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NEOPLASIA TROFOBLASTICA GESTACIONAL

Brevemente la NTG constituye un subconjunto menor de la enfermedad


trofoblstica gestacional (ETG) la cual corresponde a toda expresin
anormalmente prolongada de la actividad trofoblstica despus de un evento
gestacional. Dentro de la NTG se incluyen la mola persistente (parcial o completa),
el tumor del sitio de insercin placentaria y el coriocarcinoma. La NTG tiende a la
persistencia y eventualmente a la metstasis. Por contraste la ETG no neoplsica
tiende a la regresin y remisin ya sea espontnea o despus del tratamiento local
(habitualmente la evacuacin de la enfermedad).

El presente documento corresponde a la primera parte de una serie de dos


destinada a revisar el diagnstico y manejo de la NTG. Esta primera parte
examina crticamente la evidencia existente que avala las herramientas de
diagnstico para el estudio de esta entidad. El manejo y tratamiento de la NTG,
particularmente para la enfermedad de bajo riesgo, ser objeto de anlisis en la
segunda parte.

Definiciones, frecuencias y caractersticas generales

La enfermedad trofoblstica gestacional comprende un espectro de alteraciones


del trofoblasto que desde el punto de vista histolgico se clasifican en: 1) Mola
Hidatidiforme (MH);2) Mola Invasora (MI); 3) Coriocarcinoma, y 4) Tumor de Sitio
de Implantacin del Trofoblasto (TSIT)

1) Mola hidatidiforme (MH): La MH se origina en el desarrollo de trofoblasto a partir


de un huevo anormalmente fertilizado. Su incidencia se reporta en 1,5 cada 1000
embarazos para USA y Europa, mientras que para ciertas regiones en Asia y
Oceana se comunican incidencias de hasta 1/125 embarazos. Si bien para
algunos representa un tumor benigno que se origina en el trofoblasto, para la
Federacin Internacional de Gineclogos y Obstetras (FIGO) en la actualidad no
constituye una neoplasia. De acuerdo a las alteraciones genticas y
caractersticas histolgicas se distinguen la mola completa (MC) y la mola parcial
(MP), que se presentan en proporcin de 1:1,9-1,7. Despus de su tratamiento
apropiado (evacuacin o histerectoma segn el contexto clnico) remite el 80% de
los casos. Sin embargo, persisten con ttulos de gonadotrofina corinica humana
(hCG) elevados un 20% de las MC (8-30% segn diversas series) y un 1,2-4% de
las MP (6-8). Se evidencia enfermedad metastsica en un 4% y un 0,1%
respectivamente.

2) Mola Invasora (MI): La MI constituye un 10 a 17% del total de las molas. Se


piensa que se encontrara presente en 2/3 de las molas que persisten con
marcador elevado despus de su evacuacin.

3) Coriocarcinoma: El coriocarcinoma se origina en el 50% de los casos despus


de la evacuacin de un embarazo molar, 25% despus de un aborto, 22%
despus de un embarazo normal, y 3% despus de un embarazo ectpico.

Su incidencia se estima en 1/50.000 partos y corresponde a un tumor de


comportamiento francamente maligno. Un tercio de los casos presentan
metstasis al momento del diagnstico predominando las metstasis por va
hematgena, reportndose en pulmn (80%), vagina (30%), hgado (10%),
cerebro (10%) y en intestino, riones y bazo (5% cada uno). A pesar de su
carcter claramente maligno, presenta tasas de curacin de 90-95%.

4) Tumor del sitio de insercin placentaria (TSIT): Por ltimo el TSIT se origina en
un 95% despus de embarazos de trmino y el resto despus de un aborto o
embarazo molar. No existe estimacin sobre su incidencia, pero una revisin
reciente da cuenta de poco ms de 100 casos reportados mundialmente y su
conducta biolgica podra describirse como intermedia. Su produccin de hCG es
marginal, y el marcador ms confiable lo constituye el lactgeno placentario.
Evidencia reciente sugiere que al momento del diagnstico se encontrara
enfermedad metastsica en ms del 30% de los casos, habitualmente en pulmn,
pelvis y ganglios linfticos. Ms raro es encontrar metstasis en CNS, rin e
hgado. Las recurrencias tambin se presentaran en ms de 30% de los casos.
Las molas de evolucin atpica con ttulos de hCG persistentemente elevados o
con enfermedad metastsica junto al coriocarcinoma y el TSIT constituyen el
grupo denominado neoplasia trofoblstica Gestacional (NTG). En consecuencia, el

trmino NTG designa a un grupo de enfermedades clnica y patolgicamente


diversas que tienen un enfrentamiento comn, caracterizado por la posibilidad de
prescindir de una confirmacin histolgica, y por una orientacin teraputica,
apoyada en el seguimiento de un marcador bioqumico que se correlaciona
estrechamente con el comportamiento tumoral. Para otros esta entidad incluye
adems en la definicin la necesidad de tratamiento eficaz con quimioterapia.

As definida, la NTG es una entidad poco frecuente (probablemente 1/20.000-


30.000 embarazos), que se presenta principalmente despus de un embarazo
molar, pero que puede seguir cualquier evento gestacional. En USA un 18 a 29%
de los embarazos molares es seguido por una NTG, mientras que en Europa
Occidental se reporta en un 8 a 10% de los casos. Esta disparidad se explicara
por la discrepancia existente en los criterios de diagnstico utilizados.

Un defecto en agrupar entidades diferentes como NTG lo constituye la inclusin


del TSIT. A diferencia de las otras entidades, el TSIT no presenta la un marcador
que se correlacione claramente con la actividad tumoral, posee una respuesta
pobre a quimioterapia y su tratamiento es primariamente quirrgico.

Aproximacin clnica

Toda metrorragia persistente que se presenta posterior a la resolucin de cualquier


evento gestacional (embarazo intrauterino, embarazo ectpico o aborto) obliga a
considerar, y habitualmente descartar, la posible presencia de una NTG. Un tero
aumentado de tamao, un contenido uterino heterogneo a la ultrasonografa
transvaginal y la presencia de ttulos de gonadotrofina corinica humana (hCG)
anormalmente elevados confirman el diagnstico. Ocasionalmente se pueden
observar adems, la presencia de tumores anexiales (quistes teca lutenicos).
Durante la evaluacin de la NTG hay elementos que permiten estimar las
probabilidades de mala respuesta al tratamiento, mayor agresividad de la
enfermedad o ambas. As la sospecha o el hallazgo de metstasis en
localizaciones especficas, el tipo de gestacin que precedi a la NTG, y su

intervalo aumentan el riesgo de la NTG. Con frecuencia los criterios adversos se


corresponden con histologa subyacente de coriocarcinoma, pero no
necesariamente lo implican.

Por lo tanto, una buena historia clnica, que delimite adecuadamente el tipo y
momento del embarazo precedente, que indague dirigidamente eventuales
localizaciones metastsicas y con un enfoque suspicaz ante sntomas
sospechosos de metstasis en pacientes que no los relacionan a una gestacin
previa, es clave para una aproximacin acertada y oportuna. Adems es crucial el
realizar un examen fsico completo dirigido en busca de signos sugerentes de
enfermedad metastsica. Particularmente importante en esta evaluacin inicial
resulta el examen ginecolgico cuidadoso buscando la metstasis vaginal.

El nuevo sistema de etapificacin y puntuacin de factores de riesgo para NTG


aceptado por FIGO (1, 5) establece los siguientes exmenes como estndar para
la deteccin de las metstasis:

1. Para pulmn: la radiografa de trax.

2. Para abdomen y pelvis: la tomografa axial computarizada (TAC) de abdomen y


pelvis.

3. para cerebro: la resonancia nuclear magntica (RNM) de crneo.

4. Exmenes generales como Hemograma-VHS, pruebas de funcin renal y


heptica y la cuantificacin de ttulos de hCG completan el estudio previo a decidir
el inicio y modalidad de quimioterapia.

Una vez cuantificada la cantidad y distribucin de la enfermedad, para el caso


particular, se estima su riesgo de falla a la quimioterapia con monodroga de
primera lnea. De acuerdo al nuevo sistema FIGO (Tabla I) se le clasifica como de
bajo riesgo (score 6 o menos) o de alto riesgo (score 7 o ms). El grupo de bajo
riesgo se estima ms sensible a la quimioterapia con monodroga y comprende la
NTG no metastsica (NTGNM) y la NTG metastsica de bajo riesgo (NTGMBR).
El segundo grupo lo constituye la NTG metastsica de alto riesgo (NTGMAR) que
es menos sensible, ms agresiva y requiere quimioterapia combinada de alta
intensidad.

Racionalidad de la etapificacin por imgenes

a) Radiografa de trax versus TAC de trax: La etapificacin por imgenes debe


siempre incluir una radiografa de trax. En la poca previa a la tomografa hasta
un 45% de las pacientes con NTG podan presentar metstasis pulmonar. Por otra
parte, se sabe que el 70-80% de las pacientes con NTG metastsica, presenta
metstasis pulmonar.

Si la TAC de trax es ms sensible que la radiografa por qu no buscar las


metstasis pulmonares con TAC?

En 1986 Mutch y cols demostraron que hasta un 40% de las pacientes con
NTGNM post molar (con radiografa de trax negativa) tena imgenes sugerentes
de metstasis en la TAC de trax. Por si fuera poco, el 50% de estas pacientes
con micrometstasis pulmonares present resistencia a la primera lnea de
quimioterapia (Metotrexato (MTX) asociado a rescate con Acido Folnico (AF)). Sin
embargo en ese estudio, la resistencia global fue de 25%, lo que no difiere de
otras experiencias similares, y el 100% de las pacientes con resistencia primaria
alcanz remisin con el uso de quimioterapia de segunda lnea con monodroga
(Actinomicina D (ActD)). La toxicidad hematolgica de estas pacientes no fue
diferente de las tratadas solo con Mtx. As, considerando la eficacia de la segunda
lnea con ActD y la mayor toxicidad de esquemas ms agresivos (multidroga)
cuando usados en primera lnea, resulta inapropiado el indicar tratamiento
multidroga a estas NTG en etapa III microscpica diagnosticadas por TAC de
trax.
Miembros de 3 grupos de trabajo recientemente efectuados y que dieron origen al
actual Sistema de Clasificacin y Puntuacin propuesto a FIGO el ao 2000,
concordaron en que el conteo de micro metstasis en la TAC de trax sobre
clasifica pacientes ubicndolas artificialmente en el grupo de NTGMAR y llevando
a indicar terapia multidroga que puede no ser necesaria.

En casos en los cuales la radiografa de trax muestra lesiones dudosas o


sospechosas (ej. reas atelectsicas o con sutiles alteraciones pleurales) puede
ser til la TAC de trax para discriminar. Esta secuencia de estudio la mayora de
las veces no significar la indicacin de una terapia ms agresiva.

b) Ultrasonografa pelviana: La ultrasonografa (US) pelviana o ginecolgica


transvaginal es un mtodo simple, seguro, confiable y econmico para confirmar la
presencia de NTG intrauterina. En ausencia de enfermedad intrauterina
demostrable a la ultrasonografa, con ttulos de hCG elevados, el diagnstico de
NTG metastsica es altamente probable. La US permitira adems monitorizar la
remisin de la enfermedad intrauterina y pesquisar la persistencia de enfermedad
local antes (1 a 3 semanas) que ocurra el re-ascenso de los ttulos de hCG (no
confirmado). As tambin puede detectar tumores uterinos resistentes (santuarios)
y seleccionar pacientes que se beneficiaran de una histerectoma.

En la mayora de las NTG postmolares es probable que los exmenes


mencionados hasta aqu sean suficientes. De hecho, en las experiencias ms
grandes publicadas en la literatura, el estudio de etapificacin ha consistido en la
anamnesis, el examen fsico, una radiografa de trax y la ultrasonografa
pelviana. En algunos perodos se ha incluido tambin a las pruebas hepticas. El
uso de otros exmenes como la ultrasonografa abdominal, la TAC de abdomen y
cerebro y la relacin de ttulos en plasma y lquido cefalorraqudeo (LCR) para
hCG ha sido condicionado por la sospecha especfica de metstasis.

c) Resonancia nuclear magntica de crneo y otros: En relacin al estudio con


imgenes del cerebro, el 97 a 100% de las metstasis cerebrales (por
coriocarcinoma) coexiste con metstasis pulmonares. Por lo tanto, el estudio
cerebral en pacientes neurolgicamente asintomticas y con radiografa de trax
normal, no es requerido en forma rutinaria. Sin embargo, si la radiografa de trax
sugiere metstasis, o si hay ascenso de los ttulos de hCG durante el tratamiento,
una bsqueda exhaustiva de metstasis es indicada incluyendo una RNM de
cerebro, la TAC de abdomen y pelvis y otros exmenes segn sea la sospecha.
Cuando no se dispone de RNM de crneo, la TAC de cerebro es aceptable.

Sin embargo, cuando la TAC es negativa se aconseja complementarla con la


relacin plasma/LCR de los ttulos de hCG. Cuando la relacin es menor de 60
(confirmada por ms de una medicin), entonces sugiere la presencia de
metstasis cerebral aun cuando la TAC de cerebro sea negativa.

En la prctica, entonces Cundo diagnosticar y tratar una NTG post molar y por
lo tanto cundo indicarle tratamiento con quimioterapia?

La nueva clasificacin de las NTG propuesta y aceptada por la FIGO, define NTG
post molar de acuerdo a los siguientes criterios:

1. Cuatro o ms ttulos de hCG en plateau en un perodo de al menos tres


semanas (das 1, 7, 14)

2. Aumento de los ttulos de hCG en 10% o ms en tres o ms valores, en al


menos dos semanas (das 1, 7 y 14)

3. Presencia de histologa de coriocarcinoma

4. Persistencia de ttulos de hCG por ms de 6 meses postevacuacin.

Lo anterior es aceptado actualmente por la mayora de los Centros de Tumores


Trofoblsticos en EEUU y del resto del mundo, salvo el Grupo Oncolgico
Ginecolgico (GOG) y el Instituto Nacional del Cncer (NCI) norteamericanos.
Estos dos ltimos requieren tres valores en plateau en dos semanas, y un valor en
ascenso en 2 semanas, para el diagnstico de NTG y el inicio de quimioterapia.

El diagnstico ms restrictivo que imponen los criterios enumerados y propuestos


a FIGO responden a que al menos un 25% de las pacientes seleccionadas segn
las pautas del GOG y el NCI, tienen una cada de los ttulos de hCG el da que la
quimioterapia comienza, invalidando el diagnstico de neoplasia trofoblstica
gestacional.

BIBLIOGRAFIA

1) (PARTE I): CRITERIOS DE DIAGNOSTICO. Rev. chil. obstet. ginecol.


[Internet]. 2003 [citado 2016 Dic 07] ; 68( 3 ): 248-255. Disponible en:
http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0717-
75262003000300011&lng=es. http://dx.doi.org/10.4067/S0717-
75262003000300011.
2)