el uso de los fitoestrgenos en la menopausia

el uso de los
fitoestrgenos
en la menopausia

Consenso de un grupo de expertos

Gua Clnica de la AEEM

Patrocinado por Producido y editado por

 el uso de los
fitoestrgenos
en la menopausia

Gua Clnica de la AEEM

Consenso de un grupo de expertos
 AUTORES

Coordinador:
Camil Castelo-Branco Flores
Mdico Consultor del Institut Clnic de Ginecologa Obstetricia y
Neonatologa del Hospital Clnic de Barcelona, Unidad de Ginecologa
Oncolgica y Patologa Mamaria. Profesor Asociado Mdico de la Facultad
de Medicina de la Universitat de Barcelona.
Grupo de expertos:
Estanislao Beltrn Montalbn
Departamento de Ginecologa. Facultad de Medicina. Universidad
Gua Clnica de la AEEM de Granada. Profesor Asociado de Ginecologa. Doctor en Medicina.
Miembro del Grupo de trabajo de Fitoterapia Ginecolgica de la
AEEM.
M. Jess Cancelo Hidalgo
Edicin, mayo de 2006
Jefe de Seccin del Servicio de Ginecologa y Obstetricia. Hospital
Depsito Legal: B-23065-2006 Universitario de Guadalajara. Profesor Asociado del Departamento
ISBN: 84-689-8420-5 de Especialidades Mdicas de la Universidad de Alcal de Henares
de Madrid.
Salvador Caigueral Folcar
Produccin y edicin: Doctor en Farmacia. Profesor Titular de la Unidad de Farmacologa
Doctoractive S.L. y Farmacognosia de la Facultad de Farmacia de la Universidad de
Barcelona. Experto de la Farmacopea Europea. Presidente de la
C/Osio, 7-9 (08034) Barcelona Sociedad Espaola de Fitoterapia.
Telfono 932 534 622 - Fax 932 534 631 Sergio Martnez Romn
Email: registro@doctoractive.com Mdico Consultor del Institut Clnic de Ginecologa, Obstetricia y
Neonatologa del Hospital Clnic de Barcelona, Unidad de Ginecologa
Oncolgica y Patologa Mamaria. Profesor Asociado Mdico de la
Facultad de Medicina de la Universitat de Barcelona.
Con el auspicio de:
Concepcin Navarro Moll
AEEM - SEGO
Departamento de Farmacologa. Facultad de Farmacia. Universidad
de Granada. Catedrtico de Farmacologa. Doctor en Farmacia.
Presidenta de INFITO. Vocal de la Sociedad Espaola de Fitoterapia.
Con el patrocinio de:
Jos Luis Neyro Bilbao
Gynea Laboratorios S.L.
Departamento de Obstetricia y Ginecologa. Hospital de Cruces
(Baracaldo-Vizcaya). Profesor Asociado de Ginecologa. Universidad
del Pas Vasco UPV-EHU. Profesor del Postgrado de Matronas de
Doctoractive. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicacin podr ser
la UPV-EHU. Responsable de Menopausia de Doctoractive.
reproducida, almacenada o transmitida en cualquier forma ni por cualquier procedimiento
electrnico, mecnico, de fotocopia de registro o de otro tipo sin la autorizacin por escrito Francisco Quereda Segu
del titular del copyright.
Profesor Titular de Obstetricia y Ginecologa. Universidad Miguel
Hernndez. Hospital Universitario de San Juan de Alicante.

Comit revisor:
Grupo de expertos en Fitoterapia de la AEEM
AUTORES
Coordinador: NDICE
Camil Castelo-Branco Flores
PRLOGO 7
Mdico Consultor del Institut Clnic de Ginecologa Obstetricia y Neonatologa
del Hospital Clnic de Barcelona, Unidad de Ginecologa Oncolgica y Santiago Palacios
Patologa Mamaria. Profesor Asociado Mdico de la Facultad de Medicina
de la Universitat de Barcelona. 1. Introduccin 9
Grupo de expertos: Camil Castelo-Branco Flores

Estanislao Beltrn Montalbn 2. Concepto, clasificacin y mecanismo de accin 11

Departamento de Ginecologa. Facultad de Medicina. Universidad M. Concepcin Navarro Moll y Salvador Caigueral Folcar
de Granada. Profesor Asociado de Ginecologa. Doctor en Medicina.
3. Sintomatologa climatrica 17
M. Jess Cancelo Hidalgo
M. Jess Cancelo Hidalgo y Camil Castelo-Branco Flores
Servicio de Ginecologa y Obstetricia. Hospital Universitario de
Guadalajara. Profesor Asociado de la Universidad de Alcal de 4. Metabolismo seo 21
Henares de Madrid. Francisco Quereda Segu
Salvador Caigueral Folcar
5. Enfermedad cardiovascular 25
Doctor en Farmacia. Profesor Titular de la Unidad de Farmacologa
y Farmacognosia de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Estanislao Beltrn Montalbn
Barcelona. Experto de la Farmacopea Europea. Presidente de la
Sociedad Espaola de Fitoterapia. 6. Cncer 29
Sergio Martnez Romn y Camil Castelo-Branco Flores
Sergio Martnez Romn
Mdico Consultor del Institut Clnic de Ginecologa, Obstetricia y 7. Otros: dermatologa y atrofia vaginal 37
Neonatologa del Hospital Clnic de Barcelona, Unidad de Ginecologa Camil Castelo-Branco Flores
Oncolgica y Patologa Mamaria. Profesor Asociado Mdico de la
Facultad de Medicina de la Universitat de Barcelona. 8. Seguridad y tolerancia 43
Concepcin Navarro Moll M. Concepcin Navarro Moll y Salvador Caigueral Folcar
Departamento de Farmacologa. Facultad de Farmacia. Universidad
de Granada. Catedrtico de Farmacologa. Doctor en Farmacia. 9. Asociaciones 49
M. Concepcin Navarro Moll y Salvador Caigueral Folcar
Jos Luis Neyro Bilbao
Departamento de Obstetricia y Ginecologa. Hospital de Cruces 10. Alternativas en pacientes no respondedoras a fitoestrgenos 55
(Barakaldo-Vizcaya). Profesor Asociado de Ginecologa. Universidad Jos Luis Neyro Bilbao
del Pas Vasco UPV-EHU. Profesor del Postgrado de Matronas de
la UPV-EHU. Responsable de Menopausia de Doctoractive. 11. Fitoestrgenos en la consulta de ginecologa 61
Francisco Quereda Segu M. Jess Cancelo Hidalgo
Profesor Titular de Obstetricia y Ginecologa. Universidad Miguel
Hernndez. Hospital Universitario de San Juan de Alicante. 12. Otras posibilidades fitoterpicas 65
Estanislao Beltrn Navarro y M. Concepcin Navarro Moll
Comit revisor:
Grupo de expertos de la AEEM 13. Anexos 71
13.1. Referencias bibliogrficas 71
13.2. ndice de palabras clave 78
13.3. Listado de preparados comercializados 80

ndice
AUTORES
Coordinador:
Camil Castelo-Branco Flores
Mdico Consultor del Institut Clnic de Ginecologa Obstetricia y Neonatologa
del Hospital Clnic de Barcelona, Unidad de Ginecologa Oncolgica y
Patologa Mamaria. Profesor Asociado Mdico de la Facultad de Medicina
de la Universitat de Barcelona.
Grupo de expertos:
Estanislao Beltrn Montalbn
Departamento de Ginecologa. Facultad de Medicina. Universidad
de Granada. Profesor Asociado de Ginecologa. Doctor en Medicina.
M. Jess Cancelo Hidalgo
Servicio de Ginecologa y Obstetricia. Hospital Universitario de
Guadalajara. Profesor Asociado de la Universidad de Alcal de
Henares de Madrid.
Salvador Caigueral Folcar
Doctor en Farmacia. Profesor Titular de la Unidad de Farmacologa
y Farmacognosia de la Facultad de Farmacia de la Universidad de
Barcelona. Experto de la Farmacopea Europea. Presidente de la
Sociedad Espaola de Fitoterapia.
Sergio Martnez Romn
Mdico Consultor del Institut Clnic de Ginecologa, Obstetricia y
Neonatologa del Hospital Clnic de Barcelona, Unidad de Ginecologa
Oncolgica y Patologa Mamaria. Profesor Asociado Mdico de la
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Concepcin Navarro Moll
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de Granada. Catedrtico de Farmacologa. Doctor en Farmacia.
Jos Luis Neyro Bilbao
Departamento de Obstetricia y Ginecologa. Hospital de Cruces
(Barakaldo-Vizcaya). Profesor Asociado de Ginecologa. Universidad
del Pas Vasco UPV-EHU. Profesor del Postgrado de Matronas de
la UPV-EHU. Responsable de Menopausia de Doctoractive.
Francisco Quereda Segu
Profesor Titular de Obstetricia y Ginecologa. Universidad Miguel
Hernndez. Hospital Universitario de San Juan de Alicante.
Comit revisor:
Grupo de expertos de la AEEM
prlogo
PRLOGO
Santiago Palacios
Director del Instituto Palacios para la Salud y Medicina de la Mujer
Los estrgenos, solos o con gestgenos, son el tratamiento de primera
eleccin para los sntomas climatricos, como los sofocos y sudores.
Sin embargo, importantes investigaciones han demostrado efectos
negativos en el uso a largo plazo de la terapia hormonal. Como
consecuencia de estas publicaciones y su traduccin en los medios
de comunicacin, las mujeres estn preocupadas y son reacias a
comenzar una terapia hormonal, o incluso han abandonado el tratamiento
a pesar de tener una sintomatologa que afecta claramente a su calidad
de vida. Todo lo anterior justifica la bsqueda de una alternativa para
mejorar los sntomas climatricos con menos efectos secundarios.
Los fitoestrgenos son un grupo de sustancias procedentes de varias
especies vegetales que se caracterizan por tener cierta actividad
estrognica. Se encuentran especialmente en cereales, legumbres y
hortalizas, aunque sin embargo los granos de soja son una de las fuentes
ms abundantes. Se ha postulado el efecto de estos compuestos naturales
sobre la salud de la mujer, debido a la menor incidencia de problemas
derivados del hipoestrogenismo en la mujer oriental, ya que en sta el
principal componente de la dieta son las isoflavonas derivadas de la
soja. Se ha comprobado la afinidad de los fitoestrgenos por el receptor
estrognico y, especialmente, por el beta.
Teniendo en cuenta que los fitoestrgenos representan para la mujer de
hoy un atractivo especial, por ser naturales y sin tener los efectos
secundarios de la terapia hormonal, se ha producido un aumento
espectacular en su uso, y el cumplimiento es mejor que con otras
alternativas teraputicas.
Sin embargo, existen datos contradictorios sobre su eficacia en la
literatura, as como muchas de las conclusiones proceden de estudios
observacionales y no de ensayos clnicos. Todo ello ha motivado a la
Asociacin Espaola para el Estudio de la Menopausia (AEEM) a intentar
dar respuesta a las dudas creadas.
De la mano del Dr. Camil Castelo-Branco y de un grupo de expertos
multidisciplinar y de la AEEM nace esta primera gua sobre fitoestrgenos,
en mi opinin magnfica, que cubre todas las reas de actuacin de los
fitoestrgenos, nos actualiza y nos dirige en su uso. Creo que, despus
de la lectura de la gua, sabremos posicionar el papel que juegan hoy
los fitoestrgenos en el cuidado de la mujer menopusica.
Madrid, mayo de 2006
 1. INTRODUCCIN
Camil Castelo-Branco Flores
La fitoterapia ha desempeado desde los albores
de la cultura occidental un papel primordial en el
mantenimiento de la salud; sin embargo, el
progresivo avance de la farmacologa clnica y de
la qumica, gracias a la sntesis de nuevos y
eficaces preparados, la ha relegado a un segundo
plano, cuando no a una situacin de sospecha
clnica en cuanto a su eficacia real. Utilizadas
durante siglos, las plantas medicinales y sus
productos han vuelto a interesar a los
investigadores tras estudios bien realizados que
demuestran la validez de estas sustancias en
determinadas indicaciones. Adems, no debemos
olvidar que casi una cuarta parte de los frmacos
actuales tiene su origen en productos extrados
inicialmente de vegetales, y que es an mayor el
porcentaje de los que tienen un principio activo
de la misma procedencia: por ejemplo, Taxol se
obtiene de la corteza del tejo; los derivados
saliclicos se obtenan inicialmente de la corteza
del sauce, y la morfina, de la adormidera.
La fitoterapia est reconocida como una parte
esencial de la teraputica empleada en medicina
por la Organizacin Mundial de la Salud desde
1978, y se halla regulada en la legislacin sanitaria
de diversos pases europeos, entre ellos Espaa
(incluida en la Ley del Medicamento de 1990),
Alemania, Francia y Suiza. Por otra parte, en el
mes de marzo de 2004, la Unin Europea dict
una directiva que obliga a sus estados miembros
a legislar en menos de un ao y medio (antes del
final de 2006) una ley que regule el uso y el control
de las plantas medicinales, cuya inspeccin se
efectuar siguiendo la misma legislacin que se
aplica a los frmacos de sntesis qumica. Con
esta normativa se intenta regularizar la cada vez
ms importante comercializacin de plantas o
productos derivados de ellas para su uso
teraputico directo y evitar que se realice sin los
controles que lleva el procesamiento qumico al
que estn sometidos los frmacos.
El retorno de la confianza en el uso de productos
de origen natural, por tanto, parece explicarse no
slo por el valor en alza de los conceptos de
medio ambiente saludable, la ecologa, la vida
introduccin
sana y lo natural en general, sino tambin porque
los avances qumicos, farmacolgicos y clnicos
han avalado con estudios y aplicaciones
tratamientos que parecan caseros. A esto se
suma el mejor control de calidad de las materias
primas y una actitud ms activa por parte de los
pacientes, que no se limitan a seguir las
indicaciones de los profesionales de la salud y
quieren participar en su proceso teraputico con
un mayor conocimiento de causa.
As pues, la fitoterapia convive hoy en da con la
medicina convencional, y no es infrecuente que
se utilice como primera opcin para aliviar
sntomas menores antes de pasar a otros
medicamentos ms potentes y con mayor riesgo
de efectos adversos, que se reservan as para
sintomatologas ms graves.
Los preparados fitoterpicos, como sucede con
otros frmacos, no son productos sin riesgo. Al
igual que los medicamentos de sntesis son
capaces de resolver determinadas dolencias y
recuperar la salud, pero su utilizacin inadecuada
o una combinacin incorrecta de las mismas
puede derivar en situaciones de yatrogenia
importante. Desde hace ya mucho tiempo es
sabido que muchas plantas poseen principios
activos muy potentes. As pues, del mismo modo
que actuamos con los medicamentos sintticos,
estos productos de origen natural tambin deben
administrarse bajo supervisin mdica y en dosis
adecuadas, ya que pueden presentar reacciones
cruzadas con otros medicamentos, as como
provocar efectos adversos en algunos casos
graves. Por ello es importante diferenciar
especialidades farmacuticas de complementos
alimentarios basados en fitoestrgenos, ya que
los primeros han de demostrar antes de su registro
y posterior comercializacin su calidad, seguridad
y eficacia, conceptos no exigibles a los segundos.
Para elaborar la primera Gua prctica sobre
fitoestrgenos, realizada en el mbito nacional y
avalada por la AEEM, se ha reunido a un equipo
multidisciplinar de expertos que abarca desde la
prctica clnica ginecolgica hasta los
fundamentos del mecanismo de accin de estos
productos. Su objetivo es servir de gua de uso
o protocolo de actuacin en la prctica clnica
diaria del gineclogo con el fin de facilitarle el
manejo de este tipo de productos.
9
 2. CONCEPTO, CLASIFICACIN
Y MECANISMO DE ACCIN
M. Concepcin Navarro Moll y Salvador Caigueral Folcar

2.1. Concepto y tipos contaminantes de los cereales, por lo que son

Los fitoestrgenos son una serie de
compuestos de origen vegetal, de naturaleza
no esteroidea, que guardan similitudes
estructurales con los estrgenos naturales
(17-estradiol). Entre otras, presentan acciones
de tipo estrognico en los mamferos (Navarro
y Beltrn, 2001).
De acuerdo con su estructura qumica, los
fitoestrgenos se clasifican en 4 grupos
principales (Figura 1):
- Isoflavonas
- Estilbenos
- Lignanos
- Cumestanos
Todos ellos tienen en comn que son
estructuras fenlicas. Otro grupo de sustancias
con accin estrognica es el de las lactonas
del cido resorclico, producidas por mohos
clasificadas como micoestrgenos. Finalmente,
cabe mencionar que algunos terpenoides,
incluidas las saponinas, tambin pueden
presentar efectos estrognicos y que se ha
detectado en algunas plantas la presencia de
esteroides estrognicos, como la estrona o el
-sitosterol.
Las isoflavonas constituyen la categora qumica
de fitoestrgenos mejor conocida. Se
encuentran en numerosas especies vegetales,
sobre todo en la familia de las leguminosas;
destacan entre ellas, por su alto contenido, la
soja (Glycine max (L.) Merr., Fabaceae) y el
trbol rojo (Trifolium pratense L., Fabaceae).
Los compuestos ms importantes de este grupo
son la genistena y la daidzena, agliconas
presentes en las plantas en forma glicosilada
(hetersidos) o metoxilada (genistina y
biochanina A, para la genistena; y daidzina y
formononetina, para la daidzena). Otro
compuesto isoflavnico es la glicitena, cuyo
precursor natural glicosilado es la glicitina.

Figura 1. Principales grupos de fitoestrgenos: ejemplos y comparacin estructural con el 17-estradiol

concepto,
Isoflavonas Estilbenos
OH
O OH

HO

clasificacin y
HO O

CH3 OH
Daidzenna OH Trans-Resveratrol

Lignanos 12
Cumestanos

mecanismo
H3CO
OH HO OH

OH
OH 17-Estradiol O

OH O O
OCH3

de accin
OH

Secoisolaricirresinol Cumestrol

11

CONCEPTO, CLASIFICACIN Y MECANISMO DE ACCIN
En cuanto a la posibilidad de unin de estos compuestos
con los receptores estrognicos, se ha de tener en
cuenta que el receptor estrognico (RE) se liga a
molculas de distinta naturaleza, sean o no de estructura
esteroidea. En la capacidad de unin de cualquier
ligando al RE son importantes, entre otras
caractersticas, la presencia de un anillo aromtico y
de grupos hidroxilo, y el carcter hidrofbico de la
estructura (Hu y Aizawa, 2003). El 17-estradiol contiene
dos grupos hidroxilo en las posiciones 3 y 17 de un
esqueleto esteroideo de carcter hidrofbico, a una
distancia aproximada de 12 entre s. Como se puede
apreciar en la Figura 1, existen notables similitudes
estructurales entre los fitoestrgenos y el 17-estradiol,
que se traducen en su capacidad de unin al RE, si
bien con diferente grado de afinidad, segn el
compuesto de que se trate. La actividad estrognica
se ve negativamente afectada tanto por la metilacin
como por la glicosilacin de los hidrxilos fenlicos.
2.2. Mecanismos de accin
La mayor parte de los conocimientos acerca de los
mecanismos de accin farmacolgica de los
fitoestrgenos se refieren bsicamente a las
isoflavonas, que constituyen, en este sentido, el
grupo mejor conocido.
Figura 2. Caractersticas de la interaccin de las isoflavonas con receptores estrognicos (RE)
Complejos ligando-receptor
Los formados por 17-estradiol y
fitoestrgenos son funcionalmente
equivalentes
Potencia estrognica
Depende de:
- Niveles y tipos de RE en tejidos diana
- Presencia de factores coactivadores o
represores
- Tipo de fitoestrgeno
- Dosis
- Biodisponibilidad
12
2.2.1. Mecanismos dependientes de receptor
estrognico
Las isoflavonas poseen capacidad para unirse a los
receptores estrognicos (RE) (Figura 2), hecho del
que derivan muchas de sus acciones tisulares. El
complejo ligando-receptor que se forma resulta
funcionalmente equivalente al formado por el 17-
estradiol, en el sentido de que es capaz de inducir
actividad transcripcional (Kuiper et al., 1998). En
general, presentan menor grado de afinidad respecto
al RE que el estradiol, y se ligan preferentemente al
RE : la afinidad de las isoflavonas respecto al RE es
del orden de 30 veces mayor que respecto al RE .
Esta diferencia de afinidad respecto a ambas isoformas
del RE parece deberse a la diferente secuencia de
aminocidos de la regin F del dominio de unin de
ambos tipos de RE. Adems, la actividad transcripcional
es mucho ms potente (hasta 1000 veces) con respecto
al RE que al RE . Este hecho se relacionara con la
mayor capacidad de reclutamiento de factores
coactivadores para el RE que para el RE , a diferencia
del estradiol, que recluta de forma no selectiva los
correguladores de ambos tipos de receptor (An et al.,
2001). Dada la distinta afinidad de las isoflavonas
respecto a los diferentes RE, sus acciones se efectuarn,
bsicamente, en aquellos rganos y tejidos diana donde
los RE se encuentran en cantidades relevantes (SNC,
hueso y pared vascular) e, inversamente, prcticamente
no actuarn en aquellos rganos con expresin
preferencial del RE , como la mama y el endometrio.
Isoflavonas
- Menor afinidad respecto al RE que
respecto al 17-estradiol
- Afinidad respecto al RE unas 30
veces superior que respecto al RE
- Actividad transcripcional sobre RE
unas 1.000 veces superior que sobre RE
- Mayor capacidad de reclutamiento de
factores coactivadores para el RE que
para el RE
- Induccin de diferente tipo de actividad
transcripcional que el 17-estradiol
el uso de los
fitoestrgenos
en la menopausia
Aunque las isoflavonas, concretamente la genistena, que la del estradiol. Por ltimo, los niveles circulantes
se ligan al RE casi con la misma eficiencia que el de fitoestrgenos son de un orden de magnitud superior
estradiol, la concentracin requerida para inducir a los del estradiol (nanogramos/mL frente a
actividad transcripcional es 104 veces mayor para la picogramos/mL), factores todos ellos que condicionan
genistena que para el estradiol; algo similar sucede una biodisponibilidad importante de las isoflavonas.
con la daidzena, el equol (metabolito activo de la De esta mayor facilidad de acceso al RE se desprende
daidzena) o la glicitena. Adems, el tipo de actividad que, en presencia de estrgenos endgenos, las
transcripcional inducido por las isoflavonas no es isoflavonas puedan comportarse como antagonistas
exactamente el mismo que el producido por el estradiol, estrognicos, en tanto que, en ausencia de ellos, lo
lo que podra encontrar su explicacin en que la hacen como agonistas dbiles.
estructura conformacional del complejo isoflavona-
receptor es diferente de la del complejo estradiol- Por otro lado, se ha propuesto la posibilidad de
receptor: la hlice 12 de la superficie AF-2 se encuentra actuacin sobre los receptores de membrana, que
en una posicin diferente, segn el ligando sea la mediaran en algunas de las respuestas rpidas, no
genistena o el 17-estradiol, por lo que se puede genmicas, como la modulacin en la liberacin de
considerar a las isoflavonas como verdaderos prolactina o de xido ntrico en la pared vascular.
moduladores selectivos de receptores estrognicos
2.2.2. Mecanismos independientes del receptor
(SERM). La menor actividad transcripcional de las estrognico
isoflavonas queda parcialmente compensada por el
hecho de que presentan una mayor facilidad de acceso Adems de los efectos derivados de su interaccin con
a los RE que el propio estradiol, ya que la fraccin RE, las isoflavonas pueden actuar por otros mecanismos
circulante libre de este ltimo es tan slo de un 4-5%, (Figura 3), entre ellos la inhibicin de diversas enzimas
en tanto que en las isoflavonas es superior al 50%, y implicadas en numerosos procesos orgnicos.
su unin a las protenas plasmticas es menos fuerte
Figura 3. Principales mecanismos de accin de las isoflavonas independientes del receptor estrognico
Inhibicin de Fosforilacin tirosina
tirosinkinasa Modulacin de la expresin de factores de crecimiento y sus
receptores (EGF, ILGF, PDGF, TGF...)
Inhibicin de la expresin de oncogenes (c-fos, c-jun)
Inhibicin del metabolismo cido en osteoclastos
Inhibicin de Aromatasa Topoisomerasas Ciclooxigenasa
otras enzimas 5 -reductasa Kinasa ribosmica S-6 Lipooxigenasa
17-OHDH Histidinkinasa 7 -hidroxilasa
Sulfotransferasas Ornitindecarboxilasa
Actividad ERO y ERN
antioxidante y Oxidacin LDL-c
sobre la pared Actividad catalasa, superxido dismutasa y glutation reductasa
vascular Unin Tx A2 a su receptor plaquetario
Ca++ intracelular ( entrada Ca++ y captacin Ca++ por retculo)
Respuesta vasodilatadora inducida por acetilcolina
Endotelina-1
Otros AMPc ( produccin NO-sintasa)
mecanismos Actividad TNF + FGF + VEGF
Diferenciacin celular
Induccin de apoptosis
13

CONCEPTO, CLASIFICACIN Y MECANISMO DE ACCIN
Inhibicin de tirosinkinasas
La actividad de las tirosinkinasas es inhibida por la genistena
(Nakashima et al., 1991) mediante la interaccin con el sitio
de unin con el ATP. Esta familia de enzimas desempea
un papel fundamental en una serie de eventos relacionados,
entre otros, con la divisin celular y la carcinognesis:
inhibicin de la expresin de oncogenes (c-fos, c-jun) y
modulacin de la expresin de diversos factores de
crecimiento y sus receptores (TNF, EGF, PDGF, ILGF, TGF,
Ets 1 TF, etc.). Como resultado de la reduccin del nmero
de receptores inducido por las isoflavonas a travs de la
inhibicin de las tirosinkinasas, se reduce la actividad de
los factores de crecimiento correspondientes, con la con-
siguiente inhibicin del crecimiento tumoral. Estos factores
de crecimiento se hallan tambin implicados en los procesos
de angiognesis, fundamentales en el desarrollo tumoral
y la aparicin de metstasis. Por otra parte, los inhibidores
de la tirosinkinasa, como la genistena, antagonizan la
contractilidad vascular en respuesta a un amplio rango de
agentes contracturantes y reducen la resistencia en distintas
arterias, con el consiguiente beneficio vascular. Esta
actuacin sobre el msculo liso vascular incluye la inhibicin
reversible del incremento de Ca2+ intracelular y la regulacin
del efecto del Ca2+ en el aparato contrctil de las clulas
de dicho msculo. Adems, las tirosinkinasas actan en
los procesos de agregacin plaquetaria y en el metabolismo
osteoclstico (Gao y Yamaguchi, 2000), por lo que su
inhibicin por las isoflavonas se traducira en efectos
positivos sobre la trombognesis y la osteoporosis
menopusica.
Accin sobre enzimas implicadas en el ciclo celular
Las isoflavonas son capaces de actuar sobre otras
muchas enzimas, como las topoisomerasas I y II, que
catalizan cambios topolgicos en el ADN y son
necesarias para su replicacin. En este caso, las
isoflavonas actan sobre el complejo topoisomerasa-
ADN induciendo la apoptosis o muerte celular
programada, como se ha observado en lneas celulares
de cncer de mama. Asimismo, presentan accin
inhibidora sobre otras enzimas involucradas en el ciclo
celular, como la kinasa ribosmica S-6, la histidinkinasa
o la ornitindecarboxilasa. Hay que advertir, sin embargo,
que muchas de estas acciones no mediadas por
receptores hormonales no se dan si no en altas
concentraciones, difcilmente observables in vivo.
Accin sobre el metabolismo y transporte de estrgenos
y andrgenos
La aromatasa, enzima implicada en la formacin del 17-
estradiol a partir de sus precursores andrognicos, es
tambin inhibida por la genistena, con la consiguiente
reduccin en la produccin intracelular de esta hormona,
lo que puede tener una especial importancia en los tumores
14
hormonodependientes, como el de mama. Algo parecido
sucede con las familias enzimticas de las 17-
hidroxiesteroide deshidrogenasas y las sulfotransferasas,
implicadas asimismo en el metabolismo de los estrgenos
(Le Bail et al., 2000), as como con la 5 -reductasa, enzima
convertidora de la testosterona en dihidrotestosterona e
implicada en el cncer de prstata. Las isoflavonas inhiben
tambin la 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que convierte
la dehidroepiandrosterona en androstendiona, que finalmente
puede convertirse en estrona.
Por otra parte, diferentes estudios han puesto de
manifiesto la accin moduladora de las isoflavonas
sobre el metabolismo de los estrgenos en la mujer
postmenopusica, evitando la produccin de
determinados metabolitos potencialmente
carcinognicos, como 16 -hidroxiestrona, 4-
hidroxiestrona, y 4-hidroxiestradiol. Los fitoestrgenos
facilitaran la transformacin de los estrgenos en
metabolitos que no tienen acciones peligrosas en el
organismo.
Las isoflavonas y los lignanos tambin modulan la
produccin de globulina transportadora de hormonas
sexuales (sex hormone binding globulin, SHBG),
estimulando su sntesis por parte de los hepatocitos e
incrementando sus niveles plasmticos en humanos,
sobre todo en aquellos sujetos con valores previos
bajos de SHBG, con la consiguiente reduccin de los
valores de estradiol libre circulante.
Xu et al. (2000), en un trabajo realizado en mujeres
menopusicas sanas a las que se administraron 65
mg/da de isoflavonas, sugieren que las isoflavonas y
otros constituyentes de la soja pueden tener un efecto
preventivo frente a tumores hormonodependientes en
mujeres postmenopusicas, al alterar el metabolismo
de los estrgenos favoreciendo el paso de metabolitos
estrognicos genotxicos (hidroxilados en posicin 4
y 16) a otros inactivos, con incremento de los ratios
2/16 y 2/4.
Actividad antioxidante y sobre la pared vascular
En cuanto a la actividad antioxidante, la isoflavona con
mayor actividad es la genistena, junto con el equol.
ste es un producto metablico de la daidzena que
ejerce su actividad antioxidante mediante la inhibicin
de la expresin de la NADPH oxidasa p22phox. Esto
se traduce en un descenso en la produccin de radical
peroxinitrito, a expensas del NO (xido ntrico), que
incrementa la biodisponibilidad de este agente relajante
de la musculatura lisa vascular (Walker et al., 2001).
Este descenso en el radical peroxinitrito determina una
disminucin en la oxidacin de las LDL. Por otra parte,
segn Yousef et al. (2004), la genistena aumentara la
actividad de distintas enzimas antioxidantes (catalasa,
superxido dismutasa y glutation reductasa), sin afectar
la actividad de la glutation transferasa (GST). Dicha
actividad antioxidante da lugar a una disminucin de las
especies reactivas de oxgeno y nitrgeno, como
consecuencia de lo cual cabe esperar, entre otros
beneficios sobre patologas producidas o agravadas por
estrs oxidativo (v.g. enfermedad de Alzheimer), efectos
protectores de la pared vascular por disminucin de los
procesos de oxidacin del LDL-colesterol, etc.
Adems de estos efectos, las isoflavonas son capaces
de inhibir la unin del tromboxano A2 a su receptor
plaquetario (Nakashima et al., 1991), con la consiguiente
reduccin de los procesos de agregacin plaquetaria. Por
otra parte, la genistena favorece la relajacin del msculo
liso vascular por diversos mecanismos: bloqueo de los
canales de Ca++ (Figtree et al., 2000), modulacin de la
produccin de NO tanto por la NOS inducible como por
la NOS constitutiva, inhibicin del receptor de la
angiotensina II y descenso de la produccin del pptido
vasoconstrictor endotelina-1 (Squadrito et al., 2002). Esta
reduccin de la endotelina-1 podra desempear, adems,
cierto papel protector en determinados procesos
neoplsicos, puesto que dicho pptido se halla implicado
en los procesos de crecimiento, migracin, invasin y
angiognesis tumoral. Adems, las isoflavonas incrementan
la eficacia del hgado en lo que se refiere a la metabolizacin
del LDL-c, ya que incrementan la expresin de sus
receptores y su actividad. Estas acciones, que interesan
al perfil lipdico, van acompaadas de una disminucin
en la proliferacin y migracin de las clulas del msculo
liso vascular (Dubey et al., 1999), lo que puede conferir
efectos cardioprotectores al sistema cardiovascular
mediante inhibicin del remodelado vascular y la formacin
de la neontima.
Otros mecanismos
Algunos fitoestrgenos (lignanos, isoflavonas) se comportan
tambin como inhibidores de enzimas relacionados con
los procesos inflamatorios, como la ciclooxigenasa o la
lipooxigenasa, as como de otras enzimas, como la
colesterol-7 -hidroxilasa, implicada en la formacin de
cidos grasos biliares a partir del colesterol, y la -
glucosidasa, que interviene en el metabolismo de la
glucosa y otros procesos (Pino et al., 2000).
Su accin enzimtica alcanza tambin la regulacin de la
colinacetiltransferasa, enzima implicada en el metabolismo
de la acetilcolina. Esta regulacin se extiende, en diferentes
reas cerebrales (crtex frontal e hipocampo), a distintos
factores de crecimiento: factor neurotrfico cerebral (BDNF)
y factor de crecimiento nervioso (NGF) (Lephart et al.,
2005). Otra accin de inters sobre el sistema nervioso
central es la relativa al descenso en la fosforilacin de la
protena , asociada con la enfermedad de Alzheimer.
el uso de los
fitoestrgenos
en la menopausia
Al igual que el 17-estradiol, las isoflavonas, en particular
la genistena y la daidzena, generan una disminucin de
los niveles de TNF- , el cual podra estar involucrado en
la osteoporosis postmenopusica por inhibicin de la
actividad de los osteoblastos y estimulacin de la
osteoclastognesis (Huang et al., 2005).
En cuanto a los efectos metablicos de las isoflavonas,
se ha demostrado (Solanky et al., 2005) que la ingesta de
soja rica en isoflavonas ocasiona cambios en distintas
aminas endgenas, entre los que destaca la disminucin
de trimetilamina-N-xido (TMAO), que conduce a
variaciones en el balance de distintos osmolitos (colina,
creatinina, creatina y betana): los cambios en los niveles
de estas sustancias seran indicativos de un efecto positivo
de las isoflavonas en la funcin renal.
Finalmente, las isoflavonas favorecen los procesos de
diferenciacin celular, al tiempo que son capaces de
inducir la apoptosis de las clulas cancerosas.
CONCLUSIONES
Como consecuencia de los mecanismos de accin
referidos, los fitoestrgenos se pueden considerar, desde
el punto de vista farmacolgico, unos compuestos de
indudable potencial en la teraputica de los trastornos de
la menopausia y de posible aplicacin en la lucha contra
las enfermedades neoplsicas (Beltrn, 2004). Su accin
agonista estrognica explicara el alivio de los sntomas
vegetativos climatricos, as como sus posibles efectos
beneficiosos en la prevencin de la osteoporosis
postmenopusica mediante diversos mecanismos
(modulacin de citocinas y factores de crecimiento mediada
por receptores estrognicos (Heim et al., 2004), actuacin
como inhibidores enzimticos).
Tambin influiran favorablemente en los factores de riesgo
cardiovascular a travs de distintas vas de actuacin
sobre el patrn lipdico, tales como actividad antioxidante,
vasodilatacin e inhibicin de la agregacin plaquetaria
mediada por el bloqueo del receptor plaquetario del TxA2,
impidiendo la agregacin inducida por el colgeno.
En cuanto a su efecto beneficioso sobre la piel, parece
guardar relacin con la capacidad de las isoflavonas de
incrementar la produccin de cido hialurnico, en unin
de un aumento en la expresin del gen responsable de
la produccin de colgeno. Por ltimo, su accin como
antagonistas estrognicos dbiles, sus efectos sobre las
globulinas transportadoras de hormonas sexuales, su
papel como inhibidores enzimticos o de la angiognesis
(Kiriakidis et al., 2005), o sus acciones antioxidantes, entre
otras, permiten explicar su accin positiva frente a distintas
lneas celulares cancerosas.
15
 3. SINTOMATOLOGA
CLIMATRICA
M. Jess Cancelo Hidalgo y Camil Castelo-Branco Flores
3.1. Introduccin
La presencia de sntomas relacionados con el
climaterio se da en ms del 80% de las mujeres
(Porter, 1996), siendo la queja ms frecuente
los sntomas vasomotores. Las modificaciones
del estilo de vida y, especialmente, el paso del
tiempo juegan a favor de su alivio sintomtico.
La terapia estrognica se ha mostrado como
el tratamiento ms efectivo para los sntomas
vasomotores del climaterio; sin embargo,
cuando existen contraindicaciones para su uso,
o bien cuando la mujer no desea recibir este
tratamiento, se requiere la utilizacin de
alternativas para el control de estos sntomas,
entre las cuales se encuentra el tratamiento con
fitoestrgenos.
3.2. Accin de los fitoestrgenos en los
sntomas climatricos
3.2.1. Sndrome vasomotor
La observacin de que las mujeres japonesas
consumidoras de una dieta tradicional a base
de soja presentan una menor incidencia de
cncer de mama, enfermedades
cardiovasculares, osteoporosis y sntomas
climatricos (Wu, 1998) aviv el inters por
identificar las sustancias responsables de estos
efectos.
Gran parte de la informacin existente sobre el
efecto de los fitoestrgenos en los sntomas
vasomotores deriva de estudios de tipo
epidemiolgico llevados a cabo a partir de
encuestas dietticas. Tambin estudios
observacionales, de cohortes o de casos-
controles, apuntan hacia un efecto beneficioso,
bien por el consumo de una dieta rica en soja,
sintomatologa
bien por la administracin de suplementos de
isoflavonas.
climatrica
Estudios aleatorizados controlados con placebo,
cuyo objetivo es analizar el efecto de los
fitoestrgenos en la incidencia y severidad de
los sofocos en la perimenopausia y la
postmenopausia, utilizando protena de soja o
isoflavonas obtenidas de la soja o del trbol
rojo (Kronenberg, 2002), arrojan resultados
desiguales.
En la Tabla 1 se resumen los resultados de
estudios controlados con placebo sobre el
efecto en la sintomatologa.
La falta de consistencia que muestran los
resultados ofrecidos por los diferentes estudios
podra explicarse por el hecho de utilizar distintas
fuentes de isoflavonas (protena de soja,
extractos alcohlicos, trbol rojo) y diferentes
dosis durante un tiempo variable de anlisis,
que, en algn caso, es de apenas 6 semanas
(Krebs, 2004).
Adems, existen considerables diferencias
interindividuales en cuanto a la biodisponibilidad
y el metabolismo de los fitoestrgenos, lo que,
al menos en parte, se debe a la microflora
intestinal. Factores como el gnero, la raza, el
uso de medicamentos e, incluso, aspectos
genticos o el tipo de alimentacin influyen
tambin en la actuacin de los fitoestrgenos
en el organismo. Quizs uno de los ejemplos
ms claros de las diferencias interindividuales
en el metabolismo es la posibilidad que tienen
algunas personas (alrededor del 30% de la
poblacin) de convertir la daidzena en un
componente ms potente, como es el equol,
que tiene mayor efecto estrognico y podra
explicar, al menos en parte, la distinta respuesta
individual (Setchell, 2002), pues se constata
una gran variacin en los niveles plasmticos
en personas que reciben la misma cantidad de
isoflavonas.
17

SINTOMATOLOGA CLIMATRICA
Tabla 1. Estudios que evalan el efecto en la sintomatologa climatrica
3.2.2. Perimenopausia
Una revisin (Huntley, 2004) de 10 estudios
aleatorizados cuyo objetivo principal es la valoracin
del impacto de las isoflavonas en los sntomas
fsicos y psicolgicos en la mujer perimenopusica
ofrece resultados inconstantes, ya que 4 de los
estudios fueron positivos y 6 negativos, uno de
ellos con tendencia positiva, pero sin significacin
estadstica. Los autores de la revisin justifican los
resultados por la gran variacin entre los estudios
en cuanto a dosis (entre 34 y 143,4 mg), duracin
18
analizado. Los estudios ofrecen resultados
(6 a 24 semanas), sustancias empleadas y, por
supuesto, la variabilidad individual en cuanto a la
biodisponibilidad.
3.2.3. Mujeres con cncer de mama
Es escasa y contradictoria la informacin acerca
del efecto de las isoflavonas en el alivio sintomtico
en mujeres con el antecedente de cncer de mama,
pues no se constata un alivio superior al que
proporciona el placebo, especialmente si estn en
tratamiento con tamoxifeno. Todo ello se tratar
ampliamente en el captulo 4.
el uso de los
fitoestrgenos
en la menopausia
3.2.4. Sntomas genitourinarios
El efecto en el epitelio vaginal ha sido escasamente CONCLUSIONES
contradictorios, ya que se ha informado tanto de que
Los datos disponibles sugieren que los fitoestrgenos
los fitoestrgenos modifican el ndice de maduracin en
brindan beneficios a la mujer postmenopusica en el
la citologa vaginal hacia un patrn ms estrognico
campo de los medicamentos alternativos a la terapia
(Hidalgo, 2005) como de que el epitelio vaginal no
estrognica, si bien no existe homogeneidad en los
sufre modificacin alguna (Knight, 1999). El impacto
resultados de los distintos estudios sobre el efecto de
de las isoflavonas sobre los sntomas genitourinarios
los fitoestrgenos en los sntomas vasomotores tanto
debidos a la deficiencia estrognica es un aspecto
en la perimenopausia como en la postmenopausia. Esto
escasamente investigado en estos momentos.
se justifica por la amplia variacin de dosis, tiempo de
3.2.5. Funcin cognitiva evaluacin y producto analizado en los diferentes
estudios. Otros sntomas, como la atrofia genitourinaria,
Utilizando mtodos inmunoqumicos, se ha no parecen modificarse con su administracin.
relacionado el consumo de soja con una modulacin
favorable de la sntesis de protenas microtubulares
del cerebro (Kim, 2000). Sin embargo, estos resultados
no se pudieron superponer totalmente al efecto de
los estrgenos, por lo que se sugiere que los
fitoestrgenos y los estrgenos fisiolgicos pueden
tener efectos biolgicos similares por medio de
mecanismos diferentes, al menos en el cerebro.
En ratones, la dieta rica en soja induce patrones
diferentes de sntesis proteica expresados por el
tejido cerebral; estos patrones de cambio se
relacionan con mejoras en la memoria y quizs
tambin con la patognesis de la neurodegeneracin
(Pan, 2000). Por otra parte, se ha comprobado en
ratas que la dieta suplementada con soja atena los
efectos que la ooforectoma producira sobre algunos
factores, como el factor neurotrfico o el nerve growth
factor (Pan, 1999), que se veran modificados por la
carencia de estrgenos.
Recientes publicaciones (Gutirrez-Zepeda, 2005)
sugieren que la glicitena puede suprimir la toxicidad
del -amiloide mediante una accin antioxidante,
inhibiendo el depsito de esta sustancia, lo que
tendra un potencial efecto en la prevencin de
procesos degenerativos asociados al depsito de -
amiloide. La genistena atena la apoptosis neuronal
inducida por el pptido 25-35 del -amiloide, lo que
deja entrever el papel que podra desempear en la
prevencin de procesos degenerativos neuronales
(Zeng, 2004).
En humanos, se ha comunicado que el consumo de
soja mejora la memoria, tanto en hombres y mujeres
jvenes como en mujeres postmenopusicas (Duffy,
2003). Estos resultados sugieren que la ingestin de
soja podra producir cambios en la sntesis de
protenas en el cerebro.
19
 4. METABOLISMO SEO
Francisco Quereda Segu
4.1. Introduccin
El dficit estrognico postmenopusico conduce
a un estado de remodelado seo aumentado
y con balance negativo que provoca la prdida
de masa sea. El resultado es el mayor riesgo
de desarrollar osteopenia y osteoporosis, con
la temida consecuencia del riesgo de fracturas
seas por fragilidad.
Entre el abanico de efectos beneficiosos
potenciales de los fitoestrgenos se encuentra
la posibilidad de desarrollar un efecto agonista
en el hueso. Diversos estudios poblacionales
sustentaron esta hiptesis, al encontrar que
las mujeres postmenopusicas con mayor
ingesta de fitoestrgenos presentaban mayor
densidad mineral sea. Desde entonces se
han comunicado mltiples investigaciones al
respecto, especialmente sobre el efecto de
las isoflavonas; sin embargo, como veremos,
su duracin y el tamao de la muestra han
sido insuficientes, y sus resultados, dispares,
de manera que las pruebas no son
concluyentes. A continuacin resumiremos las
evidencias actuales del efecto de los
fitoestrgenos (en realidad, de las isoflavonas)
sobre el metabolismo seo, de modo que, si
es posible, puedan extraerse orientaciones
para la prctica clnica.
Figura 1. Elementos implicados actualmente en la hiptesis de mecanismo de accin de las isoflavonas sobre el metabolismo seo
ISOFLAVONAS Y HUESO: Mecanismo de accin
Receptor estrognico
metabolismo OSTEOBLASTO
(Dang y Lowik, 2005)
Osteoprotegerina
seo
(Viereck et al., 2002)
FORMACIN SEA
4.2. Mecanismo de accin
Se atribuye a las isoflavonas mltiples mecanismos
de accin; en el hueso pueden participar varios
de ellos, pero sin duda el ms implicado es un
posible efecto agonista en el receptor estrognico.
El hueso es un tejido donde predominan los
receptores estrognicos beta, aquellos con los
que las isoflavonas presentan mayor afinidad. De
hecho, estudios in vitro han puesto de manifiesto
que la daidzena induce la apoptosis de los
osteoclastos (Rassi et al., 2002) y que la genistena
estimula de 2 a 6 veces, de modo dosis-
dependiente, la sntesis de osteoprotegerina en
el osteoblasto (Viereck et al., 2002). Desde el punto
de vista de la fisiologa del remodelado seo y de
la relacin resorcin-formacin, estos hallazgos
sustentan la hiptesis de un posible efecto inhibidor
del reclutamiento de osteoclastos (va RANKL) y
de acortamiento de su vida media, al promover
su apoptosis. El resultado sera un efecto
antirresortivo con cierto balance positivo hacia la
formacin, mediado por la osteoprotegerina, con
efecto bifsico dosis-dependiente, y con actuacin
en el receptor estrognico, pero tambin en ciertas
enzimas (Dang y Lowik, 2005) (Figura 1). A travs
de esta interaccin con los receptores estrognicos,
recientemente se ha descrito que algunos
flavonoides reducen la produccin de TNF- por
parte de las clulas T, citocina que acta sobre el
receptor p55 TNF- e induce la osteoclastognesis
(Pang et al., 2006).
Va enzimtica
OSTEOCLASTO
RANKL
Apoptosis
(Rassi et al., 2002)
RESORCIN SEA
21

METABOLISMO SEO
4.3. Observaciones epidemiolgicas
Diversos estudios poblacionales, sobre todo en mujeres
orientales, han sugerido la existencia de un efecto seo
positivo de la ingesta de una dieta rica en isoflavonas.
As, se ha descrito un mayor pico de masa sea y su
mantenimiento en mujeres jvenes (Ho et al., 2001)
aunque este mismo estudio no encontr relacin en
mujeres premenopusicas, menor prdida en
perimenopusicas (Alekel et al., 2000) y mayor densidad
mineral sea en mujeres postmenopusicas con mayor
ingesta de isoflavonas en su dieta (Mei et al., 2001).
Es difcil interpretar estos hallazgos en otras razas, porque
la ingesta diettica de fitoestrgenos es demasiado baja
como para poder esperar diferencias en las
comparaciones (Greendale et al., 2002).
4.4. Investigacin bsica: estudios in vitro y en
modelos animales
Mltiples estudios de investigacin bsica y sobre
modelos experimentales pusieron de manifiesto hace
ya una dcada un efecto positivo de las isoflavonas en
todas las variables relacionadas con la osteoporosis y
las fracturas por fragilidad en modelos in vitro y de
experimentacin animal (Tabla 1). Posteriormente, otras
investigaciones han corroborado estos hallazgos
(revisados por Setchell y Lydeking-Olsen, 2003), si bien
el estudio de mayor duracin efectuado en primates (3
aos) no encontr reduccin de la prdida sea en reduccin de la prdida sea (Tabla 2), de aparicin
monas postmenopusicas, efecto que s se produjo con
estrgenos (Register et al., 2003).
Tabla 1. Efecto de las isoflavonas sobre el hueso: datos de
investigacin bsica
Reduccin de marcadores de resorcin sea
Aumento de marcadores de formacin sea
Preservacin de la estructura sea
Preservacin de la fuerza (resistencia a la fractura)
Anderson et al., Proc Soc Exp Biol Med 1998 Blair et al., J Cell Biochem 1996
Arjmandi et al., J Nutr 1996 Cecchini et al., Calcif Tissue Int 1996
Ishida et al., Biol Pharm Bull 1998 Notoya et al., Calcif Tissue Int 1996
Yamaguchi y Gao, Mol Cell Biochem 1998 Chezzo et al., Calcif Tissue Int 1996
22
el uso de los
fitoestrgenos
en la menopausia
4.5. Ensayos clnicos y otros estudios en Tabla 2. Estudios sobre el efecto de las isoflavonas en el hueso
mujeres
Autores N Caractersticas Diseo Variable de estudio Segumiento (meses) Efecto seo
Los ensayos clnicos desarrollados hasta el momento
para comprobar el efecto seo de los fitoestrgenos Albertazzi et al., 2005 100 Postmenopusica Randomizado Marcadores 1,5 Neutro
se han realizado casi exclusivamente con extractos con sofocos
de isoflavonas derivadas de la soja y con intervenciones Alekel et al., 2000 69 Perimenopusica Randomizado Marcadores y dmo 6 Positivo
dietticas para incrementar su ingesta. Es preciso Potter et al., 1998 66 Hipercol. (49-73) Randomizado dmo 6 Positivo
destacar que entre los diferentes estudios realizados Intervencin diettica
se observan grandes diferencias, tanto en las dosis Chiechi et al., 2002 187 Pm asintomticas Randomizado Marcadores y dmo 6 Positivo
como, sobre todo, en la composicin de isoflavonas (dieta) sanas (39-60) y controlado.
administrada, lo que prcticamente impide efectuar
Placebo y THS.
metaanlisis vlidos, imprescindibles en el momento
Morabito et al., 2002 90 Osteopnicas y Randomizado Marcadores y dmo 12 Positivo
actual, dado que los ensayos adolecen de un escaso
pm (47-57) y controlado.
nmero de pacientes y un seguimiento a corto plazo.
Placebo y THS.
Las dosis estudiadas oscilan entre los 54 y 300 mg/da,
Atkinson et al., 2004 205 De programa de Randomizado Marcadores y dmo 12 Positivo
si bien es cierto que la mayora de ellas se mueven
cribado de mama y controlado.
en un rango mucho menor (80-110 mg/da). (49-65) Placebo.
4.5.1. Efecto sobre los marcadores de remodelado seo
La gran mayora de los estudios han constatado una 4.5.3. Efecto sobre el riesgo de fractura por fragilidad CONCLUSIONES
reduccin de los marcadores de resorcin sea, y
diferencias en este sentido frente a grupos tratados Las nicas evidencias destacables acerca del Existen evidencias poblacionales y de estudios
con placebo, aunque es cierto que otros no han hallado potencial efecto reductor de las isoflavonas sobre el prospectivos de cohortes que sugieren un efecto positivo
este efecto, a pesar de emplear preparados y dosis riesgo de fractura osteoportica proceden de algunos de la ingesta de isoflavonas sobre el riesgo de
similares. estudios poblacionales. As, un estudio prospectivo osteoporosis y de fracturas por fragilidad, aunque
de una gran cohorte (Zhang et al., 2005) ha encontrado resulta difcil desligarlo de la posible influencia de
4.5.2. Efecto sobre la densidad mineral sea menor incidencia de fracturas en las mujeres con factores genticos y ambientales.
La gran mayora de los ensayos efectuados con ingesta significativa de derivados de soja.
La mayora de las investigaciones experimentales y de
isoflavonas extradas de la soja han encontrado una Lgicamente, es deseable que se efecten ensayos los estudios en mujeres han encontrado que las
clnicos suficientemente potentes para investigar el isoflavonas modifican el metabolismo seo en el sentido
temprana (6 meses), que se mantiene a largo plazo (2 efecto sobre la incidencia de fracturas. de reducir la resorcin, mantener la formacin y producir
aos). Sin embargo, otros estudios con diseos similares un balance neutro o positivo de remodelado seo, con
no han podido corroborar este efecto, lo que no se 4.5.4. El caso especial de la ipriflavona
un mantenimiento o ligero incremento de la densidad
justifica por diferencias en el tratamiento o la dosis Hace varias dcadas se despert el inters por el mineral sea. Ello sugiere la capacidad de reducir el
ensayados. Adems, aunque el metabolismo del hueso empleo de la ipriflavona isoflavona sinttica no riesgo de osteoporosis y, consecuentemente, de
trabecular y el cortical presentan diferencias, los resultados comercializada en Espaa, y en la literatura existen fracturas osteoporticas, aunque se precisan ms
discordantes son un tanto difciles de explicar, pues datos de varios ensayos clnicos aleatorizados. Se estudios, con mayor nmero de pacientes y a mayor
algunos ensayos clnicos han encontrado beneficio sobre ha descrito que la ipriflavona produce un efecto plazo, para poder comprobar este hecho.
el hueso vertebral y no en cadera, y otros, a la inversa. discretamente anabolizante en hueso, con reduccin
Igualmente, es preciso aclarar cul es la mejor
La conclusin es que se precisan estudios bien diseados de los marcadores de resorcin y preservacin de
composicin y dosis de isoflavonas para obtener ese
con mayor nmero de pacientes y mayor duracin para la densidad mineral sea. Algn estudio, incluso,
efecto seo beneficioso, y qu papel desempea en l
esclarecer definitivamente la cuestin, aunque la evidencia ha encontrado reduccin de la incidencia de fracturas
la capacidad de la mujer de metabolizar las isoflavonas
actual apoya que las isoflavonas derivadas de la soja, osteoporticas. No obstante, existe gran controversia
y producir equol.
tanto en extractos como en intervencin diettica, pueden y el inters se ha reducido enormemente, porque el
reducir o evitar la prdida sea postmenopusica. mayor y mejor ensayo realizado (Alexandersen et
Probablemente, la clave para explicar la controversia al., 2001) no demostr eficacia y s ciertos efectos
resida en la composicin y la dosis de isoflavonas utilizada adversos (linfopenia).
y en la capacidad de la mujer de metabolizar las isoflavonas
o la tasa de produccin de equol, una de las isoflavonas
presumiblemente ms activas (Setchell et al., 2002).
23
 5. ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
Estanislao Beltrn Montalbn

5.1. Introduccin pueden hacer actuando sobre el perfil lipdico,

La enfermedad cardiovascular (ECV) constituye
uno de los ms graves problemas de salud
pblica en todo el mundo y es una de las
principales causas de muerte entre las mujeres
postmenopusicas, por delante de otras
patologas, como el cncer de mama o la
fractura de cadera. As, se estima que entre las
mujeres occidentales mayores de 50 aos, el
riesgo acumulativo de padecer enfermedad
coronaria es del 46%, y el de mortalidad por
esta razn, hasta de un 31%.
Existen diversos puntos dentro del proceso
general de formacin de la placa ateromatosa
y sus consecuencias, a cuyo nivel las isoflavonas
pueden actuar de un modo positivo, ayudando
a prevenir el riesgo de ECV. Por una parte, lo
reduciendo los niveles de colesterol total o de
LDL-c, o incrementando el HDL-c, sobre todo
cuando las isoflavonas se administran junto
con la protena de soja, como ms adelante
tendremos ocasin de ver. Por otra parte, las
isoflavonas son vasodilatadoras y mejoran la
reactividad de la pared vascular mediante su
accin sobre los receptores estrognicos de
los vasos (sobre todo los RE ); adems,
reducen la oxidacin del LDL, inhiben la
agregacin plaquetaria y presentan diversas
acciones positivas en la placa de ateroma,
como la reduccin de la proliferacin de las
clulas musculares lisas o la inhibicin del
reclutamiento y la adhesin monocitaria. El
resumen de dichas acciones y los mecanismos
bsicos subyacentes a ellas se muestra en la
Figura 1.

Figura 1. Acciones de las isoflavonas sobre los factores de riesgo cardiovascular

inhibicin tirosinkinasas
aumento receptores hepticos a LDL bloqueo canales calcio
inhibicin 7- -hidroxilasa inhibicin unin TxA2 a su receptor

inhibicin agragacin
mejora perfil lipdico plaquetaria
ISOFLAVONAS
bloqueo canales calcio
aumento produccin NO
aumento produccin prostaciclinas reduccin reclutamiento y adhesin monocitaria
disminucin endotelina-1 inhibicin proliferacin clulas musculares lisas

enfermedad
> reactividad vascular reduccin radical peroxinitrito placa ateroma
vasodilatacin aumento actividad enzimas antioxidantes

actividad antioxidante

cardiovascular 25

ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
Tabla 1. Principales metaanlisis acerca de la influencia de la protena de soja y de sus isoflavonas sobre el perfil lipdico
Autores y ao N. ensayos N. pacientes
Anderson et al. (1995) 38
Zhan et al. (2005) 23
5.2. Isoflavonas y lpidos plasmticos
Los niveles elevados de colesterol total (CT), LDL-
colesterol (LDL-c) y triglicridos (TG), as como los niveles
bajos de HDL-colesterol (HDL-c), se han asociado a un
aumento del riesgo cardiovascular; de hecho, se utilizan
en los diversos algoritmos existentes para el clculo de
dicho riesgo (Framingham, SCORE, New Zealand CVD
risk prediction charts, etc.).
En modelos experimentales en primates, la administracin
diettica de protena de soja rica en isoflavonas mejor
el perfil lipdico y redujo la incidencia de lesiones
arteriosclerticas en los animales tratados con respecto
a los controles.
En el momento presente, existe un par de grandes
metaanlisis publicados (Anderson et al., 1995; Zhan y
Ho, 2005) (Tabla 1), elaborados a partir de ensayos
clnicos en humanos, que en conjunto muestran una
influencia inequvoca de la protena de soja con
isoflavonas sobre el perfil lipdico, en el sentido de una
reduccin de mayor o menor grado de los niveles de CT,
LDL-c y TG, junto a un aumento en los registros de HDL-
c plasmtico. En trminos generales, el efecto fue ms
acentuado en aquellos sujetos que presentaban niveles
basales de colesterol ms elevados y, adems, eran
dosis-dependientes, de manera que las modificaciones
eran proporcionales a la cantidad de soja ingerida
(Anderson et al., 1995) y a la cantidad de isoflavonas
contenidas en la dieta (Zhuo et al., 2004). Sin embargo,
la administracin de isoflavonas aisladas no parece tener
efectos apreciables, del mismo modo que la protena de
soja desprovista de isoflavonas tiene menor actividad
en este sentido. Por alguna razn todava no explicada
parece ser necesaria la combinacin de las isoflavonas
con los otros componentes de la protena de la soja para
lograr un mayor efecto sobre el perfil lipdico.
Existen escasos ensayos clnicos acerca del uso de la
soja o las isoflavonas en menopusicas con
hipercolesterolemia, las cuales constituyen el grupo de
pacientes que, potencialmente, se vera ms beneficiado
por el tratamiento: el hallazgo ms consistente en los
estudios que utilizaron protena de soja con isoflavonas
26
<CT <LDL-c <TG >HDL-c
743 9,3% 12,9% 10,5% 2,4%
1.381 3,7% 5,2% 7,2% 3,0%
fue el de la reduccin en los niveles del LDL-c y el
aumento en los de HDL-c, siendo menos constante la
disminucin del CT o la reduccin en la relacin CT/HDL-
c (Baum et al., 1998; Potter et al., 1998; Gardner et al.,
2001; Blum et al., 2003). Sin embargo, cuando se utilizaron
isoflavonas aisladas, los cambios observados no
mostraron diferencias con respecto al grupo placebo
(Howes et al., 2000; Lissin et al., 2004).
La sustitucin de protenas de origen animal de la dieta
por protena de soja con isoflavonas podra reducir el
riesgo de enfermedad cardiovascular (FDA, 1999). A da
de hoy, slo existe un ensayo clnico de diseo aleatorizado
cruzado (realizado sobre 23 hombres y 18 mujeres
postmenopusicas, todos ellos hipercolesterolmicos), que
ha intentado evaluar objetivamente la reduccin del riesgo
cardiovascular que puede conferir el uso de una dieta
donde las protenas animales sean sustituidas por protena
de soja con isoflavonas (50 g/da de protena): en
comparacin con la fase de dieta control, cuando se
administr la soja se apreci una reduccin del CT, de
la ratio CT/HDL-c y de la ratio LDL-c/HDL-c, calculndose
una reduccin del riesgo cardiovascular evaluado
mediante la ecuacin de Framingham (Anderson y Wilson,
1991) del 10,1% para el grupo de tratamiento (Jenkins
et al., 2002). Sera de especial relevancia la realizacin
de estudios prospectivos sobre mujeres
postmenopusicas que permitieran confirmar los
resultados de este ensayo.
5.3. Isoflavonas y reactividad vascular
Numerosas experiencias realizadas in vitro sobre pared
arterial aislada o mediante cultivos celulares, y estudios
en animales de experimentacin, muestran una mejora
de la reactividad vascular, con efectos relajantes y
vasodilatadores, cuando se administran isoflavonas
aisladas. Estos efectos son mediados, bien por el bloqueo
de los canales de calcio, bien por mecanismos endotelio-
dependientes, a travs de la activacin de los receptores
estrognicos de la pared arterial, con incremento de la
produccin de xido ntrico (NO) y de prostaciclinas
endoteliales y con disminucin de la sntesis de
endotelina-1. Del mismo modo, tambin en ensayos
clnicos sobre mujeres menopusicas se ha podido
comprobar que la administracin de isoflavonas aumenta
la compliance (elasticidad) arterial (Nestel et al., 1999),
con efectos vasodilatadores (Lissin et al., 2004;
Squadrito et al., 2003) y reduccin de las resistencias
perifricas.
5.4. Actividad antioxidante de las isoflavonas
En experimentos de laboratorio se han podido constatar
propiedades antioxidantes de las isoflavonas naturales
o de sus metabolitos: uno de ellos, la tetrahidrodaidzena,
mostr una actividad antioxidante del LDL 10 veces
superior a la del propio 17-estradiol in vitro. Los
ensayos en humanos no ofrecen resultados
homogneos, si bien en la mayora de ellos la
administracin de isoflavonas aisladas o junto con
protena de soja se acompa de una menor
susceptibilidad a la oxidacin del LDL, con menores
tasas circulantes de LDL oxidado (Jenkins et al., 2002;
Bricarello et al., 2004).
5.5. Accin sobre las plaquetas y los factores
de la coagulacin
En ensayos in vitro y en animales de experimentacin
las isoflavonas son capaces de inhibir la activacin y
agregacin plaquetaria mediante diversos mecanismos.
En particular, en un modelo de trombognesis
experimental en roedores, produjeron un efecto
antitrombtico de intensidad similar a la del cido
acetilsaliclico. Sin embargo, el nico ensayo realizado
en humanos sanos a los que se administr protena de
soja con isoflavonas durante 28 das no mostr efectos
apreciables en cuanto a la agregacin plaquetaria.
Por lo que respecta a los factores de la coagulacin,
no se han encontrado modificaciones significativas en
cuanto a la produccin de trombina, el factor VII, la
produccin de fibrina, el PAI-1 y los niveles de dmero
D. Tan slo un ensayo describe una reduccin
significativa de los niveles de fibringeno asociada al
tratamiento con genistena, hecho no confirmado en
otros estudios.
5.6. Isoflavonas y tensin arterial
En modelos animales, la dieta con soja y sus isoflavonas
redujo los valores de tensin arterial en ratas hipertensas
ovariectomizadas. Sin embargo, en los ensayos clnicos
existentes sobre humanos, generalmente, no se han
observado cambios significativos de la tensin arterial.
Tan slo en un ensayo (Washburn et al., 1999) se
el uso de los
fitoestrgenos
en la menopausia
describi una reduccin significativa de la TA diastlica
con respecto al grupo placebo mediante la
administracin de 34 mg de isoflavonas divididas en
dos dosis diarias.
5.7. Acciones sobre la placa de ateroma
En estudios in vitro, la adicin de isoflavonas inhibi la
adhesin monocitaria a las clulas endoteliales humanas
(Chacko et al., 2005) y fue capaz de reducir la
proliferacin y la sntesis de DNA de las clulas
musculares de la pared arterial (Ling et al., 2004).
En ensayos clnicos sobre mujeres menopusicas, y
por lo que respecta a los marcadores de inflamacin
endotelial que intervienen en los procesos de adhesin
celular en la lesin arteriosclertica, los datos de los
escasos estudios existentes son contradictorios:
mientras algunos de ellos encuentranse reducciones
significativas de los niveles de E-selectina, ICAM-1 y
VCAM-1, otros no aprecian modificaciones en ellos,
discrepancias que tambin se advierten con respecto
a la protena C reactiva, la cual desempea un papel
relevante en los procesos que tienen lugar en la placa
de ateroma. Por su parte, no parecen modificarse los
niveles del factor de Von Willebrand, importante en los
procesos de agregacin y adhesin plaquetaria.
CONCLUSIONES
De las evidencias disponibles se puede deducir que,
aparte de su influencia sobre los lpidos plasmticos,
las isoflavonas aisladas pueden aportar otros efectos
beneficiosos, tanto o ms importantes que aqulla
desde el punto de vista de la salud cardiovascular: as,
son capaces de mejorar la reactividad vascular y producir
vasodilatacin; pueden inhibir la oxidacin del LDL;
tienen acciones antiagregantes plaquetarias y
antitrombticas in vitro e in vivo, sin que ello afecte
negativamente a los parmetros de coagulacin
sangunea ni a la tensin arterial, y podran actuar
positivamente en la placa ateromatosa inhibiendo los
fenmenos de adhesin celular y la proliferacin de
clulas musculares lisas que tienen lugar en este nivel
como parte del proceso patolgico de la arteriosclerosis.
27
 6. CNCER
Sergio Martnez Romn y Camil Castelo-Branco Flores
6.1. Introduccin
Existe una gran cantidad de informacin
procedente de la investigacin epidemiolgica,
bsica y clnica respecto a los posibles efectos
anticancerosos de los fitoestrgenos en
general y de las isoflavonas en particular. Esta
accin parece manifestarse principalmente,
aunque no exclusivamente, en los tumores
hormonodependientes. A continuacin
abordaremos la evidencia disponible en
cuanto al efecto de las isoflavonas de la dieta
en la incidencia e historia natural de las
principales neoplasias de la mujer, as como
s u p e r f i l d e s e g u r i d a d e n m u j e re s
supervivientes de una neoplasia mamaria.
6.2. Primeros indicios: epidemiologa
descriptiva
El primer indicio de un posible efecto protector
d e e s t a s s u s t a n c i a s p ro c e d e d e l a
epidemiologa. La incidencia de cncer de
mama, colon, endometrio y ovario es menor
en Asia y Europa del Este que en Europa
Occidental y EE. UU. Esto no parece deberse
a la gentica, sino a factores ambientales y,
ms concretamente, dietticos, pues los
emigrantes asiticos que mantienen su dieta
tradicional no aumentan el riesgo de padecer
estas enfermedades, mientras que la adopcin
de estilos dietticos occidentales s que se
asocia a un aumento de incidencia. Adems,
se sabe que las mujeres japonesas que
padecen cncer de mama presentan mejor
pronstico que las occidentales. Estas
diferencias son aplicables a las mujeres
postmenopusicas y, aparentemente, son
independientes del estadio en que se halla la
enfermedad en el momento del diagnstico.
Aparte de los factores conocidos, como el
consumo de grasas animales y la obesidad,
el inters de la investigacin se dirigi hacia
uno de los componentes diferenciales ms
importantes de la dieta asitica, que es el
cncer
consumo de productos derivados de la soja.
6.3. Plausibilidad biolgica:
investigacin bsica
La hiptesis de un efecto antineoplsico de
las isoflavonas encontr su primer apoyo
experimental en los estudios de Barnes
(Barnes, 2000), que mostraron que la adicin
de protena de soja a la dieta se asociaba con
un descenso significativo de tumores mamarios
qumicamente inducidos en la rata. Estos
hallazgos llevaron al National Cancer Institute
norteamericano a fomentar las investigaciones
en este mbito. Como resultado, en la
actualidad se cuentan por centenares las
publicaciones anuales que analizan el efecto
de las isoflavonas en diferentes dianas
moleculares del proceso de la carcinognesis,
especialmente en el modelo del cncer de
mama.
La hiptesis antineoplsica de los
fitoestrgenos se basa en parte, aunque no
exclusivamente, en sus propiedades
hormonales. La similitud estructural de los
fitoestrgenos con el estradiol permite que
puedan ocupar el locus de unin de los
receptores estrognicos con el resultado de
un efecto neto antiestrognico. Sin embargo,
el impacto hormonal de las isoflavonas no se
limita a una accin agonista parcial, con efecto
competitivo con los estrgenos endgenos;
adems, presentan acciones sobre el
metabolismo del resto de los esteroides
sexuales. As, las isoflavonas inhiben la
aromatasa, la 3-hidroxiesteroide
deshidrogenasa y la 17-hidroxiesteroide
deshidrogenasa (Le Bail et al., 2000), con
efectos de gran importancia en la sntesis
extraovrica de estrgenos y, por tanto, con
especial impacto en la mujer postmenopusica.
Por otra parte, diferentes estudios han
mostrado la accin moduladora de las
isoflavonas sobre el metabolismo de los
estrgenos en la mujer postmenopusica, al
evitar la produccin de determinados
metabolitos potencialmente carcinognicos,
como la 16 -hidroxiestrona, la 4-hidroxiestrona
y la 4-hidroxiestradiol (Xu, 1998).
29
 el uso de los
CNCER fitoestrgenos
en la menopausia

Los tericos efectos antineoplsicos de las isoflavonas como antioxidantes, por lo que pueden neutralizar el En resumen, el conocimiento de este conjunto de 6.4. Evidencia de la epidemiologa analtica:
no se limitan a su efecto hormonal, dado que han dao que provocan en el DNA los radicales libres mecanismos ha generado optimismo, y ha llevado a estudios de casos y controles
demostrado acciones de gran importancia en la compleja (Sierens, 2001). Todos estos efectos se podran oponer considerar los fitoestrgenos como agentes naturales de
regulacin del ciclo celular. As, la genistena inhibe el a los iniciadores y promotores en el proceso de la quimioprevencin. Sin embargo, muchos de estos efectos La investigacin sobre el posible efecto protector de las
crecimiento in vitro de una gran cantidad de lneas oncognesis, a lo que se une la inhibicin de la se han documentado en modelos animales o en isoflavonas en el cncer de mama en humanos se ha
celulares tumorales, y este efecto se produce tanto en angiognesis (Fotsis, 1998) y de la proteolisis propia experimentacin in vitro, con concentraciones y vas de limitado a estudios observacionales, y sus resultados
las que expresan receptores estrognicos como en las de la invasividad del tumor. Para ms detalles acerca administracin diferentes de las usadas en humanos, de distan de ser concluyentes. Hay que tener presente que
que no. Se ha demostrado que la genistena inhibe la de los mecanismos de accin antineoplsicos de los manera que se debe ser cauteloso a la hora de extrapolar estas investigaciones no permiten inferir hiptesis de
tirosinkinasa (Akiyama, 1987), las topoisomerasas I y fitoestrgenos se remite al lector al captulo 2 de esta estos resultados a la prctica clnica. causalidad y tienen importantes limitaciones
II y la kinasa ribosmica S-6, todas ellas implicadas en gua. En la Tabla 1 se resumen sus acciones ms metodolgicas. Se han realizado 14 estudios de casos y
la transformacin tumoral. Los fitoestrgenos actan conocidas. controles dirigidos a establecer la relacin entre el consumo
de productos derivados de la soja y el riesgo de cncer
Tabla 1. Posibles acciones antineoplsicas de los fitoestrgenos
Tabla 2. Estudios de casos y controles sobre el efecto de las isoflavonas de la dieta sobre el riesgo de cncer de mama
Hormonales
Autor (ao) Pas (poblacin) N Diseo Cuestionario Resultados
1. Accin directa sobre el receptor estrognico
Hirohata (1985) Japn 212 casos Caso-control Gramos de soja/semana No hay diferencias de consumo de
212 controles Retrospectivo soja en casos y controles
Efecto agonista parcial: efecto competitivo con los estrgenos.
Lee (1991) Singapur 200 casos Caso-control Productos soja: RR 0,4 (0,2; 0,9) en premenopusicas
Accin como SERM: afinidad selectiva por receptores estrognicos beta. 420 controles Retrospectivo < 20; 20-54;55 g/da con alto consumo de soja
No hay diferencias en postmenopusicas
o en consumo medio de soja
Regulacin a la baja de la concentracin de receptores estrognicos.
Hirose (1995) Japn 1.186 casos Caso-control Cuajada de soja (veces/sem) No hay diferencias significativas
2. Accin sobre la oferta de estrgenos al receptor 21.295 controles Retrospectivo Sopa de soja fermentada (veces/sem) en riesgo relativo
Yuan (1995) China 834 casos Caso-control Protena de soja > 18g/da No hay diferencias en
Reduccin de niveles estrognicos totales. 834 controles Retrospectivo Poblacional premenopausia o postmenopausia
Wu (1996) EE. UU. 597 casos Caso-control Retrospectivo Productos de soja > 1vez/sem Slo hay reduccin de riesgo
Aumento de SHBG: reduccin de la fraccin libre de estrgenos plasmticos. (Asia-americanas) 966 controles Poblacional en las mujeres nacidas en Asia
No hay diferencias en las nacidas en EE. UU.
3. Accin de moduladores del metabolismo de los estrgenos Witte (1997) EE. UU. 140 casos Caso-control Tofu > 1vez/sem No hay diferencias
Canad 222 controles Retrospectivo
Inhibicin de enzimas que participan en la esteroidognesis: Premenopusicas
Shu (2001) China 1.459 casos Caso-control Consumo de soja a Disminucin del riesgo de cncer de
- aromatasa 1.556 controles Retrospectivo los 13-15 aos mama en premenopausia y postmenopausia
Poblacional Separado por quintiles RR 0,5 (0,4; 0,7) para mujeres en el
- 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa 5. quintil de consumo de soja
Dai (2001) China 1.459 casos Misma poblacin que en el Consumo de soja en No hay diferencias globales
- 17-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.556 controles estudio de Shu edad adulta Slo hay reduccin significativa
de riesgo en subgrupo de consumo
Inhibicin de la conversin en metabolitos con accin proliferativa: de soja en el 9. y el 10. decil (consumo mximo)
Horn-Ross (2001) EE. UU. 1.326 casos Caso control Consumo total No hay diferencias en
- 16 -hidroxiestrona, 4-hidroxiestrona y 4-hidroxiestradiol (No asiticas) 1.657 controles Retrospectivo Poblacional de isoflavonas premenopusicas o postmenopusicas
Nomura (1978) EE. UU. 6.960 Prospectivo Tofu y sopa de soja No hay diferencias en
No hormonales Hawai (Japonesas) (86 casos) fermentada consumo de tofu o sopa de soja
Hirayama (1990) Japn 142.857 Prospectivo Sopa de soja fermentada No hay diferencias
(241 casos)
1. Accin antioxidante: prevencin de la lesin oxidativa sobre el DNA
Greenstein (1996) EE. UU. 1.018 casos Prospectivo Soja o tofu No hay diferencias
Iowa Womens Health Study
2. Acciones sobre el ciclo celular
Key (1999) Japn 34.759 Prospectivo Tofu No hay diferencias en
Inhibicin de tirosinkinasa. (427 casos) Poblacional Sopa de soja fermentada premenopusicas o postmenopusicas
Ingram (1997) Australia 144 casos Caso-control Excrecin urinaria No hay diferencias significativas
Inhibicin de topoisomerasas I y II. 144 controles Retrospectivo de daidzena RR 0,3 (0,1; 0,7) para las
Excrecin urinaria de equol mujeres en el 4. cuartil
Inhibicin de kinasa ribosmica S-6. Zheng (1999) China 60 casos Caso-control Retrospectivo Excrecin urinaria de genistena No hay diferencias significativas
60 controles Poblacional Excrecin urinaria de daidzena
Aumento de transforming growth factor-. Murkies (2000) Australia 18 casos Caso-control Excrecin urinaria de genistena Tendencia a menor excrecin en casos
20 controles Retrospectivo Excrecin urinaria de daidzena (no significativa) (Estudio slo en postmenopusicas)
3. Acciones sobre la progresin tumoral Den Tonkelar (2001) Holanda 88 casos Prospectivo Excrecin urinaria de genistena No hay diferencias
268 controles (Estudio slo en postmenopusicas)
Inhibicin de la angiognesis. Yamamoto (2003) Japn 21.852 Prospectivo Cohortes Consumo de sopa de soja fermentada RR 0,46 (0,25; 0,84) para las
(179 casos) Poblacional Consumo total de isoflavonas mujeres en el 4. cuartel
Inhibicin de las metaloproteinasas de la matriz tisular.
Los resultados positivos se expresan en azul.

30 31

CNCER
de mama (Tabla 2): 5 fueron prospectivos, siendo uno de
ellos un estudio de cohortes; por otra parte, 10 se basaron
en una encuesta diettica, mientras que 4 estudiaron la
excrecin urinaria de isoflavonas. En ltima instancia, los
resultados de estos estudios no respondieron a las
expectativas: ninguno de los estudios de casos y controles
prospectivos mostr reducciones significativas en el riesgo,
y nicamente el estudio prospectivo de cohortes de
Yamamoto (Yamamoto, 2003) puso de manifiesto que el
consumo total de isoflavonas mantena una relacin inversa
con el riesgo de cncer de mama.
La mayora de los estudios con resultados positivos se
realizaron en poblacin asitica. Los llevados a cabo en
poblacin occidental o en asiticas nacidas en EE. UU.
no mostraron un efecto protector de la dieta. Incluso en
las asiticas, la reduccin de riesgo se limitaba a los
subgrupos con consumos ms elevados de isoflavonas,
especialmente en las edades ms precoces de la vida.
Este hallazgo es consistente con las observaciones del
grupo de Lamartiniere (Lamartiniere,1995), que demostr
en ratas que la administracin temprana de genistena
durante el periodo neonatal y prepuberal era efectiva en
la reduccin del riesgo de tumores mamarios
qumicamente inducidos en pocas posteriores de la
vida. Cuando se administraba a las ratas adultas, el efecto
anticarcinognico slo se observaba en los animales que
haban sido expuestos a genistena en poca prepuberal.
Se especula con la hiptesis de que la exposicin a la
genistena en el desarrollo prepuberal mamario da lugar
a la formacin de ms lbulos, estructuras ductales
terminales, y menos botones terminales, estructuras
menos diferenciadas y ms susceptibles a la
carcinognesis.
La inconsistencia de los resultados de la epidemiologa
analtica ha restado apoyo a la idea de la utilizacin
generalizada de las isoflavonas como quimioprofilcticos
en la prevencin primaria del cncer de mama. Sus
efectos beneficiosos en la dieta tradicional asitica,
seguida desde la infancia, podran no ser aplicables a la
poblacin occidental. Sin embargo, existen recientes
aportaciones optimistas en este sentido: un reciente
metaanlisis publicado en Abril 2006 (Trock, 2006) incluye
18 estudios epidemiolgicos realizados entre 1978 y
2004, estudiando el efecto de la exposicin diettica a
la soja y el riesgo de cncer de mama. En el anlisis
combinado, se aprecia una discreta reduccin del riesgo
(odds ratio 0,86, IC 95%: 0,75-0,99) en las mujeres con
alto consumo de soja, siendo el efecto protector ms
acentuado en la premenopusica (odds ratio 0,70, IC
95%: 0,58-0,85). Estos resultados apoyan la hiptesis
de un efecto protector, aunque moderado, del consumo
de soja sobre el riesgo de cncer de mama. No obstante,
ninguno de los estudios ha mostrado un incremento de
32
riesgo de neoplasia mamaria, por lo que los suplementos
de soja pueden considerarse seguros, desde este punto
de vista, en la poblacin general. Ms adelante
discutiremos si ello es aplicable a la poblacin de riesgo
de cncer de mama.
6.5. Estudios clnicos de intervencin con
isoflavonas
Dos estudios han examinado el efecto de los suplementos
de isoflavonas sobre la densidad radiolgica mamaria.
ste parece ser un buen indicador a corto plazo del efecto
de las potenciales intervenciones preventivas sobre el
riesgo de desarrollar cncer de mama. La presencia de
reas extensas de tejido mamario denso en la mamografa
se asocia con un mayor riesgo de cncer de mama. El
tamoxifeno y las dietas bajas en grasa han demostrado
ocasionar un descenso de la densidad mamaria, mientras
que la THS la incrementa. Se han realizado dos estudios
randomizados con placebo como control para determinar
el efecto de los suplementos de isoflavonas (40 mg
derivados del trbol rojo y 100 mg derivados de la soja,
respectivamente) sobre la densidad radiolgica de la
mama, sin que se haya apreciado diferencia con el placebo
al ao de seguimiento (Atkinson, 2004). Sin embargo,
otros dos estudios han llamado la atencin sobre los
potenciales peligros que puede tener el consumo de soja
en el tejido mamario. As, Petrakis (Petrakis, 1996),
analizando el aspirado de fluido por el pezn en 24
mujeres, encontr que el consumo de 38 mg de
isoflavonas al da durante 5 meses se asociaba con un
incremento del volumen de fluido aspirado a travs del
pezn e hiperplasia celular epitelial en 29% de las mujeres
premenopusicas, sin encontrar modificaciones en las
postmenopusicas.
El segundo estudio que ha suscitado preocupacin analiza
el efecto en la proliferacin celular en mujeres
premenopusicas que presentan en la mama algn proceso
patolgico, ya sea benigno o maligno (Hargreaves, 1999).
Se realiz un estudio histolgico previo y otro posterior
a la administracin de 60 g de protena de soja que
contena 54 mg de isoflavonas, durante 2 semanas. Un
anlisis preliminar del estudio, basado en las biopsias de
la mitad de las mujeres incluidas en la muestra, indic
que el consumo de soja estimulaba la sntesis de DNA en
las clulas mamarias, lo que sugera un efecto estrognico
de las isoflavonas. Sin embargo, en el anlisis final de 84
pacientes, no se demostr efecto significativo en la
proliferacin celular. Aunque no pueden extraerse
conclusiones firmes de este estudio, debe tenerse presente
que el anlisis fue realizado tras slo 2 semanas de
tratamiento. Es posible que existiese un efecto estrognico
inicial, antes de revertir el efecto posteriormente, de manera
semejante a como acta el tamoxifeno.
6.6. Isoflavonas en la mujer con cncer de
mama
Alrededor del 25% de los diagnsticos de neoplasia
mamaria corresponden a mujeres en edad frtil; ms
de dos tercios de ellas van a presentar una menopausia
yatrgena tras recibir la quimioterapia. Es frecuente la
presencia de sntomas vasomotores, especialmente
severos en las mujeres bajo tratamiento con tamoxifeno.
La terapia estrognica convencional est contraindicada,
y las alternativas no hormonales no ofrecen los
resultados esperados. Se ha evaluado la posibilidad
de utilizar las isoflavonas en estas pacientes,
considerando, adems, sus beneficios sobre el hueso
y el sistema cardiovascular. No obstante, antes de
recomendarlas en mujeres tratadas de cncer de mama
o con alto riesgo de padecerlo, debera demostrarse
que el efecto sobre el tejido mamario es protector, o
cuando menos neutro, frente a la proliferacin
neoplsica. Por el momento, la evidencia disponible
no es concluyente al respecto.
En concentraciones fisiolgicas, la genistena estimula
el crecimiento de lneas celulares de neoplasia mamaria
con receptores estrognicos positivos, como MCF-7
(Allred, 2001). Sin embargo, en altas concentraciones,
inhibe el crecimiento de lneas celulares de todos los
tipos de cncer (prstata, colon y mama), tanto receptor
estrognico negativo como positivo. Este efecto bifsico
se puede explicar porque en bajas dosis tiene un efecto
similar a los estrgenos, mientras que en altas
concentraciones manifiesta las propiedades no
hormonales actuando en la regulacin del ciclo celular.
Similares hallazgos fueron apreciados in vivo por Hsieh
y sus colaboradores (Hsieh, 1998), que demostraron
que una dieta rica en genistena estimulaba el
crecimiento de clulas MCF-7 implantadas en el tejido
subcutneo en ratas atmicas ovariectomizadas, con
un efecto dosis-dependiente. La accin proliferativa de
la genistena fue mucho menos marcada que la de los
estrgenos, y cuando se asociaron, la genistena redujo
el efecto proliferativo de stos.
La posible extrapolacin de los anteriores resultados
a la mujer sera que, en presencia de niveles circulantes
de estrgenos, el efecto neto de las isoflavonas sera
antiproliferativo por un efecto competitivo. Sin embargo,
en un ambiente de bajo nivel estrognico, como el de
las postmenopusicas o el de las mujeres con cncer
de mama con menopausia inducida por la quimioterapia,
la genistena tendra un comportamiento estrognico
y producira un efecto proliferativo en el tejido mamario.
No obstante, los niveles estrognicos circulantes no
reflejan necesariamente los niveles en el tejido
neoplsico, pues pueden ser muy superiores en l,
el uso de los
fitoestrgenos
en la menopausia
como resultado de la sntesis local, por lo que es difcil
predecir qu pacientes podran beneficiarse de un
efecto protector de las isoflavonas.
6.7. Tamoxifeno y fitoestrgenos
La administracin de suplementos de isoflavonas en
pacientes en tratamiento con tamoxifeno es
especialmente controvertida. En primer lugar, es motivo
de preocupacin la posibilidad de que se produzca una
interferencia con la accin del tamoxifeno en el receptor,
con una prdida de eficacia de la hormonoterapia
(Jones, 2002). La informacin disponible al respecto
no es concluyente. Por una parte, los estudios en el
modelo animal muestran que la combinacin de
genistena y tamoxifeno puede ser beneficiosa. As, la
asociacin de tamoxifeno con una dieta rica en
isoflavonas produjo una inhibicin sinrgica de tumores
mamarios inducidos en ratas. Cuando el inicio del
tratamiento se demoraba hasta un determinado tamao
tumoral, la combinacin de isoflavonas y tamoxifeno
reduca el crecimiento tumoral hasta un 50%, mientras
que el tamoxifeno solo no obtena respuesta. Los autores
justifican estos resultados indicando que la isoflavona
hara al tumor ms estrgeno-dependiente, favoreciendo
el efecto inhibidor del tamoxifeno. Estos resultados han
sido corroborados por otros autores, como Constantinou
(Constantinou,1998), quien encuentra una reduccin
en el nmero de tumores inducidos en ratas del 29%
en las tratadas con tamoxifeno, del 37% en las tratadas
con protena de soja y del 62% en las tratadas con
ambos.
Esos prometedores resultados preliminares se vieron
empaados por los estudios de cultivos celulares que
mostraban que la genistena desplazaba parcialmente
al tamoxifeno en su unin al receptor estrognico. Ms
recientemente, Liu y sus colaboradores (Liu, 2005)
demostraron en estudios in vitro, sobre lneas celulares
humanas de cncer de mama, que las dosis bajas de
genistena, a diferencia de las dosis altas, en asociacin
con tamoxifeno, estimulaban la proliferacin celular
neoplsica. Es por ello que, mientras no se disponga
de ms datos sobre la seguridad de la interaccin,
parece prudente no prescribirlos en asociacin fuera
del contexto de los ensayos clnicos.
Por otra parte, de los cuatro estudios randomizados
(Quella, 2000; Van Patten, 2002; Nikander,
2003;MacGregor, 2005) sobre la eficacia de las
isoflavonas en el tratamiento de las sofocaciones
en las mujeres con antecedente de neoplasia de
mama, incluyendo pacientes con tamoxifeno,
ninguno de ellos mostr una ventaja sobre el
placebo.
33
 el uso de los
CNCER fitoestrgenos
en la menopausia

Como conclusin, los resultados de la investigacin

aconsejan cautela en la prescripcin de suplementos CONCLUSIONES
de isoflavonas a las mujeres con antecedente de
cncer de mama mientras no se disponga de datos Aunque existen mltiples evidencias procedentes
ms concluyentes. de la investigacin bsica sobre el efecto protector
antineoplsico de los fitoestrgenos, los estudios
6.8. Efectos de las isoflavonas en el epidemiolgicos no son concluyentes sobre el efecto
endometrio preventivo de la dieta rica en estas sustancias. Por
otra parte, no hay el menor indicio de un efecto
Dado que los fitoestrgenos presentan una afinidad nocivo sobre el desarrollo de neoplasia de mama o
selectiva por los receptores estrognicos beta y endometrio derivado del empleo de suplementos de
stos estn ausentes en el endometrio, cabe esperar estas sustancias, en las dosis habituales, en las
que las isoflavonas carezcan de accin proliferativa mujeres sanas.
en l. Un estudio experimental realizado en monas En el caso de las mujeres con cncer de mama, en
ovariectomizadas demostr que la administracin especial las hormonodependientes y, sobre todo,
de isoflavonas prevena la proliferacin endometrial en caso de tratamiento con tamoxifeno, debe hacerse
inducida por la administracin de estradiol. un llamamiento a la cautela, por no disponer de la
La incidencia del cncer de endometrio en los pases suficiente informacin respecto a la seguridad del
con elevado consumo de fitoestrgenos es muy uso de los suplementos de isoflavonas en este grupo
baja, y un estudio epidemiolgico de casos y particular de pacientes.
controles realizado en Hawai demostr que la dieta
rica en isoflavonas se asociaba a una baja incidencia
de esta neoplasia. Igualmente, en el estudio de
Horn-Ross realizado en San Francisco, la exposicin
a isoflavona y lignano present una relacin
inversamente proporcional al riesgo de desarrollar
cncer endometrial. Hale y sus colaboradores (Hale,
2 0 0 1 ) re a l i z a ro n u n e s t u d i o c o n t ro l a d o y
randomizado, a doble ciego, en 30 mujeres
perimenopusicas a las que administr un extracto
de isoflavonas del trbol rojo (50 g/da) o placebo
durante 3 meses, y que fueron sometidas a biopsia
endometrial en la fase proliferativa, antes del
tratamiento y a su finalizacin. Compararon el ndice
de proliferacin mediante la cuantificacin
inmunohistoqumica del antgeno Ki-67, como
marcador de actividad mittica, y no encontraron
diferencias entre casos y controles. Estos hallazgos
parecen confirmar la seguridad de las isoflavonas
sobre el endometrio; pero queda por demostrar,
mediante ensayos clnicos de mayor tamao, si las
isoflavonas podran desempear algn papel en la
quimioprofilaxis del cncer de endometrio (vase la
Figura 1 del captulo 8).

34 35
 7. OTROS: DERMATOLOGA Y
ATROFIA VAGINAL
Camil Castelo-Branco Flores
7.1. Fitoestrgenos y piel
Cada vez es mayor el nmero de
especialidades de dermofarmacia adquiribles
sin receta mdica que destacan que en su
composicin contienen fitoestrgenos. Dentro
de este grupo se incluyen las cremas faciales
y las lociones cosmticas. Estos productos
argumentan tener acciones hidratantes sobre
la piel; sin embargo, entre sus propiedades
tambin se ha postulado cierta capacidad de
reducir las arrugas y prevenir o invertir el dao
causado por el fotoenvejecimiento. La eficacia
real de todos ellos est por determinar.
Algunos estudios sugieren que ciertas cremas
con fitoestrgenos pueden mejorar las
arrugas. No obstante, muchos de estos
preparados farmacuticos, as como buena
parte de sus ingredientes, no han sido objeto
de estudios bien diseados donde se
demuestre si ese beneficio es real o no.
7.1.1. La piel como va de administracin
Lo primero que hay que hacer para evaluar
la accin de los fitoestrgenos sobre la piel
es responder a algunas cuestiones ligadas a
su uso tpico. Es la piel una va de
administracin eficaz de los fitoestrgenos?
Los fitoestrgenos administrados por va
tpica tienen efectos sistmicos apreciables
o slo tienen efectos puramente locales? Para
ello se ha estudiado la absorcin transdrmica
otros:
de la daidzena y la genistena aplicadas en
la piel mediante un excipiente oleoso
(Vanttinen, 2001). Las concentraciones de
estas isoflavonas y sus metabolitos se
monitorizaron en plasma y orina; se encontr
que los valores plasmticos de genistena
dermatologa y
eran 3 veces superiores a los de daidzena,
mientras que la excrecin urinaria de esta
ltima era de 2 a 3 veces superior a la primera.
Tras la primera aplicacin, la recuperacin
urinaria de genistena fue del 7,7% y la de
daidzena del 15,9%; al repetir la aplicacin
tpica, estos valores cayeron hasta el 0,7%
atrofia vaginal
y el 1,6%, respectivamente, lo que sugiere
que ambos compuestos son retenidos en las
clulas de la piel tras su aplicacin repetida.
7.1.2. Efectos de los fitoestrgenos sobre las
propiedades, la estructura y la composicin de
la piel
Tras asumir la accin preferentemente local
de los fitoestrgenos cuando se aplican por
va tpica, el siguiente paso es determinar
cul es su efecto y cules son sus
mecanismos de accin. La investigacin que
se ocupa de estos temas es de desarrollo
reciente. Miyazaki (2002), en un estudio que
evaluaba la aplicacin tpica durante 2
semanas de un preparado con isoflavonas,
analiz los efectos de la genistena y la
daidzena sobre la produccin de cido
hialurnico, responsable de la hidratacin de
la piel, tanto en cultivos celulares humanos
como en animales de experimentacin. La
genistena y la daidzena no as sus
metabolitos glicosilados aumentaron la
produccin de cido hialurnico tanto in vitro
como in vivo, lo que sugiere un efecto de
prevencin y mejora de las alteraciones
cutneas debidas a la prdida de cido
hialurnico en la piel (piel seca, mayor
profundidad de las arrugas). Recientemente,
este mismo autor (Miyazaki, 2004) evalu los
efectos de la aplicacin tpica de un extracto
de leche de soja fermentada con
Bifidobacterium rica en genistena y daidzena
en la produccin de cido hialurnico en la
piel, as como sus propiedades funcionales.
En este segundo estudio, en tan slo 6
semanas, se demostr un incremento
significativo del cido hialurnico, de la
hidratacin y del grosor de la piel. Adems,
la aplicacin de un preparado al 10% del
producto en forma de gel en la piel del
antebrazo se tradujo en una menor prdida
de la elasticidad cutnea, uno de los mejores
biomarcadores del envejecimiento. Asimismo,
debe destacarse un reciente estudio sobre el
uso de isoflavonas en piel envejecida por
radiacin UV, en comparacin con placebo
(Sudel, 2005), en el cual la aplicacin tpica
de isoflavonas no slo increment la sntesis
de cido hialurnico y de colgeno tipo I, III
y IV, sino tambin el nmero de papilas
drmicas por campo tras 2 semanas de uso.
37

OTROS: DERMATOLOGA Y ATROFIA VAGINAL
Esta ltima accin es relevante, pues el aplanamiento
de las papilas drmicas es uno de los cambios ms
caractersticos del envejecimiento de la piel, y su
correccin, por tanto, una accin de rejuvenecimiento.
7.1.3. Mecanismos de accin de los fitoestrgenos
sobre la piel
Las isoflavonas regulan la expresin de mltiples
genes. Cuando se comparan distintas isoflavonas se
suele observar cierto grado de especificidad; sin
embargo, la informacin de que disponemos sobre
los mecanismos moleculares con que ejercen sus
acciones es muy limitada. La afinidad de las isoflavonas
con el receptor estrognico podra explicar el efecto
estimulador sobre genes con elemento de respuesta
estrognico (ERE); no obstante, tal como se detalla
en el captulo 2 de esta gua, existen otros mecanismos
de accin. Un aspecto crucial es la concentracin in
vivo de las isoflavonas.
El estudio de cmo los fitoestrgenos ejercen esas
acciones beneficiosas es tambin objeto de diversas
investigaciones actuales. Ya se ha comentado en los
captulos dedicados a los mecanismos de accin y al
cncer que los flavonoides poseen propiedades
antiinflamatorias y anticancerosas mltiples, incluido
su efecto antioxidante (Middleton y Kandaswami, 1992;
Adlercreutz, 1995). Entre las distintas isoflavonas, el 4',7-
dihidroxi-isoflavano ms conocido como equol-, un
metabolito natural de la daidzena, ha demostrado
tener un fuerte efecto protector frente a los daos
inducidos por la radiacin UV. As, se ha comprobado
que la aplicacin tpica de equol reduce la inflamacin
c u t n e a y s u p r i m e l a h i p e r re a c t i v i d a d o
hipersensibilidad de contacto en la piel irradiada con
UV a dosis semejantes a la irradiacin solar (UVSS)
(Widyarini et al., 2001). Este mecanismo de proteccin
de tipo inmunitario ligado a la aplicacin tpica de
equol parece deberse a que ste inhibe la cascada de
acciones del cido cis-urocnico, una sustancia
generada por la irradiacin UV. El equol tpico ha
demostrado tambin que reduce la severidad de la
carcinognesis tipos histolgicos menos agresivos
y ms diferenciados inducida por la exposicin
crnica a los UV (Widyarini et al., 2005), hecho que
refuerza su actividad fotoinmunoprotectora (Reeve y
Ley, 2004). Adems, incidiendo en esta accin
inmunomoduladora a nivel cutneo, un derivado
sinttico del equol, el isoflavonoide NV-07 , ha
demostrado recientemente que reduce la supresin
inducida por los UV de la reaccin de Mantoux en una
cohorte de humanos (Friedmann et al., 2004).
Todos estos datos de reciente aparicin proporcionan
las primeras evidencias de que las isoflavonas
aplicadas tpicamente pueden tener propiedades
38
fotoinmunoprotectoras muy tiles en los seres
humanos. Si bien las isoflavonas, entre ellas el equol,
han demostrado tener propiedades antioxidantes en
diferentes niveles (Mitchell et al., 1998), los
mecanismos por los que ejercen esta actividad
protectora frente a los UV siguen sin tener una
explicacin definitiva.
Otro estudio que incide en estos aspectos de
inmunoproteccin evala si esa accin se puede
deber en parte a una interaccin de las isoflavonas
con un antioxidante presente en la piel que modula
y corrige el dao solar o por UV: la metalotionina
(MT). Utilizando ratones knock-out para MT-I y MT-
II, Widyarini (2006) ha demostrado que la
inmunoproteccin debida al equol era eliminada frente
a la radiacin solar (UVSS) o frente al empleo de
cido cis-urocnico exgeno. El equol tpico no
activa la expresin de MT en la piel de ratones
normales, pero potencia de modo marcado la
expresin de MT en la epidermis del ratn tras la
irradiacin UVSS. La piel humana, a diferencia de la
del ratn, expresa MT en la basal de la epidermis.
Tras una irradiacin tipo UVSS, la aplicacin tpica
de un isoflavonoide sinttico (NV-07 ) en humanos
potencia de modo marcado la expresin de MT. Como
quiera que la expresin de MT parece proteger frente
a la fotoinmunosupresin inducida por los UV tanto
en humanos como en roedores, cabe suponer que
uno de los posibles mecanismos de accin protectora
de las isoflavonas sera la activacin del gen MT
sinrgicamente con la UVSS para aumentar el efecto
inmunoprotector.
Aparte de las clulas intestinales, hepticas y de la
epidermis, segn la va de administracin, las
isoflavonas alcanzan otros tejidos a travs del riego
sanguneo. Por ello, las concentraciones plasmticas
(que suelen ser del rango de los micromoles, incluso
en las poblaciones que consumen grandes cantidades
de soja) suelen referirse en los distintos estudios.
Estas concentraciones son muchsimo menores que
las usadas en cultivos celulares para demostrar la
eficacia de las isoflavonas; sin embargo, como ya
hemos visto anteriormente, existe evidencia de que
las isoflavonas pueden acumularse en las clulas
(Vanttinen, 2001). El efecto de la quercetina (un
flavonoide) sobre la expresin de MT en las clulas
Caco-2 persiste un mnimo de 24 horas tras retirar
la isoflavona del medio de cultivo (Kuo et al., 1999).
Adems, los tratamientos prolongados con isoflavonas
en bajas concentraciones tienen un efecto similar a
la aplicacin de una sola dosis con elevada
concentracin en la expresin de MT (Kuo et al.,
2001), efecto que sugiere una acumulacin del
principio activo. En ltima instancia, la acumulacin
intracelular de ciertas isoflavonas puede implicar que
su ingesta rutinaria vaya acompaada de efectos
farmacolgicos en concentraciones menores a las
presupuestadas (Kuo, 2002).
7.1.4. Otros efectos relevantes de los fitoestrgenos
sobre la piel
a) Efecto de las isoflavonas en la temperatura de la piel
Aparte de los efectos de las isoflavonas en los
sofocos, comentados en los captulos 3 y 11 y puestos
de manifiesto en mltiples estudios, las isoflavonas
son capaces de regular la temperatura corporal. Un
interesante trabajo (Kai et al., 2004) demostr
experimentalmente la importancia de la ingesta de
soja en la alimentacin para el mantenimiento de la
temperatura corporal en dos subgrupos de animales
de mejorar la apariencia de la piel fotodaada. Sin
de experimentacin ooforectomizados, el primero
con una dieta estndar que contena isoflavonas y
el segundo con una dieta carente de ellas. Los
animales cuya dieta no inclua isoflavonas presentaron
mayores desregulaciones trmicas y tendencia a
valores medios de temperatura superiores. En este
mismo estudio, la administracin de estrgenos
exgenos se aplicaba como medida correctora en
ambos grupos.
b) Efecto de las isoflavonas en el cabello
Entre las recientes investigaciones sobre los efectos
de la soja en la piel destacan especialmente las
dirigidas al tratamiento de la alopecia. La soymetida-
4 es un pptido aislado de la protena de soja a partir
de la subunidad alfa de la -conglicinina. Tras su
ingesta oral en dosis de 300 mg/kg durante 8 das,
la soymetida elimin la alopecia inducida por
etopsido en modelos experimentales (Tsuruki et al.,
2004a, 2004b, 2005). El mecanismo de accin
propuesto se vehiculara a travs del receptor de
histamina (Tsuruki et al., 2005). Esta accin
antialopcica puede mejorar la calidad de vida de
las pacientes oncolgicas.
Las isoflavonas, tanto las incluidas en la dieta como
las que se administran en dosis suplementarias,
tambin han demostrado su accin en otro tipo de
alopecia, la areata, que suele ser de origen
multifactorial, con implicacin gnica y ambiental
(McElwee et al., 2003). As, el consumo de una dieta
enriquecida con aceite de soja o la administracin
intramuscular de 1 mg de genistena 3 veces por
semana evit la aparicin de alopecia areata inducida
tras injerto de piel alopcica en un porcentaje
significativo de animales de experimentacin (18%
de los animales suplementados con aceite de soja
al 20% presentaron alopecia, frente el 86% de los
el uso de los
fitoestrgenos
en la menopausia
controles). El mecanismo postulado para esta accin
es el efecto modulador sobre los fenmenos
inflamatorios (infiltracin dendrtica y por macrfagos)
que se observan en el folculo piloso de las reas
con alopecia areata, o bien la modulacin de los
mecanismos celulares estrgeno-dependientes del
folculo piloso.
c) Hiperplasia epidrmica
Los cultivos tisulares de epidermis tratados con
retinoides presentan una respuesta proliferativa de
los fibroblastos. La produccin de procolgeno I se
encuentra aumentada en estas condiciones, mientras
que la produccin de metaloproteinasas encargadas
de la degradacin del colgeno se halla disminuida.
Estos hechos explican la capacidad de los retinoides
embargo, las concentraciones necesarias para
estimular los fibroblastos tambin inducen la
proliferacin de los queratinocitos, tanto en cultivos
tisulares como in vivo (Varani et al., 1989, 2004).
Recientes estudios han demostrado que los extractos
de soja en combinacin con los retinoides son
capaces de reducir la proliferacin de los
queratinocitos sin inhibir los queratinocitos
quiescentes (permitiendo as el recambio celular
adecuado) y estimulando la proliferacin de los
fibroblastos y la produccin de colgeno por stos
(114%, frente a controles no tratados) (Varani et al.,
2004). La genistena tambin ha demostrado esta
capacidad inhibidora de la hiperplasia epidrmica
(hasta un 40%) sin efectos evidentes sobre el
crecimiento de los fibroblastos (Varani et al., 2004).
Otras dos isoflavonas analizadas en el mismo estudio,
la daidzena y la glicetena, tambin han demostrado
tener estas acciones, aunque en menor intensidad.
Tomados todos estos datos, se podra concluir que
la administracin conjunta de isoflavonas con
retinoides disminuira los efectos indeseables de
estos ltimos sin alterar sus beneficios sobre la piel.
7.2. Fitoestrgenos, otros productos de
origen vegetal y atrofia genito-urinaria
Los cambios en el epitelio vaginal asociados con la
atrofia urogenital son consecuencia directa del
hipoestrogenismo postmenopusico. Los sntomas
ms frecuentes son sequedad vaginal, prurito,
quemazn, dispareunia e incontinencia urinaria. La
patognesis de la atrofia urogenital y su relacin con
el dficit estrognico se relaciona directamente con
la presencia de receptores estrognicos en el epitelio
vaginal, la uretra, el trgono y la vejiga. Al interaccionar
las isoflavonas con estos receptores, diversos autores
39
 el uso de los
OTRAS POSIBILIDADES FITOTERPICAS fitoestrgenos
en la menopausia

Tabla 1. Estudios en humanos que evalan el impacto de las isoflavonas en la atrofia vaginal
Autor (ao) Diseo
Chiechi (2003) 187 mujeres, 3 grupos: dieta
enriquecida con isoflavonas,
estrgenos y control.
Aleatorizado, 6 meses.
Baird (1995) 97 mujeres aleatorizadas.
Dieta rica en soja o control.
Wilcox (1990)
Wuttke (2002) Revisin de la literatura.
Estudios animales y humanos.
Wuttke (2003) Revisin de la literatura.
Estudios animales y humanos.
Duncan (1999) 18 mujeres.
Aleatorizado y cruzado
(control, dieta baja dosis,
dieta alta dosis) 93 das en
cada grupo.
Hallazgos
El ndice cariopicntico y el valor de
maduracin celular aumentaron en los
grupos de dieta y estrgenos,
pero no en el de control.
El porcentaje de clulas superficiales
aument un 19% en las pacientes
con dieta.
Aument en el ndice de
maduracin celular.
No se observan efectos de la dieta
de soja en la atrofia urogenital.
No se observan efectos de la dieta de
soja o de las isoflavonas en
la atrofia urogenital.
Comparado con control, los efectos
de la baja y alta dosis de isoflavonas
de la dieta sobre la citologa
vaginal fueron nulos.
CONCLUSIONES
Las isoflavonas aplicadas tpicamente, tras pasar
en un principio a la sangre, se acumulan en los
epitelios. Su accin es mayoritariamente local.
La genistena y la daidzena aumentan la produccin
de cido hialurnico y mejoran las propiedades
funcionales y estructurales de la piel. La aplicacin
tpica de equol protege frente a los daos inducidos
por la radiacin UV.
Las isoflavonas son capaces de regular la temperatura
corporal.
Las isoflavonas en modelos experimentales han
demostrado evitar y mejorar ciertos tipos de alopecia,
como la areata y la inducida por quimioterapia
(etopsido).
La administracin conjunta de isoflavonas y retinoides
disminuye los efectos indeseables de estos ltimos
(hiperplasia epidrmica) sin alterar sus beneficios
sobre la piel (proliferacin de fibroblastos y sntesis
de colgeno).
El impacto de las isoflavonas de la dieta en los
distintos parmetros de la atrofia vaginal (ndice de
salud vaginal, Ph, ndice cariopicntico y maduracin
celular) es escaso.

Manonai (2005) 36 mujeres (52,5 5,1 a).
Estudio aleatorizado y cruzado
(12 semanas de tratamiento/
placebo, 4 semanas de lavado,
12 semanas de placebo/
tratamiento).
Las isoflavonas de la dieta en el ndice
de salud vaginal (vaginal health index),
el Ph vaginal, el ndice cariopicntico
y la maduracin celular no
demostraron efecto alguno.

evaluaron su posible beneficio en esta sintomatologa
con resultados no siempre coincidentes (Tabla 1)
(Chiechi, 2003; Baird, 1995; Wilcox, 1990, Wuttke,
2002, 2003; Duncan, 1999). Los trabajos ms recientes
de Manonai (2005), que evalan el impacto de las
isoflavonas de la dieta en el ndice de salud vaginal
(vaginal health index), el Ph vaginal, el ndice
cariopicntico y la maduracin celular no demostraron
efecto alguno.
Existen alternativas basadas en otras plantas
medicinales para el tratamiento de la atrofia vaginal.
Entre ellas se incluyen la Brionia (sequedad vaginal),
el Licopodium (sequedad vaginal y cutnea) y la
belladona (vagina dolorosa y muy sensible al tacto).
Otros tratamientos incluyen las infusiones de ortiga
(250 ml/da) para rehidratar los tejidos vaginales
atrficos. La raz del dong quai (Angelica sinensis)
parece aumentar la lubricacin y el grosor de la pared
vaginal tras un mes de uso. Otras alternativas y terapias
complementarias son la tintura de palma y el ame
(Dioscorea villosa). Todos estos productos han
fracasado cuando se ha intentado demostrar su eficacia
en ensayos aleatorizados, ciegos y comparados con
placebo (Willhite, 2001; Johnston, 2004).

40 41
 8. SEGURIDAD Y TOLERANCIA
Salvador Caigueral Folcar y M. Concepcin Navarro Moll
8.1. Tolerancia y efectos adversos
La exposicin diettica diaria media ha sido
estimada en un rango amplio, de 0,08 a
87 mg/persona/da de isoflavonas (equivalente
a aproximadamente 0,05 a 54,3 mg/persona/da
de aglicones isoflavnicos). Las diferencias se
relacionan bsicamente con los distintos hbitos
dietticos, principalmente derivados del origen
geogrfico de la poblacin, con cifras mayores
en el caso de las personas de origen asitico.
De los resultados obtenidos en las
intervenciones dietticas desarrolladas con
estas dosis, e incluso con dosis superiores, se
deduce que esos niveles de ingesta de
isoflavonas son bien tolerados en el hombre,
pues no se ha constado la presencia de efectos
adversos (Munro et al., 2003).
Recientemente, Ullmann et al. (2005) han
estudiado la seguridad y tolerancia de varias
dosis de genistena por va oral en humanos
sanos, tanto administradas en una toma nica
(30, 60, 120 y 300 mg/da, 40 pacientes) como
en dosis repetidas (30, 60, 120 mg/da, 14
das, 30 pacientes). La tolerancia fue valorada
como buena o muy buena, pues no se
observaron efectos significativos en signos
vitales, ECG ni parmetros analticos clnicos.
En el ensayo con dosis repetidas solamente
s e re g i s t r a ro n 1 4 e v e n t o s a d v e r s o s
relacionables con la genistena, en su gran
mayora leves, siendo los ms frecuentes la
cefalea y el ligero incremento de lipasa y
amilasa pancreticas. En conjunto, la seguridad
fue valorada como buena. Otros autores
obtuvieron resultados similares. Los resultados
expuestos coinciden con los obtenidos por
McClain et al. (2005) en un estudio de
seguridad subcrnica (4 semanas) y crnica
seguridad y
(1 ao) en perros, en el que establecen el nivel
de no observacin de efectos adversos en
dosis superiores a 150 mg/kg/da para la
genistena.
En una revisin bibliogrfica sobre la seguridad
de las isoflavonas, que incluye datos de
tolerancia
exposicin alimentaria a isoflavonas en
poblaciones con elevados niveles de consumo
de soja, estudios en humanos a los que se les
administr protena de soja o isoflavonas, y
estudios toxicolgicos sobre la potencial
genotoxicidad o carcinogenicidad, as como
sobre toxicidad reproductiva y del desarrollo,
Munro et al. (2003) concluyen que, a pesar de
que en algunos estudios los resultados son
limitados o contradictorios, la bibliografa
existente, analizada en conjunto, avala la
seguridad de las isoflavonas consumidas en
p ro d u c t o s d i e t t i c o s . L o s e s t u d i o s
epidemiolgicos y observacionales no
muestran efectos adversos en el mbito
reproductivo en humanos, ni evidencias de
toxicidad sobre el desarrollo en nios. Los
datos procedentes de estudios clnicos y
observacionales en humanos vienen avalados,
asimismo, por la ausencia de carcinogenicidad
y de alteraciones en la funcin endocrinolgica
en estudios en animales, incluso en dosis muy
superiores a la exposicin diettica humana.
A partir de los datos extrados de los
numerosos ensayos clnicos realizados, se
puede afirmar que la administracin continuada
de extractos de soja o trbol rojo en las dosis
habituales es segura y bien tolerada por las
pacientes (Baber et al., 1999; Scambia et al.,
2000). En raras ocasiones se han detectado
efectos secundarios, siempre de escasa
relevancia (nuseas, vmitos, ligero ascenso
de los valores de transaminasas), que cesaron
al suspender el tratamiento.
8.2. Isoflavonas y carcinognesis
El hecho de que los fitoestrgenos puedan
ejercer cierta actividad estrognica ha suscitado
inquietud acerca de sus posibles efectos
desfavorables en relacin con el cncer de
mama y de endometrio. Por ello, merece
especial atencin la posible actuacin de las
isoflavonas, desde el punto de vista de la
seguridad, en mama y endometrio (Figura 1).
Para ms informacin sobre fitoestrgenos y
cncer, vase el captulo 6.
43
 el uso de los
SEGURIDAD Y TOLERANCIA fitoestrgenos
en la menopausia

Por el contrario, en un ensayo a largo plazo (5 aos) a 8.3.2. Asma

doble ciego, aleatorizado y controlado (Unfer et al.,
Figura 1. Seguridad de isoflavonas en carcinognesis mamaria y endometrial 2004), en el que se administraron dosis no habituales En cuanto a las pacientes menopusicas afectadas de
de isoflavonas (150 mg/da), se observ un incremento asma, se ha constatado que la ingesta diaria de
de 3,67% de hiperplasia endometrial simple en el grupo genistena favorece la funcin pulmonar. Se han
tratado, frente al 0% del grupo placebo. En cualquier observado mejoras en el volumen espirado forzado en
el primer segundo (FEV1) y el pico de flujo espiratorio
Seguridad en carcinognesis mamaria y endometrial caso, hay que tener en cuenta que esto no compromete
la seguridad de las isoflavonas, puesto que las dosis (PEF), pero no en la sintomatologa asmtica (Asthma
ms altas habitualmente recomendadas, que cubren Symptom Utility Index, ASUI) (Smith et al., 2004).
todas las expectativas en el tratamiento de la 8.3.3. Anticoagulantes
Ensayos in vitro Ensayos in vivo Ensayos y observaciones sintomatologa menopusica, no exceden los 80 mg/da.
Otro factor importante que hay que tener en cuenta es
en humanos la ausencia de efectos sobre factores de la coagulacin.
8.3. Interacciones y contraindicaciones Efectivamente, Dent et al. (2001) investigaron la influencia
Resultados contradictorios, del consumo de 40 g/da de protena de soja sobre el
dependientes de:
Efecto antagnico o sinrgico Relacin inversa entre cncer
Isoflavonas 150 mg/da (5 aos)
8.3.1. Hipotiroidismo perfil lipdico y los factores de coagulacin y fibrinolisis
de isoflavonas con tamoxifeno de mama y consumo antiguo de
- Dosis de isoflavonas dependiendo de la dosis. isoflavonas Varios trabajos han demostrado una ligera correlacin en mujeres postmenopusicas normocolesterolmicas
Debido a: 3,67% hiperplasia endometrial
- Tipo isoflavona (genistena vs. benigna entre los niveles plasmticos de isoflavonas y los y ligeramente hipercolesterolmicas. Las mujeres fueron
daidzena) - Actividad antioxidante
parmetros de laboratorio relativos a la funcin tiroidea tratadas con protena de soja rica (80 mg/da) o pobre
- Tipo de extracto ensayado - Inactivacin metabolitos
estrognicos genotxicos (hormonas tiroideas TSH y autoanticuerpos tiroideos) (4 mg/da) en isoflavonas, o con protena de suero
(Persky, 2002; Milerova et al., 2006), tanto en nios control, durante 24 semanas. Observaron que los
como en adultos (hombres y mujeres premenopusicas, factores de coagulacin o fibrinolisis no se ven
Mejores resultados tras adicin Pacientes con historial de cncer mujeres postmenopusicas hipercolesterolmicas). En desfavorablemente afectados por los tratamientos. A
al medio de cultivo de daidzena de mama
general, los autores de estos trabajos consideran que conclusiones parecidas llegaron tambin Sanders et
o dosis altas de genistena. 114 mg/da isoflavonas (3 al. (2002) en un ensayo aleatorizado, cruzado en 22
meses) las variaciones tienen poca relevancia clnica,
especialmente en sujetos sin deficiencia de yodo. Por sujetos jvenes sanos, normolipmicos, a los que se
No afectacin de la expresin
de receptores de estrgenos / su parte, Bruce et al. (2003) observan que la administr protena de soja rica (56 mg/da) o pobre (2
Efectos sinrgicos con
doxorrubicina, cisplatino,
progestgenos administracin de 90 mg/da de isoflavonas, durante 6 mg/da) en isoflavonas durante 17 das.
docetexal, gemcitabina (Inhibicin meses, a mujeres postmenopusicas con niveles Es preciso mencionar que se ha descrito un caso de
NFkB)
Endometrio normales de yodo, no perjudica la funcin tiroidea. posible interaccin de la protena de soja con la warfarina
No afectacin de: Globalmente, no hay evidencias de que el consumo de
- ndice de maduracin del (Cambria, 2002). En cambio, no se han descrito
epitelio vaginal isoflavonas pueda generar hipotiroidismo en individuos interacciones con anticoagulantes dicumarnicos.
- Histologa sin deficiencias de yodo.
- Marcador de proliferacin
8.3.4. Tamoxifeno
endometrial Ki-67
Sin embargo, en nios con hipotiroidismo congnito,
se ha observado que la cantidad de tiroxina necesaria Algunos ensayos en ratones sugieren que las
para alcanzar los niveles sustitutivos adecuados de isoflavonas, en particular la genistena, puede interferir
hormona tiroidea aumenta, si son alimentados con en el efecto antitumoral del tamoxifeno (Ju et al., 2002).
preparados de soja (Jabbar et al., 1997). Tambin se Sin embargo, esta interaccin no se observa en las
8.2.1. Cncer de mama ausencia de efecto antiproliferativo sobre el endometrio,
ha observado la necesidad de aumentar la dosis de dosis ms altas de isoflavonas (Liu et al., 2005). Por
no se observ efecto proliferativo, lo cual es importante
Los abundantes estudios realizados con distintas lneas tiroxina para alcanzar los niveles sustitutivos de hormona otra parte, en ensayos realizados tambin con animales
desde el punto de vista de la seguridad de los
celulares de cncer de mama y en animales sobre la en adultos con hipotiroidismo que consumen protena (Constantinou et al., 2005) se ha puesto de manifiesto
fitoestrgenos (Hale et al., 2001; Scambia et al., 2000).
actuacin de extractos ricos en isoflavonas, protena de soja (Bell, 2001). Aunque el mecanismo del que el efecto sinrgico entre la daidzena, la genistena y la
En este mismo sentido, en otro ensayo a corto plazo
de soja con isoflavonas y las principales isoflavonas, resulta este efecto no est aclarado, se ha sugerido la protena de soja rica en isoflavonas con tamoxifeno.
(3 meses) realizado con 64 mujeres con historial de
genistena y daidzena, han arrojado resultados inhibicin de la tiroide peroxidasa; tampoco puede Ya Messina y Loprinzi (2001) lanzaron en su revisin la
cncer de mama, la administracin diaria de 114 mg
contradictorios. Esto parece deberse, por una parte, a descartarse un posible incremento de TBG (Thyroxine- hiptesis sobre la eficacia de la administracin conjunta
de isoflavonas no afect al sntoma subjetivo de
las diferencias de concentracin ensayadas y, por otra, binding globulin), ya descrito para la TSH (Mazer, 2004), del tamoxifeno y la genistena, a partir de resultados
sequedad vaginal ni a parmetros clnicos tales como
a la ausencia de homogeneidad en los distintos tipos que determinara un incremento de la fraccin de tiroxina obtenidos en ratas, en los que se demostraba que dicha
el ndice de maduracin del epitelio vaginal, la histologa,
de productos sometidos a estudio (Munro et al., 2003; unida a la TBG y la disminucin de la fraccin libre. asociacin es capaz de producir una disminucin del
la expresin de receptores estrognicos o
Messina y Loprinzi, 2001). 62% en el desarrollo de tumores mamarios inducidos
progesternicos o el marcador de proliferacin celular Ello sugiere la necesidad de adoptar precauciones en por DMBA, frente a un 29% del tamoxifeno
8.2.2. Cncer de endometrio Ki-67. Segn los autores, estos hechos avalan la caso de administracin de isoflavonas para el administrado solo o al 37% de la protena de soja
seguridad de los fitoestrgenos en relacin con el cncer tratamiento de la sintomatologa menopusica en
Los datos obtenidos en un ensayo clnico a corto plazo con isoflavonas. Adicionalmente, a partir de ensayos
de endometrio (Nikander et al., 2005). mujeres con hipotiroidismo que estn siendo tratadas
(3 meses), en el que se procedi a la administracin de in vitro en microsomas hepticos de rata, Chen et al.
con tiroxina. (2004) sugieren que la genistena podra aminorar
un extracto de trbol rojo rico en isoflavonas, mostraron

44 45
 el uso de los
SEGURIDAD Y TOLERANCIA fitoestrgenos
en la menopausia

los efectos secundarios del tamoxifeno a travs de la

inhibicin de la formacin de -hidroxitamoxifeno va CONCLUSIONES
inhibicin del CYP1A2.
La administracin continuada de extractos de soja o
De todas formas, mientras no exista un mejor trbol rojo en las dosis habituales es segura y bien
conocimiento clnico de los posibles efectos sinrgicos tolerada por las pacientes.
entre isoflavonas y tamoxifeno, as como del protocolo
adecuado para su aprovechamiento, es preferible evitar Ocasionalmente, se han detectado efectos secundarios
la asociacin de estos dos frmacos. leves, como nuseas, vmitos o ligero ascenso de los
valores de transaminasas, que cesaron al suspender el
Finalmente, hay que mencionar que se ha observado tratamiento.
tambin un efecto sinrgico in vitro con distintos
antineoplsicos (cisplatino, docetaxel, etc.). Se postula Se considera necesario adoptar precauciones en caso
que en esta actuacin positiva pueden estar implicados, de administracin de isoflavonas a mujeres con
entre otros factores, tanto la actividad antioxidante de hipotiroidismo que estn siendo tratadas con tiroxina.
las isoflavonas y sus metabolitos como su efecto Mientras no exista un mejor conocimiento clnico de
inhibidor sobre el NF kB (Li et al., 2005). los posibles efectos sinrgicos entre isoflavonas y
Para informacin adicional sobre fitoestrgenos y cncer, tamoxifeno, as como del protocolo adecuado para su
vase el captulo 6. aprovechamiento, es preferible evitar la asociacin de
estos dos frmacos.
8.3.5. Antibiticos
La administracin diaria de alimentos o preparados que
Est bien demostrada la importancia de la flora mejoren la flora bacteriana intestinal puede favorecer
bacteriana intestinal en la metabolizacin de las la metabolizacin de las isoflavonas y mejorar, por tanto,
isoflavonas metiladas o heterosdicas, precursoras de su eficacia.
las isoflavonas activas, como la genistena y la daidzena,
y en la formacin de sus metabolitos equol y O-
desmetilangolensina. Tambin se ha observado que las
diferencias en la flora intestinal de la poblacin pueden
dar lugar a diferencias en la formacin de metabolitos
activos a partir de algunos derivados isoflavnicos
presentes en los extractos de soja o de trbol rojo
(Atkinson et al., 2005). Por otra parte, se ha constatado
que, en monos cinomolgos, el tratamiento con ciertos
antibiticos produce reduccin de las concentraciones
plasmticas de metabolitos de isoflavonas como el
equol (Blair et al., 2003) y que algunos antibiticos
inhiben la produccin in vitro de equol y de O-
desmetilangolensina a partir de isoflavonas por bacterias
fecales humanas (Atkinson et al., 2005). Por este motivo,
si bien no existen estudios clnicos especficos que
describan la interaccin de los extractos de isoflavonas
con los antibiticos, no se puede descartar que stos
puedan disminuir la eficacia de aqullas. Por la misma
razn, si bien no se conocen las bacterias que
especficamente estn implicadas en el metabolismo
de las isoflavonas, cabe pensar que la administracin
diaria de alimentos o preparados que mejoren la flora
bacteriana intestinal puede favorecer su metabolizacin
y, por tanto, mejorar su eficacia.

46 47
 9. ASOCIACIONES
M. Concepcin Navarro Moll y Salvador Caigueral Folcar

9.1. Introduccin necesario establecer el beneficio de estas

asociaciones (Kronenberg y Fugh-Berman, 2002;
En el mercado teraputico espaol se Philp, 2003).
encuentran disponibles, bien como Hay que hacer notar que, en la mayora de los
especialidades farmacuticas, bien como casos, la adicin de un nuevo ingrediente en
complementos de la dieta, un importante estas formulaciones compuestas no tiene como
nmero de preparados elaborados con extractos finalidad contribuir al alivio de la reaccin
de plantas medicinales ricas en isoflavonas vasomotora, sino que va encaminada a tratar
(soja, trbol rojo). En varios casos, estos algn otro sntoma acompaante de los
preparados, destinados a mejorar la bochornos en la etapa menopusica, tales como
sintomatologa menopusica, asocian estos insomnio, ganancia ponderal, perfil lipdico,
extractos ricos en isoflavonas a otros productos. envejecimiento de la piel, etc. En la Tabla 1 se
Partiendo de la premisa de que toda asociacin resumen, precisamente, los principales
medicamentosa tiene como finalidad mejorar productos que se asocian con isoflavonas, con
la eficacia de un medicamento en relacin con indicacin de los beneficios que pueden aportar
la indicacin teraputica del mismo, parece a la asociacin.

Tabla 1. Principales fuentes de isoflavonas y productos con los que se asocian, con indicacin de los beneficios
que pueden aportar a la asociacin

Aceite de onagra

Raz de anglica

Raz de ginseng
Productos

Semilla de soja

Hoja de salvia
(isoflavonas)

(isoflavonas)

Sumidad de
Estrbilo de

Fitosteroles
sauzgatillo
Trbol rojo

cimicfuga
Rizoma de

valeriana
T verde
Fruto de

hiprico

Raz de
Alfalfa
lpulo

ame
china
Sntomas

Reaccin vasomotora - - - - -? -? -? -

Osteoporosis - - -

Riesgo cardiovascular - - - - -

Ganancia ponderal -

Insomnio - -

Ansiedad - - -

Depresin leve/moderada - -

Sentimiento depresivo - -

Envejecimiento de la piel - -

Estado general de salud,

sensacin de bienestar -

asociaciones 49

ASOCIACIONES
9.2. Eficacia teraputica de los productos predominan la daidzena y la genistena, en el trbol 9.2.2. Rizoma de cimicfuga
asociados rojo, adems de dichas isoflavonas, se encuentran la
biochanina A (precursora de la genistena) y la El rizoma de cimicfuga (Cimicfuga racemosa (L.)
formononetina (precursora de la daidzena) (Figura 1). Nutt = Actaea racemosa L.) contiene hetersidos
9.2.1. Asociacin de isoflavonas de soja y de trbol rojo triterpnicos derivados del cicloartano (actena, 27-
Para su conversin en genistena y daidzena, tanto la
Los extractos de semilla de soja (Glycine max (L.) biochanina A como la formononetina han de sufrir una deoxiactena, cimicifugsido, etc.), as como derivados
Merr.) y los de trbol rojo (Trifolium pratense L.) tienen desmetilacin. Este proceso, que tiene lugar en el del cido hidroxicinmico (cido fukinlico, cidos
en comn la presencia de isoflavonas como intestino por accin de la flora microbiana, puede cimicifgicos, etc.).
constituyentes activos. Sin embargo, existen claras incidir en los parmetros farmacocinticos, con una Se han empleado diferentes extractos para el
diferencias en cuanto a las caractersticas de las prolongacin discreta de la vida media de la genistena tratamiento de la sintomatologa climatrica y su
mismas, puesto que, mientras que en la soja y la daidzena. eficacia, especialmente en lo que se refiere a
sntomas neurovegetativos y psquicos, ha sido
Figura 1. Estructuras y relaciones metablicas de los aglicones isoflavnicos de la semilla de soja y el trbol rojo probada en diversos ensayos clnicos (ESCOP, 2003).
La asociacin de los extractos valorados de rizoma
de cimicfuga con isoflavonas puede ser
particularmente interesante, por tres razones:
Trbol rojo Tanto las isoflavonas como los extractos de rizoma
de cimicfuga han demostrado eficacia clnica en el
tratamiento de la reaccin vasomotora asociada a la
menopausia.
Las isoflavonas y el extracto de cimicfuga actan
HO O HO O por distintos mecanismos sobre la reaccin
Desmetilacin por la microflora intestinal
vasomotora. En el caso de las isoflavonas, estaran
implicadas la interaccin con los receptores -
estrognicos centrales y su actividad antioxidante.
En el caso del rizoma de cimicfuga, si bien puede
O interaccionar con receptores estrognicos, hay que
OH O
OCH3 tener en cuenta que su actuacin implica, adems,
OH
al sistema dopaminrgico (Jarry et al., 2003).
Genistena Formononetina Tanto los fitoestrgenos como los extractos
normalizados de C. racemosa ejercen un efecto
positivo sobre la prdida de hueso (Osmers et al.,
HO O HO O 2005; Viereck et al., 2005)
9.2.3 Estrbilo de lpulo
El estrbilo de lpulo est constituido por las
inflorescencias femeninas de Humulus lupulus L.
O OH O Contiene derivados prenilados del floroglucinol
OH OCH3 (humulona, lupulona), aceite esencial (con pequeas
cantidades de 2-metil-3-buten-2-ol) y flavonoides,
Daidzena Biochanina A principalmente xantotumol y 8-prenil-naringenina.
Este ltimo ha demostrado ser un potente
fitoestrgeno. Xantotumol y humulona no presentan
accin estrognica, sin embargo han demostrado
actividad inhibidora de la resorcin sea in vitro
(ESCOP, 2003) que, por el momento, no ha sido
evaluada en pacientes. Clnicamente, los preparados
Semilla de soja a base de estrbilo de lpulo se emplean para los
estados de nerviosismo, tensin y trastornos del
sueo (Caigueral et al., 2004; Chadwick et al., 2006).
Existe, adems, un ensayo clnico controlado con
placebo, en el que 20 mujeres con sofocos por
50
el uso de los
fitoestrgenos
en la menopausia
insuficiencia ovrica (por menopausia u ovariectoma)
fueron tratadas con extracto acuoso seco de lpulo
(dosis entre 1,2 y 2,6 g/da), se observ una mejora
en la intensidad y frecuencia de los sofocos en el
grupo verum frente al placebo (Goetz, 1990).
9.2.4. ame o dioscrea
El ame es un tubrculo obtenido a partir de diferentes
especies del gnero Dioscorea. Se caracteriza por
su contenido en saponsidos, cuyo aglicn,
denominado diosgenina, es de naturaleza esterodica.
Las caractersticas estructurales de la diosgenina
hacen que sea utilizada, desde hace varias dcadas,
como materia prima para la semisntesis de distintas
hormonas sexuales y anlogos. Esta semejanza
estructural de la diosgenina con las hormonas
sexuales femeninas, conjuntamente con la hiptesis
no demostrada de su conversin en el organismo
humano en compuestos con actividad estrognica,
ha servido de base terica para la realizacin de
formulaciones en las que los extractos de soja se
asocian a extractos de ame.
No obstante, existe un trabajo reciente en el que se
observan variaciones en las hormonas sexuales en
mujeres postmenopusicas que consumieron rizoma
de Dioscorea alata en su dieta (Wu et al., 2005). Sin
embargo, los estudios disponibles hasta el momento
no refrendan la utilidad de los preparados de ame
en la sintomatologa postmenopusica, puesto que
no se ha observado mejora en la reaccin vasomotora
en las mujeres tratadas con dichos preparados
(Komesaroff et al., 2001).
9.2.5. Raz de anglica china
La raz de anglica china (Angelica sinensis (Oliv.)
Diels ), conocida tambin como Dong quai, es objeto
de un amplio uso en la medicina tradicional china,
en donde es considerada como una panacea para
las mujeres. All se emplea, entre otros fines, para el
tratamiento de la dismenorrea y de la sintomatologa
menopusica, siempre en asociacin con otras
plantas medicinales (WHO, 2002).
No se tiene certeza en lo que se refiere a su actuacin
sobre los sntomas menopusicos: mientras que para
algunos autores (Hirata et al., 1997; Kronenberg y
Fugh-Berman, 2002) los preparados de anglica china
no presentan efecto alguno sobre la reaccin
vasomotora, para otros (Philp, 2003) su administracin
ocasiona la disminucin de la sintomatologa
menopusica. En lnea con la opinin favorable sobre
la anglica se encuentran los resultados publicados
por Kupfersztain et al. (2003), no refrendados por
posteriores estudios, segn los cuales, en un ensayo
51

ASOCIACIONES
aleatorizado, controlado frente a placebo, en el que
tomaron parte 55 mujeres, la administracin de un
preparado comercial de flor de manzanilla comn
(Matricaria recutita L.) y raz de anglica china dio lugar,
ya en el primer mes, a una disminucin del 68% (p <
0,001) de la intensidad y nmero de sofocos diurnos
y del 74% (p < 0,001) de los nocturnos.
9.2.6. Fruto de sauzgatillo
Los frutos del sauzgatillo (Vitex agnus-castus) han sido
propuestos por distintos autores para el tratamiento
de la sintomatologa menopusica, si bien esta
indicacin no ha encontrado apoyo en ninguno de los
estudios realizados (Kronenberg y Fugh-Berman, 2002;
Philp, 2003), a diferencia de lo que ocurre en el caso
del sndrome premenstrual, en el que su empleo se
encuentra avalado por distintos ensayos clnicos
(ESCOP, 2003).
9.2.7. Aceite de onagra
El aceite de onagra se obtiene de la semilla de la onagra
(Oenothera biennis L.) y se caracteriza por un alto
contenido en cidos grasos insaturados, como los
cidos linoleico (65-80%) y -linolnico (8-14%). La
asociacin de aceites ricos en cido -linolnico (onagra,
borraja) con fitoestrgenos no parece ofrecer ventajas
en lo relativo a la reaccin vasomotora, tal como
concluyen Chenoy et al. (1994). Esta asociacin sera
positiva, sin embargo, para el estado de la piel de la
paciente, tal como se discute en el apartado Otras
posibilidades fitoterpicas, y en relacin con el perfil
lipdico, debido a la riqueza en cidos grasos
insaturados del aceite y a la actividad antioxidante de
muchos componentes de su fraccin insaponificable.
9.2.8. Raz de ginseng
En los ensayos realizados con preparados a base de
extracto normalizado de raz de ginseng (Panax ginseng
C.A. Mey.) se ha puesto de manifiesto la ausencia de
efectos sobre la reaccin vasomotora. Sin embargo,
en uno de dichos ensayos (Wiklund et al., 1999)
realizado con 384 mujeres postmenopusicas doble
ciego frente a placebo, durante 16 semanas, s se
demuestran mejoras estadsticamente significativas en
el grupo verum frente al placebo en el sentimiento
depresivo, la sensacin de bienestar y el estado general
de salud.
9.2.9. Alfalfa
El empleo de la alfalfa (Medicago sativa L.) en el
tratamiento de la sintomatologa climatrica se
encuentra apoyado por un nico ensayo, en el que un
extracto de alfalfa se administr en asociacin con un
extracto de hoja de salvia (Salvia officinalis L.) (De Leo
52
et al., 1998). Segn los autores, en este ensayo realizado
con slo 30 mujeres y que no cont con grupo placebo,
el 66% de las pacientes experiment una desaparicin
total de la sintomatologa, con mejora de los sntomas alteraciones gastrointestinales) son leves y ocasionales,
en las diez restantes. Se sugiere que estos efectos
estaran mediados por la actuacin sobre el sistema
dopaminrgico.
9.2.10. Hoja de salvia
El nico ensayo disponible en relacin con la posible
actividad de los preparados de hoja de salvia (Salvia
officinalis L.) en el tratamiento de la reaccin
vasomotora, es el realizado con la asociacin salvia-
alfalfa (De Leo et al., 1998) ya comentado en el apartado
anterior. Se hace imprescindible, al igual que en el caso
de la alfalfa, la confirmacin de su actuacin sobre los
bochornos en un ensayo mejor protocolizado.
9.2.11. Sumidad de hiprico
El inters de los extractos valorados de la sumidad
florida de hiprico (Hypericum perforatum L.) en el
tratamiento de la sintomatologa climatrica, se
encuentra basado en su actuacin como inhibidor
selectivo de la recaptacin de serotonina (ISRS), a la
que une su capacidad de interaccionar con receptores
opiceos, benzodiazepnicos y gabargicos, as como demostr una actuacin beneficiosa sobre el perfil
una actividad inhibidora de la MAO (Caigueral et al.,
2004). Por ello, los preparados de hiprico se emplean
en el tratamiento de la depresin leve y moderada, y
cabe esperar un efecto positivo en la reaccin
vasomotora, en la que participa, entre otros, el sistema
serotoninrgico, hecho en el que se basa la utilizacin necesitan una reduccin del 15% de sus niveles
de otros ISRS (mirtazapina, fluoxetina, etc.). La
interaccin de sus componentes activos (hiperforina,
hipericina, etc.) con los otros receptores citados, junto
con su categora de ISRS, explica su efecto positivo
en el tratamiento de distintos desrdenes emocionales
que pueden formar parte de la sintomatologa
menopusica. El efecto positivo del hiprico en
pacientes climatricas con sntomas psicolgicos ha
sido puesto de manifiesto en el ensayo clnico
aleatorizado doble ciego frente a placebo (301 mujeres),
realizado por Uebelhack et al. (2006), en el que se
administr una asociacin de extractos de cimicfuga
e hiprico. Se puede considerar que esta asociacin
resulta beneficiosa, ya que en la MRS (Menopause
Rating Scale) se observ un descenso del 50% en el
grupo tratado, frente al 19,6% del grupo placebo,
mientras que en la escala de Hamilton, empleada para
evaluar el proceso depresivo, la disminucin fue del
41,8% para el grupo tratado y del 12,7% en el grupo
placebo.
Los extractos de hiprico tienen un alto grado de
seguridad clnica. Los estudios realizados en ms de
14.000 pacientes han puesto de manifiesto un grado
de tolerancia elevado. Los efectos secundarios (prurito,
dolor de cabeza, mareo, desrdenes del sueo,
y se presentan con una frecuencia mucho menor que
en el caso de otros antidepresivos. Los fenmenos de
fototoxicidad se presentan tan slo en personas
predispuestas o por sobredosificacin, y cesan al
abandonar el tratamiento.
Los preparados de hiprico estn contraindicados
despus de trasplantes de rganos y en pacientes VIH-
seropositivos tratados con inhibidores de la proteasa-
1 (p. ej. indinavir). Por otra parte, dichos preparados
pueden causar interacciones farmacocinticas, con
reduccin en los niveles plasmticos de algunos
frmacos, como la ciclosporina, indinavir (y
probablemente otros antirretrovirales inhibidores de la
proteasa y transcriptasa), anticonceptivos,
anticoagulantes (fenprocumn y warfarina), teofilina y
digoxina. Ello se debe a la estimulacin del metabolismo
heptico y se ha relacionado con la presencia de
hiperforina (Cantoni et al., 2003).
9.2.12. Fitosteroles
La asociacin de protena de soja con fitosteroles
Al igual que en el caso de la valeriana, uno de los
lipdico en 36 sujetos con hipercolesterolemia moderada
(Cicero et al., 2004). Los autores consideran que la
administracin de dosis bajas de protena de soja con
isoflavonas, junto con 2 g/da de fitosteroles, se plantea
como una forma segura y eficaz para pacientes que
plasmticos de LDL-c. En el caso que se contempla,
este beneficio era de esperar, debido tanto al distinto
mecanismo por el que las isoflavonas y los fitosteroles
actan sobre el perfil lipdico, como a la dosis de
fitosteroles asociada a la protena de soja.
9.2.13. Raz de valeriana
El empleo de la raz de valeriana (Valeriana officinalis
L.) en el tratamiento de estados de ansiedad y dificultad
en conciliar el sueo se encuentra apoyado por
numerosos ensayos clnicos (ESCOP, 2003). Su
asociacin con extractos de soja ricos en isoflavonas
estara indicada tan slo en el caso de mujeres en la
etapa menopusica con problemas de insomnio y/o de
ansiedad, siempre que la formulacin acogiera la dosis
adecuada de preparado de valeriana.
Por otra parte, no se puede olvidar que los mejores
resultados en cuanto a conciliacin del sueo se
obtienen cuando se administra una dosis de preparado
de valeriana a ltima hora de la tarde y otra una hora
antes de la cena, tal y como queda indicado en el
el uso de los
fitoestrgenos
en la menopausia
apartado Otras posibilidades teraputicas, con el fin
de evitar reacciones paradjicas. Esta posologa,
adecuada para la raz de valeriana, entra en conflicto
con la recomendada para los fitoestrgenos.
9.2.14. T verde
El t verde est constituido por las hojas estabilizadas
de Camellia sinensis Kuntze (= C. thea Link. = Thea
sinensis L.). Contiene cafena y polifenoles,
particularmente catequinas y derivados, entre los que
destaca el galato de epigalocatequina (GEGC). Tiene
actividad diurtica, es estimulante del sistema nervioso
central, antihipercolesterolemiante, antioxidante e inhibe
las lipasas gstrica y pancretica, lo que provoca una
menor absorcin de grasas. Tiene un efecto
termognico, resultado, por una parte, del efecto
inhibidor del GEGC sobre la COMT y la inhibicin de
la fosfodiesterasa por parte de la cafena. Por ello, entre
los usos del t verde se encuentra el de coadyuvante
en regmenes de adelgazamiento.
La asociacin de extractos de t verde con extractos
de soja ricos en isoflavonas tiene como finalidad
teraputica contribuir a evitar la ganancia ponderal que
acompaa en muchos casos a la etapa menopusica.
problemas que se pueden plantear es el relativo a la
dosificacin adecuada del extracto de t que
acompaa al de soja. Por otra parte, no se puede
olvidar que el t contiene cafena, por lo cual su
administracin estara contraindicada a ltima hora
de la noche.
CONCLUSIONES
Las formulaciones en las que se asocian extractos de
soja con trbol rojo pueden ser beneficiosas desde el
punto de vista farmacocintico, en el sentido de que
se produce una discreta prolongacin en la vida media
de la genistena y daidzena.
En la mayora de los casos, las asociaciones de soja
con otros extractos de plantas medicinales no tienen
como finalidad contribuir al alivio de la reaccin
vasomotora, sino que van encaminadas a tratar algn
otro sntoma acompaante, como insomnio, ganancia
ponderal, perfil lipdico, etc.
Es importante resaltar que la eficacia de estas posibles
asociaciones tiene una relacin directa con una
formulacin correcta, en la que las sustancias
responsables de los efectos teraputicos que se desean
alcanzar se encuentren en las dosis adecuadas.
53
 10. ALTERNATIVAS EN PACIENTES NO
RESPONDEDORAS A
FITOESTRGENOS
Jos Luis Neyro Bilbao
10.1. Introduccin
La absorcin intestinal de las isoflavonas (IF)
y de los fitoestrgenos (FE) en general depende
de las bacterias intestinales de cada paciente,
y existen grandes diferencias interindividuales
(Tsunoda N et al., 2002). Estas circunstancias
pueden explicar las razones por las cuales en
determinadas pacientes las IF no son tan
eficaces como se podra esperar, en
comparacin con otras de caractersticas
similares. Se ha argumentado que las
variaciones individuales en la cantidad y la
composicin de la microflora intestinal,
concretamente a nivel del colon, podran jugar
un importante papel que explicara las
diferencias en la respuesta al tratamiento con
IF. En este sentido, debemos entender que
no responde aquella paciente que presenta
mejora en la clnica que motiv la prescripcin
del tratamiento, transcurridas al menos ocho-
doce semanas (epgrafe 9.2.2).
La flora bacteriana intestinal favorecer la
activacin de determinadas IF, lo que
condicionar su biodisponibilidad y, por lo
alternativas en
tanto, sus acciones finales. Entre los factores
que pueden incidir en la diferente absorcin
intestinal de IF figuran:
- La presencia de fibra vegetal en la dieta
ingerida, que promueve la proliferacin de
microflora intestinal. Ello actuara a favor
pacientes no
de la hidrlisis de los precursores y la
absorcin de determinadas formas de IF
activas.
- Ingestas excesivas de fibra podran
dificultar y disminuir la absorcin de IF,
hasta el 55% en los niveles de genistena,
respondedoras a
cuando se aaden 40 g de fibra a las 24
horas de su administracin, donde no se
altera en absoluto la absorcin de daidzena
(Nikander E et al., 2003). Ello podra deberse
a la formacin de enlaces hidrofbicos de
la fibra con la IF mencionada.
fitoestrgenos
- Existen tambin diferencias sexuales en
la absorcin. Los varones excretan siempre
ms lentamente las IF que las mujeres
(Beltrn E, 2004), aunque estas diferencias
desaparecen con el tiempo, transcurridos
los primeros meses del inicio del
tratamiento (Knight DC et al., 1999).
- Cualquier otra circunstancia que altere la
cantidad y composicin de la flora intestinal,
colnica fundamentalmente, alterar
tambin la absorcin de IF, como puede
ser el empleo concomitante de tratamientos
antibiticos (Beltrn E, 2004).
Todo lo anterior ayudar a entender la razn
por la cual una determinada dosis de IF resulta
suficiente en una paciente y, en cambio, resulta
insuficiente en otra. De este modo, puede ser
diferente la absorcin de las IF a travs del
trbol rojo o de la soja administrados como
suplementos en el desayuno (Tsunoda N et
al., 2002). Adems, la potencia estrognica de
los diferentes FE es diversa, con lo que
podremos concluir que no es infrecuente la
circunstancia en la que pudiera objetivarse
una determinada resistencia a la accin de las
IF (Baird DD, et al., 1995).
10.2. La Cimicifuga racemosa como
alternativa a los fitoestrgenos
10.2.1. Introduccin
La Cimicifuga racemosa (CR) es un arbusto
que pertenece a la familia de las
Ranunculceas, de cuyo rizoma se extrae el
e x t r a c t o q u e p re s e n t a p ro p i e d a d e s
medicinales. CR mejora los sntomas
menopusicos, tal como se ha demostrado en
estudios realizados habitualmente en perodos
de seis meses.
10.2.2. Historia
Tradicionalmente se ha relacionado CR con
mltiples indicaciones teraputicas con eficacia
no del todo probada. La mayora de los usos,
por lo tanto, estn basados en la tradicin,
teoras cientficas o investigacin limitada. A
menudo no se han acabado de probar en
humanos y no siempre se ha demostrado su
seguridad y eficacia (Anderson et al., 1996).
55

ALTERNATIVAS EN PACIENTES NO RESPONDEDORAS A
FITOESTRGENOS
Algunas de estas afecciones son potencialmente serias
y suponen la justificacin para que la fitoterapia de
CR deba recaer preferiblemente en personal mdico
entrenado. Algunas de sus indicaciones son como
antiinflamatorio, antioxidante y dems. De stos, los
que ms nos interesan son el alivio de sntomas
perimenopusicos, el sndrome premenstrual (SPM) e
incluso los sofocos consecutivos al tratamiento con
tamoxifeno.
10.2.3. Mecanismo de accin
An no se ha dilucidado el mecanismo de accin de
CR. Se ha sugerido que podra no tener efectos directos
en los receptores de los estrgenos (Baillie, 1997;
Beuscher, 1995; Anon, 2003) as como tampoco parece
tener afinidad por los receptores esteroideos de
progesterona o incluso andrgenos. CR puede
disminuir los picos de LH, y tambin a travs de este
mecanismo puede contribuir a aliviar los sofocos
(Borrelli, 2002 y 2003).
Su efecto beneficioso sobre la sintomatologa
vasomotora se justifica por su accin sobre los
receptores dopaminrgicos a nivel intracerebral,
provoca un efecto agonista sobre los receptores
serotoninrgicos (Burdette, 2003).
No existe ningn acuerdo acerca de la influencia de
CR en asociacin con drogas antiestrognicas (como
el tamoxifeno) o en la terapia hormonal (Bodinet, 2002),
pero la carencia demostrada de efecto a nivel de
receptor estrognico, junto con su eficacia comprobada
en el alivio de la sintomatologa vasomotora asociada
a la menopausia (Boblitz, 2000), ha incrementado el
inters por su empleo incluso entre pacientes afectas
de cncer de mama con sntomas climatricos (Bodinet,
2002). Este tema se tratar ms adelante.
10.2.4. Evidencia de su actuacin
Uno de los estudios ms representativos para
demostrar la eficacia clnica de CR se realiz doble
ciego, aleatorizando un total de 152 pacientes
controladas durante 3 y 6 meses con dos dosificaciones
de 40 y 127 mg/da de extracto-iCR (extracto
isopropanlico de CR). Se realiz una citologa vaginal,
una determinacin de gonadotropinas y esteroides
ovricos, as como una valoracin clnica mediante el clulas (+) a la protena Ki-67, donde se evalu a la
ndice de Kupperman, y se consider que respondan
las pacientes con ndices < 15. El anlisis de los
resultados mostr una reduccin significativa de la
sintomatologa en la dosis alta de hasta el 72% en los
tres meses, que se elev al 90% a los seis meses. No
se detectaron diferencias significativas entre los grupos
teraputicos y el placebo en cuanto a reacciones
adversas (Liske, 2002).
56
Otro estudio ms reciente ha evaluado en 286 pacientes
comparadas con 104 asignadas a placebo la eficacia
sintomatolgica analizada tras la terapia con CR, cuya
respuesta se midi con el cuestionario MRS total
(Menopause Rating Scale). Tampoco aqu se
observaron reacciones adversas significativamente
diferentes con el placebo. CR se mostr superior en
el subdominio de sofocos, y se vieron ms beneficiadas
aquellas mujeres que estaban ms cerca de la
menopausia (Osmers, 2005).
Tambin es reciente un estudio que evalu en 64
mujeres de 45 a 55 aos, afectas de sofocos en nmero
mayor de 5 al da y menopausia reciente de menos
de seis meses (con FSH > 30 y endometrio de grosor
inferior a 5 mm), aleatorizadas a terapia estrognica
transcutnea a dosis de 25 g E2 (TTS) o Extracto-
iCR 40 mg/da. Se evaluaron los sofocos diarios,
midiendo la escala de Greene, con determinacin del
grado de ansiedad, depresin, determinaciones
hormonales, funcin heptica, as como grosor
endometrial. Los resultados mostraron una eficacia
igual en ambos grupos respecto de los sofocos,
mientras que en el grupo CR los niveles de LDL se
redujeron, y aumentaron los de HDL, sin observarse
modificaciones hormonales, en la funcin heptica ni
el grosor endometrial. Los autores concluyen que iCR
(40 mg/da) puede ser una alternativa vlida a los
estrgenos a dosis bajas en el tratamiento de los
sntomas climatricos en todas aquellas mujeres que
no pueden o simplemente rehsan tratarse con terapias
convencionales (Nappi, 2005).
10.2.5. Seguridad farmacolgica
Algunos de los estudios anteriores pueden servir para
argumentar la aparente seguridad total de CR hasta
el momento. Destaca el estudio de seguridad en mama
recientemente presentado en el Congreso Mundial de
Menopausia de Argentina, en octubre de 2005, en el
que se dise un estudio abierto de seguimiento (ciego
para el observador) con un total de 64 pacientes sanas
con sintomatologa climatrica, tratadas con CR a las
que se practic mamografa para evaluar la densidad
mamaria al principio y al final del estudio. Tambin se
les practic una citologa mamaria mediante PAAF nuestro pas. Otros estudios clnicos han usado 20
(puncin-aspiracin con aguja fina) para identificar
vez el grosor endometrial (Hirschberg, 2005). Los
resultados mostraron la ausencia de cambios segn
la clasificacin de la densidad mamaria de Wolf, y no
se hall un incremento de clulas positivas ni cambios
en el grosor endometrial. Los autores no encontraron
signos de aumento de la densidad mamaria o de
proliferacin celular despus de 6 meses de tratamiento
con CR en mujeres postmenopusicas. Los resultados
sugieren que CR es segura en lo que concierne al
tejido mamario.
Estos datos ms recientes son congruentes con los
publicados hace unos aos. Se trat a pacientes
afectas de cncer de mama con quimioterapia y
radioterapia finalizadas (59 de las 89 pacientes del
estudio recibieron tamoxifeno) aleatorizando el
tratamiento con 40 mg/da de CR frente a placebo
durante dos meses, para paliar el sndrome climatrico.
No se encontraron diferencias en los niveles
hormonales de FSH, LH o estrgenos, ni en el nmero
o intensidad de los sofocos; sin embargo, disminuy
significativamente la sudoracin en el grupo tratado
(Jacobson, 2001).
Informes recientes han relacionado el empleo de CR
con la hepatitis aguda fulminante en muy pocos casos
e incluso en cuatro de ellos los pacientes requirieron
transplante de hgado tras fracaso heptico fulminante
(AADRB, 2006). En los ltimos tres aos, han aparecido
en la literatura informes aislados de reacciones
adversas a CR incluso con tratamientos de menos de
un mes, siempre relacionados con hepatitis autoinmune
(Cohen, 2004), hepatitis aguda no infecciosa (Whiting,
2002) o necrosis heptica masiva (Lontos, 2003) o
submasiva (Levitsky, 2005). A pesar de lo anecdtico
de estos casos por su escasa frecuencia, debe tenerse
en cuenta ante la presencia de disfuncin heptica en
usuarias de CR.
10.2.6. Dosificacin y tiempo de administracin
La dosis de CR utilizada en la mayora de los estudios
en seres humanos es de 20 miligramos de extracto
alcohlico estandarizado que contiene 1 miligramo de
27-desoxiactena, administrado en forma de
comprimidos. El proceso de fabricacin y las
recomendaciones para las dosis CR han cambiado en
los ltimos 20 aos y, por lo tanto, las dosis utilizadas
en los diferentes estudios no son siempre las mismas.
Para los sntomas de la menopausia, se recomiendan
20 40 miligramos de CR (que contienen 1 2
miligramos de 27-desoxiactena) dos veces al da, o
40 gotas de un extracto lquido no comercializado en
La ausencia de efectos estrognicos de CR ha
miligramos, ingeridos dos veces al da.
con antecedentes de cncer de mama.
CR contiene pequeas cantidades de cido saliclico,
pero no est clara la cantidad (si la hay) presente en
los productos disponibles en el comercio. Por esta
razn, debe usarse con precaucin en personas
alrgicas a la aspirina u otros salicilatos. CR se tolera
bien en general, en las dosis recomendadas hasta
durante seis meses, que ha sido el tiempo medio de
la mayora de estudios disponibles. Dosis ms altas
el uso de los
fitoestrgenos
en la menopausia
pueden causar cefalea frontal, mareo, transpiracin o
trastornos de la visin. Se han detectado varios efectos
secundarios en diferentes estudios, entre los que se
incluyen estreimiento, molestias intestinales,
disminucin de la masa sea, bradicardia, presin
arterial baja, nuseas y vmitos (Borrelli, 2002; Borrelli,
2003; Boblitz, 1999).
10.2.7. Interacciones medicamentosas
Los efectos estrognicos potenciales que se atribuyen
al CR se debaten actualmente, ya que no se ha
demostrado con seguridad dicho efecto (Bodinet,
2002) y sus componentes qumicos activos no se han
identificado an. Aunque algunos estudios recientes
indican que no tiene efectos significativos en los
receptores de estrgenos, como ya se ha mencionado,
se recomienda precaucin para las personas que
toman CR en conjunto con estrgenos, debido a que
se desconocen sus efectos. Ya hemos sealado el
estudio experimental que demostr ser til en el
tratamiento a corto plazo de la sudoracin asociada
al tamoxifeno, pero no del nmero ni la intensidad de
los sofocos (Jacobson, 2001), aunque se requiere
mayor investigacin en este rea.
CR puede disminuir la presin arterial, por lo que debe
usarse con precaucin con otros agentes hipotensivos,
tales como -bloqueadores que incluyen metoprolol o
propranolol y bloqueadores del canal del calcio como
diltiazem o verapamil. CR puede contener cantidades
pequeas de cido saliclico y puede incrementar los
efectos antiplaquetarios de otros agentes como la aspirina
(http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/druginf
o/natural/patient-blackcohosh.html).
Adems, CR puede alterar la metabolizacin heptica
de ciertas drogas. En teora, y con base en el posible
contenido de alcohol de algunas tinturas de CR, la
combinacin con disulfiram o metronidazol puede
causar nuseas y vmito.
10.3. La Cimicifuga racemosa y el cncer de
mama
suscitado el inters por su posible utilizacin en mujeres
Los estudios in vitro que utilizan lneas celulares de
cncer de mama MCF-7 realizados por Bodinet
(Bodinet, 2002) han mostrado que, en condiciones de
deprivacin estrognica, la adiccin de extracto de
CR a los cultivos inhiba de manera significativa la
proliferacin celular y antagonizaba el efecto
proliferativo inducido por la adicin de estrgeno.
57
 el uso de los
ALTERNATIVAS EN PACIENTES NO RESPONDEDORAS A fitoestrgenos
FITOESTRGENOS en la menopausia

Por otra parte, el efecto antiproliferativo de tamoxifeno

se vio potenciado al aadir extractos de CR a los CONCLUSIONES
cultivos celulares. Este efecto inhibidor de la
proliferacin ha sido mostrado tambin por otros CR es una planta medicinal con propiedades mdicas
autores en otras lneas celulares, como T-47D y MDA demostradas en el tratamiento de la sintomatologa
MB 4355, lo que indica que la CR no estimula el climatrica.
crecimiento de lneas tumorales mamarias de
dependencia estrognica. Su mecanismo de accin no est ligado a los
receptores esteroideos, sino a su influencia sobre el
En modelos animales, con ratas ovariectomizadas a sistema dopaminrgico y serotoninrgico intracerebral.
las que se inducen tumores con la aplicacin de
dimetilbenzil-antraceno, el tratamiento con CR no CR puede ser una alternativa vlida para utilizarse en
produjo estmulo del crecimiento tumoral, y no pacientes afectas de sndrome climatrico que no
existieron diferencias con los animales a los que se deseen TH o en quienes el uso de IF presente dudas.
administr placebo, ni en el nmero ni en el tamao El empleo de CR se ha demostrado seguro incluso en
tumoral. La proliferacin endometrial tampoco se vio pacientes afectas de cncer de mama.
afectada por el tratamiento.
Son necesarios estudios clnicos de mayor profundidad
En clnica humana, los trabajos publicados referentes que nos permitan dilucidar las dudas que an
al uso de CR en pacientes con cncer de mama son permanecen sobre algunos aspectos del mecanismo
escasos. Entre ellos, destacan dos, el primero de de actuacin de CR en el sndrome climatrico.
los cuales incluy 136 mujeres premenopusicas
con antecedentes de cncer de mama y que Igualmente, debido a sus posibles interacciones
presentaban sofocos en asociacin con el tratamiento medicamentosas, se requieren estudios ms extensos
con tamoxifeno (Hernndez-Muoz, 2003). Se evalu de investigacin en esta rea.
el efecto de la administracin de 40 mg/da de
extracto alcohlico de CR durante un ao, y se
observ que el nmero y la severidad de los sofocos
disminuy. Al menos a la mitad de las mujeres del
grupo tratado les desaparecieron los sofocos,
mientras que la persistencia de sofocos severos en
el grupo tratado fue del 24,4% frente al 73,9% del
grupo placebo (p < 0,001).
El segundo estudio aleatorizado doble ciego y
controlado con placebo fue llevado a cabo en 89
mujeres con cncer de mama y clnica vasomotora,
que se ha citado anteriormente (Jacobson, 2001).
En la evaluacin sintomtica, los sofocos
disminuyeron a lo largo del estudio, pero no
aparecieron diferencias significativas entre ambos
grupos en cuanto a la frecuencia y duracin de los
mismos. S hubo una reduccin significativa de la
sudoracin en el grupo tratado.
En resumen, CR parece presentar un alto perfil de
seguridad en las mujeres con cncer de mama, pero
su eficacia en el alivio de sntomas vasomotores
puede ser limitada en las pacientes en tratamiento
con tamoxifeno.

58 59
 11. FITOESTRGENOS EN LA
CONSULTA DE GINECOLOGA
M. Jess Cancelo Hidalgo
11.1. Introduccin
La controversia surgida respecto a la seguridad
de la terapia estrognica ha llevado a mdicos y
mujeres a la bsqueda de alternativas que
proporcionen alivio de los sntomas vasomotores.
Al menos en nuestro medio, la ms frecuentemente
utilizada con este propsito es la fitoterapia y, de
manera ms concreta, las isoflavonas derivadas
de la soja o del trbol rojo.
11.2. Perfil de la mujer
Basndonos en las recomendaciones de la North
American Menopause Society (NAMS, 2004), las
mujeres que necesitan mejorar la sintomatologa
leve-moderada podran beneficiarse de un cambio
en su estilo de vida, ya por s solo, ya combinado
con remedios como las isoflavonas. En aquellas
que experimentan sofocos moderados-intensos,
suele considerarse la prescripcin de estrgenos;
sin embargo, un pequeo nmero de mujeres
puede presentar contraindicaciones a su uso,
como las que tienen un elevado riesgo de desarrollar
una enfermedad tromboemblica venosa. Para
otras, la motivacin para utilizar fitoestrgenos
pasa por no querer medicalizar un proceso que
consideran natural.
La informacin derivada de los estudios clnicos
disponibles seala que, en determinados grupos
de mujeres, no se debe considerar la indicacin
fitoestrgenos en
de fitoestrgenos para resolver la problemtica
derivada de la deprivacin estrognica. En
consecuencia, en las mujeres con menopausia
prematura, con menopausia quirrgica o que
presentan un alto riesgo de fractura
osteoportica, o que ya padecen osteoporosis,
la consulta de
deben considerarse tratamientos que han
demostrado ser efectivos en la reduccin de
fracturas. En la Tabla 1 se resume el perfil de
indicacin de las isoflavonas.
Tabla 1. Perfil de indicacin de las isoflavonas
ginecologa
Sntomas leves-moderados
Salud cardiovascular
Contraindicacin de estrgenos
No deseo de medicalizacin
Existe una gran controversia acerca de la posibilidad
de utilizar isoflavonas en mujeres que han tenido
un cncer de mama. En este sentido, las pacientes
deben estar informadas sobre los beneficios reales
y los posibles riesgos de los fitoestrgenos. La
indicacin para su uso sera el alivio sintomtico
vasomotor y podra realizarse en mujeres con buen
pronstico, tras un tiempo razonable desde el
diagnstico. Por otra parte, el tratamiento slo se
mantendra en el caso de que se constatara su
eficacia en el alivio de los sntomas. Aquellas
mujeres que consumen soja por medio de la dieta
pueden continuar su ingesta, al no haberse descrito
ningn efecto perjudicial.
En cambio, no se recomienda su empleo en mujeres
con tratamiento adyuvante de tamoxifeno, ya que
en estudios de cultivos celulares se ha sugerido
que la genistena tiene la capacidad de desplazar
al menos parcialmente al tamoxifeno en su unin
al receptor estrognico, con lo que, tericamente,
se podra reducir el efecto de este frmaco; as
pues, parece prudente no prescribirlos en
asociacin. Adems, los estudios que evalan el
efecto de las isoflavonas en mujeres tratadas con
tamoxifeno no sealan un efecto superior al placebo
en el alivio de los sntomas vasomotores (Quella
et al., 2000; Van Patten et al., 2002).
11.3. Evaluacin previa a su utilizacin
La utilizacin de fitoestrgenos no precisa ningn
tipo de estudio previo. En la mujer que inicia su
uso se llevarn a cabo las mismas acciones
incluidas en los programas de cuidados de salud
que siguen las mujeres de la misma edad y que
no estn utilizndolos.
Esto implica que los estudios de prevencin
indicados para cada grupo de poblacin, como
los establecidos para la prevencin precoz del
cncer ginecolgico o los programas de abandono
de hbitos txicos y fomento de hbitos saludables,
se llevarn a cabo de manera similar en las mujeres
que utilizan fitoestrgenos y en la poblacin general,
sin que sea preciso ningn tipo de seguimiento
especial ni acortamiento del espacio entre visitas
o pruebas diagnsticas, como la mamografa o la
citologa cervicovaginal.
61

FITOESTRGENOS EN LA CONSULTA DE GINECOLOGA
11.4. Dosis recomendadas
Los alimentos de soja y las formulaciones en cuya
composicin entra la protena de soja pueden proporcionar
otros fitoqumicos que mejoren el efecto de las isoflavonas.
Los alimentos enriquecidos con isoflavonas pueden ser
una manera apropiada de obtenerlas. Su adicin a los
alimentos debera estar sujeta a una normativa de regulacin,
para conseguir una estandarizacin del contenido de
isoflavonas y una mayor seguridad.
Este mismo planteamiento se hace extensivo a los
suplementos en cpsulas, ya que su contenido puede
ser muy variable y, adems, la matriz o excipiente podra
tener un impacto en la liberacin de los agentes e influir
en el proceso de absorcin, por lo que podra producir
diferentes efectos en el metabolismo intestinal y la
microflora.
El incremento del consumo de soja, derivados de la soja
y alimentos vegetales, en general, es apoyado por las
actuales recomendaciones en cuanto a los hbitos
dietticos saludables, que se resumen en incrementar
la ingesta de fibra y antioxidantes y disminuir la de grasas
saturadas y colesterol. Sin embargo, es prematuro
recomendar cantidades determinadas de isoflavonas
para prevenir enfermedades crnicas especficas.
No existe unanimidad respecto a las dosis adecuadas
que administrar. En la Tabla 2 se exponen las dosis
recomendadas.
Evaluando el efecto conseguido en los diferentes ensayos
clnicos (NAMS, 2004), se estima que una reduccin ptima
del colesterol requiere aproximadamente 50 mg/da de
isoflavonas. Esta cantidad se encuentra en
aproximadamente 25 g/da de protena de soja, que
corresponde a la recomendacin de la Food and Drug
Administration (FDA). Por otra parte, hay evidencias respecto
a que se necesitan 40-80 mg/da de isoflavonas para lograr
un efecto en la compliance arterial. En cambio, para que
se ponga de manifiesto el efecto antioxidante en los lpidos
bastan cantidades tan pequeas como 10 mg/da.
Tabla 2. Dosis de isoflavonas recomendadas
Dosis recomendada
Sntomas vasomotores 40-80 mg/da
Reduccin del colesterol 50 mg/da;
25 g protena de soja
Efecto antioxidante en los lpidos 10 mg/da
Mejora compliance arterial 40-80 mg/da
Hueso 80 mg/da
62
En cuanto al hueso, son pocos los estudios que evalan
el efecto de las isoflavonas sobre la densidad mineral
sea o sobre los marcadores de recambio, pero parece
que se requieren 80 mg/da para mostrar un beneficio
en la salud sea. No hay datos suficientes para
recomendar una dosis de prevencin de osteoporosis.
La mayora de los estudios cuyo objetivo era la reduccin
de los sofocos han utilizado cantidades de isoflavonas
de 40-80 mg/da.
Para obtener resultados ptimos, el tratamiento requiere
tiempo. Es necesario que esto se explique a la mujer
que utilizar isoflavonas para el alivio sintomtico, pues
evitar el abandono del tratamiento antes de que pueda
mostrar su beneficio. Se estima que el alivio de los
sntomas vasomotores, en lneas generales, puede
demorarse entre 8 y 10 semanas.
El efecto biolgico se ver influido por la accin de las
bacterias intestinales, por lo que la dieta desempea en
ello un papel notable. La ingesta de concentraciones
adecuadas de hidratos de carbono incrementa la
fermentacin intestinal, lo que da como resultado una
mayor biotransformacin de la daidzena y, como
consecuencia, un incremento del equol. As pues, se
recomienda que la administracin se haga junto con las
comidas.
La dieta rica en fibra puede reducir su absorcin hasta
en un 50%, al igual que el tratamiento concomitante con
antibiticos, pues modifica la flora intestinal.
La regularidad en el consumo es esencial para obtener
un efecto sintomtico adecuado.
Los cambios de tratamiento, por ejemplo de estrgenos
a fitoestrgenos, precisan de una lenta y progresiva
disminucin de la dosis de estrgenos (por ejemplo,
disminucin a la mitad, mantenindola en periodos de
3 meses), para iniciar posteriormente un tratamiento con
isoflavonas. Tras el cese de un tratamiento con estrgenos
pueden reaparecer los sofocos; si la mujer inicia en ese
momento un tratamiento con fitoestrgenos, puede
achacarlos indebidamente a falta de eficacia del nuevo
tratamiento. Esto debe ser convenientemente explicado,
para evitar abandonos prematuros.
11.5. Seguridad
No se ha establecido la seguridad de las isoflavonas
segn dosis especficas. Estos aspectos se desarrollan
ampliamente en el captulo 8.
Lo ideal sera obtener las isoflavonas por medio de la
dieta, pero esto plantea algunas dificultades, como la
falta de regulacin respecto al contenido en isoflavonas
de los diferentes alimentos. Por otra parte, introducir
cambios alimentarios en los hbitos dietticos de una
comunidad es una tarea compleja.
Los efectos adversos ms frecuentemente comunicados
en relacin con la administracin de suplementos de
isoflavonas son alteraciones menores del tracto
gastrointestinal, como nuseas, distensin abdominal o
diarrea.
Se han comunicado tambin algunos casos de
hipotiroidismo infantil, en nios con dietas a base de
soja (Chorazy et al., 1995), los cuales llegan a ingerir
cantidades entre 6 y 11 veces superiores a las que
ingieren los adultos japoneses. Sin embargo, la
publicacin de los resultados en cuanto a desarrollo y
salud general y reproductiva de adultos que recibieron
en su infancia dieta a base de soja indica que no se
observan diferencias, tanto en varones como en mujeres,
respecto a nios alimentados con leche de vaca (Strom
et al., 2001), lo que sugiere que la causa de los casos
de hipotiroidismo descritos era la deficiencia de yodo.
Estudios de toxicidad en los que se han administrado
diferentes dosis, de entre 2 y 20 veces el consumo habitual
de las mujeres japonesas, indican que no se producen
cambios en el tamao del tiroides ni en los niveles
hormonales sricos. Como efectos secundarios, se
researon edemas en pies, nuseas y malestar abdominal
(Bloedon et al., 2002).
A las dosis recomendadas, no se han descrito efectos
adversos significativos (Vincent et al., 2000). Tampoco se
han comunicado interacciones farmacolgicas, aunque
se recomienda precaucin en mujeres tratadas con
tamoxifeno. Puede existir alguna interferencia con la
absorcin de hormona tiroidea, por lo que, en el caso de
las mujeres que siguen este tratamiento, se recomienda
separar la toma de ambos productos. Asimismo, se ha
descrito un efecto vasodilatador sistmico y coronario
endoteliodependiente, con descensos en la tensin arterial
diastlica (Washburn et al., 1999), por lo que puede ser
utilizado en mujeres hipertensas. Tampoco se refieren
limitaciones en su uso en mujeres diabticas, ya que
estudios en mujeres postmenopusicas con diabetes tipo
2 indican un mejor control de la glucemia y una menor
resistencia a la insulina en las mujeres tratadas con
isoflavonas (Jayagopal et al., 2002). En relacin con los
frmacos anticoagulantes, se ha descrito interferencia del
cumestrol y la leche de soja con la warfarina (Cheng,
2004), pero no con los frmacos cumarnicos.
La seguridad en la mama se analizar extensamente en
el captulo 4, pero, en lneas generales, se puede sealar
que no existe ningn tipo de evidencia respecto a que la
soja de la dieta incremente el riesgo de contraer cncer
de mama. No obstante, en el momento actual, la
prescripcin de suplementos de fitoestrgenos en mujeres
que han tenido cncer de mama debe hacerse con cautela,
el uso de los
fitoestrgenos
en la menopausia
ya que las investigaciones muestran efectos, tanto
protectores como estimuladores, de la soja y de las
isoflavonas en lneas celulares de cncer de mama. Por
otra parte, en estudios de cultivos celulares se sugiere
que la genistena tiene la capacidad de desplazar al menos
parcialmente al tamoxifeno en su unin al receptor
estrognico, con lo que, tericamente, podra reducirse
el efecto de este frmaco. En consecuencia, parece
prudente no prescribirlos en asociacin.
Finalmente, la seguridad endometrial se ha puesto de
manifiesto tanto en estudios donde se analiza la medida
del espesor endometrial mediante ultrasonografa, sin que
se hayan encontrado modificaciones durante el tratamiento
con isoflavonas (Upmalis et al., 2000), como en estudios
de valoracin histeroscpica o anatomopatolgica realizados
antes y despus del tratamiento (Balk et al., 2002). La
utilizacin de altas dosis y en tiempo superior a 5 aos se
ha puesto en relacin con un aumento de la hiperplasia
endometrial (Unfer et al., 2004).
11.6. Adherencia al tratamiento
Se ha demostrado que la adherencia al tratamiento es
superior en las mujeres que utilizan complementos o
medicamentos con isoflavonas que en aquellas que siguen
un tratamiento estrognico (36% frente a 22%, a los 5
aos). Esto responde, al menos en parte, a que los efectos
adversos que pueden manifestarse durante la utilizacin
de los fitoestrgenos no se atribuyen a ellos. Por este
motivo, raramente se informa al mdico de su utilizacin
o se le consulta sobre los posibles efectos adversos
relacionados.
CONCLUSIONES
La utilizacin de fitoestrgenos en la prctica clnica
requiere una valoracin individual de la mujer para indicar
su empleo en aquellos casos en que se espera un beneficio.
Esta indicacin se dirige principalmente a mujeres con
sntomas leves o moderados que no quieren o no pueden
utilizar estrgenos, o bien a aquellas que quieren utilizarlos
por sus beneficios en la salud cardiovascular.
Su uso no precisa una evaluacin mdica previa ni
modificaciones en las pautas de seguimiento distintas a
las que se aplican a mujeres de la misma edad que no
siguen un tratamiento.
Es necesario asegurarse de que se utilizan en las dosis
recomendadas y de manera continuada.
Los efectos secundarios son leves y, generalmente, de
tipo gastrointestinal, y las interacciones medicamentosas,
mnimas, por lo que pueden ser utilizados en mujeres con
patologas frecuentes en la postmenopausia, como la
hipertensin o la diabetes.
63
 12. OTRAS POSIBILIDADES
FITOTERPICAS
Estanislao Beltrn Montalbn y M. Concepcin Navarro Moll

12.1. Introduccin polimedicada, debido a la distinta percepcin

que se tiene de los preparados fitoterpicos.
Con independencia del tratamiento de los
sntomas vegetativos de la menopausia, puede 12.2. Alteraciones del sistema nervioso
resultar conveniente, en determinadas central (SNC)
ocasiones, la utilizacin de otros medios en la
mejora de determinados sntomas que, con Las alteraciones del SNC que con mayor
mayor o menor frecuencia, aparecen asociados frecuencia acompaan a la menopausia, son
al climaterio. De este modo, es frecuente la ansiedad, irritabilidad, insomnio y depresin
manifestacin de alteraciones relacionadas con leve o moderada. El primer paso que debe dar
el sistema nervioso central (insomnio, ansiedad, el clnico es de gran importancia y consiste en
estrs), alteraciones cardiovasculares realizar un diagnstico sobre cul de los citados
(aterosclerosis y trastornos vasculares procesos afecta a la paciente. Con esto se
perifricos), ganancia ponderal, envejecimiento pretende poder prescribir adecuadamente el
de la piel, sequedad vaginal, dolores preparado fitoterpico que ms interesa segn
osteomusculares, etc. la circunstancia, con la salvedad de que en
Hoy por hoy, todos estos sntomas y procesos caso de que sea detectado un posible trastorno
patolgicos pueden ser objeto de tratamiento depresivo, lo ms adecuado sera remitir la
fitoterpico, ya que se dispone de distintos paciente al especialista correspondiente en la
fitomedicamentos, contrastados desde el punto materia. Una vez realizado el diagnstico, se
de vista de su eficacia teraputica, que pueden plantea la conveniencia o no de proceder a
suponer una solucin adecuada para la prescribir, en cuyo caso la fitoterapia ofrece
paciente, lo que mejora consecuentemente su distintas posibilidades, tanto en el tratamiento
calidad de vida (Tabla 1). Este tipo de actuacin del insomnio (Tabla 2) (ESCOP, 2003), como en
teraputica presenta, por otra parte, la indudable la ansiedad, sobre la que se puede actuar, entre
ventaja de que la paciente no se siente otros, con preparados de valeriana y pasiflora.

Tabla 1. Otras posibilidades fitoterpicas

Preparados

sauce/Ulmaria
Glucomanano
Eleuterococo
Amapola de

Ua de gato
Harpagofito
Fitosteroles

Ac. onagra

Corteza de
Grosellero
Plantagos
California
Valeriana

Ginseng/
Pasiflora

T verde

Garcinia
Melisa

Ortiga
Afecciones
Insomnio x x x x

Ansiedad x x x

otras posibilidades
Estrs x

Ganancia ponderal x x x

Perfil lipdico x x x x

fitoterpicas
Osteomusculares x x x x x x x

Piel x x

65
 el uso de los
OTRAS POSIBILIDADES FITOTERPICAS fitoestrgenos
en la menopausia

En pacientes con estrs se pueden utilizar preparados Saciantes, caracterizados por producir en el paciente
de ginseng y eleuterococo (Algoritmo 1). Ha de tenerse una sensacin de saciedad, al aumentar hasta 100
Tabla 2. Tratamiento fitoterpico del insomnio en cuenta que el ginseng se encuentra contraindicado veces su volumen cuando se ingieren junto con un gran
en pacientes con arritmia cardaca, hipertensin o vaso de agua, que constituye la forma de administracin
Tipo de insomnio Preparados Posologa Precauciones ansiedad, as como su interaccin con los IMAO, y que recomendada. Dentro de este apartado se encuentran
Amapola de California 200-400 mg/da ext antes de la cena No administrar con otros frmacos. la administracin de dosis elevadas puede producir las plantas medicinales ricas en fibra, tales como
Sedantes, alcohol, antihistamnicos insomnio, irritabilidad, nerviosismo, diarrea matutina y diversas especies de Plantago, el glucomanano, etc.
metrorragia en la menopausia. Estos efectos remiten (Birketvedt et al., 2005). Se trata de plantas
Insomnio de Melisa Infusin 2-3 g/droga pulverizada - al disminuir la dosis o al discontinuar el tratamiento prcticamente exentas de toxicidad, si bien su
concialiacin Valeriana 2-3 g/droga o ext equivalente, una hora No administrar inmediatamente antes de (Vanaclocha y Caigueral, 2003). administracin debe realizarse separada de la de otros
antes de dormir. Puede administrarse acostarse, puede causar reacciones medicamentos, con el fin de no interferir en la absorcin
otra dosis de apoyo a ltima hora de la paradjicas: sueo intranquilo con 12.3. Ganancia Ponderal de stos.
tarde hipersomnia
Amapola de California dem insomnio conciliacin dem insomnio conciliacin Dentro de las manifestaciones que pueden acompaar Termognicos, representados principalmente por el t
Melisa dem insomnio conciliacin dem insomnio conciliacin el inicio de la etapa menopusica se encuentra, en un verde, cuya actuacin se debe a su riqueza en
Sueo intranquilo y/o importante nmero de casos, la ganancia ponderal, catequinas (derivados fenlicos) que, adems de inhibir
con despertares Pasiflora 250-1.000 mg de droga pulverizada En raras ocasiones pueden darse que puede conducir al sobrepeso (IMC = 25-29,9) o
antes de la cena reacciones de hipersensibilidad la lipasa gstrica, favorecen la termognesis en las
incluso a la obesidad franca (IMC 30). En estos casos, clulas adiposas (Juhel et al., 2000; Wolfram et al.,
Valeriana dem insomnio conciliacin dem insomnio conciliacin adems de las medidas higienicodietticas adecuadas 2006). Esta actuacin se encuentra acompaada de
(dieta adaptada al gasto energtico y ejercicio acorde una potente actividad antioxidante, que repercute
Despertares Pasiflora dem sueo de mala calidad dem sueo de mala calidad
Valeriana con las condiciones de la paciente), puede ser de ayuda positivamente en otros muchos procesos patolgicos.
nocturnos dem insomnio conciliacin dem insomnio conciliacin
+ + 160-900 mg/da ext hidroalcohlico No asociar a cardiotnicos ni
la prescripcin de algn preparado fitoterpico, que
Palpitaciones Espino blanco benzodiazepinas deber realizarse en funcin de las caractersticas de Inhibidores de la lipognesis, como la Garcinia cambogia
Infusin con 1,5-3 g/droga o el tamarindo malabar, en cuya composicin destacan
la misma. Los fitomedicamentos que pueden acompaar
Pasiflora dem sueo de mala calidad dem sueo de mala calidad
Despertar precoz a la dieta/ejercicio presentan diferencias de actuacin, el cido hidroxictrico (AHC) junto con distintos
Valeriana dem insomnio conciliacin dem insomnio conciliacin por lo que pueden ser clasificados en tres grupos componentes fenlicos. Su inters en el tratamiento
distintos: del sobrepeso estriba en la inhibicin por el AHC de la

Algoritmo 1. Tratamiento fitoterpico del estrs

Algoritmo 2. Plantas medicinales coadyuvantes en tratamiento del sobrepeso

TRATAMIENTO FITOTERPICO
DEL ESTRS PLANTAS MEDICINALES
COADYUVANTES EN EL
TRATAMIENTO DEL SOBREPESO
Sintomatologa Transtornos
Plantas adaptgenas Ansiedad acompaante digestivos Saciantes Termognicas Inhibidoras lipognesis

Melisa Plantagos Glucomanano T verde Garcinia

Ginseng Eleuterococo Valeriana
Pasiflora Manzanilla
Alcachofa Posologa Posologa
Posologa Precauciones Posologa Precauciones
Trastornos Trastornos 1,8 g/da 3,6 g/da
del sueo osteomusculares 1.400 mg/da Tomas 500-1.000 mg No administrar
3 tomas 3 tomas ext rico en
Posologa Posologa catequinas Desayuno y Ext Pacientes
almuerzo
Desayuno y almuerzo 2-3 g/da droga pulverizada 2 tomas AHC 50% Diabetes tipo II
Precauciones
Valeriana Harpagofito Desaconsejado en
2 cpsulas desayuno y almuerzo Ortiga 2-3 tomas
Pasiflora Acompaar tomas con
Ua de gato abundante agua Personas sensibles
300 mg ext No ms de tres meses Amapola a bases xnticas 60 min
No en pacientes hipertensos Grosellero +
8% ginsensidos Separar tomas de otra
medicacin Estrs, insomnio, Antes comidas
ansiedad
Dosis mxima: 2 g/da
No ms de tres meses Efectos 2
Ligera flatulencia

66 67
 el uso de los
OTRAS POSIBILIDADES FITOTERPICAS fitoestrgenos
en la menopausia

Algoritmo 3. Tratamiento fitoterpico de afecciones osteomusculares Algoritmo 4. La fitoterapia en la proteccin cardiovascular

TRATAMIENTO FITOTERPICO DE
AFECCIONES OSTEOMUSCULARES LA FITOTERAPIA EN LA
PROTECCIN CARDIOVASCULAR

Raz de harpagofito Sumidad de ortiga Hojas de grosellero Ua de gato T Fitosteroles Fibra soluble
(Harpagophytum procumbens) (Urtica dioica) (Ribes nigrum) (Uncaria tomentosa)

Procesos oxidativos Posologa Absorcin Posologa Plantagos Glucomanano

Posologa Posologa Posologa Posologa + colesterol
Lipasa Pancretica 1.400 mg/da ext rico + 2,5 g/da
2-5 g/da de droga Ext equivalente 8- *250-500 ml infusin Cpsulas con 500 + en catequinas Excreccin Posologa Posologa
o dosis equivalente 12 g droga seca (20-50 g/litro) mg/polvo droga 1- 7% LDL-c fecal cidos 1 o 3 tomas
de ext acuoso o *5 ml ext fluido, dos 3/da 2 tomas bilares 1,8 g/da 3,6 g/da
hidroalcohlico 2-3 tomas das veces al da, tras las
comidas Precauciones 3 tomas 3 tomas
Precauciones Precauciones LDL-c
Precauciones Administracin
No en lcera gastro- Debido a su efecto exclusiva en forma Precauciones 9-14%
duodenal diurtico, no Debido a su efecto de cpsulas en
No conjuntamente administrar diurtico, no pacientes con Tomas Precauciones
con antiarrtmicos conjuntamente con administrar dispepsias Seguridad
(espino albar y otros) otros frmacos con conjuntamente con hipersecretoras Desayuno y almuerzos Acompaar tomas con
dicha actividad otros frmacos con Ausencia abundante agua
Efectos 2 dicha actividad Desaconsejado en +
Interacciones Separar tomas de otra
Dosis altas Fibromialgias Personas sensibles a medicacin
Ejercicio adecuado al paciente bases xnticas Contraindicaciones
Posibilidad molestias Influenciadas por Dieta equilibrada + Efectos 2
gstricas Adaptgenos Estrs, insomnio, Efectos 2
Malos hbitos ansiedad Ligera flaturencia
higinicosdietticos Harpagofito, etc.
+
Estrs

enzima ATP- citratoliasa (Hayamizu et al., 2001), clave
en el proceso de lipognesis tras la ingesta de alimentos
ricos en hidratos de carbono (Algoritmo 2).
12.4. Afecciones osteomusculares
Con gran frecuencia, las pacientes que se encuentran
en la etapa menopusica experimentan molestias del
tipo de las artromialgias. Al igual que en otros procesos
patolgicos, tambin en este caso se dispone de
preparados fitoterpicos, obtenidos a partir de distintas
especies medicinales. Entre ellos merecen especial
mencin, adems de los que ejercen su accin por su
contenido en derivados saliclicos (corteza de sauce y
ulmaria o reina de los prados), los elaborados a partir
de Urtica dioica, Harpagophytum procumbens, Ribes
nigrum y Uncaria tomentosa, todos ellos con demostrada
actividad antiinflamatoria (ESCOP, 2003; Chrubasik et
al., 2005; Sandoval et al., 2002), disponibles en su
totalidad en nuestro mercado teraputico (Algoritmo 3).
12.5. Piel y mucosas
Una de las consecuencias ms visibles del cese de la
funcin ovrica es el envejecimiento de la piel, hecho
que parece estar en relacin directa con el deterioro
propio del estatus oxidativo en las mujeres que alcanzan
la etapa menopusica (Miquel et al., 2006). Si bien el
uso de preparados de soja tiene como consecuencia
una actuacin positiva sobre el estado de la piel, sta
puede verse reforzada por la administracin, tanto por
va tpica como oral, de aceite de onagra, obtenido a
partir de las semillas de Oenothera biennis, o bien de
aceite de borraja (semillas de Borrago officinalis). En
ambos casos, su actuacin es debida a su gran riqueza
en cidos grasos esenciales (AGE), as como a la
presencia en su fraccin insaponificable de distintos
compuestos de naturaleza triterpnica, presentando
una accin antioxidante e inhibidora de la elastasa
(Birch et al., 2001; Williams, 2003; Knorr y Hamburger,
2004). Adems, el cido -linolnico que contienen es
un precursor de los eicosanoides de la serie 1, y por
tanto, inhibidor de la sntesis de leucotrienos (Hamburger
et al., 2002). La dosis diaria recomendada de aceite de
onagra es de 2-6 g/da.
Por otra parte, la gran potencia antioxidante de los
derivados polifenlicos del t, explican el efecto positivo
de los fitopreparados de Camelia sinensis (ver captulo
Asociaciones) sobre el envejecimiento cutneo.
12.6. Proteccin cardiovascular
La proteccin cardiovascular que presta la soja puede
verse incrementada mediante la administracin
concomitante de otros medicamentos fitoterpicos
elaborados con productos de reconocida eficacia
sobre el perfil lipdico. En este sentido, son de inters,
adems de algunos de los ya citados como
coadyuvantes en el tratamiento de la ganancia
ponderal (t verde, plantagos, glucomanano), debido
a su demostrado efecto sobre el perfil lipdico, los
preparados que contienen fitoesteroles y/o sus
derivados hidrogenados (fitostanoles) (Moghadasian,
2000; Neil y Huxley, 2002). Los numerosos ensayos
clnicos realizados con este tipo de preparados
muestran el descenso de los niveles anormalmente
elevados, tanto de colesterol total como de LDL-c,
con una ausencia de efectos secundarios. La pauta
posolgica, los datos relativos a la seguridad, etc.,
quedan recogidos en el Algoritmo 4.
Nota: En todos los casos, la posologa indicada es
orientativa. Ha de tenerse en cuenta que, en el caso
de los medicamentos fitoterpicos, las formas
farmacuticas pueden ser elaboradas a partir de
productos con distinta concentracin de componentes
activos (droga pulverizada, polvo de droga micronizado,
extractos acuosos, alcohlicos, hidroalcohlicos, etc.).
En todo caso, los preparados fitoterpicos disponen
de un prospecto en el que se indica la pauta posolgica
que se debe seguir, y el Vademcum de Prescripcin
de Vanaclocha y Caigueral (2003) constituye un
importante apoyo en la prctica clnica.
CONCLUSIONES
En la actualidad se dispone de distintos preparados
fitoterpicos, contrastados desde el punto de vista
de la eficacia y seguridad, que pueden utilizarse para
el tratamiento de distintos sntomas (insomnio, estrs,
ganancia ponderal, envejecimiento de la piel, etc.),
que aparecen asociados al climaterio, y pueden ayudar
a mejorar la calidad de vida de las pacientes que se
encuentran en la etapa menopusica.

68 69
 13. ANEXOS
13.1. Referencias bibliogrficas
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77
 13.2. ndice de palabras clave

-glucosidasa, 15 Cumestanos, 11 Hipotiroidismo, 45 Plantago, 67

-amiloide, 19 Daidzena, 13 Histidinkinasa, 14 Prepuberal, 32
-linolnico, 52 Densidad radiolgica mamaria, 32 Hueso, 21 Programas de cuidados de salud, 61
16 -hidroxiestrona, 29 Depresin, 65 Hypericum perforatum, 52 Proliferacin endometrial, 34
17-hidroxiesteroide deshidrogenasas, 14, 29 Dioscrea, 51 IMC, 67 Protena de soja, 26
3-hidroxiesteroide deshidrogenasa, 14, 29 Diosgenina, 51 ndice de maduracin, 19 Protenas microtubulares, 19
4-hidroxiestradiol, 29 Dosis, 22 Insomnio, 49, 65 Quercetina, 38
4-hidroxiestrona, 29 Dosis recomendada, 62 Ipriflavona, 23 Reactividad vascular, 26
5 -reductasa, 14 Efecto antineoplsico, 29 Irritabilidad, 65 Receptores dopaminrgicos, 56
Aceite de borraja, 68 Efectos adversos, 63 Isoflavonas, 11, 17 Receptores estrognicos (RE), 12
Aceite de onagra, 68 Elasticidad cutnea, 37 Isoflavonas derivadas de la soja, 61 Remodelado seo, 21
Acetilcolina, 15 Elemento de respuesta estrognico (ERE), 38 Kinasa ribosmica S-6, 14, 30 Ribes nigrum, 68
cido hialurnico, 37 Eleuterococo, 67 LDL-colesterol (LDL-c), 26 Riesgo cardiovascular, 26
cido hidroxictrico, 67 Endometrio, 34 Lignano, 11, 34 Riesgo de fractura, 23
Actividad antioxidante, 14 Enfermedad cardiovascular (ECV), 25 Lneas celulares de neoplasia mamaria, 33 Saciantes, 67
Actividad transcripcional, 12 Envejecimiento de la piel, 68 Lipognesis, 67 Salicilatos, 57
Afinidad, 12 Equol, 13, 17, 22 Lipooxigenasa, 15 Salvia, 52
Agentes hipotensivos, 57 Estilbenos, 11 Lpulo, 51 Salvia officinalis, 52
Agregacin plaquetaria, 14, 27 Estilo de vida, 61 Marcadores de inflamacin endotelial, 27 Sauzgatillo, 52
Alfalfa, 52 Estudios de casos y controles, 31 Marcadores de resorcin sea, 22 Seguridad endometrial, 63
Alopecia, 39 Excipiente, 62 Mecanismos de accin, 21 Sndrome premenstrual, 52
Alopecia areata, 39 Excrecin urinaria de isoflavonas, 32 Medicago sativa, 52 Sntomas vasomotores, 17
Alto riesgo de fractura, 61 Exposicin diettica diaria, 43 Menopause Rating Scale, 56 Sobrepeso, 67
Anglica china, 51 Factores de coagulacin, 27 Menopausia prematura, 61 Sofocos, 56
Angelica sinensis, 51 Factores de crecimiento, 15 Menopausia quirrgica, 61 Sudoracin, 57
Angiognesis, 14, 30 Fitoesteroles, 69 Metaanlisis, 22 Sulfotransferasas, 14
Ansiedad, 53, 65 Fitoestrgenos, 11, 17 Metabolismo, 17 Superxido dismutasa, 15
Antibiticos, 46 Fitostanoles, 69 Metabolismo de los estrgenos, 29 Tamoxifeno, 32, 33, 45, 58
Anticoagulantes, 45 Fitosteroles, 53 Metalotionina (MT), 38 T verde, 53, 67
Antgeno Ki-67, 34 Flora bacteriana intestinal, 46 Modelos experimentales, 22 Tensin arterial, 27
Antioxidantes, 27, 30, 68 Fotoinmunoprotectora, 38 Moduladores selectivos de receptores estrognicos (SERM), 13 Termognicos, 67
Apoptosis, 21 Fracaso heptico, 57 Necrosis heptica, 57 Thea sinensis, 53
Aromatasa, 14, 29 Fracturas, 22 NV-07 , 38 Tirosinkinasa, 14, 30
Artromialgias, 68 Funcin tiroidea, 45 ame, 51 TNF- , 15, 21
Asma, 45 Ganancia ponderal, 49, 69 Obesidad, 67 Topoisomerasas, 14, 30
Biodisponibilidad, 17 Garcinia cambogia, 67 Oenothera biennis, 52, 68 Trbol rojo, 17, 50, 61
Biopsia endometrial, 34 Genistena, 13, 21, 43 Onagra, 52 Triglicridos (TG), 26
Borrago officinalis, 68 Ginseng, 52, 67 Oncogenes, 14 Trombognesis, 14
Cafena, 53 Glicitena, 19 Ornitindecarboxilasa, 14 Tromboxano A2, 15
Camellia sinensis, 53 Globulina transportadora de hormonas sexuales Osteoblastos, 15, 21 Tumores hormonodependientes, 29
Cncer, 43 (SHBG), 14 Osteoclastognesis, 15 Ulmaria, 68
Cncer de mama, 57 Glucomanano, 67 Osteoclastos, 21 Uncaria tomentosa, 68
Cncer endometrial, 34 Glutation reductasa, 15 Osteoporosis, 14 Urtica dioica, 68
Carcinognesis, 14, 29 Harpagophytum procumbens, 68 Osteoprotegerina, 21 Valeriana, 53, 65
Catalasa, 14 HDL-colesterol (HDL-c), 26 xido ntrico (NO), 14, 26 Valeriana officinalis, 53
Catequinas, 53, 67 Hepatitis autoinmune, 57 Panax ginseng, 52 Va tpica, 37
Ciclooxigenasa, 15 Hidratacin, 37 Pasiflora, 65 Vitex agnus-castus, 52
Cimicfuga racemosa, 51, 55 Hiperforina, 52 Prdida sea, 22
Cis-urocnico, 38 Hipericina, 52 Perfil lipdico, 26, 49, 69
Colesterol total (CT), 26 Hiprico, 52 Peroxinitrito, 14
Colesterol-7 -hidroxilasa, 15 Hiperplasia endometrial simple, 45 Pico de masa sea, 22
Colinacetiltransferasa, 15 Hiperreactividad de contacto, 38 Piel, 37, 49
Corteza de sauce, 68 Hipersensibilidad de contacto, 38 Placa de ateroma, 25

78 79
 el uso de los
FITOESTRGENOS EN LA CONSULTA DE GINECOLOGA fitoestrgenos
en la menopausia

13.3. Listado de preparados comercializados principios activos, indicando su estandarizacin real. Tabla 2. Listado de productos comercializados: medicamentos
Estos requisitos no son de cumplimiento obligado
Existen multitud de preparados que aseguran contener para los complementos de la dieta que, a diferencia
de los que son medicamentos, contienen soja o sus Producto Composicin Isoflavonas Presentacin Posologa Titular
soja o isoflavonas de soja, sin aclarar en algunos
casos la concentracin o riqueza de las materias extractos como ingredientes y no como principios FITOGYN 93,75 mg extracto seco de semilla de 55 mg 30 cpsulas 1-2 cpsulas da GYNEA
primas empleadas. activos. Por tanto, solamente los medicamentos
tienen el aval de la Agencia de Medicamentos y Glycine max (L.) Merr. (soja)
La primera distincin cualitativa hay que hacerla entre Productos Sanitarios. con un contenido de 40%
los preparados calificados como complementos isoflavonas totales.
alimenticios y los medicamentos (Especialidades Por otra parte, solamente los medicamentos tienen
indicacin/es teraputica/s autorizada/s, es decir, 80 mg extracto seco de flor y
Farmacuticas Publicitarias- E.F.P.). Bsicamente, la
distincin entre unos u otros se refiere a que los beneficios teraputicos reconocidos. hoja de Trifolium pratense L
medicamentos tienen la obligacin de demostrar (trbol rojo) con un contenido
una calidad, seguridad y eficacia, detallando de una del 20% de isoflavonas totales.
forma clara y sin ambigedades la riqueza en
MALENA 100 mg extracto etanlico al 60-70% 40 mg 30 cpsulas 1-2 cpsulas da JUSTE
seco de semillas de Glycine max
Tabla 1. Diferencias fundamentales
(soja) con un contenido de 40%
isoflavonas totales.
Conceptos Complementos alimenticios Medicamentos (EFP)
FLAVODREI 100 mg extracto etanlico al 60-70% 40 mg 30 cpsulas 1-2 cpsula da DREIMAN/
Registro y notificacin Organismos oficiales Agencia de Medicamentos y Productos seco de semillas Glycine max (soja) CHIESI
dependientes de los diferentes Sanitarios (como para los productos ticos) con un contenido de un 40%
Departamentos de Salud isoflavonas totales.
Pblica Autonmicos
PRIMISOJA 100 mg extracto etanlico al 60-70% 40 mg 30, 60 cpsulas 1-2 cpsulas da GAYOSO
Requisitos Etiquetado Nutricional del Producto Expediente de Registro como Especialidad seco de semillas de Glycine
Farmacutica Publicitaria max (soja) con un contenido de un
Ficha Tcnica NO SI 40% de isoflavonas totales.
Composicin Nutrientes Principios activos BLUNA 100 mg extracto etanlico al 60-70% 40 mg 30, 60 cpsulas 1-2 cpsulas da FAES
Promocin como PROHIBIDO OBLIGATORIO seco de semillas de Glycine max (soja)
con un contenido de un 40% de
medicamento
isoflavonas totales.
Control de la publicidad NO OBLIGATORIO
ISODONNA 100 mg extracto etanlico al 60-70% 40 mg 30 cpsulas 1-2 cpsulas da MADAUS
por las Autoridades seco de semillas de Glycine max (soja)
Sanitarias con un contenido de un 40% de
Dispensacin Farmacias, Cadenas de Farmacias isoflavonas totales.

alimentacin, Herbolarios FITOLADIUS 60 mg de extracto seco de semillas 24 mg 30 cpsulas 1-2 cpsulas da ROVI
de soja (Glycine max. L), con un
Indicacin teraputica PROHIBIDO OBLIGATORIO
contenido de un 40% de
isoflavonas totales.
PHYTOSOYA 175 mg de extracto etanlico 60% V/V 15,75 60, 120, 2-4 cpsulas da ARKOCHIM
seco de hipocotilo de Glycine max (L.) 19,25 mg 180 cpsulas
Merr., con un contenido de 9.0 a 11%
de isoflavonas totales.

80 81
 el uso de los
FITOESTRGENOS EN LA CONSULTA DE GINECOLOGA fitoestrgenos
en la menopausia

Tabla 3. Listado de productos comercializados: complementos de la dieta

(Puede no ser exhaustivo, por la dificultad de control de los complementos de la dieta)
Producto Composicin Presentacin Posologa Laboratorio Producto Composicin Presentacin Posologa Laboratorio
MENODIET Alimento rico en 30 cpsulas 1 cpsula da PHYSCIENCE AQUISOJA TE 40 mg Isoflavonas de soja, 30 comprimidos 1 comprimido da AQUILEA
soja (Isoflavonas) IBERIA VERDE 150 mg t verde
FISIOGEN Isoflavonas de Soja 80%, 28 cpsulas 1 cpsula da ZAMBON AQUISOJA 40 mg Isoflavonas de soja, 30 Sobres 1 sobre da AQUILEA
60,8% genistena, 16 mg INSTANT 248 mg calcio, 133 mg magnesio
daidzena, 3,2 mg gilicitena
AQUISOJA PLUS 72 mg Isoflavonas de soja, 32 cpsulas 1 cpsula da AQUILEA
MENOFORT Isoflavonas de Soja 48 cpsulas 2 capsulas da NOVARTIS 100 mg magnesio, 5,5 mg
ESTROMINERAL Isoflavonas de Soja, Calcio, 30 cpsulas 1 cpsula da ROTTAPHARM Vit D, 75 mg Vit K.
Vit D3, Equiseto
GINESEDA 150 mg soja /glycine, 100 mg lpulo, 30 cpsulas 1 cpsula da DERMOFARM
CICLODIET 40 mg. Isoflavonas de soja 60 cpsulas 1 cpsula da LAB. VIAS 100 mg salvia, 30 mg onagra,
FITOBELL Aceite soja con isoflavonas. 30 cpsulas 1 cpsula da SALUBELL 10 mg tocoferol D-alfa
Enriquecido con aceite onagra; SOFOC 20 mg soja Glycine 60 y 120 cpsulas ND VIAS
cera abejas y Vit E.
FORMULA Saccharomyces 30 cpsulas,
GENISOY Soja fermentada rica en ND 1 cpsula da ZEA MAIS
isoflavonas, 20 mg por cpsula. SOJA cerevisiae, Glycine (soja) 30 ampollas, 30 viales ND MENTOLHOUSE
Aminocidos, lpidos, carbohidratos, FORMULA SOJA
betaglucanos, Arn/ADN, BEBIBLE
fitonutrientes
FORMULA SOJA
DYSFEM Soja (isoflavonas Glicosiladas) 30 cpsulas 1 cpsula da ETYNAT
CALCIO BEBIBLE
en microgrnulos
FORMULA SOJA
ISOYA Infusin cereales malteados con 30 Sobres ND DEITERS
CALCIO
isoflavonas de soja
FORMULA SOJA
MEDEGIN 35 mg isoflavonas de Soja, 100 mg 30, 60 cpsulas 2 cpsulas da REIG JOFRE
MULTIVITAMINAS
extracto de lpulo, 300 mg calcio,
100 U.l de Vit. D3 TEDEPE 28 parches 1 parche da ABC FARMA
FLAVIA Isoflavonas de Soja 54,4 mg 30 cpsulas 1 cpsula da ITALFARMACO ISOFLAVONAS
(genistena: 26 mg), calcio, vit D, DE SOJA
Vit B6, B9 y B12
FLAVOVALERIANA Isoflavonas de Soja 40 mg, valeriana 30 cpsulas 1-2 cpsulas da CHIESI
CLIMAFAR Isoflavonas (genistena) 70 mg, aceite 30 cpsulas 1 cpsula da LITAPHAR LABS.
borraja 380 mg, Vit.E 10,5 mg
AQUISOJA 40 mg Isoflavonas de soja, 30 comprimidos 1 comprimido da AQUILEA
COMPRIMIDOS 60 mg calcio, 25 mg magnesio

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