g!!l.\fl.l()!Il..Qelovanje.morfina.kod ..ziyotIDj~L!L
.c.eli:ni iJi u izolovanim tkivima. Vece doze imaju analgeticko
dejstvo i lice na delovanje morfina. Ovi efekti verovatno se
odraiavaju na antagonisticko dejstvo l1a f..!.-receptore, za:jed
no sa parcijalnim agonistickim dejstvom na B- i K-receptore
(ovi poslednji izazivaju disforiju, sto ih cini nepogodnim za
upotrebu kao analgetika). Nalorfin sam po sebi moZe da iza
zova fizicku zavisnost, ali moZe i da izazove apstinencijalni
sindrom kod zavisnika od morfma iii heroina. Nalorfill se
danas malo koristi u klinickim uslovima.
Nalo~.J~je prvi cist opioidni antagonist, sa afinitetom
za sve tri vrste opioidnih receptora. Blokira delovanje en
dogenih opioidllih pt;lVtida, kao i lekova slicnih morfinu. In
tenzivno se koristi u eksperimentalne svrhe, za odredivanje
fizioloske uloge ovih peptida, narocito pri prenosenju bola.
Ako se daje sam, nalokson ima vrlo slabo dejstvo na
normalne osobe, ali izaziva brzu reverziju efekata morfma
i drugih opioida, ukljueujuei i parcijalne agoniste kao sto
je pentazocin i nalorfin. Vrlo slabo deluje na prag bola u
normalnim uslovima, ali izaziva hiperalgeziju u uslovima
stresa iIi inflamacije, kada se stvaraju endogeni opioidi. Ovo
se, na primer, dogada kod pacijenata koji su podvrgnuti 5to
matolojkom hirudkom zahvatu, ili kod zivotinja koje su
izlozene fizickom stresu. Nalokson takode inhibira akupunk
turou analgeziju, za koju se ma da je pfaeena oslobadanjem
opioidnih peptida. Sprecava i analgeziju koja nastaje usled
stimulacije PAG.
Najvainija oblast kliniCke primene naloksona je t~mpjja,
.2~~siJ~,2!~~j~~,~~J.~j!j~!!~X~.l?re&~zif!l&~.,~!~l~t~~
AR~~.nJ)j~f!~~!!L~.~k~~~~~~t~X!i?i~~,~~:~~~~.~.~
};,~~pjLI!-_9liY.J!Q.~911t<t~i,
Uglavnom se daje intravenski, a
efekt je trenutan. Brzo se metabolise u jetri i njegovo dejstvo
traje sarno 2-4 sata, sto je matno kraee nego kod veeine leko-
Oploldnl antagonistl
Cisti antagonist! ukljucujl(Jlalokson (kh~tkotraJrlO dejstvo)
I naltrekson (dugotrajno dejstvo). Oni bloklraju W, 0- j K
receptore, manje-vise u istoj meri. Selaktivnl antagonisti
se koriste za aksperimentalna istrazivanja.
Ostali lakovi, kao sto su nalortin I p~Q.Q!o,jzazlvaju
mesavinu agonistickih i antagonlstickih efakata.
Nalokson ne utiOa na prag bola u normalnim uslovima,
ali blokira analgezlju Izazvanu strasom i moze da pogor
sa kllnlCkI bol.
Nalokson brzo suzbija analgeziju Izazvanu opioldlma I
depreslju disanja; korlst! se uglavnom za terapiju pr~do
ziranja opioldima III za poboljsanje d!sanja kod novoro
denlh beba kOje su pod stetnim utieajem apiolda datih
majel.
Nalokson lzaziva nastanak apstinenoijalnog slndroma
kod zavlsnika od mortina iii kod eksperimentalnih zlvoli- .
nja. Pentazoein moze imati slieno dejstvo.
 .ANAlGETICI

va slicnih morfinu. Shodno tome, moze se javiti potreba za

ponovljenim davanjem.
Nalokson sam po sebi nema znacajnijih nezeljenih de
kata, ali precipituje simptome odvikavanja kod zavisnika.
M02,e se koristiti za otkrivanje z3visnosti od opioida.
_~!lJ!rekson je vrlo sliean naloksollu, ali. nje&ovapred~
nost je U Zilatno duZem delovanju (poJl1vi~~~ eliiTiT;'lacue
1~""'''-'' ",.'" 0' ,,\,"';~"'fi i " " ' " ' ,J,

oko J0 satij. Mozebiti primenljiv kod zavisnikakoji ~u pod

.YE~.ml!L::c!et9)(slJ(~cl]r;f;~PQ:~J9llQiiJstava. efekt.do~e:Q.pii.~W-
.W}oliko.pacijent zapadne ..ttkri~:!l' Njegova upotreba 11 osta
lim uslovima, kao 8to je alkoholizam i septieni sok, .ios je
u fazi ispipvanja, posto je uloga opioidnih peptida u ovim
uslovima jos nerazjasnjena.

OSTALI ANALGETICKI LEKOVI

"'Pored opi~ida i NSAIL (Poglavlje 16) i neki drugi lekovi se ko
riste kao analgetici, naroeito u terapiji neuropatskih bolnih stanja,
koja s[abo reaguju na konvencionalne analgetike i predstavljaju naj
veti klinicki problem ..

Tramadol (tabela 40.3), metabolit antidepresiva trazodona

(Poglavlje 38), intenzivno se primenjuje kao analgetik za po
stoperativni bol. On je slab agonist ~l-opioidnih receptora i slab
inhibitor preuzimanja noradrenalina, Efikasan je kao analgetik
i cini se da ima bolji profil ne2eljenih dejstava nego veeina opi
oida.
Tridklicki antidepresivi, posebno imipramin i amitriptilin
(Poglavlje 38), deluju central no inhibiraju6i preuzimal\je nor
adrenalina i vrlo su etlkasni za ublru'tavanje neuropatskog bola
kod nekih, ali ne svih, pacijenata. Njihovo dejstvo je nezavisno
od llntidepresivnogefekta, a selektivni inhibitori preuzimanja
serotonina (5-HT) nisu efikasni.
Antiepilepticki lekovi (Poglavlje 39) kao sto su karbamaze
pin, gabapentin i povremeno fenitoin, ponekad su efikasni
kod neuropatskog bola.
Ketamin, disocijativni anestetik (Poglavlje 33), koji del~ie
blokiranjem NMDA-receptorskih kanala, ima analgeticka svoj Razliciti jonski kanali, koji igraju znacajnu ulogu u nocicep
stva, verovatno usmerena na "wind-up" fenomen u zadnjem tivnim nervima (slika 40.6), mogu predstavljati korisne mete
rogu (slika 40.3). Ako se daje intratekalno, njegovo delovanje delovanja leka. Ovde se ubrajaju vaniloidni receptori, za koje
na memoriju i kognitivne funkcije more se spreciti u znacajnoj su identifikovani antagonisti, i odredeni podtipovi natrijumskih
meri. kanala koj i su specificni za ove nervne zavrsetkc.
lntravenski aplikovan lidokain, lokalni anestetik (Poglavlje Razliciti neuropeptidi, kao sio je somatostatin (Poglavlje 27)
43), sa kl'atkim poluvremenom eliminacije, moze obezbediti i ka1citonin (Poglavlje 28), izazivaju snaznu analgcziju ako se
dugotr~jno ublazavanjc neuropatskih bolnih stanja. Verovatno aplikuju intratekalno, a postoje i klinicki izvestaji koji ukazuju
deluje blokiranjem spontanog praznjenja iz ostecenih senzornih na njihove slione efekte pri sistemskoj upotrebi 1I terapiji endo
nelvnih terminal a, ali razlog njegovog perzistentnog analgetic krinih poremecaja.
kog dejstva nije razjasnjen.
Antagonisti glu(amata koji deluju na NMDA- iii AMPA-recep
td\'e pokazuju analgeticku aktivnost na zivotinjskim modelima,
ali jos uvek l1ije mogu6e ispitivaI* ovog efekta na Ijudima bez
NOVIJI PRISTUPI ncprihvatJjivih nezeljenih efekata. Antagol1isti metabotropnih
glutamatskih receptora (mGluR5) trenutno su u filzi razvoja i
im~iu nekoliko nuspojava.
'" lz prethodnog teksta 0 neuralnim mehanizmima koji uticu na bol
Analozi adenozina i inhibitori adenozin kinaze mogu da imiti
i nocicepciju, moze se videti da postoji mnogo potencijalnih mesta
raju iii pospesuju inhibitomi efekat adenozina na nociceptivne
na koja lekovi mogu da deluju da bi zaustavili prenos informacije
puteve.
sa perifeJ'ije do talamusa i kortek.~a. Pokusaji razvoja novih vrsta
lekova usmcreni su na opioidne agoniste sa jedne strane i NSAIL Agonisti nikotinskih holinergickih receptora mogu biti analgeti
sa druge, ali razmatraju se i dmge mogucnosti, koje bi mogle naci ci, pre svega, epib.atidin (alkaloid iz koze Zabe, koji je snaian
put do klinicke primene. Ovde spadaju: nikotinski agonist i - !ito je neocekivano - snru'tan analgetik).
Derivati sa manje nereljenih efekata trenutno su u fazi istrazi
Inhibitori enkefalinaze, kao sto je tiorfan, koji deluje inhibira vanja.
juci metabolicku razgradnju endogenih opioidnih peptida. Po Agonisti kanabinoidnih receptora, ukljucujuci tetrahidroka
kazalo se da oni izazivaju analgeziju, kao i ostale morfinske nabinol (Poglavlje 42) im~iu snazan analgeticki efek! l1a zivo
efekte, ali ne dolazi do pojave zavisnosti. tinjskim modelima, cemu idu u prilog i svedocenja oBoba koje 583
 puie marihuanu. Kanabinoidni receptoR imaju inbibitomi efekt
na nociceptivne aferemne termina.le, kaD i na transmisiju u zad
njem rogu. Zvaniena ispitiv~ia su u toku, kako bi se izvdila
procena klinil:ke prirnenljivosti ovih jedinjenja.
Treba se podsetiti da je analgezija, u toku najve6eg deja
dvadesetog veka, predstavljala terapijsku potrebu koja .Ie
reSavana same opioidima i NSAIL i svi novi lekovi - anal
getici koji su stvarani svih ovih godina bili su slioni nave-
J?EEEgENCe I.DQDATNA LITE~TURA
Besson J-M, ChaouchA 1987 Peripheral and spinal mechanisms ofnocicep
tion. Physiol Rev 67: 67-186
Bevan S 1999 Nociceptive peripheral neurons: celiular properties. In: Wall
PO, Melzack R (eds) Textbook of pain, 5th edn. Churchill Livingstone,
Edinburgh, ch. 3 (Opisuje receptore. jonske kanale i signalne mehani
zme nociceptivnih neurona)
Bumstock G, WoodJ N 1996 Purinergic receptors: their role in nocicep
tion and primary afferent neurotransmission. Curr Opin Neurobiol 6:
526-532 (Pregled novih kloniranih ATP receptora. koje selektiV/w eks
primiraju lIociceptivni senzomi neurom)
Cesare P, McNaughton P 1997 Peripheral pain mechanisms. Curr Opin Neu
robiol 7: 493-499 (Pregledni clanak koji raunatra skoraSl'!je radove 0
senzilizaciji odgovora na top/olu drugim agenslma)
Coderre T I, KBtz J, Vaccarino A L, Melzack R 1993 Contribution of central
neuroplasticity to pathological pain: review of clinical and experimen
tal evidence. Pain 52: 259-285
Cooper J-R., Bloom F-E, Roth R-H 1996 The biochemical basis ofneurop
harmacology. Ollford University Press. New York (Odlican udibenik sa
dobrfm prikazom opioidnih pep/ida)
Dhawan B N, Cesselin F, Raghubir R et al. 1996 Classification of opioid
receptors. Pharmacol Rev 48: 567-592 (Posledrlja ref 0 ldasifikaciJi
opioidnih receptora od strane podkomiteta 1n/ernaclonalnog/armako
loskog udruienja -1UPHAR, kome je poveren taj zadatak)
Dray A, Perkins M J993 Bradykinin and inflammatory pain. Trends Neu
rosci 16; 99-104
Fields H L, Basbaurn A I 1994 Central nervous S)'lltem mechanisms of pain
modulation. In: Wall P D, Melzack R (eds) Textbook of pain. Churchill
Livingstone, Edinburgh
Henderson G, McKnight A T 1997 The orphan opioid receptor and its en
dogenous Iigand-nociceptinlorphanin FQ. Trends Pharma{')ol Sci 18:
293-300 (Pregledni clanak koji saiima na.~a saznanja 0 novootkrive
nim opioidnim pep/idima I njihovlm receptorima)
HerzA (ed) 1993 Handbook of experimental pbarmacology, vol. 104: Opio
ids. Springer-Verlag, Berlin (Autoritativan satet pregled revijskih Clana
ka 0 svim aspektimafarmakologije opioida)
Holzer P 1988 Local effector functions of capsaicin-sensitive sensory nerve
endings: involvement of tachykinins, calcitonin gene-related peptide
and other neuropeptides. Neuroscience 24: 739-768 (Pregled neuro
gen(;! illilamaclie i ostalih perifemih efektorskih uloga peptiderglckih
aferemnlh neuronal
Julius 0, Basbaum A I 2001 Molecular mechanisms of nociception. Na
lure 413: 203..210 (Pregledni Clanak koji.l'e U8merava pretezno na re
ceptore i kanale uk/;ucene u aklivaciju senzor1!lh nerava Jtetnim dra
zima)
Longmore J, Hill R G, Hargreaves R J 1997 Neurokinin-receptor antago
nists: pharmacological tool and therapeutic drugs. Can J Physiol Phar
macol 75: 612-621 (Preg/edni Clanak 0 novim lahikininskim antago
nistima)
Maggi C A, Pattachini R, Rovero P, Giachetti A 1993 Tachykinin receptors
and tachykinin receptor antagonists. J Auton Pharmacol 13: 23-93 (Sve
obuhvatan pregled)
Maggio J E 1988 Tachykinins. Annu Rev Neurosci 11: 13-28 (Opsti pre
gled)
Malcangio M, Bowery N 1996 GABA and its receptors in the spinal cord.
Trends Pharmacol Sci 17: 457-462 (Pregledni Clanak 0 u/ozi GABA u
nociceplivnim putevima)
14
denim vrstama. Kako se oesto de~ava, klinicka opservacija,
pre nego farmakoloska inventivnost, prosirila je ovaj krug
otkricen1, na primer, efikasnosti triciklicnib antidepresiva u
terapiji bola. Duga lista novih mogucnosti, koje su u fazi
ispitivanja, ukazuje da postoji mogucnost da inventivnmn
moze da premosti veliku prazninu koja traje vee dugo, ali su
vise je rano za procenu da Ii ee to di:lVesti do bolje i uspesnijc
terapije. Morfin, kao "Boziji lek" vrlo 5e tesko pobediti.
Mantyh P et al. 1995 Receptor endocytosis and dendrite reshaping in spi
nal neurons after somatosensory stimulation. Science 268: 1629-1632
(Odliena studija sa imunofluore.vcentnim obelezavanjem receplora koja
otkriva receptorsku plasticnost kod neurona zadnjeg roga pod utica}t::m
supstance P)
McMahon S B 1996 NGF as a mediator of inflammatory pain. Philos Trans
R Soc Lond 351: 431-440 (Pregled dokaza koji ukazuiu na NGF kao
medijator inflamatornog bola i hiperalgezije. ukljucujuCi i studije 0 no
vim inhibitorima NGF)
McMahon S B, Lewin GR. Wall PO 1993 Central hyper-excitability trig
gered by noxious input~. Curr Opin Neurobio13; 602-610 (Pregled me
hanizama plaatlenosti u zadnjem rogu)
Nestler E J, Hyman S E, Malenka R C 2001 Molecular neurophannacology.
McGraw Hill, New York (Doba!; moderan udibenlk)
North R A 1993 Opioid actions on membrane ion channels. In: Herz A (ed)
Handbook of experimental pharmacology, vol. 104: Opioids. Springer
Ver\llg, Berlin
Pasternak G W 1993 Pharmacological mechanisms of opioid analgesics.
Clin Neuropbarmacol 16: 1-18 (PregledflZioloJkih mehanizama opi
oidneanalgezi}e)
Rainville p, Duncan G H, Price D D. Carrier B, Bushnell M C 1997 Pain af~
feet encoded in human anterior cingulate but not somatosensory cortex.
Science 277: 968-971 (lmaglng studija koja prikazuje kortikalne zone
koie su ukljucene u afektivnu komponentu bola)
Raja S N, Meyer R A, Ringkamp M, Campbell J N 1999 Chapter 1 In: Wall
P D, Melzack R (eds) Textbook of pain, 4th edn. Churchill Livingstone,
Edinburgh, ch. 1, pp. II-57 (Dobar opsti prikazfunkciJe perifernih no
cicep/ora)
Rang H P, Bevan S J, Perkins M N 1998 Peripherally acting analgesic
agents. In: Sawynok J, Cowan A (eds) Novel aspects of pain manage
ment: opioids and beyond. John Wiley, New York
Rang H-P, Bevan S, Dray A 1994 Nociceptive peripheral neurons: cellular
properties. In: Wall P-D, Melzack R (eds) Textbook of pain. Churchill
Livingstone, Edinburgh (Pregled hemosenzllivn08ti primarnlh a/eren/
nih neurona)
Sawynok J, Sweeney M I 1996 The role of purines in nociception. Neu
roscience 32: 557-569 (Pregledni (Hanak koii posvel:uJe pazll;u ulozi
adenozina kao modulatora nociceptivne transmisije)
Sibinga N E S, Goldstein A 1988 Opioid peptides and opioid receptors in
cells of the immune system. Annu Rev hurnunol16: 219-249 (Sat.ima
dokaze 0 ulozi opioidnlh pep/ida u kontroli imu/log sistema)
Stein C. Yassouridis A 1997 Peripheral morphine analgesia. Pain 71: 119,
121 (Kratka polemika ki!ja podvlaci da oploidna analgezija ima znacaj
nu peri/ernu komponenlu)
Walker J M. Bowen W D, Walker F 0, Matsumoto R R, De Costa B, Rice
K C 1990 Sigma receptors: biology and function. Pharmacol Rev 42:
355-402
Wall P D, Melzack R (ed8) 1999 Textbook of pain, 4th edn. Churchill Liv
ingstone, Edinburgh (velika n:ferentna knjiga vise au/ora)
Yaksh T L 1997 Pharmacology and mechanisms of opioid analgesic activity.
Acta Anaesthesio1 Scand 41: 94-111 (Pregled dokC/Za u ve;:i meta delo
vanja i receptorske spec!/icnosti analgelickog dejslva opioida)
Yaksh T L 1999 Spinal systems and pain processing: development of nove!
analgesic drugs with mechanistically defined models. Trends Pharma
col Sci 20: 329-337 (Dobar revijski clanak opsteg t!po a mehanlzmima
vezanim za kicmenu mo:f:dinu - opstiji nego slo noslov ukazuje)
 eNS stimulansi
i pSihotomimetski lekovi
Konwlzivi i respiratorl'li stimulansi
P~lhomotornlstimulansi 587
__ .'1Mnfetamin.lslicnIJekoYl .
-1<9kQln 589.
'::Metllksanfinl .,. 590
Pslhc,tomlmetskilekovl591
~isD,ipsJl<iblhTrTl~~l<dlitf . r~2IJ:l<:~~gnIp!j~~ep.j!l, S~}l;l~gl!~~~4~jtx~. ~jl!,~\t
-Fenclklldln592
PREGLED
U ovom poglavlju opisujemo lakove koji imaju predo
minantno stlmulantni efekt no centralni nervn! sistem;
oni se dele u tri velike grupe:
konvulzivi i resplratornl stimulansi
psihomotorni stimulansi
psihotomimatskl lel<ovi
Lakov! u. prvoj grupi imoju relativno mali efakt no psihlc
ku funkclju i izgleda do deluju uglavnom no mozdeno
stablo I kicmenu mozdinu, prouzrokujuci preteranu re
fleksnu nodrailjivQst, porost aktivnosti respiratornog i
vazomotornog centro I u vecoj dozi konvulzije.
lakov! u drugoj grupi imoju znacajon efekt no men
falnu funkciju i ponosanje, prouzrokujuci uzbudenost
I emariju, smanjen 08e6aj umora i porast motorne ak
tivnostl.
lekov! u treCoj grupi uglavnom utlcu no modele
mlsllenja i percepciju, remeteci kognltivnu funkclju no
slozen nacin i produkujuci efekte kojl mogu do lice no
psihoficno stenle.
Tabala 41.1 daje zbirnu klasiflkaciju lekova 0 Kojima
se raspravljalo U oyome poglavlJu. Nakollko takvlh leko
va nama klinicku prlmenu, aU sa svrstavaju U opojna
sredstva, S obzirom no nJlhoyu tendenciju do lzozivaju
zavisnost. Ov! ospaldi rozmotreni su u Poglavlju 42.
Konv~lzivi irespiratomi S~tnul~S! W~!'!L~i)h~!Pii~L)'L
.'}~~ i<~:~!~~,"!!!,~~~I!:!::~jjl\snm.~ Ti lekovi su ranije ko
risceni u lecenju pacijenata u tenninalnoj komi iii sa telk0l11
respiratornom insuficljencijom. Marla bi privremeno hila us
p(Jstav~iena funkcija, mortalitet nije bio smanjen, a trettnan
bi bio povezan sa znacajnim rizikom od izazivanja konvulzi
ja, sto je kod pacijenata produbljivalo kODlU. Ovi lekovi su
uglavnom korisceni da bi se proizveo utisak da se preduzi
ma nesto za pacijenta kojije antefinem. Ostalo su JedinJenja
sa veoma ogmnicenom klinickom upotrebom u dlju respim
tome stimulacije u tretmanu akutne respiratome insuficijen
cije (videti Poglavlje 22), amifenazoli doksaera.rn. (tabela
41.1) najceSce u upotrebi s ~Ir~;~;t; ~;;~;;-~~;'ji rizik
izazivanja konvulzija u poredenju sa ranijim jedinjenjima.
Takode su ukljucena u.ovu grupu razlicita jedinjenja:
strihnin, pikrotok.~in i pentilentetrazoI, koja su od eksperi
mentalnog znacaja, a l1emaju klinicku primenu.
Strihnin je kao alkaloid izolovan lz semena indijskog
drveta; koriscenje vekovima kao otrov (uglavnom za gloda
re, ali takode i za !jude; posebno .Ie omiljen u detektivskim
prieama odredenog zanra). On je mocan konvulziv i delu
.Ie preko centralnog nervnog sistema posebno 118 kiemenu
moZdinu, uzrokujuci iznenadne, Sl1aZne spazme ekstenzora
izazvane minimal11im senzomim stimu\ansima, pri eemu
se glava zabacuje a lice fiksira tl vidu bolno grimase. Ovi
efekti su rezultat blokado receptora za glicin, koji je glav
ni inhibitomi transmiter koji deluje na motome neurone.
Dejstvo strihnina podseca na ono od tetanusnog toksina,
proteinskog neurotoksina proizvedenog od anaerobne bak
terije Clostridijum tetani, koji blokira otpustanje glicina iz
inhibitomih intcmeurona. AVO je veoma slieno akciji botu
linskog toksina (videti Poglavlje 10), koga produkuju druge
bakterije iz roda Clostridijum i koje izazivaju paralizu bloki
rajuci oslobadanje acetilholina. U malim dozama, stribnin
prouzrokuje merljivo poboljsanje ostrine vida i sluha; sve
donedavno, bio je sastavna komponenta "tol1ika", S obzirom 585
.~.o ~~.~_~~_ _
 4: NERVNI SISTEM

/" '\
Tabela41.1 Centraln! nervnl slstem - stlmulansi i pslhotomlmetskl lakovi

Kategorija Primer Mehanlzam delstva KllnlOld zna6aj

Konvulzivi
i resplratorn!
stlmulansl (analeptlcl)
Resplratomi stlmulansi Amifenazol Nije poznat PovreiTleno koriseen kao resplralorni stlmulans
Doksapram Nije poznal Resplralomi stimulans kratkog dejstva,
ponekad korlCen prako Intravenske Infuzl)e u
leeenju akutne respiratorne insuflcijenCije

Razni konvulzivi Slrihn'n Antagonist glicina Nema klinil:ku primenu

Glavno dejstvo je porast refleksne !
I
nadrailjlvosti kitmene mozdine I

Bikukulin
Pikrotoksin
Kompetitivni antagonista GABA-e
Nekompetitivni antagonist GABA-e
Nema ldiniCki primenu
Respiratomi stimulans (napuilen); rlzlk od
\ ..
'.
konvulzija ,

Niketamid Nije poznat Islo kao pikrotoksin "

PentUentetrazol Nije poznat Nama klinl&u upotrebu. Konvuizivno dejstvo
na eksperimentainim Zivotinjama pruia
korlstan model u lestiranJu antiepileptieklh
i&kova (videti PoglaviJe 39)

Pslhomotoml
stlmulansi
Amfetamln I OslobaaanJe kateholamlna Metllfenldal I deksamfetamln sa korlste u
sliena jedinjenja, Inhlbicija preuzimanja lecenju AOHD ked dace, inate veoma
na primer kateholamina. ogranitene IdinlOke upotreba
dekS'limfetamin, Nekl agoni&ti sa koriste povrameno kao
metilamletamin, blokatori apetita
metilfenidat, Rizlk od zavisnosli, simpatikomimetska
fenfluramin, MDMA nezellena deJstva i pluena hipertenzija
Uglavnom vami kao opojne droge
Kokain Inhibicija preuzimanja VaZan kao opojna droga
kateholamina Rizik od fetalnog oMecenja
Lokaln! anestetik Povremeno u upotrebi kao nazofanngealni I
oftalmieki anestetik (videti Poglavlje 43)
Metllksantini, na Inhibicija fosfodiesteraze Klinltka upotreba nile u vezl sa stimulantnlm
primer kofeln, Antagonista na adenozinskim Az efektom, mada je kofeln sastavni dec raznih
teofilin receptorima (vatnost ovih lonika
dejstava za centralne efekte jos Teofilin se konsl! zbog dejslva na sreanu i
nije poznata) bronhijalnu muskulaturu
SastoJak u picima

Psihotomimetskl
lekovl (halucinogeni)
Dietllamid Meiloviti agonistJantagonist Bez klinitke primene
lizerginske kiseline serotonlnskih (5-HT) receptora Vazan kao opojna droga
(LSD) (videti Poglavlje 12)
Meskalin Nije poznal. Hemilski slican
. amfelaminu
Psilocibin Hemijski snean 5-HT, verovatno
deluje na 5-HT receptore
Tetrahidrokanabinol Deluje kao depresor CNS sa Nema utvrdenu klinicku primenu'
(THC) blaZim psihotomimetskim Vidl Poglavlje 42
efektom
Fenclklidin HemiJski slicen ketaminu Prlmarno namenjen za anesteziju, sada vatan
(vlde\i Poglavlje 35) kao opolna droga i kao model za shizofrenlju
Deluje na cr-receptore (Poglavlje
40). Takode blokira NMDA
receptorima-kontrollsane jonske
kanale (videti Poglavlje 32)

, Nablion, sintetski kanabinoid je ponekad u upotrebi kao antlmimetik u srnanjenju mucnirre za vreme hemioterapile kod kancera.MDMA, metllendl-
okslmetamfetamin; ADHD, attention deficit hyperactivity disorder (deficit paznje udruzen sa hiperaktivnoscu-hiperkirreticki sindrom);GABA gama
\.. amlnobuterna kiselina; NMDA. N-metil-Daspartat; 5-HT, 5-hidroksitriptamin.
./
.
 eNS STlMULANSII PSIHOTOMIIYl'entKl

na stimulaciju CNS, treba da oporavi kako umomi mozak,

tako i oslabljeno telo.
BikukuUn. takodc biljni alkaloid, podsec<1 po efektima Konv.ulzlvi I fGSpiratomi stimulansi

na strihnin, ali receptore za !f<lm!k~u;uk

ovo je raznolika grupa lekova sa malom kHnickom pri

,~,2,~uten:m<ki5elinu{GABA) jact: nego receptorc zagliciu.

menom, mada su naki od njih korisne eksperimentalne

Njegova akdja je ogranicena na GABA A" rcceptore, koji supstance.

kontrolisu propustljivost za hlor (en, i ne utieu na GABA B Odre<:leni stimularisikratkog dejstva (npr..J!Qj<sapram,

rcceptore (videti Poglavlje 32). Njegov glavni efekt odigra .eUJ)iIlO{!'YI.1,QJl moguse koristili u ~...!lt~B.im1Q!!121

va se u mozgu pre nego u kicmenoj moZdini, i korisna je _im;yficilenciji.

eksperimentalna supstanca u prouCavanju GABA-ergicke 'Stri!IDin je konvulzivniotrov keji deluje uglavnom n~ ,ldl:

transmisije; nerna klinieku primenu. menu motdlnu, blokirajuCi receg!Qre za inhlbl.iQmLtran

Pikrotoksin (dobijen iz riblje we) takodehlokim,.dej

,~:QIiCin::- ..- '.
_/",;._...<>----"'
_~,~, __ ___.'.
-._-_--""-;hn~ ,,_.,. __ ___
,,'~_ ~ .~ "'-', __
~, _~-, . -- '
~ _~~,,_/

~ksin-i.../;lilwkuJjrL deluju kao GABA,,-antagonisti;

~!YQ QABA~'ulaJUori4ne_anale, mada nekompetitivnim

bikukulln blokira GABA~-receptoma mesto,dak 'i>ikrotok.

}!l~b~.i,ruwm.Jme biljke reflektuje proces onesposobljava \ sin izgleda .de blokira janski kanal.

nja ribe bacanjem bobica u vodu,J~ikromksin.ka'tLbik.uku" ~ \pemlleotmrazaI.4PTZ)deluJe nepoznatim mehani.zmom.

.lig,. W:Q\!?TQkyj~kollvulzije.~neroli kJiI1i~ki zIJ.Ii.Caj. ?TZ-:om indukovane konyulZljaslui:8 u iivotinjskom mo

,'t:nti~J:.UQl(PTZ) deluje SliOlO, mada mehanizam
njegovog dejstva nije poznat. Inhibicija PTZ-om indukovll
nih konvulzija antiepileptiekim lekovima (videti Poglavlje
39) korelira priUcno sa njihovom eftkasnoscu protiv absan
sa, i PTZ je povremeno u dijagnostickoj upotrebi kod !judi,
s obzirom na to da moze da precipitira tipicne elektroence
falografske (EEG) modele absansnih riapada kod predisponi
ranih pac~ienata.
...~~IDjj'~.p.azQUituJwll:tr8.msu slieni navedenim lekovima,
ali imaju vecu ''terapijsku sirinu" izmedu respiratorne stimu
lacije i konvulzija. Doksapram takode izaziva mueninu, ka
~alj i uznemirenost, !lto ogranieava njegovu korisnost. Brzo
je napusten, i povremeno se koristi u intravenskoj infuziji
kod pacijenata sa akutnom respiratornom insuficijencijom.
delu..ZB testiranje antlapil~ptickih lekova.pru~ajuci dOQru
korelaclju t:la~fikaSF)Qspuu .. prl!venciji~~~!!n~nlh napiiI
da. . ,'. .. .
Kod eksperimentalnih zivotinja, amfetamini s jedne
strane izazivaju povecanu budnost, lokomotornu aktivnost i
pokrete timarenja; takode povecavaju j agresivl1ost. S druge
strane, sposobnost sistematskog istrazivanja novih objekata
od strane pacova bila je smanjena amfetamil1ima. Zivotinje
su vise treale, ali im je paZnja prema OkOJilli bila je sma
njena. Studij(') uslovljenog odgovora sugerisu da amietami
ni izazivaju porast brzine odgovora, bez uticaja na trening.

PSIHOMOTORNI STIMULANSI
AMFETAMIN I SLiCNI LEKOVI
Amfetamin, i njegov aktivni dekstro-izomer dekstroamfe
!amin, zajedno sa metamfetaminom i metUfenidat, cine
grupu lekova sa veoma slicnim farmakoloskim osobinama
(videti sliku 41.1), koja ukljucuje "droge" ("street drugs")
kao sto su: metilendioksimetamfetamin (MDMA Hi "eksta
Z1" videti dalji tekst). Fenfluramin, iako hemijski slican,
ima nesto drugaciji farmakoloski efekt. Svi ovi lekovi delu
:iu oslobadajuCi monoamine iz nervnih zavrsetaka u mozgu.
Noradrenalin i dopamin su najznaeajniji medijatori u ovoj
vezi, ali se i 5-hidToksitriptamin (5-HT) takode oslobada,
pogotovu pod uticajem fenfluramina.

Farmakoloski efekti
Glavni farnlakoloski efekti lekova slicnih amfetaminu su:
lokomotoma stimulacija
euforija i uzbudenje
stereotipno ponasanje
anoreksija
Osim toga, amfetamini iml\iu periferno simpatikomimetsko Slika 41.1 Struktura lekova slicnlh amfetaminu.
dejstvo, izazivajuCi porast krvnog pritiska i inhibiciju gastro
intestinalnog motaliteta.
 Na primer, u ftksnim intervalima, gde nagrada za pritisak
na polugu sledi samo posle odredenog intervala (recimo 10
minuta) posle poslednje nagrade, trenirane fivotinje normal
no pritiskaju po!ugu veoma retko u prvih nekoliko minuta
posle nagrade. i raste ueestalost prema kraju 1O-minutnog in
tervala kada sledi nova nagrada. Efekt amfetamina je porast
ucestalosti nagradenih odgovora na pocetku lO-minutnog
interval a bezremecenja (ili cak redukovanja) ueestalosti pre
rna kraju perioda. Efekti amfetamina na sofisticiranije tipo
ve uslovnog odgovora, na primer onog koji ukljueuje diskri
mitivne zadatke, nisu razjasnjeni i nema jasnih dokaza da BU
brzina ucenja tih zadataka, ili konaean nivo uvezbanosti koji
moze biti dostignut, poremeceni lekom. Pojednostavljeno,
amfetamin Cini zivotinje pre vrednijim nego bistrijim.
Pod visokim dozama amfetamina, pojavljuje se stereo
tipno ponaSanje. Ono se sastoji od ponavljanih akcija kao
sto su lizanje, glodanje, propinjanje iii ponavljani pokreti
glave i udova. Ove aktivnosti su generalno neprikladne u
odnosu na okolinu i sa rastucim dozama amfetamina one
uzimaju sve vise maha u ponaSanju ~votinja. Qyi.!<fekt:iml..".m~,
.P5~~je, . .~ evidentno.oUZOOk~vani . oslobadanjem.kateholac.
.. ~!!!!U!~mQzgu, s obzirom na to da pretretman sa 6-hidroksi
dopaminom, koji prazni mozak: od noradrenalina i dopami
na, umanjuje efekat amfetamina, kao 810 to eini pretretman
sa a-metiltirozinom, inhibitorom biosinteze kateholamina
(videti Poglavlje II). Slicno, triciklicni antidepresivi i illhi
bitori monoaminooksidaze (videti Poglavlje 38) potenciraju
efekte amfetamina, pre svega blokiranjem preuzimanja iIi
metabolizma amina. Interesantno je da rezerpin, koji inhibi
ra vezikularno deponovanje kateholamina (videti Poglavlje
II), ne blokira efekte amfetamina na pamcenje, verovatno
zbog toga ~to amfetamin oslobada citosolne pre nego vezi
kularne kateholamine (videti Poglavlje 11). Efekti amfetami
na rut ponaSanje su rezuItat uglavnom oslobadanja dopami
na pre nego noradrenalina. Dokaz za ovo je da destrukcija
centraInog noradrenergickog puta ne utice na lokomotomu
stimulaciju produkovanu amfetaminom, dok destrukcija je
dara koja sadrze dopamin (videti Poglavlje 33), iii primena
antipsihotickih lekova koji antagonizuju dopamin (videti Po
glavlje 37), inhibiraju ovaj odgovor.
Jedinjenja sliena amfetaminu izazivaju znaeajnu anorek
siju, ali sa produzenom primenom ovaj efekat nestaje za ne
koliko danai uziman,ie hrane se vraca na normalu. Efekt je
najizl'aZeniji pri primeni fenfluramina i njegovog D-iwme
ra deksfenfluramina, koji utice na oslobadanje 5-HT.
Kod Ijudi, amfetamin uzrokuje euforiju; sa intravenskom
injekcijom ovo moze biti tako intenzivno da se opisuje kao
"orgazmicno". Osoba postaje samouverena, hiperaktivna i
priCljiva, i seksualni doZivljaj se opisuje kao pojacan. Sla
bost, fizicka i mentalna, redukovana je amfetaminom i mno
ge studije Sll pokazale pobolj~anje mentalne i fizieke sposob
llOSti, mada ne kod odmomih oBoba. Mentalna sposobnost
je pobolj~ana za jednostavne zadatke mnogo vise nego za
komplikovane, i amfetamini su se koristili za poboljSanje
sposobnosti vojnika, vojnih pilota i drugih koji su imali po
8 trebu da ostanu budni u ekstremno iscrpljujucim uslovima.
Takode je bilo u modi kao nacin pomaganja studentima u
koncentraciji pre i za vreme ispita, ali poboljsanje uzrokova
no redukcijom zamora moze biti neutralizovano greSkama
prethodnog samopouzdanja: Jedinjenja sliena amfetaminu
d~nose malo, ali znacajno poboljsanje atletskih sposobnosti,
posebno u izdrZljivosti. Zabranjeni su u sportskim takmice
njima i lako se detektuju u urinu.
Tolerancija i zavisnost
Ako se amfetamin uzima ponavljano u toku nekoliko da
lla, sto se deSava kada korisnici traZe dostizanje euforicnih
"visina", koje prozrokuje pojedinacna doza, stanje "amfeta
minske psihoze" moze se razviti tako da veoma podseea na
akutni napad shizofrenije (videti Poglavlje 37), sa halucina
cijama udruienim sa paranoidnim simptomima i agresivnim
ponaSanjem. U isto vreme moze se razviti ponavljano stere
otipno ponaSanje (na primer glacanje cipela iii nizanje per
Ii). Bliska podudarnost ovog stanja sa shizofrenijom, i eftka
snost antipsihotickih lekova u njihovoj kontroH, u kore1aciji
je sa dopaminskom teorijom shizofrenije razmotrenom u Po
glavlju 37. Kada se lek ukine posle nekoliko dana, nastupa
obicno period dubokog sna, i pri budenju, osoba se oseea le
. targieno, deprimirano, anksiozno (ponekad Cak: suicidalno)
i gladno. Cak i pojedinacna doza amfetamina, nedovoljna
da izazove psihoticke simptome, obieno cine da se osoba
kasnije oseea UDlorru:> i depresivllo. Ovi naknadni efekti mo
gu biti rezultat pratnjenja normalnih depoa noradrenalina i
dopamina, ali dokazi za ovo nisu defmitivni. Stanje anlfeta
minske zavisnosti moze biti izazvano kod eksperimentalnih
zivotinja - tako pacovi brzo nauce da pritisnu rucicu da bi
obezbedili dozu amfetamina, i takode postaju neaktivni i raz
drazljivi u apstinencijalnoj fazi. Ovi efekti se ne javljaju sa
fenfluraminom.
Tolerancija se razvija brzo na perifeme simpatikomi
metske i anoreksicke efekte amfetamina, ali mnogo sporije
na druge efekte (lokomotomu stimulaciju, euforiju i stere
otipno pona~anje). Zavisnost od amfetamina izgleda da j e
posledica neprijatnog naknadnog efekta koji ovaj izaziva i
upomog secanja na euforiju, koja vodi u ielju za ponovlje
nom dozom. Ne postoji fizicki jasan apstinencijalni sindrom
koji se javlja kod opijata. Procenjeno je da sarno oko 5%
korisnika progredira u potpuno razvijenu zavisnost; uobica
jan model je sa mstucom dozom kako se tolerancija razvi
ja, a zatim nekontrolisanim "pijankama" u kojima korisnici
uzimaju supstancu ponavljano tokom jednog iIi vise dana,
ostajuCi kontinuirano intoksikovalli. Velike doze mogu biti
konzumirane na takvim pijankama sa velikim rizikorn od
akutnog troval1ja, i Zahtev za supstancom remeti sve druge
obzire.
Eksperimentalne Zivotil1ie kojima je omogucen neogra
nicen pristup amfetaminu, uzimaju ga u tako ogromnim ko
licinama da umiru od kardiovaskulamih efekata za nekoliko
Obratite pafuju na straAno upozorenje koje proza primer studenta
medicine koji poto je uzoo prilicne koIiIHne dekstroamfetamina,
naputa salu za ispite, samouvereno, posle tri sata pisanja sopstve
nogimena.
 511MULANSIIP$IH,()TOMIMETICKI . t.eKOYI...

dana, Ako im se daju ogranitcne kolicine, one takode razvi moei kokaina da podigne posustali Ijudski duh, tako da ga

jaju obrazac zavisnosti kao kod opijata. je Frojd intenzivno tcstirao ntl svojim pacUentimai farniliji.

Kao rezultat Frojdovih eksperimenata sa kokainom, njegov

Farmakoklnetski aspekti kolega oftalmolog Keler, dobio je zalihe supstance i t'ltkr.io

Amfetamin se brzo apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta j njenolokalno anesteticko dejstvo (PogJavlje 43), ali nisH do

slobodno proJazi kroz krvno-mozdanu barijeru. Ova se desa kazalli psiilostimulativlli efckti kokai11a kao klinicki upotre

va mnogo brze nego kod dmgih indirektno delujuCih simpa bljivi. McdutJm sve je vodiJo ka tome da VTL'lnenOm postane

tomimetickih amina, kao lito su efedrin iii tiramin (Poglavlje . najces6e zloupotrebljena supstanca u zapadnim zemljama,

11), sto verovatno objasnjava zasto izaziva mnogo znacajnije iako je upotreba opala negde od 1990. godine. Mehanizam i

centralne efekte od ostalihjedinjenja. On se takode brzo ap tretman kokainske zavisnosti opisanje u Poglavlju 42.

sorbuje sa nazalne mukoze, i cesto se uzima uSmrkavanjem.

Amfetamin 'f takode izlucuje nepromenjen u urinu, a brzina Farmakoloski efekti
izlucivanja taste sa acidiflkacijom urina (videti Poglavlje 8). Kokain il1hi~.ir~J'[~tgiJ!l8!1J.e kateholamin~()d stranenoradre
Poluvreme ~liminacije amfetamina iz plazme varira od oko 5 e;;ii'inskrh 'idop~in,s~~a~p~rt~aJ~id~tip~gr;vlft'l If
do 20-30 sad; zavisno od protoka urina i urinamog pH. tako poj~cavajuci pelifel11e etekte simp~tiCke nervtie akti~no-
Klinicka prlmena I neieljeni efekti
':.~!rip;'~duk~~~~JP;~;iP;ii~w;tQtW.~4mYJ~H!J!i~ft:Jiii~~..'
r slednji produkujeeuforiju, govorljivost, poveeanu motomu
Glavna primena amfetamina je u~eE?'!llJu!grJJll!!fii.~gja,1.t:;fi:~0
i@IyP~~Tp~;;apJe'Z,i!<fqYQljstY~'~ifc;;~~f,ektirna amfeta
,,!If!.J!51Jj!ilJip/tlX-!}i!IY11~fUattention deficitlhyperactivity
~'m!!!I!.Jiiegovi efekti podseeaju na amfetaminske, mada ima
disorder- ADHD), osebno kod dece eulfeni
-'manju tendenciju produkovanja stereotipnog ponaSanja, de
dat]~.!i~MeJ!JmQJmbi(.iako mfeiiimf~-;;;~-
'2e'takode da se upotrebi), u dozama nizim od onih koje uzro luzija, halucinacija i paranoje . ..!.l[~.om:~t!!.~2~~!~~j~,,~
kuju euforiju i druge ne~eIJene efekte. ADHD je uobieajeno ",~.~~...~~cL~~,!~=~?~L~o~y~~j~,EO~I.~ ~ega,~~~dtreB?"ir,.~-"
stanje kod dece, ~ija preterana aktivnost i veoma ogranicena )Q.m~ i. Yi;\mm91;Qmag~j::~ii(j! P~jfe~".~~~~~tl!!~~~ll,
pamja preti da prekine njihovu edukaciju i socijalni razvoj. ~:t~tva 'yod.~ . };l;,~~!r!ij.lh'y~~Ql~Q,l1J~t~j)jj1\ij)QxalltJm:.nQ,g
pritiska. Telesna temperatura moze da se povisi S obzirom
Efikasnost amfetamina bila je potvrdena mnogim kontrolisa .-,;~" ,> l\~---,;",\ci~1-Y~ - ..

"na porast motome aktivnosti u sadejstvu sa smanjenim gu

nim studijama. Poremeeaji u dopaminskim putevima ozna
bitkOlTI toplote. Kao i amfetamin, kokain ne produkuje jasno

ceni su za osnovu ADHD' simptomatologije, ali mehanizam

definisanu fizicku zavisnost, ali ima tendenciju da izazove

dejstva amfetamina je nejasan.

Narkolepsija .je ones'posobljavajuce stanje, verovatno depresijui disforiju, zajedno sa Zudnjom za lekom (videti Po

glavlje 42), koja sledi pocetni stimulantni efekt. Povlacenje

fo~-;-ePilep:riJ~,.u,.kojoj,.pacij~l1tj~~l1~.Q~j.nepre(hddivQ
kokaina posle primene u toku dva dana prouzrokuje znaeaj

pada.u,.~!lIl~u.ucesta,liI!I inlro'alima..tokomciana. Amfetamin

nu detelioraciju motome sposobnosti i naucenog ponasanja,

1e.i~l!2mS!~!li,~ llQtplgtQ..\!fi!<e~Bl~
kQji se ponovo llspostavljaju kada se nastaV! sa upotrebom le

Kao s~u~pr[e~so~ria~p~ieiIti:ataOi)jkod~~rriJU?nj';~l:.:..;E,~~.P,~lT~~U~,. .l!..!!~!!!!~:~ ka. Postoji, stoga, znacajan stepen psihicke zavisnosti. Oblik

t,;fi~",tt~~!!:!i!~11:l~jY!l2
zavisnosti, proizisao iz povremene upotrebe sve veeih doza

..~~:~~!~!l~.X !1X~1iJ59,,~~J}~nH!~Bi~!?2&.!1iih~y~.!~!}~e.!!~1i!:1",~ do preterivanja, identican je sa videnim kod amfetamina.

izazovu plucnu' .. . oze biti toliko teska da

'zafitev(irans151iUaClju'sr~a ............'. .....~"..."'.0"...".".n.~.w"""..."..MF.' Trajanje dejstva kokaina (oko 30 minuta posle intraven

6~;anice~aklini~ka upotr~ba amfetamina neutralisana ske aplikacije) mnogo je kraee nego kod amfetamina,

je mnogim njegovim neZeljenim efektima, ukljucujuci hipe!

t.~!lzijll~~~~1~~tr,.~.T2!1..~~~i~;}!~.H~j.I!Y~ ...b!~9.i!:~pJJ~Irr~rf Farmakokinetski aspekti
Kokain se lako apsorbuje mnogim putevillla. Godinama se

.Q4.~~~illl19},SjM"'"''
Iznenadna smrt javlja se u korisnika "ekstaziJa" cak po iJegalno dobijao iz hidrohloridne soli i bio je uziman nazal

sic pojedinacne umerene doze. Jedinjenje moze da izazove nom inhaJacijom iii intravenski. Poslednji l1acin prouzroku

stanje slitno "toplotnom udaru" i udruzeno sa ostecenjem je intenzivim i naglu euforiju, dok nazalna inhalacija izazi

misica izatajivanjem bubrega. On takode izazivaneadekvat va manjc dramaticne senzacije -- i takode izaziva atrofiju

nu sekreciju antidiuretskog hormona, dovodeci do zedi, pre i nekrozu nazalne sluznice i septuma. Upotreha kokaina

terane hidratacije i hiponatremije ("trovanje vodom") dramaticno raste kada nepreraden (krek "crack") postaje

dostupan kao ulicna droga. Suprotno od soli, ovaj oblik mo

ze se pnsiti, dovodeci do brzog efekta kao i pri intravenskoj

KOKAIN
primeni, sa manje neprijatnosti i socijalne upadljivosti. Soci

Kokain (videti revijske clanke - Gawin and Ellinwood, 1988; jalne, ekonomske, cak i politicke posledice ove male izmene

Johanson and Fishman, 1989) naden je u liMu juZnoameric u formi SlI nesagledive.

kog zbuna koke. Ovo lisce su koristili domorod Ju.zne Arne M:etaboliti~okaina deponuju se u kosi i analizol11 pra
rike zbog stimulativnih osobina, pogotovo oni koji su ziveli mena k~;e 'mozesepratlffmooerupotr!be"kokaina, tehnika
na velikim visinama, koristeei je da bi ublazili umor tokom koja otkriva mnogo ve6u ucestalost upotrebe kokaina nego
rada u tim uslovima. Prilicno mistican znacaj bio je pridavan sto je dobrovoljno prijavljeno. Izlozenost fetusa dejstvu ko- . 589
 SISTEM
kaina u uterusu moze biti procenjena analizom kose novo
rodenceta.
Kokain se jos povremeno koristi kao Iokalni anestetik,
uglavnom u ofialmologiji, a manje u ORL hirurgiji, ali ne
ma drugu klini1:ku upotrebu. To je dragoceno fannakolosko
sredstvo u ispitivanju oslobadanja i ponovnog preuzimanja
kateholamina zbog svog relativno specificnog dejstva u blo
kiranju preuzimanja 1.
Nezeljeni efekti
Toksi1:ni efekti javljaju se uglavnom kod kokainskih zavisni
ka. Glavne akutne opasnosti s'-L~!~I:!~eJ~p.tmije i ~9~l:2!~~l~,
iii cerebr1l1~~ troI;1bOza" Sporo nastupajute ostetenje mio
karda takode se moze javiti, vodet! u srcanu insuficijenciju,
cak i u odsustvu akutnih srcanih simptoma.
Kokain moze tesko ostetiti razv9j m5>zga ll\lt~rn~}l. (vi
j;'
deti Volpe, 1992). Veliii;; in~~ga znalsajno redukovana
Efektl amfetamina I kokalna
Amfetamin
Glavni efektl su:
(1992) i Fredholm et a1. (1990).
1 - porast motorne aktivnosti
2 _ euforija I uzbudenost
Farmakoloski efekti
, :3 - anoreksija
I; - sa produzenom upotrebom, stereotipno j pslhoti(;no
ponasanje.
Efekti su uglavnom rezultat oslobadanjakateholamina.
posebno noradrenalina I dopamin~.
Stimulantno dejstvo traje nekollko satl i praceno je depre-_
siJom i anksioznosCu.
Tolerancija na stimulantne efekte se brzo razviJa, mada
perlferni slmpatlkomimetski efektt mogu perzlstlrat!.
Amfetaminl mogu blti korisni u lecenju~p..iie i ta-.
kode (paradoksalno) u kontroli~D.~J!cke ~ecSl.' Viiie
se ne koriste kao supresori apetita zbog rizika od plu6ne
hipertenzije.
Amfetamlnska psihoza, koja jako podseca nEl.hlzof~
. jUhmoze se razviti posle produzene upotrebe.
Njegov glavni zl1aeaj je u tome sto izaziva~2!t.
Kokain
Kokain deluje Inhibirajuci preuzlmanje kateholamina
(posebno dopamlna) od strane nervnih zavrSetaka.
Efekti kokaina na ponasanje veoma su sUeni amfetamin
skim, mada su psihotomimetski (halucinogeni) efekti re
~~,....,.,.,=:----,
di. Trajanje dejstva Je kra6e. "'
Kokain koris6en u trudnoci remeti fetalni razv!?l i moze
dovesti do ,!!!talnih malfurmagUS!..
Kao opojne droge, amfetamin i kokain prouzrokuju sna
inu psihieku zav~nose visok rizik .od te!ih nezelje
nih reakcija.
90
kod beba izlozenih dejstvu kokaina u trudnoCi, i ucestalost
neurolokih i malformacija ekstremiteta takode je povetana.
Ucestalost ishemijskih i hemoragijskih moZdanib ostecenja,
kao i iznenadne smrti dece takode je veca kod beba izloze
nih kokainu. Interpretacija podataka je otezana zbog toga
~to mnogi kokainsld zavisnici takode uzimaju druge zabra
I1jene droge koji mogu uticati na fetalni razvoj, ali velika
verovatnocaje daje kokail1 veoma skodljiv.
Glavni neZeJjeni efekt amfetamina i kokaina je' zavi
snost, sa potencijalno veoma opasl1hn efektom na kvalitet
zivota (Poglavlje 42).
METILKSANTINI
Razna piea, narocito eaj, kafa i kakao, sadrze metilksantine
kojiroa duguju svoje blago, centralno stimulantno dejstvo.
Glavni odgovomi sastojci sU.'33['!.i!!.l!EJ[diJ:1J)rasi biljke ko
la, takode sadrZe kofein, koji se nalazi u kolom obogacenim
bezalkoholnim pielma. Medutim, najvaZniji izvori za sada
su kafa i caj, na koje otpada vise od 90% potrosnje kofeina.
Soljica instant kafe ilijakog caja sadrZi od 50-70 mg kofei
na, dok filter bfa sadrZi dva puta toliko. Menu odraslima u
. zemljama u kojima se piju caj i bfa, prosecna dnevna doza
kofeina je oko 200 mg. Dalje i~formacije 0 fannakologiji i
toksikologiji kofeina mogu se naei u radovima Nehlig et a1.
Metilksantini imaju sledeca velika farmakoloska dejstva:
.~a....
_~ (videti Poglavlje 23)
stimulacija srcanog misic~L(y.i~ji PogIavlje 17)
rer~k;;~IIag1~!kih~:misifa"'PQsehno br.onhijalni.ll.(yideti
.
~P~gi;~j~22).
Posledoja dva dejstva podsecaju na ona koja nastaju stimula
cijom ~-adrenergickih receptora (videti Poglavlje 11). Misli
se da je to zbog toga sto metilksantini (posebno teofilin) in
~j1l~~.l!J$l1<:t~~~.t~1~lrL,J>:,Qjaj~Ddgmlorna.,.za"ir.ltr.a~8I.ul~
m~j,~221!~,~m~~M~i)~oglavlje 3). Oni takopovecavaju intra
celulami cAMP i proizvode efekte koji imitiraju efekte me
dijatora, koji stimulisu adenilat ciklazu. Metilksantini takode
antagonizuju mnoge od efekata adenozina, delujuci kako na
AI' tako i na A2 receptore (videti Poglavlje 12). Transgeni
IDievi sa nedostatkom funkcionalnih ~ receptora nenormal
no su aktivni i agresivni, i ne uspevaju da pokazu porast mo
tome aktivnosti u odgovoru na kofein (Ledent et aI., 1997),
sugerisuci da je antagonizam na A2 receptorima odgovoran
barem za deo njegovog centralnog stimul~mtnog dejstva.
Koncentracija kofeina postignuta u plazmi i mozgu posle
dye do tri soIjice jake kafe oko 100 J.1moVI - dovoljna je
da prouzrokuje znaeajnu biokadu adenozinskih receptora, i u
manjem stepenu inhibiciju fosfodiesteraze. Diuretski efekat
je verovatno izazvan vazodilatacijom aferentnih arteriola glo
meruIa, izazivajuci porast brzine glomerulame filtracije.

'jS.Qfein iJeofili[l)maju psihomotomost!mulantno dejstvo.
~. Prosecna potrosl:lja kofeina iz pica Je ako 200 mg oa
dan,
cije iii depresije. Razmisljanja i percepcije imaju tendenciju
'iiGlallni psiholoskl efekt je smanje slabosti i pobo\'sa
;JJJ~1JI~D.tal~b.l1QIL!;J..~e1Jfarjj,eJ elike'doze
ne prouzrokuju stereotipno ponaSanje ilipsihotomimet- ..
ske efekte;
',Metilksantlnf dellJiu ugiaynom,J[!!8~l':!.~ putinske
~torr' i. d~Umjcn{)in~!Q!r!!iY.LtQ1Q.9l~~razu,-ta- .....
~o~:od,ukuJ~6i efekte slicneonimaA~lgie!lQr~f.~p!9i!~jJ:L .
~~Ii!~gJJiata. ..'........ . .' . . . . " . . . . ,
. PerifElr~a dif*;tI11il uglavn()nl~~izrazenana_sro1!~
.... . . '.' breZima.:i,i . ." ....: i '
T~. 'i'. . >k~ri~t'"kir~~.k' kao~9.nbQgUftt~!91; v"j''''',., ...",c.
'makllillckuupotrebu.: .
Kofein i teofilin imaju veoma sliean stimulantni efekt na
eNS. l:Judske jedinke dozivljavaju smal*nje malaksalosti
sto vodi u nesanicu, sa porastom koncentracije i brzim pro
tokom misli. Ovo je potvrdeno objektivnim studijama, koje
su pokazale da kofein smanjuje reakciono vreme i dovodi
do porasta u brzini prostih operacija (mada bez poboljsanja
taenosti). Izvodenje motornih zadataka, kao sto su kucanje
i simultana vOZnja, takode su poboljsani, posebno kod izne
moglihjedinld. Mentalni zadaci, kao 8to su ucenje slogova,
asocijativni testovi i 81., takode su olaksani umerenim doza
rna (do oko 200 mg kofeina, ili oko trl soljice kafe), ali su in
hibirani vecim dozama. U poredenju sa amfetaminima, me
tilksantini manje stimulisu lokomotorni sistem i ne izazivaju
euforiju, model stereotipnog ponasanja ili psihoti(;no stallje,
a1i njihovi efekti na slabost i mentalnu funkciju su slieni.
Tolerancija i sticanje navike razvijaju se u manjo] meri,
iako mnogo manje nego kod amfetamina, i apstinencijalni
simptomi su blagi. Kofein ne dovodi do zavisnosti kod zivo
tinja i ne moze se koristi~i kao opojna droga.
Klinicka upotreba i nezeljeni efekti
Postoji visestrnka klinicka upotreba kofeina. Sa aspirinom,
ukljueen je u neke prepa~at~z~I~l}5.tl,.gl!!xQbQlj~J.~b:lJ:gih
po)ov~Jfi"a sa ergotitti1i~om;~eke antiU1~ry!!~k!LP.I:~PJtmt\i,.
p~i 'E~mu jedinka ispoljava pozelJan~t;;P~n budnosti. Teofi
lin se koristi uglavnom ka<?Jmmhodi1atat9Xll.Jr~lmli,mL!~7,
kih~s!mll:~J9l1!!l..llAPada.(videti Poglavlje 22). Kofein ima rna
'Iobj:ojna nezeljena dejstva i siguranje eak i u veoma velikil11
dozama.ln vitro testovi pokazuju da ima mutageno dejstvo,
ida su velike doze teratogene kod zivotinja. Medutim, epide
miolo~ke studije su pokazale da nema dokaza za karcinoge
no ili teratogeno dejstvo eaja i kafe kod ljudi.
>, .,.,.,. -,' .',' ", ,
0I'1S ST1 t\.1l.JLANSI
PSIHOTOMIMETSKI LEKOVI
Psihotomimetski lekovi (takode navedcni i kao psihodelicni
iJi ha/ucinogeni lekovi) utii'u na miSljenje, percepciju i raspo
lozcnjc. ali ne proU?,TOkllJU znaca,ll1c psihomotorne stil11uia
da postann iskrivljeni i slieni snu, pre nego samo izostreni ili
tupL i promena 11 raspolozenju je isto tako mnogo slozenija
nego prosta promena u pravcu euforije iii depresije. Ne izne
naduje da je kategorizacija ovih lekova vcoma neprecizna i
ncma ostre linije izmedu efekta, recimo, kokaina i onih od
dietilamida lizerginske kiseline (LSD) iii kanabisa. Psihoto
mimetski lekovi se dele u dYe grope:
helllijski sHeni poznatim.lleu~<?transn,titeril11a.(katehola
nllnTmai!{ 5-HT): t~ spadaj~LSD ipsIl~cjbi~,iojj su u
sHeni 5-HT; meskalin i MDMA ("ekstazi" - "ecstasy",
videti prethodni tekst), koji su slieni amfetaminu.
lekov.i koji Qisl,! slieni l1lon{}amIns,lciJJ:l[l~urotrlll]~mHe:tj:
rna, npr. fenciklidin.
___ " , .. , ,'~"" ' d ' ' ' ' 'M" ' . ' ,.,,~,',,"_<,
LSD, PSILOCIBIN I MESKALIN
LSD je izuzetno potcnlan psihotomimetski lek, sposoban da
produkujc snafuc efekte kod Ijudi u dozama manjim od 1
J.tglkg. To je hemijski delivat lizerginske kiseline, koji se na
iazi u raznoj glavnici (videti Poglavlje 12). Prvi put gaje sin
tetisao Hofinan 1943. godine. Hofinan je namerno proguta0
oko 250 flg LSD i 30 godina kasnije je opisao iskustvo: "U
ca oko mene izgledala Sll mi kao groteskno obojene maske...
znaeajan motomi nemir, koji se smenjivao sa paralizom...
tezak osecaj u glavi...jasna spoznaja sopstvenog stanja, u
kome sam ponekad opatao na naein nepl'istrasnog posma
traea, da vicem kao Iud". Ti efekti trajali su nekoliko sati,
posle kojih se Hofman osecao pospano i budio se sledeceg
jutra osecajuci se savrseno dobro. Oshn ovih dramaticnih
psiholoskih efekata, LSD ima nekoliko fizioloskih efekata.
M,~~.I!!!~!i.~~~LE~!!~,~",~~ . m~ls,~i.~~Qg,!\~!llslli bio je poznat
kao haiucinogelli agens kroz vekove, postao je slavan za
hvaljujuci piscu Haksliju (Aldous Huxley) i cuvenoj knjizi
"Vrata percepcije" ("The doors of perception"). Psilocibin \~'j'd,)t',""'Y;'">'0jIJ~~:tr:0
je dobijen iz gljive j ima veomn sliellc osobine. Oba imaju u
osnovi efekte sliene LSD-u, ali su mnogo manje potentni.
Farmakoloiki efekti
Glavni efekti ovih lekova usmereni su na mentalnu funkci
ju, a najizrazeniji su u poremecaju paZnje na takav naein
da slike i zvukovi izg\edaju iskrivljeno i fantastieno. Vizu
elne halucinacije, slusne, taktilne ili olfaktome, takode se
javljaju, i senzorni modaliteti mogu biti tako kOllfuzni, da se
zvuci dozivljavaju vizuelno. Misaoni proces imn tendenciju
da postane nelogiean i nepovezan, ali subjekti generalno za
drzavaju uvid u cinjenicu da je njihov poremecaj indukovan
lekovima i generalno naIaze da je iskustvo uzbudujuce. Po
vremeno, LSD produkuje sindromkoji je veoma uznemiruju- 591
.,.~~~~-~-.~
POGLAVL.lE4: NERVNI SISTEM
6i za subjekt ("los trip" - "bad trip") u kojem halucinatorno
iskustvo poprima preteCe karakteristike i moze biti udruZe
no sa paranoidnim deluzijama. Ovo ponekad ide tako dale
ko da izaziva homicidne iii suicidne pokusaje, i na mnoge
nacine ovo stanje ima zajednicke karakteristlke sa akutnom
shizofrenijom. Stavise, "retrospekcije" ("flashbacks") halu
cinatomog iskustva saopstavane su nedeljama ili mesecima
kasnije.
LSD deluje na razIiCite podtipove 5-HT receptora (vide
ti Poglavlje 12), veruje se da u CNS deluje uglavnom kao
agonist 5-HT receptora (videti Cooper et aI., 1996). On in
hibira praZnjenje 5-HT neurona u zoni nuclei raphe (videti
Poglavlje 33), ocigledno delujuci kao agonist na inhibitome
autoreceptore ovih celija. Medutim, akcija meskalinaje oei
gledno razlicita i upravljena uglavnom na noradrenergicke
neurone. Jos uvekje nejasno kako promene u brzini praZnje
nja celija mogu biti u odnosu sa psihotomimetskim dejstvom
ovih lekova.
Glavni efekti psihotomimetskih lekova su subjektivni,
pa ne iznenaduje da animalni testovi, koji pouzdano potvr
duju psihotomimetsku aktivnost kod ljudi, jos uvek nisu iz
vedeni. Pokusaji merenja promena u percepciji putem bihej
vioralnih studija uslovljavanja dali su promenljive rezultate,
ali neki autori su tvrdili da efekti konzistentni sa poviScoom
senzomom "generalizacijom" (na primer, da se jednako od
govori na bilo -koji senzomi stimulus), mogu biti otkriveni
ovim putem. Jedan od najbizamijih testova ukljucuje pauko
ve, cije normalne elegantno simetricne mreze postaju haode
ne kodjedinki tretiranih LSD-om.
Zavisnost i nezeljen! efekti
Ni LSD nid druge psihotomimetske agense (osim fencikli
dina; videti dalji tekst) ne prihvataju same eksperimentalne
zivotinje. Zaista, za razliku od mnogih lekova koje zloupo
trebljavaju Ijudi, oni imaju pre averzivne nego podsticajne
osobine u bihejvioralnim testovima. Tolerancija na efekte
razvija se prilicno brzo, i postoji ukr~tena tolerancija sa mno
gim drugim psihotomimeticima.
Ne postoji fizicki apstinencijalni sindrom ni kod zivoti
nja ni kod Jjudi.
Mnogo paznje izazvalo je saop~tenje da LSD i drugipsi
hotomimetski lekovi, kao ~to uzrokuju potencijalno opasne
"lose tripove", mogu izazvati mnogo trajniji mentalni pore
mecaj (videti Abraham and Aldridge, 1993). Postoje zapisi
u kojima su poremecaji percepcije i halucinacije potrajali do
tri nedelje posle jednokratne doze LSD i precipitirali napad
kod shizofrenih pacijenata. Stavise, veruje se da LSD moze
povremeno inicirati dugotrajnu shizofreniju. Ovo, zajedno
sa cinjenicom da povremeni "losi tripovi" mogu rezultirati
teSkim povredama kroz nasilno pona~anje, znaci da LSD i
drugi psihotomimetici moraju biti smatrani za veoma opasne
Setite se samo pesme Bitlsa "Lucy in the Sky with Diamonds",
kao i fraze "Drop out; tune in; tum on" (u slobodnom prevodu:
"prekini sve; nadi sklad; uzbudi se, koristeci drogu" - prim. prev.)
koju je skovao Timothy Leary i cijij7 pepeo poslat U orbitu 1997.
agense, daleko od prikaza mimog "pojaCivaca iskustva" za
koji se hipi subkultura' 60-tih tako entuzijasticki zalagala.
FENCIKUDIN
Fenciklidinje prvobitno bio namenjen za intravenski aneste
tile, ali je utvrdeno da izaziva kod mnogih pacijenata periodc
dezorijentacije i halucinacija koji su sledili poste oporavka
svesti. Ketamin (videti PogJavlje 35), blizak analog fenci
klidina, bolji je kao anestetik, mada takode moze izazvati
simptome dezorijentacije. Fenciklidin je sada interesantan
uglavnom kao opojna droga (Cija pop~ost opada).
I .
Farmakoloiki efekti
Efekti fenciklidina slieni su onima psiho\omimetskih lekova
(vidi Johnson and Jones, 1990), ali takohe ukljueuju anal
geziju, sto je jedan od razloga da se uVede kao anestetik.
Moze takode prouzrokovati stereotipno motomo ponaanje,
kao amfetamin. Ima slicnu tendenciju kao LSD cta izazove
povremene "lose tripove" i vodi ka rekurentnim psihoti&<:im
epizodama. Mehanizam dejstva na celularnom nivou nije do
bro razjasnjen. Specifiena vezuju6a mesta visokog afiniteta
javljaju se ha membranama neurona, posebno u frontalnom
korteksu i hipokampusu i izgleda da postoje dva odredena
mesta dejstva. Jedno mesto je (Neceptor, koji prepoznaju
Psihotomimetskllekovl
Glavni flpovi su:
LSD, Jlsilocibin i meskalin (dejstva vezanog za 5-HT i
kateholamine)
- fenclktidin.
Njlhov glavni efekt je da izazovu senzorne poremecaje
sa obimnim halucinacijama.
LSD je Izuzetno moean, produkuje dugotrajnu dlsocija
ciju i poremeeaj misljenja, ponekad sa zastrasuJu61m
halucinacljama i deluzljama, kOje mogu dovesti do nasi
I)a. Halucinatorne eplzode se mogu vratiti posle dugog
intervala.
LSD Ifenciklidin precipltiraju shlzofrene napade kod pod
loinlh bolesnika i LSD moze Izazvati dugotrajne pslhopa
toloske promene.
LSD izgleda da deluje kao.!!9Q!llst 5-~receptora i su
primira elektricnu aktlvnosL:!:j,Lneurona zone ;;VC~I
JlIph~, ato predstavlja dejstvo koje izgleda da korelira lIa
psihotomimetskom aktivnoS6u.
Oni ne izazivaju fiziCku zavisnost i imaju tendenclju de
lzazovu averziJe, pre nego stlmulacije u zivotinjsklh mo
dela.
Mehanizam dejstva le.!lciklidin!LJ.e-sllGan; vezuje sa za
~~ I.tako<fe blokirfl..glutmnatoi..NMDAl:ec.aptor.s.kL
. ~?!l!!!' kao sto stupa u interakcije i sa drugim neurotran
smlterskim sistemima.

razni opioidi benzomorfinskog tipa (Poglav~je 40), dok je
drugi jOllski kana] koji kontroliSe glutamat (NMDA (Nme~
til~D-aspartat) receptorski kanal; videtiPoglavlje 32), koji
se blokira fenciklidinolll isto kao i ketm:ninom. Sigma recep
tor posrcduje u efektima disforijc i halucinacija prouzroko
vanih odredenim opijatima, i ovo moze biti odgovorno za
psihotomhnetske efektc fenciklidina. Zasad je nejasl10 da
li je NMDA receptorski kanal vatan. Mcdutim, studije sa
dizocilpinom, blokatorom NMDA kanala (videtiPoglavJje
REFERENCE I DODATNA lITERATURA
Abraham H D, Aldridge A M 1993 Adverse consequences of lysergic acid
diethylamide. Addiction 88: 1327-1334
Cooper J R, Bloom F E, Roth R H 1996 The biochemical basis ofneurophar
macology. Oxford University Press, New York (Dobar prikaz nacina
deloval!ia LSD i amfetamina)
Debonnel G 1993 Current hypotheses on sigma receptors and their physi
ological role: possible implications in psychiatry. J Psychiatr Neurosci
18: 157-172
Fredholm B B, Battig K, Hohnes J, Nehlig A, Zwartau E E 1999 Actions of
caffeine in the brain with special reference to factors that contribute to its
widespread use. Phannacol Rev 51: 83-133 (Sveobuhvatan preglednl cia
nak koji pokrivafarmakoloske, blhejvioralne I druge druJtvene aspekte)
Gawin F H,Ellinwood E H 1988 Cocaine and other stimulants. N Engl J
Med 318: 1173--1182
eNS STlMUlANSl1 PSIHOT9MIMETlCK'lEKOV(
32) kome nedostaje afinitet za cr-l'eceptor, sugerise da ima
manju psihotomimetsku aktivnost od fenciklidina, iako su
drugi bihejvioralni efekti sli~ni. Koje je, ako je i jedno od
ova dva vema mesta za fenciklidin, kljuc za njegove bihcjvi
oralne efekte, ostaje nejasno. Medutim, najvaznije je pitanje
da li moZda postoji endogeni ligand (vezni element) za bilo
koji od veznih mesta za fenciklidin, i, ako je tako, da Ii takve
supstancemogu biti odgovome u izazivanju shizofrenije (vi
deti Debonnel, 1993).
I
1
I
\
\
Johanson C-E, Fischman M W 1989 The phannacology ofcocaine related to
its abuse. Phannacol Rev 41: 3-47
Johnson K M, Jones S M 1990 NeufQpharml1Cology ofphencyclidine: basic
mechani!illls and therapeutic potential. Annu Rev PhWJ)1acol Toxicol
30:707-750
Ledent C et a1. 1997 Aggressiveness, hypoalgesia lind high blood pressure
in mice lacking the adenosineAz. receptor. Nature 388: 674-678 (Studi
ja na transgenim misevima koja pokazuje gubitak slimulantnth efekata
fwfeina fwd m/seva k()ii nemaju Afreceptore)
Nehlig A, Daval J-L, Debry 0 1992 Caffeine and the central nervous sys
tem: mechanisms of action, biochemical, metabolic and psycbostimu
lant effects. Brain Res Rev 17: 139-170 .
Volpe J J 1992 Effect of cocaine on the fetus. N Engl J Med 327: 399
407
593

 Zavisnost od lekova
i drugih supstanci
i njihova zloupotreba
Pregled 594 I UVOD
I

lIVod 594 l>ostoje mnoge supstance koje pojedinci uzimaju sarni, a da

\'
Priroda zavisnostl od lekova inrnisu propisani od strane lekara. Drustvo po pravilu to ne
\

Idrugfh supS'tanci 595
;;';' Putevl nogrodlvonjo 596
'"'.. Mehonizml prilogodovonjo 596
-(;enE;ltskl Joktori 597
- Formokoloiki prlstup leeenJu zQvlsnosfi 598
..Hlkotln i duvan 598
-FarmakoloAki efekti puenJo . 599
~Formokoklnetski ospektl 599
- Toleroncijo I zovisnost 600
- 'Stetno dejstvo pusenJo 601
EtQnol 6()3
- Formakoloski efekti etonolo 603
.., Formokokinetskl ospekti 605
-Joleronoljo i zovisnost 607
Kanabis 608
-Hemijskl ospekti 608
- Farrnokoloski efekti 609
- Receptor!i endogenlligondl 609
- Toleroncl]o i zovlsnost 609
- Formokoklnetsklospektl 609
- NezelJeno dejstvo 61 0
- Kllnicko prlmeno konobiso - kontroverzno
temo 610
PREGLED
Zavisnost od lekova i drugih supsfonci podrozumevo sto
nje u koJem nJlhovo uzimonje pop rima kompulzlvan ko
raider. Sva supstance koje uzrokuju zovlsnost imoju sno
ina efekte no centraln! nervnl sisiem. Uovom poglavlju
razmotromo neke oplite aspekte zClvlsnostl i zloupotrebe
lekova i drugih supstonci i oplsujemo formakologiju tri
znocajne droge koje se ne korista u teropiJi, all se uzlmo
ju u velikim kollcinama. To su nlkotln, atanol i konabis.
Ostole znoeajne supstonce kOja se zloupotrebljavoju,
koo s10 su opijoti. omfetomln I kokoln, oplsone su u dru
gim poglavlJlma (termin drug moze oznocovatl ISk. ali
i drugs supstonce koje mogu blti predmet zloupotrebe,
594tJ. droge u smislu norkomonlJe - prim. prev.).
od?prava, buduci <fa ta pojava u mnogo slueajeva ima soci
jalnu cenu; za neke supstance ocenjuje se individualna ko
rist i one sepropagiraju u pojedinim drZavama. U zapadnim
zemlJama, tri najceMe takYe supstance koje se ne koriste
su
u terapiji kofein, nikotin i etanol, i sve su one legalne i
slobodno dostupne. Mnoge druge supstance uzimaju se u
velikim kolicinarna, iako su njihova proizvodilja, prodaja
i koris6enje ilegalni u mnogim zaplidnim zemljarna, osim
ukoliko se koriste prema uputstvima medicinskih profesio
nalaca. Lista najvafnijih sredstava koja se na taj nacin kod
ste, prikazana je na tabeJi 42.1. U ovu listu nisu ukljucene
supstance koje koriste bodi-bilderi i sportisti za povecanjc
fizicke spemnosti. Oni se opisuju u drugim poglavljima ove
knjige, a sveukupan prikaz dao je Mottram (1988) .
Razlozi zbog kojih se pojedini lekovi ili droge koriste
na nacin koji predstavlja problem za drustvo su komplek
sni i u najvecoj meri izvan delokruga ove knjige. Droge i
njihova fannakoloska aktivnost sarno su polazne tacke, a
koriscenje droga jasnije se sagledava od strane drustva, U
sasvim drugom svetlu nego druge zavisnosti i zadovoljstva
kao sto je npr. odlazak u operu, fudbal iIi seks. Na prvi po
gled, lekovi i druge supstance koji se zloupotrebljavaju cine
krajnje heterogenu fannakolosku grupu; medutim, mozemo
naei zajednicke tacke na molekulamom i celulamom nivou
izmedu nekih od njih, npr. morfina, kokaina i barbiturata.
Ono sto povezuje sve takve supstance jeste cinjenica da lju
di dr!e njihovo dejstvo ugodnim (hedonistickim) j teze da to
osecanje ponove, dejstvo koje odra.zava - zajednicko za sve
supstance koje izazivaju zavisnost aktivaciju mezolimbic
kih dopaminergickih neurona (videti dalji tekst). Ovaj hedo
nisticki efekt postaje. problem kada:
postaje toliko uporan <fa dominira stilom zivota pojedin
ca i otecuje kYalitet njegovog zjvota;
navika sarna deluje tetno za pojedinca i1i celo drustvo.
Primer za ovo poslednje je smanjenje mentalnih funkcija i OS
tecenje jetre izazvano etanolom, veliki broj bolesti povezanih
sa pusenjem, veliki rizik od infekcija (posebno virusom hu
mane imunodeficijencije (HIV i ozbiljan rizik od predozira
nja sa vecinom narkotika, i uz to kriminalno pOnMf1nje osoba
kod kojih zavisnost izaziva velike finansijske potrebe.
 ZAVISNOsT 00 LEKOVA I . . . ""'\iOiPln 1NJIHOVA ZlOUPOTRIH1A

Tabela 42.1 NaJvunljllekovl i druge supstance (droge) kOje su predmet zloupotrebe

Tip Primer Jaclna zavlsnostl Nalazl sa u

Narkoticki analgetici Morfin Veomajaka Poglaviju 40

Herom (diamorfin) Veomajaka Poglavlju 40

Opsti depresori Etanol Jaka Ovom poglavlju

CNS-a Barbiturati Jaka Poglavlju 36
Metakvalon Umerena Poglavlju 36
Glutetamid Umerena PoglavlJu 36

( Anestetici
Rastvaraci
Umerena
Jaka
Poglavlju 35

Anksiolitlckl lakovi Benzodiazeplnl Umerena Poglavlju 36

Psihomotoml stimulansl \' Amfetamin Jaka Poglavlju 41

,,'
Kokain Veomajaka Poglavlju 41
Kofem Siaba Poglavlju 41
Nlkotin Veomajaka Ovom poglavlJu

PSihotomimetske LSD Slab iii ne posto]1 Poglavlju 41

supstance Meskalin Slaba ill ne poste)1 Poglavlju 41
(halucinogenl) Fern?1<lidln Umerena Poglavlju 41
Kanabls SIaba iii ne postojl Ovom poglavJJu

LSD, dietilamid lizerglnske kiseline

Ostali lekovi koji podlezu zloupotrebi opisani su na primeCivanog "rebound" fenomena (obnavljanje tegoba po
drugom mestu u ovoj knjizi ~videti tabelu 39.1). Vise po ,prestanku uzimanja leka) od istinske zavisnosti.
dataka 0 razliCitim aspektima zloupotrebe lekova mogu se Zajednicka karakteristika razlicitih tipova psihoaktivnih
na6i u slede6im radovima: Shuckit (1995), Friedman et al. droga koje mogu stvoriti zavisnost je sto sve proizvode tzv.
(1996) i Hyman and Malenka (2001). efekt nagraaivanja. To se iz studija na zivotinjama ne maze
direktno zak~iuciti, pa se manifestuje kao pozitivno pojaca
vanje (npr. pove6avanje mogucnosti za bila koje pona~anje
koje 6e rezultirati primenom droge). To waci da se sa svim
drogama koje stvaraju zavisnost, u studijama na iivotinjama
PRIRODA ZAVISNOSTI OD LEKOVA
moZe izazvati spontana samoprimena. U kombinaciji s direkt
I DRUGIH SUPSTANCI
nim nagradnim efektom droge, desava se takode i proces ]2.ri
yj1w..xg!Ji.c!_9i.f:.~!!p!EEjfe, kada se ponavlja davanje droge ili
Zavisnost od lekova i drugih supstanci (drug depcndence) se droga daje bez prestanka, tako da prestallak davanja ima
je stanje kada njihovo uzimanje postaje kompulsivno i uzi averzivni efekt, negativni podsticaj (negative reinforcement),
ma prvenstvo pred drugim potrebama. Stariji termin, narko kojeg ce ispitanik pokusati da izbegne samoprimcnom droge,
manija (drug addiction) l1ije jasno definisan, ali uglavnom Fizicki apstinencijaini sindroll1, povezan sa stanjem tlzicke
podrazumeva stanje fizicke zavisnosti (videti dalji tekst). zavisnosti, jedna je od manifestacija ovog tipa privikavanja;
Zloupotreba droga (lekova) i zloupotreba supstanci opsti su intenzitet i priroda fizickih sil11ptoma apstinencije variraju
termini koji oznacavaju svaku ponovljenu upotrebu sllpstan od jedne vrste droge do druge, a narocito je izrazena kod
cija koje su nezakonite, Hi nanose stetu pojedincu, ukljucuju opijata. To je manje vazno u ponasanju koje se sastoji u USta
61 i sredstva zloupotrebe u sportu. IQleJ,'IlllfliQ,::J~m!lJ)jiyatUe, Ijenom traZenju droge nego pri psiholoskom privikavanju sa
.f~11111~,21~~~!gL~~J~1:~i!:?5?!l~y.lj~E-il!_l!E2trEP~.!,g~1,~~!!.'~~ zudnjom za drogom, nezavisnog od fizickih simptoma. Od
_E.~,~~p!~!i_~~~gJ~,J?;!!Yi~J1Q~idLl!1()~~~j.~Lq!.~;;!~:!~L." redcni stepen fizicke zavisnosti uobicajen je kada pacijenti
~:!:ani~!1!L~~~!2!:EL~,~~J2,?j.!!Y~Jvideti dalji tekst)..~ u bolnici nekoliko dana primaju opijatne analgetike, ali to
cl!:qJ!!:P};g~t(Jl1kgugi,mqlJlq f!tgC}(le.1fEJ<>.gY~~1ZY,8,!li~l.ml}1?!!: gotovo nikad ne dovodi do narkomanije. Poredenja radi, za
nencij!!:I,!~sl':4,!!.,!,191?!~~j.e, ~t~tg~ ,~f~~t.t\J!~il~ke i,psiholoske narkomane koji se neguju sve do potpunog oporavka od fizic
'iiikonprestanka uzimanja te s~pstance.Nekoliko psihotrop kog apstinencijalnog sindroma, jos je vrlo verovatno da 6e
nih lek~va, ukUu6ujucr~~tid~p~~';i'~~'i antipsihoticne leko se kasnije vratiti uzimanju droga. Iz toga proizlazi da fizicka
ve, izazivaju apstinencijalni sindrom, ali ne dovode do zavi zavisnost nije glavni faktor dugotrajne zavisnosti od droga.
snosti, tako da je vamo napraviti razliku izmedu ovog cesto Kao dodatak pozitivnom i negativnom podsticaju povezanim 595
POGLAVLJE4: NERVNI SISTEM
s primenom droga i apstinencijom, uslovljavanje igra vamu
ulogu u odrZanju zavisnosti od droga. Odredeno okruZenje
iIi lokacija, Hi cak pogled na injekeiju ill eigaretu postaje aso
cijaeija na iskustvo ufivanja u uzimanju droge, sarna prethod
na stimulacija evocira reakeiju, kao kod Pavlovljevih pasa.
18to Be deava i u obmutom smeru, tako da kod pobomika
neuzimanja droge ovo izaziva averziju. Ova vrsta uslovljava
nja uglavnom je upomija i teZe ju je ugasiti od neuslovljenog
podstieaja, a verovatno je odgovoma i za visoku stopu reci
diva kod narkomana "odbijenm" od droge. 0 psihoiokim
faktorima zavisnosti od droga govori Koob (I 996), a ukratko
su prikazani na sHei 42.1. I
Zivotinj ski modeli nam Gbnekle daju uvid u kratkotrajnu
neurohioloiku osnovu nagrad?-vanja i privikavanja, ali kod
!judi, zavisnost od droga predshtvlja stabilnu prometlU funk
cije mozga, koju oddavaju pni~esi koji su kompleksniji i
dugotrajniji od neurohiolo~kih promena koje BU dosad prou
Cavane u studijama na eksperimentalnim,~ivotinjama.
PUTEVI~G;~rv~JA
'YDos\ovno, sve droge koje stvaraju zavisnollt i koje su dosad te
stirane. ukljucujuci opijate, nikotin, amfetamine, etanol i kokain,
aktiviraju puteve nagratJivanja - mezoiimbii!ki dopaminergield put
(videti Poglavlje 33) koji ide kroz medijalni mop prednjeg mozga.
od ventrnlnog tegmentalnog podrucja srednjeg mozga (AI 0 grope
celija kOO pacova) do nukleus akumbensa i limbieke regije (videti
Nestler, 2001a.) lako se mestanjihovog poeeinog delovanja uglav
nom nalaze drugde u mozgu, sve ove droge pove6avaju oslobada
nje dopamina u nukleus akumbensu, ~to pokazuje mikrodijaHza i
druge tehnike (Spanagel i Weiss, 1999). Neke'droge stimuliu oki
danjeAlO celija, dok druge, kao sto su amfetamin i kokain, osloba
Lanac prestanka uzlmanja droge
socijalna situacija
, ..
" ' oem"""",'' ['"' 'i'
,
,,
, " ,
I
I
.. ..
Prestanak uzlmanJa droge
I
II.''''''''''i'"nn uslovljavanje
\
\ Negativan
\
, podsticaj
posticaJ
\ I
\
,,
,,
Sllka 42.1 Pslholoskl faktori zavisnostl od droga
daju dopamin ill spreCaVilju njegovo ponovno preuzimanje (videti
Poglavlje 11). Rezultat aktivacije ovog puta je njihov hedonis/icki
efekt.. a De subjektivno vrednovanje raznih drugih efekata (kao sto
BU npr. napeta budnost iii odsustvo inhihicije) koju droge proizvc-
de. Hemijski iii hinuiki prekid ovog dopaminergickog pum spre
cava ponaSanje koje se sastoji u trazenju drQge u mnogim eksperi
mentalnim situacijama. Otklanjanje D,-receptora kod transgenog
misa dovOOi do eliminacije nagradnih osobina primene morfina.
bez eliminisanja drugih opijatnib efekala, a ne spreeava pojavu fi
zickih simptoma apstinencije kOO Zivotinja koje su zavisne 00 mo]'
tina (Maldonado et a!., 1997), sugeri~uci nam da je dopaminergR
ki put odgovoran za pozitivno nagradivanje, ali ne i za negativne
efelcte apstinencije. Postoje dokazi da drugi transmiteri, posebno
S-hidroksitriptamin (S-HT), glutamat i gama-aminobutema kiseh
ill! (GABA) uticu ill! mezolimbield dopaminski put, a verovatno
ina druge puteve nagradivanja. Sve U svemu, manipulacije koje
poveeavaju 5-HT aktivnost (npr. S-HT agonisti iIi blokatori preuzi
manja; videti Poglavlja 11 i 38) smanjuju pOnaSanje koje se sastoji
u trazenju droge. lnhibitori preuzimanja serotonina (npr. zimeldin)
iii 5-HT agonisti (npr. bnspiron) neznatno smanjuju konzumaciju
alkohola kod alkoholieara, kao ~to to Cini i akamprosat, koji .Ie
NMDA (N-metil-D-asparat) antagonist glutamatnih receptora, a
nedavno uveden u leeenju alkoholizma (videtidalji tekst). Ovi tera
pijski pristupi, bazirani na neurohemijskoj manipulaciji putevima
nagra4ivanja tek trcba da bndu u potpunosti procerijeni.
MEHANIZMI PRILAGOOAVANJA
,. Celijski mebanizmi privikavanja na efekte droga kao to su opi
jati i kokain proucavani su neito detaljnije (videti Nest/er, 2001a).
Obe kategorije droga proizvOOe, usled hroniCne primene, poveta
nje aktivnosti adenilat ciklaze u mozdanim regijama kao sto .Ie nu
k1eus akumbens, 8to nadoknaduje njihov akutni inhibitomi efekt
na stvaranje cAMP, i izaziva povratno povecanje cAMP-a kada se
prekine Ii davanjem droge (slika 42.2), Hronit:lli tretman opijatima
povecava koHcinu, ne same aden Hat ciklaze, vee i drugih kompone
nata signalnih puteva, ukIjueujuci i G-proteine i razne proteinske
Lanac uzimanja droge
soc/jalna siluac/ja
do drog., ..,
kupovina droge,
prlprema droge, ltd.
'~
~
1
UzimanJe droge
, ,
\
\
,,
.,
Pozitivno us!ovljavanje
Pozitlvan
I
I
I
I
Antagonistl,
Modifikatorl odgovora

ZAVISNOST ODLEKOVAIDRUGIH SlJPSTANCIINJIHOVAZLOUPOli(EBA
kinaze. Ovo povecanje cAMP-a uace na mnoge celijske fUIlKcije
kroz povceallU aktivnost raznih proteinskih kill3Za koje SIl 7..avisne
od cAMP-a. koje kootroliliu akrivnoJrt jonskih kanala (cineci celi
je razdraZljivijima). kao i razlicite enzime i faktore Iran.,kripcije.*
SUeni cfekti deSavaju se i sa kokalOom. all se mnogo manje zn3
o ostalim drogama izazivaju 7Jl.,'ISIlOsL Ove promene (vi deli
sllku 42.3) verovatno su odgovome. za relativno kratkotI1l:inu (dani
- sedmice) IlO.laVIl tolerancije i zavisnosti, all 8\1 dugolrajni procesi
odgovol'11i za zelju i recidiv - gJavne probiemc zavisnosti kod Ijndi
- a oni su veoma (\esto nedoYoljno shva6eni na neurohemijskom
nivou.
Jedall odredeni faktor transkripcije, protein vezivanja elemcnata
cAMP reakcije (cAMP response element-binding protein - CREB)
mogao bi tu igrati centralnu ulogu. Njegova ushodna regulacija de
sava se u nukleusll akumberisu pri dugotrajnoj primeni opijata ili
kokaina. a trans gene zivotinje kojima nedostaje CREB pokazuju
smanjenje tegoba koje prate odvikavanje (apstinencijalni sindrom)
(Nestler, 200 Ib).
Morfin
=_='=====::::1
i
EkspresiJa
adenllat
ciklaze
200'
'#. 100 ,~--
Vreme-----_
Sllka 42.2 Biohemljski mehanizam kojim pokusa
va da se objasnl morfinska toleranclJa i zavisnost.
Morfin VI'S! inhlbiciju adenilat ciklaze, smanjujuci stvara
nje cAMP (svetlija Iinija). Dolazi do sakundamog porasta
ekspresije adenilat ciklaze (tamnija IinUa), tako da sa na
stajanje cAMP-a oporavlja u prisustvu morfina (tj. razvija
sa tolerancija). Po prestanku leeenja morfinom. dolazl
do veoma velikog stvaranja cAMP, sto dovodi do pojave
simptoma apstinencije sve dok se visok nivo osiobaaa
nja adenllne ciklaze ne vrati na normalu. (Iz: Sharma S K
et al. 1975 Proc Natl Acad Sci USA 72: 3092)
~----------------------.--------/
Uzlmanje draga
Slika 42.3 Celijski i flzioloskl mehanizmi zavisnosti od droga. (DA. dopamin)
:., .;. .
Zavisnost od drogallekova
Zavisnost je definisana keo kompulsivna zelja koja nasta
je kao rezultat ponovljenog uZlmanja droge,
Do zavisnosti dolazi upotrebom sirokog spektra pslho
tropnih droga, koje deluju mnogim razlh~itim mehanlzmi
ma.
ZajedniCka karakteristlka drega koje izazivaju zavisnost
jeste da imaju pozitivno pojacavaju6edelovanje rnagra
da") kOje je povezano ~~'!!9i,QI!LrltcgQ.!l1!l9~Q9~.
_fl'li.~rg~.9JtHU~~
Zavisnost se Casto povezuje sa (I) tolerancijomna dro~
gu, koja sa mote ispoljiti raznim biohemijsklm .mehan~
zmima; (ii) sindromom fizlCke apstinenciJe "kojlvarlra po
vrsti i intenzltetu za razliCite kategorije draga; (iii) psiho
loskom zavisnoSCu ("ie/jom"). koj~ se mo~e povezati s
biohel'nijskim promenarTH:i koje Prouzrokujutoleranplju. '.
*?sinoloiika zavisnOIl!, koja obicno prevazilazi siodr6mH
~e ~p$1inenci~lnajvafniji je fakt~rk9Ji.vodl clorecldi~.
va kod leool1ih nari<omana. ' " .. ' . " ,','. "
tako genetskl faktorl pridonose pona~ariju trazenja drq~
get jo nlsu identifikovani odre(fenl genl.
GENETSKI FAKTORI
Epidemioloske studije, naroeito one 0 alkoholizmu, pruZa
ju jasne dokaze 0 genetskoj komponenti u patogenezi zlou
potreba droga. Studije na blizancima pokazuju da genetski
faktor ima do 60% udela u individualnoj podlomosti vecini
oblika zloupotrebe droga. Postoje takode i dobro okarakteri
sane genetske veze kod pacova i miseva - a takode i !judi (vi
deti dalji tekst) koji se razlikuju u tendenciji samoprimene
alkohola, iIi u intenzitetu simptoma apstinencije k~ii slede
hronicnu upotrebu opijata. Medutim, pokusaji da se pronadu
"geni zloupotrebe droga" jos uvek nisu uspesni, uprkos rani
jim tvrdnjama da su mutacije gena koji kodira dopaminski
597
P0GIJ\VUE 4:NERVNI:SISTEM . .

D4-receptor' poveZane sa zloupotreoom droga. Transgene evropski istra:iivaci po prvi put posetili ova mesta. Pulenje
zivotinje, koje nemaju dovoljno iii imaju poveCan broj raz se proSirilo po Evropi tokom 16. veka, dolaskom u EogJe
liCitih receptora i drugih signalnih molekula, pokazuju pro sku, 8tO je uglavnom bio rezultat svesrdnog prihvatauja od
mene u !IvojO] podloznosti na droge koje izazivaju zavisnost strane Raleigha na dvoru Elizabete 1. James I nije odobravao
(Nestler, 2000b). ali veza, ako je irna, izmedu takvih modela ni Raleigha ni duvan, i zapoeeo je prvu karnpanju protiv pu~
i genetskih faktora kod Ijucli ostaje nepotvrdena. ~enja u ranom 17. veku, s podrAkom Kraljevskog memcin
skog drustva. Parlament je odgovorio narnetanjem velikih
carina na duvan, na taj nacin zapocinjuCi dilemu (od koje iz
FARMAKOLOSKI PRISTUPI LECENJU ZAVISNOSTI
gleda do danas nismo bili u stanju pobe6i) <lavanja ekonom
Iz gomjeg teksta jasno Dam je da zavisnost od droga povlaci skog interesa ddavi cia se pusenje nastavi, dok u isto vreme
mnoge psihosocij alne i neke genetske faktore, kao i neurofar mauieni strucni savetnici izdaju nedvosmislena upozorenja
makoloSke mehanizme, tako cia je tretman lekovima sarno o njeg<r0j stetnosti.
jedna komponenta terapeutskog pristupa koji se primenjuje. Dq druge polovine r9. veka, duvan se puiJio u lulama i to
Glavni farmakoJoski pristupi (O'Brajen, 1997), ukratko sarno tnuikarci. Proizvodnja cigareta zapocela je krajem 19.
su prikazani u tabeli 42.2 veka, a dams su cigarete odgovome za 90% konzumacije du
vana. Tre'ndovi konzumacije duvana u 20. veku prikazani su
na slici 41.4. Od najvise taeke u ranim sedamdesetim godina
NIKOllNI DUVAN ma, konzumacija cigareta u Velikoj Britaniji pala je za oko
50%, a glavni faktori tog pada su poskupljenje, negativan
Uzgajanje duvana, Zvakanje i pusenje bilo je odomaceno i publicitet, restrikcije rekl.amiranja i obavezno stampanje
rom americkog potkontinenta i Australije u vreme kad.a su upozorenja 0 riziku po zdravlje. Filter cigarete Ckoje imaju
n~to niii IDlOS katrana i nikotina od standardnih cigareta)
i cigarete s malim kolicinama katrana (koje isto tako ima
Tabela 42.2 Farmakoloflkl pri8tuplle~enju
ju manje nikotina) cine deo koji se poveeava. Udeo pusaca
zavisnostl ad droga
cigareta u Velikoj Britaniji trenutno je oko 25%, sa malom
razlikom izmedu muskaraca i zena. Oko 10% dece od 10
do 15 godina suredovni pusacLTrenutno imamo oko 1,1
Mehanlzam Primeri
milijardu puiJacau svetu (18% populacije), a njihov broj u
Supstitucija, Metadon. koriscen kratkotrajno zemljama treeeg sveta se rapidno povecava. 5 x 10 12 cigare
da bi se za ubla:mvanje opijatne ta proda se svake godine, sto je oko 5.000 po puaeu.
olaksali apstinencije
Za osvrte 0 nikotinu i pu~enju, vidi Balfour i Fagerstrom
simptomi Benzodlazepini, za ublazavanje
(1996), Benowitz (1996).
odv!kavanja alkoholne apstinencije

Dugotrajna Metadonska supstitucija

supstitucija za opijamu zavisnost
Nikotinski flaster!
iii ivakaee gume

Blokiranje Naltrekson da blokira

odgovora opijatne efekte
Mekamilamin da blokira
nikotinske efekte
Imunizacija na kokain da
proizvede cirkulisuca antitela
Oos nedokazano)

Averzivne Disulfiram da indukuje

terapije neprijatnu reakciju na elanol

Modifikacija Bupropion (antidepresill)

zudnje Naltrekson (blokira receptore
opijata - takode vredan u
leeenju drugih zavisnosti)
Klonidin (agonist a-adrenoceptora)
Akamprosat (antagonist
NMDA-rece ptora)
Nazvan "genom avantllre" jer se ini da su njegove mutacije pove
zane s manifcstacijama rizicnog stila zivota.
Slika 42.4 KonzumaciJa cigar:eta u Vellkoj Britanl
ji 19001994. Brojevi 1, 2 i 3 odhose se na publikaciju
izvetaja 0 pusenju I zdravlju Kraljevskog medicinskog
drutva. Od 1980. god., pad u konzumaciji brzo ja usia
dio nakon poskupljenja. (Podaci: Ashton H, Stepnay R,
1982, PSihologija i farmakologija puenja. Tallistock Pu.
blications, London; Townsend 1996, Cena i konzumaclJa
dUllana. Br Mad Bu152: 132-142)

PusenJe duvana
KonzumaclJs cigareta u VeHkoj Britaniji sada je u fazi
SmanjivaOJ8, nakon dostizanja najv;ss tacks sredinom
sedamdesetih godioa 20. veka, '
'Procenat pusaes u svetu trenutno je oka 18'Yo odraslog
stanovniStva, od kojihu proseku svaki pusae 'godisnje '
petrosi 5.000,cigareta.
;..t:lj1<J?lin..je jedin! farmakoloskiaktivan.agens,u duvanu!
osim-YQljen-moooksida j ki:r!;;inQgmUmrana.
.KolJeina nikotina koja se unese jednom proseenom ciga
retomje oko 0.8-1;5 ~I sto uzrokujedakoncentrl':lcija
nikotina u plazmidostign,:1QQ:lQQllmoV). Ove vrednosti
uvallko zavise od vrste clgarete, kao; odkollcine inhali
fARMAKOLOSKI EFEKTI PUSENJA
Nikotin" je jedina fannakoloski aktivna supstanca u duvan
skom dimu, osim karcinogenih katrana i ugljen-monoksida
(videti dalji tekst). Akutni efekti pusenja mogu se oponasati
ubrizgavanjem nikotina, a blokiraju se mekamilaminom, ko
ji je antagonist neuronskih nikotinskih holinergiekih recepto
ra (videti Poglavlje lO).
Efekti na centralni nervn! sistem
Centralni efekti nikotina su kompleksni i ne mogu se celovi
to i ukratko ptikazati sarno u smislu stimulacije Hi inhibicije.
Na celijskom nivou, l1ikotin deluje na nikotinske holinergie
ke receptore podtipa a4p2 (videti Poglavlje 33), koji su ~iro
ko zastupljeni u mozgu, posebno u korteksu i hipokampusu
i veruje se da igraju vaZnu ulogu u kognitivnoj funkciji. Ovi
Sll receptori ligand-zavisni (receptorski) katjonski kanali, 10
cirani i pre- i postsinaptieki, a uzrokuju nadrazaj neurona i
pojaeano oslobadanje transmitera (videt! Jones et aI., 1999).
Kao sto aktivira ove receptore, nikotin takode uzrokuje i de
senzibilizaciju, sto moze biti vama komponenta njegovih
efekata, posto se efekti doze nikotina smanjuju kod zivoti
nja nakon izlaganja Iekovima. Hroniena primena nikotina
vodi do znatnog povecanja broja nikotinskih holinergiekih
receptora (nasuprot efektu duze primene vecine agonista),
sto moze predstavljati adaptivnu reakciju na produienu de
senzitizaciju receptora. Sveukupni efekt nikotina najvero
vatnije odrazava ravnotezu izmedu aktivacije nikotinskih
holinergickih receptora, uzrokujuci neuronsku ekscitaciju i
desenzitizaciju, sto dovodi do sinaptickog bloka.
Od biljke Nicotiana, koja je naziv dobila po Jean Nicotu, francu
skorn ambasadoru u Portuga!u, koji je poklonio seme francuskom
krnlju, ubel1en u medicinsku vrednost pusenja listova duvana, s~o
je video kod domorodaca u JUZnoj Americi. Verovalo se dn pullenJe
stiti od bolesti. pogotovo kuge:
Na spinalnOln nivou, nikotin koel spinalne reflekse uzro
kuju6i opusmnje skeletnih misiea, lito se moze izmeriti elek
tromiogrllf~om. Ova relaksacija moze biti rezulta.t stimu
lacije inhibitomih Renshaw 6elija u venttalnim rogovima
kiemene mozdine, Na vis! nivo moZdane funkcije, kao sto
vidimo iz subjektivnog osecaja budnbsti iii uzorka elektro
encefalograma (EEG). nikotin moZe uticati u bilo kOll1 sme
m, vee prema dozi i okolnostima. PusaCi nam govore da ih
Pusc11Je razbudi kada su pospani, a smiri kada su napeti, a
EEG snimei to podrZavaju u velikoj meri. Takode se eini da
male doze nikotina imaju tendenciju da proizvedu uzbude
nie, dok velike doze rade upravo/luprotno. Testovi motorne
i 'senzorske funkcije (npr. merepje vremena reagovanja iii
testovi budnosti) kod Ijudi, uglav~om pokazuju pobolJanje
nakon pusenja, a nikotin podstice ucenje kod pacova, Vrsi!i
su se nekiopsemi testovi kako bi seutvrdilo npr. da Ii efekti
nikoiina na postignute rezultate i agresiju variraju s obzirom
na kolieiuu stresa. Kodjednog od tih testova, ispitanik prvo
treba da kaze boje niza kvadrata (nizak nivo stresa) a zatim
treba da govori boje u kojima Sil napisani nazivi drugih boja
(visok nivo stresa). Razlika u rezultatima, koja odra!ava do
koje mere je uspeh pod uticajem stresa, smanjena je nakon
pu~enja, Neki se testovi graniee sa zlonarnerno~cu, kao ~to
je onaj u kojem ispitanik igra komplikovanu logieku igru s
kompjuterom koji u pol:etku igra fer, a zatim pocinje da va
ra nasumice, uzrokujuCi stres i agresiju kod ispitanika, kao
i pad uspeha u igri. Pusenje, koliko se zna, l1ije smanjilo
Ijutnju, ali jeste popravilo uspesnost u Igri.
Nikotin i drugi agonisti, kao sto je epibatidin (Poglavlje
40) imaju znaeajno analgeticko delovanje. '
Periferni efekti
Periferni efekti malih doza nikotina rezultat su stimulacije
autonomnih ganglUa (Poglavlje 10) i perifernih senzorskih
receptora, uglavnom srca i pluca. Stimulacija ovih recepto
ra izaziva razne autonomne refleksne reakcije, uzrokujuCi
tahikardiju, pojaean rad srca i arterijski pritisak, smanjenje
gasttointestinalnog motiliteta i zuojenje. Kada !judi pu~e po
prvi put, obil:no dozivljavaju mueninu, a ponekad i povraca
nje, verovatno zbog stimuiacije senzomih receptora u zelu
cu. Svi se ovi efekti smanjuju nakon ponavljanja doze, lako
se glavni efekti zaddavaju. Sekrecija adrenalina i noradrena
lina iz srz! nadbubrega doprinosi kardiovaskula11lim efekti
ma, a oslobadanje antidiuretsirog hornlona iz zadnjeg remja
hipofize uzrokuje smanjenje protoka urina. Koncentracija
slobodnih masnih kiselina u plazmi je povecana, verovatno
zbog simpaticke stimulacije j sekrecije adrenalina,
Telesna tezina puSaea je, u proseku, za oko 4 kg manja
od tezine nepusaea:, uglavnom zbog smanjenog unosa hrane;
ostavljanje pusenja obicl1o dovodi do dobijanja na tezini ko
je je povezano s povecanjem unosa hrane.
FARMAKOKINETSKI ASPEKTI
Prosecna cigareta sadrZi oko 0,8 g duvana i 9-17 mg nikoti
na, od cega puSac obieno resorbuje oko 10%. Ovaj deo rono
go varira S obzirom na navike puSaea i vrstu cigarete. ,5"9"",9"""",,,,
 Nikotin u dimu cigarete brzo se resorbuje iz pluca, ali sla
bo iz usia i nazofarinksa. Sledi da je potrebna inhalacija da bi
se postigla feUena resorpcija nikotina, a svako uVlaeenje do
stavlja odredeni bolus droge u centralni nervni sistem (CNS).
Dim iz lute iii cigare manje je kiseo od dima cigarete, ali se
ovde nikotin resorbuje vise iz usta i nazofarinksa nego iz plu
ca. Resorpcija je znamo sporija nego kod inhaliranog dima
cigarete, sto za rezultat ima kasnije i dugotrajnije dostizanje
maksimalne koncentracije nikotina u plazmi (siika 42.5). Pro
seeDa cigareta kada se pusi preko 10 minuta uzrokuj e porast
koncentracije nikotina u plazmi na 15-30 ng/ml (l00-200
nIDol/l), koja opada za otprilike jednu poloyinu tokom 10 mi
nuta, a zatim sporije tokom sledecih 1-2 Cftsa. Brzo opadanje
koncentracije nikotina u plazmi je rezultat uglavnom redistri
bucije u krvi i drugim tkivima; sporije op.je je rezultat
hepatickog metabolizma, uglavnom kroz okSidaciju u neak
tivni ketonski metabolit kptillio.. On ima dugopoluvreme eli
minacije, a merenje koncentracije kotinina u plazmi daje nam
korisne parametre 0 ponaSanju pUSaCa, Nikotinskiflaster koji
se primenjuje 24 casa uzrokuje rast koncentracije nikotina u
plazmi na 75-150 nmolll tokom 6 sati, da bi tokom narednih'
20 casova ostao priliono konstantan. Primena nazalnog spreja
iIi fvakace gume rezultira vremenskim redosled~m koji se na
lazi negde izmedu pusenja i primene nikotinskih flastera.
TOLERANCIJA I ZAVISNOST
K.ao i kod drugih supstanci koje stvaraju zavisnost, tri odvo
jena ali srodna procesa ~ tolerancija, fizicka zavisnost i psi
holoska zavisnost - doprinose celokupnom stanju zavisno
sti, u kome uzimanje takve supstance postaje kompulsivno.
. Efekti nikotina povezani sa perifemom stimulacijom gan
gHonapokazuju rapidnu toleranciju, moMa kao rezultat desen
zitizacije nikotinskih holinergickih receptora od strane nikoti-
na. Sa velikim dozama nikotina ova desenzitizacija proizvodi
blok transmisije gangliona, a ne stimulaciju (Poglavlje 10).
Tolerancija centralnih efekata nikotina (npr. reakcija uzbude
nja, odnosno pobudivanja) mnogo je manja nego na periferiji.
Uvecanje broja nikotinskih receptora u mozgu koju prouzro
kuje hroniena primena nikotina kod zivotinja (videti prethod
ni tekst) dogada se i kod teskih pusaca. Po~to su celijski efek
ti nikotina smanjeni, moguce je cia doclama mesta vezivanja
predstavljaju desenzitizovane, a ne funkcionalne receptore.
PtiSacka zavisnost je uzrokovana iskljueivo nikotinom.
Pacovi izaberu da popiju razredeni nikotinski rastvor, a ne
vodu (ako im se da mogucnost izbora), au situaciji 1.i kojoj
pritisak na polugu izaziva injekciju nikotlna, oni brzo Dauce
kako da ga sami primene. SHeno' tome, majmuni koji su nau
ceni na pusenje tako sto su bili nagradivani za pUSaCko pona
sanje, nastavi6e to da rade spontano (tj. i bez nagrade) ako
medijum puSenja sadrZi nikotin, ali ne i ako im se u zamenu
ponudi duvan koji ne sadrZi nikotin. Kao i druge droge koje
stvaraju zavisnost (videti prethodni tekst), nikotin uzrokuje
podraZivanje mezolimbickog puta i pove6ano oslobadanJe
dopamina u zoni nucleus accumbens. Transgeni misevi kod
kojihje sp~ena ekspresija f3z-podjedinice nikotinskog holi
nergiCkog receptora, gube nagraduju6i efekat nikotina i nje
gOY efekat oslobadanja dopamina (Picciotto et aL, 1998), to
potvrduj e ulogu nikotinskih holinergickih receptora i osloba
danja mezolimbickog dopamina kao reakcije Da nikotin. U
suprotnosti s obicnim misevima, misevi mutanti ne mogu se
navesti na samoprimenu nikotina, iako to rade s kokainom.
Dalji dokazi koji ukazuju na ulogu mozdanih nikotinskih ho
linergiokih receptorau nikotinskim adiktivnim svojstvima
dolaze iz eksperimenata s mekamilaminom, antagonistom
nikotinskih receptora. Ako se majmuni naviknu na pusenjc
duvana tako da izaberu da uvlace dim, a ne vazdub, primena
mekamilarnina vraca ih udisanju vazduha umesto dima.

200
~ Cigareta
E
.s
'E

III

c.
::l

(\j

C
~ 100
.::t:.
'2
Q)
:~
(.)
i:1
'E
Q)
(.)
c
0
::.:::

0
0 20 40 80 100
Minuti pesle pocetka pusenja

Slike 42.5 Koncentracija nlkotina u plumi tokom pusenja. Ispitanlci su bili stalni pusaci koji su pusili cigarete, cigare iii .
lulu, vee prema svoJoj navici. (Bowman W C, Rand M 1980. Textbook of pharmacology. Blackwell, Oxford, Poglavlje 4)
 ZAVlSNosrOD l!KOVA ,"''',",c,""WI
Fizickj apstinencijalni sindrom desava se i kod Ijudi i
kod eksperimeDtalnih Zivotinja koje 8U navikllute n8 redov
nu primenu lukotin3. Njegove glavne karakteristike su po
ve6ana razdraZljivost, otezano izvrSavanje psihomotornih
""U\.JC",,,,,,,,,, agrcsivnost i poremeeaj sna. Sindrom apstinencije
je mnogo manje ozbiljau nego onaj kojeg uzrokuju opijati,
a moze se olalclati no same nikotinom, vee i amfetaminima,
sto je tvrdnja koja je u skladu s utvrdenom ulogom dopa
mina u putu nagradivanja. Sindrom nikotinske apstinencije
traje 2-3 nedelje, iako !elja za cigaretama opstaje mnogo
duze; recidivi tokom pokusaja ostavljanja pusenja cigareta
uglavnom se deSavaju nakon sto se fizic:j{i sindrom apstinen
dje odavl1o sti8ao. ! .!dh {!\illt'!~,Lm~!Y!!
STETNA DEJSlVA PUSENJA
Ocekivana du:!ina zivota kod pUSaca kraca je nego kod ne
puSaca. Npr. studija iz 1971. koju gU uradili britanski lekari
pokazuje da je procenat iznenadne sn111i izmedu 35. i 65.
godine kod teskih pu~aca oko 40%, a kod neptiSaCa iznosi
15%. Za llovije analize pogledajte rad Peto et a1. (1996). Pu
senje je daleko najcdti llzrok smrti koji se mo!e spreEiti, i
odgovomo je za priblifuo jednu od 10 smrti kod odrasle svet~
ske populacije. Osim steeeDog sindroma imune deficijencije
(AIDS), pu~enje je jedini oibiljan uzrok smrti koji se rapid
no povecava. Devedesetih godina 20. veka pusenje je bilo
odgovomo za 10% (3 miliona od 30 miliona) smrti sirom
sveta; do 2030. godine, ocekuje se da ce ta stopa narasti na
17% (10 miJiona od 60 miliona), uglavnom zbog sirenja pu
senja u Aziji, Afric! i Latinskoj Americi (peto et a1., 1999).
Glavni rizici po zdravije su, kako sledi:
Rak Do njega posebno dolazi u pluCnom i gornjem re
spiratornom traktu, ali i u jednjaku, pankreasu i mokratnoj
besicL Procenjeno je da pu~enje 20 cigareta dnevno deseto
stroko povecava rizik od raka pl11ca. Oko 90% malignih obo
ljenja pluea uzrokovano je pusenjem. Pllsenje lule i cigara
nosi mnogo manje rizika nego pllsel~e cigareta, iako je rizik
jos uvek znatan. Verovamo je katran, a ne nikotin odgovoran
za rizik od raka.
Koronarna bolest I drugi oblici perifernlh vaskular
nih bolesti Smrtnost muskaraca izmedu 55~64. godine od
koronarne tromboze je za oko 60% veca kod muskaraca koji
pue 20 cigareta dnevno nego kod nepusa<:a.lako je poveca
nje rizika manje nego kod raka pluta, stvaran broj smrtnih
slucajeva koji su povezani s pu~el1jemje veei, zbog toga sto
je koronarna bolest srca vrlo cesta. Drugi oblici perifernih
vaskularnih bolesti (upr. slog, intermitentna klaudikacija i
dijabeticna gangrena) takode su usko povezani s pusenjem.
Mnoge studije sugerisu da je 7-3 negativne efekte pusenja na
ispoljavanje kardiovaskulamih bolesti uglavnom odgovoran
nikotin. Drugi faktor mo~e biti ug1jen-monoksid (videti dalji
tekst). Iznenadujuce, nema jasnog pove6avanja ishemijskih
srcanih bolesti kod pusaf-a lule i cigara, iako se u krvi po
stE~ll sli<:ne koncentracije nikotina i karboksihemoglobina,
~to ukazuje na to da nikotin i ugljen-monoksid izgleda nisu
jedini uzrocnici ovih oboljenja.
1:!L~M~~!l~q!:l~ nlkotin deluje
JliCke recee!ore, uglavnom na 04132 podtip, da bi doveo
Jl_<t~J~!~911!;!s?1!!J]'!i!!m!Y!,"Njegovi centraln! afakt! mogu
se blokirati a~onistl'1!a ovih receptora, kao
kamilamin.
--------
Na nivou~!~'J1t~! n!!iQll!.lQroi~~lm!'inb1bllQL::;,.,
.~.!libl~~m!JJ~t!lItUDMta.
.!:l!!<~Bf,I. aol5!~~PQd$ticajn.a$y.oj.tYA~m!!ll1L~~!!!
;. spoveCanom..~j~
,vanja ns f!.~!lID~,,~.
,.E~~~J29.U!t~~EE!?!n~EtR<;lK~J!!~QjMJ/.QPit
.cnY!~J}l!'!t,~!~J!,I~Il.~~QCi.QP9~li!9jA\l1i~AAti~tQj~J!
QfJ1~!liMUllanj~el1tJ.!~emj~!J.Q$lUnIi!Re~q~i<. '
~QJt9~j,Jl!~1J~'ll~.,
". Petjfl!tDi emkti,nikotina rezU,ltat ISU 1I91avnom stimula9ije
gang!ija:y!hikat~ija,p.ov~.~!YD.Le!jtisal$l!m~J:!Jf!::,
"i:!!!!t~S!~oillte$ti.qalnog,~kt~,tqleranClj~na o~"efekte
razvlja se naglo. ' .
1.--2 ~.
luvreme
. .e,Ii~,ln<l9l1e. !jn~ ~~ .'~o~~iti .~oY~r~~~t,Yo. ~ .'!)~~~j~
pusaCklh navU~a.' . . . .
".j;-.,.<:": "".;""0~"'fq6.'~"(--:.<''''''<!f~'.V<~ . ': :' .:' , ; .....:;:" ~'.: ;:.
.'. Upotrebom nlkotlna raste iolerarlbl)a, fiZ.iQk8 ipj3jhololke
zaV,isnost (tudl'lja); on izaziva .Jak,u zavlsnost. P()ku~aji
dugotrajnogostavljanjapuSenjairiiajUpr~cenat .4~pe~a
'09 sam020~tak%; " .... ,.... : > .r'; iiv
Nik9tir:WJsu1!RStitysiPn~Ri~~:(Zvaka6~~Ot'nalllflaste~"
riza I(otu) poboljava izgle{l~za ~~taylja~JElp~seiija"all
samoukQmbil'laclji sakUvnimsaYllItovariJlilmi' ",
Hronicni bronhitis Hronicni bronhitisje mnogo ce~ci
kod pusaca nego kod nepuSaca. Nasuprot raku pluca, raspro
stra~ienost hronicnog bronhitisa smanjenaje od 50-tih godi
na 20. veka. Ovo se desHo l1ajvi~e zbog cistijeg vazduha i
ostalih drustvenih promena. Bez obzira nft to, i sada se cini
da je pusenje najvafuiji preostali uzrok. Njegovo dejstvo je
verovatno posledica dejstva katrana i drugih iritansa, a ne
nikotina.
Stetni efckti u toku trudnocc Pusenje, narocito to
kom druge polovine trodnoce, znacajno smanjuje tezil1u no
vorodenEadi (za 8% kod iena koje puse 25 iii vise cigareta
dnevno tokom trudnoee) i povecava perinatalnll smrtnost
(proce~ieno je da se to desava u oko 28% slucajeva kada
8U majke pusile tokom druge polovine trudnoce). Postoje
dokazi da deca koju su rodile majke ptiSaCi zaostaju i u fi
zickom i u mentalnom razvoju, bar tokom prvih 7 godina.
Posle 11. godine, ta razlika vise nije tako velika. Ovi efekti
pusenja, iako medjivi, mnogo su manji u poredenju sa osta
lim faktorima, kao ~to su drustvena klasa i stalez po rodenju.
Mnoge druge komplikacije u trudnoei takode su vrlo (loste ~6.0
..~1.... ~.,___,'
 ," ;;'""'":"'. .",:,c-." "
":,
POGLAVWE 4: NERVNISISTEM
kod zena pusaca, ukljueujuci i spontani pobaeaj (eesCi za
30-70% usled puenja), prevremeni porodaj (eesci za oko
40%) i placenta praevia (cesta za 25-90%). Nikotin se iz
lucll;je u mleku d~jilja u dovoljnim koliCinama da uzrokuje
tahikardhu kod beba.
Pote~cjjalni zaltitni efekti nikotina Parkinsono
va bolest je otpriIike dvostruko cesca kod nepuSaca nego
kod puSaca. Neke studije su ustanovile da je to slueaj i kod
Alzhheimerove bolesti, iako te tvrdnje ostaju i nadalje vrlo
kontroverzne. Moguce je da je to zaStitni efekt nikotma, ali
je takode mogute i da su zajednieki genetski faktori ti koji
odreduju l}'Usacko ponasanje kao i podloZnost ovim bolesti
rna. I koristeCi kombinaciju psiholoskih i farmakoloskih tretma
\ na, ima stopu uspesnosti od oko 25%, koja se men procen
Stetni age,lIJsi
Agensi koji ~ najverovatnije odgovomi za stetne efekte su:
Katran i iritansi, kao sto su azot-dioksid, formaldehid,
itd. Katran iz dima cigarete sadrZi mnoge poznate kan
eerogene ugljovodonike, kao i promotere tumora, koji
su odgovorni za visok ritik od raka. Verovamo je da !iU
raz!icite nadraZajne supstance odgovome i za povecanje
broja slueajeva bronhitisa i emftzema.
Nikotin je verovatno odgovoran za zaostajanje u razvoju
fetusa. zbog vazokonstriktomog dejstva, ali nije poznato
da Ii takode poveeava i kardiovaskularni rizik.
Ugljen-monoksid .Proseean sadrZaj ugljen-molloksida
u dimu cigarete je oko 3%. Ugljen-monoksid ima ve
Iik afinitet prema hemoglobinu i proseean sadrzaj kar
boksihemoglobina ~ krvi pusaca cigareta je oko 2,5%
(naspram 0,4% kod nepuSaea koji ~ve u gradu). Kod
veoma teskih pusaea, do 15% hemoglobina moze biti
karboksilovano, sto je nivo koji utiee na razvoj fetusa
paeova. Ovaj faktor takode moze da doprinese poveea
noj mcidenci sreanih i vaskulamih bolesti. Hemoglobin
fetusa ima veci afinitet prema ugljen-monoksidu nego
hemoglobin kod odraslih, a udeo karboksihemoglobina
je veCi u krvi fetusa ncgo u krvi m~ike.
Stetnl efektl pusenJa
Pui'>enje je odgovorno za oko 10% smrti i'>irom sveta,
uglavnom preko:
- raka, pogotovo raka pluea, od kojegje oko 90%p~:>ve
zano s pusenjem; kaneerogeni katrani su odgovomi
za to;
- ishemijske bolesti srca; i nlkotini ugljen-monoksid rno
gu blti uzrocnicl;
- hronlcnog bronhitisa; katrani snose najvecu odgovor
nost.
Pusenje kod trUdnica uzrokuje smanjenja tezina novoro
deneadii:zaostajanje u razvoju deteta. Tako(Ja poveeava
~ibPU pobaeaja i parinatalnu srnrtnost. Za to su odgovor
ntnlkotln, amozda I ugljen-monoksld.
'Meduttrn,lncidenca Parkinsonove bolesti manja je kod
pui'>aca,nego kod nepusaca.
2 dok nije umro od raka u 83. godini zivota.
Cigarete s "malim kolieinama katrana" omogucuju manji
unos i katrana i nikotina od standardnih eigareta. Medutim,
pokazalo se da pUSaCi snaZnije uvla6e, udisu viSe dima, j pu
se vise cigareta kada zamene standardne vrste eigareta s oni
ma koje imaju manju kolicinu katrana. Krajnji rezultat moze
biti nesto smanjen unos katrana i nikotina, ali povecan unos
ugljen-mol1oksida. bez neto dobitka 1.1 smislu bezbednosti.
FARMAKOLOSKI PRISTUPI LECENJU
t\IIKOTINSKE ZAVlSNOSTI
Vecina pUSaea ulela bi da prestane, ali malo je uspeSnib pri
mera. VeCina uspesnih klinika za odvikavanje od pus~ja,
tom pacijenata koji ostaju apstmenti i nakon jedne godine.
Glavni fannakoloSki pristup koji se koristi je tretman niko
tinskom zamenom (videti Benowitz, 1993); dodatne terapije
ukljueuju antidepresive bupropion, klonidin i antagonist
nikotinskog receptora mekamilamin.
Terapija nikotinslrom zamenom (supstitucija nikotina)
koristi se uglavnom kako bi se pomoglo puSaClma da presta.
nu s puSenjem olakSavajuci im psiholoki i fizifki sindrom
odvikavanja. Buduci da se nikotin relativno kratko zaddava
u plazmi i ne resorbuje se dobro iz"gastromtestinalnog trak
ta., daje se Hi u obliku Zvakaee gume n~koliko puta dnevno,
iii kao transdermalni laster koji se menja svakog dana. Ovi
preparati uzrokuju razlicita nezeljena dejstva, narocito muc
ninu i gastromtestinalne greeve, kasalj, nesanieu i bolove u
misitima. Zbog rizika od koronamog spazma, nikotin ne bi
trebalo koristiti kod pacijenata sa sreanim bolestima. Trans
dermalni lasteri eesto dovode do lokalne iritacije i svraba.
Zakljueak mnogih dvostruko-slepih klinickih ispitivanja u
kojima je nikotin koriscen nasuprot plaeebu upucuju na to da
ovi preparati, u kombinaciji s profesionalnim savetovanjem i
propratnom terapijom, otprilike udvostrueuju ~anse za uspes
no prekidanje navike pusenja, ali stopa uspesnosti merena ap
stineneijom godinu dana nakon prekida leeenja jos je sarno
oko 25%. Nikotin sam po sebi, bez savetovanja i podrske,
nije efikasniji od placeba, tako da njegova upotreba kao !liro
kodostupnog leta protiv pusenja ima malo opravdanja. Iako
ima ograni6enu vrednost kao pomot u apstinenciji, dugotra}
na upotreba nikotina moze znatno da smanji konzumaciju
cigareta kod pusaca. U Svedskoj je rasprostranjena upotreba
"duvana'bez dima" (tj. nikotina koji se inhalira), a konzuma
eija duvana i stopa smrtnosti koja je uzrokovana pusenjem
mnogo je niza nego drugde u Evropi ili Sevemoj AmericL
ldentifikacija a4~2 nikotinskog acetilholinskog podtipa
receptora kao navodnog "nikotinskog reeeptora" u mozgu
dozvoljava razvijanje selektivnih agonista kao zamena za ni
kotin sa manje neZeljenih dejstava, ali to zasad ostaje samo
u teoriji.
Bupropion (Poglavlje 38) je emi se jedl1ako delotvoran
kao i terapija zamenama za nikotin, kako to pokazuju ne
davna ispitivanja, cak i kod nedepresivnih pacijenata, i ima
Frojd je 45 godina neuspesno pokusavao da ostavi pusenje, sve
manje nezeljenih dejstava. On mofe delovati povecanjem
dopaminske aktivnosti u nukleus akumbensu.
](looidin, agonist adrenergickih receptora (videti Po~
glavlje ] 1) smanjuje efekte apstinencije kad nekoliko sup
stanci k~ic stvaraju zavisnost, uk]juc\~iuci opijate, kokain i
nikotin. Klonidin se moze davati oralno iii kao transdermal
ni flaster i pri olaksavanju apstincmcije je priblizllO jednako
delotvoran kao i nikotinska zamcna. Nezeljena dejstvakloni
dina (hipotenzija, suva U8ta, pospanost) pricinjavaju tegobe,
pa on zbog toga nije u sirokoj upotrebi.
Upotreba mekamiiamina, koji antagonizuje efekte niko
tina, nije obeeavajuca. Male doze u stvari povecavaju pu
senje, pretpostavlja 8e zbog toga sto se antagonizam moze
savladati poveeanjem unosa nikotina. Vece doze mekami1a~
mina, koje efikasnije ponistavaju efekte nikotina, nose tako
mnogo nezeljenih dejstava od strane vegetativnog sistema
(videti Poglavlje 10) da je korist slaba.
ETANOL
SudeCi prema molarnoj osnovi, konzumacija etanola daleko
prevazilazi konzumaciju bilo koje druge supstance. Saddaj
etanola u raznim pieima kre6e se od 2,5% (blago pivo) do
oko 55% (jaka zestoka pica), a kolicina nonnalne mere je
takva dajedno pice obieno sadrZi oko 8-12 g (0, 17-0,26 mo
la) etanola. Nije nimalo neobieno konzumirati 1-2 mola od
jednom, ~to je ekvivalent 0,5 kg vecine drugih droga. Mala
farmakoloska !Doc etanola vidi se iz raspona koncentracija u
plazmi k({je su potrebne da bi se proizveli razliCiti farmako
loski efekti. Minimalni efekti se vide sa koncentracijom oko
10 mmolll (46 mgll 00 mI), a deset puta veea koncentracija
moze biti slUrtonosna. Proseena konzumacija etanoIa po gla
vi stanovnika u Velikoj Britaniji otprilike je 8 litara godisnje
(izraZena kao Cisti etanol), a to je brojka koja se malo prome
nWl. od osamdesetih godina 20. veka, stirn da se glavna pro
mena desila s poveeanjem konzumacije vina na stetu piva.
Iz prakticnih razloga, unos etanola eesto je izraien u jedi
nicama. Jedna jedinica jednaka je 8 g eistog etanola, a to je
kolicina koja je sadrZana u poia pinte (1 pinta = 568,26 cm 3)
piva normalne jacine,jednoj lUeri Zestokog pica iIi jednoj stan
dardnoj casi vina. Na osnovu rizika po zdravlje koji su dalje
u tekstu opisani, trenutne zvanicne preporuke su maksimalno
21...0 jedinica nedeljno za muskarce i 14 jedinica nedeljno za
zene. Procenjeno je da u Velikoj Britaniji oko 25% mu~karaca
i 7% zena premasuje ove nivoe. Godisnji vladini prihodi od pi
ca (uglavnom porezi) imose i do 7 mmjardi funti, dokje dms
tveni izdatak procenjen na 2 milijarde funti. Pogledi na to da Ii
ovo predstavlja dobar posao iii moralni skandal se razlikuju.
FARMAKOLOSKI EFEKTI ETANOLA
Efekti na centralni nervni sistem
Glavni efekti etanoia su efekti na centralni nervni sistem (vi
det! osvrt Chamess et aI., 1989), gde njegovo depresomo
On takode smanjuje i talase vrucine u postmenopauzi,Sto moze da
predstavlja psiholosku reakciju rut estrogensku apstinenciju.
dejstvo liei na dejstvo slabih anestetika (PogJavlje 35). Na
celij skom nivou, efekt etanola je iskljucivo u smislu depIe
sije, ialco on smanjuje impulsnu aktivnost verovatno c1e~
zinhibicijOlTI u nekim de10vima CNS~a, a to je primetno u
mezolimbiUlom dopaminergiekim neuronimakoji su deo do
le opisanog puta nagradivanja. Najvaznije teorije delovanja
etanola (videti osvne Little, 1991; Tabakoff and Hoffman,
1996; Lovinger, 1997) su:
pojacavanje inhibicije koja se odvija putem GABA-e,
slieno delovanju benzodiazepina (videti Poglavlje 36)
inhihicija Cal + ulaza kroz voltaZne kalcijumske kanale
inhibicija funkcije NMDA receptora.
Etanol pojaeava delovanje GABA-e na GABA;\-receptori
rna, na sliean nae1n kao i benzodiazepini (videti Poglavlje
36). Medutim, njegovi efekti 8U 81abiji i manje ujednaeeni
od efekata benzodiazepina.. Etanol ne ispoljava nijedno ja
sno dejstvo na inhbitomu sinapticku tran.'!misiju u CNS-u.
Antagonist benzodiazepina, ftumazenll., ponistava centralna
depresoma delovanja etanola (videti Lister and Nutt, 1987),
ali cini se da je to rezultat psiholoskog antagonizma, a ne
direktne farmakoloSke interakcije. Upotreba flumazenUa, da
bi seponistila etallolska intoksikacija i lecila zavisnost, ni
jepokazala prednost iz nekoliko razloga. Ona nosi rizjk od
izazivanja grceva i moze dovesti od povecane konzumacije
etanola, i tako poveeati dugotrajne toksicne manifestacije.
Etanol vri inhibiciju oslobadanja transmitera kao reak
ciju na depolarizaciju nervnih zavrSetaka, tako sto spreeava
otvaranje voltaZnih kalcijulUskih kanala u neuronima.
Etanol vrsi inhihiciju ekscitatornih efekata glutamata u
koncentracijama koje dovode do CNS depresije in vivo. Ale
tivacija NMDA~eceptora inhibirana je pri koncentracUama
etanola koje su nize od koncentracija potrebnih za delovanje
naAMPA-receptore (videti Poglavlje 33). Ostali efekti etano
la ukljucuju pojacavanje ekscitatomih efekata do kojih dolazi
aktivacijom nikotinskih holinergickih receptorai 5-RT,-recep
tora. Relativna vaznost ovih raznovrsnih efekata u ukupnim
efektima etanola na f\ffikciju CNS-a zasad nije najjasnija.
Efekti akutne etanolske intoksikacije kod Ijudi dobro BU
poznati i ukljucuju nejasan govor, odsustvo motome koordi
nacije, povecano samopouzdanje i euforiju. Efekt na raspo
lozenje varira meau pojedincima, ali oni uglavnom postaju
glasniji i otvol'eniji, dok neki postaju mrzovoljni i povuccni.
Na visim nivoima intoksikacije, raspolozenje moze postati
izrazito labitno, sa euforijom i melanholijom, agresijom i
krotkoscu, koje se cesto desavaju sledecj jedna drugu. Pove~
7..8nost alkohola s nasiljem jasno .Ie dokumentovana.
Intelektualna i motorna funkcija, kao i sposobnost razli
kovanja senzomih informacija pokazuju istovetno slabljenje
uzrokovano etanolom, ali 8U ispitanici vecinom nesposobni
da to procene sam! za sebe. Na primer, vozace autobusa koji
su zamoljeni da voze kroz prostor koji su izabrali kao mini
malan za prolaz BVOg autobusa, etanol je doveo do toga da
ne sarno cesce udaraju u prepreke postavljene na bilo kojem
postavljenom prostoru, vee i da se opredeljuju za prolaz koji
je uzi od sirine autobusa. 603
~ .. ~----~-----~~
 Mnogo naporaje ulo~enou merenja dejstva etanola u to"
ku voznjeu svakodnevnom ~ivotu, nasuprot izvodenju vestae
kih testova u eksperimentalnim uslovima. U jednoj studiji sa
gradskim vozaCima u SAD, otkriveno je da se verovatnoca
izazivanja saobracajnih nezgoda nc menja pri koncentracija
rna etanola u krvi koje se krecu do 50 mg/l 00 ml (l0,9 mmol!
I); pri povecanju koncentracija na 80 mgll 00 ml (17,4 mmoll
I) verovatnoCa izazivanja saobracajnih nezgoda se povecava
otprilike eetvorostruko, a pri koncentraciji od 150 mg/l 00 ml
(32,6 mmol!l) 25 puta. U Velikoj Britaniji, upravljanje mo
tomim vozilom ukoliko koncentracije etanola u krvi vozaea
prelaze 80 mg/1 00 ml predstavlja krsenje zakona.
Veza izmedu kon~entracije etanola u plazmi i njegovih
efekata veoma varira. Odredena koncentracija dovodi do
znaeajnijih efekata kada je u porastu nego kad je stabilna iii
u padu. Kod ljudi koji su naviknuti na pice, razvija se znatna
tolerancija tkiva, sto za rezultat ima cinjenicu da je potrebna
viSa koncentracija etanola u plazmi da bi se proizveo odrede
ni efekt (videti dalji tekst). U jednoj studiji ''jaka intoksika
cija" (procenjena na osnovu sklopa testova koji mere govor,
hod itd.) desila se kod 30% ispitanika pri koncentracijama
od 50 do 100 mg/l 00 ml, a kod 90% ispitanika pri koncentra
ciji viSoj od 150 mg/I 00 ml. Do kome uglavnom dolazi kada
se koncentracija etanola u plazmi krece oko 300 mg/lOO ml,
a do smrti usled respiratome insuficijencije najverovatnije
ce doci pri koncentracijama od 400 do 500 mg/I 00 ml.
Uz akutne efekte etanola na nervni sistem, hroniena pri
mena takode uzrokuje ireverzibilne neurolo~ke efekte (videti
Chamess et aI., 1989). To mo~e biti rezultat samog etanola,
iii metabolita kao sto su acetaldehid i estri masnih kiselina.
VeCinahronicnih alkoholicara pokazuje odredeni stepen de
mencije koja je povezana sa poveeanjem mozdanih komora,
sto se moze utvrditi tehnikama snimanja mozga. Mo~e doCi
i do degeneracije malog mozga i drugih specificnih moZda
nih podrucja, kao i do periferne neuropatije. Neke od ovih
promena nisu uzrokovane samim etanolom, vec pratecim de
ficitom tiamina kojije uobieajen kod alkoholieara.
Etanol znatno pojacava - ponekad i do opasnih granica
- depresome efekte mnogih drugih lekova i drugih supstanci
na CNS, ukljucujuCi benzodiazepine, antidepresive, antipsi
hoticne lekove i opijate.
Efekti na druge sisteme
.. Glavni kardiovaskulami efekt etanolaje vazodilatacija u ko
zi, koja je centralnog porekla, i koja izaziva osecaj top line,
iako u stvari povecava njen gubitak.
Etanol povecava salivaciju i zeludaenu sekreciju. To je
delom refleksni efekt, izazvan ukusom i nadraZajnim delova
njem etanola. Medutim, velika konzumacija zestokih pica iza
ziva direktno ostecenje zeludacne sluznice, uzrokujuci hronic
ni gastritis. To, kao i povecana sekrecija kiseline su faktori od
govomi za visoku stopu krvarenja iz ~eluca kod alkoholieara.
Etanol dovodi do velikog broja razlicitih endokrinih efe
kata. Nairne, on povecava sintezu steroidnih hormona nad
bubrega stimulisanjem prednjeg reznja hipofize na sekreciju
,04 adrenokortikotropnog hormona. Doduse, povecanje koncen
tracije hidrokortizona u plazmi, koje se obieno vida kod al
koholocara (i dovodi do "pseudo-Cushingovog sindroma")
delimieno je rezultat inhibicije metabolizma hidrokortizona
u jetri koju vrsi etanol.
Povecana diureza je uobieajen efekt etanola. Uzrokuje
je inhibicija sekrecije antidiuretskog hormon/a; tolerancija se
razvija brzo, tako da pojaeana diurcza nije simptom koji se
zadrZava pri hronicnom pijenju etanola. Postoji sliena inhibi
cija selcrecije oksitocina, koja moze dovesti do odlaganja ter
mina za porodaj. Bilo je pokusaja da se ovaj efekt iskoristi
kod preuranjenih porodaja, ali doza koja je potrebna dovolj
no je velika da uzrokuje ocigledno pijanstvo majke. Ako se
beba rodi pre vremena uprkos etanolu, i ona moze biti intok
sikovana po rodenju, u meri dovoljnoj da prouzrokuje oteza
no disanje. Taj postupak oeito ima ozbiljnih nedostataka.
Muskarci hronicni alkoholicari eesto su impotentni i
pokazuju znakove feminizacije. To je povezano s poremece
nom sintezom testikulamih steroida, a indukcija hepatickog
milcrozomnog etanolskog oksidativnog sistema (MEOS) do
vodi do poveeanja deaktivacije testosterona.
Efektl etanola na jetru
Zajedno sa ote6enjima mozga, oste6enjajetre su najozbilj
nije dugotrajne posledice neumerene konzumacije etanola
(vidi Lieber, 1995). U nizu efekata, pojacana akumulacija
masti (masna degeneracijajetre) napredovanjem vodi do he
patitisa (tj. zapaljenja jetre) i na kraju do nepovratne nekroze
i fibroze jetre. Skretanje portalnog krvotoka u okolini fibro
zne jetre eesto dovodi do pojave prosirenja vena ujednjaku,
koje mogu iznenada proktvariti i dovesti do katastrofe. Pove
cana akumulacija masti u jetri desava se nakon sarno jedne
velike doze etanola i kod pacova i kod ljudi. Taj mehanizam
je kompleksan, a glavni su mu faktori, kako sledi:
povecano oslobadanje masnih kiselina iz masnih tkiva,
koje je rezultat pojaeanog stresa, koji dovodi do simpa
tickog praZnjenja;
otezana oksidacija masnih kiselina, zbog metaboliekog
opterecenja koje izaziva sam etanol.
Hronicna konzumacija etanola i mnogi drugi faktori prido
nose ostecenju jetre. ledna od njih je neuhranjenost, jer su
alkoholieari u stanju da zadovolje vecinu svojih potreba za
kalorijama iz samog etanoIa, posto 300g etanola (ekvivalent
jedne boce viskija), daje oko 2000kcal; medutim, suprotno
normalnoj ishrani, on ne snabdeva vitaminima, aminokiseli
nama i masnim kiselinama. Deficit tiamina je vazan faktor u
nastanku hronienog neuroloskog ostecenja (videti prethodni
tekst). Promene ujetri koje se desavaju kod alkoholicara de
10m su posledica hronicne neuhranjenosti, ali uglavnom su
rezultat toksicnosti etanola prema celijama, koja potpomaze
zapaljenjske promene u jetri.
Ukupna incidenca hronicnih bolesti jetre rezultat je ku
mulativne konzumacije etanola tokom niza godina. Usled to
ga, celokupna konzumacija (izraZena kao glkg telesne tezine
dnevno, pomnozeno sa godinama konzumacije etanola) daje
nam podatak za tacno predvidanje pojave ciroze. Povecanje
koncentracije jetrinog enzima gama-glutamil transpeptidaze

ZAVISNOST 00 lEKOVA I ORUGIH SUPSTANCIINJIHOVAZL0UPOTRESA
u plazmi daje nam indeks ostecenja jet1'e, iako nije specifi
can sarno za etanol.
Efekti na metabolizam lipida,
funkciju trombocita i aterosklerozu
Umerena konzumacija etanola smanjuje smrtnost poveza
nu s komnamim srcanim bolcstima, s tim da je maksimailli
efekt -- oko 3()% smanjcna smrtnost* - postignut na llivou od
2 do 3 jedinice dnevno (videti Groenbaek et aL, 1994). Naj
vise dokaza govori daje za ova preventivno dejstvo kljucan
faktor sam etanol (ne neko odredeno pice kao sto je npI'. cr
no vino). Smatra se da su za to odgovoma dva mehanizma.
Prvi podrazumeva efekt etanola na lipoproteine plazme koii
su nos10ci molekula holesterola i drugih lipida u krvotoku
(videti Poglavlje 19). Epidemioloske studije, kao i studije na
dobrovoljcima, pokazale su da etanoI, u dnevnim dozama ko
je su suvise male da bi dovele do jasnih eNS efekata, moze
tokom perioda od nekoliko nedelja da poveca koncentracije
lipoproteina velike gustine (HDL) u plazmi, na taj nacin vr
seCi zaStitni efekt protiv stvaranja ateroma.
Etano] takode moze stititi i od ishemijske bolesti srca
inhibicijom agregacije irombocita. Ovaj efekt se desava pri
koncentracijama etanola koje se kreeu u okviru koncentraci
ja koje Se dostizu nonnalnom konzumacUom alkohola kod
ljudi (l0-20 mmolll) i verovatno su rezultat inhibicije stvara
nja arahidonske kiseline iz fosfolipida. Kod ljudi, jacina dej
stva zavisi od unosa masti putem ishrane, i nije jasno koliko
je to klinicki vazno.
Efekti etanola na razvoj fetusa
Negativan efekt kOllZumacije etanola za vreme trudnoce
na razvoj fetusa demonstriran je tokom ranih 70-tih godina
20. veka, kada je uveden terminfetalni alkoholni sindrom
(PAS). Karakteristike potpuno razvijenog FAS-a su:
poremecen razvoj liea; sa siroko polozenim oeima, kratkim
palpebralnim pukotinama i malim jagodicnim kostima;
smanjen obim glave;
zaost!\janje u rastu;
mentalna retardacija i poremecaji u ponasanju, koji ce
sto imaju oblik hiperaktivnosti i teskoca pri drustvenoj
integraciji;
druge anatomske abnonnalnosti koje mogu biti velike
iii male (npr. urodene srcanc mane, defonnacije ociju
i usiju).
Manji stepen 08teeenja, pod nazivom poremecaj razvoja nero
vnog sistema zbog alkohola (alcohol-related neurodevelop
mental disorder - ARND) rezultira problemima u ponasanju,
kao i kognitivnim i motomim deficitima, koji se cesto pove
zuju sa smanjenjem velieine mozga. Potpuno razvijeni FAS
desava se kod otprilike 3 od 1000 zivorodene dece i javlja se
kod oko 30% dece majki alkoholicarki. Redak je kod majki
koje piju manje od oko 5 jedinica dnevno. ARND je ceW od
FAS-a za oko tri puta. Iako ne postoji jasno definisan prag
raj efekat je daleko vise izrazen (>50% smanjenja) kod muskara
ca sa visokim plazmatskim koncentracijama LDL-holesterola (vi
deti Poglavlje 19)
...
Efekti etanola
Konzumacija etanola lZraZava se jedinicama od 10 ml
(8 g) elstog etanola. Konzumacija po glavi stanovnika LI
Britan!ji je oko 8 litara godisnje.
Etanol deluje kao 2J1iLd..~~siv eNS-a, slieno slabim
anestetiCkim agensima,stvarajuci efekte sliene kao ked
akutne intokslkacije.
Utvrdeno je nekoliko eeUjskih mehanizamll,;.,iohibicija oJ.ya
,_I'!-nja kalcijumskih kanaia,poJaeavanje dej~.J2ABA-e I
~J!lhibitomo delovanje na NMDA-tiQ glutamatnih ~.
Delotvome koncentracije u plazmi: {
- prag efekta: oko 40 mg/100 ml (5 mm 1/1)
- jaka intokslkacija: oko 150 mg/100 ml \
- smn usled prestankadisanja: oko 500 mg/100 ml
Glavni periferalniefektiSu J!9laeana diureza (smanjeno
izluCivanje antidluretskog hormona), vazodllatagila u ko
_ zi. i odlaganje poroda@jsmanjeno l~nje()kS~~cina);
Neuroloke degeneracije d$avaJuse kod Ijudi, koji uno
se.velike koJiCine etanola, uZl'9kuj~cl jemenciju j eerife- ~,
ralne neuropatije. , .
~ Dugotrajna konzumacija etanola uzrokuje bolm jetre,
koje sa pretvaraju u cirozu I otkazlvanje jetre.
Umerena konzumaclja etanola ima zattltno dejstvo kod
Ishemijske bolesti &rca.
Neumerena konzumacija kod tl'Udnice ,uzrokuje otetan
razvoj fetusa, koji sa manifestuje smanjenjem porodaJne
taZine, poremecen razvoj lice i druge fizji:~ abnorrnalno
sti, kao i mentalnu retardaciju.
Etanol izaziva toleranciju; fizii:ku j psiholoskuzavisnost
Lekovi koli se kOriste zaleeenje zavisnosti odalkohOla .
sudisulfiram (inhibitoraldehidne dehidrogenaze),~ '.
treksQ!l (antagonist opijata) i_8kamprosat (antagonist
NMDA receptora). -
bezbednosti, nema ni dokaza da su koliCine manje od oko 2
jedinice dnevno stetne. Nema kriticnog perioda za vreme tmd
noce kada ce konzumacija etanola verovatno dovesti do FAS
a, iako se u jednoj studiji kaze da nastupanje FAS-a soaZno
korelira s konzumacijom etanola tokom najranijeg perioda
trudn06e, pa eak i pre utvrdivanja trudnoce, ~to podrazumeva
da ne samo trudnicama, ve6 i zenama koje planiraju tmdn06u
treba savetovati da ne piju mnogo. Eksperimenti na pacovima
i misevima govore da do efekta u razvoju glave moze doci vr
10 ranG tokom trudnoce (do 4. nedelje kod Ijudi), dok do efek
ta na razvoj mozga dolazi znatno kasnije (do 10. nedelje).
Ostali negativni efekti hronienog uzimanja etal10la su
gastritis, koji je povezan s povecanom sekrecijom kiseline
i direktnim nadrazujueim efektom etanola, i imunosupresi
ja, koja vodi do pove6anog nastupanja infekcija kao ~to su
upala pluca i povecan rizik od raka, naroCito usne 8upljine,
larinksa i j ednj aka.
FARMAKOKINETSKI ASPEKTI
Metabollzam etanola
Etanol se brzo resorbuje, pri cemu se znatna kolicina resorbu
je iz zeluca. Veliki deo se uklanja zbog metabolizma prvog 605
POGLAVWE 4: NERVNI SISTEM
prolaska kroz jetru. Metabolizam etanola u jetri pokazuje
kinetiku zasiCenja (videti Poglavlje 8) vee pri veoma niskim
koncentracijama etanola, tako da se procenat metabolisanog
etanola smanjuje kako se koncentracija koja dolazi do jetre
poveeava. Dakle, ako je resorpcija etanola brza, a koncentra
cija u portnoj veni visoka, ve6ina etanola ee se naei u sistem
skoj cirkulaciji, dok se kod spore resorpcije vee ina etanola
uklanja preko metabolizma prvog prolaska kroz jetru. To je
jedan od razloga zaSio unosenje etanola na prazan stomak
stvara daleko veee farrnakoloske efekte. Etanol se brzo ras
poreduje u telesne teenosti, a procenat njegove redistribueije
uglavnom zavisi od dotoka krvi u pojediua tkiva, kao i kod
slabih anestetika (videti Poglavlje 35).
Etanol se metabolise u proeentu od oko 90%, a 5-10%
izluCi se u nepromenjenom obliku putem izdahnutog vazdu
ha iii urma. Ovaj udeo nije farmakokinetieki znaeajan, ali
nam daje osnovu za procenu koncentracija etanola u krvi iz
merenja daha iii urma. Koncentracija etanola u krvi i alveo
lamom vazduhu, merena na kraju dubokog izdaha, relativno
je konstantna, tako da 80 mg/l 00 ml etanola u krvi proizvo
di 35 f.lg/100 ml u izdahu, sto nam daje osuovu za alkotest.
Koneentracije u urinu vise variraju, pa daju manje taenu me
ru koneentracije u lcrvi.
Metabolizam etanola skoro se u potpunosti odigrava u
jetri, uglavnom putem sukcesivne oksidacije, prvo u acetal
dehid, a zatim u siicetnu kiselinu (slika 42.6). Posto se eta
nol eesto konzumira u velikim kolieinama (u poredenju s
veeinom droga), s tim da 1-2 mola dnevno uopste ne Cini
neuobieajenu koliCinu, on predstavlja znatno optereeenje
za oksidativne sisteme jetre. Za oksidaciju 2 mola etanola
potrebno je oko 1,5 kg NAD+ kofaktora (nikotiu adenin di
nukleotid). Raspoloziva kolieina NAD+ ogranieava stepeu
oksidacije etanola na oko 8 g na sat kod nonnalne odrasle
osobe, nezavisno od koncentracije etanola (stika 42.7), zbog
toga proces pokazuje saturacionu kinetiku (Poglavlje 8). To
takode dovodi do konkurencije za raspolozive zalihe NAD+
izmedu etanola i drugih metabolickih sup strata, sto moze bi
PRETEZNO,VANJETRE
ti faktor nastanka osteeenja jetre zbog konzumacije etanola
(videti Poglavlje 52). Meduprodukt metabolizmaje acetalde
hid koji je reaktivan i toksiean, sto takode maze da doprine
se hepatotoksiel1osti etanola. Esterifikacija etauola s raznim
masnim kiselinama takode se desava i u tkivima u manjem
obimu, pa ovi estri talcode mogu doprineti dugotrajnoj tok
siel1osti..
Alkoholna dehidrogenaza je solubilan citoplazmatski
enzim, vezan uglavnom za eelije jetre, koji vrsi oksidaci
ju etanola istovremeno kada NAD+ prelazi u NADH (slika
42.6). Metabolizam etanola dovodi do pacta odnosa NAD+
i NADH, a to ima druge metabolieke posltldice (npr. pove
eanje laktata i usporavanje ciklusa trikar~onskih kiselina).
Ogranicenje metabolizma etanola koje nastl.fpa zbog ograni
eenog tempa NAD+regeneracije dovelo je ddpokuliaja da se
pronade supstancija "tremjenja" koja bi funk\ionisala tako
5tO bi regenerisala NAD+ iz NADH. Jedna ta~a supstancija
je fruktoza, koja se redukuje enzimom koji koristi NADH.
U velikim dozama, ona izaziva merljivo poveeanje brzine
metabolisanja etanola, ali nedovoljno da bi se dobio koristan
efekt u smislu povratka u trezno stanje,
Obieno se zanemarive koticine etanola metaboliSu od
strane mikrozomnih oksidaza mesovite funkcije (Poglavlje
8), ali se kod alkoholieara desava indukcija ovog sistema.
Etanol moze uticati ria metabolizam drugih lekova koji se
metabolizuju istim sistemom (upr. fenobarbiton, varfarin
i steroidi), izazivajuci u poeetku inhibiciju metabolizma
zbog kompeticije, nakon eega sledi poveeano metabolisanje
koje je posledica enzimske indukcije.
Skoro say acetaldehid koji je nastao u jetri prelazi u ace
tat pod dejstvom aldehidne dehidrogenaze (stika 42.6), Obie
no sarno mala koliCina acetaldehida odlazi izjetre, dovode6i
do koncentracije acetaldehida u krvi od 20-50 f.lIDo1/1 nakon
primene toksicne doze etanola kod ljudi. CirkuliSuei acetal
dehid obieno izaziva slabe iii nikakve efekte, ali koncentra
cija moze postati mnogo veea pod odredenim okolnostima,
pa moze proizvesti toksicne efekte. Ovo se desava ako dode
Slika 42.6 Metabolizam etanola
 ZAVlSNOSlOD LEKOVAIDRUGIH SUPSTANCI
.~
"'::J"
ro
0
c
III
a;
,(1)
:=-
()
jg
c(])
()
,(
c:
~ koncentracija atanola u plazmi opada lineamo,a ne eks~
I
4 8 12
Sati
Slika 42.7 Kinetlka nultog reds ellminacije etano
la kod pacova. Pacovima ja atanol davan oralnim putem
(104 mmollkg) iii u jednoj dozi iii u 4 podeljene doze.
Jedna je doza rezultirala moogo veeom i vile ustaljenom
koncentracijom etanola u krvi, cd iste koliClne koja je da
vana u podeljanim dozama. Primaeujamo da. nakon jed
na doze, koncentrscija etanols opada linaamo. a stops
opadanja j9 stiena i kOd veliklh i kod malih doza. zbog
pojsve saturacione kinetlke. (Iz: Kalant H et al.. 1975 Bi
ochem Pharmacol 24: 431)
do inhibicije aidehid dehidrogenaze u kombinaciji sa nekim
Iekovima kao sto je disulfiram. U prisustvu disuifirama,
koji sam ne izaziva izrazite efekte, konzumacija etanoia je
pracena jakom reakcijom, koja ukljucuje talase vrucine, ta
hikardiju, hiperventilaciju j jaku paniku i uznemirenost, sto
je uzrokovano preteranim nagomilavanjem acetaidehida u
krvotoku. Ova reakcija je izrazito neugodna, ali nije stetna,
pa disulfiram moze da sekoristi u averzivnoj terapiji, da od
vrati Ijude od uzimanja etanola. Neki drugi lekovi, narocito
oraini hipoglikemici derivati sulfonilureje (npr. hlorpropa
mid; videti Poglavlje 25) i neki antibakterijski lekovi (npr.
nitrofurantion; videti Poglavlje 45) takode povremeno izazi
vaju sliene reakcije na etanol. Zanimljivo je da kineski biljni
lek koji se tradicionalno koristi u leoenju alkoholic;ara sadni
daidzin, specifi(~al1 inhbitor aldehidne dehidrogenaze. Kod
hreaka (koji spontano konzumiraju alkohol u kolicinama ko
je bi porazile cak i najtvrdokornije dvonozne konzumente i
pri tom ostaju, koliko se to moze proceniti kod hroka, potpu
no trezni) daidzin vrsi uoeljivu inhibiciju Konzumacije alko
hola (Keung and Vallee, 1993).
Genetskl faktori
Kod 50% Azijata, izrazena je neaktivna genetska varijanta
jedne od izoformi aldehidne dehidrogenaze (ALDH-l); ovi
pojedinci prolaze kroz reakciju slicnu disulfiramskoj nakon
uzimanja alkohola, a pojava alkoholizma u ovoj grupi izu
zetno je niska. Nasuprot tome, izoforma alkoholne dehidro
genaze sa smanjenom aktivnoscu takode je uobicajena kod
Azijata, sto je u vezi sa prekomernim uzimanjem alkohola
kod ovih osoba (Tanaka et al., 1997).
Metabbllzam &tanola
.Etanol sa metabonse uglavnom u jeb"!. prvo alkoholnom
dehidrogenazom u ,acetaldetlid, a onda (:lldehidnomdehi
drogenazom ~ Oko 25% acetaldehida metabolise
se ekstrahepaticki,
>Mala kofiCine etanola izbacuju sa urinom i vazduhol11 kojl
sa JzdiSe.
Metaholizam etanola ujetri pokazujekinetikuzasieenjl:l:.
uglavnom zbog ograniCene raspolo!ivostiNAO'. Maksi-'
malna brzina metabolizma etanola je oko 10 riilfh. Otuda, '
ponencijalno.
Acetaldehid moZe proizvasti toksiene efakte. Inhihicija
, aldehldne de)1idrogeoaze disulfiramom pojacava muenj
,.nu i 081(:110 Ato izaziva acetaJdehid, i moZe Sa kO.ristitiY
averzl\(ooj terapljl. ' . '
~l9tanol se13Ii /:!'lo metapoU~e dqmravlje klsali119k,,9ia je
',tol<Sina.naro~.lto za rnre!nJacu. , '. '
,~,A;zijske rase pokazuju visok pr9cenatgenetskog pol,jlTlorfj-,' .
"~,rna alk,oholne i aldehldne dehldrogenaze, Ato Jep6~ezEl'; "
'nos alkoh~lizmom I smanjenomtoieranc;ijom alk?hoJa;',
Metabolizam i toksicnost metanola
T Metanol se matabolie na isti n!K:ill kao i etanol, ali U plVOIn kora
1m oksidacije nastaje formaldehid umesto acetaldehida. FOllnalde
hidje I'eaktivniji od acetaldehida i bne reaguje sa proteinima. uzro
kujuti deaktivadju enzima koji utestvuju u ciklusu trikarbonskih
kiselina. Formaldehid prelazi u drugi toksicni metabolit. mravJju
kiselinu. Ona, za razliku od sircetne kiseline, nemore biti iskoris
cena u cik)u~'U trikarbonskih kiselina, pa mol!e izazvati osteeenja
tkiva. Konverzija alkohola u aldehide deSava se ne sarno u jetri,
vee i u mtemjaci,a katalizator tog process je dehidrogenaza koja
je odgovorua za konverziju retinola u retinal. Stvaranje formaldehi
da u mrewjaci odgovomo je za jedan od nmogih toksil:nih efekata
metanola - slepila do kojeg moze doei nakon uzimanja sarno 10
g metanola, Swaranje mraylje kiseline i poreme6aj ciklusa lrikar
bonskih kiselina doyodi do jake acidoze. Metanol se koristi kao
industrijski razredivac i kao dodatak industrijskom etanolu da hi se
sprecilo njegovo konzumiranje. Trovanje metanolom je veoma ce
sto, a leci se priruenorn velikih doza etanola koji u~porava metaho
lizam metano1a tako to se takmici za alkoholnu dehidrogcnllZU. To
se cesto sproyodi istovremcno sa hemodijalizom kako hi se uklonio
nepromenjeni metano! koji se slabo distribuira.
TOLERANCIJA I ZAVISNOST
Tolerancija prema efektima etanola moze se dernonstrirati i
kod Ijudi i kod eksperimentalnih zivotinja do nivoa dvostru
kog ili trostrukog smanjenja njegove jaeine do koje dolazi
nakon 1 do 3 sedmice neprekinute primene etanola. Mali
udeo u ovom efektu cini bna eliminacija alkohola. Glavna
komponenta smanjenja dejstva je tolerancija tkiva, koja je
odgovorna za pribliZno dvostruko smanjenje njegove jaCine,
~to se moze posmatrati in vitro (npr. merenjem inhibitornog
efekta etanola l1a oslobadanje transmitera iz sinaptozoma),
kao i in vivo. Mehanizam ~ve tolerancije nije nam pOtpUllO
poznat (Little, 1991). Etanolska tolerancija je sliona toleran
 POGLAVWE4:
ciji mnogih anesteti~kih supstanci, i na alkoholicarima je
cesto veoma teSko primeniti anesteziju lekovima kao sto je
halotan.
Hronicna primena etanola izaziva mnogo razlicitih pro
mena uneuronima eNS-a, koji mogu biti usuprotnosti s akut
nim 6elijskim efektima koje stvara (videti prethodni tekst).
Dolazi do neznatnog smanjenja gustine GABAA -receptora i
umnoZavanja v oltainih kalcijumskih kanala i NMDA-recep
tora. Efekt na kalcijumske kanale izazvao je posebnu pamju
(Chamcss et aI., 1989). Aklltni efekt etanola (videti prethod
ni tekst) jesmanjenje ulaska Ca2+ kroz voltaine kalcijumske
kanale, sto smanjuje oslobadanje transmitera. Za vreme hro
nicnog izlaganja etan.olu, Ca2,. u celiji se vraca na pocetne
vrednosti, zahvaljujllci umnoZltvanju kalcijumskih kanala.
Kada se prestane s davanjem etanola, ulazak Cal + u toku de
polarizacije, kao i oslobadanje transmitera, povecavaju se
iznad normale, sto je verovatno u vezi s fIzickim simptomi
rna apstinencije. U skladu s ovim objailnjenjem, lekovi koji
blokiraju kalcijumske kanale dihidropiridinskog tipa (videti
Poglavlje 17) umanjuju efekte etanolske apstinencije kod
eksperimentalnih zivotinja (Little, 199]).
Jasno izraZen flzieki apstinencijalni sindrom razvija se
kao reakcija na prestanak uzimanja etanola. Kao i kod mno
gih drugih droga koje izazivaju zavisnost, to je verovatno
vamo kao kratkotrajan faktor u odrZavanju zavisnickih navi
ka, ali drugi (uglavnom psiholoSki) faktori su vazniji na duzi'
vremenski period. Fizieici apstinencijalni sindrom uglavnom
se smanjuje nakoll nekoliko dana, ali zelja za etanolom i ten
dencija recidiva traje mnogo dliZe.
Fizieki apstinencijalni sindrom kod ljudi se razvija u pu
110m obIiku nakon otprilike 8 sad. U prvom stadijumu, najva
miji simptomi su drhtavica, mucnina, znojenje, temperatura
a ponekad i halucinacije. To traje pribHzno 24 sata. Nakon
ove faze mogu uslediti napadi sHeni onima kod epilepsije.
Tokom sledecih nekoliko dana, razvija se stanje "delirium
tremens", tokom kojeg pacijent postaje zbunjen, uzrujan i
eesto agresivan, i moze patiti od mnogo jacih halucinacija.
Etanolska apstinencija kod eksperimentalnih zivotinja izazi
va sindrom sliean centralnoj i autollomnoj hiperaktivnosti.
Alkoholna zavisnost ("alkoholizam") je cesta pqj ava (4
5% stanovnistva), i, kao i pusenje, tesko ju je efIkasno leei
ti. Glavni farmakoloski pristupi (Zemig et al., 1997; tabela
42.2) su, kako sledi:
ublazavanje akutnog apstinencijalnog sindroma tokom
detoksikacije: delotvomi su benzodiazepini (Poglavlje
36); klonidin i propranolol su takode korisni. Veruje se
da klonidin (agonist u 2-adrenergickih receptora) deluje
inhibiranjem preteranog oslobadanja transrnitera, sto se
dogada tokom apstinencije, dok propranolol (antagonist
~-adrenergiekih receptora) blokira efekte povecane sim
patieke aktivnosti.
Da bi se konzumacija alkohola ucinila neprijatnom: di
sulfiram (videt! prethodni tekst).
Da bi se umanjio nagradujuci efekt alkohola: delotvoran
je naltrekson (antagonist opijata), ali nije najjasnije koji
)8 su razlozi za to.
Da bi se smanjila zudnja: koristi se akamprosat. To je ne
davno uvedena supstancija, analog taurina, koja je slab
antagonist NMDA-receptora i moZe delovati tako fito se
na neki nacin umelia u sinaptieku plastienost. Nekoliko
klinickih ispitivanja pokazalo je da povecava procenat
uspesnosti pri postizanju alkoholne apstinencije s malo
nezeljenih efekata.
KANABIS
Ekstrakt konopije, Cannabis sativa, koja slobodno Taste 1I
krajevima sa umerenom i tropskom klimom, sadrZi aktivllu
supstancuN-tetrahidrokanabinol (THC; slika42.8). Marihu
ana je naziv koji se daje osusenom liscu i cvetnim glava
rna, koje se pripremaju kao mefiavina za pusenje; baSis je
ekstrahovana smola. Vekovima su ove sup stance koriscene
u razne medicinske svrhe, kao i u preparatima za intok.qika
ciju. Marihuanu su u Sevemu Ameriku doneli emigranti.
uglavnom tokom 19. veka, ana nju se pocelo gledati kao na
druStveni problem tokom ranih godina 20. veka; tridesetih
godina 20. veka je zabranjena. Njena upotreba je dramatic
no povecana tokom Sezdesetih godina 20. veka, a najnoviji
podaci govore nam da otprilike 15% odraslog stanovnistva
Amerike i Zapadne Evrope koristi kanab is u nekom periodu
zivota, stirn da je udeo medu tinejdzerima i mladim ljudima
mnogo ve6i (blizu 50%). Odliena nauena objasnjenja daju
Iversen i Snyder (2000).
HEMIJSKI ASPEKTI
Ekstrakti kanabisa sadrZe mnoge slicne supstancije, koji
se zovu kanabinoidi, od kojih se veeina ne rastvara U vodi.
Najrasprostranjeniji kanabinoidi su THC, a njihovi prekur
sori su kanabidiol, i kanabinol, koji se spontano formiraju
iz THe. THe je farmakoloski najaktivniji, a takode i naj
rasprostranjeniji, jer sacinjava oko 1-10% mase preparata
marihuane i hasiSa. Metabolit 11-hidroksi-THe je aktivniji
o
~NAvoH
~
Kanabinol Anandamid
(neaktivan)) (endogen! agonist)
Slika 42.8 Struktura kanabinoida. Anandamid je de
rivat arahidonske kiseline kOja je prisutna u mozgu i veru
je sa da je endogeni agonist kanabinoidnih receptora.
 ODlEKOVAI DRUGIH SUPSTANCI 'I, NJIHOVA ZLOUPOTREBA'
od samog THC-a i verovatno doprinosi fannakoloskim'cfek
tima. Uspostavljeno je nekoliko radioimunoloskih testova
za kanabionide, ali nedostaje im hemijska specifienost da bi
mogli napraviti razliku lzmedu THe-a i bezbr~i drugih ka
nabinoida koji se nalaze UHirovim ekstraktima, kao i raznih
metaholila koji nastaju in vivo, tako da analiza fannakoIos
ki aktivnog THe-a u bioloskim tecnostima jos predstavlja
problem.
FARMAKOlOSKI EFEKTI
NajvaZnije dejstvo THe-a ispoljava se CNS-u, izazivaju6i
mesavinu halucinogenih i depresornih cfekata, zajedno s ra
znim centralno posredovanim perifernim autonomnim efek
tima (vidi osvrt Dewey, 1986).
NajvaZniji subjektivni efekti kod Ijudi sastoje se od:
ose6aja opustenosti i blagostanja, slienog efektima etano
la, ali bez propratne agresivnosti;
ose6aja izostrenosti cula., sa zvukovima i slikama koje se
'cine intenzivnijim i fantasticnim.
Ovi efektl su slieni, ali eesto manje izrazeni od onih koje
stvaraju halucinogene (psihotomimetske) droge kao ~to je
LSD (dietilamid lizerginske kiseline; videti Poglavlje 41).
Ispitanici govore da im vreme prolazi Izrazito spor~. Oseca
ji napetosti i paranoidne iluzije koje se testo deSavaju kod
LSD-a, retko se dozivljavaju nakon upotrebe kanabisa.
Centralni efekti koji se mogu direktno izmeriti tokom
studija na ljudima i zivotinjama su:
otezano kratkotrajno pameenje i ueenje lakih zadataka
- subjektivni osecaj samopouzdanja i velike kreativnosti
ne odraZavaju so na krajnji rezultat;
oteZana motorna koordinacija (npr. pri voznji);
katalepsija zadrzavanje nepomicnih neprirodnih polo,
zaja tela;
analgezija;
antiemeticko delovanje;
povecan apetit.
Glavni periferalni efekti kanabisa su:
TOLERANCIJA I ZAVISNOST
tahikardija, koja se moze spreeiti lekovima koji blokiraju
simpaticku transmisiju;
vazodilatacija, koja je naro(';ito izrazena na sklerama i ko
njuktivama, gde dolazi do naviranja krvi;
Sl11al~jel1 intraokulami pritisak;
bronhodilatacija.
RECEPTORII ENDOGENf lIGANDI
Za kanabinoide, koji imaju visoku liposolubilnost, prvobitno
se mislilo da deluju na sliean naein kao ops~i anesteticki agen
si, ali identifikacija specifienog receptora za kanabinoide u
mozgu ina periferiji diskvalifikovala je ovu ideju. Recopto
ri za kanabinoide (Abood and Martin, 1996; Pertwee, 1997)
su tipicni elanovi porodice receptora vezanih za G-proteine
(videti Poglavlje 3), koji su povezani sa inhibicijom adenilat
ciklaze. Ovi receptori su takode u vezl s aktivacijom kalijum
skih kanala i il1.hibicijom kalcijumakih kanala, pa tako vcle in
hibitomi efekt na oslobadanje transmitera. Ovi celulami
ti au veoma slieni efektima opijata. Receptori ?.a kanabinoide
u mozgu (CB I podtip) nalaze se u hipokampusu (gubitak pam
cenja), malom mozgu snpslanciji nigri (motoma aktivnost),
u putevlmll. mczolimbiCkog dopamina (nagradi vanje). kao I II
kOiteksu. Perifcrni receptor kanabinoida (CB I podtip) pokazu
je 8a1110 oko 45% h0111010gnih aminokiselina sa CB! j lociran
je uglavnom u limfnom sisten1U. Ovo je neocekivan nalaz, ali
bi 1110gao bitt odgovoran za inhibitollJe efektc fla imuno]os
ku funkciju koji se pojavljuju pri primeni kanabisa. Otkriee
specificnih kanabinoidnih receptora u mozgu prirodnoje do
velo do potrdge za endogenim hemijskim posrednikom. i do
otkrica anandamida, amidnog derivata arahidonske kiseline
(slika 42.8), koji, kada se ubrizga u mozak stvara kratkotraj
ne efekte koji lice na efekte kanabinoida. Psihoioska uioga
ovog endokanabinoidnog sistema u poslednje vremc privukla
je dosta paZnje (Piomelli et aL. 2000). Periferni CEl-receptor
pokazuje farmakolosku speciticnost razliCitu od CB l-recepto
ra, ali zasad se veoma malo zna 0 njegovoj funkciji. Sinteti
sani su agonist1 i antagonisti specifieni za svaki podtip ovih
receptora (pertweei, 1997). Potentni antagonist CBt-recepto
ra, SR 14 J716A, stvara efekte suprotne efektima kanabinoid
nih agonista, naroeito poveeanjem lokomotome aktivnosti,
poboljsanjem kratkotrajnog pamcenja, kao i povecanim oslo
badanjem transmitera u perifernim tkivima, Mo podrazumeva
toni(';ku aktivaciju CBI-receptora u fizioloskim uslovima.
Efekti kana~isa na intraokularni pritisak, bronhijalni
glatki millie, percepciju bola i refleks povraeanja imaju po
tencijalnu terapijsku vrednost,a odredeni kanabinoidni deri
vati, npr. nabilon, razvijeni su u terapijske svrhe. lzrazeni
centralni efekti koje stvaraju ove supstance ukljueuju6i i
osobine koje bi mogle stvoriti zavisnost (videti dalji tekst),
ogranieavaju njihovu korist. Posto imamo malo dokaza za
podtipove CI\ - receptora - koji bi mogH ponuditi mogue
nost razvijal~ia liganda sa sdektivnijim centralnim efektima
razvoj lekova na ovom polju trenutno je na mrtvoj tacki.
Tolerancija prema kanabisu, kao i fizicka lavisnost, odigra
vaju se samo do nekog manjeg stepena i veCinom kod stal
nih korisnika. Simptomi apstinencije su sHeni simptomima
alkoholne i opijatne apstinencije, i to su mucnina, uznemi
renost, razdraztjivost, konfuzija, tahikardija, znojenje, itd.
Simptomi su relativno blagi i ne rezultirl\iu kompulzivnom
zeljom za uzimanjem droge. Psiholoska zavisnost se izgle
da ne desava kod kanabisa, pa se ova supstanca ne moze u
potpunosti klasifikovati kao sredstvo koje izaziva zavisnost
(videti Abood and Martin, 1992).
FARMAKOKINETSKI ASPEKTI
Efekt kanabisa koji se unosi pusenjem iIi intravenskom in
jekcijom potpuno se razvija tokom priblizno jednog sata, a
traje 2-3 sata. Mali dec se prctvara u Il-hidroksi-THC, koji
je aktivniji od samog THe-a, ali kanabis uglavnom prelazi
u neaktivne metabolite. Delom se konjuguje i prolazi kroz
 POG1AVLJE 4:NERVNISISTEM

senzomim efektima i halucinacijama. Ovi efekti, zajedno sa

. '(It' zakonskirn ogranicenjima upotrebe THC-a, spreeavaju siro
, ).
Kanabis ku terapijsku upotrebu kanabinoida.
THe izaziva teratogene i mutagene efekte kod glodara,
. Glavni aktivni sastojak je IJ.9_ tetrahidro kanabinol (THe),
a kod Ijudi je nadeno povecanje hromozomskih poremecaja
iako bi i farmakoloski aktivni metaboliti mogli biti vrlo va
kod cirkulisuCih celija bele krvne loze. Medutim, ovi pore
zni.
eNS dejstva ukljucuju i depresome i psihotomimetske
mecaji uopste nisu jedinstveni za kanabis, a epidemioloske
(halucinogene) efekte.
stud~je nisu pokaza\e povecan rizik od deformacije fetusa iii
Subjektivno, ispitanici dozivljavaju euforiju i Qset.aj..l:elak"
od raka kod uzivalaca kanabisa.
sacije, sa izostrenim culirml~
Odredeni endokrini efekti dogadaju se kod ljudi, a naj
Objektivni testovi pokazuju..QleZano ueenje, [lamcenje i . jace je izraZeno smanjenje nivoa testosterona u plazmi, kao
motomu funkclju.
i smanjenje broja spermatozoida. Jedna sfudija je pokazala
THe takode pokazuje i analgeticku i antiemeticku aktiv
smanjenje testosterona u plazmi za vise c/d 50%. Jednako je
nost, i uzrokuje~~.ll.u_L':!l~ u testovima na
zivotinjama. bilo i smanjenje broja spermatozoida kod}spitanika koji su
Perifema dajstva ukljueuju .v.azadiJataciju...sml!!li,enje in:
puSili 10 iii vise cigareta marihuane nedeljho.
traokuWO-!29J2.ritiska i.bronhodllat;Qli!!....
Vrlo je tesko oceniti dokaze 0 tome da kanabis uzrokuje
Kanabinoidni receptor! pripadaju porodicl receptora veza
dugotrajne psiholoske promene. Sugerise se d~'mozeuzroko
nih za (2-proteine, i lzazivaju .iotJjbicijU-adQI:IUat-ciklaz.a,.
vati shizofreniju i postepeno dovesti do razvij anj a stanjaapa
a deiuju i na funkclju ,kalcijumskih i kalijumsklh kaoala.

tije i ose6aja neuspeha, ali je wlo tesko uzrocno to dokazati,

dovodeCi do inhibiclje sinapticke transmlsije. Receptor u

cak i kada se pronade pozitivna povezanost.

mozgu (CB 1 ) razlikuje se od~rlfemog receptora (CB 2 ),
kojl sa uglavnom nalazi u CeIiJama imunog sistema. Raz
Argument koji se dugo vremena upotrebljava u sprecava..;
vljeni su selektivni agonisti i antagonisti ovih receptora, nju legalizacije kanabisa uglavnom se bavi ozbiljnoscu ovih
Ariandaml!:L..derivat arahidonske kls![rya,je endegeni li
nezeljenih dejstava. Protivnici legalizacije tvrde da hi bilo
gand kanabinskih receptora u mozgu;nJegova funkcija
neozbiljno promeniti zakon u korist jayne i siroke upotre
jos nlje potvrdena.
be supstancije koja bi mogla imati ozbiljne toksicne efekte.
(1<arl~l:te.verovatno manje lzazvati zavisnost nego
Predlagaci promene zakona kazu da je jasno da je zakon za
sto je to slucaj kod opijata, nikotina iii alkohola, all mogu

sad neefikasan i da podstice kriminal, a da je kanabis izvan

im~tt dugotrajne psiholoske efekte.

'@~~1;5<Oji je analog THC, usao je u terapiju zbog svo

svake sumnje bezbedniji i od etanola i od duvana.
jlh.~!!!~!!1~Jll<lb.2Q!?,~

'h:~kOkanabinoidi nisu namenjeni zaklinicku upotrebu,

KLiNICKA UPOlREBA KANABISA -

ispltivanja nJihovog dejstva u otklanjanju ~lilIT.!I!!!!!~.!!1~t:
,JIBl.~skler.ozeJ)llDS.:a..'I!J~rojna.
, --.....",
enterohepaticku recirkulaciju. Posto je jako lipofilan, THC
kao i njegovi metaboliti su zarobljeni u telesnim mastima, a
izlucivanje se nastavlja tokom nekoliko dana nakon uzima
nja sarno jedne doze.
NEZELJENA DEJSTVA
THC je relativno bezbedan pri predoziranju, kada dolazi do
pospanosti i konfuzije, ali ne i do respiratomih iii kardio
vaskulamih efekata koji mogu ugroziti zivot. U ovom po
gledu, bezbedniji je od mnogih zloupotrebljavanih supstan
ci, a pogotovo od opijata i etanol;. Cak i u malim dozama,
THC i njegovi sintetski derivati, kao sto je nabilon, stvara
ju euforiju i pospanost, sto je ponekad praceno iskrivljenim
.
KONlROVERZNA lEMA
Prema nekim svedocenjima, pusenje kanabisa bi mogIo bi
ti delotvomo u vecem broju stanja, a narocito u slede6im!
smanjenje bolova i misicnih grceva kod multiple skleroze;
smanjenje drugih vrsta hronicnih neuropatskih bolova, uklju
cujuci bolove koji se pojavljuju kod AIDS-a; vracanje apeti.
ta i prevencija kaheksije kod AIDS-a; ublazavanje mucnine
koju izaziva hemoterapija (Britanska medicinska asocijacija
- British Medical Association, 1997); Trenutno je upotreba
kanabisa nezakonita u veCini zemalja, a proizvodi od kanabi
sa ne mogu se prepisivati u medicinske svrhe. Kao reakciju
na pritisakjavnosti, kanadska vlada je ublaZila'9:ya ogranice
nja, dozvoljavajuci upotrebu kanabisa u odrea~ne medicin
ske svrhe. U Velikoj Britaniji, zvanicna klinicka ispitivanja
su uzela maha, iako ce biti potrebna stroga toksikolo~ka
evaluacija pre registrovanja svakog pojedinog proizvoda. U
SAD, federalna vlada se zasad opire pritisku za liberalizaci
ju upotrebe kanabisa. (Napomena prevodioca: u nasoj zemlji
nije dozvoljena upotreba kanabisa u medicinske svrhe.)

10
Abood M E, Martin B R 1992 Neurobiology of marijuana abuse. Trends
Pharmacal Sci 13: 201-2(16
Balfour D .J K, Fagerstrom K 0 J 9W; Pharmacology of nicotine and its
l1urrap.cutk u,,, :n smoking cessation and llcumdegenerativc disorder,.
Pharmaeol Tllcr 72: 51-b I (Pregled/imnakoiogiJl'l1ikotina i pogodl1oS/
I1IC!.!(IVe primellL' 8upslttudonoj /erapijl)
Benowitz N L 1993 J\icotine replacement th\lrllPY. Drugs 45: 157-J7()
BenOWitz N L 1996 Pbanllacology of nicotim': fiddiclion and therapeutics.
Annu Rev Pharmacol36: 597-613 (Pl'eglednj c/analcop.!leg tipa, uklju
cu}uCl injormacije 0 potencijalnim lerapijskim primenama nikotina.
o,fim za prekid puienja)
British Medical A!lSociatioll (Morgan D R, Ashton C (eds)) 1997 TIlerapeu
tic uses ofcannabis. Harwood Medical. Amsterdam (izveSlaj 0 pOlenci
jalnim klinickim primenama kanabisa, koji.le doveo do zapocityanja
formalnih klinickih ispitivanja)
Charnel,. M E, Simon R P. Greenberg D A 1989 Ethanol and the nervous
sYj,1em. N Eng! J Med 32!: 442-454
Dewey W L 1986 Cannabinoid pharmacology. Phannacol Rev 38: 151-178
Friedman L, Fleming N F, Robett~ D FI, Hyman S E 1996 Source book of
substance ab\lse and addictiol1. Williams & Wilkins, Baltimore, MD
(Koristan izvor podataka)
Groenbaek M et aI. 1994 Influence of sex, age, body mass index and smok
ing on alcohol intake and mortality. Br Med J 308: 302-306 (Velika dan
sica studija koja polr.az:uje smaryenje morlalitela !aled koroname bolesti
potde umerenog, a povet!:o.nje pasle veceg konzumiranjo alIwhola)
Hyman S E, Malenka R C 2001 Addiction and the brain: the neurobiology
of compulsiDn and its persistenee. Nat Rev Neurosci 2: 695-705 (Pri
Iwzuje dugotrajne promene u mozgu izazvane pojavom zavisnosti, uz
nag/mak na po/utrajrre promene ekspresije gena)
Iversen LL, Snyder S H 2000 The science of marijuana. Oxford University
Press, New York (Kralak udibenik kaii opillUje sve aspekte kanabilla)
Jones S, Sudweeks S, Yakel J L 1999 Nicotini<: receptors in the brain: COI'
relating physiology l;Vith fil.Qolion, Trends Neul'Osci 22: 555-561
Keung W.M, Vallee B L 1993 Daidzin and daidzein suppress free-choice
ethanol intake by Syrian gulden hanlsters. Proc Nat! Acad Sci USA 90:
10008--10012
Koob-g F 1996 Drug addiction: the yin and yang of hedonic homeostasis.
Neuron 16: 893-896
Lieber C S 1995 Medical disorders of alcoholism. N Engl J Med 333: 1058
1065 (Pregled koji lie fokusira no oSleceflie jetre izazvano elanolom u
odnosu na metabolizam elanola)
Lister R G, Nutt D J 1987 Is Ro 15-4513 a spccific alcohol antagonist?
Trends Neurosci 6: 223-225
Little H J 1991 Mechanisms that may 11nderIie the behavioural effects of
etilanol. Prog Neul'Obiol36: 171-194
Lovingcr D M 1997 Alcohols and neurotransmitters-gated ion channels:
past present and future. Naunyn-Schmiedeberg Arch Pharmacol 356:
267--282 (Pregledni (!lanak koj! dolcazuje do efekti alkohola zaville od
interakcije sa lIinaptickimjonsklm kanalima)
Maldonado R, SlIiardi A, Valverde 0, Samad T A, Roques B P, Borelli E
1997 Absence of opiate rewarding effects in miee lacking dopamine D.
receptors. Nature 38l'.: 586-5119 (Kameenje tra/1Sgenih zivolinja da hi
se I'okazailllliOl!d dopaminskih re('(:plOra U sV0.lstvima opiima da izazo
vu ef'ekr nag/,otiillIJlYQ)
Mottram D 19~8 Drugs in spOIt. E & F N Spon, London
Ncsllel' E J 200 i 11 Molecular basis of long-Ienn pla.~ticily underlying addic
tion. Nat RevlScurosci 2: 119- J28 (])obol'pregledni (Hanak kojifokusi
ra n(l dugotrqjne pnimene ekrl'resije gena u"vled razvoja zavi~nasf[)
Nestler E J 2001b Genes and addiction. Nat Genet 26: 277-281 (Rellijski clo
nak () ranijim i tekutim naporima do se identifikuju geni koji 1111 vezani
sa OVOII! pojavom)
O'Brien C P 1997 A range of research-based pharmacotherapies for addictioll.
Science 278: 66-70 (Koristan pregied/amlakaloskih pristupa terapijl)
Pertwee R-G 1997 Pharmarology of cannabinoid CB I and (]'B, receptors,
Phmnacoi Ther 74: 129-180 (lscrpan preg/ed lNojstava Manabinoidnih
receptora i njihovillliganda}
Peto R. Lopez A D, Bureham ], Thun M, Heath C, DoH R 19% Mortality
from smoking worldwide. Br Moo Bull 52: 12-21.
Peto R, Chen Z-M, Boreham J 1999 Tobacco-tile growing cpidtlIDic. Nat
Moo 3: 15-17 \'
Picciotto M R. ZoU M, Rimondinj R et at 1998 Aeetylcholine receptors
containing the Pz subunit are involved in the reinforcing properties of
niootinc Nature 391: 173-177 (Pakazuje da knock-out mievi bez gena
za fJ,-podjedinicu nikati'flSfwg holinergickog receptora, kaju el<sprimira
ju mezolimbicki neuron;' dovodi do gubitka normalnog ",fekJa nagratfi
vanja i samoprimene Ifikot/na)
Piomelli D, Giffrida A. Calignano F. de Foseea R 2000 The endocannabi
noid system as a target for therapeutic drugs. Trends Pbarmacol Sci
21: 218-224.
Royal College of Physicians Reports 1971, 1977 Smoking or health. Pitman
Medical, Tunbridge Wells
Shuckit M A 1995 Drug and alcohol abuse. Plenum Medical, New York
Spanagel & Weiss 1999 The dopamine byopthesis of reward: past and cur
rent research. Trends Neurosci 22: 521-527 (Ukralko prikazuje dokaze
za aktivaciju mezolimhiCklh dopaminergickih puleva kao/akrora 11 raz
wiiu tavisnosll)
Tabakoff B, Hoffman P L 1996 Alcohol addiction: an enigma among us.
Neuron 16: 909-912 (PregJed dej.vlava alkohola /Ul celularnam i mole
kufskom nivou - zanemarile smeian naslov)
Tanaka F, Shiratori Y, Yokusuka 0, Imazeki P, Tsukada Y, Ornata M 1997
Polymorphism of alcohol-metabolizing genes affects drinking behav
iour and alcoholic liver disease in Japanese men. Alcohol CJin Exp
Res 21: 596--601 (Opisuje polimorJizam gena za afdehldnu i alkoholnu
dehidrogenaZ1/, i ifekte togel na pona,vanje u vezi sa konzumiranjem
alkoho/a) .
ZenJig G, Fabisch K, Fabisch H 1997 Pharmacotherapy of alcohol depend
ence. Trends Pharmacal Sci 18: 229-231 (Kratak pregledfarmakotera
pije alkohofizma)
611
 Lokalni anestetici
Pregled 612
I stetici, razliciti antiepilepticki lekovi (videti Poglavlje39) i
i .~mtiaritmijski lekovi I grupe (videti PoglavlJe 17).
Lokalni anestetici 612
\\
Ostall lekovi koji ufleu
na nafrljumske kanale 616
- Tetrodotoksin i saksltoksin 616
- Supstance kOje uticu na mehc;:mlzam otvaranja
natrlJumsklh kanala 618
PREGLED
Keo ito Ie opisano u Poglavlju 4, svojStvO elektrlene
ekseitabllnostl omogueova celijskim membranama
nerave I miiieo do proizvedu sirenje akelonlh potanei
jola. koji su ad IdJuCnog znaeaja za kamunikaeiju u ner
vnom sistemu i za zapoeinjanje mehanieke aldivnosti
u sreanam i skeletnom mlsicu. Elektriena ekseitabllnost
pre svega zavis! ad vOlfaznih nafrljumsklh kanala, koji
se prlvremeno otvaraju kado se membrana depalari
se. Ovde cemo razmotrlti lokatne anastetike, kojl de
luju prevashodno preko blokade natrijumskih kanolo i
ukratko cemo navesti druge lekove kOj! utieu no funket
iu notrijumskog kanala.
Postoll dva naeina no kole se moia modifil<ovatl
funkcija konalo, fj. blokada konola i modlflkovanje me
hanlzmo Otvaranja kanala. Svaki od ovih mehanizama
moze Izazvati povecanJe iii smanjenje elektriene el<sci
tabilnosti. Dakle, blok('lda nafrijumsklh kanala smanju
ie ekscltabilnost, dol<Ja blokada kalijumskih kanala po
vecava. Slieno tome. supstanca koja utica na mehanl
zam Otvaranja natrljumskog konala tako $fo povecova
njegovo ofvaronje (aktivocIJu), dovOdi do povecanja
ekscltabilnostl I obrnuto.
,.LQkalai.,ane~!e1i~J21~jl!,,~~Si~j~j~ . L~ir~pjtl.akcionoge
LOKALNI ANESTETICI
,,~~~~~J,l,~~1'l~Jika 4.5). Iako imaju niz razlicitih nespeci
lako mnogi lekovi blokiraju voltaZne natrijumske kanale i
inhibiraju razvoj akcionog potencijala, jedini lekovi lz ove
~""'M.";v.r"~4mllJi;/,,..",
2 grope koji se kOl:iste u kliniekim uslovima su lokalni ane-
.
lstorija
t'Istove koke, koji su izazivali efekat utrnulosti usta i jezi
ki: Zvakali su jufnoameriCki Indijanci jo~ pre viSe hiljada
godina zbag njihovog psihotropnog efekta (videti Poglavlje
41). Kokain je izolovan 1860. godine i predloZen kao 10
kalni anestetik za hirurSke procedure. Sigmund Freud, ko
ji je bezuspesnopoku.savao cia iskoristi njegovu "psihiCku
energetsku" snagu., dao je izvesnu kolicinu kokaina svom
prijatelju, i>ftalmologu iz Beca, Carlu K~l1eru, kojije 1884.
godine objavio cia reverzibilna kornealna anestezija moze da
se postigne ukapavanjem kokaina u oko. Ova ideja je brzo
prihvacena, a za nekoliko godina anestezija kokainom uve
dena je i u stomatologiju i opstu hirurgiju. Sintetska zamena,
prokain, otkrivenje 1905. godine. Kasnije je stvoren i veli
ki broj drugih korisnih komponenata.
Hemijski aspekti
Molekuli lokalnog anestetika sastoje se od aromaticnog de
la vezanog .estarskom iIi amidnom vezom za osnovni boeni
lanac (slika 43.i). Oni su slabe baze, sa pK. vrednostima
uglavnom u rasponu 8-9; shodno tome, oni su uglavnom, ali
ne u potpunosti, jonizovani na fizioloskim pH vrednostima.
Ovo je vaZno u odnosu na njihovu sposobnost da prolaze
kroz nervni omotac i membranu aksona; kvatemerni deriva
ti, koji su potpuno jonizovani bez obzira na pH, nisu efikasni
kao lokalni anestetici. Benzokain, atipieni lokalni anestetik,
ne poseduje baznu grupu.
Prisustvo estarske ili amidne veze u molekulima lokal
nog anestetika je vazno zbog njihove osetljivosti na meta
bolicku hidrolizu. Jedinjenja koja sadne estar uglavnom se
inaktivisu u plazmi i tkivima (uglavnom jetri) pomocu ne
specificnih esteraza. Amidi pokazuju ve6u stabilnost, a ovi
anestetici u principu imaju duZe poluvreme eliminacije iz
plazme.
Mehanizam delovanja
e~A~lUrum!to"spr~~a'y~jlJ.J'~l~g;~J:i~!liJ2,QL~t.Pf9XQz,
ncnih efekata na funkciju membrane, ~.QX.~~tak,~=~
je da bloki~~i1LlJ,~!rljl!m~~sJs~~",i!1,~,;,gni to postiiu tako to fi
' ,-- -, . -~!!!""
zicki zatvaraju transmembransku. porn i dolazi do interakcije
 L.okalni anestetlci

Estar-
-s1<;a jJi Boeni lanac
Aromaticn! region
amldoa bazne aminogrupe
veza

.Prokain

Kokain

Dibukain
(cinhokain)

Lidokaln
(1I9nokaln)

Buplvakain Sllka 43.1 Struktura lokalnlh

anestetlka. Opsla struktura mole
kula lokaloog anestetika sastoji
se od aromatiene grupe (leva),
estarske iii amidne grupe (osan
Benzokain eeno) i aminske grupe (desno).
Benzokain je izuzetak, jar mu ne
dostaje boena amlnogrupa.

sa reziduama S6 transmembranskog heliksa (videti Strichartz mali) i obmuto. Razlog za ovo je ~to jedinjenje mora da prode kroz
and Ritchie, 1987; Hille, 1992; Ragsdale et aI., 1994). nervni omota/: i aksonsku membranu da bi dospelo do unutraSnjeg
kraja natrijumskog kanala (gde se nalazi meslo vezivanja lokalnog

.... Aktivnost lokalnog anestetika veoma zavisi od pH, a poja/:ava anestetika). Poto membrana ne propu~tajonizovanu formu, prodi

se u alkalnoj sredini (npr. karla je procenal jonizovanih molekula 613

ranje je veoma slabo u kiseloj sredini. Kada se jednom nade u unu- ~~"""""'~--{cj
POGLAVWE4: NERVNJ SISTEM
B B
J
. BW
I nloj povrsini membrane (hidrofilnl
traSnjosti aksona, jonizovana forma molelcula lokalnog anestetika
je ta koja se vezuje za kanal (slika 43.2). Ova pH-zavisnost mo;!e
bitiklinicki znacajl1a, posto BU tkiva pod upalom Cesto kisela i zbog
toga u izvesnoj meri rezistentna na lokalne anestetike.
Dalja analiza aktivnosti lokalnih anestetika (videti Strichartz and
Ritchie, 1987) pokazala je da veliki bro] lekova pokazuje svojstvo
blokade natrijumskih kanala koja zaviai od upotrebe ("use-depen
dent block"), kao i da u izvesnoj meri uticu na mehanizam otva
ranja kanala. Zavisnost od upotrebe znaC} da sto je vi~e kanala
otvoreno, to je blokada jaea. Ovo je izraZena karakteristika delo
vanja velikog broja antiaritmijskih lekova klase 1 (poglavlje 17) i
antiepileptiekih lekova (Poglavlje 39); ona se javija zbog toga sto
molekul-blokator ulazi u kanal mnogo brZe kad je kanal otvoren
nego kad je on zatvoren. Kod kvatememih lokalnih anestetika koji
deluju iz unutrasnjosti membrane, kanaIl moraju pro6i nekoliko d
klusa kroz stanje aktivacije (otvoren kanal), pre nego Sto dode do
efekta blokade. Kod tercijernih lokalnih anestetika, radi poredenja,
blokada moZe da se razvije Oak i ako kanali nisu otvoreni, a mole
kul-blokator (bez naboja) verovatno ulazi u kanal iii direktno iz
membranske faze iii kroz otvorene vratniee (slika 43.2). Relativna
vamost ove dva puta blokade - hidrofobni put preko membrane i
hidrofilni put preko unutranjeg otvora kanala - varira u zavisnosti
od ras~orljivosti leka u lipidima, a u skladu sa tim variraj,,~tepen
zavisnosti od upotrebe. '2j~"k
Kao slo je navedeno u Poglavlju 4, kanal moze da bude u tri funk
ciollalna stanja: mirovanju, aklivaciji (otvoren kanal) i inaktivaciji.
Veliki broj lokalnih anestetika se najjace vezuje za kanal u stanju
inaktivacije. Shodllo tome, za neki odredeni membranski potenci
jal ravnoteZa izmedu stanja mirovanja i inakrivacije kanala, u prisu
stvu anestetika, bice pomerena u korist stanja inakrivacije, a ovaj
fakwr doprinosi ukupnom efektu blokade. ProJazak serije akcionih
poteneijala pokrece kanale da produ kroz eiklus akrivacije i inak
tivacije. U oba ova stanja dolazi do lak~eg vezivanja molekula 10
kaillog anestetika nego u stanju mirovanja; dakle, oba mehanizma
doprinose zavisnosti od upotrebe.
Lokalni anestetici blokiraju provodljivost u nervnim vlakni
ma malog precnika bolje nego u velikim vlalmima. Posto
nociceptivne impulse prenose vlakna Ail i C, ose6aj bola se
blokira bolje nego drugi senzomi modaliteti (dodit, propri
ocepcija, itd.). ,MQt;Q,mi~,.sl.l.c:velikQg,,-precnilq.!.,.Jl!tH~U
Otvoren kanal
Slike 43.2 Interakcija lokal
Zatvoren kanal nih anestetika sa natrijumsklm
kanalima. Do mesta blokade unu
tar kanala jonizovana supstar~ca
. BH' moze da dospe preko otvo
renih vratnica kanala na unutras
put), a nejonizovana supstanca 13
direktno iz membrane (hidrofilni
put)
takode relativno rezistentni. Razlika U osetljivosti medu raz
~"IT8rtrm'neiVnlntvr~knima;"iako se lako meri u eksperimen
talnim uslovima, nije od velikog znacaja.u praksi i retko je
mogu6e blokirati osecaj za boI, ada se neutice na druge mo
dalitete i izbegne lokalna paraliza.
DelovanJe lokalnlh anestetika (LA)
LA blokiraju razvoJ akcionog potencijala tako sto blokiraju
r:ii~ltl1Ymmrcmi1i::rr}jq~~~>#~~$~~~'~~~~~~t~(~~;~,~~~?s;J.;~J~~:j~
LA su .!..mfifllni molekuli, sa hldrofobnom aromaticnom
grupom i baznom aminskom grupom.
LA verovatno deluju u svojo] J<atjonskoj for'!li, ali ve6ina
dospeva do mesta delovanja tako sto prolazi kroz ner
vnl omotac I membranu aksona UJJ~~!5.u;
zbog toga onl moraju da.!>.!d!lIJ slabe b~
Veliki broj LA su zavisni od upotrebe (dublna blokade ra
ste sa frekvencijom akoionog potencljala). Ovo se desa
vajer:
- molekuli anestetlka brZe dObiJu mogu6nost prlstupa ka
nalu ako je on otvoren;
- molekuU anastetika Imaju ve6i afinitet prema inaktivi
ranom kanalu nego prema kanalu koji je u stanju ml
rovanja
Zavisnost od upotrebe je uglavnom vaZna u pogladu an
tiaritmljskih i antiepileptickih efakata blokatora natrljum
sklh kanala.
LA blokiraju provodUivost sledecim radom: mali mljelinlzo
van! aksonl, nemiJelinizovani aksoni, valikl mijelinizovani
akson!. Dakle, !!,Oclceptlvna i simpaticka transmlslJa prve
podlezu blokadi.
 Tabela 43.1 Osoblne lokalnih anestetika

Lek Pocetak Trajanje Proctor Poluvreme Glavni nezeljeni efekti Napomene

u tkiva eliminacije (h)

Kokaln Srednje Srednje Dobar -1 Kardlovaskularnl i eNS. Retko se koristi.

brz zbog blokade samo kao sprej za
preuzimanja amina gornji respiratorni trak!
Prokain Srednje Kratko Slab <1 eNS: nemir, drhtavica, Prvi sintetski agens.
brz anksioznost, ponekad vise nije u upotrebi
konvulzije pra6ene
I depresijom disanja
KVS: bradlkardija i
smanjen minutni volumen,
vazodilatacija, koja moze
izazvati kardiovaskularni
kolaps
Udokain Brz
Srednje Dobar -2 Kao I prokaln, ali Slablja Ima siroku primenu
(1Ignokaln)
tendenclja da izazove za lokalnu anestezlju.
eNS efekte Takode se koristi
Intravenskl za teraplju
ventrikularnlh arltmlja
(Poglavlje 17)
Meplvakain je sll15an
Tetrakaln Vrlo spor Dugo Umeren -1 Kao lidokaln Uglavnom se korlsti
(ametokaln) za splnalnu I
kornealnu anestezljlJ
Ima slroku prlmenu
Buplvakain Spor Dugo Umeren -2 Kao lidokaln, ali Ima
zbog dugotrajnog
ve6u kardlotoksi15nost
delovanja.
Ropivakain je sli15an, ali
manje kardlotoksi15an.
Levobupivakaln,
uveden odnedavno,
pokazuje slabiju
kardiotoksl15nost I eNS
depresiju nego
racemat

Prilokaln Srednje Srednje Umeren -2 Bez vazodilatorne Ima slroku prlmenu,

brz aktlvnosti nlje za opstetrl15ku
Moze Izazvati analgezlju zbog
methemogloblnemlju rlzlka od neonatalne
methemogloblnemije

Lokalni anestetici, kao 8tO i '1iihov naziv govori, uglavnom mir i tremor, a subjektivni efekti su u rasponu od konfuzije

se koriste da izazovu lokalni blok nerva. U koncentracijama do ekstremnih psihomotornih poremecaja. Tremor se moze

koje su suvise niske da bi izazvalc blokadu nerva, oni mogu
da izazovu supresiju spontanog praznjenja sellzomih neuro
na, za sta se veruje da snosi odgovornost za neuropatski bol
(videti Poglav1je 40). U fazi ispitivanja u pogledu oralne pri
mene kao analgetika za ovu vrstu bola trenutno su dva antia
ritmijska leka - tokainid i meksiletin (Pog1avlje 17).
Pregled karakteristika pojedinih lokalnih anestetika dat
je u tabeli 43.1.
Nezeljeni efekti
Glavni nezeljeni efekti lokalnih anestetika ogledaju _~.~_.!L.
...."~:~!~ll:l,~g~ ..~~0',!!2.m. ~i~J~l1,l9'<,(~~1.L~~!4!2~~S,~':!~~.~~
. si~!~m1J}?n~, Er.~~~,t1"::v.!Jlju g,!aynLi2:\'9Ir~z*a~od~Ji~0~e
klinickeprimene,Secina lokalnih anestetika izaziva mesavi
nu stimulacije i depresije eNS, 8tO cesto ima za rezultat ne-
progredirati do pravih konvu1zija, a dalje povecanje doze iza
ziva depresiju eNS. Najveca opasnost po zivot proizilazi iz
depresije disanja u ovoj fazi. Iedini 10ka1ni anestetik sa izra
zito razlicitim efektima na eNS je kokain (videti Poglavlje
41), koji izaziva euforiju u dozama koje su mnogo m8'1je
od onih koje izazivaju druge promene na eNS. Ovo se od
nosi i na specificno dejstvo na preuzimanje monoamina, 8tO
predstavlja efekt koji nije karakteristican za druge lokalne
anestetike. Prokain je narocito sklon da izaziva nezeljene
centralne efekte i u klinickoj praksi je zamenjen agensima
kao 8tO su lidokain i prilokain, ciji su nezeljeni efekti izra
zeni u mnogo manjoj meri. lspitivanja bupivakaina (tabela
43.1), lokalnog anestetika sa dugotrajnim dejstvom koji ima
siroku primenu, a pripremljen je kao racemska sme8a dva
opticka izomera, pokazala su da njegove efekt~ na eNS i 615
 POGLAVLJE4:,NERVNr SISTEM
kardiovaskulami sistem uglavnom izaziva S(+)-izomer. Po
kazalo se da izomer R(-) (levobupivakain) ima bolji prag
aigumosti i trenutno se uvodi u praksu.
Kardiovaskularni efekti lokalnih anestetika uglavnom
su rt;~J;tat,"deprelil'ije/rniol~ar:a.,:i "yazo~i:1~~ljc;;. Smanjenj e
kontraktilnosti miokarda verovat~o".le indirektno posledica
inhibicije Na+ u srcanom misieu (Poglavlje 17). Opadanje
[Na+l redukuje intraGe1ulame depozite Ca2+ (poglavlje 4), a
to izaziva smanjenje jacine kontrakcije. Antiaritmijski efekt
nekih lokalnih anestetika (narocito likodaina) je klinicki ko
ristan.
Vazodilatacija, koja uglavnom zahvata arteriole, delimic
no je posledica direktnog efekta na vaskularni glatki mi816,
a delimicno inhibicije simpatickog nervnog ~istema. Kom
binacija depresije miokarda i vazodilatacije dovodi do pada
krvnog pritiska, sto se moze dogoditi naglo i biti opasno po
fivot. Kokain je izuzetak u pogledu svojih kardiovaskular
nih efekata, zbog njegovih sposobnosti da inhibira preuzi
m'~je noradrenalina (poglavlje 11). Ovo izaziva pojacanu
simpaticku aktivnost, sto rezultira tahikardijom, pojaeanim
minutnifn volumenom, vazokonstrikcijom i pove6anjem ar
terijskog pritiska.
, lako se lokalni anestetici uglavnom daju na nacin koji
maksimalno smanjuje njihovo sirenje u druge delove tela,
oni se neizbezno apsorbuju u sistemsku cirkulaciju. Mogu se
greskom ubrizgati i u vene iIi arterije. Najopasniji nezeUeni
efekti nastaju kao rezuItat vee pomenutog delovanja na CNS
i kardiovaskulami sistem, tj.~~ij~)wpJ:aG..en&.F0r"'",..
..~j1.tW.ln:lJ;t;ml;}~j.(i!mrJa~zij.oJ:t1r,pa.,~ak"i,prestankQm.
. .I~<!!,\.~oze
doti i do reakcije preosetljivosti na lokalni
anestetik, uglavnom u formi alergijskog dermatitisa, a retko
kao akutna anafilakticka reakcija, Drugi nezeljeni efekti koji
su specifi~ni za odrec.1ene lekove su: iritacija mukoze (ko
kaln) i methemoglobinemija (koja se javlja nakon velikih
doza prilokaina, zbog stvaranja toksi~nog metabolita).
Farmakokinetski aspekti
Postoje velike razlike medu lokalnim anesteticima u pogle
du brzine kojom oni prodiru kroz tkiva, sto utice na stepen
nervne blokade nakon injekeije u tkivo, napocetak delova
nja anestezije i oporavak od nje (tabela 43.1). Ovo takode
uti~e na njihovu efikasnost kao povrsinskih anestetika za
aplikaciju na mukozne membrane.
Vecinu lokalnih anestetika sa estarskim vezama (npr. te
trakain (ametokain)) brzo hidrolizuje holinesteraza plazme,
i njihovo poluvreme eliminacije je kratko. Prohin koji je
izbacen iz upotrebe hidrolizuje se do p-aminobenzoeve kj
seline, prekursora folata koji interferira sa antibakterijskim
efektom sulfonamida (Poglavlje 51). Lekovi sa armdnom
vezom (npr, lidokain i prilokain) metaboliSu se uglavnom
u jetri, i to pre N-dealkilaeijom nego razdvajanjem amidne
veze, a metaboliti su cesto farmakolo~ki aktivni.
Benzokain je neobican lokalni anestetik, vrlo male ras
tvorljivosti, koji se koristi u obliku suvog praha za tretiranje
bolnih koznih ulcera. Lek se polako oslobada i obezbeduje
i 16 dugotrajnu povrinsku anesteziju.
Nezelieni efektl i farmakokinetlka LA
: LAsu iIU~~rlJ!u!mlgj.Estre lako.bkirolizuJu.hob~ter!~~
"plazlllj?, a amidl se metaboliau u jetri. Poluvreme elimlna
eiJe je relativno kratko, oko 12 sata,
o Neteljenl efekti su uglavnom rezultat prelasks LA u sl
stemsku elrkulaeiju.
o Najvaznlji nezeljeni efekti su:
- delovanje na eNS, psjhomotorni poremecaji, konfuzi
ja, tremori koji prerastaju u konvulziJe i depresiju disa
nJs
- kardiovaskularni poremecaji, ~, depresija miokarda i
vazodilataeija, sto dovodi do pada krvnog pritiska
- ponekad reskclje preosetljivosti.
LA se razlikuju u pogledu brzine kojom prodill.l kroz tklva
i duzine delovanja~rzo Rr' .roztkiva i pogo
dan je za povrsinsku aplikaeiJu; upivakai Ima izuzetno
dugotrajno delovanje.
NaCini aplikaeije, upotreba i glavni nezeljeni efekti lokal
nih anestetika navedeni su u tabeli 43.2 .
Smernice
Lokalni anesteticki agensi koji su trenutno dostupni ne raz
likuju veliki broj podtipova natrijumskih kanala, za koje se
zna da su prisutni u razlicitim tkivima (poglavlje 4). Nakon
molekulske karakterizacije ovih kanala i boljeg razjanjenja
njihove uloge u patofizioloskim situacijama, ocekuje se raz
voj selektivnih agensa-blokatora koji ee se primenjivati u
razlicitim klinickim situacijama, ukijucujuei epilepsiju, neu
rodegenerativna oboljenja, slog, neuropatski bol, miopatiju,
itd, U ovoj oblasti aktivnostje vrlo ziva. Budite u toku!
OSTALIlEKOVI KOJI UTICU
NA NATRIJUMSKE KANAlE
TETRODOTOKSIN I SAKSITOKSIN
"'Nece nas iznenaditi cinjenica da je priroda, bolje uego medicin"
ska hemija, proizvela najjal:e i najselektivnije agense koji blokiraju
natrijumske kanale ekscitabilnih tkiva. Tetodotoksin (ITX) stvara
bakterija iz mora i akumulira se u tkivima otrovne pacificke nbc,
ribe balona, kojaje dobila naziv po tome to se u slucaju opasnosti
pretvara u skoro potpuno okrugao naduvani balon. Ol:igledno je
da je ova vrsta posve6ena svojoj odbrani, ali Japanci su priliono
uporni i ova ribase kod njih smatra posebnim delikatesom. Ali da
bi se mogla sluziti u restoranima, vlasnik mora biti registrovan i
dovoljno obul:en da ukloni toksicne organe (narocHo jetru i jajni
"I'
Tabela 43.2 Metode aplikacije, primena i nazaljeni efekti lokalnih anestetika (LA)
Metod Primena
Povrilnska Nos, usta, bronhijalno stablo
anestezija (uglavnom kao sprej), kornes,
urinarni trak!
Nema efekta na kozu
Infiltraclona Direktno ubrizgavanje u tkiva da bi se
anestezija omogu6io pristup nervnim
granama i zavrsecima
Koristi se kod manjih
hirurskih zahvata
Intravenska LA se ubrizgava intravenski, distalno
regionalna od podveza da bi se zauslavio protok
anestezija krvi; efekat traje do ponovnog
uspo5tavljanja cirku laeije
Koristi se u hirurskim zahvatima na
ekstremitetima
AnestezlJa LA se ubrizgava u blizinu nervnlh
sa blokadom stabala (npr. brahijalni pleksus,
nerva interkostalni iii dentalni nervi) da bi
se izazvao perlfami gubitak osacaja
Konsti sa u hirurgiji, stomatologiji,
analgeziji
Splnalna LA se ubrizgavaju u subarahnoidni
anestezlja proslor (koji sadrZi IIkvor) i deluje na
spinalne korenovei kicmenu motdinu
Ponekad se dodaje glukoza, tako da
se sirenje, LA moze ograniciti od
strane tretiranog pacijenta
Koristi se u hirurSkim zahvatima na
abdomenu, karlici iii nozi, uglavnom
kada nije mogu6e primeniti
opstu anesteziju
Epiduralna LA se ubrizgava u epiduralni prostor,
anestezija b blokira spinalni koren
Korisli se kao i spinalna anestezija;
takode kod be.zbolnog porot'faja
a Povrsinska anestezija ne deluje dobro na kozi, iako su za primenu na kozi prolzvedene nekrlstalne mesavine lidokaina i prilokaina
(eutekticka mesavina lokalnlh anestetika iii EM LA). Ove mesavine izazivaju potpunu anesleziju za oko 1 sat
b Intratekalna iii epiduralna aplikaciJa LA u kombinaciji sa opijatom (videli Poglavlje 40) ima za rezultat eflkasniju analgeziju nego kad sa
koristi samo opijat Potrebna je vrlo mala koncenlracija LA, kola nije dovoljna da izazove znacajniji gubitak osetljivosli iii druga neze-
Ijena dejstva, Mehanizam ovog slnergistlckog dejstva nije poznat, ali se procedura pokazala delotvornom u terapiji bola.
,'-----------------------------------------------------------------------
ke) kako bi meso bilo bezhedno za upotrebu. Ipak, slucajevi trova
I~a tetrodotoksinom su dosta cesti. Istorijski zapis! sa dugotrajnih
prekomorskih putovanja cesto sadr~e podatke 0 napadima slabosti,
koja je preLaziia u potpunu pamlizu i zavrsavala se smrcu, a hila je
posledica konzumiranja ribe-balona.
Saksitoksin (STX) produkuje mikroorganizam iz mora, koji pone
kad proliferise u velikom hroju i cak oboji more ,- fenomen "crvene
plime". U tom periodu morski Ijuskari mogu akumulirati toksin i
postati otwvni za !jude.
Ovi toksini, za razliku od uobicajenih lokalnih anestetika, deluju is
kljucivo sa spoljne strane membrane. Oba su kompleksni molekuli,
a nose pozitivno naelektrisan gvanidinijwnski ostatak. Jon gvandi
nijuma ima sposobnost da prodire u volta~ne natrijumske kanale.
Lek Napomene i nafelJen; efekti
Udokain, Rlzik od sistemske toksicnosti
tetrakain kod visoklh koncentracija I primane
(ametokain), na velikim povrsinama
dibukain,
benzokain
Vecina Adrenalin (epinefrin) iii fellpresin se
Casto daju kao vazokonstriktori (ne
kod prstiju na ruei IIi nozi. zbog
opasnosti od ostecenja ishemicnog tkiV!)
Pogodni samo za manje povrsine, .
Inaee se javlja opasnost od '
sistemske loksicnosti \
Uglavnom Rizik od sistemske toksienosti kada \\
Udokain, se podvez ukloni pre vremena;
prilokain ukoliko sa podvez ostane najmanje ''
20 minuta, rizlk je vrlo mali
Ve6ina Potrebno je manje LA nego kod
inflltraeione anestezije
Vazno je pravilno pozicionlrati iglu
Poeetak delovanja aneste%lje
moze bitl doste spor
Vreme trajanja anestezije moze sa produziti
dodavanjem vazokonstriktora
Uglavnom Najve61 rizlei su bradikardija i hlpoten%ija
lidokain (zbog simpaticke blokade), respiralorna
depresija (zbog delovanja na frenicni nerv
iii respiratorni centar): izbegava
se svot'fenjem kranijatnog sirenja
na minimum
Postoperativna reteneija urina
(blokada pelvickih autonomnih
eferentnih puteva) je uobicajena
Uglavnom Nezeljeni efekti slieni kao kod
lidokain, spinalne anestezije, ali je
bupivakain verovatnoCa za njihovu pojavu
manja jer je longitudinalno sirenje
smanjeno
Uobicajena je postoperativna retencija urina
Taj deo ITX iii STX molekula ulazi u kanal, dok ostatak molekula
blokira njegov spoljasnji otvor. Nasuprot lokalnim anesteticima, ne
dolazi do interakcije izmedu mehanizma otvaranja kanabl i bloka
de TTX iii STX - njihovo vezivanje i odvajanje BU nezavisni od
toga da Ii je kanal otvoren iii zatvoren. Neki voltaZnl natrijumski
kanali su neosetljivi na ITX,.narocito kanali sl'canog miliica i noci
ceptivni pClifemi senzomi neuroni. Ovi drug! au interesantni kao
moguCa meta novih analgetika (Poglavlje 40).
TTX i STX nisu pogodni za klinilSku upotrebu kao lokalni llnesteti
ci, po~to je njihovo dobijanje iz prirodnog egzoticnog izvora vrlo
skupo, a sposobnost prodora u tkivaje slaba zbog male rastvorljivo
stl u mastima. Ipak, nj ihov znacaj j e veliki u eksperimentalne svrhe
izolacija i kloniranje natrijumskih kanala (Poglavlje 4). 617
--------,j
 POGLAVlJE:4:NERVNISISTEM
SUPSTANCE KOJE UTiCU NA MEHANIZAM
OTVARANJA NATRIJUMSKIH KANALA
'" Poznato je da razlicite supstance, uglavnom kompleksi i sloZe
ni molekuli, modiflkuju mehanizam otvara1\ja natrijumskih kanala
tako sto poveeavaju verovatnocu otvaranja kanala (Hille, 1992).
Ovde spadaju Tazliciti toksini, uglavnom iz koze itabe (npr. batraho
toksin), skorpiona iii otrov morske sase, biljni alkaloidi kao sto je
veratridin i insekticidi kao sto su DDT i piretrini. Oni olaksavaju
aktiviranje natrijumskog kanala, tako da se on otvara pri normal
nom mirovnom membranskom potencijalu; ove supstance tako(1e
!
REF~R~NC~ I DODATNA LlTERATURA I
Hille B 1992 Ionic channels of excitable membranes. Smauer, ~~erland.
MA (Odlielln, jasno pisan udZbenik za one Iwji zele vise oC("Qsnovnih
podataka)
Ragsdale DR, McPhee J C, Scheuer T, CatteraU W A 1994 Molecul~ deter
minants of stale-dependent block of sodium channels by local anesthet
ics. Science 265: 1724-1728 (Korj,yeenje usmerenih mutaclja natrljum
skog kanala da bi se pokazalo da se lokami anestetici vezuju za ostatke
u S6 transmembranskom domen:u)
8
inhibirll.ju inaktivaciju, tako cia ne dolazi do Z8tvaranja kanala ako
membrana oSlane depolarisana. Membrana tako postaje hipereksci
tabUIla, a akcioni porenci.jal se produZava. U jlOeetku se javljaju
spontana prdnjenja, ali 6elija postaje stalno depolarisana i nepod
ra~ljiva. Sve ove supstance deluju na STce, stvaraju6i ekstrasistole
i druge aritmije, Bve do fibrilacije; takooe dovode do spontanih pra
mjenja u nervima imi~i6ima, iZl;lZivajuci trzaje i konvulzije. Vrlo
visok stepen rastvorljivosti ovih supstanci u mastima (npr. DDT)
Clini ih efikasnim insekticidima, jer se oni brzo apsorbuju kroz po
vrllni sloj (npr.. kutikula). Lekovi ove-grupe korisni su u eksperi
mentima za proulSavanje natrijumskih kana la, ali nemaju klinicku
primenu.
Strichartz G R, Ritchie J M 1987 The aetion of local anaesthetics on
ion channelS of excitable tissues. In: Strichartz G R (cd) Local ana
esthetics. Handbook of experimental pharmacology. Springer-Verlag,
Berlin, vol. 81, pp. 21-52 (Odlican pregled dejstava lokalnih aneste
tika - astali cianci u !stom volumenu pokrivaju u vecoj mer! klinieke
aspekte)
 Osnovni principi
hemioterapije
Pregled ~O
Osnovni pojmovi 620
Molekulska osnova hemioterapije 620
-BiohemijSke:':Ceakcije kao potencijolna .
ciljna mesta 622
- Delovi ceUje kao potencijalna
clljna mesta 627.
Rezlstencija na antlbakterijske I~kove . 629
-Genetska predlspozicUa zarezistenciju .
no antlblotlke 629'
- Biohemijski mehanizmi nastaJanja
rezistencije na antlbiotike 631
Sadasn!' status rezisfenciJe
bpkterija no antiblotike 632
PREG.LED
Sredstva kOja su selektivno foksicna za parazife koJi nos
napadaju. neophodna su za barbu proflv mnogih In
fektivnih balest! koje izazivaju virusi, bakterije, protozoe,
gljive i gUste. Upotreba lekova koil poseduju selek:tivnu
toksicnost protl" nabrojanih patogenih parazita nazi
va se hemioferapija: RazvoJ ovih lekova u poslednjih
osamdeset godina predstavlja jedan od no/znaca/ni)lh
koraka napred u terapiji U istortji medi Izvodljivost
tal<II09 seiektivnog toksicnog dejsiva z d prisustva
iskoristljivih biohemijskih razlika izmedu organizma para
zito i organizma domaeino. Unajveeem delu poglavlja
ovog dela knjige opisan! su lekovi koji se upofrebljava
ju protiv vee pomenutih organizama. IJ uvodnom delu
ov09 poglavlja biee u opsfim crtama opisane sveukup
ne iskortsfljive biohemijske razlike izmedu nos I parazita
I<oji nos napadaju Iz spoijasnJe sredlne (kao I unutras
njin "neprijatelja": eellja malignih tumoral i navesee se
molekularni aspeldu dejstva lekova protlv njin.
Uspeh u razvoju lekova koji magu do deluju pro
tiv "napadaco" zavisi u veliko; meri od uspeho samih
"napadaca" do razviju novestrategije protiv ant/para
U danasnje vreme, tennin hemioterapija cesto se selektivno kori
sti da oznaci terapiju kancera, a ne oboljenja izazvanih parazitima.
U ovom uvadnam poglavlju, mi sma se pridrZavali originalnog zna
cenja, ali sma prosirili tennin da bismo pokrili i hemioterapiju kan
,20 cera, posto slicni mehanizmi magu biti ukljuceni.
zitnlh lekovo, Sto u stvarl predstovljo pojavljivanje rezi
stencije no lekove. U danosnje vreme, Izvesn! paroziti,
posebno neke bakterije, skoro su nedosfupni delova
nju lekova. Staga ie u ovom poglavlju posebna painJo
posveeena mehonizmima nastajonja rezistenelle i no
clnlma na koji se ona Sir!.
OSNOVNIPOJMOVI
Termin hemioterapija prvi je upotrebio Ehrlich na po~etku
. 20. veka, da oznaCi primenu sintetskihjedinjenja koja se ko
riste za unistavanje infektivnih agensa. Kasnije je definici
ja ovog telll1ina prosirena ina antibiotike supstance koje
stvaraju izvesni mikroorganizmi (iii falll1aceutski hemi~ari),
a koje ubijaju druge mikroorganizme iIi inhibisu njihov raz
voj. U ovom poglavlju, taj telll1in je jos vise.pro~iren i na
hemioterapiju tumora.
MOLEI<tJLSKA OSNOVAHElVlfOTERAAIJe ......'
Hemioterapijs~a_srt!g~!Y<l_Sllll\?!1:liJ~lg~j~.si! toksi~na za
pa.to.g.eruu:uikroOl;:g~~~L!!J}e~.asna za dQ~In'i."-Pi~
razmatranja molekulske osnove ov~"~;i~i~:tivn~tokSTcnosti
potrebno je, smatramo, definisati patogene mikroorgani
zme. Rec "mikrob" obicno se primenjuje za bakterije, viruse
i gljivice, a rec "parazit", najces6e se primenjuje za protozoe
i gliste. U ovoj knjizi opisuju se organizmi koji izazivaju bo
lest Imuni odgovor coveka kao domaCina mik:roorganizmi
ma ne pravi razlike medu tim kategorijama kada izazivaju
oboljenje, dok obja.snjenje termina parazit u recniku pokriva
oba znacenja. Shodno tome, da pojednostavimo diskusiju,
koristi6emo telll1in parazit za bilo koji organizam koji
va oboljenje:* Tato, ostaju misteriozni prioni (videti Pogla
vlje 34), koji prouzrokuju oboljenje, ali se opim klasifikaciji
na ocaj istraZivata koji se bave taksonomijotn.
Zivi organizmi dele se 00: prokariote - 6elija ne sadrzi
jedro (bakterije) i eukariote - celija sadrzi jedro (npr. pro
tozoe, gljive, gliste). U posebnu grupu spadaju virusi, koji
Vrlo je tesko napraviti razliku izmedu saprofita koji egzistiraju
u organizmu coveka bez izazivanja oboljenja i patogenih mikroor
ganizama koji izazivaju ove bolesti, posto je sada jasno da mnogi
takozvani saprofiti mogu da izazovu oboljenje kod imunokompro
mitovanih oBoba.
 uaplite nisu celije u pravom smislu te reci, posto nemaju sop
stven biohemijski aparat za stvaranje energije, iIi za bila ka
kvu sintezu. Vimsi moraju da koriste metabolicke procese
celija domacina i zbog toga predstavljaju poseban problem
u koriscenju hemioterapije.
Posebna kategorija au kancerske 6elijc - celije d0111a6i
na koje postaju maligne, tj. izbegavaju regulatorne procese
koji kontroli~u normalne celije. Kancerska 6elija moze da
se shvati j kao specijalni vid "strane" iIi "parazitske" celije,
ali je mnogo slienija zdravoj celiji doma6ina od parazitskih
6elija koje izazivaju infektivne bolesti i koje su vee opisane.
Zbog to#a je u terapiji malignih oboljenja izuzetan problem
posti6i/selektivnu toksicnost samo za maligne celije.
DOZyolite dasada utvrdimo razlike izmedu naseg organ i
zma i pJr~ita koji su uzrok oboljenja i razmotrimo koliko
se te razlike mogu iskoristiti za hemioterapiju.
Prakti~no, svi zivi organizmi, bilo da su domacini iIi
paraziti, imaju sliean osnovni model: DNK. (sa izuzetkom
RNK virusa), a i neld biohemijski procesi zajednicki su za
vecinu, verovatno i za sve organizme. Otkrice lekova koji
deluju na parazite, a ne deluju na domacina (coveka), pod
razumeva razumevanje kvantitativnih i kvalitativnih razlika
imedu ove dye vrste.
Bakterije prouzrokuju veei broj infekcija od drugih para
zita, pa hajde da pocnemo sa bakterijskom 6eJijom i zapita
.mo se ~ta ta celija mora da radi da bi rasla i razn1llozavala
se, Na slid 44.1 prikazanje uproscen dijagram glavnih struk
turnih elemenata i funkcije "opste" bakterijske celije. Celiju
okruzuje Wii.@;J. ;id. /:coji sadrzi specifienu stmkturu - pep
tidoglikan, zajednicki stmktumi sastojak zida svih bakterij
skih celija, izuzev mikoplazme. Peptidoglikan je specific an
za prokariote i nema parnjaka kod eukariota. Do celijskog
PO 3
I 4
I
I I \ bacterial growth, Blackwell
Glukoza NH4+ sol-
zida,ocprema unutrasnjosti celije, nala:;>;i
hl1Jlj{J~sliena membrani eukariota, sastavljena od proteina
i dvosloja fosfolipida. Plazmatska membrana bakterijacne:,
suddi sterole i to je verovatno raz]og razlicitog prodora he
m~jskih Hupstanci .kroz ovu membrunu. Ona funkcionisc kao
polupropustJjiva membrana sa specifienim transportnim me
hanizl110m ZJl razlicite hranljive sast~ike. Funkcija zida bak
terijske celije je da pomaze plazmatskoj membrani \lodna
vanju unutrasnjeg osmotskog pritiska bakterijske celije koji
iznosi oko 5 atmosfera kod Gram-negativnih bakterija, i oko
120 atmosfera kod Gram-pozitivnih bakterija: Plazmatska
membrana i celijski zid, zajedno, predstavljaju omotac bak
terijske celije.
Do plazmatske membrane nalazi se .c;~, Kao i
kod eukariotskih 6elija, citoplazma se sastoji od rastvorlji
vih proteina (od kojih najveci broj ima funkciju eoz1ma),
ribozoma koji sudeluju u sintezi proteina, malih molekula
intermedijarnih proizvoda, zoacajnih za metabolizam celije
i svih neorganskih jona. Me{iutim, bakterijska celija, za raz
liku od eukariotske, !I.e sa!i,;i!.~ umesto toga, genetski
materijai, u obliku jednog hromozorna koji sadrZi sve genet
ske informacije celije, nalazi se u citoplazmi bez uobicajene
jedarne membrane. Druga razlika u odnosu na eukariotsku
celiju je ~~q.?.et!!.!E!~,2V.2~ tako da se energija stvara
u plazmatskoj membriUii. ...
Ovo su osnovni struktumi elementi jedne op~te bakterij
ske celije. Izvesne bakterije sadrZe dodatne komponente kao
sto je kapsula Viii jedna iii vise flagela. Medutim, jedina
Tennini Gram-pozitivan i Gram-negativan zasnovani 8U na razlici
tom reagovanju celija u prisustvu specificne kombinacije boja. Vise
detaJja 0 razlikama izmedu Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bak
terija dato je 11 Poglavlju 45.
Bilka 44.1 Prlkaz struk
ture i metabolizma balde
rijske cellje. A Shematski
prikaz bakterijska 6alije.
B Shema sekvenci (f1ow-di
agram) sinteze najvamijih
tlpova makromolekula ubak
teriJskoj eeliji. Reakcije kia
sa I !maju za rezultat sinta
zu prekursorskih molekula,
neophodnlh za reakciJe kla
sa II, Ciji ja razultat srnteza
konstitutivnih molekula; ov[
se zatim spajaju u makromo
lekule u toku reakcija klase
III (modlfikovano iz: Mandel
starn J, McQuillen K, Dawes
I (eds) 1982 Biochemistry of
Scientific, Oxford).
621
 dodatna struktura znaeajna za hemioterapiju je 3JJDlJaMifJ
!!J!mhr'llm+ lokalizovana izvan ceUjskog zida. Ova membra
na se nalazi kod Gram-negativnih bakterija i moze da spreei
prodor antibakterijskog leka u celiju (videti Poglavlje 45,
str. 637). Ova membrana, takode, stiti od dejstva lizozima
(enzim koji razara strukture celijskog zida i nalazi se u le
ukocitirna i sekretima, kao sto su suze) do peptidoglikana
celijskog zida.
Posto je opisan osnovni sastav bakterijske celije, sma
tramo da je neophodno da se opisu biohemijske reakcije
koje ucestvuju u formiranju bakterijske celije (slika 44.1).
Sinteza bakterijske celije odigrava se kroz tri opste klase re
akcija.
A!~f11_ Iskoriscavanje glukoze iIi nekog drugog uglje
nikovog jedinjenja kao izvora za stvaranje energije
(ATP), i prostih ugljenikovihjedinjenja (kao.sto su npr.
intermedijari ciklusa trikarbonskih kiselina), koji se za
tim koriste kao prekursori u sledecoj klasi reakcija.
K1~ lskoriscavanje energije i prekursora za stvara
nje neophodnih malih molekula: aminokiselina, nukleo
tida, fosfolipida, aminosecera, uglJ()vodonika i faktora
rasta.
F;1am..i/.L Spajanje malih molekula u makromolekule:
proteine,.RNK, DNK~polis.aharide i peptidoglikane.
ave reakcije su potencijalna ciljna mesta (mete) za dejstvo
antibakterijskih lekova. Druga potencijalna ciljna mesta za
dejstvo ovih lekova su formirane strukture celija, kao npr. ce
lijska membrana, iIi, u visim mikroorganizmima, mikrotubu
Ie (ciljna mesta na tkivima i malignim 6elijama). Specifieni
tipovi celija mogu biti kod visih oblika parazita ciljna mesta
za lekove (npr. misicno tkivo helminta).
U razmatranju ovih meta, naglasak ce bid stavljen na
bakterije, ali bice date napomene i za protozoe, gliste, gljive,
kancerske celij e, a karla je moguce i viruse. Klasifikacija cllj
nih mesta nije rigidna i konaeno definisana; lek moze uticati
na ~iik reakcija u vise klasa iii podgrupa reakcija u okviru
jedne klase.
!2
BIOHEMIJSKE REAKCIJE
KAO POTENCIJALNA CIWNA MESTA
REAKCIJE KLASE I
Reakcije klase I niS'll najpogodnije da budu mete antibakterij
skih lekova iz dvarazloga. Prvi razlogje nedovoljno izrafcna
razlika u mehanizmu stvaranja energije u bakterijskoj ceUji j
celiji coveka. Naime, obe celije energiju stvaraju iz glukoze
pomocu Embden-Meyerhofovog puta i ciklusa trikarbonskih
Idselina. Drugo, cak i kad bi se blokirao metabolizam gluko
ze, maogo drugihjedinjenja (aminokiseline, laktat itd.) moze
bitikorisceno od strane bakterija kao zamena.
REAKCIJE KLASE II
Reakcije klase II su bolje mete za delovanje antibakterijskih
lekova, jer reakcije ove klase se u parazitima razlikuju od
reakcija u celiji coveka. Tako je npr. u toku evolucije, celija
coveka, za razliku od celije bakterija, izgubila sposobnost da
sintetille izvesne aminokiseline, koje ge nazivaju "esencijal
ne" aminokiseline, kao i faktore rasta (koji se u hu~;~~jfizi~
ologiji nazivaju ,..~itamini"). Bilo koja od ovih razlika moze
biti ciljno mesto z~'(reio~anje lekova. Drugi tip mete moze
biti situacija kada je metabolicki put identiean kod bakterij e
i coveka, ali ima razlieitu osetljivost na lekove.
Folatl
Sinteza folata je primer za metabolicki proces koji se 001
grava same u celiji parazita. Folati su neophodni za sintezu
DNK, kako u celijama coveka,tako i u celijama bakterija
(vidi PogJavlja 21 i 45). Celija coveka ne sintetise folate vee
ih dobija iz hrane, a zatim se odgovarajuCim transportnim
mehanizrnom prenose u celije. Nasuprot tome, mnogi sojevi
bakterija, kao i aseksualne forme protozoa malarije, ne po
seduju transportni mehanizam za preuzimanje sintetisanih
folata. Zbog toga, ove forme parazita same sintetisu folate.
avo je prvi od primera kako razlika izmedu 6eliie coveka i
6elija parazita moze biti upotrebljena u hemioterapijiovSW:."
Jj)JlaIgi.dLsadt:Ze-sulfaMlamidnu,,gtupu - struktumi,,w19.K
.e-am!!!2.~~~9~Y.t..:!d~~lins<jPABA), kQJ~tjlt, . ~.~51!wjJ~Jna .ell:.
si:ll!~.~K<:)!l;l~Jvideti slike 21.2 i s1. 45.1 )...8.u1fonamidi.stupac
jU11:~()m.H~~ifiiu .sa. PABAz;;l eJ1zimekoJi.ulie.ma.ijuJv,!jQ19.:;;:.i
folata .i.na.taj.naeininhibisum~tflb.Q.lil:i.amiQli!.t;a, Sulfonami
.di su~prematome, . bakteriostatiQi,.. aJle.baktericidi. Efikasni
su kad postoje odgovarajuCe odbrambene snage organizma
coveka (0 njima se govori u Poglavlju 15).
lskoriscavanje folata u formi tetrahidrofolata kao ko
faktora u sintezi timidilata (videti slike 21.3 i 50.9) primer
je puta u kome postoji razlicita osetljivost enzima Uudi i
bakterija na hemijske supstance (tabela 44.1). Ovaj put je
prakticno identiean kod mikroorganizama i Ijudi, ali dihi
drofplat !:.If.1uktqzq,.jedan od kljucruh enzima koji redu~j~~
dihidrofolat u tetrahidrofolat (s1. 21.2), mnogo je o'setljivija
na trimetoprim, antagonist folata, kod bakterije nego kod
eoveka. U izvesnim protozoama malarije, ovaj enzim je,
stavise, manje osetljiv na trimetoprim nego u bakterijwna.
Relativne vrednosti leso (koncentracija koja prouzrokuje
 inhibiciju kod .50% sojeva) za enzime bakterija, malarije,
protozoa i coveka prikazalle su u tabeli 44.1, kao 8to su pd Tabela 44.1 Speclfienost inhlbltora
kazane za ~, prevashodno antimalarijski agens dihldrofolat reduktaze
(Poglavlje 48). Drugo antimaJarijsko sredstvo k~jc inhibiSe
enzime protozoa je .ru:~~.' Radi pore('ienja, enzhn cove
Inhibitor ICso (JJmolll) za dihidrofolat
ka je vrlo osetIjiv na efekte ~t;.Qt~k:sIl.a, analoga folata redukwIJ
(tahela 44.1). Zbog toga se ovaj allalog folata koristi 11 hemi
oterapiji izvesnih malignih oboljenja (videti poglav~je 50). Celija Protozoa Bakterlja
Metotraksat ne deluje na bakterije, POBto je strukturno veo coveka
ma sliean foiatima, pa je potrebno aktivno preuzimanje od
strane bakterijske celije. Trimetoprim i pirimetamill ulaze u Trimetoprim 260 0,07 0,005
celiju procesom difuzije.
Pirimatamin 0,7 0,0005 2,5
Primena sekvencijalne blokade pomocu kombinacije
dva jedinjenja, koja inhibiBU isti metabolieki put na razliCi Matotraksat 0,001 -0,1" Naaktivan
tim stupnjevima, kao ~to je npr. primena kombinacije sulfo
namida i antagonista folata (81. 45.2), mnogo je efikasnija "Tastirano ns Plasmodium berghei, Izazivacu malar/ja glodara
nego kadase ove komponente primene kao monoterapija
(npr. za leeenje pneumonije izazvane prouzrokovaeem Pne
umocystis carinii). Pored toga, delotvorne su manje koncen terija. Tako, stafiJokoke sadrZe pet ostataka glicina (s1.44.2).
tracije pojedinih komponenti kada se primene u kombinaci Ove veze su odgovorne za evrstinu i otpomost zida bakterij
ji. Tako se pirimetamin j sulfonamid (sulfadoksin) koriste ske 6elije koji odoleva velikom unutra~njem pritisku bakteri
u terapiji malarije(str. 679-680), Smatra se da je f!Iltihakte,~ je. Peptidoglikan je u stvari gigantski molekul, molekulske
Jj.JBka,.kmubinacjj"',,~9jSl. . t)'(l-QrzL~\tlfQPJ'!miiLLtrimxtg12rl~l,_~,.,. tezine koja iznosi nekoliko miliona, i predstavlja 10-15%
n~~iyjsLj$l\!!!~i~~~"'~~l(str. 639) manje efikasna nego u .. suve tezine celije.
doba kada je zapoceta njena primena, zbog razvoja rezisten U toku sinteze slojeva peptidoglikana, celija ima teskoce
cije na sulfonamidnu komponentu. u koricenju citoplazmatskih sastojaka u sintezi ove veoma
velike, nerastvorljive strukture na spoljasnjoj stranj celijske
Analozi purina i pirimidina membrane. Nailne, da bi se ova sinteza obavila, neophodno
tfluQuraciL analo.g.p.U:i.midiua..,J.ek..za,ierapiju.Jl1,JJ.Jjgp.j!J tu:-~ je transportovati sastojke koji su sintetisani Ucitoplazmi ce
JDQla,,(Poglavlje SO), ~.e,se.ulaiuillukleg1i~,QjiJ!,t!
CJt!lfLSj,!l!~~Jimig,jJj!!!:,.Drugi antikancerski lekovi koji se
takode pretvaraju u lame nukleotide su ~J1.utilLiJk
~~j!l-~,analozi purina.liblit9~tigiji~lIi.lek(Pogla
. vIj e 47),JLc.eliji..podlez~pr.ocesu.deaminacije.4o.,.fluoUl:acila;,
pr2~.~,jSi.,l,Ils<ktiYa~lZ,tt6elij.e.gljiY!t~.P'2~!2.,~~,~,g~!l!tlil1~.ija"
odvi' ,
, ...,J.{l,.JU1UlgQJ?1a,1JlmJnt~ll:;:;UL.JUL,;g1!J}Jzmu
b'''' t t01 or" k a.
cove
, "'1' ~"*,'I'"""':Y''4i- ""&:'-\-:s."(.<;,:

REAKCIJE KLASE III

Re~c.iie 141!.~J1Lp9Jl_~~n~,~.g2.h!:~.m~lezaJid~ktjY!l9~2.l,<.:
_,~ij)!I~_g~J~!~~,!.~~,<:~~,z,~eJ;~.!2g~}t9..s,y~a,~!U!!. m2E(;l.9,a,,~!~a.
~~?~.22stv~!1~!!!.~2.!!l,Q!~~!~.::~!.. ~~,~:~:r::,?~~,~:~~~ tetrapaptidni
~~p..okyp-i!.U.LQ~.9Jins: . j . .I~Qt,Qj~Yr:AQ,Q~QQ~E~.E~~l!E~_ boeni lanae
j2_uGelija.sisara.Lparazita.. )J.rnetabolickim..PU1~yimlLkAii
pripadaju.;r~ak~ijalnaA(;lase.UI. peptidni mostov!
p-Iflktaml sprecavaju
(unakrsne vaze)
unakrsno vezane
peptide da sa vatu za
Sinteza peptidoglikana
tetrapeptldne boone
Peptidoglikan je sastavni dec bakterijskog zida i ne nalazi lance
se kod eukariota. SHean je nerastegljivoj zieanoj torbi koja
okrufuje celu bakteriju. U izvesnim bakterijama (Gram-ne Slika 44.2 Shematski prlkaz jednog sloJa peptido
gativni organizmi), taj omome je jednoslojan, a kod drugih glikana Iz bakterljske cellje (Staphylococcus aureus)
(Gram-pozitivni organizmi) on i111a i do 40 slojeva. Svaki koJi pokazuje mesto delovanja p-Iaktatnskih antlbloti
sloj sadrzi viseslojnu osnovu od aminose6era vezanih naiz ka (vise detalja predstavljeno je na slici 44.3) U bakteriji
Staphylococcus aureus, paptidni mostovi sastoja se od
menieno za ostatke N-acetilglukozamina i N-acetilmuramin pet ostataka glicina. Gram-pozitlvne bakterije poseduju
ske kiseline (s1. 44.2). Ostaci N-acetilmuraminske kiseline nakoliko slojeva peptidogllkana. (NAMA, Nacetllmura
imaju kratke peptidne boene lance, unakrsno vezane u formi minska kiselina; NAG, N-acetilglukozamin).
re~etke, Unakrsne veze se razlikuju kod razlieitih sojeva bak- 623
lije j-koji su pojedinacno odvojeni hidrofilni elementi, kroz
hidrofobnu celijsku membranu. To se postize njihovim vezi
vanjem za veoma veliki lipidni prenosiiac koji sadrzi 55 ato
rna ugljenika i koji ih "provlaei" kroz membranu. Proces bi
osinteze peptidoglfkana predstavUenje na slid 44.3. Pre sve
ga, N-acetilmuraminska kiselina, koja je vezana za UDP, a
istovremeno i za pentapeptid, transportllie se do Csslipidnog
prenosioca u membrani 6el~ie, uz oslobadanje UMP. Zatim
dolazi do reakcije sa UDP-N-acetilglukozaminom, pri cemu
se stvara disaharid koji prenosi pentapeptid i koji je vezan
za lipidnog prenosioca. Veza disaharida i peptidnih lanaca
predstavlja osnovni "gradivni biok" peptidogJikana. U bak
teriji Staphilococcus aureus, pet ostataka glieina vezano je
za peptidni lanac u ovoj fazi, kao sto to pokazuje slika 44.3.
"Gradivni blok" se zatim transportuje na spoljasnju stranu
6elije i dodaje na rastu6} kraj peptidoglikana, "akceptora",
uz oslobadanje lipida koji jos ima vezana dva fosfatna
ostatka. Lipid zatim gubi j ednu fosfatnu grupu i tako postaje
aktivan za sledeci eiklus sinteze. Zatim dolazi do stvararija
unakrsnih veza izmedu peptidnih bocnih lanaca secemih
ostataka sloja peptidoglikana, a hidroliticko uklanjanje ter
minalnog alanina obezbeduje neophodnu energiju.
Antibiotici mogu blokirati sintezu peptidoglikana na ne
kolikonjenih stupnjeva (s1. 44.3 i Poglavlje 15). CUQg~..du.\
struktumi ana]ogD-alanina, kompetitivnom inhibicijom spre
cava dodavanje dva terminalna alanina iI1icijainom tripeptid
nom bocnom lancu N~acetilmuraminske kiseline. \Jm.k2.ml;
JiliUnhibise oslobadanje gradivnog bloka od prenosioca i na
taj nacin sprecava poslednju fazu stvaranja peptidoglikana.
Bacitracin utice na regeneraciju lipidnog prenosioca bloki-;
rajuci mu defosforilaciju. Penicilini, cefalosporini j drug! .
beta-Iaktamski antibiotici inhibisufinalnu transpeptidaciju
.kojom nastaju unakrsne veze (mostovi) stvaranjem kovalent~ \
nih veza sa posebnim proteinima (penicilin-binding proteins
PBP) k~je imaju aktivnost transpeptidaze i karboksipepti I
daze. I
I

Oslacl glicina (gly)

I Aminokiseline peplidnog bo{:nog

lanca muraminske kisel.ine

II-UDP
Pi
A
!

j3-Laktamski antlblotlci,
npr. penicillnl,
cefalosporini,
monobaktamll
karbapenemi

Slika 44.3 Shamatski prikaz bioslnteze peptidoglikana u bakterijskoj celijl (npr. Staphylococcus aureus) sa naznace
nim mest/ma delovanja pojedinih antibiotika. Hidrofilni disaharid-pantapapt!d prenosi se kroz lipidnu 6elijsku membranu ve
zan za veliki lipid (C 5s lipid) prako pirofosftanog mosta (-P-P~). Na spoljanjoJ stran!, ova tvaravina sa pomo6u enzimska reakciJa
vezuje za .akceptor" (rastu6i sloj peptidoglikana). Flnalna reakcija je transpeptidacija u kojaj se slobodan kraj (gIY)5Ianca vezuJe
za peptidni boen! lanae M na akceptoru i istovremeno Se gub! terminalna amlnokiselina (alanln). Lipid sa regenerise gubljanjem
fosfatna grupe (Pi) i funkcionie opet kao prenosilac. (M, N-acetilmuraminska klselina; G, N~acetilglukozamjn).
 Sinteza proteina . Na sintezu nukleinskih kiseUna moguee je delovati na
Sinteza protein a odigrava sc na nivou struktura: ribozomi pet razlicitih nacioa:
- citoplaz.matski l1Ukleoproteini. Ribozomi eukariota razliku
ju se od ribozoma prokariota. Ova razlika obezbeduje selek inhibicijom sinteze nuk1eotida
tivnost antimikrobnog dejs(va pqjedinih antibiotika. Bakte promenom sparivanja baza u matrici
rijski ribozomi se sastojo od 50S subjedinice i 30&.subjedini inhibicijom DNK iii RNK polimeraze
ce (slUm 44.4), dole so ribozomi coUja sisara sastoje od 60S inhibicijom DNK giraze
subjedinice i 40S subjedinice. U 8i11tezi peptida ucestvuju i direktnim dejstvom na DNK
drugi sastojci celija: informaciona RNK (iRNK) koja stvara
matricu za sintczu protein a, i transportna RNK (tRNK) koja Inhlbicljo slnteze nukleotldo
donos! pojcdinc aminokiseline iz citoplazme do ribozoma. Ovaj efek! more da se ispolji na reakcijama koje se odvijaju

Na ribozomu se nalaze tri vezna mesta za tRNK (mesto A, u ranijoj fazi metaolickog puta. Primeri lekova koji deluju

PiE). na ovaj naCin op~ani su u reakcijama klase n.

iRNK, koja nastaje transkripeijom sa DNK (videti dal]i

tekst), vezuje se za 30S subjedinicu ribozoma. Promena sparivCJoja bozo u matr/e;

Zatimse 50S subjedinica vezujeza 308 subjedinicu, stva Ovo dejstvo imaju ldeovi koji se ugraduju u DNK. Primer su

rajue! 70S' subjedinicu ribozoma, koja se kreee duz iRNK akridini (proflavin.. Ilkriflavin) koji se primenjuju lokalno,

tako da kodoni" iRNK sukcesivno prolaze ribozomom od A kao antiseptic!. Akridin udvostrucuje razmak izmedu bliskih

mesta do P mesta (slika 44.4). parova baza i prouzrokuje mutacije sa ~kama u ocitavanju

Pojednostavljena verzija sinteze protein a u bakteriji pri kodona i ugradnjom pogre~nih aminokiselina u protein (fra

kazana je na slici 44.3. Antibiotici mogu delovati na bilo meshlftmutations) (s1. 44.8), dok izvesni purinski i pirimidin

koji stupanj sinteze proteina (~lika 44.4 i Poglavlje 45). ski analozi dovode do grelaka u sparivanju nukleotida.

Sinteza nukleinskih kiselina Inhlblclja sinteze DNK I RNK pol/merazs

Nukleinske kiseline celija 5U DNK i RNK. Postoje tti vrste RNK: Daktinomicin (aktinomicln D) vezuje se za ostatak gvani
iRNK tRNK j ribozomalna RNK (rRNK). (rRNK je integralni den na u DNK i blokira kretanje RNK polimeraze, spreeavaju6i
ribo:z.oma, neophodna za njegov integritet; osim toga. ima ulogu u
tako transkripciju i stoga inhibi~uei sintC".lU proteina. Ovaj
vezivanju iRNK j .poseduje aktivnost peptidil tansferaze). Sve oVe
aktivnosti uklj~/)ene su u sintezu proteina (videri prethodni telest).
DNK pred8tavlja matrieu za sintezu i DNK i RNK. Nalazi se u
celiji 1I vidu dvostruke spirale. Svaki lanae iii vlakno predstavlja
Iinearni polimer nukleotida. Svaki nukleotid 885tOji sc od baze Ve
zane za ilecer (dezoksiriboza) i jednog fosfatnog ostatka. Postoje
dye purinske baze, adenin (A) i gvanin (G) i dye pirimidinske baze,
dtozin (C) i timin (T). Lanae se sastoji od naizmenicno poredanib
molekula seeera i fosfatnih grupa sa pripojenim bazama (sl. 44.5).
Specificne 1'odonicne veze izmedu G i C i izmedu A i T svakog
vlakna (tj. komplementamo vezivanje baza) osnovaje dvostruko
laneane strukture DNK (51. 44.5). DNK spirala se sama po sebi
u1'ija u spiralu. U in vitro uslo1'ima, s1'aki dvadeseti namotaj spiralc
je razmotan, formirajuci negativnu superspiralu.

Pocetak sinteze DNK zahteva, pre svega, aktivnost proteina

koji ee odvojiti lance. Replikacioni proces ume6e pozitivne
superkaleme. To se postize relaksacijom pomo6u DNK gira
ze (naziva se i topoizomeraza II) (81.44.6). Za vreme sinteze
DNK, nukleotidne jedinice - svaka se sastoji od baze, veZa
ne za ~ecer i tri fosfatne grupe - dodaju se, uz sparivanje
baza, komplemetamim ostacima u matrici. Kondenzacija
se obavlja eliminacijom dye fosfatne grupe, sto katalizuje
DNK polimeraza (s1.44.7).
RNKje jednostruki, a ne dvostruki lanae. Ribozaje mo
lekul seeera u ovoj strukturi, a ribonukleotidi sadrre baze
adenin, gvanin, citozin i uracil (U).

Pitate se da Ii je 30S+50S := 70S? Ovakav zbir nastao je zbog toga

!lto su u pitanju Svedbergove jedinice koje mere sedimentaciju, a
nemasu .
Kodonje triplet. Sastoji se od tri nukleotida i predstavlja sifru za
svaku specificnu aminokiselinu. 625
' POGLAVWf~~':(E'RbV1KOJl SE KORISrE U LEC:ENJU INFEKCtJA rMALIGNIHBOLESTI' '.'

Kompetlcija sa tRNK za
A mesto, npr. tetraclkllnli
selektlvnost dejstva,
pretezno selektlvnlm
preuzlmanJem aktlvnlm
transportom u
prokarlotsku cellju.

Poremeeaj vej1!e
.kodon:antlkodon vodl
pogrefmom o61tavanJu
. poruke, npr.
amlnogllkozldl,
amlkac\n

Inhlb/clja
translokaclje, npr.
eritromlcln (tako<le I
spektlnomlcin I
fUj1!idinska KIRlmmu.

Slika 44.4 Shematski prikaj1! sinteze proteina u bakteriji. Obel~zena su mesta na k()jima antibiotlcl InhibiAu ovu
slntezu
 /Hromoz,om

Celijski :tiel

--Izuvijani
hromozom

c "'-I

Deoksiriboza

Fosfat

Slika 44.5 Struktura DNK. Svak~: nit DNKsastoji se

od osnove se6era i fosfata za koju su vezane purinske ill
Dodatno krupnije
pirimidinske haze. Purini su adenin (A) iii gvanhJ.(G), a pi namotan izuviJani
rimidini su citozin (C) iii timin (T). Se6er je deoksiriboza. hromozom.
Komplementarnost izmedu dva lanca DNK odrtava se Svaka patlja je
pomoeu vodonicnlh veza (2 iii 3) Izmedu baza. nezavisno
krupnije
namotana
lek se kod ljudi koristi za hemioterapiju kancera (Poglavlje
50), a takode i kao eksperimentalna supstanca, ali nije kod
stan kao antibakterijski lek. Specifieni inhibitori bakterijske Sllka 44.6 Shematskidljagram delovanja DNK

giraze: mesto delovanja hlnoJona. A Uobicajen dija

RNK polimeraze, koji deluju na taj nacin ~to se vezuju za gram, upotrebljen da bi sa prikazala bakterijska 6alija j

taj enzim kod prokariota, ali ne i kod eukariota, ukljucuju hromozom (npr. Escherichia co/t).Zapazite daje hromo

rifamicin i rifampicin, koji su posebno aktivni protiv Myco zorn E. coli dutine od 1300 mm I da je u okruzenju 6eliJe

bacterium tuberculosis (Poglavlje 45). Aciklovir (analog veliclne 2 JJm x 1 JJm; ovo priblizno odgovara pakovanju

50 m vata u kutiju od siblca. B Hromozomi su izuvijani

gvanina) fosforili~e se u celiji koja je inficirana herpes vi oko RNK jezgra, a zatim, C dodatno krupnlje nsmotsni

rusom. lnicijalna fosforilizacija obavlja se pod uticajem ki pomo6u DNK giraze (topoizomeraze II). Hinolonl I drug!

naze specificne za virus, tako da se stvara aciklovir trifosfat antibiotici uticu ns delovanje ovog enzima (Ivlodifikovano

koji deluje inhibitomo na DNK polimerazu herpesvirusa iz: Smith J T. 1985 In: Greenwood D, OGrady F (eds)

Scientific basis of antimicrobial therapy. Cambridge Uni

(Poglavlje 46). versity Press, p. 69)

RNK retrovirusa poseduje reverznu transkriptazu (vi

rusna RNK-zavisna DNK polimeraza), tako da se stvara
DNK kopija virusne RNK. Virusna DNK kopija integrise
se u DNK celije domaeina kao "provirus". Razliciti lekovi luju selektivno na bakterijski enzim, posto se on strukturno

(zidovudin, didanozin) fosforilisu se pod dejstvom celij razlikuje od enzima sisara. lzvesni citostatici, kao npr. dok

skih enzima u formu trifosfata i stupaju u kompeticiju sa sorubicin (str. 703) deluju na topoizomerazu II sisara.

odgovarajucim trifosfatima ceUje domaCina, znacajnim za

stvaranje provirusne DNK pod uticajem virusne reverzne Dlrekton efekt no somu DNK

transkriptaze. AlkiJirajuci lekovi stvaraju kovalentne veze sa bazama, sa

Citarabin (citozin arabinozid) primenjuje se u terapiji stojcima DNK i na taj naCin sprecavaju replikac~ju. Lekovi

malignih tumora (Poglavlje 50). Njegov trifosfatni derivat sa ovakvim dejstvom koriste se iskljutivo za terapiju ma

je snazan inhibitor DNK polimeraze u celijama sisara. Fo lignih tumora. Ovoj grupi lekova pripadaju derivati bojnih

skarnet inhibise virusnu RNK polimerazu vezujuci se za otrova p/ikavaca i nitrozour~ie (Poglavlje 50). Mitomicin

pirofosfatno vezno mesto. se takode vezuje kovalentnim vezama za DNK. Antimikrob

na sredstva ne ispoljavaju taj efekt.

Inhlbicljo DNK glraze

Na slid 44.6 prikazanaje pojednostavljena verzija delova DELOVI CELIJE KAO POTENCIJALNA
nja DNK giraze. Fluorohinoloni (dnoksacin, ciproOoksa CIWNAMESTA
cin, nalidiksinska kiselina i norOoksacin) deluju antimi
krobno preko inhibicije DNK giraze. Ovi lekovi su posebno MEMBRANA
efikasni protiv infekcija prouzrokovanih Gnun-negativnim J.>lazmatska membrana bakterijske celije je veoma sliena is
mikroorganizmima (Poglavlje 45, str. 647). Ovi lekovi de toj membrani sisara po tome sto se sastoji ad dvostrukog 627
-.. -'------,-~~-l
 r Dolaze(;!

daokslribonukleozid . ___
trlfosfat (l ~ \
,~,,...A{!.s
...:~~"
k

Slika 44.7 Shematskl dlja

gram DNK repllkacije koji poke
~ --,1 zuje inhlbitomo deJstvo neklh
T I
antlblotlka na DNK pollmerazu.
Matrica Nuklaotidl se dodaju, jed an po je
I
__ II dan, sparivanjem baza na izdvo
jeni lanac DNK - matricu. a zatim
Rifampicin i rifamlcin
se spajaju kovalentnim vezama u
inhlbiraju bakterljski
reakClli koju katalizuje DNK poli
enzlmi aclklovlr
meraza. Jedinice koje sa sparuju
inhlblra enzlm herpes
sa komplementamim rezlduama
vlrusai cltarabln
matrice sastoje se od baze, pove
inhlblra enzim coveka
zane sa SeCerom i tri fosfatne gru

~~~
pe. Zatim dolazi do kondenzacije
odvajanjem dve fosfatne grupe.
G A C Eiementl koji se dodaju na matricu
III II III prikazani su tamnijim bojama i pu
C T G A nim linijama (bold). (P. -fosfati; S.
sa(;er; A, adenin; T, tlmin; G, gva
nin; C. cltozin.)

Ergosterol ubrzava vezivanjepolienskih antibiotika (npr. nis

Slika 44.8 Primer efekta mutaciJa u DNK laneu sa
greikama u ocltavanju kodona I ugradnjom pogre
iinlh aminoklselina u protein (frameshlft mutation) ns
RNK i sintezu protelna Ove mutadje uklju()uju deleciju
baze iii ugradnju jos jedne baze (stvaranje vlska baza).
U prlkazanom primeru jedan citozin viska ugraduje se u
DNK matricu sa rezultatom da kada nastane iRNK. ona
Ima jedan gvanin viska, kao sto je prikazano kvadraticem
tamnlje bOje. Posledica je izmena tog i narednih kodo
na (kvadratici svetliJe boje), uz sintezu potpuno razl!citog
proteina, sto je pokazano razliMim aminokisellnama
(Leu umesto Phe, Ser umesto Leu ltd.) (G, ,gvanin; C,
cltozin; A, adenin; U, uracil).
sloja fosfolipida u koji su ugradeni proteini. lpak, OVU stmk:
turn lakse je unistiti kod pojedinih bakterija i nekih gljivica
nego kod sisara.
Polimiksini su antibiotici sa strukturom katjonskib deter
dzenata, koji selektivno deluju na bakterijske membrane. To
su peptidi koji sadrze i hidrofilne i lipofilne grupe odvojene
u molekulu. Reaguju sa fosfolipidima celijske membrane i
razaraju im strukturu; stoga deluju baktericidno (Poglavlje
45).
Celije gljivica, za razliku od ceJija sisara i bakterija sa
a diu veliku kolicinu ergosterol a u plazmatskoj membrani.
tatin i amfotericin; Poglavlje 47) koji deluju kao jonofore i
dovode do gubljenja katjona.
Azoli, kao sto je npr. itrakonazol, deluju fungicidno,
inhibirajuci sintezu ergosterola. Na taj nacin menjaju prOpu
stljivost membrane i aktivnost enzima membrane. Azoli ta
kode deluju i na Gram-pozitivne bakterije, pri cemu imje se
'lektivnost vezana sa prisustvo vecih nivoa slobodnih masnib
kiselina u membrani osetljivih organizama (Poglavlje 47).
DNK
Bleomicin, antikancersko sredstvo, prouzrokuje fragmenta
ciju niH DNK, po~to nastane veea kolicina slobodnih radika
la (Poglavlje 50).
INTRACELULARNE ORGANELE
Mikrotubule i/ili mikrofilamenti
Benzimidazoli (npr. albendazol) ispoljavaju antihelmintic
ko dejstvo veZ'llju6i se selektivno za tubulin parazita i na taj
naein sprecavajuci sintezu mikrotubula (poglavlje 49).
Vinka alkaloidi, vinblastin i vinkristin, predstavljaju an
tikancerske lekove. Oni remete funkcionisanje mikrotubula
za vreme deobe celija (Poglavlje 50).
HranlJive vakuole
Eritfocitna forma malaricnog plazmodijuma brani se hemo
globinom domacina, koji razgraduju pomocu proteaza smes
tenih u branljivim vakuolama parazita. Krajnji produkt, hem,

zatim se detoksikuje pomo6u polimerizacije. morokin pose
duje antimalanjsko dejstvo posto inhibise hem polimerazu
plazmodijuma (Poglavlje 48).
MISICNA VLAKNA
Izvesni antihelmintici deluju selektivno na misi6ne 6elije u
glistama (Poglavlje 49).
Piperazin deluje kao agonist hloridnih kallala, specific
nih za parazite, koji se otvaraju gama-aminobutemom kise
!inom (GABA) u misi6u nematoda. Na taj naein dolazi do
hiperpolarizacije membrane misi6nih vlakana i para!ize para
rita; avetmektini povecavaju propustljivost za Cl- u miSici
ma helminta, verovatno slienim mehanizmom dejstva.
Pirante) i levamizol deluju kao agonisti holinergickib
nikotinskih receptora u miSi6ima nematoda, prouzrokuju6i
kontrakciju pra6enu paralizom.
Od 1940. godine rezvoj lekova efikasnih protiv bakterijskih
infekcija, i istovremeno, bezbednih za primenu, unelo je re
volucionarne promene u medicinsku terapiju, i morbiditet i
mortalitet zbog antiinikrobnih bolesti dramaticno su smanje
ni. NaZalost, razvoj efikasnih antimikrs>bnih lekova pra6enje
pojavom rezistencije na te lekove. Ovo se mogIo i oeekivati,
jer principi evolucije odreduju da se organizmi genetski adap
tiraju na promene u okruZenju. Posto vreme za deobu bakteri
je iznosi manje od 20 minuta, u toku nekoliko ijasova stvon
se vise generacija, sto obezbeduje dovoljno sanse za evolucij
sku adaptaciju. Fenomen rezistencije name6e ozbiljna ogra
nicenja u pogledu raspolozivih opcija za medicinsku terapiju
mnogih bakterijskih infekcija. Rezistencija na hemioterapiju
moze se razviti i u protozoama i u visecelijskim parazitima
(videti Foley and Tilley, 1997; Martin and Robertson, 2000;
St. Georgiev, 2000), kao i u populacijama malignih celija
(tekst u Poglavlju 50). Medutim, u ovom poglavlju bite reei
o mehanizmima nastajanja rezistencije kod bakterija:
Rezistencija na antibiotike kod bakterija siri se na tri na
ijina:
prenosenjem baktcrUa izmedu razlicitib osoba
prenosenjem gena Zit rczistcncijl1 izmedu baktcrija (obie
no na plazmidima)
prcnoscl1jem gena rezistencije izrnedu genctskih elemc
nata unutal' baktcrijske cclije, na trallspozonima (transpo
zoni su definisani i objasnjeni i daljem tekstu).
Razumevanje mehanizama koji sudeluju u nastajanju rezi
stencij e na antibiotike izuzetno je znaijajno, kako za radonal
nu primenu ovih lekova u klinickoj praksi, tako i za razvoj
novih imtibakterijskih lekovil, radi izbegavanja pojave rezi
stencije. Jedrulod rezuItata izucavanja rezistencije .Ie otkriee
nove tehnike koja primenjuje R plazmide i gene rezistencije
za kloniranje strane DNK. Klonirrulje se uspesno koristilo 11
mnogim granama biologije, kao i u stvaranju bioloski aktiv
nih peptida od strane bakterija (npr. hormoni sisara).
GENETSKI FAKTORI ZA REZISTENCIJU
NA AN1'IBIOTlKE
HROMOZOMSKI FAKTORI: MUTACIJE
.Spontane mutacije gena u bakterijskoj populaciji vrlo su
retke .- desavaju se kod oko 1 na lO"-lOB celija po jednoj
6elijskoj deobi, a to je jednako verovatnoci da ce 1 celija na,
recimo, 10 miliona ceJija deobom dati k6erku celiju sa muta
cijom na odredenom genu. Medutim, posto infekciju izaziva
mnostvo bakterijskih celija, verovatnoca za mutaciju koja ce
dovesti do promene osetljivosti na lek od osetljivosti do rezi
steneije, velika je za pojedine bakterijske vrste, kao i za po
jedine vrste antibiotika. Na srecu, kod najve6eg broja bakte
rijskih vrsta i za najveci broj antibiotika, nekoliko mutaeija
ne moze da dovede do rezistencije. Ako izvesna infektivna
populacija bakterija sadrzi mutante rezistentne oa odredcni
antibiotik, prilikom izlaganja tom antibiotiku, mutant 6e ima
ti ogromne selektivne prednosti. Na srecu, u najvecem broju
sluijajeva drasticno smanjenje populacija bakterije pod dej
stvom antibiotika osposobljava prirodne odbrambene snage
domacina (prirodni imunitet) (videti Poglavlje 15) da se efi
kasno izbori sa patogenom. Medutim, to se nece desiti ako
je infekcija izazvana populaeijom mikroorganizama u kojoj
su svi clanovi rezistentni na lek.
Kod najveceg broja mikroorganizama, rezistencija koja
je rezultat hromozomske mutacijc nije od veceg klinickog
znaijaja, verovatno zbog toga 8to mutantni cesto poseduju
smanjenu patogenost; meoutim, klinieki je znacajna za te
rapiju meticilin-rezistentnih stafilokoknih infekcija (videti
u daljem tekstu) i za infekeije izazvane mikobakterijama,
posebno u tuberkulozi.
EKSTRAHROMOZOMSKI FAKTORI: PLAZMIDI
Mnoge vrste bakterija sadrze, osim hromozoma, ekstrahro
mozomske genetske elemente koj i se nazivaju pia.z.,nidii na
Rezistenc\ja na antikancerske lekove razmatra se u Poglavlju 50,
a rezistencija na antimala!ike u PoglavUu 48, 6. _2~9
______
 laze se slobodni u plazmi. Ovi genetski elementi, razliciti od
hromozoma, mogu se sami po sebi replikovati. Oni predsta
vljaju zatvoreni prsten DNK koji se sastoji odjednog iii vise
gena (500 i vise). Neki plazmidi nalaze se u malolD broju
kopija, dole drugi imaju mnogo kopija, zavisno od tipa; mo
gu6e je da jedna celija sadrzi vise tipova plazmida. Plazmidi
koji nose gene za rezistenciju na antibiotike ("r gen") zovu
se R plazmidi. Mnoge rezistencije na lekove poznate u kli
nickoj praksi nastale su preko plazmida. Nije poznato kako
nastaju ti gent.
PRENOSENJE GENA REZISTENCIJE
IZMEDU GENETSKIH ELEMENATA U BAKTERIJI
Transpozoni
Neki delovi DNK mogu biti prilicno lako preneti (premestiti
transpose) sa jednog plazmida na drugi iii sa plazmida na
hromozome iIi obmut. To je zbog toga sto se spajanje ovih
segmenata DNK, koji se nazivaju transpozoni, sa akceptor
skom DNK moze odigrati nezavisno od uobicajenog meha"
nizma homologe genetske rekombinacije. Za vreme spaja
nja, transpozon moZe da se replicira (stika 44.9), a rezultat
toga je pojava njegove kopije u molekulu DNK donora i
akceptora. (Transpozoni, za razliku od plazmida, ne mogu
da re.pliciraju sami za sebe; tavise, Innogi transpozoni se ne
repliciraju za vreme prenosenja). Transpozoni mogu da nose
jedan iIi vise gena rezistencije (videti dalji tekst) i mogu "sto
pirati" na plazmidu neku novu bakterijsku vrstu; cak i ako
plazmid nije u stanju da se replicira u novom domacinu, tran
spozon moze da se premesti u hromozom novog domacina
Hi u njegov sopstveni plazmid. Ovo, verovatno, uslovljava
siroku distribuciju izvesnih gena rezistencije na razlicitim R
plazmidima, izmedu razlicitih bakterijskih vrsta.
Slika 44.9 Primer transfera i repllkaclje trans po
zona (koli moze da nosl gene rezistentne na antlbi
otlke). A Ova plazmlda, a i b, pri eemu plazmid b sa
dri! transpozon (oznaceno tamniJom bojom). B Enzim
kodiran od strane transpozona cepa DNK i donor$kog i
ciljnog plazmida, a s ciljem stvaranja "kointegrata" (spo
jeni plazmidi). Tokom ovog procesa dolazi do replikacije
transpozona. C Enzim kodiran od strane transpozona
"razdvaja" kotntegrat. D Oba plazmida sada sadrie DNK
transpozona.
~o
Kasete i integron! gena'
Otkrice plazmida i transpozona ne upotpunjuje spisak melta
nizama koje je prirodna selekcija obezbedila da bi pomutila
nade mikrobiologaJhemioterapeuta. Rezistencija - i to ona na
vise lekova istovremeno (multidrug resistance) - moZe da se
prenosi i drugim pokremim elementima: genskim kasetama
(jos jedan misteriozan izraz u terminologiji geneticara - bal<
teriologa), koje sadrZe gene rezistencije spojene za malo me
sto prepoznavanja. Nekoliko kaseta moze biti spojeno u pake
te kaseta (multicassette array), koji, opet, mogu da se ugrade
u vecu mobilnu jedinicu DNK, nazvanu integron. Integron
(koj i moze biti deo transpozona) FrZi gen za enzim integra
zu (rekombinazu) koja spajaka~etu(e) na jedinstvena mesta
na integronu. * Sistem: transpozon! integron / paket multirezi
stentnih kaseta omogucavaposebdo,brzo i efIkasno prenose
nje rezistencije na vise lekova izmMu genetickih elemenata
bakterija (i izmedu bakterija i plaztrlicla, videti dalji tekst),
PRENOSENJE GENA REZISTENCIJE /
IZMEDU BAKTERIJA
. Prenosenje gena rezistencije izmedu bakterija iste vrste i raz
liCitih vrsta od osnovnog je znaeaja za sirenje rezistencije
na antibiotike. Poznata su tri mehanizrila za'ovo prenosenje
gena: konjugacija, transdukcija i transformacija.
Konjugacija
Konjugacija se odvija u medusobnom kontaktu bakterija.
Za vreme tog kontakta, hromozomska i ekstrahromozomska
DNK prenose se sa jedne bakterije na drugu. Ovo je glavni
mehanizam sirenja rezistencije. Sposobnost za konjugaciju
zapisana je u konjugativnim plazmidima; to BU plazmidi koji
sadde gene za prenos informacije, koja je npr. u koliform
nim bakterijama predstavljena kodom za stvar.anje, od strane
bakterije domaeina, povrSinskih proteina u vidu tubula koje
povezuju dye celije: polnih filamenata (sex pili). Konjuga
tivni plazmidi tada prelaze sa jedne bakterije na drugu, koja
najcesce pripada istoj vrsti. Mnoge Gram-negativne bakteri
je i izvesne GraIJl-pozitivne bakterije mogu da se konjuguju.
Izvesni plazmidi prolaze barijeru izmedu vrsta i posto prihva
'taju jednog domacina za drugim, sugestivno se opisuju kao
promiskuitetni plazmidi. Mnogi R plazmidi mogu biti konju
gativni. Nekonjugativni plazmidi, ako koegzistiraju u celiji
"donoru" sa konjugativnim plazmidima, mogu se usput pre
neti lz jedne bakterije u drugu sa konjugativnim plazmidima.
Prenosenje rezistencije konjugacijom znacajno je u populaci
jama bakterija koje se obicno nalaze u visokimkoncentracija
ma, kao ~to je slucaj u gastrointestinalnom traktu.
Transdukcija
Transdukcija je proces pomocu kojeg se plazmidska DNK
inkorporira u bakterijski virus (ili fag) i prenosi izmedu bak
terija iste vrste. To je relativno neefikasan naein prenosenja
genetskog materijala, ali postoje cmjenice daje i ovaj nacin
Pored toga, postoje elementi slicni kasetama koji mogu odredivati
patogenost.
prenosenja rezistenc\je znacajan u klinickoj prak:si u preno
senju rezistencije izmedu sojeva staiUokoka i izmedu sojeva
streptokoka.
Transformacija
Kodmalog broja vrsta, bakterija moze, pod prirodnim uslovi
ma, da se transformise prellzimaju6i ogoljenu DNK lz svoje
okoline i inkorporiraju6i je u svoj genom preko uobicajenog
mehanizma razmene (cross-over). Ovo je moguce jedino ka
da nova DNK dolazi iz celije koja pripada i8tOj iIi veoma
sliCnoj vrsti kao i 6elija domacina. Transfbrmacija, verovat.
no, nUe znacajna za rezistenciju kao klinicki problem.
BIOHEMIJSKI MEHANIZMI NASTAJANJA
REZISTENCIJE NA ANTlBIOTlKE
STVARANJE ENZIMA KOJIINAKTIVISU ANTIBIOTIK
Inaktivacija p-Iaktamskih antibiotika
Najznaeajniji primer rezistencije koja nastaje enzimskom
inaktivacijom leka je rezistencija na ~-laktarnske antibioti
ke. Enzim se naziva beta-laktamaza. Qna otvara beta-laktam
ski prsten penicilina i cefalosporina (videti Poglavlje 45).
UkrStena rezistencija izrt?edu dYe vrste peniciUna nije potpu
na jer izvesne beta-laktanlaze imaju afinitet za peniciline, a
neke druge za cefalosporine.
,;,',<,', " , ' , -". " -','
>L'~>,~ez~.;:~cRj:ri:,antIJ,i(ltik~i ..
t! ;. 'i; .
. . {.~~tencljau.~akteri~lwj.pgt@~9IjirnO~~.~.~,~,siri.fi~ !sgia .se~t~~~l'.!~E~!~l!19im !2i$YW1.fbl<;~k(l~QXflm:,lJPmix~:"
.. ';~riOJa6ina: .. e,,,a:drugUO~()b~P0rrlecll:~kt~riJEllsa "
~?.rll()?.4,;plazl11idai~~;i~d.Q()g ,
r9mp:!:9:m)'pomop~trarlsP()~ona; .
,:pi~1f1I~i .su~ks~ahromozomsklgenetickielementC'k6ji ..
"mogu'riezavisnodase.fePllkU)U) koji '.r)1oguda.prenose
genekqjiry()seilnfOrrnacijuo' rezlstencljl .naantlbiotlke
'(r.gelii)'.
.'~aj4naOajRljfm~t6d>prenosen)ar~gena .sajednenadru~
'gup~~erlju~dlg~Va se po.m()C4..~~LligatlYnl!LeI.i!;mldElJ
kojimogudaprouzrokuJu .da;pakterijastvol'LtubuskoJIJe'
:povezuJe.sadrLlg()I11'bakte~ijom;" kro~ taJti.1bus' moiese
'prenet!kOl1jugatlvniplazmldl.drugi. plazmidl:
, ____: ,,' - _ ,,,-",, : '.'. ', __>:_::;.>,:-:.
~ ~_M ,._, -:
<Manje uobic~jen;nacjn zaprenol3enje rezlstencije Je tran
sqlJkcUa,'tj.tral1smisij~Jeq.n0g.~-Qena.k()ji . nosjpl~zmjd u
.. ,b~~erijll,POrn96U:~!!kterijskog~i,rusa (fa.Qa) ... . ' . ! ' "
5I1!!nspo~()nL,~Ud!?lloviDI';JK kojilllpgu bltl prenetisaJlitd
'I199P}~~mlqfln~d:l1lgi,kao 1~l:Iplazmldanahromozom
lobml.llo.\l'ja'Primer, Jedan transpozon k?Ji nosl r-gen u
. jednornplazmldu,nosiinformaclju za enzlme koji dovo-
;d~i(lol~t~~~clje~ogpl~!Tli~~~ clrllgl plazmid,.Bzatlrp
. ~()I~b(!g.rijiOQyOgraz.dv,jarja.orOkbm oV9gprobe.s~ d~ ..
<1~.2:i~l) ,. ....!I'GlI1~R()h?I1~takoda6e konacnooba
. ,:p.I~~rl1f,JjJram;;RPzon~~/,.genom. .'.. .
Stafilokoke 8U najvaZnije bakterije koje stvaraju ~lakta
mazll i geni koji kodiraju informaciju za ovaj enzim nalaze
se na plazmidu koji 8e mo:r..e preneti transdukcijom. Enzim
je u stafiJokokama inducubilan (t.j. njegova sinteza se odvi
ja sarno u prisustvu odgovarajuceg antibiotika), ali neznat
ne, subinhibitome koncentracije dovode do derepresUe gena
j rczultiraju u 50-80 puta vecem stvaranju enzima. Enzim
je u stanju da prolazi kroz ornotae (zid bakterije) ida inakti
vise molekule antibiotika koji se nalaze U okolini. Ozbiljan
klinicki problem, koji nastaje zbog rezistencije stafilokoka
na antibiotike usled aktivniosti ~-laktamaze, bie je razlog
za pronalaZenje i razvijanje polufintetskih penicilina (kakav
je meticiIin) i novih p-laktamsklhantibiotika (monobakta
mi i karbapenemi). Ovi antibiot~i ni8U osetJjivi na ~-lak1a
mazu, a izvesni cefaiosporini (n~\.\cefamalldol) manje su
podlozni inaktivaciji od strane OVO& enzima (medutim. treba
pogledati dalji tekst za "meticilin-reiistentne stafllokoke").
Gram-negativni mikroorganizmi mogu, isto tako, da stva
raju ~-laktarnazu, koja je znaeajan faktor za razvijanje rezi
stencije ovih bakterija na polusintetske beta-laktamske anti
biotike sirokog spektra.. Beta-laktamaza u Gram-negativnim
bakterijama moze biti determinisana kako hromozomskim ge
nima, tako i genima plazmida. U prvom slucaju, j3-laktamaza
je inducibilna, au drugom slueaju ovaj enzim se stvara bez
prisustva antibiotika (konstitutivna ~-laktamaza) i zaddava
se vezana za mesta na celijskom zidu, spreeavajuci pristup
leku do membranskih meta dt::jstva. Ovaj enzim ne moZe da
inaktivise lek u spoljnoj sredini. Mnoge od ovm ~-laktamaza
kodiraju transpozoni, a neke od njih nose takode determinan
te rezistencije na mnoge druge antibiotike,
Inaktivacija hloramfenikola
IDoramfenikol itli!knyik hlm:!lmfenikol
~~~'"
.a=iJtt:allsfeta~
!liI!,",l!!-,~Qj . Qr!!.ll~Z!tixni1:!~QllLtqli~I!t,,,9f;11 .. I'f;zillt~!!<::,il.
.!!.l!~ij>SL\L~il......U Gram-negativnim bakterijama en
zim se stvara konstitutivno, sto podize nivo rezistencije pet
puta u poredenju sa Gram-pozitivnim bakterijama, u kojima
nastaje inducibilna p-laktamaza.
Inaktivaclja aminogllkozida
Al1JjnaglilfQ;jiL!}ll!Mti:viSu.;9..:'ifJ;~ij:9D.l.,~.
. ~S~~ Enzimi odgovorni za ~ve oblike inaktivacije
aminoglikozida nalaze se, kako u Gram-negativnim, tako i
u Gram-pozitivnim mikroorganizmima. o'en.Ztu:ezistencij,t\
.n~lazLse.JlglaYno.m" n!.l;I!J~<liIn(ll . . (lJ~2.~j~Y..~''!l.il!.Ii.9j.y',!!,
::ig~:q.gfjkQ.Y.an,je . .na.. .tral1sp~zerum.a.
PROMENA MESTA OSETLJIVOG
NA LEK III MESTA VEZIVANJA LEKA
Protein na 30S subjedinici ribozoma, za koji se vezuju ami
noglikozidi, moze biti izmenjen zbog hromozomske mutaci
je. Promena mesta vezivanja proteina na 50S subjedinici, ko
ja se odigrava uz ucesce plazmida, lezi U osnovi rezistencije
na eritromicin i smanjenog vezivanja ftuorohinolona zbog
tackaste mutacije (point mutation) DNK giraze. Qsnova re- 631
_.__. _ - - j
 zistencije na rifampicinnalazi se u promeni DNK-zavisne
lL~ polimeraze; ova promena determinisana je hromozom
skom mutacijom.
Osim rezistencije na fJ-laktame zbog stvaranja p-Iakta
maze (kao sto je vee opisano), neki sojevi S. .oureus postali
su rezistentni cak i na neke ~-laktame koji se ne inaktivisu
u znacajnoj meri pod uticajem ~-laktamaze (npr. meticilin),
zbog ek.'lpresije dodatnogproteina koji vezuje ~-laktame, za
koji informaciju sadrzi mutirani hromozomski gen.
SMANJENA AKUMULACIJA ANTlBIOTIKA
U BAKTERIJI I .'.. . RrorYi~~~ehiiffiskb~:puta,.ript?~i~ldof6Iair~~uktBi~'K91
Znacajan primer smanjenja akumulacije leka je rezistencijJ
na tetracikline koja se prenosi plazmidima, kako kod Gram- \ \
pozitivnih, tako i kod Gram-negativnih bakterija. Geni rezi \:
stencije u plazmidima odreduju kod za inducibilne proteine ~"veznog proteina (~-lactam-binding protein) (videti prethod
na membrani eelije, koji stimulisu energetski-zavisan efluks .' ni tekst), cime se stvara rezisiencija na meticilin, S. aureus
tetraciklina. Na ovaj naein, razvija se rezistencija na tetraci moze takode ispoljavati rezistenciju na sledece antibiotike:
kline. Ovaj tip rezistencije je vrio cest i smanjio je primenu
tetraciklina u humanoj i veterinarskoj medicini. Rezistenci
ja sojeva S. aureus na eritromicin i na druge makrolide, kao
i na fluorohinolone moze biti, takode, rezultat energetski
zavisnog efluksa. Pored toga, u poslednje vreme pokazalo se
da inhibicija sinteze "porina", koja se prenosi plazmidima,
moze da smanji ula.zenje hidrofilnih antibiotika kroz ove vo
dom oblozene kanale u spoljasnjoj membrani.
Promena propustljivosti koja je rezultat hromozomskih
mutacija, ukljucujuci tu i polisaharidne komponente spoljas
nje membrane Gram-negativnih bakterija, moze biti uzrok
za pojavu rezistencije na ampicilin.
Mutacija komponenata omotaCa (zida) bakterijske celi
je moze da smanji akuillulaciju aminoglikozida, fJ-laktama,
hioramfenikoia, peptidnih antibiotika i tetraciklina.
STVARANJE NOVIH PUTEVA KOJIMA SE ZAOBILAZI
REAKCIJA NA KOJU DELUJU ANTIBIOTICI
Rezistencija na trimetoprim je rezultat sinteze dihidrofolat
r;;xiuktaze koja se prenosi plazmidima. Rec je 0 enzimu koji
poseduje veoma mali iIi nuIti afinitet z~!itrimetoprim. Ova
rezistencija se prenosi transdukcijom i mg~e da se sid pomo
eu transpozona.
Rezistencija mnogih bakterija na sulfonamide posJedica
je stvaranja forme dihidropteroat sintetaze koja ispoljavama
Ii afinitet za sulfonamide, a neizmenjen afinitet za PABA.
U bakterijama koje prouzrokuju ozbiljne infekcije nalaze
se plazmidi sa genima rezistencije za sulfonamide i trime
toprim.
SADASNJI STATUS REZIS'fENCIJE
BAKTERIJA NA ANTIBIOTIKE
Najizrazitiji razvoj rezistencije zabelezenje kod stafilokoka,
ciji su pojedini sojevi postali rezistentni na sve raspolozive
antibiotike. Osim rezistencija na izvesne fJ-laktamske anti
,2 biotike usled inaktivacije ~-laktamazom i stvaranja novog
nastaJanJa re;l:lstenciJe.
.St~aran)~enzima ko)i inaktivis li ,antieiOtl~e,!kao ':H~r.st\l~'
... . ~anje~~laktamaze kojaina~tiviSe penidili?e'.,acetltranste
'. razekojalnaktivise hloramfenikol, kinaZ'aidrugihenzill1a
koji inaktivis(Jaminoglikoziq~. . . .... . . .'
,. ~:;Prorl1~names~!'l veziV~jafk!\dMoS~;desl'lvelu~rnil1ogli
.">1:".,}.F..
rkOzidirri8,'erttrorniclnu, penICilinll;' ....'
Redukbija preuzimanja leka Ujb8kteriju;'npr;te~a'cikllna:
.ja postaje flf)()setIJIY~natrim~~9prlrn; .... ... . .
na strept~micin (zbog promene ciljnog mesta koja je od
redena hromozomima);
na aminoglikozide, uop~te (zbog promene ciljnog mesta i
stvaranja inaktiviiuceg emma odredenog plazmidima);
na hloramfenikol i makrolide (zbog enzima odredenih
plazmidima);
na trimetoprim (zbog stvaranja rezistentne forme dihi
drofolat reduktaze koju kodiraju transpozoni);
na sulfonamide (zbog poveeanog stvaranja PABA odre
denog hromozomima);
na rifampicin (kako se pretpostavlja, zbogpovecanog
efluksa leka odredenog hromozomima);
na fuzidinsku kiselinu (zbog smanjenog afiniteta cilj
nog mesta odredenog hromozomima iIi smanjene propu
stljivosti za lek koja je odredena plazmidima);
na hinolone, na primer eiprofloksacin, norfloksacin
(zbog smanjenog preuzimanja leka odredenog hromozo
mima).
Infekcija ovim mikroorganizmima, nazvanim "meticilin
rezistentni sojevi Staphylococcus aureus" (methicillin-resi
stant Staphylococcus aureus - MRSA), postale su ozbiljan
problem, posebno u bolnicama gde se infekcije koje izaziva
MRSA mogu brzo pro~iriti medu starijim bolesnicima imi
teskim bolesnicima, kao i mOOu pacijentima sa mama iii
opekotinama. U velikom broju bolnica, hirurska odeljenja
su morala bid zatvorena zbog velike ucestanosti infekcije
medu bolesrucima. Do skoro je glikopeptidni antibiot~
~ bio poslednja rezerva protiv MRSA. Medutim,
1997. godine izvesni sojevi MRSA, izolovani iz bolnickog
materijala u SAD i u Japanu: pokazali su smanjenu osetlji
Noble et al. uspeli su da prenesu visoku rezistenciju na vanko
micin, sa enterokoka na stafilokoke. Ukoliko bi se ovo desilo u
klinickim uslovima, do~lo bi do katastrofe. Neki mikrobiolozi su
predloZili da se sam Noble i njegovi saradnici sterilisu u autoklavu.
(Noble W C 1992 FEMS Microbiol Lett 72: 195-198)
 naslednu rezistenciju na rnnoge antibiolike, a lako mogu po
stati rezistentne i na druge antibiotike pl'eko plazmida i tran
spozona koji prenose odgovarajuee gene za rezistcnciju; ova
(multldrug fesistanc~)
rezistencija lako moze biti prencta nn patogenc e:l1terokoke.
Enterokoke, vee multirezistcntne, u poslednje vreme
Mnoge patogen~ bakterije razvil~ suri;!zistElncljuna anti
biotike kojise.obicQo upotrebljavaju;na primer: . razvile su rczistenc~ju i na vankomicin. Ova rezistendja se
..,.. n!:lkLl;lojevLstafUokoka i. enterokoka.fezil;ltentnisuma postize, verovatno, zamenom dye poslednje aminokiseline,
prakticnOsve)avremeneantibiotike ,prieamu se rez kao sto je, D-Ala-D-Ala sa D-Ala-J.)-laktatom u peto~lanom
Istencija.prenQsjJransPo:ZOnirnaillli~la~l~ilJ1a;;~~i aminokiselinskom lancu koji je vezan za N-acetilglukoza
organiZrTlimOg~izazvatioPE3sne.ip.~kticno.~e~eOI~~ ........ min- N-acetilmuraminsku kiselinu (G-M) u prvim stupnje
'. in.t.~a. h. . .O.J.!p. i.P. .I.ln.J.3....in.f.ekciJe
....'.. . . .. . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .< ............. ,....................................... virna sinteze peptidoglikana (videti sliku 44.3 i poglavlje
.-c.. . ~eki . ~evi . MY~obaote.rlum tuber:ulof/s.postalis~rez~ .. . . 45). Ovo postaje najznacajniji problem za hospitalizovane
. lst~nt~l.n~y.~61n~~n~I:~ber~ul~tlkafy.. .jH:','.. . . .
bolesnike, Posebnu brigLl zadaje mogucnost prenosenja re
zistencije na vankomicin sa enterokoka na stafilokoke, jer
ove bakterije koegzistiraju u digestivnol11 sistcmu IS10g bo
lesnika.
Stavise, mnogi drugi patogeni mikroorganizmi razvijaju
iii vee poseduju rezistenciju na obicno koriscene antibioti
ke:" Na ovoj listi nalaze se, izmedu ostalih: Pseudomonas
Yost na ovaj 1ek. Rezislencija na vankomicin se verovatno
aeruginosa, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneu
razvija spontano. Ovo ima nesumnjive posiedice, ne sarno
za nozokomijalne infekcije koje izaziva MRSA. Mislilo
moniae, Neisseria meningitidis, Neiseria gonorrhoeae, He
se da je bakterija rezistentna na antibiotik opasna samo za
mophilus injluenzae, Hemophilus ducrey, kao i Mycobacte
rium, Campylobacter i Bacteroides spp, (videti: Jacobi and
teske, hospitalizovane bolesnike zbog toga sto bi nasledno
Archer, 1991). Izvesni sojevi M tuberculosis u stanju su da
opteretenje genima visestruke rezistencije mogio smanjiti
izbegnu svaki antibiotik u klinickom arsenalu, tako da tuber
virulenciju; medutim, sada se zna da su sli~nj spektar i uce
kuloza, nekada le~ena sa znacajnim uspehom, sada izaziva
stalost oboljenja izazvanih sojevima stafilokoka rezistentnih
vecu smrtnost u svetu od malarije i AIDS zajedno.
i osetljivih na meticilin:
U toku su ekstenzivmi nastojanja istraZivaca u mnogim
U nekoliko poslednjih gomna enterokoke ubrzano razvi
drzavama da pronadu antibiotike eflkasne protiv sve veeeg
jaju rezistenciju na rnnoga hemioterapijska sredstva iposta
broja multirezistentnih bakterija, a nekoliko novih potenci
ju druge po znacaju kao intrahospitalni patogeni mikroorga
jalno eflkasnih jedinjenja je vet dobijeno (videti: Bush and
nizmi. Nepatogene enterokoke prisutne u crevima poseduju
MacieIag, 2000); medutim, priroda je obelarila mikroorgani
zme davolski efektivnim adaptabilnim mehanizmima da iz
beguu atak lekova, tako da treba ubrzati nastojanja da se ovi
Nozokomijalne infekcije BU one koje se dobijaju u bolnici (intra
mehanizmi savladaju.
hospitalne).

Podaei sa Islanda pokazuju da au sojevi pneumokoka rezistentni

na vise antibiotika i ani koji pokazuju osetljivost jednako virulent

ni; u JuZnoj Africi, mortalitet zbog meningitisa izazvanog metiei

Potrebno je naglasiti da je jedan od razloga za izostanak pobede
lin-rezistentnim sojevima pneumokoka bio je veei nego kod sojeva
nad neprijateljskim mikroorganizmima neopravdano cesta i preko
osetljivih na penieilin.
merna primena antibiotika

REFERENCE I DODATNA LlTERATURA

Amyes S-G-B 200 I Magic bullets, lost horizons: the rise and fall ofantibiot Croft SoL 1997 The current status of antiparasite chemotherapy. Parasitol
ics. Taylor and Francis, London (Provokativna knjiga bakteriologa so ogy 114: S3-815 (Sveobuhvotan pregled savremenih lekovo za infek
velikim iskustvom na poliu rezlslencije I genetlke. On smalra da ukoliko eye prolozoama, kokcidijama i helmintirna sa smernicamll za buduce
se ne reSi problem rezlstencije na antibiotike II sledeclh nekollko godlna lekove)
"skliznucemo dub(je u bezdan nekonlrolisane Infekcije ") Foley M. Tilley L 1997 Quinoline antimalarials: mechanisms of action and
Bush K. Macielag M 2000 New approaches in the treatment ofbaclerial in resistance. Int J Parasito127: 231-240 (Dobar. kralak pregled: kari8ne
fections. Curr Opin Chem Bioi 4: 433-439 (Konclzno razmatranje no sheme)
vih anlibakterijskih lekova k~ji 8U u 1/ iii III/az! iii su vee registrovani) Hawkey PM 1998 The origins and.molecular basis of antibiotic resiStance.
Courvalin P, Trieu-Cout 2001 Minimizing potential resistance: the molecu Br Med J 7159: 657-659 (Salet pregled reziste/lcije: korisni,jednostav
lar view. Clin Infect Dis 33: 8138-8146 (Prlkazuje potencija/ni dopri ni dllagrami. Ovojejedan od 12 radovalclanako 0 rezislenc{ji u ovom
nos molekularne biologije II preveneiji Jirenjo rezistentnih bakterija) fzdanju casopisa) _6..3~~3___.. .~.
 POGLAVWE5:1EKOVI KOJI SE KORISTE ULECENJU INFEKCIJAJ
Jacobi G.A, Archer G-L 1991 Mechanisms of disease; new mechanistnsof
bacterial resistance to antimicrobial agents. N Engl J Med 324: 601
602
Jones M-E, Peters E et al. 1997 Widespread occurrence of integrons causing
multiple antibiotic resistance in bacteria. Lancet 349: 1742-1743
KnodleI' L-A, Celli J, Finlay B-B 2001 Pathogenic trickery: deception of
host cell processes. Mol Cell BioI 2: 578-588 (Razmatra varke kojima
bakterije pribegavqju da bi omeie iii b/okira/e norma/lie pl'oeese u celi
ii dornaCina: imilaeija Uganda za reeeptore celiie domaCina iii signalne
puteve. Korisna lis/a primera)
Levy SoB 1998a Antibacterial resistance: bacteria on the defence. Br Med J
7159: 612-613 (Pogled na rezistenciju sa stano vista bakterije. avo je
jedan od sedam uvodnih komenJara'na temu rezislencije u ovom ~da
nju casopisa)
Levy SoB 1998b The chal1enge of antibiotic resistance. Sci Am March: 32
39 (Jednostavan. jasa'1 pregled eksperta u toj oblasti; odlicne sheme)
Martin R-J, Robertson A-P 2000 Blectrophysiological investigation of an
thelmintic resistance'! Parasitology 120(suppl): S87-894 (Koristi elek
trojiziolosku (patch-c{qmp) tehnlku u cilju ispi/ivanja jonskih kanala
rezisten/nih i osetljivlh ne..,matoda) .
Michel M, Gutman L 1997 Methicillin-resistant Staphylococcus aureus and
vancomycin-resistant ent~rococci: therapeutic realities and possibili
ties. Lancet 349: 1901-1906 (Dobarpregledni ,!Janak; korisne sheme:
predlaie sheme za medicinsko zbrinjavanje In/ekcija izarvanih rezistent
nim organizrnlma)
34
..
Recchia GD, Hall R-M-1995 Gene ca.ssettes: II. new class of mobile element
Microbiology 141: 3015-3027 (Detaljan pregled)
St Georgiev V 2000 Membrane transporters and antifungal drug resistance.
Curr Drug Targets.J: 261-184 (Razmatra razli6ite aspekte rezistencije
na vi.e antibiotika - l,,/DR kod patogenih .mjeva gljivica u kontek.I/';
rarvojcllekova usmerenih nQ ciljno ffJesto)
Tabaqchali S 1997 Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus: apocs
Iypse now? Lancet 350: 1644
Tan Y-T, Tillett,D-J, McKay I-A 2000 Molecular strategies for overcoming
antibiotic resistance in bacteria. Mol Med Today 6: 309-314 (Saiet cia
nak itkome se daje pregied slrategiia II karW:e'liu novijih sazllO'lia 11
molekularnoj blologiji u razvoju navih lekova kojl bi savladali reziSlen'
ciju. Korlstan tumae znaeajnih pojmova)
Van Belkum A2000 Molecular epidemiology of methicilln-resistant 8taphv
lococcus aurcus strains: state of affairs and tomorrow's possibilities.
Microb Drug Resist 6: 173-187
Walsh C 2000 Molecular mechanism& that confer antibacterial drug resist
ance. NaljJre 406: 775-781 (Odlfean pregled ukome se u glavnim Gna
ma daju mehanizml dejs/va antibiotika i bakeriiski manevri vezani Z/1
rezistenciju. Vrlo dobre sheme)
ZasloffM 2002 Antimicrobial peptides of multicellular organisms. Nature
415: 389-395 (Provokativan clanak 0 potentnim antirnikrobnirn peplidi
ma sirokog spektra kqji se nalaze u iivotinjskom i bi(jnom organizmu
koji se koriste II odbrani odmikroba. Smalra se da koriscenje ovih pepti
da moie bitijedan od odgovora na problem rezistencije na antibiotike)
 Antibakterijski lekovi

dejstava pokazone su u tobeli 4S.1. Ve6ina osnovnih

oboljenja izazvanih pomenutim orgonizmima dati su
u tobell 45.1 ali treba rozumeti do ovi organizmi mo
f

gUi U odredenlm uslovima, izozvafi i druga patoloSka

stanja.

c. .....<:;<;~:"

~ t\~)~i';:i;' " U tabeli 45.1 mnogi organizmi klasiftkovani su iIi kao

Grampo~itivni i1i kao Gram-negativni. Ovakva klasiftkaci
. AntltnlkrObrillek()v ja zasnovana je na razIiCitom reagovanju celije u prisustvu
pr()teilla~~IJ~., . specificne kombinacije boja. Gram-pozitivni i Gram-nega
..;:...TetrQCikHnI .. 64~'i'i'?i;:'("' tlvni organizmi se vi~estruko razlikuju (ne samo u strukturi
.' -'Hloramie.nl\<OI,644 .'.\.' ce1ijskog zida), ~to ima uticaj na mehanizam dejstva antibi
~AmlrJ9QIIl<QzldJ :'64ts< . . . . . otika.
-MokfolldI 1,i,'646 ...,' Celijski zid Gram-pozitivnih organizama relativno je
~\str~PtQgrQrrlinl:i646 '. jednostavne grade, 15-50 nm debljine. Sadrfi oko 50% pep
. '-:-li.l'lkozamldl' 646 tidoglikana (videti str.623 i sliku 44.2), oko 40-45% kiselih
:.' ()~alciZidononI6t17 polimera (koji na celijskoj povrsini postaje visokopolaran
-Fuzidlnska klselina 647 i nosi negativno naelektrisanje) i oko 5-10% proteina i po
lisaharida. Jako polarni polimerski sloj utice na prodiranje
Antlmikrobnl lekovllnhlbltori
jonizovanog molekula i favorizuje prodiranje pozitivno nae
topolzomeraze II 647
lektrisanihjedinjenja (npr. streptomicin) u eeliju.
..,Fluorohinoloni 647
Celijski zid Gram-negativnih organizama mnogo je slo
OstaliantImlkrobnllekovl 648 zeniji. Spoljasnji deo plazmatske membrane okruzuju:
Lekovl.protlv. mlkobakterlja .,' 649
- Lekovi koJlse korIste.u terapIJI tuberkuloze649 periplazmatski prostor, koji sadrZi enzime i druga jedi

-Lekovl koJI se primel'lJuju prQtlvlepre 651 njenja;

Moguei novi antipaktE\lHjslq lekovi 652

peptidoglikanski sloj, 2 nm debljine, koji cini 5%) mase

celijskog zida; cesto je vezan za lipoproteinske moleku

Ie koji su usmereni put spolja;

spoljasnja membrana, sastoji se od lipidnog dvosloja,

veoma slicnog plazmatskoj membrani; on saddi protein

ske molekule i sa unutrasnje strane ima lipoprotein koji

je vezan za peptidoglikan;

slozeni polis~haridi koji stvaraju vazne komponente spo-

Dataljna klaslflkaclja bakterlja od medicinskog zna
caja nlje zanimlJlva za ovu knjigu. Ipak. krotok spisak .
uoblcajenih lIiIi veoma vaZolh mlkroorgonlzama, uzroc
nika bolesti, dot je u fabeli 45.1. Pojedilil hemiotero
pilski lekovi rozmotroni $U ukratko u ovom poglavlju,
a osnovne Indlkaclje njlhovlh glavnlh antlbakterllsklh
Ijasnje pomine; oni se razlikuju kod razlicitih vrsta bak
terija i glavne su determinante antigenosti organizma,
Siozeni polisaharidi sacinjavaju endotoksine, koji, in
vivo, pokreeu razlicite aspekte inflamatomih reakcija,
aktiviraju komplement, \lZrokuju groznicu i dr. (videti
Poglavlje 15). Osim toga, p,!stoje proteini u spoljMnjoj 635
 .PO<;I.AVUE5: lEKOVl KOJISE

I' .
Tabela4S.1 OpSt! izbor antiblotlka protlv uobleaJenlh I vainlh mlkroorganizama' "
Mikroorganizmib Antibiotic! prvog Izbora c Antibiotic! drugog Izbora c
Gram-pozitive koke
Staphylococcus (pustule. inficirane rane ltd.)
KOJ! ne proizvodi j3-laktamazu Benzilpenicilin (penicilin G) Cefalosporini iii vankomicin
iii fenoksimetilpenicilin (penicllin V)
Koji proizvodi /3-laktamazu Penlcilini otpom! na /3-laktamaze Cefalospor!ni iii vankomicin,
(npr. flukloksacilin) iii makrolidi iii hinoloni
Meticllin-rezistentni Vankomicln gentamicin rifampicin Kotrimoksazol iii ciprofloksacin
iii makrolldi fuzidinska
kiselina iii rifampicin
Meticilin/vankomicin rezlstentni Kvinupristin/dalfopristin iii linezolld
Streptococcus, hemoliticki tip Benzilpenicilin iii fenoksimetilpenicilin Cefalosporini iii makrolidi
(septicke infekcije npr. bakteriemija, aminoglikozidi iii vankomicin
sarlah, sindrom toksicnog soka)
.,." Enterococcus (endokarditis) Benzilpenlcilin + gentamicin Vankomicin
Pneumococcus (pneumonija) Benzllpenicllin iii fenoksimetilpenicilin Cefalosporini
. iii ampicilin iii makrolldi
Gram.negatlvne koke
Moraxella catarrhalis (sinuzitis) Amoksicilln+klavulanska kiselina Ciprofloksacln
Neiss(f!ria gonorrhoea8 (gonoreja) Amokslcilin + klavulanska klselina Cefotakslm ill hinoloni
..
iii ceftriakson
Neisseria menlngitidis (meningitis) Benzilpenicllin . Hloramfenikoilli cefotaksim
IIi minociklin
Gram pozltivne baeili
Corynebacterium (difterija) Makrolidi Benzilpenicllin
Clostridium (tetanus, gangrena) Benzilpenicilin Tetraciklini iii cafalosporini
Listeria monocytogenes (retki Amoksicilin aminoglikozidi Eritromicin aminoglikozidi
slucajevi menlngitisa i generalizovane
Infekcije kod novorodancadl)
Gramnegativni saeili
Enterobakterije (kollformni organlzml)
Escherichia coli. Enterobacter. Klebsiella
Infekcija urlnamog trakta Oralni cefalosporini iii hinoloni Penicilini prosirenog spektra
Septlkemija Aminoglikozidi (intravenski) iii cefuroksim Imipenem iii hinoloni
Shigella (dizenterija) Hinoloni Ampicilln iii trtmetoprim
Salmonel/a (tifus, paratifus) Hinoloni iii ceftriakson Amoksiciiin iii hloramfenikol
iii trimetoprim
Haemopilus influenzae (infekcije Ampicilin iii cefuroksim Cefuroksim (ne za meningitis)
respiratornog trakta," uha, sinusa; iii hioramfenikol
meningitis) .
Bordetella pertusis (velik! kaSaIi) Makrolidi Amplcilin
Pasteurella multocida (infekcije rana, Amoksicilin+klavulanska kisellna Ampicilin
apscesi)
Vibrio cholerae (kolera) Tetraciklin Hinolon
Legione/la pneumophilia (pneumonija, Makrolidi rifampicin
Legionarska bolest)
He/lcobacter pylori (udruzen Metronidazol +amoksicllln+ranitidind Klaritromicin + metronidazol
sa pepticklm ulkusom) (2-nedeljnl rezim)
Pseudomonas aeruginosa
Infekclje urlnarnog trakta Hinolon Penicllini aktivni protiv
pseudomonasa
36 ./
I.
 Tabela 45.1 Opiti izbor antibiotika protiv uoblcaJenlh i vainlh mlkroorganlzamaB (Nastavak)

Ostate Infekcije (opekotine i dr.) Penicilini aktivni prottv Imipenem amlnogllkozldl

pseudomonasa + tobramicin' III ceftazldtm
Bruoella (bruceloza) Doksicilln + rifampicin
Baoteroides fragllis
Orofaringealne infekcije Benzilpenicilin Metronldazol iii kllndamlcln
Gastrointesinalne infekcije Metronidazol, kllndamlcin Imipenem
Gram-negativni anaerobni !;tapicl Benzilpenicilin Cefatosporlni iii kllndamicin
(osim B. fragl/ls) ili metronidazol
/
CampylobactfJr (difterija) Makrolldi iii hinolonj Tetraciklini iii gentamicin
Spirohete
Treponema (sifilis, frambezija)
Borrelia reourrentis (povratna groznica) Tetraciklini
Borrelia burgdorferi (Lajmska bolest) Tetraclklinl
Leptospira (Weilova bolest) BenzilpeniciUn Tetraclklini
Rikeclje (titus, krpeljska groznica, Q groznica, i dr.) Tetraclklini Hinoloni
Drugl organlzml
Mycoplasma pneumoniae Tetraclkllnllll makrolldi Ciprofioksacln
Chlamydia (trahom, psltakoza, Tetraclkllni
urogenltane infekcije)
Aotlnomyces (apscesl) Benzllpenlcllin Tetraclklini
Pneumooystitis (pneumonija, naroello Kotrimoksazol (vellke doze) Pentamidin iii atovakvon
kod pacijenata oboleUh od AIDS)' iii trimetrekaat
Nocardia (plu6na oboljenJa, mozdan! apsces!) Kotrimoksazol

aOva tabela ne pretenduje da bude definitivni vodic za klinicku teraplju ve6 daje glavne indikacije za osnovna antlmikrobna
dejstva i efikasnost uobieajeno kori!;cenih antibiotika. Za vise informacija videti Laurence It al. (1997)
b Pomenuta su samo glavna oboljenja uzrokovana pomenutim organizmima (u zagradi)

" oznaeava da se lek moze, ali I ne mora primenit! sa drug!m pomenutim lekom; ukollko se I~kovi koriste istovremeno, korlst!
seznak+;
rl Antiulkusni lek, nlje antibiotik (videt! Pogiavlje 24)

Ne u istom spricu .

membrani koji formiraju transmembranske hidrofilne Antibiotici za koje je prodiranje problem su benzilpeni
kanale, oznacene kao "p~rini", kroz koje se hidrofilni cUin (penicilin G), meticilin, makrolidi, rifampicin, fuzi
antibiotici mogu kretati slobodno. dinska kiselina, vankomicin, bacitracin i novobiocin.

Poteskoce u prodiranju ovih kompleksa kroz spoljasnje slo

jeve verovatno su razlog da neki antibiotici imaju manju
aktivnost protiv Gram-negativnih nego Gram-pozitivnih
bakterija. Ovo je osnova izvanredne otpornosti na vecmu
antibiotika sojeva Pseudomonas aeruginosa, patogena koji
je uzrocnik po zivot opasnih infekcija kod pacijenata sa neu
tropenijom i pacijenata sa opekotinama i povredama. Tridesetih godina dvadesetog veka, Domagk je prvi poka
Lipopolisaharid celijskog zida takode je vafua barijera zao da hemioterapijski agens moze imati uticaj na tok bakte
za prodiranje. rijske infekcie. To je bio lek Rron,tozU.hoja za koju je poka- 6~~3~7_. ___
 INFEKCIJA I MALIGNIHBOLESTt

zano da predstavlja lek prekursor, neaktivan in vitro.~za koji

je neophodno da se metabolise in vivo i da dd svoj aktivni

proizvod - sulfanilamid (sllka 45.1). Mnogi sulfonamidi su

od tad sintetisani i .ios uvek su veoma korisni lekovi.

Primed za sulfonamide u klinickoj praksi su sulfadiazin

(slika 45.1), sulfadimidin, sulfametoksazol (kratkog dej

stva). sulfametopirazin (dugog dejstva), sulfasalazin (sla

bo se apsorbuje u gastrointestinalnom traktu, videti takode

Poglavlja 16 i 24) i sulfametoksazol (zajedno sa trimetopri

mom cine kotrimoksazol).

Mehanizam dejstva

Sulfanilamid j e strukturni analog p-aminobe~zoeve kiseline

(PABA; videti sliku 45.1), koja je neopbodna za sintezu fol

ne kiseline kod bakterija. Kao ~to je objasnjeno u Poglavlju

44, folatl su potrebni za sintezu prekusora za DNK i RNK

i kod bakterija i kod sisara. 8isari dobijaju folnu kiselinu

ishranom, dok bakterije moraju same da ih sintetisu. Sulfo

mUl1idi stupaju u kompeticiju sa PABA za enzim di,fl,i(!rae

... teroat sintetaztta sto znaci da efekat sulfonamida moZe biti
savladari dodavanjem vecekolicine PABA. Upravo zato,
neki lokalni anestetici, na primer prokain (videti Poglavlje
43), koji su estri PABA, mogu antagonizovati antibakterijski
efekat ovih lekova.
,nej.st\(o,JIuliQnamida-Je.da.inhibira ,rast.hakterija,(hqk,te
,rJQStatl.(;Q~).".a.ne,Jl.ll.jll,!!~liii"C~E~iiitifiIlQ), Prlsustvo gnoja
i proizvoda raspada tkiva ponistava dejstvo sulfonamida,
posto oni sadrze timidin ijmrine, koje bakterija koristi da
bi izbegla potrebu za folnolli kiselinom: Rezistencija, koja
je uobicajena, posredovana je plazmidirna (videti Poglavlje
44) i rezultat je sinteze enzima neosetljivog na lek.
Farmakokinetski aspekt
VeCina sulfonamida lako se apsorbuje iz gastrointestinalnog
trakta i dostize maksimalnu koncentraciju u plazmi za 46
sati.

,,--_ Pteridinski prsten' --- -~ ... -. p-aminobenzoeva -v. Glutaminska kiselina-,

I
I
I
I
kisalina (PABA) I
I
I
I

I I I I

o COOH
I I
C-NH-CH
I
(CH2hCOOH
Folna kiselina

SO'NH-()
Sulfanilamld Sulfadiazin

Slika 45.1 Strukture dva pred

stavnika sulfonamlda i trimetoprl
rna. Struktura i1ustruje odnos izmedu
sulfonamidai jezgra p-aminobenzoeve
kiselina kod tolna klsalna (osenceno),
i moguci odnos izmedu antlfolatnih Ie
kova I pteridinskog dela (bled! tekst).
Kotrimoksazol js mesavlna sulfameto
Trimetoprim (inhibitor reduktaze dihidrofolata) ksazola i trimetoprima.

Obicno ne prlmenjujJlokal~o:)zbog rizika od razvoja
preosetljivosti i alergijskih reakari:Lek prolazi u zapaljen~
ske eksudate i prolazi placentnu i krvno-moZdanu barijeru.
Metabol leka tl'Msformacija sulfonamida odvUa se uglav~
nom u jetr] ] glavni proizvodi su acetilovani derivati koji
imaju afitibakterijsko d~istvo,
Nezeljena dejstva
Blaga do umerella nezeljena dejstva su nauz~ia, povraca~
nje, glavobolja i mentalna depresija. Cijanoza tlzrokoV811a
methemoglobinemijom moze se javiti i nije tako alannant
na kao sto izgleda. ,Dzbiljni nezeljeni efekti zbog kojih je
neophodno prekinu!i sa terapijom su hepatitis, reakcija preo~
setljivosti (ospa, gtoznica, anafilaktieka reakcija), supresija
kostne srzi 1kristalurija. Ovo poslednje rezultat je talozenja
acetilovanih metabolita u urinu.
TRIMETOPRIM
Struktura trimetoprima sliena je pteridinskom delu folne
kiseline. SHenost je dovoljno v'elika da zbuni odgov1tr~u6i
bakterijski enzim. Trimetoprim j e hemij ski sliean sa antima~
larijskim lekom pirimetamioom (stika 48.4); oba su antago
nisti lolata. Bakterijska dihidrofolatna reduktaza je mnogo
osetljivija na trimetoprim nego sto je ekvivalentni enzim
kod !judi (tabela 44.1),
Trimetoprim je efikasan'lek protiv ve6ine uobicajenih
patogena i takode je bakteriostatik.Pollekad se daje u smesi
sa sulfametoksazolomTo:V;kombinacija zove se kotrimok
sazol (slika 45.1). Posto sulfonamidi utieu na ranu fazu is
tog metabolitii5kog puta bakterije, to jest sintezu folata, oni
potenciraju dejstvo trimetoprima. To je ilustrovano na slid
45.2.
PABA
Folna kiselina
Trhlletoprim
Tetrahidrofolat
Sinteza
timidilata I dr.
t
DNK
Slika 45.2 Dejstvo sulfonamlda i trimetoprima
na bakterijsku slntezu folata. Vldeti sliku 21.2 za vise
detalja 0 slntezi tetrahldrofolata i tabelu 44:1 radl po
redenja antifolatnih lekova (PABA, p-aminobenzoeva
kiseline).
\A;NTIBAKrERIJSKiz
- .'.. .
LSKG>"":
Sulfonamldl .sLfbakteriostaticj; deluju ...takostoinhlbiraju .. ;,
.;. ..sinte?u.folneklseHne,kCloislntezunukleotld~.,.NeZE!Jj!'ll1a. ......
'. ';deJ~tva~ll~rlstaIU!yaj!!akCjJeB!:~~~"'iJ"";;;'
'.. (.}r~~E:)tt:lp.rI(1')JE! bakt~rio~~~!I;~.;Pel~JE!.ka.9 a~f!:!g~",$tfoln~, .
..' kls~un~" . . .i . . i ' .......> i" .........''.' ... '.'
,..~dt;lrrioksai{)1j~k()ml:ll~abija t;iniel6pri ina',.
sulfa stok.: .
rl1
'sai!()II;I/koJi sPrecavaslntezu nui<ieotldabakterlja l1adv~""
.i. 'mesta.";;. .;;i.
Farmakokinetski aspekt
Trimetoprim primenjen oralno .u potpunosti se apsorbuje
~
iz gastrointestinalnog trakta i slobodno se raspodeljuje po
tkivima i telesnim tecnostima. Dostize visoke koncentraci
je u plucima i bubrezima i prilicno visoke koncentracije u
cerebrospinalnoj teenosti, Kada se primeni zajedl10 sa sulfa
metoksazolom, otprilike polovina svakog leka izluCi se za
24h.Po~to je trimetoprim slaba baza, njegova eliminacija se
povecava sa smanjenjem pH mokra6e.
Klinicka primena trimetoprima data j e u uokvirenom tek~
stu.
Nezeljena dejstva
Nezeljena dejstva trimetoprima su mucnina, povracru\ie, po
remeeaji krvne slike i ospa. Nedostatak fo]ne kiseline, uzrok
megaloblastne anemije (videti Poglavlje 21) i toksicni efekt
primene trimetoprima, moze se spreciti primellom foille ki~
seline.
BETA-LAKTAMSKIANTIBIOTICI
PENICILIN
Aleksandar Fleming, radeei u bolnici St. Mary u Londonu
1928. godine, primetio je da na ploci sa zasejanom kultu
rom stafilokoka dolazi do inhibicije razvoja stafilokoka na
mestima koja su slul!!ajno kontaminirana plesnima iz roda
Penicillinum. On je izolovao plesan u eistoj kulturi i poka
zao da ona proizvodi antibakterijsku supstancu koja se zove
penicilin. Ova supStanca zatim je ekstrahovana, a njen anti- 639
bakterijski efekt analizirali su Florey i Chain i nJihove kole
ge sa Oksforda 1940. godme. Oni su pokazali da penicilin
irna rnocna hemioterapijska svojstva kod inficiranih miseva
ida nije toksican. Njegov izuzetan antibakterijski efekatkod
Ijudi veoma je jasno.pokazan 1941. godine. Mala kolicinll
penicilina, tesko izolovana iz sirove kulture u laboratoriji u
Oksfordu (Dunn School of Pathology. Oxford), testirana jc
na policajcu koji je imao stafilokoknu i streptokoknu septi
kemiju sa mnogobrojnim apscesima, i osteomielitis sa dre
nirajuCim sinusima. Pacijent je imao uZasne bolove i bio je
ocajno boles tan. (Sulfonamidi su bili na raspolaganju, ali ni
su efikasni u prisustvu gnoja; str. 638). Intravenska injekcija
penicilina davana je svakih 3 sata. Sakupljana je mokraca
pacijenta i svakodnevno je izluceni penicilin izolovan i pono
vo prirnenjivan. Nakon 5 dana, stanje pacijenta bilo je mno
go bolje; temperatura se normalizovala, jeo je dobro, apscesi
su se povukli. Osim toga, izgledaJo je da lek nema toksicnih
efekata. Kada Su potrosene sve zalihe penicilina, stanje pa
cijenta se pogor~alo i on je umro mesee dana kasnije. Ovo
je bio prvi podatak 0 dramaticnom antibakterijskom efektu
mogu unistiti enzimima, amidazom i ~-laktamazom (penici
linaza) (videti sliku 45.3).
Mehanizam dejstva
Svi ~-laktamski antibiotici !i~rgI}YJ!.jltjllt~Z!:Lpsmti,dQglJki!
na celijsk9g}id~ bakterije (videti Poglavlje 44;sllica44j).
. Nak~~l ~~~;~a~lJ~';"J.""v;z~o mesto na bakteriji (nazvano pro
tein za k~ji se vezuje penicilin, odnosno penicillin-binding
protein - PBP, kojih ima nekoliko tipova u razlicitim orgo
nizmima), oni inhibiraju transpeptidacioni enzim koji unakr
sno povezuje peptidne lance, pricvrscene na osnovu struktu
re peptidoglikana. /
Finalni baktericidni dogadaj je inaktivacija inhibitora
autolitickih enzima u celijskom zidu, sto dovodi do lize bak
terije. Neki organizmi imaju defektne autoliticke enzime ko
ji izazivaju illhibiciju, ali ne i lizu. Oni se pominju kao "ot
pomi". Rezistencija na peniciline moze biti rezultat brojnih
razlicitih uzroka i detaljno se razmatra u Poglavlju 44.
Tipovi penicilina i njegove

penicilina koji je primenjen sistemski kod ljudi. Manje je antlbakterijske aktivnosti

poznato da je penicilin sa uspehom lokalno primenjen 10
godina ranije kod 5 pacijenata sa infekcijom ociju. Primenio
ga je Pain - diplomac 81. Mary's b.olnice - koji je manju ko
licinu penicilina dobio od Fleminga. Penicilini su izuzetno
efikasni antibiotici i veoma se sirokokoriste. Penicilini se
Prvi penicil~9 bio je.~~nzil~enicilin prirodnog porekla, i nje
mu srodan rl,noksimetllpenicilin:Ben,zilpenicilin je aktivan
protiv sirokog spektraorganizama i predstavlja lek prvog iz
bora za mnoge infekcije (videti tabelu 45.1 i uokvireni tekst
o klinickoj primeni na str. 641). Njegov glavni nedostatak je

o o
S~H3
II H
R1-C+N~B
~ . I
CH 3 i
II
.,-C-N
H
ft (I
S

Amidaze

~-Iaktamaze~
.N

COOH

~-IaktamazeO~
N
y
COOH
CH 2 - R2

Sllka 45.3 Osnovna atruk

tura cetlrl grupe antlblotlka I
Penlclllnsko jezgro Cefalosporinsko jezgro klavulanske klsellne. Struktu
ra ilustruje I3-laktamski prsten
(oznacen B). i mesta dejstva
bakterijskih enzima koji inakti

H.c7Q-S-R3
OH
vlraju ovaj antibiotik (A. tiazo
lidinski prsten). Razni supsti
tuenti su dodati na R1, Rz' R3
da bi proizveli lek sa razlicitim
COOH svojstvima. Kod karbapenema,
stereohemijska konfiguraclja
Monobaktamsko jezgro Karbapenemskojezgro dela ~Iaktamskog prstena
(rezistento na ~-Iaktamaze) (visoko rezistentno na ~-Iaktamaze) (osenceno) razliku)e se od
odgovaraju6eg dela penicilin
r---------------------------
I
skog i cefaiosporinskog mole
~
I
kula; ovo najverovatnije pred
stavlja osnovu j3-laktamske
rezistencije karbapenema.
f3-laktamski prsten klavulanske
kiseline se jnaee cvsto vete
za I3-laktamaze, u meduvre
Klavulanska kisellna menu stiteCi drugi f3-laktam od
(inhibira mnoge 13-laktamaze) enzima.
slaba apsorpcija iz gastrointestinalnog trakta (sto znaci cia se
mora primeniti parenteralno) i osetUivost lla fjlaktamaze.
Razni polusintetski penicilini nastalisu dCldatkom raz
Iicitih bocnih lanca na penicilinsko jezgro (tla R) na slid
45.3). Na ovaj nacin proizvedeni !:ill pcnicilini rezistcmni
na fJ-Iaktamaze (npr. flukJoksaein) i penicilini litrokog spa/(.
lrel (npi:.aml>)cUhl, pivampicilin i amoksicilin). Penicilini
pro.sirenog spektra dejstvC{ (npr. lmrbenacilin, tikarcilin i
aziocilin) sa antipseudomonasnom aktivnoscu takooe su raz
vijcni i omogucili su da se prevazide problem sa ozbiljnim
infekcijama izazvanim bakterijom P. aeruginosa.
Farmakokinetski aspekt
Kada se primene oralno, razliciti penicililli se apsorhuju u
razlicitom stepenu, U zavi~nosti od njihovc stabilnosti u ki
seloj sredini i potencijalnih interakcija sa hranom. Penieilini
se mogu davati kao intramuskulama i intraven1<:ajnjekcija.
lntratekalna primena se ne prepomcuje, narocito bcnzUpeni
cUina, posta on uzrokuje pojavu konvulzija. Lek se ~iroko
raspodeljuje po telesnim tecnostima, prota:;ru zglobove, pIe
um, perikardijalue supljine, tHe, pljuvacku; mleko i placen~
tu: Posta je nerastvorljiv u lipidima, ne moze da ude u celije
sisara. Oni, stoga, ne mOb'll da predu krvno-motdanu barije
ru sem u slucaju meningitisa, kada lako postizu terapijski
efikaslle koncelltracije u CNS-u,
Eliminacija vecinepenicilina pretcmo je rellaina i odi
grava se brzo, 90% tubularnom sekrecijom. R(llativno kra
tak poluzivot je potencijalni problem za klitlicku primcnu
beuzilpenicilina. S druge strane, posto penicilin deluje tako
sto sprecava celijsku sintezu kod organizama koji se dele,
naizmenicno (pre nego u kontinuitetu) izlaganje leku moZe
biti prednost.
I
I
I
Klinicka primena
Penieilini se cesto kombinuju sa drugim antibioticima, sto je
od presudnog znaciijaza alltibakterijsku hemioterapiju. 011i
Sll lekovi izbora za mnoge infekcije. Usta klinicke primene
dataje u okvirenom tekstu. Takode videti tabelu 45.1.
Neieljena dejstva
Penieilini nemaju direktno toksieno dejstvo (sem prokonvul
zivnog efekta, ukoliko se lek primeni intratekalno). Glavno
nezeljeno dejstvo je reakcija pre.o.setljjv()~!ti, prouzrokovana
proizvodima raspada penieilina, koji u kornbinaciji sa prate
inima domaCina postaju antigeni. Ospa po kozi i povi~ena
temperatura (grozniea) uobicajene su pojave: .kasni tip se
mmske boiesti nije cesta pojava. Mnogo opasnija pqjava je
pkutnianaJJlqktiiikUok, koji moze llnekim slueajevima biti
fatal an, ali je na svu sreeu veoma retka pojava.
Penicilini, naroeito sirokog spektra dejstva, primenjeni
oraIno, menjaju bakterijsku flom creva. Takva pojava obie
no je pracena gastrointestinalnim poremecajima j u nckim
slucajevhna pojavom superinfekcije izazvane mikroorgani
zmima koji nisu osetljivi na penicilin.
CEFALOSPORINI I CEFAMICINI
Cefalosporilli N i C, hemijski srodni penicilinima, i eefa
losporini C, steroidni antibiotici sHeDi fuzidinskoj kiselini
(videti dalje), prvi put su izolovani iz Cephalosporinum fun )
gus. Cefamicini j ~-lhlctamski antibiotici proizvode Strepto
mices organizmi i veoma au srod11i cefalosporinima.
Polusintetski cefalosporini .~irokog dejstva proizvedeni
su dodatkom razlicitih boi!nih lanaea na na RI ilili R2 cefa
losporinskog C jezgra (videti sliku 45.3). Ovi agensi su ras
tvorljivi u vodi i relativno stabilni u kiseloj sredini. RazliCito
su osetljivi na ~.Iaktaillazu.
Danas postoji veliki broj cefalosporina i cefamicin8 do
stupnih za klinicku upotrebu. Neki od ovih lekova opisani
su u tabeli 45.2.
Mehanizam dejstva
Mehanizam dejstvii ovih lekova isti je kao i kod penicilina
- spreeavanje sinteze bakterijskog peptidoglikana nakon ve
zivanja za ~-laktamski - vezivni protein. Ovo je opisano do
detalja u Poglavlju 44 i ilustrovano na slici 44.3. Rezistenci ~6~4~1_ _~.
 Tabeia 45.2 Cefalosporini i cefamicini

Kategorije sa primerima Vaina svojstva SlIcnllekovi

Lekov! za oralnu primenu
Cefaleksin (t1!? 1h)
Primer cefalosporinskog antibiotika
prve generacije koji Ima umereno
dejstvo protiv Gram-pozitivnih
organizama i umerenu aktivnost
protlv Gram-negativnih organizama
Cefaklor (t112 G,Sh) je lek druge
generacije sa jaCim dejstvom
protiv Gram-negatlvnlh organlzama.
ali mote izazvati ne!eljene lezije
na kat!

Parenteraln! lekov!

Cefurokslm (tll2 1,5h)

Primer cefalospor!nskog antibiotika Cefamandyi, cefoksltin (tl12 za oba -1 h),
druge generacije koJ! Ima sarno Imaju dopru aktivnost protlv
umerena dejstvo na vecinu Gram-negativnih organizama,
Gram-pozitivnih organizama rezlstentnl su na j3-laktamaze
ali dovoljnu efikasnost protiv Gram-negatlvnlh bacila, efikasnl su
Gram-negatlvn!h organizama protiv BaGtE\qoldes fragilis, I crayne flore

Cefotaksim (tll2 1h) Primer cefalosporinskog antibiotika Ceftizoksim (t'12 1,5h); ceftriaksan
treCe generacije koji je manje (t112
8,5h), izlucuje setiretezno u zul;;
aktivan od druge generacije protiv cefoperazon (t1,z2h) IzluGuje se

Gram-pozitivnih bakterija ali je prete!no u zuC':, moze uzrok/?vati

mnogo efikasniji pro,lv smanjenje faktora koagulaoije ~ija

Gram-negativnih bakterija. Ima sinteza zavlslod vitamina K

odredenu aktivnost i profiv

pseudomonasa

ja na ovu grupu Iekova povecana je zbog plazmida iii bromo
zomske ~-Iaktamaze, Skoro sve Gram-negativne bakterije
imaju hromozomski gen za ~~laktamazu koja je aktivnija u
hidrolizi cefalosporina nego penicilina; kod nekih organiza
ma, jednostepena mutacija moze da rezultira visokim nivo
om konstitutivne sinteze ovih enzima. Rezistencija se tako
de razvija ukoliko je smanjeno prodiranje leka kao rezultat
promene propustljivosti proteina spoljasnje membrane iIi
mutacije proteina veznog mesta.
Farmakokinetski aspekt
Neki cefalosporini mogu se dati oralno (videri tabelu 45.2),
ali se veCina daje parenteralno, intramuskulamo (sto mo~e
bili bolno kod nekih lekova) iIi intravenski. Nakon apsorp
cije, siroko se raspodeljuju po celo}ll telu. Neki, kao sto su
cefaperazon, cefofaksim,cefuroksim i ceftriakson, tako
deprolaz~>-kiV~~-moidimu-6ariTeru:>1zluc~j~ se uglavnom
preko bubrega, najvise tubulamom sekrecijom, ali 40% ce
ftriaksona i 75% cefoperazona eliminise se putem fueL
Klinicka primena
Klinicka primena cefalosporina data je u tabeli 45.2 i u
uokvirenom tekstu 0 klinickoj primeni.
. Nezeljena deJstva
Reakcija preosetljivosti veoma je sliena onoj koja se javlja
kod penicilina. Moze se javiti ukrStena alergijska reakcija.
Otprilike 10% pojedinaca osetljivih na penicilin imace aler
gijsku reakciju na cefalosporine. Nefrotoksicnost je zabele
zena (posebno kod cefradina). Dijareja se moze javiti kod
cefalosporina za oralnu primenu i cefoperazona.
pRUGI (3-LAKTAMSKI ANTiBIOTICI
KARBAPENEMII MONOBAKTAMI
. Karbapenemi j monobaktami (videti sliku 45.3) nastali su iz
potrebe da se resi problem sa ~-lal5lamazama koje proizvode
Gram-negativni organizmi rezistentni na peniciline.

KARBAPENEMI
Imipenem, predstavnik karbapenema, deluje na isti nacin
kao i ostaIi ~-laktami (vidi sliku 45.3). Ima veoma sirok
spektar antimikrobne aktivnosti, deluje protiv mnogih aerob
nih i anaeroQ1.'!!)1 Gram-pozitivnih i Gram-negativnihorga:
-~iza~~.M~uti;,-~~oge-mei1cmn~rezIsteniiiesTafi1ok61<e
642 (videti str. 629) manje su osetljive, a P. aeruginosa u toku
terapije moze razviti rezistenciju. Imipenem je prvobitno
bio rezistentan na Bve ~~laktamaze, ali neki organizmi sada
imajtl hromozomske gene koji kodiraju ~-Iaktamaze za hi
drolizu imipenema.
Neieljena dejstva BU sliena onim videnim kod drugih ~.
laktama, llauz~ja i povra6anje St) na,jces6. Neurotoksicl1ost
se javJja kod visokih koncentracija lcka 11 pJazmi.
Beta~laktamskl antibiotic;
. Baktericidl,posto spreeavajuslntezu peptidoglikana.
PenicUini
~J;ekovipryogjzQoraza mnoge infekclje.
Benzl.ipenicinn . ' .. " .'
";.,.. dajsse parenteralnlmputem, Imakratko polllvreme
eUminaciJe I lnaktiviraju gaf'~laktaml:\ze; ..... ....
-;SPekt~r GraW=pozltivneTGram-netgalivnekoke Ineke .
,(;ram-negaUvne bakterije; '.. .. .
:"'mnoge stafilokoke sadasuJezistentns.
~Pehi~illfllotPt;~Yna<beta.Jakt~~~ze, npr.fIUkl~ksa.,\jn
-9ajU~eoy()Tr1in1putem; ~:"-' - - . -"
;.;.spektar: k~o.zal:>enzjIPenICilln;
. miloge stafllokokesada su rezistentne.
Pel1icHinl sirokqgspelttradejstva, npr. amoks.icUin
;,,;.dajuse oralnirnplJte~;. inaktiviraju .ihJ3-IE:iktarnaze;
.., .. sp~ktar;:k~o..zaqenzilpenicillii1iakO rnanje.. potentni);
tl':!kod~. s.lJaktlYl'!lprotiv~r;arn~ne.QatjvnlhbaktElrija~
.'.J~~!1I(lilini~~o~ir$n99Sp~ktradejstvE:i' npr.. tikarpiIin
.-~!!IJ~,~~.q[~I9!mp~t!;trn;.o.se"tlj!v~ suna !:~~k~'!!~.z,.El;
.. . ~,.~pekt~r:~ka()zapeniplllne.s,lrOkOg.spe~tra dej!)tva;~a
.'. . .. (I<~~e$~aktlvni~rOtltPSeudOrnona!*l.. '.
;NElteIjen~cjEljs~~peni~.nlna.: . ~giav~~m.reak~ijepreose
. tljlvosti. t "" . . ,., '..
. Ko.m9I[la~lja.kla'luian!)kekisEllineIamo~sicili.na ilitikarsUi
naefikasna je protivmnogih organizama koje proizvode
~-lakt~mazEl'
C.efalosporil1il cefamicini
Lel<ovidrugogizbora za rnnoge infekcije.
;o~alrirpreparati . npr. cefaklor, korjste sekod..urinarnih
irifakclja.
~~.~~Elnt~ralnllekovi.npr.cefurokslm, delujuproliv so)eva
'baiqerija S.auraur;, Hlnfl.ue(1z8f;> I t=nterobaoteriaceSEl.
'.~/:lf~ljena dejstva: ugla~nom reakcije preosetljivosti.
MONOBAKTAMI
Glavui monobaktamje.!!!r~onam~jednostavni monociklic
ni p-laktam sa kompleks{lm supstituenata na~l (\'ideli slilw
453), koja je rezistentna na vc6ihU r~~lal<tall1aza. Oui imaju
neobican spektar.., aktivlli su samo_~!:~)~~gr~.t:~:~~l,~gativnih
bacila, ukljucujuCi sojeve baktcrija Pseudomonas, Neisse
ria meningitides iHaemophilus il1fluenzae; ne deluje protiv
Gram-pozitivnih organizama i anaeroba.
Aztreonam se daje parenteralno i ima poluzivot u plazmi
od 2 sata.
Nezeljena dejstva uglavnom BU slina onim koja se sreeu
kod drugih ~-laktalDst1h antibiotika. Ovaj lek nema ukr~te
nn imunolosku reakdju sa penici1inom i njegovim derivatj
ma, pa ne prouzrokuje uobicajel1u alergijsku reakciju kod
osoba osetljivih na penicillin.
ANTUVlII(~OBNI:LEI(OVI'INH1BITORI
SINTEZEPROTEINA BAKTERIJE
TETRACIKLlNI I
Tetraciklini su antibiotioi ~irokog spektrn dejstva. Ovu grupu
cine: tetracikIin, oksitetracikIin, 'doksicikIin i minocikIin.
Mehanizam dejstva
Tetraciklini deluju tak~sto inhibiraju siI1tezu pr?tein~ ??s.l?
preuzinlJ~:j.i"s,~!m,,~:liij~i2()rg,~ii.rne . . p!lte1p . . ll~tJ~!l9g
i~~~g~ita:l0vo d~istvo detaljno je opisano u Poglavlj u.44
(str. 625 i stika 44.4). \ta~ildi2L~~~l~J?!!~~e"r!~?~~!:.,.~"~.~.,,
,J!~,b.\l~JsctiigJ1Q,,#
Antibakterijski spektar
Spektar antimikrobnog dejstva tetracikIina veoma je sirok
i obuhvata Gram-pozitivne i Gram-negativne bakterije:
Mycoplasma, Rickettsia, Chlamydia spp., spirohete i neke
protozoe (npr. amebe). Minociklin je takode efikasan protiv
N. meningitidis i koristi se za eradikaciju ovih organizama iz
nazofarinksa, Medutim, mnogi sojevi mikroorganizama 1'0
staH su rezistentni na ove lekove i to je smanjilo njihovu efi
kasnost (videti str. 629). Rezistencija se prenosi uglavnom
643

 ponekad dentalnu hipoplaziju i defonnitete kostiju. Primena

ovih lekova je stoga kontraindikovana kod dece, trudnica i
doji~ia.Druga opasnost za trudno6uje hepatotoksicnost.
Fototoksicnost (preosetljivost nasungevu'*~veii~str ka
./,COOH rakteristicna je kod primene demeklociklina. Minociklill
moze da izazove dozno-zavisne vestibulame poremec~ie
N (vrtoglavicu i mucninu). Visoke doze tetraciklina mogu sma

L njiti sintezu proteina u celiji doma6ina - antianabolicki efekt

- koji moZe izazvati osteeenje bubrega. Dugotrajna teraplja
moze dovesti do ostecenja kostne srZi.
Ciprofloksacin

(
I HLORAMFENIKOL
\ Hloramfenikolje prvobitno izolovan iz kultureStreptomyces.
Mehanizam dejstva je inhibicija sinteze proteina, kao sto je
" opisano u Poglavlju 44 (str. 625 i slika 44.4), Hloramfeni
kol se vezuje za 50S subjedinicu bakterijskih ribozoma, na
istom mestu gde se vezuju eritromicin i klindamicin.

Slika 45.4 Pojednostavijenl dlJagram mehanizma
dejstva fluorohinolona. A Primer hlnolona (hlnolonskl
deo je pokazan svetlijom bojom). B Shematski dijagram
(levo) dvostruke splrale I (desno) dvostruke splrale u forml
supernavoja. Videt! takode sliku 44.6. U austinl, DNK
glraza odmotava RNK indukovanl pozltivni supernavoj
(nlje pokazan) I uvodl negativnl supernavoj.
preko plazmida i poto plazmidi imaju gene za rezistenciju
prema drugim antibioticima, mikroorganizmi mogu postati
rezistentni ina druge lekove istovremeno.
Farmakokinetski aspekt
Tetraciklini se obieno dajl.!ioralno,!ali se mogu dati i paren
Antibakterijskl spektar
Hloramfenikol ima sirok spektar antibakterijskog dejstva,
ukljueujuci Gram-negativne i Gram.pozitivne organizme i
rikecije. Deluje bakteriostatski na mnoge organizme, ali i
baktericidno 1ll!l{liil1~~11Zgg,.Ji,eziS~e!iEi~,s~ razY,!i,~e
xa:uja\!!QIl!w~(\l.nikQl::ac{.\tiltransfem~~~(videti str. 631 UJ1Q,:,
sreds,ty'omplazmida.
Farmakokinetski aspekt
Hloralnfenikol primenjenioralndbrzo se i kompletno apsor
buje i dostize maksimalnu koncentraciju u plazmi za 2 sata;
takode, moze se primeniti i parenteralno. Siroko se raspore
duje po svim tkivima i telesnim tecnostima, ukljucujuci i ce
rebrospinalnu tecnost, u kojoj koncentracija moze biti 60%
od one u krvi.U pIazmi, 30-50% leka je vezano za proteine i
njegov poluzivot je otprilike 2 casa. Oko 10% leka se izluCi
nepromenjeno urinom, a ostatak se inaktivise u jetJit
Klinicka primena hloramfenikola data je u uokvirenom
tekstu.

teralno. Apsorpcija ve6in~r~k6va' iz creva je nepravilna i

nepotpuna, a poboljsava se u odsustvu hrane. Posto tetraci

klini sa metahum jonima (kalcijum, magnezijum, gvoMe,

al\lminijw;n), fonniraju nere~~q,ti~~e h~lai~e k~I11plekse, re

sorpcija je smanjena u prisustvuIl11e~a,alltaci~ i I>r~parata

~voZda. Minociklin i doksiciklin se kompletno resorbuju.

Klinicka"primena tetraciklina dataje u uokvirenom tek

stu Da str. 643.

NeZeljena dejstva
Uobicajeni nezeljeni efekti su gastrointestinalni poremecaji

prouzrokovani u pocetku direktnim nadraZajem, a kasnije

modifikacijom crevne flore. Javlja se deficit~o~Il1pl~~_sll vita

mina B, kao i superinfekcija.

-Po~to obrazuju helate sa Ca2+, tetraciklini se nakupljaju

14 u kostimai zubimaumzvoju, uzrokujuci ob()jenostzu~a i

 NezelJena dejstva
Najvaznijc ne!eljeno dejstvo hlorarufenikolaje te~ka idiosin
kratska supresija kostne srii koja rezultira pancitopenljom
(smanjenjem broja svih celijskih elemenata u krvi) efekl
koji, iako redak, moze da se javi i pri veoma malim dozama
lcka kod pojedinih osoba.
Hloramfcllikol treba primcnjivati sa puno opreza kod no
vorodencadi zbog neadekvatne inaktivacije i iz}ucivanja lekii
'(vldeirPoi~ravlje 51) i moze imali za posledicu razvoj "sindro
ma sive bebe" (povracanje, ~ijareja, slabost, niska temperatu
ra i pepeIjastosiva boja) kojeg prati smrtnost od 40%; ako je
primena hloramfenikola neophFa, potreb11o je pratiti k011
centracije leka u plazmi, i odred/vati doz'll na osnovu toga. Mo
gu se javiti i reakcije preosetljivosti, kao i gastrointestinalni
poremecaji i dlUge promene u intestinalnoj mikrobnoj Hori.
AMINOGLlKOZIDI
Aminoglikozidi su antibiotici sa slozenom hemijskom struk
turom, sa medusobno slienim antimikrobnim dejstvom,
farmakokinetskim karakteristikama i toksienim'dejstvima.
Glavni predstavnici ove grope lekova su: gentamicin, strep
tomicin, amikacin, tobramicin, netilmldn i neomicin.
Mehanizam dejstva
Aminoglikozidi inhibiraju sintezu proteina bakterije (videti
Poglavlje 44, st!, 625).
Prodiranje ovih lekova kroz eelijsku membranu bakteri
je zavisi delimieno od aerobnog aktivnog transporta (odvija
se u prisustvu kiseonika), preko poliaminskog sistema nosa
ca, i oni imaju minimalno dejstvo na anaerobne mikroorgani
zme:tl!2!-amI~nlliQIQlqki,r!.QxiiJJmttllQrtnL~~,t~m. Dejstvo
aminoglikozida je baktericidno i pojaeano je lekovima koji
ometaju sintezu eelijskog zida.
Rezistencija
Rezistencija prema aminoglikozidima postaje problem. Ja
vlja se na nekoliko razlicitih naeina (videti str. 631-632), od
kojih je najvazniji inaktivacija mikrobnim enzimima, kojih
je najmanje devet. Amikacin je slab supstrat za ove enzime,
ali neki rnikroorganizmi su razvili enzime koji i ovaj lek mo
gu da inaktiviraju.
Rezistencija, koja se javlja kao posledica slabog prodira
nja, moze se u veliko] med nadvladati isovremenom prime
nom penicilina iliIi vankomicina.
Antlbalderljski spektar . ostalim aminoglikozidima. Njegova primena ogranicena je
Aminoglikozidi su efikasni protiv mnogih ~~1?1}ih.QrlIDl:.
negat!yp,ihJD&~ibQr~ID~.pQ~i1iYnib~Qrgl!ni?;~m~,,(videti tabe
lu 45.1).
Najvi~e se koriste protiv Gram-negativnih crevnih orga
nizama i sepse. Mogu se davati zajedno sa penicilinom kod
infekcija koje izazivaju streptokoke, P. aeruginosa i Listeria
sp. (videti tabelu 45.1). Gentamicin je najce~ce kori~ceni
aminogIikozid, madaje tobramicin omiljeni lek iz dye glU
pe za infekcije uzrokovane P. aeruginosa. Amikacin ima
najsiri antimikrobni spektar .d~istva i zajedno sa netilmlc:i 0
nom deluje na infekcije uzrokovane organizmima rezistent,
nim na gentamicin j tobramicin,
Farmakokinetski aspekt
A1ninoglikozidi su visokopolarni polikatjoni,,~eaosorbtl,!.\1
Jl~}i;;:: gastn)!!1t<:ti!lalll,~Ktra!!ai.Qbi.CnQ.~.tc ..pxLQ:l ~l1jU,.lt!. int~<!. ,
"!Xl!J~Yl~ll.gjij,i.!U.rtty~~~i~Jlla7.~ll;r:yJlQ;:m.Q~fl?mL.~!!fI:,
j~JY~prodiru krozstaklasto telo oka i dostl.ztl visoku koncen
traciju u sekretima i telesnim tecnostima, ali ne i u zg1obovi
ma i pleuralnoj tecnosti. Takode prolaze placentnu barijeru.
PolliZivot II piazmi je oko 2 sata. Ukoliko je ostecena renal
na funkcija, brzo nastaje akumulacija sa posledicnim pove
canjem toksienosti (ototoksicnost i nefrotoksicnost, videti
dalji tekst) koje je dOZl1o-zavisno.
(kUnltka primena
I Klinicka primena aminoglikozida data je u tabeli 45.1:'
Nezeljeni efekti
Ozbiljni (opasni), dozno-zavislli toksieni efekti. leoji se mo
gu pojacati u toku tretmana aminoglikozidima su Q1QtplqriC~.
JlQ~t,iJ!~fL9!Q~iOp9~t,
Ototoksicnost obuhvata progrcsivno o~teCenje i dovodi
do destrukcije senzornih celija vestibulamog i kohlearno!!,.
aparata. Posledice su obicno ireverzibilne. Moguca je pqja
va vertiga, ataksije i poremecaja ravlloteic u slucaju vestibu~
lamog o~tecenja i poremeeaja sluha, ukljuc\~iuei gluvocu, u
slucaju kohleamog o~teCenja. Aminoglikozidi mogu izazva
ti oba ova efekta, alistrePtoruicin igentamicin ceMe ome~
taju vestib'lllal11u. fuJ1k:ciju, dok neomiciJ) iamil,iacin udeu
na sluh. Netilmicin je manje ototoksican u odnosu na druge
aminoglikozide i preporuCuje se u slucaju kada 5e neophod
na duza primella. Ototoksienost se potencira istovremeno1D
primenom drugih ototoksicnih lekova (Ila primer, diuretici
Henleove pettie, str. 363).
}{efrotr!ksicnost je posledica ostecenja tubula bubrega i
moze biti spreccna obustavom leka. Ne:frotoksicnost se obie
no javlja kod pacijenata sa postojechn renalnim obotienjem
iii u stanjima u kojima 5e zapremina urina smanjena; prate
ea terapija nefrotoksicnim lekovima (npr. cefalo.sporinima)
poveeava rizik. Treha imati u vidu da je eliminacija ovih
lekova obieno iskljuCivo renaina, pa njihovo nefrotoksiCno
dejstvo mo!e 8manjiti njihovo izlucivallje, ~o uspostavlja '
takozvani zaeal'ani krug. Potrebnaje stalna kontrola koneen
tracije leka u plazmi. Spektinomicin je srodan po strukturi
na terapiju gonoreje kod pacijenata alergicnih na peniciline
i kod infekcija uzrokovanih peniciJin-rezistentnim gonoko
kom.
Ry.tka"all.J)llaBna,.J.Q~.~i~!:tJ!,"t~akcjjaj~Far.a1iza~ptCUW:Q!,g
'~~Xf,}\\ft,~,~M~?~~,~~hlI~.m~m,)~Jr'M~m;,Obicno se vidi sarnO
kod lekova koji stupaju u kompeticiju sa neuromuskulator
nim blokatorima. To je posledica inhibicije preuzimanja
Ca2+ neophodnog za oslobadanje acetilholina egzocitozom
(videti Poglavlje 10). 4_5".___._"~
_6__
 MAKROLIOI
Tokom cetrdeset godina,.~t!!Jm:!~!lje bio jedini makrolid
ni antibiotik koriSCen u klinickoj praksL (Termin "makrolid"
odnosi se na strukturu ~ viseclani laktonski prsten za koji su
vezani jedan Hi vise deoks! secera.) Danas imamo na raspo
lagallju brojne makrolidne antibiotike i srodne lekove, ali su
najvainija dva leka: klaritromicin j azitromiciu.
Eritromicin se-delom inaktivise u jetri; azitromicin je vi
se rezistentan na inaktivaciju, a klaritromicin se pretvara u
aktivne metabolite. (Efekti na sistem citohroma P450 mogu
uticati na biolosku raspolozivost drugih lekova; videti Pogla
vIj e 51.) _~~,;;~ ~~';:~~~'~r~~5i~~~}#~'c;t:;:~;"
Klinicka primena
Klinicka primena malaolida data je u tabeli 45.1.

Mehanizam dejstva Nezeijena dejstva

Makrolidijllly:hl!ID1UiAt~~;,pr~1~jl!!l,l?akterije delujuci na Gastrointestinalni poremecaji su uobicajeni i veoma nepri

~~slok.a~iju (sli~a '}A.4). Njiho~o dejstvo moze bitib,~t.:: jalni, ali ne i opasni. Sa eritromicinom, zabelezeno je taka

~.C.l~~~ ll:,~~!~~o~ftsko, sto zavisi od koncentracije leka i de sledece; reakcije preosetlJivosti kao sto su osip po kozi j

hpa mikroorganizama. Lek se vezuje za 50S ribozomsku su

groznica, prolazni poremeeaji sIuha, i retko, nakon tretrnana

bjedinicu bakterije; vezivno mesto je isto kao 'j za hloramfe

duzeg od 2 nedelje, holestatska futica.

nikol i klindamicin, iako se primene istovreme~~~':;h.P;j;;

Mogucaje pojava oportunistickih infekcija gastrointesti
u meduscihnu kompeticfju za vezllo mesto.
nalnog trakta iIi vagine.

Antimlkrobni spektlilr-....... ~~

Antimikrobni spektarCeritromicipi veoma je sliean penicili STREPTOGRAMINI

nu i dokazana je njegova'eflkisnost i bezbednost kao zame
Kvinupristin i dalfopristin su elanovi familije streptogra
ne, od acr~ata osetl'iy' . J.ilil1,EritromiciiIdeluje
mina, jedinjenja izolovanih iz Streptomyces pristinaespira
na Gram.pozitivne bakterije i spirohete, ali ne i na veeinu
Gram-negativnih mikroorganizama. izQzev gonokoka (Neis lis. Ovi lekovi imaju ciklienu peptidnu strukturo. Deluju
tako sto inhibiraju sintezu proteina. Pojedinaeno, kvinupri
seria gonorrhoeae) i u manjem stepenu hemofilusa (H. i~jlu
enzae), mikoplazmi (Mycoplasma pneumoniae), legioneia stin i dalfopristin pokazuju veoma skromnu bakteriostatsku
(Legion ella sp.) i pojedinih hlamidija. koji su takode osetlji aktivnost, ali ako se primene zajedno, u obliku intravenske
injekcije, deluju protiv mnogih Gram-pozitivnih bakterija.
vi (videti tabelu 45.1). Rezistencija se moze javiti i posledi
Kvinupristin Idalfopristin (3 dela prema 7 delova, w/w
ca je promene veznog mesta za eritromicin na bakterijskom
-masa namasu) efikasanje nacin za terapiju ozbiljnih infek
ribozomu, koja se prenosi plazmidima (slika 44.4).
eija, obicno kada drugi antibiotici ni8u podesni. Na primer,
Azitromicin je manje aktivan protiv Gram.pozitivnih
ova kombinacija je efikasna prottv sojeva Staphilococcus
bakterija nego eritromicin, a znalno efikasniji protiv H. injlu
aureU8 osetljivih na meticilin i takode protiv vankomicin-re
enzae i moze biti efikasniji protiv Legionella. Ima odlieno dej
stvo na toksoplazmu (T. gondii) (str. 685), u1l,istavajuci ciste. zistenlnih sojeva Enterococcal faecium. Mehanizam dejstva
je inhihicija sinteze proteina. Lek se vezuje za 50S subjedini
Klaritromicin i njegovi metaboIiti dv~struko su aktivni
eu na bakterijskom ribozomu, Dalfopristin menja strukturu
ji od etitromicina u terapiji H. injluenzae; takode su efikasni
ribozoma, sto olaksava vezivanje kvinupristina, i verovatno
protiv Micobacterium avium-intercellulare (koja moze infi
objaflnjava poboljsanu aktivnost lekova kada se primene za
cirati imUllokompromitovane bolesnike i starije pacijente sa
jedno.
hronicnim oboljenjem pluca) i moze biti veoma koristan u
Oba leka, i kvinupristin i dalfopristin, razgraduju se u
terapiji Iepre i ptotiv Helicobacter pylori (videti Poglavlje
jetri i zato se maraju primeniti kao intravenska infuzija. Po
24). Oba ova malaolida efikasna su u terapiji Lajmske bo
luzivot oba jedinjenja je 1-2 sata.
lesti.

NeZeljeni efektL
Farmakokinetski aspekt
NeZeljeni efekti obuhvataju infiamaciju i bol na mestu prj
Makrolidi se primenjuju oraIno, azitromicin i klaritromi
mene infuzije, artralgiju, mialgiju i nauzeju, povracanje i
dn su mnogo stabilniji u kiseloj sredhti od eritromicina.
dijareju. TrenUlnO, rezistencija na kvinupristin i dalfopristin
Eritromicin se moze ptimeniti i parenteralno, iako intraven
ne predstavlja veliki problem.
ska ?~imen~ moZe ~it~ pracena pojavom 10~2:
,~~Y.,Vl makrohdl se dobro raspodeljuju po svim tkivi
rna, ali;n~"p:n~laze!qyno~mozdanu bllliJeru i slabo prolaze
LlNKOZAMIOI
u sinovijalnu tecnost. PolilZivot u pIazmi eritromicina je 90
minuta, a tri puta duze za klaritromicin i 8-16 puta duze za Klindamicin je delotvoran protiv Gram-pozitivnih koka,
azitromicin. Makrolidi ulaze i koncentrisu se u UIlutrasnjosti ukljucuju6i mnoge penicillin-rezistentrJe stafilokoke, i mno
fagocita - koncentracija azitromicina u fagocilnim lizozomi ge anaerobne bakterije kao ~to je Bacteriodes species.
rna moze biti 40 puta veea od one u krvi - i oni mogu pove Njihov mehanizam dejstvaje inhibicija sinteze proteina,
cad fagocitno ubijanje bakterije. slieno dejstvu makrolida i hloramfenikola (slika 44.4).
 Klindamicin se mofe primeniti oralno ili parenteralno
i siroko se raspodeljuje po tkivima (ukljucujuci i kosti ) i
tclesnim teenostima, ali ne prolazi kTVno~mozdanu barijem,
Aktivno sepreuzima u leukocilc, Njegov poluzivDtjc 2 sal.
Deo leka se metabolisc u jetn, a metaboliti. k(~h su akllvni.
izIueuju so putem ;luei i urina,
Nezeljena dejstva
Nezeljena dejstva su uglavnom gastrointestinalne tegobe,
Moze se javiti i potencijalno letalno stanjc,pseudomembra
nozni kolitis, avo akutl10 inflamatomo oboljenje debelog
creva uz1'Okuje nekrozitirajuCi toksin koji stvaraju sojevi
bakterije rezistentne na klindamicin, Clostridium diflicile,
koji moze biti dec nomlalne fekalne flore: Vankomicin, pri
. AritirnlkrOl:Ili'.iekovl kdJilohlbiraju '
. sJr,t~ ptotel~a bakterije
.Tetracikiihl, flP'" .....llloctklln . ()njearaln6 aktilJan,pakte-'
rios~tski a~tlblotik Sirokog spektra"dejstva.iRezlstencija
.Jeu'pprastU. ~strointestinalnl poremecajl,sl,J uobiO~lenj;
Sakalgijurpom obrazuju I~elate kOJI sa talofe nakostima
lJ razvPlu, Kamtralni;likovallisu kod dece itrudnica. . .
.Hlora~fehl~~1 Or'alnoaktivah bliktefiostatskrantl\)lotik
sirokpgspe~tfa.deJstva. Mogu6aje pojava <mEisnih"tok
"<sicnili~fekata'kaosto ~udepreSija ~,ostne.sr~n'sifldmm
(sive bebe. Traba ga'euvatiza infekcije Opasne;pozivot;:
.p'n#n()glikQ~idJ. n~r:gentarnicln">dajus~parenteh:llnirn
.putell1;Bal<tencidnisuantibi()ticisiro,~OgSP~l<tradejstv(:l
'. ,,' (alll;8,tila!om~l<tivnpsq4~rotjv ;aFlael'()b~. ~s,t~ptoKbka' I' .
pneUrilbkoRa).'Rezistel1cilaje.u p();'asiu'~lavno 'n~zeije-.
not;iejstVo su dozno"zavisna' nefrotoksicnosH ototoksic~
.n,ost Nivo,leka.useiumu treba'kontroHsati. (9treptCli'niqil1,
jeantltuberklJlozrii aminoglik(jzid), . ..
'fv1akroJidi, !lPr. er:itrorniCi~"M()Ze sed~vatiloralnoi,pa
'.' ren~eraln6."On je baktericid/bakterostatik. Antibakterljski
.,spektarje isti kao iza peni6Hine:Eritromiqinmoze,uzr6ko
'vati zutieu. Noviji .Iekovi suklaritromiciniazitromicin,
Klind2!micin 'M6ze se pri~eniti oralnOi.par~nteralno.
MoZ'e;izazv~tiPsa!JdomembranoznlkOlitiS. :' "
'KvinUPf~ti'n/da~oprlstin PrlmenjUju.se wkombinaclji,
intfavElllskom infuzljom, inatno sumanje'efikasniuk()li ,',
kOl)eprlrnene pojedinacno. DellJjuprotiv nekolikoyrsta ..
bakterija.rezjstenmih nafekove. ..;,. .'
'. Fuzidi~~ka kiselina To je.antibiGtikuskollspektradej
,.stv~.d~luJe:1ko sto ilihiblrElsintezuproteina,Prodireu
'kO~ti.9~strointestlnalniporerne6aji.sun~jceMa.nezelje.
'n~ dl:ljstV~. ' . '. ..... ... ' .. .'
. Uneiolld .D~je. sa pralno.UiintravenskL[)eluJe protiv
razni6vrstabaktenja
'"',. - -
reZisl(:lntnihnalekove.
,",.:,:. . --. -,,' -'-'", ',s-',
. , .
Ovo se moze desiti i sa nekim penicilinima i cefalosporinima.
menjen oraino i metronidazol (videti dalji tekst) efikasni su
u terapiji ovog poremecaja.
Klinicka primena ovih lekova odnosi se na infekcije
uzrokovane Bacteroides organizmima i Zit stafiJokokne i11
fckcije kost~iu j zglobova. Tako<1e se primenjqje i Jokalno.
kao kapi za oei, u terapiji stafilokoknog konjuktivitisa.
OKSALIZIDONONI
LinezoJid je prvi oksalizidononski antibiotik. DcJuje protiv
mnogih Gram-pozitivnih bakterija, a naroeito je koristan u
terapiji bakterija rezistenih na lekove, 1<.ao sto je meticilin-re
zistentan S. aureus, penicilin-rezistentni Streptococcus pne
umoniae i vankomicin-rezistentni enterokoki. Linezolid je
takode efikasan protiv anaeroba, kao sto je C, diffidle. On
se takode moze koristiti u terapiji pneumonije, septikemije i
infekcija koze i mekih tkiva.
Mehanizam dejstva ovih lekova je inhibicija sinteze p1'o
teina bakterijc, tako sto se vezuju za 50S subjedinicu ribo
zoma .
Linezolid se moze primeniti oralno iIi kao intravcnska
infuzija kod teskih infekcija. Nakon oralne primene, mak
simalna koncentracija u plazmi postize se brzo, a poluzivot
leka izn08i od 5 do 7 satL Metabolise se oksidacUom morfo
lin8ke prstenaste strukture.
Nezeljena dejstva
Nezeljena dejstva obuhvataju trombocitopeniju, dijareju,
nauzeju, retko osip i vrtoglavicu. Rezistencijajos nije veliki
problem, alijc vidcnakod pac~ienata sa infekc~jom enteroko
kama, Ovaj lek obieno se euva za pacijtmte sa ozbiljnim bak
terijskim infekcijama, gde su ostali antibiotici podbacili,
FUZIDINSKA KISELINA
Fuzidinska ki8elina je..~!~.~()Jdni antibiotik uskog spektra dej
stva, aktivna uglavnom protiv Gram-pozitivnih bakterija,
Deluje tako sto inhibira sintezu proteina (slika 44.4),
Natrijum fuzidat se dobro apsorbuje iz creva i siroko
se rasprostire po tkivima. Deo se izlueuje putern zue)'a dec
se metabolise .
Nezeljeni efekti
Nezeljena dejstva, poput gastrointestinalnih poremecaja, pri
lieno su uobieajena. Mogu se javiti erupcije na kozi i zutica.
Takode, ovaj lek ima 10kalnu primenu u terapiji stafilokok
nog konjuktivitisa .
'.
Fluorohinoloni su grupa antibiotika sirokog spektra dejstva:
ciprofloksacin, Jevofloksacin, ofloksacin, norfloksacin, 64~7:.~~_.._ ..~
 POGLAVWE5~ tEKQVI1(9J1 SE KORISTEU leCENJUINFEKGIJAIMAq$NIH BOlEstJ .

akrosoksacin i petloksacin:i uZeg spektra dejstva, koji se

koriste za terapiju urinamih infekeija: dnoksacin i haUdik
sinska kiseUna. (Poslednje pomenuti je prvi hinolon i nije
fluoriran). Kao sto je objasnjeno na strani 627, ovi lekovi
inhibiraju topoizomerazu II (DNK girazu), enzim koji proiz
vodi negativni supernamotaj DNK i na ovaj nacin se omogu
cava transkripcija i replikacija (videti sliku 45.4).

Antibakterljski speidar i klinicka primena

Ciproiloksacin je najeesce korisceni fluorohinolon i bice
'"'. ""' i" '. '., __ ~,"d""'''_~_''='~''''''''''

opisan kao predstavnik grupe. Onje antibiotik sirokog spek

tra dejstva, eflkasan protiv Gram-pozitivnih i Gram-negativ
nih organizama. Ima izvanredno dejstvo protiv enterobakte
rija (entericki Gram-negativni baeili), ukljucujuci i mnoge
druge organizme rezistentne na penieiline, eefalosporine i
aminoglikozide, a takode je veoma eflkasan protiv H. influ
enzae, N. gonorrhoeae, Campylobacter sp. i pseudomonasa.
Od Gram-pozitivnih organizama, streptokoke i pneumokoke
se slabo inhibiraju i veoma j e visoka incidenea stafllokokne
rezistencije. Ciprofloksacin bi trebalo izbegavatikodmetiei
lin rezistentnih stafllokoknih infekcija.
Klinicki, fluorohinolone je najboIje primenjivati kod . . . . . ~

infekcija izazvanih fakultativnim i- aerobnim Gram-nega Qyl"lkovi-fluorohinolofll, na primet clfit!,tro~~blh ';'1"111-';:

tivnim bacilima i kokama: Pojavili su se sojevi S. aureus i
P. aeruginosarezistentni na ove lekove.
Farmakokinetski aspekt
Fluorohinoni se dobro apsorbuju posle oralne primene. Polu
vreme eliminacije ciprofloksacina i norfloksacinaje 3 sata, za
ofloksacin je 5 sati, a za perfloksacin 10 satL Lekovi se kon
centrisu u mnogim tkivima, narocito u bubrezima, prostati i
plucima. Svi hinoloni se koncentrisu u fagocitama. Ve6ina ne
prelazi krvno-rnoZdanu barijeru, sa izuzetkom perfloksacina
i ofloksaeina, koji dostizu u cerebrospinalnoj te~nosti 40%
(penfloksacin) i 90% (ofloksacin) od njihovih serumskih kon
centraeija. Aluminijumski i magnezijumski antacidi ometa
ju apsorbciju hinolona. Elirninacija ciprofloksacina, norflok
sacina i enofloksacinaje delom preko metabolizma ujetri, po
sredstvom P450 enzima (koji oni mogu inhibirati, i pojacati
mogucnost interakcija sa drugim lekovima; videti dalji tekst)
i delom preko renalnog izlucivanja. Pefloksacin se metaboli
se u norfloksacin. Ofloksacin se izlueuje putem urin~
Klinicka primena fluorohinolona data je u uokvirenom
tekstu.
Nezeljena deJstva
birajustvaranje supernavojaDNK: . . ....... ..... . . . . .
CIPrrAl~k~Jlcln imdiro~ antlbakteljjsk( spektar; 'traroel- .
to je efiksuhprotlventedeldhkoJlformnih rriikI'pOrQ~hi~ ..
rnsukljY9ujtJ(;ji!lll1Qgeqrgsrylzme rezistentnen~,,~en!ci- '
Una, cefa.I!>~porin~.l ,alT!i.q()g'i~oZI~$; tako~e Jee~~~sap .
pr()tiy f1!38r1J()philu.s (nflul1Pzae Iljeis8~~!3,gO[l9:ffp~.e,
.. ~ojl stvar~jlJPenlc/II[1aZ~,'c8mpi/()~qtr['t3P:iPS(3HQ?rn()''!
. riasa;Postojl vi,soi<~I~plqe.n~ sta~lo~()kne,.re~ist~l1~ije!',
OrEtlllojeaktwan<intiblotl.~sa poluvtemenom elimlnaoiJ~\
'od\4f5'"sata~ . .~ ':::I:":":-:~:\' -," . .
.Nef~ljenadejstv~ 9bu.tiyaisj~gastroil1testl~alq~PQr~T~'
.eeje, reskclJu preosetijivostli
. ,:.'" ' -',:':. -, '_,;. _">:- _.,' " ' . ' ." .'<-.',:.-"." :-, ..
retkoCNS,poren1~~jei.\;:"
:~<,'; ,:" '-.;;', ;:'::""_''';/ :': ">'-' ,-,:,: .,',
;-'.':i';.,:~_.';-"
. ',
';--:'::'
a rede i kQnvulzije, koje su povezane sa CNS patologijom
iii istovremenom primenom teofllina iIi nesteroidnih antiin
flamatomih lekova.
Klinicki vaZne interakcije izmedu ciprofloksacina i te
ofilina (direktna inhibicija P450 enzima), mogu dovesti do
teofllinske toksicnosti kod asmaticara lecenih fluorohinolo
nima; teofilinska toksicnost se razmatra u Poglavlju 22.

Nezeljena dejstva su retka, veoma blaga i nestaju sa prestan

kom primene leka. Uglavnom su to gastrointestinalni pore

OSTAlI AN1J~rKR08NI ~EKOVI
meeaji i osip po kozi. Artropatija je karakteristicna za mlade
.
, - , -''''~':'\

osobe. Javljaju se i CNS simptomi, glavobolja i vrtoglavica,

Glavni!'~iikop~pti~:ii antibiQtik je vankomicin. Teikopla
Da bi spre6iJi pojavu rezistencije, kadaje ciprofloksacin uveden u
terapiju, neki klinicki fannakolozi i mikrobiolozi su razborito pred
lo~ili da ga treba cuvati za mikroorganizme rezistentnena druge
lekove. Medutim, procenjuje se daje ovaj lek 1989. primio I od44
Amerikanaca; pa izgleda da konj nije same izasae iz stale nego je i
18 nestao brzinom munje.
nin je sil&m.,afnma duZe dejstvo. Y~~l!!!~iEj~Jl~~~~ricid
(osim protiv streptokoka) j deluje tako "~!<? i~!!?.i!~ si!lJ,~~
celijskog zida(videti sliku 44.3). Efikasanje ugIavnorn pro
"'''tiv Gram:p~~itivnih bakterija i koristi se protiv meticilin-re
zistentnih stafilokoka.
Vankomicin se ne apsorbuje iz creva i primenjuje se oral
no sarno u slucaju terapije gastrointestinalne infekcije uzro
 kovane C. diJ/jf:ile. Parenteralno se primenjuje intravenskim
putem i im~ pol~~reme eUminadje lz pluzme od oko 8 satL
Klinicka primena vaukomicina ogranicena je uglavnom
llll psclldomembranozlli kolitis (videti klindamicin, str,
(47) i terapiju nekih muitil'czistcntnib stafilokoknih infekci
ja. Takode jo dragoccn kod ozbiljnih stafilokoknih infekcija"
kod pacijcnata alergicnih ntl penicilin i cefalosporine kao i
kod nekih formi endokarditisa.
Nezeliena deistva' obuhvataju groznicu, osip i lokalni
flebitis na mestu primene injekcije. Mogu se javiti ototok
sienost i nefrotoksicnost; reakcija preosetljivosti javlja se
povremeno.
Nitrofurantoin je sintetsko jedinjenje, aktivno protiv
niza Gram-pozitivnih i Gram-negativnih organizama. Raz
voj rezistencije kod osetljivih organizama 5e redak i ne po
stoji ukrstena rezistencija. Njegov mehanizam dejstva nije
poznat. Daje se oralno i brzo i kompletno se apsorbuje iz ga
strointestinalnog trakta i vrlo brzo izlucuje bubrezima.
Klinii5ka primena nitrofurantoina ogranicena j e na terapi zivota; poslednjih 40 godina, novi lekovi su razvijeni i pus
ju infekcija urinarnogtrakta.
Nezeijena dejstva, kao sto su gastrointestinalni poremeca
ji, relativno su uobicajena, reakcije preosetljivosti manifestn vo nam ne da mira: danas 8U uobicajeni rezistentni sojevi na
ju se najce~ce na koZi i kostnoj srzi (npr., leukopenija). Regi-' mlloge lekove. kao i sojevi sa poviSeDom virulenc\iom (Blo
strovana je i pojava hepatotoksicnosti i perifeme neuropatije.
Od polimiksinskih antibiotika u \lpotebi su polimiksin
-B i kolistin (polimiksin E). Oni imaju svojstva katjonskih
deterdZenata. Njibov mehanizam dejstva je intrakcija sa fos
folipidima celUske membrane i prekid u strukturi (Poglavlje
44, str. 628). Imaju selektivno brzo baktericidno dejstvo na
Gram-negativne bakterije, narocito na pseudomonas i koli
formne organizme. Ne apsorbuju se iz gastrointestinalnog
trakta.
Nezeijena dejstva mogu biti opasna: neurotoksicnost i
nefrotoksicnost.
Klinicku primenu ovih lekova ogranicava njihova toksic
nost i primenjuju se za sterilizaciju creva, terapiju uha, kod
infekcija ociju i koze uzrokovanih osetljivim organizmima.
Metronidazoije lek prot!v protozoa (videti str. 683), ali
je takode aktivan protiv anaerobnih bakterija, kao ~to su Bac
teroides, Clostridia sp. i neke streptokoke. Efikasanje u tera
piji pseudomembranoznog kolitisa, klostridijalnih infekcija
koje su nekada vezane za antibiotsku terapiju (videti str. 647)
.; .~:.;_,_. \'.,',_":" \i,; "-:", _;_,'
i veoma je vazan za terapiju ozbiljnih anaerobnih illfekcija
(npr. sepsa koja se razvila sekundamo kod bolesti cl'eva).
LEI<OVIPROTIVMII(:OBAKTERIJA..
Glavne mikobaktcrijskeinfekcije kod \judi su tuberkulo$G
i lepra- obc tipienc hronicne infekcije uzrokovanc Myco
bacterium tuberculosis i Micobacterium leprae. Narociti
problem kod oba ova stanja je sto nakon fagocitoze, mikro
organizmi mogu preziveti unutar makrofaga, sem ako (lve
ceJije nisu aktivirane eftokinima koje proizvode T-helper 1
limfociti (videti Pogla~lje 15).
LEKOVI KOJI SE KORISTE
UTERAPUI TUBERKULQZE
Tuberkuloza je vekovima bila bolest koja je odnosila najvi~e
teni u primenu, tako da se tuberkuloza danas moze izleciti.
Ali ne zadugo .- mikobakterija, uzrocnik 'ove bolesti, pono
om and Small,1998). Tuberkuloza je glavna pretnja, posto
usmrti oko 2 miliona ljudi svake godine. Svetska zdravstve
na organizacija dalaje procenu da ce broj novib slucajeva u
periodu od 2000-2020. god. biti 1 milijarda, sto ce uzroko
vati 35 miliona smrtnih slucajeva. Postalo je jasno da postoji
uzajamna veza izmedu mikobakterija (npr. M tuberculosis,
M avium-intercellulare) i virusa humane imunodefioijenci
je (HIV). U Africi, oko 15% smrtnih isboda kod HJV pozi
tivnih osoba uzrokovani su tuberkulozom. Tuberkuloza je
van kontrole u mnogim delovima sveta i trenutno je vodeca
medu pojedinacnim uzrocima smrti:
Protiv ove narastajuce,pretnje, koriste se kao lekovi pr
vog izbora izoniazid, rifampicin, rifabutin, etambutol i
pirazinamid. Lekovi drugog izbora su kapreomicin, ciklo
serin, streptomicin (danas se retko koristi u Velikoj Britani
ji), klaritromicin i ciprofloksacin; oni se mogu koristiti za
terapiju tuberkuloznih baeila koji su rezistentni na lekove
prvog izbora iii ukoliko lekovi pf\log izbora imaju neprihva
tljiva nezeljena dejstva.
Radi smanjenja moguceg razvoja rezistentnih organiza
ma, terapija lekovima obuhvata sledece:
.-_:.~.;

o~tali'antl~~kt~riJsk;JE!K~~I'' . . Pf\la,pocetna faza, traje oko 2 meseea; ~inije istovreme

..Gllkope~u~nl~,~iibi~tiCi,'n~r.J~nk6~i~in:.~ank~~I~'idl~.;)
bakt~ripld,d~llljeJa~(fsto,j!lhi~lra;~iptEl.Z~~lij~~Q9~i~1;I . i ..
.:Rrlmenjuje$ejnt~~r~nSkiko?~ultir~Zistentninstafi,lok9k" .
'. nihil1fekcij~l! 9r~I!l9.'kod p$9~Q()mernP~nQznQg~olltl$l3. .
Ne!eijen;;!dejstva.suppjav;3 ototoksicnosti i. nefrotoksic
na primena tri leka: izoniazida, rimfampicina i pirazina
mida (plus etambutol, ako se sU1l1nja da miicroorgallizam
moze biti rezistentan).
Druga, faza nastavka, koja traje oko 4 meseca, koju clni
istovremena primena dva leka: izoniazida i rifampicina;
duzi tretman je neophodan za terapiju pacijenata sa me

i~.~I~~:~~kt~1c@f~~I~M;Wk~!~i
nostl. ningitisom.

~Ujs~U'TerlibralJ;u.]i~z~tn() su.' t..

IZONIAZID
dl>~snl .~Elt!rp . 9 ..~jc~II/n~rotok$ICrlij;.~rirn~nJUj~~!$El".
(;rna lokEllno.:r:::~'~;~J:,C';:"'7\'.. .,'..;"< Antibakterijska aktivnost izoniazida ogranicena je na miko

bakterije."On je bakteriostatik protiv mikroorganizama koji ~6_4,_9 __..~_-;

r \
 se ne dele, ali moZe ubijati bakterije koje se dele. Ulazi 810
bodno u celije sisara i efikasan je protiv intracelularnih orga
nizama. Mehanizam dejstva jos nije mzja.njen. Postoje po
daci da inhibira sintezu mikglinskjb kiseliDa, veoma vamih
komponenata 6eltjskog zida svojsvenih za mikobakterije. Ta
kotie .Ie pokazano da deluje i na enzime koji su nadeni sarno
kod izoniazid-senzitivnih sojeva mikobakterija; ovo dovodi
do dezorganizacije u metabolizmu eelije. Moze se javiti rezi
stencija i uzrokovana je smanjenim prodiranjem leka. Unakr
sna rezistencija sa drugim tllberkulostaticima nije pokazana.
Farmakokinetski a~pekt
Izoniazid se dobro apsprbuje iz gastrointestinalnog trakta i
siroko se rasprostire po.tkivima i telesnim tecnostima, uklju
cujuCi i cerebrospinalnu\tecnost. Veoma je vaZna cinjenica
da on odlicno prodire u tJzeozne tuberkulozne Iezije (tj. ne
kroticne lezije, sa sirastom'konzistencijom). Metabolizam,
narocito njegovo acetilovanje, zavisi od genetskih faktora
koji odreduju da Ii ee osoba biti brz iii spor acetilator leka
(videti Poglavlja 8 i 51). Kod sporih inaktivatora postiZe se
veea terapijska efikasnost. Poluzivot Ieka kod sporih inak
tivatora je 3 sata, a kod brzih I sat. Izoniazid se izlucuje u
urin delimicno nepromenjen, a deljmicno kao produkt ace
tilacije.
Nezeljeni efekti
NeZeljeni efekti su dozno-zavisni i javljaju se kod ako 5%
pojedinaca. Najcesce se javljaju alergijske promene 113 kozi.
Prijavljenje veliki broj drugih nezeljenih dejstava: groznica
(povisena temperatura), hepatotoksi~nost, hematoloske pro
mene, simptomi artritisa i vaskulitis. Nezeljeni efekti koji
obuhvataju i centralni i periferni nervni sistem, vecinom su
posledica deficita piridoksina i uobicajeni 8U kod pothranje
nih pacijenata, o8im ukollko se ne' sprece primenom ove
supstance. Piridoksal-hidrazon nastaje uglavnom kod sporih
acetilatora. Izoniazid moze uzrokovati hemoliticku anemiju
kod osoba sa deficitom enzima glukoza-6-fosfat dehidro
genaze i smanjuje razgradnju lekova za terapiju epilepsije,
fenitoina, etosuksimida i karbamazepina, sto dovodi do
povecanja njihovih koncentracija u plazmi i toksicnosti.
RIFAMPICIN (RIFAMPII\Jl \(\n
Rifampicin deluje tako sto se vezuje i inhibira DNK zavisnu
RNK polimerazu kod prokariota, ali ne i eukariota (Poglavlje
44, str. 627). Jedan je od najefikasnijih poznatih lekova pro
tiv tuberkuloze. Takode je aktivan protiv Gram-pozitivnih,
kao i veCine G~alll-negativnih sojeva. Ulazi u fagoce i moZe
ubiti intracelularne mikroorganizme, ukljucujuci i bacile tu
berkuloze. Rezistencija se razvija brzo, u jednostepenom pro
cesu, i smatra se da j e uzrokovana hemijskom modifikacij om
mikrobne DNK zavisne RNK polimeraze, koja je posledica
hromozomskih mutacija (videti Poglavlje 44, str. 629).
Farmakokinetski aspekt
Rifampicin. se primenjuje oralno i siroko se rasporeduje po
50 tkivima i telesnim tecnostima, dajuci narandzastu preboje
nost pljuvacke, sputuma, suza i znoja. U cerebrospinalnoj tec
nosti, dostiZe 1040% svoje koncentracije u serumu. Izlucuje
se delom mokracom, a delom putem zuci, pri cemu deo leka
prolazi enterohepaticki clklus. Metaboliti zadrzavaju antimj
krobnu aktivnost, ali se slabije apsGrbuju iz gastrointestinal.
nog trakta. Poluzivot leka je 1-5 sati, i moze postati kraCi za
vreme terapije kojaindukuje mikrozomalne enzime jetre.
Nezeljena dejstva
Nezeljena dejstva su relativno retka. Uobicajene su erupcije
na kozl, groznica i gastrointestinalni poremecaji. Primeceno
je i ostecenje jetre sa Zuticom, koje moze biti fatalno kod ve
oma malog p~ocenta obolelih. Neophodno je proceniti funk
ciju jetre neposredno pred pocetak terapije. Rifampicin je
induktor metabolickih enzima jetre, sto dovodi do pove6ane
razgradnje varfarina, glukokortikoida, narkotickih analgeti
ka, oralnih antidiabetika, dapsona i estrogena (slabi dejstvo
oralnih kontraceptiva).
ETAMBUTOL -~kjoiG# t ~- ,
Etambutol je efikasan iskljucivo za mikobakterije. Lek pre
uzima bakterija i nakon 24 sata on inhibira njen dalji rast.
Mehanizarn dejstva je nepoznat. Rezistencija sejavlja brzo
ukoliko se lek uzima na svoju ruku.
Primenjuje se oralno i dobro se apsorbuje,dostizllci tc
rapijske koncentracije u plazmi za 4 sata. U krvi se lek za
drfava u eritrocitima i polako se oslobada. Lek se delom
metaboliSe i izlucuje u urin. Poluzivot leka je 3-4 sata. Moze
dostiCi terapijsku kOl1centraciju u cerebrospinalnoj tecnosti
kod tuberkuloznog meningitisa.
Nezeljena dejstva
Nezeljena dejstva nisu uobicajena; najvaznijije opticki neu
ritis, koji je dozno zavisan i javlja se cesce kod pacijenta sa
smanjenom renalnom funkcijom. Ovo izaziva poremecaje
vida: na pocetku, nemogucnost razlikovanja crvene i zelene
boje, praeena smanjenjem ostrine vida. Percepciju boja tre
balo hi pratiti u toku duze primene leka.
PIRAZINAMID
Pirazinamidje neaktivan u neutralnoj pH sredini, alije tuber
kulostatik u kiseloj pH. On je efikasan lek protiv illtracelu
larnih organizama u makrofagu, posto se nakon fagocitoze
organizmi skladiste u fagolizozomima u kojima je pH niska.
Rezistencija se razvija prilicno brzo, ali ukrstena rezistenci
ja sa izoniazidom nije prime6ena.
Lek se dobro apsorbuje nakon oralne primelle, siroko se
distribuira i odlicno prodire u moZdane opne. lzlucuje se pre
ko bubrega, najveCim delom glomerularnom filtracijom.
Nezeljena dejstva
Nezeljena dejstva obuhvataju giht, koji je posledica visokih
koncenqacija urata u plazmi. Karakteristicni su gastrointesti
naini poremeeaji, opsta slabost i groznica. Ukoliko se prime
ne visoke doze, mogucaje pojava teskih ostecenjajetre; pri
niskim dozama i kratkom periodu terapije, ovakva o~teCenja
su ma~je mcguca, ali u svakom slucaju funkciju jetl'e je neo
phodno proveriti pre pocetka iecenja.
KApr~EOMICtl\l
Kapreomicin je peptidni antibiotil<, primCl\lujc se kao intra
muskularna injekcija. Postoji ukl'stcna reakcija sa aminogli
kozidol11 kanamicinom.
Nezeljena d~jstva su o~tecenje bubrega i ostecenje os
mog kranijalnog nerva, praceno gluvocol11 i ataksijom. Lek
(
peptidoglikana (videti sliku 44.3). Nakon oraine primene,
I
;I~niazid ubija mikobakterije koje'seaktlvnodeieuoo
.tar 6ellje domacina; mehanizam delovClnja jenepoznal'
Prinierijen oralno, prodire krOzn~krotlonelezjjei u cere
btospin~lnutea,Qst, SporiacetllatorL(genet$ki predodre
. deni) dobro reaguJu. I.mamalu toksillnost. Deficit pl~ldok-
'slna pojaeava .r1z1k za razvo) neurotokslenostL Ne postojl
ukriltenf\ rezistenclja~adrl\glm lekovjma.. ,
'Rlfampi~'n' je $naz13n,.oralno' aktivaniekKoji1inhlbira
RNK polimerazu.On 'prodlre ucerebrosplnalnu.tecnost
, Ne!elJena (jeJst\l~ S,IJ retkl;l(!illi ,SEl mozajavitite~kposta~
.cania jaire)~ In9ukto~Jamatab9lickih enzi!llaU)~trl.~ezj~
stencija sebrzorazvija.' , . " '"
..Etaf;nbut~'jnhibirarastml.~obakterijanepozl')~timm~ha-
.Ilizrnima'..Q,qrlil)o i progirau ql:lra:bI'Cl~pl~alnlJ
i klofaziminom. Ispituju se efekti iecenja sa minociklinom
"teeno~t.. Ne~elj~", .', '. is,tVa suneUobleajana;mogu6a je
iii fluorohinolonima.
',pojavs, OJ)tjCkoQneurltjS~'~El2:!ste~cija se brzo ra~vij?
Pirazinamidja tuberkulosta.tik kojl daluje, protivintraca
lul.arnih mikobaktarija nepoznatim mahanizmima.Prime
njuje se o~alnoI.prodjreu ce~~brospinalnu tecnost.Rezi
stencijasemoze razvltlbrZo. NezelJeniefekti: povacanja
uratau plazmi,hapatotoKsicnost prl vlsokimdozama.
Lekovi drugog Izbora
Kapreomlcin se daJa intramuskularno. NetalJenadaj
stva su oMe6enJe bubrega 1osmog kranijalnog nerva.
Clkloserin je antibiotik i3jrokog spektra dejstva. On Inhi
bira sintezu peptidogllkana joi3 u poootnoj fazi. DaJe sa
oralno I prodira u cerabrospinalnu tecnost. Neze!jenadej
stva se odnose uglavnom na eNS.
Streptomlcin, amlnogllkozidni antibiotik, deluje tako
sto inhibira slntezuproteina u bakterijama. DaJa sa in
tramuskuiamo. Ne~aljana dejstva su ototoksienost (pre
tazno vestibuiarna) i nefrotoksicnost. Danas sar.atko
primanjuja. ' makrofagima da ubiju intracelulame mikrobe, dok u lepromatoznoj
se ne sme primeniti u kombinaciji sa streptomicinom kao ni
drugim lekovima kojl mogu ostetiti osmi kranijalni nerv.
CIKLOSERIN
Cikloserin je ulltibiotik sirokog spektra dejstva, inhibitor ra
sta ml10gih bakterija ukljucnju6i koliforme i mikobaktcr~je,
Rastvara se u vodi, a razlaze u kiseJoj sredini. Onje kompc
titivni inhibitor sinteze ceJijskog zida, tako 8to sprecava for
miranje D-alanina i D-Ala-D-Ala dipeptida koji se dodaje na
inicijalni tripeptidni bocni lanac N~acetilmuraI11inske kiseli
ne, ti. sprecava upotpunjavanje glavnog gradevinskog bloka
lek se brzo apsorbuje i dostize maksimalne koncentracije za
4 sata. Raspodeljuje se kroz tkiva i telesne te6n05ti, a kon
centracija n cerebrospinalnoj letnosti je ista kao i koncen
tracija u krvi. Veei deo leka se elimini~e u aktivnoj formi
putem urina, ali dec (otprilike 35%) se metabolise.
Cikloserin ima nezeljenih dejstava uglavnom u CNSu,
od glavobolje do razdratljivosti i depresije, konvulzija i psi
hoticnih stanja. Njegova primena je ogranicena na tuberku
lozu koja je rezistentna na druge lekove.
LEKOVI KOJI SE PRIMENJUJU PROTIV LEPRE
Danas otplilike 11 miliona \judi boluje odlepre sirom sV.1ta,
najcesce u Afdei, Aziji i nekim deiovima Juine Amedke .
Priblizno 600 00Q-.700 000 novih slucajeva se prijavi svake
godine. Politerapijsld rezil11 kojije zapocela Svetska zdrav
stvena organizacija 1982. godine, poboljsao 5e prognozu
ove bolesti. Paucibacilarna lepra - fonna izazvana sa malo
bacila, koja je pretezno tuberkuloidnog tipa' - IeCi se 6 me
sed dapsonom i rifampicinom. Multibacilama lepra - for
ma izazvana brojnim bacilima, kojaje uglavnom lepromato
znog tipa' leci se bar 2 godine rifampicinom, dapsonom
DAPSON
Dapson je hemijski srodan sulfonamidima i kako njegovo
dejstvo antagonizuje PABA, verovatno deluju tako sto inhi
biraju sintezu folata.
Rezistencijana dapsonje 11 porastu i preporucuje se kom
binovana terapija.
Dapson se primenjuje oraIno, dpbro se apsorbujc i si1'O
ko raspodeljuje kroz telesne tecnosti i sva tkiva. Poluzivot le
ka u plazmi je 24-48 sati, ali se dec zadrzava za duzi period
u nekim tkivima (ietra, bubrezi, i u izvesnom obimu, koza i
OSl1ovna razlika je izgleda u tome 5to T-ceUje bolesnika sa tu
berkuloidnom leprom snafuo stvaraju interferon y, koji omogucava
lepri u imunom odgovol11 dominira interlcukin-4, koji blokira
stvo interferona'Y (videti Poglavlje 15). 651
mmci). Lek prolazi enterohepaticku recirkulaciju,-a dec se
jihje dapson izazvao intiamatome nezeljene efekte. Njegov
aeetiluje i izlucuje mokracom. Dapson se takode koristi u
mehanizam dejstva protiv leproznih baeila je najverovatnij e
terapiji dermatitis herpetijormis, hronicnog koznog poreme
u vezi sa dejstvom na DNK.
caja sa plikovima koji prati eelijacnu bolest.
Daje se oralno. Ima tendeneiju a1..-umulacije u telu, sa se
.kvestraeijom u mononukleami fagoeitami sistem. Antilepro
Nezeljenl efekti
zni efekt javlja se kasnije, tek kroz 6-7 nedelja, PoluZivot
Nezeljeni efekti se javljaju prilicl10 eesto i obuhvataju he
leka u plazmi moze hili 8 nedelja,
molizu eritrocita (obicno nije dovoljno jaka da bi dovela do

razvoja prave anemije), methemoglobinemiju, anoreksiju,

NezeJjeni efekti
mucrunu i povracanje, povi8enu temperaturu, alergijski der
Nezeljeni efekti su vezani za einjenicu da je klofazimin bo
matitis i neuropatiju. Mogu se javiti leprozne reakeije (eg
ja. Kao poslediea, koza i urin mogu postati crvenkaste boje,
zacerebracija lepromatoznih lezija), a povremeno se vida
a lezije plavo-erne boje. Mogu se javiti dozno-zavisni pore
i sindrom sliean infektivnoj mononukleozi, koji moze biti
mecaji u vidu mucnine, vrtoglaviee; glavobolje i gastrointe
smrtonosall.
stinalnih poremecaja.

RIFAMPICIN

Rifampicin j e opisan u okviru "Lekova koji se koriste u tera

piji tuberkuloze".

Devedesetih godina dvadesetog veka, zabelezen je porast

KLOFAZIMIN
Klofazimin je boja kompleksne strukture. On ima antiinfla
matornu aktivnost i takode je efikasan kod pacijenata kod ko
broja bakterija rezistentnih na lekove, pretefno kao posledi
ea prekomerne primene antibiotika. Rezisteneija na vanko
micinje porasla sa 0,5% 1989. na 18% 1997, a sliean skok
u antibakterijskoj rezistenciji naStaphylococcus i Enterococ
cus spp. prijavljenje ~irom sveta (videti Poglavlje 44). Ispi
tuju se novi antibiotici koji deluju protiv ovih rezistentnih
organizama (reviJski rad Bax et aI., 2000; Bryskier, 2000),
Ovde spadaju: ,

everninomicin, oligosaharid sa dejstvom protiv rezi

stentnih sojeva S. aureus, trenutno u III fazi klinickog

"~'~~~~!~~~~~~t!~~~~iii~'i~,~0);(
',~:,t!:~~~tl~~~~~ft:~~~~.'~:~~t!6~:~~~~~:~t(~~~~:?,
: 1)0 "cesta, ,~'ht:lka',odcljltlv~ohia,'dpash$: :J~flzlst~riblja,je;,',.
'up6rElstu:' " "," ' , " ",' "
,.',Kltifazimln'}ebojakojase"pi'lmerljujs'or?fno,.itTioze;se'""
"n~gomjla\lati .~ekYestracijorn'I.l,rnakrofagama."Dejstvole
',"','1<886 Jav1jakasnije;tekkr6~e.:7nedeljaianjeg()v:poluti
VoUe'Wneclelja.Nez.eljenlefektisu crvena ko~i urin,\a'
,p6hekad i gastrointestinalni poremeeaji.',
ispitivanja;
novi makrolidni derivati (npr. ketoUdi, efikasni protiv
multirezistentnih mikroorganizama, trenutno u III fazi
klinickog ispitivanja);
nova fiuorohinolonskajedinjenja, kao ~to su gemiftoksa
non, moksiftoksacilin i gatiftoksaCin, efikasna su pro
tiv sojeva S. pneumoniae, rezistentnih na vise lekova,
8to predstavlja moguce resenje za teske respiratorne ill
fekcije izazvane ovim rezistentnim sojem;
re~enje za identifikaciju novih lekova, sa novim mehani
zmima, moze se naci na osnovuidentifikacije genskih se
kvenei rezistentnih sojeva bakterija, od kojih su neke vee
otkrivene, ukljucujuCi i one kod meticilin-rezistentnog
S. aureus; identifikovani su brojni bakterijski geni za od
govarajuce proteine, koji mogu biti mete antibiotika.

REFERENCE I, DODATNA UTERATURA

Allington D-R, Rivey M-P 2001 Quinupristine/dalfopristin: a therapeutic Bax R, Mullan N, Verhoef J 2000 The millenium bugs-the need for and
review. CUD Ther 23; 24-44 development ofnew antibacterials. Int J Antimicrob Agents 16: 51-59
Ball P 2001 Future ofthe quinolones. SemResp Infect 16: 215--224 (Dobar Blondeau J-M 1999 Expanded activity and utility of the new fluoroquinolo
pregled ove klase lekova) , nes: a review. Clin Ther 21: 3-15 (Dohar pregled)
Bloom B-R, Small P-M 1998 The evolving relation between humans and
Mycobacterium tuberculosis. Lancet 338: 677-678 (Kamenta,. uredm
ka)
Blumer J-L J997 Meropenem: evaluation of a new generation carbapenem.
Int J Antimicrob Agents 8: 73-92
Bryskier A 2000 Kelolides-telilhrolllycin, Ull eXJlmpJe of a now class of an..
tibacterinl agent!> Clin Microbiol Inject 6: 661-669
Cohn D-L, Bustreo F, RavigliOl1i M-C 1997 Drug-resIstant l(lherculosi~: re
view oflhe worldwide situation and the WHOf!UATLD global surveil
lance Ploject. Clin Infect Dis 24: SI21-S130
Courvalin P 1996 Evasion of antibiotic actio1l by bacteria. J Antimicrob
Chemother 37: 855-869 (lzve.*lava 0 nedavnom napr('!lku u razumeva
nju genetskih i biohemijskih mehanizama rezistrmcije)
Duran J-M, Amsden G-W 2000 Azithromycin: indications for the future?
Exp Opin Pharmacother 1: 489--505
Finch R 1990 The penicillins today. Dr Med.T 300: 1289-1290
Fish D-N, North D-S 2001 Gatiflox.acin, an advanced 8-methoxy flnom
quinolone. Pharmacotherapy 21: 35-59 (Sveobuhvafna pl'Ocena efekata
novih j1uarohin%na) , pies to meet the challenge of glycopeptide resistance. Trends Microbiol
Gold H S, Moellering R C 1996 Antimicrobial drug resistance. N Engl J Med
335: 1445-1453 (Odlicna revlja sa dabrim referencama; pokr/va me..
hanizme rezistenclje znaifqjnih mikroorganizama no glavne lekove; ima
kar/me tabele Rtrategtlapl'Ofilak,~e i lerapije, odabral1ih Iz literature)
Greenwood D (00) 1995 Antimicrobial chemotherapy, 3rd edn. Oxford Uni
versity Press, Oxford
Heym B, Honore N et aL 1994 Implications of multid1'l1g resistance for the
future ofshortcourse chemotherapy oftuberculosis: a molecular study,
Lancet 344: 293-298
Howie J 1986 Penicillin: 1929-1940. BrMedJ 293: 158-159
Iseman MD 1993 Treatment of multidrug-resistant tuberculosis, N Engl J
Moo 329; 784-791
Jacoby G-A, Archer OL 1991a MechlUlisms of disease: new mechanisms
of bacterial resistance to antimicrobial agents. N Engl J Med 324:
60.1-612
Jacoby GA, Medeiros A 1991 b More extended-specllum p-lactamases. An..
timicrob Agents.Chemother 35: 1697-1704
Lallrencc D~R, Bennett P.N, Brown M-J 1997 Clinical pharmacology, 8th
e4n. Churchill Livingstone, Edinburgh
Livermore DM 2000 Antibiotic reMstance in staphylococci. J Antimicrob
Agents 16: 53,$10 (pregled problema balaerijske J'ezistenclje)
Loferer H 2000 Mining bacterial genomes for antimicrobial targets. Mol
Med Today 6: 470,..474 (1n1&rcsantal'l c'lancr/( koii se l/s;nl'l'al'a na nacin
Iwjim bolje razumevmlje baklel'ijskog genonw maze dovcsii do nCL~tan .
ka novih lekova)
Lowy F-D 1998 Staphylm;occlIs allreus infections. hi Engl J Med 339: 52(1
541 (Osnova palogeneze il!fekciia i I'ezislencije S. aurells; ri?!immce;
impresivni dijagrami)
Moellering R-C 1985 Principles of anti-infective therapy. In: Mandell L,
Douglas R G, Bennett J E (OOs) Principles IUld practice of infectious
disease. John Wiley, New York
Michel M, Gutman L 1997 Methicillin-resistant Staphylococcus aureus and
vancomycin-resistant enterococci: therapeutic realities and possibilities.
Lancet 349: 19())-1906 (Odlican revijski cianak; dobri dijagrami)
Nicas TI, Zeckel ML, Braun D-K 1997 Beyond vancomycin: new thera
5:240-249
Perry C-M, .Jarvis B 2001 Linezolid: a review of its use in the management.
ofserjous granl-positive infections, Drugs 61: 525-551
Quagliarello V.. J, Scheid W-M 1997 Treatment of bactedal meningitis.
N-Engl JMed 336: 708-716
Raoul! D, Drancourl M 1994 Antimicrobial therapy of rickettsial diseases.
Antimicrob Agents Chemother 3.5: 2457-2462
Sato K, Hoshino K, Mitsubashi S 1992 Mode of action of the new quinolo
nea: the inhibitory action on DNA gyrase. Prog Drug Res 38: 121-132
Shimada J, Hod S 1992 Adverse effects of flnoroquinolones, Prog Drug
Res 38: 133-143
Stoj iljkovic T, Evavold BD, Kumar V 200I Antimicrobial properties of por
phyrins. Expert Opin Invest Drugs 10: 309-320
TIllotson G-S 1996 Quinolones: structure activity relationships and future
predictions, J Med Microbiol44: 320-324
Woodford N, Johnson AP et aI. 1995 Current perspectives Oil glycopeptide
resistance. Clin Microbial Rev 8: 585-615 (Sveobuhvatanpregled)
653

 Antivirusni lekovi
Pregled 654
Osnovne Inforrnaclje ovirusima
- Najvaznije Informaclje 0 strukturivlrusa 654
- Primeri patogenlh virusd654
-Funkclja i zivofnl elklus virusa 655
Interakcl;a domacln-virus,,65S, .'
;.;.' Sl~teml odbrone celije dqmoclna
0$ YIr(J~a 65$
- SfrateglJenapada vlruso nacelljedorna~il)a
izobllazenJ& Odpramb~r'IOQ()dgovor9 .. 656
HIV I AIDS 657
Antlvlru~flllekoVi 659
- Antl"HIV lekovi 659
- Drugi ontivlrusnllekovl 662
- p()tenClJall1i budllclpravcl
razvoJaariflvirusne teraplje 664
PREGLED
Ovo poglavlje posveceno je lekovlma kOj! sa koriste u
leeenju vlrusnih infekcija. Na pocetku poglavlia date
su neophodne informaclje 0 samim viruslma: pojedno
stavljen prlkaz virusne strukture, Usta glavnlh patogenlh
virusa i kratak sazetak zivotnog clklusa virusa. Razma
trona Ie Interakclja domacinvlrus: odbrana Ijudskog
organizma ad vlrusa i strategija virusa do tu odbranu
prevazlde, Pored toga. ukratko je prikozana patogene
za infekcije iiazvcme virusom humane imunodeficijen
clle ("Human Immunodeficiency VI rus"-H IV), lekevl u
terapiji HIV Infekcije, kao i lekev! u teraplji ostollh viru
snlh infekcija.
OSNOVNE INFORMACIJE 0 VIRUSIMA
NAJVAlNIJE INFORMACIJE
o STRUKTURI VlRUSA
Virusi su mali infektivni agensi koji se sastoje od nuklein
skih kiselina (bilo RNK Hi DNK) obmotanih proteinskim
4 omotacem iIi kapsidom (slika 46.1). Omotae zajedno sa je
zgrom nukleinske kiseline naziva se nUkleokapsid. Neki viru
S! dodatno mogu da imaju i lipoproteinski omotac koji moze
!
da sami antigenske virusne glikoproteine, kao i fosfolipide
stecene prilikom prodora virusnog nukleokapsida kroz mem
branu jedra iIi citoplazmatsku membranu celije domaCina.
Pojedini virusi sadrZe enzime koji iniciraju replikaciju virusa
u 6eliji domaCina. Kompletna infektivna partikula naziva se
virion. Kod razlicitih tipova virusa genom virusa moze biti u
obliku jednostrukog Hi dvostrukog lanca.
Jednostavan opis virusa dat je u radu - Challand and
Young (1997).
PRIMERI PATOGENIH VlRUSA
Primeri pojedinih patogenih virusa i bolesti koje oni izazi
vaju:
DNK virusi: poksvirusi (velike boginje), herpes virusi
(varieela; herpes zoster, prehlada, citomegalovirusna
infekcija), adenovirusi (faringitis, konjuktivitis) i papilo
mavirusi (bradavice).
RNK virusi: ortomiksovirusi (influenca), paramiksoviru
sl (morbili, zauske), rubela virus! (rubeola), rabdovirusi
(besnilo), pikomavirusi (prehlada, meningitis, poliomi
jelitis), retrovirusi (sindrom stecene imunodeficijencije
- SIDA iii "acquired imnllUlodeficiency syndrome"
AIDS, leukemija T-6elija), arenavirusi (meningitis, Lasa
groznica), hepadnavirusi (serumski hepatitis) i arboviru
(
Lipoproteinski omotac
Jezgro
nukleinske
kiseline } NukleokapsJd
Omotat
(kapsid)
Kapsomera
(struktuma proteinska
jedinica kapsida)
Slika 46.1 Shematskl prfkaz delova vlrusne partl.
kule (vlrlona)
 SI (encefalitis uzrokovan artropodama j razne groznice, Repllkacija DNK virusa
kao na primer zuta groznica). Uopsteno gledal1O, dolazi do ulaska virusne DNK u jedro ce

lije domacina, transkripcije virusne DNK 11 informacionu

fUNKCIJA I ZIVOTNI CIKLUS VIRUSA RNK (iRNK) pod dejstvom RNK--polimeraze 6elije doma

cina, a zatim do translacije iRNK u proteine specificne za vi

Virusi su intracelulrani paraziti bez sopstvenog metabolic ms. Neki od ovih proteina su enzimi kedi naknadno sintetisu

kog mohanizma. U cilju rcplikacijc oni mor~jl1 da se vezll dodatnu kolicinu virusne DNK, kao i proteine buduceg omo

i inkorporiraju u zive celije domacina " zivotinje, biljke iii taca virusa. Nakon sjedinjavanja proteina oko virusne DNK i

bakterije kao i da kor18to l~iihove metaboli6ke procesc. formiranja virusnog omotaca, kompletlli virioni se oslobada

Strukture kojima se virus vezuje su p(jlipeptidi smesteni na ju tokom lize celije domacina iii procesom pupljenja.

amotacu ili kapsidu virusa. Receptori na celiji domaGina za

koje se virus vezuje su delavi membrane, tj. receptori za cito.. Replikacija RNK virusa !

kine, ncurotransmiterc iIi honnone, jonski kanali, integralni Enzimi ukljubeni u replikacij~ RNK virusa sintetisu svoju

glikoproteini membrane, itd.Primeri receptora celijedoma sopstvenu iRNK iii virusna R,.~K sluii kao sopstvena iRNK.

cina koje koriste pojedini virusi prikazani SIl u tabeli 46.1. Ovaj proces desava se pod dejsWom razlicitih enzima, uklju

Kod veceg br~ja virusa, kompleks receptor~virus ulazi u celi cuju6i RNK-polimerazu (na osnovu koje se sintetisu nove

j u domacina mehanizmom recepto~-:~I!ViS)leendQcitoze, pri virusne RNK), kao i pod dejstvomstruktumih proteina viru

cemu dolazi do odstranjivanja virusnog omotaca. Pojedini sa. Sazrevanje i oslobadanje viriona de~ava se kao s10 je vee

virusi zaobilaze ovaj mehanizam. Kada se nade u celiji do navedeno. Kod ovih virusa, jedro celije doma6ina obicno

macina, nukleinska kiselina virusa koristi metabolizam sa nije ukljueeno u proces virusne-repHkacije;'

me celije za sintezu svojih nukleinskih kiselina i proteina s

ciljem produkcije novih virusnih partikula. ReplikaclJa retrovlrusa
Virusna replikacija zahteva sintezu RNK Hi DNK, sinte Virion retrovirusa sadrzi reverznu transkriptazu (virusna
zu yirusnih proteina i glikozilaciju. Pojednostavljena shema RNKzavisna DNK polimeraza), koja formica DNK kopiju
replikacije virusa prikazana je u daljem tekstu. virusne RNK. Ova DNK kopija se integrise u gCll0rn&elijc
. domaCina i naziva se provirus. Provirusna DNK se prepisuje
/ '\ u novu genomsku RNKiiRNK za translaciju u virusne pro
Tabela46.1 Primeri pojedinlh struktura ceUja
teine. Novoformirani virus! se dalje oslobadaju procesom
domaCina kOje Imaju ulogu receptora za vlruse
pupljenja i mogu da se replikuju bez unistavanja celije do
macina. Pojediui RNK retrovirusi mogu da dovedu do tran
Struktura telije Virus
domacina
sformacije normalnih celija u maligne celije. HIV se nalazi
CD4 gHkoprotein
u grupi RNK retrovirusa.
HIV (izazivacAIDS-a)
na T-helper limfocitima
Receptor CCR5 za
HIV (izazivaCAIDS-a)
hemokine MCP-1
iRANTES
Hemokinski receptor HIV (izazivacAIDS-a) SIS'rEMI ODBRANE CELIJE DOMACINA
CXCR4 za cltok!n SDF1 ODVIRUSA .
Holinerglcki receptor Virus besnila
na "''''''t!<IlVJ muskulaturi Reakcije celije domacina na virusnu infekciju podrazumeva
Receptor za C3d komponentu Citomegalovirus ju sledece mehanizme:
komplsmenta na limfocitima
Razvoj urodenog odgovora, i k.asnijeg adaptivuog odgo
Receptor za interleukin-2 Virus leukemije T ceUja vora nakon virusne infekcije koja je detektovana usa
oa T limfocitima
mom tkivu (Poglavlje 15, str. 21S),
~adrenergicki receptod Virus stomacneg grlpa
ked dece Aktivacija citotoksicnih CDS' T~elija (citotoksicni lim
MHC molekull Adenovirus, izazivac
fociti, CTL) pratl ulazak virusa u celUu domacina. Infici
prehlade i konjunktlvitisa; rana celija na svojoj povrsini prezentuje kompleks viru
virus leukemije TceliJa snih peptida sa molekulima klase I glavnog histokompa
HIV, virus humane !munodeficiJencije;AIDS, "acquired immu tibilnog kompleksa (MHC). Ovaj kompleks prepoznaje
nodeficiency syndrome" sindrom stecene imunodeficijen CTL," kojl potom dovodi do unistavanja inficirane celi
clje - SIDA; MCP-1. monocyte chemoattrectant protein-1; je (slika 462), Mehanizam unistavanja podrazumeva:
RANTES, required upon activation, normal T cell expressed
and secreted; SDF-1, faktor-1 koji potlce od stromalnih celi
ja; MHC. glavni histokompatlbllnl kompleks.
Napomena: vi~e detaija 0 komplementu, IL-2, CD4 gli Pojedini RNK virusi, kao na primer virus influence, replikuju se
koproteinu na T-helper limfocitima, MHC molekulima u iskljuCivo u jedru.

Poglavlju 15. Za SDF1 videt! Poglavlje 21. Molekule klase I MHC prepoznaje CTL, a molekule klase II

\.. ~ MHC CD4+ T celije (za vise detalja videti Poglavlje 15.)
655

direktno oslobadanje litickih proteina (perforirajucih
enzima) u inficiranu celiju i/ili
zapoCinjanje apoptoze inficirane celije aktivacijom
njenih Fas receptora (Hreceptori smrti''' str. 75) j/ill
oslobadanje citokina (npr. faktor nekroze tumora
TNF), ko';i stimulise Fas receptor (str. 75).
Dolazi do aktivacije celija ubica ("natural killer"-NK,
str. 22). Ukoiiko virus izbegne imunolosko prepozlla
vanje od strane CTL tako sto dovede do modifikacije
ekspresije kompleksa peptid-MHC j dalje moze postati
Zrt'va dejstva celija ubica. Ovakva reakcija celija ubica
na odsustvo normainog MHC molekula moze se nazvati
strategijom "majke-curke" (ova strategija se bazira na
principu: odstrani sve sto ne zvuci identicno "bebi-cur
ki"; videti fusnotu na strani 222). Medutim, pojedini vi
rusi imaju razvijen mehanizam za izbegavanje dejstva
6elija ubica.
STRATEGIJE NAPADA VIRUSA NA CELIJE
DOMACINA I ZAOBILAZENJE
ODBRAMBENOG ODGOVORA
Virusi imaju razvijen niz strategija u postizanju uspesne in
fekcije. Pojedini virusi dovode do preusmeravanja reakcije
ceUje domacina u sopstvenu korist (Tortorella et aI., 2000).
Prodor u celije domacina
U napadu na celije domacina virusi pribegavaju taktici ma
skiranja: ekspresija povrsinskih proteina Kojima se vezuju
za receptore na ceiiji domacina, sto im omogucuje ulazak u
unutrasnjost ceJije (tabela 46.1).
Fas receptor
Fas ligand
Virusni peptid
Sllka 46.2 Mehanizam pomocu koga CD8+ T-eeli
ja unlitava cellju domacina inficiranu vlrusom. Celija
domacina inficirana virusom eksprimira na svojoj povrsini
kompleks virusnog peptida sa produktom klase I glavnog
histokompatibilnog kompleksa (MCH-I); kompleks sa pre
poznaje od strana C08+ T-6elija, koje oslobad'aju HUcke
enzime u caHju doma6ina inficiranu vlrusom, te eksprimi
ra Fas ligand ko]i otpocinJe proces apopotoze inficirane
celijestimulacijom svog Fas receptora.
",."" ,
li~~I~~)m(~~~$l(,
Siabijenje imunog odgovora
Virusi mogu da inhibiraju aktivnost citokina koji rukovode
urodenim i stecenirn imunim odgo~oroIil:-kOO- to 811
leukin-I, TNF-alfa i antivirusni interferoni (IFN; videti str.
218,241 isliku 15.3),
Na primer: pojedini poksvirusi, nakon infekcije celije do
macina eksprimiraju proteine koji BU nalik na receptore za
citokine, pri cemu smanjuju sintezu proteina ekspresUom is
kljucivo ekstracelularnih domena za vezivanje ligand a; ovi
pseudoreceptori, kada se oslobode, vezuju se za citokine i
tako ih sprecavaju da se vetu za svoje prirodne receptore na
celijama imunog sistema, pri Cern!, menjaju normaian imuni
odgovor na celije inficirane viru~om.
Ostali virusi koji mogu da interferiraju sa citokinskom
signalizacijom su humani citomeg\lovirus, Epstein-Barr vi
\
rus, herpes virus i adenovirus. \
Izbegavanje imune detekcije i napada
celija ublca
Kada se nade u celiji doroaeina, virus moze izbeCi imunu
detekciju i izmaci dejstvu CTL-a i ceJija ubica na'razlicite
nacine:
Interferencija sa pominskim proteinima. na inficiranim
6elijama esencijalna za napad celija ubica. Pojedirri viru
si moguda inhibiraju stvaranje antigenskih peptida ifili
prisustvo molekula MHC-peptida. Na ovaj nacin ukida
se signal kojim se oznaeava da je celija inficirana i omo
gucava da virus ostane nedetektovan. Primeri virusa koji
imaju ovu sposobnost su: adenovirusi, herpes simpieks
virusi, human! citomegalovirus, Epstein-Barr virus i vi
rus influence.
lnterferencija sa procesom apoptoze. Pojedini virusi mo
gu da podriju ovaj proces i preobrate ga u svoju korist
(npr. adenovirusi, humani citomegalovirus: Epstein-Barr
virus).
 Pojedini virusi, kao na primer citomegalovirus, izbegava
ju strategiju NK celija ("strategija majkecurke"), tako
sto prevarom usvajaju "bebucurku"; tj. oni eksprimira
ju proteine homo loge klasi 1 MHC (ekvivalent glasu "be
be-6urke"), koji su dovo1jno Sliell! originalu da mogu da
prevare NK 6elije.
Evidentno je da patogeni virusi imaju razvijene mnogobroj
ne taktike kojima pokusavaju cia izbegnu ocibrambelli sistem
doma6ina; bez obzira na to, u velikom broju slucajeva" od
bralla napacinutog orgallizma se oporavlja j veCina virusnih
infekcija prolazi spontano - izuzev kod imunokompromito
vanih osoba. I (videti Poglavlje 15; slika 15.3); on se takode nalazi i na
Ocekuje se da 6e razumevanje interakcije vitus-domacin
dovesti do razvoja novih tipova antivirusne terapjje.
\
HIVIAIDS
Infekcija HIV-om" dovodi do razvojaAIDS-a. Tokom 2001.
godine procenjeno je da je oko 20 miliona ljudi u svetu umr
10 od ~IDS-a; 30 miliona ljudi su nosioci mY-a; a dnevno
se desi oko 16000 novih infekcija. Epidemioloska situacija
--.-_._---._._._--------------
IZllzetak je HlV; takodc, postoji joil nekoliko drugih virusa koji
dovode do visoke stope mortaliteta: primeri su virusi Lassa groZll!
i stvaranja novih viriona karla se celija aktivira (slika 46.4).
ce j Ebola virus .
U stvari, postoje dva virusa koja dovode do razvoja AIDS-a:
HIV-l j HIV-2. HIV-l izaziva HIV infekciju irom sveta j on je
MCP dolazi od monocyte chemoattractant protein (monocitni
najceS6e rasprostranjen, dokjc HlV-2 uglavnom prisutan uAfrici i
hemotaktifki protein), a RANTES od regulated upon llctivation nor
Indiji. U ovom poglavlju oba tipa virusa Ce se tretirati kao HIV.
mal I cen~pressed and ~ecreted, ~to je preimenovano u CeL5.
Slika 46.3 Broj osoba sa HIVom, tj. AIDS'om na kraju 2000. godlne. (Preuzeto iz rada Grant A D, de Kock K M; 2001
Br Med J 322: 1475)
je poraZavajuca u centralnoji subsaharskoj Africi, gde je pre
ko 35% odraslih inficirano HIV virusom (slika 46.3).
o patogenezi AIDS-a videti rad Fauci (J996).
Interakcija HIV-a sa imunim sistemom organizma je slo
zena. Virus koristi povrsinske proteine celija irnullog siste-'
ma u cilju prodiranja u I1jihovu unutrasnjost. (~elijc inmnog
sistema poseduju oZllake za njihovo prepoznavanjc, Povl'sin
ski protein CCR5 je oznaka kojom se prepoznaju makrofagi
i dendritske celije i to je prirodni receptor za beta hemokine
MCP-l i RANTES ... Povrsinski glikoprotein CD4 je ozna
ka kojom se prepoznaje specificna grupa T-helpcr limfocita
makrofagima i dendritskim celijama., Koreceptor CXCR4
na T-celijama je normalan receptor za hemokine.
Prakticno sve HIV infekcije su inicija1no izazvane tran
smisijom virusa koji prepoznaju CCRS i CD4 receptore na
odgovarajueim celijama, vezuju se za njih i inficiraju ih. Ka
da tokom naknadne infekc~je dode do o~tecenja imunog si
stema, novi HIV virusi su u mogucnosti da prepoznaju CD4
i CXCR4 oznake. Povrsinski glikoprotein, gp120, HIV-a ve
zilje se za CD4 kao i za hemokinske koreceptore (CXCR4)
na T-eelijama. Drugi virusni glikoprotein, oznaeen kao gp41,
u daljem pro~esu infekcijedovodi do spajanja virusnog omo
tata sa plazmatskom membranom T-celije (slika 46.4),
Kada se nade u celiji, mv (provirusna forma) integrise
se u DNK celije domacina, prolazi kroz proces transkripcije
657
 KOJ\ SE KORISTE ULECENJU INFEKCUA I MALIGNII-IBOLE:STI

Omotac
RNK

Nukleokapsid

~.l........::.-..;,--- Proteaza

~ (10) Novi vlrloni

\
(1) Vezivanje
"
(?) (
I

(9) Sjedlnjavanje i
pupljenje

Slika 46.4 Shematski prlkaz Infeke/je CD4+ T-cellja HIV-om; mehanizam dejstva dYe glavne klase antlretrovlrusnlh
lekova i mesta dejstva poteneijalnlh, novih Jekova. Prikazano je 10 koraka od vez/vanja virusa za cel/ju doma6/na do formi
ranja novih virusnih partikula. Virus koristi CD4 koreceptore i hemokinske receptore (Ck ) sa CXCR4, kao veznim mestom. Korak
bro) 6, transkripc/ja, de/ava se kada se sama r-6elija aktivira; kada se ovo desl, transkripcioni faktor NF-KB inieira proces tran
skripcije ONK 6ellje doma6ina, ali 1samog provirusa. Korak 8, v/rusne proteaze ucestvuju u obradi nefunkcionalnlh polipeptida
u strukturne proteine i enzime (integraze, reverzne transkrlptaze, proteaze) koji Ce u6i u sastav novlh virions (proteaze, a time.
i inhibitori proteaza, u stvarl deluju na nezrele virlone posle procesa pupljenja). Lekovi kojl su trenutno u terapijskoj primeni
prikazani su u poljima svetlije boje. Mesta dejstva potencijalnih, budu6ih lekova, oznacena znakom pltanja, podrazumevaju In
hibiciju vezivanja vlrlona (modifikacijom interakcije na nivou gp 120-C04 iii gp 120-CXCR4), inhibiciju ulaska viriona, inhlblclju
oslobadanja virusnog genoma, inhibiciju translokaeije vlrusnog ONK komplementa u jedro, inhibiciju Integracije virusne cONK .
u DNK eelije domaeina, Inhiblciju kodlranja proteina HIV-a, kao I inhibiciju pupljenja.

58
Kod nele~enih pacijenata inficiranih HIVMom, tokom dana
moze se proizvesti i do 1010 novihv'imsnib partikula~ HIV
v1mB moze ostat1 pritaj~;:; ceTijTdo~na6~a 'd~ii .vr~m~nski
period pre nego ~to se aktivira, kada odredeni klon T-6dija
pronadc odgovarajuCi antigen i otpocne da proliferisc.
Stvaraju se antitela za razlicite komponellte HrV-a, ali
prvobitn0 CTL' spreeava,ju sinmje EIV-a, pre svega ubija
njem eelija inticiranih ovim virusom i oslobadanjem anti
HIV faktora.
Dolazi do progresivnog gubitka CD4 T-helpera (videti
sliku 46.5), s10 odreduje dalji tok HIV infekcije. Nije u pot
punosti jasan razlog ovog gubitka eeJija; pretpostavlja se da
on moze biti rezultat dejstva CTL iIi direktnog oste6erUR iza
zval10g samim vimsom.
Proces virusne replikacije je sklon razvoju replikativnih
greSaka, pri eemu se na svakom delu genoma HIV-a, tokom
dana razvije priblizno 104-105 mutacija. Navedena pojava
omogucava virusu da izbegne dejstvo CTL-a koji su ga ini
cijalno prepoznavali. S obzirom na to da drugi CTL mogu
da prepoznaju proteine mutiranog virusa, dalje mutacije
HIV-a ce dovesti do sve manjeg prepoznavanja i posledie
nog gubitka dejstva. Pretpostavlja Be da ce talas za taiasom
CTLcelija koje prepoznaju nove mutirane proteine dovesti
postepeno do iserpljivanja repertoara T celija eijije bro] vee
zn~ajno umanjen gubitkom CD4 helper celija, sve dok ne
dode do potpunog izostanka imunog odgovora.
U brzini progresije bolesti postoje znacajne varijacije,
pri cemu je najcesci klinicki tok neleeene infekcije prikazan
na sliei 46.5. Na samom pocetku infekcije, razvija se akutni
sindrom sliean gripu, pracen porastom broja virusnih eestica
u krvi, njihovom daljom diseminacijom u razliCita tkiva i
naseljavanjem u limfnim organima. Nakon nekoliko nede
lja od trenutka primoinfekcije, viremija se redukuje pod dej
swom CTL~a kao lito je vee opisano.
Akutna bolest praeena je klinieki latentnim periodom, to
kom kojeg se smanjuje viremija uz istovremenu replikaciju
virusa u limfnim organima. Tokom ovog pcrioda dolazi do
CD4+ T-he1peri su zna/!ajni u razvoju CD8+ T-celija (videti sliku
15.4).
1200
1000
800
600
400
200 -
o -O~~3F6F::iii:9~1~2!!'!f~~~2~3~4~5~6~7
Nedelje Godine
unilitavanja strukture limfnih organa i gubitka CD4 limfoci
ta, kao i dendritskih oolija. Period kF~~i~k_el~tencijc (medi
jana: 10 godina) zavrnava se kada dode do potpullOg pada
inml10g odgovora, te dolazi do razvoja simptoma i znakova
AIDS-a: pojave oportunistickib infekcij a (11pr. Pneu!11ocysti.<
carinii ili tuberkuloza), neuroloskih pOl'emecaja (konfllz~ja,
paralizR, demelleija), depresije kostne srzi i kauGera. Hro
nicne gastrointestillalne infekcije dovode do gubitka te1e
sne tezine veceg intenziteta. Do1azi i do kardiovasku1arnih
poremeeaja i ostecenja bubrega. Kod nelecenih pacijenata,
smrtni ishod se najcesee deSava u roku od 2 godine. Pojava
kompleksnih kombinovanih terapijskih rezima znacajno je
promenila prognozu ishoda bolesti.
"AN'nVIRUSNltEK$'II<{
S obzirom na to da virusi zajednieki koriste mnoge meta
bolieke procese sa celijom domacinom, tesko je 8intetisati
lekove koji ce delovati selektivno na sam virus. Medutim,
postoje enzimi koji su specifieni za sam HlV, koji su samim
tim i potencijalne mete za dejstvo lckova u terapiji HIV in
fekcije. Vecina postojecib antivirusnih lekova su efikasni sa
mo'u toku r~li?c,tie virusa.
~~~~~~""~'~r:"., "'~~~~~~-
U dalJem tekstu bavlcemo se prvo antiHIV lekovima, a
potom i ostalim arrtivirusnim lekovima.
ANTI-HIV LEKOVI
Postoje dvegiavne kiase anti-HIV lekova:..i!lhil>itQ1ir~;\(erz;;;,
f~Ilm.SkrJp~iitlhib.itrui.Pt~~~"Svaka klasa ima razli
Cite mehanizme dejstva (slika 46.4). U terapiji HlV/AIDS-a
koriste se kombinacije lekova pomenutib klasa. Inhibitori
reverzne transkriptaze dalje su pode1jeni u dye grupe: nukle
ozidne inhibitore reverzne transkriptaze i nenukleozidne in
hibitore reverzne transkriptaze.
Upotreba kombinovane anti-HlV terapije znaeajno me
nja prognozu HIV/AIDS-a. Kombinovana terapija je poznata
pod nazivom 'liO.ko.a~~mll.iI~!nn:.irus.tUJ,ter.ap.ijl,t("highly.,
1!cti,:'c,f!l1tiretrQMirai!hempy" - Jl.A.A;~Tipicna kombinaci-
1:512
-1:256
'E
N
III
1:128 15.
:::I
1:64 rna
1:32
1:16
1;8
:[!
c.
SlIka 46.5 Shamatski prikaz:
~
-1:4 .[ razvoja HIV infekcije. (Titar CD4'
a:l T-calija obicno se prlkazuje kao
1:2 broj 6eIiJalmm 3 , sto js ekvivalantno
8 9 10 11
--0 broju 6eUja x 106 6elijal!') (Panta
leo et at 1993 N Engl J Mad 328:
327-335)
659
 ja HAARTa podrazumeva upotrebu dva leka iz grope nukle
ozidnih inhibitora reverzne transkriptaze sajednim lekom iz
grope nenuldeozidnih inhibitora reverzne transkriptaze iii sa
jednim ili dva leka iz grope inhibitora proteaza.
Upotrebom HAART-a, replikacija HIV-a se inhibira. Re
dukuje se broj kopija HN RNK ispod nivoa detekcije, a sa
mim tim se produiava i prezivljavanje pacijenata. Primena
HAART-aje veoma kompleksna, pracena je pojavom velikog
broja nezeljenih cfekata i problema u vezi rezima upotrebe
lekova, koji svakako produzavaju prezivljavanje, ali nikako
ne dovode i do eradikacije sanlOg virusa HIV-a. U memorij
skim T-6elijama HIV se nalazi u latentnom stanju, integrise
se u genom doma6ina i priprema se za pocetak potencijalne
reaktivacije ukoliko se obustavi primena anti-HI V lekova.
Trenutno ne postoji ukrstena rezistencija izmedu nave
denih grupa lekova; ali je neophodno imati na umu da virus
ima izuzetno visoku stopu mutacije, pa bi samim tim pojava
rezistencije vrrusa;~i~kovebiTa"ocekivana. Svakako, virus
i dalje ostaje nepobeden.
Primenom lekova iz tri navedene grope moguce je oee
kivati pojavu nezeljenih interakcija medu lekovima, kao i
interindividualne varijacije u apsorpciji. Pojedini lekovi sla
bo proditll u centralni nervni sistem, sto moze da dovede do
lokalne p~oliferacije virusa.
NUKLEOZIDNIINHIBITORI REVERZNE
TRANSKI<IPTAZE
lima. Nivo didanozina u cerebrospinalnoj teenosti dostize
U ovoj klasi se nalaze sledeei lekovi: zidovudin (AZT), aba
nivo od oko 20% od koncentracije u plazmi. Poluvreme eli
kavir (ABC), lamivudin (3TC), didanozin (ddI), zalcita
minacije iznosi 30 minuta, alije poluvreme eliminacije intra
bin (ddC) i stavudin (d4T).
celulamog metabolita duze i iznosi oko 12 sati.
Mehan/zam dejsfva
Lekovi iz ove grupe fosforilisu se pod dejstvom enzima ee
lije doma6ina u 5' -trifosfatni oblik. 5'-trifosfatni oblik leka
stupa U kompeticiju sa ekvivalentnim intracelularnim trifos~
fatnim oblikom celije doma6ina, koji su osnovni supstrat za
formiranje provirusne reverzne transkriptaze (virusna RNK
zavisna DNK polimeraza); inkorporiranje 5'-trifosfatnog
oblika u rastuei DNK lanac rezultira zaustavljanjem rasta
provirusne DNK.
Alfa-DNK polimeraza sisara relativno je rezistentna na
ovo dejstvo. Medutim, W$....Qo lim~;Y;~:~~1E!l.~IE:!!:>~?_~"~~,~~
jL~!Ji<::,g9Jl1!tgiDlLprili~nQj\t"Ql~!Jiix~~,l1,!1,gejs!,,~ ove grope
J~kQXi!~....~tQP~4~t~ylj.I1,Wm&y,z;r,t"p,Qj~Y11.tlj,(~~JjxuUi:',~i~~~f!!~
ove klase lekova.
p,J'--'A,'- _ _ '-_,' _,,' __ ' _"
l~i~y~ \~':L1'j
Zidov~din j e analbg timidina. On moze da produzi vreme pre
zivJjavanja kod pacijenata inficiranih HIV-om i ublazi demen~
ciju koju izaziva HIV. Primenjen tokom porodaja, zidovudin
smanjuje transmisiju virusa sa majke na plod za vise od 20%.
Primenjuje se oralno 2 puta u toku dana, ali takode moze
biti dat i u obliku intravenske infuzije. Bioloka iskoristlji
yost zidovudina iznosi 60-80%, a maksimalna koncentraci
ja u plazmi postize se za 30 minuta. Poluvreme eliminacije
60 zidovudina iznosi I sat, a poluvreme eliminacije aktivnih
trifosfata oko 3 sata. Koncentracija zidovudina u cerebrospi
nalnoj teenosti iznosi 65% od koncentracije u plazmi. Veei
dec leka se metaboliSe u jetrj u neaktivni glukuronid, a sarno
20% aktivnog oblika leka izlucuje se putem urina,
Neieljeni efekti
Anemija i neutropenija su najces6i nezeljeni efekti, narocito
pri dugotrajnoj primeni leka: Ostali ne:reljeni efekti su po
java gastrointestinalnih tegoba, parestezija, pojava osipa po
kozi, nesanica, groznica, glavobolja, poremecaj funkcije
tre i miopatija. Konfuzija, anksioznost, depresija i "sindrom
sliean gripu" takode su opisani. Pro9,!akticka kratkotrajna
primena zidovudina kod pacijenata nrkon akcidentalnog IZ
laganja dejstvu virusa dovodi do neznacajnih, reverzibilnih
nezeljenih efekata.
Rezlstenclja na dejsfvo z/dovudlna
Usled velikog broja mutacija, virus nepre~tano menja svoju
strukturu, pa terapijsko dejstvo zidovudina nakon duze upotre
be slabi, naroeito u terminaillim stadijumima bolesti. StaviSe,
rezistentni sojevi vrrusa mogu se prenositi mOOu pacijentima,
Ostali faktori koji mogu dadovedu do gubitka efikasnosti zldo
vudina su smanjena aktivacija zidovudina u trifosfatni oblik i
povecan 1ir~k()pija virusazb()g slabfjalJaimunogodgovora.
Didanozln
Didanozinje analog deoksiadenozina. Primenjuje se oralno,
dobro se resorbuje i aktivno se sekretuje u bubreznim tubu
Neieljenl efekt/
Glavni neZeljeni efekti didanozina, prisutni kod viSeod 30%
pacijenata su dozno-zavisni bol i senzomi poremecaji. Do
zno-zavisni pankreatitis se javlja kod 5-10% pacijenata, a
kod odredenog broja pacijenata moZe dovesti i do fatalnog
ishoda. Glavobolja i gastrointestinalne tegobe su Cesti, a ne
sanica, osip po kozi, depresija kostne srzi (manje prisutna
nego kod primene zidovudina) i promena funkcije Jetre BU
retki nezeljeni efekti primene didanozina.
Zalcitabin ( c
Zalcitabin je homolog citozina. Aktivira se u T-celijama pro
cesom fosforilizacije, koji se razlikuje od procesa fosforili
zacije zidovudina. Primenjuje se oralno. Poluvreme elimina
cije iz plazme iznosi 20 minuta, a intracelularno poluvreme
eliminacij e je oko 3 sata; koncentracija zalcitabina u ccl'ebro
spinalnoj tecnosti iznosi 20% od koncentracije u plazmi.
Neieljen/ efektl
NajvazniJi nezeljeni efekat zalcitabina je dozno-zavisna nc
uropatija koja moze biti izrazena i nekoliko nedelja nakol1
pres tanka uzimanja leka. Ostali nczeljeni efekti su gastroin
Primena epoetina (eritropoetina) i molgramostima (rekombinant
ni humani faktor stimulacije kolonija granulocita i makrofaga) (Po
glavlje 12, str. 336) moze da otkloni ove probleme.
testinale tegobe, glavobolja, ulcerorzni stomatitis, promene
na noktima, otoci donjih ckstremiteta i opsta slabost. Osip
po kozi se moze javiti, ali se spontano povlaci. Opisani su i
slucajevi pojave pankreatitisa.
Lamivudin
Lamivudinje analog citozina. Primenjuje se oralno, dobro se
apsorbuje i uglavno!11 se eliminisc u nepromcnjenom obliku
putem urina. U cercbrospinalnoj tecnosti dostize 20% od kon
centracije u plazmi. Ako se primeni sam, moze da dovede do
selekcije mutiranih sojeva virusa, koji su rezistentni kako na
lamivudin, tako ina ostale lekove iz klase inhibitora reverz
ne transkriptaze. Takode se koristi u tel'apiji hepatitis a B.
Neieljeni etektl
Nezeljeni efekti su uglavnom blagi i podrazumcvaju pojavu
glavobolje i gastrointestinalnih poremecaja.
Stavudin i dIn)
S~~4nifli!!,\,l.:.Primenjuje se oralno, i ima polu
vreme eliminaeije koje iznosi 1 sat, uglavnom se eliminise pu
tem bubrega aktivnom tubularnom sekrecijom. U cerebrospi
nalnoj tecnosti postize 55% od nivoa u plazmi. Glavni neze
ljeni efekt stavudina je dozno-zavisna perifema neuropatija.
Ostali nezeljeni efekti su-bolovi u zglobovima i pankreatitis.
Abakavir je analog gvanozina. Dokazano je da je on jedan
?dIlaje~~~~Il~i~_I_e~~~_a_~~ grupe lekova inhibitora reverzn~-oKriri1-re~llRiil~~~-~iki~~:mV:ctolazi do transkripeije in~ .
transkriptaze. Nakon oralne primene dobro se apsorbuje, a
metabolise se u jetri u neaktivne produkte. U cerebrospinal
noj tecnosti postize 33% od nivoa u plazmi.
Neieljeni etekti
U nezeljene efekte spadaju pojava generalizovane alergijske
reakeije (retko, ali sa potencijalno fatalnim ishodom), osip
po kozi i poremecaji gastrointestinalnog sistema.
NENUKLEOZIDNI INHIBITORI
REVERZNE TRANSKRIPTAZE
Nenukleozidni inhibitori reverzne transkl'iptaze su hemijski
razlicitc komponente koji se vezuju za reverznu transkrip- .
tazu u blizini katalitickog mesta i dovode do nJene denatu
raeije. Veliki broj lekova iz ove klase anti-HIV lekova su
induktori, sup strati iIi inhibitori razlicitih enzima sistema ci
tohroma P450. Predstavnici ove grupe lekova su efavirenz
(EFZ) i nevirapin (NVP).
Nevirapin
Nevirapin se primenjuje oralno, a njegova bioloska iskori
stljivost je preko 90%. Nivo u cerebrospinalnoj tecnosti je
45% od postignutog nivoa u plazmi. Metabolise se u jetri, a
metaboliti se izlucuju urinom. Ukoliko se nevirapin primeni
u toku porodaja iii ordinira novorodencetu, moze da preveni
ra transmisiju HIV-a sa mll;jke na novorodence (prevencija
vertikalne transmisije). .
Nezeljeni etekti
Osip po kozi moze se javiti kod vise od 17% pacijenata leee-
nih nevirapinom. Ukoliko se pazljivo ne prati, osip po kozi
moze da prerastc u stanja opasna po zivot kao sto su Stevens
Johnson sindrom i1i toksicna epidermalna llekroliza. Retko
se moze javiti i fulminalltni hepatitis. Uobicajeni nezeljeni
efekti nevirapina su glavobolja, groznica i osecaj letal'gije.
Efavirenz !
Efavirenz se primenjuje jednom dnevno, orafnim putem.
Njegovo poluvreme eliminacije je oko 50 sati. Vezuje se u
visokom postotku za albumine plazme (99%), a njegova kon
centracija u cerebrospinalnoj tecnostije oko 1% odkoncen
tracije u plazmi. lnaktivira se u jetri. \
Neie/jenl etektl
Nezeljeni efekti efavirenza su relativno blagi i uglavnom
su vezani za CNS: vrtoglavica, konfuzija i disforija, koji se
spontano povlace. Pojava osipa po kozi je prisutna kod oko
25% pacUenata leeenih efavirenzom, dok su gastrojntesti~
nalne tegobe prisutne k6d 2% paeijenata. Postoji opasnost
od interakcije efavirenza sa drugim lekovima, a studije na
zivotinjskim modelima pokazuju da se mogu razviti fetalne
anomalije pod dejstvom ovog leka.
INHIBITORI PROTEAZA
fonnacione RNK (iRNK) na osnovu provirusa, usled cega se
dalje sintetisu dva biohemijski inertna poliproteina. Virusna
proteaza konvertuje ove poliproteine u razlicite strukturne i.
funkeionalne proteine njihovim cepanjem na odredenim po
zicijama (videti sliku 46.4). Kako se navedena proteaza ne
nalazi u celiji domaCina, ona predstavlja pogodnu metu za
terapijsko dejstvo. HIV~speeificni inhibitori proteaza vezuju
se za mesto cepanja poliproteina. Nj ihova primena u kombina
ciji sa inhibitorima reverzne transkriptaze dovela je do znacaj
nih pomaka u terapiji AIDS-a. Lekovi koji se nalaze u grupi
inhibitora proteaze su: sakvinavir (SQV), nelfinavir (NFV),
indinavir (IDV), ritonavir (RTV) i amprellavir (AMP).
661

Inhibitori reverzne transkriptaze.
~niJDhiI:illQriJeve~nskriptaze fosforilisu
u celi)i domaCina u 5'-lritostatni obUk, koji stupe u kom
peticiJu sa ekvivalentn.im intre6elijsklm Irlfosfatimakojisu
esencijalni supstrat zafonniranjeprovirusne DNK pod
dejstvom virusne reverzne transkrlptaze. Primeritakvog
dejstvasu zldovudin i abakavir. On] sekoriste u komb.lna
ciji sa inhlbitorlma ~Nezeljenj efekti zidovudlna
su krvni.poremeeaji, gastrointestinalne tegobe, rniopatija
Iporemaeaji od strane eNS-a. Nezeljeni efektiabakavira
su generalizovana reakdja preosetljlvosti (retkofatalna).
.. Ne1ilJkleozidniiohibjtodreve!7lJelIa~ sU he~'
rnI1$kjJrazHCite komponentekoje sevezuju za reverznu
trarJ~~.rt.ptaz\J LI blizlnikstallfiCko9Cl3ntra, k91i.pot9f1l de.,
natgri~u;l<ao primer le~a iz ave g~peJe Qf!YiIJlJ?in. OvaJ.
lek~prElcava tran~mlsiju HIY inf~qije sifmaJ~e pl9d i .
noyOr~denCe.Nl8g?vfglSvm netellen] efektl $I,) 0811'1. 5t&:
v~n.~~Johnso,no~sindrClm,Stuf>8 u interakcije sa tlrugim
'lekbVlrna, kOjemogu bitiqpasne: .
.lnhlbltQl'bFlfoteszainhlbisuprevodenje inertnih pr()teina
StrukIIlJl'lElJ.funkciooalneproteine.. l<oristes.<;IukombinaclJI
salnhlpit()rima.mvep1~ tran.skrll?1a~e, f'r1mar;l.eka Iz ove
gr\jp.. e. J1~kxin~.~vi.Jllb. I~lto.rl.:.pro
jetrinlhenZimaP4f?p. ~I~vnl~ezeljen l efe..ktloyslJrupe
lekOr~.Su . m8~boiiCki. porerneCajiJ. :r~istri,l)llciJarn~~qg
t.k..Iva. U..b..r9... a.nizm ... . k..:.; .n.. F.l. . i. e
. . U(..9U...bl.tiil
. d...n,.ilT. l,..,. ,.. . u..z. . . iS.t.o,.. vre..m
. gomUav~nJe fIl<.\8nogtkivanadn,rglmdelovlq,atela),
~. Primena kombil'1ovane.terapije.nti~HIVJekovima je esen~
.. ;;cijl3lna,npr2.l1ukleo#ld~aiDhRit{)r~rev8rin.e.tranlikriplEl7 .
7~.stlko,rI'lb;inUJubU~~a:211~nukl~(jZjQn~(in~bi~;areye~- ... ' .
...,.
. rletral1skriptaze ilisajedniinilidvainhlbitoraprciteaze.
Svi lekovi ove grupe primenjuju se oralnim putem. Sakvi
navir se metaboliSe tokom prvog prolaska kroz jetru. Nivoi
leka u cerebrospinalnoj tecnosti variraju od beznacajnih (pri
primeni sakvinavira), do prilicno visokih (76% od koncentra
cije u plazmi) pri primeni indinavira. Nelfinavir i ritonavir se
uzimaju tokom obroka, a sakvinavir 2 sata nakon obroka.
navir); mogu da stupe u interakcije sa ostalim lekovima koji
se metaboliSu ovim enzimskim sistemom. Svi inhibitori prote
aza mogu pove6ati koncentraciju benzodiazepina u plazmi.
se NOVE METE DEJSTVA ANTI-HIV LEKOVA
Mesta potencijainog dejstva llovih antiretrovirusnih lekova
prikazana su na slici 46.4.
DRUGI ANTIVIRUSNI LEKOVI
OstaH antivirusni lekovi deluju inl1ibicijom virusne DNK
pblimeraze ili sprecavanjem vezivanja virusa za 6eliju do
~f;.---
macma .
INf.JIB
\
ITORI DNK POLIMERAZE
Actklovir
n; Era efikasne selektivne antivirusne terapije pocinje upravo
prinienom aciklovira. Ovaj lekje derivat gvanozina, sa viso
kim afinitetop1 zaJ?~ simpleks i~ll;ricela zos!e!~lfl:lse..
Herpes simpleks mcze da dovede do prehlade, konjuktiviti
sa, ulceroznog stomatitisa, genitalne infekcije, retko i do
veoma opasnog encefalitisa. Kod imunokompromitovanih
.. . iea~. 1.1..'1 hi..bll... ll.. 8.18.t8111. pacijenata infekcija ovim virusom se manifestuje u teiem
obliku. Varicela zoster virus moze da izazove herpes zoster
i boginje (varicelu). Herpes simpleks virus je osetljiviji na
. . , .e.n... o na- .
aciklovir od virusa varicela zoster. Epstein-Barr virus (her
pes virus koji izaziva infektivnu mononukleozu) manje je
osetljiv. Aciklovir ne deluje na citomegalovirus - herpes vi
rus koji mozeugroziti plod sa katastrofalnim posledicama,
dovesti do sindroma slicnog infektivnoj mononukleozi kod
odraslih, ali i teskih oboljenja (npr. retinitis koji moze da
progredira u slepHo) kod imunokompromitovanih pacijena
ta (npr. AIDS)'ili kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji imu
nosupresivima.

Nezeljenl efektl
Svi lekovi iz ove grupe mogu izazvati gastrointestinalne po
remecaje, ali i metabolicke poreme6aje kao sto su rezisten
cija na insulin, hiperglikemija i hiperlipidemija. Njihova du
gotrajna primena moze dovesti do redistribucije potkoZnog
masnog tkiva: povecanje trbuha i dojki, nagomilavanja ma
snog tkiva na vratu ("buffalo" torzo) i sman,jenja potkoznog
masnog tkiva na ostalim delovima tela.
Primena ritonavira i indinavira dovodi do poveeanja ni
voa aktivnosti enzima jette. Ritonavir i amprenavir mogu
prouzrokovati cirkumoraillu paresteziju, kao i parestezije sa
ka i stopala. Pacijenti leeeni indinavirom mogu imati pojavu
kamena u bubregu. Kod malog procenta pacijenata lecenih Venerolozi (danas poznati kao "Iekari za.bolesti koje se prenose
amprenavirom moze se razviti tezak osip po koz], kao i Ste polnim kontaktom", posto se pozivanje na Veneru verovatno vise
ne smatra prlhvatIjivini), sa specifienim smislom za ciniean humor
vens-Johnson sindrom.
pitaju; "Kakva je razlika izmedu istinske ljubavi i genitalnog herpe
Svi lekovi ove grupe inhibiraju citohrom P450 enzimski sa?", a njihov odgovor je da je genitalni herpes zauvek! Mogio bi
,2 sistem (indinavir i sakvinavir u manjoj meri u odnosu na rito i da ne bude tako.
Mehan/zom dejstvo
Aciklovir se pod dejstvom timidin kinaze konvertuje u mono
fosfat i na sreen virus-specificna fonna ovog enzima je nmogo
efikasnija u proecsu fosforilizacije u porede~iu sa enzimima
same 6elije doma6ina. Zbog toga .it aciklovir aktivan isklju
eivo u inflciranim celijama. Kinaze, celije domacina, konver
tuju monofosfatni oblik Jeka u trifosfatni oblik. Aciklovir tri
fosfat inhibira virusllu DNK-polimerazu usled eega dolazi do
zaustavljanja l'asta virusnog DNK lanca. Aciklovir je 30 puta
jaei inhibitor tog enzima u virusu nego u humanim celijama.
Acikiovir trifosfat se u potpunosti inaktivira u celij i domacina,
prevashodno pod dejstvom celijskih fosfataza. Rezist,encija
izazvana promenom gellskog koda virusa za timidin kiriazu iii
DNK polimerazu opisana je kod aciklovir-rezistentnih h?rpes
simpleks virusa koji izazivaju pneumonUu, eneefalitis i muko
kutane infekcije kod imunokompromitovanih paeijenata.
Formokok/netika
Aciklovir se moze primeniti oralnim putem, intravenski i
lokalno. Pri oralnoj primeni, sarno 20% primenjene doze se
apsorbuje. Maksimalna koncentracija u plazmi posti,ze se za
1-2 sata. KOl1eentracija aciklovira u eerebrospinalnoj tecno~
sti je 50% od postignute ~koneel1traeije u plazmi. Izlucuje
se putem bubrega (glomerulamom filtracijom i tubulamom
sekrecij om).
Neieljenl efekti
Nezeljeni efekti primene aciklovira su minimalni. Lokalna
reakcija tokom intravenske primene moze se razviti ukoliko
dode do ekstravazacije primenjenog rastvora leka. Opisani
su slucajevi renalne disfunkcije prilikom intravenske prime
ne aciklovira, mada spora intravenska primena smanjuje ri
zik. Mucnina i glavobolja se mogu javiti, kao i eneefalopati
ja, mada u retkim slucajevima.
Lekovi slieni acikloviru
Lekovi sHeni acikloviru su valaciklovir i famciklovir.
Mehan/zorn dejs1vo
Valaciklovir je prekursor aciklovira. Famciklovir se me
taboliSe u svoju aktivnu formu penciklovir. Peneiklovir ima
sHean mehanizam dejstva kao i aeiklovir.
Ganciklovir
Ganciklovir je aeiklicni analog gvanozina. Ovo je lek izbora
u terapijiit~m~g!ilgvim~l:lJh infekcija koje se prevashodno
razvijaju kod irnul1okompromitovanih osoba. Citomegalo
virusna infekcija je eesta oportunistieka infekcija kod pa
eijenata obolelih od AlDS-a i predstavlja ozbiljan problem
prilikom transplantacije organa i kostne srzi (koji zahtevaju
primenu imunosupresiva).
Kao i aciklovir, ganeiklovir se aktivira, i kao aktivan mfos
fatni oblik stupa u kompeticiju sa guanozin trifosfatom za in
korporaciju u rastuci virusni DNK lanaa. On suprimira virusnu
DNK replikaciju, ali za razliku od aeiklovira, ne dovodi do pot
punog zaustavljanja rasta DNK tanea. Ganciklovirperzistira u
celijama inticiranim citomegalovirusom oko 18-20 sati.
Primenjuje se intravenski, izlucuje urinom i ima poluvre
me eliminacije od oko 4 sata.
Nezeljeni efekti
Ganciklovir dovodi do ozbiljnih nezeljenih efekata kao 8to su
depresija kostne sdi i delhnicno poseduje kancerogeni poten
cijal. Iz tog razloga se koristi kod imunokompromitovanih pa
cijenata kojima au ozbiljno ugrozeni zivot iii vid. Lek se moze
primeniti oralnil11 )lutem kod pacijenata obolelih od AIDS-a.
Trlbavirin (Ribavirin)
Tribavirin je sintetski nukleozid, eija je struktura sliena gva
nozinu. Zbog toga je njegov mehanizam dejstva sliean osta
lim analozima nukleozida, tj. deluje koo virosmtik na sintezu
virusne iRNK. On inhibira mnoge DNK i RNK viruse, uklju
cujuci i one koji zahvataju donje respiratomt) puteve. U obli
ku aerosola kOlisti se u terapiji influence i infekcija izazvanih
respiratomim sincicijalnim virusom (RNK paramiksovirus).
Pokazuje efikasnostu terapiji Lassa grozniee (infekeija
izazvana arena virusima); primenjen intravenskim putem,
tokom prvih 6 dana od pojave infekeije, redukuje stopu mor
taliteta sa 76% na 9%.
Foskamet (Fosfonoformat)
Foskamet je sintetski nenukleozidni analog pirofosfata. Vezu
Je se za DNK polimerazu, spre~ava odvajanje pirofosfata iz nu
kleozidnih trifosfata i tako blokira formiranje DNK lanca. Mo
te biti veoma nefrotoksican. Primenjen u obliku intravenske
infuzije, predstavlja lek drugog izbora u terapiji citomegalovi
rusne infekcije oka kod imunokompromitovanih pae\jenata.
INHIBITORI VEZIVANJA III PENETRACIJE
UCELIJU DOMACINA
Amantadin
Amantadin' se koristi za leeenje infekcija izazvanih influen
ea A virusom (RNK virus), ali ne i infekcija izazvanih influ
enea B virusom. Rimantadin ima slieno dejstvo.
U dva stadijuma virusne replikacije u celiji domacina, viru
sni membranski protein, Mz funkcionise kao jonski kanaL
Stadijumi su: (i) fuzija virusne membrane i membrane endo
zoma celije domacina i (ii) kasniji stadijum sjedinjavanja
virusnih elemenata i oslobadanja novih viriona sa povrsine
celije domacina. ~lP~l1tfl,gi!l:J:*)k,ira l1a.v(;jdtmijonsk:i .k.anaL
Farmakok/netlka
Daje se oraino, pri eemu se dobro apsorbuje i postize visok
nivo u svim telesnim tecnostima, cak i u pljuvacki, a izlucu
je se u nepromenjenom obliku putem bubrega. Podesanje za
primenu u obliku aerosola.
Neieljen/ efekti
Nezeljeni efekti su retki; deSavaju se kod 5-10% pacijenata
i nisu ozbi\jni. NajeeMi neteljeni efekti su vrtoglavica, uspo
ren govor i nesanica.
, Takode se koristi u terapiji Parkinsonove bolesti, gde pokazuje
rnalu efikasnost. 663
-~~~-~~~~-~~-~-i
 DNK tehnologije. Postoje.najmanje 3 tipa interferona: alfa,
beta i gama. Oni cine grupu lekova koja utice na rast 6elija,
kao i na regulaciju i modulaciju imunog odgovora. Interfe
ron-gama (IFN.'Y), poznat pod nazivom "imuni interferon"
ee l11ehanizme dejstva: (videti str. 225). proizvod je prevashodno T-limfocita (leao
Inhibiraju penetraclJuvirusa u. eeUju domaCin.a deo imunoloskog odgovora na prisustvo virusnih i nevirusnih
- ,amantadio inhil:lira osloba(ianje Prno1aeai efi~asan antigena (mOOu nevirusnim antigenima SlI baktcrije i njiho<
profiv influenca Avinisa. vih produkti, rikecije, protozoe, gljivieni polisaharidi i drugi
-!il'amaglpb~lin "ne4traJiae"viruse, ........... hemijski polimeri i citokini). Interferon-alfa (IFN-a) i inter
'lnnjb!raju t~ariSkripciju,gt1roma virusa,lnhibiraJ~ciDN~ feron.beta (IFN-P) su produkti B i T-limfocita, makrofaga j
pOlIrT)eraiu':' . '. . ,... . .... . r ..... '.. ... .. .. ". .
fibroblasta, nastali kao odgovor na prisustvo virusa i citokina.
- acjklovit, deri~atgya~~ziliai selektivno inh!bira DNK
polifl1e[azu v!rus;;J;.efi~n je prolivberpes.virusa; Osnovno dejstvo interferona opisano je u Poglavlju 15.
o$t\1a,ruj~ ~!oh:nalan b[o}.~eteljenih efel<~ta. .....
- .ganci~loYir/1ako(Je derlva~9,val1Ozipa;~~orill~ese, za Mehanlzam antMrusnog dejstva Interferona
tim . > ...H~i~j3OvDN~,~im~smal1ju~replj- Interferoni ostvaruju svoje dejstvo tako ~to U ribozomima
I<~RiJu vir .t,reb'~aya\Se k~clto,lll,eg8'9virusr!iD celije domacina indukuju produkciju enzima koji inhihiraju
intel<Cija, t9 r~tin.ltisa:~odg~?I!~!i~ .O:~AI D$,..a; translaciju virusne iRNK u virusne proteine i tako zaustavlja
.. . . . '. tl,oz~lIjni;l'netelj~~eff!~~: .'. ju umnozavanje virusa. Interferoni se vezuju za specificne
gyabQzi~u;.j>IY4RO~vlJa s~ d.a.Jnter-:
receptore na membrani celije, za koje se pretpostavlja da
.inielt.e.IRNK. ;l'flbtr;!nhibit~t.i.,

su verovatno gangliozidi. Invitro, oni inhibiraju replikaciju

',.J ~~h~Q~~N,~. Kylriise.(nh,ptl~fJI~r$"':

. . ',[Jo~a~~Hnhi~.i~ virtJ,",~!PNKt19fim~Z~~~~PJ~Ciii~.: velikog broja virusa.

;i;zap,rQfo$t'~t~p VeZl1Omesto; efikassn. js ~ ~erapiji 9ito-. : .
ti:'.'j :'cO;. ''i.,,':".; ,',> .i .....,.J's,.... ,. ........ .', ......: ...: .. .
Formokoklnetlka
i'iii',,; .;.,':),;;,,:.:
\~~::\;,,: :;.
Primenjeni intravenski, interferoni imaju poluvreme elimina
ilu ~~UJa.~ofua~r!iM.~Ws4Men-
B .' . . cije od 2-4 sata. Primenjeni intramuskularno, maksUnalna
iy'r9~u ;l~~";Hp(itre?lj~veN se. u:; ..~, koncentracija u krvi se postize nakon 5-8 sati. Ne prolaz:e
,::;1> wrap; ;a::mpguSekoristi.fi . hk()d'.()~9i&nh: .' krvno mozdanu-bar~jeru.
:o9i~,lp$~a;";'::;: . ':i
.:-;.imITfjogiQ6ulini( I~C;)' u~rl)~~El.f;lI..na.()rn?t~~.:Ylr~~~,rn<t i. Indlkaolje
...)Qy.rie dEljl>tvq.e()j~dlnlbX.iijJf$~;u.;~R9j[El~isp .:' '., Interferon alfa-2a upotrebljava se u terapiji infekcija izazva
~;~s,t()j~~i~sJj~Clfl9~ii:~PElgifI6R.i,ihiR~drrr~piI~(,il.:, .": ,.
nih virusom hepatitisa B i Kaposi sarkoma eu sklopu AIDS
a); interferon alfa-2b upotrebljava se kod infekcija izazvanih
Zanamivlr hepatitisom C. Postoje izvestaji koji ukazuju da interferoni
Kod influenca virusa, aktivnost neuraminidaza je neophodna mogu spreeiti reaktivaciju herpes simpleks virusa nakon re
za oslobadanje novih virusnih partikula iz inficirane celije do sekcija korena trigeminalnog neurona, kao i da mogu spreCiti
macina procesom pupljenja. Inhibitor dejstva neuraminidaze girenje herpes ZQstem kod pacijenata obolelih od kancera.
je upravo zanamivir; aktivan protiv influenca A i influenca Kada se koriste kao sastavni deo antivirusne terapije, in
B virusa. Njegova primena se preporucuje u prvim danima treferoni imaju ulogu prevashodno u pojacavanju imunog
infekcije. Nalazi se u obliku prepamta za inhalaciju. odgovora domacina (videti poglavlje 15).

IMUNOMODULATORI Nezeljenl efektl

Imunomodulatori su lekovi koji menjaju imuni odgovor na Nezeljeni efekti su relativno eesti; to su: groznica, umor,
virus iIi koriste imune mehanizme u cilju eliminacije virusa. glavobolja i bol u misi6ima. Ponovljena primena leka uzro
kuje pojavu hronicnog zamora. Depresija kostne scii, 08ip.
Imunoglobulini alopecija i poremecaji t"-!d strane kardiovaskulamog sistema,
Imunoglobulini sadrZe antitela protiv razlicitih virusa koji su titaste zlezde ijetre, takode se mogu pojaviti.
prisutni u populaciji. Antitela su usmerena direktno protiv
omotaca virusa i mogu da "neutraliSu" dejstvo pojedinih viru Pativlsumab
sa, kao i da prevenirajl.liijihovovezivanjeziicelijl1 domaeina. Palivisumab je monoklonalno antitelo (videt! Poglavlje 15)
Ukoliko se primene pre pojave simptoma i znakova virusne Cije je dejstvo usmereno protiv povrsinskih glikoproteina re
infekcije, mogu da prevenimju ili ublaze klinicku sliku malih spiratomog sincicijalnog virusa. Primenjuje se intramusku
boginja, infektivnog hepatitisa, rubeole, besnila iIi poliomije lama u cilju prevencije razvoja infekcije kod dece.
litlsa. Hiperimunoglobulin je specifican za odredene viruse
kao sto su hepatitis B, varieela zoster virus i virus besnila. POTENCIJAlNI BUDUCI PRAVCI
RA1)IOJA ANTIVIRUSNE TERAPIJE
Interferoni
Interferoni (IFN) spadaju u grupu proteina koji sintetisu celi Do poeetka devedesetih godina, koriMeno je samo pet lekova
664 je sisara, ali se mogu sintetisati i upotrebom rekombinacije u tempiji virusnih infekcija; deset godina kasnije, bilo ih je
preko 30. Nove strategije koje su bazirane na Bve vecem razu celiji domacina, ukazuju na znacajan potencijal u borbi protiv
mevanju biologije patogenih virusa i njihovom dejstvu na i 11 vecine virusa i virusnih infekcija; videti de Clercq (2002).
REr;~RENCE IPODATNA,UTERATURA
Balfour H-H 1999 Antiviral drugs. N Engl.l Med 340; 1255-1268 (Odlican,
sveobuhvatan pregled al1liviruNnih lekovo (osim onih koji se korisle za
HIV Infekciju). Opi.mje mehanizme de}slVo, neieljena dejslvo i klinicku
primenu. Korisl1e tabe/e)
Battlett J G, Moore R-D 1998 Improving HIY therapy, Sci Am July: 64-73
(Jednostavan, nov opis interakcije izmeau vin,sa i dmllocina (.WJ odlic
nim frodimenziol1all1im ilu.wracijama) i fabeillmi pregled lekova Iw}!
S1/ u upotreb;)
Cairns J-S. D'Souza M-P 1998 Chemokines and mY-l second receptors:
the therapeutic connection. Nat Med 4: 563-568 (Odlican pregled lem
pijskih slrategj.ja koje su usmerene na cilokinske receplore koje korisle
HIV-J II prodoro II celi}u domaeina)
Carr A, Cooper DA 2000 Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet
356: 1423--1430 (Pr'egied ko}i}e usmeren na patogenezu, klinicku sliku
i zbrin}avonje IIqjva!nljih nefelJtmih de}stava .mvremenih antirefroyiru
mih lekova)
Challand R. Young R-J 1997 Antiviral chemotherapy. Biochemical and
Medicinal Chemistry Series. Spectrum, USA (Naglasak na medicinsku
lIemiju)
Cobn)-A 1997 Recent advances: HJY-I infection. Bf Med J 314; 487-491
(Kratak. jason prikaz klinickog toka HIV Infekcije, laboratory'skih lesto
va i nov/II regislrovan!h lelwo: nukIeozidnih i rumukleozidnih Inhibila
ra reverzne tronskriptaze i inhib/lora proteaze)
De Clercq E 2002 Strategies in the design of antiviral drugs. Nat Rev Dmg
Discov J: 13-24 (Izvanredan c/O/lak 0 osnavnim principima savremenih
i buduCih Sirategija razvoja antivirusnih /ekova)
Fauci A-S 1996 Host factors nnd'the pathogenesis ofHIY.indueed disease.
Nature 384: 529-534 (Sveobllhyatan prikaz imuno]o.likih mehanizama
posebno hemokinil i eitokina i lJiihovih reeeplora - u pafogenezi
AIDS-a)
Flexner C 1998 HIY-protease inhihitors. N EnglJ Med 338: 1281-1292 (Od
liean, sveobuhvatan pregled koji pokriva mehanizme de}slVa. klil1ii':ka i
farmakokinetska ,vvo}slVa, pOlencijalnu rezistenciju na lekove i moguc
lerapi}ski neuspeh)
Flexner C 2000 Dual protease inhibitor therapy in HIY-infected patients;
Pharmacologic rationale and clinical benefits. Annu Rev Phamlacol
ToxicoJ 40: 649--674 (Pregled koj! nag/oSQWJ inlerakciju izmeau po}e
dinih inhibitara prateaze i potencijlline prednosti i nedoslatke dualne
lerapije)
Gallo R-C, Lusso P J997 Chemokines and HIV infection. Curr Opin Infect
Dis 10: 12-17 (,Jasan pregled hemokinskih receptora kao koreceptora
za HIV i klinicki zna('aj (eme za HIV infekey'u)
Gubareva L, Kaiser L, Hayden FG 2000 Influenza virus neuraminidase in
hibitors Lancet 355: 827-835 (Izvl'stan pl'ikaz ove teme. Racionalall
zak{illcak i,iasne sheme virusa influence i fljegovog ciklusa rep/ikacije.
Opis slrukture. dejslVa i rezi,vlertc!;e na :I'-tmamivir i oseltamivil: odgova
ra.luci fal'makokinetski aspek/i I klinlCko c.;!1kasnosl)
Guidotti L-G, Chisari F-Y 2001 Noncytolytic control of viral infections
by the innate and adaptive immune response. Annu Rev Immunel 19:
65-91 (Detaljan pregled ttyi nag/a,fava u/ogu clio/dna (npr.IFNalfJ) u
konlroli vinlsnih iflfekci}a. Ukaz!lje da anlivltllsni ci(okini IPNy i TNFI.X
mogll uk/onifi virus iz ilJ.ficiranf! celije I stimlilisati imuni odgovor na
virUlmU il,fekeiju)
Hammer S M 2002 Increasing choices for HIY therapy. N EngJ J Mcd 346:
2022-2023 (Saiet clanak. Videti takode Walmsley el al. N Engl J Med
346: 2039-2046)
Hirsch M S 2002 HIY drug resistance--a chink in the armor. N Engl J Med
347: 438-439 (Uvodni clanak 0 izazovu HIV infekcije rezistentne na
lekove)
Hontk R 200 I Chemokine receptors. Cytokine Growth Factor Rev 12: 313
335 (Sveobuhvlltan progled kojiJe usmerrm na novija saznanja II istra
iivanju hemokinskih receptora i koji razmatra molekulska, j/zioloka I
biohemijska svojstvtl svakog hemokinskog receptara)
KlI.rre K, Welsh R-M 1997 Yiral decoy vetoes killer cell. Nature 386: 446
447 (Pokriva strateglju invazije HIV I odgovar megakariocita: veoma
cltljlvo; korisne sheme)
Kitabwalla M, Ruprecht R M 2002 RNA in1erference--a new weapon
againstHIY and beyond. N Engl J Med347; 1364-1368 (Clanakuseri
Ji "Klinleke implikacije osnovnih istraziwm}a ")
Lauer G-M, Walker BD 2001 Hepatitis C virus infection, N Eng! J Med
345: 41,52 (Sveobuhvatan preglcd palogeneze. klinickih karaklerisli
ka. prirodnog taka i terapije infekcije virllsom hepati/isa n
Lee W-M 1997 Hepatitis B virus infection N Engl J Med 337: 1733-1746
(Detaljan prika:: epide.miologiJe i palogeneze hepa/ilisa B. zivotnog d
kilisa virusa uljudikom argonizmll I leceITia bolesli. Jaslla shema in leI'
akl:ije parazit-domaCin II jetri)
Levy J-A 1996 Infection by human immunodeficiency virus: CD4 is not
enough. N Engl J Med 335: 1528-1530 (Odlicllashema kuja obJaSllja
va interakciju virosa sa CD4 i koreceplore no celijama (judI)
Levy J-A 2001 The importance of the innate immune Systeln in controlling
HIY infection and disease. Trends Immunol22: 312-316 (Nag14sava
uiogu uroiJene imunosti u odgovoru no HIV. Jasne labe/e (I) kompa
/lenli IlroiJenog j sleeenog imunog sistema i (Ii) necitoloksicni odgovor
CD8+ cell/a na HIV)
Mindel A, Tenant-Flowers M 200 I Natural history and management of early
HIY infection. Br Moo J 322: 1290- J293 (Klimeki preg/ed kaji prikazu
j~ savremf!1lU klastj/latciju Dolest! izGZVall/h HIV-om, klinicke manifesla
eije primame HIV infekcije i opiite mere kod obolellh)
Moore J.p, Stevenson M 2000 New targets for inhibitors of HIYI replica
tion. Nat Rev Mol CellBiol I: 40-49 (Odlican prikaz sladijuma iivotnog
ciklusa virosa koji magu biti osetljivi na nove lekow_' spa/an}e ~a celiju
domacina, fuziju sa membranom, inlegracl/lI, funkel/u pomocnih gena I
sjedilJjavonje. Da}e kratakpreg/ed perspekttvnih hemiiskih sups/onei)
Morgan R-A 1999 Genetic strategies to inhibit HIV. Mol Med Today 5:
454-458 (Razmalra nedavni napredak 1/ stralegiji genske terapij'e. Do
bra shema pOlencijalnih mesla dejslva genske terapije)
MU1Jlhy PM 200 I Viral exploitation and subversion of the immune system
through chemokine mimicry. Nat Imtnunol 2; 116-122 (Odlican opts
inlerakicije vinlsa i Imunog stwtema domaeina)
Pantaleo G, Fauci A-S 1996 Immunopathogenesis ofHiV infection. Annu
Rev Microbiol 50: 825-854 (Detaijan pregled uzajamnih odnasa HIV
ilJfekcije i imunog odgovora; razmatra kako to ulice na 10k bolesli kod
razUcitih osoba: osobe sa brzom progresij'om, tipicnom progresij'om.
dugom remisijom i dugim pref.ivljavanJem)
Patick A-K, Potts KB 1998 Protease inhibitors as antiviral agents. Clin
Microbiol Rev 11: 614-627 (Korlstan pregled koji satima neka od za
}ednickih svojslava vinlsnih proteaza HIV virusll, rinovimsa i virusa
koji izazivqju herpes simplek~ i hepatitis C. Aulor rQ;lmatra klin",k" ko
risne inhibitore HIV proteaze u izvesnim detaljima i daje kl'alak prikaz
moguceg razvo.la inhibilora proteaze drugih virllsa)
Richman D-D 200 I HIY chemotherapy. Nature 410; 995-100.1 (Izvonredan
i':lal1ak. Pokriva palogenezu, prirodan tok holesti HJV il!fekciie i IItica)
antirelrovilllsne terapij'e no virllsnu dinamiku ijilllkc!ju imlJnog siste
ma. Razmatra glavne antirelrovirusne lekove. rezL~tenciiu HIV i mete za
/lOYe lekove. Odlicne i1lformalivne sllke i obi/an izbor rqfiJrencl)
Tortorella D, Gewlltoz B-B et al. 2000 Yiral subVersion of the immune sys
tem. Annu Rev Immunoll8: 861-926 (Sveobuhvatan, jOS/lO pisan pre
gled razlicilih mehanizama k(>jima yirus zaobilazi prepoz/lovanje i lIniJ
tavlln}e ad slmne imullog sistema domacinll)
Wain-Hobson S 1997 Down or out in blood and lymph. Nature 387: 123
124 (Kratak clanak "Novasti i pog/edi" 0 navij/m saznan}ima; veoma
Citljivo)
Weiss R-A 2001 Gulliver's travels in HIYland. Nature 410: 963-967 (fllV i
AIDS kao 8/0 bi ih video Lemuel Gulliver)
Weller 1-Y-D, Williams loG 200 I Antiretroviral drugs. Br Med J 322: 14 J 0-
1412 (Deo serije ABC 0 AlDS-li casopisa BMJ. Jasan, jezgrovit prikaz.
Prikazuje antirelrovinlsne reiime, preporuke za zapoifilJianje anti-H1V
teropije i daje kOl'isnu listu meta za razvoj novih lekova)
Werther G 1998 Not all is dead in the HIY-I graveyard. Lancet 351: 308
309 (Kralak clanak 0 rezervoan./ latenlne infekcije)
Whitley R J, Roizman B 2001 Herpes simplex virus infections. Lancet 357:
1513-1518 (Koneizan preg/ed a ciklus/./ rep/ikocije virusa i palogenezi
i terap/}i helpes simpleks inlekeije) 665
tit
 Anfigljivicni I~kovi
Pr~ted 666.
Gljivlcne InfekclJe
Lek9v1. ~t.~pili.gIJiVlnlh infekcjJo
~ ,6.niIQlllv,19ni gfl!it:>~otj9L 6~7; ......,
- SlntetskLtmflgljiVlcnl:le1<ovL,,'668'"
",."",.;"',,, . ' ..... ,c .'.:"':... :.",' ;.:.
Mnoge glJlvlce koje mogu izazvati Infekcije !ive u Jim
blotskoj zajednicl so covekom iii so prisutne u njegovoj
ol<.ollnl; medutim. sve do nedavno, opasne povrslnsk.e
gljMcne Infekcije bile su relatlvno retke, a sistemske
infekclje - zolsta veoma retke, bar u hladnlm i ume
renlm kllmatsklm zonama. U ovlm kflmafsklm zonama
najzastupljenlje su bile su neprijatne, all reiafivno baza
zlene glllvicne Infekclje stopola (afletskO stopa 10), vagi.
nalne Joraine slumlce.
Od 1970. godlne beleZi sa stalnt porast Incidence
teskih sekundarnlh sistemskih gljivicnih Infekclja. Je
dan od faktora kojl je znacajno uticao no poveeanje
ove incidence je rasprostranjena upotreba antlbiotika
sirokog spektra koli eliminlsu III smanjuju bro! saprof!t
nih bakterija odgevornlh za eliminaciju gljMco. Drug!
ja bio pevecan, bro] osobo so smanjenim imunlm od
govorom zbog slndroma stecene imunodeflciJencije
(AIDS). upotrebe lekovo Iz grupe imunosupreslva iii em
tltumorsklh hemoteraplJsklh agensa; sve to je dovelo
do povecane prevalence oportunlstlcklh infekcija,' tj.
Infekclja gljlvlcama kOj& su ranijs veoma retko Izaziva
Ie bolest kod coveka.
U drugim delovimo sveto belezi se veliki broj primer
nih gljMcnlh infekcljo. One sedanas cesee srecu ivan
uobicajenog geografskog podrucjo mog povecanog
medunarodnog saobracaja.
GWIVINElNFEKCIJE '.
Gljivicne infekcije, odn05no mikoze, mogu se podeliti na
)6 povrsinske gljivicne infekcije (infekcije koZe, noktiju, kose
ili sluzokoze) i sistemske gljivicne infekcije (infekcije unu
traSnjih organa i sistema).
Kandidijaza, gljivicna infekcija izazavana gljivicom
iz grope k-vasnica, najcesea je sistemska mikoza u Velikoj
Britaniji. Mnogo teze sistemske mikoze su: kriptokokni me
nigitis iii endokarditis, plucna aspergiloza i rinocerebralna
_" .:. ,
mukonnikoza. lnvazivna plucna aspergiloza danas je vode6i
uzrok smrti bolesnika nakon transplantacije kostne srti. Ko
lonizacija pluca bolesnika sa astmom iii cisticnom fibrozom
sojevima gljivice Aspergillus moze dovesti do slicnog pore
meeaja koji se naziva alergijska bronhopulmonalna aspergi..
loza. lako svaki covek moZe da podlegne gljivicnoj infekci
ji, neld Ijudi su u vooem riziku. Stariji bolesnici, dijabeticarl,
trudnice i bolesnici sa.opekotinama skloniji su gljivicnim
infekcijama, posebno razvoju kandidijaze.
U drogim delovima sveta najcesce sistemske gljiviene
infekcije su blastomikoza, histoplazmoza, kokcidomikoza
i parakokcidomikoza; to su najces6e primame infekcije, tj.
nisu posledica smanjenog imunog odgovora iIi promene bak
terijske flore doma6ina.
Povrsinske gljivie:ne infekcije dele se.na dermatomikoze
(dennatomycosis) i kandidyazu (candidiasis). Dennatomi~
koze su infekcije koZe, kose i noktiju i najeeMe su izazvane
gljivicama familija Trichophyton, Microsp01"1fft~ !. EpJier~(
mophyton spp. koje izazivaju razlicite tipoveW.~~ "ill! .
tinea. Tinea capitis izaziva infekciju poglavine, Tinea cru
ris prepona, Tinea pedis stopala (izaziva atletsko stopalo) a
Tinea corporis infekciju koze tela. Povrsinska kandidijaza
izazvana je gljivom iz grope kvasnica koja inficira koZu i
sluznice usta i vagine.
Lekovi koji se koriste u terapiji gljivicnih infekcija ukrat
ko su opisani u daljem tekstu, a njihova klinicka upotreba
prikazana j e u tabeH 47,1.
lEKOVfO;J'ERJ(PIJIsLJtViCNIH:iNFE'KCIJA',,;
: . .. . .
'. . .
-' - " ,-
", ~
.
. .' .. -- .' . ' , -. . '".,.. -..,
~.!!!foteriWe prvi antigljivicni lek i otkriven je pre 50
godina. Od tada je otkriveno mnogo antigljivicnih lekova,
Cime se ova gropa lekova razlikuje od antiprotozoalnih leko
va (poglavlje 48) i antihelmintika (poglavlje 49), gde su po
slednjih decenija pronaden mali broj novih lekova. Za detalj~
nije infonnacije 0 antigljivicnim lekovima videti Hoeprich
(1995) i Groll et al. (1998).
, .
 Tabela 47.1 Shema primene antigljivicnih lekova

Bolest Lekovi

Sistemske gljivlcne Infekelja

Slstemska kandidijaza
Amfotericin flucltozin, "flukonazol
Kriptokokoza (meningitis)
Amfotericin ftucitozin, "flukonazol, itrakonazol
Sistemska aspergiloza
Itrakonazol, Damfotericin
Blastomikoza
Itrakonazol, aamfotericin
Histoplazmoza
Amfoterlcin flucitozin, flukonazol
Kokcidomlkoza
Flukonazol, itrakonazol, amfotericin
Parakokcldomlkoza
Flukonazol, itrakonazol, amfotericin (
Mukormikoza
Amfotericin flucltozin a I
Diseminovana sporotrihoza
Amfotericin, itrakonazol

Povriinske gljivlcne infekclje

Dermatomikoze

Tinea pedis (atJetsko stopalo)

Lokalno azoH, iii oralno itrakonazol
Tinea corporis (kozne promene)
Lokalno azoli, oralno terblnafin moralno itrakonazol
Tinea cruris
Lokalno azoli, oralno terbinafin iii oralno itrakonazol
Tinea capitis
Oralno Itrakonazol
Tinea unguium (infekcl/a nokta)
Oralno Iii lokalno terblnafin, lokalno amorolfin
Kandidijaze

Koze
Lokalno azoli, lokalno nistatin
Usta
Lokalno azolllll nistatln, oralno flukonazol
Vagine
Lokalno azoli, oralno flukonazol
Hronicna mukokutana kandidijaza
Flukonazol, ketokonazol b

Lek izbora

b Potencljalnu korlst od leka treba pazl/ivo odmerlti sa eventualnlm rizlkom od ostecenja jetre.

ANTIGLJIVICNI ANTlBIOTlCI
Tabala 47.2 Otkrica antiglJivlcnlh lekova
AMFOTERICIN
Amfotericinje makrolidni antibiotik ciju kompleksnu strnk~ Dekada Lek
turn karakterise veiikIbroj ugljenikovih atoma vezanih u
prstenove. 1950-te Amfotericin
1960-te Grizeofulvin
Mehan/zorn dejstva 1970-te Flucizotozin, klotrlmazol,

Amfotericin se vezuje membranufslicno drugim mikonazol

polienskim antibioticima; videti Poglavlje 41YCim~ metJ.ia"

1980-te Ketokonazol, flukonazol,

R~l.I!!~ltlo~LiJmnspQttne~iuDkcjj~"mw!mu!,!1 Amfoteri itrakonazol

oin stvara porn u membrani, a hidrofilno jezgro molekula

stvtlra transmembranski jonski kenaI. Jedna od posledica 1990-te Terblnafin, naftllidin, razll/;itl

preparati" amfoterlclna

ovog dejstva amfotericina jestegU~itak,~~~~celulamog K+,

Amfotericin ima selektivno dejstvo i snarno' sevezUJe za 2000-te Kaspofungin
membranu gljivica i nekih protozoa, a nesto slabije za eeli
U kllnickom Vorikonazol b , posakonazolb ,
je sisara i nekih bakterija. Relativna specificllost leka je po
ispitivanju ravukonazol b, mikafungin

sledica ~~!U.t1nit~~*f8Y!~g;W.~membtaIllL. (FK463), sordar!n,

lillivi!1..!!t?gs>~Rt~J!lfLhQ~t~r.olu.,..,g@y!!QJ!U.!fl[Q!Y . .1!.Rl~ma pradimicin, nikimlcin

~mbJJlltL~t~~i.lJj.~~h..'~ili!:. Amfotericin je efikasan za ve

einu plesni i kvasnica. aRazliciti preparati: lipozoml, nanozomi, nanopartikule
Amfotericin potencira antigljivicno dejstvo flucitozina b U toku Je klinicko ispltivanje ovih lekova.

(videti u daljem tekstu). 667

 Farmakoklnetlka
Nakon oralne primene amforericin se slabo resorbuje;~
.E~i!1primenelekapr~p9,11!~uj?sYim!Ql<od.~ljiy!~~i!!i!!fe~:
cijagastrointestinalnog trakta., Ov~j lek se moze primeniti i
lo!<tl,no. Kod'sIstenlsklh
mikoza, kompleksno jedinjenje am
fotericina i natrijum deoksiholata daje sesporom intraven
skom infuzijom. Znacajna nezeljena dejstva ovakve prime
ne (videti u daljem tekstu) navela su istraiivace na traZenje
boljeg oblika leka i/m nacina primene kojim bi se smanjila
toksicnost (detaljnije informacije videti u revijskom clanku
Walsh et aI., 2000). Drugi preparati koji se koriste za intra
vensku infuziju su: amfoteri~in u kompleksu sa lipidima iii
sa ~-ciklodekstrinom, iIi irufapsuliran u lipozome iii nanos
fere. Dobar efekt postiZe se dugotrajno-cirkuliAutim ili tako
zvanim "nevidljivim" lipozotbipla koji sadrZe amfotericin.
Amfotericin se dobro ve~~ za proteine plazme i doka
zana je visoka koncentracija ovbg leka u zapaljenskim eksu
datima. Amfotericin u normalnim okolnostima.lil*bQJ~rolazi
.~knr,na-.moUl.a:!mbarije~ dok je prolazak: leka olakSan kod
zapaljenja moZdanih ovojnica. Amfotericin sa flucitozinom
...,.... ......... ..
koristi.~od krjJ!tokok:ngg]!1~l1il1gitisa. Eliminise se veoma
_~.,~ ______ __ , _____ ~ ____ ~_~" __ ~.__ _ ~. _ _ ' _ " ...'M _ _
sporo preko bubrega i tragovi amfotericina se mogu naci u
urinu i 2 meseca po prestanku primene leka,
Nezeljena dejstva
Nefrotoksienostje najce~ce i najteze nezeljeno dejstvo prime
'ne amfotericG;. Odredeni stepen ostecenja bubrezne funkci
je desava se kod 80% lecenih amfotericinom; iako se funkcija
oporavlja nakon prekida lecenja, neke promene u glomerular
noj funkciji mogu ostati trajno. HipokaUjemija se javlja kod
25% bolesnika i neophodna je nadoknada kalijuma prepara
tima kalijum-hlorida. Hipomagnezijemija i anemija takode
mogu biti problem tokom primene amfoteticina, Qs~JleZe""
..lj~l!..~trj,~.jy~s,!!~J.1Ptemec.enamnkcij.~j~tr~.J:(QJ),lb,QitqR~!!!ill;.
i t\B!lm!ll,gil<al?IxQ~~t1iiXQ$l,Nakon injekcije, cestaje pojava
drhtavice, povisene temperature, zujanja u usima i glavobo
Ije, a kod jedne petine bolesrtika javlja se i povracanje. Lek
iritira endotel vena i moze se razviti lokalni tromboflebitis
nakon intravenske primene leka. Intratekalna primena leka
pracena je znacima neurotoksicnosti. Lokalna primena leka
moze da dovede do pojave ospe na kozi. Manji broj ne:relje
nih efekata zabelezenje kod preparata sa inkapsulacijom leka
u lipozome iii vezivanjem za lipide u kompleksna jedinjenja.
NISTATIN
Nistatinje polienski makrolidni antibiotik strukturno veoma
sliean amfotericinu i sa istim mehanizmom dejstva. Ne re
sorbuje se preko koze i sluzokoza. ~~f!.,~",~lj}.Yi91!!L
infekcije~:e~':~:,--,,:-:;
koze iastrointestinalnog trakta.
... ,'--~"'~~~'E!'l:~~:::~~2:~:_~~~.:':~_t::~,.&
GRIZEOFULVIN
Grizeofulvin jeC~~k~ spe~~ antigljivieni lek i?..olovan iz
kulture Penicillium griseq(ulvum. Usporava razmnozavanje
gljivica (fungistatik), posto vezivanjem za mik:r~~:uJ~.~p~~~a
va mitozu. Kodsti se za lecenje dennat9.fjtnlh infekcija koze iii
is noktiju i za uspesnost lecenja vilito je ~'~ei~k k~ristidugo.
Farmakok/netlka \
Grizeofulvin se primenjujeoralnq./Slabo se rastvara u vodi
i resorpcija zavisi od vrste prep arata, posebno od velicine
cestica. Maksimalnu koncentraciju u plazmi postize 5 sati
nakon primene leka. Preuzima se selekti.vno u novostvorenu
kozu i koncentrise u keratinu.
Poluvreme eliminacije leka u plazmije 24 sata, au kozi se
zadriava mnogo dute. Moze da indukuje citihrom P450 i da
uzazove klinicki znacajne interakcije sa drugim lekovima.
Nezeljena dejstva
NeZeljena dejstva grizeofulvina su retka. Lekmoze da izazo
ve gastrointestinalne tegobe, glavobolju i Iotosenzitivnost.
Mogu se javiti i alergijske reakcije (ospa, groznica).
SINTETSKI ANTIGWIVICNI LEKOVI
AZOLI
Azoli su sintetski antigljivicni lekovi sa sirokim spektrom
----- ---~.,~ ~-", -~"
dejstva. Najvazniji lekovi iz ove grope su: tlukonazol, itra
konazol, ketokonazol, mikonazol i ekonazol. Za vi~e infor
- . . __ ,.~,, __ ,_._
macija 0 azolima videt) ptegledne clanke Como and Dismu
kes (1994), Hoperich (1995) i Neely and Channoun (2000).
Mehan/zam dejstva azo/a
Azoli inhibir~ju gljivicni enzim citohrom P450 3A (CYP3A),
lanozin 14u-demetilazu, koji je odgovoran za konverziju la
nos!e.r()la!lergosterol, glavni sterol u celijskoj membraniglji
vica, Us led nedostatka ergosterol a, menja se propustljivost
membrane, sto utice na dejstvo enzima vezanih za membra
nu. Krajnji efekt je inhibicija replikacije gljivica. Azoli tako
de inhibiraju vezivanje gljivica kvasnica (Candida spp.) u hi
fe-invazivnu i patogenu formu parazita. Smanjenje membran
skog ergosterola redukuj e mesta za vezivanje amfotericina,
Ketokonazol
Ketokonazol je prvi iz grope azola koji se moze primeniti
oralno s ciljem lecenja sistemskih gljivicnih infekcija. Eft
kasan je u lecenju nekoliko vrsta mikoza (vidi tabelu 47.1).
Medutim, ketokonazol je veoma toksican i cesti su relapsi
bolesti po prestanku primene leka. Dobro se resorbuje iz di
gestivnog trakta i dobro distribuira u tkiva i tkivne tecnosti.
U central nom nervnom sistemu (CNS) ne postize terapijske
koncentracije bez obzira ria primenjenu dozu leka. lnaktivi
se se u jetfi i izlucuje u zuci u urinu. Poluvreme eliminacije
ketokonazola u plazmi je 8 satL
Nezeljena dejstva
Glavno nezeljeno dejstvo je hepatotoksicnost, .. ....koja se javlja
"~,."-~---.----.----.-,, ,~
retko, ali moze da bude fatalna. Ostecenje jetre ne mora pra
titi jasan klinicki nalaz i moze imati progresivan tok i po pre
stanku primene leka. Ostala nezeljena dejstva su gastrointe
stinalne tegobe i svrab. Pri primeni velikih doza zabelezena
je inhibicija steroidogeneze u nadbubreznoj zlezdi i sinteza
testosterona, koja dovodi do pojave ginekomastije kod mus
karaca. Moguce su i interakcije sa drugim lekovima. Ciklo
sporin, terfenadin i astemizol uticu na mikrozomni enzimski
Nezeljena dejstva
sistem i dovode doporasta plazmatsldh koncentracija keto
Nezeljena dejstva su relativno retka i najcesce se bolesnle!
konazola iIi pal< nastllju interakcije ketokonazola sa ovim Ie
tale ria gastrointestinalne tegobe, svrab, krvne poremecaje
koYima, a mogu se javiti oba eiekhl. Rlfampicin, antagonisti
i hiponatrijemiju. Tokoll1 intravenske primene leka cest je
H 2"receptora j antacidi smanjuju resorpciju ketokonazola.
razvoj ltnafilakticke reakcije, poremecaju sl'canog titrna i
groznice. Lek moze delovati iritantno na (~ndotel vena. Zbog
Flukonazol
velikog rizika od razvoja interakcija, mikonazol se ne pd.
Flukonazol se moze primeniti oralno Hi intravenski. Postize
menjuje istovremeno sa H 1- antagollistima, terfenadinom i
visoke kOllcentracije u cerebrospinalnoj toenosti (CST) i oc
astemiz()lorn.
noj vodici i moze biti 10k izbora kad veceg broja gljivienih

meningitisa. Fungicidnu koncentraciju 10k postlzei1,l_Yll,gi

nalnoj SIUZ)lici, pljuvaeki, kozi i noktima. Poluzivotfluko-/

.Drugiazoli
Klotrimazol, ekonazol, tiokonazol i sulkonazo) su azolni
nazola je oko 25 sati; u urinu se izluci 95% nepromenjeno~

leka, dok se 10% izlucuje fecesom.

al1tigljivi~ni lekovi koji se kodste)sl<1juciv"();@~~~no:Dej
Nezeljena dejstva
Nezeljena dejstva flukonazola su blaga, a najceMe su mue
nina, glavobolja i bol ustomaku. Kod nekih bolesnika za
belezena je pojava oksfolijativnih lezija koze (ukljueujuCi i
Steven-Jonsonov sindrom): Ovo nezeljeno dejstvo je cesto
kod bolesnika sa HIV infekcijom koji se Ieee sa vi~e lekova
Istovremeno.
Hepatitis, mOOa retko, moze da se javi tokom primene
flukonazola u terapijskim dozama. Za razliku od ketokona
zola, flukonazolne inhibira metabolizam lekova u jem i ste
roidogenezu.
stvom na celijsku membranu gljivice, klotrimazol menja
transport aminokiselina u celiju. Koristi se u leeenju velikog
.' broja mikoza, ukljucujuci i kandidijazu.
FlUCITOZIN
Flucitozin je. sintetski antigljivicni lek koji se primenjuje
oraino i efikasan je u terapiji velikog broja sistemskib mi
koza, uglavnom onih izazvanih gljivama iz grope kvnsnica.
Ukoliko se primeni sarno flucitozin, moguc je razvoj rezi~
steneije; pa se kod te~kih infekcija, npr. kriptokoknog menin
gitisa, obicno kombinuje sa amfotericinom.

Itrakonazol Mehan/zam dejstva

Itrakonazol se primenjuje oralno i nakon resorpcije (koja
je varijabilna) podleze snaZllom metabolizmu u jetri. Itra
konazol je veoma liposolubilan (nije hidrosolubilan) i na
trzi~tu se nalaze preparati itrakonazola zajedno sa P-ciklo
dekstrinom. U ovom obliku, itrakonRzoi se moze primeniti j
intravenski, elme bi se resio problem varijabilne resorpcije
u gastrointestinalnom traktu. Nakoll oraine primene, poluti
vot leka je 36 sati i izIueuje se urinom. Ne prolazi krvno-mo-
Zelanu barijem i ne ulazi u likvor. ""----
Nezeljena dejstva
Itrakonazol izaziva gastrointestinalne tegobe, glavobolju i
vrtoglavicu. Retko se javlja hepatitis, hipokalijemija i 1m
potencija. Koine alergljske reakcije su ceste (ukljueujuCi i
Steven-Jonsonov sindrom; videti pl'ethodni tekst). Nije za
belezena inhibic~ja steroidogeneze. Interakcije sa drugim
lekovima kao posledica inhibicije citohroma P450 desavaju
se tokom primene itrakonazola (sliene su onima koje su opl
sane kod ketokonazola).
Mikonazol
Mikonazol se primenjuje oralno za infekcije gastrointestinal
nog trakta. Ima kratko poluvreme eliminacije i doza se mora
ponavljati svakih 8 sati. Terapijske koncentracije postizu se
u kostima, zgIobovima i plucima, ali ne i u CNS. Inaktivira
se u jetri i moze se primeniti i lokalno.
Steven-Jonsonov sindromje tesko, najcegce fatalno stanje, prace
no je plikovima na kozi, u ustima, oeima j genitalijama, zatim povi
~enom temperaturom, poliartritisom i bubreznom insuficijencijom.
Flucitozin se konvertuje u antimetabolit 5-fluorouracil
(5-FU)u gIjivicnim celijama, ali ne i u celijama coveka.
5-FU inhibira timidilat sintetazu i time sintezu DNK (vidi
Poglavlje 44 i 50). Rezistencija se razvija brzo i lek se ne
primenjuje sam.
Farmakoklnetika
Flucitozin se primenjuje putem intravenske infuzije, ali se
moze dati i oralno. Dobro se distribuira u telesne tecnost!,
ukljucujuCi tu i likvor (cerebrospinalna teenost - CST). Oko
90% leka izlucuje se udnom u nepromenjenom obliku. Polu
zivot u pIazmi je od 3 do 5 satL Kod boiesnika sa bubreznom
insuficijencijom neophodno je smanjenje doze flucitozina.
Nezeljena dejstva
Nezeljena dejstva su retka. Gastrointestinalne tegobe, anen.:i
ja, neutropenija, trombocitopenija i alopecija, mogujaviti se j
ugIavnom u bIaz.em obliku i reverzibilnog su karaktera po pre~
stanku primene leka. Uracil ublaz.ava toksicna dejstva leka
na kostnu srz, ada pri tom nema utic~j na antigljivicni efekt.
Hepatitis se izuzetno retko javija u toku primene flucitozina.
TERBINAFIN
Terbinafin je jako lipofilni, keratofilni antigljivieni lek, veo
rna efikasan u terapiji velikog broja koznih gIjivicnih infek
eija. Selektivno inhibira enzim s!f.yaZen~idBE:!. koji je
neophodan za sintezu ergosterol a iz skvalena u celijskom zi
du gljivice. Akumulaeija skvalena u celiji je toksiCna. 669
--.------~-----.
 Terbinafin se koristi za lecenjeinfekcija noktiju. Nalion
oraine primene brzo se resorbuje i biva preuzet u kozu, nok
te i masno tkivo. Nakon lokalne primene penetrira kroz ko
Zll i sluzokofue membrane. MetaboliSe se u jetri pomoeu
SIstema citohroma P450 i metaboliti se izlucuju urinom. Naf
tifin je sliean po nacinu dejstva terbinafmu.
Neieljena dejstva
Nezeljena dejstva javljaju se kod 10% leeenih i uglavnom
su blaga i spontano se povlace. Najcesea nezeljena dejstva
su gastrointestinalne tegobe, ospa, svrab, gJavobolja i vrto
glavica. Bolovi u zglobovima i misi6ima i hepatitis retko
se javljaju.
EHINOKANDINI
..' Ehinokandini inhibiraju sintezu 1,3-p.glllkana, glukoznog
polimera vafuog sastojka celijskog zidagl.iivice. U odsustvu
ovog polimera gljiviene celije gube intgritet i brzo nastaje
njihova liza.
Ehinokandini se sastoje od prstena sest aminokiseli
na vezanih za boeni lipofilni lanac. Svi hittovi iz ove grope
imaju strukturu ehinokandina B, koji ~ prirodi nalazi u
Aspergillus nidulans.
Kaspofungin (dostupan u SAD, ali ru.; u Velikoj Britan!
ji) aktivan je in vitro protiv velikog broja i dokazano
je efikasan u lecenju kandidijaze i invazi*l'v'c~ aspergiloze, re
fraktarne na amfotericin. Lek se slabo posle oralne
primene i kasp.ofungin se dobro vezuje ZliI ';vr'oteine u krvoto
ku. Nakon intravenske primene poluziv(li; .ceka je 9-10 satl,
pa je prihvatljiva jednokratna primena
Mikafingin (FK463) je trenutno u klinickog ispiti
vanja. Efikasanje protiv Aspergillus-a'iflndida spp. eak i
kod inrunokompromitovanih bolesnika~~~,.r\\lDS-om.
Amorolfin je morfolinski derival ~ieluje na sintezu
gljivicnih sterola. Primenjuje se 10kaln!; lak za nokte, i
pokazalo se daje veoma efikasan u lecl;'~iigljivicnih infek
cija noktiju.
Veliki broj gljivica je rezistentan na antigljiviene
lekove. Srecom, rezistencija se ne prell" hW1Cdu gljiv~ca,
sto olaksava izbor leka kod bolesnika rezistent
nim sojevima. Dodatni problem prcdsm.Y . .f! novi sojevi sa
profitinih gljivica koje su razvile pat:Ogtl"Sici.t::
Ucestalost gljivienih infekcija raste i traze se novi, boljl
antigljivieni lekovi. Ohrabruju6e je da se trenutno ispituju
nov! lekovi sa drugacijim mehanizmom dejstva od postoje
cih (videti Neely & Ohannoun, 2000).
Nekoliko azola "nove generacije" trenutno su u III fazi
klinickog ispitivanja. Nijedan do sada nije odobren, ali je vo
rikonazol verovatno vodeci meau njima. Njegov sirok spek
tar dejstva obecava; prednost mu je sto je efikasan u lecenju
sojeva Candida i Cryptococcus rezistentnih na flukonazoL
U klinickim studijama pokazao se efikasnijlm od amfoterici
na. Moze se primeniti oralno I intravenski i ima malo nezelje
nih efekata. osim proIaznog poreme6aja vida. Drugi azoli u
klinickim irtudijama su posakonazol i ravukonazol.
Razvoj lekova koji delu]u na integritet celijskog zida
gljivica tak~;de je vazan predmet istraZivanja. Pradimicifl
i njemu sli~ni lekovi ispoljavaju antigljivicno dejstvo vezi
vanjem za r:r!,lUlozide, vaZne sastojke 6elijskog zida gljivica.
Nikomicim ~aju dejstvo slieno pradimicinu i deluju tako
sto sprecav~";l sintezu hitina, drugog vaZnog sastojka mem
brane celije. Farmakologiju lekova koji deluju nn
eelijski zid obradio je Georgopapadakou (20m).
Sinteza proteina moze da bude vaZan citj dej
stva antiglj" \Yl~ih lekova, s obzirom na to da proteini gljivi
ca imaju .. faktor koji nedostaje u humanoj cel~ii.
Sordarin j\';:<"~kasan protiv kvasnica, a dejstvo ostvaruje
inhibicijoll1 v icnog elongacionog filktora 2, neophodnog
za'sintezumih proteina.
pristup, takode testiran,. predstavlja
dejstvo na domaeina da se odupre gljivicnom pa,
togenu. Rebl" 0y~1antne forme humanog faktora stimulacije
kolonija gral~:i ctta{vidi Poglavlje 21), na printer lenogra
stirn i molgt'\\}~~J"1itim, mogu povecati broj neutrofila kod
bolesnika sRopenijom ~. gljivicnom infekcijolTI. Studije
na eksperim,~~tl~.,!"im zivotinjama ukazale su na antigljivic
no dejstvo ,(~a, i to interleukina 1, 12 i 15. Klinicke
studije na m&i~"ih i::.roju ispitanika 0 lekovima koji stimulisu
filktore kolonija granulocita, bilo sa iii bez amfo
tericina, pokaJir se nepouzdanim i vece klinicke studije
neophodne su,:bijanje odgovora na pitanje da Ii je kom
binacija
antigljivicne vakcine prvi put je raz
su nekoliko puta slozenije od bak
terij a ili virus~, su dostupne vakcine. I pored nekih
pozitivnih rczu/)'<;'C eksperimentalnil11 studijama na zivoti
njama, za sada efikasna antigljivicna vakcina upo
trebljiva u
 REFERENCE I DODATNAI.lTERATURA
Bonn D 1997 New antifungals make mayhem for mycoses. Lancet 350: 870
(Sazet pregledl1i clemak)
Como ,lA, Dismukes W E 1994 Oral azoles ~s systllm1c antifungal chemo
therapy. N Engl.l Med 330: 263--272 (SveoblliJvalan rev!iski clanak)
Georgopapadakou N 2(0) Update on antifungals targeted 10 the cell wIllI:
focus (1I1 bela-l,3glucan synthase inhibilors, Experl Opin Jnvcstig
Drugs 10:269,280
Groll A-M, Piscitelli SoC, Walsh l~,J 1998 Clinical pharmacology of sys
temic antif~mgal events. Adv Pharmacol vol. 44 ($'veo/!u!Jvalanl'ev!iski
clanak 0 agensima 1I klinickojprimeni, supstal1cama k(?iese upravo ispi"
lujll i navodnim ciljnim mestima za razvoj novih anlig{iivicnih lekova)
Hartsel S, BolaI'd J 1996 Amphotericin B: new life for an old drug, Trends
PharrnacoISciI7:445-449
( Hoeprich poD 1995 Antifungal chemotherapy. Prog Drug Res 44: 88--127
(Dela{ian izveJtaj 0 glavnim grupama lekova: hem[jskeformllle, naein
de/ovanja, fannakokinetika, neieijena de,jslva)
Kauffinan CA2001 Fungal infections in older adults. Clin Infect Dis 33: 550-
555 (Raslue; spisak gijivicnih injidu;[ja sa odgovarajucom terap[jom)
Lambelt H-P, O'Grady F-W 1992 Antifungal agents. In: Lamb~rt H P,
O'Grady F W (eds) Antibiotic and chemotherapy. Churchill living
stone, Edinburgh
Neely M N, Ghanlloun M-A 2000 The exciting future of !lntiilmgal therapy.
EUl'l Clin Microbiol Infect Dis 19: 897-914 (Do/!ar pregled antigijl
vil:nih le/cov{()
Polak A, H.arlnmn P-G 1991 Antifungal chemothcrapy----arc we Wlllning?
Prog Drug Res 37: 18]-265
Ryley JF (ed) 1990 Chemotherapy of fungal diseases, Springer-Verlag,
Berlin
Walsh T-J 1992 Invasive fungal infections: problems and challenges for de
veloping new antifungal ()ompounds. In: Sutcliffe .J A, Cieorgopapada
kou N H (cds) Emerging targets in antibacterial and antifungal therapy,
Chapman & Hall, New York, ch. 13
Walsh T-J, Viviani M-A, Arathoon E et a1. 2000 New targets and delivery
systems for antif~gal therapy. Med MyeoI38(supp1.1): 335-347
Yamaguchi H, Kobayashi G S, Takahashi H 1992 (eds) Recent progress in
antifungal chemotherapy. Marcel Dekker, New York
671
 Anfiprofozoalni lekovi
Pregl~ 672
Interakcije izmedu 'domaCinai parazita 672 .
MalarJja 673
- .Zivotni elk/us parazita
prpUzrokovdCo.maldrije
- AritimoloriJs!<i lekovl 676
-Poteneljalho novi antimalariel
Pneu",ocystjs pneumonia I ",eno lec~je682.
.Amc,blJaza larilebicidnllekovl 682
." .. . .. ,
LalsrnanlJazQ .lloJsmanlcidnl leko"l. ,. 683
Trlp(lnozomijCl~a i tripanozomicld"ilekevi684
Trihomo~lja~c:J itriholl10l'llcidnilekovi . 68~
T()ks~plazmoza I t()l<sOp1ozll109ldnl19l<ovi .. 684
Novipristtjpiantlprotozc)ciln9jterapijr '689
PREGLED
Nalvaznije protozoalne infekcije kod covell su mala
rila, amebijaza, lajsmanijaza, frlpanozomijaza i triho
monijClzCl. U oyom poglavlju se diskutuJe 0 prouzroko
vacima ovlh bolesti, keo i 0 lekovima koJi sa koriste u
tarepiji.
INTERAKCIJE IZME>U DOMACINA I PARAZITA
Sisari su razvili veoma efikasne mehanizme za odbranu od
parazita, ali i neki paraziti su razvili pogodnu taktiku kojom
izbegavaju odbrambene mehanizme domaeina. Manevar
parazita sastoji se u tome da nadu zaklon u celiji doma6i
na, mesto na kome anti tela ne deluju. Ve6ina protozoa su
intracelulami paraziti: plazmodije naseljavaju eritrocite, laj
72 manije inficiraju isklju6vo makrofage i tripanozome infici
raju razlite tipove celija. S druge strane, domacin je razvio
mehanizme za borbu sa intracelulamim parazitima. Nairne,
radi se 0 celijskom imunom odgovoru:c:;itokini poreklom
od T-helper (Th) 1 limfocita, kao sto su interleukin (IL)-2,
faktor nekroze tumora (TNF)-~ i interferon (IFN) y, aktivi
raju makrofage i citotoksit:ne CD8+ T-limfocite (Poglavlje
15). Aktivirani makrofagi ubijaju intracelulame parazite i
citotoksit:ni T-limfociti saraduju sa makrofagima stvarajuCi
citokine koji aktiviraju makrofage.
Odgovor koji ukljut:uje Th1 celije moze podleci nishod~
noj regulaciji citokinima Th2 puta, kao ~to su TOP.~, IL
4 i IL-10 (str. 224). Neki intracelularni paraziti deluju na
ravnotezu Th IITh2, i to stimulisanjem Th2 citokina, t:i1ne
nishodno regulisu celijski imuni odgovor. Na primer, invazi
ja makrofaga parazitom iz porodice Leishmania dovodi do
indukcije TGP-~; invazija T-celija, B-celija i makrofaga trio
panozomama indukuje IL-10. Slit:ni mehanizmi vidaju se i
tokom infekcije crvima (Poglavlje 49).
Toxoplasma gondii ukljut:ena je u drugaciju, ushodnu
regulaciju istog imunog odgovora. Olavni, definitivni do
macin ove protozoe je mat:ka, dok ljudi mogu nehotice po
stati privremeni domaeini aseksualne forme parazita. Kod
najveceg broja inficiranih bolest prolazi asimptomatski, dok
sa druge strane T. gondii te~ko ostecuje fetus i u stanju je
da izazove fatalnu generalizovanu infekciju kod bolesnika
sa sindromom stet:ene imunodeficijencije (AIDS) iIi kod
drugih imunosuprimiranih bolesnika. Kod ljudi, T. gondii
inficira veliki broj celija i prolazi kroz visokoreplikativnu
fazu; takode je vazno naglasiti da parazit svoje proliferativ
ne kapacitete regulise tako da ne ugrozi prezivljavanje svog
domacina. Da bi to postigao, parazit stimulise sintezu IFN y,
t:ime moduliracelijski imuni odgovor domacina i olakava
pucanje sporociste i sirenje parazita u tkiva.'
Bolje razumevanje odnosa domacin-protozoa otvorilo je
nove vidike za razvoj antiprotozoalnih lekova. Mogucnost
upotrebe analoga i/ili antagonista citokina u let:enju bolesti
izazvane protozoama takode je ispitivana (videti revijski t:la
nak Odeh, 2001).
Sporocista je oblik parazita koji strpljivo ceka da njegov interme
dijemi domacin bude pojeden od strane glavnog domacina, macke
- mesto gde nastaje prekid (gre~ka) kadaje intennedijemi domacin
covek.
 MAlARUA
Malarija je bolest koju prenose komarci j jedan je od vode
tih uzroka sl11rti i 11 savremenom svctu. Statisticki podaci
Svetske zdravstvene organil,acijc (8Z0) Ill! zapanjuJuci. Ma
larija je znacajan zdravstvenj problem cal< u 90 zemalja 1J
kojima Zivi 2.400 miJiona Jjudj (oko 40% svetske popu!aci
je) (videti sliku 48.1). Procenjujc se da se kod 300-500 milo
na Ijudi godisnje razvije klinicki manifestna fonna bolesti,
a 90% od ovih bolesnika nalazi se u Subsaharskoj Amci.
Malarija izaziva sm1't 2,7 milona ljudi godisnje, a najve6i
broj smrtnih ishoda ima medu decom u ruralnim krajevima
Afrike, 11 kojima nema adekvatne medicinske nege. U nekim
delovimaAfrike zbog malarije umre svakog dana 3.000 de
ce mlade od 5 godina. Takav smrtonosni bilans znacajno .Ie
. veei nego onaj kod, na primer, AIDS-a. U grupu sa visokim
rizikom spadaju i trudnice, izbeglice i radnici koji dolaze u
endemske regije. Malarija je takode veliki teret za budzet
zemalja u kojima .Ie bolest rasprostranjena.
Simptomi malarije supovisena temperatura, drhtanje,
bolovi u zglobovima i misi6ima, glavobolja, upomo povra
6anje, generalizovane konvulzije i koma. Simptomi bolesti
razvijaju se 7-9 dana nakon ujeda inficiranog komarca. Da
leko najopasniji parazit je!,la~nlodium jalcipqrurn.
Pre 50 godina SZO je pokubla eradikaciju malarije upo
trebom rnocnih "rezidualnih" insekticida i efikasnih antima
larika koji su u to vreme bili dostupni. Ove mere uslovile su
dramatican pad incidence malarije krajem 1950-tih godina.
Medutim, tokom 1970-tm godina postalo je jasl10 da 5e po
kusaj eradikacije bolesti propao, pre svega zbog razvoja re
zistencije, kako komaraca na primenjene insekticide, tako i
parazita na lekove. NaZalost, danas se bolest ponovo javlja
u mnogim zemljama u kojimaje malarija smatrana eradicira
nom iIi stavljenom pod kontrolu. Sporadicni slucajevi zabe
lezeni su i u zemljama zapadne Evrope i u SAD, uglavnom
kod putnika u endemske krajeve. U ovim zemljama, rizik od
Ilirenja zaraze 5e zanemarljiv:'
ZIVOTNI CIKLUS PARAZJTA
PROUZROKOVACA MALARIJE
Zivotni ciklus parazita prouzrokovaca malarije sastoji se od
dva ciklusa: seksualnog cilclysa, koji se odvija u zenki ko
m.arca roda Anopheles, i asekl'ualnog ciklusa koji se odvija
u organizmu coveka (slika 48.2). Uj~omlnficirane zenke
komarca, sporozoiti, obi~no nekoliko njih, bivaju ubrizgani
u orgallizam coveka i dospevaju u krvotok. U narednih 30
Uzimajuci \I obzir faktore kao ~to su poretno siromastvo, ekonom
ska politika itd., izracunato je da zemlje sa rasprostranjenom malari
jom imaju za 1,3% sporiji rast po glavi stanovnika godisl\je od regi
ona bez ove bole,,1:i, i daje smanjenje rasprostranjenosti malarije za
1,1% povezano sa brZim ekonomskim rastom za 0,3%.
U Velikoj Britaniji 1997. godine,zabeleuno je 2 364 slucaja ta
kozvane "aerodromske malarije", uglavnom kod putnika u endem
ske krajeve. Drugi tip pojave sporadicnih slucajeva malarije, taka
zvana "vikend malarija", zabelezena je kod stanovnika gradova u
Africi nakon vikenda provedenog na selu.
minuta, sporozoiti 1z krvi prelaze u parenhimatozne ,eelije
jet1'e, gde se 11 narednih 10-14 dana (preeriiTOcitni stadijum)
razvijaju i razmnozavaju. Na kraju preeritrocitnog stadiju
mCL inficirane eelije jetrc pucaju j oslobadaju u cirkulaciju
merozoite. Merozohi se vezuju z,a eritrocit, <l zatim ulaze II
eritrocit gdc sc stvaraju pokretni intracelulami paraziti trofo
::.oili. Razvoj i razmnozavanJc plazmodijum<l tl eritrocitima
naziva se eritrocitni stadijum. Tokomsazrevanja u eritrociti
ma, parazit menja 6e1iju domacina ubacivanjem parazitarnih
fosfolipida u membranu eritrocita. Hemoglobin celije doma
Cina razgraduj e se, tnmsport:u,j e i deponuj e u digesti vne vaku
ole parazita, gde postaje izvor aminokiselina neophodnih ;z.a
!
dalji zivot parazita. Siobodni hem, inace toksican za pla~o-
dijum, prevodi se polimerizacijom u bezopasni hemozoin.
Neki antimalarici zasnivaju svoje delovanje na inhibidji.
hem polimeraze (videti datji tekst). ,\
Nakao mitotske replikacije jedra, parazit u eritocitu pre-\"
lazi u oblik koji se zove sizont. Daljim rastom i deobom si
.zonta procesom sizogon{je, koja predstavlja jo~ jednu fazu
multipJikacije, dolazi do stvaranja novih merozoita koji se
oslobadaju kada dode do rupture eritrocita. Merozoiti se za
tim vezuju za neinficirane eritrocite i ulaze u njih, citne poci
nje nova eritrocitna faza razmnoZavanja parazita.
Kod nekih fonni malarije sporozoiti nakon ulaska u ee
lij e j etre prelaze u hipnozoite iIi takozvani "uspavani oblik"
parazita koji se naknadno moze reaktivirati i zapoceti egzo
eritrocitni ciklus razmnozavanja parazita. Uspavanost moze
trajati mesecima iIi cak godinama.
Parazit malarije se izuzetno brzo razmnoZava u tolu co
vcka, pa je jedan Plasmodium vivax u stanju da za 14 dana
razvije 250 miliona merozoita. Da bi shvatili Ilta se od anti
malarika ocekuje, treba primetiti da ce destrukcija eak 94%
parazita svakih 48 sati sarno odrZavati ravnoteiu i neee sma
'~al~riju.~v~jJFliCitj. phuci ~~ZOtTl~~j~ma.;;~o~s
. komw~~.iz:w~a:Ar~ophel~.s u~~aya"sppro;()~~i(elSflk7
.. '..llualriU!eJn:nuparaZita).koja se.uj~tr,i pr~W;a(l3'~:':;{'." . ,.,'
'T siz()nt~.'(pr~etitrocitn.i stadijum)"koji. OSIOPf.l~~j~'JTIeJ.9
zoltE;l ;rn~ro~?ltij.nlficiraj~, erit~g~itl3ul<.ojilTl~illl311.t ,. .
ppkretna forma parazita . -.~.ro~Oz?it.rr9foz
'. razypjl;lgslp!>ada m~rozoltek?ji.1?=atimlrfi ........ ,:np~e,
eritfociteJ iza~ivaJ~~ . . . . t~fl18~r~tHI'l,l;:sv~l'lay,~"
~eno spadauerltrobitni.um.; . .......
- uspavani hipnozoitlmogu Qsloboditi merozoite kaslJ!i~
(u egzoeritrocltnomstadijumu).
Glavniparaziti maiarije, kojUzazivajumalarl)u"tercljan\.l"
(po cleflniciji, povisena temperaturl;lsvakog treegclaha,
mads se mogusresti razliciteyarijt;lcije), su sit'lde6i:
R.lasmodlum. VMIX, koJi lzaziva benignu terqj~mu
"""","':'"P,~.,, ... ', - ,.__ . . " -_--_.,:'_-~:_'-~<'.~""'-~~?\----,--
- Plasmodium .f.~1Eie5!ryJ!1! koji izaziva~JlJlgl1lJ.!~!g~}!~,~;
.zar~zUkuodP,.vlvaH.ovalplazrnodIJumnemaegzo"
eritro?ltnlstadiJum, ............................... \"
Nekimerozoitisvaraju' gametocite,seksur:lin!'!.forrne'p~.;
razita;ukolikoove forme usl~ ,komarac,na$talifjaseci
kJull razvoja par~itt;l.u.telukomarca,
673
POGLAVL~'E5:iEKoVI KOJI SE KORISTE U LECENJU INFEKCIJA I MALIGNIHBC)lESTI

Slika 48.1 Geografska distribucija malarije. Tamno su osencene regije u kojima se malarija prenosi; svetlo su osencene
regije u koJima je ogranicen rizik za pojavu ove bolesti; neosencene regije su one zemlje u kojima je malarija eradicirana iii nikad
nije ni postojala. (Mapa US Department of Health and Human Services, National Center for Infectious Diseases, 2000)
 COVEK

B. Mesto delovanJa l&kova

za potpuno izleten)e
eliminaciju uzrocnlka
(samo za P. vivax I P. ovale)

. :~::
.......
10
--.-----
,

A. Mesto delovanja
lekova koji sa
korlste u leeenJu
akutnog napada

KOMARAC
Oocisla-----

Slika 48.2 Zivotni ciklusparazlta u;zrocnlka malarije i mesto dejstv8 antimalarlka. Pre- iii egzoeritroeltni stadijum u ie

tri i eritrocitnl stadijum u krvi su prikazani: 1a. Ufazak sporozoita u 6eHie jetre (parazitje prikazan kao mali krug sa tackicama,

a eeliie jetre su prikazane kao bele ovalne 6ellje se jedrom). 2a i 3a. Stvaranje sizonta u 6elliama jetre. 4. ruptura eelija jetre i

osloba(Janje merozolta (neki mogu ulaskom u celiju da formiraju formu parazita kola mlruje- hlpnozoite). 5. Ulazak merozoita u

eritrocit. 6. trofozoiti u erltroeitima. 71 8. rezvoj sizonta u eritrocltu. 9. rupture erltroclta sa osloba(Janjem merozoite, od koJlh veei

na infielra druge eritrocite. 10-12. ulazak neklh merozoita u entroelt i stvaranje' musklh I tensklh gametocita. 1b. Forma parazita

koja miruje u jetri (hipnozoiti). 2b i 3b. rast i razmnotavanje hlpnozolta. Mesta dejstva antimalarika: A. Lekovi ko]i se koriste u

lecenJu akutnog napada (takozvanl "krvnl Sizonticidi" iii "Iekov! za supreslju ill klinicko Izleeenje"), B. Lekovi ko)! delu)u na egzo

eritrocitne hipnozoite I dovode do radikalne eliminacije P. ViV8X i P. ova/e. C. Lakov! koj! blokiraju vezu izmeOu egzoeritroeltne

faze i eritrocitne faze; koriste se za hemioprofilaksu (tako<le se zovu i "kauzalni profilaktici" j sprecavaju razvoj napada malarije.

D. Lekov! koji spreeavaju prenos bolesti i time smanjuju broj Ijudi inflciranlh malarljom.

njiti njihov broj iIi sklonost ka razmnotavanju. Neki mero
zoiti po ulasku u eritrocite dele se na mullke i zenske forme
parazita, poznate kao gametociti. Gametociti mogu zavr~iti
svoj ciklus jedino preuzimanjem od strane komarca, odno
sno kada komarac usisa krv inficirane osobe. U komarcu se
odvija fertilizacija Zenskih gametocita muskim gametoeiti
ma i stvara se zigot, koji se razvija u oocistu (sporocista).
Nakon toga nastupa deljenje i umnozavanje koje izaziva rup
turu sporociste i osiobadaju se sporozoiti. Sporozoiti zatim
migriraju u pljuvatne zlezde komarca i mogu se preneti na
drugog ~oveka nakon ujeda.
Periodiene febrilne epizode, karakteristi~ne za malariju,
posledica su istovremene rupture zaraienih eritrocita i osloba-
danja merozoita i celijskog sadrzaja. Porast temperature kod
bolesnika pracenje porastom koncentracije TNF-a u plazmi.
Relaps malarije posledica je egzoeritrocitnog ciklusa
i pokrecu ga hipnozoiti, uspavane fonne parazita, koje se
mogu aktivirati posle nekoliko nedelja iii meseci od prvog
nap ada bolesti.
Glavni obHci parazita malarije kod ~oveka su:
Plasmodiumfalciparum - eritrocitni ciklus ovog plazmo
dijuma kod Coveka traje 48 sati; i?-aziya.~~!qj:.,~,
J91!!!.;;::::'ler,Qij_,Jeue"napadhgt'Qzni~JU~yli5l:",l.Y!!!<J:!~t
".,tre~it,9,~~J.~~!!!&1~::.jer.JeJ)yJ!j~hlil<Jnalarjje.uaj.t~~j"x
.,.~Lmpze . imati
"'
i smrtni ishod. Plazmodijum indukuje na 675
'."'f"2'"!oft"'-W"/'""""":p.--"\"_t"',y"-'''P.l0t''>''"'-, .... <Ji1~''FWA<>~-''";,0_': ~~--~.~-.~-~~-
 je. Antimalarici se najce8Ce dele prema fazi ciklusa iivota
parazita na koju deluju (slika 48.2).
Tel'~Pij~malanjelilvotniclktllSParazlul' .,

Lekovi kOji~e koriste U akutnom napadu malarije(odno lekovi koji 5e kori5te u akutnom napadu
sno simp10matska terapija iliza kliniCko izlecenJefdeluju ,. .lS':1}nJ~~o.ntocidi (sIika 48.2, poloZaj A) koristc se u leccnjll
-na;~araznemtrvl;onrmOgu izleCiti i~fekciju izaz:vanu pa- '. akutnog napada i poznati su i kao supresivni lekovi iii lekovi
razitom- kOji nemaegzoeritrocitniciklus (npr. P. falcipa za klinicko izlecenje. Tkivni sizontOcidi deluju na eritrocitnu
rllm). ., ...' . ',.'. . ". formu plazmodijuma. Kod bolesnika inficiranih P falciparum
Lakovi kojise koris1e uJl.E'!lJg'p!9.fi~~~i(kau~lna prof!
iIi P malariae (koji nemaju egzoeritrocitni elklus) ovi lekovi
.laksa) daluJu na razvpi. merozoita u calijamajetre j.time
prev~niraju napad malariJeka~a seosobarlal~zj en- . u imaju znacajan terapijski ucinak, dok kod infieiranih P vivax
demsko]regiji. .'....... .... ;" '. ........ . .
iIi P ovale ovi lekovi sarno suprimiraj u akutni napad dok egzo~
Lekovikoji.se,koriste za radikalnu terapiju,deluju eritroeitna forma parazita moze da dovede do relapsa bolesti.
voj parazj~ ~elijama jet~, ... ~. U ovoj grupi lekova su: hinolin-metanoli (npt. hinin i
~ Neki.'leko\li.d~!uju na 'gametocite .mlrti.;,,~v,.iol mefiokin), rami 4-aminohinolini (npr. hlorokin), zatim fe
n9spareizitap~te01 k.(imaraca. nantren halofantrin i lekovi koji deluju na sintezu folata
(npr. sulfoni) iii antifolati (npr. pirimetamin i progvanil),
"" kaoi hidroksinaftohinonski derivat atovakvon. Cesto se
membrani infieiranih eritroeita stvaranje reeeptora za ad
hezione molekule vaskularnog endotela (videti stl'. 221). upotreblj avaju i kombinacije ovih lekova. Antibiotiei,te.!!::a
Inficirani eritroeiti se zatim vefu za neinficirane i formi ciklin i dokiieiklin, pokazali BU se veoma korisnim u terapi
raju grozdove - rozete. Rozete se medusobno vezuju, po
.iTmalanj"e'Ukombinaciji sa antimalaricima (Poglavlje 45).
sebno u malim krvnim sudovima, i time kompromituju Supstance izolovane iz kineske biljke quing hoo (Artemisia
. annua - tiul, odnosno pelindul; prim. prev.), artemeter, arte
mikrocirkulaciju i prokrvljenost !kiva vaznih organa, po
sebno bubrega i mozga (moze doei do bubrezne insufici flen.i artesunat takode su efikasne u Jeeenju malari~,>
jencije i encefalopatije _ eerebralna malarija). Plasmodi Pregled trenutnih preporuka za lecenje malarije prikazan
umfalciparum nema egzoeritrocitni ciklus i nije u stanju je na tabel! 48.1. Oetaljnije informacije mogu se naci u clan
da izazove relaps bolesti (slika 48.2). ku Newton and White (1999).
Plasmodium vivax izaziva bliDiani Db.lik.teI~JlU~ "~
~. jer je napad'malarije klinicki mnogo laki od lekovi koji dovode do potpunog izleeenja
onog kojeg izaziva P. falciparum i veoma retko ima fatal Tkivni sizontocidi dovode do potpunog izleeenja dejstvom
ne posledice. Egzoeritrocitni oblik perzistira godinama i na prouzrokovaca malarije u jetri (slika 48.2, polozaj B).
izaziva relapse (stika 48.2). Sarno 8-aminohinolini (npr. primakin i tafenokin) imaju
Plasmodium ovale izaziva redak oblik malarije, ~ ovakvo de) stvo. Ovi lekovi deluju i na gametocite i time sma
~vno~ ~r:9znicom (48-satni ciklusi). P. ovale ima eg njuju.irenje infekeije.
zoeritrocitni ciklus, pa moze da perzistira i dovodi do
relapsa (stika 48.2). lekovi u hemioprofilaksi
Plasmodium malariae izaziva/cyart(J.!3JJ" sa napadima drh U hemioprofilaksi koriste se lekovi koji blokiraju vezu izme
tavice u intervalima od 72 sata. E.mal.a:ciaanema,e.gzD~Ii.::. du egzoeritrocitnog i eritrocitnog stadijuma i time preveni
tr()it~L,!.Jsht~_(~lika 48.2). raju napademalarije (poznati su i kao kauzalni profilakticki
Otpomost na malaruju razvija se kod Ijudi koji zive u en lekovi). Prava kauzalna profilaksa bila bi prevencija razvoja
demskim regijama. Stvoreni imunitet je uglavnom vezan za infekcije i to unitavanjem sporozoita prilikom njihovog ula
celijski imuni odgovor (i detalji su opisani u Poglavlju 15). ska u organizam coveka. Medutim, trenutno ovakvi lekovi
Ukoliko osoba ne boravi u endemskoj regiji duze od 6 mese nisu poznati, ali se velike nade polaZu u vakcinu, koja bi
ei, imunitet se gubi. upravo sprecavala infekciju na ovom nivou. Prevencija raz
voja klinicki manifestne forme bolesti postize se primenom
hemiprofilaktickih lekova koj i unistavaju parazit nakon pre
ANTIMALARIJSKI LEKOVI eritrocitnog ciklusa (slika 48.2, polozaj C) pri njegovoj poja~
Najbolji nacin da se spree! ~irenje malarije jeste sprecavanje vi u jetri. U ove svrhe najcesce se koriste: hlorokin, meflo
ujeda komaraea. Ljudima koji putuju u endemske regije pre kin, progvanil, pirimetamin, dapson i doksiciklin. Veoma
porucuju se jednostavne preventivne mere: odeca koju nose se cesto koristi kombinacija ovih lekova.
treba da pokriva najveci deo tela, insekticide treba koristiti i Hemioprofilakticki lekovi se primenjuju kod Ijudi koji
u prostorijama u kojima se boravi, a posebno u prostorijama planiraju putovanje u endemske regije. Koriscenje leka tre
u kojima se spava, jer se ujedi komaraea desavaju uglavnom ba da pocne nedelju dana pre polaska u takvu regiju, traje
noeu, izmedu sumraka i svitanja. Mreze za krevete treba na tokom boravka i prestaje najranije mesee dana po povratku
prskati insekticidima, na primer permetrinom. Jedna grupa sa puta. Nijedan hemioprofilakticki protokol nije apsoluUlo
lekova se koristi profilaktiki s eiljem preveneije malarije, eftkasan, pa je izbor leka veoma teZak. Pored paZljivog raz
i 76 dok se druga grupa koristi u lecenju akutnog napada malari matranja mogucih nezeljenih dejstava antimalarika, lekar
 Tabela 48.1 Lekovi u teraplji i hemioprofllaksi malar/je

lnfakcija Lakovi u tarapiJi klinickog napada malariJe b HemioprofliaktickllekovlC

Sve plazmodijalne infekcija,
Hlorokin oralno iii
izuzev hlorokin-rezistentnog Hlorokin oralno iii progvanil
sulfadoksin-pirimetemin
P. falciparum"
Infekclja sa Hlorokin oralnol plus: 0) tetraciklin Hlorokin oralno plus: (I) progvanil ill
hlorokin-rezistentnim iii (ii) doksiciklin9 ill halofrantin (il) doksiClklihg ili (iii) pirimetamin-dapson
P. faJaiparu~ oralnoh iii maflokin l oralno iii meflokin i oralno
SpacifiCna kombinacija lekova koia se mote koristiti u razlicitim endemskim regiJama.
bTeska matari)a moze se u poeetku leciti intravenskom primenom hlorokina (do 24 sat", ali se zatim pralazi na oralnu primenu
leka eim bolesnik postane sposoban za gutanJe tableta. Vidati White (1996) za vise detalja.
C Videti Bradley & Warhurst (1995) za vise informacija. I
d Hlorokin-rezistentni P. faJoiparum je veoma rasprostranjem i u nekim regijama P. vivaxje takot1e razvio rezistenciju. Ukoliko pO"

stojl bilo kakva nedoumica oko izbora leka, treba smatrati da je u pitanju rezistentan so).
o Hidroksihlorokin moze da bude zamena.

f Ukoliko je nemogu6a primena leka oralno. hinin treba dati sporo intravenski.

g ~ontrail1dikovano kod dece mlat1e od 12 godina, trudnica j dolirja.

b Moze izazvati kardioloska nezeljena dejstva, Ne uzimati lek sa masnom hranom.

I Visoka incidence nezeljenih deJstava,

J Ne treba ga koristiti za hemioprofitaksu osim ukoliko postoji veUki rilik pel hlorokin-rezistantne maJarijs.

treba pa~ljivo da odmeri odnos izmedu nezelJenih dejstava sintezu proteina, RNK i DNK, ali ovo dejstvo nije znacajno

leka i rizika od te~ke, potencijalno fatalne parazitemije. 00 za antimalarijsku aktivnost leka. Hlorokin deluje na raspode

datni problem predstavlja i kompleksnost rezima doziranja lu hema, sprecava digestiju hemoglobina od strane parazita,

ovih lekova, koji podrazumeva primenu razli~itih lekova u zbog cega parazit nije u s1anju da obezbedi dovoljnu koliei

razlieitim vremenskim intervalima, kao i promenu vrste leka nu aminokiselina neophodnih za zivot. Hlorokin inhibira. i

~~~
ukoliko se putuje u drugu endemsku regiju,~ .~m;;ll,ruil~i.m."koji,polim~~iut~~L.
Kratak prikaz aktuelnih protokola dat je na tabeli 48.1. Jl~nU!J)$l~~p~m~-. ."
Detaljniji pregled ove problematike moze se procitati u radu
Bradley & Warhurst (1995) i Rosenblatt (1999). Rezisfenclja
Plasmodiumfi:ll~!!'!!.~l!rrI je
u veeini endemskih regija razvio

Lekovi %a prevenciju transmisije malariJe rezisteneiju nahlgfQlcitl. Rezisteneija je posledica pojaea

Lekovi koji deluju gamatocitocidno (upr. primakin, progva nog efluksa leka iz vezikula pa!azita usled pojacane ekspre

nil i pirimetamin) spre~avaju transmisiju'bolesti sa komar sije transportnog P-glikoproteina, inace odgovomog za ra

ca na coveka (slika 48.2, polozaj D) i istovremeno smanjuju zistenciju na veHki broj lekova kod Ijudi (human multidrug

broj inficiranih ljudi u endemskom podrucju. Ovi lekovi se resistenee transporter, P-glycoprotein) (videti Poglavlja 7 i

retko koriste samo u preventivne svrhe. 50). Rezistencija hlorokina na P. vivax sve je veei problem u

mnogim delovima sveta.

4-AMINOHINOLINI
Hlorokin je gJavni predstavnik grupe 4-aminohinolina u Farmako/osko dejstvo
klinickoj upotrebi (slika 48.3). Amodiakin je veoma sHean Hlorokinje modifikovani antireumatoidni lek (str. 256) i de

hlorokinu, ali je njegova upotreba napustena pre nekoliko luje na sree slieno hillidinu.

godina zbog rizika od pojave agranulocitoze. Danas se po Klinicka upotreba hloroldna prikazana je na tabeli 48.1.

novo koristi u nekim regijama gde je prisutan soj malarije

rezistentan na hlorokin.
Hlorokin
Hlorokin je veoma potentni krvni sizontocidni lek (slika
48.2, polouj A), efikasan protiv eritrocitnih formi sva cetiri
izazivaca malarije (ukoliko su osetljivi na lek), dok ne deluje
na sporozoite, hipnozoite i gametoeite. Kompleksan mehani
zam dejstva nije do kraja razjaSnjen. U uslovima neutralnog
pH nepromenjen lek slobodno difunduje u lizozome parazi
tao U kiseloj sredini lizozoma lek prelazi u nerastvomi, mem
branski - nepropustan oblik, zbog cega ostaje "zarobljen"
unutar parazita, Uvisokoj koneentraeiji hlorokin inhibira
Nacin prlmene j farmakoklnetfka
Hlorokin se nakon oralne primene dobro resorbuje i dobro
distribuira u tkiva. Lek postize visoke koneentraeije u infiei
ranim eritrocitima. Kod te~kog oblika malarije izazvane P.
faIciparum moze se primeniti intramuskularno iIi supkutano
(vise puta na dan) iIi sporom intravenskom infuzijom.
K.ao ~to je vee objasnjeno, hlorokin se koneentrille u in
fieiranim eritroeitima. Sporo napu~ta tkiva i metabome se u
jetri. Izlucuje se u urinu i to 70% u nepromenjenom obliku,
a 30% kroz metabolite. Poluvreme eHminacije leka je 50 sa
ti, eliminise se sporo, a rezidue leka perzistiraju nedeljama i
mesecima po prestanku primene leka, " .6......7..._7...__ ..__.. . ..
 '~
. . . ~,.r, I-ii.
yN
;:,C,
chiOH,
Sllka 48.3 Struktura nekih hinolinskih antimalarika. Hinolonski prsten prikazan je svetlijom bojom.
Nezeljeno dejs1vo
Hlorokin ima mali broj nezeljenih d~jstava kada se koristi
profilakticki. U lecenju napada malarije koriste se vece doze
leka, pa su i nezeljena dejstva cesca, i to su: muenina, povra
canje, vrtoglavica, pomucen vid, glavobolja j urtikarije. Ve
like doze mogu dovesti do razvoja retinopatije. Intravenska
bolus injekeija hlorokina izaziva hipotenziju, dok veoma ve
like doze mogu da dovedu do fatalnih aritmija.
Hlorokin mogukoristiti i trudnice.
HINOLIN-METANOLI
Najcesce korisceni lekovi iz grupe.hinolin-metanola su hi
nin i meflokin (slika 48.3).
Hinin
Hinin je alkaloid izolovan iz kore kininovog drveta (Cincho
na succirubra - prim. prev.). Hininje krvni sizontocidni lek,
efikasan za eritrocitne forme sva eetiri tipa plazmodijuma
(~lika 48.2, polozaj A), a nema efekta na egzoeritrocitni d
klus parazita, kao ni na gametocite P. falciparum. Po meha
nizmu dejstva sHean je htorokinu j svoje dejstvo zasniva na
inhibieiji parazitarne hem polimeraze; za razliku od hloroki
na, hinin ne postize visoke koncentracije u samom parazitu,
vee deluje drugim mehanizmima.
Zbog siroko rasprostranjene rezistencije na hlorokin, da
nas je hinin glavni lek u terapiji malarije izazvane P. fald
parum.
Formokofosko dejstvo
Farmakolosko dejstvo kod coveka ukljucuje: depresorno dej
stvo na sree, blago uterotonicko dejstvo na uterus (sHeno dej
stvu oksitocina), slaba blokada neuromuskulame spojnice i
blago antipireticko dejstvo.
)78 Klinicka primena hinina prikazanaje na tabeli 48.1.
, Hlorokin
Farmakokfnetlka
Hinin se primenjuje oralno tokom 7 dana. Moze se primeniti
i u sporoj intravenskoj infuziji kod teskog oblika malarije
izazvane P. falciparum, kao i kod bolesnika koji povracaju.
Intravenska primena u bolusu ne preporucuje se zbog veli
kog rizika od pojave aritmi.la. Hinin ima malu terapijsku
sirinu, pa je neophodna kontrola koncentraeije leka u krvi.
Dobro se resorbuje iz gastrointestinalnog trakta, metabolise
se u .letri, a metaboliti se izlucuju urinom nakon 24 sata od
primene leka. Poluvreme eliminaci.le leka .le 10 satL
Nezeljeno dejstvo
Hinin je gorak lek i prilikom oralne primene problem moze
da predstavlja slaba komplijansa. lritira mukozu gastrointe
stinalnog trakta i izaziva mucninu i povraeanje. Ukoliko je
koncentracija leka u plazmi veca od 30-60 )lmol!l, razvija
se "cinhonizam" mucnina, vrtoglavica, zujanje u usima,
glavobolja i poremecaj vida. Visoke koncentracije leka u
plazmi pracene su razvojem hipotenzije, sreanih aritmija i
teskih poremeca.la centralnog nervnog sistema (CNS), kao
sto su delirijum i koma.
Druga reda nezeljena dejstva su hipoglikemija, krvni
poremecaji (posebno trombocitopenija) i l'eakcije preoset\ji
vosti.
Hinin stimulise oslobadanje insulina. Bolesnici sa izra
zenom falciparum parazitemijom mogu imati znatno snizen
nivo ~ecera u krvi i zbog dejstva hinina i zbog potro~nje
glukoze od strane parazita. Hipoglikemija moze da dovede
do dijagnostilSkih nedoumica i ponekad je tesko razlikovati
komu izazvanu cerebralnom malarijom i hipoglikemijsku
komu koja dobro reaguje na glikozu.
Blackwater groznica .le tesko, cesto fatalno stanje koje
nastaje kao posledica akutne hemoliticke anemije sa bubre
znom insufici.lenci.lom i smatra se da.le ovo stanje poslediea
primene hinina u terapiji malarije ili nepril11erene upotrebe
hinina u lecenju "febrilnih stallja".
ReZisfencijo
Rezistendja se javtia i ptilikom pl'imenc \'Jinina. Kao i kod
hlorokina, l'ezistencija je posled.ica povccanc ckspresije p.
glikoproteina, koji vrlo efikasno istiskuje lek iz parazita.
Meflokin
Meflokin (stika 48.3) .Ie krvni ~izontocidalni hinolin-l11eta
no1ski derivat koji se korlsti za lecenje malarije izazvane P.
Jalciparum i P. vivax (slilm 48.2, polotaj A); nema uticaj na
hepaticku fonnu parazita, pa se u lecenju P. vivax malarije
mora kombinovati sa primakinom (videti u daljem tekstu)
kako bi se cl'adicirali hipnozoiti. Meflokin se cesto kombinu
.Ie sa pirimetaminom.
~~!kilYd,m211I,ly~jE,~t~"~!12!!);hh~!1LR<:]J:.,
~I~$ obzirom na to da se meflokin slabije koncentriSe u
parazitu od hlorokina, smatra se daje neki drugi mehanizam
dejstva zaduzen za antiparazitami efekt leka.
Rezistencija P. falciparum-a na meflokin zabelezena .Ie
u nekim endemskim regijama, posebno u jugoistocnoj Aziji.
Razvoj rezistencije .Ie posledica pojacane ekspresije P-gIiko
proteina (vidi poglavlja 5, 7 i 50).
KliniCka primena meflokina prikazana je na tabeli 48.1.
Farmakoklnetlko
Meflokin se nakon oraine primene brzo i dobro resorbuje.
Dejstvo leka se razvija sporo i ima veoma dugo poluvreme
eliminacije (do 30 dana), Mo je najverovatnije pos1edica en~
terohepaticke cirkulacije iii zadrzavanja leka u tkivima.
Nezeljena dejsfva
Primena meflokina u leeenju akutnog napada malarije iza
ziva cak kod 50% boiesnika gastrointestinalne tegobe. Pro
lazna eNS toksicnost - vrtoglavica, konfuzija, disforija i
nesanica -zabelezeni su pri primen! meflokina. ZabeleZena
je i pojava teskih poremecaja u atrioventrikularnom sprovo
denju, kao i retkih ali te~kih oboljenja koze. Meflokin ret
'ko provocira teske neuropsihijatrijske reakcije. Meflokin je
kontraindikovan kod trudnica. Zbog dugog poluvremena eli
minacije i moguce teratogenosti, ne preporucuje se njegova
primena 3 meseea pre planirane trudnoce.
Nezeljena dejstva su blaga kada se lek kodsti u hemio
profilakticke svrhe. Meflokin se retko koristi u profilakticke
svrhe, uglavnom u regionima gde je zastupijena malarija re
zistentna na hlorokin.
FENANTREN-METANOLI
Halofantrin
Halofantrin je krvni sizontocidni 1ek. Pripada supstancama
koje su ispitivane tokom Drugog svetskog rata i za koje je po
kazano da ispoljavaju antimalarijsku aktivnost, ali nisu dalje
razvijane kada je za hlorokin pokazano da je delotvoran. Me
dutlm, poslednjih godina, zbog rastuceg razvoja rezistencije
na hlorokin, halofantrin je pono,":o dosao u centar pamje.
Efikasan je i za Ieccnje malarije izazvane P. falciparum ito
sojevarezistentnih na hlorokin, pirlmetamln i hinin. Efika
sanje u Jecenju eritocitne forme P. vivax' (stika 48.2, polozaj
A), ali ne deluje na hipnozoitc. P. vivax je veoma osetljiv
na hlorokin, pa se halofantin veoma retko upotrebJjava za
ovu indikaciju. Zabclezeni au slucajevi ukr~tene rezistencije
halofantrina j mel:1okina kod infekcije P.falciparum. Meha
nlzam dejstva halofantrina nije potpuno razjasnjen.
Klinicka primena halofantrina prikazan3 je na tabeH
48.1.
Formokokinetlko . !
Halofalltrin se primenjuje oralno. ResorbuJe.se sporo i nerav
nomerno, sa maksimul110m koncentracije u plazmi 4-6 sati
nakon uzimanja leka i poluvremenom eliminacije od 1--2
dana, dok njegovi aktivni metaboliti imaju poluvreme eliroi
nacije od 3-5 dana. Resorpcija se znacajno poecava upotre
bom leka sa masnom hranom. Lek se eliminise fecesoro.
Neieljeno dejstva
NeZeljena dejstVa halofantrina su bol u stomaku, gastrointe,
stinalne tegobe, gJavobolja, prolazni porast aktivnosti enzi
majetre i kaSalj. Svrab se javlja rede nego prilikom nrlTn"n<',
hlorokina. Halofantrin moze da izazove promene u "ri',,,,,,,iYl
ritmu (najcesce produzen Q"",T-interval) i to kads se halof'an
trin kombinuje sa drugim antimalarlcima, pa se mora o~azri-
vo davati bolesnicima koji su leCeni od po.remecajairitma.
Moze da izazove i iznenadnu srcanu smrt. Reda jt/pojava
hemoliticke anemije i konvulzija. ZOOg svih ovih nzeljenih
dejstava halofantrin se danas korlsti kao rezervni lek 'Ii tera
piji malar\ie izazvane rezistentnim ~ievima. I pored toga
zapaZena je smanjena osetljivost parazita nft lek 1prijavljeni
su slucajevi razvoja rezistencije P. falciparum na lek.
LEKOVI KOJI DELUJU NA SINTEZU
III KORISCEN..lE FOLATA
Antifolatni lekovi se dele u dva lipa: 1 i 2. U antifolatne
lekove tipa 1 spadaju sulfonal11idi i sulfoni, lekovi koji in
hibiraju sintezu folata kompeticijom sa p-aminobenzoevom
kiselinom (vidi poglavlje 44 i 45).J~jri!1letl!mmlptQgy!:!!!iL.
Pildaj\lR.antifolatneJekove,.tipa,2.koji..inhihicijom. enzimIlw
. dihidJ:Ql().Ia.t.,ledJJkat.alZft~precavaju konverziju dihrofolata
u tetrahidrofolat i time indirektno sprecavaju upotrebu fo
lata. Kombinacijom antagonista foJata (tip 2) sa lekovima
koji inhibiraju sintezu folata (tip I) postiZe se sekvencijalna
blokada istog biohemijskog procesa, ali na razlicitim rnesti
rna; kombinacija ovih lekova deluje sinergisticki (vidi sliku
45.2).
Pirimetaminje 2, 4 diaminopirimidin (slika 48.4) struk
turno veoma slican trimetoprimu (videti sliku 45.1). Stmi<.
tura progvanila je drugacija, s tim da je konfiguracija preu
zeta od pirimetamina (slika 48.4). Inhibicija sinteze tetrahi
drofolata ima za posledicu inhiblciju sinteze DNK (opisano
u poglavlju 50, strana 701). Kao sto. je detaljno objaAnjeno
u PoglavIjima 44 i 45, pirlmetamin i progvanil imaju veti
afinitet prema dihidrofolat redukatazi plazmodijuma nego 67 1
 prema enzimu coveka. Ovi lekovi sporo deluju na eritrocit
nu formu parazita (slika 48.2, polozaj A), a za progvanil se
veruje dodatno deluje na inicijalnu hepaticku fazu (J a do 3a
na slici 48.2). Progvanil nema dejstva na hipnozoite P. vivax
(sHim 48.3, polozaj B). Pirimetamin se koristi iskljucivo u
kombinaciji sa dapsonom iii sulfonamidima.
Najvazniji sulfonamid koji se korist! u lecenju malarije je
sulfadoksin, a najvazl1iji sulfonje dapson (slika48.4). Deta
\ji vezani za ove lekove opisani su uPoglavlju 45. Sulfonami
di i sulfoni deJuju na eritrocitnu formu P. faiciparum, a ne~to
slabije na P. vivax; sulfonamidi i sulfoni nemaju dejstvo na
sporozoite i hipnozoite ovih plazmodijuma. Kombiiacija pi
rimetamin-sulfadoksin koristi se kod malarije rezidtentne na
hlorokin. Pojava rezistencije zabelezena je i na ovu kQmbina
ciju antimalarika u nekim endemskim regionima.
Klinicka upotreba ovih lekova prikazana je na t~beli
48.1. . Primakin je trenutno jedini registovani lek iz grupe Samino
Farmakoklnetika
Nakon oralne primene pirimetamin i progvanil se resorbu
ju dobro, ali sporo. Poluvreme eliminacije pirimetamina je
4 dana, dok efektivna "supresivna" koncentracija u plazmi
moze da se odrZava do 14 dana; lek 5e primenjuje jednom
nedeljno. Poluvreme elirninacije progvanila je 16 sati. Pro
gvanil je lek-prekursor i metabolisanjem u jetri stvara se ak
tivna forma, ciklogvanil, koji se uglavnom izlucuje urinom.
Progvanil se uzima jednom dnevno. Detalji vezani za farma
kokinetiku dapsona dati su u Poglavlju 45 (str. 651).
Neteljena de}stvo
Terapijske doze ovih lekova daju mali broj nezeljenih dejsta
va. Vece doze kombinacije pirimetamin-<iapson mogu izazva
ti teska nczeljcn3 dejstva ito: hemoliticku ancmiju, agranll
locitozu i eozinofilni alveoli tis. Kombinacija pirimetamina
i sulfadoksina moze da dovede do teskih koznib nezeJjenib
reakcija, krvnih poreme6aja i alergijskog alveolitisa; zato, se
vise ne preporucuje ova kombinacija lekova u hemoprofilaksi
malarije. Velike doze pirimetamina mogu da inhibiraju dibi
drofolat redukatazu coveka i tako dovedu do megaloblastnc
anemije (videtiPoglavlje 21); utrudno6i, neophodnaje prime
na preparata folne kiselina zajedno sa antimalaricima lz ove
grupe. Rezistel1cija na antifolatne lekove .nastaje mutacijoll1
gena zaduzenog za sintezu dihidrofolat redukataze.
8-AMINOHINOLINI
hinolina u terapiji malarije (sHka 48.3). Etakin i tafenokin
su aktivniji analozi primakina, koji se sporije metabolisu i
trenutno su u fazi klniokog ispitivanja. Mehanizam dejstva
ovih lekova nije poznat.
Primakin deluje na hipnozoite u jetri i obezbeduje potpu
no izleoenje malarije izazvane P. vivOx i P. ova/e. Primakin
nema dejstva na sporozoite i veoma slabo deluje na eritro
citni stadijum parazita. Gametocidno dejstvo Clni primakin
najefikasnij im lekom u prevencfji transmisije sve oetid vrstc
prouzrokovaca malarije. Uglavnom se kombinuje sa drugim
antimalaricima, najCe~6e sa hlorokinom. Rezistencija na pri

,---- Pteridinski prsten---- 'v -' p-Amlnobenzoeva -,,-- Glutaminska -~ \

I : klse/ina l kiaelina :
I

H2N,,(N COOH.

N~/
OH
X -NH-CH
I
I
(CH 2 bCOOH
-------------- Folna kiselina

H2NyNyNH2

N, HNo-~ CI
HC
I
(CH 3 h

Pirlmetamin Progvanil

N,
S02-HN~N
o
~-~-NH
II~_ 2
o
OCH 3 OCHs

Sulfadoksin Dapson

Silks 48.4 Struktura neklh antifolatnlh antlmalarika. Antagonisti folata (plrlmetamin, progvanil) inhiblraju dihidrofolat re
duktazu; veza izmedu ovih lekova i pterldinaki praten prlkazani su bleaom bojom. Sulfoni (npr. dapson) i sulfonamidi (npr.
sulfadoksin) su u kompeticiji sa p-aminobenzoevom kiselinom za dihldropteroat sintetazu (veza prikazana u osencenim prevo
ugaonicima) (videU takode sliku 45.1).
680
makin je retka i do sada su opisani slucajevi smanjene ose
t1jivosti nekih oblika P. vivax na primakin. Farmakologiju
primakina i srodnih lekova opisao je Shanks sa sal'. (2001).
,cormakokinetiko
Primakin so nakon O1'alne primenc dobro resorbuje. Brzo se
metabolise i veoma mala koli6na leka se moze na61 II telu
nakon 10-12 sati od oraine primene. Poluvreme eHminacije
Ickaje 3-6 sati. 1'itfenokin se sporije eliminise i primcnjuje
se jednom 'nedeljno.
Nezeljena dejstva I Neieljena dejstva
Primakin izaziva malo nezeljenih efekata kod ve6ine iole
snika kada se daje u terapijskim dozama. Mogu se javiti
dozno-zavisne gastrointestinalne tegobe, a velike doze pri
makina izazivaju methemoglobinemiju sa cijanozom. Ovaj
antimalarik moze, medutim, izazvati hemolizu kod osoba sa'
metabolickim poremecajem vezanim za X-hromozom - de
ficitom glukozo-6-fosfat dehidrogenaze u crvenim krvnim
zmcima. Kod bolesnika sa ovim naslednim poremecajem
eritrociti nisu u stanju da obnove NADPH, ciji je nivo ina
ce smanjen pod uticajem oksidanmih metabolita primakina.
Kao posledica toga,'poremecenaje metabolicka funkcija eri
trocita i dolazi do hemolize. Metaboliti primakina snatnije
izazivaju hemolizu od sarnog leka. Deficit enzhna vida se
kod IS% crnaca (muskaraca) a cestje i u nekim dmgim et
nickim gmpama. Pre primene primakina neopbodno je odre
diti aktivnost glukozo-6-fosfat dehidrogenaze.
ANTIBIOTICI U LECENJU MALARlJE
Neki antibiotici, pre svih doksiciklin i tetraciklin, koriste
se u terapiji akutnog napada malanje i u hemioprofilaksi;
videti str. 676 i tabelu 48.1. Detaljniji opis ovih antibiotika
datje u Poglavlju 4S (strana 643).
QINGHAOSU (ARTEMISININ) I SRODNI LEKOVI
Supstance izolovane iz kineske biljke qing hao (Artemisia
annua dul, biljka srodna pelenu prim. prev.) tradicionalni
su kineski lekovi protiv malarije. Naueno ime ovih supstanci
je Artemisia,' a dao gaje Linnaeus. Artemizinin, hemijski
ekstrakt Artemisia, veOl11a je slabo rastvorljiv u vodi i deluje
kao krvni sizontocidni lek. Eflkasan .Ie u terapiji akutnog na
pada malarije (ukljucuju6i tu i sojeve malarije rezistentne na
hlorokin, kao i cerebralnu malariju). Artesunat je hidroso
lubilni derivat, a njegovi sintetski analozi artemeter i arte
ter efikasniji su i bolje se resorbuju. Ove 8upstance postifu
visoke koncentracije u inficiranim eritrocitima. Mehanizam
dejstva nije poznat; sl11atra se da ostecuju membranu parazi
Ove biljke izdvaja njihova ekstremna gorcina. lme njihovih deri
vata potii!e od imena Artemizije (Artemisia) , zene i sestre kralja
od Halikamasa (Halicamassus) koji je ziveo u IV veku; Artemizija
je pasle smrti svoga supruga bila veoma tutna i tuga ju je naterala
da njegov pepeo mesa sa svim napicima koje je pila i time ih (5inUa
gorcim.
ta slobodnim radikalima usmerenim na ugljenikove 'atome
(ovi radikali nastaju razgradnjom feroprotoporfirina IX) ili
kovalentnom alkilacijom proteina. Ovi.lekovi ne deluju na
hipnozoite u jetri i ne koriste se u hemioprofilaksi. Artemi
zinin se moze pril11eniti O1'alno, intramuskulamo iii U obliku
supozitorija, artemeter se primenjt~je OI'alno, artesunat intra,
muskulal110 Hi intravenskL Svi ovi lekovi dobro se resorbu
ju i distribuiraju u tleiva, au jetri se stvaraju aktivni metaboli
ti dihidroaltemizinin. Poluvreme eliminacije artemizinina je
oko 4 sata, artesunata 4S minuta i artemetera 4 do 11 sati.
Ovi iekovi imaju mali broj nezeljenih dejstava. Nezeljena
dejstva su proiazni sreani blok, smanjenje broja neutrofila
u krvi i kratke febrilne epizode. Eksperimentalne studije po
kazale su da artemizinin izaziva neobicno ostecenje jedara
moZdanog stabla, posebno jedaFa vezanih za funkciju sluha.
Medutim, za sada nije zabele.zena neurotoksicnost leka kod
ljudi. Takode, Za sada nije zabelezena pojava rezistencije na
ove lekove.
Eksperimenti na pacovima pokazaU su da artemizinin
potencira efekte meflokina, primakina i tetraciklina, ima adi
tivan ucinak kada se primeni sa blorokinom i antagonizuje
dejstvo sulfonarnida i antagonista folata. Zbog ovog otkrica
artemizinin se koristi u kombinaciji sa drugim antimalarici
rna.
D randomiziranim studijama derivati biljke ging hao
pokazaJi su se eflkasnijim u leeenju napada malarije, uklju
cujuci tu i cerebralnu malariju od drugih antimalarika. Arte
mizinin i njegovi derivati efikasni su kod multirezistentnih
sojevaP.Jalciparum prisutnih u Subsaharskoj Africi i u kom
binaciji sa meflokinom za rezistentne sojeve istog plazmodi
juma u Jugoistocnoj AzijL Medutim, rezultati preklinickih
i klinickih ispitivanja nedovoljni su da obezbede registraci
ju ovih lekova u mnogim zemljama. Detaljnije informacije
o ovoj grupi Iekova nalaze se u radovima Hien and White
(1993) i OIliaro et at (2001).
HIDROKSINAFTOHINONSKI LEKOVI
Atavakvon se koristi u lecenju malarije i moze da spreCi
njen razvoj. Lek inhibira mitohondrijalni Ianac tran8porta
elektrona parazita, verovatno imitirajuci prirodni supstrat
ubiJ..:-vinol1.
Dobicajena je primena kombinacije atavakvona i an
tifolatnog leka progvanila zbog njihovog sinergistickog
dejstva. Mehanizam ovog sinergistiekog dejstva nije jasan
i oOOosi se sarno na ova dva leka, s obzirom na to da druge
kombinacije antifolatnih lekova i inhibitora transporta elek
trona nemaju ovakav ucinak. Atavakvon u kombinaciji sa
progvanilom veol11aje efikasan i dobro se podnosi.
Zabelezena su neka nezeljena dejstva ove kombinacije:
bol u stomaku, mucnina i povracanje. Tmdnoca i dojenje su
kontraindikacija za primenu atavakvona.
Razistencija na atavakvon se razvija brzo i posledica je
razvojamutacijena genu zacitohrom h. Rezistencijanakom
binovanu primenu atavakvona i progvanila znatno .Ie reda. _6__8._~1. __..,__...,_,
 POGLAVLJE 5: LEKOVI ROJl SE KORISTE U lECENJUINFr.;;"\J',OIn
Antimalarlci
h r~fck. ~t1 {'H(tf.4
Hlorokin, sizontocidni lek, lQ!.liJ;>lmj;Jl~tb.la01J12ti
merazu kOJi.._toksicni
~-""""""_, ",.___hE7ro(koji nastaje razgradnJom hemo
,,,,,,1'.~
globina)pretvara u netoksiC;nederiva~. Prirnenjuje se
oralno(poluvreme eUrnlnaclje Je 50 salI) i pO$tlte visoke
koncetltracije u parazitu, NatelJeni efekti lSu:.gastrojnte~
stinelne tegobe,vrtoglavica,urtikarija; bolus Intfavenska
injek . . . . do pojave. a.ritmiJa. \."
tt .. '.' ( ~~'
.~!;~';,~;~~~;;j~.:!~j%~'\;::I~~~:
I
JE7to~eophodno, primenit! u .obliku intravenske. 'nfuzije.
N~i.eljena dejstva primene terapijskih doza lSugastroin
te~tlnalnetegob'e'i poremecaj vida,dok velike doze Ie
kab;azivaju Jazvoi~aritmija i poremeciljaodstrane eNS.
"BlackWater groznida"se cesto vezuje za prlmenu hint
.na..HininsekombJnu
,~pirlrnetaTT1in~ antifolat mlekomkojj deluJekaospo
rikrvnl~lzontocldi. primenjuje .sa oralno (polulJrerna
elirnlnacljelakaje4dana) ur,
-'dap8orJorn, ~ulfonotnkojiseprimanjuja oralno (polu~
vfeme elirrlih~cije24-48, sat!) iii ..... .... .. .. ... ,
POTENCIJALNO NOVI ANTIMALARIJSKI LEKOVI
Nekoliko novih antimalarijskih lekova trenutno je u fazi
kJinickog ispitivanja. Neki lekovi su se pokazali veoma efi
kasnim kod eksperifuentalnih zivotinja j u preliminarnim is
traZivanjima kod Ijudi. Pionaridin se koristi vee skoro 10
godina u Kini i efikasan je u terapiji malarije izazvane P.
Jalciparum i P. vivax, kao i kod hlorikin rezistentnih soj eva
P. Jalciparum. Lek se primenjuje oralno i nema znacajnija
neZeljena dejstva. Meharuzam dejstva nije poznat.
Lumefantrin strukturno sliean hininu i efikasan je u
terapiji P. Jalciparum malarije, posebno kada se kombinuje
sa meflokinom iii derivatima artemizinina.
PNEuMocysns PNEUMONIA I NJENO LECENJE
Pneumonija izazvana Pneumocystis carinii prvi put je opisa
na 1909. godine. Prouzrokoval5 Pneumocystis carinii je du
,82 go smatran protozoom, ali skoraSnja istrazivanja nisu poka
' ,,~
o:t~M.'\MJIA~ intestinalne legoDe, neurol.oksicnost (npr.konvulzije)i
iJ~,r.R"er,pi i'P'tc ~:'\r'lL
i':;k~'.i~"~C,c,c:(c I,,! ~c"'C ' , { r.".,.;A;{'...' <~ 1'l~
. . . 1;
Ha ofanttinJe krvni.si;e:onlocid kojideluje na ava celiri pro
uzrokova~amalariJe, ukljucujucitlli.I"I1t1ltirezlstentnli!so
jeve P. falciparu(1?Primenjuje seoratno I nera~nomemo
sa rasorbuje iz creva. Poluvreme aliminacoiJe.halofantrlpa
. je 1':'2 dana, a aktivnih met~bQllta3-5dana;Redei?-azi.
va nezeljena dejstva od ineflokina,anajCe~~netal!~na
dejstva su: bOI u stomaku, gastrojntE:lstinalrljporem~~Ji j
glavobolja. Moze da dovedeldo pojavetaskihkardiblos
ki d~staYD' .' .cc ~HiL;<>'~~ .
makin.Jeef~a~!~Ju~3in~C'jF~~~it~~i~1M\~a".'
V
'Pr .,.I
metocita. Lek~e.prirnenJUje.or~lno a.p()luyrerna~limina
eiie je36.~ .U. terapiJskimdozalY1~rn~~e!:(ja~oyede
dopo.~'s.trolntestinalnlhtagoba/a"elike!dozeleka {"
izaZiVajU~~W~,11l01Iza;c~~y~~!ja;;I<~~i '.
9S()b~,s~.gahetskilll?~ficitom~~tr9?itp~'QIU~()~Ol3if~~."'" "
.fat,q~bidrogal1a#~. ,.c'.~";'c<;.i\'<"""'."./C! ,
.
.cOarivatlarterniiinln'arm~ju~slfpk~~po~r~l)UU'~@JiClA~~c.I,
u,.Evropl..I.. Amerlel . nls.u r~istr()\i~,i')I!:,q~lj,~~9vesll,;krV.~1
s,izontocldl~rzog9:(3j~tv~'I(3~k~ni~H:H,I~~tlN'm~lariJ(3
i~azvan~ P. ttl1qiparl!miA V"\"tl~~~~~tl,1.l~~t)~,hl~tI?$,91Hf ..
bilan Im()ze,~e primenltlo~alri(),ll1tra\lenskl,.lnt~~~~~u.
larm) J rE:lktaln(), 1'~~~e,ljana ~~j~t,\I~~~".rn~'3~rt)j?atr~t~()
\' ~a .' . .t'~ \JI\~~~dl'\ikJ(,l/t:~j1t":~/~r"~'i'~ f)',
~!Im~,.,. !~\" Jli':!"'~clii~;q'i".,~~,*j",!I,.!,Yr
\ Atavakvon.(u.kombina()ijjsapr()9Ka.rJilom)k()ristllJ~u
'Iecenju akutnih, . nekornplikova~,ihn~pada.,,~.. fa/()fpfjryni
malarije. OVa kornbinaQijalekovi3seprinie.Ojuj~ol'al!10i
Upravilnlm intervalima04:3-4 dag.a.,N(;jzeijeniefekti,su:
dijareja, mucnlnl!l,iR()vr~emjEl,. Uk9Iikps(;l' JimE:ltlj~E!
kaomonoterapija, r~iste~eJjapari:l~ltan~ akVQrl~e
razvljabrzo. . , . .' .. . .
zala da ovaj mikroorganizam ima karakteristike i protozoa
i gijivica, pa je njegova klasifikac~ja i dalje nejasna. Ranije
je smatran bezopasnim mikroorganizmom, siroko raprostra
njenim u zivotinjskom svetu. Danas se zna daizaziva 0poI1u
nisticke infekcije kod bolesnika sa sindromom stecene imu
nodeflclJeiidje(AIbS).Pneumoqystisr;:winii pneumonija
(PCP) je vodee~ uzok smrti kod bolesnika sa AIDS-om.
Mnogi lekovi se koriste u terapiji PCP. Primena velikih
doza kotrimoksazola (Poglavlje 45) predstavlja terapiju iz
bora, dokje altemativna terapija parenteralna primena pen
tamidina. Drugi terapijski rezimi ukljucuju primenu kom
binacije trimetoprima sa dapsonom iii atavakvonom, Hi
klindamicina sa primakinom.
AMEBIJAZA I AMEBICIDNI LEKOVI
Amebijaza je infekcija koju izaziva Entamoeba histolytica
i koja nastaje nakon ingestije dsta ovog parazita. U crevi
ma eoveka, cista se pretvara u trofozoite i adherira za epitel
 creva preko lektina parazitarne membrane koji je veoma sH
ean adherentnim proteiuillla domacina (Poglavlje 15). Tro~
fozoite izazivaju lizu celija domacina (odnkle potiee naziv
histolytica) i prodiru u submukozu, gde lllce faktor koji in
hibira makrofuge aktiviranc interferonom gama, odgovomc
za elimillaciju parazita, Prodor parazita II zid creva pracen
je pojavom dizenterije, marla kod mnogih Ijudi hronicna in
testinaln8 infekcija nije pracena dizenterijol11, Parazit u jetri
moze da dovede do razvoja apscesa, a kod nekih ljudi i do
razvoja amebnih granuloma (amoeboma) u zidu creva, Mo
gue je i razvoj kliconostva kod Uudi koji nisu imali manifest
nl! formu bolesti i u stolid ovih osoba nalazi se veHki broj
cista parazit', pa oni predstavljaju opasnost za sirenje zaraze
na druge Ijude. Ciste prezivljavaju u vlatnoj i hladnoj sredi
ni do nedelju dana.
Primena lekova zavisi najvise od mesta i tipa infekcije,
pa se razliCiti lekovi koriste kod akutne amebne dizenterije,
hronicoe intestinalne amebijaze, ekstraintestinalne infekcije
i kod klicono~a.
Najee~ce korisceni lekovi su: metronidazol, tinidazol i
diloksanid. Ovi lekovi se mogu koristiti i u kombinaciji.
Lek izbora zavisi od tipa amebijazne infekcije:
) kod akutne invazivne intestinalne amebijaze pracene
teskom akutnom amebnom dizenterijom preporucuje se
m~!!_~t.l:i~~a~~1 (iii tinidazol), a nakon njih diloksanid;
'. kod hroniene intestinalne amebijaze preporucuje se~4i:..
~.,
kod hepatieke amebijaze koristi se m~nmW~Ql,JL1:ll\,:
~!<;.2.l}JQg~J:li1Qksaniq;
.
kod kliconosa lek izbora je,,~
M.etronidazol
Metronidazol ubij a trpfozoite E. histo/ytica, ali nema uti
caja na cisticne forme parazita. Metronidazolje najefikasniji
raspolozivi lek u terapiji Inte8tina1ne iii hepaticke invazivne
amebijaze, Lek slabo deluje na parazite u lumenu creva.
Pretpostavlja se da nidazol omocu t<11~v.ib)g~;
onicnih radikala izaziva
Formokoklnetlko
Metronidazol se nakon oraine primene brzo i dobro resorbuje
i maksimalne koncentracije u plazmi postize nakon 1-3 sata
od primene. Poluvreme eliminacije lekaje oko 7 satL Lekje
moguce primeniti i rektalno i intravenskL Brzo se distribuira
u tkiva i postiZe visoke koncentracije u tkivnim tecnostima,
ukljueujuci tu i cerebrospinalnu teenost. Manji dec leka se
metabolise, a ostatak se izlueuje nepromenjen urinom,
Neiegeno dejstvo
Terapijske doze izazivaju mali broj nezeljenih dejstava, od
kojih je najcesca pojava metalnog i gorkog ukusa u ustima.
Pored gastrointestinal nih tegoba, bolesnici imaju i simpto
me od strane CNS: vrtoglavica, glavobolja i senzoma neu
ropatija. Interakcije leka sa alkoholom posledid su dejstva
metronidazola na metabo lizam alkohola, pa je upotreba alko
hola strogo zabranjena tokom primene metronidazola. Me
tronidazol se ne koristi tokom trudnoce,
Tinidazol i nimorazol su slieni metronidazolu. Tinida
zol se sporijc eliminise iz organizma od metronidazoja i nje
govo poluvl'eme eliminacije je 12 - 14 sati.
Nezeljena dejstva tinidazola sliena su onima kojn se vitia
ju pri primeni metronidazola,
Diloksanid
Diloksanid i njegov ncrastvorni estar diloksanid furoat efj
kasni Btl za neinvazivne intestinalne fonue'parazita, Diloksa
nid ima direktno amebicidllo dejstvordeluje na amebe pre
procesa oslobadanja iz ciste, Diloksartid furoat se primenju
je oraino i amebicidno deluje onaj deo leka koji se ne resor
buje. Nisu zabelezena opasna (ozbiljna) neZeljena dejstva,
Postoji mnogo vrsta mikroorganizma Leishmania koji iZ8
zivaju bolest u tropskim i suptropskim predelima. Svetska
zdravstvena organizacija pretpostavlja da milion !judi u eve
tu boluje od lajsmanijaze, pri cemu se belefi 400 000 novih
slucajeva godisnje. Povecanjem intemadonalnih putovanja
povecava se broj slucajeva lajsmanijaze u needemskim I'egi
jama, a zabelezena je i pojava lajsmaJ;lijaze kao oportunistic
ke infekcije kod bolesnika sa AIDS-om,
U razvoju parazit prolazi kroz dva stadijuma: t1a~ellUJli
oblik koji se nalazi u insektima (peseana musica) koji se
hrane krvlju toplokrvnih zivotinja i .Il;tlagelamioblik, koji se
razvija u inficiranim zivotinjama iz grupe sisa~:'parazit se
nalazi u mononukleamim celijama u kojima parazit opstaje
ziv i sposoban za razmnozavanje,
Postoji nekoliko klinickih oblika lajsmanijaze:
'.\ kozna Iaj~manijaza, jednostavna infekcija koja maze
spontano proei;
./) mukokutana lajsmanijaza, koju karakterisu veliki ulkusi
na sluzokoZama;
.. ) visceralna forma lajsmanijaze (kala azar) u kojoj se para
I zit siri krvotokom i dovodi do hep~t~m~galije~ splenome
galije, anemije i intermitentne groznice,
U terapiji visceralne lajsmanijaze koriste ~~J).!!.n..t;!y'!!!~~!I,lJpr!:
para!i a,njjUlOtUl,.n.atrij!l,lllsJ:.pgglukQD!lt i "D,leglu,~in. ~P,.t,i-:
"ma~;~,yeliki problem je porast rezistencije na ove lekove. .
Natrijul11 stiboglukonat se primenjuje intranlUskularno
iii u sporoj intravenskoj infuziji tokomdesetodnevnih kura,
Brzo se eliminise urinom - 70% unete kolieine se izluei za
6 satL U najvecem broju slucajeva neopbodno je ponoviti
terapijski dklus, Nezeljeni efekti su anoreksija, povracanje,
bradikardija i hipotenzija. Leeenje prati povecana incidenca
herpes zoster infekdje. KaSalj i substemalni bol zabele!eni
su tokom intrav({nske primene leka. Mehanizam dejstva na
trijum stiboglukonata nije jasan, ali se pretpostavlja da lek
povecava proizvodnju slobodnih kiseonicnih radikala koji
su veoma toksieni za parazit.
Miltefosin je efikasan u Ieeenju i visceralne i kutane fo
me lajsmanijaze. Lek se moze primeniti oralno i bolesnici ga
dobro podnose. NeZeljeni efekti su blagi i obieno se javlja 683

.' Am~bil~duizaZiva Entamoeba histolytica, ipracana je
pojavom.dizenterije usled invazlje parazlta .U zld' creva
i'retkoujetru. Parazitse mliazl u pokretnoj invazlvnoj
forrniHi u .obliku ciste.
'~ fv1~tro~i?azol ,{poltlvremeeliminacije7 : sati)primenjuje .
~~J~rI:lJI'l?,lefi,kasanje u.le:cel')j~~inv.l:!~lYIL~Jgf1!1~ u creyi
tn,
11'1~ UE/ an~rnadejstVa nacistienuformu parazita.Ne
*eIJ~rya~~js~a"su'retkaiopisane au ~astrointestinalne .,
~egobei 'sitnptomiodstraneCNS. " .
DUc)k~hia~~pnrne~Jlije'oral~6b,ez te~klh ,neteljenih dej
. s~~\(a; j~k~e;nElJesorbljjErideIUjena neiniJazlYm.L formu
parazltaugasfrointestlnalom trakh~"~""":"
: ,. ,j~", .< .'"".,'," - _, .0.: " : ..... ,', : .. ,_. :..
mucnina j povracanje. In vitro, miltefosin aktivira makrofage
i T-celije da sintetisu citokine, mada je malo verovatno da je
ovo mehanizam dejstva koji dovodi do klinickog efekta leka.
Pentamidin izetionat (videti dalji tekst) moze se koristi
ti kod sojeva lajsamanije rezistentnih na antimon.
. Pored navedenih lekova, koristi se i amfotericin inkor
poriran u lipozome (antigljivicni lek; str. 667) i metronida
zol, u terapiji koznih lezi.i!tJ
Detaljnije informacije 0 savrernenim terapijskim proto
kolima mogu se naCi u radu Murrey (2000),
'TRlpANOZOf\lllJI#
;;t:~RIP~~:O~Q~'ICn)4L1\jf,lEkO,!J . ,.
Tri glavna tipa tripanozome izazivaju bolest kod Ijudi:
Trypanosoma gambiense i nypanosoma rhodesiense: koja
izaziva bolest spavanja u Africi, i Trypanosoma cruzi koja
izaziva Changasovu bolest u JuZnoj Americi, Svake godine
zabelezi se 25 000 novih slucajeva bolesti spavanja, dok je
50 miliona ljudi izlozeno zarazi. Kod oba tipa bolesti prvo
se javljaju lokalne lezije na mestu ulaska parazita, koje su
pracene parazitemijom i groznicom. O~tecenje organa posle
dicaje dejstva oslobodenih toksina i osteeenje zahvata CNS
(kod bolesti spavanja) i srca, a u nekim slicajevima jetru,
slezinu, kosti i creva (u Chagasovoj bolesti).
Za lecenje afi:icke bolesti spavanja koristi se uglavnom
suramin a kao alternativa pentamidin u hemolimfatickoj
fazi bolesti i arsenski preprarat rnelarsoprol za kasne stadi
jume holesti u kojima je zahva6en CNS (vidi Wang, 1995;
Denise & Barrtett, 2001). Megazol ima snazno dejstvo na
Trypanosoma gambienseu uslovima in vitro i na eksperimen
talnom modelu misa, in vivo. Mehanizam dejstva zasmva se
na stvaranju slobodnih radikala toksicnih za tripanozome.
. NaZalost, nema novih lekova u procesu ispitivanja za slucaj
razvoja rezistencije na postojece lekove (Keiser et al. 2001).
U terapiji Chagasove bolesti koriste se prirnakin, puro
micin (vidi Poglavlje 45), nifurtirnoks i benznidazol (po
slednja dva se koriste za akutnu formu bolesti i nisu regi
strovani u Velikoj Britaniji); medutim za sada nema stvamo
,84 efikasnog preparata u terapiji ove bolesti.
.INFEKCIJA JMAliGNIHBOLESr(
Suramin
Suramin je prvi put upotrebUen u lecenju tripanozomijaze
1920. godine. Lek ne ubija parazite odmah nakon primene
vee indukuje biohemijske promene koje za posledicu imllju
eradikaciju parazita iz cirkulacije u roku od 24 sata.
Suramin se dobro vezuje za proteine plazme i kompleks
lck-protein ulazi u tripanozome procesom endocitoze; na
kon endocitoze iz vezikula biva osloboden dejstvom lizozo
malnih proteaza. Lek deluje selektivno na enzime parazita.
Suramin se primenjuje u sporoj intravenskoj infuziji,
Koncentracija leka u krvi brzo se smanjuje tokom prvih no
koliko sati, a zatim znatno sporije tokom narednog dana.
Niska koncentracija leka u plazmi merljiva je 3-4 meseca
nakon primene leka, Lek ima sposobnost da se akumulira u
_,'
mononuklearnim fagocitima coveka, a nadenje i u celijama
proksimalnih tubula bubrega.
Nezeljena dejstva
Suramin moze biti nefrotoksican i to posebno kod pothranje
nih bolesnika. Neze\jeni efekti leka koji se sporo razvijaju
su atrofija optikusa, adrenalna insuficijencija, ospa na kozi,
hemoliticka anemija i agranulocitoza. Kod malog procenta
bolesnika razvija se neposredno posle primene leka idiosin
kratska reakcija na primenu suramina: inucnina, povracanje,
sok, korivulzije i gubitak svesti.
Pentamidih izetionat
Pentamidin ima direktno tripanocidalno dejstvo in vitro, Br
zo biva preuzet od strane parazita pomoeu nosaca visokog
afiniteta uz utrosak energije i deluje na DNK. Pentamidin se
primenjuje intravenski iii duboko intramuskularno, jednol11
dnevno, tokom 10-15 dana; nakon resorpcije sa injekcionog
mesta brzo napusta cirkulaciju. Eliminise se sporo: posle 5
dana izluCi se svega 50% primenjene doze. Izuzetno visoka
koncentracija leka perzistira u bubrezima, jetri i slezini to
kom nekoliko narednih mesecL Upotreba leka ogranicena je
brojnim nezeljenim dejstvima. Neposredno nakon primene
leka dolazi do naglog smanjenja krvnog pritiska sa tahikar
dijom, gubitkom daha i povraeanjem. Kasnije dolazi do raz
voja tezih toksicnih ostecenja, kao sto su ostecenje bubrega,
jetre, krvni poremecaji i hipogJikemija.
TRIHOMONIJAZA I TRIHOMONICtDNI LEKOVI
Najces6i prouzrokovac bolesti iz ove grupe parazita je Tric
homonas vaginalis. Virulenti sojevi izazivaju vaginitise kod
rena i uretritise kod muskaraca.
U terapiji najcesce se koristi metronidazol (str. 683),
Mada je rezistencija na ovaj lek u porastu. Mogu se prime
niti i velike doze tinidazola, uz malobrojna nezeljena dej
stva .
TOKSOPLAZMOZA
I TOKSOPLAZMOCIDNI LEKOV,I
Toxoplasma gondii je protozoa koja izaziva infekciju kod
macaka i drugih zivotinja, Oocista iz fecesa inficirane zivo
tinje moze da zarazi coveka. U organizmu coveka oocista
prerasta u sporozoite, zatim u trofozoite i konacno stval'a
eiste u tkivima. Kod vecine inficil'al1ih osoba toksoplazmo
zu prati spontan oporavak i bolest prolazi asimptomatsld.
Infekcija tokom trudnocc dovodi do te8kih ""'''''''-'Hl''
lmunokompromitovune osobe (npr. oboleli od AlDS.a) veo
mn su osetljive na ovu infekciju.
Terapija izbora je kombinacija pirimetamin-sulfadia
zin (ne pl'imenjuje se kod trudnica); kombinacija trimcto
prim-sulfametoksazol iii pentamidin (parenteralno) tako
de se koriste u terapiji infekcije, kao i azitromicin.
ENZIMSKI INHIBITORI
Enzimi protozoa cija bi inhibicija bila znacajna BU:
proteaza T. cruzi (kruzain), eseneijalna za replikaciju pa
razita
trans - sijalidaza T. cruzi, neophodna za vezivanje parazi
ta za celiju domacina
proteozomi kod plazmodijuma
cistein/aspartat proteinaza
DNK topoizomeraza
Proteozomi su veliki kompleksi. Oni sadrze enzime Odgovof
ne za proteolizu zavisnu od ubikvitina od koje zavisi proces
remodelovanja. Tom procesu podleze plazmodijum tokom
svog zivotnog ciklusa u organizmu domaCina. Inhibitori pro
teozoma, kao sto je laktacistht (specificlli ireverzibilni inhi
bitor 20S proteozoma) inhibira razvoj eritrocitnog stadijuma
P .!aciparum. Laktacistin je dokazao svoju efikasnost u eks
perimentalnim uslovima, kod inficiranih pacova, a deluje in
hibitomo i na repJikaciju Trypanosoma i Entamoeba spp.
'REFERENCE I ',DODA:TNAUTERATURA
Berent A-R, Craig A-G 1997 Plasmodium jof,:iparum--sticky jams and
PECAM pie. Nat MM 3: 1315-1316 (Bav! se parazitima mafal'ije i
adhezionim mofekulima domaCino)
Breniel'-Pinchart MP, Peiloux H, Derouich-Guergour D el a1. 2001 Chem
okines in host-parasite interactions. Trends in Parasitol: 17: 292296
(Do bar revijski cfanak 0 ulozi imunog sistema)
Bradley D-J, Warhurst D 1995 Malaria.prophylaxis: guidelines for travel
.Iers. Br Med J 310: 709-714 (Odlican revijski clanak () hemioprofilak
tii5kim rezimima)
Bryson H.M, Goa KL 1992 Halofantrine. A review of its antimalarial ac
tivity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs 43:
236-258
Cox F-E-G 1992 Malaria: getting into the liver. Nature 359: 361-362
Croft SoL 1997 The current status of antiparasile chemotherapy. Parasitol
ogy 114: 83-S1S (Sveobuhvatan pregfed savremenih lekova i izvod a
pravcima razvoja novih lelwva)
Denise H, Barrett MP 2001 Uptake and mode of action of drugs used
ag'dinst sleeping sickness. Biochem Pharmaco161: 1-5 (Doba/; kratak
reviiski cfanak; Iwrisne sheme)
Enzimi parazita koji razgraduju hemoglobin (cisteinl
aspartat proteinaze) potencijalna su ciljl1a mesta dejstva anti
malarika. Opisane BU dve protcil1aze (plazmepsini 1 i 11) koji
cepaju hemoglobin i oslobadaju hem. Blokiranjem ()vib en
zima sprecava se razgradnja hemoglobinu, ;;to za posledicu
ima 811111 pal'azita, Mada postoje slieni ellzimi u coli,!i doma
rina, stepen homo\ogije sa enzimima parazitaje nizak i selek
tivni inhibitori ce inhibirati sarno enzime parazita. lzolavano
. je nekoliko peptida koji ini1ibiraju ove enzi111e, aJi za sada
nema supstanci koje bi se mogle koristiti u klinickoj praksi.
DNK tropoizomeraze su enzimi koji sprecavaju razmo
tavanje DNK, proces neophodan za replikaciju (videti Po
glavlje 44) i inhibicijom tropoizomeraza sprecava se razvoj
parazita. Neki fluorohinoloni (PogIavlje 45) i aniloakridin
ski inhibitori enzima pokazali su se efikasnima u terapiji P
falciparum.
VAKCINE
U toku su kIinicke studije vakcina usmerenih 11a unistavanje
sporozoita i inficiranih hepatocita iii usmerenih na ulazak pa
razita tl eritrocite i njihovo razmnozavanje, Neki rezultati su
ohrabrujuci i govore da vakcine mogu da zatite od razvoja
bolesti. I dalje postoji veliki broj problema vezanih za sigur
nost i efikasnost vakcina, ina njib ce se verova1110 Ockati jos
mnogo godina.
TERAPIJA ZASNOVANA NA PRIMENI CITOKINA
Na odnos izmedu parazita i domacina znacajno utlcu cHoki
ni i hemokini domacina. Bolje razumevanje uticaja citokina
pruza jos jednu mogucnost za novi terapijski pristup, Lekovi
koji se trenutno ispituju su peptidni antagonisti citokinskih re
ceptora, anticitokinska antitela i mutant citokilli. Pokazalo se
da IL - 2 ima protektivno dejstvo protiv maiarije kod majtnll
na (detaljnije vidi Brenier - Pinchart, 200 I; Odeh, 200 I).
Foley M, Tilley L 1997 Quinoline antimalarials: mechanisms of action and
resistance. Int J Parasitol 27: 231-240 (Good. short review; useful dia
grams)
Haldar K 1996 Sphingolipid synthesis and membrane fomlation by Plasmo
dium. (Bi()hemi;ski pogfed no ejekte rosla paraziIa u eritrocitu; potenci.
jalllo clljna mesfa za nove lekove)
Hien T-T, White N-J 1993 Qinghaosu. Lancet 341: 603-608 (Doharsveobu
hvatni ('1anak 0 artemizininu - qinghaosu)
Holt R A, Subramanian G M et aL 2002 The genome sequence of the ma
laria moaquitoAnopheles gambiae. Science 298: 129-149
Hudson A-T 1993 Atovaquone--a novel broad-spectrum anti-infective
drug. Parasitol Today 9: 66-68
Hughes W, Looung G et al. 1993 Comparison ofatovaquone (556C80) with
trimethoprim-sulfatnethoxazole to treat PneumocystiR carinii pneumo
nia in patients with AlDS. N Eng] J Med 328: 1521--1527
Katinna BH 1997 DNA vaccines for parasitic infections. Immunobiol Cell
BioI 75: 370-375
Keiser J, Stich A, Burri C 2001 New drugs for the treatment ofhmnan Af
rican trypanosomiasis: research and development. Trends Parasitol 17: _6~8..5_....__.._
 42-49 (Od/ican reviJ'ski Clanak 0 bolest! koja pred~lavlj'a rastuell opa
snosl)
Krishna S 1997 Malaria. Br Med J 315: 730-732 (DobCll: kratak pregledni
iHanak II seriii "Nauka, med!cino ! buduCI101f1 ": korisl1e sheme)
LeU B, Luckner D cl al. 1998 Randomised placebo-controlled study of
atovaquone plus proguanil for malaria propbylaxis in children. Lancet
351: 709713 (Tvrd! se doje to veoma efikasno! da se dol".o podnosi)
Martinez-Palomo A, Espinosa-Cantellano M 1998 Amoebiasis; Hew under
standings ,md new goals. Parasitol Today J4: ]3
Masur H 1992 Prevention and treatment of Pneumocystis pneumonia. J\
Engl .1 Med 327: 1853- J 860
Mishra M, Biswas U-K et al. 1992 Amphotericin versus pentamidine in an
timony-unresPQnsive kala-azar. Lancet 340; 1256-1257
Murphy GS, Basri Het al. 1993 Vivax malaria resistant to treatment and
prophylaxis with chloroquine. Lanc~t 341: 96-100
Murrey H W(2000) Treatment of visceral leishmaniasis (kala-azar); a dec
ade of progress and future approaebes.lnt J Infect Dis 4: 158-177 (,la
san pregled postojece klinicke terapiie i potencijalnih novih lekova)
Newton P, White N 1999 Malaria; new developments in treatment and pre
vention. Annu Rev Moo 50: 179-192 (Odlican revijski iHanak 0 Janna
koterapiji i lecenju malarije)
Nosten F, Tel' Kuile F-O et al. 1993 Cardiac effects of antimalarial treatment
with halofanttine. Lancet 341: 1054-1056
O'Brien C 1997 Beating the malaria parasite at its own game. Lancet 350:
192 (Jasan, jezgrovit pregled mehanizama dejslva i rezistencije na po
slojeee antimalarike i potenciJalnih novih lekova; korisne sheme)
Odeh M (200 I) The role of tumour necrosis factor-alpha in the pathogenesis
of complicated falciparum malaria. CylQkine 14: 11-18
Olliaro PL, Haynes R-K, Meunier B et at 2001 P(lssible modes of a(''1ion of
!lrtemisin'type compounds. Trends Parasitoll7: 266-268
Petti W-A, Clark CoG 1993 International seminar on amebiasis. Parasitol
Today 9: 73-76 .
Radloff pO, Phillips J et!lI. 1996 Atovaquone ~nd proguanil for Plasmo
dium Jalciparum malaria. Lancet 347: 1511-1514 . ogy. Wiley-Liss, New York, pp. 227-241
Reed S-G 1995 Cytokine control of the macrophage para~ites Leishma
nia and Trypanosoma cruzi. In: Boothroyd ,I C, Komuniecki R (eds)
Molecular approaches to parasitology. Wiley,Liss, New York. pp.
443-453 (in8pll'ativan pregled inlerakciio izmeau parazfta i citokina
domaCina)
Riley E 1997 Malaria vaccines: cU),!'en! status and future prospects. J Pharm
PhamlBcoI49(suppI2): 21-27
Rosenblatt J-E 1999 Antiparllsitic agents. Mayo Clin Proc 74: 11611175
(Ob/man reviiski Clanak. veliki izbor tema)
Shanks G-D, Kain K-C, Keystone JS 2001 Malaria chemoprophylaxis in
the age of drug resistance. II Drugs that may be available in the future.
Clin Infect Dis 33: 381-385 (Korislan pogled Ii buducnosl na now Ie
kove)
Sher A 1995 Regulation of cell-mediated immunity by parasites: the ups
and downs of an important host adaptation. In: Boothroyd J C, Komu
niecki R (cds) Molecular approaches to parasitology. Wiley-Liss, New
York, pp. 431-442 (inspiralivan pregled interakcija izmedu para%ila i I
domacina) I
Targett G-A 1998 Malaria-variety is the price of life. Nat Med 4; 267-268
(Bi%ke uloge povr,finskih pro(eina eritrocita il!ficiranih malaricnim
para;:itima)
Ter KwIc F-O, Dolan Get al. 1993 Halofantrine versus mefloquine in treat
ment of multidrug-resistant falciparum malaria. Lancet 341: 1044
1049
Wang C-C 1995 MoleCUlar mechanisms and therapeutic approaches to the
treatment ofAfrican trypanosomiasis. Annu Rev Pharmacol Toxicol35:
93-127 (Delalj'an revijski clanak)
Warren E, George Set!ll. 1997 Advances in the treatment and prophylaxis of
Pneumocystis carinii pneumonia. Pharmacotherapy 17: 900-916
Winstanley P 1996 Pyronaridine: a promising drug for Africa? Lancet 347:
2-3
Wirth D-F 1995 Drug resistance and transfectiol1 in Plasmodium. In:
Boothroyd.l C, Komuniecki R (cds) Molecular approaches to parasitol
 Antihelmintici
Pregledo87
Infekoljehelmlntima687
Antih$lmlntlci'688
Rezlstenclja naantlhelmlntlke
Novlprlsfupiantlhelmlntickoj terQplJI
PREGLED
Moogl Ijudi su "osioel helminta (erva) III druge
vrste. U neklm slucajevima. ove infekclle stvaraju sa
rno neprlJatno osecanje i ne izazivoju teze zdravsfvene
poremecaje. kao ito ie to slucaj so malom decjom
glistom. Druge infestacije. kao Mo su slstozomljazo iii
cmkllosfomijazo, mogu dovest! do ozbilJnih tegoba. U
mnogim driavama. naroclto u suptropsklm i tropskim
regionima, v8cina starosedelaca infestirono ie onki
lostomom lIiIi drugim crevnim ervima, po Ie leeenje
infekcija erevnim parozitimo veomo vellk zdrovsfveni
problem. Osim toga. infestocije su ad velikog znacoja
u veterlnorskoj medielni. gda su prlsume kako kod ku
nih Ijubimaca, tako i kod iivotlnja na farmama.
INFEKGIJEHElMINTIMA
Ljudi su primami (definitivni) doma6ini za veeinu, ali ne za
sve infestacije helmintima; drugim recima, ve61na helmlnta
se seksualno razmnozava u ljudskom domacinu, produkuju
ci larve iIi jajasca koja izlaze iz tela i infestiraju sekundar
nog (prelaznog) domacina.
Postoje dva klinicki znacajna tipa infestacije helmintima
kada crvi zive u alimentamom traktu doma6ina i kada zive
u drugim tkivima u telu domacina.
Najvamiji primeri crva koji zive u crevnom traktu do
macinasu:
Pljosnati crvi (cestode): Taenia saginata, Taenia soli
um, Hymenolepis nana, Diphyllobothrium latum. U Azi
ji, Africi i delovima Amerike, oko 85 miliona \judi ima
jednu ili vise vra cestoda. Samo prva dva tipa mogla
hi da se nadu 11 Velikoj Britaniji. Uobicajeni prelazni do
macini dye na:.icesce vrste cestoda (T. saginata i T. so
lium) su goveda i svinje. Ljudi se zaraze jeducl sirovo
IIi lledovoljno termicki obradcllo meso koje sadri! larve
ucaurene u miicnonl tkivu zivotinja (u llekim slucaje
virna, stadijum larve T. solium moze se razvijati i kad
Ijudi izazivaju6i cisticerkozu, stanje koje karakterise pd.
sustvo larvi u misicima i u visceralnim organima iii, 8to
je ozbiljnije, u ocima iIi mozgu). H. 'nana moze bid u sta
dijumu odraslog parazita (intestinalni Cry) i u stadijumu
larve u jednom domacinu, koji moze biti covek iii pacov,
iako neki insekti (npr. buve) takode mogu biti preiazni
domaeinL Infekcija je obicno asirnptomatska. D. tatum
ima dva prolazna domacina: ljuskara teku6ih voda i ribe
teku6ih voda. Ljudi se zaraze jeduci nedovoljno termicki
obradeno meso riba koje sadrzi larve. Nekad se r~vija
deficit vitamina BIZ (Poglavlje 21).
Intestinalni valJkasti crvi (nematode): Ascaris lumbri
coMes (obicni va1jakasti cry - velika decija glista), En
terobius vermicularis (mala decja glista), Trichuris tric
hiura, Strongyloides stercoralis, Necator americanu8,
Ankylostoma duodenale.
Najvazniji primed crva koji zive u tkivima domacina su:
Trematode iIi metilji: Schistosoma haematobium, Schi
stosoma mansoni, Schis(osomajaponicum. Izazjv~iu ~i
stozomijazu. Odrasli crvi oha pol a zive i razmnozavaju
se u venama I venulama crevllog zida iIi wene kcse. Zen
ke polazu jajasca koja idu u ZUCllU kesu I crevo i izaziva
ju infiamaciju ovih organa, sa hematurijoll1 i povremeno
sa gubitk()ln krvi fecesom. Jajasca nakon ekspulzije iz
Ijudskog organizma fecesom dospevaju u vodu i razvi
jaju se u miracidije, koje ulaze u prolaznog domaCina
- odgovarajucu vrstu puteva. Nakon razvoja u ovom do
macinu sledeci stadijum je stadijum slobodno plivajucih
cerkarija. Ove su sposobne da inficiraju domaCina pene
tracijom kroz kow. Oko 200 miliona ljudi zaraZel10 je
jednom od sistozoma.
Tkivni valjkasti crvi: Trichinalla spiralis, Dracunculus
medinensis i filarije, koje ukljucuju Wuchereria bancrof
ti, Loa loa, Onchocerca volvulus i Brugia malayi. Odea
sle larve filarije zive u limfnim putevima i srodnom tkj 687
 POGLAVLJE 5: lEKOVI,KOJISE ,KORISTEU lECE~JUINFEKCIJA;I.MAUGNII~IBOL.ESi'l
vu ili mezenterijumu domacina i legu zive embrione iii
mikrofilarije koji prelaze u krv. Oni mogu biti usisani od
komaraca iii slicnih insekata koji ubad~iu prilikom hra
njenja. Nakon razvoja U ovom sekundarnom domacinu,
larve prelaze u usni deo il1sekta i bivaju ponovo ubodom
vracene u Ijudskog domacina. N~ivazn~je bolesti daju
Wuchereria iii Brugia, koji izazivaju opstrukciju limfhih
puteva i daju elefantijazu. Druga oboljenja su onhocer
cijaza (gde prisustvo mikrofilarija u oleu izaziva "reeno
slepilo") i loijaza (izazavana crvom Loa loa, gde mikro
filarija izaziva infiamaciju koze i drugih tkiva). Kod in
fekcija koje izaziva D. medinensis, larve se oslobadaju
iz Ijuskara na izvorima i u vodenim koritima, budu poj e
dene i migriraju iz intestinalnog trakta, sazrevaju i pare
se u tkivima. Gravidne zenke tada migriraju u supkutana
tkiva noge gde se iznad njih stvaraju rane kroz koje mo
gu viriti napolje. CrY moze biti dugaeak do jednog metra
i mora se vaditi ili hirurski iii postepenim mehariiekim
vadenjem koje traje danima: T. spiralis izaziva trihino
zu. Larve iz zeriki koje radaju zive u intestinumu, migri
raju u skeletne misice, gde se ueaure.
Hidatidni pljosnati crv: Echinococcus species. Ovo su
cestode za koje su psi primami, a ovce prelazni domaci
.11i. Primama, crevna faza razvoja nije prisutna kod Ijudi,
ali pod odredenim uslovima Ijudi mogu posluziti kao
prelazni domacini i u tom slueaju se larve razvijaju u
hidatidne ciste u tkivima.
Neke nematode, koje obieno zive u gastrointestinalnom trak
tu zivotinja, mogu infestirati Ijude i prodreti u tkiva. Kozna
infestacija, koja se naziva kutana larva migrans, izazvanaje
larvama pseCih iii rnaejih glista rodaAscarididae iii Necator
(hookworms). Toksokarijaza iii visceralna larva migrans
izazvana je larvama psecih iii maejih valjkastih crva roda
Toxocara.
Jedna od posledica infekcije nematodama jeste aktiva-'
cija imunog sistema domaCina. Proces aktivacije sliean je
onom za vreme protozoalne infekcije (Poglavlje 48). Obie
no, povisen odgovor T-helper celija povezanje sa eozinofi
lijom i proizvodnjom IgE. Azot oksid (sintetisan pod utica
jem inducibilne sintaze azot oksida) i peroksinitrit se obieno
koriste za ubijanje parazita (Poglavlje 14). Neke nematode
razvile su mehanizme za prezivljavanje napada imunog siste
ma domacina. Larve S. mansoni, npr, aktiviraju endotel plu
ca da proizvodi interleukin-6 u pokusaju da smanje reakciju
Godine 1980, bilo je 2 rniliona slucajeva infekcije sa D. medinen
sis irom sveta. SZO je 1986. godine, pokrenula program eradika
cije ovih parazita do 1995. godine, kada je ukupan broj slucajeva
zaraze opao za blizu 95%, uglavnom zahvaljuju6i merama javnog
zdravstva. Ali te godine je joil evidentirano 160.000 slucajeva. Broj
slucajeva kasnije je ponovo opao i rnnogi delovi sveta su sada rna
688 nje-vi~e oslobodeni ove bolesti.
T-celija i tako izbegnu inflamatomu reakciju koja se razvija
u zarazenom domacinu. Interkaciju nematoda sa imunim si
stem om domacina opisali su Lukas i Prociv (2001).
ANTIHELMIN'nCI
Da bi bio efikasan antihelmintik, lek morabiti sposoban da
prodre kroz spoljasnji omotae parazita iii da bude unesen u
njegov digestivni trakt. Ovo je problem kod razvoja antihel
mintika jer su mnogi crvi heni'ofagi Gedu sarno krv), dok
se drugi hrane tkivom ("tissu~ grazers"). Naein primenc i
doza antihelmintika zbog toga su vaZni i moraju biti pazlji
vo odabrani jer nije dovoljno o~kmiti se samo na to da ce
parazitski crvi pojesti dovoljno leka da bi na njih delovao
(problemi vezani za antihelmintike ~pisani su u preglednom
elanku Geary et aI., 1999).
Antihelmintici mogu delovati izazivaju6i paralizu crva
iii ostecujuci njegov spoljasnji omotae, st~' vodi parcijalnoj
digestiji ili odbacivanju od strane imunog sistema domaci
na. Antihelmintici mogu takode da utiOu na metabolizam
crva, ali posto metabolizam jako varira od vrste do vrste
crva, ovi lekovi su selektivni samo za pojedine vrste. Poje
dini lekovi su ukratko opisani u daljem tekstu. Indikacije za
njihovu upotrebu date su u tabeli 49.1. Za dodatnu literaturu
o antiparazitamim lekovima i njihovoj primeni kod ljudi i
zivotinja mogu se pogledati sledeci radovi: Liu and Weller,
1996 i Martin et aI., 1997.
1BENZIMIDAZOLI
Benzimidazolski antihelmintici ukijueuju. mebandazol,
tia_~e!l~a~!ll i albendazol. Oni su lekovi sirokog'spektrai
predstavljaju jednu od glavnih grupa antih~imintlka koji se
koriste klinieki. Yezuil! ~e za~~q!l~..].:NQ.l!!i!}~lj~.hi~~~:;t:
jlJ,J?'.9Jim~t:i~!,\9,jjujJakQ,.9me.ta.i,u,.,pt:euziJ;nanj~",glyko<~e.. kod
c.rva,kQje~a,yitQd"rojkJJ~mQY1~, Imaju selektivnoi~ibit~~::
no delovanje na funkciju mikrotubula crva, 200~400 puta
su potentniji u delovanju na helminte nego na sis are. Efekt
nastupa sporo i za ispoljavanje je nekada potrebp.o nekoliko
dana.
Samo 10% mebendazola se absorbuje nakon oralne pri
mene. Masna hrana povecava resorpciju. Brzo se metaboli
se, metaboliti se izlueuju urinom i putem ZUel tokom 24-48
sati. Daje se u jednoj dozi za malu deeju glistu i dva puta
dnevno u trajanju do 3 dana za infestacije askar-isom i an
kilostomom. Tiabendazol se brzo resorbuje iz gastrointesti
nalnog trakta, veoma brzo metabolise i izlueuje urinom u
konjugovanom obliku. Daje se dva puta dnevno u trajanju
od 3 dana za infestacije sa D. medinensis is. stercoralis, a
do 5 dana za infestacije askarisom iii ankilostomom.
Nezeijena dejstva su retka sa mebendazolom, iako moze
doCi do poreme6aja u gastrointestinalnom traktu. Nezeljena
delovanja eesca su sa tiabendazolom ali, obieno su prolazna,
najeesce u gastrointestinalnom traktu, iako su prijavljeni i
 Tabela 49.1 Lekovl koJI sa korlste kod InfekciJa helm intima

Helmint Lekovi

Mala decja gUsts" (Enterobil.!s verm/cularis; Mebendazol, b albendazol,b (piperazin, pirentel)

pinworm, odno$no threadworm u Velikoj Britanijl)

Strongi/o/des stercoralls (threadworm u SAD.) A1bendazol, Otiabendazol, ivermaktin"

Velika decja glists (Ascaris lumbr/co/des, common roundworm) Mebendazol,b pirantel (piperazin), levamlzol'

OBtaI! valjkastl crvl (filarije i dr.) i pljosnatl crvi

Wuchereria bancroft/, Loa loa (

Dietilkarbamazin, ivermaktln
Onchocerca volvulus !
Ivennektin
Dracunculus madinensis (guinea-worm)
Prazikvantel,b (mebendazol, metronidazol)d
Trihineloza (Trichinella spiralis)
Tiabendazol,b mebendazol,b (pirantel)
Cisticerkoza (infekcija Jarvama parazita Taenia soHum)
Prazlkvantel,b albandazof
PJjosnati crvi, cestode - tapeworm (Ta(:Jnia sag/nata -- goveda
Prazikvantel,b niklozamid
pantljicara; T. solium -- svinjska pantlji~ra)
Hidstidna cists" (Eohinoooccus granulosus, psecs pantljicara) Albendazol,b prazlkvantel
Ankylostoma duodenala - rudarska gUsta, Mebendazol,b albendazo/,- pirantel
Necator americanus (hookworm)
Triohl.!rls trlohfura (whipworm) Mebendazol,. albendazol, b dletllkarbamazin

MetllJi, trematode (rod Schistosoma, blood flukes)

S. haematoblum Prazlkvantelb
S. mansoni Prazlkvantel", oksamnikin
S. japon/oum Prazlkvantelb

Kutana larva migrans (Ankylostoma caninum) Albendazo/, tlabendazo/ (dletllkarbamazln)

Visceralna larva mlgrans (Toxacare canis) A1bendazoJ, tlabendazol (dletilkarbamazin)

Uglavnom prama slede61m radovima: Liu and Weller (1996), Croft (1997) j Gaary at al. (1999)
Neophodna js kombinacija hlgijenskih mera (poboljsanje higlJensklh uslova) I teraplje antihe/minticima.

b Oznacen js lak prvog izbora. Lakovl kojl se rede korlste su prlkazani u zagradl.

c Dostupan u Veliko) Brltaniji po sistemu "za odredenog bolesnika".

d Videtl Poglavlja 48.

Clste sa nekada moraJu hirurski zbrinuti.

gJavobolja, vrtoglavica i pospanost, kao i alergijske reakcije Deluje pove6av~iuci permeabilnost nematoda za kaJ
(groznica,osip). cijum i tako izaziva kontrakciju muskulature i eventualno
Albendazol je antihelmintik sirokog spektra. Dat oral paralizu i smrt parazita. prazikvantel takode povecava ose
no, brzo se resorbuje i metabolise u sulfoksid i sulfon, koji tljivost parazita na imunoloski odbtambeni sistem doma6ina
mogu biti odgovorni za antihelminticko delovanje. Plazmat (videti Sher, 1995).
ske koncentracije aktivl10g metabolita do 100 puta su ve6e Lek utiCe ne sarno na odrasle sistozome nego i lla nezre
nego samog leka. Ie forme i cerkarije - oblik parazita koji inficira ljude prodi
Nezeljena de/ovanja, uglavnom gastrointestinalni pore ru6i kroz koZu.
me6aji, ni8u uobicajena i obiono ne zahtevaju prekid prime Prazikvantel u terapijskim dozama nema farmakolosko
ne leka. dejstvo kod ljudi. Dat oraino, brzo se resorbuje, vecina leka
se brzo metabolise uinaktivne metabolite pri prvom prola
sku kroz jetru, a metaboliti se izlucuju u urinu. Plazmatsko
PRAZIKVANTEl
poluvreme prazikvantela je 60-90 minuta.
Prazikvantelje antihelmintik sirokog spektra. To je lek izbo
Blaga nezeljena dejstva mogu se javiti ali su obicno pro
ra za 8ve oblikdistozoma i efikasan je kod cisticerkoze, za
lama i retko su klinicki znacajna. Uklucuju gastrointestinal-
koju ranije nije bilo eftkasne terapije.
ne tegobe, slabost, bol u misi6ima i zglobovima, ospu i blagi .....9.~.~~.....
.6.. . 8
 porast temperature. Neki efekti su izrazeniji kod paeijenata
sa tezim oblicima infestacije i mogu biti izazvani razgrad
nim produktima uginulih parazita.
PIPERAZIN
Piperazin se moze koristiti za leeenjc infekeija izazvanih ve
likom deejom glistom (A. lumhricoides) i malom decjom gli
stom (E. vermicularis).,R.e"xqz:jJ2jlUQjJlbIQ.inL!le..Y19J.EI;!~~Hl!!:!:~
.1l!lJ!:!illsmis~.UJ,lJl!!fz;itilna."v,etQYJl,tn(,tp.elu,j,uti,.kaj),.{,iAaAJn:.
hibitomi neurotransmiter na hloricillim kanalima GABArece,p
t~~~)i~inl~ITililiiii~tQ4~])~r~(i~~prc~{:;~}~b~c,ujl!.iI~i:
Piperazin se daje oralno i nekompletno se resorbuje. De
10m se metabolise, a.ostatak se izlueuje bubrezima. Lek ima
izuzetno slabo farmakolosko delovanje na domaCina.
Neieljena dejstva su retka. Mogu se javiti gastrointesti
nalne tegobe, urtikarija i bronhospazam, a kod nekih paci
jenata slabost, parestezije, vrtoglaviea i poremecaj koordi
naeije.
Za leeenje infastacije valjkastim ervima dovoljna je jed
na doza. Za malu deeju glistu daje se sedam dana u nizim do
zama ako je potrebno. Ovaj lek je u velikoj meri zamenjen
sa benzimidazolima. i',
\' ~.,rLJJ(!\'
L) PIRANTEL (l$ffJJ/'lll1JJ i zam arahidonata parazita.
Pirantel je derivat tetrahidropirimidina za koji se veruje da
deluje izazivajuci depolarizaciju neuromuskulame spojniee
kod erva, spazam i paralizu. Takode, poseduje izvesnu anti
holinesteraznu aktivnost. Slabo se resorbuje iz gastrointesti
nalnog trakta nakon oralne primene - vise od 50% leka se
izlueuje u feeesu.
Smatra se da je relativno siguran lek. Neieljena dejstva
su slaba, prolazna i ukljueuju gastrointestinalne tegobe, sla
bost i povisenu temperaturu bez ozbiljnih neze\ienih delova
nja na bubrege,jetru i krv. Ne koristi se siroko i uglavnomje
zamenjen sa benzimidazolima.
S' NIKLOZAMID
Niklozamid je lek izbora za leeenje infestacija pljosnatim
ervima, alije danas zamenjen sa prazikvantelom. Lek irever
zibilno ostecuje skoleks (glava parazita sa delovima koji pri
anjaju na intestinalne celije domacina) i proksimalni segmet
parazita. CrY se odvaja od zida intestinuma i biva izbaeen.
Za T. solium lek se daje uje5noj dozi nakon lakog obroka, a
2 sata nakon toga daju se laksansi. Laksans je potreban zbog
toga sto osteceni segmenti erva mogu osloboditi jaja na koja
lek ne utiee, tako da postoji teoretska mogucnost za razvoj
cistieerkoze. Za ostale trakaste erve nije potrebno davati lek
sans nakon primene niklozamida. Postoji zanemarljiva ap
sorpcija leka iz gastrointestinalnog trakta.
Neieljena dejstva suretka i prolazna. Moze se javiti mue
nina i povracanje.
~\ OKSAMNIKIN V~\(AdJ\\"~; JjN~
Oksarnnikin je aktivan protfJ S. mansoni, utieuCi i na odra
590 sle i na nezre1e forme, iako je danas zamenjen sa prazikvan
telom. Mehanizam dejstva ukljueuje umetanje u DNK i nje
govo selektivno delovanje moze biti u vezi sa sposobnoscu
parazita da kon'eentrise lek. U nekim geografskim podrueji
ma javlja se rezisteneija na ovaj lek. Daje se oralno, dobro se
resorbuje i metabolise u zidu creva ijetri u inaktivne metabo
lite koji se izlueuju urinom.lma kratko poluvreme climinaei
je od 1-2 sata i izlueuje se iz plazme tokom 10--12 satl.
Neieljena dejstva, prolazna slabost i glavobolja su prija
vlj eni kod 30-95% paeijenata u raznim ispitivanj ima, a gastro
intestinalni poremecaji kod 10-20% pacijenata. Simptomi iza
zvani stimulacijom CNS-a mogu se javiti i ukljueuju haluei
nacije i konvulzije. Alergijske manifestaeije i drugi simptomi
koji se javljaju nekoliko dana nakon prestanka leeenja mogu
biti izazvani oslobadanjem produkata iz mrtvog parazita.
DIETILKARBAMAZIN
Dietilkarbamazinje derivat piperazina, aktivan u leeenju in
fekcija izazvanih filarijama, W. bancrofti i L. loa. Dietilkar
bamazin brzo otklanja__ filariieYJ iz cirkulacije i ima ogranieen
efekt na odrasle erve u limfuom tkivu. Medutim, ima slabo
delovanje na mikrofilarije in vitro. 1?illltoje,.R!:~11?,?J!!!l~~.~~.~...
,~Jice.~Q~_E~!l;l;~ite.".J!~QJ!Q .P.QJ~j~,QS,~lljjYmll;;t.. domaclnov
Jl.~iJ;}lf,l~kij1lWni,Q.dgQY~QX, Moze takode utieati na metaboli
Lek se daje oralno, apsorbuje se i prolazi u celije i tkiva,
izuzev masnog tkiva. Delimieno se metaboli~e i neprome
njen lek i njegovi metaboliti izlueuju se urinom tokom 48
sati.
Neieljena dejstva su uobieajena, ali prolazna i obieno
se povlaee tokom 1-2 dana, bez obzira na dalju primenu le
ka. Nezeljena dejstva leka su gastrointestinalni poremecaji,
artralgije, glavobolja i osecaj slabosti. Alergijska nezeljena
dejstva koja se odnose na raspadne produkte filarija su uobi
eajena i zavise od vrsta erva. Obieno poeinju prvih dana le
eenja i traju 3-7 dana. Ukljueuju kozne reakcije, povecanje
limfnih zlezda, slabost, tahikardiju, poremecaj rada u gastro
intestinalnom i respiratomom sistemu. Kada se ovi simpto
mi, povuku vece doze leka mogu se dati bez daljih proble
ma. Lek se 11e koristi kod pacijenata se onkoeercijazom, jer
kod njih moze ispoljiti ozbiljna nezeljena dejstva.
_u)
,~v LEVAMIZOL
',',
,~.;:,~.{ ;:),~;'.;\'( ."" <. f. '
Levamizol (dostupan u UK po sistemu "za odredenog 00
lesnika"') efikasan je kod infekcija izazvanih uobie~ienim
valjkastim ervima (A. lumbricoides). Deluje slieno nikotinu,
izazivajuCi stimulaciju i posledienu blokadu neuromuskular
nih spojnica. Paralizovani ervi se izbaeuju feeesom. Na jajas
ea ne deluje. Lek se daje oralno, brzo se resorbuje i distribui
ra u sva tkiva, prolazi hematoeneefalnu barijeru. Metabolise
Relativno retka situacija u kojoj lekar trliZi odobrenje od fanna
ceutske kompanije da upotrebi jedan od njihovih lekova za odrede
nog bolesnika. U pitanjuje iIi novi Iek ("newcomer" - "novajlija")
koji je pokazao da posebno obecava u klinickim ispitivanjima, ali
jos nije registrovan, iii je ree, kao u ovom sIueaju, 0 potvrdenom
leku za koji iz komercijalnih razloga nije ni trliZena Iicenca.
se ujetri U inaktivne metabolite koji se izlucuju putem bubre
gao Plazmatsko poluvreme eliminacije je 4 sata..
Kada se kons!i u jednoj dozi, neieljena dejstva su retka i
brzo se povlace. Mogu se pomenuti gastrointestinalni pOl'emc
caji, slabost i erupl.)~ie na kozi. Visoke koncentracije imlljll ni
kotinsko delovanje na autonomne gangl~je doma6ina sisara.
IVERMEKTIN
Ivemlektin je polusintetski lek, derivat gmpe prirodnih 8Up
stanei avermektina, dobijenih iz aktinomiceta. Imajako anti
helminticko delovanje protiv filarija kod Ijudi. Lekje izbora
za onkoeercijazu koja izaziva reeno slepilo. Takode ima do
bre rezultate protiv W. bancroft; koja izaziva elefantijazu.
Jedna doza ubija nezrele mikrofilarije O. volvulus, ali ne j
odrasle crve. lvermektin smanjuje ucestalost slepHa kod on
koeercijaze do 80%. Lek je takode aktivan protiv infekcija
nekim valjkastim crvima: uobieajeni valjkasti crvi (A. lum
bricoides), T. trichiura, E. vermicularis, ali ne deluje na A.
duodenale iN. arrrericanus.
Daje se oralno i ima plazmatsko poluvreme eliminacije
ad 11 sati.
Ivermektin verovatno ubija crve otvaranjem glutamat
zavisnib hloridnih kanala (koji se nalaze samo kod beskic
menjaka) i povecava provodljivost za hlor iIi vezivanjem na
nova alosteriena mesta na holinergickim nikotinskim recep
torima, sto izaziva povecanje transmisije koja vodi motornoj
paralizi (Martin et aL, 1998).
Nezeljena dejstva ukljucuju koznu ospu, pove6anu tem
peraturu, nesvesticu, glavobolju i bolove u miili6ima, zglobo
vima i limfnim zlezdaina. U principu lek, se dobro podnosi.
Rezistencija na antibelmintike je rasiren i rastu6i problem ne
sam~ kod ljudi nego u jos veeoj merii kod zivotinja.
REFERENCE I DODATNA LlTERATURA
Burnham G-M 1997 Ivennectin where Loa loa is endemic. Br Med J 350: 2-3
Burnham G-M 1998 Oncbocerciasis. Lancet 351: 1341-1346
Cairncross S 1995 Victory over guineaworm disease: partial or pyrrhic?
Lancet 346: 1440
Cook G C 1992 Use ofprotozoan and anthelmintic drugs during pregnancy:
side-effects and contraindications. J Infect 25: 1-9
Croft S L 1997 The current status ofantiparasite chemotherapy. Parasitology
114: 83-815 (Sveobllhvatan prikaz savremenih lekova i navodi 0 prilfl11
pima potencljalnim novim lekovima)
Dalton J P, Mulcahy G 2001 Parasite vaccines-a reality? Vet Parasit 98:
149-167 (Zan/mlj/va diskuslja 0 dobrim / /oim stranama vakcina)
Tokom 1990-tih godina, helminti kod ovaca, a u manj~j
meri kod goveda, razvili au raz!iciti stepen rezistencije na
brojne antihelmintike. Nematode kod kojih se razvija OV3
kva rezistencija, prenose je na potomstvo. ~to vorli neuspehu
lecenja i perzistil'lll1ju inickcije helmintim<l
Malo se znll 0 molckulamom mehanizmu ove rezisten
cije kod nematoda. Rmdstencija na benzimidazole pripisuje
. se poremecaju veziv81,ja sa visokim atinitetom za fl ..tubulin
parazita, dokje rezistencija na levamizol i pirantei udruzena
sa promenama strukture ciljnih holinergickih nikotinskih re
ceptora (Robertson et aI., 2000).
Otkrivena je kompletna nukleotidna sekvenca genoma
nematode Caenorhabditis elegans. avo tini mogil6im stva
ranje transgene C. elegam'. koja poseduje mutacije nadene
kod rezistentnih parazitnih crva i moze pruziti bolje razume
vanje mehanizama rezistencije (Prichard and Tait, 2001).
Uprkos ogromnom klinickom problemu, sarno nekoliko no
vih antihelmintikaje uvedeno tokom poslednjih nekoUko go
dina iHse njihovo uVodenje maZe ocekivati uskoro.
Nitazoksanid ubija i protozoe i helminte kod !judi dok
paraherkv'amid ima odlicl1u aktivl10st protiv nematoda kod
ovaca i goveda i jos uvek je efikasan protiv crva rezistentnih
na druge antihelmintike. U svim ovim slucajevima mehani
zam delovanja na crve nije poznat.
Alternativni pristup eradikaciji crva je razvoj antiparazi
tamih vakcina. Nekoliko ih .Ie bilo proizvedeno za primenu
kod zivotinja, ukljucujuci npr. katepsin L vakcinu protiv F
hepatica. Prodv nekoliko drugih parazitnih crva takode se
ispituju vakcine i postoji nada da ce ova ispitivanja dovesti
do razvoja novih vakcina sireg spektra kako za ljudsku, tako
i za zivotinjsku primenu (Dalton and Mulcahy, 2001).
Day T A, Bennett J L, Pax R A 1992 Praziquantel: the enigmatic antipara
sitic. Parasitol Today 8: 342-344
Fisher M H, Mrozik H 1992 The chemistry and phannacology of the aver
mectins. Annu Rev Pharmacol Toxicol32: 537-553
Geary T G, Sangster N C, Thompson D-P 1999 Frontiers in anthelmintic
pharmacology. Vet Parasitol 84: 275-295 (Ozbiljan p,.ikoz leskoca ve
;wnih za[armakoteraplju)
Klein R D, GearyT G 1996 Prospects for rational approaches to anthelmintic
discovery. Parasitology 113: 8217-8234
Liu L-X, Weller P-F 1996 Antiparasitic drugs. N Engl J Moo 334: 11 n
1184 (OdliiJan prikaz anliparazitnih lekova) 691
Loukas A, Prociv P 2001 Immune responses in hookworm infections. elin
Microbiol Rev 14: 689-703 (Zanim!iiv prika; posvecen odgovoru iml/
nag sistema no i'1fekciiu cry/ma)
Martin R-J, Robertson A-P, Bjorn H 1997 Target sites of anthelminthics.
Parasitology 114(suppl): S111-S124
Martin R-J, Murray 1, Rohcl1son AP et al. 1998 Anthclmilltics and ion
cluinnels: after a puncture, use a patch. lnl J Parasito128: 849862
MoodJey M, Moosa A 1989 Treatment of nCllrocystlcercosis: is praziqualliei
the new hope? Lancet i: 262-263
Pearce E.1, MacDonald A S 2002 The immunobiology of schistosomiasis.
Nat Rev Immunol2: 499-512
Prichard R, Tail A 200J The role of molecular biology in veterinary para
sitology. Vet Parasitol 98: 169-194 (Odlican rev!jski iflanale a primcni
molckularne biolog!;e u ispitivanju rezistencije no lekove i razv<?ju no
vih antiheimintika)
Robertson A-P, Bjorn H-E, Martin R-J 2000 Pyrantel resistance alters nema
tode nicotinic acetylcholine receptor single ch!lnnel properties. Eur J
l'hannacol394: 1-8
Sher A 1995 Regulation of cell-mediated immunity by parasites: the ups
and downs of an important host adaptation. In: Boothroyd .Ie, Kmnu
niecki R (eds) Molecular approaches to parasitology. Wiley-Liss, New
York, pp. 431-442 (Prikoz interakcija domaCin-parazlt kqji navodi 11{;
razmiJ!ianje)
lbompsop D.P, Klein RD, Geary TG 1996 Prospects tbr rational ap
proaches 10 anthelmintic discovery. Parasitology 113: 8217-8234
Whitworth J 1992 Treatment of onchocerciasis with iVclmectin in Siena
Leone. Parasitol Today 8: 138-140
World Health Organization 1995 WHO model prescribing information:
drugs used in parasitic diseases, 2nd edn. WHO, Geneva
(
 Hemioterapija kancera

od gIavnih uzroka smrti u razvijenim zemljamal- najmanje

Pregled693
1 od 5 osoba u populaciji Evrope i Severne Am~rike umrece
Uvod693 od raka. Podaci za poslednjih 100 godina govore '(I a je bolest
PatO,genez(.1kanqera693 sve cesca, ali populacija stari, a sa staroscu sve je.veca mo
-Nastanak~onoerske6ellj~694
guenost da se neko razboli od kancera.
-"."Posebtle..kardkteristlt<ekdncerske.6~11J6 .694 Termini kancer, maligna neoplazma' iii maligni tumor
. '--'. ,":'; ,<' ",-,'" ",' ..;',.',.'''''. ' ,-, .
su sinonimi i oni se razlikuju od benignih tumora po dedife-..
Opittptl~OI~1 d~19vQ"'jC1..; ....
rencijaciji, invazivnosti i sposobnosti da metastaziraju (pro
citcnoksJQnlh;cJt'ltlkan~el'$ldh l~kov(J
sire se na druge delove tela, i benigni i maligni tumori imaju

.teri:~ ...' .... . . . . . *~rdtj69i .,

nekontrolisanu proliferaciju). U ovom poglavlju govorice

mo samo 0 terapiji malignib neoplazija ili kancera. Nenor
:'-.AlklJlr9J4I:Q0~1)$!.lsllcn~j~lnJel'ljq 698 .
maIne karakteristike malignih celija posledica su izmenjene
-<Arytlmetctbolltl i701.... ..' .
genske ekspresije usled razlicitih genskih mutacija.
~btotokslohldntlbk:>ticl ;703"
Postoje tri osnovnu pristupa lecenju kancera - hirurska
~.:QIIJnl~erIYCltf.7P4". .
ekscizija, zracenje i hemioterapija i uloga pojedinacnih
:"'Hormont704 .
pristupa zavisi od tipa i stadijuma razvoja tumora. Herniote
-Radlgo~tlvnji~otopl 705
rapija moze da se koristi samostalno ili kao dodatak nekom
-.QstctlilekovI705"
drugom obIiku iecenja.
Drugi pristupi lecenju kancera, na primer pristupi bazira
.RezlstencIJ~noantlkClncfltrsl<~lekove 70~.
ni na znanju 0 patobiologiji kancera, tek su u razvoju (videti
dalji tekst) i poNnju da daj~ prvc rezuitate.
Hemioterapija kancera, u odnosu na leeenje bakterijskih .
';YrcJpqN~Jjnlj~IC?'lIpre~lJelzafvanlh' . '...,
infekcija, predstavlja veei problem. Biohemijski giedano, mi
.kimlekoylm~'JJli ",".
kroorganizmi su i kvantitativno i kvalitativno razliciti od ce
lija coveka (videti Poglavlje 44); ipak, kancerske i normalne
celije su veoma slicne u mnogim aspektima, pa j e teze prona
Ci opste, upotrebljive, biobemijske razlike izmed:u njih.

PREGLED
U ovom poglavlJu govorimo 0, terapiji kancera, s po
sebnim osvrtem na patogenezu kancera. Oplsacemo
lekove koJi se koriste u lecenlu kancera. Na kraju, raz
metriceme kako neva saznania 0, bieleglji kancera me
gu d~vest! do slnteze novth lekova.
PATOGENEZA KANCERA
U dekadi koja je prethodila ovom izdanju (2003), bilo je
brojnih novill dostignuca u razumevanju patogellcze kance
ra koja 8U, kao rezultat, dovela do razvoja novih antikancer
skih lekova. Da bi se razumeio-delovanje lekova kO.ii au sada
u upotrebi, kao i lekova koji se tek razvij~iu, vaZno je da se
sa vise detalja objasni patobiologija ove bolesti.

UVOD

Kancer je bolest u kojcij u telu obolelog dolazi do nekontro

lisanog rasta i ~irenja nenormalnih formi celija. To je jedan , Neoplazma znaci'novi rast.
693
 Kancerske eelije poseduju, vise ili manje, cetiri karakte
ristike koje ih odvajaju od normalnih eelija:
.) nekontrolisanu proliferaciju,
dediferencijaciju i gub:tak funkcije,
. invazivnost i
metastazira11je.
NASTANAI( KANCERSKE CEUJE
Normalna eelija postaje kancerska zbog jedne ili vise mu
tacija u svojoj DNK, koje mogu biti stecene*, ili nasledne.
Razvoj kanceraje slozen, visestepeni proces, ukljucujuei ne
samo jednu genetsku promenu vee obicno visenjih, epigenet
ske faktore (delovanje hormona, ko-karcinogena, promotera
i dr.) koji nisu sami po sebi uzrok kancera, ali poveeavaju
moguenost da genske mutacije rezultiraju kancerom. Sagle
davajuCi biologiju kancera, mi eemo se vise koncentrisati na
genske promene.
Postoje dye osnovne grupe~~i~~:i.h promena koje dovo
de do kancera:
aktivacija proto-onkogena u onkogene i
inaktivacij a gena supresije tum ora, 'odnosno tumor supre
sorskih gena (tumour suppressor genes).
Ove promene posledica su tackastih mutacija, amplifikacije
gena ili translokacija hromozoma, cesto kao posledica delo
vanja odredenih virusa ili hemijskih karcinogena.
Aktivacije proto-onkogena u onkogene
Proto-onkogeni su geni koji normahlo kontrolisu deobu ee
lije, apoptozu ili diferencijaciju, ali mogu biti pretvoreni u
onkogene delovanjem virusa iii karcinogena.
Inaktivacija gena supresije tumora
Normalne eelije imaju gene koji suprimiraju malignu tran
sformaciju - nazvani geni supresije tumora (antionkogeni)
- i danas ima dokaza da se mutacije ovih gena nalaze u osno
vi mnogih kancera. Gubitak funkcije gena supresije tumora
moze biti kritican dogadaj u kancerogenezi.
Identifikovano je oko 30 gena supresije tumora i oko 10
dominantnih onkogena.
POSEBNE KARAKTERISTIKE KANCERSKE CEUJE
6) NEKONTROLISANA PROLIFERACIJA
Rast kancerske eelije nije pod kontrolom koja uobicajeno
postoji za normalne eelije i tkiva. Ovo kancersku eeliju, vise
negobrzina rasta, o~vaja od normalnih eelija. Neke normal
ne celije (kao sto suneuroni) imaju malu i nikakvu sposoh
Ne nasleduje se kancer sam po sebi, vee mutirani gen i predispozi
cija za kancer. Primeri su geni supresije tumora BRCAl i BRCA2:
zene koje naslede mutaciju sarno jednog gena, imaju znacajno veei
)94 rizik da obole od karcinoma dQjke.
nost proliferacije, ali se druge, na primer celije kostne srzi
iii epitela creva, stalno i brzo dele. Neke se kancerske ee
Jije sporo multipliciraju (npr. celije plazmocitoma), a neke
brzo (npr. eelije Burkittovog limfoma). Prema tome, govore
(;i uopsteno, nije tacno da se kancerske 6elije brze dele oct
normalnih eelija. Znacajnije je da njihovu proliferaciju ne
kontrolisu postojeCi regulatorni proccsi.
Koje su to promene koje su uzrok nekontroHsanom fa
stu? Inaktivacije gena supresije tumora ili transfonnacija
proto-onkogena u onkogene doprinosi autonomnom rastu
eelije i rezultira u nekontrolisanoj proliferaciji, uzrokuju6i
poremeear u:
i
faktorlma rasta i njihovim receptorima** (slika 50.1);
signamimputevima faktora rasta" - transdjuseri signala
u citosolu ijedru (slika 50.1);
\'
transdjuserima ceUjskog cildusa'" - npr. ciklini, ciklin
,zavisne kinaze (cdk) iIi cdk inhibitori (slika 50.1);
mehanizmima apoptoze"';
ekspresiji telomereze;
okolnim krvnim sudovima, sa razvojem novih krvnih su
dova u tumoru.
Svi geni koji kodiraju navedene procese u celiji mogu se
smatrati onkogenima iIi genima supresije tumora (videti sli
ku 50.1), mada ne doprinose svi jednako malignoj transfor
maciji. Vazno je zapamtiti da je transformacija vise kompo
nenti neophodna da bi se razvio kancer.
Apoptoza i nastanak kancerske celije
Apoptoza je programirana smrt celije (Poglavlje 5) i za raz
voj kancera neophodne su genske lezije u anti-apoptotskom
sistemu. U stvari, nastanak rezistencije na apoptozu je klju
can u kanceru. Snizena apoptoza moze biti rezultat inaktiva
cije pro-apoptotskih iliaktivacije anti-apoptotskih faktora.
Ekspreslje telomeraze
Telomeraze su posebne strukture koje pokrivaju krajeve
hromozoma - kao male metalne cevCice na krajevima pertli
- cuvajuci ih od razgradnje, izmena i spajanja sa drugim hro
mozomima. Jednostavnije, DNK polimeraza ne moze tako
lako da duplira nekoliko poslednjih nukleotida na krajevima
DNK i telomere sprecavaju gubitak gena koji su na samom
kraju lanca. Sa svakom deobom celije, osteti se dec telome
ra, pa ona postaje nefunkcionalna. U tom trenutku, replikaci
.ia DNK prestaje i celija postaje besmrtna.
Polne celije, maticne celije, proliferisucecelije gastrointe
stinalnog trakta, kostne srzi itd. eksprimiraju telomerazu - en
Vi~e detalja u Poglavljima 3 is.
Vie detalja u Poglavlju 5.
 Proto : Produkt i Kancer : Antlkano&nlkl . ~
onkogen Iproto-onkogena .1 I Isk !

"
"''''!!'S!Da'!!!!!!'''':'!W!!""""".!,!,''''''I ,WI' !"NY!'M"!!" " ""i.j""0!. '::!J, !!',?'!!'!'

Geni za I Faktori rasta I Prostate, dajke, IstrazivanJa

faktore rasta: npr, IGF : kolorektalne I u loku
npr. za IGF 1__________ L! ___________L
_________ ~
reg!]a ltd. 1 ________
OF'pp _

Genl zs : Her2', : Dolkei Inhlbl(1'l

EGFreceptore (receplorska trastuZumllj.)

t-J~~1.~.':~~".:"~~.Z.~.:.)~r-Ei~~~--+"hl%~~.~~?nlb
1 I' I

Receptori za
faktor rasta --,-....;....;.....,
.- .
:(c~sls) ":lir02=In klnaza): eukemlja Ikao Gleavec)
1::-- -c:r;; - - T-'~~~fciiiini - r----:;'0-;;/;---- -rRa~i;,hlblfort~-
f :. : . svlh.tumora~I,ln;i~pltIV(lnjima
Crlosolni
transdjuseri
----_.-----,----:------,-.,-.._--.,-----:-r:--------
abl Abll .
I HrOnlcna'llnhiblra'lmatinib
L !Irozin kiJlaza: I, mljelol(lra A(po~at i
_. ________'.J (citOPlazmatska)
I __ lleukemija
"""...,.,_ ___ L_.,.-c",..", .... I keo
____..,.,.L Gleevac)
______ ..,,..~

\
I
,c-src : Cltoplazmatska : DOjke,pankreasa,: .
I -_._..............1 Ilrozin 1 kostl 1
I GanI za I klnaza L._.__ _._._~l.
I
Transdjuseri
JAK. LCk : : Leukemlje : Islrazivanjau
jedra
-------".--1----------+------------1 toku

~ t~:~~;~~r(~:~~~::~)'f:i~;.:~;~~~~;i QPPP

I- ~ Mutacfja jedarnlh proto-onkogena

I ' odlofenog opgovora,,, mo~e
I
Ttansdjuseri Izmenlll ekspreslJu regulators
eellJskog clklusa, npr, vle od
{;elijskog ciklusa
I
50% Ijudsklh tumora Ima mutaclje
1I __ gena supreslja tumora koji ko(lira
p53 protein

Slika 50.1 Put' prenosa signala koji zapoclnje faktorima rasta I vodi stvaranju regulatora 6eJijskog ciklusa, kao I
njegova veza sa razvojem kancera. U tabeli je dato nekoliko primera proto-onkogana i njihovih produkata, sa primarima
kancera koji su u vezi sa njihovom konverzijom U onkogene. Prlkazani su i lakovi (naki su dostupni, a nekl jos u fez! razvoja).
Mnog! receptori za faktore rasta su recaptorske t!rozin klnaze, citosolni transdjuseri, ukljucuJu61 I adapterske proteine, kojl se
vezuju za fosforilisane ostatke tirozina u recaptoru. Ras proteini se vezuju za gvaninski nukleotid (gvanin nucleotide-binding
proteins - gvanln nukleotid vezuju6i proteini) i lmaju GTPazno dejstvo; smanjena GTPazna aktivnost znael da je Ras I dalje
akUvan. (EGF, epidermalni faktor rasta (epidermal growth factor); IGF,faktor rasts nallk na insulin (insulin-like growth factor);
PDGF, trombocitni faktor .rasta (platetet-clerived growth factor); OPPP - obrati paznju na prazan prostor.) 'Her2 se takode zove
her2/neu.

. f"'l
zim koji odrzava i stabilizuje telomere. Dobro diferentovanelej DEDIFERENCIJACIJA I GUBITAK FUNKCIJE
somatske celije ne eksprimiraju telomerazu, ali u kasnUim Razmnozavanje nonnalnih 6elija podrazumeva deobu matic
stadijumima oko 95% tumora eksprimira, pa se pretpostavlja nih celija odredenog tkiva u mlade celi.le koje diferencira
da ovaj enzim doprinosi "besmrtnosti" kancerskih celija. ju do zrelih celija tog tkiva sa programiranoll1 ulogom. Na
primer, fibroblasti postaju sposobni da izluce i organizuju
Rast krvnih sudova tumora ekstraeelulami matriks, mi~icne celije se osposobe za kon
Faktori opisani do sada neophodni su za nekontrolisan rast trakcije itd. ledna od osnovnih karakteristika kancerske ce
pojedinacnih tumorskih celija. Potrebno je da razmotrimo i lije je da one dediferentuju u razlicitom stepenu u raznim
faktore koji doprinose rastu ukupne tumorske mase. Stvami tumorima. Uopsteno, slaho diferentovani tumori brze rastu i
rast solidnih tumoraz8visi od prokrvljenosti okoline. Tumo imaju losiju prognozu od dobro diferentovanih kaneera.
ri precnika 1-2 mm mogu se hraniti difuzijom hranljivih sa
stojaka iz okoline, ali svaki dalji rast zahteva razvoj novih
krvnih sudova - angiogenezu (videti str. 221). A11giOgeneza C)
zapocinje kao odgovor 11a faktore rasta koje proizvodi tumor \ ,) .' NVAZIVNOST
tokom rasta (videti Grittoen and Molena, 2000; Carmeleit '-* Normalne celije ne mogu se naci van svog "predodredenog"
and Jain, 2000). mesta; na primer, celije jetre ne nalaze se u zidu mokracne 695
 besike, Hi celije pankreasa se ne rnogu naCi u testisima. U nih celija. Ako se isti princip primenii za brzorastuce tumo
toku diferencijacije i tokom stvarahja tkiva i organa, normal re kod Ijudt, neophodno je ponavljati hemioterapije aka se
ne celije razvijaju neku vrstu prostomog odnosa po~tujuci zeli skoro potp\lno unitenje eelija, jer se nc moze racunati.
se izmedu sehe. Ovi odnosi se odrZavaju razlicitim tkivno kao kod infekcije mikroorganizmima, da ee imunoloski me
specificnim faktorima prezivljavanja -anti-apoptotskim fak hanizmi uni~titi ostatak kancerskih celija.
torima (videti Poglavlje 5), Ako neka celija slucajno izgubi Jedna od osnovnih prepreka za upotrebu hemioterapijc
sposobnost prezivljavanja, Qna ulazi u proees apoptoze. jeate cinjenica da se tumori obiono dijagnostikuju u uzna
Prema tome, mada normalne celije mukoze rektuma stal predovalom stadijumu. Pretpostavimo da tumor nastaje od
no proliferisu, sve dok se one "trose" ostace u obliku epitela jednc jedine cetije i da taste eksponencijamo kao sto je
creva. U poredenju sa njima, kaneerske oeJije mukoze rektu verovatno slucaj u pocetnim stadijumima boiesti. Vreme
rna ulaze u tkivo ostalih slojeva zida rektuma, a mogu i da udvostrucavanja razliCito je zarazne tumore, na primer oko
prodru u tkiva drugih organa u karlici. ~aneerske oelije nisu ' 24 casa za Burkittov limfom, 2 nedelje za neke leukem~je i
mutacijama samo izgubile kontrolu kojp imaju nonnalne ce oko 3 meseca za karcinom dojke. ako 30 deoba je neophod
lije, vee su se adaptirale tako da luce enz~me (npr. metalopro no da se postigne masa eeJija precnika 2 em i sadrZajem od
teinaze; videti Poglavlje 5) koji rastvafuju ekstraeelulami 109 6elija. Tumor ove velicine je unutar limita dijagnostickih
matriks, sto im omogucava da prolaze kroz tkiva. procedura, mada moze biti i neprime6en u mnogim organi
,"
ma, kao ~to je jetra, na primer. Dodatnih 10 udvostrucavanj a
proizveli bi 1012 oelija - tumorsku masu koja bi verovatno bi
METASTAZE
la letalna,jerbi imaia oko 20 em u precniku. Neoplazmaje,
Metastaze su sekundami tumod formirani od oellja koje au stoga, neprimeeena tokom tri cetvrtine iIi dliZe od ukupnog
se oslobodile ,od inicijalnog iIi primamog tumora i koje au
dospele na neko drugo mesto putem krvnih iIi limfnih su
dova, iIi odyajanjem u supljine tela. Metastaze au osnovni
uzrok mortaliteta i morbiditeta u veeini kancera i predstavlja
ju najveei problem u terapiji.
Kako je vee receno, Jasno je da preme~taj i pogresna mi
gracija normalne cetije vodi njeno] programiranoj smrti kao
rezuItat uskracenja anti-apoptotskih faktora, Kaneerske ce
tije koje imaju ,sposobnost da metastaziraju, prosie su kroz
seriju genskih promena koje su promenile niihov odgovor
na regulacione mehanizme namenjene normahlim celijama,
~to im sve omogucava da se razvijaju i "esktrateritorijalno".
Rast novih krvnih sudova koji pospesuju same kancerske
celije (videti prethodni tekst), olaksavaju nastanak i Fast m,e
tastaza.
Sekundami tumori cesee nastaju u odredenim tkivima u
odnosu na neka druga !kiva. Na primer, metastaze kareino
rna dojke cesto se nalaze u plucima, kostima i mozgu. Sta se
nalazi u osnovi ovoga nije jasno. Celije kareinoma dojke eks
primiraju na svojoj povrsini receptore za hemokine, kao sto
je CXR4. Hemokini koji prepoznaju ove receptore nalaze se
u veCim koneentraci:iama u odredenim tkivima (pluca, kosti,
mozak) i kaneerske eelije lz cirkulacije bivaju privucene od
strane tih tkiva, a ne drugih tkiva (npr. bubrezi) u kojima
nema hemokina.

O~SIIPRI~I~lpE~()VANJ,A~IT()TOKSI~IH
ANTIKAN~ERSKIH{EKqVA .'. '..,..',
Ve6ina 'ianlikanbe'rskihleKoya ,delUju8nliprbliferativflo
':'ve6lna ostetiiDNKi. tak()ifl!9!~'~popt'(jzlJ; 'O~;istoVI'e:
U eksperimentima sa brzorastu6im transplantabilnim leuke ., menodelujuina normat"EiJ:ji'ltijekpjese b~o,clelejtako, .
mijama milla, ustanovljeno je da odredena terapijska doza .,ostecyjukOStnll ,s~.4~P9r!'llJa)4Alras~lJjlilr#O~'I,l~porl3'
citotoksicnog leka unistava konstantnu frakciju malignih ce . .vaj~ fa!?t. ,uzr9~uju st~rilitet... ~IPeepiJ~!?:trl~~~Wj f.~rato,
lija, Tako, doza koja ubije 99,99% 6elija, ako se kodsti za i. Vecl~uzr()kujemOpnlru.l
..9...6., .".. '>\!.,
!-,,';;, '..n'
c.,'," """,'/')," 'rv
!P9vra~ijje, ," '. '
i, ',' ':< '-'_,:-;. '-',--} -i <.:i,'" ". ". :.- : ' _':, '~':" -".-');'."

96 tumor sa lOll eelija, ostavlja u zivotu 10 miHona (107) malig

 Hemijske supstance, virusi, iradljacija ltd.
1
Stecene mutacije
~ /
~--{+}--Drugl faktori
Nekontrolisana eelijska proliferacija,
dedlferencijacija
~ /
Angiogeneza
~ promotera, ko-karcinogena, hormona itd.
Metastaze
c
svog mzvoja, i tesko je zaustaviti njen rast kada ima veoma
veliki broj eelija.
Medutim, kontinuirano eksponencionalni rast obicno
nije mogue. Veeina solidnih tumora (npr. pluea, zeluea, ute
rusa i dr.), za razliku od leukemija (tumori belih krvnih zma
ea), sporije raste kako postaje sve veei. To je zbog toga sto
tumorske eelije cesto prerastu moguenosti ishrane tumora,
sa pos!edicnom nekrozom pojedinih delova tumorske mase,
a i delom zbog toga sto sve eelije ne rastu stalno. Celije u
solidnom tumoru mogu pripadati trima kategorijama:
Odeljak A sastoji se od celija koje se dele, kontinuirano
su u celijskom ciklusu (str. 69-72).
(:JOdeljak B Cine celije u mirovanju (u Go fazi): celije koje
. se ne dele, ali imaju moguenost da se dele.
Odeljak C se sastoji od eelija koje vise ne11laju mogue
nost deobe, ali doprinose veliCini tumora.
U stvari, samo celije u odeljku A, koje mogu Ciniti i same 5%
nekih solidnih tumora, osetljive su na osnovne citotoksicne
Nasledene rnutacije*
--(+)--~
Smanjenje apoptoze,
izmene telomeraze
Slika 50.2 Pojednostavljena shems
nastanka kancera. Dijagram sumira infor
maclJe 0 patoblologiji kancera dat.e u tek.
stu. Nastanak kancera oblcno je multlfak
torski, ukljucuJuei vise od jedne genetske
promene. Ostali.faktori ukljucuju delovanje
kojl nisu po sebi karcinogenl, ali koji po
veeavaju moguenost da genske mutaclja
proizvedu kancer. 'Ne nasleduje se kancer
vee mutiranl genl I predlspozlclja za kan
cer.
lekove. Celije u odeljku C ne predstavljaju problem, ali po
stojanje eelije u odeljku B cini hemiotempiju neuspesnom,
s obzirom l1a to da nisu osetljive na citotoksicne lekove, a
mogu ponovo uei u odeljak A posle primene hemioterapije.
Veeina danasnjih antikaneerskih lekova, posebuo Ol1ih
koji su "citotoksicni", deluju samo na prvu karakteristiku
!<aneerskib celija spomenutih ranije - na proces eelijske
deobe, tj. oni su antiproliferativni; oni nel11aju speeificnog
inhibitomog delovanja na invazivnost, na gubitak diferen
cijacije iIi nn 1l10gucnost metastaziranja. Za mnoge, njihov
antiproliferativni efekt rezultatje dejstva tokom S faze eelij
skog ciklusa, i osteeenje DNK koje uzrokuje, inicira apopto
zu (videti prethodni tekst, i str. 72-73). Stavise, zbog toga
sto je njihovo glavno dejstvo na deobu eelije, oni inhibiraju
rast svih nOl"l11alnih tkiva Cije se celije brzo dele uzrokujuei
tako, vise ili manje, sledece opste toksicne efekte:
toksicno dejstvo na kostnu srz (mijelosupresija), sa sma
njenim stvaranjem leukocita i smanjenol11 otpomo~cu na
infekcije 6_9_7_ _
 otezano zarastanje rana;
ALKILIRAJUCI AGENSI I SLICNA JEDINJENJA
gubitak kose (alopecija);
osteeenje epitela creva;
Alkilira,j.u6L..agensU..n.iima._smruliJ.l;:k.m::i.. aadrze..hemUs,ke
zaustavljanje rasta kod dece;
.~E~.~g1~.illQgl!..SlY!ln!tiJgY.!\I~11.tfle.Y~~~,.~a odredenim nu
sterilnost;
okL(:LQ.tiQ!2i11l,}:!1?lijJJflJll!:l,1!.e.~Wj. Osnovlli korak 11 deloyanjli
teratogenost.
Oni takode mogu, pod odredenim uslovima, biti kanceroge
ni Hi. sami uzrokovati kancer). Dodatno, ako postoji brza de
strukcija eelija sa poveeanim kolabolizmom purina, uratne
soli mogu se istaloziti u tubulima bubrega i ostetiti njihovu
funciju. Na kraju, skoro svi citotoksicni lekovi uzrokuju
tes~u mucninu }povraeanje, koje mogu pacijente odvratiti
od dflljegl~6enja (videti str. 373). Neki lekovi imaju specifi~
ne ob~ike toksicnosti. 0 njima ee biti reCi kasnije.
IE KOYI KOJISEKORISTE
UHEMIC>'fERAPIJI' KANCERA
Osnovni antikancerski lekovi mogu se podeliti u nekoliko
opstih kategorija .
-) ~. mehanizam delovanja ovih lekova
bice detaljno objasnjen i skiciran je na slici 50.3. U njih
spadaju:
r:'::),]kWrajllci ag,ensi i slicne supstance, koji deluju stva
;anjem}(ov!!l~ntnih veza sa DNK i tako sprecavaju nje
nu replikaciju;
.:-:::;'!!Ilti.!llWlbo.Litit koji blokiraju ili ometajujedan iii vise
metabolickih puteva ukljucenih u sintezu DNK;
=:~ tj. supstance poreklom iz mi
lq~organizama koje sprecavaju deobu eelije sisara;
\:- /~ti . biIjaka
, (vinka alkaloidi, taksani, kampoteci
ni): veeina deluje na funkciju mikrotubula i stvaranje
deobnog vretena.
-0 ~i - od kojih su najvaZniji~~~r?idi, posebno ~Ii
kokortikoidi, estrogeni i androgeni - i lekovi koji supri
mlrajusekreciju hormonaiiCimtagonizuju delovanje
~~~.,
honnona.
E) Ostali agensi koji ne spadaju u navedene kategorije.
Ovoj grupi pripadaju i lekovi dizajnirani da napadaju
ciljna mesta specificna za tumorske eelije.
iz.a detaljan opis farmakologije antikancerskih lekova videti
rad Chabner and Longo (l996jJ
(j<linicka upotreba antikancerskih lekova pripada speci
jalistima onkolozima i ovde nije detaljnije opisana. U slede
Cim poglavljiroa opisaeemo mehanizme delovanja i ukazati
na osnovna nezeljena dej stva naj cesce koriseenih antikancer
'-1
skih lekova. \
-'
Tennin "citotoksicni lek" odnosi se na bilo koji lek koji ostecuje
iii ubija celije. U praksi, koristi se uglavnom za lekove koji inhibira
698 ju deobu celije i korisni su u hemioterapiji kancera.
ovih lekova je stvaranje karbonijum jOlla - aloma ugljenika
sa sarno sest elektrona u spoljnom .omolacu. Ovakyi joni se
veoma reaktiyni i trenul110 reaguju sa drugim elektronima
kao sto su amino-. hidroksilne- iii sulfihidrilne grupe. Veci
na citotoksicnih alkilirajuCih agensa su bifunkcionalni, ~i. sa
dye alkilirajuce grupe (slika 50.4).
Azot na poziciji 7 (N7) gYanina, kao veoma nukleofilan,
verovatno je osnovni ciljni molekul za alkilaciju DNK (slika
50.5), mada i Nl i N3 adenina i N3 citozina takode mogu
biti cilj alkilacije. Kao bifunkcionalni agensi, u stanju su da
reaguju sa dye grupe, uzrokujuei veze Ul1utar lanca iii izme
du lanaca DNK (slika 50.4). Ovo moze remetiti ne sarno
transkripciju vee i replikaciju, ~to je veroyatno kriticno za
antikancersko dejstyo alkilirajuCih agensa. OstaJi efekti al
kilacije N7 gvanina jesu isecanje gvanina i prekidanje lanca
iii uparivanje alkiliranog gvanina sa timinom umesto citozi
nom i zamenom para GC parom AT.
Antikancerskilekovi: alkllirajuci agensl ,.~
:<~-).,.
i srodne supstance
oAlkilirajiJ6iag~nsiiinaju.alkil.grupe koje mogu formirati
kovalentne veze sasastojClmacelije; reaktivni inter
medijer je karbonijumjon.Vecina.ovihsupstanci Imadve
alkilirajucegrupei oni moguOnakrsno spojiti dva nukleo
filna mesta, kao ~toje N7gvaninaDNKlanca. Unakrsno
vezivanje(cross-linking) moze dovestidopogre~nerep
likacij~ sa sparivanjemalkllgvanina i timina, dovodeci do
supstitucije AT za GC, lIimozeizazvati isecanjegvanina
iprekid lanca.
Najvazniji efekti ovih agensade~avEl.iu se tokom sinteze
DNK; rezultuju6e ostecenjeDNK iniciraapoptozu.
U njihove nezeljene efekte 'spadaju mijelosupresija, ste
rlliteti rizik odnastanka nelimfocltnih formi leukemije.
Najvazniji alkiliraju6i agensi su:
- ~otni' plL~.fI.'Q.i1npr.ciklofosfamid, koji se .prElVodi u
aktlvni metabolit aldofosfamid, 'a zatim u fosforamidni
plikavac (citotoksicni molekul) i akrolein. (kojidovodi
do oste6enja besikekoje moze ublazitl mesna, odno
sno natrijum2-merkEjptoetansulfonat);.clklofosfamid
na mijelosupresija pogada uglavnom limfoclte
- derivati nitrozoure~l npr. lomustin, kojl mogu delo
o V8ii .nacelij~ 'k$nisu u fazi deobe,' prolaze krVno
mozdanu barijl?ru, i uzrokuju odlozenu, kumulativnu
mijelotoksicncist.
CisplaUn dovodido stvararija intralancanih vezaU mole
kuiu DNK; Ima malumijelotoksicnost;ali dovodi do teske
mucnine i povraeanja iriloze bili nefrotoksiean.'Napravio
je revoluciju u lecenju solidnihtumorateslisal ovariju
ma.
 .SINTEZA~~.... ... 7""'P'RIMIDJNA
PENTOSTATIN 5-FLUOROURACIL
inhibira adenazln inhibira sintezu DTMP ,
deamlnazu / /
' / /" R'BoNu1KLEoT'D' BLEOMJCIN,I
V
6-MERKAPTOPURIN,
" &.TJOGVANIN , / //
/ / A oStecl,Jju DNK i

~-------:/1,
sprecavaju reparaclju
DEOKSIRIBONUKLEOTIDI

~l

Snka 50.3 Sa!et prikaa glavnlh mesta delovanja cltotoksicnlh lekova koji deluJu na ceUje u faai deobe. Za neke grupe
lekova, dato je sarno par primera. (DTMP, 2'-deoksitimidilat.) (PrUagoeJend prema: Calabrezl P, Parks R E 1980. In: Gilman AG,
Goodman L S, Gilman A (eds) The Pharmacological basis of therapeutics, 6th edn. Macmillan, New York)

o( j ,

Glavno dejstvo nastaje u toku replikacije, kada su pojedi
ni delovi DNK neupareni i podlozniji alkilaciji, tj. efekt se
manifestuje tokom.~.f::l:~~e, sa blokonl::g~.t~.2:! (videti sliku
5.4) i posledicnom programiranom celijskom smrcu.
Svi alkilirajuci agensi suprimiraju funkciju kostne srZi i
uzrokuju gastrointestinalne poremecaje. Duzom primenom.
mogu nastati smanjenje gametogeneze (posebno kod muska
raea), sto vodi u sterilitet, i poveean rizik od akutne nelimfo
citne leukemije i drugih maligniteta.
Veliki broj alkilirajucih agensaje u upo!rebi u onkologi
ji. Samo neki najcesce korisceni bice detaljnije spomenuti.
Azotni plikavci
Azotni plikavci su sHeni sumpomom plikaveu, "gasu plikav
eu" koji je koriscen u Prvom svetskom ratu, i njihova opsta
formula je R-N-bis-(2-hloretil); videti sliku 50.5. U organi
zmu, svaki 2-hloretil hoeni lanae ciklizira uz oslobadanje CI-.
Tako stvoren, veoma reaktivan derivat etilenamonijum vezu
.Ie se za DNK (videti slike SOA i 50.5) i druge molekule.
7/U
~1!s!2!.~9l1~je~rovatno najeesce koriSceni alkilira
juei agens. Neaktivajje dok se ne metabolise ujetri delova
njem P450 oksidaza (videti sliku 50.6 i Poglavlje 8). Deluje
snaZno na limfoeite i moze se koristiti i kao imunosupre
siv (videti Poglavlje 16). Obieno se primenjuje onllno ili
Lv. injekcijom, ali se moze dati i intramusku1arno. VaZnija
nezeljena dejstva su mucnina i povracanje, mijelosupre
sija i hemoragicni cistitis. Ovo poslednje (vida se i posle
primene ifosfamida) uzrokovano je metabolitom akrole
inom i moze se spreciti povecanim unosom tecnosti iii pri
menom jedinjenja koja sluze kao donori sulfidrilnih grupa,
kao sto su N-aeetilcistein iii mesna (natrijum-2-merkapto
etan sulfonat). Ova jedi~ienja specifieno vezuju akrolein,
stvarajuci netoksicna jedinjenja. Videti takode Poglavlja 8
i 52.
Estramustin je kombinacija mustina (vided dalji tekst)
sa estrogenom. Deluje i citotoksieno i kao honnon.
Od ostalih azotnih plikavaea u upotrebi su melfalan i
hlorambucil. 6_9_9~_

Lanae od se6era i fosfata -...::....:,...
Bifunkcionalni
alkilirajuci agensi
mogu uzrokovatl
spajanje unutar lanca
I izmedu dva lanca
Slika 50.4 Moguci efektl bifunkclonalnih alklllra
ju{;;ih agensa na DNK: popre(:ne veze dva gvanlna.
(G, gvanin; C, citozin; A, adenin; T, timin)
Derivati nitrozoureje
Predstavnici ove grupe su hloroetii derivati nitrozoureje 10
mustin i karmustin, koji, zbog svoje liposolubilnosti, mo
gu prolaziti krvno~moZdanubarijeru i koriste se u terapiji
tumora mozga i mozdanih ovojni~a, Medutim, vecina deriva
ta nitrozoureje ima izrazito kumulativno mijelosupresivno
delovanje koje nastaje 3 do 6 nedelja posle pocetka lecenja,
Busulfan
Busulfan pokazuje selektivno dejstvo na kostnu srZ, smanju
je stvaranje granulocita i trombocita u manjim dozama, a
eritrocita u vecim dozama, Slabo de1uje na limfoidna tkiva
i gastrointestinalni trakt Upotrebljava se u leeenju hronicne
granulocitne leukemije,
Ostali alkilirajuci agensi
Ovoj grupi lekova pripadaju i tiotepa i treosulfan.
Cisplatin
Cisplatin je hidrosolubilni kompleks koji sadni u centro
atom platine okruZen sa dva atoma hlora i dve amonijum
grupe, Dejstvo mu je slieno delovanju alkiliraju6ih agensa,
Posle ulaska u celiju, Cl- disocira ostavljajuCi reaktivan kom
'00 pleks koji u prisustvu vode vezuje DNK. ~9jl].tr~t~~
/ H ZCH 2CI
R-N --.....:;..-..
\ CH CH CI
2 z
(1 )
/N,
R
I 1
CICHzCHz CH 2CH 2 0
/ '. It
/ !"I~NH
GiJbltak :U90g CI- u
sledaeo/ sari]1 reakclja
~ ,.-U,
~ "N
A NH2
omoguCava stvaranJe ~ '" '
unakrsne veze DNK lanae
Slika 50.5 Primer alkllaclje i stvaranja unakrsnih
veza Izme(Ju lanaca DNK pomo{;;u azotnlh pllkavaca.
Bis(hloroetil)amin (1) podieze intramolekulskoj eikllzaclji
formlrajuei nestabilan etilen imonijum kaijon (2) I osloba
dajuei CI', a tercijemi amin se transforml~e u kvatemamo
amonljumsko jedinjenje, Napeta struktura prstena etilen
imonlJumskog Intermedijera otvara se i formlra reaktivnl
karbonijum jon (osaneen pravougaonlk) (3), koji odmah
reaguje sa N7 gveninom (u oseneenom kruiieu) I stvars
7-alkilgvanin (veza prikazana 8vetlijom bojom), prl eemu
Se N7 pretvara u kvaternami amonijumazot. Ova reskei
ja moze se ponovlti sa drugim -CH 2CH 2CI ostatkom uz
nastajanje unakrsne veze,
cane veze, verovatno izmtl<lltNJJ.Q~ molekula gvanina, ~to
I-'VA>""'i'>~~l!'~'5.::li>--,:<."!!Ih"{~'J->jjf$;'4<,'",vrW"F"'''''~>F'''i.'~\:'f,)t,;;,~,,- ' ,- (":Vh"~',I"";'".N'''_'WW'-'''''''{i.i'I#i){'''''_Y./;\~'''N%ltli_'''
Ima za poslediq}l &1~a.ciil.h~~Q~j.~.
k"'>{""""?;t"i':f4iVfl"G,fi"'''';.'\'i'Piiv,~I;;4;t1:;:;d'"'i1':>0'j";.;'(I',,,)11P" .,- "
Cisplatin se primenjuje sporom intravenskom injekci
jom Hi infuzijom. Moze ozbiljno da osteti funkciju bubrega
ako se ne obezbedi odgovarajuca hidratacija i diureza. Malo
je mijelotoksican, ali uzrokuje tesku mucninu i povracanje.
Antagonisti 5-HT3 receptora (npr, ondansetron; videti Po
glavlja 12 i 24) veoma su efikasni u prevenciji mu(Snine i
povracanja uzrokovanih cisplatinom. Zujanje u uima i gu
bitak sluha (Sesto se uocavaju, kao i perifema neuropatija,
hiperurikemija i anafilakticke reakcije.
Cisplatinje napravio revoluciju u lecenju solidnih tumo
,-'",-,,---~",........-".
ra testisa i ovarijuma,
-Rarboplliiinje derivat cisplatina, manje je nefrotoksi
can, neurotoksican i ototoksican, i prate ga manja ucestalost
mu(Snine i povracanja, alije vi~e mijelotoksican,
 Ciklofosfamid
(neaktivan)

ciklofosfalmid :.:;--_-....>0.. Aldofosfamid

(~
4-ketociklofosfamid Karboksifosfamid Akrolein + Fosforamidni pllkavac
(neaktivan) (neaktiva~)
_ (Citotoks~Can) (citotoksican)

CH 2 NH2 /CH 2CH 2CI

Mesna II . I .
CH O=P-N
I
CHO . OH
I " CH 2CH 2CI

Sllka 50.6 Metabollzam clklofosfamlda. Clklofosfamld J6 neaktivan sve dok se ne metabollsa uJatri pod uticajem oksidaza
mesovite funkcije iz grupe citohorma P450 do 4-hidroksiciklofosfamida. koji u povratnoj reakciji formira aldofosfamld. A1dofosfa
mid se prenosi u druga tkiva gde se pretvara u fosforamldnl plikavac. pravi citotoksicni molakul i ekrolein. koJi ja odgovoran za
nezeljena deJstva. Deo moiekula clklofosfamida koJi stvara aktivne metabolite uokviren je osencenlm pravougaonikom. Mesna
(natrijum 2-merkaptoetan sulfonat) stupa u interakciju sa akroleinom, stvaraj u61 netokslcno jedinJenJe.

Dakarbazin reduktazu od FHz' i na taj nacin inhibira enzim (slika 50.8)

Dakarbazin, lek prekursor, aktivira se u jetri, pri cemu nasta
je jedinjenje sa alkilirajucim svojstvima. Nezeljena dejstva
ukljucuju mijelotoksicnost i izrazitu mucninu i povracanje.
ANTlMETABOLITI
Antifolati
Osnovni lek iz grupe antagonista folata je metotr.wat je
dan je od najcesce koriscenih antimetabolita u hemioterapiji
kancera.
Folati su neophodni za sintezu purinskih nukleotida i ti
midina, koji su osnova za sintezu DNK i deobu celije. (Ova
tema objaSnjena je u Poglavljima 21,44 i 48), OSllovno dej
stvo antifolata je remecenje sillteze timidin8.
Struktumo, folati se sastoje iz tri elementa: pteridinskog
prstena,p-aminobenzijeve kiseline (PABA) i glutaminske ki
seline (slika 50.7). Folate aktivno preuzimaju celije koje se
transformisu u poliglutamate. Da bi delovali kao koenzimi,
folati moraju da se redukuju u tetrahidrofolate (FH4). Ovu
reakciju katabolise dihidrofolat reduktaza i to u dye faze,
najpre u dihidrofolat (FH z) pa u FH4 (stika. 50.8). FH4 deluje
kao kofaktor u prenosu jednog ugljenika, to je neophodno
kako za metilaciju uracila u 2-deoksiuridin (DUMP) da se
formira timidilat (DTMP) i sintetise DNK, tako i za de novo
sintezu purina.
U toku stvaranja DTMP iz DUMP, FH4 se ponovo kon
ve:tuje u FH2, Metotreksat ima veci afinitet za dihidrofolat
i smanjuje intracelularni nivo FH 4 Vezival\ie metotreksata
za dihidrofolat reduktazu ukljucuje angaZovanje .los jedne
vodonicne veze. Najosetljivija reakcija na nedostatak FH4
jeste formiranje DTMP-a.
Metotreksat se obiiSno primenjuje oraino, ali se moze da
ti intramuskularno, intravenski Hi intratekaillo.
Lek ima malu liposolubinost i slabo prolazi krvno-mo
Manu barijeru. U 6elije ulazi pomocu aktivnog transporta
namenjenog za folate, ~~{ll1wi~~,,~ ~_~~~~~:;~'"
.};,a!~.,kojiJllQguJlstatLu,celijam.a,.tokom""iGe.nedeJ,jab( i mese
ci u pojedinim tkivima).
Rezistencija na metotreksat moze da nastane u tumor
skim celijama, a njeni mehanizmi su razliciti (videti dalji
tekst, StT. 706-707).
Nezeljena dejstva su depresija funkcije kostne srzi i 08
tecenje epitela gastrointestinalnog trakta. Moze da se pojavi
pneumonitis. Isto tako, pri upotrebi velikih doza, javlja se
nefrotoksiCnost, uzrokovana talozenjem leka iii metabolita
u tubulima bubrega. Velike doze (i do ] 0 puta vece od stan
dardnih), koje se koriste kod rezistencije na metotreksat,
moraju se primenjivati zajedno sa "spasavanjem" uz pomoc
folinske kiseline (oblik FH4).
Analozl pirimldina
Eh'Otlll!:.iWl - analog uracila interferira sa sintezom
DTMP (slika 50.8). Konvertuje se u ,,1m" nukleotid: fluo
rodeoksiuridin monofosfat (FDVMP), koji stupa u interakci
ju sa timidilat sintetazom, ali se ne moze pretvoriti u DTMP. 701
 ,-- Pteridinskl prsten '-, ~- -p-Amlnobenzojeva - -",- -_.- - Glutamilskl ostaci----~
:
,
r
I
klselina (PABA) 1I
:I
Slika 50.'7 Struktura fol
ne ki'seline i metotreksata.
Obe supstance prikazane
su U' formi poliglutamata.
Kod tetrahldrofolata, grupa
sa jednlrn ugljenikom (R,
tamnije osenceno) prenosl
se na N511i N10 iii oba (prika
zane isprekldanim linijama).
(Videtl slike 21.2 I 21.3.)
Strukture koje su kod meto
treksata razlieite u odnosu
na endogenu folnu kiseHnu
su svetllje osencene.

Kao rezultat dolazi do inhibicije sinteze DNK, ali ne i sinte
ze RNK iIi proteina.
Fluorouracil se obieno primenjuje parenteralno. Najee~
ce nezeljeno dejstvo je o~tecenje epitela gastrointestinalnog
trakta i mijelotoksienost. Mote se javiti i o~tecenje cerebe
luma.
Citarabin (citozin arabinozid) je analog prirodnog nu
kleotida 2-deoksicitidina. Citarabin ulazi u celiju, fosforilise
se na sliean naein kao i prirodni nukleotidi i nastaje citozin
arabinozid trifosfat; ovaj inhibira polimerazu DNK (videti
sliku 50.9). Osnovno neteljeno dejstvo je na kostnu srz i ga
strointestinalni trakt. Uzrokuje i mueninu i povracanje.
Gemcitabin, novi analog citarabina, ima manje neze
ljenih dejstava - sindrom sliean gripu iblagu mijelotoksie
nost.

\ Analozi purina
Osnovni lekovi iz grupe purinskih analoga su fludatabin,'
.p.eJltQ~J.!!ti!1,,,14~d!1"1!!J.!!l.~rI~!lptQP!ldRjJJQg".!!nin.

FH4 (glu)n

)
FH 4 (glu)n + grupa
Antlkancerskllekovi:antlrTletabolitl
sa jednlrn ugljenlkom

Bloklraju ill ostecuju procese slnteze DNK

DTMP DUMP
Slika 50.8 Uproscen dijagram dejstva metotreksa
ta i fluorouraclla na slntezu tlmidllata. Tetrahldrofolat
poliglutamat FH4 (glu)n funkcionise kao prenosllac grupe
sa jednim ugljenikom, obezbedujuci meUl grupu koja je
neophodna za pretvaranje 2'-deoksluridilata (DUMP) u
2'-deoksitimidilat (DTMP) u prisustvu timidilat sintetaze.
Ovaj prenos grupe sa jednim ugljenikom rezultira u ok
sidaciji FH4 (glu)n u FH z (glu)n' Fluorouracil se prevodi u
FDUMP, koji inhlblra timidilat sintetazu. (DHFR, dihldro
folat reduktaza.)
'.
'~Metotreksat Inhibita dlhldrofolat reduk
tazu ,l3preeavajucistvaranJe tetrahldrofolata;a osnovna
, " .. poslecllca.jeste smanjena.sinteza.tlmidlna. Metotreksat ..
ulazi u ceHje aktlvnim tramiportomzi:l folate i,slieno fola
.. Jlma,prelazl upolfglutamat. NQrmalne. c~"je mqgu cla se
"spasLt od veliklti doza rnetotreksata primenorri fcillriske
klse\ine.NezeIJenadeJstva su mijelosupresija I moguca
nefrotoksicnost.
" . . ". ", . .:
fJrjrnidiPskl.aIlaIQz;i. Fluorouracil 's~~onv~rt~je u nletnl"
.. nukleotid ilrihlbh'a siritezu timidina.Cltan:lbin u svorti trio
fosfatnomol:>liku inhibirapolimera:z:uDNK, bnidelujumi~
Jelosupresivrio..
~9l.lY,~t!JjE!,"u. "Iaznl"
i'luklecitid, Fludarabln pcisle tosforil . jelnhiblrapolimera
z:uDNK;n,ilel()~upr~~ivan j~~.pentcis~tin inhibira~deno.;
zindeamiriazu -:kritlcnuza metabcillzi:lrri plu'iria.'

702

Dolazeci
deokslrlbonukleotid
trrfosfat
--,
I
I
Matrica
,,
__ I
Bilka 50.9 Mehani%am deJstva cltarablna (cltozln
arablnozld). Za detalje 0 dejstvu ONK polimeraze videt!
sliku 44.7. Cltarabin je analog citozina.
.Eludaa:ahin se lllemb.olik.J..tJti~3 jnDj!Unul!1~m
,,:n~~<;UklQxaWu,\;ilm'!l12irul:,-Mti.!il5L~!!l?I,~.~iY~J!j~l
l!eotQlitatiAJma,,,dtugaciji,,meha~md..ru:luy~a.,.luhh
pirfi..llgYIl()!)j,t\. ,gy~miIl~~h,~~!!A.J~,Q.iLk~.t!;JU~,~wg!il.!!ktix{l,~UH
~~!!!!2:!~iE.g,~l!:'!:;,. Ovo dejstvo mo~e da utice na kriticne
puteve u metabolizmu purina i takode da ima znacajan efekt
,na proliferaciju eelija.
CITOTOKSICNI AN1'IBIOTICI
Antitumorski antibiotici deluju uglavnom direktno na
DNK.
Antraciklini
......~,-.t,""""'_"'.....,'\l!<I",)'>< ,
Osnovni lek iz grope antraciklinskih antibiotika je doksoru
bicin. Ostali lekovi iz ove grupe su idarubicin, epirubicin,
aldarubicin i mitoksantron (mitozantron).
1\ Do~rubicin deluje citotoksieno na nekoliko nacina.
V~zuje se za DNK i inhibira sintezu i DNK i RNK, ali je
osnovni mebanizam citotoksienog delovanja uticaj na topoi.
zomerazu II (DNK giraza; videti Poglavlje 44, str. 627), en
zlm cija je aktivnost posebno povi~ena kod proliferi~ucih ee
lija. Zna<laj ovog enzima sastoji se u tome da tokom replika
cije heliksa DNK odvoji molekul cerku DNK od mati<lnog
lanea. Topoizoroeraza II iseea oba lanca DNK i kasllije ih
popravlja. Doksornbicin se interkaJira 1I DNK lanac i nje
gOY efekt II osnovi, stabilizacija kompleksa DNK -. to
poizomeraza II, sto ima za posledicu zaustavljanje citavog
procesa repUkacije.
D,~je se intravenskom infuzijolll. Ekstruvazacija na me
stu injekcije moze UZl'Okovati nekrozu tkiva.
Uz vee opisana opsta nezeljena dt;/stva (str. 697~698),
doksorubicin moze uzrokovati kumulativna, dozno-zavisna
ostecenjasrca, sto se manifestuje aritmijama i insuficijenci
jom. Ovo ostecenje moze bid posJedica stvorenih slobodnih
jonskih radikaLa. Alopecija je cesta pojava.
Epirubicin i mitoksftntron su strUkt1ll110 slieni doksoru
bicinu. Mitoksantron pokazuje dozno-zavisnu kardiotoksic
nost i deluje mijelosupresivno. Epirubicin je manje kardio
toksican od doksorubicina.
Daktinomicln
Daktinomicin se umece izmedu susednih parova gvanozina
i citozina, lla nivou male krivine DNK, ometajuci kretanje
RNK polhneraze niz gen i sprecavajuci tako trallskripciju.
Postoje i dokazi da deluje 11a topoizomerazu II slieno a11traci
klinima. Moze izazvati Bve toksicne efekte koje su karakteri
stiene za citotoksicne lekove (str. 697-698).
Bleomicini
Bleomicini su grupa glikopeptidnih antibiotika koji heli
raju metale i razgraduju DNK, uzrokujuei fragmelltaciju
lanaca do nivoa slobodnih baza. Njihovo dejstvo na DNK
je verovatno posledica helacije fero jona i interakcije sa ki
seonikom, kada se stvaraju superoksidni Viii hidroksilni ra
dikali. Bleomicin najviSe deluje u G2 fazi celijskog ciklusa
i mitoze, ali je aktivan i prema celijama koje nisu u deobi
(npr. teJije u Go fazi; slika 5.4). Za razliku od mnogih drugih
antikancerskih lekova, bleomicin nije mijelosupresivan. Nje
gova osnovna toksicnost je fibroza pluea, koja se vida kod
10% lecenih bolesnika i moze biti fatalna kod 1% slucajeva.
Mogu se javiti alergijske reakcije. Oko polovina bolesnika
ima mukokutane reakcije (oesto su zahvaceni dlanovi), a ce
sta je i hiperpireksija.
Mitomicin
Mitomicin, posle enzimske aktivacije u 6elijama, deluje kao
bifunkcionalni alkilirajuci agens, alkilirajuci prvenstveno
poziciju 06 gvanina. Pravi medulancane veze DNK, a moze
i da prekine lance DNK stvarajuci slobodne radikale. Uzro
kuje izrazenu mijelosupresiju, moze da 08teti bubrefuu funk
ciju i izazove fibrozu pluea.
(prokarbazin
Prokarbazin inbibira sintezu DNK i RNK i ometa mitozu u
interfazi. Dejstvo muje posledica stvorenih aktivnih metabo
lita. Daje se per os i najvisese koristi u lecenju Hodgkinove
bolesti. 703

1EC:J;N.mINFEKCIJAJ MAliGNIH:BOlESTlii . . .i.
Antlkancerskl.lekovl: cltotokslcnl antlblotlci
. ~f?t(Nr
l Q.linhibira sintezu DNK I RNK. Dejstvona
. DNK uglavn~mje poslediea InhibielJe topoizorneraze II.
Nezeljeha dejstva su muenlna i povraeanje, mijelosupre
siJa ialopeeiJa; kardiotoksican Je u vellkim dozama.
~omjoi(.l"kida lance DNK. Deluje i na ceiije koje nlsu u
deobL Nezeljena deJstva su groznlca; alerglje, mukokuta
ne reakbijei fibroza pluca. Ne uzrokuje mijelosupreslJu.
~ ~OaktitlQ/:tl[Qjtl.~e umeee uDNK lanae, ometa polimerazu
RNK.i Inhibise transkripclju. Takode, inhibJra topolzome
razu)1. Nezeljeria dejstva su mucni(la, povracanje i mlje
I()supresija;
. ~. Mitomiein .se aktivira u aktivni metabolit koji deluje alki
~ ~, ,-;, ,"
liraJuce. . .'
Stupa u interakeije sa drugim lekovima; izaziva disulfi
ramsku reakciju sa alkoholom (videti Poglav\je 51 ), pojaca
va delovanje lekova koji deprimiraju eNS i, zbog toga sto je
slab inhibitor monoamino oksidaze, moze uzrokovati hiper
tenziju kad se primeni zajedno sa simpatikomimetskim agen
sima. Uzrokuje uobicajena nezeljena dejstva (str. 697-698),
pa moze biti leukemogen, kancerogen i teratogen. Alergij
ske reakeije na kozi mogu dovesti do prekida terapije.
Hidroksikarbamid
Hidroksikarbamid (hidroksiureja) je analog ureje koji inhi
bira ribonukleid reduktazu i tako ometa konverziju ribonu
kleotida u deoksiribonukleotide. Ima uobicajena nezeljena
dejstva citotoksicnih lekova (str. 697-698), a znacajnije inhi
bira funkciju kostne srit.
BIWNIDERIVATI
Vinka alkaloidi .
Najvazniji vinka alkaloidi su vinkristin, vinblasti i vinde
zin11~JljlLY,.~~jY!,~~,~!l}U~MJj~"Unhibiraj:u.Dj5(g2Y~LP1j,7.
meri:(:acijuu. Illikrotubul".sto.sp,teCI.1YJl!y~r~!!1!L~Y~~!:~~
'lret.~!1!!j2!:.!!R~!1ly''!j~~ ~}i1~Jlroetaf.azi.Njihovo delovanje je
moguce iskljuc:ivo u toku mitoze. ani takode inhibisu sve
ostale funkeije 6eJije vezane za mikrotubule, kao sto je fago
citoza leukoeita, hemotaksa i sprovodenje nervnih impulsa.
Vinka alkaloidi su relativno netoksicni. Vinkristin je bla
go mijelotoksican, ali cesto uzrokuje parestezije (izmene u
senzomim nervima) i slabost misi6a. Vinblastin jemanje ne
urotoksican, ali uzrokuje leukopeniju, dok je vindezin sred
nje mijelotoksican i neurotoksican.
704 Noviji vinka alkaloid je vinorelbin.
',;;
Taksani
Taksani paklitaksel i docetaksel~0il:t@tIl,~
~!!.l}5l,!t~,Ja~~J!!Qi~i~!ll);l_{!j,:w~.:t~~.~;:~~t!-!,J?91.iIll~ri?tgYJl110.Pl.
stattiu.Qpa leka korisna su u lecenju kareinoma dojke. Pakli
"t~k;;ne u kombinaciji sa karboplatillom terapija izbora zo
kareinom ovarijuma.
Nezeljena dejstva, koja mogu biti ozbiljna, ukljucqju
mijelosupresiju i kumulativl1u neurotoksicl1ost. Retencija
tecllosti (posebno edemi nogu) vidaju se posle primene do
cetaksela. Na oba leka moZe se javiti preosetljivost, pa je
neophodna premedikaeija kortikosteroidima i antihistamini
eima.
Etopozid
Etopozid j e izolovan iz korena mandragore. Mehanizam qje
govog delovanja nije potpuno jasan, ali moze delovati inhi
birajuci funkciju mitohondrija i transport nukleotida, kao i
enzim topoizomerazu II. slic:no doksorubicinu.
Nezeljena dejstva su muc:nina i povracanje, mijelosupre
sija i gubitak kose.
Kampotecini
Kampotecini irinotekan i topotekan vezuju i jnhibi~u topo
izomerazu I, enzim koji je znacajan u deobi celije. Cesto se
javljaju dijareja i reverzibilna mijelosupresija, ali ovi lekovi,
uopte, iniaju manje nezeljenih dejstava od vecine drugih
antikancerskih lekova.
HORMONI
Tumori nastali iz hormon-senzitivnih tkiva mogu biti hor
rnon-zavisni. Njihov rast moze biti inhibiran hormonima
suprotnog delovanja, antagonistima iii lekovima koji inhi
biraju sintezu odgovaraju6eg hormona. Hormoni iii analozi
hormona koji deluju inhibitomo na pojedina tkiva mogu da
se koriste u lecenju tumora porekla tih tkiva.
Etopozid :lnhibira sinlezu D~Kdejst\forhnatopoi:Z()lTlera
zU!.i,a inhl.blraJJlmkCijumiitohonpriJCI.NajCesc~!)~~eIje
na dejstva ~upovraeanje,mjJeIPs4p~~Ha,.)alqpeClja, ..
. PaklltaKseis~~Qmzuje rnil<iot~b~l~tir:ihlbis~61:rffl\ozuhe~
latlvnojetdkhlcaiiiuir6kyje'reakclju .pfe'DjSetljlvastii.
Irinot~k8r1veZUj~ilnblb!~tci~~IZoM~~iJ;I;~Iri1~Ji~tl~rib
malo toksicnlh'efeKata;' . .'. ..
 Glikokortikoldi
Glikokortikoidi imaju inhibitorno deloval1je na, proliferaciju
limfocita (videti Poglavlje 12) i koriste se u lecenju leukcmi
ja qil11~0!I:~:Oni sc takode koriste kao suportivlla terapija u
stanjima sa povisenim intrakranijalnim pritiskom.
Estrogeni
Estrogeni kao fosfestl'Ol (lek prekursor; kisela fosfataza u
tkivll prostate pretvara ga u stilbestrol), bloldraju efekte an
drogcna u androgen-zavisnim tumorima prostate, mada se
malo koriste, ovi tumori se najefikasnije Ieee analozima oslo
badajuceg honnona za gonadotropine (videti dalji tekst).
Estrogeni se mogll koristiti da privllku celije karcinoma
~!~.e koje miruju(tj. ceJije u odeljku B; videti preth~dni
tekSt) u proliferisuci pul (~j. U odeljakA) kako bi bile dostup
nije delovanju citotoksicnih lekova.
Progestageni
Progestageni, kao sto su megestrol i medroksiprogesteron,
koriste se u terapiji n~~plazmj endometrijuma i bubrega.
Hormonska zavisnost tumora koji se l~c~~t~roidima za
visi od prisustva steroidnih receptora u malignim celijama.
Analozi oslobac1ajuceg hormona
za gonadotroplne
Kako je obja~njeno u PogJavlju 29 (str. 437), analozi osl'O
badajuceg hormona za gonadotr.opine, kao sto je goserelin,
mogu, pod odredenim uslovima, inhibirati oslobadanje go
nadotropina. Ova} lek se koristi u terap!j! karcinotlt dojke
zena pre mellopauze i karcinoma prostate. Povecana sekreei
ja testosterona koja sevida~ko(pacijenata sa karcinomom
prostate, moze se spreeiti antiandrogenima kao sto je cipro
teron (str. 437).
Analog somatostatina, oktreotid (videti str. 406), kori
sti se u lecenju razHeitih tumora koji luce hormone kao sto
BU tumori gastrointestinalnog trakta, VIPomi, glukagonomi,
karcinoidi i gastrinomi. Ovi tumori eksprimiraju somatosta
tinske receptore, eija aktivacija inhibira proliferaciju celija
kao i sekreciju hormona.
Antagonisti hormona
Antagonisti hormona mogu biti efikasni protiv mnogih hor
mon-zavisnih tumora.
Anti-estrogenl
Anti-estrogen, tamoksifen (str. 433) izvanredl10 je efikasan
1I odredenom broju hormon-zavisnih tumora dojke i moze
biti koristan i u prevenciji ove bolesti. Utkivud~ike, tamok
.jifm~'@J!~I.QW\juSh:Qg9J1Utl!..mecifiQ,~L~
l1!1hil.1il.f!J!fJ!!.~!tj~JL'J~~.!!:9~~!1::~yi,~,ulb.~!1~., . Tamoksifen
takode pokazuje kardioprotektivno delovanje, delom zbog
toga sto stiti Iipoproteine male gustine od oksidativnog stre
sa.
Antlandrogenl
Antagonisti androgena, :g,ut,mig i cmrot~ro~~ koriste se u
leeenju karcinoma pr<?~~:!:11e.
-~-'--'
Hormonllnjihoviantagonisti koristesekod ... ~"~~., .. ~
vjsnih tumora:
- Qlikokortikoi(jjza leeenje lf3u kemi)a i HmfomFl;
- .tamoksifen kodtumora dojke;" . .'
:...analozi()slobadaJucegt1orm(ma.~gOn~dotr~pine4a
ka.rcinoma d()jkeipro,stat~;< ..... . ' . . ..... .i
-antiandrogenizakarciri~m,prostate; .............!;.. ..r . . . . ..
c::. inhlbi~r:i.sinteze.st~r9ini~th9,rm('jna:zak?!rclrio!J1~(lJ"
,keupostrnenopauzi, . ,i
'Radioakti~n!izotoPi~gUsel(4kti~n~d~deluJun~iPojedlt>
na tkivainaprimer13Mnatumoretireoideje. ...
Inhlbltorl slnteze hormona nadbubrego
Nekoliko lekova koji inhibiraju sintezu hOlmona nadbubre
ga efikasni su u terapiji karcinoma dojke kod una u postme
nopauzi. Od ovih lekova koriste SQ"!0'fweitaQ.,koji detuje u
kasnijoj fazi sinteze hormona inhibicijom enzima aromataze
koji metabolise androgene u estrogene (vidi sL 29.3), i.tl:iJ.t;b
~d (videti sHku 27.4) koji inhibiraju
ranu fazu sinteze hOlmona. Kod primene ova dva leka neop
hodnaje supstituciona primena kortikosteroida.
RADIOAKTIVNI IZOTOPI
Radioaktivni izotopi imaju mesto u terapiji odredenih tumo
ra, na primer, radioaktivni jod (m J) se koristi u leeenju kar
cinoma tireoideje (opisano u Poglavlju 28).
OSTALI LEKOVI
t~i;~t;."il"';t~U
Krizantaspazaje oblik enzima asparaginaze, daje se intramu
skularno iii intravenski. Razlaze asparagin u asparaginsku
kiselinu i amonijak. Aktivan je prema tumorsldm ceJijama
koje Sll izgubile kapacitet da sintetisu asparagin i zavise od
egzogenih izvora asparagina, kao sto su celije akutne Iim
foblastne leukemije. Vecina normaillih ceHja u stanju je da
sil1tetise asparagin, pa lek ima prilicno selektivno delovanje
na tumorske celije. 1111a siabo mijelosupresivno dejstvo i na
mukozu gastrointestinalnog trakt.a i folikule dlake. Uzrokuje
mucninu i povracanje, kao i depresiju CNS~a, anafilakticke
reakcije i osteeenje jetre.
Mitotan
Mitotan interferira sa sintezom steroida nadbubrega (Po
glavlje 27) i deluje citotoksicno na ceJije kore nadbubrega.
lskljucivo se koristi u terapiji tumora poreklom od nadbu
brega. 705

Amsakrin
Amsakrin je po mehanizmu delovanja slican doksorubicinu
(str. 703). Deluje mijelosupresivnoi ka,rdiotoksicno.
Monoklonska antitela
Monoklonska antitela su imunoglobulini koji proizvode ce
lijske kulture odabrane da reaguju na antigene koje specific
no eksprimiraju celije kancera (str. 241-242). Neka su "hu
manizovana", sto znaci da!lu hibridi i1i kombinacija antitela
coveka i misa. Vezuju se za specifieni antigen u Fab delu
molekule, ostavljajuCi Fe deo da "strei" napolje. To aktivira
imunoloske mehanizme domaeina i eelije kane era se ubijaju
lizom liZ pomoc komplementa (videti str. 220) iii su napad
nute od strane celija ubica (vidi str. 222). Neka antitela se ve
zuju za receptore faktore rasta, inhibisuci tako i prezivljava
nje celija i zapoCinjuei proces apoptoze (stika 5.4. i 50.1).
Dva mOl1oklonska antitela vee su u klinickoj upotrebi:
rituksimab i trastuzumab.
Rltukslmab
Rituksimab je monoklonsko antitelo koje se vezuje za CD20
protein'"na B-celijama i uzrokuju lizu celija iIi l-Uihovu apop
tozu. Senzitivise rezistentne celije (videti daljl tekst) na he
mioterapijske agense.
Daje se infuzijom i poluvreme elimincije iz plazme je
oko 3 dana posle prve primene, a prodliZava se na oko 8 da
na posie cetvrte primene.
PoJimeri CD20 proteina formiraju kalcijumske kanale koji su va
706 zni za aktivaciju celija
Koristi se u leeenju B-eelijskih limfoma i efikasan je u
40 do 50% pacijenata kada se kombinuje sa standardnom
hemioterapijom.
Na,jcesea neieliena dejstva Stl hipotenzija, groznica i
drhtavica tokom infuzije i reakcije preosetljivosti.Oslobada
neke citokinc, a reakcija moze biti i fatalna. Lek pogorSava
simptome kardiovaskulamih oboljenja.
Trastuzumab
Trastuzumab je humanizovano misje monoklonsko antitelo
koje se vezuje za protein nazvan Her2/neu (ranije HER2),
koji je clan grupe receptora za epidennalni faktor rasta - re /
ceptore sa aktivnoscu tirazin kinaze (slika 50.1). Postoje do :
kazi da osim imunog odgovora, on indukuje aktivnost p21 i
p27, inhibitora proliferacije celije (stika 50.2).
U oko 25% bolesnica sa karcinomom dojke, tumorske
eeJije prekomemo eksprimiraju HER2 receptore i tumor br
zo proliferise. POCetni rezultati pokazuju da trastuzumab,
kada se primeni sa standardnom hemioterapijom postize
jednogodisnje preZivljavanje kod 79010 bolesnica sa ovom
agresivnom fonnom karcinoma dojke.
Nezeljena dejstva Stl mu sliena kao kod rituksimaba.
Imatinlb mesilat
lmatinib mesilat (poznat i kao Gleevec Hi Glivec) je mali
molekul koji inhibira transmisiju signala u celiji. Ne deluje
same na trombocitni faktor rasta (receptorske tirozin kinaze,
stika 50.1) vee j na ostale delove prenosa signala, posebno
kinaze u citoplazmi (Bcr/Abl kinaze, videti sHku 50.1) koje
su jedinstvene u patogenezi bronicne mijeloidne leukemije.
Nedavno je registrovan za lecenje mijeloidne leukemije.
Modiflkatori bioioskog odgovora
Lekove koji pojaeavaju odbrambenu sposobnost doma6ina
nazivamo modifikatorima bioloskog odgovora. Neki od ovih
lekova, na primer interferon ,,/, aldesleukin (oblik interleu
kina-2) i tretinoin. korisni su u leeenju pojedinih tumora.
Tretinoinje sna!an induktor diferencijacije leukemijskih ce
lija i koristi se kao dopuna hemioterapiji.
Rezistencija koju pokazuju eelije kancera prema lekovima
moze biti primama (prisutna prilikom prve primene leka)
ili stecena (razvija se tokom primene lekova). Steeena rezi
stencija je posledica iIi adaptacija celije na lek iii mutacUe,
pa ona postaje manje osetljiva na dejstvo leka i brZe raste
od celija koje su osetljive na lekove. Slede razliCiti primeri
mehanizama rezistencije:
Smanjeno nakupljanje leka u ce1ijama kao posledica po
vecane ekspresUe proteina za transport lekova. Na ovaj
naein stice se rezistencijana veliki bra] struktumo razlici
till lekova (doksorubicin, vinblastin,. daktinomicin, itd.;
videti Gottesman et aL, 2002). Najvamiji predstavnik

ovili protcina je P-glikoprotein (PGPiMDRl). Njegova
fizioloska uloga jeste 7..astita celije od toksina k~ii seuno
se U organizam. Funkcionise kao hidrofobni "usisivac".
izbacujuci iz celijc lekove koji flU u nju usli. Za sada nisu
registrovani lckovi koji blokinl.fll MDR t.
Smanjcnje .koliCinc lcb koje cclija preuzima (l11ctotrek
sat),
'Nedovoljna aktivacija leka (merkaptopurin, fluorouracil,
citarabin). Moze biti smanjen metabolizam ovih lekova
u njihove a1ctivne forme, pa ne mOb'1l da se ukljuco u
puteve gde bi n01111a1no ostvarili dejstvo. Na primer, no
dovo1jno pretvaranje fluorouracil a u FDUMP, smanjena
fosforilacija citarabina, odsustvo prClvaranja I11crkapto
purina u "llizlli" metabolit itd,
PoviSena inaktivacija (eitarahin, merkaptopurin),
Povisena koncentracija ciljnog enzil11a (l11etotreksat).
Snizena potreba za supstratom (krisantaspaza).
Povecano koriscenje dmgih metaholickih puteva (anti
metaboliti).
Brz popravak lezija uzrokovaih lekom (alkiliraju6i agen
8i).
Izmenjena aktivnost ciljnog enzima, npr. 1110difikacija to
poizomcraze II (doksombicin).
Mutacije u p53 genu iii prekomerna ekspresija bel-2 fa
milije gena (mnogobrojni citotoksicni lekovi).
TERAPIJSKI REZIMI
Terapija kombinacijom nekoHko antikancerskib lekova po
vecava citotoksicnost prema neoplasticnim celijama, ada,
pri tom, ne mora povecati ukupnu toksicnost. Na primer,
metotreksat, koji uglavnom deluje mijelotoksicno, moze se
kombinovati sa vinkristinom, ko.1i je neurotoksieal1. Neko
!iko lekova koji niSH mijelotoksicni odl1cn1 su kandidati za
kombinovane rezime, npr. cisplatin i bleomicin. Terapija
kombin8cijom lekova smanjuje i mogucnost za razvoj rezi
stencije na pojedine lekove. Lekovi se obicl1o koriste u veli
kim dozama, intermitentno u nekoliko ciklusa sa intervalom
od 2 do 3 nedelje, a rede u malil11 dozama kontinuirano, jer
je neophodno da se kostna srt oporavi od delovanja lekova.
Takode, pokazlino je da velike pojedinacne doze deluju efi
kasnije od 111anjih, visekratnili doza.
Klinicka primena lekova koji deluju
na razlicite faze celijskog ciklusa
Celije koje se neprestano dele cine deo tumora k~ii se zove
frakcija koja raste, Antikancerski lekovi se 1110gU klasifiko
vati prema njihovoj sposobnosti da deluju u pojedinoj fazi
celijskog ciklusa i taj podatak moze biti koristan u planira
nju njihove klinicke upotrebe. Ipak, ne sla.zu se svi da takvo
planiranje terapije daje bolje rezultate od empirijski ustano
vljenih rezima.
HEMIOTERAPIJA KANCEAA . . ..
Fazno~specificni agensl, tj. lekovi koji deluju u speci~
fienoj tazi celijskog ciklusa. Vinka alkaloidi deluju u
mitozi. Citarabin, hidroksikarhamid, fluorouracil, meto
treksal i merkaptopurin deluju II S~fazi. Neki od ovih
lekovn deluju i tokom G 1 faze i usporavaju ulazak 6el~ie
11 S-fazu, lwko bi bila ()set~jivi.ia na Jekove,
CikJus-specincni agensi, tj. lekovi koji deluju na Bve firle
celijskog ciklusa, a ne deluju na celije koje nisu udeobi: ai
kilirajuci agensi, daktinomicin, doksorubicin i eisplatin.
Ciklus-nespecifieni agensi, tj. !ekov! koji deluju bez ob
zira da Ii je ceJija u deobi iii ne: bleomicin i derivatini
trozoureje. (
I
TERAPIJA POVRACANJA I MIJELOSUPRESIJE
IZAZVANIH ANTlKANCERSKlM LEKOVIMA
MUCI\JINA
Mucnina i povracanje, uzrokovani citotoksicnim lekovima,
cesto su uzrok smunjenc kOl11pUjanse od strane bolesnika
(videti Poglavljc 24, str. 373). Posebno su izra.zene u prime
ni cisplatina, ali i kod tUnogili drugih lekova, kao !ito BU
alkilirajuci agenai. Antagonisti 5-HT3 rcceptora, kao !lto su
ondansetron iii granisetron (videti Poglavlja 12 i 24) efika
sni su u sprecavanju mucnine i povracanja uzrokovanih he
mioterapijom.Od ostalih lekova (videti str. 373-375), koristi
se metoklopramid u velikim dozama, intravenski, cesto u
kombinaciji sa deksametazonom (Poglavlje 27) Hi loraze
pamom (Poglavlje 36). Metoklopramid cesto uzrokuje eks
trapiramidalne neteljene efekte kod decc i mladih osoba, pa
se Ul11esto njega moze upotrebiti difenhidramin (Poglavlje
16).
MIJELOSUPRESIJA
Mijelosupresija ogranicava upotrebu mnogih antikancerskih
lekova. Postupak kojim se moze prevazi6i ovaj problem je
uzimanje maticnih celija hel11atopoeze iz cirkulacije bole
snika pre terapije i ponovno vracanje istih posle primene
citotoksicnib lekova. Primena molgramostina uz reinfuziju
stem ceJija danBs se cesto koristi (Poglavlje 23). Faktori ra
sta hcmatopoeze od velike su koristi posle reinfuzije matic
nih celija. Mogucnost koja se ispituje sastoji se U ubacivanju
gena za MDRl u celiji kostne sni, koje postaju rezistentnije
od kancerskih celija na tok81cno delovanjc antikancerskih
lekova.
BUDUCE STRATEGIJE
UHEMIOTERAPIJI KANCERA
Osnovni nedostaci hemioterapije danas su sledeCi: 707
 razvijaju se lekovi koji ce spreeiti razvoj rezistencije, kao i
lekovi koji ce pojacati imuni odgovor na tumore .

Unistiti.iIi otkloniti maligne 6eJije: PRISTUPI BAZlRANI NA PATOBIOLOGIJI

-.citotokslcnimlekovima" KANCERSKE CEUJE
- hirurgijom*
U poslednjoj dekadi, znacajan napt:edak postignut je zahva
~zracenjem" . .
-cnjanim~totolqilcl1lmagenslma(npr.ant.itela.vezana ... Ijujuci znanju 0 biologiji kancerske celije. Na slikama 50.1
zatoksine iii radioaktlvnost)*" i 50.2 istaknuti su osnovni faktori u nastanku maligniteta.
Slika 50.1 prikazuje neke od novijih lekova u onkologiji,
kao i ciljna mesta za razvoj novih lekova. Ostale mogueno
sti navedene su u daljelj tekstu.
I

Obelezena monokionska antitela

Obelezena monoklonska\antitela koja dljano napadaju eks
tracelijske delove pojedinl,Q receptora Su u razvoju. Neka su
uklinickoj upotrebi (videti'w-ethodni tekst, str. 706; videti ta
kode White et al. 2001). Monoklonska antitela konjugovana
sa radioizotopima (npr. itrijum) klinicki se ispituju, a koriste
se i za "prociscavanje" kostne srZi (videti str. 242).

Ras protein
Ras protein (sHka 50.1) regulise signalni put, kao prekidac.
Famezil transferazaje vazan protein koji dovodi Ras do ce
lijske membrane. Inhibitori famezi! transferaze su u klinic
kim ispitivanjima.

Tirozin kinaze u tumorskim celijama

Mali molekuli koji inhibiraju aktivnost tirozin kinaze poka
~TerapijeuiJpotrebi
**-.... '-.-;,- ,.,.- - -.' . -...... ,..
. .. Terapljell r!'l:ZVOju zali su efikasnost u klinici. Imatinib je vee u upotrebi (str.
....t.MOgupiprlstllpl 706). Dva druga su u kliniekim studijama: iresa, koja ometa
signal sa receptora za epidermalni faktor rasta i tarceva, ko
ja direktno inhibira pomenuti recept?r.
Inhibitori kaskade razlicitih kinaza (na slid 50.1) takode
su moguca ciljna mesta, a inhibitor Raf-l , prve kinaze u ka
skadi, u klinickim je ispitivanjima.

Clklini i ciklin~zavisne kinaze

Mali molekuli koji inhibisu cdks intenzivno se istraZuju
(videti Poglavlje 5). Flavopiridol je u klinickim ispitivanji
prakticno svi antikancerski lekovi deluju na proliferadju
ma.
celija, a ne na osobine koje su opasnije po bolesnike, kao

~to su invazivnost i metastaziranje.

Inhibitori telomeraze
lekovi koji su danas u upotrebi uglavnom deJuju nespe
Agensi koji inhibiraju telomerazu (videti str. 695) mogu ima
cificno i ne koriste kao ciljeve posebne promene koje
ti sirok spektarantikancerskog delovanja, s obzirom na to
karakteri~u malignu celiju (videti str. 694-696).
da mnogi tumori eksprimiraju telomeraze. Njihov potencijal
Razvija se rezistencija (posebno, na vise lekova) celija
se istra~uje.
prema njihovom delovanju.

Potpuna eliminacija malignih celija je nemoguca kod ve

Angiogeneza i inhlbitori metaloproteinaza
Cine tumora kada se koriste terapijske doze lekova (vide
Tumorske celije proizvode metaloproteinaze i angiogenet
ti str. 696), a imunoloski sistem domacina nije u stanju
ske faktore kako bi ubrzali svoj rast, prodrli u normalna tki
da eliminise ostatak celija.
va i metastazirale (videti str. 78, 221 i 695). Ciljni lekovi
za ove osobine maligne eelije mogu biti uspesni u terapiji.
Veliki napori se cine da se ovi nedostaci prevazidu - prvi je Nekoliko inhibitora angiogeneze (videti Griffioen, 2000; Ro
razvoj lekova na bazi sve veceg saznanja 0 patobiologiji kan sen, 2000; Cleasson and Welsh, 2001) i nekoliko inhibitora
708 cera i sinteze specificnih antikancerskih lekova. Isto tako, metaioproteinaze su u klinickim ispitivanjima.
Inhibitorl clklokslgenaze
Postoje epidemioloski podaci da duza, kontinuirana upotre
ba nesteroidnih antiintlamatornih lekova, koji inhibil'aju
ciklooksigenazu (COX), sprecavaju nastanak karcinomH
digestivnog trakta. 15to talco, postoje dokazi da je COX-2
prekomerno eksprimiran leod oko 85% karcinoma. COX-2
inhibitor celekoksib (PogJavlje 15) smanjuje incidencu tu
mora dojke 11 zivotinjskom modelu, pa cak smanjuje veliCi
nu postojeeih tumora. COX-2 se smatra vaznim ciljem za
razvoj novih lekova (videti Dempke et aL, 2001; Gupta and
Dubois, 2001).
p53 kao antikancerske {nete
Vise od 50% tumora kod ljudi ima mutacije p53 gena (vide
ti str. 72-73 i sliku 50.1) i vee pOBtoje brojni pokusaji da se
to iskoristi za razvoj lekova. Ubacivanje prirodnog (normal ORGANIZMA NA KANCER
nog) tipa p53 gena uz pomoe virusa nije se pokazalo previse
uspesnim, ali terapija onkolitickim virusom ONYX-O15, da-'
tim u sam tumor zajedno sa hemioterapijom, dalo je dobre
preliminarne rezultate. ONYX-O 15 deli se u celijama i unis~ .
tava ib, ali samo celije sa mutiranim p53 genom.
Antisense oligonukleotldl
Antisense oligonukleotidi su sintetske sekvence jednostru~
kog lanea DNK, komplementarne sa kodirajuCim regionom
iRNK, koje mogu da inhihiraju ekspresiju gena kod nekih
tumora. Takav lek je augmerosen koji smanjuje ekspresiju
Bcl-2. U l'anim klinickim ispitivanjima ovaj lek je poveca-
Adjei A-A 2001 Blocking oncogenic Ras signaling for cancer therapy. JNatl
Cancer Institute. 93: 1062--1074 (Prilumife deta!je 0 posttransiaci()m~j
obradi Ras mofekuia, njegovqj aktivac!;i, mutacijama. metama 1/ cito
piazmi i fizloloskoj ulozi, i navodi terapijske implikacije)
Anderson WF 2000 Gene therapy scores against cancer. Nat Med 6: 862
863 (Kratak C!anak ,sa novim il!/armacijama)
Armstrong AC, Eaton D, Ewing J-e 2001 Cellular immunotherapy for
cancer. Br Mett J 323: 1289-1293 (KI'atka disiws!;a 0 obrazlozelYu i
mogl/coj bllciu,:oj upotrebi vakcina pmtlv tl/fIlorskih i dendrilskih celija Dcmpke W, Rie C et al. 2001 Cyclooxygenase-2: a novel target for cancer
II primeni T-ceil;a u terapiji)
Blume-Jensen P, Hunter T 2001 Oncogenic. kinase signalling. Nature 411:
355-365 (Odlican iflanak. /sficetirozin kinaze onkogenih i citoplazmaf
.~kih receptora. Korisne dike i tabefe. Zapazite da ima asam drugih
refevantnih clorwka 14 islom izdal!;u casopisa Nature)
Buys C-H-C-M 2000 Telomeres, telol)1erase and cancel'. N Engl J Med 342:
1282-1283 (Kratak, jason preg/ed)
Carmeliet P, Jain RK 2000 Angiogenesis in cancer and other diseases. Na
ture 407: 249-257 (D(1ie deta!ie 0 mehanizm/ma koil ucestvllju II an
giagenezi, navodi biololike aktivatore i inhibitore, j sups/once 1/ /azi
kliniCkih ispitivanja. Odliene sllke)
Carter P 200 I Improving the efficacy of antibody based cancer therapies.
Nat Rev Cancer 1: 1/8-128 (Revija kojo Se bovi mogul:om buducom
upoll'ebom monoklonskth antite/a u lerapi!i /wncera. Novoa! antitela
koja 8U 1/ odmaklim/ozama klinickih ispitivanja)
Chubner B A, Longo D-L 1996 Cancer chemotherapy and biotherapy, 2nd
edn. Lippincott-Raven, Philadelphia, PA (UdZbenik so iscrpnim prika
vao osetljivost celija melanoma na stal1dardne antikancerske
lekove.
INHIBICIJA IVIDR
Nekoliko necitotoksiCl1ih lekova (npr. olokatori kalcijtnn
skih kanala) mogu inhibil'ati MDR i povratiti osetljivosi na
citotoksicne lekove. Sillteza specificnih lekova omogu6ila
bi da so rezistel1cija na antikancerske lekove pl'evazi(k Isto
tako, upotreba antitela, imunotoksina, antisense oligol1ukle
otida (videti prethodni tekst) iii lekova upakovanih 11 lipozo
me moze biti korisna da se eliminisu eelije sa rezistencijom
na vise agensa (pregJed: Gottesman and Pastan, 1993).
POJACANJE IMUNOLOSKOG ODGOVORA
Lekove koji pojacavaju imunoloski odgovor tela na kaneer
svrstavamo u modifikatore bioloskog odgovora. Neki od
ovih lekova su vee u klinickoj upotrebi: npr. interferon a. se
koristi kod odret1enih limfoma, aldesleukin (rekombinantni
interleukin-2) se upotrebljava u lecenju karcinoma bubrega.
Dalja istrazivanja na ovom polju mogu biti korisna (npr. upo
treba antitumorskih T-ce\ija) i eksperti ocekuju znacajan na
predak imunologije kancera.
Kombinovanje novijih pristupa lecenju kancera koj! BU
navedeni moZe biti jos efikasnijc. Bilo kako hilo, veruje se
da ec znacajan napredak u terapiji kallcera biti dostigllllt 11
blif()j buduenosti.
zom antikancerskih lekova koji SII fada korilicen!, a koji se veCinom i
sada upotrebljavoju)
Chambers AF, Groom AC, MacDonald I C 2002 Dissemination and growth
of cancer cells in metastatic sites. Nat Rev Cancer 2: 56357 (Pregled.
Nagla.yova da su melaslaze, a ne primarni tumori. najcesCi lIzrod smrfi
od malignlh bolestl; razmatra mehanizme kqji uces/vuju II nastanku me
lastaza I otval'a mogucnost clelovanja na njlh 11 razvoju antik(/ncer,~kih
lefwva)
chemotherapy. J Cancer Res Clin Oneal 127: 411-417 (Razmatra ulogu
COX-2 11 apoptozi. ang/ogenezi i invozivnosti)
English I-M, Cobb M-H 2002 Pharmacological inhibitors of MAPK path
ways. Trends in Pharmacol Sci 23: 40-45 (Navodl mttogen-zavisne pro
feinske kinate (mitogen-activated protein kina.w?s _. MAPK) I razmatra
inhibiforemalihmolekulakQji.vllu/azi istraZlvm!ia)
Favoni RE, de Cupis A 2000 The role of polypeptide growth factors in
human carcinomas: new targets for a novel phannacological approach.
Phannacol Rev 52: 179-206 (Potpun prikaz. Daje opsti prcgied pre
nasa signaTa/aktora raSla; opisujl! 14 /amilijafaktora rasfa j njlhove
moguce II/oge u'kancel'll; razmatra potencijalno dejstvo lekova no sig
na/ne puteve) ,
Gottesman M-M, Fojo T, Bates S-B 2002 Multidrug resistance in oancer:
role of ATP-dependent transportel'll. Nat Rev Cancer 2: 48-56 (Navo
di celijske mehanizme rezlstenciie; opisuje ATP-zav!snc frallsportere,
nagla.favajuci one u humanom /wneel'll kod !judi. Razmatra slralegije
vracanja oset!jivosti) 709 ...
-----._
 Gottesman M-M, Pastan I 1993 Biochemistry ofmultidtug resistance me
diated by the multidrug transporter. Annu Rev Biochem 62: 385-427
(Jasan pregled) " Sikic B-1 1999 New approaches in cancer treatment. Ann Onco} 10: 8149
Greider CoW, Blackburn BH 1996 Telomeres, telomerase and cancer. Sci Am
Feb: 80--85 (Jedno8tavan, jasan pregled sa visokokvalitetnim slikama)
Grifi10en A, Molern? G 20()O Angiogenesis: potclltiais for phannacologic
mtervention in the treatment of cancer, cardiovascular dise,lses and
chronic inflammation. Pharmacol Rev 52: 237-268 (Jscrpan pregled
leoj! pokriva prakticno sve aspekte angiogeneze i po/enciialnc me/ode
I!jihove modifikacije)
Gupta R A, Dubois R N 200I Colorectal cancer prevention and treatment by
inhibition of cyclooxygenase-2. Nat Rev Cancer 1: 11-21 (PrikazuJe
dokaze iz studija na {iudskim i iivotinjskim modelima i celiiskim kultu
rama da COX-2 moze biti uklJucen u razvoJ kolorektall1Og karcinoma
i istice da InMb/eija COX-2 moie biti upotreb{iiva me/a za prevenciju
ili terapiju kancera)
Haber D-A, Fearon ER 1998 The promise of cancer genetics. Lancet
351 (SII): 1-8 (Odlican pregled; detaijne tabele mutacija proto-onkoge
na i gena supresiJe tIImora kod humanlh karclnoma)
Houghton A.N, Scheinberg D 2000 Monoclonal antibody therapies _.. a
'constant' threat to cancer. Nat Med 6: 373-374 (Jasan cianak, vrlo
koristan dijagram)
Norman K-L, Farassati F, Lee P-W-K 2001 Oncolytic viruses and cancer
therapy. Cytokine Growth Factor Rev 12: 271-282 (Opisuje mehani.
zam dejstva i efikasnost tri onkoli/lcw virusa u fazj klinickih ispitiva
rUa )
Overall C M, Lopez-Otin C 2002 Strategies for MMO inhibition in cancer:
innovations for the post-trial era. Nat Rev Cancer 2: 6577-7672 (Revij
ski tHanak. Istice daje sada dobro poznalo da su matrib metaloprotei
naze (MMP) polrebne za nas/anak melastaza tumora i razmatra razlici
te prislUpe da se novi antlkancerskllekovi usmere na MMP)
Reed J.e 2002 Apoptosis-based therapies. Nat Rev Drug Discov 1: 111-121
(Odlican prikaz, korisne tabele, dobri dijagrami)
Rosen L 2000 Antiangiogenic strategies and agents in clinicalttial. Oncolo
gist 5: 20-27 (Jezgrov/t prikaz; kor/sne tabele rezimea)
Rosenberg s-A 2001 Progress in human tumour immunology and immuno
therapy. Nature 411: 380-384 (Preporuc{iiv prikaz trenutnog stanja)
Savage D-G, Antman K-H 2002 Imatinib mesylate--a new oral targeted
therapy. N Engl J Med 346: 683-693 (Pregled sa detalJnim prikazom
novih biolokih agensa za hranicl1U mijeloidnu leukemiju. Vrlo dobri
dijagrami)
Senderowicz A-M, Sausville B-A 2000 Preclinical and clinical development
ofeye lin-dependent kinase modulators. J Nat! Cancer Inst 92: 376-387
(Prikazuje kontrolu I:elijskog ciklusa i ciijna mesta na koja se moze
710
uticati, i razmatra pretklinic:ku farmakalogiju sups/anci koje su u faz!
klinicklh ispi/ivanja)
S153 (Sadriajan prikaz monoklonskih anlitela, Inhibitora angiagenezc
i lekova za suportivnll terapiju. Vrlo korisne tabele)
Smith I E 2002 New drugs for breast cancer Lancc1360: 790"""792 (jezgroVil
prikaz)
Streiter R-M 200) Chemokines: nOI just leuoo<:yte attractants in the promo
tion of cancer. Nat lmmuno! 2: 285-286 (Od/Man c/anak, so l10vim
informaciiama 0 u/ozi hemokina u rastu tumora, prado!'u u druga Ikiva
i metastazama. Dobri diiagrami)
Talapatra S, Thompson C B 2001 Growth factor signaling in cell survival:
implications for cancer treatment. J Pharmacol Exp Ther 29&: 873-878
(Jezgrovit pregled apoploze koja se odv!ia preko receptora 8m)"ti, uloge
faktora ras/a u prevenciji tog procesa i potencijalnih lekova)
Wagner R-W, Flanagan W-M 1997 Antisense technology and prospects fqr
therapy of vira! infections and cancer. Mol Med Today Jan: 31-38 (
Weinberg R-A 1996 How cancer arises. Sci Am Sept: 42-48 (.Jedl1ostavtm,
jasan pregled /coJi navodi glavne onkogene, gene supres/je tumora I ce
I!#ki ciklus; sjajni dijagrami)
\\-nile C-A, Weaver R-L, Grillo-Ulpez 2001 Antibody-targeted immuno
therapy for treatment of malignancy. Annu Rev Med 52: 125-145 (.la- "
san, sveobuhvatan pregled; sadrii tabele monoklonskih antitela i obele- '
zenih monoklonskih antiteia ufazi klinickih ispitivanja)
Workman P, Kaye S B (eds) 2002 Cancer therapeutics. A Trends Guide with
eleven reviews on various new potential approaches to the develop/
ment of anticancer drugs. S Trends Mol Med Supp18: SI-S73 (Serija
kratkih revijskih clanaka koji pokrivaju glavne pristupe IJ razvoju /1ovih
antikancerskih lekova)
Yarden Y, SJiwkowski M-X 2001 Untangling the ErbB signalling network.
Nat Mol Cell Biol2: 127-137 (Ollisuje ErbB receptore:o epidermalni
Jaklor rasta, njihove ligande i pllteve prendsa signala, njihovu ulogu u
nastanku kanaera / mogulmost da se koriste kao mete za anlikancerslee
{ekove)
Zllrnig M, Hueber A"() et al. 2001 Apoptosis regulators and their role in
tumorigenesis. Biochim Biophys Acta 1551: F I-F37 (OpAiran pregled
koji opisuje gene i mehanizme uklJucene u apoptozu i rezimira dokoze
da poremecaj apoptoze predstavlJa preduslov za razvoJ kancera)
Zwick E, Baaange J, Ullrich A 2002 Receptor tyrosine kinases as targets for
anticancer drugs. Trends Mol Med 8: 17-23 (Revijski clanak. Islice da
receptorske tirozin tinaze (RTK) predstav{iqiu glavne regulatore ekstra
celularnih signala za celijsku proliferaciju i razmatra s/r'ategije de/ova
nja na RTK 1/ antikancerskoj terapiji. Navodi lekove usme/'ene na RTK
koj! su u fazi klinickih ispit!vanja)
 51 Individualne varijacije

i interakcije izmeClu lekova

Pregled 712
Uticaj etni6kog porekla 712 Indlvldualne varijacjJe
\ \
\\
Utlcaj uzrasta 713 Varijabilnost je o;zblljan ,problem; ukollko se ne misli na

nju, posledice mogu blt(:' .

UticaJ trudnoCe 714

- gubltak efikasnosti;

Genetski faktorl 714 - neoeekivana ne!eljena deJstva

Varijaclje se klasifikuju kao:

Idloslnkrazija 716
- farmakoklnetske;

Utlcaj bolesfi 71 7 - farmakodinamske;

Interakclje izmedu lekova 718

- ~l~.azit
~~~!!~!Y!r!l~!~.!~,L_"
~/
'
- . uzrast;
."",."...-.r,...~""",) ,
-gStIl~t$kLtaktru:L~
- imunoloskl faktori (Poglavlje 52);
-~patoios~ilnpr. oboljenja bubrega i jetre);
~cije izmea,u..I'~/
----
oplsonl su drug! vainl 61nlocl odgovornl ZO varljaclje u
PREGLED efektlma leka, kao flo au:

leeenje bl bilo mnogo lakie da su efekti iste doze Ie etnlcko poreklo;

ka uvek Istl. U sfvarnostl. Inter- i cak intraindividualne
varijacije su cesto znatno izrazene. lekar! moraju biti
svesnl porekla tih varijacija do bi propisall bezbedne i
efikasne lekove. Varljacije mogu bit! izazvcme roz!icitim
koncentracijama leka no mestu dejsfvo iii rozlicifim od
govorimo na iste koncentracije leka. Prv! tip vorijacija
au farmakokinetske vorljocije, [(oje "astolu zbog rozlika
u resorpcijl, dlstrlbuclji. metaboUzmu iii izlucivanju (Po
glavlja 7 i 8). Drug! tip varijaclja liU farmakodinamske
varljacije.
Varljocije (promena) obicno su kvontitatlvne, jer
lek izaziva snainlJi iii slablj! (uobicajeni) efekt. III deluje
duze Iii kraCe vreme. U druj;Jlm slucajevima, dejstvo
leka je kvalitativno drugacije. Te reol<cije poznate su
koo Idiosinkrozlja (OED - Oxford English Dictionary, de
flnlse Idloslnkrazlju kao "flzicku konstituclju, speclflcnu
za osobu-Indlvlduu iii klasu") i cesto su Izazvane genet
skim IIIlmunoloskim razllkoma izmedu osOba.
Dejstva hrane i pH zeluca I mokroce na resorpclju
lekova ! elimlnaclJu, kao i biolosku rospoloilvost, dlsku
'12 tovan! su u Poglovljima 7 i 8. U ovom kratkom PoglavlJu
uzrast;
trudnoco;
genetski faktori;
reakclje'idiosinkrazlJe;
bolest;
interakcije izmedu lekova.
UTICAJ ETNICKOG POREKLA
Etnicke razlike u odgovom na lekove mogu biti vaZne. Na
primer, Kinezi se razlikuju od bele rase, tako to metaholisuci
etanol proizvode vecu kolicinu acetaldehida, a porast njegove
koncentracije u plazmi izaziva crvenilo koze i palpitacije (Po
glavlje 52). Takode, Kinezi eu mnogo osetljiviji od bele rase
na kardiovaskularna dejstva propranolola (Poglavlje 11), dok
su osobe erne rase poreklom sa Kariba manje osetljive. Bez
ohzira na povecanu osetljivost prema p.adrenergiCkim anta
gonistima, Kinezi metabolisu propranolol hae od belaca, 8to
ukazuje da farmakodinamske razlike zavise od osetljivosti
mesta na p-adrenergi~kim receptorima Hi mesta iza tih recep
 INDMDUALNE VARIJACIJE I tNTERAKCI.JE IZMEE)U LEKOVA

tora. Mogu6e je da su mnoge etni<:ke razlike genskog porekla
(genetski faktori opisani su u narednom tekstu), ali faktori
sredine (npr. Ishrana) tako(le mogu imati udela.
UTICAJ UZRASTA
Glavni razlog sto uzrast utice 11a efckt leka, jeste cinjenica
da je eliminacija lekova mill1isLS\fikasnu"k.onJIOY.omc:te!]feta
~___ ~_k..~d s-i~~jE:.?~~~~~~~i~~!~,~.~Q~!!ULL~2!1:~t':Ji!,,~f.~~t
,. __~_E!!L~t~r.9..1]i.m.gmQl'illl~L,Ostali faktori zavisni od uzrasta,
kao sto je varijacija u farmakodinamskqj oset~jivosti, takode
Sll vaZni za pojedine lekove. Fizioloski faktori (npr. prome
njeni kardiovaskulami refleksi) i patoloski faktori (npr. hi
potermija), uobicajeni kod starih osoba, takode menjaju dej
stvo lekova. Sastav te1esnih tecnosti menja se sa staroscu,
masno tkivo Cini veei procent telesne mase starijih oBoba, a
sve to dovodi do promena u volumenu distribucije lekova.
Starije osobe uzimaju vise lekova od mladih osoba, pa je i
kod prevremeno rodene dece maze imati veoma veliki uticaj
na eliminaciju lekova. Na primer, kad preVl'cmeno radene
dece, antibiotik gentamicin ima poluvreme eliminacije iz
plazme oct 18 sati iii vise, u poredenju sa vrednostima od
1-4 sata kod odraslih osoba i oko 10 sali kod donesene dece.
Zbog togaje neophodno smanjiti dozu ili povecati razmak iz
medu dYe uzastopne doze tj, izostaviti doze da bismo izbegli
toksicllost kod prevremeno rodene dece.
GFR se smm~juje sporo posle 20. godine starosti, za oko
25% u 50. godini i za oko 50% u 75. godini. Slika 51.1 poka
zuje da je renalni klirens digoksina kod mladih i starih osoba
u tesnoj korelaeiji sa klirenSOr kreatinina, merilom GFR.
,
N
E
C')
'.1
r-.
.,..: 120
m
c:

potencijal za interakcije izmedu lekova veei.

c:
'E

UTICAJ UZRASTA NA IZLUCIVANJE

LEKOVA PUTEM BUBREGA

. SO}
.

Mladl
27:1;4 god .
Brzina giomeruiarn.e filtracije (glomerular filtration rate
- GFR,) kod novorodenceta, preracunato prema povrsini Stari
tela, samo je ok~,,~i.....za_.o.dtasle. .1lSQ.be, a i 77:1:4 god.

tubulama funkcija takode je smanjena. Prem8 tom~luvre.

me elimin~~ij~J~K()_Y~i~i?1.~m~~gy!~j~,kQ,d.jl!XYj)r.od~-aK 40 80 120

.
:~~~~~~~I9_~L9.~i~.~ 1~. ~~J tabela 51.1). Kod donesene deee, Klirens digokslna (mllmin na 1..73 m2 )
funkeija bubrega skoro dostize funkeiju bubrega mladih oso
ba za manje od jedne sedmice, a nastavlja da raste do mak Slika 51.1 Odnos izmadu funkclJa bubrega (me
rene klirensom kreatinlna) I klirensa digokslna kod
simuma, koji je skoro dvostruko veci od vrednosti odraslih
mladlh i starlh Ispltanika. (Iz: Ewz, Gat a1. 1969 Circu
osoba, 6 meseei posle radenja, Poboljsanje bubrezne funkei lation 34: 452)
je nesto je sporije kod nedonesene dece. Nezrelost bubrega

Tabela 51.1 UticaJ uzrasta na poluYreme ellminacije raznih lekoya iz plazme

Lak Srednja yradnost iii interval poluYremena elimlnaclje (h)

Doneseno noyorodence" Odrasla osoba Smraosoba

Lakoyi koji sa uglavnom Izlutuju mokracom

Gentamicin 10 2 4

Litijum 120 24 48

Digoksin 200 40 80
Lekovl koji se uglavnom matabolliu

Diazepam 25-100 15-25 50-150

Fenitoin 10-30 10-30 1030

Sulfametoksipiridazin 140 60 100

8Jos vece razllke postoje kod nedonasene dace. .

POdaci iz: Reidenberg1971 Renal function and drug action. Saunders, Philadelphia, PA; i Dollery 1991 Therapeutic drugs.
Churchill Livingstone, Edinburgh
713
 POGLAVLJ.E 6: POSEBNE TEME

Zbog toga; ce hronicna, viSegodisnja primena iste dnevne

doze digoksina dovesti do progresivnog povecanja njegove
koncentracije u plazmi, sto je cest uzrok toksicnosti kod sta
rijih osoba (videti Poglavlje J7).
V Smanjenjc GFR, zavisno od slarosti, nije pmceno povecanjem
koncentl'ac\je kreatinina u plazmi, za razliku od klirensa kreatini
na. Koncentracija kreatinina u plazmi obicno ostaje u opsegu nol'
malnih vredl10sti za odrasle osobe, bez obzira l1a znalno smanjenje
GFR. Razlog tome je cinjenica da je kod starijih oBoba sinteza krea
tinil1a smanjena usled smanjenja njihove misi6ne mase. Usled toga,
"normalne" koncentmcije kreatinina kod starijih osoba ne znace da
je njihova funkcija bubrega, tj. GPR normalna. Ukoliko ne uoeimo
ovu cinjenicu i ne smanjimo doze lekova koji se izluc;ujtl bubre
znom ekskrecijom maZe, nastati toksii;\nost. ( . 20 40 60 80
I
Starost (god.)

UTICAJ UZRASTA NA METABOLIZAM LEKOVA \ Sllka 51.2 Produienje vrednostl poluvremena

Nekoliko enzima koji imaju vatnu ulogu u metabolizmu\!e eliminaclje diazepama, zavisno od starosti, kod 33
kova, npr. hepatiene mikrozomne oksidaze, glukuroniltrill'\ zdrave osobe. Zapaziti poveanje varijacija, kao i produ
:fenje vrednosti poluvremena eliminacije sa staro6u. (iz:
sferaza, acetiltransferaza i plazmatske esteraze, imaju malu Klotz U at al. 1975 J Clin Invest 55: 347)
aktivnost kod novorodenceta, naroeito kod nedono~eeta. Po
trebno je najmanje 8 sedmica da hi ti enzimi imali istu aktiv
nost kao kod odraslih osoba. Relativno slabo iZl'aZeni procesi n'eopho~nost izvodenja specijaJnih studija u populaciji starih
konjugacije kod novorodenceta mogu imati ozbUjne posle prilikom podno~enja zahteva za registraciju novih lekova.
dice, kao sto je kemiktel'l.!s izazvan bilirubinom istisnutim
iz njegovog spoja sa albuminima od strane nekih lekova (vi. VARIJACIJE UOSETLJIVOSTI
deti dalji tekst) i sindrom "sive bebe", izazvan antibiotikom NA LEKOVE U STAROSTI
hloramfenikolom (videti Poglavlje 45). To, ponekad fatal no Ista koncentracija leka U plazmi mladih i 8tarih osoba moze
stanje, za koje se u pocetku mislilo da je posledica specificne izazvati razlicite efekte. Benzodiazepirii (Poglavlje 36) pri
biohemijske osetljivosti na lek kod beba, posledica je aku mer su za to,jer izazivaju veei stepen konfuzije, amanji ste
mulacije hloramfenikola koji dostiZe visoke koncentracije u pen sedacije kod starih nego kod mladih osoba; slieno tome,
tkivima usled spore konjugacije u jetri. Hloramfenikol nije hipotenzivni lekovi (Poglavlje 18) izazivaju cesce postural
toksicniji za bebe u poredenju sa odraslim osobama, ukoliko nu hipotenziju kod starih nego kod mladih odraslih osoba.
se doza prilagodi njegovoj sporoj konjugaciji u jetri beba.
Spora konjugacija je takode jedan od razloga za~to se morfin
(koji se izlucuje uglavnom u obliku glukuronida) ne koristi u'nCAJ TRUDNOCE
kao analgetik tokom porodaja. Morfin prolazi placentalnu ba
Truduoea izaziva nekoliko fizioloskih promenakoje mogu uti
rijeru i ima dugo poluvreme eliminacije kod novorodenceta,
cati na dispoziciju leka kod majke i fetusa. Koncen,!racija, a1.bJJ.::
pa mote izazvati produtenu depresiju respiracije.
.~r~?J!1!!..nit.lli\J~e, sto utice na vezivanje lekova
Aktivnost mikrozomnih oksidaza jetre opada sporo (i ve
za proteine-albumine plazme (Poglavlje 71:.Mll!!!~!..,:,olum~~
oma promenljivo) sa staroscu, i volumen distribucije lekova
j~_p~can...\..kilQj_PtQ1QkJg'Vi ~oz b?brege i glomeru~!I!:
rastvorljivih u lipidima raste, zato sto udeo masti u organi
":~~~ia, pa t~jjzluivanje lekova tim putem (Poglavlje 8).
zmu raste sa staro8Cu. Produtenje poluvremena eliminacije
anksiolitika diazepama u starosti jedua je od posledica te ~P~!~~1ZQ.pml.w:-Placenta1D.lLb~riiro!, dokle..
transfer hid~ofqJ:>nihly'~qy~ sporiji, sto ogranicava ekspoziciju
cinjenice (slika 51.2). Neki drugi benzodiazepini i njihovi
-WfetU~~-p~~i~ poj edinacne do~~(hi&;;r~b;~gYi~b'd;t;;g~ajci.
aktivni metaboliti imaju eak zuacajnije produzenje poluvre
PlacentaInal;ai(feran'f)'"proputaneke lekove (npr. heparini ni
mena eliminacije od diazepama u starosti. Po~to poluvreme
ske molekulske mase; Poglavlje 20) u znatnijoj meri, tako da
eliminacije odreduje vreme akumulacije leka tokom njegove
hronicna primena kod majke ne izaziva nezeljena dejstva kod
ponavljane primene (poglavlje 8), kod starijih osoba mote do
fetusa. Ipak, lekovi koji prolaze placentalnu barijeru, sporo se
Ci do postepene pojave nejasnih tegoba tokom nekoliko dana
eliminiu iz fetusa. Aktivnost ve6ine enzima biotransfonnaci
ili nedelja, koje se grekom mogu pripisati otecenom pamce
je znatno je slabija u j etri fetusa od aktivnosti u jetri odraslih
nju usled starosti, a ne akumulaciji leka. Uticaj starosti znatno
osoba. Dalje, bubreg fetusa nije efikasan put izluCivanja leko
je manje izcaten kada su mnogi drugi lekovi u pitanju, ali cak
va,jer se lek izlucuje u amnionsku tecnost koju fetus guta.
i kada je srednja vrednost poluvremena eliminacije neznatno
promenjena, cesto postoje izrazite interindividualne varijaci
je vrednosti poluvremena eliminacije kod starijih osoba. Ta GENETSKI FAKTORI
cinjenica je vatna zato to ce populacija starih obuhvatiti i
osobe sa veoma smanjenim metabolizmom: takvi ekstremi Studije izvedene na blizancima, jeduo- i dvojajcanim, uka
14 ne postoje u populaciji mladih. Stoga, je zakonom propisana zale su da je veei broj individualnih varijacija genetski uslo
 INDMDUALNE VARIJACIJS IZMEDU LEI<OVA

vljen. Tako, poluvreme eliminacije antipirena koji sluzi za U meduvremenu, dokazano je nekoliko jasnih primera vanja
odredivanje oksidacije lekovau jetri (Pogiavlje 8) i oralnog cija pojedinucnog gena koje izazivaju promcue U odgovoru
aIltikoagulallsa kumarina (Poglavlje 20) 6 do 20 puta je ma~ na lekove, pa IlU ti primeri prikazuniu daljem tekstu.
nje var~iabilJ1o 'kod jednqiajcanih blizanaca. Geni utiCu 11a
farmakoldnetiku, iarmakodinamiju i podloznost reakcijama UTICAJI GENA NA METABOLIZAM LEKOVA
idiosinkrazije. Da bismo to boJje razumeli, neophodno jc da
Na slici 51.3 moze se uociti konh'ast izmedu priblizno nor
se podsetimo nekih elementarnih podataka iz genetike.
maIne, Gausove raspodele koncentracija salicilata u plazmi
Mutacijc menjaju bazne sekvence DNK. To moze, ali nc
3 sata posIe njegove primene j bil110dalne raspodele koncen
mora,' da dovede do promena u sekvenci aminokiselina u
tmcija izoniazida u plazmi. Koncentracija izoniazida kod
proteinima koji su kodirani tim genima. Najveei broj prome
oko 50% populacije.ie < od 20 ~moVI , a u grupi je mod
na u proteinimaje poguban, pa tako promenjeni geni nesta
pribliZno < 9 ~molfL U drugoj polovini populacije (koncen
ju 11 siedeeim generacijama kao rezulf.Jt prirodne selekcije.
tmcije u plazmi > od 20 /kmoVl) mod je oko 30 /kD1ol/l. Eli
Neke promene, ipak, mogu doneti prJdnosti pod odredenim
minacija izoniazida zavisi uglavnom od acetilacije, ukljuc;u
uslovima okoline. Primer za to je X~vezan gen za glukozo
juei acetil-CoA i acetiltransferazu (Poglavlje 44). Bela rasa
6-fosfat-dehidrogenazu (G6PD); deficit tog enzima moZe
sadrZi priblizno isti procent "brzih" i "sporih" acetilatora (tj.
doprineti parcijalnoj (delimicnoj) rezistenciji nu malariju
primer "balansiranog polimorfizma" opisan u prethodl1om
(znacajna selektivna prednost u delovima s'veta gde je bolest
tekstu). Karakteristike brze iii spore acetilacije kontrolisane
cesta). Prednost nadmauje nedostatak koji se ogleda u po
su jednim recesivnim genom povezanim sa niskom aktivnos
vctanoj hemolizi pod oksidativnhn stresom, posle izlaganja
eu hepati<5ke acetiltransferaze. Druge etnicke grupe imaju
raznim produktima hrane, uklju<Sujuci i lekove (videti daljl
razlicite proporcije brzih i sporih acetilatora, Izoniazid izazi
tekst i Poghlvlje 52). Ta ambivalentnost omogucuje da se
va dye razlicite forme toksi<Snosti. Jedna forma je perifema
promenjeni gen prenosi u budu6e generacije: ucestalost za
neuropatija, koju izaziva izoniazid sam po sebi, a cesca je
vis! od balansa selektivnih uticaja iz okoline. Prema tome,
kod 8porih acetilatora. Drugi oblik toksicnosti je hepatotok- .
u<sestalost deficita G6PD prati geografsku rasprostranjenost
sionost, koja je povezalla sa konverzijom acetilisanog me
malarije (videt! sliku 48.1). Stanje, kada je nekoliko funkcio
tabolita u acetilhidrazin. a cesea je kod brzih acetilatora, u
nalno razlicitih gena uobic;ajeno u populaciji, nazi va se "ba
najmanju ruku kod nekih populacija. Ovaj tip genetske vari
lansiranim polil110rflzmom". Banas, kadaje moguee sekven
jacije pouzrokuje kvalitativne promene u profilu toksicIlosti
cionirati gene, postalo je ocigledno da je takav balansirani
ovog leka u razlicitim populacijama. Acetiltransferaza je ta
polimorfizam veoma cest, iako se retko zna taje selektivna
kode vazna u metabolizmu drugih lekova, ukljucuju6i hidra
prednost koju donose mutantni genL
lazin (Pog1avlje 18), prokainamid (Poglavlje 17) i razlicite
Polimorfizam moze promeniti individualnu osetljivost
sulfonamide (Pog1avlje 44).
prema dozno-zavisnim i dozno-nezavisnim nezeljenim dej
Lekovi za koje je opisani polimorfizam vazan, su antie
stvima lekova. Determinantne osetijivosti ukljucuju faktore
pileptik fenitoin (Poglavlje ~9), debrizokill, ops01etni anti
kinetike (npr. polimorfl.zam u genima koji kodiraju'citohrom
hipertenzivni lek u terapijskom smislu, ali koji je pogodan
P450) i faktore dinamije (npr. polimorfizam u ciljevima dej
indikator metabolizma nekoliko drugih lekova koji se meta
stva lekova, kao to BU receptori i enzimi). Vise od jednog ge
bolisu uz pomoe iste izoforme citohroma P450 (Poglavlje
na moze biti ukljuc;eno. Postoji zato veliko uzbudenje zbog
8~; kao i merkaptopurill, antitumorski lek (poglavlje 50).
potencijalnog otkriea celokupnog genoma za polimorJizam
pojedinih nukleotida (single nucleotide polymorphisms
SNP), s ciUem predvidanja individualne osetljivosti prema
nezeljenim d~istvima leka. Ukoliko se pokaze uspesnim, to
ee definitivno uldnuti sada~nji empirijski pristup pri izboru
lekova U oboljenjima kao Sto je hipertenzija. Umesto koris
eenjajednog od niza razlic;itih lekova (npr. bendroflumetia
zid-bendrofluazid, atenolol, nifedipin, trandolaprll) po si
Genetskl faktori .".
Genetske varijaclje va:l!:an su uzrok varijacija ufarmakokl
stemu pokusaja i greske, i prome)le terapije usled nedovoljne
neticllekova.
efikasnosti iii lose podnosljivosti, lekar eebiti u moguenosti
Postojl nekoliko jasnih primera u kojima je pokazano de
da na osnovu pacijentove DNK odabere odgovarajuei lek.
genetske varijacije utlcu na efekt lekova, ukijucujuci:
Tokom razvoja lekova, <Suvaju 5e uzorci krvi pacijenata zbog - brze/spore acetilatore (hldraiazin, prokainamld, izor~
(budueeg) testinmja tog pristupa, ali on jos uvek nije mogue. zid);

- - variJefeti u hollnesterazama plazme ~a.ol:.-.

Genetski kod je "u vi~ku", tj. vise tripleta nukleotidnih baza kodira ...lY.mli...
bilo koju aminokiselinu. Ukoliko se mutacija odigr'a u bazi jednog - polimorfizam hldroksilaza ~debrlsoklnl.
tripleta, onda nema promena u aminokiselini rproteinu, pa tako .ne
ma ni promene funkcije tog proteina. Takvc mutacije nisu znaCaJne, U buducnosti, profilisanje Individualnog DNK radiodredi~
pa ncee biti uklonjene prirodnom sclekcijom niti ce bid nagomUan.e vanJa polimorfizma jednog nukleotida (SNP), moGi Ce da
u populac\ii na racun nemutiranih gena (geni za normalan, doml predvldl bdgovor osobe na lek.
nantni fenotip "wild-type"). 715
 POGLAVLJE 6: POSEBNE TEME
20
~
ro
'E 15
..Ill
'is.
.,!{!
e
.",.,
a:l
10
o 10
Konc.e~traclja (flmolll)
Silks 51.3 Raspodela indivldualnlh koncentracija dva leka u plazmi Ijudi. A Koncentracija saliciJata u plazml 3 sata po
sle oralne doze natrijum-salicilata od 0,19 mmol/kg, a KoncentraciJa izonlazida u plazmi 6 sati posle oralne doze. Zapaziti da je
raspodela salicilata normaIna, u poredenju sa bimodalnom raspodelom izoniazida, (Iz: (A) Evans and Clarke 1961 Br Med Bull
17: 234-280; (8) Price-Evans DA 1963 Am J Med 3: 639)
Suksametonijum predstavlja dobro proucen primer
genetskih varijacija u brzini metabolisanja lekova koje su
rezuitat mendelijanskog prenosenja autozomno recesivnih
naslednih svojstava. Ovaj neuromi~icni blokator kratkog
dejstva siroko se primenjuje u anesteziji i obicno se brzo
hidrolizuje pod dejstvom plazmatske holinesteraze (Pogla
vlje 10). Jedna od 3.000 osoba ne moze brzo da inaktivise
suksametonijum i neuromisicni biok kod takve osobe dugo
traje. Razlog tome je Cinjenica da recesivni gen dovodi do
stvaranja poremecene forme holinesteraze u plazmi koja po
seduje izmenjen tip specificnosti za supstrat i inhibitor. Ta
specificnost se odreduje merenjem efekta dibukaina, inhibi
tora enzima koji blokira poremeceni enzim u manjem stepe
nu od normalnog. Heterozigoti hidrolizuju sUksametonijum
manje-vise normalnom brzinom, ali njihova plazrnatska ho
linesteraza poseduje smanjenu osetljivost prema dibukainu,
a osetljivost je izmedu normalnih osoba i homozigota (slika
51.4). Postoje i drugi, negenetski razlozi zasto se hidroliza
suksametonijuma moze promeniti kod neke osobe (videti
str. 155), stoga je vaZoo otkriti genetski poremecaj kod bole
snika koji imaju produZenu paralizu posle primene suksame
. tonijuma, kao i testirati clanove njihove porodice koji mogu
biti zahvaeeni.
IDIOSINKRAZiJA
Reakcije idiosinkrazije kvalitativno su drugacije reakcije na
lekove, obicno su stetne, a odigravaju se kod malog broja
osoba. Na primer, hloramfenikol izaziva aplasticnu anemiju
kod priblizno I na 50 000 bolesnika (str. 645), U mnogim
slucajevima, genetske anomalije jesu odgovome, iako su
mehanizmi nedovoljno jasni. Deficit enzima G6PD (videti
716 prethodni tekst), lezi u osnovi najpoznatijih oblika genet-
20 30 40 50 60 70 80 90
Koncentracija u plazmi (flmolll)
ski determinisanih nezeljenih dejstava. ()tkrice je potekl0
od ispitivanja antimalarika primakina (Poglavlje 48), koji
se dobro podnosi kod najveceg broja bolesnika, ali izaziva
hemolizu i te~l(U anemiju kod 5-10% cmaca poreklom sa
Kariba. Ta reakcija, kod osetljivih osoba, takode nastaje i
posle primene drugih lekova, ukljucujuCi dapson, doksoru
bicin i neke sulfonamide, kao i posle inhalacije polena ili
uzimanje hrane koja sadrZi pasuIj Vicia fava. Stanje, koje
se naziva favizam, karakterise se, kod tesko pogodenih 080
ba, hemolizom koja ugrozava zivot. Favizam je sporadicno
opisan u zemljama Mediterana i u Kini. G6PD neophodna
je za odrZavanje potrebne kolicine redukovanog glutatio11a
(GSH) u eritrocitima, a GSHje dalje neophodanza sprecava
nje hemolize. Primakin i srodne supstance smanjuju sadrzaj
GSH'u eritrocitima bez posledica, ukoliko eritrociti imaju
dovoljno G6PD. Medutim, kada eritrociti (osobe) imaju de
ficit G6PD, primakin i srodne supstance snizenjem GSH do
vode do hemolize. Kako je obja~njeno u prethodnom tekstu,
heterozigotne zene, koje ne pokazuju sklonost ka hemolizi,
imaju veci stepen rezistencije prema malariji. Sve to omogu
cava selektivnu prednost zbog perzistencije gena u regioni
rna u kojima j~ malarija endemska bolest.
Hepaticke poifirije predstavljaju prototip farmakogenet
skih bolesti. lako su individualno retke, klnicki su vaZne.
Primena sedativa, antipsihotika iii analgetika kod bolesnika
sa nedijagnostikovanom hepatickom porfrrijom moze biti
letalna, dok posle odgovaraju6e terapije najve6i broj bolesni
ka moze biti potpuno oporavljen: Ovo oboljenje karakteri
Ocekivano trajanje zivota ("life expectancy") oBoba kod kojih je
porftrija otkrivena retrospektivno, pregledom parohijskih (crkve
nih) knjiga velikih gropa srodnika u Skandinaviji, bilo je nonnalno
sve do uvodenja i ~iroko rasprostranjene primene barbiturata i opi
jata u devetnaestom veku, kada je drasticno smanjeno.
 INDIVIDUALNE VARIJACIJE IINTERAKCIJE IZME>U LEKOVA
300
200
100
co
.0
0 kalcijum iz retikuluma: poznati su kao rijanodinski receptor
0 10 30 50 70 90
'"
0
lID 'E'
CD
Dlbukalnskl broj
Slika 51.4 Raspodela fenotipova plazmatske holl
nesteraze kod IJudl. Dibukainski broj je menlo proeen
ta Inhlblcije pla;zmatske holinesteraze pod utieajem 10.5
molll dibukaina. Poremeeeni enzlm Ima, uz malu enzim
sku aktlvnost, i mali dlbukalnskl broj, A Normalna popu
laclja. B Parodlee osoba sa malim ill Intermedijarnim dl
bukainskim broJem. (Iz: Kalow 1962 Pharmacogenetics.
W.B. Saunders, Philadelphia, PAl
. ~e se odsustvom jednog od enzima neophodnih za sintezu
hema, pa se nagomilavaju prekursori koji sadrzc hem sa ra
znim porfirinima. Akutni napadi bolesti ispo\javaju se kao
gastrointestinalni, neuroloski, kao i poremecaji ponasanja.
Mnogi lekovi, narocho, ali ne i iskljucivo, oni koji indukuju
mikrozomne oksidaze jetre (npr. barl'iturati, grizeofulvin,
karbamazepill, estrogeni) mogu precipitirati akutne napade
porfirije kod osetljivih osoba, Porfirini se sintetisu u jetri iz
aamino levulinske kiseline (ALA) uz pomoe ALA sintaze.
Enzim se indukuje, kao j razni drugi enzimi jetre, lekovi
ma-induktorima, kao sto su barbiturati. Usled toga, stvara
nje ALA je povecano, sto ima za posledicu nagomilavanje
porfirina.
Razne druge bolesti izazivaju genetski determinisane re
akcije idiosinkrazije. Medu njima je malign1 hipertermija,
metaboli~ka reakcija na lekove koja uklju~uJe suksameto
nijum i razne inhalacione anestetike i antipsihotike. Izazva
na je naslednim poremecajem kalcijumskih kanala sarko
plazmatskog retikuluma skeletnog misica, koji oslobadaju
717
Reakclje ldiosinkrazije
. Stetnf:, ponekad fatalne kOje sa desavajll kod
veoma malog brojs osoba.
Reakcije se mogu odigrati i posle malih doza.
Mogu blti odgovorni genetski faktori _lrlPL~P!J.'!!.~~l.~_
ose.!lj!Y~tJ!lgjj.Qna.b.iI'lru1~rmlil iako je oesto uzrok ne
Jasan (npr. depreslja kostne 6rzi posle primeneJJloram::.
fenjkOla)..-"-.----.---~-""-..- .. --~-
'-iITillnoToski faktori takode mogu bitl vaznl (videti Pogla
vlje 52),
(Poglavljc 4).
Imunoloski mehanizmi se nalaze U osnovi brojnih reakci
ja idiosinkrazije. 0 njima se raspravlja u Poglavlju 52.
unCAJ BOLESTI
U ovoj knjizi nisu detaljno razmatrane brojne bolesti koje BU
vaZan uzrok individualnih varijadja. Bolest moze izazvati
promene u farmakokinetici i farmakodinamijl. Cesta obolje
l\ja, kao sto su ostt~eenje funkcije bubrega ijetre, oiaksavaju
toksi<;nost izazivanjem neo<;ekivano snafuog iIi dugog dej
stva lekova. Resorpcija leka je usporena u stanjima gastric
ne staze (npr. migrena, dijabeticka neuropuiija) i moze biti
nekompletna kod bolesnika sa malapsorpcijom usled bolesti
ileuma ili pankreasa iii edema sluznice ileuma kod sreane
insuficijencije ili nefrotskog sindroma. Nefrotski sindrom
(karakt~rise se obilnom proteinurijom, edemim; i snizenom
koncentracUom albumina u plazmi) menja resorpciju lekova
Wiled edema sluznice creva. Takede, menja i distribuciju Ie
ka zbog promena u njihovom vezivanju za proteine plazme,
a dovodi i do neosetljivosti prema diureticima, kao ~to je
furosemid, koji deluju na transport jona na luminalnoj po
vrsini tubularnog epitela (Poglavlje 23), putem vezivanja za
albuminc tl tubularnoj tecllosti. Hipotireoidizam je povezan
sa povecanom osetljivoscu prema nekim ~iroko koriscenim
lekovima (npr. petidin), ali Stl razlozi za to nejasni. Hipo
termija (na koju BU starije osobe, name ito predisponirane)
snazno smanjuje klirens brojnib lekova.
DlUge bolesti, iako neuobieajene, vafue BU zato sto ilu
struju mehanizame koji mogu biti generamo primenljivi. Pri
meri ukljucuju:
Bolesti koje delujp na receptore:
- myasthenia gravis, autoalergijska bolest koja se karak
terise antitelima za nikotinske acetilholinske receptore
(Poglavlje 10);
- nefrogeni diabetes insipidus vezan ta X-hromozom,
koji se karakterise poremecajem receptora za antidiuret
ski hormon (vazopresin);
- fami/ijarna hiperholesterolemija, nasledno oboljenje
lipoproteina male gustine (Poglavlje 19).
 POGLAVUE 6: POSEBNE

modifikacija farmakoloskog efekta leka B bez promene

njegove koncentracije u telesnim tecnostima (fannakodi
Varijaclje lza:zvane bolestima namske interakcije);
promena koncentracije leka B koja dospeva 113 zeljeno
Farmakokinetske promene ns n'vou:
mesto dejstva (farmakokinetske interakcije).
Resorpcije:
- gastricka staza (npr. migrenal:
- malapsorpcija (npr.~tea-~ l!sled insuficijencije pan Da bi takve interakcUe bile znacajne u klinickom smislu .
kreasa); neophodno je da terapijska sirina leka B bude mala (~i. malo
- edem sluznlce ileuma (npr. zastojna srCana insuficijen smanjenje efekta doves6e do gubitka efikasnosti i/ili malo
cija, nefrotski sindrom). povecanje efekta dovesce do toksienosti). Da bi farmakoki
Raspodele: netske interakcije bile klinicki znaeajne, takode je neophod
- promenjeno vezivanje lekova za proteine plazme (npr.
110 da kriva odnosa kOl1centracije-efekta leka B bude strma,
fenltoin u hronicnoj insuficijenciji bubrega);
tako da mala promena koncentracije leka il plazmi izaziva
- promenJena hematoencefalna I;)arijera (npr. penlcilin
kod menlngitisa). znaeajne promene efekta. Za mnoge lekove nisu uspunje11i
Metabollzma:
takvi uslovi: cak i veoma velike promene koncentracije u
- hronicna oboljenJa jetre;
plazmi penicilina, relativno netoksienog leka, imaju mali
- hipotermija.
potencijal za izazivanje klinicki znacajnih problema, zato
IzluOlvanJa:
sto postoji dovoljan razmak izmedu koncentracija u plazmi
- akutna ilill hroniOna Insuflcijenclja bubrega.
posle primene uobieajenih terapijskih doza i onih koncentra
cija koje dovode do gubitka efikasnosti Hi toksiCnosti. Neko
Farmakodinamske promene na nivou:
Receptora (npr. myasthenia gravis, hefrogeni Insipidn! liko lekova ima strmi nagib krive koncentracija-efekt, kao i
dljabetes, porodiOna hlperholesterolemlja). malu terapijsku sirinu, pa tak:vi lekovi lako stupaju u interak
Prenoenja slgnala (npr. pseudohipoparatireoldizam, cije (npr. antikoagulansi, antiaritmici, antiepileptici, litijum,
porodlOnl prerani pubertet). kao i neki antineoplasticni i imunosupresivni lekovi).
Nepoznatog mehanlzma (npr. pove6ana osetljivost pre
ma petldlnu kod hlpotireoidlzma).
FARMAKODINAMSKE INTERAKCIJE
Fam1akodinamske interakcije odigravaju se na mnogo }'az
licitih naeina (ukljucujuci one razmatrane pod naslovom
Bolesti koje utieu na mehanizme transdukcije-prenose
"Antagonizam izmedu lekova" u Poglavlju 2). Njihovi me
nja signala:
hanizmi su brojni, a neki primeri od praktienog znaeaja vero
- pseudohipoparatireoidizam, koji potiee usled prome
vatno su korisniji od pokusaja njihove klasiftkacije.
njene veze receptora i adenilatne ciklaze;

- familtjarni (nasledni) prerani pubertet, i hipertireoi

~-adrenergicki antagonisti ponistavaju d~istvo ~.adre

dizam izazvanfunkcionalnim adenomom tireoidejf!, koji

nergickih agonista, kao sto su salbutamol iIi terbutalin

su izazvani mutacijom receptora vezanih za O-protein:

(Poglavlje 11).

receptod su aktivni i u odsustvu honnona koji su njihovi

Mnogi diuretici smanjuju koncentraciju kalijuma u pla
t

prirodni agonisti.
zmi (videti Poglavlje 23), pa potenciraju neka dejstva i
INTERAKCIJE IZME>U lEKOVA
Mnogi bolesnici, naroeito stariji, Ieee se kontinuirano sa jed
nim iIi vise lekova kada su u pitanju hroniene bolesti, kao
sto su hipertenzija, zastojna sreana insuficijencija, osteoa(~
tritis i sl. 4kutna stanja (npr. infekcije, infarkt miokarda) do koji uzimaju
datno se Ieee i drugim lekovima. Potencijal za interakcije iz
medu lekova, prema tome znacajno raste, a "polifarmacija"
je vaZan einilac koji mora biti uzet u razmatranje prilikom
propisivanja lekova toj populaciji bolesnika. Lekovi takode
mogu stupati u interakcije sa hranom (npr. sok od grejpfru
ta, koji u zidu creva inhibira specijalnu izoformu P4.50 en
zima, CYP3A4), kao i sa biljnim preparatima (kao' ~to je
kantarion), koji se veoma siroko primenjuju bez obzira ;na'
neubedljive iii nepostojece podatke 0 efikasnosti i bezbedno
sti. Primenajednog leka (A) moze promeniti dejstvo drugog
18 leka (B) jednim od dva opsteprihvaeena mehanizma:'
precipitiraju toksienost kardiotoniekih glikozida, kao i
toksienost antiaritmika III grupe koji produfuju akcioni
potencijal srca (Poglavlje 17).
Sildenafil inhibira fosfodiesterazu 5 (PDE5) koja inak
tivise cOMP (videti Poglavlja 14 i 29); stoga, potencira
dejstvo organskihnitrata, koji aktiviraju gvanilatnucikla
zu, pa mogu izazvati snafnu hipotenziju leod bolesnika
organske nitrate.
Inhibitori MAO povecavaju kolieinu noradrenalina de
ponovanog u adrenergickim nervnim zavrSecima, pa
Treca vrsta interakcija, farmaceutske interakcije, takode treba da
bude spomenuta: lekovi deluju jedni na druge u uslovima in vitro,
tako ~to se jedan iii oba inaktivisu. U pitanju su hemijski, a ne far
makoloski mehanizmi. Primer za tu vrstu interakcija je kompleks
koji se stvara izmedu suksametonijuma i tiopentona, pa se ova
dva leka ne smeju me~ati u istom ~pricu. Heparin je visoko naelek
trisana supstanca i reaguje sa velikim brojem baznih lekova. Pone
kad se koristi za o/:uvanje prolaznosti kanila i setova za intiavensku
primenu i mo~e inaktivisati bazne lekove ukoliko setovi i kanile pre
primene baznih lekova nisu proprani fiziolo~kim rastvorom NaCI.
 INDIVIDUALNE VARIJACI.IE IINTERAKCIJE IZME>U L~KOVf'

tako stupaju u opasne interakcUe sa et'edl'inom iii tira

stiranlin, smola k~ja vczuje zucnc kiseline i koristi sc za
minom, koji deluju otpust~\iuci noradrenalin iz depoa.
lecenje hiperholestcrolemije (Poglavlje 19), vezuje nekoliko
Takva intcrakcija moze Ilastati i posle uzimanja hrallc
lekova (npr. vararin, digoksin), pa time sprecava lljihovu
bogate tiraminom. naroCito fermcntisanih sircva tipa ka..
rewrpdjll pri istovremcnoj primeni. Drugi primer .Ie dada
mambcl'a (videti Poglavljc 38).
vanje adrcnalina rastvorima lokalnih anestetika; llastala va
Vurfurln stupa u intcrakciju sa vitaminom K, sprccava
zokonstrikcija usporava resorpcijll anestetika, pa je time i
juei bepaticnu sintezu raznih faktora koagulacije (vi(kti
qjegovo dejstvo produzeno (Poglav~je 42).
Poglavlje 20). Ukoliko jc sinteza vitamina K l) crevima

inbibirana (npr. antibiotici), antikoagulantno dejstvo var

Distribucija lekova
farina je pojacano.
Jedan lek moze promcniti distribueiju drugog, paralelno
Rizik od krvarenja izazvanib varfarinom, posebno krva
primenjenog leka, ali su takve interakcije retko klinicki zna
renja iz zeluca, pojacan je posle primene Ickova koji ta
cajne. Istiskivanje leka sa njegovih me~a za vezivanje na
kode izazivaju krvavUcnjc drugim mehanizmima (npr.
proteinima plazme iii u tkivima, prolaznp povecava kolieinu
uspirin, koji inbibira biosintezu tromboksanaA 2 u trom
slobodnog (nevezanog) leka, ali je to pra6eno povccanim
bocitima i koji moze ostetiti zeludac; Poglavlje 16).
Sulfonamidi sprecavaju sintezu f(jlne kiseline od strane
bakterija i drugih mikroorganizama; trimetoprim inhibi
ra njenu redukciju do tetrahidrofolata. Dati zajedno, le
kovi deluju sincrgisticki u lecenju Pneumocystis carin;;
(Poglavlje 45).
Nesteroidni antiintlamatomi lekovi (NSAIL; Poglavlje
16), kao ~to su ibuprofen iii indometacin, inhibiraju bio
sintezu prostaglandina, ukljucujuCi bubrefue vazodilata
tome/natriuretske prostaglandine (PGB2, PGI 2). Kada sc
primcne kod bolesnika na antihipertenzivnoj terapiji, izazi
vaju promcnljiva, ali ponekad i znacajna povisenja krvnog
pJitiska. Ukoliko se daju bolesnicima koji primaju diureti
ke zbog hronicne srcane insufieijencije, mogu izazvati re
tenciju soli i vode, pa time i srcanu dekompenzaciju:
Antagonisti histarriinskih HI receptora, kao sto je mepi
ramin, obicno izazivaju pospanost kao nezeljello dej
stvo. Pospanost je jace izrazena ukoliko se antihistami
niei uzimaju z~iedno sa alkoholom, i mogu dovesti do
incidenata na poslu iii u voznji.
FARMAKOKINETSKE INTERAKCIJE
I
Sva cetiri glavna proeesa koji udroouju farmakokinctiku: reso
rpeija, distribucija, metabolizam i izluCivanje, mogu biti pro
menjeni pod dejstvom lekova. Farmakokinetske interakcije
su predmet velikog interesovanja, a primeri su veoma brojni
("nabujali su kao gljive posle kise"). Neki od najvaznijih me
hanizama navedcni su u daljem tekstu, zajedno sa primerima.
Resorpcija
Resorpcija iz gastrointestinalnog trakta usporena je posle
primene lekova koji inhibir~ju praznjenje zeluca, kao sto je
atropin iii opijati, a ubrzana je posle primene lekova koji
ubrzavaju praznjenje zeluca (npr. metoklopramid; videti
Poglavlje 24). Altemati-vno, lekA moze stupiti u interakeiju
sa lekom B (fannaceutske interakcije; videti fusnotu na str.
718). Tako, Ca2+ (kao i gvoZde) stvara nerastvorUive kom
plekse sa tetraciklinima i otczava njihovu resorpciju; hole
*lnterakcija sa diureticima moze biti i fmmakokinetskog tipa, zbog
toga sto NSAIL mogu stupiti u kompeticiju sa slabim kiselinama,
ukljucuju6i i diuretike, na nivou tubulame sekrecije (videti dalji
tekst).
izlucivanjem, pa nastupa novo staqje ravnoteze. U novom
stanju ravnoteze, ukupna koliCina leka u plazmi je smanje
na, alije koliCilla slobodnog (nevezanog) lck!l slicna onoj od
pre uvodenja dmgog leka koji jc "istisnuo" lek sa qjegovih
mesta vezivanja. Postoji nekoliko direktnih posledica sa po
tcneijalnim klinickim znacajem:
toksicnost usled prolaznog povisenja koneentracijc s16
bodnog, istisnutog Icka u plazmi, pre uspostavljanja no
vog stanja ravnotezc;
ukoliko se doza prilagodi vrednostima dobijenim pri mere
nju ukupne kolicine leka u plazmi, mora se uzeti u razma
tranje da se ciljne koneentTaeije menjaju istovremenom
primenom leka koji istiskuje lck sa mesta za vczivanje;
kada lek koji istiskuje vee vezani lek sa qjegovih mesta za
vezivanje dodamo smanjuje izluCivanje prvog leka, kon
centTaeija slobodnog (nevezanog) leka akutno raste u pla
zmi. Medutim, ona i hronicno raste u plazmi pri novom
stanju ravnoteze, pa moze nastati znacajna toksicnost.
Iako mnogi lekovi im!\ju znamo izraZcn afinitet za albumine
plazme, pa prema tome i poteneijal za interakcije sa drugim le
kovima 11a nivou proteina plazme, postoji veoma malo klinicki
znacajnih intcrakcija tog tipa. Lekovi, koji u dovoljQo velikim
dozama mogu istisnuti dmge, vee vezane lekove za protcine
plazme, ukljucuju razne sulfonamide i hlorul-hidrat; tnhlor
sireetna kiselina, metabolit hloral-hidrata, vezuje se veoma
snazno za albumine plazme. Istiskivanje bilirubina sa albumi.
na plazme pomoeu dmgih lekova moze, kod nedonosceta sa
zutieom, imati potencijalno katastrofalne klinicke posledice.
Metabolizam bilirubina nerazvijen je u jet!'i nedonosceta i ne
vezani-slobodni bilirubin moze prcci nezrelu hematoeneefal
l1l1 barijem i izazvati kernikterus (prebojenost bazalnih ga11gli
ja usled nagomilavanja bilimbina). To izaziva stalnu i uznemi
mjucu pOl11enu kretanja poznatu kao horeoatetoza: karaktcrisu
je nevoljni pokreti uvijanja i izvijanja kod deteta.
Doza fenitoinu titrira se na osnovu mere'1ja njegove kon
centracije u plazmi, ali ta mel'enja rutinski ne razlikuju veza
ni od slobodnog (nevezanog) fenitoina; ipak, ona odraiavaju
ukupnu koliCinu fenitoina u plazmi. Kod epilepticara stabilizo
vanog fenitoinom, uvodenje novog leka koji ima sposobnost
da istisne vezani fcnitoin sa proteina plazme, smanjujc koHei
nu ukupnog fenitoina u plazmi zbog povecanog izlucivanja
slobodnog fenitoina. Mcdutim, nema promene efikasnostijer 719
 POGLAVWE 6: POSEBNE TEME

je koncentracija nevezanog (aktivnog) fenitoina u plazmi pri
novom stanju ravnoteZe nepromenjena. Ukoliko se ne shvati
da je terapijski interval koneentracija fenitoina u plazmi sma
njen. povecanje doze fenitoina moze dovesti do toksicnosti.
Postoji nekoHko primera u kojima lekovi. koji menjaju
vezivanje nekog leka za proteine plazme, dodatno smanjuju
izlucivanje istisnutog leka, izazivaju6i klinicki znacajne in
terakcije. Fenilbutazon istiskuje varfarin iz njegove veze
sa albuminima plazme i, sto je jos znaeajnije, selektivno inhi
bira metabolizam fannakoloski aktivnog (S) izomera varfa
rina (videti dalji tekst), dovodeti do produzenja protrombin
skog vremena, pa tako i pojaeanog lp'avljellja (poglavlje
20). Salicilati uklanjaju metotreksaf sa albumina plazme
i smanjuju njegovu sekreciju u nefronu kompeticijom sa an
jonskim sekretomim nosacem (PoglavlJ.e8). Hinidin i neko
liko drugih antiaritmijskih lekova, ukljUcujuci verapamll i
amjodaron (Poglavlje 17), uklanjaju digoksin sa njegovih
mesta za vezivanje u tkivima, istovremeno smanjujuci njego
vo izlueivanje putem bubrega: mogu izazvati te~ke aritmije
usled digitalisne toksienosti.
Metabolizam lekova
Lekovi koji inhibiraju (tabela 51.2) i koji indulq1ju (tabela
51.3) enzime koji ueestvuju u metabolizmu lekova mogu
imati stetne, kaoi pozeljne posledice.
Indukclja en/zlma
lndukcija enzima (npr. barbiturati, etanol iIi rifampicin;
videti Poglavlje 8) takode je vazan uzrok interakcija izme
du lekova. Vise od 200 lekova izaziva indukeiju enzima, i
posledicno, smanjuje farmakolosku aktivnost citavog niza
drugih lekova. Neki primeri prikazani au u tabeli 51.3. Posto
je agens koji indukuje enzime i sam supstrat za indukovani
enzim, proces se moze okoncati tolerancijom koja se sporo
razvija. Ova farmakokinetska forma tolerancije generalno je
manje izraiena od farmakodinamske tolerancije na opioide
(Poglavlje 40), ali je vazna pri zapoCinjanju lecenja karba-
mazepinom. Lecenje karbamazepinom pocinje malim do
zama da bismo izbegli toksienost (pollto se enzimi jetre ne
indukuju inicijalno, tj. pri zapocinjanju primene karbamaze
pina), a doza se postepeno povecava tokom nekoliko sedmi
ea u kojima lek illdukuje sopstvenl metabolizam ..
Slika 51 .5 pokazuje kako antibiotik rifampicin, posle tn
dana primcme, smanjuje antikoagulantno dejstvo varfarina,
SHeno tome, indukcija enzima moze povecati toksicnost dm
gog leka ukoliko se njegovi toksieni efekti ostvaruju putem
metabolita. Toksienost paracetamola je primer za to (videtj
sliku 52.1); izazvanaje N-acetil-p-benzohinon iminom, koji
se stvara uz pomoc citohroma P450. Zato je rizik od teskih
olltecenja jetre, posle predoziranja leka,povecan ukoliko
bolesnik ima indukovane n'likrozomne oksidaze jetre, npr.
hronicnom primenom alkohola. Verovatno je deo interindivi
dualne varijabilnosti u brzini metabolizma lekova posledica
kontaminacije iz okoline: neke od supstanci snafuo induku
ju mikl'ozomne enzime jetre.
Indukcija enzima koristi se u terapijske svrhe; davanje
fenobarbitona prevremeno rodenoj deci indukuje glukuro
niltransferazu, pa se tako povecava konjugaeija bilirubina i
smanjuje rizik od kemikterusa (videti prethodni tekst).
Inhlblcljo enzlma
Illhibicija enzima, naroNto sistema citohroma P450, uspora
va metabolizam i prema tome potencira dejstvo drugih lekova
koji se metabolisu uz pomoc inhibiranih enzima. Takvi efekti
mogu biti klinicki znacajni i predstavljaju glavni problem pri
lecenju infekcija izazvanih virus om humane imunodeficijen
cije (HIV) sa tri iIi eetiri leka, po~to su neki inhibitori prote
aze snaZni inhibitori P450 enzima (Poglavlje 46). Drugi pri
merje interakcija izmedu nesedativnog antihistaminika terfe
nadina i ketokonazola, antimikotika imidazolske strukture
i drugih lekova koji inhibiraju podfamiliju citohroma P450,
CYP3A (Poglavlje 8). Ova interakcija produzuje Q-T inter
val' na elektrokardiogramu i dovodi do ventrikulame tahikar
dije kod osetljivih osoba. Sok odgrejpfruta smanjuje metabo-

Tabela 51.2 Primeri lekova koji inhibiraju Tabela 51.3 Primerllekova koji indukuju
mikrozomne enzime jetre mikrozomne enzlme jetre

Lekovi koji Lekovi elji je matabolizam Lekovi kojl indukuju Lekovl elji je
inhlbiraju enzlme promenjen enzime metabolizam promenjen

Alopurinol Merkaptopurin, azatioprin Fenobarbiton Varfarin

Hloramfenikol Fenitoin Rifampicin Drain! kontraceptlvi
Cimetidln Amjodaron, fenltoln, petidln Grizeofulvin Kortikosteroidi
Ciprofloksacin Teofilin Fenitoin Clklosporin

Kortikosteroldl Triciklicni antldepresivi, Etanol Metabolizam lekova.

ciklofosfamid Karbamazepin navedenih u levo) koioni,
Clprofloksaci n Teofllin takode moze biti promenjen

Disulfiram Varfarin
Eritromicin Ciklosporin, teafilin
Q-T interval (videti sliku 14.1) u nonnalnim, fizioloskirn uslo
MAO Inhlbitori Petidin virna, varira zavisno od srcane frekvencije; zato se izracunava ko
Ritonavir Sakvinavir rigovani Q-T interval (QTe) tako !lto se Q-T podeli kvadratnim
720 korenom R-R intervala.
 INDIVIPUALNE VARIJACIJE I
10
6 -sulfametoksazol
ty,=18h
3 8!ereoselektivni za (R)-izomer
0.7 ''---r-r-~-'-,''--r--r---,--,-''''::>--l
Normalne
vrednosti -
a 48 96 144 192 240
Sat!
Slika 51.5 Uticaj rlfampiclna nil metabolizam ian
tlkoagulantno dejstvo varfarlna. A Koncentracija var
farina u plazmi (Iogaritamska skala) u funkciji vremena,
posle pojedinacne oralne doze od 5 IJmol/kg t.m. Posto
je osobi da! rifampicin (600 mg dnevno, nekoJiko dana
uzastopno), poluvreme eliminacije varfarina iz plazme
skra6eno je sa 47 sati (tamna kriva) na 18 sali (svella
kriva). B Dejs!vo pojedinacne doze varfarina na protrom
binsko vrame u normalnim uslovima (tamna kriva) i posle
davanja rifampicina (svetla kriva). (Precrtano iz: 0' Reilly
1974 Ann Intern Med 81: 337)
lizam terfenadina i drugih lekova, ukljucujuci ciklosporin,
kao i nekoliko kalcijumskih antagonista. Otezavajuce je i to
sto, nekoliko inhibitora metabolizma lekova selektivno u@e
na metabolizam razliCitih stereoizomera. Primed lekova koji
inhibiraju metabolizam aktivnih (5)- i manje aktivnih (R)-izo
mera varfarina navedeni su u tabeli S] A.
Terapijski efekti nekih lekova direktna su posledica inhi
hicije enzima (npr. alopurino], inhibitor ksantinske oksidaze
koristi se za prevcnciju gihta; Poglavljc 16). Ksantin oksi
daza metabolise nekoliko citotoksicllih i imul10supresivnih
lekova, ukljucujuci merkaptopurin (aktivni metabolit aza
tioprina); alopurinol, inhibitor ksantill oksidaze, poteneira
i produzuje dejsivo merkaptopurina. Disulfiram, inhibitor
aldehidne dehidrogenaze, koji se'koristi u leeellju hronicnog
alkoholizma - za izazivanje averzije prema alkoholu (videti
Poglavlje 52), takode inhibira metabolizam drugih lekova,
uk~jUC1~juci varfarin, eije d~jstvo potencira. Metronidazol,
antimikrobni agens za lecenje anaerobnih baktrijskih tnfek
cija i llekoliko bolesti izazvanih protozoama (Poglavlja 4S i
48), takode inhibira taj enzim, pa se bolesnieima, kojima se
propi~e metronidazol, savetuje izbegavanje alkohola da bi
se izbegla "disulfiramska" reakcija.
/
Tabela 51.4 Stereoselektivna
i nestereoselektlvna inhlbiclja metabolizma varfarina
Inhibicija metabolizma Lek
Stereoselektivni za (S)izomer Fenllbutazon
Metronidazol
Sulfinpirazon
Trimetoprim
Disulfiram
Cimetidin a
Omeprazol"
Nestereoselektivni efekti
Amjodaron
na oba izomera
aManji efekti samo na protrombinskom vremenu.
Iz: Hirsh 1991 N Eng! J Med 324: 1865--1875.
U drugim slucajevima, inhibicija metabolizma lekova
manje je ocekivana, jer inhibicija enzima nije glavni me
hanizam dejstva doticnog leka. Tako, steroidi j cimetidin
potenciraju d~jstva veceg broja lekova ukljucujuci i neke
antidepresive i citotoksicne lekove. Jedino praviJo za lekara
koji propisuje lekove je; ukoliko postoji sumnja na mogucu
interakciju, treba proveriti u odgovarajucim izvorima (npr.
British National Formulary, koji sadrzi dragocen dodatak 0
interakcijama izmeliu lekova, sa ukazivanjem nn one koje su
k1ini~ki znacajne).
Hemodinamski efekti
Varijaeije u protoku krvi kroz jetru uticu na brzinu-stepen
inaktivacije lekova koji podlezu ekstellzivnom presistem
skom metabolizmu u jetri (npr. Udokain iii propranolol).
Smanjeni minutni volumen srca smalljuje i protok krvi kroz
jetru, pa lekovi sa negativnim inotropnim dejstvom (npr.
propranolol) smanjuju stepen metabolizma lidokaina nave
denim mehanizmom.
Izlucivanje lekova
Glavni mehanizmi pomocu kojih jedal1 lek menja btzinu iz
luHvanJadfUgoglek"ii pmembulj'regastr:"'_H"'-"'*""<~*~"'. ,',
.'" ,'.,) " .LN.,; "-"~"~,,,,,..,,,,, <'<,_-,_<~,<.", '"''''
menjanje vezivanja za, prot~i~t~JJ?ftJ'E~m5!:.t,'?,m9,.i~.ltra-
" c i j e ; " .~."d" ' '
.,}E.h~Ei(;~Ja.2l1:Q:t:~~~s.elqe,~jJ";...
men,j!lnj~p!flt9~;lj(iH.plt,\lJ:i!J.!h"".
Inhlb/clja tubularne sekreclje
Probenecid (Poglavlje 23) je posebuo razvijen da bi inhibi
rao sekreciju penicilina i tako produzio njegovo dejstvo. On
takOCie inhibira izlucivanje i drugih lekova, uklju6ujuci zi
dovudin (videti Poglavlje 46). Drugi lekovi slucajno imaju 721
 POGLAVLJE 6: POSEBNE TEME
Interakcije izmet'fu lekova
Brojne su i razlicite; pravilo je: ukoliko sumnjas, proveri.
Interakcije mogu biU farmakodinamske i farmakokinet
ske.
Farmakodinc!!It~.KeJotetakeije-.sestG,.se_.rnogJLR[f!~~~9.~!!
..n,f~,QllnQY\:! ..9.~i.t~~~J!;tK9.Y~.191L~tj.Jp,ajlJ..I.Linte.rakGije,....
f~rnak.9Jsl.!J~.Icke intel!t~.9.ti. u.se.odigrati..uJazL:
- :~~.9EPY~_ . C)Uf:~J'(r'>
-~ dlstrig.Y'cije..(,f-lPf. kompetic!j za proteine plazme);
- met;bolizma u jetri (indukcija",iI}!nhlbicija);.
-rZIUelVanja putem bubrega. ~JJ.,(rgCA:. e Tiazidni diuretici
\
dejstvo slicno probenecidu i takode pojacavaju dejstvo sup
stanci koje se izlucuju tubularnom sekrecijom. Tabela 51.5
sadrzi neke primere. Posto diuretici deluju u lumenu tubula,
lekovi koji inhib~raju njihovu sekreciju u tubulamu tecnost,
kao ~to su NSAIL, smanjuju njihovo dejstvo.
Promene protoko I pH urino
Diuretici imaju tendenciju da povecaju urinamo izluCivanje
drugih lekova, ali je toretko kada klinicki znacajno. Nasu
prot tome, diuretici Henleove petlje i tiazidni diuretici indi
rektno povecavaju reasorpciju litijuma u proksimalnim tu
bulima (koja se odigrava slicno reasorpciji Na+) i to moze
dovesti do litijumske toksicnosti kod bolesnika sa afektiv-
REFERENCE I DODATNA LlTERATURA
Bailey D-G, Malcolm J, Arnold O,'Spence JD 1998 Grapefruit juice-drug
interactions. Br J Clin Pharmacol46: 101-110 (Revijski Cianak)
Barry M, Mulcahy F, Meny C, Gibbons S, Back D 1999 Pharmacokinetics
and potential interactions amongst antirel.roviral agents used to treat
patients with .HIV infection. CUn Pharmacokinet 36: 289-304 (Kombi.
novana primena viSe lekova pmmenilaje ishod kod bolesnika sa HIV
infekcijom. lnterakcije izmeau lekovajedan su od glavnih problema te
rapije)
Cannichael D-I-S 1998 Handling of drugs in kidney disease. In: Davison
A-M, Grllnfeld J-P, Kerr D, Ritz E Oxford textbook of clinical nephrol
ogy, 2nd edn. Oxford University Press, Oxford, pp. 2659-2678 (Raz
matra uticaj farmalwkinetike u bubreinoj insllficijenciji i nefrotskom
sindromu i predlaze prakficni pristup za propisivanje lekova kod tih
bolesnilca)
Fugh-Berman A, Ernst E 2001 HerlHlrug interactions: review and assess
ment of report reliability. Br 1 Clin Pharmacol52: 587-595 (Va~farinje
najcesci 7ek. Kantarion je najceSCi biljni preparaf. Neophodno je vise
podataka! Videti takoae Fugh-Berman A 2000 Lancet 355: 134-138)
Hanratty CoG, McGlinchey P, lohnston G-D, Passmore A-P 2000 Differen
tial pharmacokinetics of digoxin in elderly patients. Drugs Aging 17:
353-362 (Opisujefarmakokinetiku digoksina zavisno od uzrasta, prate
cih oboljenja i lekova sa kojima stupa U interakcije)
Ito K, Iwatsubo T, Kanamitsu S, Ueda K, Suzuki H, Sugiyama Y 1998 Pre
22 diction of pharmacokinetic alterations caused by drug-drug interac-
Tabela 51.5 Primeri lekova koji inhibiraju
renalnu tubularnu sekreciju
Lekovi koji Inhibiraju Lekovi eiji je
tubularnu sekreciju efekt promenjen
Probenecid
Sulfinpirazon
Fenilbutazon Penicilin
Sulfonamidi Azidotimidin
Aspirin Indometacin
Indometacin
Verapamil
Amjodarion Digoksin
Hinidin
Indometacin Furosemid
Aspirin
Metotreksat
NSAIL
nim psihozama, lecenih litijurll karbonatom (PoglavUe 38).
Dej stvo pH urina na izlucivanje slabih kiselina i baza prime
njuje se u lecenju trovanja (videti Poglavlje 8), ali nije uzrok
slucajnih interakcija.
tions: metabolic interactions in tbe liver. Pharmacol Rev 50: 387-4J 1
(Mogu Ii se predvideti farmalwkinetske promene na osnovu podataka
dobijenih na humanim hepatocitima? Opisllje uticaj vezivanja za pmtei
ne plazme, preuzimanja u hepatocite, transporfnih sistema i sl.)
Lin JH, Liu A-YH 2001 Interindividual variability in inhibition and induc
tion of cytochrome P450 enzymes. Annu Rev Pharmacol Toxicol 41:
535--567 (Ispituje uzroke interindividualnih varijacija na inhibictiu i
indukciiu P450 enzima)
Morgan D-J 1997 Drug disposition in motber and fetus. Clin Exp Pharmacol
Physiol 24: 869-873 (Revijski clanak)
Pirmohamed M, Park BK 200 I Genetic susceptibility to adverse d."Jg reac
tions. Trends in Pharmacological Sciences 22: 298-304 (Savremen rev!!
ski rad, sa razumno skepticnim pl'istupom ideji da odreiJivanje genotipa
moze biti korisno u sprecavanju nezeljenih efekata lekova, kojl "moraju
bili dokazani u prospeklivnim kontrolisanim klinickim ispilivatifima")
PriceEvans D-A 1993 Genetic factors in drug tberapy, clinical and molecu
lar pharmacogenetics. Cambridge University Press, Cambridge (Inteiek
tualni podvig. Takoae, iznenaaujuce dobro stivo!)
Rane A 1985 Drug metabolism and disposition in neonates and infancy. In:
Wilkinson G R, Rawlins D M (eds) Drug metabolism and disposition.
MTP Press, Lancaster, UK.
Ritter J-M, Lewis LD, Mant T-G-K 1999 A textbook ofclinical pharmacol
ogy, 4tb edn. Edward Arnold, London (Poglavlja 0 primeni lekova u
raznim IIzrastima, trudnoCi i interakcijama pruzaju uvodne cinjenice)

Roden D-M, George AL 2002 The genetic basis of variability in drug,
responses, Nat Rev Drug Discov 1: 37-44 (Diskutuje koncept do ge.
lIetske varijacije u velika} meri odret/uju varljaoilnosl U odgovoru na
lekow)
Rowland M" Tozer r;N 1995Clinieal phannac()kinetics, concepts and ap
plicatiol1s. Williams &. Wilkim, Baltimore, MD, pp. 203-312 (Videii
Odeijak IV: "fndividualizac(ja")
Sproule BA, Hardy B-G, Shulman KI 2000 Differential phannacokinetics
in elderly pateients. Drugs Aging 16: J6;;I77 (/(azmalra kJinicki Z/Ul
cajlle promene ufol'makadinamici z(Jvisne od starosti, kao ifarmakoki
netilw i illierakcije izmetlu lekova)
Westphal JF 2000 Macrolide-induced elinically relevant drug interactions
with cytochrome P450A (CYP) 3A4; an update focused (In clatithromy
cin, azithl'omycill and dirithromycin, Br J Clin Pharmaco150: 285-295
VARIJACIJE IINTERAKCIJE IZMI;)IJ lEKO\iA
(Ra:matra: leofilin, cikJosporin, varfarin, ukljuifivanje P-glikoprotei
no, kao i melahoJizam)
Wood AJ.] 2001 Racial differences in response to drugs-pointers 10 ge
netic diftercnces. N EngJ J Med 344: 1393-1396
Xie HG, Kim R-B, Wood A-i-,!, Stein C-M 2001 Molecular bl!~is of eth
nk differences in drug disposition and response. Amm Rev Phannacol
TmuccrJ 41: 815-850 (Noviia otkrica II razumeVarljlllleneiskih varija
eija klije bitl II o.vnovl ell1!<Ykih razlika Ii em:imima melabollzma,
receptora i sistema drugili glasnilwl
Zevin S, Bellowitz N"L 1999 Drug interactions with tobacco smokmll;...an
update, Clin Phafmacokinct 36: 425-438 (PolJcikliL'ni aromatieni ug!io
vodonici u duwmskam dimu indukuju I'azne enzime P450, "Pu,~e/1je
cigare/a Irebalo hi posebno !spitivati tokom klinic'kih sludi;a za regis/ra
ciju novih lekova ")
723

 Nezeljena dejstva lekova
Pregled 724
Vrste nezelJenih de)stava lekova 724
TOksicna dejstva lekova 725
- Ispitlvanje toksicnostl 725
- Opstl mehanizml oMecenja ceUje
I celijske smrti lzazvane otrovima 725
- Mutageneza I karclnogenost 729
- Teratogeneza I osteeenja fefusa
Izazvana lekovima 731
- Alergljske reakcije na lekove 735
PREGLED
KliniCki znacojna nezeljena de}stva lekova se razlikuju.
Moze bltl zahvacen bilo koJi organski slstem iii viSe siste
ma istovremeno. Vremenski tok nekog nezeljenog del
stva ponakad se direldno poldapa sa periodom Izme
du davanja i prestanka prlmene leka, dok je u drugim
slucajevlma nezaljena reakeija odlozena toUko do sa
prvi put pojevi meseeima III godinama posle pocatka
hronicne primene lel<o. lakv! dogadaji predstavljajll
veliki izazov u smislll ranog prepoznavanja. Cak i kado
su dobro opisane. nezeljene real<eije se te~ko dljagno
stikuju kod odredenog bolesnika. Neki nezeljani efeldi
desavaju se no kraju tretmana, kad ie primeno leka
prestalo. 1(00 posledica toga. predvldanje, izbegava
nje, prepoznavanje i odgovor no nezeljena delstva Ie
kova svrstavaju se medu najizazovnije i najvaznlje delc
ve kiinicke prakse. U ovom poglavlJu razmatramo:
Vrste nezeljenih reakeija no lekove
IspitivanJe tokslcnostl no zivotlnjama
Opste mehanizme ostecenja celije i cellJske smrti
izazvane otrovima
Mutagenezu i kareinogenost
Teratogenezu
724 Alergljske reakeije no lekove
VRSTE NEZEWENIH DEJSTAVA LEKOVA
Svi lekovi mogu da ispolje ~tetna i korisna dejstva. Ona mo
gu, ali i ne moraju, da budu u vezi sa glavnim fannakolos
kim dejstvom leka. Nezeljena dejstva lekova predstavljaju
poseban problem za drZavne organe za registraciju lekova
koji su odgovomi za utvrdivanje eftkasnosti i bezbednosti
lekova pre njihovog stavljanja u promet. Ovo interesovanje
posebno je izrafeno u odnosu na nepredvidljiva nezeljena
dejstva.
Neieljenl efekti povezanl sa glavnim
farmakolo~kim dejstvom leka
Mnogi nezeljeni efekti povezani sa gJavnim fannakolo~kim
dejstvom leka predvidljivi su, posebno ukoliko je to dejstvo
dobro poznato. Ponekad se ovaj tip nezeljenih efekata opisu
je kao tip A ("augmented") (Rawlins & Thompson, 1985).
Keke od ovakvih reakcija opisane su u prethodnim poglavljj
mao Na primer, posturalna hipotenzija jay Ija se kod antagoni
sta uj-adrenergickih receptora, krvarenje kod antikoagulan
sa, srcane aritmije kod glikozida, sedacija kod anksiolitika i
slieno. Cesto je ovaj tip nezeljenih dejstava reverzibilan, pa
se problem moze resiti smanjivanjem doze. Medutim, ovi
efekti mogu da budu i sa tezim posledicama (npr. intracere
braillo krvarenje uzrokovano antikoagulansima iIi hipoglike
mijska koma izazvana insulinom), i nekada nije lako dovesti
do oporavka, kao u slucaju zavisnosti od opijatnih analgeti
ka (videti Poglavlje 42).
Nezeljeni efekti koji nisu u vezi sa glavnlm
farmakolo~kim dejstvom leka
Nezeljeni efekti koji nisu u vezi sa glavnim farmakoloskim
efektom mogu se predvideti kadaje lek uzet uprekomernoj do
zi (npr. hepatotoksienost paracetamola, tinilus izazvan aspi
rinom, ototoksicnost aminoglikozida), tokom trudnoce (npr.
teratogeni efekti talidomida), iIi od strane bolesnika sa pore
mecajem koji stvara predispozic~;u (npr. hemoliza izazvana
primakinom kod bolesnika sa nedostatkom glukoza 6-fosfat
dehidrogenaze (G6PD), kao sto je opisano u Poglavlju 51).
Ponekad, predvidljivo sporedno fannako1osko dejstvo
moze imati teze posledice kod retkih, osetljivih osoba; zbog
toga postoji oprez u odnosu na dejstvo lekova na elektrokar
diografski Q-T interval (videti Poglavlja 8, 17 i 51).
Retka, nepredvidljiva nezeljena dejstva pomenuta su,
takode, u prethodnim poglavljima, ukljucujuci i aplasticnu
 NEZEWENA DEJSTVA LEKOYA

anemiju,posle primene bloramfenikola, anafilaksu kao re

akciju 118 penicilin i okulomukokutani sindrom posIe prime
ne praktolo}a, ~tselektivl1og antagoniste kqji je morao da Vrste tokslcnosti lekova
bude POVllCCll iz upotrebe zbog ovog problema, Ove idiosill
Toksil5nl efekti lekova mogu:

kratskereakcij,~pozlJate su kao tip B ("bizzare") prcl11i1 klasj"

- bit! u vazi sa glavnim farmakoloskif)l dejstvom, npr, kr

fikaciji Rawlinsa i Thompsona (]985), One flll abieno te~ke varenJe kod antlkoagulansa; h y..'J Pi

- u suprotnom ne bi bile prepoznate,~ i njihovo postojanje .Ie - nemati vezLI sa glavnim farmakolo~kim deJstvom, npr.

vazno za uvodenje bezbedne primene lekov(1, ostecenje Jetre paracetamolom.

'f Ako je incidenca Ilckog nezeljenog efckta 1 na 6 000 bolesnikn Neke nezeljene raakcije, do kojih dolazi u uobicajenim

koji 8U primili lek, tada bi oko 18 000 boJesnika trebalo izloziti terapijskim dozama, nepredvldljive SU, sa taskim posle

dejstvu leka za pojavu tri neZeljenu doga(laja, a dvostruko vise da dicama i neuobicajene (npr. agranulocitoza kod karbima

bi so ta 11'i dogadaja otkrila i llstanovila moguca povezallost sa od zola), Takve reakcije idiosinkrazije mogu se otkrltl samo

redenim lekom, cak iako se taj efekt nije ranije pojavljivao, Kao
posledica toga, ovakve reakcije ne mog\! se iskljuciti u ranijim fa
posle siroke upotrebe novog leka,

Nezeljene efekte koji nisu u vezi sa glavnim dejstvom

(
I
zama klinickih ispitivanja (u kojima se obiono Ickom tretira same
leka cesto izazivaju reaklivni metaboliti IliIi je ree 0 imuno

1-2000 osoba), PII so ova veza moze lIstanoviti tek posle vi~egodi.~
nje primene Icka. Nedavni primer je povezanost pl1l(;ne hipertonzi loskim reakcijama.

je iii bolesti sreanih zalistaka sa fenfluraminom, supresorom apeti

ta koji ,ie korisCen vge godina, ili deksfenfluraminom, njegovim
farmakoloski aktivnim izomerom, Takva iskllstva nis11 jedinstvena toga, toksicni metaboliti koji se forl11iraju kod jedne vrste ne
i ukazuju na neophodnost paZljivog propisivanja novih lekova. Ta moraju se form irati kod drugih vrsta, pa ispitivanje toksic
kode, ona ukazuju na potrebu da neprekidno pl"dte lekovc odgovara nosti na zivotinjama ne mora uvek da bude pouzdan pokaza
juC! dr~avni organi i posle njihove regislracije i stavljanja u prome!.
Rawe drZave BU na razlicit nacin odgovorile na ovu potrebu, pa
telj. Toksicni efekti mogu da variraju iZl1100U zanemarljivih
harmonizacija procedura urazlicitim agencijama za lekove predsta i toliko tekih da se obustavlja dalji razvoj tog leka. Sred~
vlja znacajan medunarodni izazov, koji ,se trenutno obradlye kroz nji nivoi toksicnosti mogu biti prihvatljivi za lekove koji su
telo poznato kao Medunarodna konfereneUa 0 harmonizaeiji (Inter namcnjeni za leCel1je tezih oboljenJa (npr. sindrom stecene
national Conference on Harmonization, reB).
imunodeficijencije (AIDS Hi rak), a odluke 0 tome cia Ii lre*
Hemijski reaktivni metaboliti Iekova cooto izazivaju reakci ba nastaviti dalji razvoj leka oesto se tesko donose. Ako se
je idiosinkrazije, a ne l11aticna supstanca. Takvi indirektni nastavi dalji ramoj leka, posebna pafuja se obraca na tldva
i organe koji su oznaceni kao "ciljni" u ispitivanjima na zi~
tok8icni efekti mogu biti u oSl1ovi rezultat direktnog toksic
votinjama.* Bezbednost lcka (nasuprot Iljegovoj toksicnosti)
nog delovanja metabolita ili je rec 0 imunolo~koj reakciji.
moze se odrediti samo na Ijudima.
Kao primed, mogu se navesti ostecenja jetre iii bubrega,
supresija kostne srzi, karcinogeneza i poremecen fetalni raz
voj. Ove efekte ne izazivaju samo lekovi nego i druga hel11ij OPSTI MEHANIZMI OSTECENJA CELIJE
ska jedinjenja, pa se pre svrstavaju u podrucje interesovanja I CELlJSKE SMRTI IZAZVANE OTROVIMA
toksikologije nego farmakoIogije.
Toksicne koncentracije lekova ili I1iihovih metabolita mogu
da izazovu nekrozu, ali je i programirana smrt ceJije (apop
tazu, videti Poglavlje 5) od velikog zflaeaja, posebno kod
TOKSICNA DEJSTVA LEKOVA .
hronicne toksicnosti.
Hemijski reaktivni metaboliti leka mogu da fonnirB;jll ko
ISPITIVANJE TOKSICNOSTI valentne veze sa ciljnim molekulima iii da izmene ciljni mo
Testiranje tok8ion08ti novih lekova vr~i se na zivotinjama lekul nekovalentnim interakcijama. Neki metaboliti mogu
'-aa brseotk!TIT'moguciToKsTcnTeTeKff~'re"nJlhov'e'prln;e'tle'
"'- _ _""'_"""""H<I"'''~"''''<'~''''''''''''''''''''-''''''''Vfi "''''''''''0-'''Cv'';;'",>'I"{.'!,"''''npA'~k''''''''_'''''>f;''if-'r.j,,l0'''"~'--"-,''i..'''>l.v.''w.w'%~. _ -" '" _._,_ .
da vrse obe reakcije. Jetra il11a veliki znaea,j u metabolizmu
lll;i.ltu!iinla,,jlt:mhvata veJiki broj testova na razlioit!!iliiyo:'"'" lekova (Poglavlje 8), pa su hepatociti izloZeni velikim kon
tinjskim vrstama sa dugotrajnom primenom leka, pazljivim centracijama novostvorenih metabolita koji se formirll;iu u
pracenjem fizioloskih iii biobemijskih porel11ecaja i detaljnu reakcijama oksidacije Ielea, uz ucesce citohroma P450. Leko
postmortem analizu na kraju testiraI1ja da bi se otkriIe hi vi i nj ihovi !,olami metaboliti koneentrisu se II tubularnoj tec*
stopatoloske promene. Ovakva ispitivanja vrse se u dozama nosti bubrega posle reapsorpcije vode, pa Sll bubrezni tubuli
koje su znatno vece od terapijskih, a u njima se odreduje
koja ce tkiva iii organi biti "ciljni" za toksicne efekte leka. Znacaj ispitivanja toksicnosti prikazuje iskustvo sa triparallo
Studije oporavka vrse se da bi se odredilo da Ii su ti toksieni 10m, lekom koji se koristio u SAD tokom 1959, godine za sniZa
vanje nivoa holesterola. Posle tri godine, saradnici iz Agencije za
efekti reverzibilni, a posebna paznja se obraca na ireverzi hranu i lekove (FDA) iznenada BU posetili proizvodaca i otkrili fal
bilne promene kao ~to su karcinogeneza iIi neurodegenera sifikovanje loksikolo~kih podataka koji su ukazivllii n3 kataraktu
cija. Osnovna pretpostavka je da au toksicni efekti lekova kod pacova j pasa. Lekje povu/)en iz prodaje, ali se kod nel<ih paci
kod ljudi i zivotinja sHent. Ona se objaSnjava sliiSnostilna jenata koji su nastavili da ga koriste i dalje takode razvila katarakta.
Regulatorne agencije sada zahtevaju da se ispitivanje toksicnosti
medu vi~im organizmima lla celijskom j molekulamom ni vri pod tacno definisanim uslovima DobJ'e laboratorijske prakse
you. Medutim, postoje siroke varijacije medu zivotinjskim (Good Laboratory Practice), koja obuhvata mere predostromosti s
vrstama, posebno u metaboliokim enzimima, Kao posledica ciljem smanjenja rizika od gre~ke Hi prevare, 725
 POGLAVLJE 6: POSEBNE TEME
izlozeni veeim koncentracijama od drugih tkiva, Pored to
ga, bubrezni vaskularni mehanizmi su od kriticnog znacaja
za odrZavanje glomerularne filtracije, i posebno su osetljivi
na lekove koji uticu na kontrolu aferentne i eferentne kon
trakti1nosti arterija, Zbog toga ne iznenaduje podatak da su
ostecen,la jetre i bubrega cest razlog za obustavljanje razvoja
lekova tokom testiranja toksicnosti.
NEKOVALENTNE INTERAKCIJE
_~~JimiJlltlm1:1,9Jitj~0MaJl!QgJ}g!!PC,~~~jl!!!~1!m~1iij~..
~~, p.?te~!!lllil!~~to!~!Enim n~k~y~!~'!!!!!i.g!~~!!<;jj!!m!h,.
.. ~..e,~?~?i,!m~}J!L~._.
Jipidrw",p!;<tQksidacija;
_~!Y5l-!~ni~Jgl-;;s.i.cnihx.adik:ala,~i,seonika;
r~,~~gJjt,l~oje izazivaju praZnjenje depoa . g;lutationa
"(GSH); ''',,,,,,,.,,,,,, '''''''''''."', ,.", " ." .. '. ,",,,."" ...... .
~~.!tl.sij~!llifuig!.lllli!1gmpa.
,Neki od ovih efekata nastaju i u kovalentnim reakcijama.
Lipldna peroksidacija
Lipidna peroksidacija polinezasicenih masti moze da bude
zapoceta reaktivnim metabolitima iii reaktivnim radikalima
kiseonika koje stvaraju takvi metaboliti (videti dalji tekst).
Lipidni peroksiradikali [ROO") mogu da grade lipidne hidro
perokside (ROOH), koji dalje stvaraju lipidne peroksiradi
kale.. -Dy.aJanCana-r.eakcija,..;:-;.kJl~Jada peroksida - na kraju
~,~~_gJLf,ihY~.deo.memhn\~kiii:lrpI~~~sl;~~Ji~,. KOVALENTNE INTERAKCIJE
-~~liJtj,J~E)Jl~nQ,.Jli$<ne...~mm,mP~..4Qj,J?QI.JIrm~!!!LlI
proPtlstljivosJtm~J!llJn!n~ ili nakon reakcija proizvoda
, . , . . -." ;,-""".'q. """-'-"".;,>., ,.,.,.,;._"',."_.".,' .. w."'_,."',,'>,'._.'._,'-'
"~'W
ne peroksldll9ij~.~!t".pr,Rt~i1,!i.m~~ Odbrambeni sistemi, kao sto
su glutation peroksidaza i vitamin E, mogu da zastite protiv
ovih efekata, pa sama Iipidna peroksidacija ne mora da bude
dovoljna da izazove celijsku smrt,
GeJ)8.ri~flj~j~kicnih..[adjkalaJdseDDjka,
Stvaranje toksicnih radikala kiseonika pomocu reaktivllih
metabolita obuhvata rSl~hik2jjRJ]'QJSlkulamog. ,.kis.e.onika.. rlo.
S\lJl\eXo);(,i<inQg~~niQ.nllJO;), a p()sle t()gat)I]..l,;hu~k,ll,koner"
ziju do vodonik-pero~~~ll,a:I2QJ,.,JliJ!l.!!~tiynilL,sloboQnih
radikalakaost.Q\l,hidr()Prg~si(HOOO) i hidroksil radikali
(OHO) i tzv. singlet kiseonik. Ovi reaktivni radikali kiseoni
ka su citotoksicni i direktno i preko Iipidne peroksidacije
(videti prethodni tekst).
,~r,~~oj9njaJliY.Qaglytatj(ma
Reakcijarnakoje izazivaju depleciju (praZi1jenje) mvoa glutati
ona nastaje oksidativni stres koji predstavlja poremecaj ravno
teze izmedu prooksidansa i antioksidansa u celijama u korist
prooksidantnog stanja. Moze da bude izazvan akumulacijom
normalnih oksidativnih proizvoda celijskog metabolizma iii
delovanjem otrova. Oksidoredukcioni ciklus glutationa (GSH)
predstavlja zastitni mehanizam koji smanjuje ostecenje celija
usled oksidativnog stresa. GSH se nonnalno nalazi u paru sa
njegovim disulfidom GSSG. Slobodni radikali kiseonika pre
126 tvaraju GSH u GSSG, pri cemu se GSH regenerise pod utica
jem GSSG reduktaze cija aktivnost zavisi od NADPH. Ako
se ceJijski nivo GSH smanji 20-30% u odnosu na llonnalan
nivo, odbrambeni sistem ceJije protiv toksicnihjedinjenja mo
ze da bude poremecen, pa moze doci do smrti celije.
Modifikacija sulfhidrilnih grupa
Modifikacija sulfuidrilnih grupa moze nastati delovanjem
slobodnih radikala kiseonika koji reverzibilno menjaju sul
fuidrilne grope iii kovalentnom interakcijom. Slobodne
sulfuidrilne grope imaju presudan znacaj za kataliticku
tivnost mnogih enzima, pa njihovom modifikacijom dolazi
do inaktivacije enzima. Znacajna mesfa na kojira dolazi do
modifikacije sulfuidrilnih grupa pomocu reaktfnih metabo
lita obuhvat~iu protein citoskeleta aktin, glutati911 reduktazu
(videti prethodni tekst) i ATPaze koje transportl.1ju Ca2" u
plazmatskoj membrani i endoplazmatskom retikhlumu. Na
taj naCin se odrZava koncentracija Ca2i- u citoplmi na oko
0,1 Ilmol/l nasuprot koncentracije Ca2+ van celije od preko
I mmolli. lnaktivacijom ovih enzima (iii povecanjem propti~
stljivosti membrane; videti prethodni tekst) dolazi do poste
penog povecanja nivba Ca2+ u celiji, sto utice na vijabilnost
celije. U procese koji dovode do smrti celije posle takvog
akutnog povecavallje nivoa Ca2+ spadaju aktivacija enzima
razgradnje (neutralne proteaze, fosfolipaze, endonukleaze) i
protein kinaza, ostecenja mitohondrija i promene citoskeleta
(npr. modifikacija veze izmedu aktina i drugih proteina koji
se vezuju za aktin).
lipicl~ Kovalentnim interakcijama dolazi do promena na DNK, pro
teinima iii peptidima, lipidima i ugljenim hidratima. Kova
lentno vezivanje za DNK predstavlja osnovni mehanizam
delovanja mutagenih supstanci, 0 cemu ce biti vise reCi II
Opiti mehanizmi oitecenja celije
I njene smrtl
Oste6enje/smrt 6eUja pod uticajem lekova obicno izazi
vaju reaktivni metabolitllekova, ukljucuju6i nekovalentne
i/Ui kovalentne interakcije sa ciljnim molekulima. Celijska
smrt je cesto plod "samodestrukcije", preko iniclranja
,.!!R9.!2toz~a ne rezultat akutne nekroze.
U nekovalentne interakcije svrstavaju se:
- lipidna peroksidacija; peroksiradikali stvaraju hidrope
rokside koji dalje proizvode peroksiradikale ltd.
- stvaranje citotoksicnih radikala kiseonika.
- reakcije koje izazivaju utrosak glutationa usled cega
nastaje~sidalbloLstte~,.-,
- modiflkacija sulfhidrllnlh grupa na kljucnim enzlmima
(npr, Ca~tATPaze, glutation disulfld reduktaza) I struk
turnlm proteinima.
o Kovalentne interakcije, kao sto je formiranje komplek
sa izmedu metabolita paracetamola (NAPBQI: N-ace
tllp-benzohlnon Imin) i 6elijskih makromolekula (slika
52.1). Kovalentnim vezivanjem za protelne moze da
nastane imunogen; vezivanje za DNK moze da !zazove
karcinogenezu i teratogenezu.

daljem tekstu. Neka nemutagena jedinjenja takode mogu da
fonniraju kovalentne veze sa makromolekulima, ali odnos
izmedu ovog efekta i osteeet\ja eelije nijc jas~U1. Na primer,
inhibitor holinesteraze paraokson vezlljc acetiIholincstera
zu 1I ncrvl1o-misicnim sinaps!lmu i izaziva nekrozu skelet
nih misiea. Jedan otrov poreklml1 i2 veoma toksicnc gljive
Amanita phalloides vezuje Be za akt.in, a drugi se vezuje za
RNK polimerazu uticuei na depoJimerizacijll aktina i sinte
zu proteina.
HEPATOTOKSICNOST
Veliki broj lekova izaziva oStecenje jetre koje se klinicki
mal1ifestuje kao hepatitis, a 11 manje teskim slucajevima
kroz promene iaboratorijskih parametara (npr. poveeana ak
tivnost aspru1at aminotransferaze u plazmi). Paracetamol,
izoniazid, iproniazid i halotan izazivaju hepatotoksicne
efekte mehanizmima koji su vee navedeni. Genetske razlike
u metabolizmu lekova (videti Poglavlje 51) takode donekle
utieu na ove efekte (npr. izoniazid, fenitoin). BIagi poreme
eaji funkcije jetre izazvani lekovima nisu retki, ali je meha
nizam ostecenja jetre cesto nepozna1 (npr. statini, Poglavlje
.19). Nije uvek neophodno da se prestane sa primenom leka
kad nastanu takve blage promene vrednosti laboratorijskih
testova, ali pojava ireverzibilnih oboljenja Jetre (npr. ciro~
za) nakon dugotrajne primene metotreksata u maloj dozi
(Poglavlje 16) u leeenju psorijaze (hronieno oboljenje koze
nepoznatog porekla koje je najcesee blago i neprijatno, ali
N-AcetYI-p-benzohinon imin
te"ls"m carATP,zam.
GSH
\~(T~
NAPBQ-GSH NAPBQ Lipidna
r
kompleks -protein peroksidacija
kompleksi
1
P,aZol.OJIZ'' ' GSH Povecana
propustljivost
membrane
NEZEW~NADEJSl\lA
ponekad moze biti i u veoma teskoj formi') upozoravaju na
opfez. Hepatotoksicnost drngacije vrste, pozllata kao rever
zibilna opstrnktivna zutica, nastaje kod hlorpromazina (Po
glavlje 37) i androgena (Poglavlje 29),
Hepatotoksienosi izazvanfl toksicnim dozam<l parseeta
mola klinicki je znacajna (1989. godino, paracctamo] je bio
cetvrti najcesci uzrok s111rti u suicidalnim trovanjil1lil u Vcli
koj Britaniji). Pregled pocetnih reakcija u kojima ucestvuje
ovaj lek datje u Poglavlju J 6 (strana 252). S obzirom na to
da je naein na koji telo reaguje na ovaj lek primer za mnoge
op~te mehanizme ostecenja celije, 0 kojimaje prethodno bi
10 r,ei, ovaj efekt je ovde ponovo obja~njen. Pri toksicnim
do~runa paracetamola, enzimi koji katalizuju nonnalne reak-
I
cije.konjugacije su zasiceni (videti Poglavlje 16), pa oksida
ze mb~ovite funkcije konvertuju ovaj h'k u N-acetil~p-benzo
hinon'imin (NAPBQI). Kao sto je objallnjeno u Poglavljima
8 i 51.;:~oksicnost paracetamola je povecana kod bolesnika
kod kojih su indukovani enzimi P450, na primer posle hro
nicnog uzimanja velikih kolicina alkohola. NAPBQI \lce
stvuje u nekoli.ko kovalentnih i nekovalentnih interakcija,
koje su vee opisane i prikazane na slid 52.1. Oksidativni
stres posle prafnjenja nivoa GSH je znaeajan jer vodi do
Obofavaoci Dennisa Pottera setice se protagoniste te\evizijske
drame "Detektiv koji peva" (The Singing Detective); Potter je bolo
vao od najteze fonne ove bolest!.
Oksidacija SH grupa na
Ustaljen
porast
[Ca 2+11
Slika 52.1 Moguci mehanl
zml smrtl celija jetre kao posle
dlea metabolizma paraeetamola
do N.aeetll.p-benzohinon Imina
(NAPBQ). (GSH, glutation.) (Pre
rna podaclma iz rada: Boobls A R
at at 1989, and Nelson S D, Pear
son P G 1990 Annu Rev Pharma
cal Taxi col 30; 169)
727
 POGLAVWE 6: POSEBNE TEME
Hepatotoksicnost
Hepatociti su izlozeni dejstvu reaktivnih metabolita lako
va koje formiraju enzimi P450.
Ostecenja jetra mogu nastati opstim mehanizmima po
vrade talije; paracetamol je primer za ova mehanizme
(videti sliku 52.1).
Neki lekovi (np,r: hlorpromazin)cmogu da izazovu reverzi
bilnu hOlestatsku zuticu;~' .
U ovim efektima ponekad ueestvuju imunoloski mehani
zmi (npr. halotan).
smrti celije, iako mehanizam ovog efektajos nije objasnjen.
Sinteza novog GSH zavisi od prisustva cisteina, a njegova
koliCina u celiji je ogranicena. Acetilcistein ili metionin po
vecavaju nivo GSH i smanjuju mortalitet kod bolesnika sa
tes]dm trovanjem paracetamolom.
Ostecenja jetre takode mogu da izazovu neke imunolos
ke reakcije (videti u daljem tekstu), ~to je posebno znacajno
kod hepatitisa izazvanog halotanom (videti Poglavlje 35).
NEFROTOKSICNOST
Nefrotoksicnost izazvana lekovima predstavlja cest klil1icki
problem. Medu najcesce uzrocnike akutne bubrezne insufi
cijencije svrstavaju se nesteroidni antiinflamatomi lekovi
(NSAIL, tabela 52.1) i inhibitori angiotenzin-konvertujueeg
enzima (ACEl). Ovaj poremeeaj je uzrokovan glavnim far
makoloskim efektima pomenutih lekova koji (mada ga do
bro podnose zdrave osobe), izazivaju bubreZuu insuficijenci
ju kod bolesnika sa oboljenjima koja remete glomerularnu
filtraciju. Brzina glomerularne filtracije (GFR) u velikoj me
ri zavisi od biosinteze vazodilatatomih prostaglandin a kod
sreanih iii bubreZuih bolesnika. Ovu biosintezu inhibiraju
Tabela 52.1 NezeiJeni efekti nesteroidnlh antiinfiamatornih lekova na bubreg
Uzrok
Glavno farmakolosko dejstvo (npr. inhibicija biosinteze
prostaglandina)
Nije u vezi sa gJavnim farmakoloskim dejstvom
(intersticijalni nefritis alergijskog tipa)
Nije poznato da Ii je u vezi sa glavnim farmakoloskim
dejstvom leka (analgeticka nefropatija)
Prilago<:ieno prema: Murray & Srater 1993.
'28
NSAIL (Poglavlje 15), pa ovi lekovi smanjuju renalnu perfu
ziju kod takvih bolesnika. SHeno tome, kod bolesnika sa bila
teralnom stenozom renalne arterije, GFR zavisi od vazokon
strikcije eferentnih arteriola izazvane angiotenzinom II (sto
inhibiraju ACEl, Poglavlje 18); akutno ostecenjc bubrega
desava se na pocetku primene ACEl, a efekt je reverzibilan,
ako se brzo obustavi davanje lelea. Pored toga, NSAIL indio
rektno smanjuju sekreciju renlna i aldosterona, tako sto inhi
biraju biosintezu prostaglandina ~ u bubrezima, dole ACEl
smanjuju sekreciju aldosterona stimulisanu angiotenzinom
II. Smanjenje nivoa aldosterona moze izazvati hiperkaJijemi
.iu, porebno ako je i GFR smanjena.
Ppred ovih efckata koji su vezani za njihovo glavno far
makol?sko dejstvo, NSAIL takode izazivaju alergijski inter- .
sticijafui.nefritis. Ovo je redak, ali tezak efekt i obiono nasta
je nekoflko meseci do jedne godine posle pocetka lecenja.
Klinicki'se manifestuje kao akutno osteeenje bubrega, oesto
pra6eno prisustvom eozinofilnih leukocita u urinu i proteinu
rijom, ilikao nefrotski sindrom (teska proteinurija, hipoalbu
minurija i edem). Fenoprofen posebno izaziva ovaj tip osoo
cenja bubrega, verovatno zbog toga sto se njegovi metaboli
ti ireverzibilno vezuju za albumin. Penicilini (Poglavlje 44),
a posebno meticiUn, takode izazivajuintersticijalni nefritis.
Analgeticka nefropatija predstavlja treei oblik o~tecenja
bubtega u kojima ucestvuju NSAIL. Sastoji se od rename
papilame nekroze* i hroniCnog interstieija/nag neJritisa.
Klinicki tok je prikriven, ali konacno nastaje hronicno os
teeenje bubrega. Ova nefropatija je povezana sa dugotraj
nom primenom analgetika u velikim dozama. Posebno se
okrivljuje fenacetin, ali ne treba zaobici ni paracetamol i
NSAIL. Uloga kofeina (koji se oesto kombinuje sa analge
* Treba pomenuti da renalna papila proostavlja dec bubrega koji je
izlozen najvecim koricentracijama rastvorenih supstanci, ukljucuju
ti j metabolite lekova; takode u njima postoji sporiji protok krvi
nego u drugim delovima, kao rezultat razmene u vasa recta.
Nezeljeni efekt
Akutna Ishemijska bubrezna insuficljenciJa
Retencija natriJuma (koja dovodi do pogorSanja
hipertenzije i sreane insuficijencije)
Retencija vode
Hiporeninemicki hipoaldosteronizam (koJI vodi
ka hiperkaUjemiji)
OStecenje bubrega
ProteinurlJa
Papilama nekroza
Hronleno osteeenje bubrega


Nefrotoksicnost
Bubreg je izlozen velikim koncentracijama lekova i njiho
vih metabolita, posta sa min koncentrise.
Oste6enje bubrega moze nastat! opstim mehanizmlma
6elijskih osteenja, kOja mogu dovest! do papilarne ilili
tubularne nekroze,
Smanjenje nlvoa kompenzatornih vBzodiiatatora prosta
glandlna moze rezultiratl pove6anjem vaskularnog otpo
ra u bubrezima ! smanjenjem funkcije bubrega,
ticima i NSAIL) nije razjasnjena, ali bi mogla da bude od
znacaja. Moguce je da je ovakva vrsta neftopatije izazvane
analgeticima uzroeno vezana sa inhibicijom renalne sinteze
prostaglandina, ali njena patogeneza .los nije objaSnjena.
Kaptopril, u vecim dozama od onih koje se preporueu
ju, moze da izazove tesku proteinuriju (Poglavlje 18). Onaje
rezultat povrede glomerula, a mogu je izazvati i drugi lekovi
koji, kao i kaptoprH, saw'ze sulfhidrilnu grupu (npr. penlci
Iamin). Prema tome, smatra se da je ovo hemijsko svojstvo
odgovomo za nastanak ovog ndeljenog dejstva, pre nego
sarna inhibicija ACE.
Clklosporin, koji se k.oristi da spree! odbacivanje tran
splanta (Poglavlje 16), izaziva ostecenje bubrega preko re
nalne vazokonstrikcije koja smanjuje GFR i izaziva hiper
tenziju. Takode utice na biosintezu prostaglandina u bubre
zima,
Mnogi lekovi koji izazivaju hepatotoksicnost (npr. pa
racetamol) takode mogu cia izazovu toksiona otecenja u
bubrezhna, najcesce u obliku nekr07..e tubulamih celija. Me
hanizam ovog efekta preiliodno je opisan (str. 727).
MUTAGENEZA I KARCINOGENOST
Mutacija je promena genotipa ceUje koja se prenosi dalje
kada se celija deli. Hemijska jedinjenja izazivaju mutacije
kovalentnom modifikacijom DNK. Neke vrste mutacija iza
zivaju karcinogenezu jet' izmenjella DNK sekvenca kodira
protein koji ucestvl.\je u regulaciji rasta. Obiono je potrebno
da nastane vise od jedne nmtacije u ceUji da bi se inicirale
promene koje izazivaju malignitet, pri cemu je posebno izra
zen uticaj na mutacije proto-onkogena (regulisu rast celije)
i gena supresije tumora (stvaraju proizvode koji inhibiraju
transkripciju onkogena) (videti PogJavlje 5). Neki onkogeni
kodiraju silltezu izmenjenih faktora rasta, receptora za fakto
rc rasta iii elemenata unutarcelijskih transdukcionih mehani
zama pomocu kojih faktori rasta regulisu proliferaciju celije
(videti str. 694). Paktori rasta stl polipeptidni medijatori koji
stimuliSu deobu ceUje; primeri su epidermalnifaletor rasla i
faletor rasta dohiien iz frombocita. Receptori za ove faktore
rasta regulisu niz celijskih procesa preko fosforilacije tiro
zina (videti sliku 3.15). Iako jos nedostaje mnogo detalja,
729
NEZEWENA DEJSlVA lEKOVA
Mutageneza i karcinogenost
My,~gene:za. nalltaje kao PQslt'?d i9!l. promena. LI
,~~ma:rnQdlfikacllQrn,b:NR:
Karcino!;1eneza obutwatapromene u. proto-onkogenima
..i"11 .g~r;i~aiupi~~}j~~it~}ilQreii.~li?~~,muiacljoin;. obietio.
"~. j~potrE1bn()li~!;lJI)J)tfJcjja.
Lekovi su relativno retki (ali l1e i nevazni),uzroillnioiuroCle..
nih emomallja'j r;;ka~"'"
;"' . ,' ,., _'t~ <',
.. _" ",-". ~_"'-''''''_-.'' ,,-;:_.,
kompleksna povezanost izmedu izlaganja mutagenim sup
stancama i razvoja malignih tumora postaje sve jasllija.
BIOHEMIJSKI MEHANIZMI MUTAGENEZE
Y Vecina hemijskih karcinogena deluje tako sto modiflkuje haze u
DNK, posebno gvanin, eiji 06 i N7 atomi se lako kovalentno vezu
ju sa reaktivnim metabolitima hemijskih karcinogena. Supstitncija
u polozaju 06 eeSce izaziva tl'l\ian mutageni efekt, S obzirom na to
da se sllpstitncije u polozaju N7 brzo repariraju,
Baze DNK su najosetljivije na interakciju.sa hemijskimjcdinjenji
rna kadje DNK u fazi replikacije (tj. za vreme deobe celija). Prema
tome, izgledi da ce nnstad o~teCenja gena broinim mutilgenima u
korelaciji su sa brojem deoba celije. Naroeita je osetljiv fetus u
razvqju,jer su mutageni agensi poteneijalno teratogeni (videti dalji
tekst). Ovo je posebno znacajno kod ll1utageneze germinativnih ce
Iija, posebno kod ::tenskog pola,jer se kod ljudi stvaranje primarnih
oocita desava brzom smenom mitotskih deoba u ranoj fazi embrio
genezc. Svaki od ovih primarnih oocita prolazi zatim kroz same jos
dYe dodatne deobe znatno kasnije tokom zivota, u vrcme ovuIacije.
Prema tome, postoje veliki izgledi da germinativne celije zenskog
fetusa u razvoju produ kroz mutagenc1.u u fazi fane trudnoce, a da
se mutacije prenesu na potomstvo dobijcno mnogo godina posIe
izlaganja mutagenu. Kod mu~kog pole. deobe germinativnih celija
desavaju sc tokom celog zivota, pa jc osetljivost na mutagene uvek
prisutna.
Znacaj lekova kao uzrornika mutagencw nije utvrden u onoj meri
11 kojoj je to slucaj sa drugim hemijskim jedinjenjima - aditivima
hrane i zagadivacima, a postojeci epidemiolo~ki podaci ukazuju
da 8U lekovi retki (ali ne i nevaZni) uzrocnici malformacija ploda
i malignih tumora.
KARCINOGENEZA
Promena DNK je prv! korak u kompleksnom i visefaznom
procesu karcinogeneze (videti Poglavlje 5). Karcinogeni su
hemijske supstance koje izazivaju pojavu malignih tumora,
Mogu se direktno vezati za DNK ili deluju u kasnijoj fazi,
povecajuCi verovatnocu da ce mutac\ja izazvati stvaranje tu
mora (videti sliku 52.2). Karcinogeni se dele u dYe grupe:
Genotoksicni karcinogeni (\i. mutageni, kao sto je pret
hodno utvrdeno). Oni se takode llazivaju inicijatorima, i
dalje se mogu podeliti na:
primame karcinogene, koji direktno deluju na DNK;
- sekundame karcinogene, koji se moraju transformisa
ti u reaktivne metabolite pre nego sto deluju na DNK.
Vecina karcinogena se svrstava u ovu grupu.
 '-''''''L'''VL.IE 6: POSEBNE TEME
"' . Epigenetski karcinogeni (tj. agensi koji sami ne izazivaju
genetska ostecenja, ali povecavaju izglcde da ce takva
ostecenja izazvati maligne tumore). Postoji nekoliko raz
licitih tipova epigenetskih karcinogena, a najvazniji su:
promoted: oni nisH karcinogeni sami po sebi, ali po
vecavaju izgIede da ce se razviti tumor iz genetski oste
cenih celija. Prema tome, oni mogu da izazovu pojavu
maligniteta ako se daju posle genotoksicnih jedinjenja;
primed su estri forhola, Zucne kiseline, saharin (u ve
likim dozama) i duvanski dim (koji ne samo da sadl'zi
karcinogena aromaticna jedinjenja, vee deluje i kao pro
moter).
Ko-karcinogeni: ove supstance nisu karcinogene sa
me po sebi, ali pojacavaju efekte genotoksicnih agensa
kad se daju istovremeno; primeri su estri forbola i razli
citi aromaticni i alifaticni ugljovodonici; nekajedinjenja
ispoljavaju i genotoksicna i promotersko/ko-karcinoge
no dejstvo.
- Hormoni: postoje hormon-zavisni tumori (videti Po
glavlje 50); vaZni primeri su estrogen-zavisni karcinom
dojke i androgen-zavisni karcinom prostate. Hiperpla
zija endometrijuma, kao posledica dugotrajne primene
estrogena, povecava rizik od nastanka karcinoma uteru
sa ukoliko se ne spreei ciklienom primenom gestagena.
Ovo je verovatno posledica ekspresije promene u lancu
DNK, prethodno nastaltr tokom celijske proliferacije.
Stoga se hormonska supstituciona terapija estrogenima,
kod zena u postmenopauzi sa oeuvanim uterusom, vrsi
u kombinaciji sa ciklicnom primenom gestagena (pogla
vlje 29).
( ~Normalni sojevi ove bakterije rastu u medijumu bez aminokise
.,,"~:~ . ,->
\{()karcil)og~n Promoter,
Reaktivni
metabolit
Slika 52.2 Redosled dogadaja u mutagenezl i kar
cinogenezi.
30
ODREDIVANJE MUTAGENOSTI
I KARCINOGENOSTI
Mnogo truda ulozeno je u razvoj testova kojima se detektuju
mutagenost i karcinogenost. Ovi testovi se mogu podeUti na:
In vitro testove mutagenosti Ovi brzi testovi su pogod
ni za ispitivanje velikog broja jedinjenja, ali rnogu da
daju pozitivne rezultate i za jedinjenja za koja se kasnije
pokazalo da nisu karcinogena u testovima na zivotinja
ma in vivo, a takode mogu i da ne identifikuju poznate
karcinogene,
In vi~~ te~tovi ka"cinvoge~osti n~ Zivoti~jam~. 1ko su
skupl I traJu dugo, drzavlll orgam za reglstracIJu f pusta
nje lekova u promet obieno zahtevaju da se ovi testovi
sprovedu pre nego sto se odobri primena leka na\ljudi
ma. NajvaZnije ogranieenje za ovu vrstu studija da N
postoje znacajne razlike medu iivotinjskim vrstama'.ko
je se uglavnom odnose na metabolizam lekova i otrova,
kao i formiranje reaktivnih metabolita.
In vivo ispitivanje teratogeneze (ispitivanje reproduktiv
ne toksi6nosti) Testovi na skotnim zivotinjarna neop
hoOOi su za lekove koji 6e se koristiti kod iena koje su
u reproduktivnoj faz1, a posebno ako ih koriste une to
korn truOOoce. Za ove testove postoje sHena ogranicenja
koja se primenjuju i za testiranje karcinogenosti.
In vitro testovi za genotoksicne karclnogene
Bakterije imaju veliku prednost kao test sistemi za odredi
vanje mutagenosti zbog njihove velike brzine replikacije.
Najcesce se koriste varijacije Amesovog testa, u kojima se
odreauje stopa reverznih rnutacija (tj. vracanje iz rnutiranog
u normalan oblik) u kulturi Salmonella typhimurium.
lina, posto oni sami sintetisu Bve potrebne aminokiseline iz jedi
njel\ia jednostavne strukture koja sadrZe ugljenik i awl. U testu
se koristi osobina da mutirani oblik organizma ne mote na taj na
cin da sintetise histidin, pa zbog toga raste samo u medijumu koji
sadrZi ovu aminokiselinu. Test obuhvata mst mutiranog oblika u
medijumu koji sadrZi malu kolicinu histidina, a lek koji se ispituje
dodaje se u kulturu. Posle nekoJiko deoba, potrosi se sva kolicina
histidina, a nastavljaju da se dele samo celije koje BU pretrpele l'e
vennu mutaciju u nonnalan oblik. Stopa mutacija odreduje se na
osnovu broja kolonija koje su odgajene u medijumu u kome
bilo dovoljno histidina.
Primarni karcinogeni izazivaju mutacije direktnim dejstvom l1a
bakterijsku DNK, ali veeina karcinogena mora da se transfonnise
u aktivne metabolite (videti prethodni tekst). Prema tome, neophod
no je u kulturu ubaciti enzime koji katalizuju takve transfonnacije.
Ute svrhe cesto se koristi ekstrakt jetre pacova tretiranih fenobarbi
tonom s ciljem indukcije hepatickih enzima. Postoji vic varijanti
ovog testa koje su bazirane na istom principu.
Drugi kratkotrajni in vitro testovi za genotoksicna jedinjel\ja obu
hvataju procenu mutagenezekod eelija limfoma misa, i testove koji
ma se ispituju aberacije na hromozomima, odn08no sestrinska izme
na hromatida u celijama ovarijuma kineskog hrcka. Medutim, svi in
vitro testovi daju neke lama pozitivne i laZno negativne rezultate.
In vivo ispitivanje karcinogenosti
In vivo testovima karcinogenosti otkrivaju se turnori u gru
pama eksperimentalnih zivotinja. Testovi karcinogenosti su
neizbefuo spori, s obzirom na to da obicno postoji latentni

Karclnogeni
Karcinogeni mogu da budLI:
-;o,!!lU1fJJIJhsii5ni, lj. da izaziYllJlLmlltacjjeJ1imkt~(.prjma[:
.. niJsa(gjnQg'~nlmRQSt;kollye(Zlj~ . ,u. reak.tilll)eJrletabQ~
.Jite.(sekundarnikamino.geni,),
- J2Pjgf:IJJ.etskif ,ij '. gEl, POYEl.6a.Y~1~I,m!?gu6I]o.st. 9Ilf3 kLmu:
tagan i2:azollepoj<lyumaligniteta, mada sami po sebi
.ni.Su. mutageni.
'U EiPlgenetske karcinogene svrstavaju se ::W~.I,::,..
,,"~9Ji;;lJJ?~lX~ju razv?) malignihtu ors llko sa dajuposle
rn
. . ~~a.!W~:.J~p,;iar!:iooga:QI~:;.~QjiM~,~~~;I~i;W~x9jjy,m~;
,Xa~kg".s~J!~im~DEl . i!l1Q'lr~I]Elm:U;'Sl. . r:nll.\\,:!gElnQm~.stri Jor"
~QJa.,Q.eJuju,na,ob;:!,l1acina...
Novi lekov! moraju proei testove mutagenostl i karcino
genostL
U naJve;!nljem testu mutagenosti prate se reverzne muta
cije, u medijumu bez histidina, kod mutiranih soJeva bak
terije Salmonella typhimurium (ko)i, za razliku od normal
nih oblika. ne mogu da rastu bez hlstidina). u prisustvu:
-- supstance koja se ispltuje;
-- mlkrozomnih enzlma ietre, ko]! ubrzavaju stvaranje re
aktlvn!h metabolite.
Rast kolonija ukazuje de Ii je do!llo do mutageneze. Test
je brz i jeflln. ali moze de daje lezno negativne.! lazno
pozitlvne rezultate.
Ispltivanje karclnogenosti:
- obuhvata hronlcnu prlmenu leka kod vise grupa zivo
tinla;
- skupo je i dugotrajno;
- ne postojl pogoda'n Jest za epigenetske karcinogene.
period za razvoj tumora koji traje mesecima iii godinama. Po
red toga, tumori se mogu razviti spontano i kod kontrohlih
Zivotinja, pa su rezultati 0 ispitivanju karcinogenosti cesto
dvosmisleni, ~to stvara dodatnc probleme fannaceutskoj in
dustriji i drZavnim organima u proceSll odlucivanja 0 daljem
razvoju i mogueoj registraciji leka. Do sada opisani testovi
ne mogu pouzdano da detektuju epigenetske karcinogene.
Da bi se to uradilo, neophodno je proceniti efekt ispitivane
supstance na stvaranje tumora pragovnom dozom genotok
sicnog agensa. Takvi testovi za sada su \'1 fazi procene.
Pojedini Jekovi poveeavaju rizik od nastanka malignih
tumora, a medu njima su najznacajniji oni koji deluju na
DNK, t5. citotoksicni lekovi i imunosupresivi, kao i polni
honnont (npr. estrogeni koji poveeav~iu incidencu malignih
tumora endometrijuma, a verovatno i tumora dmgih organa
koji su osetljivi na polne honnone). Pirimetamin (Poglavlje
47) je mutagen u visokim koncentracijama, a testovi karcino
genosti kod miseva soja A (ali ne i kod dmgih sojeva) bili Sll
pozitivlli, Sa trostruko ce~eom pojavom tumora pluea. Me
toksalen (jedan od psoralena koji se zajedno sa UV zracima
korlsti za lecenje psorljaze u specijalizovanim centrima za
leeenje koznih bolesti) je i mutagen i karcinogen u modeli
ma na eksperimentalnim zivotinjama, a maze i da poveca
incidencu raka koze kod Ijudi.
NEZELJENA DEJSTVA LEKOVA
TERATOGENEZA , OSTECENJA FETUSA
IZAZVANA LEKOVIMA
Naziv teratogcneza oznacava nastajanje znacajnih strukhu
nih malformaeija tokom fetaJnog razvoja, za razliku od dru
gih vrsta osteccnja iz<\zvanih lekovuna, kao sto su usporen
rast, displazija (npr. stnllna izazvana primenom jodida) iii
asimetriCllO smanjenje, inace normalno razvijenih ekstremi
teta, kao posledica vazokollstrikcije izazvane kokainom (vi
deti Poglavlje 42). Primeri lekova koji uti6u na ra:lvoj fetusa
dati su u tabeli 52.2.
Jos od 1920. godine poznato je da spoljni agensi mogu
uticati na razvoj ploda, kada je otkriveno da izlaganje X-zra
eima tokotn trudnoee moze da izazove fetalne malfonnacije
iii smrt ploda. Dvadesetak godina kasnije primeeen je zna
caj rubeole, ali su tek 1960, godine lekovi ukljuceni meau
uzrocnike teratogeneze. 80kantno iskustvo sa taUdomidom
izazvalo .Ie preispitivanje velikog broja lekova koji su bili u
klinickoj prlmeni i fonniranja drzavnih organa zn registraci
ju i pustanje 1ekova u promet u mnogim zemljama. Veeina
urodenih anomalija (oak do 70%) desava se bez poznatog
uzroka. Smatra se da izlaganje lekovima iIi drugim hemij
skimjedinjenjima uzrokuje samo oko 1% fetalnih malfoTma
cija. lako ovaj procenat izgleda mali, ukupan broj slucajeva
je znata11.
MEHANIZAM TERATOGENEZE
Period teratogenog osteeenja u odnosu na stadijum fetalnog
razvoja kritican je u odredivanju vl'ste i stepena 116stalog OS
tecenja. Postoje tri faze fetalnog razvoja kod sisara (tabela
52.3):
stvaranje blastociste;
organogeneza;
histogeneza i funkcionalno sazrevanje.
Deoba eelije je najvaZniji proces koji se desava tokol11 fonni
ranja blastociste. U OVO] fazi lekovi mogu da izazovu smrt
embriona inhibicijom deobe eelije. Ako embrion prezivi nje
gOY dalji razvoj, ne mora da bude poremecen, iako etanol
moze da utice na razvoj u ovoj vrlo ranoj fazi (Poglavlje
42).
Tokom organogeneze, koja se odvija izmedu 17. i 60.
dana, lekovi mogu da iZazOVll velika stmkturna ostecenja.
Struktumo oblikovanje embriona odvija se utvrdenim redq
sledom: oci i mozak, skelet i ekstremiteti, srce i glavni krvni
sudovi, urogenitalni sistem, Tip stvorene malformacije, pre
ma tome, zavisi od perioda izlaganja teratogenu.
Celijski mehanizmi kojima teratogene supstance izaziva
ju efekte nisu sasvim poznati. Postoji znacajno prcklapanje
izmedu mutagenosti i teratogenosti. U jednom velikom istTa
zivanju, medu 78 ispitivanih jedinjenja. 34 su bila i terato
gena i mutagen a, 19 je bilo negativno u oba testa, dok je 25
(medu njimaje talidomid) bilo pozitivno sanlO ujednom te
stu. Pl'ema tome, izgleda da 5e oste6enje DNK zllaeajno. ali
kao i kod karcinogeneze, to sigumo nije ijOOini faktor. Kon
trola morfogeneze je slaho objasnjena; derivati vitamina A 731
 POGLAVLJE 6i POSEBNE TEME

Tabela 52.2 Lekov! koJI Ispoljavaju nezeljene efekte na razvoj humanog fetusa

Agens Efekt Teratogenost Videtl

pogiavlje

Talidomid Fokomelija, srcane anomalije, atrezija ereva ltd. P 52

Penieilamin Opustena koza ltd. P 16

Varfarin Sedlas! nos, zaostalost u rastu, P 20

anomalije ekstremiteta, oclju, CNS

Kortikosteroidi Raseep gornje usne, kongenitalna katarakta (retko) 27

Androgeni Maskulinizaeija kod zenskog pola 29
Estrogen! Atrofija testisa kod muskog pola
( 29
!
Stilbestrol Vaginalna adenoza kod zenskih fetusa, Posle 29
malign! tumor! vagine iii eerviksa \ \
;:: 20 god.
\
Antlkonvulzlvi \ \,
,.'
Fenitoin Raseep usne I nepea, mikroeefalija, mentalna retardacija P 39
Valproat Poremecaji neuralnog tubusa (npr. spina blfida) P 39
Karbamazepin Zaostalost u rastu glave fetusa M 39

Citotoksicni lekovi Hidroeefalus, raseep nepea, poreme6aji P 49

(posebno antagonis!i neuralnog tubusa ltd.
folata)

Aminoglikozldi Gluvo6a 44

Tetraclklini Zuta prebojenost kostlju i zuba, M 44

tanka zubna gled, poreme6en rast kostjju

Elanol Fetalni alkoholni sind rom P 52

Retinoidl Hidroeefalus ltd. P 51

Inhibitori angiotenzin Oligohidramnioza, oste6enja bubrega P 18

konvertujuceg enzima

P - potvrden teratogen (ked eksperimentalnlh Zivotinja i!ili IjudO, M - moguc teratogen (kod eksperimentalnih zivotinja ilili Ijudl).
Prilagodeno prema: Jaehau 1989Annu Rev Pharmacol Toxieol29, 165.

Tabela 52.3 Nac!n delovanja lekova na fetalni razvoj

Stadijum Gestacioni period kod IJudi Glavni celijskl procesi Lekovl koJi utlcu

Formiranje blastociste 0-16 dana Deoba 6ellje Citotoksicni lekovi,

alkohol (?)

Organogeneza 17-60 dana Deoba Teratogeni

(priblizno) Migracija Teratogeni
Diferencijacija Teratogeni
Smrt Teratogeni

Histogeneza Od 60 dana do porodaja Kao prethodno Raz:ni lekovi, npr. alkohol,

i funkcionalno sazrevanje nikotin, antltiroidni
iekovi, steroid I

(retinoidi) uticu na ovaj proces i predstavljaju snazne terato
gene (videti dalji tekst). Medu poznate teratogene takode se
svrstavaju neki lekovi (npr. metotreksat i fenitoin) koji ne
reaguju direktno sa DNK, vee koji inhibiraju njenu sintezu
732 uticajem na metabolizam falata. Davanje folata tokom trud
noce smanjuje frekvenciju i spontanih i lekovima izazvanih
malfonnacija, a posebno paremecaja neuralnog tubusa.
U zavrsnoj fazi histogeneze i funkcionalnog sazrevanja,
fetus zavisi od odgovarajuceg snabdevanja hranljivim mate
rijama, pa razvoj regulisu razni honnoni. Znacajne struktur

ne promene ne nastaju kao posledica izlagallja mutagenima
U ovoj all stetan uticaj nn rast j razvoj mogu da ispolje
lekovi koji utiCu nn snabdevanje hranljivim materijama ill
113 hormol1sku ravnoteztl. Izlaganje zenskog fctusa androge
111ma U ovoj fltzi moze da izazove maskulinizaciju. Pedese
tih godina proslog veka, stilbestrol .Ie cesto (neosnovano)
davan tmdnicama koje su imale vise spontanih pobacaja,
i izazivao je dispIaziju vagine novorodencadi i povecanu
incidencu karcinoma vaginc kod devojaka u pcriodu adole
scellcije. Smatra se da je angiotenzin znacajan u kasnijim
fazama razvoja ploda i za funkciju bubrega kod fetusa, pa
ACEI i antagonisti angiotcnzillskih receptora ("sartani") iza
zivaju oligohidramniozu i ostecenja bubrega ako se primeni
u kasnijoj fazi tlUdnoce. Takode su povezani sa defektima
Ioba!~je kod eksperimentalnih zivotinja.
ISPITIVANJE TERATOGENOSTI
Talidomidska katastrofa dramaticno je ukazala na neophod
nost lUtinskog ispitivanja teratogcllOsti novih lekova. Odre
divanje teratogenosti kod !judi posebno je tezak problem!
to lz vi~e razloga. Jedan od njih je da je broj "spontanih"
malfonnacija visok (3-10% zavisno od toga kako se defini
se znacajnost malforrnacija) i da varira u razllim regionima,
star08ni111 grupama 1 drustvenim slojevima. Neophodna su
ispitivanja koja oe obuhvatiti veHki broj pacijenata koja oe
1
biti skupa i tl'ajati vise godina, ali ona cesto daju rezultate u
nagovestaju, a ne jasne zakljucke.
In vitro metodi, zasnovani na kulturama eelija, organa
ili celim embrionima, nisu za sada razvijeni do nivoa da na
zadovoljavajuei nacin predvide teratogene efekte in vivo, pa
veeina drZavnih organa za registraciju lekova zahteva da se
ispitivanje teratogenosti izvrsi na dvema vrstama, i to jednoj
vrsti glodara (obicno pacov iii mis) i na vrsti koja nije glodar
(obicno kunie). Skotlle zenke se tretiraju razlicitim dozama
ispitival10g leka tokom kriticnog perioda organogeneze, a
kod fetusa se ispituju eventualna stmktuma osteeenj a. Medu
tim, slaba korelacija medu vrstama ukazuje da takvi testovi
nisu pOuzdani u procen) rizika kod }judi, zbog cega se obiC
no preporucuje da se novi lekovi ne koriste tokom trudnoce
ukoliko to nije neophodno.
NEKI SIGURNI I VEROVATNI
TERATOGENI KOD LJUDI
Tokom niza godina pokazalo se da su mnogi lekovi teratoge
" " " ' , . , " ' " " + -
ni u razlicitom stepenu kod eksperimentalnih zivotinja, ali je
utvrdeno <la je svega nekoliko teratogeno i Zc'lljude (videti ta
belu 52.2). Neki od najznacajnijih opisani su u daljem tekstu.
Talidomid
Talidomid je jedinstven po tome sto u terapijskim dozarna
izaziva anomalije u skora 100% slucajeva kod novorodenca
di, ako je uzet tokom prvih 3-6 nedelja gestacije. Uvedenje
1957. godine kao hipl10tik i sedativ, sa posebnom karakteri
stikom da je izuzetno bezbedan u slucaju predoziranja, pa je
cak i posebno preporucena njegova primena u trudnoci (sa
marketinskirn slogan om "bezbedni hipnotik"). Kao sto je bi-
NEZEWENADEJSTVA LEKOVA
10 uobicajeno u to vreme, ispitana je sarno njegova akutna
toksicllost, a lle i hroniClla toksicnost Hi teratogenost. Talido
midjc marketinski snaZno i uspesno obraden, a prve sUlllnje
na teratogene efekte pojavile BU se pocetkom 196L godinc,
uz izvestaje 0 iznenadnom povecanju broja sJucajeva sa fo
komelijom. Ova malforrnacija ("ekstremiteti kao kad foke")
sasloji se uodsustvu razvoj~~ dugih kostiju ruku i nogu, sto
je do tada bilo prakticno nepoznato. U to vreme, u Zapadnoj
Nemackoj dllevno se prodavalo oko 1.000.000 tableta. Izves
taji 0 fokomeliji istovremeno Stl stizali iz Hamburga i Sidne
ja, pa je usrollovljella veza sa talidomidom. Lek je povucen
krajem 1961. godilf' a do tada je rodcno oko 10 ODD beba
sa malfol'macijam4 (slika 52.3). I pored veoma intenzivnih
ispitivanja, mehallizam nastajanja ovog efekta nije u potpu
nosti objasnjen, iako\su epidemioloska ispitivanja veoma ja
8110 ukazala na korelaciju izmedu vremena izlaganja dejstvu
leka i vrste nastale malfurrnacije (tabela 52.4).
Citotoksicni lekovi
Mnogi alkilirajuci agensi (upr. hlorambucU i ciklofosfa
mid) i antimetaboliti (npr. 8zatioprin i merkaptopurin)
izazivaju malforrnacije aka se upotrebe u rano] fazi trudllO'
ee, ali najcesce dovode do abprtusa (vidoti Poglavlje 49).
Antagonisti folata (npr. metotreksat) cesce izazivaju znacaj
Teska perifema neuropatija sa ireverzibilnom paralizom i senzor
nim promenama prijavljena je u toku prve godlne posle uvodenja
leka, sto je kasnije potvrdeno brojnim izvestajima. Odgovoma kom
panija nije reagovala na ove izvestaje (videti Sjostrom H, Nilsson
R, 1972 Thalidomide and the power of drug companies. Penguin
Books, London), koji su uskoro zasenjeni otkri6em teratogenih efe
kata, iako su opisani neurotoksi~ni efekti j sami bili dovoljno teski
da bi se lek povukao iz op~te upotrebe. Dmms se talidomid retko
primenjuje, i to na visokospecijali7Alvan naC:hl. Propisuju ga specija
list! (u dennatologiji, kad HIV infekcija itd.) pod strogo kontrolisa
nim uslovima i uz znac:ajna ogranic:enja
100 l._ ...... _. _..... _.............. __ .7\.._........,
Prodaja talldomida
(1960=100)
~ IV \
t~
Fokomelija i srodne
anomallje ploda
(1961=100)
1957 1958 1959 1960 1961 1962
Slika 52.3 Incldenca znacajnljlh ostecenja fetusa
u Zapadnoj Evropl posle uvodanja I povlacanja tall
domlda 1% upotrebe.
733

 POSIAVWE 6: POSEBNE TEME
Tabela 52.4 Teratogeneza talidomlda
Dan gestacije Vrsta deformiteta
21-22. Malformacije uha
Defekti kranijalnih nerava
24-27. FokomeUja ruku
28-29. Fokomelija ruku i nogu
30-36. Malformacije saka (
Anorektalna stenoz8
\\ \
\'..'
ne malfonnacije, sto je utvrdeno kod zivorodenih i mrtvoro
denih fetusa.
Retlnoldi
Etretinat,jedan od retinoida (derivatvitaminaA) koji maca} .
no utice na diferencijaeiju epidennisa, poznat je kao terato
gen koji oesto izaziva teska ostecenja (defonnacija skeleta)
kod fetusa. Dermatolozi koriste retinoide u lecenju koznih
bolesti, kao sto su akne i psorijaza, koje su ceste kod mladih
Zena. Etretinat se akumulira u potkomom masnom tkivu i
eliminise izuzetno sporo, pa se njegovo prisustvo moze do
kazati i vise meseci po prestanku primene. Zbog toga, zene
bi trebalo da izbegavaju trudnocu najmanje dye godine po
sle tretmana. Acitretin je aktivan metabolit etretinata. I on
je podjednako teratogen, alije manje izraZena akumulacija u
tkivima, pa je eliminacija brZa.
Teski meta Ii
Olovo, kadmijum i iiva izazivaju malfonnacije ploda kod
ljudi. Na to ukazuju podaci koji se odnose na tzv. Minamata
bolest, koja je nazvana po mestu u Japanu gde je doslo do
epidemije, kada je lokalno stanovnistvo koristilo u ishrani
ribu kontaminiranu metil-zivom, koriMenom kao fungicid
'llkYmr""'c'~"
u poljoprivredi. Ovo je dovelo do poremecaja u razvoju
mozga kod izlozenih fetusa, ~toje imalo za posledieu cere
bralnu paralizu i mentalnu retardiranost, cesto sa mikroee
fatijom. Kao i drugi teski metali, ziva inaktivira veliki broj
enzima tako sto formira kovalentne veze sa sulfhidrilnirn i
drugim gruparna, pa se smatra da na ovaj nacin nastaju pore
mecaj! u razvoju.
Antiepileptici
Kongenitalne malfonnacije su dva do tri puta cesce kod be
ba cije majke imaju epilepsiju. Smatra se da na to utieu svi
postojeei antiepileptieni lekovi kao sto su fenitoin (rascep
usne i nepea), valproat (defekti neuralnog tubusa) i karba
mazepin (spina bifida i hipospadija - malfonnacija uretre
'34 kodmuskaraca) ali i neki noviji lekovi (Poglavlje 39).
Teratogeneza I fetalne deforrnaciJe
lzazvane lekovlma
Teratogeneza oznacava stvaranje znatnih struktumih
malformaeija fetusa, npr. nedostatak ekstremiteta posle
primene talidomida. ~anje teska ostecenja mogu da na
stanu posle primene raznlh drugih'lekova (vldetl tabelu
52.2). Manje od 1% kongenitalnih fetalnlh defekata pripi
sujese lekovima koje uzlmaju maJke.
Znatne malformacije nastaju sarno ako teratogeni deJuju
u periodu..Q!'9anogeneze. Ovo se desava tokom prva tr!
meseea trudnoCe. ali pos'e formiranja blastociste. Fetal:
na otecenja izazvana lekovima tokomJormlranJa blasto
elste su retka (izuzetak je fetalni alkoholni sindrom). kao
i posle prva tri meseea trudno6e (izuzetak: inhibitori angi.
otenxin konvertujuaeg enzlma i sartanl).
Mehanizam dejstva teratogena nlie u potpunosti objas
nJen, laka oste6enje DNK predstavlja faktor u mnoglm
sluoojevima.
Novl lakavi obicno se Ispltuju na skotnim tenkama na)
manJa jetine vrste glodara I JOOne vrste koja ne prlpada
glodarlma (npr. kunia).
Varfarln
Primena varfarina (Poglavlje 20) tokom prvog trimestra trud
noce dovodi do nazalne hipoplazije i porem~aja eentralnog
nervnog sistema kod priblimo 25% novorodencadi koja je
bila izlozena leku, U poslednjem trimestru ne sme se koristi
ti zbog rizika od nastajanja intrakranijalnih hemoragija kod
beba tokom porodaja.
Antiemetlci
Antiemetici se cesto koriste u lecenju jutamje mucnine u ra
noj trudnoCi, a neki od tih lekova su teratogeni kod zivotinja.
Rezultati istraZivanja kod Ijudi nisu dati jasne zakljucke koj i
se odnose na teratogenost. Zbog toga, obazrivost namece iz
begavanje ovih lekova kod trudniea, ukoliko je moguce,
ODREP1'{e.~JE~GE!:JOIOI(SlCl}JOG"eQI~.N9IJALA
"",,_, ~8~
Registracija lekova zahteva sveobuhvatno ispitivanje njiho
vog genotoksicnog potencijala. S obzirom na to da nijedan
pojedinacni test nije adekvatan, obiono se ko'risti baterija
in vitro i in vivo testova genotoksicnosti koju preporucuje
Medunarodna konferencija 0 hannonizaciji (lCH) (ESRA
Rapporteur 1997 4: 5-7). Cesto se koristi sledeca baterija
testova:
test ge~1s!llm.JlJ!!~ij.aJ'l,lL.baktetijarna; .'
-jeaa:[:Q.lij1:tJ!jtl:o."testoa,\~jima~se,,ci.togenetslki,ealuira
~oit;C~~WllP..zmna;
"'MM~i"'l"''''''~'
jeq@1.l,od.Jn..l-liVl<4estova"keji:m"se"Sl'Jituj0..Qst.e~pj~l)!;0"
",-",,,A, """.
!:!,<!Z;~Qma.kOI~t~Qth~matQ{me.tske"Celij,e.glQdarn;.
~~.tiranj.e,,~llm~Jok~8ti}'i'-
.J~.stirAnj~$~~~lL"m>~

ALERGIJ5KE REAKCIJE NA LEKOVE
Alergijske reakcije raz!icitog tipa predstavUaju cesta neze
ljena dcjstva lekova. S obzirom na to da ve6ina lekova ima
malu l11o\ekulsku tezinu, oni nisu imunogeni sami po scbi.
Medutirn, lek iii njegovi metaboliti mogu da deluju kao hap
teni reagujuei sa proteinima, pri cenm se formiraju stabll
Ili konjugati koji 8U imunogeni (Poglav~ie 15). Imulloloska
osnova nekih aJergijskih reakcija na lekove dobro je prika
zana, ali zakljucak se cesto donosi na osnovu klinicke slike
u nedostatku direktnih dokaza 0 llekol11 imunoloskom me
hanizmu. Najvazniji kriterijumi koji ukazuju na imunoloski
odgovo)'su: ( .
i Penicilini su lekovi koji cesto izazivaju anafilaktiene re
reakcija ima vremenski tok koji se razlikuje od famla
kodillamskog efekta: ili se aesava naknadno - nekoliko
sto se odraZava i na njihovu upotrebu u klinickoj praksi. Me
dana posle davanja leka, ili se desava samo posle pono
vljene primene leka. '
npr. streptokinaza (Poglavlje 20) i asparaginaza (Poglavlje
senzitizacija ilili kasnije alergijske reakcije mogu da na
50), hormoni, kao ~to je kortikotropin (adreuokortikotropni
stanu u dozama koje su previse male cia bi izazvale far
hormon, Poglavlje 27), zatim heparin (Poglavlje 20), dek
makodinamske efekte.
strani, radioloska kontrastna sredstva, vakcine i drugi sero..
reakcija odgovarajednom od klinickih sindroma koji su
loslei proizvodi. Kod lokalnih anestetika (Poglavlje 43), povr
praceni alergijom - tipovi I, II, III i IV prema Gell &
sinskog antiseptika hloreksidina i drugih lekova, anafilaksa
Coombs klasifikacUi (videti dalji teks~ i Poglavlje 15) - i
je opisana, ali se retko javlja. Anafilaksa se lec! davanjem
nema veze sa farmakodinamskim efektim8 lekova.
injekcije adrenalina (epinefrina) koji spasava zivot U {>vim
Ukupna incidenca alergijskih reakcija na lekove varira iz
medu 2 i 25%. Najve6i deo cine relativno bezazlene kozne
erupcije. Retke su teze, potencijalno fatalne reakcije (npr.
anafilaksa, hemoliza i supresijakostne srZi). Penicilini, koji
predstavljaju n~iceS6i uzrok anafilakse izazvane lekovima,
izazivaju ovaj efekat kod jednog od 50000 lecenih pacijena
tao Erupcije na kozi mogu da budu ve6eg illtenziteta, pa su
zabelezeni smrtni slucajevi sa Stevens-Johnson sindromom
(npr. izazvan sulfonamidima) i sa toksicn0111 epidermainom
nekrolizom (koju moze da izazove alopurinol).
Imunoloski mehanizmi
Formiranje imunogenog konjugata izmedu malog molekula
i nekog endogenog proteina zahteva kovalentno vezivanje.
U ve6il1i slucajeva za to su odgovomi reaktivni metaboliti,
pre nego sam lek. Ovi reaktivl1i metaboliti mogu nastati to
kom oksidacije leka ili fotoaktivacijom u kozi. Takode, oni
mogu nastati dejstvom toksicnih metabolita kiseonika koje
generisll aktivirani leukociti. Retko se desava (npr. eritem
ski lupus izazvan lekovima) da reaktivni metaboliti formira
ju imunogel1 sa komponentama nukleusa (DNK, histon) pre
nego sa proteinima (videti dalji tekst). Obicno je neophodno
da dode do konjugacije sa nekim makromoleku]om, iako
penicilin predstavlja izuzetak jer formira dovoljno velike
polimere u rastvoru da izazovu anafilakticnu reakciju kod
sel1zitizovanlh osoba, cak i bez konjugacije sa proteinom.
Konjugati penicilina i njegovih metabolita sa proteinom ta
kode se formiraju I mogu da deluju kao imunogeni.
Klinicki tipovi alergijskih reakcija na lekove
Prema Gel1 & Coombs klasifikaciji, u reakciji preosetljivo
stl (Poglavlje 15) u tipovima I, II i III ueestvuju antitela,
...., ..... , ...u... DEJSTVA LEKOVA
dok u tipu IV ucestvuju celije. U nezeljenim reakcijama na
lekove ucestvuju i antitela i cclije. Znacajnije klinickc mani
festacije preosetljivosti obllhvataju anatilakticni sok, lwma
toJoske reakcije, aJergijska osteeenja jetre i druge reakdje
preo~etljivosti.
Anafilakticki sok
Anafilakticki sok, reakcija hipersenzitivnosti tipa t, iznenad
na je i po zivot opasna reakcija koja nastaje poslc osJoba
danja histamina, leukotriena i drugih medijatora (Poglavlje
15). NajvaZniji simptomi su crvenilo (urtikarija, koprivnja
ea), otok mekih tkiva, bronhokonstrikcija i hipotenzija.
akcije i oni cine oko 75% smrtnih slucajeva usled anafilakse,
du drugimlekovima koji izazivaju anafilaksu su razni cnzimi,
okolnostima, kao i kortikosteroidima i antihistaminicima.
Ponekad je potrebno da se uradi kozna proba za anafilaK
ticku preosetljivost u kojoj se mala doza leka aplikuje intra
dermalno. Ovo se cini i kada pacijent izjavi da je alergican
na neki lek. Medutim, takav test nije u potpunosti pouzdan.
Osim toga, sama ubrizgana doza leka moze da izazove te~ku
reakciju. Koriscenje peniciloilpoli1izina kao reagensa za aler
golosku koZnu probu kod penicilinske alergije predstavlja
poboljsanje u odnosu na koriSce~ie samog penicilina, jer se
zaobilazi potreba za konjugacijom ispitivane supstance i sma
njuju izgledi da se dobije lazno negativna reakcija. 1ako(ie
dostupni su i drugi specijalizovani testovi kojima se otkriva
prisustvo specificnog IgE u plazmi, ili meri oslobadanje hi
stamina iz bazofila kod pacijenta, ali se oni ne rade mtinski.
Druge reakcije preosetljivosti tipa I, koje su izazvane le
kovima, su bronhospazam (Poglavlje 22) i urtikarija.
Hematoloske reakcije
Krvni poremecaji izazvani lekovima mogu nastati kao posle
dica reakcija preosetljivosti"tipa II, III iii IV. Reakcije tipa II
mogu da Uticll na bilo koji ili sve elemente krvi, k~ji mogu da
budu Ilnisteni dejstvomna cirkulisuce elemente krvi ili nanji
hove progenitore u kostnoj srZi. U ovim reakcijama dolazi do
vezivanja antitela na kompleks lek-makromolekul na povrsi
ni 6elijske membrane. Reakcijom antigena i antitela aktivira
se komplement, usled cega dolazi do lize (slika 15.1) iii se
izaziva napad tzv. limfocitima ubicama (killer lymphocytes)
iii leukocitima koji vrse fagocitozu. Hemoliticka anemija naj
cesce se opisuje kod sulfonamida i slicnih lekova (Poglavlje
45), kao i antihipertenzivnog leka metildope (Poglavlje 1]),
koji se jos cesto koristi u Jece~iu hipertenzije tokom trlldno
6e. Metildopa dovodi do znacajne hemolize kod manje od !~ ___ _

 POGLAVWE 6: PO~EBNE TEME
1% pacijenata, dok se stvaranje antitela protiv membrane
eritrocita moze dokazati Coombsovim testom kod 15% paci
jenata. Ova anti tela su usmerena protiv Rh antigena, ali nije
poznato na koji nacin metildopa izaziva ovaj efekat.
Agranulocitoza (potpuno odsustvo neutrofila u cirkula
ciji) izazvana lekovima obicno je odlozena 2~12 nedelja od
pocetka lecenja, ali posle toga moze nastati iznenada. Cesto
se manifestuje pojavom ulceracija u usnoj duplji, Jakim bo
10m u grlu i infekcijama. Serum ovih pacijenata liz ira leu
kocite drugih osoba, a antileukocitna antitela u cirkulaciji
obicno se mogu dokazati imunoloskim metodama. Lekovi
koji iza~vaju agranulocitozu obuhvataju NSAIL (posebno
fenilbu1azon; .Poglavlje 16), kao i karbimazol (Poglavlje
28) i kIQzapin (Poglavlje 37). Sulfonamidi i slicni lekovi
(npr. tiazid~ i derivati sulfonilureje) retko izazivaju agranu
10citoZll, ali su ti slucajevi dobro dokumentovani. Ovo sta
nje je retko;:ali opasno po zivot, zbog znacajnog smanjenja
broja granulocita u krvi, pa je pacijent izuzetno osetljiv na
bakterijske infekcije. Oporavak posle prestanka koriscenja
leka cesto je spor iii ga nema. Ovaj tip razgradnje leukocita
pod uticajem antitela mora: se razlikovati od direktnih efeka
ta citotoksicnih lekova (videti Poglavlje 50), koji uglavnom
izazivaju granulocitopeniju. Kod ovih lekova efekt nastaje
brzo, ocekivano korelira sa dozom i reverzibilan je.
Trombocitopeniia (smanjenje broja trombocita) moze
nastati reakcijom tipa II na hinin (Poglavlje 48), heparin
(Poglavlje 20) i tiazidne diuretike (Poglavlje 23).
Neki lekovi (npr. hloramfenikol) mogu da suprimiraju
sve tri hematopoetske loze izazivajuCi aplasticnu anemt;u
(anemija praeena agranulocitozom i trombocitopenijom).
Razlika izmedu preosetijivosti tipa III i IV u izazivanju
krvnih poremeeaja nije sasvimjasna, alijedan iIi oba ta me
hanizma se cesto javljaju.
Alergijska ostecenja jetre
Najcesca osteeenjajetre izazvana lekovima nastaju kao po
sledica direktnih toksicnih efekata lekova iii njihovih meta
bolita, kao sto je vee opisano. Ponekad su izrazene i reakcije
preosetijivosti, a poseban primer predstavlja nekroza jetre
izazvana halotanom (videti Poglavlje 35). Trifluoroacetilhlo
rid, reaktivni metabolit halotana, vezuje se za makromole
kule i formira jedan imunogen. Veeina bolesnika sa ostece
njem jetre izazvanim halotanom imaju antitela koja reaguju
sa konjugatima halotan-prenosilac. Eksperimenti na kunici
ma pokazali su da se halotan-protein antigeni mogu ekspri
mirati na povrsini hepatocita. Razgradnja ovih celija desava
se reakcijama preosetijivosti tip a II i u njima ucestvuju T-ce
lije ubice (killer T cells). Ako se kompleks antigen-antitelo
oslobodi iz ostecenih celija, moze doci do reakcija tipa III.
736
Alergljske reakcije na lekove
Lekovi iii njihovi reaktivni metabolili mogu se"~()~~l.ElIl(
no ve~!L.;""e!.?!r:lJlle i formirati imunogene. Znacajan
--primer predslavlja penlciHr;"'(kolrtakode'moze da buds
imunogen posle formiranja polimera) .
U alergijskim reakcijama izazvanim lekovima (preosetlji
Yost) mogu da ucestvuju antitela (tipovi I, II, III) iii celije
(tip IV). Znacajne klinicke manifestacije su:
1. - anafllakticni sok (tip I): ovo stanje je opasno po zivot,
sa otezanim dlsanjem, moze ga izazvati veliki broj le
kova, a najve6i broj smrtnih slucajeva opisan je kod
penicllina;
2.- hematoloske reakcije (tip II, III iii IV): meo.u nJima su he
moliticka anemija (Izazvana sulfonamidima I metildo
pom), agranulocltoza kOja moze da bude ireverzlbilna
(sulfonamldi, hloramfenlkol I karblmazolj I tromboclto
penija (hlnin, heparin I tlazidni diuretlcl);
:,"), - alergijskoostecenje jetre (tip II, III): na primer, reak
lIvnl metabolit< halotana vezuje se za proteine jetre i
formira imunogen;
I, - sistemski lupus izazvan lekovima (uglavnom tip II):
I. stvaraju se antltela na sadrzaj jedra.
Enfluran takode moze da uzrokuje ostecenje Jetre iza
zvano antitelima, a opisanaje i unalcrsna senzitizacija sa ha
lotanom.
Druge reakcije preosetljivosti
Klinicke manifestacije reakcija preosetijivosti tipa IV su raz
lieite, u rasponu od blage ospe do autoimunih bolesti. Ove
reakcije mogu da budu pracene povisenom temperaturom.
U nastanku ospe mogu da ucestvuju antitela, ali su obicno u
pitanju celije. U nekim slucajevima rec je 0 fotosenzitivno
sti, verovatno usled razgradnje leka u reaktivnajedinjenja u
prisustvu UV-zraka.
Neki lekovi (posebno hidralaiin i prokainamid) mogu
da izazovu autoimuni sindrom koji liei na sistemski eritema
tozni lupus. To je multisistemski poremecaj u kome postoji
imunolosko ostecenje mnogih organa i tkiva (ukljucujuci
zglobove, kozu, pluca, centralni nervni sistem i bubrege)
izazvano uglavl1om, ali ne i iskljucivo, reakcijama preose
tljivosti tipa III. Veliki broj antitela na komponente u ovim
tkivima naziva se "autoimuna oluja". Ova antitela reagu
ju sa ;"elikim brojem molekula, kao sto su fosfodiestarska
struktura DNK, RNK i fosfolipida. Kod sistemskog lupus a
izazvanog lekovima imunogen moze nastati interakcijom
reaktivnog del a molekula leka sa sadrzajem jedra, pa je II
efektornoj fazi cesto ostecenje zglobova i pluca. Ovo stanjc
obicno nestaje kad se prestane sa davanjem leka.

REFERENCE I DODATNA LlTERATURA
Alison MR, SalTaf C-E 1995 APOplosis: regulation and relevance to loxi
cology. Hum Exp Toxicol14: 234-247 (Revljski (lemak)
Anonymous 1997 Dl'ilg-induced agranulocytosi~. Drug Ther Bull 35: 49-52
(Ohja.Ylljcl1oje k<,ji lekovi I1qNe.'ii:1! izazlvqlll ovaj "kiml. /w/ro slIJrmjiti
rizik i kako Se le(:I) . Murray MD, Brater DC 1993 Renal toxicity (lUhc IWllslcroid,tl llllti-in"
Boobis AR. Fawlhrop D.l, Davies D-S 1989 Mechanisms of cell death.
Trends Phannacol Sci 10: 275280 (Reakrivni sloiJodlli radikall kise
onika konverll{ill aSH 11 assa. (;:511 obicilO stvara NADPlJ"z!lvisnil
aSSO-redlllit(lza, {mina aSH oksidaciie prevazide. klpaciter
ovog tmzima a:5~<;G se Ii!. (:e/ije aklivnim rral1sportom)
Briggs GG, Freeman R-K, Sumner J-Y J994 Dmgs in pregnancy and lacta
tion, 4th edn. Williams & Wilkins, Baltimore, MD (Znacajon vodic zapro
cenujeta{nog i neona/a/nog rlziko za klinicore ko}i brinu 0 trudnicama)
Brimblecombe R-W, Dayan A-D 1993 Preclinical t.oxicity testing. Ill: Bur
ley D M, Clarke.r M, Lasagna L (eds) Phamlllceutical medicine, 2nd
edn. Edward Amold, London. pp.. 12-32 (,~koJski pregled)
Collins M-D, Mayo G-E 1999 Teratology of red noids. Annu Rev Pharmacol
Toxieo] 39: 399-430 (O~iainJava principe teratologtie ko}i se prime
n.iuJu na retinoide, opisu}e transdukciju signala retinoida i toksikoki
nctiku)
De Week A-L 1983 Immunopathological mechanisms and clinical aspects
of allergic reactions to drugs. In: De Week A L, Bundgaard H (edg)
Allergic responses to drugs. Handbook of eXperimental pharmacology.
Springer.Verlag, Berlin, vol. 63, pp. 75-135
Farrar H C, Blumer J L 1991 Fetal effects of maternal dmg exposure. Annu
Rev Pharrnacol31 : 525..547 (Obraauje leralologiju,jelaine cfekle leko
va, teratogenezu' ifarmakologiju fetusa)
Glassman AH, Bigger J-T 2001 Antipsychotic drugs: prolonged QTc in
terval, torsade de pointes, and sudden death. Am J Psychiat I S8: 1774
1782 (Obja.vnjava mchaniZlnc i rlzike lor.rade i iznenadnu smrl kod an
tips/holika. Nqjl'ec/ rizikje od tlorida:cina)
Hanson j-W, Streissguth AP, Smith D-W 1978 The effecls of moderate al
cohol consumption during pregnancy Oll fetal growth and morphogen
esis. J Paedilltr 92: 457460
Hay A 1988 How to idcntity II carcinogen. Nature 332: 782783
Hinson J A, Roberts D W 1992 Role of covalent and noncovalent interac
tions in cell toxicity: effects on proteins. Annu Rev Phannacol Toxicol
32:471-510
Huff J, Haseman J, Rail D 1991 Scientific concepts, value, and significance
of chemical carcinogenesis studies. Annu Rev Phanllacol Toxicol 31:
621-652
Jones J-K, Id!lnpillin-Heikkilll J E 1993 Adverse reactions, postmarkcting
surveillance and pharrnacoepidemiology. In: Burley D M, Clarke J M,
Lasagna L (eds) Phannaceutical medicine, 2nd edll. Edward Arnold,
London,pp.145-180
Kenna J-G, Knight T-L, van Pelt F-N-A-M 1993 Immunity of halothmlc
metabolite-modified proteins in halothane hepatitis. Ann NY Acad Sci
685:646-661
NEZEWENA DEJSTVA lEKOVA
Lutz W..K, Maier P 1988 Genotoxic and epigenetic chemical carcil1og(ms:
one process, different mechanisms. Trends l'harmucol Sci 9:
Mo~s AJ 1993 Mellsurement of the QT interv!\i and tht> risk
galion: a review. Am .1 Cardin] 72: 23B"-25B
f1ammat()ry drugs. Annu Rev PhaTIllaCol T(lxi~()J 33: 415""4()5
Nicotera P, Bellomo G, Urrcnius S 1992 Calcium-mediated mechanisms iJ'
chemically.induced cell death. Annt! Rev PharnmcoJ Taxico! 32: 449
470 (Razmaf1"a se uloga Co2+ u rono}./azf oklecenja tdije)
Pinnohamcd M, BreckcnridgeA-M, Killeringham NR ct al. 1998 Adverse
drug reactions. Br Mod J 316: 1295-1298 (Ne~I.iNer/(/ d~Mva lekova opi
sana SII kod 5% prim/lentil u bolniee 11 Vell"q/ Britcmiji, a apisani
kod dadatnih ] 0"20% sl11cajeva to/rom njlhovag iecenja 11 bolnicama)
Pohl L-R, Satoh Ii, Christ D-D, Kenna J-G 1988 The immunologic and
metabolic basis of drug hypersensitivities. Annu Rev Phal1l1Bcol 28:
367-387
Pumford N-R, HaImes N-C 1997 Protein targets ofxenobi6fi(: reactive in
tennediates. Annu Rev Phanllacol Tox1col37: 9J-117 (Reakcije idio
sil1krazije)
Raffray M, Cohen G-M 1997 Apoplosis and necrosis ill toxicology: a con
tinuum or distinct modes of cell death'! Pharmaeol Ther 75: 153-177
(Razmalra razlicile procese sa ogranicenim molekularnim preklapa
n/em)
Rawlins M-D, Thomson J-W 1985 Mechanisms of adverse drug reactions.
In: Davies D M (ed) Textbook of adverse drug reactions, 3rd edn. Ox
ford UniVersity Press, Oxford, pp. 12-38 (Klasifllcocija TipAltip B)
Scales M-D-C 1993 Toxicity testing. In: Griffin J P, O'Grady J, Wells F
o (eds) The textbook ofpharrnaceutical medicine. Queen's University
Press, Belfast, pp. 53-79 (Thoughtful review)
Svensson C-K, Cowen E-W, Gaspari A-A 2001 Cutaneous dmg reactions.
Phamlacol Rev 53: 357-380 (Obja.fn}ava epidemi%g!ju, klinii!ku mar
jologtiu i mehan/zme. Opisuje celiri Ipa reakci;e kate ria lekove: Ir"nut
ni oblik imunih reakcija, naknadni lip imunih reakc/ja, joto.l"I.mziflvnost
i autaimune reakcije. Takode opisuje znacaj virusnih In/eke/fa Icoofak
lora predispozicfie)
Timbrel! J-A 1982 Principles of biochemical toxicology. Tuylor & Francis,
London
Uetrccht J 1989 Mechanism of hypersensitivity reactions: proposed involve
menl of reactive metabolites generated by activated leucocytes. Trends
Pharmacol Sci 10: 463-467
Venit! S 1981 Microbial tests in carcinogenesis studies. In: Gorrod J W 1981
Testing for toxicity. Taylor & Francis, London (Opisuje neke od vile
varijanli Amesovog testa)
Weinberg R-A 1984 Cellular oncogenes. Trends Biochem Sci 9: 131-133
Weisburge J H, Williams G M 1984 New, effici("'Ilt approaches to test for
carcinogenicity of chemicals based on their mecbanisms of action. In:
Zbinden G et al. (eds) CUlTent problems in drug toxicology Libbey,
Paris (Prikazana}e klasifllcocija karcinogena)
737
 Genska terapija

liko privlacan. Najpre, ovakav pristup omogucava p01puno

Pregled 738
Uvod 738
Tehnicki aspektl 739
- Transfer gena 739
- Kontrola ekspreslje gena 741
Bezbednosf 743
TerapJjski aspekti 743
- Oefekti jednog gena 743
- Genska teraplja kancera 743
- Genska teraplJa I Infektivne bolesti 744
- Genska terapija i kardlovaskularne bolestl
- Ostali pristupl zasnovani na upotrebi gena
PREGLED
Genska terapija je Izmena genetskog materijala ceille
so ciljem da se spreci, lecl ill izlecl neko oboljenje. Do
sada nema registrovanih procedura iz oblasti genske te
rapije, ali oblast veoma obe6ava. U ovom poglavlju ob
jasnjen je osnovni koncept genske teraplJe, razmatrani
su tehnlcki problem!, opisane mere bezbednosti terapi
je za bolesnike, a navaden! su i uspesl koji su u razlicitim
terapijskim oblastima postlgnutL Ubedenl smo do:
terapije bazirane na nuldeinskim kiselinama 6a sa
ubrzano razvijati kao efikasne i sigurne procedure
lecenja;
one ce radikalno izmenlti mediclnu uopste;
ul<upan doprinos genske' terapije nace se, Ipal<,
reallzovati jos mnogo godina.
izlecenje bolesti kod kojih je osnovni uzrok jedan gen, lcao
Sto su cisticna fibroza iii hemoglobinopatija, a koje su uzrok
patnji velikog broja obolelih. Drugo, rnnoge cesce bolesti,
kao sto su maligne, neur'ldegenerativne i infektivne bolesti,
imaju u svojoj etiopatogenezi genetske promene. Konvencio
nalno lecenje ovih bolesti, a citaoci ove knjige ce se verovat
no sloziti, prilicno je neadekvatno, pa potpuno novi koncept
terapije privlaCi veliku paznju. Na kraju, mogucnost da se
kontrolise ekspresija gena moze biti revolucionarno za obo
ljenja kod kojih i nema genetskih komponenti: Gen za fak~
tor rasta endotela krvnog suda koristise za rast novih krvnih
sudova oko aterosklerotskih promena, i preliminarni rczulta
744
. ti su obecavajuci. Takode, ako se protein koji nedostaje (kao
744
sto je faktor Vlll, insulin iii eritropoetin) moze sintetisati in
vivo kao rezultat jedne jedine genske terapije, to moze imati
ogromne prakticne prednosti u odnosu na ponavljane injekci
je preciscenih iIi sintetisanih proteina u bolestima kao 8tO su
hemofilija (Poglavlje 20), dijabetes (Poglavlje 25) iIi hronic
na bubrezna insuficijencija (Poglavlje 23).
Upotrebom modemih tehnika, moguce je i identifikovati
i klonirati gene, promeniti DNK iIi RNK u laboratoriji i pro
izvesti velike kolicine modifikovane rekombinantne nuklein
ske kiseline. Ona, koja kodira gen koji moze imati terapijski
efekt, moze se ubaciti u hromozome pacijenta putem plazmi
da i transpozona (videti Poglavlje 5). Strucnjaci nedvosmi
sleno tvrde da je "revolucija u konceptualnom delu genske
terapije svakako zapocela... " - ali gde je izlecenje? Problem,
naravno, lezi u detaljima: u ovom slucaju u detaljima 0:
farmakokinetici: transfer gena do odgovaraju6ih cil.inih
celija;
farmakodinamskoj kontroli nivoa ekspresije doticnog
gena;
bezbednosti za bolesnike;
klinickoj efikasnosti i prakticnoj dugotrajnoj primeni.

UVOD Navedeni problemi su ozbiljni i teski: moze se povuCi ana

lstoriju medicine obelezavaju vel ike inovacije (npr. hirurgi
ja, imunizacija, antibiotici) koje su u sustinijednostavne, ali
su promenile svet. Genska terapija svakako jos to nije uradi
lao Koncept po kojem se gen ubacuje u celiju radi lecenja iIi
sprecavanja bolesti, veomaje prihvatljiv, kako za strucnjake,
tako i za [aike, pa se za njega izdvajaju ogrornna sredstva.
738 Nekoliko je razloga zbog cegaje koncept genske terapije to
logija sa situacijom da se neko stavi u poziciju nekadasnjeg
berberina-hirurga koji treba da izvrsi ozbiljnu hirurku inter
venciju. Tadasnji "hirurg" verovatno je mogao da zamisli ka
ko da uradi intervenciju na crevima (da oslobodi ukljestenu
Jagnje moze nastati izjedra celije vimena odrasle ovce: nije potre
ban H. G. Wells da bi se zamislile moguce primene (npr. za osobe
sa amputiranim ekstremitetima), mada se mora priznati da je reali
zacija ovih ideja jos prilii\no daleko.

Deflniclje I potenC:ijalne indlkac:iJe
Genske terapiJa je izmena genskog materijala 6ellja redi
sprecavanja, uklanJanja iegaba Ii Izlecenja bolesti; sa
dasnji napor! usmereni su na somatske, a ne na germ!
nativne telije. ... . . '.
Pciienci}alnelndikacije:
- potpuno izlecenja bolesti jednog gena (npr. cistiena fl
broza, hemoglobinopatije);
- lecenja bolesti sa iii bez genskog poremetaja, uklju
cujuci mnoga maligna oboljenja, neurodegenerativne
i infektivne balesti,
kilu i izvadi tumor, na primer), ali realizacija takvih planova
cekala je najpre otkrica iz oblasti anestezije i asepticne teh
nike u 19. i 20. veku.
U genskoj terapiji, verovatno osnovni problem predsta
vlja problem ispotuke gena do ciljnog mesta; u cemu moder
na virusologija pruza savremene mogucnosti za terapijsku
prImenu gena, kao i ostaJe tehnike da se ubaci funkcionalna
nukleinska kiselina u celije sisara (videt! dalji tekst). U ovoj
oblasti, ptema tome, s jedne strane imamo jednostavan kon
cept koji moze shvatiti najsira citalacka puhlika, a sa druge,
ogromne mogucnosti (za covecanstvo, nauku i kOlnercijalu)
koje nespomo dovode do velikih ocekivanja, ali i neizbeznih
frustracija zbog nedostatka ocigledne, prakticne primene.
Postignut je konsenzus da se napori u genskoj terapiji
usmere na somatske celije, a da se moratorijum uvede na
eksperimente sa izmenama DNK germinativnih celija, i na
ll\i nacin ne utice na buduce generacije.
TEHNICI<I ASPEKTI
TRANSFER GENA
Transfer rekombinantne nukleinske kiscline u eiljnu ccliju
problem "distribucije leka" - jeste kriticna tacka za uspeh
genske terapije. Nukleinska kiselina mora iz ekstracelular
nog prostora proCi kroz membranu ceJije i memhranu jedra
i mora se ugraditi u hromozome. S obzirom da je DNK ne
gativno naelektrisana i da pojedinacni gen ima molekulsku
masu 104 puta veeu od konvencionalnih lekova, problem je
oeigledan. Razvijeni su razliCiti pristupi, od kojih se veeina
sastoji od uhacivanja terapijskog gena u sistem za isporuku
leka nazvan vektor, koji je najcesee U obliku odgovarajuee
izmenjenog virusa (videti dalji tekst).
Za suprotstavljene stavove, videti: Stack 0, Campbell J (eds) "En
gineering the human gerrniine: an exploration of the science and
ethics of altering the genes we pass to our children". Oxford Uni
versity Press, New York.
GENSKA TeRAPIJA
Postoje dva osnovna pristupa isporuke gena do bolesni
ka: in viva i ex vivo. In vivo strategija 811stoji se U ubacivanju
sU8penzijt1 vektora koji sadrzi terapijski gen direktno u paci
jenta, iIi intravenski lJ tom slucaju neophodun je odredeni
obUk usmeravallja vektora prema organu ili tkivu kojima je
vektor namenjen - ili direktno u tldvo gde 5e pretl'ostavlja
da 6e gen dejstvovati (npr. direktno u tumor). Ex vivo strate
gija podrazumeva da se eelije uzmu od pacijenta (npr. mati<5
nc 6elije iz kosnc 81'z1 Hi iz k1'vi, iii mioblast, hiopsijom po
precno prugastih-mii6a), tretiraju vektorom i tako genetski
promenjene iniciraju nazad u bolesnika.
Idealan vekto1' trebalo hi da rude netoksican, efikasan
(ij, da ubael terapijski gen u st~ veei broj ciljnih celija) i
selektivan, tako da rezultat bude ekspresija terapijskog pro
teina, a nikako ekspresija virusnih "proteina. Trebalo hi da
uzrokuje dugotrajnu ekspresiju terapijskog gena, kako bi
se izbeglo ponavljanje tretmana, tj.':potrehno je da u celiji
ostane ~to duze. Ova moze biti problem ako su ciljne celi
je, npr. celije epitela respiratomog trakta. Primer je cisticna
fibroza, nasledno autozomno recesevno oboljenje usled ne
dostatka transportera gena CI- u celijskoj memhrani, pozna
tog kao transportni regulator cisticnefibroze (cystic fibrosis
transport regulator - CFTR). Epitelne 6elije dis!\jnih puteva
stalno umiru i obnavljaju se pa, cak i kada bi se CFTR gen
uhacio \1 ove celije, bilo hi neophodno ponavljati terapijski
postupak, osim kada hi se gen ubacio u oelije progenitore
(maticne celije). SHcan problem predvida se i za druge eeJije
koje se kontinuirano obnavljaju, kao 8tO je epitel creva Hi ko
za. (Ponovljena primena je, naravno, uohicajena za lekove
ali u slucaju makrom.olekula'i virusa, t.o ponavljanje uzroku
je probleme povezane za odgovor imunog sistema).
Virusni vektori
Virusi preuzimaju metabolicku masineriju eeUja u k.oje udu,
i nekivirusi su pravi eksperti da se ubace u nukleinske kise
line celija. Vecina strategija da se gen dostavi celiji bazira
na ovakvim osobinama virusa. Na prvi pogled sve je jedno
stavno," ali sustinski prohlem je sto, kako god virusi napad
nu celije, 6eJije .odgovore odhranom, ukljucujuCi aktivnost
odredenih enzima iii reakcije imunog sistema. To i 11ije tako
108a vest, posehno sa stanovista sigumosti. Na primer, jedno
klinicko ispitivanje zaustavila .Ie Agencija za hranu i lekove
(F.ood and Drug Administration -- FDA) u SAD zhog toga
sto se virus koji 110si terapijski gen pojavio u semenoj tecno
sti obolelog, sto je ukazivalo na moguenost da se .on prene
se na potomke. Dalja istrazivanja, medutim, pokazaJa su da
virus nije bio prisutan u spermatozoidima, verovatno zb.og
mehanizama k.ojim organizanl brani genetsku sifru gameta
cd napada virusa.
Retrovlrusi
Retroviralni vektori BU atraktivni posehno ako se ugrade u
DNK maticne celije. Njihovo dejstvo je dugotrajno, jer nji
Kao onaj "nazovi" abdominalni hirurg u 17. veku, spreman da
upotrebi opstu anesteziju, a sa njomje imao iskustvo jedino kada je
popio poveliku koIicinu alkoholnog pi6a. 739
 POGtAVWE 6: POSEBNE TEME

hova DNK, ugl'adena u hromozom domaeina, pratt njegovu
replikaciju i prenosi se na sve kcerke celije nastale deobom
inficirane celije. Medutim, nije dobro 1o se oni ubacuju
u bromozome bez nekog reda, sto moze biti veoma 8tet110
(videti dalji tekst). StaviSe, kako oni ne biraju 6elije u ko
je ulaze, mogu uzrokovati l1eZeljena dejstva, posle in vivo
primene, uldjueuju6i i dejstva l1a polne eelije. Zbog toga se
oni danas koriste za ex vivo pristupe genskoj terapiji. Za kre
iranje vektora koji bi se koristio za gensku terapiju, koristi
se zivotni cikius prirodnih retrovirusa (videti sliku 53.1). U
buducnosti, pretpostavlja se da ce biti moguce promeniti
kapsulu retrovirusa i tak0/p0vecati specifienost i omogu6iti
sistemsku primenu. Jeda~ od primera je da se zameni omo
tae nepatogenim vektorom (npr. virus leukemije misa koji
nije patogen za coveka ispituje se kao moguci retrovirusni
vektor za upotrebu u medicini) i da se dodatkom protein
skog omotaca virusa vezikui~rnog stomatitisa coveka pove
ea specificnost za ciljne ceJije epitela. Veeina retrovirusnih
vektora nije u moguenosti da prodekroz membranu jedra
i, zbog toga, inficiraju sarno celije koje se dele, jer u deobi
celije membrana jcdra nestaje. Prema tome, oni ne mogu da
inficiraju ceJije koje se ne dele kao sto su neuroni odraslih
osoba.
Adenovirus!
Adenovirusni vektori su popularni zbog toga s10 se njima
moze postiei velika ekspresija transgena. Oni lako ubacuju
gen u jedro celije domaeina, ali (za razliku od retrovirus a)
ne inkorporiraju se u genom domaeina i ne prenose svoj
rnaterijal na celije koje nastaju deljenjem inficiranih celija.
Adenovirusni vektori su razvijeni sa ciljem da se genska tera
pija sprovodi in vivo. Odsustvo inkorporacije u hromo,Zome
smanjuje rizik od remecenja pojedinih vitalnih gena celije
i teorijski rizik karcinogeneze (videti dalji tekst), uz terapij
sko delovanje privremenog trajanja. Adenovirusni vektori
se konstruisu delecijom njihovog genoma, cineci ga tako ne
sposobnim za replikaciju i posledicnu optu infekciju doma
Cina, a istovremeno pravi se mesto u genomu za terapijski,
novi gen. J edan od prvih vektora nastao je uklanjanjem gena
E[ odgovornog za kontrolu rasta adenovirusa. Ovaj defektan

Transgen
I

:' Transfekcija
I
~

Sekrecija " .of

Sitka 53.1 StrateglJa konstruisanJa retrovirusnlh vektora. Transgen (u ovom primeru gen za faktor IX) ubacuje se u
osnovni genom vektora (a) koji se nalazl u elijama za pakovanje, gde se integrise u hromozome jedra, i (b) prepisuja u vak
torsku IRNK kOja sa nalati u okviru retrovirusnog vektora i, kao takva, izlazi iz allje za pakovanje. On zatim lnfieira ciljne allje
(c). Uz aktivnost reverzne transkriptaze (d), RNK vektor prelazl u RNKDNK hibrid, pa u dvostruki lanae DNK, koji se intagrlse
(e) u genom clljne ellje. Na kraJu, clljna eUja mote da stvara protein faktor IX (Precrtano iz: Verma 1M, Somai N 1997 Nature
389: 239-242).

740

vims moze da gaji u celUskoj Jiniji koja sadrfi nedostajuci
gen E J i njegovu funkeiju, Rekombinantni virus se pravi in
ficiranjem komplemenlarnih celija plazmidom koji sacinja
vaju klonirana DNK od terapijskog interesa, ekspresiona
kascta (expression cassette ... sastoji sc od promotcra, kodira
.Iuce i zavrsnc sekvtmce "- prim. prev.) i delovi adenovirusnc
DNK. Kombinacija toga i osnovne struktme adenovirusnog
gcnoma bez E, gena daje virus koji kodira ze\jeni transgen,
Ovakav pristup dao je spektakularne rezultate na celijskim
linijama i in vivo eksperimentalnim modelima, ali su rezul
tati kod ljudi razocarali (posebno u slucaju cisticne fibroze).
Osnovni problem bio je da su mat\je doze (primenjene kao
aerosol kod bolesnika sa cisticnom fibroz0rP)pokazale ma
Iu efikasnost u transferu gena, dok su vece doze uzrokova
Ie inflamaciju i imuni odgovor bolesnika sa 'kratkotrajnom
ekspresijom gena, Stavise, terapija se nije mogla ponavlja
ti zbog pojave neutralisucih antitela, Sve ovo (lovelo je do
pokusaja da se izmeni adenovirusni vektor kako bi mu se
smanjila imunogenost, tako sto se uklanjaju iii mutiraju geni
koji su najvise imunogeni.
Ostali vlrusni vektorl
Ostali moguci virusni vektori koji se trenutno istrazuju jesu
virusi udruzeni sa adenovirusima (adeno.,associated viruses
- AAV), herpes virus i nefunkcionalan humani virus imllno
deficijencije (IIIV). AAV ulaze. u DNK domaCina; manje su
imunogeni, ali imaju mali kapacitet, sto znaCi da ne mogu
nositi velike transgene. Herpes virus ne ulazi u DNK doma
cina, ali vcoma dugo zivi 1I nervnom tkivu pa, zbog toga,
moze biti pogodan za gensku terapiju neuroloskih oboljenja,
HIV, za razliku od ostalih retrovirusa (videti prethodni tekst),
moze inficirati i celije koje se ne dele, kao 8to su nellroni.
Mogu6e je iz mY-a izvoditi gen odgovoran za replikaciju i
zamcniti ga drugim genom. Takav virus je ziveo u mozgu
pacova, a moguce je da bi mogao biti primenjen kod ljudi. S
druge strane, moguce je da se gen odgovoran za replikaciju
HIV-a ubaci u druge nepatogene retroviruse,
Nevirusni vektori
Upozorni
Nevirusni vektori mogu biti odredene vrste lipozoma (Pogla
vlje 7). Plazmidi (precnika do oko 2 J.1.m) isuvise su veliki
da se upakuju u obicne lipozome (precnika 0,025-0,1 J.1.m),
ali se mogu napraviti vece cestice koriscenjem pozitivno na
elektrisanih lipida ("lipopleksi"), koji stupaju u interakciju
sa negativnim naelektrisanjem na celijskim membranal11a i
negativno naelektrisanom DNK, sto olaksava ulaz u jedro
celije i inkorporaciju u hromozome. Ovakve cestice kOrlscc
ne su za isporuku gena za HLA-B7, interleukin-2 i CFTR.
One su mnogo manje efikasne od virusa, pa su istrazivanja
usmerena ka tome da se razliciti delovi virus a inkorporiraju
u omotac lipozoma. U meduvremenu, direktnom injekcijom
u tumor (npr. u metanom, karcinome dojke,jajnika i kolona)
moze se postici visoka koncentracija terapijskog gena u tu
morskim celijama.
TERAPIJA
.Mlkrosfere
Bioloski deg1'~dabilne mik1'osfcre, proizvcdene (ld polianhi
dridnih kopolimera fumflmc i sebainske kiseline (videti Po
glavljc 7), mogu Se "napuniti" plazmidnom DNK. Plazmid
sa bakterijskom ~-gaJaktozidazom, upakovan u mikrosferc.
prirnenjen per os kod paGova, resorbovao se u sistc11'.lsku ciT
kulaciju i doveo do ekspresije el1zirna bakterije u jctri paco
va, sto daje lIIogucnost za orall1l1 gensku terapiju!
Plazmidna DNK
lznenadujuce je da samo plazmidna DNK ("gola DNK") mo
ze uci u jedro i eksprimirati se, mada mnogo manje efikasno
nego kada se upakuje u vektor. Takva DNK ne nosi rizik od
replikacije virusa i nije sarna po sebi imunogena," ali ne mo
ze se ciljano dovesti do zeljenih celija. Postoji veliki interes
da se "gola" DNK upotrebi za izradu vakcina, s obzirom da
vrlo male kolicine stanih proteina mogu stimulisati imuni
odgovor, Takva vakcina npr. za influencu, u klinickimje is
pitivanjima, a mnogo ambicioznije vakcine se razvijaju za
malariju, tuberkulozu, hlamidiju, helikobakter i hepatitis.
KONTROLA EKSPRESIJE GENA
Da bi se do kraja realizovala genska terapija, nije, naravno,
dovoljan samo transfer gena u ciljne celije i odrzavanje sta
nja u kojem on eksprimira svoj proizvod. U mnogim slucaje
vima, bila bi neophodna kontrola aktivnosti tog gena. Primer
u dosadasnjem razvoju genske terapije je hemoglobinopati
ja, za kojll su se prvo i planirala ovakva lecenja, Korekcija
poremecaja u ovim bolestima zahteva odgovarajucu raVl1ote
zu izmedu sinteze a i ~ lanca globina, a ne samo silltezu pri
rodnog, a ne mutiranog polipeptida. Za ovakvo stanje, kao
i mnoga druga oboljenja, manje iii vi~e precizna kontrola
ekspresije gena bila bi esencijalna, Do sada nije postojaJa
mogucnost kontrole trans gena kod ljudi, ali postojcmoguci
nacini da se to postigne. Jedan pociva na sistemu ekspresi
je koji se indukuje tetraciklinima. Prvi put je primenjen na
celijama u kulturi, a kasnije kod eksperimentalnih zivotinja
in vivo, Koriscenjem dva retrovirusna vektora, dobijeni su
mioblasti kod kojih se ekspresija eritropetina moze induko
vaH doksiciklinom i specificna jc za skeletllc misiCc. Posle
intramuskularne injekcije ovakvih celija miscvima, transgen
je bilo mognce dokazati 1I skeletnim misiCima primaoca, sa
mogucnoscu pokretallja iIi blokade produ~cije eritropoetina
(i povecaval1ia hematokrita) primenom doksicikUna tokom
Otkriee je nastalo koriseenjem - ubrizgavanjern u skeletni millie
- kao "negativne" kontrole, koJa se pokazala pozitivnom,
Ova konstatacija ima sarno teorijski znacaj, jer antiteia protiv
DNK BU karakteristika mnogih autoimunih bolesti ukljucujuCi si
stemski eriternatozni lUpus. 741
 POGLAVWE 6: POSEBNE TEME

Transfer i ekspresija gena

Transfer gena jedna je od osnovnih prepreka prakticnoj
prlmeni genske terapije.
Rekomblnantni gen se transportuje uz pomoe plazmida
u vektor, koji je, obleno, izmenjenl virus.
Postoje dye osnovne stralegi)e prlmene gena kod 00113
snika:
- in vivo injekcija vektora koJi sadrfl lerapeutskl gen di
rektno u bolesnika (npr. direktno u tumor);
- ex vivo tretman celija Iz bolesnlka (npr. maticne cellje
kostne s..zl iii mioblasti dobijeni biopsiJom mlsica), pa
reinjekcija u pacijenta.
Idealan vektor trebalo bi da bude netoksican, efikasan
(I). da transportuJe gen u slo ve61 bro) ciljnih celija), se
lektivan (Ij. da eksprimlra samo lerapeutskl proleln, a ne
I virusne proteine) kao I da omogu61 trajnu ekspresiju te
rapijskog gena.
~ . U virusne vektore spadajl;!!etrovirus}.zl'denovirus!, virus!
~ru~~-l.l!.~~~~
. Retrovirusi ulaze u razliclte celije kOje 5U u decbi i Inkor
poriraju se nasumice u DNK domacina.
Adenovirusl sa modiflkuJu tako da izgube sposobnosl re
plikaclje, a stvorl sa I mesto za lerapljskl lransgen. Oni
transportuJu gene u Jedro, aU ne I u DNK domacina. Pro- .
blemi sa upotrebom adenovirusa su snatan imuni odgo
vor, inflamacija i kratkotrajna ekspresije. Terapija !le rno
ze da se ponavlja zoog razvoja neutralisucih antitela,
Virusi udruzeni sa adenovirusima ne Izazlvaju Imuni od
govor. Tesko ih je prolzvesti i Imaju ogranicen kapacitet.
Herpes virusi se ne Integrisu u DNK domacina, ali dugo
opstaju u nervnim 6etijama i mogu biti pogodni za terapi
ju ne.urolosklh bolesti.
Izmenjena verzija HIV-a razllkuje se od ostalih retrovlru
sa u tome slo on inflaira i 6ellje koje se ne dele, ukljuCll
jucl i neurone.
Nevirusnl veklori mogu bitl:
- podvrste Ii~zoma {poglavlje 7), slntetisane korisce
njem pozitivno naelektrisanih lipida nazvanih "lipoplek
si";
-_bioloski degrad~ilne roikrosfere (Poglavlje 7), koje
mogu omogu6iti razvoj oralne genske terapije;
- sama~~~ ("gola DNK"), koja mote uci u
nukleus I eksprimlrati se, mada manja efikasno u po
reaenju sa veklorima; konstl se za razvoj novih vak
cina.
Nakon isporuke gena u ciljnu 6aliJu, neophodno je kon
trolisati njegovu aktivnost. Jedna od mogucnostl za to je
upotreba slslema za ekspreslju koji se mogu indukovati
tetracikllnlma.

65~
'l:
~

.9(0
60
E
(!)
::t:
55

50

45

40
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Nedelje posle Iransplanlacije

Slika 53.2 Kontrola sekrecije eritropoetlna dokslclkllnom kod mlseva koJima su transplantlrani mioblastl sa transge
nom za eritropoetin u komblneciJi (kvadrati) iii bez (kruiici) drugog transgena koji omogucuje indukclju dokslclkllnom.
Intermitentna primena doksiciklina u pija60j vodi (tamna Ilnlja) zapocinje sekreciju entropoetina I povecava hematokrit tokom 5
meseci. (Iz: Boht D, Naffakh N, Heard .1 M 1997 Nat Med 3: 299-305)

742
 GENSKA TERAPIJA

nekoliko meseci (stika 53.2). Ubuduce je neophodao da se
otkriju naeilli da se ft2.ioloski stimulusi ukljuce u kontrolu
ekspresije terapijskog gena. Jasno je da ee to biti te~ko za
situacije kada je potrebna brill reakcija gella (n1'r. pri promc
nama u nivou glukoze u krvi 1<.00 dijabeticara).
u okviru klinickih ispitivanja genske terapije. Mnogo je bilo
.diskusije 0 komercijalizaciji genske terapije . .Josne je da je
neophodna rigorozna kontrola ovakvih postupaka ad strane
drnstva u celini.

TERAPIJSKI ASPEKTI
BEZBEDNOST
DEFEKTI JEDNOG GENA
Podnosljivost genske teraprje, tj. sigurnost za bolesnike, ne
Oboljenja zbog defekta jednog gena relativno Stl I'etka. Ka
ogleda se samo u OdllOSU na nezeljena dejstva specificna za
ko je vee napomenl.1to, hemoglobinopatije sujos 1980~tih go
odredene vrste terapije (npr. policitemija, tromboza i hiper
dina bile eilj za gensku terapiju, ali poeetni rczultati cekaju
tenzija zbog prekomeme ekspresije eritropoetina, videti sli
resenje problema kontrole ekspresije gena koji kodiraju raz
ku 53.2), vee i u zabrinutosti vezanoj za upotrebu virusnih
lieite' lance polipeptida u molekulu hemoglobina stavi pod
vektora. Virus! se biraju da ne budu patogeni za Ijude ili se
kontrolu. Pacijenti sa ta1asemijom** sa istim genotipom ima
modiftkuju da postanu nepatogeni, ali moguce je da bi vek
ju razliCite fenotipske karakteristike oboljenja, zbog toga
tori tokom upotrebe postali patogeni. Virusni proteini koji
sto, uprkos monogenskom karakteru, na klinieke manifesta
se mogu eksprimirati su imunogeni i uzrokuju inflamatome
cije uticu i neki dmgi geni (videti WatheraU, 20(0). Mnogo
reakcije, sto je opasno za pojedina stanja (npr. za disajne
napora usmereno je i na retko genetsko oboljenje nazvano
puteve bolesnika sa cisticnom fibrozom). Virusi, kao sto su
nedostatak adenin deaminaze, koje rezultira SCID-Oln. Na
retrovirus!, nasumice se ubacuju u DNK doma6ina, mogu
cionalni institut za zdravlje SAD odobrio je prvi protokol
ostetiti genom iii poremetiti regulatome mehanizme koji
za gensku terapiju upravo Zft ovo oboljenje. Ubrzo, tim is
kontrolisu deobu 6eUje (Pogiavije 5). Kao posledica toga,
trazivat\a iz Franculike tretirao je jedanaestoro dece sa slic
moguc je povecan rizik za razvoj maligniteta. Ovaj rizik
nom formom 'SClD-a i prvi pokazao da retrovirusni vektori
nije Sa:tl10 teorijslO, jer je nedavno opisano stanje sli~no le
mogu uzrokovati .malignitet (videti pretho<i111 tekst). Zbog
ukemiji kod deteta leeenog od teske kombinovane imuno
toga je live veei broj protokola za gensku terapiju koji je vee
deficijencije (SCID, vidi dalji tekst). Retrovirusni vektor se
odobren: jedan za nedostatak a-anti tripsina (koji uzrokuJe
insertovao u gen poznat kao LMO-2. Odranije je poznato da
hronicno oboljenje pluca), hronicnu granulomat.ozu (bolest
su mutacije LMO-2 gena povezane sa karcinomima mladeg
vezana za X hromozom sa disfunkcijom neutrofila), nasled
zivotnog doba.
nu hiperholesterolemiju (videti Poglavlje 19), misicnu dis
Pocetna klinicka iskustva biia su ohrabrujuca, ali je tra
trofiju Duchenne (druga bolest vezana za X hro111ozom, od
giena smrt Jesse Gelsinger (18-godisnjeg dobrovoljca za
koje obolevaju decaci) i razlieite bolesti ostecenja lizozoma
gensku terapiju oboljenja zbog nedostatka enzima oruitin
kao ~to su Gaucherova bolest i Hunterov sindrom (kod koj ih
dekarboksilaze, koje se inace dobro kontrolise dijetom i Ie
se nenormalni lipidi i mukopolisaharidi akumuliraju u razli
kovima) ponovo u fokus stavila sigurnost bo1esnika i cinje
cite organe).
nieu da BU imune reakciie na vektor opasne. Nepostovanje
protokola uoceno je i kod sest drugih bolesnika koji su umrli
GENSKA TERAPIJA KANCERA
Oko polovine istrazivaekih protokola u genskoj terapiji na
menjeni su kanceru. Prvi odobreni protokol u NlI:hl bio je
kasnih 1980-ih godina kada je marker gen (odgovoran za
rezistenciju na analog neomicina) uveden U Vl'stu limfocita
Bezbednost koji infiltriraju razlicite tumore ("tumor infiltl'irajuci Iimfo

Mogu sa razmatrati bazbadnosni aspekti vazani za po

jedina wste terapije (npr. poiicitemija zbog povecane
ekspresije/slnteze eritropoetina}. kao i opsti aspekti (npr.
bezbednost primene virusnih vektora}.
Virusnl vektori:
- mogu s1a61 virulantnosl tokom primene .----~-.---

- sadrfa virusne proteine. koji mogu bltl imunogeni Videt! za primer "Gene therapy under a cloud" i "The balance of

- megu pobuditi imun! odgovor risk and benefit in gene-therapy trials" 11 Lancet 2000, 355: 329

- mogu ostetiti genom doma6lna I uticatl na eelijski elk- i 384, i "The increasing opacity of gene therapy" u Nature 1999,

Ius, sto moze dovesti do maligniteta. 402: 107.

.. Talasemije su naj~esce monogenske bolesti. Karakt:rik. ih ~e:

OgraniOeno klinicko iskustvo nije do sada pruzi!o dokaze sposobnost uravnotezene sinteze a i Planaca he~oglo~ma, I vehkl

o pos10janju nesavladlvih problema. fenotipski varijabilitet. Ima ih svuda po svetu, all su naJ~esce u pod

rucju Mediterana (thalassa je grka fCC za more)

743
 TEME
citi"). Transfer gena izvedenje ex vivo, i eelije vraeene bole
sniku kako bi se pratila njihova distribucija u telu. Ovakva
strategija pokazala se korisnom za pracenje nekih drugih ee
lija ili za identifikaciju relapsa bolesti posle transp.lantacije
kostne srii kod leukemija. Brojni protokoli genske terapije
su u razvoju i mnogo je izvanrednih dokaza na osnovu rezul
tata sa eksperimentalnim modelima, ali je neophodna velika
pafuja prilikom ekstrapolacije i8tih kod bolesnika. Pristupi
koji obecavaju su:
popravka protektivnlh mehanizama kao ~to je p53 (videti
Poglavlje 5);
inaktivacija ekspresije onkogena (npr. virusnim vekto
rom koji nosi gen za antisense transkript RNK za k-ras
onkogen; videti dalji tekst);
ubacivanje gena u maligne celije, cineci ih osetljivim na
lekove (npr. gen za timidilat kinazu, koju aktivira gaD
ciklovir);
zdravim celijama ubaciti proteine koji ih litite (npr. gen
za rezistenciju na citotokslcne lekove, videti Poglavlje
50, u eelije kostne srzi ex vivo, kako bi bila rezistentna
na mijeloablativno delovanje hemioter!lpije);
ubacivanje gena u kancerske celije CijaJunkcija te celije
cini "vidijivim" za imuni sistem domaeina i zapoeinje
seriju odbrambenih mehanizama (npr. za antigene kao
sto su HLA-B7 iii citokine kao sto je GM-CSF iii inter
leukin-2).
PUkotinasti spojevi izmedu eelija kancera omogueavaju da
se terapijski gen prosiri na susedne celije. Ova cinjenica is
koriseena je u klinickim studijama gde se vektor za p53 ge
ne direktno inicira u ceJije .tumora glave 1vrata iii herpesviru
sni vektor u celije glioblastoma, a koji nosi gen kojl aktivira
jedan prekursor leka. Program koji je najvi~e napredovao je
faza III kliniekOg ispitivanja upotrebe retrovirusnog vektora
sa genom herpes virusa za timidilat kinazu, koji se ubrizga-
Genska terapija kancera
Obe6avaju sledeci pristupi:
1.- ponovno uspostavljanje protektivnih mehanizama kao
stoje p53.
- inaktivacija ekspreslje onkogena.
- ubacivanje gena u kancersku eeliju clnee! je osetljivom
na lekove.
ir- ubaclvanje gena u zdrave cellje domacina kako bi se
5 zastltile od toksicnosti hemioterapije.
. - obele~avanJe kancerskih celija kako bl bile vise Imu
nogene.
44
va u tumor tokom hirurske intervendje i kasnije omogueava
da tumorske celije budu osetljive na lekove kao sto je ganci
klovir - videti pretbodni tekst
GENSKA TERAPIJA I INFEKTIVNE BOLESTI
Pored vee pomenute upotrehe "gole DNK" za razvoj razlici
tih vakcina, veliki je interes za razvqj genske terapije HIV
infekeije. Trenutno, oko ] 0% istrazivat1ja u genskoj terapiji
usmereno je u ovom praveu. Cilj lecenja bio bi da se zausta
vi replikacija virusa u zaraz.enim celijama, kao i da se saeu
vaju od infekcije nezarazene celije, tako sto bi maticne ce
Jije imunog sistema genskom terapijom postale rezistentne I
I
11a HIY. RazliCite strategije se ispituju ukljucujuci gene koji
kodiraju varijante proteina sa fullkcijom blokade replikacijc \, \
\\
(tzv; "dominantno negativne mutacije", npr. rev, za koji su \.
zapoeeta klinicka ispitivanja jos 1995), laznu RNK i solu
bilne forme CD4 (celijski receptor preko kojih HIV ulazi u
limfocite; Poglavlje 46) koje bi ekstracelulamo vezivale, i
moZda inaktivirale HIY.
GENSKA TERAPIJA
I KARDiOVASKULARNE BOlESTI
Transfer gena u vaskuJarne strukture je atraktivan pristup,
ne sarno sto se tokom hirurgije gen moze ubaciti ex vivo
(npr. u krvni sud koji je privremeno uklonjen sa ciljeci da
se reimplantira kao graft), vee ~to je moguce to uradlti i 10
kalno, in vivo (npr. lnjekeijom kroz kateter direktno u obole
lu koronarnu ili femoralnu arteriju). Transfer gena u krvne
sudove omogucavao bi terapiju nekoliko kard10vaskulamih
oboljenja (videti Yla-Herttuala and Martin, 2000). Na pri
mer, za restenozu posle angioplastike mozda bi bila dovolj
na prolazna ekpresija odredenog gena, za razliku od danas
nje balon-dilatacije i s1. Atraktivni kandidati za upotrebu u
kardiovaskularnim oboljenjima su geni za azot oksid iii pro
staglandin 12 (prostaciklin) sintazu, timidilat kinazu, ciklin i
dr. Neki su vee testirani na animalnim modelima restenoze.
Prekomerna ekspresija faktora rasta vaskulamog endotela i
fibroblastni faktor rasta su ispitivani i pokazalo se da mogu
povecati protok krvi i stimulisati rast kolateralnih krvnih su
dova miokarda iii ishemicnog ekstremiteta. To je oblast koja
obeCava.
OSTAlI PRISTUPI ZASNOVANI
NA UPOTREBI GENA
Do satlaje paznja bila usmerena na citave gene, ali strategije
koriscenjem nUkleinskih kiselina takode se razvijaju. Jedan
od pristupa je da se sarno popravi mutacija odredenog ge
na; ovo ima veliku teorijsku prednost jerbi korigovan gen
ostao pod uobieajenom fizioloskom kontrolom, a izbegao bi
se vee spomelluti problem kontrole nivoa ekspresije gena.
fdej a j e u zacetku ivan j e interesa ove knj ige.
Drugi terapijski pristupi su, u stvari, tenninolo~ki izvan
genske terapije. To su postupci transplalltacije organa radi
korekcije genskog poremecaja (npr. transpiantacija jetre

zbog nedostutka receptora za lipoproteine male gustine kod
homozigota sa familijamom hiperholesterolemUom; Pogla
vljt~ 19), iIi upotl'eba konv~mcionalnih lekova da bi se izmo
nila ekspresija gena (npr. terapija hidroksilolrbamidom tj.
hidroksiurejom, da se poveca ekspresija y [anca g[obina i
Ovaj prislup lek js u zacetku.
'. poveca kolicina fetainog hemoglobina i smanj i tczina anomi
je s111astih celija.
Drugi metod, poznat kao "antisense oligonuldeotidi" ko
ji 6emo ukratko objaslliti, ima ogroman teorijski znacaj. Sa
stoji se ad upotrebe kratkih (15-25) sekvenci nukleotidnih
baza (oligonukleotidi) koje su kOl11plementarne sa delol11
gena iIi proizvodom gena koji se ielj inhibirati. Ovi komadi
genetskog materijala mogu da se dizajniraju tako da uticu
na ekspresiju gena formiranjem tripleksa (trostrukj heliks),
sa regulatornom komponentom hromozol11ske DNK iIi vezi
vanjem za region iRNK. Oligonukleotidi prolaze celijsku i
membranu jedra endocitozom iii direktnom difuzijom, upr
kos svojoj velieini i naelektrisanju. Medutim, nillogobrojni
su enzimi u plazmi iii unutar ceHje koji degradiraju strane
DNK, pa su sintetisani metilfosfomi analozi, gde je metil
grupa zamenila kiseonik u nukleotidima. Sliean pristup je
sinteza fosfotioanaloga gde je negativno naelektrisani atom
sumpora zamenio kiseonik (tzv. "S-oligomed"). Na ovaj na
cin, povecava se hidrosolubilnost uz istovremeno vecu te
zistenciju naenzimskudeg:adaciju. Jedan oligomer mora
da ima duzinu od najmanje 15 baza kako bi se osigurala
specificnost i cvrstjna vezivanja. Posle parenteralne prime
ne, oligomeri se siroko distribuiraju (mada ne i u eNS) j de-
REFERENCE I DODATNA LITERATLIRA
ledno izdanje Scientific American, posveceno genskoj terap\ji izjuna 1997,
predstavlja odlic<ln lIvod, ukljucujllci Clanke sledeCih autora: T Fried
mann (0 "prevazilaienju prepreka za gensku terap!ju "), P L Feigner
(0 ncvil1lsnim strategijnma za gensku terapiju), R M Blase (0 gens/uJ.j
terapiji kancera) i D Y Ho i R M Sapolsky (0 genskoj lerap!ii bo/esti
nervnog sistema)
Askari FK, McDonnel] W-M 1996 Antisense-oligonucleotide therapy. N
Engl.J Med 334: 316--3 I 8
Blau H-M, Springer M-L 1995a Gene therapy--a novel fonn of drug de
livelY. N Engl .J Med 333: 1204-1207 (Jezgrovit prikaz sa stanovista
molekularnefarmakologije)
Blau H-M. Springer M-L 1995b Muscle-mediated gene therapy. N Engl J
Med 333: 1554-1556
Brenner M-K 1996 Gene transfer to hematopoietic cells. N Engl.T Med 335:
337-339 (Pluripotentna stem celija moze da obezbedi stabilnu popula
ciju genetski izmenjenih celija II okviru svake hematopoetske laze)
Channon K-M, George S-E 1997 Improved adenoviral vectors: cautious op
timism for gene 1herapy. Q.J Med 90: 105-109 ("Druga generacija"
adenovirusnih vektora sa poteneijalom za dugotrajnu transgensku eks
presiju koja daje malo iii nimalo hranicnog inj/amatornog odgovora)
GENSKA TERAPIJA
Ostali teraplJski prlstupi na bszi gena
Korekcija gana Izmenjenog mutacljom bila bi idealna.
Antisense oligonukleotidi su kratke (15-25) sekvence nu
kleotidnih baza (oligonukleotidi) koje su komplemenlarne
sa delorn gena iii prolzvodorn gena koji sa zeli inhibirati.
Oni uticu na ekspresiju gena iii forrniranjern triplekse (Iro o
struki lanae) sa regulatornom komponentom hrornozom
ske DNK iii vazivanjem za odgovaraju6i dec iRNK.
Oligonuklaotidi prolaze membrane 6elija i jedra, ali jo/ve
IIki broj enzima koji ih mogu razgraditi, pa su sintst/sani
hidrosolubilni metilfosfo- iii fosfotio- analozi rezistentniji
na enzimsku degradaeiju.
Ovaj pristup se koristi u klinickirn ispitivanjima na bolesni:
clma sa HIV-om i kaneerom. '~.
luju delom interferirajuci sa transkripcijom iRNK. a delom
stimulacijom sopstvene razgradnje uz pomoc ribonukleaze
H, koja razgraduje vezallU iRNK. Ovaj pristup se ispi~je u
klinickim studijama sa obole1im od virusnih infekcija (uklju
eujuci i HIV infekcije) i od kancera (ukljucujuCi upotrebu
bcl-2 antisense terapije primenjene potkozno bolesnicima sa
non-Hodgkin limfomirna).
Check E 2002 A tragic setback. Nature 420: 116-118 (lzve.ftaj 0 naporima
da se o~jasni mehanizam koji leii II o.f11ovi bolesti s/icYne leukemiji Iwd
deleta koje je prethodno ldeno od Idlce kombinovane imunod~tlc!ien
cije gens/cam terapijom)
Collins F-S 1999 Shattuck lecture: medical and societal consequences of the
human genome project. N Engl J Med 341 :28-37 (Brii(jiv op.W pregled)
Docheliy K 1997 Gene therapy for diabetes mellitus. CHn Sci 92: 321-330
(Prikazllje eksperimentalne pristupe II stvaranju B-cel(ja osetljivih na
glukozlI, kao i drugih cel(jskih linija, i in vivo tran.tler insulinskog gena
kod zivatinja)
Friedmann T 1996 Human gene therapy--an immature genie, but certainly
out of the bottle. Nat Med 2: 144-147 (Komentar zacetnika ove oblasti
o promenama raspolozenja javnosti p/'ema genskoj terap!ii)
Guttmacher A E, Collins F S 2002 Genomic medicine--a primer. N Engl
1 Med 347: 1512-1520 (Prvi u se/'fji 0 genomskoJ medicimJ
Leiden .J-M 1995 Gene therapy-promise, pitfalls and prognosis. N Eng1
.J Med 333: 871-872 (Uvodni Nanak koji komentari,Ye dve negativne
studije u is tom braju, jednu 0 genskom tran~feru prelco adenovirusnog
vektora za lecenJe cisticnejibroze (stl: 823831) i drugu 0 prenosu mio
blasta II lecenju Duchenneove mi.ficne distrofiie (str. 832838)) 745
 POGLAVLJE 6: POSEBNE TEME
Matteucci M-D, Wagner R-W 1996 In pursuit ofantisense. Nature 384(sup
pI): 20-22 (Antisense oligodeoksinukleolidi (ODN) prve generacije su
u fazi klinickog ispiliva'lia za HIV i citomegalovirusne lrifekcije, raz
licite malignitete i II prevel1ciii restenaze posle balan-angiaplastike;
takaae razmatra fa.~fiJlia-jedi!1fe'l;a druge i Ireee genera"/ie i druge
modi/ikacije ODN)
Verma 1-M. Somia N 1997 Gene thcrapy--promises, problems and pros
pects. Nature 389: 239-242 (Autor sa Salkovog instituto, op~n!ie prin
cipe postw!jal1}a korektivnag genets!rog mater/fala u celiju s ctljem
ublazovonja bolesti. prokticne prepreke da .1'1' to izvede, kaa i nade da
ce navi sistem! tran~fero te prepreke prevazici)
Wea1herall D-] 2000 Single gene disorders or complex traits: lessons from
the thalassacmias and otl1er monogenic diseases. Br Moo J 321: ll17
746
1120 (Dakazuje da je dovoile,!je u vezu genofipa i lenotipa izazov za
medicinslw geneliku u sledeeem veku)
Weichselbaum R-R, Kufe D 1997 Gene therapy of cancer, Lancet 349(suppI
II): 10-12 (Razmalra vektore, selektivnu tl"ansgenslw ekspresiju i /mn
sdukciju, lerapijske gene, imunogenu lerapijll. zamenu gena, prenos re
zislencije na citotoksicne lekove i klinicka i.Ypitiva'lia)
Wilson J.M 1996 Adenoviruses as genedelivery vehicles. N Engl ] Med
334: 1185-1187 (Ukratko ap/su}e razv(}i adenovirusa kOI! vek/oro Z(1
CFTR gene, ko)i su o.~tecenl kod bolesniJ;a sa cisticnom jibrozont, /cao i
prableme kaji nastq;u zbag imunog odgovora na takve vektore}
YlnHerttuala S, Martin JF 2000 Cardiovascular gene therapy. Lancet 355:
213-222 (Prikazllje o.movne principe. vektore, tranll.fel; terap/iske me
te. kliniL'ka ispitiv(l'lja, elii!ke principe i buduce smernice)
!
I
 Otkrice i razvoj lekova
Pregled 747
I.
I na osnovu fannakoloskih osobina;
Pretklinicke studiJe 747
Klinickl razvoJ 749
Komereljalni aspekti 750
Zakljucak 751
PREGLED
Sa razvojem farmaceutske industrlje krajem devetna
estog veko, otkrice lekova postalo je veoma usmeren
I kontrolisan proces, Otkrioe novih lekova pomerilo se
iz domena inventlvnlh doktoro ka naucniclma unaJm
IJenlm za tu svrhu, Danas: vee! dec moderne teroplje,
I<ao I savremene farmakologije, bazira se na lekovlma
stvorenlm u 10borotoriJoma farmac:eutske indusMje,
bez I(oje bi farmakoterija i farmokologlja - kao naue
ne discipline, bile somo blade senke onogo sto su vre
menom postals.
U ovom zavrsnom poglovlju, bioe prikozan krotok
pregled modernog pristupa ofkrieu lekovo, boziran no
noucnim prlnelpima koji se nolaza U osnovi stvaranJo
novog iaka, a takode i razof kllnicki, tehnicki, i<omerei
lain! i zakonskl propisl I<oji tokom tih procesa, moroju
biti zadovoljani. Nos prlkaz mora biti krotak i povrsan,
a detaljnlji podaci mogu se procltatl u druglm fzvor!
ma (Smith. 1992; Draws, 1998).
PRETKLlNICKE STUDIJE
Na slici 54.1 prikazane su, na ideaHzovani nacin, faze "ti
picnog" projekta koji za cilj ima stvaranje leka za lecenje
odredenog medieinskog stanja (npr. usporavanje progresije
Parkinsonove bolesti iii srcane insuficijencije, Hi sprecava
nje migrenoznog napada).
Grubo, proces moze biti podeljen u trl glavne kompo
nente:
otkrice lekova: molekuli, kandidati za lekove, biraju se
pretklinicki razvoj: molekul poteneijalnog leka testira se
brojnim eksperimentalnim metodama (Ila zivotinjama)
.' (upr. toksicnost, fannakokinetika, fannaeeutskafonnula
eija i dr.);
ldinicki razvoj: ispltuje se efikasnost odabrane supstan
ee, njena nezeljena dejstva, kao i poteneijalne opasnosti
kod idravi~ dobrovoljaea i bolesnika.
Ove faze se ne sprovode strogo ovim redosledom, kao sto
je prikazano na slid 54.1, vee se, generalno govore6i, pre
klapaju,
FNA OTKRICA LEKA
Ako planiramo otkrice novog leka za lecenje, npr. Parkinso
nove bolesti, gde treba pOCed? Pod pretpostavkom da ne zeli
mo samo neznatno, sablonsko poboljsanje vee postoje6eg le
ka za lecenje ove bolesti: moramo prvo odabrati novi cilj.
IZBOR CILJA
Kao sto je diskutovano u Poglavlju 2, ciljevi dejstva leka su,
sa nekoliko izuzetaka, funkcionalni proteini (npr. receptori,
enzimi, transportni proteini). lako su u proslosti programi
za otkri6e lekova cesto bili uspe~no zasnovani na merenju
kompleksnih odgovora u uslovima in vivo, kao 8to je preven
eija eksperimentalno izazvanih konvulzija, snizenje koncen
tracije glukoze u krvi Hi suprimiranje imunog odgovora, bez
potrebe prethodnog definisanja cilja dej stva, danas je veoma
retko zapocinje otkri6e lekova bez defirrisanja proteinskog
eilja, pa prvi korak predstavlja identtflkactja cilia. To najces
ee rade biolozi. POzllato je da inhibicija angiotenzin konver~
tujuceg enzima snizava krvni pritisak usled smanjenog stva
Mnogi komercijalno dostupni lekovi u proslosti flU nastali iz tac
no takvih, "h06u i ja" projekata, a primer! ukljucuju tuce ili vise
blokatora adrenergi/!kih ~.receptora razvijenih iz propranoiola ili
bujicu "triptana" za le/!el~je migl'el1c. Sasvim mali napredak (npr.
u farmakokinetskim osobinama iIi l1ezeljenim dejstvima) povezan
sa agreslvnim marketingom, bio je (jesto dovoljan Zit kUnicki j ko
mercijalni uspeh. Mediltim, prepreke postaju teU, pa se naglasak
pomera ka novim ciljevima dejstva lekova, 747
 POGLAVUE 6:. POSEBNE TEME

p~En<uNleKi' t" KLiNICKI RAZVOJ

RAzvOJ ('
f}
Faza I Faza II Faza III
Farmakoklnetika
Farmakoklnetlka Klinika Ispltivanja Kontrolisana PpstmlJlrketlnbko
na malom broju klinika . pracenje' . .'
F'odnosljivost bolesnlka za ispltlv9nja na
utvrdivanje velikom broju
Neieljena deJstva kod efikasnosli I doze bolesnlka
zdravih dobrovoljaca
Studlje toksicnosti
poale ponovljenlh
doze

Sllka 54.1 Faze u razvoju "tiplt5nog" novog lek., tj. razvoj slntetske supstance za slstemsku prlmenu. Prikazane su
same glavna aktlvnosti u svakoj fazi, a dataljl sa veoma razlikuju zavlano od vrsta leka. Ukupni troskovi za lak kojl dospa na
trtiste iznose 250-500 millona funti, obicno za 8-12 godlna. Samo 1 od 12 supstancl koje ulaza u proces razvoja dospeva ha
trzlsta.

ranja angiotenzina II, pa je imalo smisla traziti antagoniste
angiotenzinskih II receptora u vaskularnom tkivu: otud seri
ja efikasnih antihipertenzivnih lekova tipa "sartana". Slieno
tome, za supstancu P smatra se da ima ulogu u terapiji bola,
paje ciljanje njenih receptora (NK~l receptor), u potrazi za
novim analgeticima, bio takode racionalan pristup (jako, u
ovom slueaju, neuspeSan). Postojeci lekovi deluju na oko
400 razlicitih, odvojenih ciljeva, ali i dalje postoje brojni
proteini za koje se misli da imaju ulogu u bolestima za koje
ne postoje jos uvek poznati, odgovarajuci lekovi; mnogi od
tih proteina predstavljaju potencijalni inicijalni korak za ot
krice lekova.
Konvencionalna bioloska mudrost, zasnovana na bo
gatom fundusu znanja 0 mehanizmima bolesti i putevima
hemijske transmisije, ostaje baza iz koje se novi ciljevi naj
cesce biraju. Jpak, gledajuci unapred, nema sumnje da ce
genomi imati znacajniju ulogu, zbog otkrica novih proteina
ukljucenih u procese hemijske transmisije, kao i novih gena
koji leze u osnovi bolesti. Prostor onemogucuje diskusiju
o toj nabujaloj temi: zainteresovani citaoci upucuju se na
skorasnje revijske clanke (Drews, 1998; Dyer et aI., 1999;
Lenz et al., 2000).
NALAZENJE VODECE SUPSTANCE
Kada se odredi biohemijski cHj dejstva leka, obicno posle
mnogo diskusija, i kada se procen! izvodljivost projekta,
sledeCi korak je naiaZenje vodece supstance. Uobicajeni
pristup ukljucuje kloniranje ciljnih humanih proteina, posto
748 BU varijacije u sekvencama izmedu vrsta eesto povezane sa
farmakoloskim razlikama, a bitno je optirnalno odredivanje
aktivnosti ko.d ljudi. Zatim, mora biti razvijen sistem eseja
koji ce omoguciti odredivanje funkcionalne aktivnosti cilj
nog proteina. To moze biti enzimski esej bez celija ("cell
free enzyme assay"), esej vezivanja sup stance za membrane
iii esej kojilI! se meri (odreduje) celijski odgovor. Mora biti
tako napravljen da: radi autornatski, sa mogucnoscu optiekog
ocitavanja (npr. fluorescencija iIi opticka apsorpcija). Osill1
toga, mora biti u obliku umanjenih (laboratorijskih) ploca,
sa vise otvora zbog (vece) brzine i (manje) cene. Oprema
za (paralelno) testiranje, kontrolisana pomocu robota, koja
moze ispitati desetine hiljada supstanci tokom jednog dana,
sada je uobieajena u fannaceutskoj industriji, a postala je
standardni pocetni korak u otkricu vecine lekova. Za novine
u razvoju tehnologije, videti Sundberg (2000).
Da bi takvi "giadni monstrumi" radili, neophodne su
veoma velike baze-biblioteke supstanci. Velike kompanije
obicno cuvaju rastucu koIekciju od milion i vise sintetickih
supstanci, koje se uvek rutinski testiraju pri uvodenju novih
eseja. Dok su u prosiosti supstance bile sintetisane i preciS6a
vane jedna po jedna, za sta je bila potrebna sedmica iii vise
dana sarno za jednu od njih, sadasnja tendencij a je koriseenje
kombinatorne hemije. Ona omogucuje da se porodice od 11e
koliko stotina iii hiljada slicruh supstanci istovremeno testira
ju. Kombinovanje takve hemije velike brzine, sa sistemom
eseja velike propusne moci, omogucuje, u vecini slucajeva,
. izolovanje kljucne supstance za svega nekoliko meseci, za sta
je ranije bilo potrebno nekoliko godina. Bez obzira na to 8to
takav pristup, u kome se po sistemu slucajnog uzorka ispituje

veliki broj supstanci, izgJeda kao da je li~en osmisljavanja,
on obicno dovodi do izolovanja kljucne supstance sa odgova
mjuCim fannakolo~kim osobitJama, koja se moze narednim
postupcima hemijski modifikovatL Stvaranje i odrzavanje ve
likih baza-biblioteka supstanci ipakje skupo, pa treba shvatiti
da eak i najveca haza podataka predstavlja teorijsld sarno ma
li dec molekula koji mogu biti lek- procenjeni bro] je 1060
Produkti prirodnog porekla
kao vodece supstance
lstorijski, produkti prirodnog porekla, izolovani uglavnom
iz gljiva i biWaka, bili su bogati izvor Il(wih terapijskih sup
stanci, narodito u oblasti antiinfektivnih, antitumorskih i imll-
I
nosupresivnih lekova. Poznati primeri ukljucuju penicilin,
streptomicin,\kaoi Olnoge druge antibiotike, vinka alkaloi
\ '
de, taksol, ciklesporin i rapamicin. Te supstance imaju, pre
svega, zastitnuinogu, razvijenu tako da nlOgu prepoznati sa
velikom preciznos6u osetljive ciljne molekule kao svoje ne
prijatelje iii supamike. Povrsina tih izvora (lekova) jedva je
zagrebana, pa su mnogobrojne kompanije aktivno ukljucene
u stvaranje i testiranje baza-bibHoteka prirodnih produkata
sa ciljem pronalazenja kljucnih supstanci, tj. potencijalnih
lekova. Gljive i drugi t1,1ikroorganizmi narocito su pogodni
za te svrhe, posto su siroko rasprostranjeni, veoma raznovr
sni i laki za prikupljanje i gajenje u la.boratorijama. Glavni
nedostatak produkata prirodnog porekla, kao potencijalnih
lekova, jeste da su to veoma eesto kompleksni molekuli koj i
su teski za sintezu iii mo~ifikaciju metodama konvencional
ne hemije; usled toga, optimizacija moze biti teska, a komer
cijalna primena veoma skupa.
OPTIMIZACIJA KLJUC:NIH SUPSTANCI
Kljuena supstanca, tj. potencijalni lek, nadena metodom slu
eajnog pretraZivanja (skrining) baza je za sledecu stepenicu,
~j. optimizaciju, ciji .Ie cilj (najeesce) povecanje delovanja
supstance na ciljni molekul na raeun njenih drugih svojsta
va, kao sto su selektivnost, metabolicka stabilnost i dr. U
ovoj fazi, primenjeni testovi ukljucuju siri spektar testova,
kao sto je merenje aktivnosti i trajanje dejstva supstance u
uslovima in vivo (gde je moguce na animalnim modelima
dobiti simulaciju kliniekih stanja), provera ociglednih neze
ljenih dejstava i oralna resorpcija. Cilj faze optimizacijeje
identifikacijajedne iii vise supstanci koje mogu biti potenci
jaln! lekovi pogodni za dalji razvoj.
Kao ~to je pokazano na slici 54.1, samo jedan od eeti
ri projekta dovodi do izolovanja supstance-potencijalnog
leka; taj proces traje i do 5 godina. NajceMi problem je ne
mogucnost "optimizacije vodece supstance": bez obzira na
ingeniozne i veoma teske hemijske procedure, ta supstanca,
slieno asocijalnom adolescentu, odbija da se odrekne losih
llRvika. U drugim slucajevima, supstanca, iako izaziva zelje
no dejstvo na ciljnom molekulu i nema druge nedostatke, ne
izaziva ocekivana dejstva na eksperimentalnim modelima
bolesti, sto ukazuje na cinjenicu da ciljni l1101ekul nije dobro
odabran. Virtuelni broj supstanci dospeva u narednu fazu ko
ja se naziva pretklinicki razvoj.
OTKRICE I RAZVOJLEKOVA
PRETKUNIC:KI RAZVOJ
Cilj pretklinickog razvoja je zadovoljenje svih postlwljenih
zahteva pre nego stu nova supstallca bude sprcmIla ZI.l ispiti
vanje 116 ljudima put Ovaj pmces irnll cetiri faze:
Farmakololfko cilj .Ie proveriti dtt li supstanca
izaziva bilo kqje potencijalno fatalno iii lc!lko nczeljeno
dejstvo, kao 5tO su bronhokonstrikcija, srcl:lnc aritm\je,
promene altcl'ijskog krvnog pritiska, ataks~ja i sl.
Pre/iminama toksikoloka ispitivanja do bi se isklju
eila genotoksienost i da bi se odredila maksimalna ne
toksicna doza (obieno, svakod11evnom primenom tokom
28 dana, na dye zivotinjske vrste). Zivotinje, tl'etirane
na ovaj nacin, detaljno se ispituju postmortalno na kraju
ovog vrel11ellskog perioda zbog otkrivanja histoloskih i
biohemijskih pokazatelja tkivnog ostecenja.
Farmakokinetsko testiral1;e ukljueuje ispitival1je resorp
cije, distribucije, metabolizma i izlueivanja kod labora
torijskih zivotinja ("ADME - apsorption, distribution,
metabolism, elimination").
Hemijski i farmaceutski razvoj za cHj ima ispitivanje
izvodljivosti sinteze i preeicavanja u velikom obimu,
odredivanje stabilnosti leka pod razlieitim uslovima,
kao i razvijanje fannaceutske formulacije -. oblika po
godnog Za klinit:ke studije.
Veliki dec posla u pretkliniekqj fazi, narocito onaj koji se
odnosi na bezbednost primene, izvodi se po zvanienim pro
pisima. poz11atim kao Dobra laboratori;ska praksa (DLP).
Ti propisi obuhvataju aspekte kao sto su cuvanje protokola,
analiza podataka, kalibracija instrumenata, obuka osoblja i
s1. Cilj DLP je eliminacija faktora ljudske greske sto je vise
moguce, kao i osiguranje pouzdanosti podataka podnetih re
gulatomim organima. Sprovodenje propisa-standarda DLP
redovno se kontrolise u laboratorijama. O~tra di8ciplina koja
je neophodna pri po~toval1ju propisa DLP, generalno ne od
govara kreativnom pristupu neophodnom u ranijhn fazama
otkrica lekova, pa se standardi DLP obicno po~tuju tek posto
projekt izade iz faze otkrica.
Prema grubim podacima, jedna polovina supstanci ot
padne tokom faze pretklinickog ispitivanja; za ostatak se pri
prcma deta1jan dosije za regulatorne organe (u Velikoj Bri
taniji, Medicinska agencija za kontrolu, a u SAD, Uprava
Direkcija za hranu i lekove), elja je dozvola neopbodna za
nastavljanje ispitivanja na ljudima. Dozvola se nc daje ola
ko, pa regulatorni organi mogu odbiti nastavak ispitivanja
11a ljudima iii mogu traiiti dodatne podatke pre izdavanja
dozvole za dalja ispitivanja.
KLiNICKI RAZVOJ
Pretklinicka ispitivanja traju i tokom faze klinickih ispitiva
nja, narocito kada je u pitanju toksienost posle ponovljene
- hroniene primene na eksperimentalnim zivotinjama. Uko
liko je lek namenjen dugotrajnoj primeni u klinickim uslo
virna, animalne studije toksicnosti mogu se produZiti na 2
godine i mogu ukljueiti studije koje zahtevaju vreme: studi- _7__4._.9...... _.~___
 POGLAYLJE 6: POSEBNE TEME

je fertiliteta i fetalnog razvoja. Napu~tanje supStance u ovoj

Na kraju faze III, podno~j se dokumentacija za registra
fazi veoma je skupo, pa se znacajni napori cine da se eHmi
ciju leka odgovaraju6im organima. Dosije za taj postupak je
nadja potenc~jalno toksicnih supstanci odigra u ranijim faza
obimna kompilacija svih dobijenih pretklinickih i klinickih
rna otkriea lekova, koyiscenjem in vitro, pa cak "in silico"
podataka. Procena od strane odgovarajueih organa obicno tra
metoda (komp'juterska simulacija).
jc godinu iIi vise dana, a produzenje roka 7"ft odgovor nastaJe
Klinicki razvoj lekova ima cetiyi odvojene faze (za detalje,
usled potrebe da se neki podaci pojasne iIi da se jos podataka
videti Friedman et aI., 1996).
prikupi. Na kraju, oko 2/3 podnetih zahteva biva odobreno.

Faza I FazalV
-Smdij;fuze I izvode se na maloj gropi (obicno 2(}"-8Q) zdra-_ Studij e IV faze su~tl:I5!ijYJ'_Qstm~~!~~~~J~r!~~J1i.<t~ ci
~~_~o?.:.<.:~oljaca, a njihov cHj je provera nekoliko faktora. Ijem otkriy~ru.c,Lpcikuplj.anjaxetkih,JleZeljenilL~f~k{tf:a, kao
ron!~i?~~~~I!!h~!t~}l,~~iE~~~~~~~~"*!9!!!i2Jsil21,"!lSl():
:2.!~!..~'1geLPJ:im&.1l~;J;)a Ii lek izaziva bilo koji potenci ~~~~!,::~,~.2g2bJljadaj)oleBnika"Takvi doFadaji mogu do
jalno opasan efekt na nivou, npr. kardiovaskulamog, re vesti do ogranicene primene leka kod nekih gropa pacijenata
spiratomog sistema, jetre iii bubrega? iIi cak do povlaeenja leka sa trzista (kao 810 ~e, nedavno do
Podnoliivost: Da Ii lek izaziva bilo koje neprijatne simp godilo sa cerivastatinom, lekom koji snizava,kocentraciju
--tOnle-:k:aoTto';~ npr. glavobolja, mucnina, pospanost? holesterola, jer je zabelezeno nekoliko sluCajev~.te~ke dege
Farmakokinetske
__
~"C""'_"';""'
osobine: Da Ii se lek dobro resorbuje?
H""';tllillVMV-,,""H''''"'''''''"'')!'f'_''!''''_ neracije mi~ica usled njegove primene).
Kako se menjaju koncentracije leka u plazmi? Da Ii po
stoje podaci 0 akumulaciji leka iIi nelinearnoj kinetici? BIOFARMACEUTICI
Fcu:w~ diJj&fiA,Q ;takode mogu biti testirana: Da Ii
Biofannaceuticijetermin koriMen za opisivanje agensanapra
nova analgetska supstanca blokira eksperimentalno iza
vljenih uz pom06 biotehnologije, pre nego konvencionalnim
zvani bol kod !judi? Odnos doze i efekta?
metodama sintetske hemije. Ti agensi ukljueuju hormone: in
sulin, honnon rasta, eritropoetin, kao i razna terapijska anti
Faza II
tela i vakcine (Poglavlje 13), citokine, kao sto je interferon
Studije II faze izvod~ se na 100-300 bolesnika i dizajnirane
(Poglavlje 15). Genska terapija (videti Poglavlje 53), kao i
.... ~l,l. ZltJ~pJt!yanj~Lefikasp.9~t.i.. JJ..klinj9kim.J!~I()_\'i~,_.,pred
transplantacione me10de zasnovane na eelijskim kulturama
~t.a"lj~jll:i~~s.tel1Zijl.l_. fl:l?eksa.ukljucil::anj.em-bolesnik-e. i
(videti Poglavlje 38), naredni su primeri biofannaceutskog
z~~,::i~_g.QlJr9YQljacf,\, Ove studije cesto ukljucuju nekoliko
pristupa, jos uvek u zacetku. Biotehnolo~ka industrija, koja
odvojenih klinickih grupa (npr. depresija, anksioznost, fobi
je dobrim delom usmerena ka terapijskim agensima, dozive
je i s1.) za utvrdivanje mogueih terapijskih indikacija nove
la je ekspJozivan rast od svog zacetka u ranim osamdesetim
supstance, kao i za odredivanje potrebne doze. Kada se ispi
godinama pro~log veka, a broj biofarmaceutskih proizvoda,
tuju ciljevi za novi lek, tek se u ovoj fazi potvrduje tacnost
registrovanih za klinicku primenu, oko 25% od novih proizvo
pocetne hipoteze, pa je odsustvo ocekivane efikasnosti raz
da svake godine, trebalo bi i dalje da raste. Osnovni principi
log za napustanje leka.
biofannaceutskihagensa, kao i procesi njihovog razvoja za
klinicku primenu, nalaze se dublje ukopani u rnolekularnu i
Faza III
celularnu biologiju nego konvencionalni lekovi, a nalaze se
Studije III faze su zavrsne randomizirane, dvostruko slepe
izvan domena ovog poglavlja. Za vise informacija, videti Bro
studije, a obicno se izvode kao multicentricne studije na
oks (1999).
I 000-3 000 bolesnika,:....Cilj ill!j~p'gr~ivaru.~~~fikl!!lQsti
novog leka sa vee postojeeim lekovima za tuindikaciju. lz
---iizetllo su sJajPe;t~I(~-'~;organizo~a~;i'~p;~~~~nj~: a
potrebno je cesto nekoliko godina za njihovo zavrsaval1je,
KOMERCIJALNI ASPEKTI
naroci1o kada su dizajnirane za usporavanje progresije hro
Slika 54.1 prikazuje aproksimativno vreme za jedan takav
nicnih oboljenja. Nije neuobicajeno da lek koji izgleda izu
projekt, smanjivanje broja supstand (vafno) u svakoj fazi,
zetno efikasan u studijama faze II, na ogranicenom broju
kao i za tokom celog projekta, na osnovu prosecnih podataka
bolesnika, izgleda znatno manje impresivan u strozoj studiji
dobijenih od nekoliko velikih farmaceutskih kompanija u po
III faze, a narocito kada zakonodavac zahteva da novi lek
slednje vreme. Kljucne poruke su (i) da je to posao velikog
poseduje jasnu prednost nad ve6 postojeeim lekovima za tu
rizika, gde sarno I od 50 projekata postigne cilj - pustanje
indikaciju.
novog leka na tdiste; (ii) traje dugo, prosecno 12 godina; (iii)
U poslednje vreme, za sve ve6i broj studija III faze zahte
razvoj Jeka kosta veoma mnogo (25(}"-500 miliona funti, a
va se i fannakoekonomska analiza (videti Poglavlje 1), tako
prema nedavnim procenama, troskovi brzo rastu). Za jedan
da se procenjuje ne sarno klinicka, ve6 i ekonomska dobrobit
projekt, tro~ak rastebrzo sa napredovanjem razvoja, a faza II
nove terapije. Celokupailproces riiOra da zaoovolji propise '
J50iii.e klini6re prabe (DKP), koji obuhvataju svaki detalj ko Ukupni trokovi istrazivanja i razvoja lekova ko~tali su farmaceut
ji se odnosi na grope bolesnika, metode prikupljanja podataka sku industriju 20 milijardi dolara u 2000. godini, a udvostrucavali
750 i zapisivanja infonnacija, statisticku analizu idokumentaciju. su Be svake 5. godinc, poecv od 1970. godine
 OTKRICE I RAZVOJ LEKOVA

11
E
60 -
,. e.
til

50~"1
-. ~.
2
c..
;:;
.c
"c
2 40
"
.",
::l

0
11
11
11

ro
>
0
.:.:
30
.9l
.c
.:;:
0
20
t::

'me
10

0
1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000
Godina

Sllk~ 54.2 Broj novih lekova pustenl~ u promet na velika trilita ~irom sveta pokazuJe ravnomerno, stabllno smanje
nJe tokom devedesetlh godina pros log veks (1990). Linija pokazuje patogodisnji plivaju61 prosek. (Sa dopustenjem Centra
za medlcinska IstratlvanJa R&D compendium. ~OOO)

klinickih studija i (hronicne) toksikoloske studije su naroeito ZAKWUCAK

skupe. Vremenski faktor je kljucni faktor, posto novi lek tre
ba da bude patent iran, obicno na kraju faze otkri6a, a period
ekskluzivnosti - patentne zastite (obicno 20 godina), period
tokom kojeg je kompanij a zasti6ena od suparnika, poeinje od
momenta patentiranja. Posle 20 godina, istice patentna zasti
ta, i druge kompanije, koje nisu imale troskove razvoja, mogu
slobodno da prave i prodaju lekjeftinije, pa se prihod original
ne kompanije bl'zO smal~iuje. Skra6ivanje razvojne faze posle
patentiranja, glavna je briga svih kompanija, ali je sve do sa
da to vreme staIno bilo oko 10 godina, delimicno i zbog zahte
va reglilatornih organa koji zahtevaju vise klinickih podataka
pre izdavanja licence. U praksi, sarno 1 od 8 lekova dospelih
na triiste donosi dovoljno prihoda za pokrivanje troskova raz
voja. Uspeh za fannaceutsku kompaniju je ako novi lek bude
na prvom mestu po prodaji ("block-buster"), pa na taj naCin
otplat! troskove drugih kompanijinih lekova.
Stika 54.2 ilustruje ravnomcrno smanjenjc broja novih
lekova pustenih u promet na velika trzista 8irom sveta, na
suprot porastu tro~kova i uznapredovaloj tehnologiji. Bilo
je mnogo spekulacija u vezi uzroka, a optimisticko gledanje
(videti nal'edni tekst) predstavlja stay daje manj! broj boljih
lekova pusten u promet, kao ida nedavni tehnoloski napre
dak tek treba da donese dobrobit.
Od devedesetih godina proslog veka (1990), proces otkri6a
lekova bio je u porodajnim mukama znacajne metodoloske
revolucije, pracene brzim usponom molekulame biologije,
otkricem genoma i informatiekim bumom, usled velikih oee
ki vanj a da 6e svi oni doneti znatne di vidende u bl'zinj, trosko
virna i uspehu. Skeining velike propuslle moci predstavlja,
bez sumnje, mocnu tehnologiju za otkri6e kljucnih molekula
potencijanih lekova, ali ukupna dobrobit nije jos uvekja
sna: troskovi uporno rastu, stepen uspeha se smanjuje(broj
novih lekova pustenih u promet 2000. godinc manji je od
broja lekova pl1~tenih u promet 1979. godine; slika 54.2), a
vreme razvojne faze nije skra6cno. Nista od toga nije vaZno
ako novi lek moze popraviti kvalitet medicinske !lege, a to
i jeste razlog zaoptimizam. Poslednjih godina, lekovi k~ji
se usmeravaju ka novim ciljevima (npr. selektivni inhibitori
preuzill1ID1ia serotonina, statini, inhibitor kinaze imatinib i
s1.) doprineli su u velikom stepenu lecenju bolesnika. To su
tzv. "pre-revolucionarni" lekovi. Veoma je rano za procenu
doprinosa novih tehnologija procesu registracije lekova, ali
razumno je ocekivati da ce one, definisanjem novih ciljeva
dejstva lekova u procesu njihovog otkrica, imati stvarno dej
stvo na lecenje bolesnika. ~75_<~1~_
 POGLAVWE 6: POSEBNE TEME
REFERENCE I DODATNA LlTERATURA
Brooks G 1999 Biotechnology in healthcare: an introduction to biopharma
ceuticals, Phamlaceutical Press, London
Drews J 1998 In guest of tomorrow's medicines, Springer, New York (Pa
iljiv i ne sarno tehnicki pl'ikaz istor!je, principa i buduCih smernica or
krica lekova)
Dyer M-R, Cohen D, Herrling pol 1999 Functional genomics: from genes to
new therapies. Drug Discovery Today 4: 109-114 (Opis opsteg uticqia
genoma na proces olkrica le/rova)
Friedman LM, Furberg CoD, de Mets D-L 1996 Fundamentals of clinical
trials, 3rd edn, Mosby, St Louis, MO (Standardni udZbenik)
752
Lenz G-R, NlISh H-M, Jindal S 2000 Chemical ligands. genomics and
drug discovery, Drug Discovery Today 5: 145-155 (Fururislii'ka
revija, kaja nagia,fava nove pristupe za pronalaiellje kljl/erne sups/an
ee)
Smith CoG 1992 The process ofnew drug discovery and development. eRe
Press, Boca Raton, FL (Detaljan opis, karislan, ali, danas u izvesnim
arpektima staromodan)
Sundberg SA 2000 High-throughput and ultra-high-throughput scrce
ning: solution and cellbased approaches. CUff Opin Biotechnol J 1:
14-53
(
!
"
 Dodatak
Neke znacajnije farmakoloski aktivne supstance

Studenti se mogu osetiti bespomocnim suoceni sa bro problema vezanih za ovakve promene predstavljaju jedan
jem lekova koji se opisuju u farmakoloskim prirucnicima, ad osnovnih eduka~vnih ciljeva u preporukama veca leka
Mnogo .Ie znacajnije razumevanje op8tih prillcipa i pozna ra opilte prakse, k<iiise nalaze u prirucniku za dodiplomce
vanje oSllovnih grupa lekova nego memorisanje detalja 0 "Doktori sutra~njice" ("1bmonY>W:\' doctors"),
pojedinacnim lekovima, Zbog nacina gn~'pisa11ja, isH lek moze se natt na vise
\
Specificni lekovi se lakse pamte kada se vezuju za mes mesta u !isH. \
to delovanja (npr. noradrenergicka transmisijn), uce u toku
prakticlle nastave, iii (farrnakoterapijski agensi) uz bolesni
cku postelju.
U listi koja sledi, navedene su neke od najznacajnijih
farmakoloski aktivnih supstancija. Lista ne slufi za pocetno
ucenje farmakologije i ne treba ulagati trud da se ona me
morise.
Po zuaeaju, supstancije su podeljene na primarne i sekun
dame. U razlicitim geografskim podrucjima pojedine grope
lekova mogu imati veci ili manji znacaj (npr. antihelmintici
su daleko znacajniji u podrucjimn sa ucestalom sistozomijo
zorn nego u UK), tako cia kategorije cine samo orijentacioni
vodic. Pored lekova koji se koriste u terapiji, Usta sadrzi
i endogene medijatoreitransmitere, kao i neke vaine sup
stance koje se koriste u farmakoloskim eksperimentima, a
njihova imena pisana su kurzivom ("italik").
Primami Sekundarnl
Znanje 0 agensi111a iz kategorije "primarni zuacaj" uklju
euje njihove efekte, mehanizam delovanja i (za farmakoter~
apijske agense) farrnakokinetske osobine, nezeUene efekte
Agonlstl
i osnovnu primenu. Znanja se postepeno dograduju tokom
rada u praksi. Za agense iz sekundame kategorije obicl1O .ie acetilholiri
dovoljno osnovno poznavanje mehanizma delovanja, kao i suksametonijum nlkotin
razlikovanje u odnosu na lekove iz primame kategorije,
pilokarpln
U klinici, izbor leka ponekad je neizbefuo arbitraran.
Bolnicki komiteti odlueuju k~ji 6e se pojedinacni lekovi Antagonisti
iii grupe lekova nalaziti u bolnickoj apoteci. Stalno je na atrop!n tropikamld
digravanje izmedu opcije koja preferira da se na policama
pirenzepin
apoteke nade vise lekova proverene efikasnosti, a iz iste
grupe, nasuprot restriktivnoj varijanti koja se zasniva na tubokurarin atrakurljum
Cinjenici da unutar grupe lekovi im~iu podjednaku efikas alfa-bungarotoksin
nost, pa se zapmvo sa razliCitim lekovima postize sliena
terapijska korist. vekuronljum
Takode postoje i lokalne razlike u izboru lekova koji 6e heksametonljum trimetafan
se naCi u bolinickoj apoteci (npr. izbor ACE inhibitora iii
Antlholinesterazni i slleni lekovl
NSAIL).
Kada se studenti iii lekari suoce sa ovim razlikama (npr. neostigmln edrofonijum
zbog prelaska u drugu bolnicu), treba se podsetiti osnovnih dlflos
principafannakologije i grupa lekova, detaljno prouciti speci
(pralldokslm - reaktlvator
ficne agense koje preferiraju lokalni autoriteti i koristiti ill holinesteraze)
sa oprezom. (Saveti 0 naeinu savladavanja i prevazilaZenja 753
 Prlmarni Sekundarni Primarni Sekundami
j .. >:fam1akf)lpikijgeh$i.r"~raQrenf!rgl~ka ~~~~.lnl.tl~r~()n;i~~~;~IJ~rij~I'~i~~9iJ~ . (~kljUC4jUCi"
:4. .
tran~lnis'ia
. :.,':> '-', i I ':I'I,'~ "
". .' '. .... .' al1till1flamatc>nl~)lml!r1o.~p,.&~ivn~lekQVft)'
Agcmisti Eikosanoidi Antagonist! leukotriena
adrenalin klonldin iinhibitori 5.lipooksi.
genaze
noradrenalin fenilefrin
prostaglandini montelukast

Izoprenalin
tromboksani zileuton

s~lbutamol
prostae/klln

Antagonisti
leukotrieni
prQpranolol atenolol
prazosin metoprolpl Inhlbltorl clklooksigenaze NSAIL

'LekoVi'koji deluju na noradrenergiake neurone aspirin (acetilsalicilna kiselina)

ibuprofen
tiramin
amfetamin\\ indometacin
,\

metildopa kokain Histamin i antihistamlnici

rezerpin histamin
a-metlltlrozln meplramin terfenadin
imJpramln
feksofenadin
fsnelz!n
ranitldin cimetidin
Lekovl protlv glhta
alopurlnol kolhicin
probenecid
;i'H~'()~t~ii pe~rh!~~.d..O~*o.rl(5.~I~.rOk~ltrl~t~mln(5-HT); .
.i

;;,.l;i,{i~ur~~~, .. )idt'iaz~t;Pks'h~)lnJlmaslicniagensi . Imunosupresivnllekovl

Lekovi koJI deluJu na 5HT receptore azatioprin takrolimus
5.hldroksltrfptamin ergonovin (ergometrin) ciklosporin
(SoHT, serotonin)
metotreksat
ondansetron
metlzergid prednizolon
sumatrlptan Ostali antlreumatici
Lekovl koji deluju na purlnergicke receptore auranofin
" "'_'l":; ".:

. adenozin teofilin hidroksihlorokin

ATP penicilamln
ADP sulfasalazln
Sistem renin-angiotenzin Ostali medijatori
ang/otenzin eltok/ni (npr. inter/eukini)
kaptopril Faktor aktivaeije tromboeita (PAF)
losartan Interferon beta
Razni peptidi
bradiklnin atrfjalni natrfuretskf
peptfd (ANP)
endotelin kalcltonin
oksitocin peptfd veZan za gan za
kale/tonln (CGRP)
vazopresin holeelstok/nln
neuropeptid Y (NPY)
oktreotid
supstanea P
vazoaktivnllntestinalnl
poJipeptid (VIP)

754
Primarnl Sekundarni Primerni Sekundarni
. 5.Lekovlk()jld~IUju na:kardipyaskl,llarnl.slstero 6,~~~J;~!>Jideluj.,.nakoa9u'apiJf'mt
Antiarltmljekl lekovi Oralnl antlkoagulansi i antagonisti
(VaughanWilliamsovll klasiflkacija)
varfarin
Klasa I: lidokain f1ekalnamld
Klass II: atenolol metoprolol vitamin K
Klass Ill: amjodaron sotalol Heparin I ( ) antagonisti

Klass IV: verapamil heparin (protamin)

Neklaslfikovanl: adenozin
niskomolekulski heparini

di20ksin
(npr. tizaprin)

Lekovi u taraplji angine pektorls

Nltrati: Antitrombocitni
glieenl trlnitrat I (antiagregacijski) lekovi
izosorbid mononitrat I aspirin dipiridamol
Beta-blokatorl: atenolol metoprolol prostaelklln
Antagonisti kalclJuma:
amlodipin
nifedipin Flbrlnolltlci I ( ) inhlbltorl flbrlnolize
dlltiazem
Antlhipertenzlvnllekovl streptokinaza (traneksamicnal
Tlazldni dluretlcl: traneksamska klselina)
bendroflumetiazld
(bendrofluazld) hldrohlorotiazid
Antagonlstl {3-adrenergicklh receptora:
atenolol
Inhibitor! anglotenzln-konvertuJuceg
enzlma (ACE inhlbltorl) I antagonlstl
receptora za anglotenzin II (podtlp AT1) " ,:r:J'<f:),';/,".,\:,:~:Y!;'-:')~' '" "};"/v)\:':t/,'< +,C, 1; ',,;1

kaptopril Hzinopril 7;i\(~koVI.~~jl~~I~j~~I1:~~~Ir\f1'~f.~!~I~~~~

enalapril trandolapril Agonistl ~2-adrenerglcklh receptora
losarten Irbesartan
salbutamol saIml.')terol
Antagonlstl kalcljuma: terbutalln
amlodipin
Inhalacioni gllkokortikoldl:
nifedlpin
Antagonist! Q 1-adrenergickih receptora: beklometazon propionat
doksszosin prazosin Inhalaclonl antlmuskarinskllekovl:
terazosin
Ostall vazodllatatorl
Ksantlnskl alkaloldl:
lizlnoprll hldralazin
minoksldil teofilin
natriJum nitroprusid Ostallinhalacloni
Lekovl sa centralnlm delovanjem lekovl u profilaksl astme: kromogl!kat
metlldopa
Antagonlstlleukotrijena i
inhlbitorlSlipooksigenaze: montelukast
Lekovi u taraplJI arcane insuficijencije zileuton
i kardlogenog soka
Diureticl: Antltuslc!
furosamid bendroflumetiazid kode!n
amilorid (bendrofluazid)
ACE inhlbitori:
kaptopril
enalaprll
Kardiotonickl glikozidi:
Digoksin
Lekovl koji deluju na adrenergicke
receptore:
dobutamin
dopamin
Lekovl u prevenclJI ateroskleroze
Statlnl: simvastatln pravastatin
Flbretl: bezafibrat gemfibrozil
Smole: holestiramin holestlpol
755
 Dd~IT~k

Primarni Sekundarni " Pr;marni Sekundarnl

Harmonl:
Bendroflumetiazid (bendrofluazid) hidrohlorotiazid insulin amilin
hJorotiazld
glukagon somatostatin
Diuretici Henleove petlJe:
Derivati sulfonilureje:
furosemid bumetanld
Dluretlcikoji stede kalijum:
tolbutamid glibenklamid

splronolakton trlamteren
gliburid

amilorld
Blgvanldini:

4SI1l0tSki dluretlcl; manitol

metformln
. Inl;libltorikarboanhidraze: acetazolamid
Inhibirori alfa-glukozldaze akarboza

Abtidiuretskl honnon (vazopresln)

\' Tiazolidindioni: troglitazon

(~g~nist Va receptora): dezmopresin
ik-1'i.''i'li~,';\1j.'''';'X'';_i-'''--'::i'Y<,"-;-0'A/:\; .I' "";"/ -'o-,',,!:,);.rr';,(}'."'c",;,-O. -/-._

Lekovl u teraplJI peptl6kog ulkusa

Blokatori Hz,receptora:

ranitldln cimetldin

Antltireoldnllekovi
Inhlbltorl protonske pumpe:
karblmazol proplltiouracll
.omeprazol lansoprazol
',:. . . . _. .
radioaktivnl jod (131J)
An.tibloticl za eradlkaciju
Helicobacter pylori:

Videti pod 30

Analozi prostaglandlna: misoprostol

KOlllpleksi alumlnljuma: sukralfat

Laksantnllekovl neuropeptld Y
laktuloza

sena

Antlemetici

domperidon

metoklopramld

ondansetron Glukokortlkoidi:

Emetici
prednlzolon
ipekakuana hidrokortizon

Antldljaroicl
deksametazon

kode!n loperamid
Mineralokortikoldl:

Lekovl u zapalJenjskim bolestlma kolona

fludrokortizon

sulfasalazin

Hormonl hlpoflze: kortlkotropin (ACTH)

Spazmolltlci hormon rasta
skopolamin (hioscin)
clklizln somatostatin
oktreotld
756
Primarni Sekundarni Prlmarni Sekundarni
14,.Po:ln1Ilotm<ml. InJlmasrodnllekovi 18. '.HemJjsklmed!jatoriu . c entralnom MJW.QIT\V
sistemu
Estrogenl:
Neurotransmiteri i srodnllekovi (vldetll u IIstama 1-3)
estradiol
-~-------.---- glutamat
Antiestrogenl:
tamoksifen klomlfen NMDA: (ketamin blokator NMDA
kanals)
Gestageni:
noretindron (dizoeilpin blokator NMDA
kanala)
Antlgestageni:
kalnska kisalina:

Andro:genl: glicln (strihnin - antagonist gllcina)

testosteron GABA (baklofen agonist

GABAe-receptora)
Antlandrogen i:
finasterid (bikulkulin -- antagonist
GABAA-receptora)
Analozi gonadorelina:
Amini:
buserelln
noradrenalin
dopamin
5-HT

15. Lekovl koJI deluJu na uterus acetllholin

histamln melatonin
ergometrin
oksitoeln
dlnoproston (PGEz)
19.~eur~deg~rier~ti~~;'~~fi$tl;.

Parklnsonova bolest
levodopa selegilin
karbidopa benztropin
bromokriptin amantadin
16.'Lekovi kojl deluju na kosten! sistem
apomorfin
paratireoldnl hormon (PTH) kaleitonin MPTP
vitamin D soli kalcijuma Amiotroflcna latera Ina
estrogen skleroza
riluzol
etidronat
Alzhalmerova bolest
donezepil

17. Hematopoeznl sistem

Faktorl erltropoeze:

fero sulfat
Inhalacioni
folna klselina
helotan alar
vitamin 8 12
enfluran
Hormoni i faktori tasta: epoetin (erltropoetin)
filgrastim, lenograstim Izofluran
(faktor sUmulaelje kolonlja azotni oksidul
granuloelta)
molgrastin (faktor Intravenskl
stimulaelje kolonlja
propofol etomldat
granuloeita-makrofaga)
ketamin
trombopoetin
tiopanton
757
 Benzodlazeplni i ( )aritagonisti Opioldi i ( )antagonisti
temazepam nltrazepam morfin fentanil
diazepam lorazepam kodein metadon
pentazocin dlamorfin

Barbituratl: fenobarbiton (nalokson) petidin

Ostali: busplron Biagi (neopioidnl) analgetici

(agonist 5-HT'A receptora) (videt! i u listl br. 4)
aspirin
paracetamol

Ostali analgetici: tramadol

karbamazepin
amitrlpttlin
hlorpromazln flufenazln
Ostale supstance
haloperidol tioridazin ukljucene u noclcepciju
Atlpl6ni: enkefalini i endorlini dinorfin
klozapln rlsperidon 8upstanca P
olanzapin sulplrid kapsaicln

''.'-,0 ,~ >

'Pc~~~I.;k~j(~~k()rlste~1~6enJep()remeC~ja
Iij~t;}> . ... ...... ,....... .. . ... .

Triclkll6ni antidepreslvl: amfetamin metllfenldat

amltriptllin imipramin kokain MDMA ("ekstazi'?
mianserin kofeln LSD (dietl/amid lizerglnske
Seleldlvni Inhlbltori preuzimanja kiseline)
. serotonina (SSRI): f9nclklidin
fluoksetin fluvoksamin strihnln
sertslin blkulkulin
Inhlbltori monoaminooksld. pentllentetrazol
aze (MAOl):
moklobemid fenelzin
tranilclpromin
Atipl6nl antidepresivi mlanserin
opijatl (morfin, heroin) A9tetrahldrokanablnol (THC)
maprotilin
nlkotln anandamid
Antimani6ni lekovl Isparljlvl rastvaraci
etanol
("stabilizatori raspoloienja")
kokaln benzodlazeplni
litijum karbamazepln
amfetamin

centralni miorelaksansi

fenobarblton
diazepam
klonazepam
etosuksimld
vlgabatrln
gabapentln
baklofen
758
Primarni Sekundami Primami Sekundarnl
lo~;I~i anestatl~llIekovl kpJI.~elufuna ~~~I~~k~~~iJ~l!I~~~Jtl~
natrijumske iii kalijumske kariale
Inhlbltori sinteze celijSkog
Lokaln! anestetici zida bakterlje:
lidokain tetrakain benziJpenicilin piperacilin
fluloksacllin cefadroksil
Selektivnl blokatori cefotakslm
amoksicilin
natrijumskih kanals
vankomicin ceftrlakson
tetrodotoksin
Inhlbltorl topolzomeraze:
Biokatorl kaiijumsklh
kanala ciprofloksacin

letraetilamonijum (TEA) Inhibitor! folata: I

I
4-aminopiridin
derivati sulfonilureje Inhibitor! slnteze \
u listi bakterijsklh protein~:

Aktivaiori kalijumsklh gentamicin

kanaia tetraclklin
kromakalim hloramfenikol
eritromicln
Antlanaerobnllekovl:
metronldazol
Antlmlkobakterljskllekovi:

..
Izoniazld etambutol
29~ ,';H~l11loteraplja malignlhoboljenja
rifampicin streptomicin
pirazinamid dapson
Alklllrajuci agens! I sllena
Jedlnjenja:
c!klofosfamld lomust!n

Antlmetaboiitl:
citarabln fluorouracil
metotreksat Inhibitori DNA pollmeraze
Citotoksicni antiblotlcl: aciklovir foskarnet
doksorubicin ganclklovir
Blljnl derivati: rlbavirin
vinkristin etopozid Inhibitor! reverzne transkrlptaze
paklitaksel zidovudin (AZT) didanozin
Hormon! i slicnllekovi: zalcitabin
prednizolon Inhibitori proteaza
tamoksifen sakvinavir
Imunomodulatori:
interferonl

Pollenskl antlblotici:

amfotericin B
nistalin
Azoli:
flukonazol
mikonazol

Antlmatabolitl:
flucltozln

Ostall:
terblnafln
759
 DobATAK

Primami Sekundami Primami Sekundami

Antimalarijskllekovi: mebendazol
hlorokin pirimetamin + sulfadoksin
Valjkasti I pjosnati Cry!: piperazin
hinin artemisinin
Slsto%omijaxa: prazikvantel
primakin
Onhocerkoxa: ivermektin
Teraplja
Pneumocystltls pneumonlae:
kotrimoksazol (visoke doze)

Am~icldni lekovl:
metfonidazOI
TeraRija lajsmanijaza: jedinjenja antimona
\
(npr. stiboglukonat)
pentamidin

suramin
pentamidin
Terapija toksoplazmoze: pirimetamin-sulfadiazin

Ovaj dodatak je uz dozvolu preuzet i prilagoden iz: Dale M M,

Dickenson A H, Haylett D G 1996 Companion to phannacology,
760 2nd edn. Churchill Livingstone, Edinburgh.
 'Index

oslobadanje, 139-41
receptori, videli P" receptori

A d~istva adrcnalina (na presinnptickom nivoll), 128

ADP-riboza (cADPR), 54

lekovi koji uticu na osloba<1ullje, 147. 154-5

'Adrenalin (epillcfrin), 179

A celije (g!ukagon-selaelujucc), 380

i Parkinsonova bolest, 497
dejslva!etckli, 8, 11, 179

A/A, receptori, videli Adellozinski

sintcza, 139-41
nn oslobadanjc ACh iz presiuaptiCkiil nervnih

CI,,,"Adrenergicki receplOri, antagonisli, 175

inhibitori, 154
zavrsetaka, 128

CI,-Adrellergicki receptor(i), 162, 163

Acelilholinesteraza (AChE), 14(), ISS, 159,484--5
na glukozu u lavi, 386

aktivacija (i efekti), 162, 163 ','

distribucija j funkcija, 155-6
istorijski aspekt, 122, 161, 162

agonist! (selektivni), 163, 171, 179

eNS, 484-5
nezeljella, J 79

antagonisti (selekl!Vni), 163, 172, 173, 180

inhibitori, vide!i Antiholincsterazc
klinicka primena, 172, 179

nezeljeni efckli, 180

poremecaj ucenja zbog povc6ane ekspresijc, 484
u anafilaksi i anafilakticki sok, 172, 303, 735

klini~ka pritnena (izuzev hipertellz(je), 173, 175,437

videti rakoiJe Holinestera,.a
u rastvorima lokalnih 8ncstetlka, 101, 617, 719

antagonist! H,"receptora kao, 253

Acetilsnlicilna klselina, videlf Aspirin furmakokinetika, 179

u hiperlenziji, 173, 300, 301

Acidifikacija (zakiseljavanje) ul1na
Adrenergi~ka neurotmnsmisija/neuroni, videO

distribucija, 163
lekovi koji i,,azivaju, 365
Noradrenergicki neuroni; Noradrenergicka

u glalkom mlsicu, 170

efcktl,93
lransmisija

a.,-Adrenergi~ki reccptor(i), 162, 163

videl! taWe Acido-bazn3 raynoteZa; pH
Adrenergi(\ki receplor(i), 161-4

aktiva~ija (i efekti), 162, 163

Acido-bazna I'llvnoteZa, 360
autonomni efekti u zavisllosti od lipa, 127

agonisti (se1eklivni), 163, 171, 179

i bubrezi. 360
klnsifikacija, 161-4

alkoholiZ<lm, 608
salicilati koji utieu na acido-ba:7J1I1 ravnotczu, 251

distribucij~, 163

glaukoUl, 146
videti /akoae pH
lekovi (uop~tc) koji deluju na, 108-76

migrcna, 192
Acidofilne celije, selaccija kiscline, 368

odnos stl'ukturc i aklivnosli. 168--72

nikolill, prekid koriscenja, 603
Acidoza

Adrenergi~ki receptor!, agonisti {agonisli adrcnergiCkih

antagonisti (selektivni), 163, 172, 173, 180

metaboli~ka, izazvaoa salicilalima, 25]

1I ereklilnoj disfunkciji, 444

respiratonlll, izazvana saliciJatima, 251
receplom; uopste: simpatikomillleL~ki

llllligrcni, 192
Aejklovir, 662--3
amini),169-72

untidepresivi, nishodno regulacija, 539

klinicka primena, 662
dejstva/cfekti, 169--72, 179

distribucija, 163
herpes vimsi, 627, 662
farnlukokinetika, 179

nOfadrcnallli. oslobadanjc i, 166

mchanizam d~istva, 627, 662
nefeljena dcjslva, 179

u glatkom misicu, 170

funnakokinetika, 662
Adrenergicki receptori, anlagonislilblokatori, nOpSte

a-Adrenergicki receptori, agonisti, 162, 163, 171, 179

neaktivni prekursor, 104,663
(antagonisti 3drencrgi~kih receptora),

disajni pntevi, efekti, 341

nczeljcni efekti, 663
172-6, 180--1

parcijalni, ergot alkaloid; kao, 189

Acipimoks,312
dejstvaiefekti, 172-6

glatki misiC, cfekti, 170

Acilretin, teratogenost, 734
neZeljena, 180

a-Adrcnergicki receptori, antagonisl!, 163, 172-3, 180

ACTIl, videl! Adrenokortikolropni honnon
klinWka primena, 175, 180-1

dejstvalefekti, 172-3
Adaptacija, fizioloska, slabiji efckti Ie-kova zbog, 21
me~oviti, 173, 179,181

ergot alkaloidi kao, 172, 189

Addisonova bolest, 4 I 1, 418
farmakokinelika, 180- I

nezeljclla, 173, 180

AdenUat c-iklaza, 36, 41
Adrenokortiko\ropni honnon (ACTH; kortikotropin),
anlipsihotici kao, 529, 532
Ie-kovi koji uti~u na adenilat ciklazu, 294
405,408-9

Iiadrellcrgicki antagonisti i, supstance sa aktivnoscu

i opioidni receptori, 576
dejstvalefekti, 405, 408-9

preko Ii i a receptora, 173, 179, 181

Adenin deaminaza, nedostatak, 743
biosinleza, 203, 408, 4 I1-12

kliniCka primena, 173, 175

Adenohipofi7.a. 404-6, 407-1 I
glikokortikoidi, povratni uticaj, 416

a-Adrenoceploriircceptori i blokalOri, videti

povntluo ifeedhack) dejstvo glukokortikoida, 416
klinicka primena, 409

Adrenergi~ki receptori
povratno (feedbock) dcjSlvo testoBterona, 435
Adrenol11edlllin, 286

Abakavir, 661
Adenovirusi kao prcnosioci gena (vektori), 740, 742
Adsorbellsi, 377

ABC (abakavir), 661

Adenozin kinaza, inhibilori, 583
A(lvlakna, 563

Abciksimllb, 241,325
Adenozin, 128, 192,194,195,277-8
a-Faktor I1ckroze tL1l110ra

Abortus, terapijski, 235, 434, 443

dejstvalefekti, 194, 195
11 itnllllomlinf1amatoOlom odgovoru, 218-19

Absansi (petit mal), 551---2

CNS, 485
ll1onoklonska alllil<lia koja Sll lIsmercnu !ln, kod

lerapija, 55(,
rcgulacija IWl'onarnog protoka, 270
rcumatoidnog arll'itisa, 241, 242, 2~6--7

ACE, vide!i Angiotcnzinkollvcrtlljuci enzim

hemostaza i trombOZH, 3 I 7
g'1jaznost i, 399

Al,ctaldehid, 606
ishemijsko prekoudiciolliranje miokarda, 269
(t- Faza eliminacijc, 11 7

Acctal11inofen, videti I'aracetamol

nocicepciju, 195, 572
Alektivni porcmeeaji (porcmecaji raspolozcnja), 535--4R

Acetazolamid, 93, 146,365

tlnulozi, kao anaigctici, 583
lekovi koj i se koriste koo, videli Alllidcpresivi;

drjstvalt,fckti !l bubtezima, 355

tcrapijska primena, 269, 277-8

Lekovi za slabilizaciju raspolozenja

protiv glaukoma, 100, 146

supravcnlrikillarna tahikardija, 196,278

videl; lokotJe pI!;edine pommel'qi"

Acelilcistein, 252, 1211
videti /aWe AUP; ADI'ribllza; AMI'; ATP

Aferentni ncrvilneurollilvlakna, 123

Acelilholin (ACh), 124. 126, 144,483-5

Adenozinski receptori (A,IA,IA,; ranije P,), 194, 195,

485
dislljoi pntevi, 340, 341

dejstVafei'ekti, 136-7

agonisti,485
efuktorske funkcije, 123

disajni putevi, 340

CNS,483---4
anmgonisti, 196
nociceptivna, 562-3, 568

lekovi koji uticu lla dejstvaACh, 143-7

ksantini kao antagonisti, 196, 278,346,485,590 Afiniwtzareceplorc,9, 10, 16

u Zelucu, 369
ADH, videl! Antidiuretski bornl0n videl; takoile Vezivallje

istorijski aspekt, 123, 136

Adhezivni proteini/molekuli, povrsina ceHje i ekstrace Africka bolest spavanja, 684

Oslobadanje NO, 137,288

lularni matriks, 73
After-load (naknadno optereCenjc). 285

u sinapsi(ukljucujuCi motornu plo~ulneuro

vaskularni endotel, 221
smanjenjc,302
muskulamu sinapsu), 31, 140, 141, 148,
Adikeija, vider; Zavisnost
Agllr.375

149-54
ADL 8-2698, ] 03
a-Glukozidnza, inhibitor, 391, 392

u CNS, 483-5
ADP, 192
Agonisti. 8, 9,18

desenzitizacija II prisustVll. 20
i trombociti, 194
krive vezivanja sa, 11
761
 krlve odnosn koncentracije I efekla (doze i od
videli takodc Reakcije preosetljivosti
dejstvnlefekti, 67, 358, 361,364

govora), videtl Dou-odgovor (koncen

Alergijska astma, razvoj, 343-5
na bilans kalijuma, 361

tracija-efekt), krive
Alergijski intersticijalni nefritis, 728
ncZeljena, 364

definicija, 9
Alfakalcidiol,452
fannakokilletika, 364

primeri,24
Alfaksolon, 471
Amin(i) (kao transmiteri)

puni (potpuni, kompletni, pravi), 9, 12, 13, 18

Algina!i,371
simpatikomimetski, videl; Simpatikomimclski amiDi

invel'zni, 14-15, 18,23

AlizapJid,374
sinteZ1!ioslobadal,jc, 134

okllpirallo~t (Zll\lzetost) receptora od $lranc, videli

AlkaHzacija urin.
prcuzimanje/dcpollovanje, 134

Okupiranost (zauzelOst)
1ekovi koji iZQzivaju, 365
videfi takO!le Kateholamini; Monoamin;

pareijaln;, 9, 12-13
efekli,93
Aminofilin, 34,6

usmeravan,ie razlicitilll putevilll (agonist trqffick

videti takode Acido-bazna mvnotez,a; pH
Aminoglikozidi, 645, 647

ing),38
Alkaloidi, videt; Ergot alkaloidi; Vinka alkaloid;
klillicka prilllena, 645

videti takoile pojedine agoniSle

Alkaloza, metabolicku, sa diureticima Hcnleove pellje,
l1lehallizam dejstva, 645

Agranulocitozo i granulocitopenija, lekovi koji izaziva

363
fannakokilletika, 93, 645

ju,736
Alkilir'\iuci agensi (; srodni lekovi), 698, 698-701
krvno-mozJana barijera, 102

antipsihotici, 533
Alkollo1, vidcti Etanol; Metano]
prolazak kroz membranu, 93

Agres/ja
Alkoholna debidrogenaza, 109, 606
rezistencija, 645

antipsihotici, smanjenje, 531

AlodinijH, 563,563-4
mehanizmi, 631, 632

anksiolitici, smanjenje, 516

Alograft, odbacivanje, videli Transplantacija
S, Qureus, 632

be!17..odiazepini,518---19
Alopurinol, 254
spektar dejstva, 645

SSRI povecanje, pojedinl alueajev!: 545

dejstvalefekti, 254
nezeljeni efekti, 645

Agutl-signalni protein (agou!isignallingprotein) i

ne:teljena, 254, 735
Aminoglutetimid, 413, 705

aguti-srodan peptid (agouti-related pep

interakcije, 254, 721
4-Aminohinolini,677

tide),410
farrnakokinetika, 254
malarija, 676

AIDS, videlf HIV infekcija

Alprazolam, 517, 518
reumatoidno oboljenje (urtritis itd,), 256

AIF (apoptotic initialing/aklOr; apoptozni inicirajuci

Alprenolol, 174
8-Aminilhinolini

faktor),75
Alprostadil, erektilna disfunkcija, 444
ked malarije, 676

Akamprosat, 608
Alteplaza, 328
kod reumatoidnog oboljenja (artlitis ltd,), 256

Akarboza, 391, 392

Altel11ativna medicina, 3-4
Aminokiselina(e), u mozgulCNS, 462-73

Ak.cioni Potencijal, 55, 56, 57

Aluminijum,Alzheimerova bolest i, 494-7
ekscitatorne, videli Ekscitatome uminokiseline;

sree (miociti), 62, 265, 266

Aluminijumski antacidi (ukljucujuci bidroksid gel), 371
Ekscilotoksicnost

inhibicija antiaritmicima I grupe, 274

interakcije sa hinolonima, 648
inbibitome, 462,470-3

o~tece!lja miokarda koja uti~u l1a akcioni potenci

Alveolarna koncentracija, minimalna (MAC), anes
metaboliumloslobadanje, 462-3

jal,268
tetiel, 504, 507
Aminopiridin(i)

produtenje pod uticajem antiaritmika III grupe,

Alveolarna ventilacija, inhalacioni anestetici, 508
holinergicka transmisija, potenciranje, 160

275
Alzheimerova bolest, 494-7
K+ kaooli, blok; 61

I epileptitki napadi, 553

aluminijum i, 371
4Alllinosalicilna kiselina, 378

mesta delovanja lekova i otrova koji ulien na jonske

patogencza, 494-~5
5-Amlnosalicilna kiseJina

kanale vezonc za akcioni polencijal, 59

prevencija
sarna po sebi ("'mesalazin), 99, 378

skelelni mi~i6, 62
aspirin za, 250
lek-prekursor (olsalazin), 99, 378

glatki misic, 62
estrogeni za, 435
sulfapiridin u kombinaciji sa, videti Sulfasalazin

Aklarubicin, 703
pn~enje i, 602
Amiotroficna lateralna skleroza, 493

Akridini, 625
terapija,4%-7
Amitriptilin, 540

Akromegalija, 385, 407

Amantadin, 500, 663
analgeti~ki efekti, 583

Akrosoksachi, 648
za influencu, 663
hemijski uspektilstruktura, 542

Aksonski refleks, 230 .

za Parkinsonovu bolest, 500, 663
ne:teljeni efekti, 540

Aklin,62
farmakokinetika, 663
Amjodaron,277

miokardni, 269
ne:teljeni efekti, 663
nc:teljeni efekti, 277, 313,424

AktillOmicin D (daktinomicin), dejstva, 625~7, 703

Amebijaza, 682-3
antiaritmijsko dejstvo, 274,275,277

Aktivacija Gonskog kanala), 45, 46

American Lipid Research Clinics' studija (Studija
interakcije, 313, 720

Ca" kanali, 53
americkih klinika za ispitivanje lipida),
farmakokinetika, prodiranje u tkiva, 97

receptorskih (ligand-zuvib'lJih) jonskill kanala, 30-1,

312
Amledipin, 283

46,47
Ames test, 730
Amnezija

voltaZnih (voltaZno-zavisnih) jonskih kanala, 46, 47

CI.,Metiltirozin, 164, 176, 178, 181
sa anaesteticima, 505

Aklivacioni prolein-l (AP-I), 413

amfetamin i efekti, 588
sa benzodiazepinima, 520

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme, 320

Ametokain, videli Tetrakain
Amodiakvin, 617

Aktivna zona, sinaptieka transmisija, 66

Amfetamini (amfetamin i srodni lekovi), 177, 178,
Amoksicilin, eradikacija H, pylori, 371

Aktivni transport, 94
180,586
Amonijum hlorid i pH urina, 365

nefion, 355
dejstvaJefekti, 180, 478, 526
Amorolfin, 670

Akvnporini, 359
bihejvioralna, 478-80, 587-8
AMP, receptori, I'idel! P" receptori

Albendazol, 628, 688, 689

nacin delovanja, 177, 586, 667
AMPAreceplori, 463, 465, 491

nc:teljen8 d~jst va, 689

epizode nalik sllizofreniji, 526
agonist!, 465

Albumin, vczivanje Z11, 96, 719

neze\lcni, 180,586,589
antagonisti, 465

gtukokortikoid, 417-18
klinicka primena, 589
sinapticka transmlsija i, 468

tiopental, 513
supresori apetita, 588, 589
funkcionalna uloga, 466-7

varfarin, lekov;, istiskivanjc, 322

uvisnost, 588-9
Ampicilin,641

Aldebidna dehidrogenuza, 606

famlakokinetika, 180, 589
mehanizmi rczisteneije, 632

u razgradnji kateholamlna, 167

struktura, 587
Ampranavir,661

neaktivna genetska varijanta .ledne izofonne, 607

testovi poteneirnnja centralnog dejstvu pod uticajem
Amrinon, 279

inhibitori, 606-7
antidepresiva, 538
Amsakrin, 706

interakcijc, 721
tolerancija, 588-9
Anabolillke supstance, fluoridi i statini kao, 453

Aldesleukin, 706
Amfotericin, 666, 667-8
Atmbolicki cfukti lestosterona, 435

Aldosteron, 67
kod gljivicnib infekcija, 66&
Anabolicki steroid!, 437

dejstvaJefekti, 67, 358, 412, 418-19

kod lajsmanijaze, 683
Anafaza,72

mchanlzmi, 4 18~ 19
fonnulacija sa lipozomima, 105
Anafilaksa, spororeagujuca supstanca, 235-~6

antagonist!, videli Eplerenon; SpironoIakton

mehanizmi dejstva, 623
Anafilakticka reakcija (tip I reakcija preosetljivosti,

sekrecijaJoslobadal1.ie, 292, 358, 418-19

fannakokinetika, 668
uklj, anafilakticki ~ok), 228

nedovoljna,418
nezeljeni efekti, 668
adrenalin kod, 172, 303, 735

nedovoljna, pod uticajem heparina, 321

Amifenazol, 585, 586, 587
na tekove, 735

viSak, videli Hiperaldosteronizam

Amigdaloidni kompleks, dopaminergicki putevi, 476
penicilin, 641, 735

videti lalwtte Sistem renin-angiotenzin(-aldosteron)

Amikacin, 645
Anafilatoksill, 220

Alemtuzumab, 241
Amil nitrit, 279
Analeptici, videti RespiralOmi stimulansi; Epilepticki

Alendronat, 451
Ammn (amiloidni polipeptid), 380, 385
napadi, lokovi koji indukuju

Alergija
agonisti, 385
Analgeticka nefropatija, 728-9

na lekove, 735-6
Amiloid-p i A1zheimerova bolest, 494-5
Anaigetik(el), 460, 572-84

na insulin, 388
Amiloidni peptid oslrvaca, videfi Amilin
biolo~ki ogled, 84

najod,427
Amiloidni polipeptid, ostrvca, videli Amilio
definicij~, 460

762 H,-antagonisti u, 253

Amilorid,364
ked migrene, 192

 narkotik, videli Morfjnu slini lekovi .,

Angiotcnzin, 65
Antibiotici

agonisti nikotinskih ACh rooeptorlliulO, 484, 599

u ll1ozgu, 200
hiobemijske l'eakcije kao ciljna me.ta l:l!, 6429

NSAIL kao, 246, 250

videli lalwile Sistem reni11",angiotenzin
citotoksicni (antikanecl'skij lekovi,

novi priatupi, 58J-4

Angiotenzinkonwrtujuci enzim (ACE), 286, 29.1,2
definicija pojma, 620

Analgezija, 572-84
Angiolenzinogen, 2'10
Zll infclwije, vide!i Antibakterijski k.kl\vi,

U opSloj lmesteziji, 50S, 506

Aniloakridin, 685
AntigJjivicni lekov; itd.

izazvana l11or!1nom. 576-7

Animcetam, 470, 496
rcsistclI(lij(l lla. vldeti RezislollcUn

vldeli ,akoile Nellr(ji"rtanalg~zija Anjon(i), orgllilski. "kskr()~ija. 361

A!llidcpn~sivi 460,538-47

Ananomnid, 486, 48&, 568, 609

Ankslolitickc seda!!v!: mali
deistva1efekti,

Anaritid, 295
. allulgeticka, 583

Androgeni, 436-7
tes\()vi na 16
merenje, 538-9

dejstva, 436
pblokalori 5.16, 517
ll1ehalli~al11, 539, 542, 546

mehanizam, 436
buspirOI1 kuo, 17, 523
antilJSiholici koji deluju kao,

nczeljeml, 4:17, 727

klasifikacija, 51 (~ 17
klinicka e:fikasnost, 548

Idinicke primcnc, 437

vid<ili I~kode pojcdinc gI'UP')
definiciju, 460

farmakokilletika, 436-7
dcfinicija, 460
vI'Ste, 538-47

pJ'cparati,436
testovi llR Ijudima, 516
videli takoae pojedine vrste

gintez3, 432, 436

ondansctron kuo, 482, 523
Antidijaroici, 376-7

nadbubreg, 411, 414

AnksioZIlosl, 515~~24
Anlidisrilmici, videt! AllIial'ilm\iSki Ickovi (lIll1iarilmici)

muskarci, 435
animalni modeh (nn eksperimelltalnim zivotiujama),
Anlidiuretski honnon (ADH; vazoprcsin: arginin vazo
mesta delovanja lekovll, 432
516
presjn), 293, 358-9, 4 J(H I

Ancksinl,415
klasiftkacija flnksioznih poremccaja, 515
dejstvaiefekti, 200, 410

Anemija, 330-1
lekovi u terapiji, videii Anksiolilicke supstallce
lekovi koji utiell, 4 J0

aplasticna, i7J.lZVana lekovima, 736

(lekovi)
inhibitori,359

haemoliticka, videti Hemoliza

rriroda, 5J5-16
bubrezna, 358.410

deftcit gvoZda, primcna preparata gvoMa, 332

Ankylostoma spp.
nezeljena, 410

megaloblastna, v{deli Megalohlastna hematopoeza i

canlnum (kutana larva migrans), 688
klinicka primen(t, 303

anemija
terapija, 689
furmakokinetika, 410-1 J

pemiciozna, videti Perniciozrut anemija

duodena/e, 687
preparati (ukljucujuci anilloge), 205,41 i

Anestetici, lokalni, 612-18

terapija, 689
receptori, 293, 358-9,410

dejstvaiefekti, 612-16
Antacidi, 371, 453
sekrooija/oslobadanje, 410

adrell!llin (epinefrin) produhvllnje, 101,617,719

klillicka primena, 372
poreme6ena, 410

mehllnizmi, 612-15 .
Antagonisti, 8,18
regulacija, 410

neJ!eljeni, 615, 615-16, 617

krive vezivanja sa, ) I
u ~oku, nedostatak, 302

primena (davanje), metode, 61 7

kompetitivni
Antiemeticki lekovi, 37l5

hemijski aspektl, 612

imernkcije sa llonnainimJinverznim agonislima,
antipsihotici kao, 373-4, 531

huduce smemice, 616

14
kod hemioteraptie m~llignih t\lmora (kancerll., raka),

istorija,612
inwerzihilni,16
707

fannakokinellka, 616
reverzibilni, 16
antagonisti B, receplora kuo, 253, 373, 375

struklure, 6 I 3
definicija, 9
mctoklopramid, 374, 480

primena, 6 I5, 617

primeri,24
ondansetron, 373, 481

neuropatski bol, 583, 615

Antngonizrun, 1I-12, 18..~19
u terapiji Purkinsonove bolesli, 102, 500

Anestelici, op~ti, 460, 503-14

hemijski, 18
sa postkoitainim kontraceplivom, 441

dcfil1icija, 46()
kompetitivan, 11-12, 17
meslo delovanja, 374

indukcija, videli Illdukcija, Ilnaestczije

ireverzibilanineekvilibrijumski, 18, 19
teratogenost, 734

inhalacionll, 100,504-5, 50(}-11

reverzibilan, 12, 18
Antiepilepticki (antikollvulzivni) lekovi, 55:1-60

neJ!eljeni efektiltoksicnost, III, 507, 509, 717

nekompetitivan, 18
dejstvaiefekti, 553..j\

mehallizmi dejstva, 504-5

'pogrena' upotreba termina, 18
mehanizmi, 553-6, 558, 559, 560

metabolizam, 508-9
fannakokinetski, 18
benzodiazepini kao, 519-20, 554, 555, 558

napu!ttenilistorijsJd znueaj, 503-4, 510

fizioloski, 19
klinicka primena (osim epilepsije)

farmakokinetika, 506--7, 509

hlok reeeptora, 18
kao analgetici, 583

oporavak sa, 508-9

savladiv VB. nesavladiv, 11-12
kao stabilizatol'i raspoloZenja, 548

ubrizgani (intravensklltd.), 511-13

Antiandl'Ogeni, 437
interakcije izoniazida, 650

indukcija sa, 511-12

\i:.od i<lIrcinorna prostate, 437, 705
11 epileptickom statusu (Slaws epileptj(!us), 100,520,

oporavak sa, 512

Antianemijski lekovi, 331-6
555,558

neteljeni efektiitoksicnost, 513

Anliaritmijski lekovi (anliarilmici), 274-9
vrste, 555, 556-60

nervni sistem efekti, 505-6

adenozin kao, 196
noviji, 559-60

leorije, 504-5
klasa (grupa) J (blokatori 1llltrijumskih kanala), 274
nezcljeni efekti, 555

Anestezija
la, 274, 275
na razvoj ploda, 732, 734

epidurall1a, 617
Ib, 274, 275
Anlies!.rogen~ 433-4

opsta, 503-14
Ie, 274, 275
in terapiji klll'lcera, 703

premedikacija, 148
klasa (grupa) II (beta-blokatori), J74,274,275,
primene, 433

stadijumi, 505-6
276-7
Antifibrinolilicki iekovi, 328-9

infiltraciona, 617
klasa (grupa) Ill, 274, 275-.(j, 277
Antifolati (uklj. antagoniste folata), 334, 622--3

intravenska regionalna, 617

klasa (grupa) IV (kulcijumski antagonisti), 274, 276,
antibakterijski, 622, 637~9

spinaIna, 617
277,283
antikancerski, 70 I

povr~inska, 61 7
klinicka primcnH, 274, 276, 277
teratogeuost, 733-4

hill.lr~ka, 505
inlcrakdje, 720
anlimalarijski, 622-3, 676, 679-~80

AuginN pektorislanginozui bol, 174,270-2, 27984'

Anlibak!erijski lekovi (obicno se nazivaju antibiotic!),
strukturc, 680

stabilna, 270
635-53
mehanizam dejstvR, 622-3, 638

terapija, 272, 279-84

Hntimularijsko uejstvo, 676, 681
nezcljeni efckti, 639

nestabiln8, 270-1
biohemijske l'eakcijc kao GiUna mesta (mete) zu,
Antifungalni lekovi, 666~71

variantna, 271
622-9
olkrice

Al1giogeneza, 69, 74
krvno-moZOana barijera, 101,102
istOlijski aspekt, 667

kod kancel1l, 695

izbol~ 635-6
nove supstanee (u fazi l'azvoja). 667, 670

supstance koje inhibiraju, 708

kombinacije, 623
mehanizmi dejslva, 628

kod !tronicne inflamacije, 229

kod dijareje (proIiva), 376
IlUrinski analozi, 623

endotel u, 221, 28S

El'8dika.cijaH. pylori, 371
Antigen(ij

inhibitori, 77, 708

novi, 633. 652
MHC povezanost sa (=peptid-alltigenkompJeks),

stimulalllli, 78
P. carinil pneumonija, 6&2
226

Angioplastika, 744
rezistencija 1lll, 629-33, 652
prezentacija, 224

koronama arterija, 326

biohemijski mehanizmi, 631-2
Anligen-prezentujuce celije, 224

Angiotenzin I, 290, 358

savremeni status, 632
Antihelmintici,688-91

Angiotenzin II, 286-7, 293

gcnetski faktori, 629-31
mehanizam dejstva, 628, 629

dejstva, 292, 293, 358

AirenjeiprenoiJenje, 629, 629-31
novilu fazi razvoja, 691

stvaranje, 290, 291, 358

kod ~oka, 303
rezistellcija.691

Angiotenzin Ill, 290

struktuma ciljna mesta (mele), 627-9
Antihelminticki lekovi, videa Alltibelminticki lekovi

Angiotenzin IV, 291, 317

videti Ia/wae posebne (vrsle) lekova
Antihipertenzivi, 299-300
763
 ACE inhibitori, 300
,Antireumatici (antireumatoidne supstancellekovi), 255-7
Apstlnencijalni sindrom

neteljeni efekti, 301

monoklonska antitela kao, 241, 242,256-7
alkohol, 608

a-blokatori, 173,300, 301

Antircumatici koji medifiktiju bolest (disease-modify,
ubl~vanje, 598

p-blokatori, 174, 300, 301

Ing anlirheumatoid leks DMARD),
benzodill2epini, 522, 558

kalcijumski antagonisti, 293-4, 300, 301

255-6
kokain, 589

di,jahicari,386
Amisense (untisens) strategije (oligonukleotidi). 745
nikotin, 601

diuretic!, 300, 301. 363

katlcel' (rak), 709, 745
opioidi, 578, 579

hidralllzin, :>95
Antishizofrenicki lekovi, videli Antipsiltoticki lekovi
precipitaeija naloksonom, 581, 583

mcsut delovanja, 299

Antitelo (antitela), 225-6
APV (antagonist NMDA receptora), 468

Anlihistaminici (uobicajen naziv), vidmi [1istaminski

vrste, 226
Arahidonska kiselina, 231

Ii, receptOli
kotljugaciju lekovalotrova itd. sa, 206, 708
oslobadanje itlsuliua i, 381

An!iholinergici, videri Muskarinski ACh (holinergieki)

u lctcnju raka (kancera), 104,708
metabolizam (i kaskada arahidollske kiseline), 231.

receptori, antagonist!
citotoksi6nost i, videti Citotoksicne reakcijc preo
232,233

Antiholinesteraze (inhib!cija holinesteraze), 23, 153,

sctijivosti; Citotoksicnost
videli takode Eikosanoidi i pojedhli cllzim! koj!

153-4,156-8
II imunom odgovoru (-humoralni odgovor), 224,
su ukljuceni

dejstvuJefekti, 157,158
225-6 Arahiolin. 486

ner.eljeniJlOksieni, 153, 158,727

azatioprin, efekti, 258
Area p091rema (hemioreeeptoma zona) u povracanju,

kJinicke primene, 156, 160-1

II efeklOrnoj fazi, 225-6
188. 372-3

AlzheimerpvlI bolest, 496

miastenija gravis, 159-60

kontrola (terapija) akutnih toksicnih dejstavu

u indukcionoj fazi, 225

monoklonska, vide!i Monoklonska antitela

videli takode Autoantitela; Autoimuna bolest;

Arekolin, 484

Arestini, 39

Argatroban, 321

(
tticiklienih antidepresiva na CNS, 544
Imunoglobulini
Arginin vazopresin, videti Antidluretl;ki hormon

ireverzibiIne, 157-8
Antitireoidni lekovi, 425-7
Aritmije, sreane posle infarkta/oSteeeh,il\: miokru:da,

srednje dugog d~istva, 157

Antitrombin III
265,267 \\

kmtkog dejstva, 156-7

dejstvo, 316
Aritmije, sreane, 265-8 ~

Antiinflamatomi lekovi, 244-57

vezivanje heparina ;ca, 320
klasifikacija, 265 ":.,

u astmi, 348-9
Antitrombin III-nezavisni antikoagulansi, 321
lekovi koji izazivaju

glukokortikoidi kao, videti Steroidi nadbubrcfuc

Antitrombocitni lekovi, 323-7
agonisti adrencrgitkih receptora, J70

:'tlezde
aspirin (acetilsaJicilna kiselina) kao, 250
antagonisti adrenergickih receptora, 175

nesteroidni, vldeli Nesteroidni antiinflarnatomi

kJinicke primene, 326
depoJarizirajuci lekovi, 153

lokovl
perifema vaskularna bolest (oboljcnja perlfemc
opsti anestetici, 506

mesta delovanja, 232

cirkulacije),303
glikozidi, 278

Antiinfiamatomo modulatorno dejstvo

monoklonska antitela kao, 241, 325
lekovi srodni momnu, 578

citokinl,240
interakcije varfarina, 322
triciklicni antidepresivi, 543, S44

NO,239
Antitromboti~ke supslance (Iekovi), vldet; Anti
lekovi u terapij t, videli Antiarilmijski lekovi

prostaglandini, 235
koagulansi; Antitrombocitni lekovi;
(llotiaritn'lici)

Antiko3gulansi,319-23
Fibdnoliza, lekovi koji potenciraju
Arsenski prepara!1 kod tripano2:omijaze, 684

klini~ke primene, 319

Antituberkuloti~ki lekovi (antituberkulotici), 649-51
Arteflen, 676

za parenteralnu primenu
prvog reda (linUe, izbom), 649, 651
Artemeter, 676, 681

heparin, videli Heparin

lekog reda (lini,ie, i;ebora), 649,651
Artemizinin, 676, 681, 682

oataH (osim heparina), 319

rezistencija, 633
Arterije

mehanizmilmesta dejstva, 316

mere prevencije, 649
komplijansa, videll Komplijansa

oralni (kumarini itd.), videti Oralni antikoagulansi

Antltusici (supresori kalja), 350
tromb,314-15

Antimalari,lski lekovi, 676-82

Ickov! srodni morfinu Jopioidi, 350, 577
Arteriole, dilatacija sa Cal1 antagonistima, 30]

hemoprofilaksa,676-8
Antivirusne supstance (Iekovi), 659-64
Artesunat, 676, 681

hemioterapija, 676
buduei pravci razvoja, 664
Arteter, 681

u akutnim napadima, 676

mehanizmi dejstva, 627
Arthusova reakcija, 228

za potpuno izleeeoje, 676

vlde!i takode pojedine (supstance) lekove
Artritis

rezistencija, 677, 679, 681-2, 681-2

Antmciklini,703
gihta, 254, 366

mehanizamfmeslO delovanja, 622--3, 629, 676-82

Anturane Rein/arclion Trial Research Group, 88-9
reumatoidni, vldeli Antireumailci (antireumatoidne

potentialni novi, 682, 685

AP-I,413
supstanee/lokovi); Reumatoidno obo1jenje

za prevenciju transmisije, 677, 680

Apaf-I,76
(artritis ltd.)

mesto dejstva, 675

Apatija sa antipsihoticima, 531
Ascaris lumbricoides (obi~ni valjakasti Cry; velika

Antimetaboliti (koji uti~u na metabolicke puteve

Aplasti~na anemija, izazvana lekovima, 736
deeija glista), 687

ukljucene u sintezu DNK), 627, 698,

Apoferitin, 332
tempija, 689, 690, 691

701-3
Apomomn, 478
Askorbinska kiselina (vittnnin C)

Antimigrenozni lekovi, vide!1 Migrena

kod erektiine disfunkcije, 444
kao antioksidans, 493

Antimikobaklerijski lekovi, 649--52

kod Parkinsonove bolesti, 102, 500
apsorpcija gvoZda, 331

Antimon, preparati, laj~manijaza, 683

ponasanje slieno shizofrenom sa, 526
Asparaginaza, 705

Antimuskariniei, videti Muskarinski ACh (holinergitki)

Apopto;ca, 74-8, 77-8, 491-3
Aspartat, 462

receptori, antagonisti
k 77
Aspirin (acetilsalicilna kiselina), 104,245,250-1,

Antioksidansi, 493
cija na, 694
323-4,326

Antipireticke supstance (Iekovi), NSAIL kao, 235,

porenie6ima, 77
dejstvalefekti, 23, 323-4

246,250
inhibitor!, 77
mehanizmi, 247

Antiprogestagcni,434
morfoloske promene, 75
nezeljeni,250-1

Antiprotozoaine supstance (Iekovi), 676-86

infarkt miokarda i, 271
kHnieke primene, 324

Antipsihoti(;ki lekovi (antishizofrenitkilneurolcpt;eki

neurona, 490, 491-3
koronama boles! Oceena aspirinom), 325

lekovi; veltki trankvilizatori), 460, 52834

previsc izrazena, 77
prevencija infarkta miokarda, 271

dejstvalefekti,528-34
patofizioloke implikacije, 77
leeenje infarkta miokarda, 324

na 5-HT receptore, 482, 529, 532

putevi do, 75
crvenilo liell pod uticajem nikptinske

mehanizmi, 528-30
toksicne rcakcije koje izazivaju, 725
"'. kiseline/acipimoksa, 312

klasifikacija (tjpi~nilklasicni VB, atipi~ni), 528

kod virusnih infekcijl\, 656
periferna vaskularaa bolest (oboUenja periferne

klinieka efikasnost u shizofreniji, 533-4

interfereneija sa, 657
cirkulacije), 303

klinicke primene (osim shiwfrenije), 533

Aprotinin, 329
istorijski aspekti, 104

antiemelici, 373-4, 531

Apsorpcija, 98-101
interakcije, 251

definicija, 460
kalcijuma u crevima. 449
sa varfllrinom, 251, 322

kao antagonisti dopaminskih receptora, 477,478,

lekova, 98-10 1
predoziranje, terapija, 112

526-7, 528-30
bolesti koje uticu on apsorpciju, 717, 7 I 8
raspodela u vodenim prostorima, 94

opite karakteristike, 528

efekt! varijacija U brzini apsorpcije, 115-16
Astma,341-50

farmakokinetika,533
interakcije varfarina sa lekovima koji smanjuju
akuttla te~ka (astmalicni status), 342, 349

nezeljeni efekti, 531-3

apsorpciju, 322
hidrokortizon, 349

poremecaji motorike (pokreta), 477, 478, 529,

lekovi koji ulicu na apsorpeiju, 719
alergijska, razvoj,342-5

531-2
metode za u8poravanje apsorpeije, JO I
pblokatori (npr. propranolol) opasnosti, 175,347

Antiretrovirusne supstance (lekovi), 627

gvoMa,332
karakieristike, 342

ked HIV infekcijc, 659--62

kalijuma u bubrezima, 361
definicija, 341, 343

visokoaktivna (highly active - HAART), 659~O

natrijuma i hlorida u bubrezima, 355
farmakoterapija, 145, 148, 172,237,345-9

nove mete, 662

vode u bubrezima, 358
mesta delovanja, 344

764 mesta delovanja, 658

videli takode Reapsorpcija
iZll2vana naporom, 344

 rI!lla faza, 342-4

tlziologija, 123-6, 127
p-Adrenergicki receptor(i), 34, 162. 163

kasna faza, 344-5

rlisajnih pulcva, 34(l-,J
disajni putcV), 341

uJoga lellkolricna, 236

srell,272-4
alltidepresivi, uishodna regulacija, 539

Astrociti
gastrointestinalnog: sistema, 127, 367
11 srcu, videti Srce

transport glulamfitn i glulumina, 464

iSiorijski aspcktj, 122--3
desenzitiznclia, 20

signalna llloga, 45R

efekd,
efekl! metilksllnlin3, 590

Alellolol, 1'14
distribuciJa receplonJ, I()
gliltki miSi,;, 170

antiarilmijsko 174,276
AU10n:ccplori
pAdrenergicki receptor{, antagonisli, 163. 179

il~ohl'om(lcjt()m, IUlISk<lrinski M" kao, 34 J

dejbivaicfckli, 170,,2, 179

Aterogeneza (stvaral* !lterorna), 30(",')

presinapticki, (28
etnicka pl'ipadnost i, 712-,1;l

kowlIumll,27()
Avermcktini, 629
klinicka pl'il1l~na, 172, 179

prtlvencija, 307
vide!; takoi1l: Ivcnncktin
\I srcnnoj insufic(jenciji. 279

faktori rizika, 306

Averz.ivl1c terapijc, 598
kod ptllVremellog porodaja, 443

Ateroskleroza, 315
AZHtioprin, 258
interilkcije, 718

koronama, videl; Koronarna bolest

inlOl'lli(cije, 254
fannakokinetika, 179

efekli elanola, 604--5

mc.nbolizulli u merkaptopurin, J II, 258
ne~eljena dejstva, 179

u Tokoferol kuo ftll1ioksidans, 493

nc7.elieni efekti, 258
pAdrenergicki receptor!, blokatorilantagonisti, 163,

(l.toksini,26
Azidotil~idi!l, vicleti Zidovudll1
173-6, 180

Atopijska boles!, imullolerapija, 242

AzitJ'omicin, 646
dCjstVale~kti' 174,,5

Atorvastatin, 310
toksoplasmoza. 685
o:-adren gi~ki antagonisti i, SllpStanCC sa aktivnos6u

kod fmniliumc homozigol11e hiperholestcrolemije,

Azlocilin, 641
prcko pia receplora, 173,179,181

311
Azoli (uklj, itllidazole). 668~9
klinicka primena

Al0sib?.n, 443
amebijaza, 683
prekid tlZimanja alkohcla, 608

Atovakvoll
bakterijskc illfckcijc, 649
profilaksa\anginc pektons, 282

malarija, 676, 681,682

gljivicne infekcije, 628
anksioZllos\, 175,516,517

P. carinii pneumonija, 682

nove supsiauce (lekovi), 670
aritmijc, 174,274,275,27(;,-7

ATP, 165, 192-4

mehanizam dejstva, 668
glaukom, rdo, 146, 175

u CNSn, 485
trihomonijazR, 684
srl)anu insuficijencija, 279, 302

u sklopu neurolransmisije, 132, 165, 192-4

~k()iJ(i Benzimidazoli; Nilroindazo\
hipertcnzija, 174,300,301

u kotransmisiji (sa noradrcnalinom), 131

rzot oks'5' (NO), 66, 128, 130, 208-16, 239--40, 286,
hipertireoidizam, 427

nociccpcija i, 485, 570

migrena, 192, 193

------- 487-8

receptor!, videtiP" receptori; P" receptori

dejstvaiefekti, 132,212-13,239-40
infarkt miokarda, 88, 271

u oku, 302
disnjni pntevi, 341
feohromocitom, 173

ATPaza, Na' IK'-, videtl Natrijumska pumpa

srcani mi~ic, 280-1
interilkcije, 718

ATpzavisni K' kanaH, 46, 60, 294

CNS, 486,48,/--8
neteljeni efekti, 17S~,6. 180,276

B-celije OStrvaca, 380-1

u zapaljenju, 221, 239
astmaticari, 175, 346

derivati sulfonilureje kao blokatori, 389

u nooicepciji, 564
Bay K 8644, 282, 294 '

Atrakurijum, 149, 150, .151

vlIskulami, 208, 212, 213, 286, 298. 317
BAY41-2272,294

fannakoklnctika, 151, 152

klini~ka stanja koja uklju~lIj\l, 214-~15 '
Baklofell,472

ndcljeni efekti, 15]

klinicka prirnena, 212, 213
kod Hulltingtoll(lve bolest!, SO 1

Atrialna fibrilacija, glikozidi u, 278

NO-,NSAIL, 260
intratekalno, 101

Atl'ijalni nalriuretski peptid (atriopeptin), 200, 272

razgradnjaiprenos, 2. J 0-12
kao miorelaksans, 561

u mozgu, 200
dOllor;, 213
Bax,491

uloge/dejstv<J,272
orgunski nitrali, 213, 281
Bakterijc

II bubregu, 272, 359

erekcija peniaa i, 295

lokovi koji deluju protiv, videli Antibakterijski

sintetska fonna, 295

potencijacija, 214
lekovi

Atriopeptin, videl; Atrijalni nalriurelski peptid

produkcija (i njena rcgulacija), 137,209--10,239
molekulski (lbrasci povezani su patogenom

Atrioventrikulamo provodenjc, depl'esija/usporavanjel

ACh i, 137, 288
(pathogen-associated molecularpatterns
blok
inhibitori, 213-14, 240
- PAMP) na, 218

antiarilmici koji izazivaju, 275, 276

Azoll1i oksidlll (awt suboksid) (N,O), 503,507,510,
fagocitOZll, 226

glikozidi koji izazivaju, 278

strukture, 621--2, 635-7

511

Atropin metonitrat, 145,147

fOlmiranje, biohcmijske reakcije ukljllcene u (kao

toksicnost, 507,510

Atropin, 100, 145, 147

mete), 622-7, 637-52

Azotni plikavci, 627, 699~700

dejstvalefekti,
foooirane, kao mete (ciljna mesta), 627, 635-7

AZT, videl! Zidovudin

23 toksini, G'proteini t, 35

Aztreonam, 643

Bakteriofagi, 630-1

istOlijska zapazanja, 122, 123

Bakteriostatski lekovi, sulfonamidi kilo, 622, 638

nezeljeni efekti antidepressiva slleni dejstvu

p-Alanin, 473

inhibitori MAO, 546

Bambuterol, 346

triciklicni, 543, 544

B p-AmiloidlAP i Alzheimerova b(llest, 494-,5

klini~kc primene, 147

Barbiturati, 523

bilijami spazam, 378

kao antiepileptici, 555, 558

trovanje, 146,~7
Il,-Adrenergicki reccptor(i), 162, 163
mehanizam dejstva, 554

AUC (area under the CUrve -, p()vr~ina pod krivom), 116

aktivacija (l efekti), 162,163
kao anksiolitici, 517, 523

Aucrbachov plekslls, 367

agonisti (selektivni), 163, J71
GABA A receptori i, 471

Augmeroscn, 709
u srcanoj inslIficijellciji, 279
farmakokinetika, 558

Auranofin, 255, 256

antugonis!i (selcktivni), 163, 180
nczeljelli eiekti, 523, 558

Aurotiomahlt, llatrijum, 255, 256

dejslvelcfekti, 180
Baroreccptomi reflcksi, efekti agonista adrenergickih

Autoantitcla na nikotinskc ACh l'cceptorc, 48, 159,717

distl'ibucija, 163
receptora, 170

videli wkQae Autoimunll bolest

p,-AdreJlergj~ki reccptol'(i), 162, 163,345--6
Bartterov sindrom, 62

Autoimuna bolest, 228

, aktivacija (i efckti), 162, 163
Batrahotoksin, 60

izazvana le,kom, 736

agonisti (seleklivni), 163, 171
Baza(e) (alk~lije), ol'ganske, sekrecijn u I'cnalne lubuk,

!ireoidna,424
\I astmi, 172, 345,,6, 348
355

le~enje, 228
11 hronicnqj opslruktiVllOj bol,esti pluca, 346
vldeli talcoae Acido-bazll. ravllo!eZa

videli (akode Autoantitela i p()jedine (specificne)

u trudnoci (kao I'c1aksansi miomctrijuma), 443
Baza(e) (nukleinska kiselil1a), 625

bolesti
Hntagonisti, 163, 181
spariv8nje, nukleotidi, supstance koje uti;:!u, 625

Alltoinhibitorna (negatiVlllJ) povralna sprega, 128

bronhijalni glatki mi~ic, 170
Bazalne ganglije

osloba(lanje lloradrenalina, 128, 165

distribucija, 163
dopamin u, 478

Autokrini efekti NO, 212

polimorti7.!lmimutacijc, 48
u Parkinsonovoj botes!i, 497

Autokrini sistem, citokilli i, 224

nezeljeni efekti. 346
Bazalno Meinertovo jedro (nucleus basali.f),

Auionomna ganglija, videfi Ganglion

~,.Adrenergicki receptori, 163
bolinergi';ki pulevl, 483

Autonomni nervni sistem, 122-83

aktivaeija (i efekti), 162, 163
Baziliksimab, 241, 259-60

anatomija, 123-6
agonisti (seleklivni), 170, 173
Bazni lekovi

hemijski medljaloriltransmisija u, 122-35

u gojaznosti, 170, 173,392,402
pK. vrednosli, 94

podele, 123
distribucija, 163
slabo

videlitakoile Enteri~ki nervni sistem;

u patofiziologiji gojaznosti, 399, 400
jonizacija i distribucija, 93, 94, 112

Parasimpaticki norvni sistem; Simpati6ki

Bacili (staplei), izbor antibiotika, 636
renalna ekskrecija, 112

nervni sistem
Baeitracin, mehanizam dejstvu, 624
Bazofili, 220, 221 765

 antitela i, 22I
, Biofnrmaeeutici,750
Parkinsonova bolest. 500

histamin, 229
Bioloska iskoristljivost (bioraspoloZivost), 99
supresija luenja prolakliIta, 407, 408, 480

j3-Blokatori, videti j}-Adrenergicki blokatori!antagonisti

definicija, 99
Bronhi

B-celija (limfo;;it), 223

Bioloske varijacije, videti Varijacije
hiperreaktivnostlpreosetljivost u astmi, 342

u efektoffioj fazi imuuog odgovom, 224, 226

'Bioloski sat" 485
sekrecija

eitokini poreklom iz Th2 celija kojj stimulisu, 225

2+2 Biolosko ispitivanje (ogled), 83
efek!i muskarinskih sgonists, 144

B-ceJija (pankreasa; ~-6el\ia), 386

Bio1osko ispitivanjc (ogled), 80--4
ofekli muskarillskill antagonista, J46

destntkclja u dijabetesu, 386

definicija, 80
glalki misic, videli Disajni putevi

insulinska sekreeija od strallc. 380

dizajn, 82-3
videli lai<aae Disajni put.ev!

lekovi koji stimuli"u, 389

OpS!! principi, 82-3
Bronbijalna ,8slma, videti Aslma

fl-celije, videti B-ceHj;; (pankreasa)

stupnjeviti odgovori, 83
Bronhitis, hronieni, 349

BcI-2
1.Judi,8H
pusenJ e i, 601

anlisense (antisens) ternpija, 709, 745

kvantalni odgovori, 83
Bronhodilatori, 345-8

apoptoza i, 76, 18, 491

standardi i nepoznati preparati u, 82-3
u a8lmi, 345-8

Beklometazon dipropionat, 100,412

primcne,8
inha1aciona primena, 100

kod a5tm\!, 348

Biole1mologija, 4, 5
Bronhokonstrikc,ijaibronhospazam

Bela krvna zmca, videti Leukociti

BipoJarni afektivni poremecaj, 535, 548-9
I'lI1tagonisti adrenergikih reeeptom koji izazivaju, 175

Bendroflu(meti)azid, 282
Jekov! za stabilizaciju raspolozenja, 548-9 556
u aslmi, 342

I1

Benzatropin, 500'
Bisakodil,376 medijatori ko]i uzrokuju

Benzerazid, 499
Bisfosfonati (bifosfonati), 451 adenozin, 195

Benzilpenicilin (penicilin G). 640-1, 642

Bisoproiol, 302
leukotrieni, 236

fannakokinetika, 641
Bizmul helal, 372
PAF,237

Benzimidazoli, 628, 688-9

k1inicka primena, 371, 372
Brugia maiayi, 68&
Benznidazol, 684
Bizmut subsalicilat, 377
Brzn faza eliminacije, 117

Benzodiazepin (1), 130,470,517-22,558

Blackwater groznica, 679
Brzi ekscitatomi postsinapticki potcncija1i u

dejstva!efekti,23
p-loktamaze, 631, 632, 636
holinetgiCkoj tmnsmisiji, 141

klini~ki, videli podnaslov u daljem tekstu

penicilini otporni no, 641, 643
Bubreg, 35~6

melumizmi, 518, 554

p-Iaktamski antibiotici i p-laktamaze, videli pod Beta
. ADHlvazopresin, dejstva, 358, 410

struktura u odnosu na, 517-18

p-1.ktamski 9ntibiotici, 639-43
ANP uloga, 272

neteljeni, 52 1-2
mehanizam dejstva, 624
lekovi (uop~le) koji deluju na, 362-5

antagonisti, 471, 520, 522, 523

mehanizmi rezistencije, 631, 632
mesta de1ovl'll1ja, 355, 356, 357,358

hemija, 517-18
struktnre, 640
ekskrocija preko, 111-17

zavisnost, 522
Blastocista, lekovi koji uticu nn formiranje, 731, 732
statost, efekti, 713-14

GABAi,471
Bleomicin(i), 703
lekovi koji utiOu, 362-5,721-2

inverzni agonisti, 520-1

u terllpijskim rezlmima, 707
lekovi i metaboliti, 111-17

farmakokinetika/metabolizam, 517
mehallizrun dejstva, 628, 703
organskih molekula, v/dell Organski lllolekuJi

receptori i vezna mesla

toksicl1ost, 703
insuficijencija

endogeni ligand/modulator, 471, 520

~-Metilamino.alanin, 491
akutna, osmolski diuretici \l ptevenciji, 365

GABAreceptori, 23, 471,518,520

BMS 182874,289
bronicna, osteodis\rofija, 452

perife,ni,518
Bolu grudima, sr6ani, videa Angina
funkcija, 252-62

terapijska primena, 5 I 8-20

Bol,562-84
struklura, 352--62

anestezija, 512, 514

anandamid i, 488
toksicnost,728-9

antikonvulzivi, 519-20,554,555,558
anginozni, videti Angina pektoris
ACE inhibitori, 297,729

anksiolitici, 516, 518-19

hl'onieni, 563, 581
aminoglikozidi. 645

sedacijalsan, indukcija, 519

farmakoterapija. videti Analgetici
amfotetiein, 668

lolerancija, 522
leonja kontro1e u1aza (vratnica), 564-5
ciklosporin, 258, 729

apstincncijalni sindrom (sindrom obustave), 522, 558

lokalni anestetici, b10k osccaja, 614
citotoksicni lekovi, 698

Benzodiazepinima sHean medijator, endogeni, 471, 520

mehanizmi osecaja, 562-n
litijum, 549

Benzokain, 612
neuropatski, videti Neuropatski bol
NSAIL, 249-50, 728-9

fnrmakokinetika, 616
nikotinski ACh receptori i, 484
ksaniin, dejstva, 346

Benzokvimallid, 374
p09toperativni,581
Budesonid,412

Benzomorfl'll1, serija, 574

spolltani, 563

kod aslme, 348

Benzotiazepini, 282
Bolest (uop~te)

Budnost i 5-HT, 482

Benzpll'en, mctabolizam, 109

individualne varijacije zbog, 717-18

Bumetanid, 362

Benztropin (benzatropin), 500

modcli, videli MoocH

Bungarotoksin

Betametazone, 412
oralni antikoagulansi, promena dejstva pod uticajem,

CI-bungarotoksin, 26, 155

Betaneho1, 143, 144

322

P-bungarotoksin, 155

klinicka primena, 145

receptori i, 4&, 717-18

Bupivakain, 615

Betanidine, 178
Bolest motornog neurona, progresivna fonna, 493

Buprenorfin, 574, 580, 582

Bezaftbrat, 311
Bolest spavanja, Africka, 684

Bel-bednost (Iekovalterapije)
bilijami spazam, 378

Bolesti sa ponavljanjem trinllk1eotidne sekvence, 501

ustanovljavanjo, 725
Bupropion, 402, 541, 602-3

Bolesti sa ponavljanjem tripleta nukleotida (trinukleo

u studijama I faze, 749
Buserelin, 437

tidne sekvence), 501

genske terapijc, 743

Buspiron, 523

Bosentan, 204, 295

videti la/coae Nezeljenc reakcije

auksioliticki efekti, 482, 517, $23

Botulinski toksin, 66, 561, 585

p-faza climinacije, 117

oslobadanjc ACh inhiirano pod uticajem, 155
nezeljeni efekti, 523

Bigeminija, 278
prilllcna, 561
Busulfan, 700

Bigvanidi, 388, 391

Bowmanova kapsula. 354
Butirilh()linesterasa, 155--6, 159

Bilhul'zija, videli Sistozomijaza

Boy/e, Robert, 2
Butirofenoni, antipsihotici, 528

Blkarbonat, natrijum, 371

BQ-123,289
al1tiemeticki efekti. 374

klini~ka primena
Bradikardija, 265
Butoksamin, 181

kao antacid, 371

1ekov! koji izazivaju, 153.165,578

alkalizacija urina, 365

lekovi u terapiji, 148

ze!udacna sekrecija, 368, 369

Bradildnin, 237-9, 569

poveCl'lI1je pH plazme sa, 93

Bikarbonatni jon

inaktivacija, 238

u infiamaeiji, 238-9

c
efekti inhibitora ug1jene anhidraze (karboanhidraze),
u nocicepciji, 569

365
reeeptori, 239, 569
C3,220

sudbina u bubrezima, 353, 355, 360, 361

angiotenzinski (AT,) receptor i, 40
aktivacijaicepanje, 220

Bikukulin, 47 I, 586, 587

antagonisti, 238, 239, 569
C3a,220

Bilijami sistem, 378

poreklo i nastanak, 237-&
C3b (opsonin), 220, 221

lokovi koji uticu nn, 378

Bretilijum, 177
C5-C9,220

ekskrecija, 113-14
Broj koji treba leciti (number needed 10 treat - NNTj, 90
CAO sekvenca, ponavljl'll1je, 501

spazam,378
Bromokriptin, 189
cAMP (ciklicni AMP), 36, 41

kamenci, videil Zucni kamenci

neteljene reakcije, 189
~-adrenerl!icki receptori i, 170

Bilirubin, metabolizam, nedonoscad, 719

ponasunje sliOno Sllizofrenom, 526
lekovi koji pove6avaju koncentraciju, 294-5

Biljni preparati (derivati biljaka), antikancerski 1ekovi,

primene, 407
glukokortikoidi i, 415

766 698,704
akromegalij a, 407
privikav!ll\iei,596-7

 ulicuj litijuma l1a stvararlie pod Ilticajem hormona, 548

vldeli 1/wOe Neurotoksicnost Cisaprid, 376

transport Na' i Cl- i, 68

Cerebralni vazospazam posle subarahnoidainog krva Cisplalin, 700-1

vide{i taiwd" CREB

renja, smanjivllnje, 283
u terapijskim rezimi!llu. 707

'CARE' studija, 310

Cerehrovaskularnini doglldaj, videl! Slog
Cisteinille\lkotrl~nl, 235, 236

CC hcmokini, 240, 241

Cercbrum
dejslVa, 236

CCK, videli Hoiccistokinin

protok krvi, migrenll i, 190--1
u zlIpnljcnju, 2:16-7

CCNU (Iomustil1), 700

isllemija, l'ideO Jshemijn
receptor! i antagonisti rCCC[l\()ra, vldeli Leukolricm

CCR5 korcceptor lItl T celijama (i mY), 657

edem, oSll1otski diurctici, 365
Cisticerkoza (1: solillm), 687

antagonist, 242
videti tokotie M()l.ak
tempija, 6R9_ 690

CD20, mOlloklollska Giltite]a za (ritllksimab), 242, 706

Cerivllstulill, prckid primene, 311, 750
Cisti<lna fibroza, gCllska !erapija, 739

CD4,224
Cestode, vidl!li Pljosnali crvl (pantljicllrc)
Cita]opmm, 540, 544

HIY pwpoznavulljc!vezivurljc za, vide!; HIV Cctirizin, 253

Citarabin, 627, 702, 703

CD4' helper limfochi C01'35348,473

Cilohrom c i apoploza, 76

HIV i, videli HI \I; HIY infekciia CORP (calcitonin gellG-relaled peptide - peptid veZ<111
Citobrom J>450-slstem, videt! 1'450 nlOllooksigcnazni

u inlllnOll1 odgovoru, 224 " - za gcn za kllleilOnill), 132

sistem
eJCk!i glukokortikoida, 416
ami/in i, stmktllma slicnost, 385
Citokini

neopredeljeni (naivni), videli Thl i Th2 cellje

oslobadanje pod Iltieajem kapsaldna, 568
u astmi. 342, 344, 345

CDR,224
zapaljcnjc i, 564
u remodelovlUlju kosti, 446--8

CD8; (ciw!oksi(;lle) T celijc, 224, 225, 226

viruslln infekcija i, 655, 656

HIVi,659
(
slntcza, I spajanjc prudukatll gena (splicing), 203

CORP, videti l'eptid vczan za gen za kalcitollin

(Calcitollin gene-related pep/ide)

klusiflkacije, 239--40

deflnicija, 218, 2::19

efekti_glllkok011ikoida na, 348, 416

Cefaklor (ccfahlor), 642

Chagasova bolest (7: cruz;), (iI\4, 68:;
o il1fi!l111l1tornom!imllnom odgovorll, 218--19, 23')-41
Cefaleksin, 642
Christmasova bolest, 318
koje oslobadaju T celije, 224, 225

C'efalosporini, 641-2, 643

'Churg~Slraussov sindrom, 347
receptori, 42

sirokog spektra, 641

'Ciclosporin, videti Ciklosporin
lerapijsko lISIllCfaVal1je, 241, 260

klinicka primenll, 642

---~garete. vldeli Nikotin; Pu~ellje
mlilarija, 685

mebanizam dejstva. 624, 641-2

Ciglitazllu, 390, 391
reumatoidno oboljenje (artritis Hd,), 256-7

farmllkokinetika, 642
Ciklazocin, 574
11 virusnoj infekciji

reziS\Cllcija, 642
Ciklicni nuklco!idi, lekovi koji povceavaju koncen
inhibicija dejstva, 656

struklur~, 640
tracije, 294
osloblldanje, 656

Bczeljeni efckti, 642

videtltable AMP; OMP
vldetllakode Faktori rasla I pojedine citokine
Cefamandol, 631,642
Clklill(i), 70--2
Citomegalovirus

Ccfillnicini, 641-2. 643

Ciklill-zavisnc kil1~e (cdks), 70-2
izbegaVllllje imunog odgovol'a, 657

Cefellll,373
inhibitori, 708
fannllkoterapija, 662

Cefoksitin,642
Ciklizin, 253, 373
Citoplazll1l1, bakterijska, 621

Cetoperazon, 642
Ciklofilin, 258
Citoprotektivne supstance (lekovi)

Cefotaksim, 642
Ciklofosfamid, 699-700
Cn" antagonisti kIlO, u ishemicllom tkivu, 283

Ceftizoksitn, 642
intemkc\ic, 254
SIU7J1ice ~e1l1ca, 372

Ccftl'iakson, 642
metabolizam, 699,700
videli ta/wt/l! Neuroprotektivl1o dejstvo

C(lfuroksim,642
neteljeni cfekti, Ill, 699
Citotoksi~nc reakoije preosetljivosti zilvisne od antitela

Cclekoksib, 245, 252.370

Ciklooksigcnaza (COX), 231
(tip !II reakcija preosetljivo,qti), 228, 735,

antikancerska svoistva. 709

izolonne, 234, 244-,5
736

Centralni nervni sistem, 456---618

inhibitori, videti Ncsteroidni antiinflamntorni lekovi
Cilotoksicne reakcije preosetljivosti, posredovane

ADH, cfck!i. 410

uloge, 244-5, 247
IIntitelima (lip III rellkcija Ilreosetljivosli),

alkobol. loksicnost, 604

Clklopenlolat, 145, 147
228, 735, 736

aminokiscHnski trllnsmiteri, videli Aminokisclinc

Cikloplegijn; 146
Citotoksicnc supstance (lekovi), 698-706

anesteticki efok!i, 505

Cikloserin, 651
II le~enjll kancera, 698-706

antiholinesterazni efektl, IS8

mchanizam dcjslva, 624, 651
antitelo-Iek konjugati, 104, 708

autonomni nervni sistem koji sprovodi eferentne

ndeljeni efekli, 651
kategol'ije, 698

signale (output) iz, 123, 125

CiklospoIin, 206, 257-8
tCl'apijski reiimi, 707

krvno-mowallll barijera, 101, 102--3,460

dejslva/efelcti, 23
op~li princ!pl dcjstva, 696,8

kanabis, efckti, 609

mchanizmi, 225, 257-8
mehanizmi dejstva, 623,627,628._ 698, 699,701,

cikloserin, toksicnost, 651

nctelj'eni, 258,729
702, 703, 708

depresori (zlollpotreba), 595

falmakokinetikn, 258
rezistencija na, videti Rezistellcijll

etanol, 603-4
Cikloliazid,470
definicija, 698

potencirnnje dejstva etllnola od strane lekih

Cilijami mme, dejstva mllskarinskih agonista, 144
toksicnost, 697-8

depresora, 604
Ciljana (site-directed) nmltigeneza
ll:talll'4 733-4

dopmnin u, videti Dopamin

receplori vezani za G-proteine, 32
Icecnjc, 707

dejstvo leka u (op~ti aspekti), 459-6()

ligandzavisni (rcecptorski) jon ski kanali, 30
"ideti takode pojedine lekove

mete (cHjna mesla), 458-9

Cilostazol, 295
Cilotoksicni 1ekovi sa platinolll, 70(}-1

lluorohinoloni, efekti, 64H

pedfema vasklliarna bolest (oboljenja periferne
CilOIOksicllost, celijska, IIntiwla i, 226

histamin, dejst va, 23 J

cirkulacije), 303-4
Clloloksine T celtic, videli CD8' T celije

histaminski H,-antagonist!, ofekli, 253

Cimeliciin, 230, 369, 370
Citozin ambinozi<l, 627, 7()3

5-HT U, videl,' 5-HidrnKsilriplamin

dcislva.369
Cltoni, nalrijnm i kalijul11,

5-HT receptori (i dcjslva agonista!antagonisla) ll,

inlerakcije, :170, 721
Clostridium fmtulinl/In tOksin. vide!! Botlllinski toksin

186, 188,481
tal1nakoklnelika, 370
Clostridium dijfict/e Ps()U(\omc01branozni kolitis, videO

zapnljcl\;e (int1amacija), 227

nczeljcni cfekti, 370
Pscudomcl11branozni kolitis

lilijUlll, netolien! efckt!, 549

Cinarizin, 253, 373
Closlridium tetanl toksin, 473, 585

loka)ni anacs!ctick! cfckti, nezcljeni, 615-16

Cinkove susllcnzijc, insulin, 387
Cnatriuretski peptid, 286

inhibitori MAO, tokslcnost, 546 o<lJozena (usporcnu) apsorpcijn. 101

CNQKS i sillaplicka U'Bllsmisija, 468

morfinsld!opioidlli efektl, 576-7

Cinkovi pl'Sti, 44
CNS tip muskarinskih ACh receploTa, 137, 138

MPTI', tokslcnost, 497-8

glukokorlikoidni receptori, 415
COllOQ\' sindrOln, 411, 41 S

muskarinski agonisticki efokti, 145

Cinoksacin, 627, 648
Corpus It/ieuin - mto tclo lU menstru~lnol\l ciklusu i

muskarinski antagonlsti~ki cfckli/primene, 146-7

Clf' fl1111ilija, 72
lrudnoci),431
miorelaksansi koji dcluju na, 560~1
Ciprofibrat, 311
C()/1ms striatum
nikotin, efekti, 599
Ciprofloksacin, 627, 647. 648
holinergicki neuroni, Parkinsollova bolest i, 497

NO, uloga, 212

dijarejll,376
dopaminergicki putevi, 476

noradrenalin u, vide/i Noradrenalin

far!llakoklneliku, 648
C-peptid (insulin), 380

bol u poremccajima, 566

S_ aureus. rezistellcija, 632
CRBB (cAMP response element-binding protein) I

U I'egulaciji disallju, 340

spektar dejstva, 648
tolerancija, 597

salicHati, toksicnost, 251

Cipl'oheptadin, 188. 193, 253
Creutzfeldt-lakohova bolest, 50 I

stimulunsl, videti Psihotnotomi stitnulansi;

karcinoldni sindrom._ I92
preparati honnolla raSla i,407

Rcspiratorni stimulansi; Epileptil:ni napadi, migrena, 192, 193

Crcvo, videti.llltestinum

lekovi koji indukuju

Ciproteron, 437
Crohnova boles!, 377-8

Iriciklitni antidcpl'csivi, loksicnost, 544

karcino!ll prostate, 705
Crvena krvna zrnca. videll Eritrociti

a
nedostatak vitamins 11' etekti, 333
Clrkadijalni ritmovi, 485
Crveni obruc (sa aksonskim refleksom), 230

ksantin, efekti, 346

Cirkulacija, liideti Bnterohepaticka cirkulucija; Srcc;
Cry!, videO Helminti

ncteljeni, 346, 347

Vasku1ami sistem CSF, videli Faktori stimulacije kolonija
767
 Cushingov sindrom, 411
Deficit u ishrani, uticaj na hemalopoezu, 330 Desfluran, 507., S10, 51/

dijllgnoza, 418
videti takoae lshrana (dijeta); Hrana; Pothranjenost ndeljeni efekti, 507

izazvan glukokortikoidima, 416, 417

Dejstva (lekova), 7-50
Dezipramin, 178, 540

Cvlakna
opMi principi, 7-21
hemUski aspekti/struktura, 542

unistavanje kapsaicinom, 568

molekularni aspekti, 22-47
ne:teljeni efekti, 540, 543

ose.caj bola I, 563

ciJjna mesta, videti CiUna mcslll
Dezmopresin, 411

C-X-C hemokini, 240,241 videti takode Interakcije

Dezocin, 582

Dekametonijum, 149, 152

Dezogestrel, 434

Dekarboksilaza aminokiselina, J85,480

u kombinovanim oralnim kontraceptivi1118

Dekarboksilaza glutaminske kiseline, 470

, ("pilularna"),439

Dekongestija, nazalna, 172

Diabetes Control and Complications 1}"ia/, 387

Deksametazon, dejstva/efekti, 412

.Diabetes Insipidus, 410

antiemetici, 375
efekli tiazidnih diuretika u, 363

Celija(e) u hemioterapiji kancera, 707

nefrogeni, vezan za X-hromozonl, 717

barijerelmcmbrane, videli Membrane; Zid Deksailletazonski supresorski test (test supresije

Diabetes mellitus, 385-92

deksametazonom), 418
~-blokatori i, 175, 176-7

vczivanje lekova Z!l, 7-19

kancer, videti Kancerske 6elije kod depresije, 537
farmakoref"apija, 387-92

ote6enjelsmrt, mehanizmi Deksfenfluramin

novi lekovi, 392

toksicnost lekova i, 725-9

kod infarkta miokarda, 271
(
I

nezeljeni efekti, 725

kao anorektik, 588

erektilna disfunkcija u, 215, 216

tip 1, videti Insulhizavisni dijabetes

neuron!!,490-3
Dekstroarnfetamin, 587
tip 2, videtllnsul1nnezavisni d/abele,,' melli/us

videti takode Apoploza; Nekroza

Dekstrometorfan, antitusleka dejs\va, 350
leki tipovi (oaim tipova 112),387

funkcija, mchanizmi rcgulacije, 51-79

Dekstropropoksifen, 574, 575,580,581
Diacetilmorfin, vldetl Diamorfill

reakcije preosetljivosti (tip IV) posredovana, 228,

Delirium tremens, 608
Diacilglicerol, 37, 38

735,736
Deluzije u shizofreniji, 525
Diamorfin (ctiacetllmorfin; heroin), 580, 58 J

u imunom odgovoru, videti Imuni odgovor

, Demeklociklin, 643
euforija, 577

u zapaljenju, 220-2
L ADH pod uticajem, 410
Diazepam, 471, 517

ne~eljeni efekti, 359,644

kod anestezije, 512

mcdijatori koji nastaju u, 222

proliferacija, videlt Prolifcracija

Demencija, po tipu Alzheimerove bolesti, videti
kao antikonvulziv, 520, 555, 558

ukJanjanje (mI'\ve celije), 76-7

Alzheimerova bolest
fimnakokinetlka, 517, 520, 521

s!:ruklure, videti specificne strukture

Denervacija, preosetljivost na neurotransmitere sa, 126-8
razlike zbog starosti, 714

vide!! takoi1e pojedine tipove celija

Deobni koeficij~nt, 92
eliminacija, 111, 117

Cclija pankreasl1ih ostl'Vaca, hormon! koje Me, 380-4

anestetici, 506, 507
rektalno, 100

CeHjskl ciklus, 69-73

Deoksiadenozilkobalamin (ado-B I,), 335, 336
Diazoksid,363

Deoksiko!'lon, 412
K + kanali i, 62

kancerske celije, 694,695

Deok~itimidilat, sinteza, videti Timidilat

Diciklovedn (dicikiomin), 148,377

efekti lekova l1a, 707

Deoksiuridilat, deoksi!imidilat, sinteza iz, ",fdeti

Didanozin (\<.11; dideoksiinozin), 627, 660

regulatori, 70-3

Timi(\ilat farmakokinetika, 660

kloniranje i terapUska primena, 78

Depo pftlparati, vldeti llltramuskularna injekcija; nezeljeni efekti, 660

negativni, 72-3

Subkutani (potkowi) implanti Dideoksicitozin (zalcitabin), 660

pozitivni, 70-2

Depolari~uci blokatori, 148, 152-4

Dideokslinozin, videti Didanozin

nedepolariuci lekovi u porcdenju sa, 153

Dietl! etaI', videtl Etar

ne~eljeniiopa511i efekti, 153-4

Dietilamid lizerginske kiseline (LSD), 188, 586, 59J-2

Depolariilu6i blok u II fazi, 143

dejstva, 591-2

Depolarizacija, 55
na 5-HT receptore, 527, 592

u tkiw srca, 265

ne~eljeni efekti, 592

odgovor CaH kanala na, 282

Dietilkarbarnazin, 690

D celije (koje luce somatostatin), 380, 385

parcijalna, 268
Dietilstilbestrol, videti Stilbestrol

D4T (stavudin), 661

kod holinergiOke transmisije, 141
Difenhidrarnin, 253

D4T (stavudine), 661

blok, 142-3
kao antiemetik, 253, 373

Daidzin, 607
neuromi~icni blokatori koji izazivaju, videti
bemioterapija kancera, 707

Dilkarbazin, 701
. Depolari~utl blokatori
kao hlpnotik, 517

DakJizumab, 241, 259..(iO

vezana za epllepticke napade, 553
Difenoksilat, 377

Daktinomicin (aktinomicin D), dejstvo, 625-7, 703

videli takoi1e Naknadna depolarizacija;
Diferencijacija 6eJija krvi, vldeti Henlatopoeza

Dale, Sir Henry Hallett

Paroksizmalni depolarizirajuci pomak Diflos, 156, 157, 158

klasifikacija adrenergickilt receptora, 161, 162

Depresija (raspoloZenje), 535-48
Diflunisal, 245

muskarinska VB, nikotinska dejstva ACh, klasifi

modeH kod zivotinja, 538
Difuzija (Iekova), 91

kaeija, 136-7
bipolama, videti Bipolarni afektivni poremecaj
kroz vodom ispunjene pore, 92

principi neurotral1smisije, 126

fimnakoterapija, videti Antidepresivi
koeficijent, 91

Dalfopristin, 646, 647

elektrokonvulzivna terapija, 538, 547-8
olakana, 94

o-Amino-3-hidroksi-5-metil-Izoksazolski receptori,
endogeni, 535
u lipidima, 92, 92-4

videli AMPA receptori

monoaminska teorija, 536-8
u renalnim tub ulima, 112-13

Danazol, 437, 438

priroda, 535
Digoksin, 278-9

Dantrolen
reaktivna, 535
dejstva, 278

kod maligne hipertermije, 54, 154

rezerpin, indukcija, 176
nezeljeni efekti, 278

rijanodinski receptori i, 54
ullipolama, 535
uklanjanje kalcijuma i, ~4

Dapson, 651-2
Depresija (sinapticka trallsmisija), dugotrajna, videti interakcije, sa smolarna koje vezuju zucne kiseline,

dermatitis lterpetiformis, 652

Dugotrajna depl'esija 312

lepra, 651-2
Depresija koja se siri korteksom (cortical spreading farmakokinetika, 279

malarija, 676, 680

depression), 191
uticaj slaros!i, 713-14

pirimetarnin sa, neZeljeni efekti, 680

Derivat! fenantrena, mortin kao, 572
fonnulacije koje uticu na intestinalnu apsorpciju,

P. carinil pneumonija, sa trimetoprimom, 682

Derivati nitrozo\)reje, 627, 700
98

struktura, 680
Der/vati suifonilureje, 23, 389-90, 391
primene, 279

nezeljene reakcije, 680

dejstvaiefekli, 389
sreana illsuficijencija, 279, 302

Dazoksiben, 327
na K+ kanale, 61, 389
Dihidroergotamin, 188, 189

ddC (zalcitabin), 660

mehanizrni, 389
Alzheimerova boles!, 496

ddI, videt! Didanozin

ne~eljelli, 389-90
Dihidrofolat reduktaza. 334,701

De Graafov folikul, 430, 431

klinillka primena, 390
inhibicija, 334, 622-3, 679

Debrisokin, 109, 715

interakcije, 390
methotreksatom, 623, 701

Deca
fannakokinetika, 389
trimetoprimom, 622-3, 639

absansni napadi, 551-2

receptor, 46
Dihidrofolat, melabolizam

poreme6aj deficita painje i hiperaktivnosti, 589

Dermatitis herpetiform/s, 652
kod bakterija. 622

razvoj, videti Razvoj

Dermatofiloza (tinea; ringworm), 666, 667
kod Ijudl, 334

rast, videti Rast

Dennatomikoza, 666, 667
Dihidrogesteron, 434

vldeti takoi1e Novorodencad

Descendentni (nishodni) iobibitomi put i bol, 565-6
Dihidrokodein, 581

Dedifereneijacija, celije raka (kancera), 695

Desenzitizacija (tahifil!lksa), 19-21
Dihidroksifenilalanin, videti DOPA

Defedpron, 333
receptori vezani za G-proreine, 38-9, 41
Dihidroksifenilsircelna kiselina, stvaranje, 476

768 Deferoksarnin, 333

nikotinski receptori, 143
1,25-Dihidroksiholekalciferol,450

 Dihidroksimandeli~na IdseJina, sinlf.'ZIl, 167

kao..blokator NMDArcceptorskog kanala, 466, 469,
Hunlingtonova bolest i, 501

Dillidroksivitamin Dl' 450

527
limbi/jki/mezolimbiki si:.1em, 476, S%, 600

Dillidropiridini, 23
Dizopiramid, 274, 275, 276
zav;sl1Ost od opioida i, 579

kod angine pektQris, 282

DNK
nagl'adivanje i, 596,600

Ca" kauaJi i, 23, 52

alkilacija, 698, 698-701
DoJlmnillskl receptor(i), 477-R
kod infarklu mioknrda, 272
klQlliralli, receplOri, 26
eNS, 4']7.-8
receptor, skelctni misi/;, 62
ostc(Jenjc
tip/familiJ1l

v3Ztldiiatatorni efekH, 293

antikanccrski lekovi koji dcJuju prcko, 628, 7(n tip/fam;jjja

Dihidropteroat reduktaza i sulfollamidi, 638

apopto7<1 sa, 76
477

DihidrotestoslCron, 436
insillin I, 384
477

Dihloroizoprerllllin, 173
jedilljenja pJalinc, intcrakdjc, 700
genclski poli11lorfizam, 527

Dijareja, 376-7
strukturu, 625, 627
periferni, 47R

Diklofenak,245
sinteza/repHkacija, 625,.,7
kod silizofrenije, 526

Diloksanidldiloksanid furoat, 683

antibaktcrijski lekovilsupstrulcc koji deluju nn.
antipsihoticki efekti, 528-30

, DiltillZem 627
Dopaminski J'ceeptori, agonisti (agonisti dopaminskil1

dejstva
antikancerski lekovi!supstllllCC (anlimetabnlltl)
receptora),479

antianginozna, 282
koji deluju na. 627, 698, 701-3
dejslva, 407

aritmogeno ; antiaritmijsko, 277, 283

antivirusni lek(lvilsupslancc koji delujulla, 627,
epizode nalik shizofreniji, 526

vazodilatatorno, 293
660-1,662-3
klinicke prilllene

Dimaplit, 230
kod DNA virusa, 655
kod akromegalije, 407

Dimenhidrinat, 253, 373

folal u, 334
kod erektillle disfullkcije, 444

Dimetilfcnilpiperaz,in, 147
transkripcija, videli l'ranskripci.ia
Parkinsonova bolest, 500

1,3Dimetilksantin, videli Teofilin

vakcinacija sa, 741. 742
supresija lucenja prolaldina, 407

Dinoproston, 442
videti takoae Geni; Mulageneza; Mutacije;
01,479

klini6ka primena, 443

Nuklelnske kiseline, slntcza
D2,479

Dinorfm, 572
DNK tehnologija, 5
Dopaminski receptori, antagonisti (antagonisti

DiphylTobolhrlum {alum, 687

vide!! takode KJoniranjc; Molekulske tehnike
dopaminskih receptora), 479

DipiridmuoJ, 278, 280, 325, 326

DNK- vemo meslo receptora, 44, 45
DI,479

prevencija ~loga, 325

glukokortikoidni receptori, 413, 415
kod hipeltellzije, 300

Diafljni putev!
DNK virusi, 654
D2,479

zlezQe, regulactja, 340

bolesti iZllZvanc, 654
anticmeti~ka d~jstva, 374, 375

rezi!\lencija, 340
replikacija, 655