PSICOSIS Y ESQUIZOFRENIA

TUTORA: Minerva Atenea Ojeda Delgado

Captulo 4
 Introduccin

En este captulo:
Se explica qu es la esquizofrenia, indicando cuales son las cinco
dimensiones sintomticas en las que puede descomponerse este trastorno
psictico: sntomas positivos, sntomas negativos, sntomas afectivos,
sntomas de agresividad y sntomas cognitivos.
Se indican las bases neurolgicas de la esquizofrenia haciendo especial
hincapi en las vas dopaminrgicas mesolmbicas y mesocorticales, as
como en las vas glutamatrgicas.
Se aborda la hiptesis dopaminrgica y la de la hipofuncin de los
receptores NMDA, y la relacin entre ambas, como sustrato disfuncional
subyacente a la esquizofrenia.
El principal objetivo de ste captulo es precisar cules son los criterios
diagnsticos de la esquizofrenia y abordar las bases biolgicas de este
trastorno.
 Lo que no es materia de examen.

1. Epgrafes, subepgrafes y pginas:

Descripcin clnica de la psicosis (pgs. 79-80).
La esquizofrenia es algo ms que una psicosis (pgs. 80-83) (SE RECOMIENDA SU
LECTURA).
Ms all de los sntomas positivos y negativos de la esquizofrenia (pgs. 83-84 (SE
RECOMIENDA SU LECTURA).NOTA: la Figura 4-4, por reflejar la correspondencia
entre sntomas y estructuras, s es materia de examen.
Los sntomas de la esquizofrenia no son necesariamente exclusivos de la
esquizofrenia (pg. 85).
Neurodesarrollo y gentica en la esquizofrenia (pgs. 114120) (SE RECOMIENDA
ESPECIALMENTE SU LECTURA).
Neuroimagen de los circuitos en la esquizofrenia (pgs.120-125).
Imagen de la gentica y la epistasis (pgs. 126-128).
2. Figuras: 4-1, 4-2, 4-3, 4-33, 4-34, 4-35, 4-36, 4-37, 4-38, 4-39, 4-40, 4-41, 4-42,
4-43, 4-44
3. Tablas: 4-1, 4-2, 4-3, 4-4, 4-5, 4-6, 4-8
4. Materia parcialmente eliminada:
No hay que memorizar la descripcin qumica de los receptores o
sustancias que en el captulo se indican. As, por ejemplo, en referencia
al receptor glutamatrgico AMPA (cido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-
isoxazol-propinico) slo se le exigir el conocimiento de las siglas AMPA,
no la descripcin que aparece entre parntesis. Igual caso sera para la
COMT (catecol-O metiltransferasa), etc.
Tabla 4-7: En esta tabla el alumno slo debe conocer, por tanto ser
materia de examen, que hay dos tipos de receptores glutamatrgicos:
metabotrpicos y ionotrpicos, y que, dentro de esta clasificacin, los
receptores AMPA; Kainato y NMDA son ionotrpicos.
 Consideraciones y erratas en el captulo.
1. Pg. 84 (pie de la Figura 4-4): Dice: As, en teora, los sntomas positivos de la
esquizofrenia se originan en una disfuncin... . Debe decir: As, en teora, los sntomas
negativos de la esquizofrenia se originan en una disfuncin...
2. Pg. 88 (ltima lnea) y 89: La frase Estos receptores estn tambin localizados en el
terminal axnico, se entiende mejor si se quita tambin.
As, la frase quedara de la siguiente manera: Estos receptores estn localizados en el
terminal axnico
3. Pg. 93 (Figura 4-14: icono inferior derecho; cabeza con nube partida): Indica:
"Sntomas afectivos". Debe indicar: "Sntomas cognitivos".
4. En el libro, el rea Tegmental Ventral se indica, a veces, con las siglas VTA. El alumno
debe saber que estas siglas obedecen a la denominacin inglesa (ventral tegmental
rea). En otras ocasiones, en el libro, se refieren a esta rea como AVT (p.ej. pg. 111-
114). En espaol estas siglas seran ATV. En la asignatura, procuraremos utilizar las siglas
en espaol (ATV) o en Ingls (VTA), si se prefiere, pero siempre introducidas con el
nombre concreto del rea. As: rea Tegmental Ventral (ATV) o rea Tegmental Ventral
(VTA).
Sntomas Positivos Sntomas Negativos

Delirios Aplanamiento Afectivo

Alucinaciones Retraimiento Afectivo

Retraimiento Social y Dificultad para las

Distorsiones del lenguaje
Relaciones.

Discurso Desorganizado Pasividad

Comportamiento Desorganizado Falta de Espontaneidad y Estereotipia

Comportamiento Catatnico Alogia

Agitacin. Abulia

Anhedonia

Dficit de Atencin
 Neurotransmisores y Circuitos en la Esquizofrenia
La principal hiptesis sobre la esquizofrenia, se basa
en el neurotransmisor Dopamina (DA).

Sobre las Neuronas dopaminrgicas:

Utilizan la dopamina como neurotransmisor.
Se sintetizan en los terminales nerviosos dopaminrgicos.
Se sintetizan a partir del aminocido tirosina.
La tirosina se transforma en DA en dos pasos:
1. Por la enzima tirosina hidroxilasa (TOH), lo que limita el caudal.
2. Por la enzima DOPA decarboxilasa (DDC).

La DA se transporta al interior de las vesculas sinpticas por un transportador vesicular de

monaminas (VMAT2) y se almacena all hasta que es usada en la neurotransmisin.
Su transportador presinptico (bomba de recaptacin) se denomina DAT y finaliza la
accin sinptica de la DA devolindola al terminal nervioso presinptico.
 El exceso de DA que no cabe en las vesculas sinpticas tiene dos formas
de destruccin:

1. Dentro de la neurona por medio de la enzima monoaminoxidasa (MAO) A o B.

2. Fuera de la neurona por la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT).

Esta DA, al estar fuera de la sinapsis, puede ser transportada por los (NETs),
que son los transportadores de noradrenalina, y que ponen fin a la accin
de la DA, ya que la transporta como un sustrato, aunque no lo sea.

El transportador DAT y el transportador VMAT2 sirven para regular la

neurotransmisin dopaminrgica.

El receptor de DA ms investigado es el D2
 Receptores de Dopamina D2

Presinpticos:
Funcionan como autorreceptores.

Permiten la liberacin de DA cuando no estn ocupados por

DA.

Inhiben la liberacin de DA cuando sta se acumula en la

sinpsis y ocupa el receptor presinptico.

Se localizan en el terminal axnico o en el rea

somatodendrtica.
 Principales Vas Dopaminrgicas

1. Va Dopaminrgica Nigroestriada: es parte del sistema nervioso

extrapiramidal y controla funciones motoras y movimiento.
2. Va Dopaminrgica Mesolmbica: se proyecta desde el rea tegmental
ventral del mesencfalo al nucleus accumbens que se encuentra en el
sistema lmbico y que est relacionado con el placer, la recompensa y la
motivacin; as como con la produccin de delirios y alucinaciones en la
psicosis.
3. Va Dopaminrgica Mesocortical: Est relacionada con la va
dopaminrgica mesolmbica, se proyecta a reas crtex prefrontal, donde
desarrolla un papel importante en la produccin de sntomas cognitivos y
afectivos en la esquizofrenia.
4. Va Dopaminrgica Tuberoinfundibular: se proyecta desde el hipotlamo
a la glndula hipofisiaria anterior y controla la secrecin de prolactina
5. Va Dopaminrgica de Talmica: su funcin no se conoce muy bien, ya
que proviene de varios sitios.
 Hiptesis dopaminrgica de la esquizofrenia.
Aquellas enfermedades o sustancias que aumentan la DA producirn
o potenciarn los sntomas psicticos positivos y aquellas sustancias
que la disminuyen atenuarn o eliminarn los sntomas psitivos.
La hiperactividad de la va dopaminrgica mesolmbica explicara la
produccin de sntomas positivos en la psicosis, independientemente del
origen de sta.
Esta hiperactividad tiene un papel importante en los sntomas de
agresividad y hostilidad de la esquizofrenia y enfermedades relacionadas;
sobre todo si el control serotorinrgico de la DA es deficitiario en pacientes
con un pobre control de impulsos.
No se sabe que produce la hiperactividad de la DA, aunque muchas
teoras afirman que es consecuencia de una disfuncin en el crtex
prefrontal.
 Vas Dopaminrgicas Mesocorticales y Sntomas
Cognitivos, Negativos y Afectivos de la Esquizofrenia.
Se cree que algunos sntomas cognitivos y algunos sntomas negativos de
la esquizofrenia pueden deberse al dficit de actividad dopaminrgica en
las proyecciones mesocorticales al crtex prefrontal dorsolatera.
Los sntomas afectivos y otros sntomas negativos de la esquizofrenia
pueden ser debidos a un dficit de la actividad dopaminrgica en las
proyecciones mesocorticales al crtex ventromedial.
Se relaciona especficamente la hipoactividad e las proyecciones
mesocorticales al crtex prefrontal con los sntomas cognitivos, negativos y
afectivos la esquizofrenia.

El incremento de DA en la va dopaminrgica mesocortical podra mejorar

los sntomas negativos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia.
Un exceso de DA en otras reas del cerebro, como la va mesolmbica,
empeoraran los sntomas positivos.
 Va Dopaminrgica Mesolmbica, Recompensa
y Sntomas Negativos.

Si el crtex prefrontal no tiene una densidad alta de D2, entonces

el sistema dopaminrgico mesolmbico no funciona
adecuadamente, lo que hace que los mecanismos de
recompensa no sean.
Es una de las razones por las que la incidencia de consumo de
sustancias es mucho ms elevada en esquizofrnicos.
El consumo de sustacias se puede interpretar como un intento para
potenciar una funcin que no funciona bien en los centros del
placer mesolmbicos, a pesar del coste de activar sntomas
positivos.
 Va Dopaminrgica Nigroestriada

Juega un papel clave en la regulacin de los movimientos.

Se proyecta desde los cuerpos de clulas dopaminergicas que se

encuentran en la sustancia negra del tallo cerebral a travs de
axones con terminacin en los ganglios basales o estriado.
Es parte del sistema nervioso extrapiramidal.
El dficit de DA en esta va provoca trastornos del movimiento,
como es la enfermedad del Parkinson.
La deficiencia de DA puede provocar acatisia.
La hiperactivida de la DA en la va nisgroestriada se encuentra en
varios trastornos hiperquinsicos como el corea, las disquinesias y los
tics.
El bloqueo crnico de los receptores D2 en esta va, puede provocar
disquinesia tarda, inducida por neurolpticos .
 Va Dopaminrgica Tuberoinfudibular

Regula la secrecin de prolactina a la circulacin.

Se proyecta desde el hipotlamo hasta la hipfisis anterior.

En esta va, las neuronas dopaminrgicas estn activas e inhiben la
liberacin de prolactina.
Si el funcionamiento de estas neuronas es interrumpido por algn
frmaco a alguna lesin, los niveles de prolactina pueden
aumentar.
La elevacin de prolactina puede traer como consecuencia:
Galactorrea.
Amenorrea.
Y algunas disfunciones sexuales.
 Va Dopaminrgica Talmica

Puede estar relacionada con el sueo y el mantenimiento de la vigilia

distribuyendo informacin a travs del tlamo al crtex y otras estructuras
cerebrales.
 GLUTAMATO
Es el neurotransmisor excitador ms importante del sistema nervioso
central, se le suele considerar como el interruptor general del cerebro;
es capaz de excitar y encender todas las neuronas del SNC.
Sntesis del Glutamato:
Es un neurotransmisor que es un aminocido, es su principal funcin para
la biosntesis de protenas.
Como neurotransmisor es sintetizado a partir de la glutamina por las
clulas gla que ayudan a la regeneracin de glutamato tras la
liberacin de este durante la neurotransmisin.
Cuando es liberado desde las vesculas sinpticas almacenadas en las
neuronas glutamatrgicas, interacta con los receptores de la sinpsis
donde es bombeado al interior de las clulas gliales circundantes
mediante una bomba de recaptacin llamada transportador de
aminocidos excitadores (TAAE).
Donde es convertido en glutamina en el interior de la clula de la gla
mediante una enzima conocida como glutamina sintetasa.
Esta es liberada desde las clulas gliales por transporte inverso hacia
afuera mediante un transportador especfico de aminocidos neutros
(TSAN).
 La glutamina puede ser transportada fuera de las clulas gliales por el
transportador glial de alanina-serina-cistena o T-ASC.
Cuando los TSAN y T-ASCs gliales funcionan hacia adentro, transportan la
glutamina y otros aminocidos al interior de la clula glial.
Una vez dentro, son invertidos, lo que permite que la glutamina salga y
salte al interior de la neurona por medio de un tipo diferente de TSAN
neuronal, operando hacia el interior a modo de recaptacin.
En el interior de la neurona la glutamina es convertida en glutamato por
medio de la enzima mitocondria glutaminasa.
El glutamato es transportado al interior de las vesculas sinpticas donde es
almacenado para ser liberado durante la neurotransmisin.
Al ser liberado, sus acciones son detenidas mediante la extraccin por
medio de TAAEs localizados en las neuronas o en la gla y el ciclo una vez
completado, vuelve a comenzar.
 Sntesis de Contransmisores del
Glutamato Glicina y D-serina
En los sistemas glutamatrgicos uno de los receptores (NMDA) clave para el
glutamato requiere de un cotransmisor (aminocido glicina) adems del
glutamato para funcionar; o, en su defecto, de un aminocido cercano a la
glicina que sera la D-serina.
Las neuronas glutamatrgicas deben obtener la glicina que necesitan para
sus receptores NMDA de las neuronas productoras de glicina o de las clulas
gliales.
Se cree que son las clulas gliales circundantes las que aportan la mayor
parte de glicina disponible en las sinapsis glutamatrgicas.
El neurotransmisor compaero D-serina, posiblemente sea almacenado en
algn tipo de vescula sinptica en la glia.
Una vez fuera, la glicina puede retornar al interior de la gla mediante
transporte directo a travs del transportador Gly-T1.
Los transportadores de Gly-T1, probablemente estn tambin localizados en
la neurona de glutamato.
 La glicina se puede sintetizar tambin a partir del aminocido L-
serina. Es transportada al interior de la clula glial por el
transportador de L-serina (L.SER-T) y transformada de L-serina a
glicina mediante la enzima glial.

Esta enzima trabaja en dos direcciones, convirtiendo la L-serina en

glicina o la glicina en L-serina.
 El Cotransmisor D-serina

Es un D-aminocido, por lo que es poco comn.

Tiene alta afinidad por los lugares de unin de la glicina en los receptores
NMDA y por ello, la clula glial est equipada con una enzima capaz de
transformar la L-serina en el neurotransmisor aminocido D-serina, y convertir
esta de nuevo en L-serina, que se denomina serina recemasa.
La glicina es convertida en L-serina mediante la accin de la enzima SHMT y la
L-serina es convertida en D-serina por la serina recemasa almacenada en
algn tipo de vesculas en la clula glial.
Las acciones de la D-serina son concluidas tanto por su recaptacin sinptica,
facilitada por el D-SER-T glial actuando hacia el interior de la neurona como
por medio de la enzima D-amianocido oxidasa (DAO) que convierte la D-
serina en hidroxipiruvato.
El activado de la DAO es conocido como activador de la D-aminocido
oxidasa (DAOA)
Los genes que codifican al DAOA pueden ser uno de los que regulan la
esquizofrenia.
 Receptores de Glutamato
Estn presentes tanto en las neuronas presinpticas como en las postsinpticas y estn
acoplados a protena G.
Los receptores metagotrpicos de los grupos II y III se localizan presinpticamente.
Las sustancias que estimulan estos autorreceptores presinpticos como agonistas, reducen la
liberacin de glutamato y son potencialmente tiles como anticonvulsivantes y estabilizadores
del humor.
Los receptores de glutamato NMDA, AMPA y dekainato, son miembros de la familia de
receptores de canal inico regulado por ligando.
Son conocidos como receptores ionotrpicos o receptores acoplados al canal inico.
Los receptores AMPA y kainato se encargan de la neurotransmisin excitatoria rpida; permiten
que el sodio penetre en la neurona y la depolarice.
Los receptores de NMDA e estado de reposo estn normalmente bloqueados por magnesio
que obtura su canal de calcio.
Los receptores NMDA pueden abrirse y permitir el paso de calcio al interior de la neurona,
dando lugar a las acciones postsinpticas de la neurotransmisin glutamatrgica nicamente
cuando ocurren tres cosas al mismo tiempo:
Que el glutamato ocupe sus lugares de unin en el receptor NMDA.
Que la glicina o D-serina ocupen su lugar correspondiente en el recpetor NMDA.
Que ocurra una despolarizacin permitiendo que el tapn de magnesio sea retirado.
 Principales Vas Glutamatrgicas del Cerebro

Crtico-troncoenceflicas:
Es clave en la regulacin de la liberacin de neurotransmisores.
Acta como un freno en la va dopaminrgica mesolmbica.
La inervacin de neuronas monoaminrgicas en el tallo cerebral por estas neuronas
glutamatrgicas crtico-troncoenceflicas estimula la liberacin del neurotransmisor.
La inervacin de neuronas monoaminrgicas por estas neuronas crtico-
glutamatrgicas excitatorias por mediod e iinterneuronas gabargicas en el tallo
cerebral, bloque la liberacin de neurotransmiores.
Vas glutamatrgicas corticoestriadas:
Terminan en las neuronas GABA destinadas a una estacin de rel en otra parte del
complejo estriatal denominada globus pallidus.
Va glutamatrgica hipocampal-accumbens:
Algunas teoras relacionan esta va en concreto con la esquizofrenia.
Va glutamatrgica talamo-cortical:
Lleva informacin de vuelta desde el tlamo hasta el crtex, a menudo para
procesar informacin sensorial.
 Va glutamatrgica crtico-talmica:
Orquesta la forma en que las neuronas reaccionan a informaciones sensoriales.

Va glutamatrgica crtico-cortical directa:

Es un complejo de muchas vas en el crtex, donde por una lado, las
neuronas piramidales pueden excitarse entre s en el crtex cerebral
mediante als entradas soinpticas directas desde su propio transmisor de
glutamato.
Va glutamatrgica crtico-cortical indirecta:
Una neurona piramidal puede inhibir a otra por medio de entradas
indirectas mediante interneuronas que liberan GABA.
Hiptesis de la Hipofuncin del Receptor NMDA en
la Esquizofrenia: quetamina y fenciclidina.

Cuando los receptores NMDA resultan hipofuncionales por la accin del

antagonista del receptor NMDA feniciclidina (PCP) o quetamina, se
produce un estado psictico en individuos normales muy similar a los
sntomas de la esquizofrenia.
Hipotticamente, las anomalas genticas tambin producen
hipofuncionalidad en los receptores NMDA y sus sinapsis originando la
propia esquizofrenia.
La PCP adems, mimetiza los sntomas cognitivos positivos, negativos y
afectivos de la esquizofrenia como aislamiento social y disfuncin
ejecutiva.
 Hiptesis de la Hipofuncin de NMDA en la
Esquizofrenia: sinapsis de NMDA deficiente en
interneuronas GABA dentro del crtex prefrontal.
Esta tiene buenas bases para sostener que la esquizofrenia podra estar causada por
anomalas del neurodesarrollo en la formacin de las sinapsis glutamatrgicas en una
zona especfica en ciertas interneuronas GABA del crtex cerebral.
Estas neuronas GABA pueden ser identificadas en el crtex prefrontal como
contenedoras de una protena de unin de calcio denominada parvalbmina.
Las neuronas GABA que contienen parvalbmina seran socios postsinpticos
defectuosos de la entrada del glutamatodesde neuronas piramidales en el crtex
prefrontal y formaran un receptro NMDA defectuoso que contiene conexiones
sinpticas con neuronas piramidales entrantes.
Presentan receptores NMDA con hipofuncin en sus dendritas, sinpsis defectuosas
entre los axones neuronales glutamatrgicos y las dendritas interneuronales GABA, y
por tanto, una informacin glutamatrgica defectuosa de entrada a la interneurona
GABA conocida como desconectividad.
Las interneuronas GABA que contienen parvarblmina en el crtex prefrontal de
pacientes con esquizofrenia tambin presentan dficit en la enzima que elabora su
propio neurotransmisor GABA.
 Consecuencias de la Desconectividad

Cuando las interneuronas GABA que contienen parvalbmina dejan de

funcionar adecuadamente, no inhiben correctamente las principales
neuronas piramidales glutamatrgicas en el crtex prefrontal, haciendo
que esas neuronas de glutamato se vuelvan hiperactivas.
Hipotticamente, esto interrumpe el funcionamiento de las neuronas
posteriores, especialmente dopamina neuronas.
 Relacin de la Hiptesis de la Hipofuncin NMDA en
Esquizofrenia con la Hiptesis Dopaminrgica en
Esquizofrenia: Sntoams Positivos.

Si las neuronas glutamatrgicas anteriores estuvieran demasiado activas,

causara una hiperactividad en las neuronas dopaminrgicas
mesolmbicas posteriores.
La hiptesis de lo que ocurre en la esquizofrenia dice que la hiperactividad
dopaminrgica de estas neuronas dopaminrgicas mesolmbicas
posteriores est asociada con los sntomas positivos de esquizofrenia,
aunque en realidad es hipotticamente provocada por una
desconectividad en las neuronas glutamatrgicas anteriores,
concretamente una inervacin glutamatrgica del neurodesarrollo
defectuosa e hipofuncional de interneuronas GABA que contienen
parvalbmina en las sinpsis que contienen el receptor NMDA.
 Es posible que la desconectividad de las neuronas glutamatrgicas
anteriores en el hipocampo contribuya a la hiperactividad de
dopmaina mesolmbica posterior a travs de un circuito de cuatro
neuronas:

1. La interneurona GABA que contiene parvalbmina hipocampal

desconectada y defectuosa que va hacia:
2. la neurona glutamatrgica hipocampal que se proyecta al nucleus
accumbens, donde se proyecta a dos neuronas GABA espinosas en
secuencia:
3. la primera neurona GABA espinosa va desde el nucleus accumbens al
globus pallidus y, finalmente:
4. la segunda neurona GABA espinosa va desde el globus pallidus al AVT.
La prdida de la funcin glutamatrgica de estas funciones GABA, podra dar
lugar a una produccin hiperactiva de glutamato desde las neuronas
glutamatrgicas que se proyectan por este circuito a las neuronas
dopaminrgicas mesolmbicas en el AVT, con la consecuente hiperactividad
dopaminrgica y sntomas positivos de esquizofrenia.
Una produccin excesiva de glutamato desde el crtex prefrontal o el hipocampo
puede contribuir a la hiperactividad dopaminrgica posterior y a los sntomas
positivos de esquizofrenia.
 Relacin de la Hiptesis de Hipofuncin NMDA en la
Esquizofrenia con la Hiptesis Dopaminrgica en la
Esquizofrenia: sntomas negativos.
Las neuronas glutamatrgicas crtico-troncoenceflicas destinadas a la regulacin
de las neuronas dopaminrgicas mesocorticales en el AVT no las inervan
directamente.
Las neuronas glutamatrgicas crtico-troncoenceflicas destinadas a la regulacin
de las neuronas dopaminrgicas mesolmbicas en el AVT las inervan directamente.
La activacin de las neuronas glutamatrgicas que regulas las neuronas
dopaminrgicas mesocorticales, conduce primero a la activacin de interneuronas
GABA, las que despus inhiben las neuronas dopaminrgicas mesocortical. Si fueran
demasiado activas, se producira una hipoactividad de las neuronas dopaminrgicas
mesocorticales, lo que da pie a la hiptesis sobre la esqizofrenia.
La hipoactividad dopaminrgica de estas neuronas mesocorticales dopaminrgicas est
asociada con los sntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia. Provocado por la
misma desconectividad del glutamato con las interneuronas GABA que produce la
hiperoactividad de las neuronas dopaminrgicas mesolmbicas, concretamente, la
anomala del neurodesarrollo en la glutamato inervacin de las interneuronas GABA que
contiene parvalbmina en sus sinpsis NMDA.