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artigo tcnico

Qualificao de um programa de Monitoramento


Ambiental seleo / justificativa dos locais
de amostragem
Autor: Scott Sutton, Ph.D.
Vectech Consultoria Farmacutica
Contato: sbcc@sbcc.com.br
Traduo: Eliane Bennett e Elisa Krippner (Coordenadoras
Por: Scott Sutton
do Comit de Recomendaes Normativas da SBCC e
ABNT/CB 46), e J. Fernando B. Britto (Secretrio do GEC-4)

O departamento de microbiologia desempenha um


papel crtico na qualificao ou requalificao de uma Nmero de pontos para estudos
instalao. Existem algumas reas de atuao nas quais de Qualificao
a qualificao mais relevante:
O anexo B da norma NBR/ISO 14644-1 estabelece a
Estudos de Limpeza. seguinte equao para determinao do nmero mnimo
Planejamento de Controle de Contaminao. de pontos de amostragem para contagem de partculas
Estudos de tempo de espera do Equipamento. em suspenso no ar, durante a qualificao do ambiente:
(Determinao dos tempos de espera para equipa- NL = A
mento limpo e contaminado). Onde:
Seleo de pontos de amostragem para monitora- NL o nmero mnimo de pontos de amostragem
mento ambiental. (arredondado para um nmero inteiro imediatamente
Estabelecimento de nveis de alerta e de ao. superior)
A a rea da sala ou zona limpa em metros quadra-
Este artigo focar a seleo dos pontos de amos- dos.
tragem, uma vez que este tema causa uma srie de Esta equao pode funcionar bem para contagem
confuses no campo. Isto no quer dizer que esta a de partculas no-viveis (que, afinal, o objetivo da
nica abordagem para a seleo e, sim, a metodologia referida norma), porm, devemos considerar tambm a
que o autor utilizou no passado. Dadas as limitaes de amostragem de ar quanto a partculas viveis (em am-
espao, esta discusso no envolver amostragem do bos os mtodos: ativo e passivo) e o monitoramento de
sistema de gua, de gases ou de pessoal (tpicos impor- superfcies com relao a partculas viveis.
tantes a serem discutidos em artigos posteriores). Para simplificar, podemos dizer que, recomenda-
O nmero de pontos a serem avaliados em um estu- do que as amostragens ativas, tanto de viveis quanto
do de qualificao deve ser dividido por tipo de ensaio e de no-viveis, sejam feitas no mesmo local (ou o mais
superfcie: prximo possvel para evitar o comprometimento da
outra medio ou da integridade do produto). Portanto,
Contagem de partculas em suspenso no ar (no- podemos dizer que o nmero de pontos de amostragem
viveis). de partculas viveis em suspenso no ar determinado
Amostragem ativa de partculas viveis em suspen- segundo o clculo utilizado para partculas no-viveis.
so no ar. As amostragens passivas (placas de deposio) de
Amostragem passiva de partculas viveis em sus- partculas viveis em suspenso no ar so frequente-
penso no ar (placas de deposio). mente utilizadas para controle da sala (ou zona) limpa.
Amostragem de superfcie para paredes e pisos. Estas amostragens possuem vrias vantagens,
Amostragem de superfcie para equipamentos. entre as quais a principal vantagem a possibilida-

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de de manter a placa em exposio contnua por at em superfcies de equipamentos. Na minha opinio, esta
4 horas (o tempo de exposio precisa ser demons- questo no pode ser respondida adequadamente com
trado) e no gerar perturbao ao ambiente prximo, a mesma abordagem. Esta definio, deve ser avaliada
possibilitando, assim, o posicionamento das placas em em cada instalao e o nmero de pontos deve ser defi-
locais extremamente prximos de onde o produto se nido em funo da natureza de cada equipamento, bem
encontra exposto (veja Whyte, 1996, a respeito desta como dos processos produtivos associados.
e de outras vantagens).
Adicionalmente, as amostragens passivas so me-
nos suscetveis s variaes de fornecedores como no Seleo de pontos
caso dos amostradores ativos (Yao e Mainelis, 2006). de amostragem
Contudo, no fica claro como os dados devem ser
interpretados nos casos de reas de fluxo de ar unidire- Aps determinar o nmero de pontos para cada sala,
cional, usadas nas salas limpas modernas. precisamos agora definir sua localizao. Aqui o Relat-
A necessidade da amostragem passiva evidente. rio Tcnico da PDA fornece uma diretriz til:
As regulamentaes internacionais atuais para o moni- Os fatores a serem considerados na seleo dos
toramento de ar incluem a sua utilizao e a justificativa pontos para monitoramento de rotina so:
dos locais de amostragem. Em quais pontos a contaminao microbiana tem
Uma abordagem prudente usar para as placas de maior efeito adverso na qualidade do produto?
deposio, o mesmo nmero de pontos de amostragem Quais pontos melhor demonstram uma proliferao
utilizado para os programas de amostragem ativa de par- microbiana mais intensa durante a produo?
tculas viveis e no-viveis. Os pontos de amostragem A seleo do ponto pode envolver um modelo esta-
podem no ser necessariamente nos mesmos locais, tstico (por exemplo, segundo os clculos da NBR
mas similares em nmero. Lembre-se que no estamos ISO 14644-1) ou a seleo dos pontos pode ser feita
falando sobre os locais de amostragem para o programa baseada em uma grade? Alguns pontos de monitora-
de monitoramento ambiental em curso, mas, sim, sobre mento de rotina devem ser rotativos?
a qualificao dos locais de amostragem a serem usa- Quais pontos representam as reas com maior difi-
dos no programa de monitoramento de rotina. culdade de acesso ou de serem limpas, higienizadas
Resta-nos ainda, determinar o nmero de pontos de e desinfetadas?
amostragem em superfcies para o estudo de qualifica- Quais atividades na rea contribuem para a dissemi-
o. No h diretrizes regulatrias para indstria farma- nao da contaminao?
cutica internacional para a determinao de pontos de O prprio ato de amostragem em um determinado
amostragem em superfcies (mesmo o PIC/S, que geral- local perturba o ambiente o suficiente para provocar
mente pode ser consultado para obteno de detalhes erros nos dados ao serem coletados ou pode conta-
sobre quase tudo em microbiologia, no faz comentrios minar o produto?
nesse sentido - PIC/S 2004). O mesmo ocorre no caso O Guia do FDA para Processamento Assptico
da PDA (Parenteral Drug Association) Relatrio Tcnico (Aseptic Precessing Guidance - FDA 2004) tambm pro-
n 13. Para esta determinao, devemos utilizar nossos porciona alguma orientao na seo IV.A:
prprios critrios. Uma abordagem para a determinao A qualidade do ar na proximidade imediata de re-
do nmero de pontos de amostragem em superfcies cipientes/frascos esterilizados expostos e das opera-
(paredes e pisos) seria usar o mesmo procedimento da es de envase e tamponamento deve ser adequada
NBR/ISO 14644-1, tratando cada superfcie separada- com relao concentrao de partculas, sendo a sua
mente e determinando o nmero mnimo de pontos em contagem de partculas por metro cbico com valor no
cada superfcie, como a raiz quadrada da sua rea. superior a 3520 partculas de dimetro maior ou igual
Aps a determinao de nmero de pontos de amos- a 0,5 micrometros, contadas em locais representativos,
tragem em paredes e pisos, ainda temos a questo de normalmente a uma distncia no superior a 1 p (0,3 m)
como determinar o nmero de pontos de amostragem do local de trabalho, dentro do fluxo de ar e durante as

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operaes de envase e tamponamento. B. Recomenda-se realizar ao menos uma contagem de


Este nvel de limpeza do ar tambm conhecido com partculas imediatamente a montante do ponto do
Classe 100 (ISO classe 5). envase (seguindo o sentido de fluxo de ar), para com-
Recomendamos que as medies para confirmar a provar a qualidade do ar antes de entrar em contato
classe de limpeza do ar em reas crticas sejam feitas com o produto. Por exemplo: em um fluxo unidire-
em locais onde h maior potencial de risco para reci- cional vertical, executar uma amostragem dentro da
pientes, frascos e produto exposto esterilizados. re- faixa de 0,3m acima do ponto de envase.
comendado que a sonda do contador de partculas seja
posicionada em uma orientao demonstrada para obter Mais adiante na Seo X.A lemos :
uma amostra significativa. Tempo de amostragem, frequncia e local, devem
recomendado que o monitoramento regular seja ser selecionados cuidadosamente, baseados na sua
executado em cada turno da produo. Recomendamos relao com a operao executada. ...
conduzir o monitoramento de partculas no-viveis com importante que os pontos de monitoramento ava-
um sistema de contagem remoto liem o maior risco microbiolgico do produto, sendo
NOTA 1. Estes sistemas so capazes de coletar esta a parte chave do programa. particularmente im-
dados mais abrangentes e geralmente so menos in- portante monitorar a qualidade microbiolgica da rea
vasivos do que os contadores portteis de partculas. crtica para determinar se foram mantidas condies
Veja a Seo X.E para orientao adicional em monito- asspticas durante as atividades de envase e tampona-
ramento de partcula. Algumas operaes podem gerar mento. As amostragens do ar e das superfcies devem
altas concentraes de particulado do prprio produto ser coletadas no local onde ocorre manipulao ou
(por exemplo: envase de ps) que, por sua natureza, no exposio significativa do produto durante a produo.
constituem um risco de contaminao ao produto. Nes- Superfcies crticas que entram em contato com o pro-
ses casos, pode no ser vivel avaliar a qualidade do ar duto estril devem ser mantidas estreis durante todo o
dentro da distncia de um p (0,3 m) e ainda diferenciar a processo. Quando identificados os pontos crticos para
concentrao de partculas de contaminantes do ar das amostragem, deve-se levar em considerao os riscos
partculas geradas pelo prprio produto. Nestes casos, de contaminao no processo, incluindo fatores como:
o ar pode ser amostrado de tal modo que, at onde seja dificuldade de montagem, durao do processamento e
possvel, caracterize o verdadeiro nvel de contaminao impacto de intervenes.
de partcula extrnseca, qual o produto est exposto.
NOTA 2. A qualificao inicial da rea sob con- O guia EU Manufatura de produtos Medicinais
dies dinmicas, sem executar a operao real Estries (Manufacture of Sterile Medicinal Products -
de envase, pode proporcionar informaes de base so- EU2008) proporciona algumas diretrizes para seleo
bre a gerao de partculas oriundas da operao sem de pontos de amostragem:
produto. 18. Onde ocorrem operaes asspticas, o moni-
toramento precisa ser frequente, usando mtodos como
Notas dos tradutores: os de colocao de placas, amostragem volumtrica do
A. O uso de sondas remotas para contagem de par- ar e de superfcie. (e.g. hastes com algodo - swabs e
tcula em reas com elevados graus de limpeza, placas de contato). Os mtodos de amostragem usados
pode introduzir erros na contagem de partculas de na operao no devem interferir na zona de proteo.
maior dimetro (maiores ou iguais a 5 micrometros),
em funo de aumentar a probabilidade de adeso Da mesma forma, na mais recente reviso proposta
destas partculas na mangueira existente entre os pelo captulo <1116> da USP (USP2007) indica:
captores isocinticos e a entrada dos contadores. Pontos de amostragem microbiolgica so melho-
Recomenda-se consultar o fabricante do contador res selecionados quando a atividade humana durante as
de partculas para avaliar as mximas distncias e operaes de manufatura considerada. Observao
quantidade de curvas recomendadas. cuidadosa e mapeamento de uma sala limpa durante a

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fase de qualificao podem fornecer informaes a cer- ou crtico do estado de controle da sala) ou se mostra-
ca do posicionamento e da movimentao do pessoal ram adequados para constatar um eventual problema
dentro dos ambientes. Tal observao tambm pode na sala. recomendado que o nmero de pontos em
fornecer informaes importantes a respeito das mani- uma sala ou zona seja igualmente norteado por dados
pulaes e das intervenes frequentemente realizadas gerados durante este estudo. Tanto o nmero como a
durante o processo. localizao dos pontos em cada rea ou zona limpa deve
Outra rea de interesse com respeito entrada de ser justificado no relatrio deste estudo de qualificao.
contaminantes em salas limpas diz respeito aos pontos A seo X.1.A do guia do FDA relevante para a se-
onde a entrada de equipamentos e materiais realizada guinte considerao:
a partir de reas de menor classificao para outras de Todos os pontos de monitoramento ambiental de-
maior classificao. Portanto, as reas dentro e em tor- vem ser descritos em POPs com detalhe suficiente para
no das portas e das antecmara devem ser includas no permitir amostragem reprodutvel deste ponto. POPs
plano de monitoramento. escritos devem tambm levar em considerao os se-
Vamos resumir algumas consideraes relativas guintes aspectos:
seleo dos pontos de amostragem para o estudo de 1. Frequncia de amostragem
qualificao. 2. Quando as amostras foram tomadas (por exemplo:
Aps determinar o nmero mnimo de pontos numa durante a operao ou aps a concluso das opera-
sala, devemos determinar sua localizao mais til. Esta es)
determinao deve ser documentada por escrito e deve 3. Durao da amostragem
considerar: 4. Tamanho da amostra (e.g, rea da superfcie, volume
Vetores de contaminao (maanetas, painis de do ar)
controle, portas, etc.) 5. Equipamento especfico de amostragem e tcnicas
reas de intenso trfego especficas
Fluxo de pessoas 6. Nveis de alerta e de ao
Fluxo de materiais 7. Respostas apropriadas a desvios oriundos dos nveis
Fluxo de rejeitos de alerta e ao
Superfcies difceis de ser desenfeitadas
HVAC (retorna primeiramente neste caso)
Risco ao produto Nota sobre o Catlogo
Extenso da exposio do produto de micro-organismos
Tipo de atividade desenvolvida prximo ao local
Potencial de Contaminao atravs de intervenes O FDA recomendou claramente que se estabeleces-
e manipulaes se uma listagem de micro-organismos comuns encon-
trados em ambientes asspticos de manufatura. Esta
expectativa demonstrada na seo X.B (FDA 2004).
Seleo de pontos de rotina A caracterizao de micro-organismos recuperados
aps o estudo de Qualificao proporciona informao vital para o programa de moni-
toramento ambiental. Os micro-organismos isolados no
O estudo de qualificao deve contemplar uma monitoramento ambiental frequentemente podem ser
amostragem suficiente, tanto sob condies em repou- relacionados com os contaminantes encontrados no
so como em operao, para permitir uma identificao media fill ou no teste de esterilidade de produto que foi
adequada de pontos que forneam informaes teis. contaminado. Todo o processo de monitoramento am-
Deve ficar claro que o termo informao til no biental proporciona informaes valiosas para a investi-
deve descrever os pontos que proporcionam as conta- gao. recomendado que o monitoramento das reas
gens mais desejadas, mas aqueles que, ou forneam as limpas crticas e as reas imediatamente ao redor, bem
contagens mais altas (indicando o valor mais sensvel como o monitoramento do pessoal, inclua a identificao

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de rotina de micro-organismos no nvel de espcie (ou Referncias


do gnero, quando necessrio).
Em alguns casos, dados de tendncia de ambientes EU. 2008. EudraLex The Rules Governing Me-
revelaram a migrao de micro-organismos para dentro dicinal Products in the European Union Volume
da sala de processamento assptica, oriundos das reas 4: EU Guidelines to Good Manufacturing Practi-
no controladas ou de reas menos controladas. ce Medicinal Products for Human and Veterinary
Estabelecer um programa adequado para deteco/ Use: Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Pro-
diferenciao dos micro-organismos nos ambientes me- ducts.
nos controlados, como no caso dos ambientes Classe PIC/S. 2004 PI-006-2 Recommendations on Vali-
100.000 (ISO classe 8), pode frequentemente ser fun- dation Master Plan, Installation and Operational Qua-
damental para deteco de tais tendncias. No mnimo, lification, Non-sterile Process Validation, Cleaning
recomendado que o programa requeira a identificao Validation
das espcies (ou do gnero, quando necessrio) de PDA. 2001 PDA Tech Report #13 (Revised): Fun-
micro-organismos nesses ambientes auxiliares, a inter- damentals of an Environmental Monitoring Program
valos frequentes, para estabelecer um banco de dados USP 2007 <1116> Microbiological Control andMo-
vlido dos contaminantes presentes no local durante o nitoring Environments Used for the Manufacture of
processamento (e para demonstrar que os procedimen- Healthcare Products Pharm Forum. 33(3).
tos de limpeza e sanitizao continuam eficazes). Whyte, W. 1996 In Support of Settle Plates. PDA J
O estudo de qualificao de Monitoramento Ambien- Pharm Sci Tech. 50(4):201-204.
tal uma oportunidade excelente para dar incio a este Yao, M. and Mainelis, G. 2006 Investigation of
catlogo e para gerar informaes a respeito da eficcia Cut-Off Sizes and Collection Efficiencies of Portable
do programa de limpeza e sanitizao sob o ponto de Microbial Samplers. Aerosol Sci Technol. 40: 595
vista microbiolgico. 606.