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Bioinformtica: una brecha en la formacin en el Sistema

Nacional de Salud
.

La bioinformtica es una disciplina que emergi a partir del vasto volumen de


informacin derivada del Proyecto Genoma Humano y ha transformado
radicalmente las posibilidades de abordar los procesos biolgicos a todos sus
niveles de organizacin. Numerosas bases de datos y otros recursos se
encuentran hoy disponibles a travs de Internet, y se han desarrollado diversas
herramientas para extraer, analizar y producir nuevos conocimientos tiles para la
mejor comprensin del proceso salud-enfermedad, as como para el diseo y la
validacin de nuevos medicamentos y pruebas diagnsticas. La incorporacin de
la bioinformtica en la formacin de los recursos humanos dentro de las ciencias
mdicas, en marcha en muchas universidades de otros pases en las carreras del
perfil biolgico, es una necesidad para la preparacin del personal ante las
transformaciones que tienen y tendrn lugar en la medicina a partir de la
introduccin de los resultados de los avances en la gentica, la biologa molecular
y otras ciencias relacionadas. Adems de facilitar la asimilacin de los contenidos
relacionados con los hallazgos que se aplicarn a la prctica mdica y que
debern incluirse en la docencia de pregrado y en los estudios de especializacin,
la bioinformtica puede fomentar la creacin de grupos multidisciplinarios y
novedosos modelos para la investigacin-desarrollo dentro del sistema nacional
de salud en Cuba.

Palabras clave: bioinformtica, experimentacin in silico, formacin de recursos


humanos, bases de datos, gentica, genmica, farmacogenmica.Bioinformatics is
a discipline which comes from the huge volume of information derived

La bioinformtica, como disciplina emergente en las ciencias biomdicas, surgi a


partir de la explosin de informacin generada por el Proyecto Genoma Humano y
del secuenciamiento de los genomas de otras especies, expresada en trminos de
secuencias de cidos nucleicos y de protenas, estructuras moleculares
tridimensionales, interacciones y vas metablicas, entre otros. El trmino puede
ser rastreado en la literatura hasta 1984,1 y en su concepcin actual ms amplia
aborda todos los aspectos relacionados con la adquisicin, el procesamiento, la
distribucin, el anlisis y la interpretacin de la informacin biolgica. 2

Las mltiples aplicaciones de la experimentacin in silico, como se ha dado


tambin en llamar al empleo de los mtodos computacionales en los problemas
biolgicos, condicionan un nuevo escenario para las ciencias biomdicas, derivado
de un profundo cambio en la prevencin y el tratamiento futuros a partir de una
mejor comprensin de la relacin entre la herencia y el riesgo de padecer una
enfermedad.3 La bioinformtica ha ido ganando espacios en la investigacin
biolgica y de otras disciplinas cientficas que tributan a ella, al punto que hoy se
considera que los mtodos in silico son ya tan importantes para el avance de las
ciencias biolgicas como los mtodos in vitro e in vivo4,5 y la biologa est
evolucionando para fusionarse con la bioinformtica en el presente siglo. 6

La publicacin de bases de datos, repositorios y otros recursos de informacin


biolgica ha ido creciendo significativamente, al igual que su nivel de integracin o
interrelacin y los algoritmos y otras herramientas para el anlisis, la interpretacin
y la utilizacin de los datos disponibles, una buena parte de ambos accesibles de
manera gratuita en Internet.7-10 Desde eventos moleculares a nivel subcelular hasta
fenmenos poblacionales son modelados o recreados por mtodos
bioinformticos, aportando nuevos conocimientos a la biologa bsica y
soportando argumentos para la toma de decisiones y la implementacin de
acciones sanitarias de ndole diversa. Ejemplos del primer caso incluyen el
descubrimiento de nuevos genes relacionados con enfermedades humanas, 11-
13
mientras que en el segundo pueden mencionarse los numerosos esfuerzos por
identificar nuevos candidatos vacunales para enfermedades como el dengue, 14 el
virus del Nilo Occidental,15 la influenza,16 el virus de la inmunodeficiencia
humana17 o el cncer,18 as como para estimar la eficacia de la vacunacin
masiva.19

A pesar de que los impactos ms importantes ya obtenidos y los esperados de


esta disciplina emergente se relacionan con la salud humana, y aunque Infomed
fue pionera en proporcionar acceso muy tempranamente a una parte importante
de los recursos diseados para el trabajo en esta rea, la bioinformtica no ha
encontrado espacio alguno en la formacin de los profesionales del sector de la
salud, en la educacin de pregrado ni en la posgraduada, mientras en otros pases
se ha planteado incluso la necesidad de su enseanza desde niveles pre-
universitarios.20 En el presente trabajo se discute la necesidad y las
potencialidades de la incorporacin de la bioinformtica al currculo mdico y de
las dems especialidades de la salud.

Aplicaciones de la bioinformtica para la salud humana

Aunque pueda parecer an distante, asistimos ya a cambios en los paradigmas


que rigen la prestacin de los servicios de salud: vivimos la era de la medicina
molecular, cada vez ms personalizada. Algunos ejemplos, cotidianos en nuestro
pas, van desde la aplicacin de productos biotecnolgicos como la vacuna
recombinante anti-hepatitis B,21 la estreptocinasa recombinante22 y las vacunas
teraputicas para neoplasias malignas23hasta los protocolos de tratamiento
oncolgico segn el inmunofenotipo u otros marcadores tumorales. 24
La posibilidad de disponer de la secuencia completa del genoma humano, junto a
las de muchas otras especies, ha abierto otras posibilidades para estudiar el
proceso salud-enfermedad, revelar la influencia gentica en la aparicin y
evolucin de las enfermedades, as como desarrollar pruebas diagnsticas y
alternativas teraputicas para esas condiciones. Los mtodos computacionales
actuales permiten analizar la secuencia y la estructura de los genes ya
identificados, la anotacin funcional de genes candidatos, las caractersticas de
genes implicados en enfermedades conocidas, las redes de regulacin gnica, las
interacciones protena-protena, datos de los modelos animales y del fenotipo de la
enfermedad o rasgo en cuestin.12 Los estudios de secuencia y de asociacin
genmica reportan un nmero que supera los varios cientos de nuevos genes y
variaciones genticas interindividuales relacionados con enfermedades y
caractersticas diversas como cncer,25-27infecciones,28,29 diabetes-
33
hipertensin,34 glaucoma,35 asma,36 enfermedades cardiovasculares37-39 y
cerebrovasculares,40 autismo,41 obesidad,42 envejecimiento,43-45 epilepsia46 y
esquizofrenia,47 entre muchas otras. El panorama resultante de estos hallazgos ha
sido mucho ms complejo que el esperado y el viejo paradigma "un gen, una
enfermedad" ha quedado definitivamente atrs, pero sin un sustituto definido. 48 El
abaratamiento de las tecnologas de secuencia miento har posible,
probablemente en el plazo de una dcada, el estudio de los genomas individuales,
como ya se hizo con algunas personalidades y se pretende con los proyectos de
los 1 000 y de los 10 000 genomas.49-51

Algunas de las variaciones genticas individuales reveladas por mtodos


bioinformticos tienen ya aplicacin mdica. La farmacogenmica se relaciona con
la influencia de los polimorfismos genticos en la respuesta a los productos
teraputicos, un campo que puede cambiar el problema creciente de las
reacciones adversas a medicamentos y explicar los fallos del tratamiento en
muchos enfermos.52,53 Las diferencias en la secuencia de las enzimas que
participan en el metabolismo de los frmacos, como el sistema del citocromo
P450, pueden tener efectos dramticos en la respuesta de los pacientes al mismo
tratamiento, desde una rpida eliminacin que requerira dosis ms altas del
producto hasta un lento procesamiento que podra conducir a la intoxicacin
incluso con las dosis establecidas como habituales. Para la warfarina, un
anticoagulante ampliamente empleado, se ha descrito que alelos en los sistemas
enzimticos CYP2C9 y VKORC1 pueden asociarse con altos niveles sricos del
medicamento y un mayor riesgo de sangramiento. 52 Para este medicamento en
particular ya se debate la necesidad de regulaciones que exijan la realizacin de
pruebas genticas en los pacientes antes de iniciar el tratamiento con warfarina. 53

Otro ejemplo interesante de variaciones individuales en la respuesta a la terapia


es el caso de la sicklemia o anemia de clulas falciformes, en la cual la
administracin de hidroxiurea busca la elevacin de los niveles de hemoglobina
fetal (HbF). Se ha descrito que la frecuente variabilidad en la concentracin de
HbF como respuesta a la hidroxiurea est relacionada con los genes ARG2, FLT1,
HAO2 y NOS1, as como con polimorfismos nucleotdicos con ligamiento en las
regiones 6q22.323.2 y 8q11q12.54 Existen otras fuentes de variacin gentica con
un importante papel en las enfermedades humanas, como las variantes del
nmero de copias, que pueden revelarse a partir de las comparaciones de
secuencias.55

La prediccin, validacin y caracterizacin de genes an no identificados, de las


protenas derivadas de ellos, de las interacciones entre genes, protenas y otras
molculas de la vida, as como el anlisis holstico de la expresin de conjuntos de
genes en clulas y circunstancias particulares, entre otros muchos aspectos,
tienen y tendrn un impacto notable en el desarrollo de nuevos medicamentos y
mtodos diagnsticos. De ello se ocupan la biologa sinttica, la biologa de
sistemas, la genmica funcional y otras disciplinas, todas las cuales se apoyan en
herramientas bioinformticas.56 Los genes BRCA1 y BRCA2 son dos importantes
factores de riesgo en el cncer de mama, por lo que se han incluido entre las
pruebas de evaluacin de esta enfermedad, una de las primeras causas de muerte
en mujeres de todo el mundo;57 vale destacar que ambos genes han sido el centro
de una batalla legal entre asociaciones mdicas y de pacientes para retirar las
patentes concedidas a Myriad Genetics, partes de las cuales fueron invalidadas el
29 de marzo de 2010.58 En el 2002 se encontr el gen BRAF, presente en ms del
60 % de los pacientes con melanoma, un tumor maligno altamente invasivo, y
sobre el nuevo candidato ya se desarrollan frmacos para bloquearlo. 59 Igual se
hace para la obtencin y el mejoramiento de vacunas para agentes infecciosos, 14-
17
el cncer18 y otras enfermedades.60 De acuerdo con un reporte de la Asociacin
de Productores e Investigadores Farmacuticos, entre los medicamentos
biotecnolgicos en desarrollo durante el ao 2008 el grupo formado por las
hormonas y protenas recombinantes, las drogas anti sentido y las terapias
gnicas representaban en conjunto 120 productos y se ubicaban en el tercer lugar,
solo antecedidos por las vacunas y los anticuerpos monoclonales. 61

Un gran universo de datos inexplorados est a la espera de anlisis, guardando


relaciones y funciones por revelar, nuevos productos por disear y desarrollar con
un sinnmero de aplicaciones en la salud y la enfermedad. Se trata de un vasto
territorio virtual, formado por bases de datos y otros recursos, an a la espera de
ser conquistado y en el cual pueden incluirse los profesionales y tcnicos de la
salud en Cuba.

Espacios en la docencia

A pesar de que en los ltimos aos se han modificado los planes de formacin de
las carreras de las ciencias mdicas en Cuba, tanto en pregrado como en
posgrado, la bioinformtica no ha encontrado su lugar en los objetivos, contenidos
y habilidades que se tienen en cuenta en el perfil de salida de los profesionales de
la salud. En el caso de la formacin bsica y preclnica en la carrera de Medicina,
las asignaturas que contienen temas relacionados con la gentica, la biologa
molecular, la bioqumica, la fisiologa, la microbiologa y la inmunologa, a las que
se puede sumar la farmacologa en el rea clnica, entre otras, pueden ser las
puertas para introducir elementos tericos y habilidades prcticas de la
bioinformtica. Una propuesta de temas y formas educativas para incorporar
nociones de la bioinformtica en el currculo mdico ser objeto de un prximo
artculo.

El panorama es similar en los estudios de especializacin, igualmente modificados


recientemente, entre los que las residencias que cubren las materias arriba
mencionadas seran tributarias de temas sobre bioinformtica; ya se ha propuesto
una iniciativa de ese tipo para la especialidad de Anatoma Patolgica. 62 Otras
carreras de la salud, como Enfermera, Estomatologa y el perfil de Gestin de
Informacin en Salud de las tecnologas sanitarias, dada la similar limitacin que
enfrentan en temas de gentica y genmica pueden igualmente beneficiarse de
esta materia63-67, por su heterognea composicin que obstaculiza su
incorporacin a los departamentos de Informtica, puede ser integradora y trans
disciplinaria dentro del plan de estudios.

La carencia de profesionales preparados en bioinformtica dentro del sistema de


salud, la diversidad de disciplinas que a su vez la conforman, el hecho de que la
mayora de los recursos e informaciones estn disponibles exclusivamente en
idioma ingls, lo abultado de los programas de formacin mdica y que los libros
de texto que se emplean como bibliografa bsica en las carreras de la salud
tampoco abordan aspectos de la bioinformtica, son dificultades a vencer para su
introduccin en la docencia mdica en nuestro pas, como ha sucedido en otras
naciones.68 Muy pocos elementos de las ciencias exactas, como la matemtica y
la fsica, son abordados en la formacin mdica, donde los educandos son ms
afines al perfil de las ciencias biolgicas, sociales y las humanidades; en el caso
de los profesionales no mdicos que trabajan dentro del sistema de salud sucede
lo contrario, es escasa su preparacin prelaboral en temas biomdicos. La
bioinformtica, donde convergen ambos tipos de disciplinas, demanda por esas
razones una formacin de doble perfil.69-72

Un nmero creciente de universidades en el mundo ofrecen programas de


formacin en bioinformtica, ya sea en pregrado, en posgrado o en ambos y las
modificaciones que se requieren en la formacin biolgica y mdica han sido tema
de discusin por autoridades educativas y de investigacin. 6,9,10,69,73-77 Alemania, por
ejemplo, estableci varias iniciativas gubernamentales para el desarrollo de la
bioinformtica a partir de sus propias instituciones cientficas y proyectos de
investigacin, con salidas en forma de diplomados, licenciaturas y maestras. 78 De
apenas 10 programas de formacin en Estados Unidos en 1998, diez aos
despus la enseanza de la bioinformtica en ese pas y Canad se extendi a 74
cursos diferentes, y ms del doble a nivel mundial. 79

La mayora, no obstante, ha estado enfocada hacia las ciencias biolgicas ms


que hacia las mdicas. Las experiencias formativas ms relevantes en Cuba son:
- Se han impartido algunos cursos prcticos por el Departamento de
Bioinformtica del Centro de Ingeniera Gentica y Biotecnologa, el ltimo de ellos
en 2004.

- La Universidad de las Ciencias Informticas cuenta con una facultad cuyo perfil
bsico es la bioinformtica, aunque tambin se trabajan diversos proyectos y
lneas relacionadas con el soporte informtico de los servicios de salud.

- El Instituto Superior de Ciencias y Tecnologas Nucleares organiz, junto a la


Universidad de las Ciencias Informticas, una Maestra en Bioinformtica, cuya
primera edicin incluy en su matrcula a profesionales de varias instituciones del
sistema de salud con un perfil de investigacin.

Oportunidades en la educacin mdica, la asistencia y la investigacin

El contexto actual de la formacin de los recursos humanos dentro del Sistema


Nacional de Salud tiene entre sus caractersticas la extensin de las tecnologas
de la informacin y las comunicaciones a todos los espacios docentes, el uso
intensivo de medios audiovisuales y digitales en el proceso docente-educativo y la
mejora continua de la conectividad por medio de la red Infomed del Centro
Nacional de Informacin de Ciencias Mdicas. La existencia de aulas, laboratorios
docentes y bibliotecas equipados con computadoras conectadas, no solo en las
universidades mdicas sino incluso en los policlnicos y otros escenarios docentes
a nivel local, aporta una infraestructura cuyas potencialidades estamos lejos de
explotar ptimamente en todo lo relacionado con la gestin de la informacin y el
conocimiento, lo que se entrelaza con la formacin y utilizacin de los recursos
bioinformticos.80,81

Infomed muy tempranamente reconoci la importancia del acceso a bases de


datos como el GenBank, una de las tres ms relevantes del mundo en cuanto a
informacin gentica,82 y a muchos otros recursos disponibles a travs del Centro
Nacional de Informacin Biotecnolgica de la Biblioteca Mdica Nacional de
Estados Unidos. Es creciente el nmero de recursos a los cuales se accede a
travs de Infomed, a los cuales se tiene acceso en cualesquiera de las
instituciones de salud del pas y, aunque est ms all del objetivo de este
artculo, cabe mencionar los relacionados con el Instituto Europeo de
Bioinformtica,83 el proyecto Ensembl84 y las bases de datos UniProt,85 KEGG86 y
PDB,87 entre los ms generales y valiosos. La anunciada, progresiva y an lenta
migracin hacia el software libre, particularmente el Linux, facilitar igualmente la
incorporacin de las herramientas bioinformticas, las cuales son elaboradas y
ejecutadas usualmente sobre UNIX.88

Ambas condiciones objetivas facilitan sobremanera la introduccin de la


bioinformtica en la formacin de los recursos humanos en la salud. La
preparacin de los profesionales de la salud para enfrentar los desafos que les
plantear la asistencia mdica en el escenario de la medicina molecular
personalizada en las que les tocar desempearse, pasa inexorablemente por la
incorporacin de la bioinformtica a su educacin; un reciente esfuerzo en tal
sentido es la creacin de un sitio web sobre el tema
(http://blogs.sld.cu/oserranob/). La comprensin de los mecanismos que se
develarn sobre la patogenia de las enfermedades, los ensayos diagnsticos y
nuevas alternativas teraputicas que de ello se derivarn, exigirn un
conocimiento que no podr ser superficial y una formacin continua. Seguir el
ritmo del descubrimiento de nuevos genes y mecanismos puede ser una empresa
difcil para los profesionales, en la que pueden ser de mucha utilidad varias bases
de datos como OMIM,89 Ensembl84 y KEGG,86 entre otros recursos ya hoy a
disposicin de todos no solo con datos bsicos, sino tambin con informacin
sobre la influencia de los polimorfismos en varias enfermedades y caracteres y en
la respuesta a medicamentos,90-92 y otros aspectos de utilidad en la prctica
clnica. Las bases de datos de este perfil genmico y bioinformtico pueden y
deben convertirse en una importante fuente de informacin cientfica para los
estudiantes y profesionales de la salud.

Uno de los pilares del modelo cubano de enseanza de las ciencias de la salud, la
integracin docencia-asistencia-investigacin, puede ser reforzado a partir de la
introduccin de la bioinformtica. La formacin en esta rea, que debe incluir
tambin los aspectos ticos y bioticos relacionados con el manejo de la
informacin biolgica obtenida de individuos y comunidades, necesariamente
derivar en proyectos de investigacin que darn lugar a trabajos cientficos
estudiantiles, un elemento ineludible en cualquier programa de
pregrado.10,73Abrirn igualmente la posibilidad de que las tesis de terminacin de
especialidades incluyan o traten elementos de experimentacin in sillico dentro de
las ciencias mdicas.

La bioinformtica ha sido incluida entre las prioridades para el desarrollo cientfico


de Cuba por el Ministerio de Ciencia, Tecnologa y Medio Ambiente y hace poco
ms de dos aos fue incorporada entre los objetivos del Programa Ramal
Cientfico-Tcnico de Informtica en Salud del Ministerio de Salud Pblica. Dada
sus numerosas aplicaciones, puede constituirse en una relevante rea de
investigacin de problemas fundamentales, aplicados, de innovacin tecnolgica y
de enfoque poblacional, cuya novedad y alcances permitan a nuestro sistema de
salud insertarse en las ms avanzadas reas del conocimiento y las ms
novedosas tecnologas desde una perspectiva propia. Hasta ahora contadas
instituciones y grupos dentro del sistema sanitario cubano han incursionado en la
bioinformtica, como es el caso del Centro de Ciberntica Aplicada a la Medicina
(CECAM), por citar uno de los escasos ejemplos disponibles. Est an inexplorada
la posibilidad de investigar, proponer estrategias, contrastar hiptesis y arribar a
resultados a partir de modelaciones, simulaciones y clculos de procesos
biolgicos, desde la biologa molecular hasta el comportamiento poblacional de un
suceso: prediccin de respuestas a patgenos, susceptibilidad a microorganismos
o fenmenos alrgicos, desarrollo o mejora de nuevos frmacos, adyuvantes y
candidatos vacnales, entre otras muchas posibilidades. El pas cuenta con un
enorme ejrcito de profesionales, tcnicos y trabajadores, desde qumicos, fsicos,
informticos y matemticos que laboran dentro de la salud hasta bioqumicos,
farmacuticos, farmaclogos, inmunlogos, microbilogos, laboratoristas y otros,
con excelente formacin en reas que pueden emplear las herramientas
disponibles y abordar problemas de ciencias bsicas, investigaciones
fundamentales o aplicadas. A partir de la bioinformtica podemos construir un
modelo de desarrollo pleno de potencialidades para la interaccin interprofesional
e interdepartamental,1investigacin bsica-laboratorios e industria farmacutica-
investigacin clnica, con proyectos a ciclo cerrado y mltiples alianzas intra e
intersectoriales.

Adicionalmente, la produccin de bases de datos y herramientas autctonas o de


uso ms o menos general puede ser una fuente adicional de resultados cientficos
generados por el sistema, como ya han hecho otras instituciones cientficas del
pas, el Centro de Ingeniera Gentica y Biotecnologa y el Centro Nacional de
Bioinformtica, entre ellos. Tambin debe incentivarse la inclusin de resultados
propios en las bases de datos internacionales, como una forma ms de visibilidad
de nuestra ciencia, y como modo de participacin en las iniciativas en marcha. 93 El
desarrollo de plataformas que aglutinen varios de los muchos recursos
bioinformticas disponibles en Internet puede ser otra lnea de desarrollo, lo que
ya es prctica en otros pases y universidades; 88,94-96 ello economiza los esfuerzos
en la formacin y utilizacin de las ms verstiles o relevantes herramientas y
promueve el entrenamiento particularizado en ellas. La gran cantidad de
profesionales y tcnicos informticos que trabajan en el sistema de salud pueden
igualmente incorporarse a esa y otras funciones, a partir de su entrenamiento en
las herramientas para el manejo de datos biolgicos y biomdicos.